特許 6200411 ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤としてのチオフェン及びチアゾール置換トリフルオロエタノン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6200411

(24)【登録日】2017年9月1日

(45)【発行日】2017年9月20日

(54)【発明の名称】ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤としてのチオフェン及びチアゾール置換トリフルオロエタノン誘導体

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/381 20060101AFI20170911BHJP

   A61K 31/385 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 31/4192 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 31/426 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 31/428 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 31/4436 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 31/4535 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 31/498 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20170911BHJP

   A61K 31/538 20060101ALI20170911BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20170911BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20170911BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20170911BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20170911BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20170911BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20170911BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20170911BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20170911BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170911BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20170911BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170911BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/381

   A61K31/385

   A61K31/404

   A61K31/4155

   A61K31/4192

   A61K31/4245

   A61K31/426

   A61K31/427

   A61K31/428

   A61K31/4436

   A61K31/4439

   A61K31/4535

   A61K31/4709

   A61K31/497

   A61K31/498

   A61K31/506

   A61K31/5377

   A61K31/538

   A61P3/10

   A61P9/00

   A61P9/10

   A61P11/06

   A61P25/00

   A61P25/18

   A61P25/28

   A61P29/00

   A61P35/00

   A61P37/02

   A61P43/00 111

【請求項の数】2

【全頁数】74

(21)【出願番号】特願2014-262112(P2014-262112)

(22)【出願日】2014年12月25日

(62)【分割の表示】特願2008-554858(P2008-554858)の分割

【原出願日】2007年2月14日

(65)【公開番号】特開2015-110584(P2015-110584A)

(43)【公開日】2015年6月18日

【審査請求日】2015年1月15日

(31)【優先権主張番号】0603041.5

(32)【優先日】2006年2月15日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】514056126

【氏名又は名称】エンメエッセディ・イタリア・エッセ・エッレ・エッレ

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】フェリーニョ，フェデリカ

(72)【発明者】

【氏名】ジョーンズ，フィリップ

(72)【発明者】

【氏名】ムラグリア，エステル

(72)【発明者】

【氏名】オントリア・オントリア，ヘスス・マリア

(72)【発明者】

【氏名】スカルペッリ，リタ

(72)【発明者】

【氏名】シュルツ ファデムレヒト，カルステン

【審査官】 新留 素子

(56)【参考文献】

【文献】 特許第５７９８２８５（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 特表２００９−５０７０６５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５１３１８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５３９００１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５０２６４１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５０９３４３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００５／０２５０７８４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００５／０２３４０３３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００５／０７５４６９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００５／０３４８８０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００３／０９９７６０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 CLEMENTI,S. et al，Dependence of the ρ-values of electrophilic substitutions upon the nature of the aromatic substrate，Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2，１９７２年，No.1，p.71-73

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＭＡＲＰＡＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］エタノン；
１−｛５−［５−（２−エトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−２−チエニル｝エタノン；
１−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−キノキサリン−６−イル−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−チエニル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル］−２−チエニル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（２−ナフチル）−１，３−チアゾール−５−イル］エタノン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛３−［（プロピルスルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛３−［（２−チエニルスルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−チエニル）エタノン；
１−［５−（３−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−｛５−［３−（４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メトキシ｝ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−（５−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−チエニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−｛５−［３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝−２，２、２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝エタノン；
１−｛５−［３−（３−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
３−（｛５−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
４−（｛５−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（５−｛３−［６−クロロ−４−（フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−チエニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］エタノン；
１−｛５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝エタノン；
１−［５−（３−｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［３−（２−チエニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝エタノン；
Ｎ−（４−｛５−［５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−チエニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）アセトアミド；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−｛［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［３−（３−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝エタノン；
１−｛５−［３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［５−（３−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［５−（２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［５−（４−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝エタノン；
１−｛５−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−｛５−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−｛５−［５−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝エタノン；
１−｛５−［５−（２−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−｛５−［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−｛５−［５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−ピリジン−２−イル−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−キノキサリン−６−イル−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（４−フェノキシフェニル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（２−メトキシフェニル）−２−チエニル］エタノン；
１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
４−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］ベンゾニトリル；
１−［５−（４−アセチルフェニル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−チエニル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−チエニル｝エタノン；
４−｛３−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］ベンジル｝モルホリン−４−イウム＝トリフルオロアセテート；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−メトキシフェニル）−２−チエニル］エタノン；
３−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］安息香酸；
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛４−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］フェニル｝メタンアミニウム＝トリフルオロアセテート；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−キノリン−６−イル−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−チエニル｝エタノン；
１−｛５−［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［３−（３−メチルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−ピリジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−ピリジン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛３−［（フェニルスルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−チエニル）エタノン；
４−｛５−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル＝ジメチルスルファメート；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−ピラジン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［３−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝エタノール；
４−｛５−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンズアルデヒド；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛３−［（イソプロピルスルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−チエニル）エタノン；
１−｛５−［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−チエニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−［５−（３−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−｛５−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
フェニル＝（｛５−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）スルホニウムオラート（ｓｕｌｆｏｎｉｕｍｏｌａｔｅ）；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛５−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝アセトアミド；
２−モルホリン−４−イル−５−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］ピリジニウム＝トリフルオロアセテート；
メチル＝４−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］ベンゾエート；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−キノリン−８−イル−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−キノリン−３−イル−２−チエニル）エタノン；
１−｛５−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−［５−（１−ベンゾチエン−７−イル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−チエニル｝エタノン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（キノキサリン−６−イルメチル）−３−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］ベンズアミド；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（４−ニトロフェニル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−チエニル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−チエニル］エタノン；
５−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］イソキノリニウム＝トリフルオロアセテート；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−ピリミジン−５−イル−２−チエニル）エタノン；
１−［５−（１−ベンゾチエン−３−イル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（４−イソプロポキシフェニル）−２−チエニル］エタノン；
Ｎ−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−チエニル］フェニル｝アセトアミド；
１−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
Ｎ−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−チエニル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル＝｛３−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］フェニル｝カルバメート；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−チエニル｝エタノン；
４−（｛４−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（１−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］ベンジル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チエニル］エタノン；
１−｛５−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−｛５−［１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
４−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］安息香酸；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（キノキサリン−６−イルメチル）−４−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］ベンズアミド；
（２Ｅ）−３−｛４−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］フェニル｝アクリル酸；
（２Ｅ）−３−｛３−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］フェニル｝アクリル酸；
１−［５−（４−ベンゾイルフェニル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−ピリジン−３−イル−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−チエニル｝エタノン；
（２Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（キノキサリン−６−イルメチル）−３−｛４−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］フェニル｝アクリルアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−｛４−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］フェニル｝アクリルアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（キノキサリン−６−イルメチル）−３−｛３−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］フェニル｝アクリルアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−｛３−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］フェニル｝アクリルアミド；
４−［５−（トリフルオロアセチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジニウム＝トリフルオロアセテート；
１−［２−（４−アセチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（１−ナフチル）−１，３−チアゾール−５−イル］エタノン；
４−［５−（トリフルオロアセチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンゾニトリル；
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−フェノキシフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］エタノン；
１−（２−ビフェニル−４−イル−１，３−チアゾール−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］エタノン；
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−［２−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−チアントレン−１−イル−２−チエニル）エタノン；
１−［５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；および
ｔｅｒｔ−ブチル＝｛４−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］フェニル｝カルバメート、よりなる群から選択される化合物又はその医薬上許容され得る塩若しくは互変異性体、および
薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物。

【請求項2】

細胞増殖性疾患、神経変性疾患、精神遅滞、統合失調症、炎症性疾患、再狭窄、免疫不全、糖尿病、心血管障害または喘息の治療または予防に用いるための、請求項１に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）、特に、クラスＩＩ ＨＤＡＣの阻害剤であるチオフェン及びチアゾール置換トリフルオロエタノン誘導体に関する。本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、例えば、がんを治療するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、その他の疾患の中でも、神経変性疾患、統合失調症及び卒中を治療するのに有用である。

【背景技術】

【0002】

真核細胞では、核におけるＤＮＡの整然とした詰め込みが、遺伝子転写の調節において重要な役割を果たす。核ＤＮＡは、クロマチンと呼ばれる緻密な複合体に整えられる。複合体のコアは、ヒストンと呼ばれる高度に保存された塩基性タンパク質のオクタマーである。２個づつのヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４が会合し、ＤＮＡが、ＤＮＡの負に帯電したリン酸基と相互作用するヒストンの塩基性アミノ酸の周りに巻きついている。ヒストンＨ１の１分子は、およそ１４６ｂｐのＤＮＡを収容する巻きつかれたコアの各々と会合する。次いで、コアは、緻密な規則的な構造に詰め込まれ、各コア間には約２００ｂｐのＤＮＡを含む。

【0003】

ヒストンのアミノ末端テールは、特に、リジンのアセチル化による翻訳後修飾の対象である。ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）及びヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）は、ヒストンアセチル化のパターンを定め、これがその他の動力学的連続的翻訳後修飾と一緒になって、遺伝子発現の調節に関与している複合体を形成する非ヒストンタンパク質によって認識され得る「コード」を表し得る。これとヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の非ヒストン基質も修飾し、多タンパク質複合体に関与する能力が、遺伝子転写、細胞周期進行及び分化、ゲノム安定性及びストレス応答の調節に役立っている。

【0004】

ヒトではＨＤＡＣファミリーの１１のメンバーが同定されており、それらは保存された触媒ドメインを共有し、２つのクラスに分けられる：酵母Ｒｐｄ３に対して相同な、クラスＩ（１、２、３、８）；酵母Ｈｄａ１に対して相同な、クラスＩＩａ（４、５、７、９）及びＩＩｂ（６、１０）。ＨＤＡＣ１１は、両クラスと相同性を共有しているが、同時にその他の１０種のサブタイプのすべてと異なっている。ＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）ががん及びその他の疾患に対する有望な治療薬であるために、これらの酵素への関心はますます高まりつつある。第一世代のＨＤＡＣｉは、細胞ベースの機能アッセイから発見されたが、後に、ＨＤＡＣクラスＩ／ＩＩ阻害剤として同定された。現在のＨＤＡＣ阻害剤は、汎特異的であるか、あまり選択的でない。臨床試験に入っているものはすべて、同様の副作用、主に、疲労、食欲不振症、血液学的毒性及びＧＩ毒性を示し、これが、臨床試験における用量制限となる。ＨＤＡＣ阻害剤の抗腫瘍特性がその特異性の欠如によるのか、１種の又は２、３種の「決定的な」サブタイプに的中した結果であるのかどうかは全く明らかではない。この問題は、有効性及び／又は耐容性が増強された可能性がある、新規の、より感度の高い化合物の開発への道を開く可能性があるので極めて興味深い。したがって、より最近の研究は、種々のクラスのメンバーの生物学的機能をより明確にすること及び改良されたがん化学療法の開発に役立つサブタイプ選択的酵素アッセイを案出することを対象とした。

【0005】

クラスＩＩａ ＨＤＡＣは、ｙＨＤＡ１と相同な高度に保存されたＣ末端触媒ドメイン（約４２０アミノ酸）と、その他のタンパク質と類似性のないＮ末端ドメインとを含む。クラスＩＩａ ＨＤＡＣの活性は、組織特異的遺伝子発現、個別の補助因子の補充及び核細胞質間輸送をはじめ、いくつかのレベルで調節される。ほとんどのクラスＩ ＨＤＡＣは偏在的に発現されるが、クラスＩＩａ ＨＤＡＣは、制限された数の細胞種において発現される。

【0006】

ＨＤＡＣ阻害剤は、形質転換された培養細胞及び動物の腫瘍、例えば、血液がん及び固形腫瘍の両方の広範囲にわたって分化の誘導、増殖停止及び／又はアポトーシスを引き起こす。これらの阻害効果は、幾分かは、アセチル化タンパク質、例えば、遺伝子転写の調節に主要な役割を果たすと思われるヌクレオソームヒストンの蓄積によって引き起こされると考えられている。ＨＤＡＣ阻害剤の抗腫瘍効果について提案される機構は、アセチル化ヒストンの蓄積が、その発現が腫瘍細胞増殖の阻害を引き起こす選択された数の遺伝子の転写の活性化（及び抑制）をもたらすというものである。ＨＤＡＣ阻害剤とともに培養された細胞の発現プロファイリングは、少数の遺伝子（発現される遺伝子の２〜５％）の発現が変更（活性化又は抑制）されるということを研究が実証するので、このモデルを支持する。遺伝子抑制又は活性化の機構は十分に理解されていないが、ヒストンアセチル化の直接若しくは間接的な効果又はヒストン以外のタンパク質（例えば、転写因子）のアセチル化の増大のいずれかに起因する可能性がある。

【0007】

種々のＨＤＡＣのさまざまな機能及びＨＤＡＣ基質の範囲をはじめ、ＨＤＡＣのファミリーについて理解されるべきことはまだ多くある。生物学的役割及び治療薬としての可能性を明確にするには、選択的ＨＤＡＣ阻害剤の開発は、重要であり得る。臨床上、最適用量、治療の時期及び期間、並びにＨＤＡＣ阻害剤と組合せるための最も適当な薬剤はまだ明らかにされていない。

【発明の開示】

【0008】

本発明の化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素、特に、クラスＩＩヒストン脱アセチル化酵素の阻害において有用である。

【0009】

特に、本化合物は、ＨＤＡＣ４、５、６及び７阻害剤であり、さらにその他のＨＤＡＣサブタイプ、例えば、ＨＤＡＣ１、２、３及び８に対して活性であり得る。

【0010】

本発明は、治療に使用するための式Ｉ：

【0011】

【化1】

【0012】

［式中、
ａは、０、１、２又は３であり；
ｂは、０、１、２又は３であり；
ｃは、０、１又は２であり；
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ環は、硫黄含有環の炭素原子上の置換基であり、１個以上のハロゲン基によって置換されていてもよい、Ｃ_６−１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個までのヘテロ原子がＯ若しくはＳである５員の複素芳香環、１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の複素芳香環又はＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む７〜１５員の飽和、部分飽和若しくは不飽和複素環であり；
Ｙは、直接結合、−Ｏ−、＞（Ｃ＝Ｏ）、＞Ｓ（Ｏ）_ｄ、−ＮＲ^２（Ｃ＝Ｏ）−又は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^２−であり；
ｄは、０、１又は２であり；
Ｒ^２は、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｚは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ニトロ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２；又はＣ_３−６シクロアルキル；Ｃ_６−１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個までのヘテロ原子がＯ若しくはＳである５員の複素芳香環；１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の複素芳香環；又はＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む７〜１０員の飽和、部分飽和若しくは不飽和複素環である環であり、当該環のいずれも、Ｒ^３から独立に選択される１個以上の基によって置換されていてもよく；
各Ｒ^ａは独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル又はＳＯ_２Ｒ^ｂであり；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１−６アルキル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ又はジ（Ｃ_１６アルキル）アミノであり；
各Ｒ^３は独立に、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、メルカプトＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシ、ニトロ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、ＳＯ_２Ｒ^ｂ、ＯＳＯ_２Ｒ^ｂ、ＣＯＲ^ｃ、Ｃ_１−６アルキルＳＯ_２Ｒ^ｂ、Ｒ^ｄ、Ｃ_１−６アルキルＲ^ｄ、Ｃ_１−６アルコキシＲ^ｄ又はＣ_１−６アルコキシＳＯ_２Ｒ^ｄであり；
Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^ｄは、Ｃ_６−１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個までのヘテロ原子がＯ若しくはＳである５員の複素芳香環、又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の複素芳香環であり；当該環のいずれも、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、メルカプトＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ及びジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノから独立に選択される１個以上の基によって置換されていてもよい］で示される化合物又はその医薬上許容され得る塩若しくは互変異性体を提供する。

【0013】

本発明はまた、上記で定義される式Ｉの化合物又はその医薬上許容され得る塩若しくは互変異性体を、医薬上許容され得る担体とともに含む医薬組成物を提供する。

【0014】

本発明はまた、式Ｉ：

【0015】

【化2】

【0016】

ａは、０、１、２又は３であり；
ｂは、０、１、２又は３であり；
ｃは、０、１又は２であり；
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ環は、硫黄含有環の炭素原子上の置換基であり、１個以上のハロゲン基によって置換されていてもよい、Ｃ_６−１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個までのヘテロ原子がＯ若しくはＳである５員の複素芳香環、１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の複素芳香環又はＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む７〜１５員の飽和、部分飽和若しくは不飽和複素環であり；
Ｙは、直接結合、−Ｏ−、＞（Ｃ＝Ｏ）、＞Ｓ（Ｏ）_ｄ、−ＮＲ^２（Ｃ＝Ｏ）−又は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^２−であり；
ｄは、０、１又は２であり；
Ｒ^２は、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｚは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ニトロ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２；又はＣ_３−６シクロアルキル；Ｃ_６−１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個までのヘテロ原子がＯ若しくはＳである５員の複素芳香環；１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の複素芳香環；又はＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む７〜１０員の飽和、部分飽和若しくは不飽和複素環である環であり、当該環のいずれも、Ｒ^３から独立に選択される１個以上の基によって置換されていてもよく；
各Ｒ^ａは独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル又はＳＯ_２Ｒ^ｂであり；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１−６アルキル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ又はジ（Ｃ_１６アルキル）アミノであり；
各Ｒ^３は独立に、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、メルカプトＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシ、ニトロ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、ＳＯ_２Ｒ^ｂ、ＯＳＯ_２Ｒ^ｂ、ＣＯＲ^ｃ、Ｃ_１−６アルキルＳＯ_２Ｒ^ｂ、Ｒ^ｄ、Ｃ_１−６アルキルＲ^ｄ、Ｃ_１−６アルコキシＲ^ｄ又はＣ_１−６アルコキシＳＯ_２Ｒ^ｄであり；
Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^ｄは、Ｃ_６−１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個までのヘテロ原子がＯ若しくはＳである５員の複素芳香環、又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の複素芳香環であり；当該環のいずれも、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、メルカプトＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ及びジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノから独立に選択される１個以上の基によって置換されていてもよく、
ただし、ＡがＣＨであり、Ｘがフェニルである場合は、（ＣＨ＝ＣＨ）_ｃ（ＣＨ_２）_ｂ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ａ−Ｚは水素ではない］で示される新規化合物又は医薬上許容され得る塩若しくは互変異性体をも提供する。

【0017】

上記の実施態様のうち一実施態様では、ＡがＮである場合は、（ＣＨ＝ＣＨ）_ｃ（ＣＨ_２）_ｂ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ａ−Ｚは、水素、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_６−１０アリール又はＣ_６−１０アリールオキシから選択される。

【0018】

上記の実施態様のうち別の実施態様では、ＡがＮである場合は、（ＣＨ＝ＣＨ）_ｃ（ＣＨ_２）_ｂ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ａ−Ｚは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール又はＣ_６−１０アリールオキシから選択される。

【0019】

誤解を避けるために、Ａが置換されている場合は、ＡはＣである。

【0020】

一実施態様では、ＡはＣＨである。

【0021】

別の実施態様では、ＡはＮである。

【0022】

ａは、０、１又は２であることが好ましい。

【0023】

ｂは、０、１又は２であることが好ましい。より詳しくは、ｂは、０又は１である。

【0024】

ｃは、０又は１であることが好ましい。

【0025】

特定のＸ環として、１個以上のハロゲン基によって置換されていてもよい、フェニル、キノリニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、キノキサリニル、ピリジニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキノリニル、ピリミジニル、チアントレニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、インドリル及びナフチルが挙げられる。

【0026】

Ｘは、非置換であるか、一置換されていることが好ましい。

【0027】

より詳しくは、中央の硫黄含有環と結合しているＸ環として、フェニル、キノリン−６−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、キノキサリン−６−イル、ピリジン−３−イル、キノリン−８−イル、キノリン−３−イル、１−ベンゾチエン−７−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、イソキノリン−５−イル、ピリミジン−５−イル、１−ベンゾチエン−３−イル、チアントレン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、ピリジン−４−イル、２−ナフチル及び１−ナフチルが挙げられる。

【0028】

一実施態様では、ＡがＮである場合は、Ｘは１、２又は３個のハロゲン基によって置換されている。Ｘはハロゲンによって一置換されていることが好ましい。好ましいハロゲン基として、塩素及びフッ素がある。

【0029】

別の実施態様では、Ｘは非置換である。

【0030】

Ｒ^２は、水素又はメチルであることが好ましい。

【0031】

一実施態様では、Ｙは直接結合である。

【0032】

好ましくは、Ｚは、水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ニトロ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２；又はモルホリニル、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ピラゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、シクロブチル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、フリル、ベンゾジオキソリル若しくはピペリジニルである環であり、当該環のいずれも、Ｒ^３から独立に選択される１個以上の基によって置換されていてもよい。

【0033】

より詳しくは、Ｚは、モルホリニル、メチル、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、水素、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、イソプロピル、ジヒドロベンゾジオキシニル、メトキシ、ピラゾリル、キノキサリニル、ニトロ、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メチルスルホニルアミノ、ベンゾチアゾリル、シクロブチル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、フリル、ベンゾジオキソリル、シアノ又はピペリジニルであり、当該環のいずれも、Ｒ^３から独立に選択される１個以上の基によって置換されていてもよい。

【0034】

Ｚが環である場合は、Ｒ^３から独立に選択される１、２又は３個の基によって任意に置換されていることが好ましい。より詳しくは、環は非置換であるか、一置換又は二置換されている。

【0035】

特定のＲ^３基として、メチル、ジメチルスルファメート、フルオロ、トリフルオロメチル、カルボキサルデヒド、ブチル、クロロ、シアノ、メチルスルホニル、フェニルスルホニルメチル、エトキシ、ジクロロフェニルメトキシ、［クロロ（トリフルオロメチル）ピリジニル］メトキシ、トリフルオロメトキシ、［（クロロフェニル）スルホニル］メチル、オキソ、フェニルスルホニル、（メチルチアゾリル）メトキシ、メトキシ、（クロロフェニル）スルホニル、アセチルアミノ、オキサジアゾリル及びブロモがある。

【0036】

具体的なＲ^３基として、メチル、ジメチルスルファメート、フルオロ、トリフルオロメチル、カルボキサルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロ、シアノ、メチルスルホニル、フェニルスルホニルメチル、エトキシ、２，４−ジクロロフェニルメトキシ、［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メトキシ、トリフルオロメトキシ、［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル、オキソ、フェニルスルホニル、（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ、メトキシ、（４−クロロフェニル）スルホニル、アセチルアミノ、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及びブロモが挙げられる。

【0037】

したがって、特定のＺ基として、モルホリニル、メチル、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、水素、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、メチルピリジニル、ピリジニル、ジメチルスルファメートフェニル、フルオロフェニル、ピラジニル、チエニル、トリフルオロメチルピリジニル、トリフルオロメチルフェニル、メチルフェニル、ピロリジニル、カルボキサルデヒドフェニル、イソプロピル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシ、ジメチルピラゾリル、ピラゾリル、キノキサリニル、ニトロ、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メチルスルホニルアミノ、シアノフェニル、メチルスルホニルフェニル、（フェニルスルホニルメチル）フェニル、ベンゾチアゾリル、シクロブチル、エトキシフェニル、（ジクロロフェニルメトキシ）フェニル、｛［（クロロ）（トリフルオロメチル）ピリジニル］メトキシ｝フェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、トリフルオロメトキシフェニル、｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝フェニル、（オキソ）ジヒドロベンゾオキサゾロニル、（オキソ）ジヒドロベンゾオキサジノニル、（クロロ）（フェニルスルホニル）ジヒドロベンゾオキサジノニル、［（メチルチアゾリル）メトキシ］フェニル、ジフルオロフェニル、メトキシフェニル、［（クロロフェニル））スルホニル］ジヒドロベンゾオキサジニル、アセチルアミノフェニル、オキサジアゾリルフェニル、（ブロモ）（メチル）ピラゾリル、（フルオロ）（メチル）フェニル、フリル、ベンゾジオキソリル、ジメトキシフェニル、シアノ及びピペリジニルがある。

【0038】

具体的なＺ基として、モルホリン−４−イル、メチル、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、水素、フェニル、２−ナフチル、シクロヘキシル、３−メチルピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、４−（ジメチルスルファメート）フェニル、４−フルオロフェニル、ピラジン−２−イル、２−チエニル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、４−トリフルオロメチルフェニル、ピリジン−３−イル、４−メチルフェニル、ピロリジン−１−イル、４−カルボキサルデヒドフェニル、イソプロピル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、メトキシ、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、キノキサリン−６−イル、ニトロ、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メチルスルホニルアミノ、４−シアノフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、２−（フェニルスルホニルメチル）フェニル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、シクロブチル、２−エトキシフェニル、４−（２，４−ジクロロフェニルメトキシ）フェニル、４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝フェニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（３Ｈ）−オニル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４（４Ｈ）−オニル、６−クロロ−４−（フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−オニル、４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル、４−アセチルアミノフェニル、４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル、３−メチルフェニル、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、２−フリル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，５−ジメトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、シアノ及びピペリジン−１−イルが挙げられる。

【0039】

一実施態様では、（ＣＨ＝ＣＨ）_ｃ（ＣＨ_２）_ｂ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ａ−Ｚは水素ではない。

【0040】

一実施態様では、Ｚは水素ではない。

【0041】

各Ｒ^ａは独立に、水素、メチル、アセチル又はメチルスルホニルであることが好ましい。

【0042】

Ｒ^ｂはメチル又はジメチルアミノであることが好ましい。

【0043】

Ｒ^ｃは水素であることが好ましい。

【0044】

Ｒ^ｄは、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル又はハロＣ_１−２アルキルから独立に選択される１個以上の基によって置換されていてもよい、フェニル、チアゾリル、オキサジアゾリル又はピリジニルであることが好ましい。

【0045】

Ｒ^ｄは、１、２又は３個の基によって任意に置換されていることが好ましい。より詳しくは、Ｒ^ｄは、非置換であるか、一置換又は二置換されている。

【0046】

したがって、特定のＲ^ｄ基は、フェニル、ジクロロフェニル、（クロロ）（トリフルオロメチル）ピリジニル、クロロフェニル、メチルチアゾリル及びオキサジアゾリルである。

【0047】

より詳しくは、Ｒ^ｄは、フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−（クロロ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イルである。

【0048】

本発明はまた、式ＩＩ：

【0049】

【化3】

【0050】

［式中、ａ、ｂ、ｃ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記で定義の通りであり、
ただし、Ｘがフェニルである場合は、（ＣＨ＝ＣＨ）_ｃ（ＣＨ_２）_ｂ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ａ−Ｚは水素ではない］で示される化合物又はその医薬上許容され得る塩若しくは互変異性体をも提供する。

【0051】

本発明はまた、式ＩＩＩ：

【0052】

【化4】

【0053】

［式中、ａ、ｂ、ｃ、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記で定義の通りであり、
ただし、Ｘがフェニルである場合は、（ＣＨ＝ＣＨ）_ｃ（ＣＨ_２）_ｂ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ａ−Ｚは水素ではない］で示される化合物又はその医薬上許容され得る塩若しくは互変異性体をも提供する。

【0054】

本発明はまた、式ＩＶ：

【0055】

【化5】

【0056】

［式中、Ｘ及びＺは、上記で定義の通りであり、
ただし、Ｘがフェニルである場合は、Ｚは水素ではない］
で示される化合物又はその医薬上許容され得る塩若しくは互変異性体をも提供する。

【0057】

本発明はまた、式Ｖ：

【0058】

【化6】

【0059】

［式中、
Ｘは、１個以上のハロゲン基によって置換されていてもよい、Ｃ_６−１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個までのヘテロ原子がＯ若しくはＳである５員の複素芳香環、１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の複素芳香環又はＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む７〜１５員の飽和、部分飽和若しくは不飽和複素環であり；
Ｗは、水素、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_６−１０アリール又はＣ_６−１０アリールオキシである］で示される化合物又はその医薬上許容され得る塩若しくは互変異性体をも提供する。

【0060】

誤解を避けるために、Ｘ上の置換基は、任意の置換可能な位置で置換され得る。

【0061】

式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶに関して、好ましい固有性は、変更すべきところは変更して、式Ｉについて先に定義されている通りである。

【0062】

一実施態様では、Ｗは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール又はＣ_６−１０アリールオキシである。

【0063】

一実施態様では、Ｘは、１個のハロゲン基によって置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル又はナフチルである。

【0064】

別の実施態様では、中央のチアゾール環と結合しているＸ環としては、塩素又はフッ素によって置換されていてもよい、フェニル、ピリジン−４−イル、２−ナフチル又は１−ナフチルである。

【0065】

Ｗは、水素、アセチル、シアノ、フェノキシ、フェニル、トリフルオロメチル、ニトロ、塩素、臭素又はフッ素であることが好ましい。

【0066】

本発明はまた、その範囲内に上記の式Ｉの化合物のＮ−オキシドを含む。一般に、このようなＮ−オキシドは、任意の利用可能な窒素原子上で形成されてもよい。当該Ｎ−オキシドは従来手段、例えば、湿潤アルミナの存在下で、式Ｉの化合物をオキソンと反応させることによって形成してもよい。

【0067】

本発明は、その範囲内に、上記の式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで必要とされる式Ｉの化合物に容易に変換可能な式Ｉの化合物の機能的誘導体である。適したプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来手順は、例えば、「デザイン・オブ・プロドラッグス（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｈ．ブンゴード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編、エルゼビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、１９８５中に記載されている。

【0068】

プロドラッグは、活性薬物を放出するために生体内で変換を必要とし、送達特性が親薬物分子を上回って改善されている、生物活性物質（「親薬物」又は「親分子」）の薬理学的に不活性の誘導体であり得る。ｉｎ ｖｉｖｏでの変換は、例えば、なんらかの代謝プロセス、例えば、カルボン酸エステル、リン酸エステル若しくは硫酸エステルの化学的若しくは酵素的加水分解又は感受性官能基の還元若しくは酸化の結果としてであり得る。

【0069】

本発明は、その範囲内に式Ｉの化合物及びその塩の溶媒和物、例えば、水和物を含む。

【0070】

本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸及びキラル面を有してもよく（Ｅ．Ｌ．エリエル（Ｅｌｉｅｌ）及びＳ．Ｈ．ウィレン（Ｗｉｌｅｎ）、ステレオケミストリー・オブ・カーボン・コンパウンズ（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、ジョンウィレイ＆サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９９４、１１１９〜１１９０頁に記載されるように）、すべてのあり得る異性体及びそれらの混合物、例えば、光学異性体とともに、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマーとして生じてもよく、このような立体異性体はすべて本発明に含まれる。さらに、本明細書に開示される化合物は、互変異性体として存在してもよく、一方のみの互変異性体構造が表されても、両方の互変異性体の形とも本発明の範囲に包含されるものとする。

【0071】

本化合物は、種々の異性体の形で存在してもよく、そのすべてが本発明によって包含される。

【0072】

任意の変数（例えば、Ｒ^３など）が任意の構成要素中に２回以上現れる場合は、各出現に関するその定義は、他のすべての出現とは無関係である。また、置換基及び変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。置換基から環系中に引かれる線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれとも結合してもよいことを表す。

【0073】

本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、当該技術分野における技術上公知の方法並びに以下に示される方法によって、容易に入手可能な出発物質から容易に合成できる化合物を提供するよう当業者によって選択され得るということが理解される。置換基が、２個以上の基でそれ自体置換される場合には、これらの複数の基は、安定な構造が生じる限り、同一炭素上にあっても、異なる炭素上にあってもよいと理解される。語句「置換されていてもよい」とは、語句「置換されていないか、１個以上の置換基で置換されている」と同等であるととられなければならず、このような場合は、好ましい実施態様は０〜３個の置換基を有する。より詳しくは、０〜２個の置換基がある。飽和、部分飽和又は不飽和複素環上の置換基は、任意の置換可能な位置で結合され得る。

【0074】

本明細書において、「アルキル」とは、指定の数の炭素原子を有する、分岐及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとする。例えば、「Ｃ_１−６アルキル」は、直線的配置又は分岐配置にある１、２、３、４、５又は６個の炭素を有する基を含むよう定義される。例えば、「Ｃ_１−６アルキル」とは、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。好ましいアルキル基として、メチル及びエチルがある。用語「シクロアルキル」とは、指定の数の炭素原子を有する、単環式、二環式又は多環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ_３−７シクロアルキル」としては、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。本発明の一実施態様では、用語「シクロアルキル」は、直前に記載される基を含み、さらに、単環式不飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、この実施態様において定義される「シクロアルキル」として、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどが挙げられる。好ましいシクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルがある。

【0075】

本明細書において、用語「Ｃ_２−６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐状の、非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、最大４つの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル及び２−メチルブテニルが挙げられる。好ましいアルケニル基として、エテニル及びプロペニルが挙げられる。

【0076】

本明細書において、用語「Ｃ_２−６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを含む直鎖又は分岐状の炭化水素基を指す。最大３つの炭素−炭素三重結合が存在してもよい。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが挙げられる。好ましいアルキニル基として、エチニル及びプロピニルが挙げられる。

【0077】

「アルコキシ」とは、酸素橋によって結合している示される数の炭素原子のアルキル基を表す。したがって、「アルコキシ」とは、上記のアルキルの定義を包含する。適したアルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが挙げられる。好ましいアルコキシ基として、メトキシ及びエトキシがある。用語「Ｃ_６−１０アリールオキシ」は同様に解釈することができ、この基の例として、フェノキシがある。

【0078】

本明細書において、用語「メルカプトＣ_１−６アルキル」とは、示された数のアルキル基を介して結合しているＳＨ基を表す。適したメルカプトアルキル基の例として、ＣＨ_２ＳＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ及びＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨが挙げられる。

【0079】

用語「ハロＣ_１−６アルキル」及び「ハロＣ_１−６アルコキシ」とは、１個以上の（特に、１〜３個の）水素原子がハロゲン原子、特に、フッ素又は塩素原子によって置換されている、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシ基を意味する。フルオロＣ_１−６アルキル及びフルオロＣ_１−６アルコキシ基、特に、フルオロＣ_１−３アルキル及びフルオロＣ_１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２又はＯＣＨ_２ＣＦ_３、最も特に、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３及びＯＣＨＦ_２が好ましい。

【0080】

用語「Ｃ_１−６アルキルカルボニル」とは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を介して結合しているＣ_１−６アルキル基を意味する。Ｃ_１−６アルキルカルボニル基の適した例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルが挙げられる。

【0081】

本発明の化合物中に存在する環は、単環式又は多環式（ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｉｃ）、特に、二環式であってもよい。多環式環は縮合していてもよいし、スピロ結合していてもよい。

【0082】

本明細書において、「Ｃ_６−１０アリール」とは、少なくとも１つの環が芳香族である、６〜１０個の原子からなる任意の安定な単環式又は二環式炭素環を意味するものとする。このようなアリール要素の例として、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びテトラヒドロベンゾ［７］アヌレンが挙げられる。好ましいアリール基として、フェニル又はナフチル、特に、フェニルがある。

【0083】

本発明の特定の複素環の例として、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランジオニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、エポキシジル、フリル、フラザニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キノリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロイミダゾロニル、ジヒドロトリアゾロニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリジノニル、イミダゾロニル、イソインドリノニル、オクタヒドロキノリジニル、オクタヒドロイソインドリル、イミダゾピリジニル、アザビシクロヘプタニル、クロメノニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、チアゾロトリアゾリル、アゾニアビシクロヘプタニル、アゾニアビシクロオクタニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、プテリジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル及びチアントレニル及びそれらのＮ−オキシドがある。さらなる例として、チアゾロトリアゾリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、テトラヒドロナフチリジニル、トリアゾロピリミジニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、キナゾリニル、インドリジニル、アゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、アゼパニル、オクタヒドロインドリジニル、１’２’−ジヒドロスピロシクロヘキサン−１，３’−インドリル、オクタヒドロイソインドリル、アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ジアゾニアスピロ［４．４］ノナニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オキサアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、ジアゾニアスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアゾニアスピロ［３．５］ノナニル、ジアゾニアスピロ［４．５］デカニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ジヒドロインドリル、アゾニアスピロ［４．５］デカニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアゾニアビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサアゾニアスピロ［４．５］デカニル及びオキサゼパニル及びそれらのＮ−オキシドが挙げられる。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子によって、又はヘテロ原子によって起こり得る。

【0084】

好ましい５又は６員の飽和又は部分飽和ヘテレオサイクル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｅｓ）として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びテトラヒドロフランがある。

【0085】

好ましい５員の複素芳香環として、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、フリル及びピロリルがある。

【0086】

好ましい６員のヘテラロマティック（ｈｅｔｅｒａｒｏｍａｔｉｃ）環として、ピリジニル、ピラジニル及びピリミジニルがある。

【0087】

好ましい７〜１５員の飽和、部分飽和又は不飽和複素環として、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロイミダゾピラジニル、チアントレニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル及びジヒドロベンゾオキサジニルがある。さらなる好ましい環として、チアゾロトリアゾリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロナフチリジニル、トリアゾロピリミジニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、キナゾリニル、インドリジニル、アゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、アゼパニル、オクタヒドロインドリジニル、１’２’−ジヒドロスピロシクロヘキサン−１，３’−インドリル、オクタヒドロイソインドリル、アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ジアゾニアスピロ［４．４］ノナニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オキサアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアゾニアスピロ［５．５］ウンデカニル、ジアゾニアスピロ［３．３］ヘプタニル、ジアゾニアスピロ［３．５］ノナニル、ジアゾニアスピロ［４．５］デカニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ジヒドロインドリル、アゾニアスピロ［４．５］デカニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジアゾニアビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジアゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アゾニアビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサアゾニアスピロ［４．５］デカニル及びオキサゼパニルが挙げられる。

【0088】

本明細書において、用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、そのうち、フッ素及び塩素が好ましい。

【0089】

本発明の範囲内の特定の化合物として以下がある：
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］エタノン；
１−｛５−［５−（２−エトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−２−チエニル｝エタノン；
１−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−キノキサリン−６−イル−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−チエニル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル］−２−チエニル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（２−ナフチル）−１，３−チアゾール−５−イル］エタノン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛３−［（プロピルスルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛３−［（２−チエニルスルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−チエニル）エタノン；
１−［５−（３−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−｛５−［３−（４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］メトキシ｝ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−（５−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−チエニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−｛５−［３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝−２，２、２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝エタノン；
１−｛５−［３−（３−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
３−（｛５−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
４−（｛５−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（５−｛３−［６−クロロ−４−（フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−チエニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］エタノン；
１−｛５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝エタノン；
１−［５−（３−｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［３−（２−チエニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝エタノン；
Ｎ−（４−｛５−［５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−チエニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）アセトアミド；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−｛［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［３−（３−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝エタノン；
１−｛５−［３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［５−（３−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［５−（２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［５−（４−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝エタノン；
１−｛５−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−｛５−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−｛５−［５−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝エタノン；
１−｛５−［５−（２−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−｛５−［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−｛５−［５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−ピリジン−２−イル−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−キノキサリン−６−イル−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（４−フェノキシフェニル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（２−メトキシフェニル）−２−チエニル］エタノン；
１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
４−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］ベンゾニトリル；
１−［５−（４−アセチルフェニル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−チエニル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−チエニル｝エタノン；
４−｛３−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］ベンジル｝モルホリン−４−イウム＝トリフルオロアセテート；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−メトキシフェニル）−２−チエニル］エタノン；
３−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］安息香酸；
Ｎ，Ｎ−ジメチル｛４−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］フェニル｝メタンアミニウム＝トリフルオロアセテート；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−キノリン−６−イル−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−チエニル｝エタノン；
１−｛５−［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［３−（３−メチルピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−ピリジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−ピリジン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛３−［（フェニルスルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−チエニル）エタノン；
４−｛５−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル＝ジメチルスルファメート；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−ピラジン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［３−（２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝エタノール；
４−｛５−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンズアルデヒド；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛３−［（イソプロピルスルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−チエニル）エタノン；
１−｛５−［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−チエニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−［５−（３−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−｛５−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
フェニル＝（｛５−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）スルホニウムオレート（ｓｕｌｆｏｎｉｕｍｏｌａｔｅ）；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛５−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝アセトアミド；
２−モルホリン−４−イル−５−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］ピリジニウム＝トリフルオロアセテート；
メチル＝４−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］ベンゾエート；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−キノリン−８−イル−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−キノリン−３−イル−２−チエニル）エタノン；
１−｛５−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−［５−（１−ベンゾチエン−７−イル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−チエニル｝エタノン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（キノキサリン−６−イルメチル）−３−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］ベンズアミド；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（４−ニトロフェニル）−２−チエニル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−チエニル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−チエニル］エタノン；
５−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］イソキノリニウム＝トリフルオロアセテート；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−ピリミジン−５−イル−２−チエニル）エタノン；
１−［５−（１−ベンゾチエン−３−イル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（４−イソプロポキシフェニル）−２−チエニル］エタノン；
Ｎ−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−チエニル］フェニル｝アセトアミド；
１−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
Ｎ−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−チエニル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル＝｛３−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］フェニル｝カルバメート；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−チエニル｝エタノン；
４−（｛４−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−｛１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（１−｛２−［（フェニルスルホニル）メチル］ベンジル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チエニル］エタノン；
１−｛５−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−｛５−［１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン；
４−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］安息香酸；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（キノキサリン−６−イルメチル）−４−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］ベンズアミド；
（２Ｅ）−３−｛４−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］フェニル｝アクリル酸；
（２Ｅ）−３−｛３−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］フェニル｝アクリル酸；
１−［５−（４−ベンゾイルフェニル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−ピリジン−３−イル−２−チエニル）エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−チエニル｝エタノン；
（２Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（キノキサリン−６−イルメチル）−３−｛４−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］フェニル｝アクリルアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−｛４−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］フェニル｝アクリルアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（キノキサリン−６−イルメチル）−３−｛３−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］フェニル｝アクリルアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−｛３−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］フェニル｝アクリルアミド；
４−［５−（トリフルオロアセチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジニウム＝トリフルオロアセテート；
１−［２−（４−アセチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（１−ナフチル）−１，３−チアゾール−５−イル］エタノン；
４−［５−（トリフルオロアセチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ベンゾニトリル；
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−フェノキシフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］エタノン；
１−（２−ビフェニル−４−イル−１，３−チアゾール−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］エタノン；
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−［２−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−チアントレン−１−イル−２−チエニル）エタノン；
１−［５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン；
ｔｅｒｔ−ブチル＝｛４−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］フェニル｝カルバメート及び
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−フェニル−２−チエニル）エタノン。

【0090】

式Ｉの化合物の遊離塩基、並びにその医薬上許容され得る塩及び立体異性体は、本発明に含まれる。本明細書に例示される具体的な化合物のうちいくつかは、アミン化合物のプロトン化塩である。２個以上のＮ原子を含む複素環を有する式Ｉの化合物は、Ｎ原子のうち任意の１個、いくつか又はすべてでプロトン化されていてもよい。用語「遊離塩基」とは、非塩の形態のアミン化合物を指す。包含される医薬上許容され得る塩は、本明細書に記載される具体的な化合物について例示される塩だけでなく、式Ｉの化合物の遊離形のすべての通常の医薬上許容され得る塩も含む。記載される具体的な塩化合物の遊離形は、当該技術分野における技術上公知の方法を用いて単離し得る。例えば、遊離形は、塩を適した希塩基水溶液、例えば、希ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア及び重炭酸ナトリウム水溶液で処理することによって再生し得る。遊離形は、特定の物理的特性、例えば、極性溶媒における可溶性においてそのそれぞれの塩の形とは幾分か異なり得るが、酸性及び塩基性塩は、そのほかの点では、本発明の目的上、そのそれぞれの遊離形と医薬的に同等である。

【0091】

本化合物の医薬上許容され得る塩は、慣用の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含む本発明の化合物から合成できる。通常、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによってか、遊離塩基を、適した溶媒又は種々の溶媒の組合せ中で、化学量論量の、又は過剰の所望の塩を形成する無機又は有機酸と反応させることのいずれかによって調製する。同様に、酸性化合物の塩も、適当な無機又は有機塩基との反応によって形成される。

【0092】

したがって、本発明の化合物の医薬上許容され得る塩として、塩基性の本化合物を無機又は有機酸と反応させることによって形成されるような、本発明の化合物の慣用の非毒性塩が挙げられる。例えば、慣用の非毒性塩として、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導されるもの並びに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などから調製された塩が挙げられる。本発明化合物の医薬上許容され得る塩は、１当量の式（Ｉ）の化合物と、１、２又は３当量の無機又は有機酸とを含むことが好ましい。より詳しくは、本発明の医薬上許容され得る塩として、トリフルオロ酢酸塩又は塩化物、特に、トリフルオロ酢酸塩がある。

【0093】

本発明の化合物が酸性である場合、適した「医薬上許容され得る塩」とは、医薬上許容され得る非毒性塩基、例えば、無機塩基及び有機塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬上許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一、第二及び第三級アミン、置換アミン、例えば、天然に存在する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタインカフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ^１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。

【0094】

上記の医薬上許容され得る塩及びその他の典型的な医薬上許容され得る塩の調製は、バーグ（Ｂｅｒｇ）ら、（１９７７）ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンセズ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）「ファーマシューティカル・ソルツ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）」、６６：１〜１９頁によってより十分に記載されている。

【0095】

生理学的条件下では、化合物中の脱プロトン化酸性部分、例えば、カルボキシル基が陰イオン性であってもよく、この電子電荷が次いで、プロトン化又はアルキル化塩基性部分、例えば、第四級窒素原子の陽イオン電荷に対して内部的にバランスが崩れている場合があるので、本発明の化合物は、内部塩又は双性イオンの可能性があるということも留意される。

【0096】

本発明の化合物は、療法によるヒト又は動物の身体の治療法において使用できる。

【0097】

本発明の化合物は、ヒト及び動物の健康のための種々の適用において用途がある。本発明の化合物は、その他の疾患の中でもがんの治療において有用であるヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤である。ＨＤＡＣは、タンパク質、例えば、ヒストンのリシン残基からのアセチル基の除去を触媒し、ＨＤＡＣ阻害剤は、遺伝子発現、細胞分化、細胞周期進行、増殖停止、及び／又はアポトーシスに影響を及ぼすことをはじめ多様な生物学的機能を示す。ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２００３、４６：５０９７及びカレント・メディシナル・ケミストリー（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２００３、１０：２３４３参照のこと。

【0098】

本発明の化合物は、細胞増殖性疾患を治療するために用いられる。本明細書に提供される方法及び組成物によって治療できる病状としては、それだけには限らないが、がん（以下でさらに論じる）、神経変性疾患、統合失調症及び卒中が挙げられる。

【0099】

本明細書に提供される化合物、組成物及び方法は、がん、例えば、固形腫瘍、例えば、皮膚癌、乳癌、脳癌、子宮頸癌、睾丸癌などの治療にとって有用であると特に考えられる。特に、本発明の化合物、組成物及び方法によって治療できるがんとしては、それだけには限らないが以下が挙げられる：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支原性肺癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞上皮癌（細気管支癌）、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌種、絨毛癌、肉腫、間質性細胞癌腫、線維腫、線維線腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞腫（肝細胞癌）、胆管癌、胆芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液性線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、肺細胞腫［松果体腫］、多形膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍性子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化肺細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽細胞腫。したがって、本明細書において提供される用語「がん性細胞」として、上記で同定される状態のいずれか１種を起こしている細胞が挙げられる。

【0100】

したがって、本発明は、細胞増殖性疾患を治療するための医薬の製造において使用するための式Ｉの化合物を提供する。

【0101】

本発明はまた、細胞増殖性疾患の治療を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含む、細胞増殖性疾患の治療方法を提供する。

【0102】

本発明の化合物はまた、神経変性疾患、例えば、それだけには限らないが、ポリグルタミン伸長関連神経変性、ハンチントン病、ケネディー症候群、脊髄小脳失調症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮（ＤＲＰＬＡ）、タンパク質凝集関連神経変性、マシャド−ジョセフ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、海綿状脳症、プリオン関連病及び多発性硬化症（ＭＳ）の治療又は予防において有効であり得る。ＷＯ０２／０９０５３４及びＷＯ０３／０８３０６７参照のこと。

【0103】

したがって、本発明は、神経変性疾患を治療又は予防するための医薬の製造において使用するための式Ｉの化合物を提供する。

【0104】

本発明はまた、神経変性疾患の治療を必要とする患者へ、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含む、神経変性疾患を治療又は予防するための方法を提供する。

【0105】

本発明の化合物はまた、精神遅滞、特に、「Ｘ染色体関連精神遅滞」及び「ルビンシュタイン−テイビ症候群」の治療又は予防において有用であり得る。

【0106】

したがって、本発明は、精神遅滞を治療又は予防するための医薬を製造するための式Ｉの化合物を提供する。

【0107】

本発明はまた、精神遅滞の治療又は予防を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含む、精神遅滞を治療又は予防するための方法を提供する。

【0108】

本発明の化合物はまた、統合失調症の治療又は予防において有用であり得る。ＷＯ０２／０９０５３４参照のこと。

【0109】

したがって、本発明は、統合失調症を治療又は予防するための医薬を製造するための式Ｉの化合物を提供する。

【0110】

本発明はまた、統合失調症の治療又は予防を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含む、統合失調症を治療又は予防するための方法を提供する。

【0111】

本発明の化合物はまた、炎症性疾患、例えば、それだけには限らないが、卒中、関節リウマチ、紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎及び外傷性脳損傷の治療又は予防において有用であり得る。レオーニ（Ｌｅｏｎｉ）ら（２００２）、ＰＮＡＳ、９９（５）：２９９５〜３０００頁、スーロネン（Ｓｕｕｒｏｎｅｎ）ら（２００３）ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）８７：４０７〜４１６頁及びドラッグ・ディスカバリー・トゥデイ（Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ）（２００５）、１０：１９７〜２０４頁参照のこと。

【0112】

したがって、本発明は、炎症性疾患を治療又は予防するための医薬を製造するための式Ｉの化合物を提供する。

【0113】

本発明はまた、炎症性疾患の治療又は予防を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含む、炎症性疾患を治療又は予防する方法を提供する。

【0114】

本発明の化合物はまた、平滑筋細胞増殖及び／又は遊走の阻害において有用であり、したがって、例えば、血管形成術及び／又はステント移植後の再狭窄の予防及び／又は治療において有用である。

【0115】

したがって、本発明は、再狭窄を治療又は予防するための医薬を製造するための式Ｉの化合物を提供する。

【0116】

本発明はまた、再狭窄の治療又は予防を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含む、再狭窄を治療又は予防するための方法を提供する。

【0117】

一実施態様では、ステント装置中又はステント装置上に、例えば、ステント装置上に被覆されている１種以上の本発明の化合物を有するステント装置を提供することによって、平滑筋細胞増殖及び／又は遊走が阻害され、再狭窄が予防及び／又は治療される。ステント装置は、本発明の化合物を制御可能に放出し、それによって平滑筋細胞増殖及び／又は遊走を阻害し、再狭窄を予防及び／又は治療するよう設計される。

【0118】

狭窄及び再狭窄は、血管の狭小化と関連している状態である。血管の狭窄は、通常、経時的に段階的に起こる。対照的に、再狭窄は、血管内処置、例えば、バルーン血管形成術及び／又はステント移植、又は血管損傷後の血管の狭小化と関連している。

【0119】

バルーン血管形成術は、通常、狭窄血管を広げるために実施され；ステント留置は、通常、バルーン血管形成術後に、又はバルーン血管形成術と組合せて血管の開通性を維持するために実施される。狭窄血管は、バルーンが先端についたカテーテルを狭窄部位に誘導することと、バルーンの先端を膨張させて、閉塞した血管を効果的に拡張させることとによるバルーン血管形成術で広げられる。拡張された血管の開通性を維持する１つの試みでは、ステントを血管中に埋め込み、血管の広げられた部位に血管内支持体を提供し、それによって、バルーンカテーテルを外した後に血管がその閉塞した状態に戻る程度を制限することができる。再狭窄は、通常、例えば、バルーン拡張、粥腫切除術又は動脈のレーザー切断治療によってもたらされた、血管形成術の際に受けた外傷によって引き起こされる。これらの処置について、再狭窄は、血管の位置、病変の長さ及びいくつかのその他の変数に応じて約３０％〜約６０％の割合で生じる。これが、比較的非侵襲性のバルーン血管形成術及びステント留置手順の全体的な成功を低下させている。

【0120】

再狭窄は、平滑筋細胞（ＳＭＣ）の増殖をはじめ、多数の因子に起因する。ＳＭＣ増殖は、内膜に対する最初の機械的損傷によって引き起こされ、バルーン血管形成術及びステント移植時に持続される。このプロセスは初期の血小板活性化と血栓形成と、それに続く、ＳＭＣ補充及び遊走、最後に、細胞増殖及び細胞外マトリックス蓄積を特徴とする。損傷を受けた内皮細胞、ＳＭＣ、血小板及びマクロファージは、サイトカイン及び増殖因子を分泌し、これが再狭窄を促進する。ＳＭＣ増殖は、新生内膜過形成をもたらす最終的な共通の経路に相当する。したがって、細胞周期における特定の制御事象を阻害することを目的とする抗増殖療法は、血管形成術後の再狭窄への最も妥当なアプローチとなり得る。

【0121】

本発明の化合物はまた、免疫抑制剤又は免疫調節物質として使用してもよく、したがって、免疫応答又は免疫媒介性反応及び疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）及び臓器、組織若しくは細胞移植片の被提供者における急性若しくは慢性移植拒絶反応の治療又は予防において使用できる（ＷＯ０５／０１３９５８参照のこと）。

【0122】

本発明の化合物を使用できる自己免疫疾患の例として、自己免疫血液疾患（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、純赤血球性貧血及び特発性血小板減少症）、全身性紅斑性狼瘡、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、多発性軟骨炎、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、アトピー性皮膚炎、脈管炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）内分泌眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病（Ｉ型真性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病及びそれに付随する障害、ブドウ膜炎（前及び後）、角結膜炎及び春季カタル、間質性肺繊維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴うか伴わない、例えば、特発性ネフローゼ症候群又は微小変化型ネフローゼ）、感染性若年性皮膚筋炎、自己抗体媒介性疾患、再生不良性貧血、エヴァンス症候群、自己免疫性溶血性貧血、異常免疫応答及び／又は活性化を引き起こす感染性疾患、例えば、外傷又は病原体誘導性免疫調節不全（例えば、Ｂ型及びＣ型肝炎感染症、黄色ブドウ球菌感染、ウイルス性脳炎、敗血症、損傷が炎症反応によって誘導される寄生虫症（例えば、らい病）によって引き起こされるものを含む）並びに循環器の疾患、例えば、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、結節性多発性動脈炎及び心筋炎が挙げられる。

【0123】

したがって、本発明は、免疫不全を治療又は予防するための医薬を製造するための式Ｉの化合物を提供する。

【0124】

本発明はまた、免疫不全の治療又は予防を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含む、免疫不全を治療又は予防する方法を提供する。

【0125】

本発明の化合物はまた、その他の疾患、例えば、糖尿病、心血管障害、喘息、心臓肥大及び心不全の治療又は予防においても有用であり得る（セル（Ｃｅｌｌ）（２００２）、１１０：４７９〜４８８頁）。

【0126】

本発明の化合物は、標準的薬学のプラクティスに従い、哺乳動物、好ましくは、ヒトに、単独で、又は医薬組成物中で医薬上許容され得る担体、賦形剤若しくは希釈剤と組合せて投与してもよい。一実施態様では、本発明の化合物は、動物に投与してよい。本化合物は、経口的に又は非経口的に投与でき、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸及び局所経路の投与ができる。

【0127】

本発明はまた、１種以上の本発明の化合物と、医薬上許容され得る担体とを含む医薬組成物を提供する。有効成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性散剤若しくは顆粒剤、エマルジョン、ハード若しくはソフトカプセル剤又はシロップ剤又はエリキシル剤のような経口使用に適した形としてよい。経口使用向きの組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製してもよく、このような組成物は、医薬的に洗練された、味の良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適している非毒性の医薬上許容され得る賦形剤との混合物中に有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性の希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、マイクロクリスタリンセルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアラビアガム、及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。錠剤はコーティングされていなくてもよいし、薬物の嫌な味をマスクするため、若しくは消化管における崩壊及び吸収を遅延し、それによって長期間にわたる持続作用を提供するために既知技術によってコーティングされていてもよい。例えば、水溶性の味をマスクする物質、例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロース又は時間遅延物質、例えば、エチルセルロース、酢酸ブチルセルロースを使用してもよい。

【0128】

経口使用用製剤はまた、有効成分が不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセル剤として、又は有効成分が水溶性担体、例えば、ポリエチレングリコール若しくはオイル媒体、例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されているソフトゼラチンカプセル剤として提示され得る。

【0129】

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性物質を含む。このような賦形剤として、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアガムがあり；分散剤又は湿潤剤は天然に存在するリン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、若しくはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、若しくはエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、若しくはエチレンオキシドの、脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えば、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートと、１種以上の着色剤と、１種以上の矯味剤と、１種以上の甘味剤、例えば、スクロース、サッカリン若しくはアスパルテームとを含み得る。

【0130】

油性懸濁液は、有効成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツオイル、又は鉱油、例えば、流動パラフィンに懸濁することによって製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、ハードパラフィン又はセチルアルコールを含み得る。味の良い経口製剤を提供するために、上記のものなどの甘味剤及び矯味剤を加えてもよい。これらの組成物は、抗酸化物質、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール又はα−トコフェロールの添加によって保存できる。

【0131】

水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存料との混合物中の有効成分を提供する。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上記にすでに記載されているものによって示されている。さらなる賦形剤として、例えば、甘味剤、矯味剤及び着色剤も存在し得る。これらの組成物は、抗酸化物質、例えば、アスコルビン酸の添加によって保存できる。

【0132】

本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば、流動パラフィン又はこれらの混合物であり得る。適した乳化剤は、天然に存在するリン脂質、例えば、ダイズレシチン、並びに脂肪酸と無水ヘキシトールに由来するエステル若しくは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンはまた、甘味料、矯味剤、保存料及び抗酸化物質も含み得る。

【0133】

シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いて製剤してよい。このような製剤はまた、鎮痛薬、防腐剤、矯味剤及び着色剤及び抗酸化薬も含み得る。

【0134】

本医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形であり得る。使用できる許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。

【0135】

滅菌注射用製剤はまた、有効成分が油相に溶解している滅菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであり得る。例えば、有効成分をまず、ダイズオイルとレシチンの混合物に溶解してよい。次いで、このオイル溶液を、水とグリセロールの混合物に入れ、マイクロエマルジョンを形成するよう処理する。

【0136】

注射用溶液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって患者の血流中に入れることができる。或いは、本化合物の一定循環濃度を維持するような方法で溶液又はマイクロエマルジョンを投与することが有利であり得る。このような一定濃度を維持するために、連続的静脈内送達装置を利用してもよい。このような装置の一例として、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプがある。

【0137】

本医薬組成物は、筋肉内投与及び皮下投与用の滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形であり得る。この懸濁液は、上記に記載されている適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用い、既知技術に従って製剤できる。滅菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であり得る。さらに、滅菌硬化油も、溶媒又は懸濁媒体として従来用いられている。この目的には、合成モノ又はジグリセリドをはじめ、任意の無刺激性硬化油を使用してよい。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸は注射用物質の調製において用途がある。

【0138】

式Ｉの化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形で投与してもよい。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸で融解し、薬物を放出する適した非刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。このような物質として、ココアバター、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコール及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物が挙げられる。

【0139】

局所使用用には、式Ｉの化合物を含む、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが用いられる。（この適用目的上、局所適用はマウスウォッシュ及び口腔洗浄薬を含むものとする。）

【0140】

本発明の化合物は、適した経鼻ビヒクル及び送達装置の局所使用によって経鼻形態で、又は当業者に周知の経皮皮膚パッチの形のものを用いて経皮経路によって投与できる。経皮送達系の形で投与されるには、投与量の投与は、当然、投薬レジメンを通じて間欠的ではなく連続となる。本発明の化合物はまた、ココアバター、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコール及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物などの基剤を用いて坐剤として送達してもよい。

【0141】

本発明の化合物をヒト被験体に投与する場合には、一日用量は、通常、処方医師によって決定され、投与量は、通常、個々の患者の年齢、体重、性別及び応答並びに患者の症状の重篤度に応じて変わる。

【0142】

１つの例示的適用では、化合物の適した量を、がんの治療を受けている哺乳動物に投与する。通常、投与は、約０．１ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜約６０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間、好ましくは、０．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の量で行う。

【0143】

本化合物はまた、既知治療薬及び抗がん剤との組合せにおいても有用である。したがって、本発明は、同時、分離又は逐次投与のための、式（Ｉ）の化合物と既知治療薬及び／又は抗がん剤の組合せを提供する。例えば、本化合物は、既知抗がん剤との組合せにおいて有用である。目下、開示されている化合物と、その他の抗がん剤又は化学療法薬との組合せは、本発明の範囲内にある。このような薬剤の例は、Ｖ．Ｔ．デビタ（ＤｅＶｉｔａ）及びＳ．ヘルマン（Ｈｅｌｌｍａｎ）編、第６版（２００１年２月１５日）、リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ）出版社によるキャンサー・プリンシプルズ・アンド・プラクティス・オブ・オンコロジー（Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、に見出すことができる。当業者ならば、薬物及び関与するがんの個々の特徴に基づいて、どの組合せの薬剤が有用であるかを見極めることができる。このような抗がん剤として、それだけには限らないが、以下が挙げられる：その他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及びその他の血管新生抑制剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘発物質及び細胞周期チェックポイントを干渉する物質。本化合物は、放射線療法と同時投与された場合に特に有用である。

【0144】

一実施態様では、本化合物はまた、既知抗がん剤、例えば、以下のものとの組合せにおいて有用である：その他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤及びその他の血管新生抑制剤。

【0145】

「その他のＨＤＡＣ阻害剤」の例として、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＬＡＱ８２４、ＬＢＨ５８９、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＦＫ２２８、バルプロ酸、酪酸及びＣＩ−９９４が挙げられる。

【0146】

「エストロゲン受容体モジュレーター」とは、機序にかかわらず、エストロゲンの受容体との結合を干渉又は阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例として、それだけには限らないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン及びＳＨ６４６が挙げられる。

【0147】

「アンドロゲン受容体モジュレーター」とは、機序にかかわらず、アンドロゲンの受容体との結合を干渉又は阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例として、フィナステリド及びその他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及び酢酸アビラテロンが挙げられる。

【0148】

「レチノイド受容体モジュレーター」とは、機序にかかわらず、レチノイドの受容体との結合を干渉又は阻害する化合物を指す。このようなレチノイド受容体モジュレーターの例として、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。

【0149】

「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」とは、主に、細胞の機能を直接干渉するか、細胞有糸分裂を阻害又は干渉することによって、細胞死を引き起こすか、又は細胞増殖を阻害する化合物、例えば、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、低酸素活性化可能化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂進行に関与しているキナーゼの阻害剤、代謝拮抗剤；生物反応修飾物質；ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血性増殖因子、モノクローナル抗体標的化治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤及びユビキチンリガーゼ阻害を指す。

【0150】

細胞傷害剤の例として、それだけには限らないが、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール（ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｌｃｉｔｏｌ）、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン（ｉｒｏｆｕｌｖｅｎ）、デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド（ｐｉｎａｆｉｄｅ）、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナフィド（ｅｌｉｎａｆｉｄｅ）、ＭＥＮ１０７５５及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシンが挙げられる（ＷＯ００／５００３２参照のこと）。

【0151】

低酸素活性化可能化合物の一例として、チラパザミンがある。

【0152】

プロテアソーム阻害剤の例として、それだけには限らないが、ラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソミシン及びペプチドアルデヒド、例えば、ＭＧ１３２、ＭＧ１１５及びＰＳＩが挙げられる。

【0153】

一実施態様では、本発明の化合物は、その他のＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＳＡＨＡ及びプロテアソーム阻害剤と併用できる。

【0154】

微小管阻害剤／微小管安定化剤の例として、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキセル、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号及び同６，２８８，２３７号参照のこと）及びＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。

【0155】

トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例として、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャートリューシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ、５ａＢ、８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン（ｉｓｏｇｕｉｎｏｌｉｎｅ）−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン及びジメスナがある。

【0156】

有糸分裂キネシン、特に、ヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０２／０５６８８０、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８、ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ２００４／０３９７７４、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ２００４／０８７０５０、ＷＯ２００４／０５８７００、ＷＯ２００４／０５８１４８及びＷＯ２００４／０３７１７１及びＵＳ出願ＵＳ２００４／１３２８３０及びＵＳ２００４／１３２７１９に記載されている。一実施態様では、有糸分裂キネシンの阻害剤として、それだけには限らないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が挙げられる。

【0157】

「有糸分裂進行に関与しているキナーゼの阻害剤」として、それだけには限らないが、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害剤（特に、ＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が挙げられる。

【0158】

「抗増殖剤」としては、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１及びＩＮＸ３００１、並びに代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナサイジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンが挙げられる。

【0159】

モノクローナル抗体標的化治療薬の例として、癌細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体と結合している細胞傷害剤又は放射性同位元素を有する治療薬が挙げられる。例として、ベキサールが挙げられる。

【0160】

「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用できるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例として、それだけには限らないが、ロバスタチン（メバコール（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、同４，２９４，９２６号及び同４，３１９，０３９号参照のこと）、シンバスタチン（ゾコール（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、同４，８２０，８５０号及び同４，９１６，２３９号参照のこと）、プラバスタチン（プラバコール（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、同４，５３７，８５９号、同４，４１０，６２９号、同５，０３０，４４７号及び同５，１８０，５８９号参照のこと）、フルバスタチン（レスコール（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、同４，９１１，１６５号、同４，９２９，４３７号、同５，１８９，１６４号、同５，１１８，８５３号、同５，２９０，９４６号及び同５，３５６，８９６号参照のこと）及びアトルバスタチン（リピトール（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同４，６８１，８９３号、同５，４８９，６９１号及び同５，３４２，９５２号参照のこと）。本方法において使用できるこれらの及びさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．ヤルパニ（Ｙａｌｐａｎｉ）、「コレステロール・ロワーリング・ドラッグス（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ）」、ケミストリー・アンド・インダストリー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）、８５〜８９頁（１９９６年２月５日）の８７頁並びに米国特許第４，７８２，０８４号及び同４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書において、用語ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、医薬上許容され得るラクトン及びオープンアシッド形（すなわち、ラクトン環が開環されて遊離酸を形成している）並びにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩及びエステルの形のすべてを含み、したがって、このような塩、エステル、オープンアシッド及びラクトンの形の使用は本発明の範囲内に含まれる。

【0161】

「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」とは、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のうち任意の１種又は任意の組合せを阻害する化合物、例えば、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を指す。

【0162】

プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の刊行物及び特許に見ることができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、同５，５２３，４３０号、同５，５３２，３５９号、同５，５１０，５１０号、同５，５８９，４８５号、同５，６０２，０９８号、欧州特許公報０６１８２２１号、同０６７５１１２号、同０６０４１８１号、同０６９６５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の一例については、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）（１９９９）、３５（９）、１３９４〜１４０１頁参照のこと。

【0163】

「血管新生抑制剤」とは、機序にかかわらず、新しい血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生抑制剤の例としては、それだけには限らないが、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、繊維芽細胞由来又は血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（ＰＮＡＳ（１９９２）、８９、７３８４頁；ＪＮＣＩ（１９８２）６９、４７５頁；アーカイブ・オブ・オフタルモロジー（Ａｒｃｈｉｖｅ ｏｆ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ）（１９９０）１０８、５７３頁；アナトミカル・レコード（Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ Ｒｅｃｏｒｄ）（１９９４）２３８、６８頁；ＦＥＢＳレターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）（１９９５）３７２、８３頁；クリニカル・オルソパイディクス（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓ）（１９９５）３１３、７６頁；ジャーナル・オブ・モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）（１９９６）１６、１０７頁；ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）（１９９７）７５、１０５頁；キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（１９９７）５７、１６２５頁（１９９７）；セル（Ｃｅｌｌ）（１９９８）９３、７０５頁；インターナショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディシン（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（１９９８）２、７１５頁；ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（１９９９）２７４、９１１６頁）、ステロイド性抗炎症薬（例えば、副腎皮質ステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（フェルナンデス（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ）ら（１９８５）、ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディシン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）１０５：１４１〜１４５頁参照のこと）及びＶＥＧＦに対する抗体（ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（１９９９）１７、９６３〜９６８頁；キム（Ｋｉｍ）ら（１９９３）、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３６２、８４１〜８４４頁；ＷＯ００／４４７７７及びＷＯ００／６１１８６参照のこと）。

【0164】

血管新生を調節又は阻害し、また、本発明の化合物と併用できるその他の治療薬として、血液凝固及び繊維素溶解システムを調節又は阻害する薬剤が挙げられる（クリニカル・ケミストリー・アンド・ラボラトリー・メディシン（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（２０００）３８：６７９〜６９２頁における総説を参照のこと）。血液凝固及び繊維素溶解経路を調節又は阻害するような薬剤の例として、それだけには限らないが、ヘパリン（スロンボシス・アンド・ヘモスタシス（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ）（１９９８）８０：１０〜２３頁参照）、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化可能繊維素溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても知られる）（スロンボシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（２００１）１０１：３２９〜３５４頁参照のこと）が挙げられる。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３，５２６及び米国特許出願番号６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日に出願された）に記載されている。

【0165】

「細胞周期チェックポイントを干渉する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するプロテインキナーゼを阻害し、それによってがん細胞をＤＮＡ損傷剤に対して増感させる化合物を指す。このような薬剤として、ＡＴＲ、ＡＴＭ及びＣｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼの阻害剤並びにｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤が挙げられ、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）及びＢＭＳ−３８７０３２によって具体的に示される。

【0166】

「細胞増殖及び生存シグナル伝達経路の阻害剤」とは、細胞表面受容体及びそれらの表面受容体のシグナル変換カスケード下流を阻害する医薬品を指す。このような薬剤として、ＥＧＦＲの阻害剤（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤（例えば、ＷＯ０３／０５９９５１に開示されるもの）、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼ（それだけには限らないが、例えば、（ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０２／０８３６７５、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０及びＷＯ０２／０８３１３８）に記載されるようなＡｋｔの阻害剤）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）及びｍＴＯＲの阻害剤（例えば、ワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９及びＡｒｉａｄ ＡＰ２３５７３を含む）が挙げられる。このような薬剤として、小分子阻害剤化合物及び抗体アンタゴニストが挙げられる。

【0167】

「アポトーシス誘導剤」として、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（例えば、ＴＲＡＩＬ受容体）のアクチベーターが挙げられる。

【0168】

本発明はまた、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの組合せを包含する。この明細書の目的のためには、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイによって評価される、ＣＯＸ−１のＩＣ_５０を上回るＣＯＸ−２のＩＣ_５０の比によって測定される、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１を上回るＣＯＸ−２の阻害に対する特異性を有するものとして定義される。このような化合物として、それだけには限らないが、すべて参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，４７４，９９５号、同５，８６１，４１９号、同６，００１，８４３号、同６，０２０，３４３号、同５，４０９，９４４号、同５，４３６，２６５号、同５，５３６，７５２号、同５，５５０，１４２号、同５，６０４，２６０号、同５，６９８，５８４号、同５，７１０，１４０号、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許第５，３４４，９９１号、同５，１３４，１４２号、同５，３８０，７３８号、同５，３９３，７９０号、同５，４６６，８２３号、同５，６３３，２７２号及び同５，９３２，５９８号に開示されるものが挙げられる。

【0169】

本治療方法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤として、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン又はその医薬上許容され得る塩がある。

【0170】

ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されており、ひいては、本発明において有用である化合物として、それだけには限らないが、パレコキシブ、セレブレックス（登録商標）及びベクストラ（登録商標）又はそれらの医薬上許容され得る塩が挙げられる。

【0171】

血管新生抑制剤のその他の例として、それだけには限らないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられる。

【0172】

上記で用いた「インテグリン遮断薬」とは、生理学的リガンドの、α_ｖβ_３インテグリンとの結合を選択的にアンタゴナイズ、阻害、又は無効にする化合物、生理学的リガンドの、α_ｖβ_５インテグリンとの結合を選択的にアンタゴナイズ、阻害、又は無効にする化合物、生理学的リガンドの、α_ｖβ_３インテグリン及びα_ｖβ_５インテグリンの両方との結合をアンタゴナイズ、阻害、又は無効にする化合物及び毛細血管内皮細胞上に発現される特定のインテグリン（類）の活性をアンタゴナイズ、阻害、又は無効にする化合物を指す。この用語はまた、α_ｖβ_６、α_ｖβ_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１及びα_６β_４インテグリンのアンタゴニストも指す。この用語はまた、α_ｖβ_３、α_ｖβ_５、α_ｖβ_６、α_ｖβ_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１及びα_６β_４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストを指す。

【0173】

チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例として、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン及びＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。

【0174】

抗がん化合物以外の化合物との組合せも、本方法に包含される。例えば、この特許請求される化合物の、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組合せは、特定の悪性腫瘍の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δとは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現及び血管新生におけるその関与は、文献に報告されている（ジャーナル・オブ・カルディオバスキュラー・ファルマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）（１９９８）３１：９０９〜９１３頁；ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（１９９９）２７４：９１１６〜９１２１頁；インベスティゲーション・オフタルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）（２０００）４１：２３０９〜２３１７頁参照のこと）。より最近、ＰＰＡＲ−γアゴニストは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＶＥＧＦに対する血管新生反応を阻害することがわかり、トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンは両方とも、マウスにおいて網膜の新血管新生の発生を阻害する（アーカイブ・オブ・オフタルモロジー（Ａｒｃｈｉｖｅ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ）（２００１）１１９：７０９〜７１７頁）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例として、それだけには限らないが、チアゾリジンジオン（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ０９／７８２，８５６に開示される）及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示される）が挙げられる。

【0175】

本発明の別の実施態様は、ここで開示される化合物の、がんの治療のための、抗ウイルス薬（例えば、ヌクレオシド類似体、例えば、ガンシクロビルとの併用である。ＷＯ９８／０４２９０参照のこと。

【0176】

本発明の別の実施態様は、ここで開示される化合物の、がんの治療のための、遺伝子療法との併用である。がんを治療するための総合戦略の概観については、ホール（Ｈａｌｌ）ら（アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）（１９９７）６１：７８５〜７８９頁）、及びクフェ（Ｋｕｆｅ）ら（キャンサー・メディシン（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第５版、８７６〜８８９頁、ＢＣデッカー（Ｄｅｃｋｅｒ）、ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）２０００）参照のこと。遺伝子療法を、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用できる。このような遺伝子の例として、それだけには限らないが、組換えウイルス媒介性遺伝子導入によって送達され得るｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照のこと）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ）８月（１９９８）５（８）：１１０５〜１３頁中、「アデノウイルス・メディエイテッド・デリバリー・オブ・ア・ユーピーエー／ユーピーエーアール・アンタゴニスト・サプレセズ・アンギオジェネシス−ディペンデント・チューモア・グロース・アンド・ディセミネーション・イン・マウス（Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ）」）、及びインターフェロンγ（ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）（２０００）１６４：２１７〜２２２頁）が挙げられる。

【0177】

本発明の化合物はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、輸送体タンパク質の高レベルの発現と関連しているＭＤＲの阻害剤と併用投与してもよい。このようなＭＤＲ阻害剤として、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）が挙げられる。

【0178】

本発明の化合物は、本発明の化合物の、単独又は放射線療法を伴う使用に起因し得る、悪心又は嘔吐、例えば、急性、遅発性、晩期及び先行嘔吐を治療するための制吐剤と併用できる。嘔吐の予防又は治療には、本発明の化合物をその他の制吐剤、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト；５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン及びザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）；ＧＡＢＡ_Ｂ受容体アゴニスト、例えば、バクロフェン；コルチコステロイド、例えば、デカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ、アリストコート、ナサリド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）又は米国特許第２，７８９，１１８号、同２，９９０，４０１号、同３，０４８，５８１号、同３，１２６，３７５号、同３，９２９，７６８号、同３，９９６，３５９号、同３，９２８，３２６号及び同３，７４９，７１２号に開示されるものなどのその他のもの；抗ドーパミン、例えば、フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノールと併用してもよい。一実施態様では、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト及びコルチコステロイドから選択される制吐剤を、本化合物の投与に起因し得る嘔吐の治療又は予防のためのアジュバントとして投与する。

【0179】

本発明の化合物と組合せたニューロキニン−１受容体アンタゴニストの使用は、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、同５，２３２，９２９号、同５，２４２，９３０号、同５，３７３，００３号、同５，３８７，５９５号、同５，４５９，２７０号、同５，４９４，９２６号、同５，４９６，８３３号、同５，６３７，６９９号、同５，７１９，１４７号；欧州特許公報ＥＰ０３６０３９０、同０３９４９８９、同０４２８４３４、同０４２９３６６、同０４３０７７１、同０４３６３３４、同０４４３１３２、同０４８２５３９、同０４９８０６９、同０４９９３１３、同０５１２９０１、同０５１２９０２、同０５１４２７３、同０５１４２７４、同０５１４２７５、同０５１４２７６、同０５１５６８１、同０５１７５８９、同０５２０５５５、同０５２２８０８、同０５２８４９５、同０５３２４５６、同０５３３２８０、同０５３６８１７、同０５４５４７８、同０５５８１５６、同０５７７３９４、同０５８５９１３、同０５９０１５２、同０５９９５３８、同０６１０７９３、同０６３４４０２、同０６８６６２９、同０６９３４８９、同０６９４５３５、同０６９９６５５、同０６９９６７４、同０７０７００６、同０７０８１０１、同０７０９３７５、同０７０９３７６、同０７１４８９１、同０７２３９５９、同０７３３６３２及び同０７７６８９３；ＰＣＴ国際特許公報ＷＯ９０／０５５２５、同９０／０５７２９、同９１／０９８４４、同９１／１８８９９、同９２／０１６８８、同９２／０６０７９、同９２／１２１５１、同９２／１５５８５、同９２／１７４４９、同９２／２０６６１、同９２／２０６７６、同９２／２１６７７、同９２／２２５６９、同９３／００３３０、同９３／００３３１、同９３／０１１５９、同９３／０１１６５、同９３／０１１６９、同９３／０１１７０、同９３／０６０９９、同９３／０９１１６、同９３／１００７３、同９３／１４０８４、同９３／１４１１３、同９３／１８０２３、同９３／１９０６４、同９３／２１１５５、同９３／２１１８１、同９３／２３３８０、同９３／２４４６５、同９４／００４４０、同９４／０１４０２、同９４／０２４６１、同９４／０２５９５、同９４／０３４２９、同９４／０３４４５、同９４／０４４９４、同９４／０４４９６、同９４／０５６２５、同９４／０７８４３、同９４／０８９９７、同９４／１０１６５、同９４／１０１６７、同９４／１０１６８、同９４／１０１７０、同９４／１１３６８、同９４／１３６３９、同９４／１３６６３、同９４／１４７６７、同９４／１５９０３、同９４／１９３２０、同９４／１９３２３、同９４／２０５００、同９４／２６７３５、同９４／２６７４０、同９４／２９３０９、同９５／０２５９５、同９５／０４０４０、同９５／０４０４２、同９５／０６６４５、同９５／０７８８６、同９５／０７９０８、同９５／０８５４９、同９５／１１８８０、同９５／１４０１７、同９５／１５３１１、同９５／１６６７９、同９５／１７３８２、同９５／１８１２４、同９５／１８１２９、同９５／１９３４４、同９５／２０５７５、同９５／２１８１９、同９５／２２５２５、同９５／２３７９８、同９５／２６３３８、同９５／２８４１８、同９５／３０６７４、同９５／３０６８７、同９５／３３７４４、同９６／０５１８１、同９６／０５１９３、同９６／０５２０３、同９６／０６０９４、同９６／０７６４９、同９６／１０５６２、同９６／１６９３９、同９６／１８６４３、同９６／２０１９７、同９６／２１６６１、同９６／２９３０４、同９６／２９３１７、同９６／２９３２６、同９６／２９３２８、同９６／３１２１４、同９６／３２３８５、同９６／３７４８９、同９７／０１５５３、同９７／０１５５４、同９７／０３０６６、同９７／０８１４４、同９７／１４６７１、同９７／１７３６２、同９７／１８２０６、同９７／１９０８４、同９７／１９９４２及び同９７／２１７０２；及び英国特許公報第２２６６５２９号、同２２６８９３１号、同２２６９１７０号、同２２６９５９０号、同２２７１７７４号、同２２９２１４４号、同２２９３１６８号、同２２９３１６９号及び同２３０２６８９号に十分に記載されている。このような化合物の調製は、参照により本明細書に組み込まれる前記の特許及び刊行物に十分に記載されている。

【0180】

一実施態様では、本発明の化合物と併用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、米国特許第５，７１９，１４７に記載される、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン又はその医薬上許容され得る塩から選択される。

【0181】

本発明の化合物はまた、貧血の治療において有用な薬剤とともに投与してもよい。このような貧血治療薬として、例えば、持続性の（ｅｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ）受容体アクチベーター（例えば、エポエチンα）がある。

【0182】

本発明の化合物はまた、好中球減少症の治療において有用である薬剤とともに投与してもよい。このような好中球減少症治療薬として、例えば、好中球の産生及び機能を調節する造血増殖因子、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子、（Ｇ−ＣＳＦ）がある。Ｇ−ＣＳＦの例として、フィルグラスチムが挙げられる。

【0183】

本発明の化合物はまた、免疫増強薬、例えば、レバミソール、イソプリノシン及びザダキシンとともに投与してもよい。

【0184】

本発明の化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸を含むと理解される）と組合せて、がん、例えば、骨がんを治療又は予防するのに有用であり得る。ビスホスホネートの例として、それだけには限らないが、以下が挙げられる：エチドロネート（ダイドロネル）、パミドロネート（アレディア）、アレンドロネート（フォサマックス）、リセドロネート（アクトネル）、ゾレドロネート（ゾメタ）、イバンドロネート（ボニバ）、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート及びチルドロネート並びにありとあらゆるその医薬上許容され得る塩、誘導体、水和物及び混合物。

【0185】

したがって、本発明の範囲は、この特許請求される化合物の、その他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス薬、生来多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤及びビスホスホネートから選択される第２の化合物と組合せた使用を包含する。

【0186】

本発明の化合物に関連して、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）とは、化合物又は化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが、１種以上のその他の活性物質（例えば、細胞傷害剤など）と組合せて提供される場合には、「投与」及びその変形は、本化合物又はそのプロドラッグとその他の物質の同時及び逐次導入を含むと各々理解される。

【0187】

本明細書において、用語「組成物」とは、指定量の指定成分を含む生成物並びに指定量の指定成分の組合せに直接的又は間接的に起因する任意の生成物を包含するものとする。

【0188】

本明細書において用語「治療上有効な量」とは、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって求められる組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的反応又は医学的反応を誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味する。

【0189】

用語「がんを治療すること」又は「がんの治療」とは、がん性状態に冒された哺乳動物への投与を指し、またがん性細胞を死滅させることによってがん性状態を軽減する効果だけでなく、がんの増殖及び／又は転移の阻害をもたらす効果も指す。

【0190】

一実施態様では、第２の化合物として用いられる血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子の阻害剤、繊維芽細胞由来増殖因子の阻害剤、血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−（クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１又はＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一実施態様では、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェン又はラロキシフェンである。

【0191】

治療上有効な量の式Ｉの化合物を、放射線療法と組合せて、及び／又はその他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス薬、生来多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤及びビスホスホネートから選択される化合物と組合せて投与することを含む、がんを治療する方法も、特許請求の範囲に含まれる。

【0192】

本発明のさらに別の実施態様は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、パクリタキセル又はトラスツズマブと組合せて投与することを含む、がんを治療する方法である。

【0193】

本発明は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、ＣＯＸ−２阻害剤と組合せて投与することを含む、がんを治療又は予防する方法をさらに包含する。

【0194】

本発明はまた、治療上有効な量の式Ｉの化合物及びその他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤及びビスホスホネートから選択される化合物を含む、がんを治療又は予防するのに有用な医薬組成物を含む。

【0195】

本発明のこれらの及びその他の態様は、本明細書に含まれる教示から明らかとなる。

【0196】

化学の説明において、及び以下の実施例において用いられる略語：
Ａｑ：水性；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＭｅＯＨ：メタノール；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＰＥ：石油エーテル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＣＨＣｌ_３：クロロホルム；ＣＤ_３ＣＮ：アセトロニトリル（ａｃｅｔｒｏｎｉｔｒｉｌｅ）−ｄ_３；ＣＤＣｌ_３：クロロホルム−ｄ；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；ＨＣｌ：塩化水素；ｍｉｎ：分；ｈ：時間；ｅｑ．：当量；Ｍ：モル濃度；ＲＴ：室温；Ｏ／Ｎ：一晩；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高圧液体クロマトグラフィー；ＢｕＬｉ：ブチルリチウム；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；Ｓａｔ：飽和；ＴＭＳＣＦ_３：トリメチル（トリフルオロメチル）シラン；及びＰＳ−ＣＤＩ：ポリマー担持カルボジイミド。

【0197】

Ｘが１，２，４−オキサジアゾールである式Ｉの化合物は、通常、約１４０℃という温度で、ＤＭＦなどの溶媒中で、式ＩＡの化合物を、適当な脱水剤、例えば、ＣＤＩと反応させることによって調製できる：

【0198】

【化7】

【0199】

［式中、ａ、ｂ、ｃ、Ａ、Ｙ及びＺは上記で定義の通りである］。

【0200】

式ＩＡの化合物は、式ＩＢの化合物を、式ＩＣの化合物と反応させることによって調製できる：

【0201】

【化8】

【0202】

［式中、ａ、ｂ、ｃ、Ａ、Ｙ及びＺは上記で定義の通りである］。通常、ＤＭＦなどの溶媒中、ほぼ室温で、適当な活性化剤、例えば、ＣＤＩを使用できる。

【0203】

式ＩＢのカルボン酸は、対応するエステルの加水分解によって適宜形成できる。例えば、通常、メタノール及び水などの溶媒中、ほぼ室温でＬｉＯＨなどの塩基の添加による、標準加水分解条件を使用できる。

【0204】

Ｘが１，３，４−オキサジアゾールである式Ｉの化合物は、通常、約１００℃という温度で式ＩＤの化合物を適当な脱水剤、例えば、塩化チオニルと反応させることによって調製できる：

【0205】

【化9】

【0206】

［式中、ａ、ｂ、ｃ、Ａ、Ｙ及びＺは上記で定義の通りである］。

【0207】

式ＩＤの化合物は、式ＩＢの化合物を、式ＩＥの化合物と反応させることによって調製できる：

【0208】

【化10】

【0209】

［式中、ａ、ｂ、ｃ、Ｙ及びＺは上記で定義の通りである］。通常、ＤＣＭ及びＤＭＦなどの溶媒中、ほぼ室温で、適当な活性化剤、例えば、ＣＤＩを使用できる。

【0210】

或いは、式Ｉの化合物は、式ＩＦの化合物を式ＩＧの化合物と反応させることによって調製できる：

【0211】

【化11】

【0212】

［式中、ａ、ｂ、ｃ、Ａ、Ｙ及びＺは上記で定義の通りであり、Ｌは、例えば臭素などのハロゲンのような脱離基である］。この反応は、通常、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４などのカップリング剤、Ｎａ_２ＣＯ_３又はＫ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下、ＤＭＦ又はエタノールなどの溶媒中、約７５℃〜９０℃で実施する。

【0213】

式ＩＦの化合物は、式ＩＨの化合物を酸化することによって調製できる：

【0214】

【化12】

【0215】

［式中、Ａ及びＬは上記で定義の通りである］。ＤＣＭなどの溶媒中、ほぼ室温でのデス−マーチン試薬の使用など、標準酸化条件を使用できる。

【0216】

式ＩＨの化合物は、通常、ほぼ室温で、ＣｓＦの存在下、式ＩＪの化合物を適当なトリフルオロアセチル供給源、例えば、ＴＭＳＣＦ_３と反応させることによって調製できる：

【0217】

【化13】

【0218】

［式中、Ａ及びＬは上記で定義の通りである］。

【0219】

或いは、式Ｉの化合物は、式ＩＧの化合物又はボロン酸エステルのような関連誘導体を、式ＩＨの化合物と反応させることによって調製できる。この反応は、通常、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４などのカップリング剤、Ｎａ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下、ＤＭＦなどの溶媒中、約９０℃で実施する。続いて、先に記載した標準酸化条件下でトリフルオロアルキルエタノール部分をトリフルオロアルキルエタノンに酸化できる。

【0220】

Ｘが１，２，３−トリアゾールである式Ｉの化合物は、ナトリウムアジドの存在下で、式ＩＫの化合物を、式ＩＬの化合物と反応させることによって調製できる：

【0221】

【化14】

【0222】

［式中、ａ、ｂ、ｃ、Ａ、Ｙ、Ｚ及びＬは上記で定義の通りである］。この反応は、通常、ｔ−ブタノール及び水などの溶媒中、マイクロ波中約１２５℃で、例えば、銅粉末及び硫酸銅の形態の銅などの触媒を用いて実施する。

【0223】

式ＩＫの化合物は、式ＩＦの化合物を、通常、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２及びＣｕＩなどのカップリング剤、ＮＥｔ_３などの塩基の存在下、ＴＨＦなどの溶媒中、ほぼ室温で式ＩＭの化合物と反応させることによって調製できる：

【0224】

【化15】

【0225】

［式中、Ｐは、適当な保護基、例えば、トリメチルシリルである］。脱保護は、ほぼ室温で、水及びＴＨＦ中、ＬｉＯＨなどの塩基の使用によるなど、標準条件下で実施できる。

【0226】

Ｘがチアゾールである式Ｉの化合物は、式ＩＮの化合物を、通常、トルエンなどの溶媒中、マイクロ波中約１００℃で、環化剤、例えば、ローソン試薬と反応させることによって調製できる：

【0227】

【化16】

【0228】

［式中、ａ、ｂ、ｃ、Ａ、Ｙ及びＺは、上記で定義の通りである］。

【0229】

式ＩＮの化合物は、式ＩＢの化合物を、式ＩＯの化合物と反応させることによって調製できる：

【0230】

【化17】

【0231】

［式中、ａ、ｂ、ｃ、Ｙ及びＺは、上記で定義の通りである］。通常、ＤＣＭなどの溶媒中、ほぼ室温で、適当な活性化剤、例えば、カルボジイミドを使用できる。ＮＥｔ_３などの塩基を添加してもよい。

【0232】

中間体及び出発物質の合成が記載されていない場合は、これらの化合物は市販されているか、市販の化合物から標準法によって、又は本明細書における実施例の延長によって製造できる。

【0233】

式Ｉの化合物は、既知の方法によって、又は実施例に記載される方法によって、他の式Ｉの化合物に変換し得る。

【0234】

本明細書に記載される任意の合成順序の間、任意の関与する分子上の感受性基又は反応基を保護することが必要であり得、かつ／又は所望され得る。これは慣用の保護基、例えば、プロテクティング・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ），Ｔ．Ｗ．及びウッツ（Ｗｕｔｓ），Ｐ．Ｇ．Ｍ．；ウィレー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９９及びコチェンスキ（Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ），Ｐ．Ｊ．プロテクティング・グループス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ）、チーメ（Ｔｈｉｅｍｅ）、１９９４に記載されるものによって達成され得る。保護基は、都合のよいその後の段階で、当該技術分野で公知の方法を用いて除去し得る。

【0235】

本発明の化合物は、以下のスキームに従って調製した。式内のすべての変数は上記で定義の通りである。

【0236】

スキーム
所望のＨＤＡＣ阻害剤は、以下に詳述される一般手順を用いて当業者により調製できる。例えば、１，２，４−オキサジアゾールが調製されるのを可能にするために、対応するエチルエステルの塩基性加水分解によって容易に入手可能な５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボン酸を活性化することができる。適した活性化法として、カルボニルジイミダゾールでの処理によるアシルイミダゾールの形成が挙げられる。次いで、得られた種を、アミドオキシムと反応させ、脱水条件下、例えば、マイクロ波加熱下でのさらなるカルボニルジイミダゾールでの処理で環化できる（スキーム１）。

【0237】

【化18】

【0238】

或いは、１，３，４−オキサジアゾールを調製するために、活性化カルボン酸をアシルヒドラジドと反応させ、やはり、脱水条件下、例えば、マイクロ波加熱下で塩化チオニル用いて環化させることができる（スキーム２）。

【0239】

【化19】

【0240】

所望の阻害剤を合成するための代替手順は、スキーム３に示されるようにパラジウムクロスカップリング化学を利用することである。ここで、官能基を有する複素環臭化物は、対応するアルデヒドから、トリフルオロメチル基の付加によって、例えば、フッ化セシウムを用いるトリメチル（トリフルオロメチル）シランの付加と、それに続く、主要なビルディングブロックを得るためのデス−マーチン試薬などの試薬を用いるその後の酸化によって調製できる。この臭化物の、パラジウム触媒及び塩基の存在下でボロン酸を用いるスズキクロスカップリングにより、所望の阻害剤が得られる。これはまた、ポリマー担持触媒を用いて実施できる。

【0241】

【化20】

【0242】

スキーム４に示されるように、同様の手順を用いて、Ｃ−４位で官能基化されたチオフェン誘導体を得ることができる。ここでは、パラジウムクロスカップリングを実施し、次いで、最終酸化を行う。

【0243】

【化21】

【0244】

或いは、１，２，３−トリアゾールは、オーガニック・レターズ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ）２００４、６（２３）、４２２３頁中、プラセド・アプクッタン（Ｐｒａｓｅｄ Ａｐｕｋｋｕｔｔａｎ）らによって記載され、スキーム５に示されるような「クリック化学」を利用して調製できる。トリメチルシリルアセチレンを用いる５−ブロモチオフェンのソノガシラ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）クロスカップリングと、その後の脱保護によって、非置換アセチレン５−２を遊離させた。この物質を、臭化物、ナトリウムアジドの混合物及び銅粉末及び硫酸銅溶液の混合物で処理すると、有機アジドがその場で生じ、これは、アセチレンを用いる［３＋２］シクロ付加反応を受け、マイクロ波を照射することにより必要なＨＤＡＣ阻害剤を生成させることができる。

【0245】

【化22】

【0246】

チアゾールに近づく手段は、スキーム６に記載される脱水環化の順序を用いて成し遂げることができる。カルボン酸の、ポリマー担持カルボジイミドなどの試薬を用いる活性化により、α−アミノメチルケトンとのカップリングが可能となり、中間体６−１が生じる。この物質の環化は、ローソン試薬での処理と、マイクロ波照射を用いる加熱とによって達成できる。

【0247】

【化23】

【0248】

又は類似の方法論を、アルデヒド７−１へのＣＦ_３基の付加と、それに続く、その後の中間体７−２の酸化によってチアゾールシリーズに用い、所望のＨＤＡＣ阻害剤７−３を得ることができる（スキーム７）。或いは、パラジウムクロスカップリングを、官能基化されたチアゾール７−５で実施し、その後中間体化合物７−２を得、その後、７−３のような化合物に最終酸化する、上記で記載されたものと類似の手順を利用できる。

【0249】

【化24】

【0250】

本明細書に記載される例示された化合物は、以下に記載されるアッセイによって試験し、１０μＭ未満のＩＣ_５０値を有することがわかった。

【0251】

ＨＤＡＣ４＋６の調製及び対応するアッセイ
ＨＤＡＣ４発現及びアフィニティー精製
Ｈｉｓタグを付けたＨＤＡＣ４、野生型触媒ドメインを、大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）株ＢＬ２１ Ｓｔａｒ（商標）（ＤＥ３）において発現させた。細胞を３７℃、１ｇ／ｌ（^１５ＮＨ_４）_２ＳＯ_４及び５ｇ／ｌグルコース及び１００μＭのＺｎＣｌ_２を補給した最小培地で、６００ｎｍで０．８という光学密度に増殖させ、ＩＰＴＧを用いて、２３℃で１６時間誘導した。２３℃で８０％を超えるタンパク質が可溶性であった。

【0252】

細菌ペレットを、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、２００ｍＭ ＫＣｌ、０．５％ ＮＰ−４０、２０％グリセロール １ｍＭ ＤＴＴに再懸濁し、コンプリートＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤を補給した。続いて、マイクロフルイダイザーによって細菌ペレットを溶解し、１５０００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。

【0253】

可溶性画分を、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、２００ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴを用いて１：１希釈し、Ｈｉｓ Ｔｒａｐ ＨＰ ５ｍｌ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に直接ロードした。２００ｍＭ イミダゾールでタンパク質を溶出した。ＨＤＡＣ４を含む画分を、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、５％ グリセロール、０．１％のＮＰ−４０、１ｍＭ ＤＴＴを用いて１：３希釈した。次いで、この溶液を、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１０％グリセロール、５０ｍＭ ＫＣｌ、０．１％のＮＰ−４０、１ｍＭ ＤＴＴを用いて平衡化したＲｅｓｏｕｒｃｅ Ｑ上にロードした。ＨＤＡＣ４は、ＫＣｌの塩勾配（０〜２５０）ｍＭを用いて溶出した。生成物を、分取用ＳＥＣ（Ｇ−７５、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ７５ ２６／６０ Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）（２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＫＣｌ、０．１％のβ−オクチルグルコピラノシド（ｇｌｕｃｏｐｉｒａｎｏｓｉｄｅ）、１ｍＭ ＤＴＴ）によって分画し、最終生成物を得た。分析的ＳＥＣは、この生成物が単量体であることを示した。タンパク質を約１００μＭに濃縮した。

【0254】

フラグを付けたＨＤＡＣ６発現及びアフィニティー精製
ＨＥＫ２９３細胞＝６×１０^６個細胞／１０ｃｍディッシュを、製造業者の推奨に従い、リポフェクタミン試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用い１５μｇのプラスミドＤＮＡを用いてトランスフェクトした。２４時間後、細胞を予冷した１×ＰＢＳに擦り取って入れ、１５００×ｇ、４℃で５分間遠心分離し、１×ＰＢＳで２回洗浄し、細胞を計数し、遠心分離によって細胞ペレットを集め、−８０℃で凍結する。

【0255】

細胞ペレットを、１ｍｌの低張溶解バッファー（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．９、０．２５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ ＰＭＳＦ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ製コンプリートＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤カクテル）に再懸濁し、氷上で１５分間インキュベートする。Ｄｏｕｎｃｅｒ２（２５ストローク、Ｂ乳棒）中でホモジナイズし、ホモジネートに１５０ｍＭ ＫＣｌ及び０．５％ ＮＰ４０（等張性溶解バッファー：ＩＬＢ）を加える。３０秒（出力５／６、デューティサイクル９０、一定タイマー）間で２回超音波処理し、次いで、回転ホイール上、４℃で６０分間インキュベートする。ＳＳ３４ローターにおいて１２０００ｒｐｍ、４℃で３０分間遠心分離し、上清（可溶性抽出物）を回収する。総タンパク質の濃度を調べ（ＢｉｏＲａｄ試薬）、４〜１２％ＳＤＳ−ＰＡＧＥミニゲルに４、８及び１６μｇの総タンパク質を、８〜１６ｎｇの参照タンパク質とともにロードする。抗ＦＬＡＧアルカリホスファターゼ結合モノクローナル抗体（Ｍ２−ＡＰ、Ａ９４６９、ＳＩＧＭＡ）を用いるウエスタンブロット解析によって、サンプル中のフラグを付けたＨＤＡＣ６濃度を定める。

【0256】

抗ＦＬＡＧ Ｍ２アフィニティーゲルマトリックス（Ａ２２２０、ＳＩＧＭＡ）を、ＴＢＳで１回、ＩＬＢで２回の３回洗浄し、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ微量遠心管において毎回１００００ｒｐｍで３０秒間遠心分離する。使用前にスラリーをＲＴで数分間インキュベートする。可溶性抽出物中、各２μｇのフラグを付けたＨＤＡＣ６について１０μｌのゲルマトリックスを用い、ゲルマトリックスと可溶性抽出物を混合し、回転ホイール上、４℃で一晩インキュベートする。遠心分離によってゲルマトリックスを回収し、ＩＬＢで１回、０．１％ ＮＰ−４０を含有するＩＬＢで２回、溶出バッファー［５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４、５％グリセロール、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１００ｍＭ ＫＣｌ］中でさらに２回洗浄する。ゲルマトリックスに、１０容積の、１００μｇ／ｍｌの３×ＦＬＡＧペプチド（Ｆ４７９９、ＳＩＧＭＡ）を含有する溶出バッファーを加え、回転ホイール上、ＲＴで６０分間インキュベートすることによってタンパク質を溶出し、溶出されたタンパク質を、遠心分離によって回収する。抗ＦＬＡＧウエスタンブロット解析によってサンプル中のフラグを付けたＨＤＡＣ６濃度を推定する（溶出されたタンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥローディングバッファーを用いて３０倍希釈し、定量化のために４、８及び１６ｎｇの参照タンパク質を併用し、３、１０及び３０μｌをロードする）。５０μｌアリコートを調製し、液体Ｎ_２中で瞬間凍結（ｓｎａｐ ｆｒｅｅｚｅ）し、その後、−８０℃で保存する。

【0257】

ＨＤＡＣ４アッセイ
作動試薬
ＴＳＡ保存液：ＴＳＡは、１００％ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ溶液として提供する。
アッセイバッファー：２５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ８、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ。
希釈した基質溶液：ｔｅｒｔ−ブチル＝｛（１Ｓ）−１−｛［（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）アミノ］カルボニル｝−５−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ペンチル｝カルバメートを、各使用の前に、Ｔｒｉｓ １ｍＭ ｐＨ７．４を用いて２００μＭに希釈する。アッセイにおける最終濃度は２０μＭとする。
希釈した展開剤溶液：市販の２０×展開剤濃縮物（ＫＩ−１０５、ＢｉｏＭｏｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、Ｔｒｉｓ １ｍＭ ｐＨ７．４に１：１６７希釈する。この溶液への２μＭ［最終］ＴＳＡは、反応を停止するその能力を増大する。
酵素作動溶液：酵素は、酵素の新鮮なアリコートから、各使用の前に１．２５×アッセイバッファーに希釈する。アッセイにおける最終濃度は、０．２ｎＭとする。

【0258】

実験計画：
反応は、５０μｌ／ウェルという最終容積で９６ウェルマイクロプレートにおいて実施する。５μｌのＤＭＳＯ／化合物溶液を加え、アッセイバッファー中のＨＤＡＣ４酵素を４０μｌ加え、ＲＴで１０分間インキュベートする。２００μＭの基質溶液５μｌを加えることによって反応を開始し、３７℃で１時間インキュベートする。展開剤／４μＭ ＴＳＡ溶液５０μｌを加えることによって反応を停止し、ＲＴで３０分間インキュベートする。励起３６０ｎＭ及び発光４６０ｎＭで蛍光を測定する。

【0259】

ＨＤＡＣ６アッセイ
作動試薬
ＴＳＡ保存液：ＴＳＡは、１００％ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ保存溶液として提供する。
アッセイバッファー：２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ。
希釈した基質溶液：５０ｍＭ Ｆｌｕｏｒ−ｄｅ−Ｌｙｓ（商標）基質（ＫＩ−１０４、ＢｉｏＭｏｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、各使用の前に、ＨＤＡＣアッセイバッファーを用いて１５０μＭに希釈する。アッセイにおける最終濃度は３０μＭとする。

【0260】

希釈した展開剤溶液：市販の２０×展開剤濃縮物（ＫＩ−１０５、ＢｉｏＭｏｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、ＨＤＡＣアッセイバッファーに１：１６７希釈する。この溶液への２μＭ［最終］ＴＳＡは、反応を停止するその能力を増大する。
ＨＤＡＣ６作動溶液：ＨＤＡＣ６酵素は、酵素の新鮮なアリコートから、各使用の前にアッセイバッファーに希釈する。アッセイにおける最終濃度は、１〜２ｎＭとする。

【0261】

実験計画：
反応は、５０μｌ／ウェルという最終容積で９６ウェルマイクロプレートにおいて実施する。５μｌのＤＭＳＯ／化合物溶液、次いで、３５μｌの、アッセイバッファー中、ＨＤＡＣ６酵素（又は陰性対照では３５μｌのアッセイバッファー）を加え、ＲＴで１０分間インキュベートする。１５０μＭの基質溶液１０μｌを加えることによって反応を開始し、３７℃で１時間インキュベートする。展開剤／４μＭ ＴＳＡ溶液５０μｌを加えることによって反応を停止し、ＲＴで３０分間インキュベートする。蛍光を励起３６０ｎＭ及び発光４６０ｎＭで測定する。

【0262】

上記で用いた略語は以下の通りである：
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＴＴ（ジチオトレイトール）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；ｅｍ（発光）；ｅｘ（励起）；Ｈｅｐｅｓ（（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン）−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸））；ＩＬＢ（等張性溶解バッファー）；ＩＰＴＧ（イソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド）；ＮＰ４０（ノニデットＰ４０）；ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）；Ｏ／Ｎ一晩；ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオリド）；ＲＴ（室温）；ＳＥＣ（サイズ排除クロマトグラフィー）；ＴＢＳ（Ｔｒｉｓ緩衝生理食塩水）；Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（Ｔｒｉｓヒドロキシメチルアミノエタン）；及びＴＳＡ（トリコスタチンＡ）。

【0263】

以下、実施例により本発明を説明する。
実施例１

【0264】

２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］エタノン（Ａ２）
ステップ１：５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボン酸（Ａ１）
エチル＝５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキシレートを、ＬｉＯＨ（２．１当量）を用い、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１：１）中、ＲＴで４８時間加水分解した。この混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮すると、標題化合物が、白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ_７Ｈ_３Ｆ_３Ｏ_３Ｓ要求値：２２４，実測値：２４３（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｈ）^＋。

【0265】

ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チエニル］エタノン（Ａ２）
上記の酸（Ａ１）を、ＤＭＦに溶解し、ＤＭＦ中のＣＤＩの溶液（１．１当量）を加えた。この混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ中の２−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド（１．１当量）を加え、この混合物をＲＴで一晩撹拌した。得られた中間体（１Ｚ）−２−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］−Ｎ’−（｛［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］カルボニル｝オキシ）エタンイミドアミド（ＭＳ（ＥＳ）Ｃ_１６Ｈ_１２Ｆ_４Ｎ_２Ｏ_５Ｓ_２要求値：４５２、実測値：４７１（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｈ）^＋）を単離せず、代わりに、ＤＭＦ中のＣＤＩ（１．１当量）を加え、混合物を電子レンジ中で加熱した（密閉した試験管、１４０℃、２分間）。生成物を、溶出剤としてＨ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用い、分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって単離した。プールした生成物画分を濃縮すると、標題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）：δ８．１−８．０７（２Ｈ，ｍ），７．９１（０．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，ｈｙｄｒａｔｅｆｏｒｍ），７．５８−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．４１（０．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，ｈｙｄｒａｔｅｆｏｒｍ），７．２５−７．１２（２Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．４８（０．２Ｈ，ｓ，ｈｙｄｒａｔｅｆｏｒｍ）．^１９ＦＮＭＲｄｅｃｏｕｐｌｅｄ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）：δ−７３．７８（ｋｅｔｏｆｏｒｍ），−８５．４５（ｈｙｄｒａｔｅｆｏｒｍ），−１１４．５１．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ_１６Ｈ_１０Ｆ_４Ｎ_２Ｏ_４Ｓ_２要求値：４３４，実測値：４５３（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｈ）^＋，ＭＳ（ＥＳ−）４３３（Ｍ−Ｈ＋ｅ）⁻。
実施例２

【0266】

１−｛５−［５−（２−エトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−チエニル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン（Ｂ１）
ＤＣＭ中のカルボン酸（Ａ１）の溶液に、ＰＳ−ＣＤＩ（１．７当量、負荷１．３０ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、懸濁液をＲＴで３０分間撹拌した。ＤＣＭ／ＤＭＦに溶解した２−エトキシベンゾヒドラジド（１．３当量）を加え、得られた懸濁液をＲＴで一晩撹拌した。この懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。粗Ｎ’−（２−エトキシベンゾイル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボヒドラジド（ＭＳ（ＥＳ）Ｃ_１６Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４Ｓ要求値：３８６、実測値：４２７（Ｍ＋Ｈ_２０＋Ｎａ）^＋及び３８５（Ｍ−Ｈ＋ｅ）⁻）を、何らかの精製を行うことなく、それ自体で用いた。過剰の塩化チオニルに溶解し、この溶液を電子レンジ中で加熱し（密閉した試験管、１００℃、５分間）、塩化チオニルを留去した。所望の生成物を、溶出剤としてＨ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用い、分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって単離した。プールした生成物画分を濃縮すると、標題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）：δ８．１−８．０８（１Ｈ，ｍ），８．０６−８．０１（１Ｈ，ｍ），７．９５−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．０９（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）．^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）：δ−７４．２５（ｋｅｔｏｆｏｒｍ），−８６．１４（ｈｙｄｒａｔｅｆｏｒｍ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ_１６Ｈ_１１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３Ｓ要求値：３６８，実測値：３６９（Ｍ＋Ｈ）^＋及び３８７（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｈ）^＋。
実施例３

【0267】

２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［４−メチルスルフィニル）フェニル］−２−チエニル｝エタノン（Ｃ３）
ステップ１：１−（５−ブロモ−２−チエニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（Ｃ１）
室温で、乾燥グリム中の５−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒド（１．０当量）の撹拌溶液に、ＣｓＦ（０．１当量）を加え、続いて、ＴＭＳＣＦ_３（１．２当量）を滴下した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、３Ｎ ＨＣｌを加えることによってクエンチし、３０分間撹拌した。ＤＣＭを用いて有機物を抽出し、有機抽出物を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を留去すると、粗生成物が得られ、これを１〜１０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用い、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると所望の化合物がオイルとして得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，３００Ｋ）δ７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）。

【0268】

ステップ２：１−（５−ブロモ−２−チエニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（Ｃ２）
ＲＴで、ＤＣＭ中のアルコール（Ｃ１）の溶液に、デス−マーチン試薬（１．０当量）を加え、反応混合物を３時間撹拌し、次いで、７倍過剰のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３を含有する飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液中に注ぎ入れることによってクエンチした。この混合物を３０分間撹拌し、次いで、層を分離し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を留去すると、粗生成物が得られ、これを１〜１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると所望の化合物がオイルとして得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，３００Ｋ）δ７．７０（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）。

【0269】

ステップ３：２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［４−メチルスルフィニル）フェニル］−２−チエニル｝エタノン（Ｃ３）
ＤＭＦ（１．０Ｍ）中の５−ブロモチオフェン（Ｃ２）（１．０当量）及び［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ボロン酸（１．３当量）の混合物を、２Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２．０当量）とともに、Ａｒ流を用いて１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０５当量）を加え、反応物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭを加えた。有機相を１Ｎ ＮａＯＨ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗物質を溶出剤としてＨ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用い、分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製し、所望の画分を凍結乾燥させると、生成物（Ｃ３）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ，３００ｋ）δ７．９１（１Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．７２（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ_１３Ｈ_９Ｆ_３Ｏ_２Ｓ_２要求値：３１８，実測値：３１９（Ｍ＋Ｈ^＋）。
実施例４

【0270】

１−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン（Ｄ３）
ステップ１：２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−チエニル｝エタノン（Ｄ１）
ＴＨＦ（０．２５Ｍ）中の５−ブロモ−チオフェン実施例３、Ｃ２（１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．０２５当量）、ＣｕＩ（０．０５当量）及びＥｔ_３Ｎ（２８．７当量）の混合物を、Ａｒ流を用いて３０分間脱気した。トリメチルシリルアセチレン（１．５当量）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を留去すると残渣が得られ、これを０〜５％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用い、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が黄色のオイルとして得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，３００Ｋ）δ７．８３−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｂｓ），０．２８（９Ｈ，ｓ）。

【0271】

ステップ２：１−（５−エチニル−２−チエニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（Ｄ２）
ＲＴで、ＴＨＦ（０．１Ｍ）中のＤ１（１．０当量）の撹拌溶液に、Ｈ_２Ｏ中のＬｉＯＨ（２．０当量）の溶液（０．１Ｍ）を加え、反応混合物を１時間撹拌し、次いで、６Ｍ ＨＣｌ溶液をｐＨ＝２まで加えることによってクエンチした。有機溶媒を留去し、生成物をＤＣＭによって抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物が得られ、これをペンタンを用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が褐色のオイルとして得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，３００Ｋ）δ７．８５−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｓ）。

【0272】

ステップ３：１−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン（Ｄ３）
臭化ベンジル（１．０当量）、Ｄ２（１．０５当量）及びＮａＮ_３（１．０５当量）を、小さな磁性撹拌子を備えた１０ｍＬのガラスバイアル中に入れた、Ｈ_２Ｏ及びｔ−ＢｕＯＨ（０．１Ｍ）の１：１混合物に懸濁した。これにＣｕ粉末（０．８当量）及びＣｕＳＯ_４溶液（１．０Ｍ、０．２当量）を加え、バイアルをアルミニウム／テフロン（登録商標）クリンプトップを用いてしっかりと密閉した。次いで、混合物を、１００Ｗという照射パワーを用い１２５℃で１０分間照射した。反応を完了した後、バイアルを、エアージェット冷却を用いて５０℃に冷却し、その後、開封した。次いで、Ｈ_２Ｏを用いて希釈し、沈殿生成物を濾過によって集め、冷Ｈ_２Ｏ、続いて、０．２５Ｍ ＨＣｌ、最後に石油エーテルを用いて洗浄すると、粗物質が得られ、これを、溶出剤としてＨ_２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を用い、分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８）によって精製し、所望の画分を凍結乾燥すると、生成物（Ｄ３）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ８．９２（１Ｈ，ｓ），８．１６−８．１２（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．４４−７．３３（５Ｈ，ｍ），５．７０（２Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ_１５Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_３ＯＳ要求値：３３７，実測値：３３８（Ｍ＋Ｈ^＋）及び３５６（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｈ）^＋。
実施例５

【0273】

２，２，２−トリフルオロ−１−（４−キノキサリン−６−イル−２−チエニル）エタノン（Ｅ４）
ステップ１：１−（４−ブロモ−２−チエニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（Ｅ１）
ＲＴで、乾燥グリム中の４−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒド（１．０当量）の撹拌溶液に、ＣｓＦ（０．１当量）を加え、続いて、ＴＭＳＣＦ_３（１．２当量）を滴下した。反応混合物を、２時間撹拌し、次いで、３Ｎ ＨＣｌを加えてクエンチし、３０分間撹拌した。有機物をＤＣＭを用いて抽出し（３×）、有機抽出物を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を留去すると、粗生成物が得られ、これを１０〜９０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用い、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物（Ａ１）がオイルとして得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，３００Ｋ）δ７．２７（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）。

【0274】

ステップ２：６−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）キノキサリン（Ｅ２）
１，４−ジオキサン中の６−ブロモキノキサリン（１．０当量）、ビス−（ネオペンチルグリコラト）ジボラン（１．１当量）、ＫＯＡｃ（３．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０５当量）の混合物を、Ａｒ流を用いて１０分間脱気し、次いで、１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、さらに精製することなく次のステップに用いた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ_１３Ｈ_５ＢＮ_２Ｏ_２要求値：２４２，実測値：１７５（Ｍ−［Ｃ_５Ｈ_１０］＋Ｈ^＋）。

【0275】

ステップ３：２，２，２−トリフルオロ−１−（４−キノキサリン−６−イル−２−チエニル）エタノール（Ｅ３）：
ＤＭＦ（１．０Ｍ）中のアルコール（Ｅ１）（１．０当量）及び粗ボロン酸エステル（Ｅ２）（１．３当量）の混合物を、２Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２．０当量）とともに、Ａｒ流を用いて１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０５当量）を加え、反応物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用い、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が粉末として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，３００Ｋ）δ８．８１（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ_１４Ｈ_９Ｆ_３Ｎ_２ＯＳ要求値：３１０，実測値：３１１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0276】

ステップ４：２，２，２−トリフルオロ−１−（４−キノキサリン−６−イル−２−チエニル）エタノン（Ｅ４）
ＲＴでＤＣＭ中のアルコール（Ｅ３）の溶液に、デス−マーチン試薬（１．０当量）を加え、反応混合物を３時間撹拌し、次いで、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を加えることによってクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、次いで、層を分離し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を減圧下で留去すると、残渣が得られ、これを５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用い、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物が粉末として得られた（Ｅ３）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ９．０６（１Ｈ，ｓ），８．９８（２Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ_１４Ｈ_７Ｆ_３Ｎ_２ＯＳ要求値：３０８，実測値：３０９（Ｍ＋Ｈ^＋）及び３２７（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｈ）^＋。
実施例６

【0277】

２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−チエニル｝エタノン（Ｆ１）
ＤＭＥ中の１−（５−ブロモ−２−チエニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（Ｃ１）に、ポリマー結合型トリフェニルホスフィンＰｄ（０）（０．５％当量）、続いてＥｔＯＨ中の４−（メチルチオ）フェニルボロン酸（１．３当量）及び水中のＫ_２ＣＯ_３（１．５当量）を加え、混合物を７５℃で２４時間撹拌した。実施例３に記載のように、懸濁液を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ_１３Ｈ_９Ｆ_３ＯＳ_２要求値：３０２，実測値：３０３（Ｍ＋Ｈ^＋）。
実施例７

【0278】

２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［５−フェニル−１，３− チアゾール−２−イル］−２−チエニル｝エタノン（Ｇ２）
ステップ１：Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド（Ｇ１）
ＤＣＭ中の実施例１、Ａ１の溶液に、ポリマー担持カルボジイミド（２当量）を加え、懸濁液をＲＴで３０分間撹拌した。ＤＣＭ中の２−アミノアセトフェノンＨＣｌ（１．１当量）及びＥｔ_３Ｎ（１．１当量）の溶液を加え、得られた懸濁液をＲＴで一晩撹拌した。樹脂を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。ＤＣＭで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が固体として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）：δ８．０５−８．０１（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．５２（４Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ_１５Ｈ_１０Ｆ_３ＮＯ_３Ｓ要求値：３４１，実測値：３４２（Ｍ＋Ｈ^＋）及び３６０（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｈ）^＋。

【0279】

ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−１−｛５−［５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル］−２−チエニル｝エタノン（Ｇ２）
トルエン中のＧ１及びローソン試薬（４当量）の混合物を、密閉した試験管に入れ、電子レンジ中、１００℃で１０秒間加熱した。この混合物をシリカゲルを通して濾過し、ＤＣＭで溶出した。石油エーテル及び酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって所望の化合物を濾液から単離すると、所望の化合物が黄色の固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．０３（１Ｈ，ｓ），７．９３−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．３９（３Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ_１５Ｈ_８Ｆ_３ＮＯＳ_２要求値：３３９，実測値：３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋，３５８（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｈ）^＋及び３３８（Ｍ−Ｈ）⁻。
実施例８

【0280】

２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）エタノン（Ｈ２）
ステップ１：２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）エタノール（Ｈ１）
ＤＭＥ中の２−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒド（１．０当量）及びＣｓＦ（０．２当量）の溶液（０．１５Ｍ）を、ＣＦ_３ＳｉＭｅ_３（１．５当量）で処理し、次いで、ＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌを加えることによってクエンチし、３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を減圧下で留去することにより、生成物が黄色のオイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１１Ｈ_８Ｆ_３ＮＯＳ要求値：２５９，実測値：２６０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0281】

ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）エタノン（Ｈ２）
ＤＣＭ中のＨ１の溶液（０．４Ｍ）を、デス−マーチン−ペルヨージナン（３．０当量）で処理し、ＲＴで３時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ１８、７ミクロン、１９×３００ｍｍ；フロー：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ_２Ｏ（＋０．１％ ＴＦＡ）；Ｂ：ＭｅＣＮ（＋０．１％ ＴＦＡ）；１４分で、６０％ Ａから１０％ Ａまで直線的）によって精製すると、所望の画分の凍結乾燥後に標題化合物が固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，３００Ｋ）δ７．５９−７．４７（３Ｈ，ｍ），８．０７−８．０３（２Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１１Ｈ_６Ｆ_３ＮＯＳ要求値：２５７，実測値：２５８（Ｍ＋Ｈ）^＋及び２７６（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ_２０）^＋。
実施例９

【0282】

２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（２−ナフチル）−１，３−チアゾール−５−イル］エタノン（Ｉ３）
ステップ１：１−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（Ｉ１）
ＤＭＥ中の２−ブロモ−５−ホルミルチアゾール（１．０当量）及びＣｓＦ（０．２当量）の溶液（０．５２Ｍ）を、ＣＦ_３ＳｉＭｅ_３（２．０当量）で処理し、次いで、ＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を水を加えることによってクエンチし、１５分間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、５〜２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると標題化合物が黄色の固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，３００Ｋ）δ４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_５Ｈ_３ＢｒＦ_３ＮＯＳ要求値：２６１／２６３，実測値：２６２／２６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0283】

ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（２−ナフチル）−１，３−チアゾール−５−イル］エタノール（Ｉ２）
ＤＭＥ／水／ＥｔＯＨ（４／１／１）中の臭化物Ｉ１（１．０当量）、ナフタレン−２−ボロン酸（１．５当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．５当量）、トリフェニルホスフィン（ポリマー結合型３ｍｍｏｌ／ｇ、１．０当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．１当量）の溶液を、アルゴン下、７０℃で３日間撹拌した。冷却した後、１ＮのＮａＯＨを加え、この溶液をＩｓｏｌｕｔｅ ＨＭ−Ｎカラムを通してＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下で除去すると粗物質が得られ、これを、さらなる精製を行わずに次のステップに用いた。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１５Ｈ_１０Ｆ_３ＮＯＳ要求値：３０９，実測値：３１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0284】

ステップ３：２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（２−ナフチル）−１，３−チアゾール−５−イル］エタノン（Ｉ３）
ＤＣＭ中の粗生成物Ｉ２の溶液を、デスーマーチンペルヨージナン（３．０当量）で処理し、ＲＴで３時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ１８、７ミクロン、１９×３００ｍｍ；フロー：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ_２Ｏ（＋０．１％ ＴＦＡ）；Ｂ：ＭｅＣＮ（＋０．１％ ＴＦＡ）；１４分間で６０％ Ａから１０％ Ａまで直線的）によって精製すると、所望の画分の凍結乾燥後に標題化合物が固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｋ）δ７．６９−７．５０（３Ｈ，ｍ），８．２７−７．９２（４Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１５Ｈ_８Ｆ_３ＮＯＳ要求値：３０７，実測値：３０８（Ｍ＋Ｈ）^＋及び３２６（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ_２０）^＋。
実施例１０

【0285】

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド（Ｊ２）
ステップ１：（４−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］安息香酸）（Ｊ１）
標題化合物を、ＤＭＦ（１．０Ｍ）中の１−（５−ブロモ−２−チエニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（Ｃ２）（１．０当量）及び対応する４−カルボキシフェニルボロン酸（１．３当量）から、実施例３ステップ１に記載したスズキクロスカップリングの一般手順に従って調製した。反応が完了した後、溶液混合物を減圧下で濃縮し、１ＮのＨＣｌ溶液を加えた。得られた形成された沈殿をＤＣＭで数回洗浄し、さらなる精製を行わずに次のカップリング反応に用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１３．１４（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），８．１８（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），８．０６−８．００（４Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ_１３Ｈ_７Ｆ_３Ｏ_３Ｓ要求値：３００，実測値：３０１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0286】

ステップ２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン−２−カルボキサミド（Ｊ２）
ＤＭＦ中のカルボン酸（Ｊ１）（１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＭＦ中のＨＯＢｔ（１．５当量）及びＥＤＣｌ（１．５当量）の溶液を加え、混合物を１時間撹拌した。４−フルオロベンジルアミン（１．５当量）を加え、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。得られた粗物質を ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、所望の画分を凍結乾燥すると、生成物（Ｊ２）が粉末として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ９．１９（１Ｈ，ｂｒｏａｄｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），８．００（４Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ_２０Ｈ_１３Ｆ_４ＮＯ_２Ｓ要求値：４０７，実測値：４０８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0287】

以下の実施例は、上記の手順に従って調製した。

【0288】

【表1】

【0289】

【表2】

【0290】

【表3】

【0291】

【表4】

【0292】

【表5】

【0293】

【表6】

【0294】

【表7】

【0295】

【表8】

【0296】

【表9】

【0297】

【表10】

実施例１３８

【0298】

２，２，２−トリフルオロ−１−（５−チアントレン−１−イル−２−チエニル）エタノン
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）：δ８．１３−８．０７（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．２７（７Ｈ，ｍ）。
実施例１３９

【0299】

１−［５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）：δ８．１０−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４８−７．４３（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
実施例１４０

【0300】

ｔｅｒｔ−ブチル＝｛４−［５−（トリフルオロアセチル）−２−チエニル］フェニル｝カルバメート
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）：δ８．０５−７．９７（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．５８−７．７７（３Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ）。

【0301】

【表11】