特許 6203848 キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6203848

(24)【登録日】2017年9月8日

(45)【発行日】2017年9月27日

(54)【発明の名称】キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20170914BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20170914BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20170914BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20170914BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20170914BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 143

   C07D487/04CSP

   A61K31/519

   A61K31/5377

   C07D519/00 301

   C07D519/00 311

   A61P43/00 111

   A61P37/06

   A61P29/00

   A61P35/00

   A61P19/02

   A61P29/00 101

   A61P17/06

   A61P27/02

   A61P21/04

   A61P7/06

   A61P11/06

   A61P35/02

   A61K45/00

   A61P43/00 121

【請求項の数】36

【全頁数】106

(21)【出願番号】特願2015-531259(P2015-531259)

(86)(22)【出願日】2013年9月6日

(65)【公表番号】特表2015-527401(P2015-527401A)

(43)【公表日】2015年9月17日

(86)【国際出願番号】US2013058614

(87)【国際公開番号】WO2014039899

(87)【国際公開日】20140313

【審査請求日】2016年9月1日

(31)【優先権主張番号】61/699,038

(32)【優先日】2012年9月10日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/728,693

(32)【優先日】2012年11月20日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/782,605

(32)【優先日】2013年3月14日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】513288724

【氏名又は名称】プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100100549

【弁理士】

【氏名又は名称】川口 嘉之

(74)【代理人】

【識別番号】100126505

【弁理士】

【氏名又は名称】佐貫 伸一

(74)【代理人】

【識別番号】100131392

【弁理士】

【氏名又は名称】丹羽 武司

(74)【代理人】

【識別番号】100151596

【弁理士】

【氏名又は名称】下田 俊明

(72)【発明者】

【氏名】オーウェンス，ティム

(72)【発明者】

【氏名】ヴァーナー，エリック

【審査官】 笠原 暢子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／１５８７６４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１５８８４３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５０４３２４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

Ａ６１Ｋ ３１／５１９

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｐ ７／０６

Ａ６１Ｐ １１／０６

Ａ６１Ｐ １７／０６

Ａ６１Ｐ １９／０２

Ａ６１Ｐ ２１／０４

Ａ６１Ｐ ２７／０２

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ３５／０２

Ａ６１Ｐ ３７／０６

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ｃ０７Ｄ ５１９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩ）の化合物：

【化1】

［式中、
−Ｚ−は、

【化2】

であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して水素、アルキル、ハロまたはアルコキシであり；
Ｒ^３は、水素またはハロであり；
Ｒ^ｃは、
（ａ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−Ｒ^５−ピペラジン−１−イル）（式中、Ｒ^５は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アシルまたはオキセタン−３−イルであり、ピペラジニル環は、１つまたは２つのアルキルによりさらに場合により置換されている）；
（ｂ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（２−または３−オキソ−４−Ｒ^ａ−ピペラジン−１−イル）（式中、Ｒ^ａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキルまたはオキセタン−３−イルであり、ピペラジニル環は、１つまたは２つのアルキルによ
りさらに場合により置換されている）；
（ｃ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＮＲ^ｂオキセタン−３−イル（式中、Ｒ^ｂは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはシクロアルキルである）；
（ｄ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｒ^ｄ（式中、Ｒ^ｄは、

【化3】

であり、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３の１つまたは２つは、窒素であり、残部は、炭素であり、環は、アルキル、ハロアルキルまたはハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基により場合により置換されている）；または
（ｅ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルもしくは−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２モルホリン−４−イル
である］；
および／または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項2】

Ｒ^１およびＲ^２が、水素であり、Ｒ^ｃが、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−Ｒ^５−ピペラジン−１−イル）（式中、Ｒ^５は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アシルまたはオキセタン−３−イルであり、ピペラジニル環は、１つまたは２つのアルキルによりさらに場合により置換されている）である、請求項１に記載の化合物および／または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項3】

Ｒ^１が、水素、アルキル、ハロまたはアルコキシであり、Ｒ^２が、アルキル、ハロまたはアルコキシであり、Ｒ^ｃが、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−Ｒ^５−ピペラジン−１−イル）（式中、Ｒ^５は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アシルまたはオキセタン−３−イルであり、ピペラジニル環は、１つまたは２つのアルキルによりさらに場合により置換されている）である、請求項１に記載の化合物および／または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項4】

式（ＩＡ）の化合物：

【化4】

［式中、
−Ｚ−は、

【化5】

であり；
Ｒ^ｃは、
（ａ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−Ｒ^４−ピペラジン−１−イル）（式中、Ｒ^４は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アシルまたはオキセタン−３−イルであり、ピペラジニル環は、１つまたは２つのアルキルによりさらに場合により置換されている）；
（ｂ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（３−オキソ−４−Ｒ^ａ−ピペラジン−１−イル）（式中、Ｒ^ａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキルまたはオキセタン−３−イルであり、ピペラジニル環は、１つまたは２つのアルキルによりさらに場合により置換されている）；
（ｃ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＮＲ^ｂオキセタン−３−イル（式中、Ｒ^ｂは、水素、アルキル、アルコキシアルキルまたはシクロアルキルである）；
（ｄ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｒ^ｄ（式中、Ｒ^ｄは、

【化6】

であり、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３の１つまたは２つは、窒素であり、残部は、炭素であり、環は、アルキル、ハロアルキルまたはハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基により場合により置換されている）；または
（ｅ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルもしくは−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２モルホリン−４−イル
である］；
および／または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項5】

Ｒ^ｃが：
−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（ピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−メチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−エチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（ＣＨ_３）オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（シクロプロピル）−オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＮＨオキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２モルホリン−４−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（３−オキソ−４−メチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−［４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル］、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−２，２，２−トリフルオロエチル−ピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−オキセタン−３−イルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（
ＣＨ_３）_２−（４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）、

【化7】

である、請求項４に記載の化合物および／または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項6】

Ｒ^ｃが、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（ピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−メチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−エチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（ＣＨ_３）オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（シクロプロピル）オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＮＨオキセタン−３−イルまたは−Ｃ（ＣＨ_３）_２−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルである、請求項４に記載の化合物および／または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項7】

以下のものから選択される、請求項４に記載の化合物および／または薬学的に許容可能なその塩：
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−ピペラジン−１−イル−ペント−２−エンニトリル；
２−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−ピペラジン−１−イル−ペント−２−エンニトリル；
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ペント−２−エンニトリル；
２−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ペント−２−エンニトリル；
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（オキセタン−３−イルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
２−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（オキセタン−３−イルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−
メチル−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ペント−２−エンニトリル；
２−［（３Ｓ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ペント−２−エンニトリル；
２−［［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−［［（３Ｓ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（エチル（オキセタン−３−イル）アミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（エチル（オキセタン−３−イル）アミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−［［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−［［（３Ｓ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（オキセタン−３−イル）アミノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（オキセタン−３−イル）アミノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（Ｓ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（Ｓ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−
４−メチル−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−メチル４−（５−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペント−３−エン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−メチル４−（５−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペント−３−エン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチル−５−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチル−５−モルホリノペント−２−エンニトリル；
またはそのＲおよびＳ異性体の混合物；または
上記化合物のいずれかの（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体。

【請求項8】

請求項７に記載の化合物であって、下記の構造を持つ化合物：
２−［［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］−カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−［［（３Ｓ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］−カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；または
２−［［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］
−カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルおよび、
２−［［（３Ｓ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルとの混合物；

【化8】

（式中、*Ｃは、ＲもしくはＳ異性体またはＲおよびＳ異性体の混合物；
または上記化合物のいずれかの個々のＥもしくはＺ異性体である。）
および／または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項9】

請求項７に記載の化合物であって、下記の構造を持つ２−［［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］−カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルのＥもしくはＺ異性体である化合物および／または薬学的に許容可能なその塩。

【化9】

【請求項10】

請求項７に記載の化合物であって、下記の構造を持つ２−［［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］−カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルのＥおよびＺ異性体の混合物である化合物ならびに／または薬学的に許容可能なその塩。

【化10】

【請求項11】

請求項７に記載の化合物であって、下記の構造を持つ２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ
−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルのＥおよびＺ異性体の混合物である化合物ならびに／または薬学的に許容可能なその塩。

【化11】

【請求項12】

請求項７に記載の化合物であって、下記の構造を持つ化合物：
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；または
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルと、
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルの混合物；

【化12】

（式中、*Ｃは、ＲもしくはＳ異性体またはＲおよびＳ異性体の混合物；
または上記化合物のいずれかの個々のＥもしくはＺ異性体である。）
および／または薬学的に許容可能なその塩。

【請求項13】

請求項７に記載の化合物であって、下記の構造を持つ（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルのＥもしくはＺ異性体
である化合物および／または薬学的に許容可能なその塩。

【化13】

【請求項14】

請求項７に記載の化合物であって、下記の構造を持つ（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルのＥおよびＺ異性体の混合物である化合物ならびに／または薬学的に許容可能なその塩。

【化14】

【請求項15】

請求項７に記載の化合物であって、下記の構造を持つ２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルのＳおよびＲ異性体の混合物である化合物ならびに／または薬学的に許容可能なその塩。

【化15】

【請求項16】

請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物および／または薬学的に許容可能なその塩ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項17】

請求項１６に記載の医薬組成物であって、下記の構造を持つ化合物：
２−［［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］
カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−［［（３Ｓ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；または
２−［［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルおよび、
２−［［（３Ｓ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルとの混合物；

【化16】

（式中、*Ｃは、ＲもしくはＳ異性体またはＲおよびＳ異性体の混合物；
または上記化合物のいずれかの個々のＥもしくはＺ異性体である。）
および／または薬学的に許容可能なその塩を含む、医薬組成物。

【請求項18】

請求項１６に記載の医薬組成物であって、下記の構造を持つ２−［［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］−カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルのＥおよびＺ異性体の混合物である化合物ならびに／または薬学的に許容可能なその塩を含む、医薬組成物。

【化17】

【請求項19】

請求項１６に記載の医薬組成物であって、下記の構造を持つ化合物：
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
または、
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルと、
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルの混合物；

【化18】

（式中、*Ｃは、ＲもしくはＳ異性体またはＲおよびＳ異性体の混合物；
または上記化合物のいずれかの個々のＥもしくはＺ異性体である。）
および／または薬学的に許容可能なその塩を含む、医薬組成物。

【請求項20】

請求項１９に記載の医薬組成物であって、下記の構造を持つ（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルのＥもしくはＺ異性体である化合物および／または薬学的に許容可能なその塩を含む、医薬組成物。

【化19】

【請求項21】

請求項１９に記載の医薬組成物であって、下記の構造を持つ（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルのＥおよびＺ異性体の混合物である化合物ならびに／または薬学的に許容可能なその塩を含む、医薬組成物。

【化20】

【請求項22】

請求項１９に記載の医薬組成物であって、下記の構造を持つ２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルのＳおよびＲ異性体の混合物である化合物ならびに／または薬学的に許容可能なその塩を含む、医薬組成物。

【化21】

【請求項23】

請求項１６−２２のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、腸溶コーティングまたは遅延放出配合物の形態である、医薬組成物。

【請求項24】

患者におけるチロシンキナーゼの阻害により治療可能な疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を治療有効量で含む医薬組成物。

【請求項25】

前記疾患が、自己免疫疾患、異種免疫病態または疾患、炎症疾患および癌から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。

【請求項26】

前記疾患が、炎症腸疾患、関節炎、ループス、重症筋無力症、グレーブス病、シェーグレン症候群、シェーグレンドライアイ、非シェーグレンドライアイ病、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、強直性脊椎炎、特発性血小板減少性紫斑病、強皮症、温暖自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬から選ばれる自己免疫疾患；
移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎から選ばれる異種免疫病態または疾患；および
喘息、大腸炎、結膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、ブドウ膜炎、血管炎、湿疹から選ばれる炎症疾患
から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。

【請求項27】

前記疾患が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ−ＡＬＬ、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、小リンパ球性リン
パ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病およびリンパ腫様肉芽腫症から選択されるがんである、請求項２５に記載の医薬組成物。

【請求項28】

前記疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ループス、ブドウ膜炎、重症筋無力症、温暖自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン病、シェーグレンドライアイ、非シェーグレンドライアイ病、乾癬、血管炎、移植片対宿主病および喘息から選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。

【請求項29】

請求項２４−２８のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、下記の構造を持つ化合物：
２−［［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−［［（３Ｓ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；または
２−［［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルおよび、
２−［［（３Ｓ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルとの混合物；

【化22】

（式中、*Ｃは、ＲもしくはＳ異性体またはＲおよびＳ異性体の混合物；
または上記化合物のいずれかの個々のＥもしくはＺ異性体である。）
および／または薬学的に許容可能なその塩を含む、医薬組成物。

【請求項30】

請求項２４−２８のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、下記の構造を持つ２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルのＥおよびＺ異性体の混合物である化合物ならびに／または薬学的に許容可能なその塩を含む、医薬組成物。

【化23】

【請求項31】

請求項２４−２８のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、下記の構造を持つ化合物：
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；または
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルおよび、
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルの混合物；

【化24】

（式中、*Ｃは、ＲもしくはＳ異性体またはＲおよびＳ異性体の混合物；
または上記化合物のいずれかの個々のＥもしくはＺ異性体である。）
および／または薬学的に許容可能なその塩を含む、医薬組成物。

【請求項32】

請求項２４−２８のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、下記の構造を持つ（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルのＥおよびＺ異性体の混合物である化合物ならびに／または薬学的に許容可能なその塩を含む、医薬組成物。

【化25】

【請求項33】

請求項２４−２８のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、下記の構造を持つ２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルのＳおよびＲ異性体の混合物である化合物ならびに／または薬学的に許容可能なその塩を含む、医薬組成物。

【化26】

【請求項34】

１つ以上の抗癌剤または抗炎症剤との組合せで投与される、請求項２７および２９−３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項35】

（ａ）式（１）の化合物：

【化27】

［式中、
−Ｚ−は、

【化28】

である］を、
式Ｒ^ｃＣＨＯのアルデヒド（式中、Ｒ^ｃは、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（ピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−メチルピペラジン−１−イル）または、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イルである）と反応させること；または
（ｂ）式（２）の化合物：

【化29】

［式中、
−Ｚ−は、

【化30】

である］を、
式Ｒ^ｃＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）ＣＯ_２ＨもしくはＲ^ｃＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）ＣＯＸの化合物（式中、Ｒ^ｃは、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（ピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−メチルピペラジン−１−イル）または、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イルであり、Ｘは、アミドカップリング反応条件下でＺ基の窒素原子により置換され得る脱離基である）と反応させること；
（ｃ）場合により、上記工程（ａ）もしくは（ｂ）から得られた化合物の酸付加塩を作製すること；
（ｄ）場合により、上記工程（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）から得られた化合物の遊離塩基を作製すること；
（ｅ）場合により、上記工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）から得られた化合物の個々の立体異性体を分離すること；ならびに
（ｆ）場合により、上記工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）から得られた化合物の個々の（Ｅ）および（Ｚ）異性体を分離すること
を含む請求項８、１１および１２のいずれか一項に記載された化合物を製造する方法。

【請求項36】

Ｒ^ｃが、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−４−（オキセタン−３−イル）−ピペラジン−１−イルである、請求項３５に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、チロシンキナーゼ阻害剤、特にブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤であり、したがって、チロシンキナーゼの阻害により治療可能な疾患、例えば癌および炎症疾患の治療に有用なある小分子化合物を提供する。このような化合物を含有するある医薬組成物およびそのような化合物を調製する方法も提供される。

【背景技術】

【0002】

ヒトゲノムは、少なくとも５００個のタンパク質キナーゼをコードする遺伝子を含有する。これらのキナーゼの多くはヒト疾患に関与しており、それ自体、潜在的に魅力的な治療標的を表す。Ｔｅｃファミリー非受容体チロシンキナーゼのメンバーのＢＴＫは、Ｂ細胞受容体から下流のＢ細胞シグナリングに不可欠である。これは、Ｂ細胞および他の造血細胞、例えば単球、マクロファージおよびマスト細胞中で発現される。ＢＴＫは、Ｂ細胞レパートリーを維持するＢ細胞機能の種々の態様で機能することが報告されている（Ｇａｕｌｄ Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｂ ｃｅｌｌ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｃｅｌｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９６：１６４１−２．２００２参照））。ＲＡにおけるＢ細胞の役割の臨床評価は、作用機序としてＢ細胞を枯渇させる生物剤Ｒｉｔｕｘａｎ（抗ＣＤ２０抗体）の効力により提供されている（Ｐｅｒｏｓａ Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，ＣＤ２０−ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ：ｆｒｏｍ ｂａｓｉｃ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｔｏ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃ．Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．２６７：２６０−７７．２０１０およびＤｏｅｒｎｅｒ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｂ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ
ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．１２５：４６４−７５．２０１０参照）。ＢＴＫは、Ｂ細胞発生に要求されることが報告されている。それというのも、疾患Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症を有する患者（Ｒｏｓｅｎ Ｆ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３３３：４３１−４０．１９９５参照）は、その血流中で抗体を欠くためである。特に、前臨床開発における小分子ＢＴＫ阻害剤は、コラーゲン誘導性関節炎において有効であることが報告されている（Ｐａｎ Ｚ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２：５８−６１．２００７参照）。小分子ＢＴＫ阻害剤の潜在的な利点（生物剤に対する小分子の固有の利点を越える）は、ＢＴＫのモジュレーションがＢ細胞それ自体の恒久的な除去なしでＢ細胞機能を阻害し得ることである。したがって、生物剤Ｒｉｔｕｘａｎにより経験される長期間の低いＢ細胞レベルは、小分子ＢＴＫ阻害剤によりＢＴＫを標的化することにより回避可能であるべきである。

【0003】

さらに、ＢＴＫの疾患改変活性は、疾患の伝播に関与する追加の細胞標的に対する効果のため、Ｒｉｔｕｘａｎの疾患改変活性を超えて拡張することが予期される。例えば、抗原誘導性マスト細胞脱顆粒は、ＢＴＫ欠損マウスの骨髄に由来するマスト細胞において損傷することが報告されており、このことは、ＢＴＫがＦｃεＲ１受容体の下流に存在することを実証する（Ｓｅｔｏｇｕｃｈｉ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｄｅｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｏｎｅ−ｍａｒｒｏｗ ｄｅｒｉｖｅｄ ｍａｓｔ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ Ｘｉｄ ａｎｄ ＢＴＫ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ．６４：１
０９−１８．１９９８参照）。類似のシグナリングモジュールがＦｃγＲ１受容体について単球およびマクロファージ中に存在し、このことは、ＢＴＫ阻害がＩｇＧに応答してＴＮＦ産生をモジュレートする可能性が非常に高いことを示す。マスト細胞およびマクロファージの両方が、疾患滑膜の炎症サイトカイン環境の伝播の一因であると考えられる。

【0004】

上記のＢＴＫ阻害の末梢および滑液効果に加え、ＢＴＫ阻害は、炎症関節における骨保護効果を有することが報告されている（Ｇｒａｖａｌｌｅｓｅ Ｅ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｏｖｉａｌ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ
ｉｓ ａ ｓｏｕｒｃｅ ｏｆ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．４３：２５０−８．２０００参照）。ＢＴＫを欠損しまたは損傷したＢＴＫ機能を有するマウスを用いた研究は、Ｒａｎｋリガンド誘導性破骨細胞分化がＢＴＫ機能の不存在下で損傷することを実証することが報告されている（Ｌｅｅ Ｓ．Ｈ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ ｔｅｃ ｆａｍｉｌｙ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ＢＴＫ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＲＡＮＫＬ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８３：１１５２６−３４．２００８参照）。まとめると、これらの研究は、ＢＴＫ阻害剤が、ＲＡ患者において生じる骨破壊を阻害しまたは反転させ得ることを示唆すると解釈することができる。自己免疫疾患におけるＢ細胞の重要性を考慮すると、ＢＴＫ阻害剤は、他の自己免疫疾患、例えば全身性エリテマトーデスにおける有益性も有し得る（Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ Ｍ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｂ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｌｐｒ／ｌｐｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｊ．Ｅｘｐ Ｍｅｄ．１８０：１２９５−１３０６．１９９４参照）。特に、不可逆的ＢＴＫ阻害剤は、マウスＭＲＬ／ｌｐｒループスモデルにおいて自己抗体産生および腎損害を低減させる効力を示すことが報告されている（Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ Ｌ．Ａ．，Ｔｈｅ Ｂｒｕｔｏｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＰＣＩ−３２７６５ ｂｌｏｃｋｓ Ｂ−ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｓ ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ ｉｎ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｂ−ｃｅｌｌ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０７：１３０７５−８０．２０１０参照）。

【0005】

ＢＴＫ阻害剤についてはアレルギー疾患を治療する潜在性も存在する（Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ，Ｌ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＢＴＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
ＰＣＩ−３２７６５ ｂｌｏｃｋｓ Ｂ ｃｅｌｌ ａｎｄ ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｍｏｕｓｅ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｉｎｄｉｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２７ Ｓ１：Ｓ１１１．２００８参照）。さらに、不可逆的阻害剤は、マウスにおいてＩｇＥ抗原複合体により誘導される受動皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）を抑制することが報告されている（Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ，Ｌ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＢＴＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＰＣＩ−３２７６５ ｂｌｏｃｋｓ Ｂ ｃｅｌｌ ａｎｄ ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｍｏｕｓｅ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｉｎｄｉｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２７ Ｓ１：Ｓ１１１．２００８参照）。これらの報告された知見は、ＢＴＫ突然変異マスト細胞およびノックアウトマウスについて着目される知見と一致し、ＢＴＫ阻害剤が気道のＩｇＥ依存性アレルギー疾患の喘息の治療に有用であり得ることを示唆すると解釈することができる。

【0006】

さらに、コラーゲンまたはコラーゲン関連ペプチドに応答する血小板凝集は、ＢＴＫ機能を欠くＸＬＡ患者において損傷すると報告されている（Ｑｕｅｋ Ｌ．Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ（ＢＴＫ）ｉｎ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ｃｏｌｌａｇｅｎ．Ｃｕｒ
ｒ．Ｂｉｏｌ．８：１１３７−４０．１９９８参照）。このことは、ＧＰＩＶから下流の変化、例えばＰＬＣガンマ２のリン酸化およびカルシウムフラックスにより顕在化され、血栓塞栓疾患の治療における潜在的な有用性を示唆すると解釈することができる。

【0007】

ＢＴＫの選択的阻害剤を用いた前臨床研究は、自然発生イヌＢ細胞リンパ腫に対する効果を示すことが報告されており、このことは、ヒトリンパ腫または他の造血悪性腫瘍、例として慢性リンパ球性白血病における潜在的有用性を示唆する。さらに、ＰＣＩ−３２７６５を用いた臨床試験は、慢性リンパ球性白血病およびマントル細胞リンパ腫の両方におけるＢＴＫ阻害剤についての有用性を示すと解釈することができる（Ｆｏｗｌｅｒ，Ｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｂｔｋ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＰＣＩ−３２７６５，ｉｎｄｕｃｅｓ ｄｕｒａｂｌｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｗｉｔｈ ｍｉｎｉｍａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｂｃｅｌｌ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｐｈａｓｅ Ｉ ｓｔｕｄｙ．Ｂｌｏｏｄ ２０１０；１１６（２１）：４２５；Ｂｙｒｄ Ｊ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ（Ｂｔｋ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＰＣＩ−３２７６５ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ／ｓｍａｌｌ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ（ＣＬＬ／ＳＬＬ）：Ｉｎｔｅｒｉｍ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｈａｓｅ Ｉｂ／ＩＩ ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１１；２９：６５０８参照）。

【0008】

ＴＥＣキナーゼファミリーのメンバーのＩＴＫは、Ｔ細胞およびマスト細胞の活性化に関与すると報告されており（Ｉｙｅｒ Ａ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．．Ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ Ｔｅｃ Ｆａｍｉｌｙ Ｋｉｎａｓｅｓ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２ Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｔ ｃｅｌｌ Ｋｉｎａｓｅ（Ｉｔｋ） ａｎｄ Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ（Ｂｔｋ） Ｓｅｖｅｒｅｌｙ Ｉｍｐａｉｒｓ Ｆｃ｛ｅｐｓｉｌｏｎ｝ＲＩ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｍａｓｔ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．；２８６：９５０３−１３．２０１１参照）、炎症免疫疾患、例えば喘息における潜在的な標的である。ＩＴＫを欠損するマウスは、アレルギー喘息の発現に耐性を示すことが報告されている（Ｓａｈｕ Ｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ Ｉｔｋ ｋｉｎａｓｅ ｓｉｇｎａｌｓ ｆｏｒ
Ｔ ｈｅｌｐｅｒ ２ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８０：３８３３−８．２００８参照）。別のファミリーメンバーＢＭＸは、腫瘍血管内皮におけるその役割を介して腫瘍血管新生の支持に関与することが報告されており（Ｔｕ Ｔ，ｅｔ
ａｌ．，Ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ Ｘ ｋｉｎａｓｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６８：２８６１−９．２００８参照）、これも膀胱癌進行の間に徐々に上方調節され（Ｇｕｏ Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ ＥＴＫ／ＢＭＸ Ｉｓ Ｕｐ−Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｉｎ Ｂｌａｄｄｅｒ Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｐｒｅｄｉｃｔｓ Ｐｏｏｒ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｙｓｔｅｃｔｏｍｙ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．６：ｅ１７７７８．２０１１参照）、このタイプの癌における潜在的な治療標的を示唆すると解釈することができる。Ｂリンパ球キナーゼ（以下、「ＢＬＫ」とも称される）は、遺伝的関連を介して種々のリウマチ疾患、例として全身性エリテマトーデスおよび全身性硬化症と関係することが報告されている（Ｉｔｏ Ｉ，ｅｔ ａｌ．，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ
ｏｆ ｔｈｅ ＦＡＭ１６７Ａ−ＢＬＫ ｒｅｇｉｏｎ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ
ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６２：８９０−５．２０１０参照）。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

したがって、チロシンキナーゼを阻害し、それにより疾患、例えば自己免疫疾患、炎症疾患、血栓塞栓疾患および癌のための治療を提供する化合物、特にＢＴＫ阻害剤が必要とされている。本開示は、そのような治療を対象とする。

【課題を解決するための手段】

【0010】

一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物：

【化1】

［式中、
−Ｚ−は、

【化2】

であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して水素、アルキル、ハロまたはアルコキシであり；
Ｒ^３は、水素またはハロであり；
Ｒ^ｃは、
（ａ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−Ｒ^５−ピペラジン−１−イル）（式中、Ｒ^５は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アシルまたはオキセタン−３−イルであり、ピペラジニル環は、１つまたは２つのアルキルによりさらに場合により置換されている）；
（ｂ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（２−または３−オキソ−４−Ｒ^ａ−ピペラジン−１−イル）（式中、Ｒ^ａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキルまたはオキセタン−３−イルであり、ピペラジニル環は、１つまたは２つのアルキルによりさらに場合により置換されている）；
（ｃ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＮＲ^ｂオキセタン−３−イル（式中、Ｒ^ｂは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはシクロアルキルである）；
（ｄ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｒ^ｃ（式中、Ｒ^ｃは、

【化3】

であり、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３の１つまたは２つは、窒素であり、残部は、炭素であり、環は、アルキル、ハロアルキルまたはハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基により場合により置換されている）；または
（ｅ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルもしくは−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２モルホリン−４−イル
である］；
および／または薬学的に許容可能なその塩が提供される。

【0011】

一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物またはその塩は、Ｒ^１が、水素、アルキル、ハロまたはアルコキシであり、Ｒ^２が、アルキル、ハロまたはアルコキシである化合物またはその塩である。この実施形態の範囲内で、化合物のある群において、Ｒ^３は、フルオロである。

【0012】

別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物またはその塩は、Ｒ^１が、水素、アルキル、ハロまたはアルコキシであり、Ｒ^２が、アルキル、ハロまたはアルコキシであり、Ｒ^ｃが、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−Ｒ^５−ピペラジン−１−イル）（式中、Ｒ^５は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アシルまたはオキセタン−３−イルであり、ピペラジニル環は、１つまたは２つのアルキルによりさらに場合により置換されている）である化合物またはその塩である。この実施形態の範囲内で、化合物のある群において、Ｒ^３は、フルオロである。

【0013】

さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物またはその塩は、Ｒ^１およびＲ^２が、水素であり、Ｒ^ｃが、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−Ｒ^５−ピペラジン−１−イル）（式中、Ｒ^５は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アシルまたはオキセタン−３−イルであり、ピペラジニル環は、１つまたは２つのアルキルによりさらに場合により置換されている）である化合物またはその塩である。この実施形態の範囲内で、化合物のある群において、Ｒ^３は、フルオロである。この実施形態の範囲内で、化合物の別の群において、Ｒ^３は、水素であり、Ｒ^ｃは、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−Ｒ^５−ピペラジン−１−イル）（式中、Ｒ^５は、水素、アルキルまたはオキセタン−３−イルである）である。

【0014】

別の実施形態において、式（ＩＡ）の化合物：

【化4】

［式中、
−Ｚ−は、

【化5】

であり；
Ｒ^ｃは、
（ａ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−Ｒ^４−ピペラジン−１−イル）（式中、Ｒ^４は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アシルまたはオキセタン−３−イルであり、ピペラジニル環は、１つまたは２つのアルキルによりさらに場合により置換されている）；
（ｂ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（３−オキソ−４−Ｒ^ａ−ピペラジン−１−イル）（式中、Ｒ^ａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキルまたはオキセタン−３−イルであり、ピペラジニル環は、１つまたは２つのアルキルによりさらに場合により置換されている）；
（ｃ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＮＲ^ｂオキセタン−３−イル）（式中、Ｒ^ｂは、水素、アルキル、アルコキシアルキルまたはシクロアルキルである）；
（ｄ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｒ^ｃ（式中、Ｒ^ｃは、

【化6】

であり、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３の１つまたは２つは、窒素であり、残部は、炭素であり、環は、アルキル、ハロアルキルまたはハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基により場合により置換されている）；または
（ｅ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルもしくは−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２モルホリン−４−イル
である］；
および／または薬学的に許容可能なその塩
が提供される。

【0015】

一実施形態において、式（ＩＡ）の化合物またはその塩は、Ｒ^ｃが、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（ピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−メチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−エチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（ＣＨ_３）オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（シクロプロピル）−オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＮＨオキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−２−オキサ−６−アザスピロ−［３．３］ヘプタン−６−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２モルホリン−４−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（３−オキソ−４−メチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−［４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル］、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−２，２，２−トリフルオロエチル−ピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−オキセタン−３−イルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）、

【化7】

である化合物；
および／または薬学的に許容可能なその塩が提供される。

【0016】

別の実施形態において、式（ＩＡ）の化合物またはその塩は、Ｒ^ｃが、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（ピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−メチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（ＣＨ_３）オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）オキセタン−
３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（シクロプロピル）−オキセタン−３−イルまたは−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＮＨオキセタン−３−イルである化合物またはその塩である。

【0017】

さらに別の実施形態において、式（ＩＡ）の化合物またはその塩は、Ｒ^ｃが、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（３−オキソ−４−メチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−［４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル］、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−オキセタン−３−イルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）または

【化8】

である化合物またはその塩である。

【0018】

さらに別の実施形態において、式（ＩＡ）の化合物またはその塩は、Ｒ^ｃが、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（３−オキソ−４−メチルピペラジン−１−イル）または−Ｃ（ＣＨ_３）_２−［４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル］である化合物またはその塩である。

【0019】

さらに別の実施形態において、式（ＩＡ）の化合物は、以下のものから選択される：
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；２−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−ピペラジン−１−イル−ペント−２−エンニトリル；
２−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−ピペラジン−１−イル−ペント−２−エンニトリル；
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ペント−２−エンニトリル；
２−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ペント−２−エンニトリル；
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（オキセタン−３−イルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
２−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル
］−４−メチル−４−（オキセタン−３−イルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ペント−２−エンニトリル；
２−［（３Ｓ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ペント−２−エンニトリル；
２−［［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−［［（３Ｓ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（エチル（オキセタン−３−イル）アミノ）ペント−２−エンニトリル；（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（エチル（オキセタン−３−イル）アミノ）ペント−２−エンニトリル；（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル
）ペント−２−エンニトリル；
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；２−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；２−［［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−［［（３Ｓ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（オキセタン−３−イル）アミノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（オキセタン−３−イル）アミノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニ
トリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（Ｓ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（Ｓ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニ
トリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−メチル４−（５−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペント−３−エン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−メチル４−（５−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペント−３−エン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチル−５−モルホリノペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチル−５−モルホリノペント−２−エンニトリル；
またはそのＲおよびＳ異性体の混合物；
または上記化合物のいずれかの個々のＥもしくはＺ異性体；および／または
上記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩。

【0020】

別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物：

【化9】

［式中、
−Ｚ−は、

【化10】

であり；
Ｒ^ｃは、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（ピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−メチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−エチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（ＣＨ_３）オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（シクロプロピル）オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＮＨオキセタン−３−イルまたは−Ｃ（ＣＨ_３）_２−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルである］；
および／または薬学的に許容可能なその塩
が提供される。

【0021】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下のものから選択される：
２−［（２ＲＳ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；２−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；２−［（２ＲＳ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−ピペラジン−１−イル−ペント−２−エンニトリル；
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−ピペラジン−１−イル−ペント−２−エンニトリル；
２−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−ピペラジン−１−イル−ペント−２−エンニトリル；
２−［（２ＲＳ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ペント−２−エンニトリル；
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ペント−２−エンニトリル；
２−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ペント−２−エンニトリル；
２−［（２ＲＳ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（オキセタン−３−イルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（オキセタン−３−イルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
２−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（オキセタン−３−イルアミノ）ペント−２−エンニトリル；
２−［（３ＲＳ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ペント−２−エンニトリル；
２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ペント−２−エンニトリル；
２−［（３Ｓ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ペント−２−エンニトリル；
２−［［（３ＲＳ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−［［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−［［（３Ｓ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−（（ＲＳ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（ＲＳ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（ＲＳ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−
４−メチル−４−（エチル（オキセタン−３−イル）アミノ）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（エチル（オキセタン−３−イル）アミノ）ペント−２−エンニトリル；（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（エチル（オキセタン−３−イル）アミノ）ペント−２−エンニトリル；（ＲＳ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ペント−２−エンニトリル；
（ＲＳ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−［（２ＲＳ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；２−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；２−［［（３ＲＳ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−［［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−［［（３Ｓ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（ＲＳ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（オキセタン−３−イル）アミノペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（オキセタン−３−イル）アミノペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（オキセタン−３−イル）アミノペント−２−エンニトリル；
（ＲＳ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（ＲＳ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル；または
上記化合物のいずれかの個々のＥもしくはＺ異性体；および／または
上記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩。

【0022】

さらに別の実施形態において、式（ＩＢ）の化合物：

【化11】

［式中、
−Ｚ−は、

【化12】

であり；
Ｒ^ｃは、３−メチルオキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（アゼチジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（ピロリジン−１−イル）または−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨであり；
および／または薬学的に許容可能なその塩；
但し、Ｚが

【化13】

である場合、Ｒ^ｃは、３−メチルオキセタン−３−イルでない］および／または薬学的に許容可能なその塩が提供される。

【0023】

一実施形態において、式（ＩＢ）の化合物は、以下のものから選択される：
（ＲＳ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
２−（（ＲＳ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（アゼチジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（アゼチジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（アゼチジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（ＲＳ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
２−（（ＲＳ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロニトリル；
（ＲＳ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−（（ＲＳ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
２−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（ＲＳ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；または上記化合物のいずれかの個々のＥもしくはＺ異性体；および／または上記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩。

【0024】

さらに別の実施形態において、以下のものから選択される化合物が提供される：
（ＲＳ）−２−［２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４−メチル−ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−［２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４−メチル−ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−［２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］
−４−メチル−ペント−２−エンニトリル；
２−［３−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４−メチル−ペント−２−エンニトリル；
（ＲＳ）−２−［２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−モルホリノ−ペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−［２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−モルホリノ−ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−［２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−モルホリノ−ペント−２−エンニトリル；
（ＲＳ）−２−［２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；（Ｒ）−２−［２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
（Ｓ）−２−［２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；
２−［３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−アゼチジン−１−カルボニル］−４−メチル−ペント−２−エンニトリル；または上記化合物のいずれかの個々のＥもしくはＺ異性体；および／または上記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩。

【0025】

さらに別の実施形態において、化合物または薬学的に許容可能な塩は、以下のものである：
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリル；または
その個々のＥもしくはＺ異性体。

【0026】

別の実施形態において、化合物は、２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ペント−２−エンニトリルまたはその個々のＥもしくはＺ異性体；および／または上記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される。

【0027】

別の実施形態において、化合物は、２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［エチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ペント−２−エンニトリルまたはその個々のＥもしくはＺ異性体；および／または上記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される。

【0028】

別の実施形態において、化合物は、２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−
フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（オキセタン−３−イルアミノ）ペント−２−エンニトリルまたはその個々のＥもしくはＺ異性体；および／または上記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される。

【0029】

別の実施形態において、化合物は、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ペント−２−エンニトリルまたはその個々のＥもしくはＺ異性体；および／または上記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される。

【0030】

別の実施形態において、化合物は、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［エチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ペント−２−エンニトリルまたはその個々のＥもしくはＺ異性体；および／または上記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される。

【0031】

別の実施形態において、化合物は、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（オキセタン−３−イル）アミノペント−２−エンニトリルまたはその個々のＥもしくはＺ異性体；および／または上記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される。

【0032】

別の実施形態において、化合物は、２−［［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルまたはその個々のＥもしくはＺ異性体；および／または上記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される。

【0033】

別の実施形態において、化合物は、２−［［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルまたはその個々のＥもしくはＺ異性体；および／または上記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される。

【0034】

別の実施形態において、化合物は、２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリルまたはその個々のＥもしくはＺ異性体；および／または上記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される。

【0035】

別の実施形態において、化合物は、（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；またはその個々のＥもしくはＺ異性体；および／または上記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される。

【0036】

別の実施形態において、化合物は、（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−
イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル；またはその個々のＥもしくはＺ異性体；および／または上記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される。

【0037】

別の実施形態において、化合物は、２−［［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルまたはその個々のＥもしくはＺ異性体；および／または上記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される。

【0038】

別の実施形態において、化合物は、（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；またはその個々のＥもしくはＺ異性体；および／または上記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される。

【0039】

別の実施形態において、化合物は、（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；またはその個々のＥもしくはＺ異性体；および／または上記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される。

【0040】

別の実施形態において、化合物は、（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；またはその個々のＥもしくはＺ異性体；および／または上記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される。

【0041】

別の実施形態において、化合物は、（Ｓ）−２−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；またはその個々のＥもしくはＺ異性体；および／または上記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される。

【0042】

別の実施形態において、化合物は、（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；またはその個々のＥもしくはＺ異性体；および／または上記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される。

【0043】

別の実施形態において、化合物は、（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル；またはその個々のＥもしくはＺ異性体；および／または上記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される。

【0044】

一実施形態において、本開示の化合物は、可逆的共有結合阻害剤である。

【0045】

別の実施形態において、本開示の化合物は、ＢＴＫのＣｙｓ４８１への可逆的共有結合
を形成する。

【0046】

本明細書に開示の別の実施形態は、本明細書に開示の任意の実施形態の化合物および／または薬学的塩ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物である。

【0047】

本明細書に開示の別の実施形態は、治療が必要とされる患者におけるチロシンキナーゼ、例えばＢＬＫ、ＢＭＸ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＢＴＫおよびＴＸＫ、例えばＢＴＫの阻害により治療可能な疾患を治療する方法であって、それが必要と認識される患者に、本明細書に開示の任意の実施形態の化合物および／または薬学的に許容可能な塩ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、治療を達成するために有効な量（治療量）で投与することを含む方法である。一実施形態において、患者は、そのような治療が必要と認識される。一実施形態において、疾患は、自己免疫疾患、炎症疾患および癌から選択される。

【0048】

上記実施形態の一態様において、必要とされまたは必要と認識される患者は、自己免疫疾患、例えば炎症腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎、関節炎、ループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、シェーグレンドライアイ、非シェーグレンドライアイ疾患、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温暖自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症および外陰部痛を罹患している。一実施形態において、疾患は関節リウマチまたは乾癬性関節炎である。別の実施形態において、自己免疫疾患はループスである。

【0049】

本明細書に開示のさらに別の実施形態において、必要とされまたは必要と認識される患者は、異種免疫病態または疾患、例えば移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を羅患している。

【0050】

本明細書に開示のさらに別の実施形態において、必要とされまたは必要と認識される患者は、炎症疾患、例えば喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎または外陰炎を羅患している。本明細書に開示のさらに別の実施形態において、必要とされまたは必要と認識される患者は、炎症皮膚疾患、例えば皮膚、関節または他の組織もしくは器官における皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さおよび瘢痕乾癬病変を罹患している。

【0051】

本明細書に開示のさらに別の実施形態において、必要とされまたは必要と認識される患者は、癌を罹患している。一実施形態において、癌はＢ細胞増殖障害、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ−ＡＬＬ、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁
帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病およびリンパ腫様肉芽腫症である。

【0052】

さらに別の実施形態において、必要とされまたは必要と認識される患者は、血栓塞栓障害、例えば心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス術後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症および深部静脈血栓症を羅患している。

【0053】

本開示はまた、医薬品としての本明細書に開示の任意の化合物および／またはその薬学的塩の使用を対象とする。一実施形態において、本明細書に開示の化合物および／または薬学的に許容可能なその塩のいずれかの使用は、キナーゼ、特にＢＴＫにより媒介される疾患の治療用であり、自己免疫および炎症疾患ならびに増殖疾患、例えば癌から選択される疾患の治療用である。

【0054】

本開示はまた、チロシンキナーゼ、例えばＢＬＫ、ＢＭＸ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＩＴＫ、ＴＥＣ、ＢＴＫおよびＴＸＫ、特にＢＴＫの活性が、疾患の病理および／または症状の一因である、治療が必要とされる患者における炎症疾患を治療するための医薬品の製造における任意の化合物および／または薬学的に許容可能なその塩の使用を対象とする。一実施形態において、患者は、そのような治療が必要と認識される。一実施形態において、疾患は、自己免疫もしくは炎症疾患（例えば関節炎、喘息）または増殖疾患、例えばＢ細胞増殖障害、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ−ＡＬＬ、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病およびリンパ腫様肉芽腫症である。

【0055】

増殖障害、例として癌の治療に関する本明細書に開示の上記実施形態のいずれかにおいても、組合せ療法を含意することもでき、すなわち、本明細書に開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩は、少なくとも１つの追加の抗増殖および／または抗癌剤との組合せで投与することができる。一実施形態において、少なくとも１つの追加の薬剤は、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化または非ペグ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、白金系化合物、例えばシスプラチン、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル、Ｔａｘｏｌ（商標）、ドセタキソール、テモゾロミド、チオグアニンおよびホルモンを含む薬物のクラス（抗エストロゲン薬、抗アンドロゲン薬またはゴナドトロピン放出ホルモン類似体）、インターフェロン、例えばアルファインターフェロン、ナイトロジェンマスタード、例えばブスルファンもしくはメルファランもしくはメクロレタミン、レチノイド、例えばトレチノイン、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばイリノテカンもしくはトポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィニチブもしくはイマチニブ、オファツムマブ、ベンダムスチン、リツキシマブ、オビヌツズマブ、ＩＰＩ−１４５、ＧＳ−１１０１、ＢＫＭ−１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＤＧＤＣ−０９８０、ＧＳ−９８２０、ＣＡＬ−２６３、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ（登録商標）、ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）、デランゾミブ、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６，ワートマニン、Ｎｅｘ
ａｖａｒ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、クリゾチニブ、Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）もしくはＬＹ２９４００２またはそのような治療により誘導される徴候もしくは症状を治療するための薬剤、例としてアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールから選択される。組合せ療法を使用する場合、薬剤は同時または連続的に投与することができる。

【0056】

式（ＩＡ）の化合物：

【化14】

［式中、
−Ｚ−は、

【化15】

；（例えば

【化16】

）であり；
Ｒ^ｃは、
（ａ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−Ｒ^４−ピペラジン−１−イル）（式中、Ｒ^４は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アシルまたはオキセタン−３−イルであり、ピペラジニル環は、１つまたは２つのアルキルによりさらに場合により置換されている）；
（ｂ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（３−オキソ−４−Ｒ^ａ−ピペラジン−１−イル）（式中、Ｒ^ａは、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキルまたはオキセタン−３−イルであり、ピペラジニル環は、１つまたは２つのアルキルによりさらに場合により置換されている）；
（ｃ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＮＲ^ｂオキセタン−３−イル（式中、Ｒ^ｂは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）；
（ｄ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｒ^ｃ（式中、Ｒ^ｃは、

【化17】

であり、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３の１つまたは２つは、窒素であり、残部は、炭素であり、環は、アルキル、ハロアルキルまたはハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基により場合により置換されている）；または
（ｅ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルもしくは−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２モルホリン−４−イル；（（一実施形態において、Ｒ^ｃは、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（ピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−メチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−エチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（ＣＨ_３）オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＮＨオキセタン−３−イルまたは−Ｃ（ＣＨ_３）_２−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルである）
である］；および／または
薬学的に許容可能なその塩を調製する方法であって、
（ａ）式（１）の化合物：

【化18】

［式中、
−Ｚ−は、上記定義のとおりである］を、
式Ｒ^ｃＣＨＯのアルデヒド（式中、Ｒ^ｃは、
（ａ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−Ｒ^４−ピペラジン−１−イル）（式中、Ｒ^４は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アシルまたはオキセタン−３−イルであり、ピペラジニル環は、１つまたは２つのアルキルによりさらに場合により置換されている）；
（ｂ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（３−オキソ−４−Ｒ^ａ−ピペラジン−１−イル）（式中、Ｒ^ａは、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキルまたはオキセタン−３−イルであり、ピペラジニル環は、１つまたは２つのアルキルによりさらに場合により置換されている）；
（ｃ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＮＲ^ｂオキセタン−３−イル（式中、Ｒ^ｂは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）；
（ｄ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｒ^ｃ（式中、Ｒ^ｃは、

【化19】

であり、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３の１つまたは２つは、窒素であり、残部は、炭素であり、環は、アルキル、ハロアルキルまたはハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基により場合により置換されている）；または
（ｅ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルもしくは−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２モルホリン−４−イル；（一実施形態において、Ｒ^ｃは、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（ピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−メチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−エチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（ＣＨ_３）オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＮＨオキセタン−３−イルまたは−Ｃ（ＣＨ_３）_２−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルである）
である）と反応させること；または
（ｂ）式（２）の化合物：

【化20】

［式中、
−Ｚ−は、上記定義のとおりである］を、
式Ｒ^ｃＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）ＣＯ_２ＨもしくはＲ^ｃＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）ＣＯＸの化合物（式中、Ｒ^ｃは、
（ａ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−Ｒ^４−ピペラジン−１−イル）（式中、Ｒ^４は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アシルまたはオキセタン−３−イルであり、ピペラジニル環は、１つまたは２つのアルキルによりさらに場合により置換されている）；
（ｂ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（３−オキソ−４−Ｒ^ａ−ピペラジン−１−イル）（式中、Ｒ^ａは、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキルまたはオキセタン−３−イルであり、ピペラジニル環は、１つまたは２つのアルキルによりさらに場合により置換されている）；
（ｃ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＮＲ^ｂオキセタン−３−イル（式中、Ｒ^ｂは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）；
（ｄ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｒ^ｃ（式中、Ｒ^ｃは、

【化21】

であり、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３の１つまたは２つは、窒素であり、残部は、炭素であり、環は、アルキル、ハロアルキルまたはハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基により場合により置換されている）；または
（ｅ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルもしくは−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２モルホリン−４−イル；（一実施形態において、Ｒ^ｃは、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（ピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−メチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−エチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（ＣＨ_３）オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＮＨオキセタン−３−イルまたは−Ｃ（ＣＨ_３）_２−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルである）
であり；
Ｘは、アミドカップリング反応条件下でＺ基の窒素原子により置換され得る脱離基である）と反応させること；
（ｃ）場合により、上記工程（ａ）もしくは（ｂ）から得られた化合物の酸付加塩を作製すること；
（ｄ）場合により、上記工程（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）から得られた化合物の遊離塩基を作製すること；
（ｅ）場合により、上記工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）から得られた化合物の個々の立体異性体を分離すること；ならびに
（ｆ）場合により、上記工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）から得られた化合物の個々の（Ｅ）および（Ｚ）異性体を分離すること
を含む方法も本明細書に開示される。

【0057】

本開示の方法の一実施形態において、Ｚは、

【化22】

である。

【0058】

本開示の方法の別の実施形態において、Ｚは、

【化23】

であり、Ｒ^ｃは、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−メチルピペラジン−１−イル）である。

【0059】

本開示の方法のさらに別の実施形態において、Ｚは、

【化24】

であり、Ｒ^ｃは、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（ピペラジン−１−イル）である。

【0060】

本開示の方法のさらに別の実施形態において、Ｚは、

【化25】

であり、Ｒ^ｃは、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（ＣＨ_３）オキセタン−３−イルである。

【0061】

本開示の方法のさらに別の実施形態において、Ｚは、

【化26】

であり、Ｒ^ｃは、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＮＨオキセタン−３−イルである。

【0062】

本開示の方法のさらに別の実施形態において、Ｚは、

【化27】

であり、Ｒ^ｃは、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（エチル）オキセタン−３−イルである。

【0063】

本開示の方法のさらに別の実施形態において、Ｚは、

【化28】

であり、Ｒ^ｃは、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（エチル）ピペラジン−１−イルである。

【0064】

本開示の方法のさらに別の実施形態において、Ｚは、

【化29】

であり、Ｒ^ｃは、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）である。

【0065】

本開示の方法のさらに別の実施形態において、Ｚは、

【化30】

であり、Ｒ^ｃは、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−（２−エトキシエチル）−ピペラジン−１−イル）である。

【0066】

本開示の方法のさらに別の実施形態において、Ｚは、

【化31】

であり、Ｒ^ｃは、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−４−（オキセタン−３−イル）−ピペラジン−１−イルである。

【0067】

本開示の方法の別の実施形態において、式（ＩＡ）の化合物（およびその実施形態）は、方法（ａ）により、式（１）の化合物：

【化32】

［式中、
−Ｚ−は、上記定義のとおりである］を、
式Ｒ^ｃＣＨＯのアルデヒド（式中、Ｒ^ｃは、
（ａ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−Ｒ^４−ピペラジン−１−イル）（式中、Ｒ^４は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アシルまたはオキセタン−３−イルであり、ピペラジニル環は、１つまたは２つのアルキルによりさらに場合により置換されている）；
（ｂ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（３−オキソ−４−Ｒ^ａ−ピペラジン−１−イル）（式中、Ｒ^ａは、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキルまたはオキセタン−３−イルであり、ピペラジニル環は、１つまたは２つのアルキルによりさらに場合により置換されている）；
（ｃ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＮＲ^ｂオキセタン−３−イル（式中、Ｒ^ｂは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）；
（ｄ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｒ^ｃ（式中、Ｒ^ｃは、

【化33】

であり、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３の１つまたは２つは、窒素であり、残部は、炭素であり、環は、アルキル、ハロアルキルまたはハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基により場合により置換されている）；または
（ｅ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルもしくは−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２モルホリン−４−イル；（一実施形態において、Ｒ^ｃは、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（ピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−メチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−エチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（ＣＨ_３）オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＮＨオキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イルまたは−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−（２−エトキシエチル）−ピペラジン−１−イル）、例えば−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（ピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−メチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−エチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（ＣＨ_３）オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＮＨオキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルである）
である）と、ピロリジンおよびトリメチルシリルクロリドの存在下で反応させることにより調製する。

【0068】

本開示の方法の別の実施形態において、式（ＩＡ）の化合物（およびその実施形態）は、方法（ｂ）により、式（２）の化合物：

【化34】

［式中、
−Ｚ−は、上記定義のとおりである］を、
式Ｒ^ｃＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）ＣＯＯＨまたはＲ^ｃＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）ＣＯＸの化合物（式中、Ｒ^ｃは、
（ａ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−Ｒ^４−ピペラジン−１−イル）（式中、Ｒ^４は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アシルまたはオキセタン−３−イルであり、ピペラジニル環は、１つまたは２つのアルキルによりさらに場合により置換されている）；
（ｂ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（３−オキソ−４−Ｒ^ａ−ピペラジン−１−イル）（式中、Ｒ^ａは、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキルまたはオキセタン−３−イルであり、ピペラジニル環は、１つまたは２つのアルキルによりさらに場合により置換されている）；
（ｃ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＮＲ^ｂオキセタン−３−イル（式中、Ｒ^ｂは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）；
（ｄ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｒ^ｃ（式中、Ｒ^ｃは、

【化35】

であり、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３の１つまたは２つは、窒素であり、残部は、炭素であり、環は、アルキル、ハロアルキルまたはハロから独立して選択される１つまたは２つの置換基により場合により置換されている）；または
（ｅ）−Ｃ（ＣＨ_３）_２−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルもしくは−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２モルホリン−４−イル；（一実施形態において、Ｒ^ｃは、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（ピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−メチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−エチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（ＣＨ_３）オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＮＨオキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イルまたは−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−（２−エトキシエチル）−ピペラジン−１−イル）、例えば−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（ピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−メチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−（４−エチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（ＣＨ_３）オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）オキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＮＨオキセタン−３−イル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルである）
であり；
Ｘは、アミドカップリング反応条件下でＺ基の窒素原子により置換され得る脱離基である）と反応させることにより調製する。

【発明を実施するための形態】

【0069】

定義：
別記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。

【0070】

「アルキル」は、１から６つの炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基または３から６つの炭素原子の分枝鎖飽和一価炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（全ての異性体型を含む）、ペンチル（全ての異性体型を含む）などを意味する。

【0071】

「アルコキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシまたは２−プロポキシ、ｎ−、イソ−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシなどを意味する。

【0072】

「アルコキシアルキル」は、上記定義のアルコキシ基により置換されている１から６つの炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３から６つの炭素原子の分枝鎖一価炭化水素基、例えば２−メトキシエチル、１−、２−または３−メトキシプロピル、２−エトキシエチルなどを意味する。

【0073】

「ヒドロキシアルキル」は、上記定義のヒドロキシ基により置換されている１から６つの炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３から６つの炭素原子の分枝鎖一価炭化水素基、例えば２−ヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロピルなどを意味する。

【0074】

「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ_２Ｒ基（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニルなどを意味する。

【0075】

「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどを意味する。

【0076】

「アシル」は、−ＣＯＲ基（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）を意味する。

【0077】

「シクロアルキル」は、１つまたは２つの炭素原子がオキソ基により置き換えられていてよい、３から１０個の炭素原子の環式飽和一価炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどを意味する。

【0078】

「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、例えばフルオロまたはクロロを意味する。

【0079】

「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子、例えば１から５つのハロゲン原子、例えばフッ素または塩素により置換されている上記定義のアルキル基、例として異なるハロゲンにより置換されているもの、例えば−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＦ（ＣＨ_３）_２などを意味する。

【0080】

本開示は、本明細書に開示の化合物のアモルファスおよび多形形態および重水素化形態も含む。

【0081】

化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能であり、塩が作製される化合物（以下、「親化合物」とも称される）の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩には、
無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；または、有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと反応させることにより形成される酸付加塩；または
親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンにより置き換えられ；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位する場合に形成される塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩は、非毒性であることが理解される。好適な薬学的に許容可能な塩の追加の情報は、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５およびＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｊａｎｕａｒｙ １９７７，Ｖｏｌｕｍｅ ６６，Ｎｕｍｂｅｒ １，１−１９に見出すことができる。

【0082】

本開示の化合物は、不斉中心を有し得る。不斉置換原子を含有する本開示のある化合物は、光学活性またはラセミ形態で単離することができる。光学活性形態を、例えば材料の分割により調製する手法は、当分野において周知である。規定の立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、全てのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ形態は、本開示の範囲内である。

【0083】

本開示のある化合物は、互変異性体および／または幾何異性体として存在し得る。全ての考えられる互変異性体ならびにシスおよびトランス異性体は、個々の形態およびそれらの混合物として本開示の範囲内である。

【0084】

「任意選択」または「場合により」は、続いて記載されるイベントまたは状況が生じ得るが、生じる必要はないことならびに記載にはイベントまたは状況が生じる例およびそれが生じない例が含まれることを意味する。

【0085】

「薬学的に許容可能な担体または賦形剤」は、一般に安全で非毒性で、生物学的にも他の点でも不所望でなく医薬組成物の調製において有用な担体または賦形剤を意味し、ヒト薬学的使用に許容可能な担体または賦形剤が含まれる。

【0086】

本明細書および特許請求の範囲において使用される「薬学的に許容可能な担体／賦形剤」には、１つおよび２つ以上のそのような賦形剤の両方が含まれる。

【0087】

疾患を「治療する」または疾患の「治療」には、
（１）疾患の予防、すなわち、疾患に曝露されもしくは疾患を罹患する可能性があるが、依然として疾患の症状を起こしていないもしくは示していない哺乳動物において疾患の臨床症状を発症しないようにすること；（２）疾患の抑制、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の発症の阻止もしくは低減；または
（３）疾患の緩和、すなわち、疾患もしくはその臨床症状を軽減すること
が含まれる。

【0088】

「治療有効量」は、疾患を治療するために治療が必要とされまたは必要と認識される患者に投与した場合、そのような疾患についての治療を行うために十分な本開示の化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度ならびに治療すべき哺乳動物の年齢、体重などに応じて変動する。

【0089】

本明細書に開示の化合物はチロシンキナーゼ阻害剤、特にＢＴＫ阻害剤であり、したがって、自己免疫疾患、例えば炎症腸疾患、関節炎、ループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、例としてシェーグレンドライアイ、非シェーグレンドライアイ、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄
炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温暖自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症および外陰部痛の治療において有用である。

【0090】

本明細書に開示の化合物は、異種免疫病態または疾患の治療においても有用である。本明細書に記載の別の実施形態において、必要とされまたは必要と認識される患者は、異種免疫病態または疾患、例えば移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を罹患している。

【0091】

本明細書に開示の別の実施形態において、必要とされまたは必要と認識される患者は、炎症疾患、例えば喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎および外陰炎を羅患している。一実施形態において、炎症疾患は喘息である。

【0092】

本明細書に開示の別の実施形態において、必要とされまたは必要と認識される患者は、例として皮膚、関節または他の組織もしくは器官における皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、酒さおよび瘢痕乾癬病変が含まれる炎症皮膚疾患を罹患している。

【0093】

本明細書に開示のさらに別の実施形態において、必要とされまたは必要と認識される患者は、癌を罹患している。一実施形態において、癌はＢ細胞増殖障害、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｂ−ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性Ｂ−ＡＬＬ、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病またはリンパ腫様肉芽腫症である。一部の実施形態において、本明細書に開示の化合物を別の抗癌剤との組合せで投与し、例えば抗癌剤は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナリングの阻害剤であり、例えばＵ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ワートマニンまたはＬＹ２９４００２である。

【0094】

本明細書に開示のさらに別の実施形態において、必要とされまたは必要と認識される患者は、血栓塞栓障害、例えば心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス術後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症および深部静脈血栓症を羅患している。

【0095】

本明細書に開示のさらに別の実施形態は、医薬品として使用される本明細書に開示される化合物および／または薬学的に許容可能なその塩の使用である。一実施形態において、本使用は、炎症疾患または増殖疾患の治療用である。

【0096】

本明細書に開示のさらに別の実施形態において、ＢＴＫまたは他のチロシンキナーゼの活性が疾患の病理および／または症状の一因である、治療が必要とされまたは必要と認識される患者における炎症疾患を治療するための医薬品の製造における本明細書に開示の化合物および／または薬学的に許容可能なその塩の使用が存在する。一実施形態において、チロシンキナーゼタンパク質はＢＴＫである。別の実施形態において、疾患は、呼吸器疾患、心血管疾患および増殖疾患から選択される。

【0097】

増殖障害、例として癌の治療に関する本明細書に開示の実施形態のいずれにおいても、組合せ療法に関するさらなる実施形態が存在する。それらの実施形態において、本明細書に開示の化合物および／または薬学的に許容可能なその塩を、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化または非ペグ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、白金系化合物、例えばシスプラチン、クラドリビン、ダウノルビシン（ａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル、ｔａｘｏｌ（商標）、ドセタキソール、テモゾロミド、チオグアニンまたはホルモンを含む薬物のクラス（抗エストロゲン薬、抗アンドロゲン薬およびゴナドトロピン放出ホルモン類似体）、インターフェロン、例えばアルファインターフェロン、ナイトロジェンマスタード、例えばブスルファン、メルファランおよびメクロレタミン、レチノイド、例えばトレチノイン、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばイリノテカンもしくはトポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィニチブおよびイマチニブならびにそのような療法により誘導される徴候もしくは症状を治療するための薬剤、例として、例えばアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロンおよびドロナビノールから選択される少なくとも１つの追加の薬剤との組合せで投与する。組合せ療法を使用する場合、薬剤は同時または連続的に投与することができる。本開示の化合物のキナーゼ阻害活性は、当分野において周知の方法により試験することができる。本開示の化合物および／または薬学的に許容可能なその塩のＢＴＫ阻害活性は、以下の生物実施例１〜３に記載のインビトロおよびインビボアッセイを使用して試験することができる。それらのアッセイのいずれかによるキナーゼ阻害活性の測定は、他のアッセイのいずれかまたは全てがキナーゼ阻害活性の測定をもたらさない場合であっても、本開示の範囲内のキナーゼ阻害活性であるとみなされる。

【0098】

任意の規定の機序理論に拘束されるものではないが、本開示の化合物が可逆的共有結合阻害剤であるそれらの実施形態において、システインスルフヒドリル基および本開示の化合物の炭素−炭素二重結合（すなわち、オレフィン）の一部を形成する炭素原子は、本明細書に定義の可逆的、すなわち、不安定な共有結合を形成し得ると考えられ、例えばＣｙｓ４８１は、本開示の化合物中の炭素−炭素二重結合（オレフィン）の電子欠乏炭素原子を攻撃してチオールアダクトを形成する（例えばシステインとのマイケル反応）。

【0099】

一部の実施形態において、オレフィンの電子欠乏炭素原子は、本開示の化合物中のシアノ基に付着している炭素および電子求引−Ｚ−ＣＯ−部分（式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ参照）に対して遠位である。したがって、シアノおよび「−Ｚ−ＣＯ−」部分およびそれらが本開示の化合物中で結合しているオレフィン部分の組合せは、オレフィンの反応性を増加させてＢＴＫ中の活性部位システイン残基とのチオールアダクトを形成し得る。

【0100】

本開示の化合物は、ＢＴＫと２つの異なる様式で結合する。上記の不安定共有結合に加え、それらは、ＢＴＫとの非共有結合（例えばファンデルワールス結合、水素結合、疎水性結合、親水性結合および／または静電結合を介する）も形成し、非共有結合は、ＢＴＫのキナーゼ活性を少なくとも部分的に阻害するために十分である。

【0101】

本明細書に開示のとおり、本開示の化合物と、ＢＴＫとの間の不安定共有結合は、阻害
剤中のオレフィンとシステイン４８１残基チオール側鎖との間で、化合物が上記のＢＴＫとの非共有結合を有する部位においてまたはその近傍で生じる。

【0102】

明らかなとおり、可逆的共有結合阻害剤である本開示の化合物は、ＢＴＫとのシステイン介在共有結合および非共有結合の両方を有する。このことは、非共有結合を介してのみＢＴＫを阻害し、システイン介在共有結合を欠損する非共有結合可逆的阻害剤とは対照的である。

【0103】

本開示の化合物とＢＴＫとの２つの異なる様式での結合の結果は、緩慢なオフレートおよび作用の長期持続時間を有し、一部の例においては、恒久的な不可逆的タンパク質アダクトを形成せずに不可逆的共有結合阻害剤と同等である可逆的共有結合阻害剤である。不可逆的共有結合阻害剤と可逆的共有結合阻害剤、特に本明細書に開示の化合物との間の差異は、本明細書に開示のアッセイを利用して確認することができる。

【0104】

一般に、ＢＴＫとの可逆的共有結合を形成する阻害剤、すなわち、本明細書に開示の化合物に関与する結合は、ＢＴＫがある立体配置である場合に安定であり、ＢＴＫが異なる立体配置である場合に破壊されやすい（生理学的条件下では両方の場合）一方、不可逆的共有結合を形成する阻害剤間の相互作用は、ＢＴＫが異なる立体配置である場合であっても、生理学的条件下で安定である。

【0105】

可逆的共有結合は、システイン含有結合部位内の化合物の滞留時間に関する特有の特性を付与することが多い。これに関して、滞留時間は、様々な条件下での化合物−標的複合体の一時的な持続時間を指す（Ｃｏｐｅｌａｎｄ ＲＡ，Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ ＤＬ，Ｍｅｅｋ ＴＤ．Ｄｒｕｇ−ｔａｒｇｅｔ ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ ｔｉｍｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｌｅａｄ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．５（９），７３０−７３９（２００６）参照。

【0106】

本明細書に開示の可逆的共有結合阻害剤中の可逆的共有結合の存在は、ＢＴＫとの共有結合を形成しない化合物と比較して長時間の滞留時間をもたらし得る。本明細書に開示の一実施形態において、可逆的共有結合阻害剤である本開示の化合物は、少なくとも約１時間の滞留時間を有し、滞留時間は、生化学的または細胞環境における占有アッセイを使用して計測することができる（以下の生物実施例７参照）。さらに、滞留時間は、規定のウォッシュアウト期間後に機能アッセイを使用して計測することができる。

【0107】

不可逆的共有結合阻害剤中の不可逆的共有結合を形成する化合物は、その長時間の滞留時間特性を共有するが、それでもなお、可逆性アッセイを使用して可逆的共有結合阻害剤と区別することができる。ＢＴＫ（ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＩＤ Ｑ０６１８７）のＣｙｓ４８１との可逆的共有結合およびオレフィン結合を本開示の化合物中で形成する本開示の化合物の能力は、以下の生物実施例５〜８に記載のアッセイにより測定することができる。以下の生物実施例５〜８のいずれかによるシステイン残基と本開示の化合物のオレフィン結合との間の共有結合の結合可逆性の測定は、他の方法の１つ以上が結合可逆性の測定をもたらさない場合であっても、本開示の範囲内の結合可逆性であるとみなされる。

【0108】

一般に、本開示の化合物は、同様の有用性を提供する薬剤について許容される投与方式のいずれかにより治療有効量で投与される。本明細書に開示の化合物の治療有効量は、患者体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．０１から約５００ｍｇの範囲であり得、それを単回または複数回用量で投与することができる。好適な投与量レベルは、１日当たり約０．０１から約２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投与量は、１日当たり約
０．０５から約０．５、約０．５から約５または約５から約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与について、組成物は、特に約１．０から約１０００ミリグラムの活性成分、特に約１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。本開示の化合物および／または薬学的に許容可能なその塩、すなわち、活性成分の投与される実際量は、多数の因子、例えば治療すべき疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、利用される化合物および／または薬学的に許容可能なその塩の効力、投与経路および形態ならびに他の因子に依存する。

【0109】

一般に、本開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩は、以下の経路のいずれか１つにより医薬組成物として投与される：経口、全身（例えば経皮、鼻腔内または坐剤による）、局所または非経口（例えば筋肉内、静脈内または皮下）投与。好ましい投与様式は、簡便な１日投与量レジメンを使用する経口であり、それは苦痛の程度により調整することができる。組成物は、錠剤、カプセル剤、半固体、散剤、徐放配合物、腸溶コーティングまたは遅延放出配合物、液剤、懸濁液剤、エリキシル剤、エアロゾル剤または任意の他の適切な組成物の形態をとり得る。

【0110】

配合物の選択は、種々の因子、例えば薬物投与方式（例えば経口投与については、錠剤、ピルまたはカプセル剤の形態の配合物が好ましい）および薬物物質のバイオアベイラビリティーに依存する。近年、特に、バイオアベイラビリティーを表面積の増加、すなわち、粒子サイズの減少により増加させることができる原理に基づき不十分なバイオアベイラビリティーを示す薬物について医薬配合物が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号明細書は、活性材料が巨大分子の架橋マトリックス上で担持される１０から１０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有する医薬配合物を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号明細書は、薬物物質を表面改質剤の存在下でナノ粒子（４００ｎｍの平均粒子サイズ）に粉末化し、次いで液体媒体中で分散させて顕著に高いバイオアベイラビリティーを示す医薬配合物を得る医薬配合物の生成を記載している。

【0111】

一般に、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、例えば結合剤、界面活性剤、希釈剤、緩衝剤、抗接着剤、流動促進剤、親水性または疎水性ポリマー、遅延剤、安定化剤または安定剤、崩壊剤または超崩壊剤、酸化防止剤、消泡剤、増量剤、着香剤、着色剤、滑沢剤、吸着剤、保存剤、可塑剤および甘味剤との組合せにおける本明細書に開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩からなる。許容可能な賦形剤は、非毒性であり、投与を支援し、本明細書に開示の化合物の治療利益に悪影響を与えない。このような賦形剤は、当業者が一般に利用可能な任意の固体、液体、半固体または、エアロゾル組成物の場合、ガス状賦形剤であり得る。

【0112】

固体医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、コムギ、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳などが含まれる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび種々の油、例として石油、動物、植物または合成起源のもの、例えばラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。特に注射液剤のための液体担体は水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールが含まれる。

【0113】

本開示の化合物または薬学的に許容可能な塩は、鼻腔内投与することもできる。鼻腔内配合物は当分野において公知であり、例えばそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，４７６，１１６号明細書、米国特許第５，１１６，８１７号明細書およ
び米国特許第６，３９１，４５２号明細書参照。賦形剤の選択は、鼻腔剤形、例えば液剤、懸濁液剤または散剤の性質に依存する。吸入による投与については、本開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩は、液剤、懸濁液剤および散剤の形態であり得る。これらの配合物は、エアロゾル、ミストまたは粉末として投与され、加圧パックまたはネブライザーから好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、窒素、二酸化炭素などにより送達することができる。加圧エアロゾルの場合において、投与量単位は、定量を送達するための弁を提供することにより決定することができる。本明細書に開示の化合物および好適な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含有する、吸入器中で使用されるカプセル剤およびカートリッジを配合することができる。

【0114】

局所配合物は、液剤、懸濁液剤、乳濁液剤などであり得、当分野において周知の方法により調製することができる。配合物は、重量パーセント（ｗｔ％）基準で、全配合物に対して約０．０１〜９９．９９ｗｔ％の本明細書に開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩を含有し、残部は１つ以上の好適な医薬賦形剤であり、単回または複数回用量で投与することができる。好適な賦形剤には、ポリマー、界面活性剤、緩衝剤またはｐＨ調整剤、等張および浸透圧調整剤、保存剤ならびに分散剤が含まれる。

【0115】

他の好適な医薬賦形剤およびその配合物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，２０^ｔｈ ｅｄ．，２０００）に記載されている。

【0116】

配合物中の化合物のレベルは、当業者により用いられる全範囲内で変動し得る。典型的には、配合物は、重量パーセント（ｗｔ％）基準で、全配合物に対して約０．０１〜９９．９９ｗｔ％の本明細書に開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩を含有し、残部は１つ以上の好適な医薬賦形剤である。

【0117】

本開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩は、本開示の化合物または他の薬物が有用性を有し得る疾患または病態の治療において１つ以上の他の薬物との組合せにおいて使用することができ、薬物の一緒の組合せは、薬物単独よりも安全でありまたは有効である。このような他の薬物は、一般に使用される経路および量で、したがって本開示の化合物と同時にまたは連続して投与することができる。本開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、そのような他の薬物ならびに本開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組合せ療法には、本開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩ならびに１つ以上の他の薬物を異なる重複スケジュールで投与する療法も含まれ得る。１つ以上の他の活性成分との組合せにおいて使用する場合、本開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩ならびに他の活性成分は、それぞれを単独で使用する場合よりも低い用量で使用することができることも企図される。

【0118】

したがって、本開示の医薬組成物には、本開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものも含まれる。

【0119】

上記の組合せには、１つの他の活性化合物とだけでなく、２つ以上の他の活性化合物との本開示の化合物の組合せが含まれる。同様に、本開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩は、本開示の化合物が有用な疾患または病態の予防、治療、管理、改善またはリスク軽減において使用される他の薬物との組合せで使用することができる。このような他の薬物は、一般に使用される経路によりおよび量で投与することができ、したがって当業者により本開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩と同時にまたは連続的
に投与することができる。本開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、本開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本開示の医薬組成物には、本開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩に加えて１つ以上の他の活性成分も含有するものも含まれる。本開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩と第２の活性成分との重量比は、変えることができ、それぞれの成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が使用される。

【0120】

患者が自己免疫疾患、炎症疾患またはアレルギー疾患を罹患しておりまたは罹患するリスクがある場合、本開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩を、以下の治療剤の１つ以上と任意の組合せで使用することができる：免疫抑制剤（例えばタクロリムス、ジエチルスチルベストロール、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノレートまたはＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えばプレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド抗炎症薬（例えばサリチレート、アリールアルカン酸、２−アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブまたはスルホンアニリド）、Ｃｏｘ−２−特異的阻害剤（例えばバルデコキシブ、セレコキシブまたはロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィン（ａｕｒｏｆｉｎ）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、ＴＮＦ−アルファ結合タンパク質（例えばインフリキシマブ、エタネルセプトまたはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、ベータアゴニスト、テオフィリンおよび抗コリン作動薬。

【0121】

患者がＢ細胞増殖疾患（例えば形質細胞性骨髄腫）に羅患しておりまたは羅患するリスクがある場合、１つ以上の他の抗癌剤との任意の組合せにおける本明細書に開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩により患者を治療することができる。一部の実施形態において、抗癌剤の１つ以上はアポトーシス促進剤である。抗癌剤の例には、以下のいずれもが含まれるが、これらに限定されない：ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｈｏｌ）、ｇｅｎａｓｅｎｓｅ、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、オールトランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリールアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２またはＰＤ１８４３５２、Ｔａｘｏｌ（商標）（「パクリタキセル」とも称され、微小管形成を向上させ、安定化する作用をする周知の抗癌薬である）およびドセタキソール、例えばＴａｘｏｔｅｒｅ（商標）。共通の構造特徴として塩基性タキサン骨格を有する化合物は、微小管の安定化に起因して細胞をＧ２−Ｍ期で停止させる能力を有することも示されており、本明細書に記載の化合物との組合せにおける癌の治療に有用であり得る。

【0122】

本明細書に開示の化合物との組合せで使用される抗癌剤のさらなる例には、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナリングの阻害剤が含まれ、例えばＵ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ワートマニンまたはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および抗体（例えばｒｉｔｕｘａｎ）である。

【0123】

本明細書に開示の化合物との組合せで用いることができる他の抗癌剤には、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；二メシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンホスフェートナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩおよびｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；マイトジリン；マイトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）；マイトマイシン；マイトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン（ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフル；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンが含まれる。

【0124】

本明細書に開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩との組合せで用いることができる他の抗癌剤には、以下のものが含まれる：２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシ
ビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背側化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン薬、前立腺癌；抗エストロゲン薬；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラステロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エクセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ）；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イバルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激性ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリン−Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペ
プチド；マイタンシン（ｍａｉｔａｎｓｉｎｅ）；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロフィン；モノホスホリルリピドＡ＋ジエチルスチルベストロール細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多腫瘍抑制因子１ベース療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；窒素酸化物酸化防止剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパラガーゼ；ペルデシン；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベース免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微小藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｒｉｅ）コンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモステロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；Ｒ．ｓｕｂ．１１レチナミド；ログレチミド；ロヒツカイン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣体；セムスチン；老化由来（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ｄｅｒｉｖｅｄ）１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；ナトリウムフェニルアセテート；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法
；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーが含まれる。

【0125】

本明細書に開示の化合物との組合せで用いることができるさらに他の抗癌剤には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物またはホルモン、例えばナイトロジェンマスタード（例えばメクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチンなど）またはトリアゼン（デカルバジンなど）が含まれる。代謝拮抗剤の例には、限定されるものではないが、葉酸類似体（例えばメトトレキサート）またはピリミジン類似体（例えばシタラビン）、プリン類似体（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれる。

【0126】

本明細書に開示の化合物または薬学的に許容可能な塩との組合せにおいて有用な天然物の例には、限定されるものではないが、ビンカアルカロイド（例えばジエチルスチルベストロール、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えばエトポシド）、抗生物質（例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えばＬ−アスパラギナーゼ）または生物学的応答改質剤（例えばインターフェロンアルファ）が含まれる。

【0127】

本明細書に開示の化合物または薬学的に許容可能な塩との組合せにおいて用いることができるアルキル化剤の例には、限定されるものではないが、ナイトロジェンマスタード（例えばメクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えばヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）またはトリアゼン（デカルバジンなど）が含まれる。代謝拮抗剤の例には、限定されるものではないが、葉酸類似体（例えばメトトレキサート）またはピリミジン類似体（例えばフルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンが含まれる。

【0128】

本明細書に開示の化合物または薬学的に許容可能な塩との組合せにおいて有用なホルモンおよびアンタゴニストの例には、限定されるものではないが、副腎皮質ステロイド（例えばプレドニゾン）、プロゲスチン（例えばヒドロキシプロゲステロンカプロエート、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えばジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン薬（例えばタモキシフェン）、アンドロゲン（例えばプロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン薬（例えばフルタミド）、ゴナドトロピンホルモン放出ホルモン類似体（例えばロイプロリド）が含まれる。癌の治療または予防のために、本明細書に記載の方法および組成物に使用することができる他の薬剤には、白金配位錯体（例えばシスプラチン、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｂｌａｔｉｎ））、アントラセンジオン（例えばミトキサントロン）、置換尿素（例えばヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えばプロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えばミトタン、アミノグルテチミド）が含まれる。

【0129】

微小管の安定化に起因して細胞をＧ２−Ｍ期で停止させることにより作用し、本開示のＢＴＫ阻害剤化合物および／または薬学的に許容可能な塩との組合せにおいて使用することができる、抗癌剤の例には、限定されないが、以下の市販の薬物および開発中の薬物：エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても公知である）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても公知である）、イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ−９８０としても公知である）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモ
ライド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても公知である）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても公知である）、アルトルヒルチン（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ）（例えばアルトルヒルチンＡおよびアルトルヒルチンＣ）、スポンジスタチン（例えばスポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８およびスポンジスタチン９）、塩酸セマドチン（ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても公知である）、エポチロン（例えばエポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デゾキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても公知である）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢおよびデゾキシエポチロンＢとも称される）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢＮ−オキシド、エポチロンＡＮ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても公知である）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デゾキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても公知である）、２６−フルオロエポチロン）、アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても公知である）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても公知である）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としても公知である）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても公知である）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（第一製薬）、ＦＲ−１８２８７７（藤沢薬品工業、ＷＳ−９８８５Ｂとしても公知である）、ＧＳ−１６４（武田薬品）、ＧＳ−１９８（武田薬品）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても公知である）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／協和発酵）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／協和発酵）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても公知である）、ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌとしても公知である）、ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌおよびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても公知である）、ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても公知である）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７としても公知である）、ＣＯＢＲＡ１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても公知である）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても公知である）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても公知である）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても公知である）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても公知である）、ノスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステルリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても公知である）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール（Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ）、イナノシン（ｌｎａｎｏｃｉｎｅ）（ＮＳＣ−６９８６６６としても公知である）、３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても公知である）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（例
えばデスメチルエリュテロビン、デスアエチルエリュテロビン（ｄｅｓａｅｔｈｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、イソエリュテロビンＡおよびＺ−エリュテロビン）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾンアミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン（ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（−）−フェニルアヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても公知である）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても公知である）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩としても公知である）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、リン酸レスベラスタチンナトリウム（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）およびＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）が含まれる。

【0130】

患者が血栓塞栓障害（例えば脳卒中）に羅患しておりまたは羅患するリスクがある場合、患者を、１つ以上の他の抗血栓塞栓剤との任意の組合せにおける本明細書に開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩により治療することができる。抗血栓塞栓剤の例には、限定されるものではないが、以下のいずれか：血栓溶解剤（例えばアルテプラーゼ
アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼまたは組織プラスミノーゲンアクチベーター）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えばダビガトランエテキシレート）、Ｘａ因子阻害剤（例えばフォンダパリヌクス、イドラパリヌクス（ｄｒａｐａｒｉｎｕｘ）、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７またはＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトランまたはＢＩＢＲ１０４８が含まれる。

【実施例】

【0131】

本明細書に開示の中間体（参照例）および最終化合物（実施例）の以下の調製を、当業者がより明確に理解し、本開示を実施することができるように挙げる。これらは、本開示の範囲を限定するものとはみなすべきでなく、単にその説明および代表例であるにすぎないとみなすべきである。以下の化合物中のアルケン炭素における

【化36】

の線は、化合物が（Ｅ）および（Ｚ）異性体の未規定混合物として単離されていることを示す。

【0132】

参照例１
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成

【化37】

１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５０ｇ、１．１１ｍｏｌ、１．００当量）およびＮ−ヨード−スクシンイミド（３７５ｇ、１．６７ｍｏｌ、１．５８当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５Ｌ）中混合物を、８０℃において５時
間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで１０Ｌの水により希釈した。固体を濾過により回収し、２×１Ｌの飽和水性亜硫酸ナトリウムにより洗浄し、真空下で乾燥させて１５０ｇの３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを黄色固体として得た。

【0133】

参照例２
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成

【化38】

１０℃における３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５．９ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ、２．２当量）およびトリフェニルホスフィン（１１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ、２．０当量）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中撹拌混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートのテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液を３０分間で滴加した。得られた混合物を室温において１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製し、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）により溶出させて３ｇの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。

【0134】

上記のとおり進行させたが、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートに代えて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレートを使用することにより、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。

【0135】

参照例３
（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−ボロン酸の合成

【化39】

工程１
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４−ブロモ−３−フルオロフェノール（５ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液、フェニルボロン酸（３．５ｇ、２８．７０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｃｕ（ＡｃＯ）_２（５．７ｇ）、トリエチルアミン（５．３ｇ）および４Ａモレキュラーシーブ（１５ｇ）を装入した。得られた溶液を室温において一晩撹拌した。固体を濾別した。濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００〜１：５０）により溶出させた。これにより、２ｇの１−ブロモ−２−フルオロ−４−フェノキシベンゼンを無色油状物として得た。

【0136】

工程２
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に、
１−ブロモ−２−フルオロ−４−フェノキシベンゼン（２ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を装入した。ＢｕＬｉ（１Ｍ、８ｍＬ）を−７０から−８０℃において撹拌しながら滴加した。得られた溶液を−７０〜−８０℃において液体窒素浴中で３０分間撹拌した。トリス（プロパン−２−イル）ボレート（１．７ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、１．２１当量）を、−７０から−８０℃において撹拌しながら滴加した。得られた溶液を撹拌しながら、さらに２時間反応させた一方、温度を−７０から−８０℃に維持した。次いで、反応物を１００ｍＬの水の添加によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）により溶出させて１．６ｇの（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ボロン酸を白色固体として得た。

【0137】

参照例４
２−シアノ−４−メチルペント−２−エン酸の合成

【化40】

２−シアノ酢酸（８．７ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液に２−メチルプロパナール（１８．６ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を撹拌し、わずかな発熱が見られた。３０分後、ピペリジン（１１．１ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌を継続してから溶媒を真空中で穏やかに加熱しながら除去した。濃厚材料をエーテルにより希釈し、１２５ｍＬの１．０ＭのＨＣｌにより洗浄し、次いでブラインにより洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させて２−シアノ−４−メチルペント−２−エン酸の重量１１．２ｇの無色油状物を得、それは静置時に沈殿した。

【0138】

参照例５
２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エン酸の合成

【化41】

参照例４において使用された手順に従ったが、ピバルアルデヒドを２−メチルプロパナールに代えて使用することにより２−シアノ−４，４−ジメチルペント−２−エン酸を得た。

【0139】

実施例１
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロニトリルトリフルオロ酢酸塩の合成

【化42】

工程１
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３．１０８ｇ、７．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ボロン酸（１．６２４ｇ、７．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（２．８９８ｇ、３２．８９ｍｍｏｌ、４．７０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５７．１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．０６当量）を装入した。得られた溶液を８０℃において油浴中で一晩撹拌した。次いで、固体を濾別し、得られた溶液を水により希釈した。得られた混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いた。これにより、２．７ｇのｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを黒色固体として得た。

【0140】

工程２
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．７ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を装入した。これに次いで、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温において３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２．６ｇ（粗製物）の３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを褐色油状物として得た。

【0141】

工程３
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ＴＥＡ（５．０５ｇ、４９．９１ｍｍｏｌ、１０．０当量）、３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．０２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−シアノ酢酸（５１０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（２．２８ｇ、６．００ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を装入した。得られた溶液を室温において４時間撹拌し、次いで２００ｍＬの水により希釈した。得られた溶液を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。これにより、６００ｍｇの３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルを薄黄色固体として得た。

【0142】

工程４
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液、３−メチルオキセタン−３−カルバルデヒド（１２７．４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２．００当量）およびピペリジン（１０８．２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２．００当量）を装入した。得られた溶液を１１０℃において油浴中で４時間撹拌し、次いで冷却し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にアプライし、酢酸エチルにより精製した。これにより生成物（８０ｍｇ）をもたらし、それを分取ＨＰＬＣにより以下の条件で再精製した（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００５（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １９^＊１５０ｍｍ
５ｕｍ；移動相、０．０５％のトリフルオロ酢酸を有する水およびＣＨ_３ＣＮ（１０分間で１０％のＣＨ_３ＣＮから最大７０％）；検出器、２５４ｎｍ。これにより、２２．９ｍｇ（５％）の２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）アクリロニトリルトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ−ＣＦ_３ＣＯＯＨ＋Ｈ］^＋５５４。

【0143】

上記工程１、２および３に記載のとおり進行させたが、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（［４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いることにより、（Ｓ）−３−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを合成した。

【0144】

実施例２
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（アゼチジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）の合成

【化43】

工程１
０℃における２−ブロモ−２−メチルプロパナール（０．６ｇ、４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液に、アゼチジン（６８４ｍｇ、１２ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴加した。得られた混合物を０℃において２時間撹拌した。混合物を水により希釈し、Ｅｔ_２Ｏにより抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過し、溶媒を真空下で濃縮した。これにより、２０８ｍｇ（４１％）の２−（アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパナールを無色油状物として得た。

【0145】

工程２
３−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパナール（１３６．５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、５．０当量）およびピペリジン（７３．１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２．０当量）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を、１２０℃において３時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、３９．８ｍｇの２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（アゼチジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５８１（Ｍ−２ＴＦＡ＋１）。

【0146】

実施例３
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリルの合成

【化44】

工程１
２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（５．ｇ、４８．０１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．９ｇ、７１．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中混合物に、ＴＭＳ−Ｃｌ（７．９ｇ、５２．４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られたスラリーを室温において１時間撹拌した。水およびブラインにより洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを介して９０：１０のヘキサン：酢酸エチルにより精製して６．５ｇの３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オールを無色油状物として得た。

【0147】

工程２
１．１当量のデスマーチンペルヨージナンを３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オールの２５ｍＬのＤＣＭ中溶液に０℃において添加することにより、３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２，２−ジメチル−プロパナール（１．１５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の粗製混合物を調製した。１時間後、スラリーをヘキサンにより希釈し、シリカのプラグ上で濾過した。残留物を濃厚油状物に濃縮し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）中で溶解させた。３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジル］−３−オキソプロパンニトリル（２３６．７９ｍｇ、０．５０００ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＭＳ−Ｃｌ（０．２ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）、次いでピロリジン（０．１３ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温において撹拌し、ＬＣＭＳにより反応をモニタリングした。１６時間後、混合物を水およびＤＣＭ間で分配し、次いで有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去により、無色油状物を得、それをシリカゲルクロマト
グラフィー（９：１から９０：１０の塩化メチレン：ＭｅＯＨ勾配）により精製して約３５０ｍｇの（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリルを得た。

【0148】

工程３
２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−４，４−ジメチル−ペント−２−エンニトリル（３５０ｍｇ、０．５２００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、約２．５ｍｌのＴＦＡを添加し、溶液を室温において一晩撹拌した。翌日、化合物を水およびジクロロメタン間で分配し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、粗製材料をフラッシュ精製した（９９：１〜９２：８の勾配のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）。澄明な分画を濃縮し、最小のアセトニトリルおよび水中で溶解させ、冷凍し、凍結乾燥させて（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペント−２−エンニトリルの重量４６ｍｇの無色粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５７［Ｍ＋Ｈ］。

【0149】

実施例４
２−［［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルの合成

【化45】

工程１
５０ｍＬの３首丸底フラスコ中に、２−ブロモ−２−メチルプロパナール（２ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）のエーテル（１０ｍＬ）中溶液を装入した。これに次いで、１−メチルピペラジン（４．６６ｇ、４６．５２ｍｍｏｌ、３．５１当量）を０℃において滴加した。得られた溶液を室温において一晩撹拌した。固体を濾別した。濾液を水により希釈した。得られた混合物をエーテルにより洗浄した。水層のｐＨ値を炭酸カリウムにより１２に調整した。得られた溶液をジクロロメタンにより抽出し、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、７４０ｍｇの２−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパナールを黄色油状物として得た。

【0150】

工程２
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８．０４ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−シアノ酢酸（２．０ｇ、２３．５１ｍｍｏｌ、１．１８当量）、ＨＡＴＵ（９．１２ｇ、２４．００ｍｍｏｌ、１．２１当量）およびＴＥＡ（２１．２
ｍＬ、１０．００当量）を装入した。得られた溶液を室温において４時間撹拌し、次いで５００ｍＬの水により希釈した。得られた溶液を、４×３００ｍＬの酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。これにより、６．２ｇの３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルを黄色固体として得た。

【0151】

工程３
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、トルエン（１０ｍＬ）、３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパナール（５４１．４５ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、５．００当量）およびピペリジン（１０８．２９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を装入した。得られた溶液を１２０℃において油浴中で３時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にアプライし、酢酸エチル：ＭｅＯＨ（５：１）を用いた。粗製生成物（７０ｍｇ）をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより以下の条件により精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ_１８シリカゲル；移動相、Ｈ_２Ｏ（０．５％ＴＦＡ）／ＣＨ_３ＣＮ＝１０％、１０分以内にＨ_２Ｏ（０．５％ＴＦＡ）／ＣＨ_３ＣＮ＝４０％に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、４６．４ｍｇ（１２％）の２−［［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−ＰＨ−ＰＢＦ−００３−９６−０：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋６２５。

【0152】

実施例５
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル）−メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルの合成

【化46】

工程１
氷浴中で冷却された２−メチルプロパナール（５．６ｍＬ、６１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中溶液に、臭素（３．２ｍＬ、６１．８ｍｍｏｌ）を滴加した。１時間後、溶液を蒸発させ、室温においてＤＣＭ（８ｍｌ）中で撹拌し、ピロリジン（０．９４ｍＬ、１１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。４時間撹拌した後、混合物をブラインにより希釈し、層を分離した。有機層を１ＭのＨＣｌにより洗浄し、次いで水層をＫＯＨによりｐＨ＝１０〜１１に塩基性化した。次いで、これをＤＣＭにより抽出し、有機層を合わせ、乾
燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して２−メチル−２−ピロリジン−１−イル−プロパナール油状物を油状物として単離した。

【0153】

工程２
室温における（Ｓ）−３−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２８５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ピロリジン−１−イル−プロパナール（７１９ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．２３ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中混合物に、クロロ（トリメチル）シラン（０．２３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。９０分間撹拌した後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３により希釈し、ＤＣＭにより抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製材料をＩｓｏｌｅｒａ（１０ｇのカラム：０％〜１５％のｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ）により精製して２７０ｍｇの（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルを得た。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：５９５（Ｍ＋１）。

【0154】

実施例６
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルの合成

【化47】

工程１
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−ブロモ−２−メチルプロパナール（５ｇ、３３．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１８．６ｇ、９９．８７ｍｍｏｌ、３．０２当量）のエーテル（８０ｍＬ）中溶液を装入した。得られた溶液を２５℃において一晩撹拌した。固体を濾別した。有機濾液を水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して６ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。

【0155】

工程２
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピペリジン（１１０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２．０３当量）、トルエン（３０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８２０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、５．０３当量）を装入した。得られた溶液を一晩加熱還流した。反応物を水の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上にアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：３から１：５）を用いた。これにより、１７０ｍｇの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペント−３−エン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た。

【0156】

工程３
０℃に冷却された３０ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（８ｍＬ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペント−３−エン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を装入した。得られた溶液を、２５℃において３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭ中で溶解させた。得られた混合物を２０ｍＬの水性炭酸カリウムにより洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をエーテルからの再結晶により精製した。これにより、２７ｍｇの２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルを薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６１０（Ｍ＋１）。

【0157】

実施例７
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの合成

【化48】

工程１
０℃におけるアゼチジン−３−オール塩酸塩（５．１１ｇ、４６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）および１Ｈ−イミダゾール（９．５２ｇ、１４０ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ＢＤＰＳＣｌ（１９．１８ｇ、７０ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加した。得られた混合物を室温において一晩撹拌し、次いで水により希釈し、ＤＣＭにより抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上でＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１から１０／１により溶出させて１２ｇの３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）アゼチジンを無色油状物として得た。

【0158】

工程２
０℃における２−ブロモ−２−メチルプロパナール（２．１４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔ_２Ｏ（１５０ｍＬ）中溶液に、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシ
リルオキシ）アゼチジン（１３．３ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴加した。得られた混合物を、０℃において３時間撹拌した。混合物を水により希釈し、次いでＥｔ_２Ｏにより抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上にアプライし、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１から５／１を用いた。これにより、２．４ｇ（４４％）の２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパナールを無色油状物として得た。

【0159】

工程３
３−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（４７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパナール（７６２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびピロリジン（２８４ｍｇ、４ｍｍｏｌ、４．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、クロロトリメチルシラン（２１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加した。得られた混合物を、室温において一晩撹拌した。混合物を濃縮し、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝（１００／１から２０／１）を使用して精製した。これにより、０．３ｇ（３６％）の２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリルを薄黄色固体として得た。

【0160】

工程４
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）アゼチジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリル（３００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ中溶液（０．４３２ｍＬ、０．４３２ｍｍｏＬ）を添加した。得られた混合物を、室温において一晩撹拌した。混合物を濃縮し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）により溶出させた。有機相を減圧下で除去し、得られた水溶液を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液により希釈し、ＤＣＭにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。これにより、１８．１ｍｇの２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリルを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５９７（Ｍ＋１）。

【0161】

実施例８
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルの合成

【化49】

２−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパナール（１０８．３ｍｇ、０．６４００ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（０．１１ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、次いでＴＭＳ−Ｃｌ（０．１１ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、混合物を１０分間撹拌してから３−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロパンニトリル（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温において３時間撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより進行を確認した。この混合物に、１５ｍｌの水を添加し、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＴＬＣプレート上にロードし、ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝９：１００を使用して精製して純粋生成物２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル（９３ｍｇ、０．１４９１ｍｍｏｌ、７０．３０％収率）を薄黄色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６２５［Ｍ＋Ｈ］。

【0162】

実施例８Ａ
上記のとおり進行させたが、２−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパナールに代えて２−メチル−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロパナールを用いることにより、２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルを合成した。

【0163】

実施例９
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−ピペラジン−１−イル−ペント−２−エンニトリルの合成

【化50】

工程１
２−メチルプロパナール（１ｍＬ、１０．９６ｍｍｏｌ）を氷浴により冷却しながらＤＣＭ（１０ｍＬ）中で撹拌した。臭素（０．６２ｍＬ、１２．０５ｍｍｏｌ）を添加漏斗を介して１５分の時間にわたりゆっくりと添加した。０℃における撹拌の１時間後、反応物を薄黄色液体に濃縮した。これをＤＣＭ（１０ｍＬ）中で再溶解させ、氷浴により冷却した一方、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．０４ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）を３０分の時間にわたりゆっくりと添加した（５〜１０ｍＬのＤＣＭにより希釈）。冷却浴を除去し、反応混合物を室温において一晩撹拌し、混合物をブラインにより洗浄し、次いで残留ＤＣＭ層をＮａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、濾過し、濃縮してｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを薄黄色固体として回収し、それをさらなる精製なしで直接使用した。

【0164】

工程２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３２６．２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（０．１７ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＴＭＳ−Ｃｌ（０．１３ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、混合物を１０分間撹拌してから３−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロパンニトリル（１２０ｍｇ、０．２５０ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温において４時間撹拌し、その時点においてＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した。この混合物に３０ｍｌの水を添加し、層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物を最小のＣＨ_２Ｃｌ_２中で溶解させ、シリカゲルカラム上にロードし、ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１／４）：ＥｔＯＡｃ２０〜３０％勾配により精製して純粋生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−シアノ−１，１−ジメチル−４−オキソ−ブト−２−エニル］ピペラジン−１−カルボキシレートを薄黄色油状物として得た。

【0165】

工程３
氷浴中のジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−シアノ−１，１−ジメチル−４−オキソ−ブト−２−エニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３２．９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温において４時間撹拌し、その時点でＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した。混合物を真空中で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３に
よりｐＨ６〜７に調整し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して生成物２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］−ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−ピペラジン−１−イル−ペント−２−エンニトリル（２４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、８５％収率）をオフホワイト色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６１０［Ｍ＋Ｈ］。

【0166】

実施例１０
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ペント−２−エンニトリルの合成

【化51】

工程１
２−メチルプロパナール（０．５ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を、氷浴により冷却しながらＤＣＭ（１０ｍＬ）中で撹拌した。臭素（０．３１ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して１５分の時間にわたりゆっくりと添加した。０℃における撹拌の１時間後、反応物を薄黄色液体に濃縮した。これをＤＣＭ（５ｍＬ）中で再溶解させ、氷浴により冷却した一方、Ｎ−メチルオキセタン−３−アミン（０．４９ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を１０分の時間にわたりゆっくりと添加した（５〜１０ｍＬのＤＣＭにより希釈）。次いで、冷却浴を除去し、反応混合物を室温において一晩撹拌した。混合物をブラインにより洗浄し、次いで残留ＤＣＭ層を０．５ＮのＨＣｌにより洗浄した。合わせた水層をＫＯＨによりｐＨ１０〜１１に調整し、ＣＨ_２Ｃｌ_２により抽出し、合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、濾過し、濃縮して２−メチル−２−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］プロパナールを薄黄色液体として回収した。粗製材料をさらなる精製なしで次の工程において直接使用した。

【0167】

工程２
２−メチル−２−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］プロパナール（１００．０ｍｇ、０．６４００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（０．０６ｍＬ、０．７６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＴＭＳ−Ｃｌ（０．０６ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌを添加し、氷浴を除去し、反応混合物を１０分間撹拌してから３−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロパンニトリル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０分間撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳを介して進行を確認することにより反応の完了を判断した。反応混合物を１５ｍｌの飽和Ｎａ_２ＨＣＯ_３により洗浄し、層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２により抽出し、合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラム上にロードし、［ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：４）］：ＥｔＯＡｃ２０％、３０％により精製して純粋生成物２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−
フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ペント−２−エンニトリル（６１．８ｍｇ、０．１０１２ｍｍｏｌ、７９．５％収率）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６１２［Ｍ＋Ｈ］。

【0168】

実施例１０ａ

【化52】

上記のとおり進行させたが、（Ｒ）−３−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを、（Ｓ）−３−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルに代えて用いることにより、（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６１２［Ｍ＋Ｈ］。

【0169】

実施例１０ｂ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリル

【化53】

上記のとおり進行させたが、Ｎ−エチルオキセタン−３−アミンを、Ｎ−メチルオキセタン−３−アミンに代えて用いることにより、（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（エチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６２６［Ｍ＋Ｈ］。

【0170】

実施例１１
２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（オキセタン−３−イルアミノ）ペント−２−エンニトリルの合成

【化54】

工程１
２−メチルプロパナール（０．５ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を、氷浴により冷却しながらＤＣＭ（１０ｍＬ）中で撹拌した。臭素（０．３１ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して１５分の時間にわたりゆっくりと添加した。０℃における撹拌の１時間後、反応物を薄黄色液体に濃縮した。これを氷浴により冷却されたＤＣＭ（５ｍＬ）中で再溶解させた一方、オキセタン−３−アミン（０．３９ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を、１０分の時間にわたりゆっくりと添加し（５〜１０ｍＬのＤＣＭにより希釈）、次いで冷却浴を除去し、反応混合物を室温において一晩撹拌した。次いで、混合物をブラインにより洗浄し、残留ＤＣＭ層を０．５ＮのＨＣｌにより洗浄した。合わせた水層をＫＯＨによりｐＨ１０〜１１に調整し、ＣＨ_２Ｃｌ_２により抽出し、合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して２−メチル−２−（オキセタン−３−イルアミノ）プロパナールを薄黄色液体として回収した。粗製材料を、さらなる精製なしで次の工程において直接使用した。

【0171】

工程２
２−メチル−２−（オキセタン−３−イルアミノ）プロパナール（１０６．３ｍｇ、０．７４００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（０．０７ｍＬ、０．８９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＴＭＳ−Ｃｌ（０．０８ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温において１０分間撹拌してから３−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロパンニトリル（７０ｍｇ、０．１５００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０分間撹拌し、その時点においてＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳを確認することによりそれの完了を判断した。混合物を飽和Ｎａ_２ＨＣＯ_３により洗浄し、層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２により抽出し、合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルプレート上にロードし、［ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：４）］：ＥｔＯＡｃ５０％、６０％によりフラッシュして純粋生成物２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（オキセタン−３−イルアミノ）ペント−２−エンニトリル（３５．６ｍｇ、０．０５９７ｍｍｏｌ、４０．２％収率）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５９８［Ｍ＋Ｈ］。

【0172】

実施例１１ａ
（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（オキセタン−３−イルアミノ）ペント−２−エンニトリルの合成

【化55】

上記のとおり進行させたが、３−［（２Ｒ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロパンニトリルを、３−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピロリジン−１−イル］−３−オキソ−プロパンニトリルに代えて用いることにより、（Ｒ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（オキセタン−３−イルアミノ）ペント−２−エンニトリルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５９８［Ｍ＋Ｈ］。

【0173】

実施例１２
２−［２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４−メチル−ペント−２−エンニトリルの合成

【化56】

工程１
氷浴中の３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．３３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（７３３．８６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＡＤ（０．３７ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＴＨＦ中溶液としてゆっくりと添加した。混合物を室温において一晩撹拌し、次いで溶媒を除去した。残留物に、Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３、次いでブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を除去して重量８００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボキシレートを得、それをさらなる精製なしで次の工程に使用した。

【0174】

工程２
氷浴中のＤＣＭ（４ｍＬ）中で溶解させた粗製ｔｅｒｔ−ブチル２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくりと滴加し、１０分間撹拌し、その時点において出発材料はＴＬＣ分析により残留しなかった。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃを添加し、それを２ＭのＨＣｌにより洗浄した。合わせた水溶液をＮａＯＨによりｐＨ約１０に調整し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を除去して４５０ｍｇの１−（アゼチジン−２−イルメチル）−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得、それをさらなる精製なしで次の工程において直接使用した。

【0175】

工程３
２−シアノ−４−メチル−ペント−２−エン酸（３０．７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、１−（アゼチジン−２−イルメチル）−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５７．５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＰｙＡＯＰ（８６．２ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０６ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた黄色溶液を室温において１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示し、粗製混合物を精製のためにシリカゲルカートリッジ上に直接ロードした（３から５％のＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）。最も澄明な分画からの溶媒の除去により、ＬＣＭＳにより判断されたとおり３０ｍｇの所望化合物２−［２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４−メチル−ペント−２−エンニトリル（３０ｍｇ、０．０５８６ｍｍｏｌ、３９．８％収率）を得た。（Ｍ＋１＝５１２）。

【0176】

実施例１３
２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ペント−２−エンニトリルの合成

【化57】

２−メチル−２−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］プロパナール（６６．６９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジル］−３−オキソ−プロパンニトリル（１００ｍｇ、０．２１００ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．１ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温において１０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＴＭＳ−Ｃｌ（０．１１ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温においてさらに１時間撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより進行を確認した。溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＭｅＯＨ勾配０から１０％により精製して２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル
−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ペント−２−エンニトリル（１１８．５ｍｇ）を白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６１２［Ｍ＋Ｈ］。

【0177】

実施例１３ａ
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（エチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリルの合成

【化58】

上記のとおり進行させたが、Ｎ−エチルオキセタン−３−アミンを、Ｎ−メチルオキセタン−３−アミンに代えて用いることにより、（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（エチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６２６［Ｍ＋Ｈ］。

【0178】

実施例１３ｂ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリルの合成

【化59】

実施例１３に記載のとおり進行させたが、Ｎ−シクロプロピルオキセタン−３−アミンを、Ｎ−メチルオキセタン−３−アミンに代えて用いることにより、（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−（シクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ）−４−メチルペント−２−エンニトリルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６２６［Ｍ＋Ｈ］。

【0179】

実施例１４
２−［３−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４−メ
チル−ペント−２−エンニトリルの合成

【化60】

工程１
３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（１．２２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４３７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を氷浴中で冷却し、５ｍｌのＴＨＦ中のＤＩＡＤ（０．６１ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。混合物を５時間撹拌した。残留物に３０ｍｌの水を添加し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、粗製ｔｅｒｔ−ブチル３−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボキシレートを次の工程において直接使用した。

【0180】

工程２
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（７８０ｍｇ）を、氷浴中で冷却した。これに、ＴＦＡ（４ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去し、反応混合物を室温において１時間撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより反応を確認した。２時間後、溶媒を除去し、残留物に水を添加した。水層をＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機層を２ＮのＨＣｌにより洗浄した。合わせた水層をＮａＯＨによりｐＨ９〜１０に調整し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去して１−（アゼチジン−３−イルメチル）−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得、それをさらなる精製なしで次の工程において使用した。

【0181】

工程３
２−シアノ−４−メチル−ペント−２−エン酸（４８．１２ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）及び１−（アゼチジン−３−イルメチル）−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＰｙＡＯＰ（１３４．９ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．６９０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた黄色溶液を室温において１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示し、粗製混合物を精製のためにシリカゲルカートリッジ上に直接ロードした（０．２から３％のＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）。最も澄明な分画からの溶媒の除去により、２−［３−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４−メチル−ペント−２−エンニトリルを得た（１２ｍｇ ＬＣＭＳ。（Ｍ＋１＝５１２）。

【0182】

実施例１５
２−［２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−モルホリノ−ペント−２−エンニトリルの合成

【化61】

工程１
氷浴中の１−（アゼチジン−２−イルメチル）−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２３６．４ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（７７．２ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中混合物に、Ｔ３Ｐ（０．３６ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３４ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温において一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラム上にロードし、０〜３％勾配のＭｅＯＨ：ＣＨ_２ＣＬ_２により精製して３−［２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−イル］−３−オキソ−プロパンニトリル（２０１ｍｇ）を黄色油状物として得た。

【0183】

工程２
氷浴中の３−［２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−イル］−３−オキソ−プロパンニトリル（９０．６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−モルホリノ−プロパナール（９８．３ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物に、ピロリジン（ｐｙｒｒｏｄｉｄｉｎｅ）（０．１ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−Ｃｌ（０．１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温において１時間撹拌し、反応混合物をシリカゲルプレート上に直接ロードし、ＥｔＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２５％により精製して純粋生成物２−［２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−モルホリノ−ペント−２−エンニトリル（２３ｍｇ）を白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５９７［Ｍ＋Ｈ］。

【0184】

実施例１６
２−［２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルの合成

【化62】

氷浴中の３−［２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−イル］−３−オキソ−プロパンニトリル（１００．６ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパナール（１１８．２ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ピロリジン（０．１１ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−Ｃｌ（０．１１ｍＬ、０．８８０ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温において１時間撹拌した。粗製反応混合物をシリカゲルプレート上にロードし、ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２により精製して２−［２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］アゼチジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリル（１９ｍｇ）を白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：６１０［Ｍ＋Ｈ］。

【0185】

実施例１７
２−［３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］アゼチジン−１−カルボニル］−４−メチル−ペント−２−エンニトリルの合成

【化63】

工程１
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（９．０３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（２．０９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中混合物を、氷浴中で冷却した。滴下漏斗中の３０ｍｌのＴＨＦ中のＤＩＡＤ（４．５２ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと添加し、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、Ｈ_２Ｏを添加した。水層をＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去してｔｅｒｔ−ブチル３−［３−ヨード−４−［（トリフェニル−｛５｝−ホスファニリデン）アミノ］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレートを得、それを次の工程にそのまま使用した。

【0186】

工程２
ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−ヨード−４−［（トリフェニル−｛５｝−ホスファニリデン）アミノ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ボロン酸（０．８２ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（０）（１０２．４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５１４ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（１６ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（４ｍｌ）中混合物を、Ａｒ_２により１５分間フラッシュした。反応管を密封し、マイクロ波オーブン中で１８０℃において２時間１５分加熱した。溶媒を除去し、水およびＥｔＯＡｃを添加した。混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、分離した。水層をＥｔＯＡｃにより抽出し、
合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して粗製ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ）を得、それを次の工程において直接使用した。

【0187】

工程３
ＴＦＡ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ）を、１時間撹拌した。残留物にＥｔＯＡｃおよび水を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機層を約５０ｍｌに蒸発させ、２ＭのＨＣｌにより洗浄した。合わせた水層をＮａＯＨによりｐＨ８〜９に調整し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を除去して６００ｍｇの１−（アゼチジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。

【0188】

工程４
１−（アゼチジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、２−シアノ−４−メチル−ペント−２−エン酸（４４．４ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、ＰｙＡＯＰ（１２１．９ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．６４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を、室温において一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルプレート上で６：９４のＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用して精製して２−［３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］アゼチジン−１−カルボニル］−４−メチル−ペント−２−エンニトリル（３４ｍｇ）を白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ＋Ｈ］。

【0189】

実施例１８
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの合成

【化64】

工程１
氷浴中で冷却された２−メチルプロパナール（０．８２ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、臭素（０．５ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を１０分の時間にわたり添加した。１．５時間後、反応物を１．４ｇの重量に濃縮し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）中で室温において再撹拌した。これに、ＤＣＭ（７ｍＬ）中で溶解させたピペリジン−４−オール（１．８２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温において一晩撹拌
し、次いでＤＣＭにより希釈し、水性ＮａＨＣＯ_３および０．５ＮのＨＣｌにより洗浄した。次いで、水性酸層をＮａＯＨによりｐＨ＝１２に調整した。白色沈殿物／油状物が形成され、次いで、水層をＤＣＭにより洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して０．４９ｇの２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールを黄色油状物として回収した。

【0190】

工程２
（Ｒ）−３−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−２−メチル−プロパナール（１６７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物を、室温において２日間撹拌し、次いで水性ＮａＨＣＯ_３（４０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭにより抽出した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、油状物に濃縮した。粗製材料をＩｓｏｌｅｒａ（２５ｇのカラム：３０％のｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ）により精製して生成物を得、それを凍結乾燥により単離して６１ｍｇ（３２％収率）の（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリルを粉末として提供した。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６２５（Ｍ＋１）。

【0191】

実施例１９
２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ペント−２−エンニトリルの合成

【化65】

工程１
氷浴中で冷却された２−メチルプロパナール（５．６ｍＬ、６１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中溶液に、臭素（３．２ｍＬ、６１．８ｍｍｏｌ）を滴加した。１時間後、得られた２−ブロモ−２−メチルプロパナール溶液を８．５ｇの重量に蒸発させた。この材料をＤＣＭ（８ｍｌ）中で室温において撹拌し、６−オキサ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン；１／２オキサレート（１．５７ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）とともに添加した。２日間撹拌した後、混合物をブライン（３０ｍＬ）により希釈し、層を分離した。有機層を１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）により洗浄し、次いで水層をＫＯＨによりｐＨ＝１０〜１１に塩基性化した。次いで、これをＤＣＭにより抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して２−メチル−２−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパナールを油状物として単離し、次の工程において直接使用した。

【0192】

工程２
室温における（Ｒ）−３−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イ
ル）−３−オキソプロパンニトリル（２２２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパナール（２３１．１７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．２３ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、クロロ（トリメチル）シラン（０．１７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３により希釈し、ＤＣＭにより抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製材料をクロマトグラフィーにより精製して１３３ｍｇの２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ペント−２−エンニトリルを得た。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６２３（Ｍ＋１）。

【0193】

実施例１９ａ
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ペント−２−エンニトリルの合成

【化66】

上記のとおり進行させたが、（Ｓ）−３−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを、（Ｒ）−３−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルに代えて用いることにより、２−［（２Ｓ）−２−［［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ペント−２−エンニトリルを得た。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６２３（Ｍ＋１）。

【0194】

実施例２０
２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−メチル−ペント−２−エンニトリルの合成

【化67】

工程１
実施例５において調製された２−ブロモ−２−メチル−プロパナール（２５０４ｍｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＤＣＭ中冷却（０℃）溶液に、１−エチルピペラジン（２．５３ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．３１ｍＬ、１６．５８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温において２４時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ×２）により後処理した。水性物をＫＯＨによりｐＨ約１１に塩基性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）により洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウムにより洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、次いで濃縮して２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−プロパナール（９０％収率）を油状物として得た。

【0195】

工程２
３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジル］−３−オキソ−プロパンニトリル（０．３２ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ） ＤＣＭ（２０ｍＬ）、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−プロパナール（２１１．８４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．１４ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を室温において１０分間撹拌し、次いでクロロ（トリメチル）シラン（０．２９ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温において１８時間撹拌しておいた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ×２）により後処理し、飽和塩化ナトリウムにより洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して油状物を得、それをシリカゲル（５％〜５０％のｉＰＡ／ＤＣＭ）上で精製して２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−メチル−ペント−２−エンニトリル２６５ｍｇ（７２．３％収率）を得た。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６３８（Ｍ＋１）。

【0196】

実施例２１
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの合成

【化68】

実施例２０において上記のとおり進行させたが、工程１において１−イソプロピルピペ
ラジンを、１−エチルピペラジンに代えて用いることにより、（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリルを得た。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６５３（Ｍ＋１）。

【0197】

実施例２２
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの合成

【化69】

実施例２０において上記のとおり進行させたが、工程１において１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジンを、１−エチルピペラジンに代えて用いることにより、（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリルを得る。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６６８（Ｍ＋１）。

【0198】

実施例２３
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの合成

【化70】

実施例２０において上記のとおり進行させたが、工程１において１−（２−メトキシエチル）ピペラジンを、１−エチルピペラジンに代えて用いることにより、（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリルを得る。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６６８（Ｍ＋１）。

【0199】

実施例２４
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルの合成

【化71】

実施例２０において上記のとおり進行させたが、工程１において１−メチルピペラジン−２−オンを、１−エチルピペラジンに代えて用いることにより、（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルを得る。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６３８（Ｍ＋１）。

【0200】

実施例２５
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルの合成

【化72】

実施例２０において上記のとおり進行させたが、工程１において１−（メチルスルホニル）ピペラジンを、１−エチルピペラジンに代えて用いることにより、（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）−ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルを得る。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６８８（Ｍ＋１）。

【0201】

実施例２６
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルの合成

【化73】

実施例２０において上記のとおり進行させたが、工程１において１−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンを、１−エチルピペラジンに代えて用いることにより、（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルを得る。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６９２（Ｍ＋１）。

【0202】

実施例２７
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルの合成

【化74】

実施例２０において上記のとおり進行させたが、工程１において（２Ｓ，６Ｒ）−１，２，６−トリメチルピペラジンを、１−エチルピペラジンに代えて用いることにより、２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルを得る。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６５２（Ｍ＋１）。

【0203】

実施例２８
２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの合成

【化75】

工程１および２
実施例２０において上記のとおり進行させたが、工程１において（２Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートを、１−エチルピペラジンに代えて用いることにより、（２Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペント−３−エン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートを得る。

【0204】

工程３
（２Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペント−３−エン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（１０３．５ｍｇ、０．１４００ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ中で溶解させ、室温において３時間撹拌した。溶媒を除去し、２ｍＬのＭｅＯＨを残留物に添加した。混合物をｐＨ約７〜８に中和し、ＤＣＭにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて純粋生成物２−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリルを白色固体として得た。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６３８（Ｍ＋１）。

【0205】

実施例２９
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの合成

【化76】

実施例２０において上記のとおり進行させたが、工程１において５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを、１−エチルピペラジンに代えて用いることにより、（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニ
ル）−４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリルを得る。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６４７（Ｍ＋１）。

【0206】

実施例３０
（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチル−５−モルホリノペント−２−エンニトリルの合成

【化77】

実施例５、工程２におけるとおり進行させたが、２，２−ジメチル−３−モルホリノ−プロパナールを、２−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）プロパナールに代えて用いることにより、（Ｓ）−２−（２−（（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチル−５−モルホリノペント−２−エンニトリルを得る。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６２５（Ｍ＋１）。

【0207】

実施例３１
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルの合成

【化78】

工程１
２−ブロモ−２−メチル−プロパナール（６９６．６ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を氷浴により冷却し、５〜１０ｍＬのＤＣＭにより希釈された１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（３２８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加漏斗を介して１５分の時間にわたりゆっくりと添加した。次に、ヒューニッヒ塩基（０．４ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで冷却浴を除去した。反応混合物を室温において一晩撹拌し、ＤＣＭ層を０．５ＮのＨＣｌにより３回洗浄した。合わせた水層をＮａＯＨによりｐＨ１０〜１１に中和し、ＤＣＭにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去により、２−メチル−２−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］プロパナールを薄黄色液体として
得、それをさらなる精製なしで次の工程において直接使用した。

【0208】

工程２
３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジル］−３−オキソ−プロパンニトリル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−メチル−２−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］プロパナール（約１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、次いでピロリジン（０．０８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−Ｃｌ（０．０９ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応物を１時間撹拌した。溶媒のほとんどを除去し、残留物をクロマトグラフィーにより精製し、９５：５のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨを使用して７９ｍｇの（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルを白色固体として得た。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６６６（Ｍ＋１）。

【0209】

実施例３２
（Ｒ）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの合成

【化79】

実施例３１において上記のとおり進行させたが、工程１において１−（ピペラジン−１−イル）エタノンを、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンに代えて用いることにより、（Ｒ）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペント−２−エンニトリルを得る。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６５２（Ｍ＋１）。

【0210】

実施例３３
（Ｒ）−メチル４−（５−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペント−３−エン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成

【化80】

実施例３１において上記のとおり進行させたが、工程１においてメチルピペラジン−１−カルボキシレートを、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンに代えて用いることにより、（Ｒ）−メチル４−（５−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−シアノ−２−メチル−５−オキソペント−３−エン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得る。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６６８（Ｍ＋１）。

【0211】

実施例３４
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（４−エチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリルの合成

【化81】

工程１
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）の２５０ｍＬのＤＭＦ中スラリーに、ＮａＨ（鉱油中６０％）（２．１ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を分けて添加した。混合物を添加の完了後１５分間撹拌し、０℃に冷却し、ヨードエタン（５．６２ｍＬ、６９．９２ｍｍｏｌ）を約３分間にわたりゆっくりと添加した。得られた懸濁液を、室温において２時間撹拌した。水をゆっくりと添加し（４００ｍＬ）、次いで２５０ｍＬの１：１酢酸エチル：ジエチルエーテルを添加した。層を分離し、次いで有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートを重量６．４ｇの無色油状物として得、それを次の工程において直接使用した。

【0212】

工程２
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボキシレート（４．５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、１０ｍＬの４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサンを添加した。室温において１時間撹拌した後、追加の５ｍＬのジオキサン中ＨＣｌを添加し、数ｍＬのＭｅＯＨを添加した。反応物をさらに１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを添加し、溶媒を除去して生成物を重量２
．２ｇの泡状物として得た。これをジクロロメタンおよび水性炭酸ナトリウム間で分配した。有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して１−エチルピペラジン−２−オンを泡状物として得た。

【0213】

工程３および４
実施例３１におけるとおり進行させたが、工程１において１−エチルピペラジン−２−オンを、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンに代えて用いることにより、（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−（４−エチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−４−メチルペント−２−エンニトリルを得る。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６５２（Ｍ＋１）。

【0214】

実施例３５
（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（３−オキソピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルの合成

【化82】

実施例３１において上記のとおり進行させたが、工程１においてピペラジン−２−オンを、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンに代えて用いることにより、（Ｒ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−（３−オキソピペラジン−１−イル）ペント−２−エンニトリルを得る。ＭＳ（陽イオン）ｍ／ｚ：６２４（Ｍ＋１）。

【0215】

生物実施例
実施例１
Ｂｔｋ酵素活性アッセイ
Ｃａｌｉｐｅｒベースキナーゼアッセイ（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）を使用して、本開示の化合物のＢｔｋキナーゼ活性の阻害を計測した。試験化合物の段階希釈物を、ヒト組換えＢｔｋ（０．５ｎＭ）、ＡＴＰ（１６μＭ）およびホスホアクセプターペプチド基質ＦＡＭ−ＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ−ＮＨ_２（１μＭ）と室温において３時間インキュベートした。次いで、反応をＥＤＴＡにより終了させ、最終濃度２０ｍＭおよびリン酸化反応生成物をＣａｌｉｐｅｒ Ｄｅｓｋｔｏｐ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ（Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ ３０００）上で定量した。阻害パーセントは、それぞれの化合物希釈物について計算し、５０％の阻害を生成する濃度を計算した。この値をＩＣ_５０として表す。本開示のある化合物についてのＩＣ_５０を以下に提供する。

【0216】

【表1】

【0217】

実施例２
ヒトＲａｍｏｓ Ｂ細胞系におけるＢＴＫエンゲージメントの計測
ＢＴＫ活性の阻害についての化合物の効力は、ＢＴＫを含有するヒトＲａｍｏｓ Ｂ細胞中での標的への化合物の結合により評価することができる。ＢＴＫ占有の程度は、細胞を化合物により処理し、プローブとしてのＮ−（２−（４−（（Ｅ）−４−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−６−（６−（５−（２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド）ヘキサンアミド）ヘキサンアミドの結合を介して未占有ＢＴＫを検出した後に計測する。

【0218】

手短に述べると、Ｒａｍｏｓ細胞を９６ウェルプレートにウェル当たり１０^６個の細胞の密度において添加した。効力について試験すべき化合物の段階希釈物を、最終濃度が１μＭにおいて出発し、合計８つの段階希釈物について３倍段階希釈されるように添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は、それぞれのウェルにおいて０．０９％であった。化合物を細胞と
１時間相互作用させておいた。次いで、ＢＴＫ選択プローブをそれぞれのウェルに３３０ｎＭの最終濃度で添加した。プローブによる処理は１時間であった。次いで、細胞を遠心分離により回収し、氷上で１５〜３０分間溶解させた。次いで、ＢＴＫへのプローブの結合を、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）によりＢＴＫプローブ上の特異的標的についてのキットを使用して検出した。次いで、それぞれの化合物濃度におけるＢＴＫの占有パーセントを、標識プローブにより結合されている未占有ＢＴＫの検出に基づき計算した。次いで、ＢＴＫ占有率を化合物濃度の対数の関数としてプロットし、ＩＣ_５０値を計算した。ＢＴＫ占有率を計測するためのアッセイを改変して化合物を培養培地から除去し、細胞を様々な時間インキュベートし、次いで上記のとおり残留占有率を計測することにより細胞中でのＢＴＫ結合の持続性を計測した。持続性計測について、１８時間のウォッシュアウト後の本明細書に開示の化合物（実施例番号９、１４、１５、３、１６、１７、１０ａ、１３ｂ、３０、２２および２６に開示の化合物を除く）について占有率の範囲は、約３〜８０％であった。

【0219】

実施例３
ヒト全血試料におけるＣＤ６９発現の遮断
Ｂ細胞受容体の活性化は、ＢＴＫ活性の増加、カルシウム動員およびＢ細胞活性化をもたらす（Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ Ｌ．Ａ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ
Ｓｃｉ ＵＳＡ．１０７：１３０７５−８０．２０１０参照）。ＢＴＫ阻害剤は、ＣＤ６９発現により計測されるとおりＢ細胞活性化を遮断することが示されている（Ｋａｒｐ，Ｒ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＢＴＫ ｗｉｔｈ ＡＶＬ−２９２ Ｔｒａｎｓｌａｔｅｓ ｔｏ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｓｅｐｔ，２０１０参照）。ＣＤ６９を、全血におけるＢＴＫ活性の尺度としてＢ細胞活性化後に発現させた。全血のアリコートを試験化合物の段階希釈物と３０分間プレインキュベートし、次いで抗ＩｇＭ（ヤギＦａｂ’２、５０μｇ／ｍｌ）により活性化させた。試料を３７℃において一晩インキュベートし、次いで製造業者の指示書に従ってＰＥ標識抗ＣＤ２０およびＡＰＣ標識抗ＣＤ６９（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）により３０分間染色した。次いで、全血を溶解させ、ＣＤ２０発現に対してゲーティングされた細胞をＣＤ６９発現についてＦＡＣＳにより定量した。阻害パーセントは、無阻害についてＤＭＳＯ対照に基づき計算し、試験化合物濃度の関数としてプロットし、それからＩＣ_５０値を計算した。本明細書に開示の化合物（実施例番号２、５、１７、１３ｂ、３０および２２に開示の化合物を除く）についてのＩＣ_５０値の範囲は、約１．４〜０．０８μＭであった。

【0220】

実施例４
マウスコラーゲン誘導性関節炎の阻害
ネズミコラーゲン誘導性関節炎（ｍＣＩＡ）の阻害は、関節リウマチについての標準的な動物疾患モデルである。従来の研究は、ＢＴＫの阻害がｍＣＩＡの遮断において有効であることを実証している（Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ Ｌ．Ａ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１０７：１３０７５−８０．２０１０参照）。０日目開始時、ＤＢＡ／１マウスに完全フロイントアジュバント中ＩＩ型コラーゲンのエマルションを注射する。マウスを２１日後に追加免疫して疾患の発現を同調させる。軽度な疾患の発現後、動物を試験に加え、無作為化する。投与は、試験化合物または対照としてのデキサメタゾン（０．２ｍｇ／ｋｇ）による１日１回、典型的には１１日間の経口である。１つの群は、ビヒクル単独を受容する。臨床評価（０〜４）は、関節炎の膨張および重症度の程度に基づく。全ての四肢についての評価を足して１６の最大評価とする。抗コラーゲン抗体および総Ｉｇを、Ｅｌｉｓａにより試験の終了時にそれぞれの動物について計測する（Ｂｏｌｄｅｒ ＢｉｏＰａｔｈ、Ｂｏｕｌｄｅｒ、ＣＯ）。

【0221】

実施例５
不可逆的共有結合と可逆的共有結合を評価するための透析時のキナーゼ活性の回復
本開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩を、そのＩＣ_５０値よりも１０倍大きい濃度において２０ｍＭのＨｅｐｅｓ［ｐＨ７．５］、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００および１ｍＭのジチオトレイトールを含有する緩衝液中タンパク質キナーゼ（５ｎＭ）の溶液に添加した。２２℃において６０分後、反応物を透析カセット（０．１〜０．５ｍＬのＳｌｉｄｅ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ、ＭＷＣＯ１０ｋＤａ、Ｐｉｅｒｃｅ）に移し、１Ｌの緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ［ｐＨ７．５］、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００および１ｍＭのジチオトレイトール）に対して２２℃において透析した。透析緩衝液を実験終了まで１日２回交換した。アリコートを透析カセットから２４時間毎に取り出し、タンパク質キナーゼ活性について分析した。それぞれの試料についてのキナーゼ活性は、その時点についてのＤＭＳＯ対照に正規化し、平均±ＳＤとして表現した。

【0222】

結果：キナーゼ活性は、透析時に本開示の化合物による阻害から回復した。室温における大規模透析時、キナーゼ活性は、過剰の本開示化合物による阻害から時間依存的に部分的または完全に回復した。

【0223】

実施例６
質量スペクトル分析
本開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩により阻害されるタンパク質キナーゼは、質量スペクトル分析に供して恒久的な不可逆的共有結合アダクトの形成を評価することができる。インタクトな完全タンパク質またはタンパク質キナーゼのトリプシン開裂時に生成されるペプチド断片を試験する好適な分析方法は、一般に当分野において公知である。このような方法は、恒久的な不可逆的共有結合タンパク質アダクトを、対照試料の質量と不可逆的アダクトの質量に対応する質量ピークを観察することにより同定する。このような２つの方法を以下に記載する。

【0224】

インタクトな完全キナーゼの質量スペクトル分析
方法：
タンパク質キナーゼ（５μＭ）を、本開示の化合物（２５μＭ、５当量）と室温において緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ［ｐＨ８．０］、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２）中で１時間インキュベートする。本開示の化合物を有さない対照試料も調製する。反応を、等容量の０．４％ギ酸の添加により停止させ、試料を液体クロマトグラフィー（Ｍｉｃｒｏｔｒａｐ Ｃ１８ Ｐｒｏｔｅｉｎカラム［Ｍｉｃｈｒｏｍ Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ］、５％のＭｅＣＮ、０．２％のギ酸、０．２５ｍＬ／分；９５％のＭｅＣＮ、０．２％のギ酸により溶出）およびインラインＥＳＩ質量分析（ＬＣＴ Ｐｒｅｍｉｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ）により分析する。タンパク質キナーゼおよび任意のアダクトの分子質量は、ＭａｓｓＬｙｎｘデコンボリューションソフトウエアにより決定することができる。

【0225】

結果：本開示の化合物により阻害されるキナーゼの高分解能インタクト質量分析は、阻害剤の不存在下でのキナーゼ（例えば対照試料）と類似するスペクトルを示す。キナーゼの分子質量と式Ｉの化合物の分子質量に対応する質量スペクトルにおける新たなピークの形成は存在しない。この実験に基づくと、本明細書に開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩に適用することができるとおり、恒久的な不可逆的タンパク質アダクトは当業者に明らかでない。

【0226】

キナーゼトリプシン消化物の質量スペクトル分析
方法：
タンパク質（１０〜１００ｐｍｏｌ）を、本開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩（１００〜１０００ｐｍｏｌ、１０当量）と３時間インキュベートしてからトリプシン消化する。ヨードアセトアミドを化合物インキュベーション後にアルキル化剤として使用することができる。本開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩を利用しない対照試料も調製する。トリプシン消化のため、１μｌのアリコート（３．３ｐｍｏｌ）を、１０μｌの０．１％ＴＦＡにより希釈してから脱着マトリックスとしてのアルファシアノ−４−ヒドロキシ桂皮酸（０．１％のＴＦＡ：アセトニトリル５０：５０中５ｍｇ／ｍｏｌ）または脱着マトリックスとしてのシナピン酸（０．１％のＴＦＡ：アセトニトリル５０：５０中１０ｍｇ／ｍｏｌ）を使用してｍｉｃｒｏ Ｃ１８ Ｚｉｐ Ｔｉｐ処理をＭＡＬＤＩ標的上に直接行った。

【0227】

結果：本開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩により阻害されるキナーゼのトリプシン断片の高分解能質量分析は、阻害剤の不存在下でのキナーゼ（例えば対照試料）と類似のスペクトルを示す。対照試料中に存在しないいかなる改変ペプチドの証拠も存在しない。この実験に基づくと、恒久的な不可逆的タンパク質アダクトは当業者に明らかでない。

【0228】

細胞アッセイも場合により使用して本開示の化合物の阻害特性を評価する。細胞アッセイは、任意の適切な源、例として植物および動物細胞（例えば哺乳動物細胞）からの細胞を含む。細胞アッセイは、場合によりヒト細胞においても実施する。ＢＴＫ阻害の細胞アッセイは当分野において周知であり、それには阻害剤を細胞中に送達し（例えばエレクトロポレーション、受動拡散、マイクロインジェクションなどによる）、活性終点、例えば細胞基質のリン酸化の量、細胞タンパク質の発現の量またはＢＴＫの触媒活性により影響されることが公知の細胞表現型の一部の他の変化を計測する方法が含まれる。例えば、特定の細胞基質のリン酸化は、リン酸化細胞基質に特異的な検出抗体を使用し、次いでウエスタンブロッティング技術および任意の適切な手段（例えば蛍光標識抗体の蛍光検出）を使用する可視化を使用して場合により評価する。

【0229】

本開示の不存在下におけるＢＴＫ触媒活性に対する、本開示の存在下でのＢＴＫ触媒活性の低減の計測を、当分野において公知の種々の方法、例えば以下の実施例セクションに記載のアッセイを使用して場合により実施する。ＢＴＫ活性をアッセイする他の方法は、当分野において公知である。

【0230】

実施例７
薬物−キナーゼ滞留時間の測定
以下のものは、化合物が、例えば典型的には、共有結合が化合物と標的との間で形成される場合に生じるＢＴＫからの緩慢な解離速度または解離速度の不存在を示すかどうかを区別するために使用することができるプロトコルである。緩慢な解離についてのリードアウトは、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）を使用して検出されるキナーゼ活性部位への高親和性蛍光トレーサー分子の結合を遮断する対象化合物の能力である。この実験は、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００および１ｍＭのＥＧＴＡからなる緩衝液中で実施した。

【0231】

手順の最初の工程は、５００ｎＭのＢＴＫ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ３５８７）と１．５μＭの本開示の化合物との１０μＬの容量での３０分間のインキュベーションであった。次いで、混合物を４０μＬの緩衝液の添加により５倍希釈した。次いで、１０μＬ容量の希釈キナーゼ／化合物溶液を、小容量３８４ウェルプレート（例えばＧｒｅｉｎｅｒカタログ番号７８４０７６）のウェルに添加した。キナーゼ−化合物結合相互作用の可逆性を調査するため、高親和性蛍光トレーサーおよびユウロピウムに結合して
いる抗体を両方含有する競合溶液を調製した。ＢＴＫについて、競合溶液は、１．５μＭのＴｒａｃｅｒ １７８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ５５９３）を含有し、それはフルオロフォアＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７に結合しているＢＴＫについての専売高親和性リガンドである。競合溶液は、ＢＴＫ中のポリヒスチジン精製タグに結合するように設計されたユウロピウムに結合している８０ｎＭの抗ポリヒスチジン抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ５５９６）も含有した。

【0232】

１０μＬの競合溶液をＧｒｅｉｎｅｒプレートに添加した後、混合物を、非共有結合阻害剤の解離および高親和性トレーサーの結合の時間を考慮するように１時間以上インキュベートした。共有結合および緩慢解離阻害剤はトレーサーの結合を遮断する一方、急速解離非共有結合阻害剤は遮断しないことを予期することができる。ＢＴＫへのトレーサーの結合は、抗ヒスチジン抗体のユウロピウム部分とＴｒａｃｅｒ １７８のＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７基との間でＴＲ−ＦＲＥＴを使用して検出する。結合は、ＬＡＮＣＥタイプＴＲ−ＦＲＥＴ実験と同等のフィルターおよびミラーを備えたＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置（モデル２１０１）を使用して評価した。データは、競合化合物の不存在下で得られたシグナルの割合としてプロットした。バックグラウンドシグナルは、反応からのＢＴＫの除外により得た。化合物が不可逆的共有結合阻害剤である場合、トレーサーは、実験の過程全体にわたり標的への結合から完全に遮断される。化合物が可逆的共有結合阻害剤である場合、トレーサーは、化合物が標的から解離するにつれて標的に結合する。

【0233】

実施例８
結合の可逆性
以下のアプローチを、標的との不可逆的共有結合を形成する化合物、例えば非シアノ含有アクリルアミド化合物を、可逆的共有結合を形成する化合物、すなわち、本開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩から区別するために開発した。反応物は、関心対象の化合物よりも高い濃度のタンパク質標的を用いて調製した。不可逆的共有結合化合物および可逆的共有結合化合物は両方、標的に結合し、溶液から枯渇した。次いで、反応物を、摂動、例として５Ｍのグアニジン塩酸塩による変性およびトリプシンによる消化の両方により処理し、標的の適切な折り畳みを撹乱させた。摂動は、標的からの解離に起因して可逆的共有結合化合物を溶液に戻す一方、不可逆的共有結合化合物は標的に結合したままであることが見出された。溶液中の化合物の濃度は、タンデム質量分析に結合した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して摂動の前後の両方で評価した。この技術を使用して、不可逆的共有結合化合物は、天然状態および摂動状態の両方で溶液から枯渇する一方、本明細書に開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩は、折り畳まれた状態で枯渇するが標的の摂動後に溶液に戻ることが実証され、そのことは、本明細書に開示の化合物および／または薬学的に許容可能な塩が可逆的共有結合を形成することを証明する。

【0234】

【表2】

【0235】

配合物実施例
以下のものは、本明細書に開示の化合物を含有する代表的な医薬配合物である。

【0236】

非経口組成物
注射による投与に好適な非経口医薬組成物を調製するため、１００ｍｇの本明細書に開示の化合物の水溶性塩を、脱イオン水中２％のＨＰＭＣ、１％のＴｗｅｅｎ ８０（ＭＳＡによるｐＨ２．２）中で、少なくとも２０ｍｇ／ｍＬまで適量で溶解させる。混合物を、注射による投与に好適な投与単位形態中に取り込む。

【0237】

経口組成物
経口送達のための医薬組成物を調製するため、４００ｍｇの本明細書に開示の化合物および以下の成分を緊密に混合し、単一の分割錠に打錠する。

【0238】

錠剤配合物
以下の成分を緊密に混合し、単一の分割錠に打錠する。

【0239】

【表3】

【0240】

カプセル剤配合物
以下の成分を緊密に混合し、硬シェルゼラチンカプセル剤中に充填する。

【0241】

【表4】

【0242】

吸入剤組成物
吸入送達のための医薬組成物を調製するため、２０ｍｇの本明細書に開示の化合物を５０ｍｇの無水クエン酸および１００ｍＬの０．９％の塩化ナトリウム溶液を混合する。混合物を、吸入投与に好適な吸入送達ユニット、例えばネブライザー中に取り込む。

【0243】

局所ゲル組成物
医薬局所ゲル組成物を調製するため、１００ｍｇの本明細書に開示の化合物を１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのイソプロピルミリステートおよび１００ｍＬの精製アルコールＵＳＰと混合する。次いで、得られたゲル混合物を局所投与に好適な容器、例えばチューブ中に取り込む。

【0244】

点眼液組成物
医薬点眼液組成物を調製するため、１００ｍｇの本明細書に開示の化合物を、１００ｍＬの精製水中０．９ｇのＮａＣｌと混合し、０．２ミクロンフィルタを使用して濾過する。次いで、得られた等張液を、点眼投与に好適な点眼送達ユニット、例えば点眼剤容器中に取り込む。

【0245】

点鼻噴霧液
医薬点鼻噴霧液を調製するため、１０ｇの本明細書に開示の化合物を、３０ｍＬの０．０５Ｍのリン酸緩衝溶液（ｐＨ４．４）と混合する。溶液を、それぞれの適用のために１００μＬの噴霧物を送達するために設計された点鼻投与器中に装入する。