特許 6204294 新規ベンゾジアゼピン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6204294

(24)【登録日】2017年9月8日

(45)【発行日】2017年9月27日

(54)【発明の名称】新規ベンゾジアゼピン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 498/04 20060101AFI20170914BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20170914BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20170914BHJP

   A61K 47/50 20170101ALI20170914BHJP

   A61K 47/46 20060101ALI20170914BHJP

   A61K 39/44 20060101ALI20170914BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20170914BHJP

   C07D 263/06 20060101ALI20170914BHJP

   A61K 31/5513 20060101ALI20170914BHJP

【ＦＩ】

   C07D498/04 108

   A61P37/06

   A61P31/00

   A61P19/08

   A61P31/12

   A61P25/28

   A61P13/12

   A61P1/18

   A61K45/00

   A61P35/00

   A61P15/00

   A61P13/08

   A61P1/04

   A61P17/00

   A61P11/00

   A61K47/50

   A61K47/46

   A61K39/44

   C07D519/00CSP

   C07D263/06

   A61K31/5513

【請求項の数】25

【外国語出願】

【全頁数】203

(21)【出願番号】特願2014-158440(P2014-158440)

(22)【出願日】2014年8月4日

(62)【分割の表示】特願2011-549249(P2011-549249)の分割

【原出願日】2010年2月4日

(65)【公開番号】特開2015-17095(P2015-17095A)

(43)【公開日】2015年1月29日

【審査請求日】2014年9月2日

(31)【優先権主張番号】61/150,201

(32)【優先日】2009年2月5日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】504039155

【氏名又は名称】イミュノジェン・インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100140109

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 新次郎

(74)【代理人】

【識別番号】100075270

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 泰

(74)【代理人】

【識別番号】100101373

【弁理士】

【氏名又は名称】竹内 茂雄

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100108899

【弁理士】

【氏名又は名称】松本 謙

(74)【代理人】

【識別番号】100128750

【弁理士】

【氏名又は名称】廣瀬 しのぶ

(72)【発明者】

【氏名】リー，ウェイ

(72)【発明者】

【氏名】フィシュキン，ネイサン・エリオット

(72)【発明者】

【氏名】チャオ，ロバート・ヨンシン

(72)【発明者】

【氏名】ミラー，マイケル・ルイス

(72)【発明者】

【氏名】チャリ，ラビ・ヴイ・ジェイ

【審査官】 谷尾 忍

(56)【参考文献】

【文献】 特許第５９７７５２２（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 国際公開第９３／０１８０４５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０３９７５２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 欧州特許出願公開第０２０１９１０４（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 特表２０１２−５１６８９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Zenzaburo TOZUKA et al，Studies on tomaymycin. III. Syntheses and antitumor activity of tomaymycin analogs，The Journal of Antibiotics，１９８３年１２月，Vol.XXXVI, No.12，p.1699-1708

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４９８／０４

Ａ６１Ｋ ３１／５５１３

Ａ６１Ｋ ３９／４４

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｋ ４７／４６

Ａ６１Ｋ ４７／５０

Ｃ０７Ｄ ２６３／０６

Ｃ０７Ｄ ５１９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩＩ）から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体または多形結晶構造体であって、

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＮとＣの間の二重線

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘは存在せず、ＹはＨであり、それが一重結合の場合、ＸはＨであることを条件とし；
Ｙは−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’で示されるエステル、−ＯＣＯＯＲ’で示される炭酸塩、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’で示されるカルバマート、−ＮＲ’Ｒ’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−ＮＲＣＯＲ’で示されるアミド、−ＮＲＣＯＰで示されるペプチド（Ｐはアミノ酸または２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドである）、−ＳＲ’で示されるチオエーテル、−ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は同じ、または異なっており、Ｈ、線状、分岐状、または環状の１〜２０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも１つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員複素環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６個のヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、
さらにＲ’’はＯＨであってもよく；
ＷはＣ＝Ｏであり；
Ｒ_５はＯＲ、ＣＲＲ’ＯＨ、ＳＨ、ＣＲＲ’ＳＨ、ＮＨＲまたはＣＲＲ’ＮＨＲから選択され、さらにＲ_５は連結基であってもよく、または連結基を有していてもよいポリピロリル、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロリル−イミダゾリル、ポリピロリル−インドリルまたはポリイミダゾリル−インドリル単位から選択され；
Ｒ_６はＯＲ、ＳＲまたはＮＲＲ’であり、またはＲ_６は連結基であってもよく；
Ｘ’は、ＣＨ_２であり；
Ｙ’は、Ｏであり；そして
Ｚ’は、ＣＨ_２であり；
ただし、化合物の連結基は１個だけであり、当該連結基は共有結合により細胞結合剤に連結可能となる基であるという条件が前提となり、そしてここで連結基は以下：
-OH、
-O(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-O(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₆=CR₂₇)_m’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-O(CR₂₀R₂₁)_m(アルキニル)_n’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-O(CR₂₀R₂₁)_m(インドロ)_p’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-O(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_q’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-O(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_q’(イミダゾロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-O(CR₂₀R₂₁)_m(イミダゾロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-O(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_q’(インドロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-O(CR₂₀R₂₁)_m(インドロ)_q’(イミダゾロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-O(CR₂₀R₂₁)_m(ピペラジノ)_t’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-O(CR₂₀R₂₁)_mA”_m”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-SH、
-S(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-S(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₆=CR₂₇)_m’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-S(CR₂₀R₂₁)_m(アルキニル)_n’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-S(CR₂₀R₂₁)_m(インドロ)_p’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-S(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_q’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-S(CR₂₀R₂₁)_m(イミダゾロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-S(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_q’(イミダゾロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-S(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_q’(インドロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-S(CR₂₀R₂₁)_m(インドロ)_q’(イミダゾロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-S(CR₂₀R₂₁)_m(ピペラジノ)_t’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-S(CR₂₀R₂₁)_mA”_m”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-NH₂、
-NR₂₈(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-NR₂₈(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₆=CR₂₇)_m’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-NR₂₈(CR₂₀R₂₁)_m(アルキニル)_n’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-NR₂₈(CR₂₀R₂₁)_m(インドロ)_p’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-NR₂₈(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_q’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-NR₂₈(CR₂₀R₂₁)_m(イミダゾロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-NR₂₈(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_q’(イミダゾロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”-(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-NR₂₈(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_q’(インドロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”-(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-NR₂₈(CR₂₀R₂₁)_m(インドロ)_q’(イミダゾロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”-(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-NR₂₈(CR₂₀R₂₁)_m(ピペラジノ)_t’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-NR₂₈(CR₂₀R₂₁)_mA”_m”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₆=CR₂₇)_m’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_m(アルキニル)_n’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_m(インドロ)_p’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_q’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_m(ピペラジノ)_t’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_q’(インドロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”-(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
(CR₂₀R₂₁)_m(イミダゾロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”-(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_q’(イミダゾロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”-(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
(CR₂₀R₂₁)_m(イミダゾロ)_q’(インドロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”-(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_mA”_m”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₉=N-NR₃₀)_n”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₉=N-NR₃₀)_n”(CR₂₆=CR₂₇)_m’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₉=N-NR₃₀)_n”(アルキニル)_n’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₉=N-NR₃₀)_n”A”_m”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
から選択され、ここで、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｍ’、ｎ’、ｐ’、ｑ’、ｑ”およびｔ’は１〜１０の整数で、０であってもよく；
ｔ、ｍ”、ｎ”および ｐ”は０または１であり；
Ｘ”はＯＲ_３６、ＳＲ_３７、ＮＲ_３８Ｒ_３９から選択され、ここでＲ_３６、Ｒ_３７、Ｒ_３８、Ｒ_３９はＨ、または直鎖、分岐または環状の１〜２０炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニルおよび、またはポリエチレングリコール単位 −（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）であり、Ｒ_３７はアセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ｔ−ブチル、トリフェニルメチル、９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、２−テトラヒドロピラニル、シリル、メチルチイル、ベンジルチイル、ｔ−ブチルチイル、ピリジルチイル、ニトロピリジルチイル、フェニルチイル、ニトロフェニルチイル、ジニトロフェニルチイル、ｔ−ブトキシカルボニル、およびＮ−メチルカルバモイルからなる群より選択されるチオール保護基であってもよく、
またはｔ＝１の場合、ＣＯＸ”は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルを形成し；
Ｙ”は無いか、またはＯ、Ｓ、Ｓ−ＳまたはＮＲ_３２から選択され、ここでＲ_３２は前述のＲの定義と同じであり、または
Ｙ”がＳ−Ｓではなく、かつｔ＝０の場合、Ｘ”はマレイミド基、ハロアセチル基、またはＳＲ_３７から選択され、ここでＲ_３７は前述と同じ定義であり；
Ａ”はグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、リシン、シトルリンおよびグルタマートから選択されるアミノ酸または２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドであり；
Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_２７は同じか、異なり、Ｈまたは１〜５炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；
Ｒ_２８はＨまたはアルキルであり；
Ｒ_２９およびＲ_３０は同じか、異なり、Ｈまたは１〜５炭素原子の直鎖または分岐アルキルであり；
Ｒ_４０およびＲ_４１はそれぞれ独立してＨ、１〜４炭素原子を有するアルキル、１〜４炭素原子を有するアルケニル、および１〜４炭素原子を有するアルキニルから選択される；
前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体または多形結晶構造体。

【請求項2】

請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体または多形結晶構造体であって、
式（ＩＩＩ）中のＮとＣの間の二重線

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

は、二重結合を表し、Ｘが無くＹがＨであるか、または当該ＮとＣの間の二重線

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

は、一重結合を表し、ＸがＨであり、そしてＹは−ＯＲもしくは亜硫酸−ＳＯ_３であり；
ＷはＣ＝Ｏであり；
Ｒ_５は−ＯＲ、−ＣＲＲ’ＯＨ、−ＳＨ、ＣＲＲ’ＳＨ、−ＮＨＲまたは−ＣＲＲ’ＮＨＲから選択され、または連結基を有していてもよいポリピロリル、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロリル−イミダゾリル、ポリピロリル−インドリルまたはポリイミダゾリル−インドリル単位から選択され；
Ｒ_６はＯＣＨ_３であり；
Ｘ’は、ＣＨ_２であり；
Ｙ’は、Ｏであり；そして
Ｚ’は、ＣＨ_２である；
前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体または多形結晶構造体。

【請求項3】

請求項１に記載の化合物であって、式（Ｘ）および（ＸＩ）

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体または多形結晶構造体から選択され、
式中Ｒ_５及びＲ_６は請求項１において特定されたとおりである、前記化合物。

【請求項4】

請求項１〜３のいずれかに記載の化合物であって、
Ｒ_５が：
-OH、
-O(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-O(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₆=CR₂₇)_m’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-O(CR₂₀R₂₁)_m(アルキニル)_n’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-O(CR₂₀R₂₁)_m(インドロ)_p’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-O(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_q’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-O(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_q’(イミダゾロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-O(CR₂₀R₂₁)_m(イミダゾロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-O(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_q’(インドロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-O(CR₂₀R₂₁)_m(インドロ)_q’(イミダゾロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-O(CR₂₀R₂₁)_m(ピペラジノ)_t’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-O(CR₂₀R₂₁)_mA”_m”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-SH、
-S(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-S(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₆=CR₂₇)_m’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-S(CR₂₀R₂₁)_m(アルキニル)_n’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-S(CR₂₀R₂₁)_m(インドロ)_p’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-S(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_q’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-S(CR₂₀R₂₁)_m(イミダゾロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-S(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_q’(イミダゾロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-S(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_q’(インドロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-S(CR₂₀R₂₁)_m(インドロ)_q’(イミダゾロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-S(CR₂₀R₂₁)_m(ピペラジノ)_t’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-S(CR₂₀R₂₁)_mA”_m”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-NH₂、
-NR₂₈(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-NR₂₈(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₆=CR₂₇)_m’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-NR₂₈(CR₂₀R₂₁)_m(アルキニル)_n’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-NR₂₈(CR₂₀R₂₁)_m(インドロ)_p’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-NR₂₈(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_q’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-NR₂₈(CR₂₀R₂₁)_m(イミダゾロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-NR₂₈(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_q’(イミダゾロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-NR₂₈(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_q’(インドロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”-(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-NR₂₈(CR₂₀R₂₁)_m(インドロ)_q’(イミダゾロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”-(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-NR₂₈(CR₂₀R₂₁)_m(ピペラジノ)_t’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-NR₂₈(CR₂₀R₂₁)_mA”_m”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₆=CR₂₇)_m’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_m(アルキニル)_n’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_m(インドロ)_p’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_q’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_m(ピペラジノ)_t’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_q’(インドロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_m(イミダゾロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_q’(イミダゾロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_m(イミダゾロ)_q’(インドロ)_q”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_mA”_m”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₉=N-NR₃₀)_n”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₉=N-NR₃₀)_n”(CR₂₆=CR₂₇)_m’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₉=N-NR₃₀)_n”(アルキニル)_n’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”、
-(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₉=N-NR₃₀)_n”A”_m”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”
から選択され、式中、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｍ’，ｎ’、ｐ’、ｑ’、ｑ”およびｔ’は１〜１０の整数であり、０であることができ；
ｔ、ｍ”、ｎ”およびｐ”は０または１であり；
Ｘ”はＯＲ_３６、ＳＲ_３７、ＮＲ_３８Ｒ_３９から選択され、ここでＲ_３６、Ｒ_３７、Ｒ_３８、Ｒ_３９はＨ、または直鎖、分岐または環状の１〜２０炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニルおよび、またはポリエチレングリコール単位 −（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）であり、Ｒ_３７はアセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ｔ−ブチル、トリフェニルメチル、９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、２−テトラヒドロピラニル、シリル、メチルチイル、ベンジルチイル、ｔ−ブチルチイル、ピリジルチイル、ニトロピリジルチイル、フェニルチイル、ニトロフェニルチイル、ジニトロフェニルチイル、ｔ−ブトキシカルボニル、およびＮ−メチルカルバモイルからなる群より選択されるチオール保護基であってもよく、または
ｔ＝１の場合、ＣＯＸ”は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルを形成し；
Ｙ”は無いか、またはＯ、Ｓ、Ｓ−ＳまたはＮＲ_３２から選択され、ここでＲ_３２は前述のＲの定義と同じであり、または
Ｙ”がＳ−Ｓではなく、かつｔ＝０の場合、Ｘ”はマレイミド基、ハロアセチル基、またはＳＲ_３７から選択され、ここでＲ_３７は前述と同じ定義であり；
Ａ”はグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、リシン、シトルリンおよびグルタマートから選択されるアミノ酸または２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドであり；
Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_２７は同じか、異なり、Ｈまたは１〜５炭素原子を有する線状または分岐状アルキルであり；
Ｒ_２８はＨまたはアルキルであり；
Ｒ_２９およびＲ_３０は同じか、異なり、Ｈまたは１〜５炭素原子のアルキルであり；
Ｒ_４０およびＲ_４１はそれぞれ独立して、Ｈ、１〜４炭素原子を有するアルキル、１〜４炭素原子を有するアルケニル、および１〜４炭素原子を有するアルキニルから選択される；
前記化合物。

【請求項5】

式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和、水和物もしくは水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体または多形結晶構造体であって、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＮとＣの間の二重線

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘは存在せず、ＹはＨであり、それが一重結合の場合、ＸはＨあることを条件とし；
Ｙは−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’で示されるエステル、−ＯＣＯＯＲ’で示される炭酸塩、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”で示されるカルバマート、ＮＲ’Ｒ”で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−ＮＲＣＯＲ’で示されるアミド、ＮＲＣＯＰで示されるペプチド（Ｐはアミノ酸または２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドである）、−ＳＲ’で示されるチオエーテル、−ＳＯＲ’ で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’ で示されるスルホン、亜硫酸−ＳＯ_３、重亜硫酸−ＯＳＯ_３、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでＲ、Ｒ’およびＲ”は同じ、または異なっており、Ｈ、線状、分岐状、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも１つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員複素環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、
さらにＲ”はＯＨであってもよく；
ＷはＣ＝Ｏであり；
Ｒ_６はＯＲ、ＳＲまたはＮＲＲ’であり、Ｒ_６は連結基であってもよく；
Ｘ’はＣＨ_２であり；
Ｙ’はＯであり；
Ｚ’はＣＨ_２であり；
ＡとＡ’は同じ、または異なり、Ｏ、−ＣＲＲ’Ｏ、Ｓ、−ＣＲＲ’Ｓ、−ＮＲまたはＣＲＲ’ＮＨＲから選択され；
ＤおよびＤ’は同じ、または異なり、線状、分岐状、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルからそれぞれ独立に選択され、さらにハロゲン、−ＯＲ_７、−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＯ_２、−ＮＲＣＯＲ’、−ＳＲ_１０、−ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸−ＳＯ_３、重亜硫酸−ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、−ＯＣＯＲ_１１または−ＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２、またはポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）のいずれか１つで置換されてもよく、
Ｌは無いか、フェニル基またはＯ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を有する３〜１８員複素環であり、ここでフェニル基またはＬにより示されるヘテロ環は置換されていてもよく、ここで置換基は連結基であり、または線状、分岐状、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、−ＯＲ_７、−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＯ_２、−ＮＲＣＯＲ’、−ＳＲ_１０、−ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸−ＳＯ_３、重亜硫酸−ＯＳＯ_３、−ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２、またはポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）のいずれか１つで置換されてもよく；
Ｌはそれ自体で連結基であってもよい；
ただし、化合物の連結基は１個だけであり、当該連結基は共有結合により細胞結合剤に結合可能となる基であるという条件が前提となり、そしてここで連結基は以下：
-O(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”,
-O(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₆=CR₂₇)_m’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”,
-O(CR₂₀R₂₁)_m(アルキニル)_n’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”,
-O(CR₂₀R₂₁)_m(ピペラジノ)_t’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”,
-O(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_t’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”,
-O(CR₂₀R₂₁)_mA”_m”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”,
-S(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”,
-S(CR₂₀ R₂₁)_m(CR₂₆=CR₂₇)_m’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”,
-S(CR₂₀R₂₁)_m(アルキニル)_n’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”,
-S(CR₂₀R₂₁)_m(ピペラジノ)_t’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”,
-S(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_t’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”,
-S(CR₂₀R₂₁)_mA”_m”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”,
-NR₃₃(C=O)_p”(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”,
-NR₃₃(C=O)_p”(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₆=CR₂₇)_m’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y” (CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”,
-NR₃₃(C=O)_p”(CR₂₀R₂₁)_m(アルキニル)_n’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q (CO)_tX”,
-NR₃₃(C=O)_p”(CR₂₀R₂₁)_m(ピペラジノ)_t’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y” (CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”,
-NR₃₃(C=O)_p”(CR₂₀R₂₁)_m(ピロロ)_t’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q (CO)_tX”,
-NR₃₃(C=O)_p”(CR₂₀R₂₁)_mA”_m”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q (CO)_tX”,
-(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”,
-(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₆=CR₂₇)_m′(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p″Y″(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX″,
-(CR₂₀R₂₁)_m(アルキニル)_n’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”,
-(CR₂₀R₂₁)_m(ピペラジノ)_t’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”,
-(CR₂₀R₂₁)_mA”_m”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”,
-(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₉=N-NR₃₀)_n”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”,
-(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₉=NNR₃₀)_n”(CR₂₆=CR₂₇)_m’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”,
-(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₉=NNR₃₀)_n”(アルキニル)_n’(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q (CO)_tX”,
-(CR₂₀R₂₁)_m(CR₂₉’NNR₃₀)_n”A”_m”(CR₂₂R₂₃)_n(OCH₂CH₂)_p(CR₄₀R₄₁)_p”Y”(CR₂₄R₂₅)_q(CO)_tX”,
から選択され、式中：から選択され、式中、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｍ’，ｎ’およびｔ’は、１〜１０の整数であり、そして０であることができ；
ｔ、ｍ”、ｎ”およびｐ”は０または１であり；
Ｘ”はＯＲ_３６、ＳＲ_３７、ＮＲ_３８Ｒ_３９から選択され、ここでＲ_３６、Ｒ_３７、Ｒ_３８、Ｒ_３９はＨ、または線状、分岐状または環状の１〜２０炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニルおよび、またはポリエチレングリコール単位 −（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ここでｎは１〜２０００の整数である）であり、Ｒ_３７はアセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ｔ−ブチル、トリフェニルメチル、９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、２−テトラヒドロピラニル、シリル、メチルチイル、ベンジルチイル、ｔ−ブチルチイル、ピリジルチイル、ニトロピリジルチイル、フェニルチイル、ニトロフェニルチイル、ジニトロフェニルチイル、ｔ−ブトキシカルボニル、およびＮ−メチルカルバモイルからなる群より選択されるチオール保護基であってもよく、または
ｔ＝１の場合、ＣＯＸ”は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルを形成し；
Ｙ”は無いか、またはＯ、Ｓ、Ｓ−ＳまたはＮＲ_３２から選択され、ここでＲ_３２は前述のＲの定義と同じであり、または
Ｙ”がＳ−Ｓではなく、かつｔ＝０の場合、Ｘ”はマレイミド基、ハロアセチル基、またはＳＲ_３７から選択され、ここでＲ_３７は前述と同じ定義であり；
Ａ”はグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、リシン、シトルリンおよびグルタマートから選択されるアミノ酸または２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドであり；
Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_２７は同じか、異なり、Ｈまたは１〜５炭素原子を有する線状または分岐状アルキルであり；
Ｒ_２９およびＲ_３０は同じか、異なり、Ｈ、または１〜５炭素原子のアルキルであり；
Ｒ_３３は、Ｈまたは１〜１２炭素原子を有する線状、分枝状または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位 −（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ここでｎは１〜２０００の整数である）であるか、またはＲ_３３は−ＣＯＲ_３４、−ＣＳＲ_３４、−ＳＯＲ_３４または−ＳＯ_２Ｒ_３４であり、
ここでＲ_３４はＨ、または１〜２０炭素原子を有する線状、分枝状または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位 −（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ここでｎは１〜２０００の整数である）であり；そして
Ｒ_４０およびＲ_４１はそれぞれ独立して、Ｈ、１〜４炭素原子を有するアルキル、１〜４炭素原子を有するアルケニル、および１〜４炭素原子を有するアルキニルから選択される；
前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和、水和物もしくは水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体または多形結晶構造体。

【請求項6】

請求項５記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体であって、
式（ＶＩ）中のＮとＣの間の二重線

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘは存在せず、ＹはＨであり、それが一重結合の場合、ＸはＨであることを条件とし；
Ｙは−ＯＲ、−ＮＲ’Ｒ”、亜硫酸−ＳＯ_３、または重亜硫酸−ＯＳＯ_３から選択され、ここでＲは、Ｈ、線状、分岐状、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、６〜１０炭素原子を有するアリール、３〜１０炭素原子を有する複素環から選択され；
ＷはＣ＝Ｏであり；
Ｒ_６はＯＲ_１８であり、ここでＲ_１８はＲと同じ定義を有し；
Ｘ’はＣＨ_２であり；
Ｙ’はＯであり；
Ｚ’はＣＨ_２であり；
ＡとＡ’はそれぞれＯであり；
ＤおよびＤ’は同じ、または異なり、線状、分岐状、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルからそれぞれ独立に選択され；
Ｌは存在しないか、またはフェニル基もしくは３〜１０炭素原子を有する複素環であり、ここでフェニル基またはＬにより示されるヘテロ環は置換されていてもよく、ここで、置換基は前記連結基であるか、または線状、分岐状、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、−ＯＲ_７、−ＮＲ_８Ｒ_９、−ＮＯ_２、−ＮＲＣＯＲ’、−ＳＲ_１０、−ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸−ＳＯ_３、重亜硫酸−ＯＳＯ_３、−ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、−ＯＣＯＲ_１１または−ＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２、またはポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）のいずれか１つで置換されてもよく、
Ｌはそれ自体が前記連結基であってもよい；
前記化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。

【請求項7】

下記：

【化9】

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および

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される化合物。

【請求項8】

請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物と細胞結合剤との複合体、ここで、該化合物は細胞結合剤に共有結合されている。

【請求項9】

細胞結合剤が抗体である、請求項８に記載の複合体。

【請求項10】

細胞結合剤が、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫性細胞、活性化細胞、骨髄系細胞、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、またはメラニン形成細胞；ＣＤ４、ＣＤ６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＥｐＣＡＭ、ＣａｎＡｇ、ＣＡＬＬＡ、またはＨｅｒ−２抗原を発現している細胞；Ｈｅｒ−３抗原またはインスリン増殖因子受容体、上皮増殖因子受容体、または葉酸受容体を発現している細胞；から選択される標的細胞に結合し、該細胞結合剤が、抗体、単鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、再表面化抗体、再表面化単鎖抗体、もしくは再表面化抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、もしくは標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、ヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体、もしくはヒト化抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子、または栄養素輸送分子である請求項８に記載の複合体。

【請求項11】

抗体がＭＹ９、ａｎｔｉ−Ｂ４またはＣ２４２であり；または抗体がヒト化もしくは再表面化ＭＹ９、ヒト化もしくは再表面化ａｎｔｉ−Ｂ４、もしくはヒト化もしくは再表面化Ｃ２４２である請求項１０に記載の複合体。

【請求項12】

請求項８〜１１のいずれか１つに記載の複合体と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。

【請求項13】

医薬として使用するための、請求項８〜１１のいずれか１つに記載の複合体。

【請求項14】

哺乳動物の異常細胞増殖を阻害する方法または増殖性障害、自己免疫障害、骨破壊傷害、感染症、ウイルス性疾患、線維症、神経変性疾患、膵炎または腎疾患を治療する方法に使用するための、請求項８〜１１のいずれか１つに記載の複合体であり、当該方法は、前記哺乳動物に治療に有効な量の当該複合体を投与し、また化学療法薬を任意に投与してもよいことを含む、前記複合体。

【請求項15】

増殖性障害が腫瘍である、請求項１４に記載の複合体。

【請求項16】

前記増殖性障害が、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、および精巣癌から選択される請求項１５に記載の複合体。

【請求項17】

請求項１４、１５または１６に記載の方法に使用するための医薬の製造における請求項８〜１１のいずれか１つに記載の複合体の使用。

【請求項18】

式（ＩＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和、水和物もしくは水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体または多形結晶構造体を調製する方法であって、
ａ）式（１）の化合物と式（８）の化合物を結合し式（９）の化合物を得るステップ；
ｂ）式（９）の化合物を式（１０）のアルデヒドに変換するステップ；および
ｃ）式（１０）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換するステップを含み、

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＮとＣの間の二重線

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｘ’、Ｙ’およびＺ’は、請求項１の式（ＩＩＩ）について定義した通りであり；
ＬＧは脱離基であり；
Ｗ’はＣＯＯＲまたはＣＨ_２ＯＷ”であり、ここでＲは請求項１で定義した通りであり；さらに、
Ｗ”は保護基であり；
ただし、Ｒ_５またはＲ_６が請求項１の式（ＩＩＩ）について定義した連結基である場合、当該化合物は連結基を１つより多く持たないという条件が前提となる；
前記方法。

【請求項19】

式（ＶＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和、水和物もしくは水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体または多形結晶構造体を調製する方法であって、
式（１４）の化合物と、式（１４）’の化合物と、式（１２）の化合物とを結合し式（ＶＩ）の化合物を得るステップ；

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

または
ａ）式（１９）の化合物を式（２０）のアルデヒドに変換するステップ；および
ｂ）式（２０）の化合物を式（ＶＩ）の化合物に変換するステップ

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

を含み、式中、
ＡおよびＡ’は−Ｏ−であり；
ＮとＣの間の二重線

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ_６、Ｘ’、Ｙ’、Ｚ’、Ｄ、Ｄ’およびＬは、請求項５で定義した通りであり；ただし、Ｒ_６、Ｌ、または、フェニル基もしくはＬにより示されるヘテロ環の置換基が、請求項５の式（ＶＩ）について定義した連結基である場合、当該化合物は連結基を１つより多く持たないという条件が前提となり；
ＬＧは脱離基であり；
Ｗ’はＣＯＯＲまたはＣＨ_２ＯＷ”であり、ここでＲは請求項５で定義した通りであり；さらに、
Ｗ”は保護基である；
前記方法。

【請求項20】

請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。

【請求項21】

医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。

【請求項22】

哺乳動物の異常細胞増殖を阻害する方法または増殖性障害、自己免疫障害、骨破壊傷害、感染症、ウイルス性疾患、線維症、神経変性疾患、膵炎または腎疾患を治療する方法に使用するための、請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物であり、当該方法は、前記哺乳動物に治療に有効な量の当該化合物を投与し、また化学療法薬を任意に投与してもよいことを含む、前記化合物。

【請求項23】

増殖性障害が腫瘍である、請求項２２に記載の化合物。

【請求項24】

前記増殖性障害が、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、扁平上皮癌、小細胞肺癌、および精巣癌から選択される請求項２３に記載の化合物。

【請求項25】

請求項２２、２３または２４に記載の方法に使用するための医薬の製造における請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、細胞毒性化合物およびこれら細胞毒性化合物と細胞結合剤（cell binding agent）を含む細胞毒性複合体に関する。さらに詳細には、本発明は、薬剤、特に抗増殖剤として有用な新規ベンゾジアゼピン化合物（例えば、インドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン）、その誘導体、その中間体、その複合体、およびその薬学的に許容可能な塩に関する。

【背景技術】

【0002】

ベンゾジアゼピン誘導体は種々の障害の治療に有用な化合物であり、抗てんかん薬 （
イミダゾ［２、１−ｂ］［１、３、５］ベンゾチアジアゼピン, U.S. Pat. No. 4,444,688; U.S. Pat. No. 4,062,852）、抗菌薬（ピリミド［１、２−ｃ］［１、３、５］ベンゾチアジアゼピン, GB 1476684）、利尿剤と降圧剤 （ピロロ（１、２−ｂ）［１、２、５
］ベンゾチアジアゼピン５、５ジオキシド, U.S. Pat. No. 3,506,646）、 抗高脂血症薬（WO 03091232）、抗うつ薬（U.S. Pat. No. 3,453,266）；骨粗鬆症薬（JP 2138272）等の薬剤が含まれる。

【0003】

最近、動物腫瘍モデルでピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）等のベンゾジアゼピン誘導体が抗腫瘍薬として作用することが明らかになった（（Ｎ−２−イミダゾリル アルキル スブスチツテド１、２、５−ベンゾチアジアゼピン−１、１−ジオキシド, U.S. Pat. No. 6,156,746), ベンゾピリドまたはジピリドチアジアゼピン（WO 2004/069843)、ピロロ ［１、２−ｂ］［１、２、５］ベンゾチアジアゼピンおよびピロール［１、２−ｂ］［１、２、５］ベンゾジアゼピン誘導体（WO2007/015280）、トマイマイシン誘導体（例えば
、ピロロ［１、４］ベンゾジアゼピン）、WO 00/12508, WO2005/085260, WO2007/085930,
およびEP 2019104に記載のもの等）。また、ベンゾジアゼピンは細胞増殖と分化に影響
を与えることも知られている（Kamal A., et al., Bioorg Med Chem. 2008 Aug 15;16(16):7804-10 (および引用文献）; Kumar R, Mini Rev Med Chem. 2003 Jun;3(4):323-39（
および引用文献）; Bednarski J J, et al., 2004; Sutter A. P, et al., 2002; Blatt N B, et al., 2002, Kamal A. et al., Current Med. Chem., 2002; 2; 215-254, Wang J-J., J.Med. Chem., 2206; 49:1442-1449, Alley M.C. et al., Cancer Res. 2004; 64:6700-6706, Pepper C. J., Cancer Res 2004; 74:6750-6755, Thurston D.E. and Bose D.S., Chem Rev 1994; 94:433-465; and Tozuka, Z., et al., Journal of Antibiotics, (1983) 36; 1699-1708）。ＰＢＤの一般的構造はUS Publication Number 20070072846に記載されている。ＰＢＤは置換基の数、タイプおよび位置が、芳香族Ａ環とピロロＣ環のそれぞれで異なっており、またＣ環の飽和度が異なっている。それらの副溝中での付加物形成能力によりＤＮＡプロセッシングを妨害し、その結果、その抗増殖剤として使用できる可能性が生まれる。

【0004】

癌等の種々の増殖性病態の有効かつ安全な治療薬としての新規ベンゾジアゼピン誘導体の必要性が今でも存在する。

【発明の概要】

【0005】

本発明の１つの目的は、式（Ｉ）と（ＩＩ）の新規ベンゾジアゼピンを提供することであって、ここでジアゼピン環（Ｂ）は複素環（ＣＤ）と融合し、この複素環は二環式であり、

【化1-1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＮとＣの間の二重線

【化1-2】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘは存在せず、ＹはＨであり、それが一重結合の場合、ＸはＨであるか、またはこの化合物を、インビトロかインビボで遊離アミンに変換され得るプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし；

Ｙは−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’で示されるエステル、−ＯＣＯＯＲ’で示される炭酸塩、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’で示されるカルバマート、ＮＲ’Ｒ’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−ＮＲＣＯＲ’で示されるアミド、ＮＲＣＯＰで示されるペプチド（Ｐはアミノ酸または２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドである）、ＳＲ’で示されるチオエーテル、ＳＯＲ’ で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’ で示されるスルホン、亜硫酸―ＳＯ_３、重亜硫酸―ＯＳＯ_３、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、

ここでＲ、 Ｒ’およびＲ’’は同じ、または異なっており、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜２０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、

ここで、置換基はハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、
重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−
ＣＯＲ_１１、−ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２から選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２はＨ、直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにＲ_１０がＳＲ_１３またはＣＯＲ_１３であってもよく、

ここで、Ｒ_１３は直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、さらにＲ_１１がＯＲ_１４であってもよく、

ここで、Ｒ_１４はＨ、またはＲと同じ定義を有し、さらにＲ’’はＯＨであってもよく；

ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ_２、ＢＨ (Ｂ＝ホウ素), ＳＯまたはＳＯ_２であり；

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
または置換基はハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、
重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、グ
アニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２］、−ＣＯＲ_１１、−ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２からそれぞれ独立に選択され、

ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は、上記と同じ定義を有し、さらに、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能と
する連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく；

Ｒ_５はＯＲ_１５、ＣＲＲ’ＯＨ、ＳＨ、ＣＲＲ’ＳＨ、ＮＨＲ_１５またはＣＲＲ’ＮＨＲ_１５から選択され、

ここで、Ｒ_１５は、Ｒと同じ定義を有し、ＲとＲ’は上記に示すように同じ定義を有し；さらにＲ_５は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく；

Ｒ_６はＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’であり、ここでＲとＲ’は上記の同じ定義を有し、またはＲ_６は連結基であってもよく；

Ｚは（ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１、２または３）、ＣＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１７、ＯまたはＳから選択され、

ここでＲ_１５、Ｒ_１６およびＲ_１７はＨ、直鎖、分岐または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）からそれぞれ独立に選択される、

化合物、
またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、それらの光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、これら化合物の鏡像異性体。

ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多
くは持たないという条件が前提となる。

【0006】

本発明の第２の目的は、式（ＩＩＩ）の新規ベンゾジアゼピンを提供することであって、ここでジアゼピン環（Ｂ）は複素環（Ｃ）と融合し、この複素環は単環であり、

【化2-1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＮとＣの間の二重線

【化2-2】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘは存在せず、ＹはＨであり、それが一重結合の場合、ＸはＨであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし；

Ｙは−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’で示されるエステル、−ＯＣＯＯＲ’で示される炭酸塩、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’で示されるカルバマート、ＮＲ’Ｒ’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−ＮＲＣＯＲ’で示されるアミド、ＮＲＣＯＰで示されるペプチド(Ｐは
アミノ酸または２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドである)、ＳＲ’で示される
チオエーテル、ＳＯＲ’ で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’ で示されるスルホン、亜硫酸―ＳＯ_３、重亜硫酸―ＯＳＯ_３、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、

ここでＲ、Ｒ’およびＲ’’は同じ、または異なっており、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、

ここで、置換基はハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、
重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−
ＣＯＲ_１１、−ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２から選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２はＨ、直鎖、分岐、または環
状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにＲ_１０がＳＲ_１３またはＣＯＲ_１３であってもよく、

ここで、Ｒ_１３は直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、さらにＲ_１１がＯＲ_１４であってもよく、

ここで、Ｒ_１４はＨ、またはＲと同じ定義を有し、さらにＲ’’はＯＨであってもよい；

ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ_２、ＢＨ, ＳＯまたはＳＯ_２であり；

Ｒ_５はＯＲ_１５、ＣＲＲ’ＯＨ、ＳＨ、ＣＲＲ’ＳＨ、ＮＨＲ_１５またはＣＲＲ’ＮＨＲ_１５から選択され、

ここで、Ｒ_１５は、Ｒと同じ定義を有するか、または共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であるか、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され；

Ｒ_６はＯＲ、ＳＲ、またはＮＲＲ’であり、ここでＲとＲ’は上記と同じ定義を有し、Ｒ_６は連結基であってもよく；

Ｘ’はＣＨ_２、ＮＲ、ＣＯ、ＢＨ、ＳＯまたはＳＯ_２であり；
Ｙ’はＯ、ＣＨ_２、ＮＲまたはＳであり；
Ｚ’はＣＨ_２または（ＣＨ_２）_ｎ（ｎは２、３または４）である；

化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。

ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能に連結基を1つより多くは
持たないという条件が前提となる。

【0007】

本発明の第３の目的は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）に対するそれぞれベンゾジアゼピンモノマーの細胞毒性２量体（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）を提供することであって、ここで当該２量体化合物は細胞結合剤に結合させる連結基を有していてもよく、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【化5-1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＮとＣの間の二重線

【化5-2】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘは存在せず、ＹはＨであり、それが一重結合の場合、ＸはＨであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし；

Ｙは−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’で示されるエステル、−ＯＣＯＯＲで示される炭酸塩、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’で示されるカルバマート、ＮＲ’Ｒ’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−ＮＲＣＯＲ’で示されるアミド、ＮＲＣＯＰで示されるペプチド（Ｐはアミノ酸または２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドである）、ＳＲ’で示されるチオエーテル、ＳＯＲ’ で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’ で示されるスルホン、亜硫酸―ＳＯ_３、重亜硫酸―ＯＳＯ_３、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、

ここでＲ、Ｒ’およびＲ’’は同じ、または異なっており、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
独立に窒素、酸素、硫黄から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で独立に窒素、酸素、硫黄から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、

ここで、置換基はハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、Ｓ
ＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、
重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−
ＣＯＲ_１１、−ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２から選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２はそれぞれ独立にＨ、直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
独立に窒素、酸素、硫黄から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で独立に窒素、酸素、硫黄から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を有する３〜１８員複素環を有する３〜１０員複素環から選択され、さらにＲ_１０がＳＲ_１３またはＣＯＲ_１３であってもよく、

ここで、Ｒ_１３は直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で独立に窒素、酸素、硫黄から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、さらにＲ_１１がＯＲ_１４であってもよく、

ここで、Ｒ_１４はＲと同じ定義を有し、さらにＲ’’はＯＨであってもよく；

ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ_２、ＢＨ、ＳＯまたはＳＯ_２であり；

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’およびＲ_４’は、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
または置換基はハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２］、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２からそれぞれ独立に選択され、

ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は、上記と同じ定義を有し、さらに、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’およびＲ_４’のいずれか1つは
共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく；

Ｚは（ＣＨ_２）_ｎ,（ｎは１、２または３）、ＣＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１７、ＯまたはＳか
ら選択され、

ここでＲ_１５、Ｒ_１６およびＲ_１７はＨ、直鎖、分岐または環状の１〜１０炭素原子を有
するアルキル、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）からそれぞれ独立に選択され、

Ｒ_６はＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’であり、ここでＲとＲ’は上記と同じ定義を有し、
Ｒ_６は連結基であってもよく；

Ｘ’はＣＨ_２、ＮＲ、ＣＯ、ＢＨ、ＳＯまたはＳＯ_２から選択され、ここでＲは上記と同じ定義を有し；

Ｙ’はＯ、ＣＨ_２、ＮＲまたはＳであり、ここでＲは上記と同じ定義を有し；

Ｚ’はＣＨ_２または（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎは２、３または４で、

Ｘ’、Ｙ’およびＺ’は全てが同時にＣＨ_２とはならず；

ＡとＡ’は同じ、または異なり、Ｏ、−ＣＲＲ’Ｏ、Ｓ、−ＣＲＲ’Ｓ、−ＮＲ_１５またはＣＲＲ’ＮＨＲ_１５から選択され、ここでＲおよびＲ’は上記と同じ定義を有し、Ｒ_１５はＲと同じ定義を有し、

ＤおよびＤ’は同じ、または異なり、Ｈ、直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルからそれぞれ独立に選択され、さらにハロゲン、ＯＲ_７、ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸―ＳＯ_３、重亜硫酸―ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２のいずれか１つで置換されてもよく、

ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２の定義は上述と同じ、

またはポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）であり、

Ｌは任意選択のフェニル基または置換されてもよいＯ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を有する３〜１８員複素環であり、ここで置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、ＯＲ_７、ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸―ＳＯ_３、重亜硫酸―ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２、またはポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）のいずれか１つで置換されてもよく、

ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２の定義は上述と同じであり；

Ｌはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよい；

化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。

ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1より多く
は持たないという条件が前提となる。

【0008】

本発明の第４の目的は、細胞結合剤と本発明の新規ベンゾジアゼピン化合物またはその誘導体の複合体を提供することである。これらの複合体は治療薬として有用で、特異的に標的細胞に送達され、細胞毒性を示す。

【0009】

本発明は、新規ベンゾジアゼピン化合物、その誘導体、またはその複合体、（および／またはその溶媒和物、水和物、および／または塩）および担体（薬学的に許容可能な担体）を含む組成物（例えば、医薬組成物）を包含する。また、本発明は、新規ベンゾジアゼピン化合物、その誘導体、またはその複合体、（および／またはその溶媒和物、水和物、および／または塩）および担体（薬学的に許容可能な担体）を含み、さらには第２の治療薬を含む組成物（例えば、医薬組成物）を包含する。本発明の組成物は哺乳動物（例えばヒト）異常細胞増殖の阻害、または増殖性障害の治療に有用である。また、本発明の組成物は、哺乳動物（例えばヒト）のうつ病、不安症、ストレス、恐怖症、パニック、不快気分、精神障害、疼痛、および炎症性疾患の治療にも有用である。

【0010】

本発明は、哺乳動物（例えばヒト）の異常細胞増殖の阻害または増殖性障害の治療方法を包含し、その方法は治療に有効な量の新規ベンゾジアゼピン化合物、その誘導体、またはその複合体、（および／またはその溶媒和物と塩）、またはその組成物、を単独または第２の治療薬と併用して前記哺乳動物に投与することを含む。

【0011】

本発明は哺乳類動物細胞、生命体、または関連の病的状況のインビトロ、インサイチュ、およびインビボ診断または治療のための新規ベンゾジアゼピン化合物、その誘導体、およびその複合体の合成と使用方法を含む。

【0012】

本発明の化合物、その誘導体、またはその複合体、およびそれらを含む組成物は異常細胞増殖（例えば、癌）を特徴とする障害の治療または重症度の軽減に有用である。本発明の化合物と複合体の他の用途には、これに限定されるものではないが、骨粗鬆症、うつ病、不安症、ストレス、恐怖症、パニック、不快気分、精神障害、および疼痛の治療、または抗てんかん薬、抗菌薬、利尿剤と降圧剤、抗高脂血症薬、および抗うつ薬としての使用が挙げられる。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】本発明のインドリノベンゾジアゼピンとオキサゾリジノベンゾジアゼピンモノマー、代表的リンカーおよび二量体を合成するためのスキームを示す。

【図2】本発明のインドリノベンゾジアゼピンとオキサゾリジノベンゾジアゼピンモノマー、代表的リンカーおよび二量体を合成するためのスキームを示す。

【図3】本発明のインドリノベンゾジアゼピンとオキサゾリジノベンゾジアゼピンモノマー、代表的リンカーおよび二量体を合成するためのスキームを示す。

【図4】本発明のインドリノベンゾジアゼピンとオキサゾリジノベンゾジアゼピンモノマー、代表的リンカーおよび二量体を合成するためのスキームを示す。

【図5】本発明のインドリノベンゾジアゼピンとオキサゾリジノベンゾジアゼピンモノマー、代表的リンカーおよび二量体を合成するためのスキームを示す。

【図6】本発明のインドリノベンゾジアゼピンとオキサゾリジノベンゾジアゼピンモノマー、代表的リンカーおよび二量体を合成するためのスキームを示す。

【図7】本発明のインドリノベンゾジアゼピンとオキサゾリジノベンゾジアゼピンモノマー、代表的リンカーおよび二量体を合成するためのスキームを示す。

【図8】本発明のインドリノベンゾジアゼピンとオキサゾリジノベンゾジアゼピンモノマー、代表的リンカーおよび二量体を合成するためのスキームを示す。

【図9】本発明のインドリノベンゾジアゼピンとオキサゾリジノベンゾジアゼピンモノマー、代表的リンカーおよび二量体を合成するためのスキームを示す。

【図10】本発明のインドリノベンゾジアゼピンとオキサゾリジノベンゾジアゼピンモノマー、代表的リンカーおよび二量体を合成するためのスキームを示す。

【図11】代表的なＢ環改変インドリノベンゾジアゼピンモノマー合成スキームを示す。

【図12】代表的イソインドリノベンゾジアゼピンモノマー合成スキームを示す。

【図13】本発明のインドリノベンゾジアゼピン成分に直接結合したリンカーを伴った代表的二量体の合成スキームを示す。

【図14】リンカー上の（ＰＥＧ）_ｎ成分を含む代表的な二量体の合成スキームを示す。

【図15】リンカー上の（ＰＥＧ）_ｎ成分を含む代表的な二量体の合成スキームを示す。

【図16】代表的混合イミン−アミンおよびイミン−アミドインドリノベンゾジアゼピン二量体合成スキームを示す。

【図17】代表的ＩＢＤ−ポリ（Ｎ−メチルピロール−イミダゾール）複合体の合成スキームを示す。

【図18】モノマーのポリピロロおよびポリピロロイミダゾロ誘導体調製のための合成スキームを示す。

【図19】モノマーのポリピロロおよびポリピロロイミダゾロ誘導体調製のための合成スキームを示す。

【図20】ヒドラゾンリンカーを有するピペリジニルベンゾジアゼピンの合成スキームを示す。

【図21】抗原陽性および抗原陰性癌細胞株に対するｍｕＢ３８．１−ＩＧＮ−０３、ｈｕＮ９０１−ＩＧＮ−０３、ｈｕＮ９０１−ＩＧＮ−０７、およびｍｕＢ３８．１−ＩＧＮ−１０複合体の用量依存性インビトロ抗増殖作用を示す。

【図22】抗原陽性および抗原陰性癌細胞株に対するｍｕＢ３８．１−ＩＧＮ−０３、ｈｕＮ９０１−ＩＧＮ−０３、ｈｕＮ９０１−ＩＧＮ−０７、およびｍｕＢ３８．１−ＩＧＮ−１０複合体の用量依存性インビトロ抗増殖作用を示す。

【図23】抗原陽性および抗原陰性癌細胞株に対するｍｕＢ３８．１−ＩＧＮ−０３、ｈｕＮ９０１−ＩＧＮ−０３、ｈｕＮ９０１−ＩＧＮ−０７、およびｍｕＢ３８．１−ＩＧＮ−１０複合体の用量依存性インビトロ抗増殖作用を示す。

【図24】抗原陽性および抗原陰性癌細胞株に対するｍｕＢ３８．１−ＩＧＮ−０３、ｈｕＮ９０１−ＩＧＮ−０３、ｈｕＮ９０１−ＩＧＮ−０７、およびｍｕＢ３８．１−ＩＧＮ−１０複合体の用量依存性インビトロ抗増殖作用を示す。

【図25】抗原陽性および抗原陰性癌細胞株に対するｍｕＢ３８．１−ＩＧＮ−０３、ｈｕＮ９０１−ＩＧＮ−０３、ｈｕＮ９０１−ＩＧＮ−０７、およびｍｕＢ３８．１−ＩＧＮ−１０複合体の用量依存性インビトロ抗増殖作用を示す。

【図26】抗原陽性および抗原陰性癌細胞株に対するｍｕＢ３８．１−ＩＧＮ−０３、ｈｕＮ９０１−ＩＧＮ−０３、ｈｕＮ９０１−ＩＧＮ−０７、およびｍｕＢ３８．１−ＩＧＮ−１０複合体の用量依存性インビトロ抗増殖作用を示す。

【図27】Ｍｏｌｐ−８腫瘍を有するマウスにおけるｈｕＮ９０１−ＩＧＮ−０７複合体のインビボ効力を示す。

【図28】ＩＧＮ−０１、ＩＧＮ−０２、およびＩＧＮ−０９が逆鎖上にグアニン残基を含む二本鎖ＤＮＡに結合し共有結合で付加することを示すデータである。

【図29】ＩＧＮ−０１、ＩＧＮ−０２、およびＩＧＮ−０９が逆鎖上にグアニン残基を含む二本鎖ＤＮＡに結合し共有結合で付加することを示すデータである。

【図30】ＩＧＮ−０１、ＩＧＮ−０２、およびＩＧＮ−０９が逆鎖上にグアニン残基を含む二本鎖ＤＮＡに結合し共有結合で付加することを示すデータである。

【図31】いくつかの癌細胞株に対するインドリノベンゾジアゼピン二量体およびオキサゾリジノベンゾジアゼピン二量体のインビトロ抗増殖作用のＩＣ_５０値を示す表１を含む。

【図32】リンカー有する場合と有さない場合のインドリノベンゾジアゼピン二量体のインビトロ抗増殖作用のＩＣ_５０値の比較を示す表２を含む。

【図33】本発明の化合物の調製のための合成スキームを示す。

【図34】本発明の化合物の調製のための合成スキームを示す。

【図35】本発明の化合物の調製のための合成スキームを示す。

【図36】本発明の化合物の調製のための合成スキームを示す。

【図37】本発明のリンク可能化合物の調製のための合成スキームを示す。

【図38】本発明のリンク可能化合物の調製のための合成スキームを示す。

【図39】本発明の化合物の調製のための合成スキームを示す。

【図40】本発明のリンク可能化合物の調製のための合成スキームを示す。

【図41】本発明のリンク可能化合物の調製のための合成スキームを示す。

【図42】本発明の化合物の調製のための合成スキームを示す。

【図43】本発明の化合物の調製のための合成スキームを示す。

【図44】本発明の化合物の調製のための合成スキームを示す。

【図45】本発明のリンク可能化合物の調製のための合成スキームを示す。

【図46】本発明のリンク可能化合物の調製のための合成スキームを示す。

【図47】本発明のリンク可能化合物の調製のための合成スキームを示す。

【図48】本発明の化合物の調製のための合成スキームを示す。

【図49】本発明の化合物の調製のための合成スキームを示す。

【図50】本発明の化合物の調製のための合成スキームを示す。

【図51】本発明の化合物のインビトロ細胞毒性を示す。

【図52】ｃｈＢ３８．１複合体のインビトロ細胞毒性と特異性を示す。

【図53】ｈｕＭｙ９−６複合体のインビトロ細胞毒性と特異性を示す。

【図54】ｃｈＢ３８．１複合体のインビトロ細胞毒性と特異性を示す。

【図55】ｈｕＭｙ９−６複合体のインビトロ細胞毒性と特異性を示す。

【図56】ｃｈＢ３８．１複合体のインビトロ細胞毒性と特異性を示す。

【図57】ｃｈＢ３８．１複合体のインビトロ細胞毒性と特異性を示す。

【図58】ｃｈＢ３８．１複合体のインビトロ細胞毒性と特異性を示す。

【図59】ｃｈＢ３８．１複合体のインビボ抗腫瘍作用を示す。

【発明を実施するための形態】

【0014】

ここで、本発明の特定の実施形態について詳細に言及し、構造と式を用いて実施例を説明する。本発明は列挙した実施形態と併せて記述されているが本発明をこれらの実施形態に限定する意図ではないことは理解されるべきである。むしろ、本発明は、請求項により定義される本発明の範囲に含まれ得る全ての代替物、修飾物、および等価物を包含することが意図されている。当業者なら本発明の実施に際して使われる本明細書の記載内容に類似または等価な多くの方法および材料を知ることが出来るであろう。

【0015】

定義
本明細書で使われる「直鎖または分岐アルキル」は、１〜２０炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。アルキルの例には、限定されるものではないが、以下のものが含まれる。メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、１−ペンチル、２−ペンチル３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル）、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２、３−ジメチル−２−ブチル、３、３−ジメチル−２−ブチル、１−ヘプチル、１−オクチル、等。

【0016】

「直鎖または分岐アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和（すなわち、炭素−炭素二重結合）部位を有する２〜２０炭素原子の直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。ここで、アルケニルラジカルには「シス」と「トランス」配置、または別表現では「Ｅ」と「Ｚ」配置がある。例には、限定されるものではないが、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、等が含まれる。

【0017】

「直鎖または分岐アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和（すなわち、炭素−炭素三重結合）部位を有する２〜２０炭素原子の直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例には、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、ヘキシニル、等が含まれる。

【0018】

「環状アルキル」、「環状アルケニル」、「環状アルケニル」、「炭素環」、「炭素環式」、「炭素環」および「シクロアルキル」という用語は、単環として３〜１２炭素原子を有するか、または二環として７〜１２炭素原子を有する一価非芳香族飽和または部分的に不飽和の環を指す。７〜１２原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４、５］、［５、５］、［５、６］または［６、６］系として配置可能で、また、９〜１０環原子を有する二環式炭素環はビシクロ［５、６］または［６、６］系として、あるいはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナン、等の架橋系として配置可能である。単環式炭素環の例には、これに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−Ｉ−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−Ｉ−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、等が含まれる。

【0019】

「アリール」は、親芳香族環系の１つの炭素原子から１つの水素を除いて得られる６〜１８炭素原子の一価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。一部のアリール基は代表的構造において「Ａｒ」として表される。アリールには飽和、部分的不飽和環、または芳香族炭素環または複素環と融合した芳香族環が含まれる。典型的アリール基には、限定されるものではないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデニル、インダニル、１、２−ジヒドロナプタレン、１、２、３、４−テトラヒドロナプチル、等から得られるラジカルが含まれる。

【0020】

「複素環（heterocycle）」、「ヘテロ環式（heterocyclyl）」および「複素環（heterocyclic ring）」という用語は本明細書で同義に用いられ、３〜１８の環原子を有する飽和または部分的不飽和（すなわち、環内に１つまたは複数の二重、または／および三重結合を有する）炭素環ラジカルを指し、この環原子中の少なくとも１つの原子が窒素、酸素、リン、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの原子が炭素であり、ここで１つまたは複数の環原子が下記に記載の１つまたは複数の置換基により独立に置換されてもよい。複素環は３〜７環員の単環（２〜６炭素原子およびＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子）でも、または７〜１０環員を有する二環（４〜９炭素原子およびＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜６ヘテロ原子）であり得る。例えば、ビシクロ［４、５］、［５、５］、［５、６］、または［６、６］系。複素環は、Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), 特に1, 3, 4, 6, 7, および 9章；"The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), 特に13, 14, 16, 19, および 28巻；およびJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566 に記載されている。また、「ヘテロ環式」には複素環ラジカルが飽和、部分不飽和環、または芳香族炭素環または複素環と融合しているラジカルも含まれる。複素環の例には、限定されるものではな
いが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１、３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシコ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、およびアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが含まれる。スピロ成分もこの定義の範囲に含まれる。環原子がオキソ（＝Ｏ）成分で置換された複素環基の例には、ピリミジノニルおよび１、１−ジオキソ−チオモルホリニルがある。

【0021】

「ヘテロアリール」という用語は５または６員環の一価芳香族ラジカルを指し、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８原子の融合環系（少なくともその中の１つは芳香族環）を包含する。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。

【0022】

複素環またはヘテロアリール基は、可能な場合、炭素で結合（炭素連結（carbon-linked））しても窒素で結合（窒素連結（nitrogen-linked））してもよい。炭素結合複素環またはヘテロアリールの例には、限定されるものではないが、ピリジンの位置２、３、４、５、または６、ピリダジンの位置３、４、５、または６、ピリミジンの位置２、４、５、または６、ピラジンの位置２、３、５、または６、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの位置２、３、４、または５、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの位置２、４、または５、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの位置３、４、または５、アジリジンの位置２または３、アゼチジンの位置２、３、または４、キノリンの位置２、３、４、５、６、７、または８またはイソキノリンの位置１、３、４、５、６、７、または８が挙げられる。

【0023】

例として挙げれば、限定されるものではないが、窒素結合複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの位置１で、イソインドール、またはイソインドリンの位置２で、モルホリンの位置４で、また、カルバゾール、またはＯ−カルボリンの位置９で結合する。

【0024】

ヘテロアリールまたはヘテロ環中のヘテロ原子にはＮＯ、ＳＯ、およびＳＯ_２のような酸化型が含まれる。

【0025】

「ハロ」または「ハロゲン」という用語はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。

【0026】

本明細書で用いられる「化合物」または「細胞毒性化合物」または「細胞毒性薬」という用語は、構造や式またはいずれかの誘導体が本発明で開示されているか、構造や式またはいずれかの誘導体が参照により取り込まれている化合物を含むことが意図される。また、この用語は本発明で開示される全ての式の化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）およびプロドラッグ、およびプロドラッグ塩をも含む。さらに、この用語は、前出のいずれかの、任意の溶媒和物、水和物、および多形をも含む。本出願に記載された特定の態様における「立体異性体」、「幾何異性体」、「互変異性体」、「溶媒和物（複数）」、「代謝物」、「塩」、「プロドラッグ」、「プロドラッグ塩」、「複合体」、「複合体塩」、「溶媒和物（単数）」、「水和物」または「多形」の具体的列挙を、本発明の他の態様において、これらの他の形の列挙なしに用語「化合物」が使われている場合この形態の省略が意図されているものと解釈すべきではない。

【0027】

本明細書に使われている用語「複合体」は細胞結合剤に結合した化合物またはその誘導体を指し、一般式：Ｃ−Ｌ−ＣＢＡで示される。ここで、Ｃ＝化合物、Ｌ＝リンカー、およびＣＢＡ＝細胞結合剤である。

【0028】

本明細書で用いられる用語「細胞結合剤に結合可能な」は、新規ベンゾジアゼピン化合物（例えば、インドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン）、
その誘導体またはその二量体であって、これらの化合物、その誘導体または二量体を細胞結合剤に結合させるのに適した少なくとも１つの連結基またはその前駆体を含むものを指す。

【0029】

所与の基の「前駆体」という用語は、任意の脱保護、化学修飾、またはカップリング反応によりその基に変化することが可能な任意の基を指す。

【0030】

用語「細胞結合剤に結合した」は、適切な連結基またはその前駆体経由細胞結合剤に結合した少なくとも１つの新規ベンゾジアゼピン化合物（例えば、インドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン）、その誘導体またはその二量体を含む複合体分子を指す。

【0031】

用語「キラル（不斉）」は鏡像パートナーに重ね合わせることが出来ない性質を有する分子を指し、他方「アキラル」はその鏡像パートナーに重ね合わせることが出来る分子を指す。

【0032】

用語「立体異性体」は同じ化学構造と化学結合を有するが、単結合の周りの回転では相互に変換できない異なる空間原子配置を有する化合物を指す。

【0033】

「ジアステレオマー」は２つ以上の不斉中心を有し、その分子が相互に鏡像関係にない立体異性体を指す。ジアステレオマーは異なった物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性、を有する。ジアステレオマーの混合物は、結晶析出、電気泳動、クロマトグラフィー、等の高分解能分析手法を使って分離可能である。

【0034】

「鏡像異性体」は相互に重ね合わせることが出来ない鏡像関係にある２つの立体異性体を指す。

【0035】

本明細書で用いられる立体異性体の定義と慣例は、一般に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;
およびEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は非対称中心、すなわち不斉中
心を含むことが可能で、従って異なる立体異性型として存在できる。限定されるものではないが、ジアステレオマー、鏡像異性体、およびアトロプ異性体、並びにラセミ混合物等のこれらの混合物を含む全ての本発明の化合物の立体異性体は、本発明の一部を形成する。多くの有機化合物が光学活性型として存在、すなわち、面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の記載では、接頭辞ＤとＬ、またはＲとＳが使われ、不斉中心周りの分子の絶対配置を示す。接頭辞ｄとｌまたは（＋）と（−）を採用して化合物の面偏光の回転符号を指定し、（−）またはｌでその化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞（＋）またはｄの化合物は右旋性である。所与の化学構造に対して、これらの立体異性体は、相互に鏡像関係にあること以外は同一である。特定の立体異性体は鏡像異性体とも呼ばれ、この異性体の混合物は、しばしば鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物はラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、化学反応過程で立体選択が無いか、または立体特異性が無い場合に生じ得る。「ラセミ混合物」と「ラセミ体」という用語は、光学活性の無い、２つの鏡像異性種の等モル混合物を指す。

【0036】

「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低エネルギー障壁経由で相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト・エノール、イミン・エナミン異性化のようなプロトンの移動を介した相互転換を含む。原子価互変異性体には、一部結合電子の再構築による相互転換が含まれる。

【0037】

置換基が、１つまたは複数の水素原子に結合した少なくとも１つの炭素、硫黄、酸素または窒素原子を含む場合、その置換基は「置換可能」である。従って、例えば、水素、ハロゲン、およびシアノはこの定義に入らない。

【0038】

置換基が「置換されている」と記載される場合は、非水素置換基が炭素、酸素、硫黄または窒素上の水素置換基に置き換わっている。従って、例えば、置換されたアルキル置換基は、少なくとも１つの非水素置換基がアルキル置換基上の水素置換基に置き換わっているアルキル置換基である。例示により説明すると、モノフルオロアルキルはフルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは２つのフルオロ置換基で置換されているアルキルである。１つの置換基上に１つより多い置換がある場合は、各非水素置換基は同じであっても、異なっていてもよい（特に指定の無い限り）。

【0039】

置換基が「置換されてもよい（optionally substituted）」と記載されている場合は、置換基は（１）置換されない、または（２）置換される、のいずれかであり得る。置換基の炭素が置換基リスト中の１つまたは複数で置換されてもよいと記載されている場合は、炭素上の１つまたは複数の水素（存在する数まで）が、独立に選択される任意の置換基で、別々におよび／または一緒に置き換えることが可能である。置換基の窒素が置換基リスト中の１つまたは複数で置換されてもよいと記載されている場合は、窒素上の１つまたは複数の水素（存在する数まで）が、独立に選択される任意の置換基で、別々におよび／または一緒に置き換えることが可能である。１つの代表的置換基を−−ＮＲ’Ｒ’’として示すことができ、ここでＲ’およびＲ’’は結合している窒素原子と一緒に複素環を形成可能である。それらが結合している窒素原子と共にＲ’およびＲ’’から形成された複素環は部分的にまたは完全に飽和し得る。一実施形態では、複素環は３〜７原子を含む。別の実施形態では、複素環は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびチアゾリルからなる群から選択される。

【0040】

本明細書では「置換基」、「ラジカル」、および「基」という用語は同義語として使用される。

【0041】

一群の置換基がリスト中の１つまたは複数の置換基で置換されてもよい、とまとめて記
載されている場合、その群は、（１）置換できない置換基、（２）任意の置換基で置換されていない置換可能な置換基、および／または、（３）１つまたは複数の任意の置換基で置換されている置換可能な置換基、を含み得る。

【0042】

置換基が特定の数までの非水素置換基で置換してもよい、と記載されている場合、その置換基は、（１）置換されない、（２）その特定の数、または置換基上の置換可能位置の最大数のどちらか少ない方の数まで非水素置換基で置換される、のどちらかである。従って、例えば、３つまでの非水素置換基で置換してもよいヘテロアリール、と記載されている場合、３つ未満の置換可能位置の任意のヘテロアリールがヘテロアリールが有する置換可能位置の数と同じ数まで非水素置換基で随意に置換することが可能である。このような置換基は、限定されない例では、下記から選択可能である。直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２］、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −
ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、ア
ジド、−ＣＯＲ_１１、−ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２（Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２はＨ、直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、６〜１０炭素原子を有するアリール、３〜１０炭素原子を有する複素環からそれぞれ独立に選択される）。

【0043】

本出願で使われる用語「プロドラッグ」は、酵素または加水分解により活性化されるか、またはより活性な親型に転換されることができる、本発明の化合物の前駆体または誘導体型を指す。例えば、Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)およびStella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)を参照のこと。本発明のプロドラッグには、限定されるものではないが、エステル含有プロドラッグ、ホスファート含有プロドラッグ、チオホスファート含有プロドラッグ、スルファート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄアミノ酸変性プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、βラクタム含有プロドラッグ、置換されてもよいフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、置換されてもよいフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシンおよび活性細胞毒性遊離薬物に転換可能なその他の５−フルオロウリジンプロドラッグが含まれる。本発明で使われるプロドラッグ型に誘導され得る細胞毒性薬物の例には、限定されるものではないが、上述の本発明の化合物や化学療法剤が含まれる。

【0044】

また、「プロドラッグ」という用語には、加水分解、酸化、あるいは生物学的条件下（インビトロまたはインビボ）反応して本発明の化合物を提供することができる化合物の誘導体を含むことも意図される。プロドラッグはこのような生物学的条件下の反応でのみ活性になっても、未反応型で活性を有していてもよい。本発明で意図されているプロドラッグの例には、限定されるものではないが、生物加水分解性（biohydrolyzable）成分を含
む本明細書で開示された式のいずれか１つの化合物の類似体または誘導体が含まれる。この生物加水分解性成分には、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバマート、生物加水分解性カルボナート、生物加水分解性ウレイド、および生物加水分解性ホスファート類似体が挙げられる。プロドラッグの他の例には、−−ＮＯ、−−ＮＯ_２、−−ＯＮＯ、または−ＯＮＯ_２成分を含む本明細書で開示された式のいずれか１つの化合物の誘導体が挙げられる。通常、プロドラッグはよく知られた方法、例えばBurger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed) に記載された方法で調製できる。また、Goodman and Gilman’s, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 199
2, "Biotransformation of Drugs"も参照のこと。

【0045】

特に他に指示がなければ、本明細書で用いられる「生物加水分解性アミド」、「生物加水分解性エステル」、「生物加水分解性カルバマート」、「生物加水分解性カルボナート」、「生物加水分解性ウレイド」、「生物加水分解性ホスファート類似体」という用語は、それぞれ、１）化合物の生物学的活性を破壊せず、摂取、作用期間、または作用開始、等のインビボでその化合物に好都合な性質を与える、または２）それ自体は生物学的に不活性であるが、インビボで生物学的活性な化合物に転換される、アミド、エステル、カルバマート、カルボナート、ウレイド、またはホスファート類似体を意味する。生物加水分解性アミドの例には、限定されるものではないが、低級アルキルアミド、αアミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。生物加水分解性エステルの例には、限定されるものではないが、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、およびコリンエステルが含まれる。生物加水分解性カルバマートの例には、限定されるものではないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環およびヘテロ芳香族アミン、およびポリエーテルアミンが含まれる。特に好ましいプロドラッグおよびプロドラッグ塩は、本発明の化合物が哺乳動物に投与された場合に、この化合物の生物学的利用率を向上させるものである。

【0046】

本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な塩」語句は本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機または無機塩を指す。代表的塩には、限定されるものではないが、スルファート、シトラート、アセタート、オキサラート、クロリド、ブロミド、ヨージド、ニトラート、ビスルファート、ホスファート、酸ホスファート、イソニコチナート、ラクタート、サリチラート、酸シトラート、タルトラート、オレアート、タンナート、パントテナート、ビタルトラート、アスコルバート、スクシナート、マレアート、ゲンチシナート、フマラート、グルコナート、グルクロナート、サッカラート、ホルマート、ベンゾアート、グルタマート、メタンスルホナート“メシラート”、エタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、パモアート（すなわち、１、１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））塩、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、およびアンモニウム塩、が含まれる。薬学的に許容可能な塩は、別の分子、例えばアセタートイオン、スクシナートイオン、または他の対イオンの包含を伴ってもよい。対イオンは親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機または無機成分であってもよい。さらに、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に複数の電荷原子を持っていてもよい。多数の電荷原子が薬学的に許容可能な塩の一部である場合は、多数の対イオンを持つことが可能である。従って、薬学的に許容可能な塩は１つまたは複数の電荷原子、および／または１つまたは多数の対イオンを持つことができる。

【0047】

本発明の化合物が塩基である場合は、所望の薬学的に許容可能な塩は、この分野で使われる任意の適切な方法により調製可能である。このような方法には、例えば、遊離塩基の無機酸または有機酸による処理があり、無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸、等があり、有機酸としては、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸等のピラノシジル酸、クエン酸または酒石酸等のαヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸等のアミノ酸、安息香酸またはケイ皮酸等の芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸等のスルホン酸、等がある。

【0048】

本発明の化合物が酸である場合は、所望の薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法により調製可能である。このような方法には、例えば、遊離酸の無機塩または有機塩、例
えば、アミン(１級、２級または３級)、アルカリ金属ヒドロキシドまたはアルカリ土類金属ヒドロキシド、等による処理がある。説明のための適切な塩の例としては、限定されるものではないが、グリシンおよびアルギニン, アンモニア, １級, ２級,および３級アミ
ン,およびピペリジン, モルホリンおよびピペラジン等の環状アミン,等のアミノ酸から得られる有機塩、およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから得られる無機塩がある。

【0049】

本明細書で用いられる用語「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒をさらに含有する化合物を意味する。この様な溶媒には、水、イソプロパノール、アセトン、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、エチルアセタート、酢酸、およびエタノールアミン、ジクロロメタン、２−プロパノール、等があり、これらは非共有結合性分子間力で結合している。化合物の溶媒和物または水和物は、少なくとも１モル当量のヒドロキシル溶媒、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、または水、を化合物に添加し、イミン成分の溶媒和または水和を起こさせることにより容易に調製される。

【0050】

「異常細胞増殖」および「増殖性障害」という用語は本出願では同義に用いられる。本明細書で用いられる「異常細胞増殖」は、他に指示がない限り、通常の調節機構とは無関係な細胞増殖（例えば、接触阻害の欠如）を指す。これは、例えば、（１）変異チロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）異常チロシンキナーゼ活性化が起きている他の増殖性障害の良性および悪性細胞、（３）受容体チロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍、（４）異常セリン／トレオニンキナーゼ活性化により増殖する任意の腫瘍、および（５）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化が起きている他の増殖性障害の良性および悪性細胞、の異常増殖が含まれる。

【0051】

「癌」および「癌性」という用語は、通常、未調節細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理学的状態を指す、または表現する。「腫瘍」は１つまたは複数の癌性細胞を含む。癌の例には、限定されるものではないが、細胞腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ系腫瘍が含まれる。さらにこのような癌の詳細な例には次のものが含まれる。小細胞肺癌、非小細胞肺癌（“ＮＳＣＬＣ”）、肺腺癌および肺扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜眼、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、急性白血病、ならびに頭部／脳および頸部癌。

【0052】

「治療薬」は抗体、ペプチド、酵素、等の生物学的薬剤または化学療法剤の両方を包含する。「化学療法剤」は癌の治療に使われる化学化合物である。化学療法剤の例には、以下のものが含まれる。エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、ジェネンテック／ＯＳＩ
Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）、ミレニアム・ファーマシューティカルズ）、フルベストラント（ファスロデックス（登録商標）、アストラゼネカ）、スーテント（ＳＵ１１２４８、ファイザー）、レトロゾール（フェマーラ（登録商標）、ノバルティス）、イマチニブメシル酸塩（グリベック（登録商標）、ノバルティス）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（ノバルティス）、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標）、サノフィ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標）、ワイス）、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、グラクソスミスクライン）、ロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、およびゲフ
ィチニブ（イレッサ（登録商標）、アストラゼネカ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、チオテパおよびシトキサン（登録商標）シクロースホスファ
ミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン等のアルキルスルホナート；ベンゾドパ、カルボクォン、メツレドパ、およびウレドパ等のアジリジン；エチレンイミンおよびアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含むメチルアメラミン；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似物質トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビセレシン合成類似物質を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似物質、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコディクチン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミン酸化物塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン等のニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特にカリチアマイシンガムマールおよびカリチアマイシンオメガール(Angew Chem. Intl. Ed. Engl.
(1994) 33:183-186); ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロナート等のビ
スホスホナート；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルフォリノドキソルビシン、シアノモルフォリノドキソルビシン、２−ピロリノドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似物質；フルダラビン、６−メルカプトプリン、ｔｈｉａｍｎｉｐｒｉｎｅ、チオグアニン等のプリン類似物質；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似物質；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、ストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎物質；フロリン酸等の葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルミチン；エリプチニウムアセタート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；マイタンシンおよびアンサマイトシン等のマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２、２’、２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン（特にＴ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（“Ａｒａ−Ｃ”）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、タキソール（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏ
ｎ、Ｎ．Ｊ．）、アブラキサン（登録商標）（クレモホール不含）、パクリタキセルのアルブミン処理したナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌｌ．）、およびタキソテール（登録商標）（ドセタキセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ
）；クロラムブシル；ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金類似物質；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；イバンドロン酸；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；および上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体。

【0053】

また「化学療法剤」の定義には、次のものも含まれる。
（ｉ）抗エストロゲン薬や選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）のようなホルモンの腫瘍に対する作用を調節または阻害する抗ホルモン剤で、例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）：クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロレプタン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびフェアストン（登録商標）（クエン酸トレミフェン）が含まれる；
（ｉｉ）副腎でのエストロゲン産生を調節するアロマターゼ酵素を阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロールアセタート）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；ファイザー）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、フェマーラ（登録商標）（レトロゾール；ノバルティス）、およびアリミデックス（登録商標）（アナストロゾール；アストラゼネカ）；
（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、およびゴセレリン等の抗アンドロゲン薬；ならびにトロキサシタビン（１、３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似物質）；
（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；
（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；
（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常細胞増殖に関係する信号伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−ａｌｐｈａ、ＲａｌｆおよびＨ−Ｒａｓ；
（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム；
（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン等のワクチン、例えば、アロベクチン（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；プロリュウキン（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；アバレリックス（登録商標）ｒｍＲＨ；
（ｉｘ）ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、ジェネンテック）等の抗血管新生薬；および
（ｘ）上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体。
他の抗血管新生薬には、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテアーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。本発明の化合物／組成物と組み合わせて使うことができるこの有用なメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、WO 96/33172, WO 96/27583, EP 818442, EP 1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, EP 606,046, EP 931,788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO 99/07675, EP 945864, U.S.P
at. No. 5,863,949, U.S.Pat. No. 5,861,510,およびEP 780,386,に記載されており、こ
れらは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤の例には、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；WO 01/32651の
中の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；
WO 00/47212中の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７； WO 98/35985）およびＳＵ１１２４８(スニチニブ; WO 01/60814),およびPCT Publication Nos. WO 97/22596, WO
97/30035, WO 97/32856,およびWO 98/13354に開示されているような化合物)が含まれる
。

【0054】

本発明と組み合わせて使用可能な化学療法剤の他の例には、ＰＩ３Ｋの阻害剤（ホスホイノシチド−３キナーゼ）が含まれ、これらは例えば、次の文献に報告がある。Yaguchi et al (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556; U.S. Pat. No. 7,173,029; U.S.Pat. No. 7,037,915; U.S.Pat. No. 6,608,056; U.S.Pat. No. 6,608,053; U.S.Pat. No. 6,838,457; U.S.Pat. No. 6,770,641; U.S.Pat. No. 6,653,320; U.S.Pat. No.
6,403,588; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 1417976; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070; U.S. Pat. No. 6,703,414; およびWO 97/15658。これらは参照によりその全体が本明細書に組み入れられ
る。このＰＩ３Ｋ阻害剤の特定の例としては、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、セマフォアファーマシューティカルズ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、ノバルティス）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、Ｉｎｃ．）がある。

【0055】

「代謝物」は、特定の化合物、その誘導体、またはその複合体、またはその塩の体内での代謝による産物である。化合物、その誘導体、またはその複合体の代謝物は、当業者に既知の常用手法を使って特定可能であり、それらの活性も本明細書に記載の試験法により測定可能である。これら産物は、例えば、投与した化合物の酸化、水酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、エステル分解、酵素的切断、等により生成しうる。従って、本発明は、本発明の化合物、その誘導体、またはその複合体を含み、これらには、本発明の化合物、その誘導体、またはその複合体をその代謝産物が得られるのに十分な期間、哺乳動物と接触させることを含む過程により産生した化合物、その誘導体、またはその複合体を含む。

【0056】

「薬学的に許容可能な」という語句は、その物質または組成物が他の製剤を含む成分と化学的に、および／または毒物学的に適合し、且つ／またはこれを用いて治療される哺乳動物に適合しなければならないことを示している。

【0057】

用語「保護基」または「保護成分」は、化合物またはその誘導体、またはその複合体上の特定の官能性を、他の機能基を反応させている間、遮断または保護するために通常採用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」または「アミノ保護成分」はアミノ基に結合して化合物中のアミノ機能性を遮断または保護する置換基である。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）および９−フルオレニルメチレノキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」はヒドロキシ官能性を遮断または保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基には、アセチルとシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」はカルボキシ官能性を遮断または保護するカルボキシ基の置換基を指す。多く使用されるカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−
（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル、等が含まれる。多く使用されるチオール保護基には、チオールをチオエステルに転換するもの、例えば、アセチル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチル、チオエーテルに転換するもの、例えば、ベンジル、ｔ−ブチル、トリフェニルメチル、９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、２−テトラヒドロピラニルまたはシリル、ジスルフィドに転換するもの、例えば、メチル、ベンジル、ｔ−ブチル、ピリジル、ニトロピリジル、フェニル、ニトロフェニルまたはジニトロフェニル、チオカルボナートに転換するもの、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、チオカルバマートに転換するもの、例えば、Ｎ−エチル、が含まれる。保護基とその使用法の一般的記述については、P. G.M. Wuts & T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 2007を参照のこと。

【0058】

式（Ｉ）および式（ＩＩ）の新規ベンゾジアゼピンに関して、

【化6-1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＮとＣの間の二重線

【化6-2】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘは存在せず、ＹはＨであり、それが一重結合の場合、ＸはＨであるか、またはこの化合物を、インビトロかインビボで遊離アミンに変換され得るプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし；

Ｙは−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’で示されるエステル、−ＯＣＯＯＲで示される炭酸塩、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’で示されるカルバマート、ＮＲ’Ｒ’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−ＮＲＣＯＲ’で示されるアミド、ＮＲＣＯＰで示されるペプチド（Ｐはアミノ酸または２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドである）、ＳＲ’で示されるチオエーテル、ＳＯＲ’ で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’ で示されるスルホン、亜硫酸ＳＯ_３、重亜硫酸ＯＳＯ_３、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、

ここでＲ、 Ｒ’およびＲ’’は同じ、または異なっており、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜２０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を有する３〜１８員複素環から選択され、

ここで、置換基はハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、
重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−
ＣＯＲ_１１、−ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２から選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２はＨ、直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を有する３〜１８員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにＲ_１０がＳＲ_１３またはＣＯＲ_１３であってもよく、

ここで、Ｒ_１３は直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、さらにＲ_１１がＯＲ_１４であってもよく、

ここで、Ｒ_１４はＨ、またはＲと同じ定義を有し、さらにＲ’’はＯＨであってもよく；

ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ_２、ＢＨ (Ｂ＝ホウ素)、ＳＯまたはＳＯ_２であり；

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
または置換基はハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、
重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、グ
アニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２］、−ＣＯＲ_１１、−ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２からそれぞれ独立に選択され、

ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は、上記と同じ定義を有し、さらに、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能と
する連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく；

Ｒ_５はＯＲ_１５、ＣＲＲ’ＯＨ、ＳＨ、ＣＲＲ’ＳＨ、ＮＨＲ_１５またはＣＲＲ’ＮＨＲ_１５から選択され、

ここで、Ｒ_１５は、Ｒと同じ定義を有し、ＲとＲ’は上記と同じ定義を有し；さらにＲ_５は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤
に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく；

Ｒ_６はＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’であり、ここでＲとＲ’は上記と同じ定義を有し、またはＲ_６は連結基であってもよく；

Ｚは（ＣＨ_２）_ｎ、（ｎは１、２または３）、ＣＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１７、ＯまたはＳから選択され、

ここでＲ_１５、Ｒ_１６およびＲ_１７はＨ、直鎖、分岐または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）からそれぞれ独立に選択される、

化合物、
またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、それらの光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、これら化合物の鏡像異性体。

ただし、当該化合物は共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1より多く
は持たないという条件が前提となる。

【0059】

好ましい一実施形態では、ＮとＣの間の二重線

【化6-3】

[この文献は図面を表示できません]

は二重結合を表し、Ｘが無くＹがＨであるか、またはこのＮとＣの間の二重線

【化6-4】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合であり。ＸがＨで、Ｙが−ＯＲ、亜硫酸―ＳＯ_３、または化合物をプロドラッグに転換するアミン保護成分から選択され、

ＷはＣ＝Ｏ、ＣＨ_２、またはＳＯ_２であり；

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、はそれぞれＨであり；独立にＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４のいずれか１つが細胞結合剤に共有結合により結合可能とする連結基であってもよく；

Ｒ_５はＯＲ_１５、ＣＲＲ’ＯＨ、ＳＨ、ＣＲＲ’ＳＨ、ＮＨＲ_１５またはＣＲＲ’ＮＨＲ_１５から選択され、

ここで、Ｒ_１５は、ＨまたはＲに対する上記と同じ定義を有するか、または
細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され、ＲとＲ’は上に示すのと同じ定義を有し；

Ｒ_６はＯＣＨ_３であり；

Ｚは（ＣＨ_２）_ｎ,（ｎは１または２）、ＮＨ、ＮＣＨ_３またはＳから選択される、

化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、それらの光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形
結晶構造体。

【0060】

好ましい実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物である。

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、置換基は前述と同様に記載される；またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、それらの光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。

【0061】

式（ＩＩＩ）の新規ベンゾジアゼピンに関して、ジアゼピン環（Ｂ）は複素環（Ｃ）と融合し、この複素環は単環であり、

【化8-1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＮとＣの間の二重線

【化8-2】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘは存在せず、ＹはＨであり、それが一重結合の場合、ＸはＨであるか、またはこの化合物を、インビトロかインビボで遊離アミンに変換され得るプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし；
Ｙは−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’で示されるエステル、−ＯＣＯＯＲ’で示される炭酸塩、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’で示されるカルバマート、ＮＲ’Ｒ’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−ＮＲＣＯＲ’で示されるアミド、ＮＲＣＯＰで示されるペプチド（Ｐはアミノ酸または２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドである）、ＳＲ’で示されるチオエーテル、ＳＯＲ’ で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’ で示されるスルホン、亜硫酸―ＳＯ_３、重亜硫酸―ＯＳＯ_３、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでＲ、Ｒ’およびＲ’’は同じ、または異なっており、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
独立に窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で独立に窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、
重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−
ＣＯＲ_１１、−ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２から選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２はＨ、直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにＲ_１０がＳＲ_１３またはＣＯＲ_１３であってもよく、
ここで、Ｒ_１３は直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、さらにＲ_１１がＯＲ_１４であってもよく、
ここで、Ｒ_１４はＨ、またはＲと同じ定義を有し、さらにＲ’’はＯＨであってもよい；
ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ_２、ＢＨ、 ＳＯまたはＳＯ_２であり；
Ｒ_５はＯＲ_１５、ＣＲＲ’ＯＨ、ＳＨ、ＣＲＲ’ＳＨ、ＮＨＲ_１５またはＣＲＲ’ＮＨＲ_１５から選択され、
ここで、Ｒ_１５は、Ｈであるか、またはＲと同じ定義を有するか、または共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であるか、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され、さらにＲ_５は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく；
Ｒ_６はＯＲ、ＳＲ、またはＮＲＲ’であり、ここでＲとＲ’は上記と同じ定義を有し、Ｒ_６は連結基であってもよく；
Ｘ’はＣＨ_２、ＮＲ、ＣＯ、ＢＨ、ＳＯまたはＳＯ_２であり；
Ｙ’はＯ、ＣＨ_２、ＮＲまたはＳであり；
Ｚ’はＣＨ_２または（ＣＨ_２）_ｎ（ｎは２、３または４）である；
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
ただし、当該化合物は共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。

【0062】

好ましい一実施形態では、ＮとＣの間の二重線

【化8-3】

[この文献は図面を表示できません]

は二重結合で、Ｘが無くＹがＨであるか、またはこのＮとＣの間の二重線

【化8-4】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合であり、ＸがＨで、Ｙが−ＯＲ、亜硫酸―ＳＯ_３、または化合物をプロドラッグに転換するアミン保護成分から選択され、

ＷはＣ＝Ｏ、ＣＨ_２、またはＳＯ_２であり；

Ｒ_５はＯＲ_１５、ＣＲＲ’ＯＨ、ＳＨ、ＣＲＲ’ＳＨ、ＮＨＲ_１５またはＣＲＲ’ＮＨＲ_１５から選択され、

ここで、Ｒ_１５は、ＨまたはＲに対するのと同じ上記の定義を有するか、または
細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され；

Ｒ_６はＯＣＨ_３であり；

Ｘ’はＣＨ_２、またはＣ＝Ｏから選択され；
Ｙ’はＯ、ＣＨ_２、ＮＲまたはＳであり；
Ｚ’は（ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１または２）であるが、
Ｘ’、Ｙ’およびＺ’の全てが同時にはＣＨ_２とはならないということを条件する；

化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。

【0063】

好ましい実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は式（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物で表され、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、置換基は前述と同様に記述される；
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。

【0064】

式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）で示される細胞毒性二量体に関して、

【化10-1】

[この文献は図面を表示できません]

ＮとＣの間の二重線

【化10-2】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘが無くＹがＨであり、一重結合の場合は、ＸがＨ、または、化合物をプロドラッグに転換するアミン保護成分であり；

Ｙは−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’で示されるエステル、−ＯＣＯＯＲで示される炭酸塩、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’で示されるカルバマート、ＮＲ’Ｒ’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−ＮＲＣＯＲ’で示されるアミド、ＮＲＣＯＰで示されるペプチド（Ｐはアミノ酸または２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドである）、ＳＲ’で示されるチオエーテル、ＳＯＲ’ で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’ で示されるスルホン、亜硫酸―ＳＯ_３、重亜硫酸ーＯＳＯ_３、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、

ここでＲ、Ｒ’およびＲ’’は同じ、または異なっており、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を有する３〜１８員複素環から選択され、

ここで、置換基はハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、
重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−
ＣＯＲ_１１、−ＯＣＯＲ_１１または−ＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２から選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２はＨ、直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を有する３〜１８員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにＲ_１０がＳＲ_１３またはＣＯＲ_１３であってもよく、

ここで、Ｒ_１３は直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６
員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、さらにＲ_１１がＯＲ_１４であってもよく、

ここで、Ｒ_１４はＲと同じ定義を有し、さらにＲ’’はＯＨであってもよく；

ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ_２、ＢＨ, ＳＯまたはＳＯ_２であり；

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’およびＲ_４’は、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
または置換基はハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２］、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、−ＯＣＯＲ_１１または−ＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２からそれぞれ独立に選択され、

ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は、上記と同じ定義を有し、さらに、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’およびＲ_４’のいずれか1つは
共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリ
ル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく；

Ｚは（ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１、２または３）、ＣＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１７、ＯまたはＳから選択され、

ここでＲ_１５、Ｒ_１６およびＲ_１７はＨ、直鎖、分岐または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）からそれぞれ独立に選択され、

Ｒ_６はＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’であり、ここでＲとＲ’は前述と同じ定義を有し、
Ｒ_６は連結基であってもよく；

Ｘ’はＣＨ_２、ＮＲ、ＣＯ、ＢＨ、ＳＯまたはＳＯ_２から選択され、ここでＲは前述と同じ定義を有し；
Ｙ’はＯ、ＣＨ_２、ＮＲまたはＳであり、ここでＲは前述と同じ定義を有し；
Ｚ’はＣＨ_２または（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎは２、３または４であって、
Ｘ’、Ｙ’およびＺ’は全てが同時にＣＨ_２とはならず、


ＡとＡ’は同じ、または異なり、Ｏ、−ＣＲＲ’Ｏ、Ｓ、−ＣＲＲ’Ｓ、−ＮＲ_１５またはＣＲＲ’ＮＨＲ_１５から選択され、ここでＲおよびＲ’は前述と同じ定義を有し、Ｒ_１５はＲと同じ定義を有し、

ＤおよびＤ’は同じ、または異なり、Ｈ、直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルからそれぞれ独立に選択され、さらにハロゲン、ＯＲ_７、ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸―ＳＯ_３、重亜硫酸―ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、−ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２（ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２の定義は前述と同じ）、またはポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）のいずれか１つで置換されてもよく、

Ｌは任意選択のフェニル基または置換されてもよいＯ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を有する３〜１８員複素環であり、ここで置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、ＯＲ_７、ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸―ＳＯ_３、重亜硫酸―ＯＳＯ_３、−ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、−ＯＣＯＲ_１１または−ＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２、またはポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）のいずれか１つで置換されてもよく、

ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２の定義は上述と同じであり；

Ｌはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよい；

化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。

ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多
くは持たないという条件が前提となる。

【0065】

好ましい一実施形態では、ＮとＣの間の二重線

【化10-3】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘは存在せず、ＹはＨであり、それが一重結合の場合、ＸはＨであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし；

Ｙは−ＯＲ、ＮＲ’Ｒ’’、亜硫酸―ＳＯ_３、または重亜硫酸―ＯＳＯ_３から選択され、ここでＲはＨ、直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、６〜１０炭素原子を有するアリール、３〜１０炭素原子を有する複素環から選択され；

ＷはＣ＝Ｏ、ＣＨ_２、またはＳＯ_２であり；

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’およびＲ_４’は、Ｈ、ＮＯ_２または共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基からそれぞれ独立に選択され；

Ｒ_６はＯＲ_１８で、ここでＲ_１８はＲと同じ定義を有し；

Ｚは（ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１、２または３）、ＣＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１７、ＯまたはＳから選択され、

ここでＲ_１５、Ｒ_１６およびＲ_１７はＨ、直鎖、分岐または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）からそれぞれ独立に選択され、

Ｘ’はＣＨ_２、またはＣ＝Ｏから選択され；
Ｙ’はＯ、ＮＲ、またはＳで、ここでＲは上で定義の通りであり；
Ｚ’はＣＨ_２または（ＣＨ_２）_２であり；
ＡおよびＡ’はそれぞれＯであり；

ＤおよびＤ’は同じ、または異なり、直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから独立に選択され、

Ｌは任意選択のフェニル基または置換されてもよい３〜１０炭素原子を有する複素環であり、ここで置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、ＯＲ_７、ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸―ＳＯ_３、重亜硫酸―ＯＳＯ_３、−ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、−ＯＣＯＲ_１１または−ＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２、またはポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）のいずれか１つで置換されてもよく、

Ｌはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよい；

化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。

【0066】

別の好ましい実施形態では、式（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）で示される。

【化11-1】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、ＮとＣの間の二重線

【化11-2】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘは存在せず、ＹはＨであり、それが一重結合の場合、ＸはＨであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし；

ＹはＯＨ、−ＯＲで示されるエーテル、ＮＲ’Ｒ’’、亜硫酸―ＳＯ_３、または重亜硫酸―ＯＳＯ_３から選択され、ここでＲ、Ｒ’およびＲ’’は直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され；

Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_２’およびＲ_３’のうちの１つは共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であり、他はＨ、ＮＲＣＯＲ’またはＮＯ_２であり；

Ｒ_６はＯＲであり、ここでＲは前述と同じ定義を有し、

ＺはＣＨ_２またはＮＲで、ここでＲは前述と同じ定義を有し、

ＡはＯまたはＮＲ_１５であり；

Ｌは（ＣＨ_２）_ｎｎで、ここでｎｎは０または１〜５の整数、または置換または未置換の２〜４炭素原子を有するアルキルまたはアルケニルであり、また、置換基はハロゲン、ＯＲ_７、ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸―ＳＯ_３、重亜硫酸―ＯＳＯ_３、−ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、−ＯＣＯＲ_１１または−ＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２から選択され、

ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１５の定義は上述と同じであり；

Ｌはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく；

Ｌ’、Ｌ’’またはＬ”’のうちの１つは細胞結合剤と結合を可能にする連結基でその他はＨであり；好ましくは、Ｌ’は連結基であり；ＧはＣＨまたはＮである化合物、

またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。

【0067】

好ましいさらに別の実施形態では、式（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物で示される。

【化12-1】

[この文献は図面を表示できません]

ここでＮとＣの間の二重線

【化12-2】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘは存在せず、ＹはＨであり、それが一重結合の場合、ＸはＨであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし；

ＹはＯＨ、−ＯＲで示されるエーテル、亜硫酸―ＳＯ_３、または重亜硫酸―ＯＳＯ_３から選択され、ここでＲ、は直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され；

ｎｎは０または１〜５の整数であり；

Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_２’およびＲ_３’のうちの１つは共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であり、他はＨ、ＮＲＣＯＲ’またはＮＯ_２であり；

Ｌ’、Ｌ’’またはＬ”’のうちの１つは細胞結合剤と結合を可能にする連結基であり、Ｌ’、Ｌ’’またはＬ”’の１つが連結基の場合は、その他はＨである（例えば、Ｌ’がリンカーの場合、Ｌ’’およびＬ”’はＨである）ことを条件とし；

ＧはＣＨまたはＮである化合物、
またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。

【0068】

本発明の細胞毒性化合物（例えば、インドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン）、その誘導体、またはその二量体を細胞結合剤に結合させるために、細胞毒性化合物は連結成分を含む。２つの成分を連結するリンカーは二官能性であるので、リンカーの一端は最初に細胞毒性化合物と反応し単官能連結基を有する化合物を作り、これは次に細胞結合剤と反応することが可能である。あるいは、リンカーの一端が最初に細胞結合剤と反応して単官能連結基を有する細胞結合剤を作り、次いでこれが細胞毒性化合物と反応することもできる。連結成分は特定部位で細胞毒成分を放出させる化学結合を含んでいる。適切な化学結合は当業者にはよく知られており、これには、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、酸不安定結合、光解離性結合（photolabile bond）、ペプチダーゼ不安定結合（peptidase labile bond）およびエステラーゼ不安定結合（esterase labile bond）が含まれる（例えば、US Patents 5,208,020; 5,475,092; 6,441,163; 6,716,821; 6,913,748; 7,276,497; 7,276,499; 7,368,565; 7,388,026 および7,414,073を参照
）。ジスルフィド結合、チオエーテル結合およびペプチダーゼ不安定結合が好ましい。本発明に使用可能な他のリンカーには、例えば、U.S. publication number 20050169933に
詳細に開示されている非開裂リンカー、または米国仮特許出願61/049,291（filed April 30, 2008）, 61/147,966, （filed January 28, 2009）, および 61/049,289, （filed April 30. 2008）に記載されている電荷リンカーまたは親水性リンカーが挙げられる。こ
れら文献は、参照により明示的に本明細書に組み込まれる。

【0069】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物（すなわちモノマー）は、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４またはＲ_５を介して連結可能である。これらの中で、好ましい連結可能基はＲ_２、Ｒ_３、およびＲ_５で、最も好ましい連結可能基はＲ_５である。式（ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物に対してＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５の適切な置換基の例には、限定されるものではないが、次のものがある。

−ＯＨ、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２６＝ＣＲ_２７）_ｍ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（アルキニル）_ｎ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（インドロ）_ｐ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｑ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｑ’（イミダゾロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（イミダゾロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｑ’（インドロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（インドロ）_ｑ’（イミダゾロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピペラジノ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍＡ”_ｍ”（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＳＨ、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２６＝ＣＲ_２７）_ｍ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、

−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（アルキニル）_ｎ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（インドロ）_ｐ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｑ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（イミダゾロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｑ’（イミダゾロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｑ’（インドロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（インドロ）_ｑ’（イミダゾロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピペラジノ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍＡ”_ｍ”（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＨ_２、
−ＮＲ_２８（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_２８（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２６＝ＣＲ_２７）_ｍ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_２８（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（アルキニル）_ｎ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_２８（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（インドロ）_ｐ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_２８（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｑ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_２８（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（イミダゾール）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_２８（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｑ’（イミダゾロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’−（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ
）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_２８（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｑ’（インドロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’−（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_２８（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（インドロ）_ｑ’（イミダゾロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’−（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_２８（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピペラジノ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_２８（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍＡ”_ｍ”（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２６＝ＣＲ_２７）_ｍ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（アルキニル）_ｎ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（インドロ）_ｐ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｑ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピペラジノ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｑ’（インドロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’−（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（イミダゾロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’−（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｑ’（イミダゾロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’−（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（イミダゾロ）_ｑ’（インドロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’−（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍＡ”_ｍ”（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２９＝Ｎ−ＮＲ_３０）_ｎ”（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２９＝Ｎ−ＮＲ_３０）_ｎ”（ＣＲ_２６＝ＣＲ_２７）_ｍ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２９＝Ｎ−ＮＲ_３０）_ｎ”（アルキニル）_ｎ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２９＝Ｎ−ＮＲ_３０）_ｎ”Ａ”_ｍ”（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、

ここで、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｍ’、ｎ’、ｐ’、ｑ’、ｑ’’、は１〜１０の整数で、０であってもよく；
ｔ、ｍ”、ｎ”および ｐ”は０または１であり；
Ｘ”はＯＲ_３６、ＳＲ_３７、ＮＲ_３８Ｒ_３９から選択され、ここでＲ_３６、Ｒ_３７、Ｒ_３８、Ｒ_３９はＨ、または直鎖、分岐または環状の１〜２０炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニルおよび、またはポリエチレングリコール単位 −（ＯＣＨ_２
ＣＨ_２）_ｎ、であり、Ｒ_３７はチオール保護基であってもよく、
またはｔ＝１の場合、ＣＯＸ’’は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルおよびそれらの誘導体から選択される反応性エステルを形成し、前記誘導体がアミド結合形成を促進し；
Ｙ’’は無いか、またはＯ、Ｓ、Ｓ−ＳまたはＮＲ_３２から選択され、ここでＲ_３２は前述のＲの定義と同じであり、または
Ｙ”がＳ−Ｓではなく、かつｔ＝０の場合、Ｘ”はマレイミド基、ハロアセチル基、またはＳＲ_３７から選択され、ここでＲ_３７は前述と同じ定義であり；
Ａ”はグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、リシン、シトルリンおよびグルタマートまたは２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドから選択されるアミノ酸であり；
Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_２７は同じか、異なり、Ｈまたは１〜５炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；
Ｒ_２８はＨまたはアルキルであり；
Ｒ_２９およびＲ_３０は同じか、異なり、Ｈまたは１〜５炭素原子の直鎖または分岐アルキルであり；
Ｒ_４０およびＲ_４１のうちの１つは負または正の荷電官能基で、他はＨまたは１〜４炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルであってもよい。

【0070】

式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物（すなわち、二量体）は、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’、Ｌ’、Ｌ’’、Ｌ’’’を介して結合することができる。これらのうち、好ましい連結可能基は、Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’、Ｌ’、Ｌ’’、Ｌ’’’であり、最も好ましい連結基は、Ｒ_２’、Ｒ_３’およびＬ’である。式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物の連結基の例には、これに限定されるものではないが、次のものが挙げられる。

−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２６＝ＣＲ_２７）_ｍ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（アルキニル）_ｎ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピペラジノ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍＡ”_ｍ”（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２６＝ＣＲ_２７）_ｍ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（アルキニル）_ｎ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピペラジノ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）
_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍＡ”_ｍ”（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_３３（Ｃ＝Ｏ）_ｐ”（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_３３（Ｃ＝Ｏ）_ｐ”（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２６＝ＣＲ_２７）_ｍ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ
（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_３３（Ｃ＝Ｏ）_ｐ”（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（アルキニル）_ｎ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_３３（Ｃ＝Ｏ）_ｐ”（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピペラジノ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ
（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_３３（Ｃ＝Ｏ）_ｐ”（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_３３（Ｃ＝Ｏ）_ｐ”（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍＡ”_ｍ”（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２６＝ＣＲ_２７）_ｍ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（アルキニル）_ｎ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピペラジノ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍＡ”_ｍ”（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２９＝Ｎ−ＮＲ_３０）_ｎ”（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２９＝Ｎ−ＮＲ_３０）_ｎ”（ＣＲ_２６＝ＣＲ_２７）_ｍ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２９＝Ｎ−ＮＲ_３０）_ｎ”（アルキニル）_ｎ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２９＝Ｎ−ＮＲ_３０）_ｎ”Ａ”_ｍ”（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、

ここで、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｍ’、ｎ’、ｔ’、は１〜１０の整数であり、または０であってもよく；
ｔ、ｍ”、ｎ”およびｐ”は０または１であり；
Ｘ”はＯＲ_３６、ＳＲ_３７、ＮＲ_３８Ｒ_３９から選択され、ここでＲ_３６、Ｒ_３７、Ｒ_３８、Ｒ_３９はＨ、または直鎖、分岐または環状の１〜２０炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニルおよび、またはポリエチレングリコール単位−（ＯＣＨ_２Ｃ
Ｈ_２）_ｎ、であり、Ｒ_３７はチオール保護基であってもよく、
ｔ＝１の場合、ＣＯＸ’’は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルおよびそれらの誘導体から選択される反応性エステルを形成し、前記誘導体がアミド結合形成を促進し；
Ｙ’’は無いか、またはＯ、Ｓ、Ｓ−ＳまたはＮＲ_３２から選択され、ここでＲ_３２は前述のＲの定義と同じであり、または
Ｙ”がＳ−Ｓではなく、かつｔ＝０の場合、Ｘ”はマレイミド基、ハロアセチル基、またはＳＲ_３７から選択され、ここでＲ_３７は前述と同じ定義であり；
Ａ”はグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、リシン、シトルリンおよびグルタマートまたは２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドから選択されるアミノ酸であり；
Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_２７は同じか、異なり、Ｈまたは１〜５炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；
Ｒ_２９およびＲ_３０は同じか、異なり、Ｈまたは１〜５炭素原子のアルキルであり；
Ｒ_３３はＨまたは１〜１２炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ、またはＲ_３
３は−ＣＯＲ_３４、−ＣＳＲ_３４、−ＳＯＲ_３４、または−ＳＯ_２Ｒ_３４であり、ここでＲ_３４はＨまたは１〜２０炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニル、またはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位-（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ、であ
り；さらに、
Ｒ_４０およびＲ_４１のうちの１つは負または正の荷電機能基で、他はＨまたは１〜４炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルであってもよい。

【0071】

さらに、連結成分を有する細胞毒性化合物（例えば、インドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン）、その誘導体、またはその二量体の合成について、Ｌ’（式ＸＩＩＩの化合物の場合）またはＲ_３（式ＸＩＩの化合物の場合）の位置に連結成分を含むアミド、チオエーテルまたはジスルフィド結合の観点から以下に記載するが、前述したように、他の位置の、および他の化学結合を有する連結成分も本発明に使用可能であることは、当業者には理解されるであろう。

【0072】

本発明の実施例にある代表的化合物、代表的複合体および特許請求化合物の構造を表３〜９に示す。

【表1】

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【表2】

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【表3-1】

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【表3-2】

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【表4】

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【表5】

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【表6-1】

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【表6-2】

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【表7】

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【0073】

細胞毒性化合物の合成
インドリノベンゾジアゼピン化合物８を例にして、本発明の代表的モノマー化合物の調整法を図１に示す。市販品として入手可能なインドリン−２−カルボン酸１から出発して、メタノール中で塩化チオニルと反応させて、そのメチルエステル２を定量収率で調製した。メチルインドリン−２−カルボキシラート２を酸塩化物４、または直接酸３とカップリングさせ、アミド５を得、これをさらにジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）で還元してアルデヒド６を得た。式５のニトロ機能基を対応するアミノ基に還元する多くの方法があるが、本実施例では、酸性条件下でメタノールによる追加処理後、ナトリウムジチオニット使ってアルデヒド６を閉環化合物７にうまく転換した。ベンジル保護基を除去してモノマー８を得た。

【0074】

本発明の式１４のオキサゾリジノベンゾジアゼピンモノマー化合物の調整法を図２に示す。市販品として入手可能な化合物９から出発し、メタノール中で塩化チオニルと処理して、そのメチルエステル１０を定量収率で調製した。化合物１０を脱保護した後塩化アセチル４、または直接酸３とカップリングさせてアミド１１を得、これをさらにアルデヒド１２に転換した。ナトリウムジチオニットで処理してニトロ基の還元を行い、酸性条件下でメタノールによる追加処理後、閉環化合物１３に効率的に転換した。ベンジル保護基を除去してモノマー１４を得た。

【0075】

本発明の代表的二量体の調製法を図３〜５と７に示す。二量体は、式８または式１４のモノマーを、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート、メシラートまたはトシラート等の２つの離脱基を有する化合物と反応させることにより調製した。

【0076】

メチルエステルを対応する離脱基の反応性エステルに転換することにより、抗体と反応可能なリンカーを有する二量体を調製する。反応性エステルの例としては、限定されるものではないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルが挙げられる。連結可能な二量体の合成例を図８に示す。還元性または非還元性結合経由細胞結合剤との結合を可能にするチオールまたはジスルフィド成分を有する二量体の合成について、図９と１０に示す。図１１のステップを使ってベンジルアルコール化合物５２からカルボニル基の欠けたＢ環変性モノマー５８が得られる。図１２の概略図で示したようにイソインドール５９からイソインドリノモノマー６６を調製することができる。また、リンカーをそのインドリノ成分に直接結合することができる。図１３の合成ステップにより、メチルインドリノ−２−カルボキシラートを連結可能な二量体８２に転換できる。ＰＥＧ成分を有する連結可能二量体の合成について、図１４と１５に示す。

【0077】

従って、一態様では、本発明は、式（Ｉ）（図１）のインドリノベンゾジアゼピン（ＩＢＤ）モノマーの調製方法が提供され、その方法は、
ａ）式（１）の化合物と式（２）の化合物をカップリングさせ、式（３）の化合物を得るステップ；
ｂ）式（３）の化合物を式（４）のアルデヒドに転換するステップ；および
ｃ）式（４）の化合物を式（Ｉ）の化合物に転換するステップ、
を含み、

【化13-1】

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式中、ＬＧは離脱基；Ｗ’はＣＯＯＲまたはＣＨ_２ＯＷ”で、ここでＲは前述と同じ定義を有し、Ｗ”は保護基であり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｗ、Ｚ、Ｘ、Ｙおよび

【化13-2】

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は前述と同じ定義を有する。

【0078】

本発明の別の態様では、式（ＩＩ）の化合物の調製方法が提供され、その方法は、
ａ）式（１）の化合物と式（５）の化合物をカップリングさせ、式（６）の化合物を得るステップ；
ｂ）式（６）の化合物を式（７）のアルデヒドに転換するステップ；および
ｃ）式（７）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に転換するステップ、
を含み、

【化14-1】

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式中、ＬＧは離脱基；Ｗ’はＣＯＯＲまたはＣＨ_２ＯＷ”で、ここでＲは前述と同じ定義を有し、Ｗ”は保護基であり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｗ、Ｘ、Ｙおよび

【化14-2】

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は前述と同じ定義を有する。

【0079】

本発明の別の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法が提供され、その方法は、
ａ）式（１）の化合物と式（８）の化合物をカップリングさせ、式（９）の化合物を得るステップ；
ｂ）式（９）の化合物を式（１０）のアルデヒドに転換するステップ；および
ｃ）式（１０）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に転換するステップ、
を含み、

【化15-1】

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式中、ＬＧは離脱基；Ｗ’はＣＯＯＲまたはＣＨ_２ＯＷ”で、ここでＲは前述と同じ定義を有し、Ｗ”は保護基であり；Ｒ_５、Ｒ_６、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、Ｚ’および

【化15-2】

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は前述と同じ定義を有する。

【0080】

本発明の別の態様では、式（ＩＶ）の化合物の調製方法が提供され、その方法は、
式（１１）の化合物、式（１１）’の化合物および式（１２）の化合物をカップリングさせ式（ＩＶ）の化合物を得るステップを含み、

【化16-1】

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式中、ＬＧは離脱基であり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’、Ｒ_６、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ａ’、Ｄ、Ｄ’、Ｌおよび

【化16-2】

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は前述と同じ定義を有する。

【0081】

本発明の別の態様では、本発明の式（ＩＶ）の化合物の別の調整方法が提供され、その方法は、
ａ）式（１５）の化合物を式（１６）の化合物に変換するステップ；および
ｂ）式（１６）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に変換するステップ、
を含み、

【化17-1】

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式中、Ｗ’はＣＯＯＲまたはＣＨ_２ＯＷ”で、ここでＲは前述と同じ定義を有し、Ｗ”は保護基であり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’、Ｒ_６、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ａ’、Ｄ、Ｄ’、Ｌおよび

【化17-2】

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は前述と同じ定義を有する。

【0082】

本発明の別の態様では、式（Ｖ）の化合物の調製方法が提供され、その方法は、
式（１３）の化合物、式（１３）’の化合物および式（１２）の化合物をカップリングさせ、式（Ｖ）の化合物を得るステップを含み、

【化18-1】

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式中、ＬＧは離脱基であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’、Ｒ_６、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ａ’、Ｄ、Ｄ’、Ｌおよび

【化18-2】

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は前述と同じ定義を有する。

【0083】

本発明の別の態様では、式（Ｖ）の化合物の別の調製方法が提供され、その方法は、
ａ）式（１７）の化合物を式（１８）のアルデヒドに変換するステップ；および
ｂ）式（１８）の化合物を式（Ｖ）の化合物に変換するステップ、
を含み、

【化19-1】

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式中、Ｗ’はＣＯＯＲまたはＣＨ_２ＯＷ”で、ここでＲは前述と同じ定義を有し、Ｗ”は保護基であり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’、Ｒ_６、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ａ’、Ｄ、Ｄ’、Ｌおよび

【化19-2】

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は前述と同じ定義を有する。

【0084】

本発明の別の態様では、式（ＶＩ）の化合物の調製方法が提供され、その方法は、
式（１４）の化合物、式（１４）’の化合物および式（１２）の化合物をカップリングさせ、式（ＶＩ）の化合物を得るステップを含み、

【化20-1】

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式中、ＬＧは離脱基であり、Ｒ_６、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、Ｚ’、Ａ、Ａ’、Ｄ、Ｄ’、Ｌおよび

【化20-2】

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は前述と同じ定義を有する。

【0085】

本発明の別の態様では、式（ＶＩ）の化合物の調製方法が提供され、その方法は、
ａ）式（１９）の化合物を式（２０）のアルデヒドに変換するステップ；および
ｂ）式（２０）の化合物を式（ＶＩ）の化合物に変換するステップ、
を含み、

【化21-1】

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式中、Ｗ’はＣＯＯＲまたはＣＨ_２ＯＷ”で、ここでＲは前述と同じ定義を有し、Ｗ”は保護基であり；Ｒ_６、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、Ｚ’、Ａ、Ａ’、Ｄ、Ｄ’、Ｌおよび

【化21-2】

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は前述と同じ定義を有する。

【0086】

化合物のインビトロ細胞毒性
本発明の細胞毒性化合物(例えば、インドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノ
ベンゾジアゼピン)、その誘導体、その二量体またはその複合体のインビトロ細胞毒性は
、種々癌性細胞株の増殖を抑制能力に関してインビトロで評価可能である（図３１、３２中の表１、２）。例えば、ヒト乳癌株ＳＫ−Ｂｒ−３、またはヒト表皮癌細胞株ＫＢをこれら新化合物の細胞毒性を評価するために使用可能である。評価される細胞をその化合物に７２時間曝し、既知の方法による直接アッセイで細胞生存率を測定する。次にアッセイ結果からＩＣ_５０値を計算することができる。

【0087】

癌細胞株パネルにより試験した本発明の化合物のインビトロ細胞毒性の例を表１に示す。試験した全てのインドリノベンゾジアゼピン二量体化合物は低いピコモルの範囲のＩＣ_５０値を有し高い効力を示した。ＩＧＮ−０９は、ＣＯＬＯ２０５−ＭＤＲ等の多剤耐性細胞株に対してその効力の大部分を維持した（ＣＯＬＯ２０５のＩＣ_５０よりも４倍大きいだけ）。本発明の化合物は、癌の治療に使われるドキソルビシン、メルファランおよびシスプラチン等の他のＤＮＡ相互作用薬剤より１、０００〜１０、０００倍高い細胞毒性を示す。直接比較により、リンカー非保有化合物ＩＧＮ１（化合物１８）およびＩＧＮ０
９（化合物１５）をリンカー保有化合物ＩＧＮ０３（化合物３４）およびＩＧＮ０５（化合物３６）と比較し、代表的細胞株Ｒａｍｏｓに対して試験した。表２に示すように、全４つの化合物は効力が高く、１ピコモル以下のＩＣ_５０値を有し、リンカーの組み込みは効力に影響しないことを示している。

【0088】

細胞結合剤
本発明の化合物(例えば、インドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジ
アゼピン)、その誘導体、その二量体またはその複合体の、治療薬としての有効性は、適
切な細胞結合剤の注意深い選択により決まる。細胞結合剤は既知の、あるいは新たに登場してきたどの種類のものでもよく、ペプチドおよび非ペプチドが含まれる。通常、これらは抗体（特にモノクローナル抗体）、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、ビタミン、栄養素輸送分子（トランスフェリン等）、または他の任意の細胞結合分子または物質であってもよい。

【0089】

使用可能な細胞結合剤のさらに具体的な例には、以下のものが挙げられる。
ポリクローナル抗体；
モノクローナル抗体；
抗体断片、例えばＦａｂ、Ｆａｂ’、およびＦ（ａｂ’）_２、Ｆｖ(Parham, J. Immunol. 131:2895-2902 (1983); Spring et al. J. Immunol. 113:470-478 (1974); Nisonoff et al. Arch. Biochem. Biophys. 89:230-244 (1960))；
インターフェロン（例えば、α、β、γ）；
リンホカイン、例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６；
ホルモン、例えば、インシュリン、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）、アンドロゲンやエストロゲン等のステロイドホルモン；
増殖因子およびコロニー刺激因子、例えば、ＥＧＦ、ＴＧＦ−ａｌｐｈａ、ＦＧＦ、ＶＥＧＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦａｎｄＧＭ−ＣＳＦ(Burgess, Immunology Today5:155-158 (1984))；
トランスフェリン（O’Keefe et al. J. Biol. Chem. 260:932-937 (1985)）；お
よび
ビタミン、例えば、葉酸。

【0090】

モノクローナル抗体技術により特異的モノクローナル抗体の形態をした、極度に特異的な細胞結合剤の産生が可能である。当技術分野で特によく知られているのは、マウス、ラット、ハムスター、または他の任意の哺乳動物を目的抗原で免疫化することにより産生されるモノクローナル抗体を作る技術である。この目的抗原は、例えば、標的インタクト細胞、標的細胞から単離された抗原、全ウイルス、弱毒全ウイルス、およびウイルスコートタンパク質等のウイルスタンパク質である。また、感作ヒト細胞も使用可能である。別のモノクローナル抗体作成法は、ｓｃＦｖ（一本鎖可変領域）、具体的にはヒトｓｃＦｖファージライブラリの利用である（Griffiths et al., U.S.Patent Nos. 5,885,793 and 5,969,108; McCafferty et al., WO 92/01047; Liming et al., WO 99/06587を参照）。さ
らに、U.S. Patent No. 5,639,641で開示されている再表面化（resurfaced）抗体も使用
可能であり、同様にキメラ抗体およびヒト化抗体も使用可能である。適切な細胞結合剤の選択は、標的にされる特定の細胞集団に依存して選択できる問題であるが、適切なものが入手できる場合には、一般的にはヒトモノクローナル抗体が好ましい。

【0091】

例えば、モノクローナル抗体ＭＹ９はＣＤ３３抗原（J.D. Griffin et al 8 Leukemia Res., 521 (1984)）に特異的に結合するマウスＩｇＧ_１抗体であり、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）疾患のように標的細胞がＣＤ３３を発現している場合に使用できる。同様に、モ
ノクローナル抗体の抗Ｂ４はＢ細胞上のＣＤ１９抗原に結合するマウスＩｇＧ_１で（Nadler et al, 131 J. Immunol. 244-250 (1983)）、標的細胞がＢ細胞または非ホジキンリンパ腫や慢性リンパ性白血病のようにこの抗原を発現している場合に使用できる。ＨｕＢ４はマウス抗Ｂ４抗体由来の再表面化抗体である（Roguska et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci., 91, pg 969-973）。ＨｕＮ９０１は、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、卵巣癌お
よび神経内分泌癌、等の他の固形腫瘍で発現するＣＤ５６抗体に結合するヒト化抗体である（Roguska et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci., 91, pg 969-973）。Ｂ３８．１はＥｐＣＡＭを標的とするキメラ抗体である。いくつかの固形腫瘍で発現するＥＧＦ受容体を標的とするパニツムマブ等の完全ヒト抗体を使ってもよい（Van Cutsem et al., J Clin Oncol. 2007;25(13):1658-1664）。本発明の複合体を含む細胞結合剤および変性細胞結合剤は既知、または新たに登場したどの種類のものでもよく、ペプチドおよび非ペプチドを含む。細胞結合剤は、特異的、または非特異的のどちらかの形式で細胞に結合できるどの化合物でもよい。概して、これらは抗体（特に、モノクローナル抗体および抗体断片）、インターフェロン、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、ビタミン、または他の細胞結合分子または物質であってもよい。

【0092】

細胞結合剤が抗体である場合には、それはポリペプチドである抗原に結合し、膜透過型分子（例えば、受容体）でも、増殖因子のようなリガンドであってもよい。抗体の例には、次のものが含まれる。レニン等の分子；ヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモンを含む成長ホルモン；成長ホルモン放出因子；副甲状腺ホルモン；甲状腺刺激ホルモン；リポ蛋白質；α１アンチトリプシン；インスリンＡ鎖；インスリンＢ鎖；プロインスリン；卵胞刺激ホルモン；カルシトニン；黄体ホルモン；グルカゴン；ｖｍｃ因子、第ＩＸ因子、組織因子（ＴＦ）、およびフォン・ヴィルブランド因子等の凝固因子；プロテインＣ等の抗凝固因子；心房性ナトリウム利尿因子；肺表面活性剤；ウロキナーゼまたは人尿または組織型プラスミノゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）等のプラスミノーゲン活性化因子；ボンベシン；トロンビン；造血成長因子；腫瘍壊死因子αおよびβ；エンケファリナーゼ；ランテス（活性化調節正常Ｔ細胞上発現・分泌物質（血小板やＴ細胞由来の好酸球走化性物質））；ヒトマクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ−１−ａｌｐｈａ）；ヒト血清アルブミン等の血清アルブミン；ミュラー管抑制物質；レラキシンＡ鎖；レラキシンＢ鎖；プロリラキシン；マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド；βラクタマーゼ等の微生物タンパク；デオキシリボヌクレアーゼ；ＩｇＥ；ＣＴＬＡ−４等の細胞傷害性Ｔリンパ球抗原（ＣＴＬＡ）；インヒビン；アクチビン；血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）；ホルモンまたは増殖因子受容体；タンパク質ＡまたはＤ；リウマチ因子；骨由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３、−４、−５、または−６（ＮＴ−３、ＮＴ４、ＮＴ−５、ｏｒＮＴ−６）、またはＮＧＦ−βのような神経成長因子等の神経栄養因子；血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ等の線維芽細胞増殖因子；上皮増殖因子（ＥＧＦ）；ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＴＧＦ−β４、またはＴＧＦ−β５を含むＴＧＦ−ａｌｐｈａおよびＴＧＦｂｅｔａ等のトランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）；インスリン様増殖因子ＩおよびＩＩ（ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−ＩＩ）；ｄｅｓ（１−３）−ＩＧＦ−Ｉ（ｂｒａｉｎＩＧＦ−Ｉ）、インスリン様増殖因子結合タンパク質、ＥｐＣＡＭ、ＧＤ３、ＦＬＴ３、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＳＴＥＡＰ、ＣＥＡ、ＴＥＮＢ２、ＥｐｈＡ受容体、ＥｐｈＢ受容体、葉酸受容体、ＦＯＬＲ１、メソテリン、ｃｒｉｐｔｏ、αｖβ６、インテグリン、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、トランスフェリン受容体、ＩＲＴＡ１、ＩＲＴＡ２、ＩＲＴＡ３、ＩＲＴＡ４、ＩＲＴＡ５；ＣＤタンパク質、例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ８、ＣＤ１１、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５２、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５９、ＣＤ７０、ＣＤ７９、ＣＤ８０．ＣＤ８１、ＣＤ１０３、ＣＤ１０５、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ１５２または１つまたは複数の腫瘍関連抗原や細胞表面受容体に結合した抗体（US Publication No. 2008017
1040またはUS Publication No. 20080305044 に開示されており、これらは参照によりそ
の全体が本明細書に組み込まれる）；エリスロポエチン；骨誘導因子；免疫毒素；骨形成タンパク質（ＢＭＰ）；インターフェロンα、β、γ等のインターフェロン；コロニー刺激因子（ＣＳＦｓ）、例えば、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、およびＧ−ＣＳＦ；インターロイキン（ＩＬ）、例えば、ＩＬ−１ｔｏＩＬ−１０；スーパーオキシドジスムターゼ；Ｔ細胞受容体；表面膜タンパク質；崩壊促進因子；ウイルス抗原、例えば、ＨＩＶエンベロープの一部；輸送タンパク質；ホーミング受容体；アドレシン；調節タンパク質；インテグリン、例えば、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１８、ＩＣＡＭ、ＶＬＡ−４およびＶＣＡＭ；腫瘍関連抗原、例えば、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３またはＨＥＲ４受容体；および上に挙げたいずれかのポリペプチドの断片。

【0093】

さらに、骨髄系細胞に結合するＧＭ−ＣＳＦを急性骨髄性白血病の疾患細胞への細胞結合剤として使用可能である。活性化Ｔ細胞に結合するＩＬ−２
を移植片拒絶の予防、移植片対宿主病の治療と予防、および急性Ｔ細胞白血病の治療に使用できる。メラニン形成細胞に結合するＭＳＨをメラノーマの治療に使用できる。葉酸を卵巣や他の腫瘍で発現した葉酸受容体を標的として使用できる。上皮増殖因子を肺や頭頸部、等の扁平上皮癌を標的に使用可能である。ソマトスタチンを神経芽細胞腫や他の腫瘍型を標的に使用可能である。

【0094】

乳癌および精巣癌を、それぞれエストロゲン（またはエストロゲン類似物質）またはアンドロゲン（またはアンドロゲン類似物質）を細胞結合剤として使ってうまく標的にすることが可能である。

【0095】

細胞毒性複合体の産生
本発明は、また、この複合体は、種々のリンカー経由で１つまたは複数の細胞毒性化合物に結合した細胞結合剤を含む細胞毒性化合物−細胞結合剤複合体を提供し、このリンカーには、限定されるものではないが、ジスルフィドリンカー、チオエーテルリンカー、アミド結合リンカー、ペプチダーゼ不安定リンカー、酸不安定リンカー、エステラーゼ不安定リンカーが含まれる。本発明の代表的細胞毒性複合体は、抗体／細胞毒性化合物、抗体断片／細胞毒性化合物、上皮増殖因子（ＥＧＦ）／細胞毒性化合物、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）／細胞毒性化合物、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）／細胞毒性化合物、ソマトスタチン／細胞毒性化合物、葉酸／細胞毒性化合物、エストロゲン／細胞毒性化合物、エストロゲン類似物質／細胞毒性化合物、アンドロゲン／細胞毒性化合物、アンドロゲン類似物質／細胞毒性化合物、である。

【0096】

好ましい実施形態では、共有結合で結合した細胞毒性薬および細胞結合剤を含む本発明はインドリノベンゾジアゼピン二量体−細胞結合剤複合体を提供する。リンカーは、腫瘍／好ましからざる増殖細胞のサイトで開裂し、細胞毒性薬をその標的に対し様々な方法で送達する。例えば、リンカーは、低ｐＨ（ヒドラゾン）、還元雰囲気（ジスルフィド）、タンパク質分解（アミド／ペプチド結合）、または酵素反応（エステラーゼ／グリコシダーゼ）により開裂を受ける。

【0097】

好ましい態様では、本発明の代表的細胞毒性複合体は、抗体／インドリノベンゾジアゼピン二量体、抗体断片／インドリノベンゾジアゼピン二量体、上皮増殖因子（ＥＧＦ）／インドリノベンゾジアゼピン二量体、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）／インドリノベンゾジアゼピン二量体、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）／インドリノベンゾジアゼピン二量体、ソマトスタチン／インドリノベンゾジアゼピン二量体、葉酸／インドリノベンゾジアゼピン二量体、エストロゲン／インドリノベンゾジアゼピン二量体、エストロゲン類似物質／インドリノベンゾジアゼピン二量体、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）阻害剤／インドリノベンゾジアゼピン二量体、マトリプターゼ阻害剤／インドリノベンゾジアゼピ
ン二量体、デザインしたアンキリン反復タンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）／インドリノベンゾジアゼピン二量体、アンドロゲン／インドリノベンゾジアゼピン二量体、およびアンドロゲン類似物質／インドリノベンゾジアゼピン二量体である。

【0098】

細胞毒性複合体を含むジスルフィドは、４９のようなチオール含有細胞毒性薬を適切に修飾した細胞結合剤と反応させることにより作成可能である。これらの複合体では、ゲル濾過、イオン交換クロマトグラフィー、セラミックヒドロキシアパタイト（ＣＨＴ）クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー（ＨＩＣ）、タンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）またはＨＰＬＣを使って精製し非結合細胞毒性薬を除去することが可能である。

【0099】

水性バツファーの抗体溶液は、モル過剰のＮ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオナート（ＳＰＤＰ）等の抗体修飾剤と共に、またはＮ−スクシンイミジル−４−（２−ピリジルジチオ）ブタノアート（ＳＰＤＢ）と共にインキュベートしてジチオピリジル基を導入可能である。次に修飾した抗体を、化合物４９のようなチオール含有細胞毒性薬と反応させ、ジスルフィド結合抗体−インドリノベンゾジアゼピン二量体複合体を得る。次に細胞毒性薬−細胞結合剤複合体を上述のいずれかの方法を使って精製することができる。

【0100】

あるいは、抗体を、モル過剰の２−イミノチオラン、Ｌ−ホモシステインチオラクトン（または誘導体）、またはＮ−スクシンイミジル−Ｓ−アセチルチオアセタート（ＳＡＴＡ）等の抗体修飾剤と共にインキュベートしてスルフヒドリル基を導入可能である。修飾した抗体は、次に、化合物５１のような適切なジスルフィド含有細胞毒性薬と反応させ、ジスルフィド結合抗体−細胞毒性薬複合体を得る。次いで、この抗体−細胞毒性薬複合体をゲル濾過または上記の他の方法で精製することができる。

【0101】

抗体分子当たりの結合細胞毒性分子の数は、２８０ｎｍと３３０ｎｍの吸収比を分光光度法により測定して決定することができる。平均１〜１０細胞毒性分子／抗体分子をこの方法で結合させることが可能である。単位抗体分子当たりの結合細胞毒性分子の好ましい平均数は２〜５で、最も好ましくは、３〜４．５である。

【0102】

あるいは、水性バッファーの抗体溶液は、Ｎ−スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシラート等のモル過剰の抗体修飾剤と共にインキュベートしマレイミド基を導入、またはＮ−スクシンイミジル−４−（ヨードアセチル）−アミノベンゾアート（ＳＩＡＢ）と共にインキュベートしヨードアセチル基を導入することができる。次に、修飾した抗体をチオール含有細胞毒性薬と反応させチオエーテル結合抗体−細胞毒性薬複合体を得る。この抗体−細胞毒性複合体をゲル濾過または上述の他の方法または当業者には既知の方法により精製することができる。

【0103】

化合物４３、４４、および４６のようなＮ−ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステル末端のリンカーを含む細胞毒性薬は抗体と反応して、ｈｕＮ９０１−ＩＧＮ−０３およびｈｕＮ９０１−ＩＧＮ−０７等の直接アミド結合複合体が得られる。この抗体−細胞毒性薬複合体を次にゲル濾過または上述の他の方法で精製することができる。

【0104】

以下の細胞結合剤／細胞毒性薬複合体は適切なリンカーを使って調整可能である。ペプチド開裂リンカーを有する二量体１、および２は対応するＮＨＳエステルから調製でき、二量体３は適切なチオール含有細胞毒性薬とＳＭＣＣ修飾細胞結合剤を反応させることで作ることができ、酸不安定ヒドラゾン二量体４はアルキル、アルキルケトン含有細胞毒性薬とヒドラジド修飾細胞結合剤を縮合して調製できる。

【化22】

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【0105】

また、不斉インドリノベンゾジアゼピン二量体複合体、例えば、二量体５〜８、を上述と類似の方法により調製するすることができる。

【化23】

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【0106】

本発明の細胞毒性薬と細胞結合剤の複合体を種々の好ましからざる細胞株増殖の抑制能力についてインビトロで評価することができる。例えば、ヒト結腸癌株ＣＯＬＯ ２０５
、横紋筋肉腫細胞株ＲＨ−３０、および多発性骨髄腫細胞株ＭＯＬＰ−８、等の細胞株をこれら複合体の評価のために使用することができる。評価される細胞は化合物に１〜５日暴露され、既知の方法により直接アッセイで細胞の生存率を測定する。次にこのアッセイ結果からＩＣ_５０値を計算することができる。

【0107】

本発明の抗体−細胞毒性薬複合体のインビトロ効力と標的特異性の例を図２１〜２６に示す。細胞毒性薬／抗体比１〜３の全複合体は、抗原陽性癌細胞に対し非常に高い細胞毒性があり、低ピコモルの範囲のＩＣ_５０値を示す。抗原陰性の癌細胞は同じ複合体に暴露した場合、生存可能な状態で残る。インドリノベンゾジアゼピン二量体の複合体の標的特異性は、抗体ｈｕＮ９０１（ａｎｔｉ−ＣＤ５６）およびｍｕＢ３８．１（ａｎｔｉ−Ｅ
ｐＣＡＭ）を使った場合＞１０００である。例えば、Ｂ３８．１−ＩＧＮ−３複合体は抗原陽性ＣＯＬＯ２０５細胞を死滅させ、ＩＣ_５０値は１．８６ｐＭであったが、他方、抗原陰性Ｎａｍａｌｗａ細胞株は約２００倍感受性が低く、ＩＣ_５０値は３３６．３ｐＭであり、抗原特異性を示した。さらに、この複合体は、多剤耐性ＣＯＬＯ２０５細胞株に対しても高い効力を有し、ＩＣ_５０値は１６ｐＭである。同様に、ｈｕＮ９０１−ＩＧＮ３複合体は高効力を有し、抗原陽性ＲＨ３０細胞に対し１５ｐＭのＩＣ_５０値を示した（図２２）。過剰な非複合ｈｕＮ９０１抗体の添加によりこの細胞毒性効果は消滅し（ＩＣ_５０＞３ｎＭ）、抗原特異性を示した。また、別のｈｕＮ９０１−ＩＧＮ複合体（ｈｕＮ９０１−ＩＧＮ−０７）もＲＨ−３０細胞を発現している抗原に対し高い効力を示し、薬剤負荷依存細胞毒性があり、複合体の抗体分子当たりの結合薬剤値が、１．２、２．０、および３．０に対して、それぞれ、１６ｐＭ、３ｐＭ、および２ｐＭのＩＣ_５０値であった（図２３）。抗原陽性Ｍｏｌｐ−８細胞に対するｈｕＮ９０１−ＩＧＮ０７およびｈｕＮ９０１−ＩＧＮ０３でも同様の結果が得られた。Ｈｕ９０１−ＩＧＮ０７では、それぞれＩＧＮ０７負荷、１．２、２．０および３．０に対して、ＩＣ_５０値、５ｐＭ、３ｐＭおよび２ｐＭが得られた（Ｆｉｇ．２４）。ｈｕＮ９０１−ＩＧＮ０７およびＩＧＮ０３複合体は、抗原陰性Ｎａｍａｌｗａ細胞に対し非常に効力が低く、ＩＣ５０値で１０００ｐＭ〜 ３０００ｐＭ超であった（図２５）。また、Ｂ３８．１−ＩＧＮ１０複合体は特異
的に抗原陽性ＣＯＬＯ２５細胞を死滅させ、ＩＣ_５０値は１７ｐＭを示したが、抗原陰性Ｒａｍｏｓ細胞に対しては低い効力（１７０ｐＭ）を示した（図２６）。

【0108】

一実施例では、細胞結合剤／細胞毒性薬複合体のインビボ効力を測定した。ヒトＭＯＬＰ−８腫瘍細胞を有するヌードマウスをｈｕＮ９０１−ＩＧＮ−０７複合体で処置し、未治療マウス腫瘍が急速に成長するのに比べ、腫瘍の著しい退縮を認めた（図２７）。

【0109】

本発明のインドリノベンゾジアゼピン二量体は逆鎖上に４塩基対分離れてグアニン残基を含む二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）に結合し、アルキル化する。図２８〜３０は逆相イオン対クロマトグラフィーアッセイによるＩＧＮ−０１、ＩＧＮ−０２、およびＩＧＮ−０９結合およびｄｓＤＮＡへの架橋結合速度を示すデータである。急速ＤＮＡ結合および鎖間架橋結合（ＩＣＬ）の点では、オキサゾール基（ＩＧＮ−０２）よりもインドリノ基（ＩＧＮ−０１）が好ましい。ＩＧＮ１−ＤＮＡ付加物形成初期速度はＤＮＡ配列に依存する。ＩＧＮ１は、ＧＴＡＣ配列のＤＮＡよりも、内部ＧＡＴＣモチーフを含むＤＮＡの方と速く結合する。グアニン（Ｇ）に代えてデオキシイノシン（Ｉ）（Ｃ−２アミノ基を含まない）で置換したＤＮＡプローブはＩＧＮ−１と反応を示さなかった（図２９）。

【0110】

細胞株パネルに対する本発明の種々の化合物のＩＣ_５０値を図３１に挙げる。本発明の結合可能および結合可能でない化合物におけるインビトロ効力の比較を図３２に示す。リンカーの導入は、親化合物の効力に有意に影響してはいない。

【0111】

組成物と使用方法
本発明は、新規ベンゾジアゼピン化合物（例えば、インドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン）、その誘導体、またはその複合体、（および／またはその溶媒和物、その水和物、および／またはその塩）および担体（薬学的に許容可能な担体）を含む組成物（例えば、医薬組成物）を含む。また、本発明は、新規ベンゾジアゼピン化合物、その誘導体、またはその複合体、（および／またはその溶媒和物、水和物、および／またはその塩）および担体（薬学的に許容可能な担体）を含み、さらに第２の治療薬を含む組成物（例えば、医薬組成物）を含む。本発明の組成物は、異常細胞増殖の阻害、または哺乳動物（例えば、ヒト）の増殖性障害の治療に有用である。本発明の組成物は、また、哺乳動物 (例えば、ヒト)のうつ病、 不安症、ストレス、恐怖症、パニック、不快気分、精神障害、疼痛、および炎症性疾患の治療にも有用である。

【0112】

本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における異常細胞増殖を阻害する、または増殖性障害を治療する方法を含み、この方法には、前記哺乳動物に治療効果のある量の新規ベンゾジアゼピン化合物（例えば、インドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン）、その誘導体、またはその複合体、（および／またはその溶媒和物およびその塩）またはその組成物を、単独または第２の治療薬と併用して、投与することが含まれる。

【0113】

本発明は、また、治療の必要な患者に前述のいずれかの有効量の複合体を投与することを含む治療方法を提供する。

【0114】

同様に、本発明は選択された細胞集団で細胞死を誘導する方法を提供し、この方法は、標的細胞または標的細胞を含む組織を、本発明の細胞毒性化合物−細胞結合剤（例えば、細胞結合剤に結合したインドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン二量体）、その塩またはその溶媒和物のいずれかを含む有効量の細胞毒性薬と接触させることを含む。標的細胞は細胞結合剤が結合することができる細胞である。

【0115】

所望なら、他の抗腫瘍薬、等の他の活性薬剤もこの複合体と一緒に投与してもよい。

【0116】

薬学的に許容可能で適切な担体、希釈剤、および賦形剤は当業者にはよく知られており、これらを臨床状況の許すところに応じて決定することが可能である。

【0117】

適切な担体、希釈剤、および／または賦形剤の例には次のものがある。
（１）ダルベッコ緩衝化生理食塩水、ｐＨ約７．４で、１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌヒト血清アルブミンを含むものまたは含まないもの、（２）０．９％生理食塩水（０．９％ｗ／ｖＮａＣｌ）、および（３）５％（ｗ／ｖ）デキストロース。さらに抗酸化剤、例えばトリプタミン、および安定剤、例えばＴｗｅｅｎ２０、を含んでもよい。

【0118】

選択した細胞集団で細胞死を誘導する方法はインビトロ、インビボ、またはエクスビボで実行できる。

【0119】

インビトロ使用の例には、疾患または悪性細胞を死滅させるために同じ患者への移植の前の自家骨髄の処理；コンピテントＴ細胞の死滅、および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の予防のための移植の前の骨髄の処理；標的抗原を発現しない所望の変異体を除き全ての細胞を死滅させるための細部培養処理；または望まない抗原を発現する変異体を死滅させるため；等がある。

【0120】

非臨床インビトロ使用の条件は、当業者なら容易に決定できる。

【0121】

臨床エクスビボ使用の例としては、癌治療または自己免疫疾患の治療で自家移植の前に骨髄から腫瘍細胞またはリンパ球系細胞の除去、またはＧＶＨＤを防止するため移植の前に自家または同種間骨髄や組織からＴ細胞およびリンパ球系細胞の除去がある。治療は以下のように行うことができる。骨髄を患者または他の個人から採取し、濃度範囲１０μＭ〜１ｐＭ、３７℃で約３０分〜約４８時間、本発明の細胞毒性薬を加えた血清を含む培地中でインキュベートする。濃度と時間の正確な条件、すなわち用量、は当業者には容易に決定できる。インキュベーションの後、血清を含む培地で骨髄を洗浄し、既知の方法に従い患者の静脈内に戻す。骨髄採取と処理細胞の再注入の時間の間に患者が切除化学療法や全身照射のコース等の他の治療を受ける環境の場合は、処置された骨髄細胞を標準的医療装置で液体窒素中冷凍保存する。

【0122】

臨床インビボ使用のために、本発明の細胞毒性薬は、無菌性と内毒素レベルの試験済み
の溶液または冷凍乾燥粉末として提供される。適切な複合体投与手順の例は以下の通りである。複合体を各週一回、４週間静脈内急速投与する。急速投与は、５０〜１０００ｍｌの通常の生理食塩水に入れて投与する。ここに５〜１０ｍｌのヒト血清アルブミンを添加してもよい。用量は、静脈内投与一回当たり１０μｇ〜２０００ｍｇである（一日当たり１００ｎｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲）。４週間の治療の後、患者は週単位で治療を受け続けることも可能である。投与経路、賦形剤、希釈剤、用量、時間、等に関する具体的な臨床手順については、当業者なら、臨床状況の許すところに応じて決定することが可能である。

【0123】

選択された細胞集団での細胞死を誘導するインビボまたはエクスビボ手法に従って治療可能な病状の例には、下記のものが含まれる。
各種悪性腫瘍、例えば、肺、乳房、結腸、腎臓、膵臓、卵巣、リンパ器官の癌；自己免疫疾患、例えば、全身紅斑性、関節リウマチ、および多発性硬化症；移植片拒絶、例えば、腎移植拒絶反応、肝移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、および骨髄移植拒絶反応；移植片対宿主病；ウイルス感染、例えば、ＣＭＶ感染、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、等；および寄生虫病、例えば、ジアルジア症、アメーバ症、住血吸虫症、および当業者なら分かる他の病状。

【0124】

癌治療薬およびその用量、投与経路、および推奨用法は、当業者には既知であり、Physician’s Desk Reference（ＰＤＲ）等の文献に記載されている。ＰＤＲには過去に種々
の癌に使われた薬剤の投与量が開示されている。投与計画と前述の化学治療剤の治療に有効な用量は、具体的な治療対象癌、疾患の程度およびこの分野の医師にはよく知られた他の因子に依存し、医師により決定可能である。ＰＤＲの内容は参照により明示的にその全体が本明細書に組み込まれる。当業者なら、次のパラメータの１つまたは複数を使って、ＰＤＲを調べて、本発明の教示に従って使用可能な化学療法剤および複合体の投与計画と用量を決定することができる。これらのパラメータには次のものが含まれる。
総合索引
メーカーによる索引
製品索引（会社の薬名または商標薬名による索引）
カテゴリー索引
一般／化学索引（非商標共通薬名索引）
薬物のカラーイメージ
ＦＤＡラベリングに従った製品情報
化学情報
機能／作用
適応症と禁忌
臨床試験、副作用、警告

【0125】

類似物質と誘導体
細胞毒性薬の分野の当業者なら、生成化合物が出発物質の特異性および／または活性を依然として保持するように本明細書に記載される各細胞毒性薬を改変することが可能であることを容易に理解するであろう。また、当業者なら、これらの化合物の多くは、本明細書に記載された細胞毒性薬の代わりに使用可能であることを理解するであろう。従って、本発明の細胞毒性薬は本明細書に記載の化合物の類似物質および誘導体を含む。

【0126】

本明細書および以下に示す実施例で引用された全文献は参照によりその全体が組み込まれる。

【実施例】

【0127】

ここで、本発明を実施例（これに制限されるものではない）を参照しながら説明する。
特に指定のない限り、全てのパーセント、割合、部、等は重量による。全ての薬品はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙまたは他の市販品から購入
した。核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルはＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ装置で取得し、マススペクトルはエレクトロスプレーイオン化を使ってＢｒｕｋｅｒ Ｄａｌｔｏｎｉ
ｃｓ Ｅｓｑｕｉｒｅ ３０００装置で取得した。

【0128】

実施例１
（２Ｓ）−１−［５−メトキシ−２−ニトロ−４−（フェニルメトキシ）−ベンゾイル］−２−インドリンカルボン酸メチルエステル５：

【化24】

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無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸３（７．０１ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）攪拌溶液にオキサリルクロリド（４．１ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＤＭＦ添加後大量の泡が生成した。この混合物を一晩攪拌（反応は通常３時間以内に終了する）し、次に溶媒を減圧中回転蒸発により除去した。無水ジクロロメタンを添加し残渣を再度共蒸発させ、高真空にして、黄色固体のアセチルクロリド４を得、これを直接次のステップで使用した。

【0129】

無水メタノール（４２ｍＬ）中の（ｓ）−（−）−インドリン−２−カルボン酸１（３．４３ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、チオニルクロリド（３．１ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。３０分後氷浴を取り除き、室温で混合物の攪拌を５時間続けた。溶媒を減圧下除去し、残渣をさらに高真空で乾燥してメチルエステル２を得、これを５００ｍＬ丸底フラスコ中で無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却しトリエチルアミン（９．７ｍＬ、６９．３ｍｍｏｌ）を添加後、すぐに新しく調製したアセチルクロリド４の無水ＴＨＦ溶液（７０ｍＬ）を０℃でカニューレを使って加えた。混合物を０〜５℃でさらに１．５時間、次いで室温で３０分攪拌した。冷えた５％ＨＣｌを添加して反応を止め、酢酸エチルと水で希釈した。水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブライン、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２：１、１．５：１）で精製して黄色固体の（２Ｓ）−１−［５−メトキシ−２−ニトロ−４−（フェニルメトキシ）−ベンゾイル］−２−インドリンカルボン酸メチルエステル５（９．１ｇ、ｙ＝９４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：化合物は３種の別々の回転異性体であると思われる。δ８．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、０．３Ｈ）、７．９０（ｓ、０．１Ｈ）、７．８２（ｓ、０．６Ｈ）、７．７９（ｓ、０．３Ｈ）、７．５０−７．２８（ｍ、５．４Ｈ）、７．２０−７．０９（ｍ、１．３Ｈ）、７．０５（ｓ、０．６Ｈ）、６．９７−６．８１（ｍ、１．６Ｈ）、６．７６（ｓ、０．１Ｈ）、５．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．６Ｈ）、５．４５−５．４１（ｍ、０．６Ｈ）、５．３３−５．２１（ｍ、２．１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ_１＝１０．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．８Ｈｚ、０．３Ｈ）、３．９８（ｓ、１．８Ｈ）、３．９４（ｓ、０．９Ｈ）、３．８３−３．８１（ｍ、２．４Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ_１＝１６．４Ｈｚ、Ｊ_２＝１１．４Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、０．９Ｈ）、３．２７−３．１３（ｍ、１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：１７１．５、１６４．７、１５５．２、１５４．４、１４８．６、１４８．３、１４０．３、１３７．４、１３５．１１、１３５．０５、１３０．５、１２９．２、１２８．７、１２８．４、１２７．９、１２７．６、１２７．５、１２６．７、１２５．５、１２４．８、１２４．３、１２３．９、１１７．６、１１２．４、１１０．１、１０９．２、１０８．８、７１．３、７１．２、６１．５、６０．２、６０．１、５６．７、５６．５、５２．５、５２．４、３３．６、３１．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値４６３．１５０５（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値４６３．１５１６。

【0130】

（２Ｓ）−１−［５−メトキシ−２−ニトロ−４−（フェニルメトキシ）−ベンゾイル］−２−インドリンアルデヒド６：

【化25】

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無水ジクロロメタン（１１ｍＬ）およびトルエン（３３ｍＬ）中のメチルエステル５（４．４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−７８℃でｄｉｂａｌ−Ｈ（１９ｍＬ、１．０ Ｍ トルエン溶液）をシリンジポンプで３０分かけて滴下した。混合物を−７８℃で３時間攪拌を続け、ＴＬＣ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１：１．５）により出発物質がほぼ消費されたことを確認した。反応を−７８℃でメタノール（０．４ｍＬ）と５％ＨＣｌ（３０ｍＬ）で停止した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加してドライアイス／アセトン浴を取り除いた。混合物を室温で３０分攪拌し、分液ロートへ移した。水層をＡｃＯＥｔで２回抽出し、合わせた有機層を食塩水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。セライトを通して濾過後、溶媒を減圧下除去した（温度
３５℃未満）。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１．５
：１、１：１、１：１．５）で精製し黄色固体のアルデヒド６（２．８５ｇ、ｙ＝６９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：化合物は３種の別々の回転異性体
であると思われる。δ１０．０２（ｓ、０．３Ｈ）、９．８５（ｓ、０．５Ｈ）、９．４５（ｓ、０．２Ｈ）、８．３２−８．３１（ｍ、０．２Ｈ）、７．９３（ｓ、０．３Ｈ）、７．８３（ｓ、０．５Ｈ）、７．７９（ｓ、０．２Ｈ）、７．５３−７．３４（ｍ、５．２Ｈ）、７．２６−７．１４（ｍ、１．３Ｈ）、７．０８（ｓ、０．５Ｈ）、７．０１−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．８２（ｍ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、０．３Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．５２−５．４８（ｍ、０．５Ｈ）、５．３５−５．２１（ｍ、２．３Ｈ）、４．５３−４．５０（ｍ、０．２Ｈ）、４．０６（ｓ、１．５Ｈ）、３．９８（ｓ、０．６Ｈ）、３．９４（ｓ、０．９Ｈ）、３．６３−３．１７（ｍ、２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値４３３．１４００（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値４３３．１３８７。

【0131】

化合物７：

【化26】

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ＴＨＦ（２３０ｍＬ）中のアルデヒド６（２．１６ｇ、５ｍｍｏｌ）攪拌溶液に脱イオン水（１５０ｍＬ）とナトリウムジチオニット（８５％、４．６１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた少し濁った水溶液が追加の５ｍＬの脱イオン水の添加により透明に
なった。この透明混合物を室温で１６時間攪拌し、ＭｅＯＨ３０ｍＬを添加した。さらに２時間攪拌後、減圧下溶媒を除去した（浴温度は３５℃未満）。残渣をアセトニトリルに懸濁、蒸発させ、全ての残存水分の除去を促進した。得られた白色固体をさらに高真空中に数時間放置することで完全に乾燥した。残渣をジクロロメタン／メタノール（１：１）に懸濁し、セライトで濾過した。フラスコと固形分をジクロロメタン／メタノール（１：１）で完全に洗浄した。濾液を減圧下除去した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、酢酸クロリド（１．８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で３０分攪拌した後、減圧下濃縮（浴温度：３５℃以下）し、メタノールの半分を除去した。残りは飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、次にジクロロメタン（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を添加した。水層をジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過した。減圧下溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１：１、１：１．３、１：１．５）で精製して黄色固体の化合物７（１．４１ｇ、ｙ＝７３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．２３（ｍ、７Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄｄ、Ｊ_１＝１１．２Ｈｚ、Ｊ_２＝４．４Ｈｚ、Ｊ_３＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ_１＝１６．４Ｈｚ、Ｊ_２＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｄｄ、Ｊ_１＝１６．４Ｈｚ、Ｊ_２＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１６３．８、１６３．０、１５０．９、１４８．３、１４１．９６、１３９．９７、１３６．０、１２９．４、１２８．６、１２８．１、１２８．０８、１２７．３、１２４．７、１２４．６９、１２０．７、１１６．８、１１１．９、１１１．３、７０．８、５６．２、５４．９、３２．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値３８５．１５５２（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値３８５．１５９２。

【0132】

インドリノベンゾジアゼピン（ＩＢＤ）モノマー８：

【化27】

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ジクロロメタン（２６ｍＬ）中の出発物質７（１．４１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジクロロメタン（５２ｍＬ）にメタンスルホン酸（２６ｍＬ）を新しく混合した溶液を室温で添加した。この混合物を室温で１．５時間攪拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物を氷（約２００ｇ）／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）上に注ぎ込んだ。得られた溶液のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ_３、固体ＮａＨＣＯ_３および水で７に調節した。この混合物を分離させ、ジクロロメタン層をブラインで洗浄し、合わせた水層を酢酸エチル（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、ブラインで洗浄した。ジクロロメタンと酢酸エチを合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過した。溶媒を除去して、残渣（１．２６ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、２０：１、１５：１）で精製し黄色固体のＩＢＤモノマー８（１．０２ｇ、ｙ＝９５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．２９（ｄ、Ｊ＝８．０^Ｈｚ、１Ｈ
）、７．９１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、−ＯＨ）、４．５０（ｄｔ、Ｊ_１＝１０．８Ｈｚ、Ｊ_２＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ_１＝１６．８Ｈｚ、Ｊ_２＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ_１＝１６．８Ｈｚ、Ｊ_２＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値２９５．１０８３（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値２９５．１０７６．

【0133】

実施例２
（ｓ）−（−）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−４−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステル１０：

【化28】

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無水メタノール（１５ｍＬ）中の（ｓ）−（−）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−４−オキサゾリジンカルボン酸９（１．７５ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、チオニルクロリド（１．０２ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、氷／水浴を取り除き反応混合物を室温で３．５時間攪拌を続けた。飽和炭酸水素ナトリウムを添加して反応を停止し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で希釈した。この合物を分離させ、水層をジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。減圧下除去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１．５：１）で精製し無色油の（ｓ）−（−）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−４−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステル１０（１．８４ｇ、ｙ＝９９％）を得た。この化合物は一対の回転異性体であると思われる。δ ７．３５（ｂｓ、５Ｈ）、５．２２−４．９９（ｍ、４Ｈ）、４．５
３−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、１．５Ｈ）、３．６５（ｓ、１．５Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値２８８．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0134】

化合物１１：

【化29】

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酢酸エチル（１６ｍＬ）中の（ｓ）−（−）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−４−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステル１０（１．０４ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）と炭素担持水酸化パラジウム（２０％、２６７ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコの空気を真空除去し、水素バルーンを取り付けて混合物を水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のアセチルクロリド４（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌの４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸２から上記方法に従い調製）溶液にトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて上記の水素化反応混合物をセライトによる濾過によって添加した。パラジウム触媒／セライトを無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムで希釈した。この混合物のｐＨを５％塩酸の添加により６〜７に調整し、この混合物を分離させて、水層を酢酸エチル（２ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過した。溶媒を減圧下除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１：２、１：３）で精製し淡黄色個体の化合物１１（１．４９ｇ、ｙ＝９１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ
Ｃｌ_３）：この化合物は一対の回転異性体であると思われる。δ７．７８（ｓ、０．５Ｈ）、７．７５（ｓ、０．５Ｈ）、７．４８−７．３７（ｍ、５Ｈ）、６．９７（ｓ、０．５Ｈ）、６．９１（ｓ、０．５Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．２６−５．２３（ｍ、２．５Ｈ）、４．９５（ｄｄ、Ｊ１＝７．２Ｈｚ、Ｊ２＝４．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝３．
６Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．３７−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．１１（ｍ、１．５Ｈ）、４．０２（ｓ、１．５Ｈ）、３．９７（ｓ、１．５Ｈ）、３．８７（ｓ、１．５Ｈ）、３．６７（ｓ、１．５Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値４１７．１２９８（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値４１７．１３０５。

【0135】

アルデヒド１２：

【化30】

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無水ジクロロメタン（４ｍＬ）およびトルエン（１２ｍＬ）中のメチルエステル１１（１．４９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｄｉｂａｌ−Ｈ（６．５ｍＬ、１．０Ｍトルエン溶液）を−７８℃でシリンジポンプを使って３０分かけて滴下し、−７８℃で２時間攪拌を続けた。−７８℃でメタノール（１４６μＬ、３．６ｍｍｏｌ）と５％ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、ドライアイス／アセトン浴を取り外した。この混合物を室温で３０分攪拌した後分液漏斗に移した。水層をＡｃＯＥｔで２回抽出した。全有機層を合わせてブライン、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後セライトを通して濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１：５、１：１０）で精製し淡黄色のアルデヒド１２（９８０ｍｇ、ｙ＝７０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：この化合物は一対の回転異性体であると思わ
れる。δ９．８３（ｓ、０．６７Ｈ）、９．４５（ｓ、０．３３Ｈ）、７．７７（ｓ、０．６７Ｈ）、７．７２（ｓ、０．３３Ｈ）、７．４５−７．３７（ｍ、５Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、５．３１−５．１９（ｍ、３Ｈ）、４．７７（ｂｓ、１Ｈ）、４．６７−４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．３６−３．９４（ｍ、５Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値３８７．１１９２（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値３８７．１１８４。

【0136】

化合物１３：

【化31】

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ＴＨＦ（２１ｍＬ）中のアルデヒド１２（１５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）攪拌溶液に脱イオン水（１４ｍＬ）とナトリウムジチオニット（８５％、３６９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この透明混合物を室温で１６時間攪拌し５ｍＬのＭｅＯＨを添加した。さらに２時間攪拌後溶媒を減圧下除去した（浴温度：３５℃未満）。残渣をアセトニトリル中に懸濁し、蒸発させて残余水分除去を促進した。得られた白色固体を高真空中に数時間置くことによりさらに完全に乾燥した。残渣をジクロロメタン／メタノール（２：１）に懸濁し、セライトで濾過した。フラスコと固形分をジクロロメタン／メタノール（１：１）で十分洗浄した。濾液を減圧下除去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解して、新しく調製したアセチルクロリド（０．１５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を素早く添加した。この混合物を室温で３０分攪拌した後飽和炭酸水素ナトリウムを添加して反応を停止させ、ジクロロメタンと水で希釈した。２層に分かれ、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去して１２７ｍｇの粗製物を得た。水層と洗浄溶液を合わせて、ＫＨＳＯ_４でｐＨを２〜３に酸性化した。これを減圧下（４０℃未満の温度）で半分まで濃縮し、ジ
クロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタンを飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過し、濾液を減圧下留去した。残渣を上記１２７ｍｇ粗製物と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１：３、１：５、１：８）で精製し無色発泡体化合物１３（８０ｍｇ、ｙ＝６１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．７７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ
、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ１＝９．６Ｈｚ、Ｊ２＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ１＝９．６Ｈｚ、Ｊ２＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ１＝６．４Ｈｚ、Ｊ２＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値３６１．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋、３７９．１（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ）^＋、３３９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0137】

オキサゾリジノベンゾジアゼピン（ＯＢＤ）モノマー１４：

【化32】

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無水エタノール（１．５ｍＬ）中の化合物１３（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、９０ｍｇ）溶液をアルゴンで通気した。１、４−シクロヘキサジエン（４９６μｌ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し出発物質が消滅するまで（ＴＬＣ、ジクロロメタン／メタノール１０：１）アルゴンによる通気を３時間続けた。次にこの混合物をセライトで濾過しセライトをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下濃縮して６３ｍｇの無色発泡体粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０：１）で精製し、白色固体のＯＢＤモノマー１４（５５ｍｇ、ｙ＝８２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：これはイミンとそのメチルエステル、Ｃ１１
（Ｒ）およびＣ１１（Ｓ）の（２：３：１）混合物であると思われる。δ７．７１（ｂｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、０．５Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１．５Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１．５Ｈ）、６．１３（ｓ、０．５Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．２２−５．２０（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１．５Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１．５Ｈ）、５．００−４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１．５Ｈ）、４．４４−４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ａｐｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．２８−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．００（ｍ、２ｘ１．５Ｈ＋２ｘ０．５Ｈ＝４Ｈ）、３．８４（ｂｓ、３ｘ１Ｈ＋０．５Ｈ＝３．５Ｈ）、３．７６（ｂｓ、３ｘ１．５Ｈ＋１Ｈ＝５．５Ｈ）、３．７３（ｓ、３ｘ０．５Ｈ＝１．５Ｈ）、３．５６（ｄｔ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１．５Ｈ）、３．３４（ｓ、３ｘ１．５Ｈ＝４．５Ｈ）、３．２２（ｓ、３ｘ０．５Ｈ＝１．５Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値３０３．１（Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｎａ）^＋、２７１．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0138】

実施例３
二量体 １５ （ＩＧＮ−０９）：

【化33】

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無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＩＢＤモノマー８（１４７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および１、３−ジヨードプロパン（２３μｌ、０．２ｍｍｏｌ）溶液に炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩（１６時間）攪拌し、ジクロロメタンで希釈しこれを飽和塩化アンモニウムとブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水）精製し白色固体の二量体１５（ＩＧＮ−０９）（１８．９ｍｇ、ｙ＝１５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．２６（ｄ、Ｊ＝８
．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、４Ｈ）、７．１２−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｄｄｄ、Ｊ１＝１０．８Ｈｚ、Ｊ２＝４．４Ｈｚ、Ｊ３＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６−４．２６（ｍ、４Ｈ）、３．９４（ｓ、６Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ１＝１６．８Ｈｚ、Ｊ２＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ１＝１６．８Ｈｚ、Ｊ２＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｐ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値６２９．２４００（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値６２９．２４００。

【0139】

実施例４
二量体１８（ＩＧＮ−０１）：

【化34】

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無水ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の１、３−ベンゼンジメタノール１６（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（３３μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）、次にメタンスルホニルクロリド（１６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を−５〜−１０℃で１５分かけて滴下した。この溶液を−５〜−１０℃でさらに６０分攪拌し、氷／水で反応を止め、冷酢酸エチルで希釈した。この混合物を分離させ、有機層を冷水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過し、濾液を減圧下、回転蒸発により濃縮した（３５℃未満の温度）。残渣１７を数時間高真空に曝した後、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。ＩＢＤモノマー７（９４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を続けて添加した。この混合物を室温で１７時間攪拌し（マススペクトルでチェック）、ジクロロメタンで希釈しこれをブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏの３：１負荷カラム、３０分攪拌し、注入前に遠心分離）で精製し白色固体の二量体１８（ＩＧＮ−０１、６．６ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ
Ｃｌ_３）：δ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｂｓ、３Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．０６−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、２Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｄｄｄ、Ｊ１＝１０．８Ｈｚ、Ｊ２＝４．４Ｈｚ、Ｊ３＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、６Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ１＝１７．２Ｈｚ、Ｊ２＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ１＝１６．８Ｈｚ、Ｊ２＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値６９１．２５５７（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値６９１．２５７０。

【0140】

実施例５
二量体１９（ＩＧＮ−０２）：

【化35】

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無水ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の１、３−ベンゼンジメタノール１６（１０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（３１μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）、次にメタンスルホニルクロリド（１５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を−５〜−１０℃で１５分かけて滴下した。この溶液を−５〜−１０℃でさらに６０分攪拌し、氷／水で反応を止め、冷酢酸エチルで希釈した。この混合物を分離させ、有機層を冷水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過し、濾液を減圧下、回転蒸発により減圧下濃縮した（３５℃未満の温度）。残渣１７を高真空に曝した後、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。ＩＢＤモノマー１４（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を順次添加した。この混合物を室温で１７時間攪拌し（マススペクトルでチェック）、ジクロロメタンで希釈しこれをブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏの３：１負荷カラム、３０分攪拌し、注入前に遠心分離）で精製して白色固体の二量体１９（ＩＧＮ−０２、１０．０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００
Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．７５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０−７．４８（ｂｓ、３Ｈ）、７．３８（ｂｓ、３Ｈ）、６．８３（ｓ、２Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、６Ｈ）、３．８６−３．７６（ｍ、２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値５９９．２１４２（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値５９９．２１８４。

【0141】

実施例６
トリオール２１：

【化36】

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無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジメチル ５−ヒドロキシイソフタラート２０（２．１ｇ
、１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．０ＭＴＨＦ溶液、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を−２０〜−３０℃でシリンジポンプを使って３０分かけて添加した。３０分後冷却浴を取り外し、混合物を室温で４時間攪拌を続けた。これを０〜−１０℃で飽和硫酸ナトリウムを加えて反応を止めた。この混合物をアセトニトリルで希釈し、５％塩酸（２０ｍＬ）を添加した。これを３０分間攪拌し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０：１、８：１、５：１）で精製し、トリオール２１（１．５ｇ、ｙ＝９９％）を得た。これを、無色の油であったが貯蔵後白色固体に変化した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＭｅＯＤ）：δ６．７８、（ｓ、
１Ｈ）、６．６９（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、４Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＭｅＯＤ）：δ１５８．７、１４４．４、１１７．８、１１３．８、６５．２；ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値１５３．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0142】

化合物２２：

【化37】

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アセトニトリル（４０ｍＬ）中のトリオール２１（８２７ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）とメチル ５−ブロモバレラート（９９８ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウ
ム（３．７１ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８６℃の油浴に置き、６時間還流した。反応混合物を油浴から取り外し、室温に冷却した後、減圧下溶媒を濃縮した（３５℃未満の温度）。残渣をジクロロメタンで希釈し、濾過した。この濾液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンｓ／酢酸エチル、１：２、１：３）で精製して白色固体の化合物２２（１．１５ｇ、ｙ＝８４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ
、ＣＤＣｌ_３）：δ６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、４Ｈ）、３．９８−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｂｓ、−ＯＨｘ２）、１．８４−１．７８（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値２９１．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0143】

化合物２３：

【化38】

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化合物２２の調製方法に従い、トリオール２１（１．１６ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、メチル４−ブロモブチラート（１．５２ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．２ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）から白色固体の化合物２３（１．４３ｇ、ｙ＝７５％）を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８０（
ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、４Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、−ＯＨｘ２）、２．１３−２．０６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値２７７．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0144】

化合物２４：

【化39】

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化合物２２の調製方法に従い、トリオール２１（９５３ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、メチルブロモアセタート（５８７μｌ、６．１９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）から粘着固体状の化合物２４（５１５ｍｇ、ｙ＝３７％）を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、
２Ｈ）、４．６４（ｓ、−ＯＨｘ２）、４．６１（ｓ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１６９．４、１５８．１、１４３．０、１１８．５、１１２．１、６５．２、６４．８、５２．３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値２４９．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0145】

化合物２７：

【化40】

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メタノール（５０ｍＬ）中の５−ニトロ−ｍ−キシレン−α、α’−ジオール２５（１．０７ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。水素を導入して空気を置き換え、この混合物を室温で２時間水素化した（Ｈ_２、５ｐｓｉ）。この溶液をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下、回転蒸発により濃縮して白色固体の化合物２６（９００ｍｇ、ｙ＝１００％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００Ｈｚ、ＭｅＯＤ）：δ６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、４Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＭｅＯＤ）：δ１４８．９、１４３．８、１１６．７、１１４．３、６５．５；これを無水アセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、エチルブロモアセタート（４４３μｌ、４．６７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８０７ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８６℃の油浴に置き、１７時間還流した。反応混合物を油浴から取り外し、室温に冷却した後、ジクロロメタンで希釈しこれをセライトを通して濾過しジクロロメタンで洗浄した。濾液中に白色沈殿物が析出した。これを濾過して集め、白色固体の化合物２７（４１４ｍｇ、ｙ＝３９％）を得た。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００Ｈｚ、ＭｅＯＤ）：δ６．６７（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、４Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＭｅＯＤ）：δ１７４．０、１４９．７、１４３．９、１１６．２、１１１．６、６５．６、５２．６、４６．５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値２４８．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0146】

化合物２８：

【化41】

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メタノール（３５ｍＬ）中の５−ニトロ−ｍ−キシレン−α、α’−ジオール２５（５６４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１６４ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を添加した。水素を導入して空気を置き換え、この混合物を室温で２時間水素化した（Ｈ_２、５ｐｓｉ）。この溶液をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下、回転蒸発により濃縮して化合物２６を得、これを無水アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、メチル４−ブロモブチラート（５５７ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４２６ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８６℃の油浴に置き、１８時間還流した。反応混合物を油浴から取り外し、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈しこれをセライトを通して濾過し、固形分をジクロロメタン／アセトニトリル（１：１）で洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ジクロロメタン／メタノール）で精製して白色固体の化合物２８（２９２ｍｇ、ｙ＝３７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＭｅＯＤ）：δ６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．５５
（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、４Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｐ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＭｅＯＤ）：δ１７５．９、１５０．５、１４３．７、１１５．５、１１１．７、６５．７、５２．２、４４．３、３２．５、２５．８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値２７６．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0147】

化合物２９：

【化42】

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無水アセトニトリル（７ｍＬ）中の化合物２７（２３０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（７０μｌ、１．１２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１５５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８６℃の油浴に置き、１７時間還流した。反応混合物を油浴から取り外し、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈しこれをセライトを通して濾過し、固形分をジクロロメタン／メタノール（１０：１）で洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ジクロロメタン／メタノール）で精製して白色固体の化合物２９（９８ｍｇ、ｙ＝４０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＭｅＯＤ）：δ６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、２Ｈ
）、４．８４（ｓ、２ｘ−ＯＨ）、４．５４（ｓ、４Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＭｅＯＤ）：δ１７３．６、１５０．９、１４３．８、１１５．６、１１１．０、６５．７、５４．９、５２．４、３９．８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値２６２．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0148】

化合物３０：

【化43】

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無水アセトニトリル（４ｍＬ）中の化合物２８（１５１ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（７４μｌ、１．１９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８６℃の油浴に置き、１７時間還流した。反応混合物を油浴から取り外し、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈しこれをセライトを通して濾過し、固形分をジクロロメタン／メタノール（１０：１）で洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ジクロロメタン／メタノール）で精製して無色油の化合物３０（６３ｍｇ、ｙ＝３９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＭｅＯＤ）：δ６．６７（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ
）、４．５４（ｓ、４Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｐ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＭｅＯＤ）：δ１７５．７、１５１．３、１４３．７、１１５．０、１１１．４、６５．９、５３．０、５２．２、３８．９、３２．２、２３．３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値２９０．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0149】

化合物３４（ＩＧＮ−０３）：

【化44】

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無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物２２（８０．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（１２５μｌ、０．９ｍｍｏｌ）、次にメタンスルホニルクロリド（６０μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を−５〜−１０℃で１５分かけて滴下した。この溶液を−５〜−１０℃でさらに６０分攪拌した後、氷／水で反応を止め、冷酢酸エチルで希釈した。この混合物を分離させ、有機層を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過し、濾液を減圧下、回転蒸発により濃縮した（３５℃未満の温度）。残渣３１を高真空に曝した後、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。ここにＩＢＤモノマー７（２２１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と無水炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間攪拌し（マススペクトルでチェック）、ジクロロメタンで希釈しこれを水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：３、１：４、１：６、１：１０、次に酢酸エチル／メタノール、１０：１）で精製して、黄色固体の化合物３４（１６９ｍｇ、ｙ＝６８％、分析逆相ＨＰＬＣベース純度８６％）を得た。不純物と化合物３４を含む画分を集め、溶媒を留去し、７０ｍｇの黄色固体を得た。この２つの黄色固体を合わせて、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏの３：１負荷カラム、注入前に３０分攪拌後、遠心分離）でさらに精製して白色固体の二量体３４（ＩＧＮ−０３、１０３ｍｇ、ｙ＝４１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、
７．８５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、２Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．１２−７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、２Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｄｔ、Ｊ１＝１１．２Ｈｚ、Ｊ２＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｂｓ、８Ｈ）、３．７３−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ１＝１６．８Ｈｚ、Ｊ２＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２−２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．８０（ｍ、４Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値８２１．３１８７（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値８２１．３１８８。

【0150】

化合物３５（ＩＧＮ−０４）：

【化45】

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化合物３４の調製方法に従い、化合物３５（ＩＧＮ−０４）を黄色固体として合成（１５１ｍｇ、ｙ＝６２％、分析逆相ＨＰＬＣベースで純度８８％）。その一部を^１Ｈ ＮＭ
Ｒ解析用に逆相ＨＰＬＣでさらに精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：
δ８．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、２Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．０３−６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、２Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｄｔ、Ｊ１＝１１．２Ｈｚ、Ｊ２＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、６Ｈ）、３．６４−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ１＝１６．８Ｈｚ、Ｊ２＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｐ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値８０７．３０３０（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値８０７．３００８。

【0151】

化合物３６（ＩＧＮ−０５）：

【化46】

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化合物３４の調製方法に従い、化合物３６（ＩＧＮ−０５）を合成し、分取逆相ＨＰＬＣ後に白色固体として得た（８４．５ｍｇ、ｙ＝１８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、
ＣＤＣｌ_３）：δ８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｓ、２Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．１２−７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、２Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｄｔ、Ｊ１＝１０．８Ｈｚ、Ｊ２＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、６Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７３−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ１＝１６．８Ｈｚ、Ｊ２＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値７７９．２７１７（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値７７９．２７０３。

【0152】

化合物３９（ＩＧＮ−０６）：

【化47】

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化合物３４の調製方法に従い、化合物３９（ＩＧＮ−０６）を合成し、分取逆相ＨＰＬＣの後、６％収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．２８（ｄ、
Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０−６．８６（ｍ、３Ｈ）、６．７２（ｓ、２Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１−４．４６（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、６Ｈ）、３．７４−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ_１＝１６．８Ｈｚ、Ｊ_２＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値７９２．３０３３（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値７９２．３０１３。

【0153】

化合物４０（ＩＧＮ−０７）：

【化48】

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化合物３４の調製方法に従い、白色固体の化合物４０（ＩＧＮ−０７）を合成し、分取逆相ＨＰＬＣの後、収率２１％で得た。^１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、２Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．２１−７．０２（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、２Ｈ）、５．２３−５．１３（ｍ、４Ｈ）、４．５
０−４．４２（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、６Ｈ）、３．７４−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．３３（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．３６−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８４（ｍ、２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値８２０．３３４６（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値８２０．３３２９。

【0154】

実施例７
化合物４１：

【化49】

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無水１、２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の化合物３４（４２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルスズヒドロキシド（１３９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７８〜８２℃に加熱し（８０℃油浴）、一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、１０：１）により出発物質の消滅を確認した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈しこれを、数滴の５％塩酸中のブライン、飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し後、濾過し濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、１：０〜５：１）で精製し黄色固体のＩＧＮ−０３酸４１（３３．８ｍｇ、ｙ＝８２％）を得た。また、この残渣は精製しないで次のステップで使用することができる。ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値８０５．１（Ｍ−Ｈ）⁻、８２３．０（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ-Ｈ）⁻、８２９．２（
Ｍ＋Ｎａ）^＋、８４７．２（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ）^＋。

【0155】

化合物４２：

【化50】

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ＴＨＦ（０．４ｍＬ）、メタノール（０．１ｍＬ）および脱イオン水（０．１ｍｌ）混合物中の化合物３５（３２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、新しく調製した２ＮＬｉＯＨ（２４μｌ、０．０４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。冷却浴を取り外し、混合物を室温で８時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水で希釈した。混合物のｐＨを５％塩酸で４〜５に調整した。これをブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ）で精製して白色固体のＩＧＮ−０４酸４２（４．２ｍｇ、ｙ＝１３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値７９１．０（Ｍ−Ｈ）⁻、８０９．０（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ-Ｈ
）⁻、８１５．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋、８３３．１（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ）^＋。

【0156】

化合物４３：

【化51】

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無水ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のＩＧＮ−０３酸４１（８．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（４．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン微粒子を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈しこれを飽和塩化アンモニウムとブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、１：０〜１０：１）で精製して黄色固体のＩＧＮ−０３ＮＨＳエステル４３（７．９ｍｇ、ｙ＝７９％）を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、生成物画分をジクロロメタンで抽出）精製により^１Ｈ ＮＭＲ解析用として３．２ｍｇの白
色固体を得た。^１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９（ｄｔ、Ｊ_１＝１０．８Ｈｚ、Ｊ_２＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、６Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ_１＝１６．８Ｈｚ、Ｊ_２＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ_１＝１６．８Ｈｚ、Ｊ_２＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｂｓ、４Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９−１．９１（ｍ、４Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値９０４．３１９４（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値９０４．３１８２。

【0157】

化合物４４：

【化52】

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化合物４３を調製した方法に従って、黄色固体の化合物４４を収率８６％で合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値９４４．２（Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｎａ）^＋、９７６．２（Ｍ＋２ＭｅＯＨ＋Ｎａ）^＋。

【0158】

化合物４５（ＩＧＮ−０７酸）：

【化53】

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無水１、２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中の化合物４０（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルスズヒドロキシド（６２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加
した。混合物を７８〜８２℃に加熱し（８０℃油浴）、一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、１０：１）により出発物質の消滅を確認した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈しこれを飽和塩化アンモニウムとブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過、濃縮して淡黄色固体のＩＧＮ−０７酸４５（２９．２ｍｇ、トリメチルスズヒドロキシドの混入あり）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値８０４．１（Ｍ−Ｈ）⁻、８２２．１（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ-Ｈ）⁻、８２８．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋、８４
６．２（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ）^＋。これを、精製せずに次のステップに使用した。

【0159】

化合物４６：

【化54】

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無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の上記反応からのＩＧＮ−０７酸４５（０．０１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（６．１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（９．８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン微粒子を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈しこれを飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過した。濾液減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、ｆｒｏｍ１：０ｔｏ１０：１）で精製し黄色固体のＩＧＮ−０７ＮＨＳエステル４６（９．１ｍｇ、ＩＧＮ−０７からの２ステップに対しｙ＝５９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７
．８２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｓ、２Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ、５Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６−４．４２（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、６Ｈ）、３．７２−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｂｓ、４Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値９０３．３３５４（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値９０３．３３４７。

【0160】

実施例８
化合物４７：

【化55】

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無水メタノール（１５ｍＬ）中のシステアミン塩酸塩（５６８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でＳ−メチルメタンチオスルホナート（５１９μｌ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し溶媒を減圧下除去した。残渣を５０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、化合物４７の０．１Ｍジクロロメタン溶液（１００％収率を仮定）を得た。この溶液の一定分量（０．２ｍＬ）を次のステップの反応に使用した。残りの溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、
濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０：１、１％トリエチルアミン添加）で精製して無色油の化合物４７（８２ｍｇ、ｙ＝１３％、高水溶性のため水性廃液中に生成物が流失）を得た。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．０２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｂｓ、２Ｈ）。

【0161】

化合物４８（ＩＧＮ−０８）：

【化56】

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ＩＧＮ−０３酸４１（８．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、上記化合物４７の０．１Ｍ無水ジクロロメタン溶液（０．２ｍＬ）を添加した。ここにＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４μｌ、０．０１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン微粒子を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈しこれを飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ）で精製して白色固体の化合物４８（４．０ｍｇ、ｙ＝４４％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、２Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、２Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｄｔ、Ｊ_１＝１１．２Ｈｚ、Ｊ_２＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｂｓ、８Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ_１＝１６．８Ｈｚ、Ｊ_２＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ_１＝１７．２Ｈｚ、Ｊ_２＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０−１．７８（ｍ、４Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値９１２．３１０１（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値９１２．３１１８。

【0162】

化合物４９：

【化57】

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一滴の脱イオン水（約５０μＬ）中のトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンヒドロクロリド（ＴＣＥＰ・ＨＣｌ、３．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、飽和炭酸水素ナトリウムを滴下して（約２５μＬ）ｐＨを約６〜７に調整し、続けてｐＨ６．５緩衝液（０．１Ｍリン酸塩バッファー、０．３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、化合物４８（ＩＧＮ−０８、４．０ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）とアセトニトリル（１．０ｍＬ）中溶液に添加した。この溶液を室温で１．５時間攪拌し、ｐＨ６．５バッファーとジクロロメタンで希釈した（反応をマススペクトルでチェックし、生成物の信号のみが認められた）。分離させた後、有機層をブラインで洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）で精製して淡黄色固体の生成物４９（２．７ｍｇ、ｙ＝７１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値８６４．０（Ｍ−Ｈ）⁻、９３２．０（Ｍ＋ＭｅＯＨ＋２Ｈ_２Ｏ-Ｈ）⁻、８８８．１（Ｍ＋
Ｎａ）^＋、９２０．２（Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｎａ）^＋、９５２．２（Ｍ＋２ＭｅＯＨ＋Ｎａ）^＋。

【0163】

実施例９
化合物５０：

【化58】

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無水メタノール（１０ｍＬ）中のシステアミン塩酸塩（２２７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アルドリチオール（６６１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液はアルドリチオール添加後無色透明から黄色透明に変化した。この混合物を室温で２１時間攪拌した。トリエチルアミン（２７９μｌ、２ｍｍｏｌ）を添加し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ジクロロメタン／メタノール、１：０〜１５：１、０．１％トリエチルアミン添加）で精製して無色油の化合物５０（３０１ｍｇ、ｙ＝８１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．
５２−８．４９（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．９２（ｂｓ、２Ｈ）。

【0164】

化合物５１（ＩＧＮ−１０）：

【化59】

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無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＩＧＮ−０３酸４１（０．０５ｍｍｏｌのＩＧＮ−０３から精製なしで）の溶液に、化合物５０（３７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン微粒子を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈しこれを飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ジクロロメタン／メタノール、１：０ｔｏ５：１）で精製し５１ｍｇの黄色発泡体を得、これをさらに分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ）で精製して黄色固体の化合物５１（７．４ｍｇ、ｙ＝１５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．５０（ｄ、Ｊ＝４．
４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ、４Ｈ）、６．９６（ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｓ、２Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９（ｄｔ、Ｊ_１＝１１．２Ｈｚ、Ｊ_２＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３−４．００（ｍ、８Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ_１＝１６．８Ｈｚ、
Ｊ_２＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ_１＝１６．８Ｈｚ、Ｊ_２＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．８４（ｍ、４Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値９７５．３２１０（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値９７５．３１９０。

【0165】

化合物５３：

【化60】

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無水酢酸（３０ｍＬ）に４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルアルコール５２（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え攪拌した溶液に、０℃で硝酸銅（ＩＩ）水和物（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）ゆっくり何回かに分けて添加した。得られた懸濁液を０℃で１時間、次に室温で３時間攪拌を続けた。反応混合物を氷／水に注ぎ込み、１時間攪拌した。これを濾過し、黄色固体を集めて、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、Ｖ／Ｖ、３０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。これを減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、水とブラインで洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、２０：１、１８：１、１５：１）で精製し黄色固体の化合物５３（１．５０ｇ、ｙ＝５２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、
ＣＤＣｌ_３）：δ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）。

【0166】

実施例１０
化合物１２３：

【化61】

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ＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の化合物１２２（１３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、脱イオン水（０．５ｍＬ）に溶かした水酸化リチウム一水和物（４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）溶液を添加した。この混合物を６０℃油浴中で６時間攪拌した。これを室温に冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。５％塩酸でｐＨを４〜５に調整し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過した。濾液を濃縮して化合物１２３（８７．５ｍｇ、ｙ＝６５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値６０６．１（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0167】

化合物１２４：

【化62】

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無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の酸１２３（８７．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、メチル５−アミノバレラートヒドロクロリド（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルで希釈した。これを飽和塩化アンモニウム、ブライン、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）で精製し黄色発泡体の化合物１２４（７１ｍｇ、ｙ＝７０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ９．０７（ｓ、１Ｈ）
、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、３Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｂｓ、１２Ｈ）、３．３４−３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８−１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：実測値７２１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0168】

化合物１２５：

【化63】

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無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）にＩＢＤモノマー８（１１８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびメチル ４−ブロモブチラート（１０９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、炭酸カ
リウム（１１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウムとブラインで洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し黄色発泡体の化合物１２５（１４６ｍｇ、ｙ＝９３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．２５（ｄ、Ｊ
＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｄｔ、Ｊ_１＝１０．８Ｈｚ、Ｊ_２＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２−２．１５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：実測値４６５．２（Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｋ）^＋。

【0169】

化合物１２６：

【化64】

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無水１、２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の化合物１２５（１４６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトリメチルスズヒドロキシド（６６９ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃（油浴温度）に加熱し、この温度で１８時間攪拌した。油浴を取り外し、混合物をジクロロメタンで希釈して、ブライン／５％ＨＣｌ（０．５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過した。濾液を濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）で精製して黄色固体の化合物１２６（９０ｍｇ、ｙ＝６４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（
４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｂｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｄｔ、Ｊ_１＝１１．２Ｈｚ、Ｊ_２＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ_１＝１６Ｈｚ、Ｊ_２＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２−２．１８（ｍ、２Ｈ）。

【0170】

化合物１２７（ＩＧＮ−１１）：

【化65】

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化合物１２４（７１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、４ＮＨＣｌジオキサン溶液（４ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下濃縮した。残渣を無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、化合物１２６（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４μｌ、０．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．００９９ｍｍｏｌ）を順に添加した。反応混合物を室温で２２時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈して飽和塩化アンモニウムとブラインで洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮して残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）で精製して黄色固体の化合物１２７（１４ｍｇ、ｙ＝４９％）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：計算値９８３．４１６４（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値９８３．４１６７。

【0171】

実施例１１
ＩＧＮ−０３ＮＨＳエステル（化合物４３）とＩＧＮ−０７ＮＨＳエステル（化合物４６）保存液の調製：
９０３．９３ｇ／モル（ＩＧＮ−０３ＮＨＳエステル）または９０２．９５（ＩＧＮ−０７ＮＨＳエステル）の分子量を基準にジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶解して０．００６Ｍ保存溶液として、ＩＧＮ−０３ＮＨＳエステルおよびＩＧＮ−０７ＮＨＳエステルの溶液を新しく作成する。保存溶液は、３３０ｎｍ（ε_{３３０ｎｍ}＝１５、２３１Ｍ^−１ｃｍ^−１）で測定される参照吸光係数を使って分光光度的に評価される。

【0172】

実施例１２
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸

【化66】

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１２０ｍｌの１：１ ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ中のメチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート(Eldon E. Baird and Peter B. Dervan, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 6141-6146) （５．０ｇ、１９．６７ｍ
ｍｏｌ）に、８ｇのＮａＯＨを３０ｍｌの水に溶かした溶液を添加した。この混合物を一晩攪拌し、濃縮して水で希釈した後、ＥｔＡｃ／ヘキサン（１：１）で抽出した。この水溶液を２０％Ｈ_３ＰＯ_４でｐＨ４．０に調整しＥｔＡｃ（４ｘ６０ｍｌ）で抽出した。有機溶液を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過した後、濃縮してエタノール／ＥｔＡｃ／ヘキサンで結晶化させ３．８１ｇ（８１％）の標記生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３
ＯＤ）１２．７９（ｓ、１Ｈ）、１０．４８（ｂｒ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ １
５８．４７、１５３．８２、１２３．６４、１２１．５６、１０９．５８、７９．５２、３７．０６、２８．４２；ＭＳ ｍ／ｚ−２３９．２（Ｍ−Ｈ）。

【0173】

４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸

【化67】

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１２０ｍｌの１：１ ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ中のメチル ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（５．０ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）に、３０ｍｌの水に８ｇのＮａＯＨを加えた溶液を添加した。この混合物を一晩攪拌し、濃縮して水で希釈した後、ＥｔＡｃ／ヘキサン（１：１）で抽出した。この水溶液を２０％Ｈ_３ＰＯ_４でｐＨ４．０に調整しＥｔＡｃ（４ｘ６０ｍｌ）で抽出した。有機溶液を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過した後、濃縮してエタノール／ＥｔＡｃ／ヘキサンで結晶化させ３．８５ｇ（８１％）の標記生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ）９．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ １７２．４５、１５９．７８、１３６．９３、１３５．４４、１３２．８５、７９．５０、３５．５７、２８．０７；ＭＳ ｍ／ｚ−２４０．８
（Ｍ−Ｈ）。

【0174】

１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸

【化68】

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１２０ｍｌの１：１ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ中のメチル １−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロ
ール−２−カルボキシラート（５．０ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ）に、３０ｍｌの水に８ｇ
のＮａＯＨを加えた溶液を添加した。この混合物を一晩攪拌し、濃縮して水で希釈した後、ＥｔＡｃ／ヘキサン（１：１）で抽出した。この水溶液を２０％Ｈ_３ＰＯ_４でｐＨ３〜４に調整しＥｔＡｃ（４ｘ６０ｍｌ）で抽出した。有機溶液を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過した後、濃縮してエタノール／ＥｔＡｃ／ヘキサンで結晶化させ４．０６ｇ（８８％）の標記生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１３．１２（ｓ、１Ｈ）、８．
２１（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ １６０．９７、１３４．０１、１２９．１６、１２３．８１、１１１．３８、３７．４７；ＭＳ ｍ／ｚ−１６９．１（Ｍ−Ｈ）。

【0175】

メチル １−メチル−４−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキ
サミド）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート

【化69】

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水素化ボトルにメチル １−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラ
ート（３．０ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）、８０ｍｌのＴＨＦ、４０５ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃおよび１．３ｍｌの濃ＨＣｌを入れた。真空脱気後、ボトルを３０ｐｓｉの水素雰囲気下に置き、５時間震盪した。この混合物をセライトで濾過し、これ以上精製せず蒸発乾固した。この乾燥混合物に、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２．７５ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）、８０ｍｌのＤＭＡ、ＥＤＣ（８．５１ｇ、４４．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．８０ｍｌ、１６．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＡｒ下で一晩攪拌し、ＴＨＦ／ＥｔＡｃ（１：２、１５０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ
ＮａＨ_２ＰＯ_４／ＮａＣｌ（濃縮）およびＮａＨＣＯ_３（濃縮）で別々に洗浄した。有
機層を分離させ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥後、濾過、濃縮してＴＨＦ／Ｈ_２Ｏで結晶化させ３．７４ｇ（７５％）の標記生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０．２５（ｓ、１
Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ １５７．８７、１５６．８４、１３３．７６、１２８．１６、１２３．３
９、１１９．１３、１１８．１８、１１１．８３、１０７．５０、１０４．１７、５１．５５、３７．４１、３６．０３；ＭＳ ｍ／ｚ＋３２９．１（Ｍ＋Ｎａ）。

【0176】

メチル ４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピ
ロール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート

【化70】

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３０ｍｌのＥｔＡｃ中のメチル ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（２．５０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）に、６ｍｌの濃ＨＣｌを加えた。４５分攪拌後、この混合物をエタノールとトルエンで希釈し、濃縮して、これ以上精製せずエタノール／トルエン（１：１、３ｘ５０ｍｌ）で共蒸発乾固させた。この乾燥混合物に４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２．３５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５
．６０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．７０ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ_）および８０ｍｌのＤＭＡを加えた。この混合物をＡｒ下で一晩攪拌し、ＴＨＦ／ＥｔＡｃ（１：２、１５０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４／ＮａＣｌ（ｃｏｎｃ．）およびＮａＨＣＯ_３（ｃｏｎｃ．）で別々に洗浄した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥後、濾過、濃縮してＳｉＯ_２クロマトグララフィー（ＥｔＡｃ／ＤＣＭ、１：２５〜１：１５で溶出）で精製し２．７２ｇ（７３％）の標記生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７
）１０．２７（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ １６２．６２、１６１．２０、１５３．８２、１４５．３２、１４４．１２、１３２．５６、１２８．４６、１２４．３９、１１９．８３、７９．５１、５２．７５、３６．０６、３５．８３、２８．８８；ＭＳ ｍ／ｚ＋４００．２（Ｍ＋Ｎａ）。

【0177】

メチル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート

【化71】

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３０ｍｌのＥｔＡｃ中のメチル ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（２．５０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）に、６ｍｌの濃ＨＣｌを加えた。３０分攪拌後、この混合物をエタノールとトルエンで希釈し、濃縮して、これ以上精製せずエタノール／トルエン（１：１、３ｘ５０ｍｌ）で共蒸発乾固させた。この乾燥化合物に４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２．３６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５．９０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．７０ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）および８０ｍｌのＤＭＡを添加した。この混合物をＡｒ下で一晩攪拌し、濃縮して、ＴＨＦ／ＥｔＡｃ（１：２、１５０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４／ＮａＣｌ（ｃｏｎｃ
．）およびＮａＨＣＯ_３（ｃｏｎｃ．）で別々に洗浄した。有機溶媒層を分離させ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥後、濾過、濃縮してＳｉＯ_２クロマトグララフィー（ＥｔＡｃ／ＤＣＭ、１：２５〜１：１５で溶出）で精製し２．６５ｇ（７１．５％）の標記生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１１．１７（ｓ、１Ｈ）、１０．４８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（
ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ １６０．６０、１５７．３０、１３５．９２、１３５．４５、１３２．８６、１２６．１２、１１４．８３、７９．５０、５２．７０、３５．５８、３４．９２、２８．０８；ＭＳ ｍ／ｚ＋４０１．８（
Ｍ＋Ｎａ）。

【0178】

１−メチル−４−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸

【化72】

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５０ｍｌのＤＭＡ中のメチル １−メチル−４−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピ
ロール−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（２．０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）に、３０ｍｌの水に２ｇのＬｉＯＨを加えた溶液を添加した。この混合物を一晩攪拌し、濃縮して、水で希釈後、ＥｔＡｃ／ヘキサン（１：１）で抽出した。この水溶液を２０％Ｈ_３ＰＯ_４でｐＨ４．０に調整し沈殿物を生成させた。この沈殿物を濾過し、水で洗浄後、真空下Ｐ_２Ｏ_５上で乾燥して１．４ｇ（７３％）の標記生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７）１０．３４（ｂｒ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）_、７
_．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ １５８．４７、１３５．６１、１２９．１１、１２７．７７、１２３．６５、１２１．５７、１２１．５０、１０９．４８、１０８．５２、３８．３８、３７．０５；ＭＳ ｍ／ｚ−２９１．０（Ｍ−Ｈ）。

【0179】

４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸

【化73】

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５０ｍｌのＤＭＡ中のメチル ４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（２．０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）に、３０ｍｌの水に２ｇのＬｉＯＨを加えた溶液を添加した。この混合物を一晩攪拌し、濃縮して、水で希釈後、ＥｔＡｃ／ヘキサン（１：１）で抽出した。この水溶液を２０％Ｈ_３ＰＯ_４でｐＨ４．０に調整し沈殿物を生成させた。この沈殿物を濾過し、水で洗浄後、真空下Ｐ_２Ｏ_５上で乾燥して１．４４ｇ（７５％）の標記生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０．４１（ｂｒ
、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ １６０．４６、１５８．４２、１５２．８５、１４５．２１、１３５．８１、１２９．１１、１２７．７７、１２２．３９、１２１．５７、１１３．５８、７９．８１、３６．０６、３５．２５、２８．１７；ＭＳ ｍ／ｚ−３６２．１（Ｍ−Ｈ）
。

【0180】

メチル ４−（４−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチ
ル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート

【化74】

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水素化ボトルにメチル １−メチル−４−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール
−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（１．０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、２０ｍｌのＴＨＦ、３０５ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ）および０．２５ｍｌの濃ＨＣｌを加えた。真空脱気後、ボトルを５０ｐｓｉの水素雰囲気下に置き、４時間震盪した。この混合物をセライトで濾過し、これ以上精製せず蒸発乾固した。この乾燥混合物に４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（１．１５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、１０ｍｌのＤＭＡ、ＥＤＣ（２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７０ｍｌ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＡｒ下で一晩攪拌し、濃縮して、ヘキサン／ＥｔＡｃ（１：１、１０ｍｌ）と水１０ｍｌで希釈し、沈殿物を生成させた。この沈殿物を濾過し、１Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４、１Ｍ ＮａＨＣＯ_３および水で洗浄後、真空下Ｐ_２Ｏ_５上で乾燥し１．６１ｇ（８２％）の標記生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７）１０．２９（ｓ、１Ｈ）、１０．２０（ｓ、
１Ｈ）、１０．１２（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ １６２．１６、１６０．０５、１５９．９０、１５７．２０、１５４．３１、１３７．８８、１３５．３５、１２４．５６、１２４．３９、１２４．２４、１２３．０９、１２０．０９、１１９．８２、１１５．３２、１０５．５８、１０２．２７、７９．３１、５１．５１、３８．１３、３６．０１、３５．８０、３５．０８、２８．７９；ＭＳ ｍ／ｚ＋６
４４．２（Ｍ＋Ｎａ）。

【0181】

メチル １−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−
ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート

【化75】

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水素化ボトルにメチル １−メチル−４−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール
−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（２．０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、８０ｍｌのＤＭＡ、５００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ）および０．４ｍｌの濃ＨＣｌを入れた。真空脱気後、ボトルを５０ｐｓｉの水素雰囲気下に置き、４時間震盪した。この混合物をセライトで濾過し、これ以上精製せず蒸発乾固した。この乾燥混合物に１−メチル−４−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．４９ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、３０ｍｌのＤＭＡ、ＥＤＣ（４．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍｌ、
５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＡｒ下で一晩攪拌し、濃縮して、ヘキサン／ＥｔＡｃ（１：１、１０ｍｌ）と水１０ｍｌで希釈し、沈殿物を生成させた。この沈殿物を濾過し、１Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４、１Ｍ ＮａＨＣＯ_３および水で洗浄後、真空下Ｐ_２Ｏ_５上で乾燥し２．１３ｇ（７６％）の標記生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０
．２８（ｓ、１Ｈ）、１０．２５（ｓ、１Ｈ）、９．７８（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ １６０．７８、１５８．９３、１５８．０６、１５７．８１、１３５．２５、１２７．２８、１２６．３６、１２３．７８、１２２．５７、１２１．９１、１２１．４０、１２０．９４、１１９．６５、１１０．７３、１０８．３９、１０７．３４、１０３．７５、８０．８１、５１．５７、３９．７４、３８．５２、３８．２２、３７．０８、２８．６３；ＭＳ ｍ／ｚ＋５７３．２（Ｍ＋Ｎａ）
．

【0182】

４−（４−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸

【化76】

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１０ｍｌのＤＭＡ中のメチル ４−（４−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（５１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍｌの水に０．８ｇのＬｉＯＨを加えた溶液を添加した。この溶液を一晩攪拌し濃縮して水で希釈後、ＥｔＡｃ／ヘキサン（１：１）で抽出した。この水溶液を２０％Ｈ_３ＰＯ_４でｐＨ４．０に調整し沈殿物を生成させた。この沈殿物を濾過し、水で洗浄後、真空下Ｐ_２Ｏ_５上で乾燥して３６３ｍｇ（７３％）の標記生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７）１０．３１（ｓ、１Ｈ）、１０．１８（ｓ、１Ｈ）、１０．
１１（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ １６２．１６、１６０．０５、１５９．９０、１５７．２０、１５４．３１、１３７．８８、１３５．３５、１２４．５６、１２４．３９、１２３．５１、１２３．０９、１２１．７６、１２０．０９、１１９．８３、１１８．９６、１１５．３２、１０９．５３、１０５．５８、１０２．２７、７９．３２、３８．１３、３６．０２、３５．８１、３４．８８、２８．７９；ＭＳ ｍ／ｚ−６０６．２（Ｍ−Ｈ）。

【0183】

Ｓ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピルエタンチオアート

【化77】

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１００ｍｌのＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピルカルバマート（３．２２ｇ、１８．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、Ａｒ雰囲気下でチオール酢酸（２．０ｍｌ、２６．７３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７．０ｇ、２６．７３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１５分攪拌後、ＤＩＡＤ（６．０ｍｌ、２８．９３）を添加した。この混合物を０℃で２時間、次に室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、１２０ｍｌのＥｔＡｃ／ヘキサン（１：２）で希釈し、セライトで濾過した。この溶液をＮａＨＣＯ_３（ｃｏｎｃ．）／ＮａＣｌ（ｃｏｎｃ．）および１Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４でそれぞれ洗
浄して、ＭｇＳＯ_４上で乾燥した後、濾過、濃縮してＳｉＯ_２クロマトグララフィー（ＥｔＡｃ／ヘキサン、１：７〜１：６で溶出）で精製して３．２２ｇ（７５％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）３．０９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．８
４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８、１３．５Ｈｚ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ １９６．３５、１５６．１６、７９．５０、３９．２６、３０．７９、３０．２４、２８．６１、２６．４４；ＭＳ ｍ／ｚ＋２５６．０（Ｍ＋Ｎａ）。

【0184】

Ｓ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロピルエタンチオアート

【化78】

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２０ｍｌのＴＨＦ中のＮａＨ（０．５７ｇ、６０％、１４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、Ａｒ雰囲気下でＳ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピルエタンチオアート（１．２５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分攪拌後、この混合物にＭｅＩ（１．０ｍｌ、１６．０６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間、次に室温で一晩、攪拌を継続した。この混合物を濃縮し、１２０ｍｌのＥｔＡｃ／ヘキサン（１：２）に再溶解して１Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４／ＮａＣｌ（濃縮）で洗浄後、ＭｇＳＯ_４上で乾
燥し、濾過、濃縮してＳｉＯ_２クロマトグララフィー（ＥｔＡｃ／ヘキサン、１：７）で精製して１．１２１ｇ（８５％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）３．
６９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．４１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ １７３．２１、１５３．３９、８３．２８、４３．６７、３１．８４、２８．２６、２８．１９、２７．１１、１５．６５；ＭＳ ｍ／ｚ＋２７０．０（Ｍ＋Ｎａ
）。

【0185】

Ｓ−３−（メチルアミノ）プロピルエタンチオアート塩酸塩

【化79】

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４ｍｌのＥｔＡｃ中のＳ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロピルエタンチオアート（２０６ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）に、室温で１．０ｍｌの濃ＨＣｌを添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、エタノール／トルエン（６ｍｌ、１：１）で希釈後、濃縮し、エタノール／トルエン（３ｘ１０ｍｌ）共蒸発させて、エタノール／ＥｔＡｃ／ヘキサンで結晶化させ、濾過、真空乾燥して１３５ｍｇ（８８％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）９．７０（ｂｒ、１Ｈ）、８．５６（ｂ
ｒ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ １７４．６４、４０．５７、３１．５７、２７．６９、２０．９４、１５．６２；ＭＳ ｍ／ｚ＋１７０．０（Ｍ＋
Ｎａ）、１４８．１０（Ｍ＋Ｈ）。

【0186】

ｔｅｒｔ−ブチル２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチルカルバマート（２１７）

【化80】

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１００ｍｌのメタノールおよび８０ｍｌの１ＭＮａＨ_２ＰＯ_４、ｐＨ６．８中の２、２’−ジチオルピリジン（３．９７ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、５０ｍｌ中のメタノールにｔｅｒｔ−ブチル２−メルカプトエチルカルバマート（１．００ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物をＡｒ雰囲気下一晩攪拌し、濃縮後、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥後、濾過、濃縮しＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＥｔＡｃ／ヘキサン、１：１０〜１：６で溶出）で精製して１．３４１ｇ（８３％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．３９（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）
、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ １６０．０５、１５９．３９、１５９．０７、１４９．８７、１３７．２１、１２０．７８、７９．４８、３９．５８、３８．９６、２８．５７；ＭＳ ｍ／ｚ＋３０９．２（Ｍ＋Ｎａ）。

【0187】

２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エタンアミン

【化81】

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１６ｍｌのＥｔＡｃ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチルカルバマート（１．０６ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）に、４．０ｍｌの濃ＨＣｌを室温で添加した。この混合物を室温で０．５時間攪拌し、エタノール／トルエン（６ｍｌ、１：１）で希釈後、濃縮し、エタノール／トルエン（３ｘ１０ｍｌ）で共蒸発させ、エタノール／ＥｔＡｃ／ヘキサンで結晶化させて、濾過、真空乾燥して１３５ｍｇ（８８％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、
１Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ １５８．６９、１４９．０７、１３７．８１、１２２．４８、１２０．９８、３９．５２、３６．９４；ＭＳ ｍ／ｚ＋１８７．１０（Ｍ＋Ｈ）
。

【0188】

メチル４−ブロモブタノアート（２２３）

【化82】

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４−ブロモブタノイルクロリド（３．１ｍｌ、２５．２８ｍｍｏｌ）を０℃で１５ｍｌの無水メタノールに添加した。Ａｒ雰囲気下、０℃で２時間、次に室温で一晩攪拌を続けた。この混合物を濃縮し、ＥｔＡｃ／ヘキサン（１：５）で希釈後、ＳｉＯ_２ゲルを通し
て濾過し、濃縮して４．５０ｇ（９９％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
_３）３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．４７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．１３（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．７、１３．６Ｈｚ）；^１３Ｃ
ＮＭＲ １７３．０８、５１．８４、３２．８２、３２．３４、２７．８９；ＭＳ ｍ／ｚ＋２０３．０（Ｍ＋Ｎａ）。

【0189】

（Ｚ）−メチル４−（７−メトキシ−２’、３’−ベンゾ［ｅ］−５−オキソ−５、１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１、２−ａ］［１、４］ジアゼピン−８−イルオキシ）ブタノアート

【化83】

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４ｍｌのアセトン中の（Ｚ）−２、３−ベンゾ−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１、２−ａ］［１、４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、続けてメチル４−ブロモブタノアート（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＡｒ雰囲気下一晩攪拌し、濃縮してＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＥｔＡｃ／ＤＣＭ、１：５〜１：３で溶出）で精製して５０．１ｍｇ（６３％）の標記化合物を得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４、１３．７Ｈｚ）、２．５０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．１２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ、１７３．６４、１６４．１２、１６３．２４、１５２．
２５、１４８．４１、１４２．２８、１４０．３４、１２９．６９、１２８．３９、１２４．９７、１２０．８５、１１７．１５、１１２．１５、１１０．６８、６８．０８、５６．４０、５５．１８、５１．９０、３２．８４、３０．６４、２４．５０；ＭＳ ｍ／
ｚ＋１８７．１０（Ｍ＋Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ＋４１７．２（Ｍ＋Ｎａ）、４３５．２（Ｍ
＋Ｎａ＋Ｈ_２Ｏ）。

【0190】

４−（７−メトキシ−２、３−ベンゾ［ｅ］−５−オキソ−５、１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１、２−ａ］［１、４］ジアゼピン−８−イルオキシ）ブタン酸

【化84】

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１５ｍｌのジクロロエタン中の（Ｚ）−メチル４−（７−メトキシ−２’、３’−ベンゾ［ｅ］−５−オキソ−５、１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１、２−ａ］［１、４］ジアゼピン−８−イルオキシ）ブタノアート（４１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびトリメチルスズヒドロキシド（３０２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、Ａｒ雰囲気下８５℃で一晩還流した。この混合物を１Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４、ｐＨ３．５で洗浄しＭ
ｇＳＯ_４上で乾燥後、濾過、濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＥｔＡｃ／ＤＣＭ／ＨＣｌ、１：２５：０．０１％で溶出）で精製して３０ｍｇ（７６％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８５（ｍ
、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．２、１６．３Ｈｚ）、２．５２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．１２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭ
Ｒ、１７３．６４、１６４．１２、１６３．２４、１５２．２５、１４８．４１、１４２．２８、１４０．３４、１２９．６９、１２８．３９、１２５．１０、１２０．８５、１１７．１９、１１２．１５、１１０．６８、６７．９４、５６．４３、５５．１８、３１．８１、３０．６４、２４．２１；ＭＳ ｍ／ｚ−３９７．０（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ−Ｈ）。

【0191】

４−｛［４−（｛４−［４−（４−（７−メトキシ−２’、３’−ベンゾ［ｅ］−５−オキソ−５、１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１、２−ａ］［１、４］ジアゼピン−８−イルオキシ）ブチリルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（２２６）

【化85】

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４ｍｌのＥｔＡｃ中のメチル４−（４−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）に、１．０ｍｌの濃ＨＣｌを添加した。この混合物を室温で０．５時間攪拌し、エタノール／トルエン（６ｍｌ、１：１）で希釈後、濃縮しエタノール／トルエン（３ｘ１０ｍｌ）で共蒸発させ、真空中で乾燥した。この固体化合物は、これ以上精製せず直接使用した。この固体に、４−（７−メトキシ−２’、３’−ベンゾ［ｅ］−５−オキソ−５、１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１、２−ａ］［１、４］ジアゼピン−８−イルオキシ）ブタン酸（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４ｕｌ、０．０２３ｍｍｏｌ）および１ｍｌのＤＭＡを添加した。この混合物をＡｒ雰囲気下で一晩攪拌し、濃縮してＨＰＬＣ分取Ｃ−１８カラム（Φ１０ｍｍ×２００ｍｍカラム、流速９ｍＬ／ｍｉｎ、および勾配溶媒システム、溶媒Ａ：溶媒Ｂ＝７５：２５（０〜５ｍｉｎ）〜４０：６０（１５ｍｉｎ）〜２０：８０（２５ｍｉｎ）〜１０：９０（３０ｍｉｎ）、溶媒Ａ＝水、溶媒Ｂ＝アセトニトリル／ジオキサン（１：２））で精製し、凍結乾燥して白色固体（４．２ｍｇ（３０％）の標記化合物）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ−９００．３（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ−Ｈ）。

【0192】

Ｓ−３−（４−（４−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−Ｎ、１−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）プロピルエタンチオアート（２２７）

【化86】

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４−（４−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ
−ピロール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２５６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＮＨＳ（６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＤＭＡ中で、Ａｒ雰囲気下２時間攪拌し、次に、Ｓ−３−（メチルアミノ）プロピルエタンチオアート塩酸塩（７６．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を２４時間攪拌を続けた後、濃縮しＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＴＨＦ／ＤＣＭ＝１：５〜１：４で溶出）で精製して１９８ｍｇ（６４％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０．２１
（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ１７３．３１、１６２．１６、１６０．０５、１５９．９０、１５７．２０、１５４．３１、１３７．８８、１３５．３５、１２４．５６、１２４．３９、１２３．５１、１２３．０９、１２１．７６、１２０．０９、１１９．８３、１１８．９６、１１５．３２、１０９．５３、１０５．５８、１０２．２７、７９．３２、４３．６７、３８．１３、３６．０２、３５．８１、３４．８８、３１．８４、２８．７９、２８．２６、２８．２１、２７．０１；ＭＳ ｍ／
ｚ＋７５９．２（Ｍ＋Ｎａ）。

【0193】

（Ｚ）−Ｓ−３−（４−（４−（４−（４−（４−（７−メトキシ−２、３−ベンゾ［ｅ］−５−オキソ−５、１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１、２−ａ］［１、４］ジアゼピン−８−イルオキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−Ｎ、１−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）プロピルエタンチオアート

【化87】

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Ｓ−３−（４−（４−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−Ｎ、１−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）プロピルエタンチオアート（２２７）（２７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジオキサンおよび０．５ｍｌの濃ＨＣｌ中で１５分間攪拌し、エタノール／トルエン（６ｍｌ、１：１）で希釈して、濃縮し、エタノール／トルエン（４ｘ１０ｍｌ）共蒸発させ、ＥｔＯＨ／ＤＣＭ／ヘキサンで結晶化させて真空乾燥乾燥し２１ｍｇの固体を得た。この固体化合物をこれ以上精製せず直接使用した。この化合物に４−（７−メトキシ−２、３−ベンゾ［ｅ］−５−オキソ−５、１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１、２−ａ］［１、４］ジアゼピン−８−イルオキシ）ブタン酸（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５ｕｌ、０．０２８ｍｍｏｌ）および２ｍｌのＤＭＡを添加した。この混合物を一晩攪拌後濃縮し、ＤＣＭで希釈して１Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４／ＮａＣｌ（ｃ
ｏｎｃ．）、ｐＨ４．０で洗浄後、ＭｇＳＯ_４上で乾燥、濾過、濃縮して、ＨＰＬＣ分取Ｃ−１８カラム（Φ１０ｍｍ×２００ｍｍカラム、流速９ｍＬ／ｍｉｎ、および勾配溶媒システム、溶媒Ａ：溶媒Ｂ＝７５：２５（０〜５ｍｉｎ）〜４０：６０（１５ｍｉｎ）〜２０：８０（２５ｍｉｎ）〜１０：９０（３０ｍｉｎ）、溶媒Ａ＝水、溶媒Ｂ＝アセトニ
トリル／ジオキサン（１：２））で精製後凍結乾燥して白色固体８．２ｍｇ（３２％）の標記化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ−１０１５．１（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ−Ｈ）、ＵＶε_{（ｌ＝３０
５ｎｍ）}＝３２８００Ｍ^−１ｃｍ^−１。

【0194】

ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−５−（１−メチル−２−（１−メチル−５−（１−メチル−５−（２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イルカルバマート（２２９）

【化88】

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４−（４−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１０２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エタンアミン塩酸塩（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０ｕｌ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＡ中で、Ａｒ雰囲気下２４時間攪拌し、濃縮してＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＴＨＦ／ＤＣＭ＝１：５〜１：４で溶出）で精製し９０ｍｇ（６８％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０．９３（ｓ、１Ｈ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）、１０．０６
（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｍ１Ｈ）、８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＋
７９８．０（Ｍ＋Ｎａ）、７７６．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0195】

４−（４−（４−（７−メトキシ−２、３−ベンゾ［ｅ］−ｌ−５−オキソ−５、１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１、２−ａ］［１、４］ジアゼピン−８−イルオキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−５−（１−メチル−５−（メチル（２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル）カルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド

【化89】

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ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−５−（１−メチル−２−（１−メチル−５−（１−メチル−５−（２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イルカルバマート（２２９）（３０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジオキサンおよび０．５ｍｌの濃ＨＣｌ中で１５分間攪拌し、エタノール／トルエン（６ｍｌ、１：１）で希釈し、濃縮して、エタノール／トルエン（４ｘ１０ｍｌ）で共蒸発させ、ＥｔＯＨ／ＤＣＭ／ヘキサンで結晶
化して真空乾燥後１９．５ｍｇの固体を得た。この固体化合物はこれ以上精製せず直接使用した。この固形物に、４−（７−メトキシ−２、３−ベンゾ［ｅ］−５−オキソ−５、１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１、２−ａ］［１、４］ジアゼピン−８−イルオキシ）ブタン酸（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５μｌ、０．０２８ｍｍｏｌ）および２ｍｌのＤＭＡを添加した。この混合物を一晩攪拌後濃縮し、ＤＣＭで希釈して１Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４／Ｎａ
Ｃｌ（ｃｏｎｃ．）、ｐＨ４．０で洗浄後、ＭｇＳＯ_４上で乾燥、濾過、濃縮して、ＨＰＬＣ分取Ｃ−１８カラム（Φ１０ｍｍ×２００ｍｍカラム、流速９ｍＬ／ｍｉｎ、および勾配溶媒システム、溶媒Ａ：溶媒Ｂ＝７５：２５（０〜５ｍｉｎ）〜４０：６０（１５ｍｉｎ）〜２０：８０（２５ｍｉｎ）〜１０：９０（３０ｍｉｎ）、溶媒Ａ＝水、溶媒Ｂ＝アセトニトリル／ジオキサン（１：２））で精製後凍結乾燥して白色固体７．５ｍｇ（２７％）の標記化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ−１０５０．０（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ−Ｈ）、ＵＶε_{（
ｌ＝３０５ｎｍ）}＝３２８５５Ｍ^−１ｃｍ^−１。

【0196】

１−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）エタノン

【化90】

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１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（８．２ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５．２ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＤＭＦ中で、５分間攪拌し、次に１、２−ジブロモエタン（６０ｍｌ、６９６．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物一晩攪拌し、濃縮して、ＥｔＡｃ／ヘキサン（１：１）で希釈後０．１Ｍ ＨＣｌ／ＮａＣｌ（ｃｏｎｃ．）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥、濾過、濃縮してＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＥｔＡｃ／ヘキサン＝１：３〜２：３で溶出）で精製し１２．４１ｇ（８５．２％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ_３）７．８７（ｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．８、４．９、９．７Ｈｚ）、６．８８（ｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．８、４．９、９．６Ｈｚ）、４．２９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ １９６．８８、１６２．１１、１３１．１５、１３０．５４、１１３．８０、６８．０６、２９．５０、２６．６２；ＭＳ ｍ／ｚ＋２６４．８０（Ｍ＋Ｎａ）、２６６．８０（Ｍ＋２＋Ｎａ）。

【0197】

（５−ヒドロキシ−１、３−フェニレン）ジメタノール

【化91】

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２．０Ｍ ＬｉＡｌＨ_４のＴＨＦ溶液１００ｍｌに０℃で１２０ｍｌのＴＨＦ中のジメ
チル５−ヒドロキシイソフタラート（１２．３ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）溶液をＡｒ雰囲気下１５分かけて添加した。この混合物を０℃で３０分、室温で一晩攪拌した。この混合物に０℃で２０ｍｌのメタノールを加えて反応を停止させ、Ｈ_３ＰＯ_４を添加してｐＨを５．０に調整し、セライトで濾過、濃縮、エーテル／ヘキサンで結晶化して７６．６（８５％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．６１（
ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＋１７７．０（Ｍ＋Ｎａ）。

【0198】

１−（４−（２−（３、５−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ）エトキシ）フェニル）エタノン（２３５）

【化92】

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６０ｍｌのＤＭＡ中の（５−ヒドロキシ−１、３−フェニレン）ジメタノール（３．０、２０．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．５ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．４５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）エタノン（５．０、２０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩攪拌し、濃縮してＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＥｔＡｃ／ヘキサン＝４：１〜５：１で溶出）で精製し、５．４１ｇ（８６％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ
）７．９９（ｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．８、４．８、９．８Ｈｚ）、７．０７（ｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．８、４．７、９．８Ｈｚ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、４Ｈ）、４．４２（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．２、６．１Ｈｚ）、４．３７（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ １９９．５５、１６４．６６、１６０．５９、１４４．７２、１３２．０３、１３１．７４、１１９．１６、１１５．６４、１１３．１１、６８．３６、６７．８７、６５．２０、２６．５３；ＭＳ ｍ／ｚ＋３
３９．２（Ｍ＋Ｎａ）。

【0199】

1-(4-(2-(3,5-ビス(ブロモメチル)フェノキシ)エトキシ)フェニル)エタノン (236)

【化93】

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１−（４−（２−（３、５−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ）エトキシ）フェニル）エタノン（０．２１６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（０．５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．４０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を１８ｍｌのＴＨＦ中でＡｒ雰囲気下一晩攪拌し、濾過した。この溶液を濃縮し、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＥｔＡｃ／ヘキサン＝１：４で溶出）で精製後、エーテル／ヘキサンで結晶化して２７７ｍｇ（９２％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．９４（ｄｄｄ、２Ｈ
、Ｊ＝２．７、４．６、９．６Ｈｚ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．７、４．６、９．６Ｈｚ）、６．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、４．６２（ｓ、４Ｈ）、４．３５（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ １９７．０５、１６２．６３、１５９．１４、１３９．９８、１３０．９６、１３０．８５、１２２．５７、１５５．６０、１１４．５２、６６．７８、６６．７３、３２．８８、２６．５７；ＭＳ ｍ／ｚ＋４６２．９（Ｍ＋Ｎａ）、４６４．９（Ｍ＋２＋Ｎａ）。

【0200】

（Ｒ）−メチルピペリジン−２−カルボキシラート（２３８）

【化94】

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１５０ｍｌの無水メタノール中の（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸（５．００ｇ、３８．７３）に、０℃、Ａｒ雰囲気下チオニルクロリド（５．２ｍｌ、７１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分、次いで室温で一晩攪拌後、濃縮、ＥｔＯＨ／ヘキサンで結晶化して４．９６ｇ（９２％）の標記生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
_３ＯＤ）３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．５５-１．４５（ｍ、４Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ １７１．２２、６２．５０、５１．
３５、４５．３５、２９．５２、２８．４１、２３．８２；ＭＳ ｍ／ｚ＋１４４．０（
Ｍ＋Ｈ）。

【0201】

（Ｒ）−メチル １−（４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイ
ル）ピペリジン−２−カルボキシラート（２３９）

【化95】

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４−（ベンゾイルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（１．７０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−メチルピペリジン−２−カルボキシラート（１．０５ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．９０ｇ、２０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍｌ、５．７５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＡ中で一晩攪拌した。この混合物を濃縮しＤＣＭで希釈後、１Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４／ＮａＣｌ（濃縮）および０．１Ｍ ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌ（濃縮）でそれぞれ洗浄した。有機溶媒層を分離させ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過、濃縮してＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＥｔＡｃ／ＤＣＭ＝１：１５で溶出）で精製し１．７７２ｇ（７４％）の標記生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．６９（
ｓ、１Ｈ）、７．４０-７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ、３Ｈ）、６．
７６（ｄ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ２Ｈ）、１．４７（ｍ、４Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ １７１．８９、１７１．３３、１５５．１０、１５４．７８、１４８．３２、１３５．５９、１２９．０５、１２８．７４、１２７．８０、１０９．６６、１０９．５８、１０９．４１、７１．６３、５６．９２、５２．７０、５２．１９、４５．７０、３９．９２、２７．２９、２６．３５、２１．６３；ＭＳ ｍ／ｚ＋４５１
．２（Ｍ＋Ｎａ）。

【0202】

（Ｒ）−１−（４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）ピペリジン−２−カルバルデヒド

【化96】

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３０ｍｌの１：１ＤＣＭ／ベンゼン中の（Ｒ）−メチル１−（４−（ベンゾイルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）ピペリジン−２−カルボキシラート（１．５０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）に、−７８℃、Ａｒ雰囲気下で１０分かけて１．０ＭのＤＩＢＡＬトルエン溶液７．５ｍｌを添加した。この混合物を−７８℃で１時間攪拌し、０．５ｍｌのメタノールで反応を停止した。この混合物を１５０ｍｌのＥｔＡｃおよび１００ｍｌの０．２Ｍ ＨＣｌで希釈した。有機溶媒層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ８０
ｍｌ）で抽出した。有機成分を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過、濃縮してＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＥｔＡｃ／ヘキサン＝３：２で溶出）で精製し１．５２ｇ（９０％）の標記生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．７０
（ｓ、１Ｈ）、７．６５-７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．７８（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｓ
、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．２２、（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６５-１．４０（ｍ、４Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ ２００．２４、１７１．３１、１５５．１３、１５４．７８、１４８．４１、１
４６．２０、１３７．５７、１３５．４７、１２９．０３、１２８．７３、１２７．３１、１０９．８３、１０９．４１、７１．６１、６４．５０、５６．９６、４５．９８、２５．２５、２３．４２、１８．７０；ＭＳ ｍ／ｚ＋４２１．１（Ｍ＋Ｎａ）。

【0203】

（Ｒ、Ｚ）−３−（ベンジルオキシ）−２−メトキシ−７、８、９、１０−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１、２−ａ］［１、４］ジアゼピン−１２（６ａＨ）−オン

【化97】

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２５ｍｌのＴＨＦと１５ｍｌの水の混合物溶液中の（Ｒ）−１−（４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）ピペリジン−２−カルバルデヒド（１．０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）に、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４（３．０ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４時間攪拌し、メタノールとジオキサンで希釈後、濃縮し、ジオキサン（３ｘ６０ｍｌ）で共蒸発乾固した。この固体をＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１、８０ｍｌ）の混合物で超音波処理し、濾過し蒸発固化させた。得られた固体をＣＨ_３ＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し０．４ｍｌのＨＣｌ（濃縮）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、０．１Ｍ ＮａＨＣＯ_３でｐＨを３．０に中和後、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｘ６０
ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌ（ｃｏｎｃ．）で洗
浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し後、濾過、濃縮してＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＥｔＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝１：３で溶出）で精製し６１５ｍｇ（７０％）の標記生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．３８〜７．
２３（ｍ、６Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．３、２１．８Ｈｚ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７９〜１．６５（ｍ、４Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ １６７．７６、１６３．３１、１５０．７２、１４８．４８、１４０．０９、１３６．４６、１２８．８７、１２８．２８、１２７．５３、１２１．７７、１１１．０１、７１．０２、５６．４１、４９．８４、３９．９３、２４．７６
、２３．２１、１８．６２；ＭＳ ｍ／ｚ＋３７３．２（Ｍ＋Ｎａ）、３９１．２（Ｍ＋
Ｎａ＋Ｈ_２Ｏ）、４０５．３（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ_３ＯＨ）。

【0204】

（Ｒ、Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−７、８、９、１０−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１、２−ａ］［１、４］ジアゼピン−１２（６ａＨ）−オン（２４２）

【化98】

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２５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の（Ｒ、Ｚ）−３−（ベンジルオキシ）−２−メトキシ−７、８、９、１０−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１、２−ａ］［１、４］ジアゼピン−１２（６ａＨ）−オン（２４１）（２１５ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）に、０℃で２５ｍｌのＣＨ_２ＳＯ_３Ｈを添加した。この混合物を０℃で１０分、次いで室温で２時間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、冷１．０Ｍ ＮａＨＣＯ_３で中和後、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し
、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥、濾過、濃縮しＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝１：１５で溶出）で精製して１２２ｍｇ（７０％）の標記生成物を得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．２８（ｓ、１Ｈ
）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、３Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７１〜１．５５（ｍ、４Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ １６７．８１、１６３．４６、１４８．５３、１４５．７１、１４０．８４、１２１．２３、１１１．８９、１１１．３９、５６．４５、４９．８３、３９．９６、２４．７１、２３．２２、１８．６０；ＭＳ ｍ／ｚ
＋２８３．７（Ｍ＋Ｎａ）。

【0205】

（５Ｚ、５’Ｚ、６ａＲ、６ａ’Ｒ）−３、３’−（５−（２−（４−アセチルフェノキシ）エトキシ）−１、３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オキシ）ビス（２−メトキシ−７、８、９、１０−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１、２−ａ］［１、４］ジアゼピン−１２（６ａＨ）−オン）（２４３）

【化99】

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５ｍｌのアセトン中の（Ｒ、Ｚ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−７、８、９、１０−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１、２−ａ］［１、４］ジアゼピン−１２（６ａＨ）−オン（２４２）（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１−（４−（２−（３、５−ビス（ブロモメチル）フェノキシ）エトキシ）フェニル）エタノン（２３６）（３６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩攪拌し濃縮してＨＰＬＣ分取Ｃ−１８カラム（Φ１０ｍｍ×２００ｍｍカラム、流速９ｍＬ／ｍｉｎ、および勾配溶媒システム、溶媒Ａ：溶媒Ｂ＝８０：２０（０〜５ｍｉｎ）〜５０：５０（１５ｍｉｎ）〜３０：７０（２５ｍｉｎ）〜１０：９０（３０ｍｉｎ）、溶媒Ａ＝水、溶媒Ｂ＝ジオキサン）で精製した後、凍結乾燥して白色固体３９．１ｍｇ（６１％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ_７）、８．３０（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、２
Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｓ、
２Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、４Ｈ）、４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、６Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７１〜１．５５（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＋８
２３．２（Ｍ＋Ｎａ）、８３９．３（Ｍ＋Ｋ）、８５７．３（Ｍ＋Ｋ＋Ｈ_２Ｏ）；ＭＳ
ｍ／ｚ−７９９．２（Ｍ−Ｈ）。

【0206】

ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（２、５−ジオキソ−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタノイル）ヒドラジンカルボキシラート（２４５）

【化100】

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４−マレイミド酪酸（２４５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシラート（２０１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に加え、Ａｒ雰囲気下一晩攪拌し、１Ｍ ＮａＨ_２
ＰＯ_４、／ＮａＣｌ（ｃｏｎｃ）で洗浄後、ＭｇＳＯ_４上で乾燥、濾過し、濃縮してＳｉＯ_２クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：２５で溶出）で精製し３３５ｍｇ（８５％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）、７．８３（ｂｒ、１Ｈ）、６
．６５（ｓ、２Ｈ）、６．５０（ｂｒ、１Ｈ）、３．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．１５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．９０（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８、１３．４Ｈｚ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ １７１．３０、１５５．６１、１３４．４１、８２．００、３７．１３、３１．３８、２８．３６、２４．９５；ＭＳ ｍ／ｚ
＋３２０．２（Ｍ＋Ｎａ）。

【0207】

４−（２、５−ジオキソ−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタンヒドラジドトリフルロ酢酸塩（２４６）

【化101】

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８ｍｌのＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（２、５−ジオキソ−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタノイル）−ヒドラジンカルボキシラート（２４５）（２００ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）に、２ｍｌのＴＦＡを添加した。この混合物を４５分間攪拌し、エタノール／トルエン（８ｍｌ、１：１）で希釈し、濃縮、エタノール／トルエン（３ｘ１０ｍｌ）で共蒸発させ、エタノール／ＥｔＡｃ／ヘキサンで結晶化し、濾過、真空乾燥して１８８ｍｇ（９０％）の標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ
）６．７２（ｓ、２Ｈ）、５．３９（ｓ、０．６Ｈ）、３．４７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ １７２．７２、１３５．５６、５４．９３、３９．２０、３７．９９、２５．２０；Ｍ Ｓｍ／ｚ＋１９
７．９（Ｍ＋Ｈ）。

【0208】

（Ｅ）−Ｎ’−（１−（４−（２−（３、５−ビス（（（Ｓ、Ｚ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ、７、８、９、１０、１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１、２−ａ］［１、４］ジアゼピン−３−イルオキシ）メチル）フェノキシ）エトキシ）フェニル）エチリデン）−４−（２、５−ジオキソ−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタンヒドラジド（２４７）

【化102】

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４−（２、５−ジオキソ−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタンヒドラジドトリフルロ酢酸塩（２４６）（３ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）、（５Ｚ、５’Ｚ、６ａＲ、６ａ’Ｒ）−３、３’−（５−（２−（４−アセチルフェノキシ）エトキシ）−１、３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オキシ）ビス（２−メトキシ−７、８、９、１０−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１、２−ａ］［１、４］ジアゼピン−１２（６ａＨ）−オン）（２４３）（７．５ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）および５０ｍｇ４Aモレキュラーシーブを無水ＨＡｃの５％ＤＣＭ溶液２ｍｌ（４Aモレキュラーシーブで一日前に乾燥）中で２時間攪拌し、０．５ｍｌのＤＩＰＥＡで中和後、濃縮してＨＰＬＣ分取Ｃ−１８カラム（Φ１０ｍｍ×２００ｍｍカラム、流速９ｍＬ／ｍｉｎ、および勾配溶媒システム、溶媒Ａ：溶媒Ｂ＝８０：２０（０〜５ｍｉｎ）〜５０：５０（１５ｍｉｎ）〜３０：７０（２５ｍｉｎ）〜１０：９０（３０ｍｉｎ）、溶媒Ａ＝水、溶媒Ｂ＝メタノール／ジオキサン（２：１））で精製後凍結乾燥して白色固体５．６ｍｇ（６１％）の標記化合物を得た。Ｍ Ｓｍ／ｚ＋１０６６．３（Ｍ＋２ＣＨ_３ＯＨ＋Ｎａ）。

【0209】

実施例１３
ｈｕＮ９０１−ＩＧＮ−０７複合体の調製：
ＩＧＮ誘導体に複合体化する対象としてＣＤ５６抗原に結合するｈｕＮ９０１抗体を選択した。０．０５Ｍ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−Ｎ’−２−エタンス
ルホン酸（ＨＥＰＥＳ）および２ｍＭ エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含むｐＨ
８水性バッファー中の３ｍｇ／ｍＬ濃度のｈｕＮ９０１抗体溶液をジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中の２０倍モル過剰溶液のＩＧＮ−０７ＮＨＳエステルで処理し、バッファー中のＤＭＡ最終濃度を１０％ｖ／ｖとした。この反応混合物を室温で１２０分攪拌し、ＳｅｐｈａｄｅｘＧ２５ゲル濾過カラム（ＨｉＰｒｅｐ（登録商標）２６／１０脱塩カラムＧＥ＃１７−５０８７−０１）に注入した。このカラムは、前もって０．０１Ｍクエン酸ナトリウム、０．１３５Ｍ塩化ナトリウム、を含むｐＨ５．５水性バッファー中で平衡にしてある。産物を得るため画分を含む複合化抗体を集め、プールした。プール試料を同じ溶出バッファー（０．０１Ｍクエン酸ナトリウム、０．１３５Ｍ塩化ナトリウム；ｐＨ５．５）に対して一晩透析しさらに産物を精製した。

【0210】

ＩＧＮ−０７（ε_{３３０ｎｍ}＝１５、２３１Ｍ−１ｃｍ−１およびε_{２８０ｎｍ}＝２６、８６４Ｍ−１ｃｍ−１）とｈｕＮ９０１抗体（ε_{２８０ｎｍ}＝２２５、０００Ｍ−１ｃｍ−１）に対して測定された吸光係数を使って分光光度測定により最終複合体のアッセイを行った。抗体１分子当たり平均３．１のＩＧＮ分子が結合した。

【化103】

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【0211】

ＩＧＮ−１０（化合物５１）保存溶液の調製：
９７５．１４ｇ／モルの分子量を基準にジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶解して０．００４Ｍ保存溶液として、ＩＧＮ−１０の溶液を新しく作成した。保存溶液は、３３０ｎｍ（ε_{３３０ｎｍ}＝１５、５００Ｍ−１ｃｍ−１）で測定される参照吸光係数を使って分光光度的に評価された。

【0212】

実施例１４
ｍｕＢ３８．１−ＩＧＮ−１０複合体の調製：
ジスルフィド結合によりＩＧＮ誘導体に複合体化する対象としてＥｐＣＡＭ抗原に結合するｍｕＢ３８．１抗体を選択した。リン酸塩緩衝化した生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）を含む水性バッファ−中の２．５ｍｇ／ｍＬ濃度のｍｕＢ３８．１抗体溶液を、１２０モル過剰のｌ−ホモシステインチオラクトンで３７℃にて１２時間処理した。この反応混合物をＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５ゲル濾過カラム（ＨｉＰｒｅｐ（登録商標）２６／
１０脱塩カラムＧＥ＃１７−５０８７−０１）に注入した。このカラムは、前もってＰＢＳ：ｐＨ７．４で平衡化してあった。抗体を含む画分を集め、プールし、エルマンアッセイを使って反応性チオール含量をアッセイした。修飾した抗体を遊離チオール当たり４倍モル過剰のＩＧＮ−１０（ＤＭＡ中の）と処理して室温で８時間反応させた。反応混合物をＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５ゲル濾過カラム（ＨｉＰｒｅｐ（登録商標）２６／１０脱塩
カラムＧＥ＃１７−５０８７−０１）に注入した。このカラムは、前もって０．０１Ｍクエン酸ナトリウム、０．１３５Ｍ塩化ナトリウム、を含むｐＨ５．５水性バッファー中で平衡にしてある。産物を得るため画分を含む複合化抗体を集め、プールした。プール試料を同じ溶出バッファー（０．０１Ｍクエン酸ナトリウム、０．１３５Ｍ塩化ナトリウム；ｐＨ５．５）に対して一晩透析しさらに産物を精製した。ＩＧＮ−１０（ε_{３３０ｎｍ}＝１５、５００Ｍ−１ｃｍ−１およびε_{２８０ｎｍ}＝２６、８６４Ｍ−１ｃｍ−１）とｍｕＢ３８．１抗体（ε_{２８０ｎｍ}＝２１５、５２５Ｍ−１ｃｍ−１）に対して測定された吸光係数を使って分光光度測定により最終複合体のアッセイを行った。抗体１分子当たり平均０．７のＩＧＮ分子が結合した。

【化104】

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【0213】

実施例１５
二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）に対するＩＧＮ二量体の結合およびアルキル化測定のためのＤＮＡプローブアッセイ：
反応条件：１００ｍＭ ＴＲＩＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ８）中のｄｓＤＮＡ（２５μＭ最終濃度）を３．７モル当量のＩＧＮ−０１（化合物１８）、ＩＧＮ−０２（化合物１９）、またはＩＧＮ−０９（化合物１５）（アセトニトリルに溶解：最終アセトニトリル濃度は２容量％未満）と混合した。この反応物を１５℃（ｄｓＤＮＡのＴＭ以下）でインキュベートし、１０μｌ分割量を種々の混合時間点で逆相ＨＰＬＣに注入した。
ＨＰＬＣ条件：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ８２．１ｘ５０ｍｍカラム、バッファーＡ：水中１００ｍＭ ヘキサフルオロイソプロパノール、１６．３ｍＭ トリエチルアミン、バッファーＢ：メタノール；９８％Ａ→１００％Ｂ（３２分）、０．２５ｍｌ／分流量、６０℃カラム加熱、２６０ｎｍ検出。プローブＤＮＡピークと生成ＩＧＮ／ＤＮＡ付加物ピークに対する曲線下面積（ＡＵＣ）はインキュベーション時間各時点での％架橋を測
定するため用いられる。
ＤＮＡアニーリング：ペルチエサーマルサイクラー（ＰＴＣ−２００、ＭＪ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ）を使って一本鎖ＤＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をアニールしｄｓＤＮＡを調製した。１ｍＭ ＤＮＡを１００ｍＭ ＴＲＩＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ８）に入れ８０℃
に加熱し、次に１５℃毎に９０分かけて徐々に４℃に冷却した。生成したｄｓＤＮＡをアッセイに使用するまで４℃に保持した。対照実験でＩＧＮ−０１、ＩＧＮ−０２、およびＩＧＮ−０９は一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）と共有結合付加物を形成しなかった。

【0214】

実施例１６

【化105】

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２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホナート：
無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタノール（１．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（２．５３ｇ、２５ｍｍｏｌ）、トシルクロリド（３．８１ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０６１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。この混合物を一晩攪拌し、酢酸エチルで希釈して後処理をし、濾過してトリエチルアミン塩酸固形物を除去した。この固形物を酢酸エチルで洗浄し濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し濾過し余分の沈殿物を除去した。濾液を濃縮して、粗製物の液体を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し油として化合物２４９ａ（３．１６ｇ、収率＝９９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．８１（ｄ、Ｊ＝８．
０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４−３．６０（ｍ、６Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１４４．７、１３３．０、１２９．
８、１２７．９、７１．９、７０．７、７０．５２、７０．５０、６９．２、６８．６、５９．０、２１．６；ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値３４１．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0215】

【化106】

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（５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−１、３−フェニレン）ジメタノール：

無水ＤＭＦ（９ｍＬ）中のトシラート２４９ａ（１．８５ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）およびアニリン化合物２６（１．７８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、無水炭酸カリウム（１．６１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８５℃に加熱し、この温度で一晩攪拌した。この溶液を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈しこれをセライトで濾過し、固形分をジクロロメタンで洗浄した。この濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、再度濾過して余分の固形分を除去した。濾液を濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製して淡黄色油として化合物２４９ｂ（
８３５ｍｇ、収率＝４８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ６．
６０（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、４Ｈ）、４．３１（ｂｓ、１Ｈ）、３．６６−３．５９（ｍ、８Ｈ）、３．５５−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、Ｃ
ＤＣｌ_３）：δ１４８．５、１４２．４、１１４．６、１１０．７、７１．８、７０．４、７０．３、７０．１、６９．４、６４．９、５８．９、４３．５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値３２２．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0216】

【化107】

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化合物２４９ｃ（ＩＧＮ−１４リンカー）：
無水アセトニトリル（５ｍＬ）中の化合物２４９ｂ（３１９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびメチル４−ブロモブチラート（２４８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）に、無水炭酸カリウム（１７７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌し、還流し一晩加熱した（８６℃油浴）。これを室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈しこの混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製して無色油として化合物２４９ｃ（ＩＧＮ−１４リンカー）（２４６ｍｇ、収率＝５８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ６．６９
（ｓ、２Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、４Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．６２（ｍ、８Ｈ）、３．５７−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．４０−３．３８（ｍ、５Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｐ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値４２２．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0217】

【化108】

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化合物２４９ｄ（ＩＧＮ−１４−ＯＭｅ）：
無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の化合物２４９ｃ（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（１４６μｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−１０℃に冷却しメタンスルホニルクロリド（７０μｌ、０．９ｍｍｏｌ）を１５分かけてゆっくり添加した。−１０℃〜−５℃の温度で６０分間攪拌し、氷／水を添加し反応を止めた。これを酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、、高真空にして無色油としてメシラートを得た。このメシラートを酢酸エチルと一緒に１０ｍＬの丸底フラスコに移し、蒸発させ濃縮、高真空にした。化合物８（２２１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、続けて無水ＤＭＦ（２ｍＬ）および無水炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。これをジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出）で精製し淡黄色固体の化合物２４９ｄ（ＩＧＮ−１４−ＯＭｅ）（９８ｍｇ、収率＝３４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．２９（ｄ
、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．
８８（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、２Ｈ）、５．１８（ｄｄ、Ｊ_１＝２３．２Ｈｚ、Ｊ_２＝１２．４Ｈｚ、４Ｈ）、４．４９（ｄｔ、Ｊ_１＝１０．８Ｈｚ、Ｊ_２＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、６Ｈ）、３．７３−３．５２（ｍ、１９Ｈ）、３．４０−３．３７（ｍ、５Ｈ）、２．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｐ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１７
３．７、１６４．９、１６３．２、１５１．１、１４８．５、１４８．４、１４２．１、１４０．２、１３７．８、１２９．７、１２８．２、１２４．９、１２０．７、１１７．０、１１３．８、１１２．０、１１１．４、１１０．４、７２．０、７１．３、７０．７、７０．６、６８．６、５９．１、５６．３、５５．０、５１．７、５０．７、３２．７、３１．３、２２．４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値９７４．６（Ｍ＋Ｎａ）^＋、９９２．７（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ）^＋、１０１０．７（Ｍ＋２Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ）^＋、９５０．３（Ｍ-Ｈ
）⁻、１０２２．３（Ｍ＋４Ｈ_２Ｏ-Ｈ）⁻。

【0218】

【化109】

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化合物２４９ｆ（ＩＧＮ−１４−ＮＨＳ）：

無水１、２ジクロロエタン（２ｍＬ）中の化合物２４９ｄ（１０５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルスズヒドロキシド（２９９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃に加熱し一晩攪拌した。これを室温に冷却しジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウムと５％塩酸（約１ｍＬ）の混合溶液で、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を短シリカゲルカラムを通しジクロロメタン／メタノールで溶出して余分のトリメチルスズヒドロキシドを除去した。生成物画分を濃縮し、高真空にして黄色固体の酸２４９ｅ（１０２ｍｇ、収率＝９９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値９３６．１（Ｍ−Ｈ）⁻、９６０．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋。次いで化合物２４９ｅを無水ジクロロメタン（１ｍＬ）溶解した。次に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、３７．５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ、６２．５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を順次添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈してブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過し、濃縮して残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水で溶出）で精製した。生成物画分を合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮、高真空にして淡黄色固体の化合物２４９ｆ（ＩＧＮ−１４−ＮＨＳ）（５７．８ｍｇ、収率＝５１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣ
ｌ_３）：δ８．２８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、２Ｈ）、５．２３（ｄｄ、Ｊ_１＝２６．４Ｈｚ、Ｊ_２＝１２．４Ｈｚ、４Ｈ）、４．４９（ｄｔ、Ｊ_１＝１０．８Ｈｚ、Ｊ_２＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｓ、６Ｈ）、３．７３−３．４７（ｍ、１８Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．７４（ｍ、４Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｐ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値１０５７．４（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0219】

実施例１７

【化110】

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化合物２５０ａ（ＩＧＮ−１６−ＯＭｅ）および２５０ｂ（ＩＧＮ−１８−ＯＭｅ）：

無水エタノール（１．０ｍＬ）および無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の化合物３４（１１１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ナトリウムボロヒドリド（１．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、氷／水浴を取り除き、反応混合物を室温で３時間攪拌を続けた。飽和塩化アンモニウムを添加して反応を停止し、ジクロロメタンで希釈し混合物を分離させ、有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過した。溶媒を減圧下除去し残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水で溶出）で精製し白色固体の化合物２５０ａ（ＩＧＮ−１６−ＯＭｅ、６．６ｍｇ）および２５０ｂ（８．０ｍｇ）を得た。２５０ａ：ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値８４５．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋、８６３．３（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ）^＋．２５０ｂ：^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）、δ８．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、２Ｈ）、７．２７−７．０３（ｍ、６Ｈ）、６．８９−６．８７（ｍ、３Ｈ）、６．０５（ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｄｄ、Ｊ_１＝２０．８Ｈｚ、Ｊ_２＝１２．８Ｈｚ、４Ｈ）、４．４０−４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、６Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．５３−３．４２（ｍ、６Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ_１＝１６．８Ｈｚ、Ｊ_２＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８−２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．７７（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値８４７．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0220】

実施例１８

【化111】

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化合物２５１ａ：
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の化合物５（８４０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、パラジウム炭素（１０％、１９３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを短時間真空にしバルーンで水素と置換した。この混合物を一晩水素化し、セライトで濾過した。固形分をメタノールで洗浄し、濾液を５％塩酸（０．１ｍＬ）で処理した。この溶液を減圧下濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し白色固体の化合物２５１ａ（５１２ｍｇ、ｙｉｅｌｄ＝９１％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）、δ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｂｓ、ＮＨ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｂｓ、１Ｈ）、４．７３（ｄｄ、Ｊ_１＝１０．４Ｈｚ、Ｊ_２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ_１＝１６．４Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｄｄ、Ｊ_１＝１６．４Ｈｚ、Ｊ_２＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値３３３．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋、３０８．９（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0221】

【化112】

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化合物２５１ｂ（ＩＧＮ−１７−ＯＭｅ）：
無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の化合物３８（０．１６５ｍｍｏｌ、実施例６に記載の方法に従い化合物３０から調製）および２５１ａ（１２８ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水炭酸カリウム（１１４ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈してブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウムと硫酸マグネシウム上で乾燥した。これを濾過し、濃縮し、残渣の一部を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水で溶出）で精製して１．９ｍｇの白色固体の化合物２５１ｂを得た。残りを分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１２：１）で精製し３６．８ｍｇの白色固体生成物を得た。合計３８．７ｍｇの化合物２５１ｂ（ＩＧＮ−１７−ＯＭｅ）を単離した（収率＝２８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、Ｃ
ＤＣｌ_３）：δ８．６１（ｓ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、２Ｈ）、６．５８（ｓ、２Ｈ）、５．０２（ｄｄ、Ｊ_１＝１７．６Ｈｚ、Ｊ_２＝１３．２Ｈｚ、４Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ_１＝１０．４Ｈｚ、Ｊ_２＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ_１＝１６．４Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、６Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．３９−３．２３（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．４４−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．９２（ｍ、２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ
（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１７４．５、１６９．１、１６４．２、１５１．６、１４９．６、１４６．９、１４１．２、１３７．３、１３０．６、１２９．４、１２７．５、１２４．９、１２４．８、１１９．６、１１７．１、１１４．２、１１２．５、１１０．９、１０６．０、７１．４、５８．０、５６．２、５１．９、５１．７、３８．３、３１．１、２８．２、２１．８；ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値８７４．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋、８５０．２（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0222】

実施例１９

【化113】

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化合物２５２ａ：

無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１、３−ジブロモアセトン（０．８６３ｇ、純度７５％、３．０ｍｍｏｌ）およびメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（１．５０５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加熱して４．５時間還流した。この溶液を室温に冷却し濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し無色の液体の化合物２５２ａ（４８５ｍｇ、収率＝６０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、Ｃ
ＤＣｌ_３）：δ６．０６（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１６５．１、１
５０．４、１２１．３、５１．８、３３．６、２５．５。

【0223】

【化114】

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化合物２５２ｂ（ＩＧＮ−１９−ＯＭｅ）：
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物２５２ａ（３２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、モノマー８（８７ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（４９ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。これをジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この溶液を濾過し、濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し１０５ｍｇの黄色発泡体化合物２５２ｂを副産物と共に得た。一部の生成物をさらに分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水で溶出）で精製し１０ｍｇの白色固体化合物２５２ｂ（ＩＧＮ−１９−ＯＭｅ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値７２１．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋、７３９．２（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ）^＋、７５７．２（Ｍ＋２Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ）^＋、６９７．１（Ｍ-Ｈ）
⁻、７６９．１（Ｍ＋４Ｈ_２Ｏ-Ｈ）⁻。

【0224】

実施例２０

【化115】

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化合物２５３ａ：
無水エタノール（１５ｍＬ）中の２−（ｍｅｔｈｙｌｄｉｔｈｉｏ）−ｉｓｏｂｕｔｙｒａｌｄｅｈｙｄｅ（６９０ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（６２９μｌ、３３％ｗｔ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４時間攪拌し、０℃に冷却し、次いでナトリウムボロヒドリド（１７４ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、冷５％塩酸を数滴加えて反応を停止し、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール中０．２％トリエチルアミン）で精製し揮発性化合物の淡黄色液体２５３ａ（４９１ｍｇ、収率＝６５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、Ｃ
ＤＣｌ_３）：δ２．６１（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、６Ｈ）、１．２０（ｓ、ＮＨ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ
_３）：δ６１．２、５１．７、３７．２、２６．５、２５．３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値１６６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0225】

【化116】

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化合物２５３ｂ：
無水１、２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の化合物２４９ｃ（１１７ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）とトリメチルスズヒドロキシド（７９４ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に加熱し、一晩攪拌した。これを室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈して飽和塩化ナトリウムと５％塩酸（約１ｍＬ）の混合溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、無色油の酸２５３ｂ（９３．９ｍｇ、収率＝９９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ６．６２（ｓ、２Ｈ）、６．５７（ｓ
、１Ｈ）、４．５０（ｓ、４Ｈ）、３．６３−３．５４（ｍ、８Ｈ）、３．５３−３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．３１（ｍ、５Ｈ）、２．２９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ
_３）：δ１７７．０、１４８．２、１４２．４、１１３．８、１１０．１、７１．９、７０．７、７０．６、７０．４、６８．８、６５．２、５９．０、５０．８、５０．７、３１．４、２２．３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値３８４．２（Ｍ−Ｈ）⁻、４０８．４（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0226】

【化117】

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化合物２５３ｃ：
無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のアミン２５３ａ（４４．３ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）およびカルボン酸２５３ｂ（９３．３、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、７０．１ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．９５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈後、飽和塩化アンモニウムとブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製して無色油の化合物２５３ｃ（６９．１ｍｇ、収率＝５３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ６．７１（ｓ、２Ｈ）、６．６４（ｓ
、１Ｈ）、４．５７（ｓ、４Ｈ）、３．６３−３．５９（ｍ、８Ｈ＋２ＯＨ）、３．５４−３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．３４（ｍ、５Ｈ）、３．０８（ｓ、２．３５Ｈ）、３．００（ｓ、０．６５Ｈ）、２．８６（ｂｓ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、１．３Ｈ）、１．３１（ｓ、４．７Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）
：δ１７３．７、１４８．５、１４２．７、１１３．２、１０９．８、７２．０、７０．８、７０．７、７０．６、６８．９、６５．６、５９．１、５６．５、５３．０、５２．２、５１．０、５０．８、３８．８、３０．６、２６．６、２５．６、２２．３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値５５５．５（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0227】

【化118】

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化合物２５３ｄ：
無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の化合物２５３ｃ（６９．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（６３μｌ、０．４５４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−１０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（３０μｌ、０．３８９ｍｍｏｌ）をゆっくり１５分かけて添加した。この溶液を−１０℃〜−５℃で６０分間攪拌を続け、氷／水の添加により反応を停止した。これを酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮、高真空にして無色油のメシラートを得た。このメシラートを１０ｍＬ丸底フラスコに酢酸エチルと共に移し、濃縮して高真空にした。化合物８（９９ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、続けて無水ＤＭＦ（１ｍＬ）、無水炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。これをジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し１５０ｍｇの黄色発泡体を得、これをさらに分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出）で精製して淡黄色化合物２５３ｄ（５０．７ｍｇ、収率＝３６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値１１０７．７（Ｍ＋Ｎａ）^＋、１１２５．７（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ）^＋、１１４３．７（Ｍ＋２Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ）^＋、１０８３．４（Ｍ-Ｈ）⁻、１１５５．５（Ｍ＋４Ｈ_２Ｏ-Ｈ）⁻。

【0228】

【化119】

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化合物２５３ｅ：
トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンヒドロクロリド（ＴＣＥＰ、１９．１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を入れた小さなバイアルに数滴の脱イオン水を添加した。試験紙の表示ｐＨで約７になるまで飽和炭酸水素ナトリウムを滴下した。次にこれをｐＨ６．５リン酸塩バッファー（０．４ｍＬ）で希釈して新しいＴＣＥＰ溶液を得た。化合物２５３ｄ（２４．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）に加え攪拌した溶液にＴＣＥＰ溶液を添加し、室温で１．５時間攪拌した。これをジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過、濃縮して黄色固体のチオール（２１．９ｍｇ）を得、これを直接次のステップに使用した（このチオールは凝集のため精製できない）。無水ジクロロメタン（０．１ｍＬ）およびメタノール（０．４ｍＬ）中のチオール（２１．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に４−（２−ピリジルジチオ）ブタン酸（２４．２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９μｌ、０．２１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で５時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムで反応停止した。これをジクロロメタンで希釈し、分離させて、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水で溶出）で精製し白色固体の化合物２５３ｅ（７．３ｍｇ、収率＝３０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、
ＣＤＣｌ_３）：δ８．２８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｂｓ、２Ｈ）、７
．６０（ｂｓ、２Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１−６．７８（ｍ、５Ｈ）、５．２２−５．１３（ｍ、４Ｈ）、４．５４−４．４９（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、６Ｈ）、３．６８−３．４１（ｍ、２０Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｂｓ、２Ｈ）、２．３５（ｂｓ、２Ｈ）、２．０１−１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．３１（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値１１７９．７（Ｍ＋Ｎａ）^＋、１１９７．７（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ）^＋、１０７３．６（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ-Ｈ）⁻、１１９１．５（Ｍ＋
２Ｈ_２Ｏ-Ｈ）⁻。

【0229】

【化120】

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化合物２５３ｆ：
無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の化合物２５３ｅ（９．０ｍｇ、０．００７７８ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、２．６８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ、４．４７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を続けて添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過、濃縮して残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水で溶出）で精製した。生成物画分を合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮し高真空にして黄色発泡体の化合物２５３ｆ（ＩＧＮ−２０−ＮＨＳ）（４．４ｍｇ、収率＝４５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値１２７６．７（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0230】

実施例２１

【化121】

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化合物２５４ａ（ＩＧＮ−２３−ＯＭｅ）および２５４ｂ（ＩＧＮ−２４−ＯＭｅ）：
無水エタノール（１．０ｍＬ）および無水ジクロロメタン（０．４ｍＬ）中の化合物２４９ｄ（９１．８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でナトリウムボロヒドリド（０．４ｍｇ、０．０１０６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、氷／水を取り除き、反応混合物を室温で３時間攪拌を続けた。飽和塩化アンモニウムナトリウムを添加して反応を停止し、ジクロロメタンで希釈しこの混合物を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過した。溶媒を減圧下除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水で溶出）で精製し黄色固体の化合物２５４ａ（ＩＧＮ−２３−ＯＭｅ、２４．２ｍｇ、収率＝２４．５％）および２５４ｂ（ＩＧＮ−２４−ＯＭｅ、２６．３ｍｇ、収率＝２６．６％）を得た。２５４ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４０
０Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．０２（ｍ、６Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．７０−６．６６（ｍ、２Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、５．２１−５．０２（ｍ、４Ｈ）、４．４９−４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３
．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．４１（ｍ、１９Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ_１＝１６．４Ｈｚ、Ｊ_２＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．８４（ｍ、２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１７３．８、１６６．８、１６４．０、
１６３．５、１５２．３、１５１．２、１４８．７、１４８．５、１４３．０、１４２．１、１４０．７、１４０．２、１３８．５、１３７．８、１２９．８、１２９．７、１２８．３、１２７．９、１２５．０、１２４．７、１２３．９、１２０．９、１１７．５、１１７．０、１１４．６、１１３．４、１１３．２、１１２．１、１１１．６、１１０．２、１１０．１、１０４．２、７２．１、７１．４、７１．２、７０．８０、７０．７６、７０．７０、６８．７、５９．２、５７．３、５６．５、５６．４、５５．１、５４．８、５１．８、５０．９、５０．７、３３．３、３２．７、３１．３、２２．４；ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値９７６．７（Ｍ＋Ｎａ）^＋、９９４．６（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ）^＋；２５４ｂ：ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値９７８．７（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0231】

【化122】

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化合物２５４ｃおよび２５４ｄ（ＩＧＮ−２３−ＮＨＳ）：
無水１、２ジクロロエタン（１ｍＬ）中の化合物２５４ａ（３１．８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルスズヒドロキシド（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃に加熱し一晩攪拌した。これを室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウムと５％塩酸（約１ｍＬ）の混合溶液で、続けてブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を短シリカゲルカラムを通し、ジクロロメタン／メタノールで溶出して余分のトリメチルスズヒドロキシドを除去した。生成物画分を濃縮し高真空にして、黄色固体の酸２５４ｃ（２０．８ｍｇ、収率＝６６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値９３８．２（Ｍ−Ｈ）⁻、９６２．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋。次に、化合物２５４ｃ（２０．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。反応フラスコを短時間真空にしアルゴンと置換した。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、５．０９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ、８．４８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を続けて添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過、濃縮して残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水で溶出）で精製した。生成物画分を合わせてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮し高真空にして淡黄色固体の化合物２５４ｄ（ＩＧＮ−２３−ＮＨＳ）（９．８ｍｇ、収率＝４３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値１０５９．６（Ｍ＋Ｎａ）^＋、１０７７．６（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ）^＋。

【0232】

【化123】

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化合物２５４ｅおよび２５４ｆ（ＩＧＮ−２４−ＮＨＳ）：
無水１、２ジクロロエタン（１ｍＬ）中の化合物２５４ｂ（２６．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルスズヒドロキシド（７４．６ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ
）を添加した。この混合物を８０℃に加熱し一晩攪拌した。これを室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウムと５％塩酸（約１ｍＬ）の混合溶液で、続けてブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を短シリカゲルカラムを通し、ジクロロメタン／メタノールで溶出して余分のトリメチルスズヒドロキシドを除去した。生成物画分を濃縮し高真空にして、黄色固体の酸２５４ｅ（２６ｍｇ、収率＝１００％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値９４０．５（Ｍ−Ｈ）⁻、９６４．６（Ｍ＋Ｎａ）^＋。化合物２５４２（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、９．５７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ、１５．９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３４ｍｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）を続けて添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウムとブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過、濃縮して残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水で溶出）で精製した。生成物画分を合わせてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮し高真空にして淡黄色固体の化合物２５４ｆ（ＩＧＮ−２４−ＮＨＳ）（３．０ｍｇ、収率＝１０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値１０６１．７（Ｍ＋Ｎａ）^＋。注記：ＤＭＡＰは低収率の原因となる可能性があるので、添加するべきではなかった。

【0233】

実施例２２

【化124】

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化合物２５５ａ：
無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＯ−メチル−ウンデカエチレングリコール（５００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（２７０μｌ、１．９４ｍｍｏｌ）、トシルクロリド（２７７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．９１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。この混合物を一晩攪拌を続け、酢酸エチルで希釈して反応を停止し、濾過してトリエチルアミン塩酸塩固形物を除去した。その固形物を酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、濾過して余分の沈殿物を除去した。濾液を濃縮して液体の粗製物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し淡黄色油の化合物２５５ａ（６３０ｍｇ、収率＝９７％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２−３．５４（ｍ、４２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値６９３．６（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0234】

【化125】

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化合物２５５ｂ：
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中のトシラート２５５ａ（６３０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）およびアニリン２８（２３８ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）の混合物に、無水炭酸カリウム（１９５ｍｇ、１．４０９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３１．２ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８５℃に加熱しこの温度で一晩攪拌した。この溶液を
室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈しこれをセライトで濾過し固形分をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、再度濾過して余分の固形物を除去した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／１０％メタノールＴＨＦ溶液）で精製し無色油の化合物２５５ｂ（４１．８ｍｇ、収率＝５．９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ６．６６（ｓ、２Ｈ）、６．
６５（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、４Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．５８（ｍ、４２Ｈ）、３．５６−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．３６（ｍ、５Ｈ）、２．５２（ｂｒｏａｄｓ、２ＯＨ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｐ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１７３
．９、１４８．５、１４２．８、１１３．４、１０９．９、７２．１、７０．８、７０．７、６８．９、６５．７、５９．２、５１．８、５０．９、５０．７、３１．３、２２．４；ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値７７４．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0235】

【化126】

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化合物２５５ｃ（ＩＧＮ−２６−ＯＭｅ）：
無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中の化合物２５５ｂ（４１．８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え攪拌した溶液に、トリエチルアミン（２７μｌ、０．１９６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−１０℃に冷却しメタンスルホニルクロリド（１２．９μｌ、０．１６７ｍｍｏｌ）を１５分かけてゆっくり添加した。この溶液を−１０℃〜−５℃で６０分間攪拌を続け、氷／水の添加により反応を停止した。これを酢酸エチルで希釈し冷水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮し高真空にしてメシラートを無色油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値９３０．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋。このメシラート（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を酢酸エチルと共に５ｍＬ丸底フラスコに移し、濃縮し高真空に曝した。化合物８（２９．２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加え、続けて、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、無水炭酸カリウム（２２．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。これをジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／１０％メタノールＴＨＦ溶液）で精製し２０．５ｍｇの混合物を得、これは化合物２５５ｃを含んでいた。これを無水ジクロロメタン（０．３ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（４μｌ、０．０３ｍｍｏｌ）、トシルクロリド（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。この混合物を室温で一晩攪拌を続けた後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し１１ｍｇの淡黄色発泡体を得た。これを分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出）でさらに精製して無色発泡体の化合物２５５ｃ（ＩＧＮ−２６−ＯＭｅ）（１．６ｍｇ、収率＝２．２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値１３２６．５（Ｍ＋Ｎａ）^＋、１３４４．６（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ）^＋、１３６２．５（Ｍ＋２Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ）^＋。

【0236】

実施例２３

【化127】

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化合物２５６ａ：
無水エタノール（６ｍＬ）および無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物７（３８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でナトリウムボロヒドリド（３７．８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、氷／水浴を取り除き、反応混合物の攪拌を室温で一晩続けた。この反応を飽和塩化アンモニウムを添加して停止し、ジクロロメタンで希釈しこの混合物を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後濾過した。溶媒を減圧下除去し白色固体の化合物２５６ａ（３６９ｍｇ、収率＝９６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．２４（ｍ、６Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｔｔ、Ｊ_１＝１０．０Ｈｚ、Ｊ_２＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．５２−３．４１（ｍ、３Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ_１＝１６．８Ｈｚ、Ｊ_２＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１６６．５、１５２．１、１４２．７３、１４２．７０、１４０．４、１３６．３、１２９．５、１２８．５、１２７．９、１２７．７、１２７．１、１２４．５、１２３．８、１１７．２、１１４．５、１１２．７、１０３．４、７０．５、５７．１、５６．２、５４．５、３３．１；ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値４０９．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0237】

【化128】

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化合物２５６ｂ：

無水アセトニトリル（９ｍＬ）中の化合物２５６ａ（３６９ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（６５μｌ、１．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌し、８２℃に加熱し一晩還流した。この反応混合物を油浴から取り除き、室温に冷却後、ジクロロメタンで希釈しこれをセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し無色発泡体の化合物２５６ｂ（１９５ｍｇ、収率＝５１％）を得た。また、１２３ｍｇの出発物質２５６ａを回収した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、
ＣＤＣｌ_３）：δ８．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｄｄ、Ｊ_１＝１５．２Ｈｚ、Ｊ_２＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６−４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．３８−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ_１＝１０．８Ｈｚ、Ｊ_２＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｄｄ、Ｊ_１＝１６．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ
_３）：δ１６６．９、１５１．２、１４４．２、１４２．１、１４１．９、１３６．７、１２９．８、１２８．６、１２８．０、１２７．８、１２７．３、１２５．１、１２３．９、１２１．７、１１７．１、１１３．５、１０４．７、７１．１、６４．２、５７．２、５６．３、４０．２、３２．０；ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値４２３．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0238】

【化129】

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化合物２５６ｃ：
酢酸エチル（２．５ｍＬ）中の化合物２５６ｂ（１９５ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、パラジウム炭素（１０％、２５．９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを短時間真空にしてバルーンで水素に置換した。この混合物を一晩続けて水素化し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し白色固体の化合物２５６ｃ（１２６ｍｇ、収率＝８３％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＭｅＯＤ）：δ８．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、４．４６−４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．４８−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ_１＝１０．８Ｈｚ、Ｊ_２＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ_１＝１６．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。

【0239】

【化130】

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化合物２５６ｄ（ＩＧＮ−２９−ＯＭｅ）：
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物２４９ｃ（１３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（１４２μｌ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−１０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（６６μｌ、０．８５ｍｍｏｌ）を１５分かけてゆっくり添加した。この溶液の攪拌を−１０℃〜−５℃で６０分間続け、氷／水の添加により反応を停止した。これを酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮し高真空にして無色油のメシラートを得た。このメシラートを酢酸エチルと共に１０ｍＬ丸底フラスコに移し、濃縮し高真空にした。これに化合物８（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および２５６ｃ（１０６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、続けて無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、無水炭酸カリウム（２３５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。これをジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出）で精製し黄色固体の化合物２５６ｄ（ＩＧＮ−２９−ＯＭｅ）（４６ｍｇ、収率＝１４％）および化合物２５６ｅを得た。２５６ｄ：^１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）、δ８．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．０４（ｍ、７Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．７６−６．７０（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）５．１８−５．１２）ｍ、４Ｈ）、４．４９−４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６８−３．５２（ｍ、１８Ｈ）、３．４１−３．３６（ｍ、６Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ_１＝１０．８Ｈｚ、Ｊ_２＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｄｄ、Ｊ_１＝１６．８Ｈｚ、Ｊ_２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値９９０．６（Ｍ＋Ｎａ）^＋、１００８．６（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ
）^＋．２５６ｅ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値１００６．６（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0240】

【化131】

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化合物２５６ｆおよび化合物２５６ｇ（ＩＧＮ−２９−ＮＨＳ）：
無水１、２ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の化合物２５６ｄ（４６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルスズヒドロキシド（１２９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃に加熱し一晩攪拌した。これを室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウムと５％塩酸（約１ｍＬ）の混合溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を短シリカゲルカラムを通しジクロロメタン／メタノールで溶出して余分のトリメチルスズヒドロキシドを除去した。生成物画分を濃縮し高真空にして黄色固体の酸２５６ｆ（３６．９ｍｇ、収率＝８１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値９５２．８（Ｍ−Ｈ）⁻。次に、化合物２５６ｆ（３６．９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（０．８ｍＬ）に溶解した。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、１３．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ、２２．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を続けて添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過、濃縮し残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水で溶出）で精製した。生成物を含む画分を合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮し高真空にして淡黄色固体の化合物２５６ｇ（ＩＧＮ−２９−ＮＨＳ）（２５．４ｍｇ、収率＝６２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：実測値１０７３．４（Ｍ＋Ｎａ）^＋、１０９１．４（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ）^＋、１１０３．３（Ｍ＋３Ｈ_２Ｏ-Ｈ）⁻。

【0241】

実施例２４

【化132】

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メチル１−（４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−６−ニトロインドリン−２−カルボキシラート（２５８ｂ）：
セパレートフラスコ中でメチル６−ニトロインドリン−２−カルボキシラート（２５８ａ）（０．２３３ｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。別のフラスコに４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイルクロリド（４）（０．３７１ｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。インドリンを入れたフラスコにシリンジでトリエチルアミン（０．４３８ｍｌ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃でアセチルクロリド４をカニューレで反応混合物に急速添加した。この反応混合物を０℃で９０分間攪拌し、次に室温でさらに１時間攪拌した。この反応混合物を５％ＨＣｌで反応を止め、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％Ａｃｅｔｏｎｅを使用）で精製し黄色発泡体のメチル１−（４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−６−ニトロインドリン−２−カルボキシラート（２５８ｂ）（０．２２０ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、４１．４％ｙｉｅｌｄ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（
ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１０．８）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、６Ｈ）、７．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ）、９．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値５３０．１（［Ｍ］^＋＋Ｎａ）。

【0242】

【化133】

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１−（４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−６−ニトロインドリン−２−カルバルデヒド（２５８ｃ）：
メチル１−（４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−６−ニトロインドリン−２−カルボキシラート（２５８ｂ）（１．０２３ｇ、２．０１６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）およびトルエン（７．５ｍＬ）の混合物に溶解し、ドライアイスとアセトンの浴で−７８℃に冷却した。１５分後、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０ＭのＴＨＦ溶液）（４．０３ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）をシリンジポンプで約２０分かけて添加した。生成した溶液を−７８℃で２時間攪拌し、メタノール（１ｍｌ）を滴下して−７８℃で反応を停止した。次いでこの反応混合物を５％ＨＣｌおよび酢酸エチルで希釈し、室温に暖めた。水層を追加の酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この反応混合物をセライト層を通過させた後、減圧下濃縮した。組成物残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％アセトン使用）で精製し１−（４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−６−ニトロインドリン−２−カルバルデヒド（２５８ｃ）（６２１ｍｇ、１．３０１ｍｍｏｌ、６４．５％ｙｉｅｌｄ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３
）：δ ３．１５−３．６０・（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、０．６Ｈ）、３．９２（ｓ
、１．２Ｈ）、３．９７（ｓ、１．２Ｈ）、４．５７（ｄ、０．２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．２１（ｍ、２．４Ｈ）、５．５（ｍ、０．４Ｈ）、６．３９（ｓ、０．４Ｈ）、６．４６（ｓ、０．２Ｈ）、６．７６（ｓ、０．２Ｈ）、６．８９（ｓ、０．４Ｈ）、７．０１（ｓ、０．４Ｈ）、７．１９−７．４１（ｍ、５．６Ｈ）、７．６０−７．７７（ｍ、１．６Ｈ）、７．８６−７．９１（ｍ、０．８Ｈ）、８．９４（ｓ、０．４Ｈ）、９．３４（ｓ、０．４Ｈ）、９．７４（ｓ、０．４Ｈ）、９．９０（ｓ、０．２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値５００．１（［Ｍ］^＋＋Ｎａ）。

【0243】

【化134】

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化合物２５８ｅ：
１−（４−（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−６−ニトロインドリン−２−カルバルデヒド（２５８ｃ）（０．１２５ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）と水（５．３３ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ナトリウムヒドロ亜硫酸（０．４５６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応系をセプタでフタをし、ニードルでベントして（窒素／アルゴンは不要）、一晩攪拌した。メタノールをこの反応混合物に添加しさらに３０分間攪拌し、この時点で反応物を減圧下留去して全溶媒を除去した。残渣をメタノールとジクロロメタンの１：１混合物（２０ｍＬ）に溶解したが、溶解しなかった残渣が残された。この混合物をセライトの短パッドの先端に取り付けたシリカ短パッドを通し、メタノールとジクロロメタンの１：１混合物で完全に洗浄した。濾液を再度セライトで濾過し、次にＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ）をｐＨがおよそ３〜４になるまで攪拌しながら添加した。この反応混合物をさらに３０分攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液を反応物が塩基性（およそｐＨ８〜９）になるまで加え、ここで追加のジクロロメタンを添加し、有機層を除去した。水層を追加のジクロロメタンで洗浄し、生成した有機層を合わせ、ブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。化合物２５８ｄ（０．１０５ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、１００％収率）を含む残渣をこれ以上精製せず次のステップで使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値４５４．２（［Ｍ］^＋＋Ｎａ＋ＣＨ３ＯＨ）。
小さなバイアル中で、４−メチル−４−（メチルジスルファニル）ペンタン酸（０．０６１ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６０ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０３８ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。この混合物に、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した化合物２５８ｄ（０．１２５ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し相分離させた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中５０％酢酸エチル使用）で精製し化合物２５８ｅ（０．０３７ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、２０．５４％収率）を得た。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ １．２７（ｓ、６Ｈ）、１．９７（ｔ、２Ｈ、Ｊ
＝８．０Ｈｚ）、２．０６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値６３０．３（［Ｍ］^＋＋Ｎａ＋ＭｅＯＨ）。

【0244】

【化135】

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化合物２５８ｆ：
化合物２５８ｅ（０．０１８５ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解し、この溶液に、無水ジクロロメタン（０．５００ｍｌ）に溶解したメタンスルホン酸（０．０２１ｍｌ、０．３２１ｍｍｏｌ）を添加して、生成した混合物を室温で３時間攪拌した。この反応混合物を氷とメタノールの混合物に注ぎ込み、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７に中和した。この反応混合物を次にジクロロメタンで希釈し相分離させた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下濃縮した
。残渣をシリカｐｔｌｃ（ジクロロメタン中３％メタノール使用）で精製しＮＨ（４−メチル−４−メチルジチオ−ペンタノアート）−インドールＩＧＮモノマー（０．００７ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、４４．９％収率）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値４８４．０（［Ｍ］^＋−１）。

【0245】

【化136】

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化合物２５８ｇ：
小さなバイアル中で、化合物８（０．０３３ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌しながらＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解した。これに１、３−ジヨードプロパン（０．０６５ｍｌ、０．５６１ｍｍｏｌ）を添加し、続けて炭酸カリウム（０．０２３ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をホイルで覆い室温で一晩攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液とブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカｐｔｌｃ（ヘキサン中５０％酢酸エチル使用）で精製し化合物２５８ｇ（０．０１８ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、３４．７％収率）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値５３３．０（［Ｍ］^＋＋Ｋ）。

【0246】

【化137】

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化合物２５８ｈ（ＩＧＮ−１５−ＳＭｅ）：

小さなバイアル中で、化合物２５８ｆ（０．００７ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を室温で攪拌しながらジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解した。これに化合物８（６．６６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、続けて炭酸カリウム（１．９９２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をホイルで覆い室温で一晩攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液とブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカｐｔｌｃプレート（ジクロロメタン中５％メタノール使用）で精製し化合物２５８ｈ（ＩＧＮ−１５−ＳＭｅ）（０．００５ｇ、７．３２μｍｏｌ、５０．８％収率）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値９０６．３（［Ｍ］^＋＋Ｎａ＋２ＣＨ３ＯＨ）。

【0247】

実施例２５

【化138】

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化合物２５９ａ：
小さなバイアル中で、化合物８（０．１００ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を室温で攪拌し
ながらＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。これに１、５−ジヨードペンタン（０．５０６ｍｌ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加し、続けて炭酸カリウム（０．０７０ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をホイルで覆い室温で一晩攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液とブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカｐｔｌｃ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）で精製し化合物２５９ａ（０．０４５ｇ、７．３２μｍｏｌ、２７％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ １．６４（ｍ、２Ｈ）、１．９４（Ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０、１６．６Ｈｚ）、３．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５、１６．６Ｈｚ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．０、１１．２Ｈｚ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、８．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値５３３．３（［Ｍ］^＋＋Ｋ）。

【0248】

【化139】

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化合物２５９ｂ（ＩＧＮ−２１−ＳＭｅ）：
小さなバイアル中で、化合物２５８ｆ（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を室温で攪拌しながらジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解した。化合物２５９ａ（１７．４２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸カリウム（４．２７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をホイルで覆い室温で一晩攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液とブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカｐｔｌｃプレート（ジクロロメタン中５％メタノール使用）で精製し化合物２５９ａ（ＩＧＮ−１５−ＳＭｅ）（０．００６ｇ、７．３２μｍｏｌ、２２％収率）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値９３４．１（［Ｍ］^＋＋Ｎａ＋２ＣＨ３ＯＨ）。

【0249】

実施例２６

【化140】

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化合物２６０ａ：
化合物２５６ａ（５５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタンに溶解し、次に４−メトキシ−４−オキソブタン酸（７６ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（８．６９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を順に添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＴＬＣでチェックして出発物質の残存がないことを確認した。次にこの反応混合物を水と酢酸エチルで希釈した。さらに酢酸エチルで抽出後、有機成分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過、減圧下濃縮した。粗製物残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル使
用）で精製し化合物２６０ａ（５４ｍｇ、収率＝７６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００
Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．２５
（ｍ、７Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２５（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｑ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５−４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．４４−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ_１＝１６．４Ｈｚ、Ｊ_２＝２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．９２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値５２３．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0250】

【化141】

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化合物２６０ｂ：
無水ジクロロメタン（１１．５ｍｌ）中の化合物２６０ａ（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（０．３８９ｍｌ、５．９９ｍｍｏｌ）を滴下して黄色溶液を生成した。この反応混合物を室温で攪拌し、３０分後から開始して、反応完結までＴＬＣでモニターした。これを水とメタノールで希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ７に中和した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中６％メタノール使用）で精製し化合物２６０ｂ（４０ｍｇ、収率＝９８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈ
ｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）
、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．４７−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ_１＝１６．２Ｈｚ、Ｊ_２＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．１４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値４３３（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0251】

【化142】

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化合物２６０ｃ：
化合物２６０ｂ（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）と化合物２５９ａ（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（２０．２０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に水で反応を停止しジクロロメタンで抽出した。この有機成分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール使用）で精製し化合物２６０ｃ（２５ｍｇ、収率＝６６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値８１３．５（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ_２Ｏ）^＋。

【0252】

実施例２７

【化143】

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化合物２６１ａ：
市販の出発物質、チアゾリジン−４−カルボン酸（１．３ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１９．１８ｍＬ）に溶解し氷浴で０℃に冷却した。チオニルクロリド（１．４０ｍＬ、１９．１８ｍｍｏｌ）を滴下により添加し反応混合物を３０分間攪拌した。氷浴を取り除き、攪拌を４〜５時間または一晩続けた。溶媒を留去し生成物を高真空に曝して４−（メトキシカルボニル）チアゾリジン−３−イウムクロリドを得た。これ以上精製せず、また収率１００％を仮定して４−（メトキシカルボニル）チアゾリジン−３−イウムクロリド（１．７６１ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）と化合物４（３．３９ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）をそれぞれ別にテトラヒドロフラン（３２．０ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。トリエチルアミン（４．４１ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を４−（メトキシカルボニル）チアゾリジン−３−イウムクロリドの溶液に添加し、次にカニューレで化合物４を速やかに添加した。２０分後、この溶液のｐＨをチェックし塩基性であることを確認した。この反応混合物を０℃で１．５時間、次に室温で３０分間攪拌し、ＭＳでチェックした。冷５％塩酸で反応を止め、冷酢酸エチルと水で希釈した。この溶液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機成分をブラインで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム、次にブラインで再度洗浄した。これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。この粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％〜７５％酢酸エチルの勾配を使用）で精製し化合物２６１ａ（４．１ｇ、収率＝９９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３
）：この化合物は一対の異なる回転異性体と思われる。δ７．７８（ｓ、０．６Ｈ）、７．７４（ｓ、０．４Ｈ）、７．４８−７．３５（ｍ、５Ｈ）、６．９６（ｓ、０．４Ｈ）、６．９２（ｓ、０．６Ｈ）、５．４０（ｄｄ、Ｊ_１＝７．０Ｈｚ、Ｊ_２＝３．４Ｈｚ、０．６Ｈ）、５．３１−５．２２（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｄ、９．６Ｈｚ、０．４Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、０．４Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ_１＝４．４Ｈｚ、Ｊ_２＝３．２Ｈｚ、０．４Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、０．６Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、０．６Ｈ）、４．０２（ｓ、１．８Ｈ）、３．９６（ｓ、１．２Ｈ）、３．８６（ｓ、１．８Ｈ）、３．７１（ｓ、１．２Ｈ）、３．４８−３．４３（ｍ、０．６Ｈ）、３．３６−３．２９（ｍ、１．４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値４５５．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0253】

【化144】

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化合物２６１ｂ：
化合物２６１ａ（４．１ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１ｍＬ）とトルエン（３３ｍＬ）に溶解し、アセトン／ドライアイス浴で−７８℃に冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１８．９６ｍＬ、１８．９６ｍｍｏｌ）をシリンジポンプで少なくとも３０分かけて極めてゆっくりと添加した。この反応混合物を−７８℃で３時間
攪拌し、メタノール（０．４ｍＬ）、次に５％塩酸（３０ｍＬ）を加えて反応を止めた。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し氷浴をを取り除いた。この混合物の攪拌を室温で３０分続けた。これを酢酸エチルで抽出し、合わせた有機成分をブラインで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム、次にブラインで再度洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、セライトで濾過した。この粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中７５％酢酸エチル使用）で精製し化合物２６１ｂ（２．３ｇ、収率＝６０％）を得た。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：この化合物は一対の回転異性体と思われる。δ９．８０（ｓ、０．８Ｈ）、９．４１（ｓ、０．２Ｈ）、７．８０（ｓ、０．８Ｈ）、７．７３（ｓ、０．２Ｈ）、７．４９−７．３６（ｍ、５Ｈ）、６．９１（ｓ、０．２Ｈ）、６．８４（ｓ、０．８Ｈ）、５．２５−５．２２（ｍ、２Ｈ）、４．８５−４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．０４−３．９７（ｍ、３Ｈ）、３．４０−３．２６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値４２５．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0254】

【化145】

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化合物２６１ｃ：
化合物２６１ｂをテトラヒドロフラン（２３０ｍＬ）、次に水（１５０ｍＬ）に溶解した。ナトリウムハイドロサルファイト（５．２７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を少しずつゆっくり添加した。その溶液の濁りが残る場合は、溶液が透明になるまで追加の水を滴下した。この反応混合物をセプタでフタをし、ニードルでＳＯ_２ガスを逃がすようにして一晩攪拌した。この溶液は黄色から青白色のほぼ無色溶液に変化した。翌朝、溶液が透明になるまで水を添加し、次にメタノール（３０ｍＬ）を添加した。これをさらに２時間攪拌し、溶媒を濃縮し、残渣をアセトニトリルで少なくとも２回再濃縮した。この白色残渣を数時間高真空下に置いた。これをメタノール：ジクロロメタン［１：１］に再溶解し、セライトで濾過後濃縮した。この濾過行程をメタノール中の希釈液中に粒子がなくなり透明になるまで繰り返した。この中間体を完全に乾燥するまで高真空下に置き、次に無水メタノール（５０ｍｌ）に溶解した。アセチルクロリド（１．９ｍｌ、２６．７ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、黄色沈殿物を形成させた。これを室温で３０分攪拌し飽和炭酸水素ナトリウムで反応を止めた．この混合物をジクロロメタンと水（１３０ｍＬ／８５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。水層を硫酸水素ナトリウムで酸性化し、濃縮して減容し、再抽出した。合わせた有機成分を飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％酢酸エチル使用）で精製し化合物２６１ｃ（１．２ｇ、収率＝５９％）を得た。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．２８（ｍ、６Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｑ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．８５、（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．２３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値３７７．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0255】

【化146】

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化合物２６１ｄ：
化合物２６１ｃ（７５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を無希釈トリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ、５．１９ｍｍｏｌ）に溶解した。これを５０℃で約１時間還流し、温度を８０℃に上げた。合計して３時間後、溶媒を蒸発させた。この残渣を直接ＰＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノール使用）で精製し化合物２６１ｄ（１９．４ｍｇ、３５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．７２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７
．５１（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ_１＝１２．４Ｈｚ、Ｊ_２＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２、（ｄｄ、Ｊ_１＝１２．４Ｈ、Ｊ_２＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値３１９．０（Ｍ＋Ｎａ＋ＭｅＯＨ）^＋。

【0256】

実施例２８

【化147】

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化合物 262:
化合物２４９ｃ（１８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（０．４５ｍＬ）に溶解し氷／ブライン浴で冷却した。最初、トリエチルアミン（０．０２２ｍｌ、０．１５８ｍｍｏｌ）、次にメタンスルホニルクロリド（１０．４６μｌ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加した；２番目の添加は非常にゆっくりと行った。この混合物の攪拌をこの浴中で１時間続けた。反応を氷／水で停止し、冷酢酸エチルで希釈した。分離後、有機層を冷水で再度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濾過し、減圧下濃縮して、温度を２０℃未満に保持し、次いで高真空下に置き、直接使用可能にした。完全に乾燥時点で、生成物と化合物２６１ｄ（２８．５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０μＬ）に溶解した。これに炭酸カリウム（２９．８ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌後、この反応物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。
最初、この粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中４％メタノール使用）で精製しベースライン残渣を除去した。次に回収した物質を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、負荷カラム（３：１）、注入前に遠心分離）で精製し固体の化合物２６２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ７．６８（ｄｄ、Ｊ_１＝４．４Ｈｚ、Ｊ_２＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、２Ｈ）、５．１６（ｄｑ、Ｊ_１＝８．４Ｈｚ、Ｊ_２＝２．２、４Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５８（Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４−３．９７（ｍ、７Ｈ）、３．６８−３．３８（ｍ、１８Ｈ）、３．４０−３．２９（ｍ．７Ｈ）、２．３３（ｔ、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９−１．３５（ｍ、２Ｈ）ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値９１４．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0257】

実施例２９（ＩＧＮ−１３）

【化148】

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メチル３−（２−（２−（２−（３、５−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノアート（２６３ｂ）：
無水ＤＭＦ（７．８ｍｌ）中のメチル３−（２−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノアート（２６３ａ）（１．５０４ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）と（５−ヒドロキシ−１、３−フェニレン）ジメタノール（２１）（０．５４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、炭酸カリウム（０．７２６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７５℃で１８時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、水で反応を停止して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出分をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製してメチル３−（２−（２−（２−（３、５−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノアート（２６３ｂ）（３４０ｍｇ、２６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ６．８
３（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、４Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．５６（ｍ、８Ｈ）、３．２６（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１７２．３１、１５９．１、１４３．０、１１７．７、１１２．１、７０．８、７０．７、７０．５、７０．４、６９．８、６７．５、６６．６、６４．７、５１．８、３４．９；ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値３９５．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0258】

【化149】

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化合物２６３ｃ：
無水ジクロロメタン（５．５ｍｌ）中のメチル３−（２−（２−（２−（３、５−ビス（ヒドロキシメチル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノアート（２６３ｂ）（１４５ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．１６３ｍｌ、１．１６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−５℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．０７６ｍｌ、０．９７３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。−５℃で１時間攪拌後、冷水で反応を停止し冷酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下濃縮しメチル３−（２−（２−（２−（３、５−ビス（（メチルスルホニルオキシ）メチル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノアートを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値５５１．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋。無水ＤＭＦ（３．９ｍｌ）中のメチル３−（２−（２−（２−（３、５−ビス（（メチルスルホニルオキシ）メチル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノアート（２０６ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）と化合物８（２８７ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）
の攪拌混合物に、炭酸カリウム（２６９ｍｇ、１．９４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を水で反応を停止し、ジクロロメタンで３回抽出した。この有機抽出液を水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、続けて、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出）で精製して白色固体の化合物２６３ｃ（１１０ｍｇ、３０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４
００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、４Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、２Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｍ、４Ｈ）、４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、６Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．５４（ｍ、８Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値９６５．３（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ）^＋、９８３．３（Ｍ＋２Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ）^＋。

【0259】

【化150】

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化合物２６３ｄ：
１、２−ジクロロエタン（２．２ｍｌ）中の化合物２６３ｃ（５１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルスズヒドロキシド（１９９ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１８時間攪拌し、室温に冷却して、飽和塩化アンモニウムで反応を止めた。この混合物をジクロロメタンで抽出した。これの有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製し化合物２６３ｄ（３５ｍｇ、７０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｍ、４Ｈ）、４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、６Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、１０Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値９０９．２（Ｍ−１）⁻、９２７．２（Ｍ−１＋Ｈ_２Ｏ）⁻、９４５．２（Ｍ−１＋２Ｈ_２Ｏ）⁻。

【0260】

【化151】

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化合物２６３ｅ：
無水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の化合物２６３ｄ（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（９．７７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１５．７８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．４０６ｍｇ、３．２９μｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ジクロロメタン
で希釈した。この混合物を飽和塩化アンモニウムとブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、減圧下濃縮した。この粗製物を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出）で精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下アセトニトリルで濾過し共濃縮して白色固体の化合物２６３ｅ（４．５ｍｇ、１３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値１０３０．４（Ｍ＋Ｎａ）^＋、１０４６．３（Ｍ＋Ｋ）^＋。

【0261】

実施例３０（ＩＧＮ−２７）

【化152】

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メチル ３−（２−（２−（２−（３、５−ビス（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノアート（２６４ａ）：
無水ＤＭＦ（１．４ｍｌ）中のメチル ３−（２−（２−（２−（トシルオキシ）エト
キシ）エトキシ）エトキシ）プロパノアート（２６３ａ）（２５０ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）と（５−アミノ−１、３−フェニレン）ジメタノール（２６）（１０８ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１３３ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１８時間攪拌し、次に室温に冷却した。この混合物を水で反応を停止し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／メチレンクロリド）で精製してメチル ３−（２−（２−（２−（３、５−ビス（
ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノアート（２６４ａ）（６１ｍｇ、２５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、４Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．５４（ｍ、１０Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値３９４．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0262】

【化153】

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化合物２６４ｂ：
アセトニトリル（１．６ｍｌ）中のメチル ３−（２−（２−（２−（３、５−ビス（
ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノアート（２６４ａ）（６０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（０．０１３ｍｌ、０．２１０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２６．８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８２℃で１８時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下除去した。粗製物を３：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨで希釈し、セライトで濾過した。この濾液を濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（溶出：５％メタノール／ジクロロメタン）で精製し化合物２６４ｂ（３５ｍｇ、５６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ６．５８（ｓ、３Ｈ）、４．５２（ｓ、４Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｍ、１２Ｈ）、２．９１（ｓ、３
Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１７２．１、１４９．８、１４２．４、１１３．４、１０９．９、７０．７、７０．６、７０．４、７０．３、６８．６、６６．５、６５．６、５２．３、５１．７、３８．９、３４．８；ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値４０８．４（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0263】

【化154】

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化合物２６４ｃ：
無水ジクロロメタン（２．８ｍＬ）中の化合物２４６ｂ（６０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．４６７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−５℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．０３０ｍＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。−５℃で１時間攪拌後、冷水で反応を停止し、冷酢酸エチルで抽出した。有機層を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下濃縮してジメシラート中間体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値５６４．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。無水ＤＭＦ（０．９ｍＬ）中の、このジメシラートリンカー（４９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）と化合物８（６６．６ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（６２．５ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、水で反応を停止させ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出液を水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、続けて、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出）で精製して白色固体の化合物２６４ｃ（１６ｍｇ、１９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｍ、４Ｈ）、４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、６Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｍ、１２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値９７８．３（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ）^＋、９９６．３（Ｍ＋２Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ）^＋。

【0264】

【化155】

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化合物２６４ｄ：
無水１、２−ジクロロエタン（１．１ｍｌ）中の化合物２６４ｃ（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルスズヒドロキシド（１００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１８時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンと飽和塩化アンモニウムで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。分取ＴＬＣ（５％メタノール／メチレンクロリド中）で精製して化合物２６４ｄ（１４ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値９２２．１（Ｍ−１）⁻、９４０．０（Ｍ−１＋Ｈ_２Ｏ）⁻、９５８．１（Ｍ−１＋２Ｈ_２Ｏ）⁻。

【0265】

【化156】

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化合物２６４ｅ：
無水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の化合物２６４ｄ（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（５．０１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．０９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．１７２ｍｇ、１．４０７μｍｏｌ）を添加した。この反応混合物室温で１８時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと飽和塩化アンモニウムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。この粗製物を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出）で精製した。生成物を含む画分を合わせ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下アセトニトリルで共濃縮して化合物２６４ｅ（４．１ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値１０２１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、１０４３．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋、１０６１．２（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ）^＋、１０７９．２（Ｍ＋２Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ）^＋。

【0266】

実施例３１(IGN-28)

【化157】

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メチル １−（トシルオキシ）−３、６、９、１２、１５、１８、２１、２４、２７、３
０、３３、３６−ドデカオキサノナトリアコンタン−３９−オアート（２６５ｂ）：
ジクロロメタン（９．４８ｍＬ）中のメチル １−ヒドロキシ−３、６、９、１２、１
５、１８、２１、２４、２７、３０、３３、３６−ドデカオキサノナトリアコンタン−３９−オアート（２６５ａ）（１．２ｇ、１．８９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．５２９ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）、トルエン スルホニルクロリド（
０．５４２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０２３ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１時間、次に室温で３時間攪拌した。この後、水で反応を停止し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して淡黄色油のメチル １−（トシルオキシ）−３、
６、９、１２、１５、１８、２１、２４、２７、３０、３３、３６−ドデカオキサノナトリアコンタン−３９−オアート（２６５ｂ）（１．０ｇ、６７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（
ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、
Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｍ、４６Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。

【0267】

【化158】

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メチル １−（３、５−ビス（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−３、６、９、１２
、１５、１８、２１、２４、２７、３０、３３、３６−ドデカオキサノナトリアコンタン−３９−オアート（２６５ｃ）：
無水ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中のメチル １−（トシルオキシ）−３、６、９、１２、１
５、１８、２１、２４、２７、３０、３３、３６−ドデカオキサノナトリアコンタン−３９−オアート（２６５ｂ）（７００ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）と（５−アミノ−１、３−フェニレン）ジメタノール（２６）（１５０ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、炭酸カリウム（１８４ｍｇ、１．３３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。この混合物を室温に冷却し、水で反応を停止して、１０％メタノール／メチレンクロリドで抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。この粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（５→１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）で精製てメチル １−（３、５−ビス（ヒドロ
キシメチル）フェニルアミノ）−３、６、９、１２、１５、１８、２１、２４、２７、３０、３３、３６−ドデカオキサノナトリアコンタン−３９−オアート（２６５ｃ）（２８５ｍｇ、４２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、４Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｍ、４８Ｈ）、２．９４（ｓ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、１Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値７９０．４（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0268】

【化159】

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メチル ２−（３、５−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル）−５、８、１１、１４、１
７、２０、２３、２６、２９、３２、３５、３８−ドデカオキサ−２−アザヘンテトラコンタン−４１−オアート（２６５ｄ）：
無水ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中のメチル １−（３、５−ビス（ヒドロキシメチル）フェ
ニルアミノ）−３、６、９、１２、１５、１８、２１、２４、２７、３０、３３、３６−ドデカオキサノナトリアコンタン−３９−オアート（２６５ｃ）（６７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヨードメタン（７．０６μｌ、０．１１３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１４．４７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８２℃で１８時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、減圧下濃縮し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製してメチル ２−（３、５−ビス（ヒドロキシメチル
）フェニル）−５、８、１１、１４、１７、２０、２３、２６、２９、３２、３５、３８−ドデカオキサ−２−アザヘンテトラコンタン−４１−オアート（２６５ｄ）（６２ｍｇ、９２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ６．６５（ｓ、３Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｍ、４６Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値８２０．５（Ｍ＋Ｋ）^＋。

【0269】

【化160】

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化合物２６５ｅ：
無水ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のメチル ２−（３、５−ビス（ヒドロキシメチ
ル）フェニル）−５、８、１１、１４、１７、２０、２３、２６、２９、３２、３５、３８−ドデカオキサ−２−アザヘンテトラコンタン−４１−オアート（２６５ｄ）（７１ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−５℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．０１８ｍＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。−５℃で１時間攪拌後、反応を冷水で停止し、冷酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して、減圧下濃縮しメチル ２−（３、５−ビス（（メチルスルホ
ニルオキシ）メチル）フェニル）−５、８、１１、１４、１７、２０、２３、２６、２９、３２、３５、３８−ドデカオキサ−２−アザヘンテトラコンタン−４１−オアートを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値９６０．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋。無水ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中のメチル ２−（３、５−ビス（（メチルスルホニルオキシ）メチル）フェニル）−５、８
、１１、１４、１７、２０、２３、２６、２９、３２、３５、３８−ドデカオキサ−２−アザヘンテトラコンタン−４１−オアート（６９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）と化合物８（５４．１ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（５０．８ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応を水で停止し、ジクロロメタンで２回抽出した。残った水層を５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して減圧下濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、続いて、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出）で精製して化合物２６５ｅ（２３ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値１３７５．４（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ_２Ｏ）^＋、１３９３．４（Ｍ＋Ｎａ＋２Ｈ_２Ｏ）^＋。

【0270】

【化161】

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化合物２６５ｆ：
無水１、２−ジクロロエタン（３００μＬ）中の化合物２６５ｅ（２２ｍｇ、０．０１
６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリメチルスズヒドロキシド（４４．７ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で１８時間攪拌したこの混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を数滴の５％濃度の塩酸を含むブライン、次いでブラインのみで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して減圧下濃縮した。分取ＴＬＣ（２ｘ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して化合物２６５ｆ（７．５ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値１３１８．４（Ｍ−１）⁻、１３３６．４（Ｍ−１＋Ｈ_２Ｏ）⁻、１３５４．４（Ｍ−１＋２Ｈ_２Ｏ）⁻。

【0271】

【化162】

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化合物２６５ｇ：
無水ジクロロメタン（４００μＬ）中の化合物２６５ｆ（７．５ｍｇ、５．６８μｍｏｌ）の攪拌溶液に、N-ヒドロキシ スクシンイミド（１．９６１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏ
ｌ）、ＥＤＣ（３．２７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０６９ｍｇ、０．５６８μｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと飽和塩化アンモニウムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下溶媒を留去した。この粗製物を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出）で精製した。生成物を含む画分をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、アセトニトリルで共蒸発して化合物２６５ｇ（１．５ｍｇ、１９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値１４３９．９（Ｍ＋Ｎａ）^＋、１４５７．９（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ_２Ｏ）^＋。

【0272】

実施例３２（ＩＧＮ−２２）

【化163】

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化合物２６６ａ：
ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の化合物２５８ｄ（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、モノメチルスクシナート（１３．２３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１９．２０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３．０６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、濾過して減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して化合物２６６ａ（１５ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値５６８．４（Ｍ＋Ｎａ＋ＭｅＯＨ）^＋。

【0273】

【化164】

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化合物２６６ｂ：
ジクロロメタン（３．５ｍｌ）中の化合物２６６ａ（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（０．１１４ｍｌ、１．７５３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、メタノールと水で希釈した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和してｐＨ＝７とし、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して減圧下濃縮した。分取ＴＬＣ（２ｘ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して化合物２６６ｂ（１１．５ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値４４６．４（Ｍ＋Ｎａ）^＋、４７８．４（Ｍ＋Ｎａ＋ＭｅＯＨ）^＋。

【0274】

【化165】

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化合物２６６ｃ：
無水ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の化合物２６６ｂ（１１．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）と化合物２５９ａ（１９．９８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１１．２６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を水で反応を停止し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して減圧下濃縮した。分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、続いて、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ_３ＣＮ、Ｈ_２Ｏで溶出）で精製して化合物２６６ｃ（４ｍｇ、１８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（
４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ
、１Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）７．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｓ、６Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値８２４．１（Ｍ＋Ｋ）^＋。

【0275】

実施例３３（ＩＧＮ−３１）

【化166】

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３、５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）アニリン（２６７ａ）：
ジクロロメタン（６．６８ｍＬ）中の（５−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エ
トキシ）エチルアミノ）−１、３−フェニレン）ジメタノール（２４９ｂ）（０．４ｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）の溶液にｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．６０４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）とイミダゾール（０．３１８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で９０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。この濾液を濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（溶出：２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して３、５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）アニリン（２６７ａ）（６００ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値５５０．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0276】

【化167】

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Ｎ−（３、５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）フェニル）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−４−メチル−４−（メチルジスルファニル）ペンタンアミド（２６７ｂ）：
無水ジクロロメタン（９．０ｍＬ）中の３、５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）アニリン（２６７ａ）（５２５ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）と４−メチル−４−（メチルジスルファニル）ペンタン酸（２３２ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）混合物に、ＥＤＣ（２２９ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１２．１５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で５時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製してＮ−（３、５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）フェニル）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−４−メチル−４−（メチルジスルファニル）ペンタンアミド（２６７ｂ）（３３５ｍｇ、４８％）を得た。

【0277】

【化168】

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Ｎ−（３、５−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−４−メチル−４−（メチルジスルファニル）ペンタンアミド（２６７ｃ）：
無水アセトニトリル（７．０ｍＬ）中のＮ−（３、５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）フェニル）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−４−メチル−４−（メチルジスルファニル）ペンタンアミド（２６７ｂ）（３１５ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で無水ピリジン（７．００ｍＬ）を添加し、続けて、ＨＦ‐ピリジン（３．１ｍＬ、１ｍＬ／１００ｍｇ）を滴下した。この反応混合物を０℃で２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウムで反応を止めた。この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製してＮ−（３、５−ビス（ヒドロキシメ
チル）フェニル）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−４−メチル−４−（メチルジスルファニル）ペンタンアミド（２６７ｃ）（１９０ｍｇ、８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、４Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝５．２、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、６Ｈ）、３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値４９８．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0278】

【化169】

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化合物２６７ｄ：
無水ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中のＮ−（３、５−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−４−メチル−４−（メチルジスルファニル）ペンタンアミド（２６７ｃ）（７２ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−５℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．０２９ｍＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。−５℃で１時間攪拌後、冷水で反応を停止し、冷酢酸エチルで抽出した。有機層を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して、減圧下濃縮し（５−（Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−４−メチル−４−（メチルジスルファニル）ペンタンアミド）−１、３−フェニレン）ビス（メチレン）ジメタンスルホナートを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値６５４．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋。無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（５−（Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−４−メチル−４−（メチルジスルファニル）ペンタンアミド）−１、３−フェニレン）ビス（メチレン）ジメタンスルホナート（８９ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）と化合物８（８３ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（９７ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を水で反応を停止しジクロロメタンで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過して、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）および分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出）で精製し、化合物２６７ｄ（２７ｍｇ、１８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｓ、２Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ、７Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝７．２、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｍ、４Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、６Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、６Ｈ）、３．５１（ｍ、６Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値１０５０．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋、１０６８．３（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ）^＋、１０８６．３（Ｍ＋２Ｈ_２Ｏ＋Ｎａ）^＋。

【0279】

実施例３４（ＩＧＮ−３２）

【化170】

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化合物２６８ａ：
無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の化合物２５３ｂ（１５０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（２−アミノアセトアミド）アセトアミド）アセトアミド）プロパノアート（１４８ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣ（９０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４．７５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸で溶出）で直接精製した。分取ＴＬＣ（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）でさらに精製して化合物２６８ａ（１７０ｍｇ、６４％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、２Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、４Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、６Ｈ）、３．５５−３．４０（ｍ、１２Ｈ）、３．２８（ｍ、７Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値７０６．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0280】

【化171】

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化合物２６８ｂ：
無水ジクロロメタン（１．７５ｍｌ）中の化合物２６８ａ（５９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．０３６ｍｌ、０．２５９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−５℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．０１７ｍｌ、０．２１６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。−５℃で１時間攪拌後、冷水で反応を停止し、冷酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮して所望のジメシラート中間体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、実測値８６２．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋。
無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の、このジメシラート中間体（６５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）と化合物８（１１４ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８６ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、水で反応を停止してジクロロメタンで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過して、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２％→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して化合物２６８ｂ（２２ｍｇ、２１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、２Ｈ）、５．１９（ｍ、４Ｈ）、４．４８ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、６Ｈ）、３．７−３．４（ｍ、２６Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。

【0281】

実施例３５
ｃｈＢ３８．１−ＩＧＮ１４複合体の調製：
０．０５Ｍ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン
酸（ＨＥＰＥＳ）および２ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ｐＨ８を含む水性バッファー中の濃度２ｍｇ／ｍＬのｃｈＢ３８．１抗体溶液を、ＤＭＡのバッファー中最終濃度が１０％ｖ／ｖとなるように１０倍モル過剰のＩＧＮ１４−ＮＨＳのジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶液で処理した。この反応混合物を室温で１２０分攪拌し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５ゲル濾過カラム（ＨｉＰｒｅｐ（登録商標）２６／１０ 脱塩カラム Ｇ
Ｅ＃１７−５０８７−０１：前もって１０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭグリシン、１％スクロース、ｐＨ５．５を含む水性バッファーで平衡化してある）に負荷した。この複合化抗体含有画分を集め、生成物を得るためプールした。このプールした試料を同じ溶出バッファーに対し一晩透析して生成物をさらに精製した。吸光係数を使って分光光度測定により最終複合体のアッセイを行った。この吸光係数はＩＧＮ−１４（ε_３３０＝１５、２３１Ｍ^−１ｃｍ^−１とε_２８０＝２６、８６４Ｍ^−１ｃｍ^−１）およびｃｈＢ３８．１抗体（ε_{２８０ｎｍ}＝２０４、０００Ｍ^−１ｃｍ^−１）と測定されている。抗体１分子当たり平均３．３ＩＧＮ１４分子が結合していた。

【0282】

実施例３６
ｈｕＭｙ９−６−ＩＧＮ２３複合体の調製
０．０５Ｍ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン
酸（ＨＥＰＥＳ）および２ｍＭ エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ｐＨ８．５を含
む水性バッファー中の濃度２ｍｇ／ｍＬのｈｕＭｙ９−６抗体溶液を、ＤＭＡのバッファー中最終濃度が１０％ｖ／ｖとなるように１２．５倍モル過剰のＩＧＮ２３−ＮＨＳのジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、グリセリンおよびスクロース中溶液で処理した。
バッファー中のＤＭＡ、グリセリンおよびスクロースの最終濃度は１５％、５％および５％（ｖ／ｖ）であった。
この反応混合物を室温で１２０分攪拌し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５ゲル濾過カラム（Ｈ
ｉＰｒｅｐ（登録商標）２６／１０脱塩カラムＧＥ＃１７−５０８７−０１：前もって１０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭグリシン、１％スクロース、ｐＨ５．５を含む水性バッファーで平衡化してある）に負荷した。この複合化抗体含有画分を集め、生成物を得るためプールした。このプールした試料をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ遠心濾過装置を使って濃縮し、同じ溶出バッファーに対し一晩透析して生成物をさらに精製した。吸光係数を使って分光光度測定により最終複合体のアッセイを行った。この吸光係数はＩＧＮ−２３（ｅ_３３０＝１５、２３１Ｍ^−１ｃｍ^−１とｅ_２８０＝２６、８６４Ｍ^−１ｃｍ^−１）およびｈｕＭｙ９−６（ｅ_{２８０ｎｍ}＝２０６、４６０Ｍ^−１ｃｍ^−１）と測定されている。抗体１分子当たり平均２．２ＩＧＮ２３分子が結合していた。

【0283】

実施例３７
ｃｈＢ３８．１−ＩＧＮ２７複合体の調製
０．０５Ｍ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン
酸（ＨＥＰＥＳ）および２ｍＭ エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ｐＨ８．５を含
む水性バッファー中の濃度２ｍｇ／ｍＬのｃｈＢ３８．１抗体溶液を、ＤＭＡのバッファー中最終濃度が１５％ｖ／ｖとなるように１２倍モル過剰のＩＧＮ２７−ＮＨＳのジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、５ｍＭ保存溶液）溶液で処理した。この反応混合物を室温で４時間攪拌し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５ゲル濾過カラム（ＨｉＰｒｅｐ（登録商標）２６
／１０脱塩カラムＧＥ＃１７−５０８７−０１：前もってＰＢＳ、ｐＨ５．５を含む水性バッファーで平衡化してある）に負荷した。この複合化抗体含有画分を集め、生成物を得るためプールした。このプールした試料を同じ溶出バッファーに対し一晩透析して生成物をさらに精製した。吸光係数を使って分光光度測定により最終複合体のアッセイを行った。この吸光係数はＩＧＮ−２７（ｅ_３３０＝１５、２３１Ｍ^−１ｃｍ^−１とｅ_２８０＝２
６、８６４Ｍ^−１ｃｍ^−１）およびｃｈＢ３８．１抗体（ｅ_{２８０ｎｍ}＝２０４、０００Ｍ^−１ｃｍ^−１）と測定されている。抗体１分子当たり平均２．９ＩＧＮ２７分子が結合していた。

【0284】

実施例３８
ＩＧＮ不含薬とＩＧＮ複合体のインビトロ効力：
使用した基本手順：ＩＧＮ不含薬またはＩＧＮ複合体試料を９６ウエルの平底組織培養プレートに加え、系列希釈を使って所望のモル範囲に入るように容量設定した。抗原陽性（Ａｇ＋）または抗原陰性（Ａｇ−）細胞をウエルに添加し、これら細胞の濃度が、対応する細胞株毎に各薬剤の濃度に対して３重の試料が存在するようにした。次にこのプレートを５％ＣＯ_２雰囲気下３７℃で４〜５日間（細胞株に依存）インキュベートした。ＣＯＬＯ２０５（１、０００細胞／ウエル）、Ｎａｍａｌｗａ（３、０００細胞／ウエル）−４日間；ＲＨ３０（１、０００細胞／ウエル）、Ｒａｍｏｓ（１０、０００細胞／ウエル）、ＫＢ（１、０００細胞／ウエル）−５日間）。

【0285】

インキュベーションの終了時点で、ＷＳＴベース細胞生死判別試験を使って細胞毒性能を評価し、生存細胞をＷＳＴの発色（２〜７時間）により測定した。各ウエルでの吸光度を測定し、各濃度での細胞の生存率をプロットして細胞毒性と抗原特異性（複合体の）を明らかにした。

【0286】

ＩＧＮ不含薬の細胞毒性と効力およびＩＧＮ複合体の特異性を、ＣＯＬＯ２０５、ＮＢ−４、ＬＯＶＯ、Ｎａｍａｌｗａ、ＲＨ３０、Ｒａｍｏｓ、ＫＢ、および／またはＬＯＶＯから選択されたヒト癌細胞株のパネルに対して測定した。結果を図５１〜５８に示す。

【0287】

図５１：多くの細胞株に対してＩＧＮ不含薬の高い効力（ｎＭ）を示す表。通常、ＩＧＮ不含薬は、この細胞株パネルに対し低いピコモル範囲で有効であることが明らかである。

【0288】

図５２：（Ａ）ｃｈＢ３８．１−ＩＧＮ１３複合体（３．８ＩＧＮ／Ａｂ）は、ＣＯＬＯ２０５（Ａｇ＋）細胞に対してサブピコモルレベルで有効であることが明らかとなった。また、抗原結合サイトが１μＭ非複合化ｃｈＢ３８．１抗体によりブロックされた場合、活性が有意に減少した（０．２６ｎＭ）が、これはこの複合体の高い特異性（２６０倍超）を示している。（Ｂ）クロノジェニックアッセイ（clonogenic assay）により、ｃｈＢ３８．１−ＩＧＮ１３複合体（３．８ＩＧＮ／Ａｂ）は、ＬＯＶＯ（Ａｇ＋）細胞に対してピコモルレベル（０．００２ｐＭ）で有効であることが明らかになった。

【0289】

図５３：ｈｕＭｙ９−６−ＩＧＮ１３複合体（３．４ＩＧＮ／Ａｂ）は、ＮＢ−４（Ａｇ＋）細胞に対してピコモルレベル（０．０７７ｎＭ）で有効であることが明らかになり、抗原結合サイトが１μＭ ｈｕＭｙ９−６抗体によりブロックされた場合、活性が有意に
減少した（１．０ｎＭ）が、これはこの複合体の特異性を示している。

【0290】

図５４：（Ａ）ｃｈＢ３８．１−ＩＧＮ１４複合体（３．１ＩＧＮ／Ａｂ）は、ＣＯＬＯ２０５（Ａｇ＋）細胞に対してサブピコモルレベルで有効であることが明らかになり、Ｎａｍａｌｗａ（Ａｇ−）細胞に対して有意に活性が低かった（０．９ｎＭ）が、これはこの複合体の高い特異性（９００倍超）を示している。（Ｂ）ｃｈＢ３８．１−ＩＧＮ１４複合体（２．６ＩＧＮ／Ａｂ）は、ＬＯＶＯ（Ａｇ＋）細胞に対して非常に有効である（０．０１２ｎＭ）ことが明らかになり、Ｎａｍａｌｗａ（Ａｇ−）細胞に対して有意に活性が低かった（３．０ｎＭ超）が、これはこの複合体の高い特異性（２５０倍超）を示している。

【0291】

図５５：ｈｕＭｙ９−６−ＩＧＮ１４複合体（３．３ＩＧＮ／Ａｂ）は、ＮＢ−４（Ａｇ＋）細胞に対して非常に有効であることが明らかになり(0.033 nM)、Ｎａｍａｌｗａ（Ａｇ−）細胞に対して有意に活性が低かった（０．６ｎＭ）が、これはこの複合体の特異性を示している。

【0292】

図５６：（Ａ）ｃｈＢ３８．１−ＩＧＮ２３複合体（２．５ＩＧＮ／Ａｂ）は、ＬＯＶＯ（Ａｇ＋）細胞に対してピコモルレベル（０．０６３ｎＭ）で有効であることが明らかになり、Ｎａｍａｌｗａ（Ａｇ−）細胞に対して有意に活性が低かった（３．０ｎＭ超）が、これはこの複合体の高い特異性を示している。（Ｂ）ｃｈＢ３８．１−ＩＧＮ２３複合体（２．０ＩＧＮ／Ａｂ）は、ＣＯＬＯ２０５（Ａｇ＋）細胞に対してピコモルレベル（０．００６ｎＭ）で有効であることが明らかになり、抗原結合部位が１μＭ ｃｈＢ３
８．１によりブロックされた場合、活性が有意に減少した（２．５ｎＭ）が、これはこの複合体の特異性を示している。

【0293】

図５７：ｃｈＢ３８．１−ＩＧＮ２９複合体（２．８ＩＧＮ／Ａｂ）は、ＣＯＬＯ２０５（Ａｇ＋）細胞に対してサブナノモルレベル（０．４１０ｎＭ）で有効であることが明らかになり、抗原結合サイトが１μＭ ｃｈＢ３８．１によりブロックされた場合、活性
が有意に減少した（１８ｎＭ）が、これはこの複合体の特異性を示している。

【0294】

実施例３９
担癌ヌードマウスにおけるｃｈＢ３８．１−ＩＧＮ１４複合体のインビボ効力：
本研究では、ヒト結腸癌モデルであるＣＯＬＯ ２０５腫瘍を有する雌ヌードマウスで
ｃｈＢ３８．１−ＩＧＮ１４抗腫瘍活性を調査した。２ｘ１０^６細胞／マウスのＣＯＬＯ
２０５腫瘍細胞を０．１ｍＬ／マウスの容量で、５週齢の雌胸腺欠損ヌードマウスの右
肩全面に皮下播種した。腫瘍細胞播種の８日後、腫瘍の容積に従ってマウスを無作為に群（１群当たりｎ＝６）に割り付けた。治療を無作為化の日に開始し、群にＰＢＳ（２００
μＬ／注入）、ｃｈＢ３８．１抗体単体（２．８ｍｇ／ｋｇ）、非標的ｃｈＫＴＩ−Ｉ
ＧＮ１４（５０μｇ／ｋｇ）複合体、およびｃｈＢ３８．１−ＩＧＮ１４（５０μｇ／ｋｇＩＧＮ１４用量；２．５ｍｇ／ｋｇ抗体用量）を投与した対照群を含めた。全治療薬は週スケジュールで２回（細胞播種後８、１５日目）投与した。矢印は、播種後の投与時点を示す。全治療薬は耐容性良く、平均体重減少はＰＢＳ対照マウスと同程度であった。時間に対する腫瘍容積中央値を、ｃｈＢ３８．１−ＩＧＮ１４複合体の抗腫瘍活性を示すデータと共に図５８に示す。非標的および抗体単体両方とも、賦形剤対照を超える活性を示さなかったことが、ｃｈＢ３８．１−ＩＧＮ−１４複合体で観察された抗腫瘍作用が抗原特異的であることを示唆している。

【0295】

実施例４０
図５９はｃｈＢ３８．１−ＩＧＮ１４(脱グリコシル化抗体)のマススペクトルを示す。ピークのラベルＤ１〜Ｄ７は１抗体当たりの結合ＩＧＮ１４分子数を示す。１抗体当たりの平均ＩＧＮ１４分子数は３．５と算出された（可視・紫外分光法により算出の薬物負荷と合致）。
一態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］
式（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）から選択される化合物であって、

【化1-1a】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＮとＣの間の二重線

【化1-2a】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘは存在せず、ＹはＨであり、それが一重結合の場合、ＸはＨであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし；
Ｙは−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’で示されるエステル、−ＯＣＯＯＲ’で示される炭酸塩、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’で示されるカルバマート、ＮＲ’Ｒ’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−ＮＲＣＯＲ’で示されるアミド、ＮＲＣＯＰで示されるペプチド（Ｐはアミノ酸または２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドである）、ＳＲ’で示されるチオエーテル、ＳＯＲ’ で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’ で示されるスルホン、亜硫酸−ＳＯ_３、重亜硫酸−ＯＳＯ_３、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでＲ、Ｒ’およびＲ’’は同じ、または異なっており、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、−ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２から選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２はＨ、直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環を有する３〜１０員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにＲ_１０がＳＲ_１３またはＣＯＲ_１３であってもよく、
ここで、Ｒ_１３は直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニル、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、さらにＲ_１１がＯＲ_１４であってもよく、
ここで、Ｒ_１４はＨ、またはＲと同じ定義を有し、さらにＲ’’はＯＨであってもよく；
ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ_２、ＢＨ、ＳＯまたはＳＯ_２であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’およびＲ_４’は、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
または置換基はハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２］、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸−ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２からそれぞれ独立に選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は、上記と同じ定義を有し、さらに、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’およびＲ_４’のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく；
Ｚは（ＣＨ_２）_ｎ、（ｎは１、２または３）、ＣＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１７、ＯまたはＳから選択され、
ここでＲ_１５、Ｒ_１６およびＲ_１７はＨ、直鎖、分岐または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ_６はＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’であり、ここでＲとＲ’は上記と同じ定義を有し、
Ｒ_６は連結基であってもよく；
Ｘ’はＣＨ_２、ＮＲ、ＣＯ、ＢＨ、ＳＯまたはＳＯ_２から選択され、ここでＲは上記と同
じ定義を有し；
Ｙ’はＯ、ＣＨ_２、ＮＲまたはＳであり、ここでＲは上記と同じ定義を有し；
Ｚ’はＣＨ_２または（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎは２、３または４であり、
Ｘ’、Ｙ’およびＺ’は全てが同時にＣＨ_２とはならないものとし；
ＡとＡ’は同じ、または異なり、Ｏ、−ＣＲＲ’Ｏ、Ｓ、−ＣＲＲ’Ｓ、−ＮＲ_１５またはＣＲＲ’ＮＨＲ_１５から選択され、ここでＲおよびＲ’は上記と同じ定義を有し、Ｒ_１５はＲと同じ定義を有し、
ＤおよびＤ’は同じ、または異なり、Ｈ、直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルからそれぞれ独立に選択され、さらにハロゲン、ＯＲ_７、ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸−ＳＯ_３、重亜硫酸−ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２（ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２の定義は上述と同じ）、またはポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）のいずれか１つで置換されてもよく、
Ｌは任意選択のフェニル基または置換されてもよいＯ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を有する３〜１８員複素環であり、ここで置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、ＯＲ_７、ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸−ＳＯ_３、重亜硫酸−ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１またはＯ
ＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２、またはポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは
１〜２０００の整数）のいずれか１つで置換されてもよく、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２の定義は上述と同じであり；
Ｌはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよい；
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体であり、
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。
［態様２］
態様１記載の化合物であって、ＮとＣの間の二重線

【化1-3a】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘは存在せず、ＹはＨであり、それが一重結合の場合、ＸはＨであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし；
Ｙは−ＯＲ、ＮＲ’Ｒ’’、亜硫酸−ＳＯ_３、または重亜硫酸−ＯＳＯ_３から選択され、ここでＲは、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
６〜１０炭素原子を有するアリール、
３〜１０炭素原子をを有する複素環から選択され；
ＷはＣ＝Ｏ、ＣＨ_２、またはＳＯ_２であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’およびＲ_４’は、Ｈ、ＮＯ_２、または
共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ_６はＯＲ_１８であり、ここでＲ_１８はＲと同じ定義を有し；
Ｚは（ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１、２または３）、ＣＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１７、ＯまたはＳから選択され、ここでＲ_１５、Ｒ_１６およびＲ_１７はＨ、直鎖、分岐または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）からそれぞれ独立に選択され；
Ｘ’はＣＨ_２、またはＣＯから選択され；
Ｙ’はＯ、ＮＲまたはＳであり、ここでＲは前述と同じ定義を有し；
Ｚ’はＣＨ_２または（ＣＨ_２）_２であり；
ＡとＡ’はそれぞれＯであり；
ＤおよびＤ’は同じ、または異なり、直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルからそれぞれ独立に選択され；
Ｌは任意選択のフェニル基または置換されてもよい３〜１０炭素原子を有する複素環であり、ここで置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、ＯＲ_７、ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸−ＳＯ_３、重亜硫酸−ＯＳＯ_３、−ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、−ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２、またはポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）のいずれか１つで置換されてもよく、
Ｌはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよい；
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
［態様３］
式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）から選択される態様１記載の化合物であって、

【化2-1a】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、
ＮとＣの間の二重線

【化2-2a】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘは存在せず、ＹはＨであり、それが一重結合の場合、ＸはＨであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし；
ＹはＯＨ、−ＯＲで示されるエーテル、ＮＲ’Ｒ’’、亜硫酸−ＳＯ_３、または重亜硫酸−ＯＳＯ_３から選択され、ここでＲ、Ｒ’およびＲ’’は直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_２’およびＲ_３’のうちの１つは共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であり、他はＨ、ＮＲＣＯＲ’またはＮＯ_２であり；
Ｒ_６はＯＲであり、ここでＲは前述と同じ定義を有し、
ＺはＣＨ_２またはＮＲで、ここでＲは前述と同じ定義を有し、
ＡはＯまたはＮＲ_１５であり；
Ｌは（ＣＨ_２）_ｎｎで、ここでｎｎは０または１〜５の整数、または置換または未置換の２〜４炭素原子を有するアルキルまたはアルケニルであり、また、置換基はハロゲン、ＯＲ_７、ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸−ＳＯ_３、重亜硫酸−ＯＳＯ_３、−ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２から選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１５の定義は上述と同じであり；
Ｌはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく；
Ｌ’、Ｌ’’またはＬ”’のうちの１つは細胞結合剤と結合を可能にする連結基でその他はＨであり；好ましくは、Ｌ’は連結基であり；ＧはＣＨまたはＮである化合物、
またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
［態様４］
式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）から選択される態様１記載の化合物であって、

【化3-1a】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、
ＮとＣの間の二重線

【化3-2a】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘは存在せず、ＹはＨであり、それが一重結合の場合、ＸはＨであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし；
ＹはＯＨ、−ＯＲで示されるエーテル、亜硫酸−ＳＯ_３、または重亜硫酸−ＯＳＯ_３から選択され、ここでＲ、は直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され；
ｎｎは０または１〜５の整数であり；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_２’およびＲ_３’のうちの１つは共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であり、他はＨまたはＮＯ_２であり；
Ｌ’、Ｌ’’またはＬ”’のうちの１つは細胞結合剤と結合を可能にする連結基であるが、Ｌ’、Ｌ’’またはＬ”’のうちの１つが連結基の場合は、その他はＨであることを条件とし、；
ＧはＣＨまたはＮである化合物、
またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
［態様５］
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’、Ｌ’、Ｌ’’、Ｌ’’’の１つが下記から独立に選択される連結基である態様１〜４のいずれか１つに記載の化合物であり：
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２６＝ＣＲ_２７）_ｍ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（アルキニル）_ｎ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピペラジノ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍＡ”_ｍ”（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２６＝ＣＲ_２７）_ｍ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（アルキニル）_ｎ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピペラジノ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍＡ”_ｍ”（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_３３（Ｃ＝Ｏ）_ｐ”（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_３３（Ｃ＝Ｏ）_ｐ”（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２６＝ＣＲ_２７）_ｍ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_３３（Ｃ＝Ｏ）_ｐ”（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（アルキニル）_ｎ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_３３（Ｃ＝Ｏ）_ｐ”（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピペラジノ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_３３（Ｃ＝Ｏ）_ｐ”（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_３３（Ｃ＝Ｏ）_ｐ”（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍＡ”_ｍ”（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２６＝ＣＲ_２７）_ｍ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（アルキニル）_ｎ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピペラジノ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍＡ”_ｍ”（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２９＝Ｎ−ＮＲ_３０）_ｎ”（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２９＝Ｎ−ＮＲ_３０）_ｎ”（ＣＲ_２６＝ＣＲ_２７）_ｍ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２９＝Ｎ−ＮＲ_３０）_ｎ”（アルキニル）_ｎ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２９＝Ｎ−ＮＲ_３０）_ｎ”Ａ”_ｍ”（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
ここで、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｍ’、ｎ’、ｔ’は１〜１０の整数で、０であってもよく；
ｔ、ｍ”、ｎ”および ｐ”は０または１であり；
Ｘ”はＯＲ_３６、ＳＲ_３７、ＮＲ_３８Ｒ_３９から選択され、ここでＲ_３６、Ｒ_３７、Ｒ_３８、Ｒ_３９はＨ、または直鎖、分岐または環状の１〜２０炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニルおよび、またはポリエチレングリコール単位 −（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ、であり、Ｒ_３７はチオール保護基であってもよいか、
またはｔ＝１の場合、ＣＯＸ’’は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルおよびそれらの誘導体から選択される反応性エステルを形成し、前記誘導体がアミド結合形成を促進し；
Ｙ’’は無いか、またはＯ、Ｓ、Ｓ−ＳまたはＮＲ_３２から選択され、ここでＲ_３２は前述のＲの定義と同じであり、
Ｙ”がＳ−Ｓではなく、かつｔ＝０の場合、Ｘ”はマレイミド基、ハロアセチル基、またはＳＲ_３７から選択され、ここでＲ_３７は前述と同じ定義であることを条件とし；
Ａ”はグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、リシン、シトルリンおよびグルタマートまたは２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドから選択されるアミノ酸であり；
Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_２７は同じか、異なり、
Ｈまたは１〜５炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；
Ｒ_２９およびＲ_３０は同じか、異なり、Ｈまたは１〜５炭素原子のアルキルであり；
Ｒ_３３はＨまたはＨ、または直鎖、分岐または環状の１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位 −（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ、または、Ｒ_３３は−ＣＯＲ_３４、−ＣＳＲ_３４、−ＳＯＲ_３４、または−ＳＯ_２Ｒ_３４であり、ここでＲ_３４はＨ、または直鎖、分岐または環状の１〜２０炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位 −（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎであり；
Ｒ_４０およびＲ_４１のうちの１つは負または正の荷電機能基で、他方はＨまたは１〜４炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルである。
［態様６］
式（Ｉ）または（ＩＩ）から選択される化合物であって、

【化4-1a】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＮとＣの間の二重線

【化4-2a】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘは存在せず、ＹはＨであり、それが一重結合の場合、ＸはＨであるか、またはこの化合物を、インビトロかインビボで遊離アミンに変換され得る、プロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし；
Ｙは−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’で示されるエステル、−ＯＣＯＯＲ’で示される炭酸塩、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’で示されるカルバマート、ＮＲ’Ｒ’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−ＮＲＣＯＲ’で示されるアミド、ＮＲＣＯＰで示されるペプチド（Ｐはアミノ酸または２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドである）、ＳＲ’で示されるチオエーテル、ＳＯＲ’ で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’ で示されるスルホン、亜硫酸−ＳＯ_３、重亜硫酸−ＯＳＯ_３、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでＲ、 Ｒ’およびＲ’’は同じ、または異なっており、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜２０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２から選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２はＨ、直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、 ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにＲ_１０がＳＲ_１３またはＣＯＲ_１３であってもよく、
ここで、Ｒ_１３は直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、さらにＲ_１１がＯＲ_１４であってもよく、
ここで、Ｒ_１４はＨ、またはＲと同じ定義を有し、さらにＲ’’はＯＨであってもよく；
ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ_２、ＢＨ (Ｂ＝ホウ素), ＳＯまたはＳＯ_２であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
または置換基はハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２］、−ＣＯＲ_１１、−ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２からそれぞれ独立に選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は、上記と同じ定義を有し、さらに、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく；
Ｒ_５はＯＲ_１５、ＣＲＲ’ＯＨ、ＳＨ、ＣＲＲ’ＳＨ、ＮＨＲ_１５またはＣＲＲ’ＮＨＲ_１５から選択され、
ここで、Ｒ_１５は、Ｒと同じ定義を有し、ＲとＲ’は上記に示すように同じ定義を有し；
さらにＲ_５は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または
細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく；
Ｒ_６はＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’であり、ここでＲとＲ’は上記と同じ定義を有し、またはＲ_６は連結基であってもよく；
Ｚは（ＣＨ_２）_ｎ,（ｎは１、２または３）、ＣＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１７、ＯまたはＳから選択され、
ここでＲ_１５、Ｒ_１６およびＲ_１７はＨ、直鎖、分岐または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）からそれぞれ独立に選択される、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、これら化合物の鏡像異性体であって、
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多く持たないという条件が前提となる。
［態様７］
態様６記載の化合物であって、
ＮとＣの間の二重線

【化4-3a】

[この文献は図面を表示できません]

は、二重結合を表し、Ｘが無くＹがＨであるか、またはＮとＣの間の二重線

【化4-4a】

[この文献は図面を表示できません]

は、一重結合を表し、ＸがＨでＹが−ＯＲ、亜硫酸ＳＯ_３、または化合物をプロドラッグに転換するアミン保護成分から選択され；
ＷはＣ＝Ｏ、ＣＨ_２、またはＳＯ_２であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４はそれぞれＨであり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４のいずれか１つが独立に共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく；
Ｒ_５はＯＲ_１５、ＣＲＲ’ＯＨ、ＳＨ、ＣＲＲ’ＳＨ、ＮＨＲ_１５またはＣＲＲ’ＮＨＲ_１５から選択され、
ここで、Ｒ_１５はＨ、または前述のＲと同じ定義を有し、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され、ＲとＲ’は前述と同じ定義を有し；
Ｒ_６はＯＣＨ_３であり；
Ｚは（ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１、または２）、ＮＨ、ＮＣＨ_３またはＳから選択される；
化合物、
またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、それらの光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、これら化合物の鏡像異性体またはこれらの多形結晶構造体。
［態様８］
式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）から選択される請求６記載の化合物であって、

【化5a】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、置換基は前述と同じである化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、それらの光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれらの多形結晶構造体。
［態様９］
式（ＩＩＩ）の化合物であって、

【化6-1a】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＮとＣの間の二重線

【化6-2a】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘは存在せず、ＹはＨであり、それが一重結合の場合、ＸはＨであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし；
Ｙは−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’で示されるエステル、−ＯＣＯＯＲ’で示される炭酸塩、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’で示されるカルバマート、ＮＲ’Ｒ’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−ＮＲＣＯＲ’で示されるアミド、ＮＲＣＯＰで示されるペプチド（Ｐはアミノ酸または２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドである）、ＳＲ’で示されるチオエーテル、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸−ＳＯ_３、重亜硫酸−ＯＳＯ_３、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでＲ、Ｒ’およびＲ’’は同じ、または異なっており、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、 ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８原子の融合環系（このうち少なくとも１つは芳香族環）を含む５または６員環からなるヘテロアリール、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸−ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２から選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２はＨ、直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８原子の融合環系（このうち少なくとも１つは芳香族環）を含む５または６員環からなるヘテロアリール、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにＲ_１０がＳＲ_１３またはＣＯＲ_１３であってもよく、
ここで、Ｒ_１３は直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８原子の融合環系（このうち少なくとも１つは芳香族環）を含む５または６員環からなるヘテロアリール、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、さらにＲ_１１がＯＲ_１４であってもよく、
ここで、Ｒ_１４はＨ、またはＲと同じ定義を有し、さらにＲ’’はＯＨであってもよく；
ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ_２、ＢＨ, ＳＯまたはＳＯ_２であり；
Ｒ_５はＯＲ_１５、ＣＲＲ’ＯＨ、ＳＨ、ＣＲＲ’ＳＨ、ＮＨＲ_１５またはＣＲＲ’ＮＨＲ_１５から選択され、
ここで、Ｒ_１５はＨ、またはＲと同じ定義を有するか、または共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であるか、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され；
Ｒ_５は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく；
Ｒ_６はＯＲ、ＳＲ、またはＮＲＲ’であり、ここでＲとＲ’は上記と同じ定義を有し、Ｒ_６は連結基であってもよく；
Ｘ’はＣＨ_２、ＮＲ、ＣＯ、ＢＨ、ＳＯまたはＳＯ_２であり；
Ｙ’はＯ、ＣＨ_２、ＮＲまたはＳであり；
Ｚ’はＣＨ_２または（ＣＨ_２）_ｎ（ｎは２、３または４）である；
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体であるが、
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。
［態様１０］
態様９記載の化合物であって、
ＮとＣの間の二重線

【化6-3a】

[この文献は図面を表示できません]

は、二重結合を表し、Ｘが無くＹ＝Ｈであるか、またはＮとＣの間の二重線

【化6-4a】

[この文献は図面を表示できません]

は、一重結合を表し、ＸがＨでＹが−ＯＲ、亜硫酸―ＳＯ_３、または化合物をプロドラッグに転換するアミン保護成分から選択され；
ＷはＣ＝Ｏ、ＣＨ_２、またはＳＯ_２であり；
Ｒ_５はＯＲ_１５、ＣＲＲ’ＯＨ、ＳＨ、ＣＲＲ’ＳＨ、ＮＨＲ_１５またはＣＲＲ’ＮＨＲ_１５から選択され、
ここで、Ｒ_１５はＨ、または前述のＲと同じ定義を有し、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され、ＲとＲ’は前述と同じ定義を有し；
Ｒ_６はＯＣＨ_３であり；
Ｘ’はＣＨ_２、またはＣ＝Ｏから選択され；
Ｙ’はＯ、ＣＨ_２、ＮＲまたはＳであり；
Ｚ’は（ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１または２）であるが、
Ｘ’、Ｙ’およびＺ’が同時に全てＣＨ_２とはならないことを条件とする；
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
［態様１１］
式（Ｘ）および（ＸＩ）から選択される態様９記載の化合物であって、

【化7a】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
置換基は前述と同じである化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体。
［態様１２］
Ｒ_５が下記から選択される態様６〜１１のいずれか１つに記載の化合物であり：
−ＯＨ、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２６＝ＣＲ_２７）_ｍ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（アルキニル）_ｎ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（インドロ）_ｐ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｑ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｑ’（イミダゾロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（イミダゾロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｑ’（インドロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（インドロ）_ｑ’（イミダゾロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピペラジノ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｏ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍＡ”_ｍ”（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＳＨ、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２６＝ＣＲ_２７）_ｍ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（アルキニル）_ｎ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（インドロ）_ｐ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｑ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（イミダゾロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｑ’（イミダゾロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｑ’（インドロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（インドロ）_ｑ’（イミダゾロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピペラジノ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−Ｓ（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍＡ”_ｍ”（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＨ_２、
−ＮＲ_２８（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_２８（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２６＝ＣＲ_２７）_ｍ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_２８（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（アルキニル）_ｎ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_２８（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（インドロ）_ｐ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_２８（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｑ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_２８（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（イミダゾール）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_２８（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｑ’（イミダゾロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’−（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_２８（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｑ’（インドロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’−（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_２８（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（インドロ）_ｑ’（イミダゾロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’−（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_２８（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピペラジノ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−ＮＲ_２８（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍＡ”_ｍ”（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２６＝ＣＲ_２７）_ｍ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（アルキニル）_ｎ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（インドロ）_ｐ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｑ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピペラジノ）_ｔ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｑ’（インドロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’−（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（イミダゾロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’−（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ピロロ）_ｑ’（イミダゾロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’−（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（イミダゾロ）_ｑ’（インドロ）_ｑ’’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’−（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍＡ”_ｍ”（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２９＝Ｎ−ＮＲ_３０）_ｎ”（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２９＝Ｎ−ＮＲ_３０）_ｎ”（ＣＲ_２６＝ＣＲ_２７）_ｍ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２９＝Ｎ−ＮＲ_３０）_ｎ”（アルキニル）_ｎ’（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
−（ＣＲ_２０Ｒ_２１）_ｍ（ＣＲ_２９＝Ｎ−ＮＲ_３０）_ｎ”Ａ”_ｍ”（ＣＲ_２２Ｒ_２３）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐ（ＣＲ_４０Ｒ_４１）_ｐ”Ｙ’’（ＣＲ_２４Ｒ_２５）_ｑ（ＣＯ）_ｔＸ’’、
ここで、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｍ’、ｎ’、ｐ’、ｑ’、ｑ’’、は１〜１０の整数で、０であってもよく；
ｔ、ｍ”、ｎ”および ｐ”は０または１であり；
Ｘ”はＯＲ_３６、ＳＲ_３７、ＮＲ_３８Ｒ_３９から選択され、ここでＲ_３６、Ｒ_３７、Ｒ_３８、Ｒ_３９はＨ、または直鎖、分岐または環状の１〜２０炭素原子を有するアルキル、アルケニル、またはアルキニルおよび、またはポリエチレングリコール単位 −（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ、であり、Ｒ_３７はチオール保護基であってもよく、
またはｔ＝１の場合、ＣＯＸ’’は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、パラニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルおよびそれらの誘導体から選択される反応性エステルを形成し、前記誘導体がアミド形成を促進し；
Ｙ’’は無いか、またはＯ、Ｓ、Ｓ−ＳまたはＮＲ_３２から選択され、ここでＲ_３２は前述のＲの定義と同じであり、または
Ｙ”がＳ−Ｓではなく、かつｔ＝０の場合、Ｘ”はマレイミド基、ハロアセチル基、またはＳＲ_３７から選択され、ここでＲ_３７は前述と同じ定義であり；
Ａ”はグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、リシン、シトルリンおよびグルタマートまたは２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドから選択されるアミノ酸であり；
Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_２７は同じか、異なり、
Ｈまたは１〜５炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり；
Ｒ_２８はＨまたはアルキルであり；
Ｒ_２９およびＲ_３０は同じか、異なり、Ｈまたは１〜５炭素原子のアルキルであり；
Ｒ_４０およびＲ_４１のうちの１つは負または正の荷電機能基で、他はＨまたは１〜４炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルであってもよい。
［態様１３］
実施例１〜１０および表７〜９の標記化合物から選択される化合物。
［態様１４］
態様１〜１３のいずれか１つに記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
［態様１５］
第２の化合物として化学療法薬を追加して含む態様１４記載の医薬組成物。
［態様１６］
哺乳動物の異常細胞増殖を阻害する方法または増殖性障害,自己免疫障害, 骨破壊障害, 感染症, ウイルス性疾患,線維症, 神経変性疾患, 膵炎または腎疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療に有効な量の態様１〜１３のいずれか１つに記載の化合物を投与し、また任意に第２の化合物として化学療法薬を 随意に追加投与することを含む方法。
［態様１７］
前記化学療法薬を前記哺乳動物に順次、または連続的に投与する態様１６記載の方法。
［態様１８］
態様１〜１３のいずれか１つに記載の細胞結合剤に結合した化合物を含む複合体。
［態様１９］
細胞結合剤が、下記から選択される標的細胞に結合する態様１８記載の複合体：
ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫性細胞、活性化細胞、骨髄系細胞、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、またはメラニン形成細胞；ＣＤ４、ＣＤ６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＥｐＣＡＭ、ＣａｎＡｇ、ＣＡＬＬＡ、またはＨｅｒ−２抗原を発現している細胞；Ｈｅｒ−３抗原またはインスリン増殖因子受容体、上皮増殖因子受容体、および葉酸受容体を発現している細胞。
［態様２０］
細胞結合剤が下記の物質である態様１８記載の複合体：
抗体、単鎖抗体、標的細胞に特異的に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子、または栄養素輸送分子。
［態様２１］
抗体が再表面化抗体、再表面化単鎖抗体、または再表面化抗体断片である態様２０記載の複合体。
［態様２２］
抗体がモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、またはそれらのモノクローナル抗体断片である態様２０記載の複合体。
［態様２３］
抗体がヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体、またはヒト化抗体断片である態様２０記載の複合体。
［態様２４］
抗体がキメラ抗体、キメラ抗体断片、ドメイン抗体、またはドメイン抗体断片である態様２０記載の複合体。
［態様２５］
抗体がＭＹ９、ａｎｔｉ−Ｂ４またはＣ２４２である態様２３記載の複合体。
［態様２６］
抗体がヒト化または再表面化ＭＹ９、ヒト化または再表面化ａｎｔｉ−Ｂ４、またはヒト化または再表面化Ｃ２４２である態様２３記載の複合体。
［態様２７］
腫瘍細胞が下記から選択される態様１９記載の複合体：
乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、および精巣癌細胞。
［態様２８］
態様１８記載の複合体および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
［態様２９］
第２の化合物として化学療法薬を追加して含む態様２８記載の医薬組成物。
［態様３０］
哺乳動物の異常細胞増殖を阻害する方法または増殖性障害,自己免疫障害, 骨破壊傷害, 感染症, ウイルス性疾患,線維症, 神経変性疾患, 膵炎または腎疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療に有効な量の態様１８記載の複合体を投与し、また化学療法薬を任意に追加投与することを含む方法。
［態様３１］
前記第２の化学療法薬を前記哺乳動物に順次、または連続的に投与する態様３０記載の方法。
［態様３２］
増殖性障害が腫瘍である態様３０記載の方法。
［態様３３］
腫瘍細胞が乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、および精巣癌細胞から選択される態様３２記載の方法。
［態様３４］
式（Ｉ）の化合物を調製する過程であって、
ａ）式（１）の化合物と式（２）の化合物を結合し式（３）の化合物を得るステップ；
ｂ）式（３）の化合物を式（４）のアルデヒドに変換するステップ；および
ｃ）式（４）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換するステップを含み、

【化8-1a】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＮとＣの間の二重線

【化8-2a】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘは存在せず、ＹはＨであり、それが一重結合の場合、ＸはＨであるか、またはこの化合物を、インビトロかインビボで遊離アミンに変換され得る、プロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし；
Ｙは−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’で示されるエステル、−ＯＣＯＯＲ’で示される炭酸塩、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’で示されるカルバマート、ＮＲ’Ｒ’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−ＮＲＣＯＲ’で示されるアミド、ＮＲＣＯＰで示されるペプチド（Ｐはアミノ酸または２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドである）、ＳＲ’で示されるチオエーテル、ＳＯＲ’ で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’ で示されるスルホン、亜硫酸−ＳＯ_３、重亜硫酸−ＯＳＯ_３、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでＲ、 Ｒ’およびＲ’’は同じ、または異なっており、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜２０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２から選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２はＨ、直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにＲ_１０がＳＲ_１３またはＣＯＲ_１３であってもよく、
ここで、Ｒ_１３は直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、さらにＲ_１１がＯＲ_１４であってもよく、
ここで、Ｒ_１４はＨ、またはＲと同じ定義を有し、さらにＲ’’はＯＨであってもよく；
ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ_２、ＢＨ(Ｂ＝ホウ素), ＳＯまたはＳＯ_２であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
または置換基はハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２］、−ＣＯＲ_１１、−ＯＣＯＲ_１１または−ＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２からそれぞれ独立に選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は、上記と同じ定義を有し、さらに、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく；
Ｒ_５はＯＲ_１５、ＣＲＲ’ＯＨ、ＳＨ、ＣＲＲ’ＳＨ、ＮＨＲ_１５またはＣＲＲ’ＮＨＲ
_１５から選択され、
ここで、Ｒ_１５は、Ｒと同じ定義を有し、ＲとＲ’は上記に示すように同じ定義を有し；
さらにＲ_５は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または
細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく；
Ｒ_６はＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’であり、ここでＲとＲ’は上記と同じ定義を有し、またはＲ_６は連結基であってもよく；
Ｚは（ＣＨ_２）_ｎ,（ｎは１、２または３）、ＣＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１７、ＯまたはＳから選択され、
ここでＲ_１５、Ｒ_１６およびＲ_１７はＨ、直鎖、分岐または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）からそれぞれ独立に選択され、
ＬＧは脱離基であり；
Ｗ’はＣＯＯＲまたはＣＨ_２ＯＷ”であり、ここでＲは前述と同じ定義を有し、さらに、
Ｗ”は保護基である、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、これら化合物の鏡像異性体を調製する過程であって、
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多く持たないという条件が前提となる。
［態様３５］
式（ＩＩ）の化合物の調製過程であって、
ａ）式（１）の化合物と式（５）の化合物を結合し式（６）の化合物を得るステップ；
ｂ）式（６）の化合物を式（７）のアルデヒドに変換するステップ；および
ｃ）式（７）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に変換するステップを含み、

【化9-1a】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＮとＣの間の二重線

【化9-2a】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘは存在せず、ＹはＨであり、それが一重結合の場合、ＸはＨであるか、またはこの化合物を、インビトロかインビボで遊離アミンに変換され得る、プロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし；
Ｙは−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’で示されるエステル、−ＯＣＯＯＲ’で示される炭酸塩、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’で示されるカルバマート、ＮＲ’Ｒ’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−ＮＲＣＯＲ’で示されるアミド、ＮＲＣＯＰで示されるペプチド（Ｐはアミノ酸または２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドである）、ＳＲ’で示されるチオエーテル、ＳＯＲ’ で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’ で示されるスルホン、亜硫酸―ＳＯ_３、重亜硫酸―ＯＳＯ_３、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでＲ、Ｒ’およびＲ’’は同じ、または異なっており、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜２０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、 ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２から選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２はＨ、直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにＲ_１０がＳＲ_１３またはＣＯＲ_１３であってもよく、
ここで、Ｒ_１３は直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、さらにＲ_１１がＯＲ_１４であってもよく、
ここで、Ｒ_１４はＨ、またはＲと同じ定義を有し、さらにＲ’’はＯＨであってもよく；
ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ_２、ＢＨ (Ｂ＝ホウ素), ＳＯまたはＳＯ_２であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
または置換基はハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２］、−ＣＯＲ_１１、−ＯＣＯＲ_１１または−ＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２からそれぞれ独立に選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は、上記と同じ定義を有し、さらに、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく；
Ｒ_５はＯＲ_１５、ＣＲＲ’ＯＨ、ＳＨ、ＣＲＲ’ＳＨ、ＮＨＲ_１５またはＣＲＲ’ＮＨＲ
_１５から選択され、
ここで、Ｒ_１５は、Ｒと同じ定義を有し、ＲとＲ’は上記に示すのと同じ定義を有し；さらにＲ_５は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく；
Ｒ_６はＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’であり、ここでＲとＲ’は上記と同じ定義を有し、またはＲ_６は連結基であってもよく；
Ｚは（ＣＨ_２）_ｎ,（ｎは１、２または３）、ＣＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１７、ＯまたはＳから選択され、
ここでＲ_１５、Ｒ_１６およびＲ_１７はＨ、直鎖、分岐または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）からそれぞれ独立に選択され、
ＬＧは脱離基であり；
Ｗ’はＣＯＯＲまたはＣＨ_２ＯＷ”であり、ここでＲは前述と同じ定義を有し、さらに、
Ｗ”は保護基である、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物、または水和塩、光学的異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、これら化合物の鏡像異性体を調製する過程であるが、
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。
［態様３６］
式（ＩＩＩ）の化合物の調製過程であって、
ａ）式（１）の化合物と式（８）の化合物を結合し式（９）の化合物を得るステップ；
ｂ）式（９）の化合物を式（１０）のアルデヒドに変換するステップ；および
ｃ）式（１０）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換するステップを含み、

【化10-1a】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＮとＣの間の二重線

【化10-2a】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘは存在せず、ＹはＨであり、それが一重結合の場合、ＸはＨであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし；
Ｙは−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’で示されるエステル、−ＯＣＯＯＲ’で示される炭酸塩、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’で示されるカルバマート、ＮＲ’Ｒ’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−ＮＲＣＯＲ’で示されるアミド、ＮＲＣＯＰで示されるペプチド（Ｐはアミノ酸または２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドである）、ＳＲ’で示されるチオエーテル、ＳＯＲ’ で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’ で示されるスルホン、亜硫酸ＳＯ_３、重亜硫酸ＯＳＯ_３、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでＲ、Ｒ’およびＲ’’は同じ、または異なっており、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８原子の融合環系（このうち少なくとも１つは芳香族環）を含む５または６員環からなるヘテロアリール、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２から選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２はＨ、直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８原子の融合環系（このうち少なくとも１つは芳香族環）を含む５または６員環からなるヘテロアリール、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにＲ_１０がＳＲ_１３またはＣＯＲ_１３であってもよく、
ここで、Ｒ_１３は直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８原子の融合環系（このうち少なくとも１つは芳香族環）を含む５または６員環からなるヘテロアリール、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、さらにＲ_１１がＯＲ_１４であってもよく、
ここで、Ｒ_１４はＨ、またはＲと同じ定義を有し、さらにＲ’’はＯＨであってもよく；
ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ_２、ＢＨ, ＳＯまたはＳＯ_２であり；
Ｒ_５はＯＲ_１５、ＣＲＲ’ＯＨ、ＳＨ、ＣＲＲ’ＳＨ、ＮＨＲ_１５またはＣＲＲ’ＮＨＲ_１５から選択され、
ここで、Ｒ_１５はＨ、またはＲと同じ定義を有するか、または共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であるか、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択され；
Ｒ_５は共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく；
Ｒ_６はＯＲ、ＳＲ、またはＮＲＲ’であり、ここでＲとＲ’は上記と同じ定義を有し、Ｒ_６は連結基であってもよく；
Ｘ’はＣＨ_２、ＮＲ、ＣＯ、ＢＨ、ＳＯまたはＳＯ_２であり；
Ｙ’はＯ、ＣＨ_２、ＮＲまたはＳであり；
Ｚ’はＣＨ_２または（ＣＨ_２）_ｎ（ｎは２、３または４）であり；
ＬＧは脱離基であり；
Ｗ’はＣＯＯＲまたはＣＨ_２ＯＷ”であり、ここでＲは前述と同じ定義を有し、さらに、Ｗ”は保護基である、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体の調製過程であるが、
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。
［態様３７］
式（ＩＶ）の化合物の調製過程であって、
式（１１）の化合物、式（１１）’の化合物および式（１２）の化合物を結合し、式（ＩＶ）の化合物を得るステップを含み、

【化11-1a】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＮとＣの間の二重線

【化11-2a】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘは存在せず、ＹはＨであり、それが一重結合の場合、ＸはＨであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし；
Ｙは−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’で示されるエステル、−ＯＣＯＯＲ’で示される炭酸塩、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’で示されるカルバマート、ＮＲ’Ｒ’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−ＮＲＣＯＲ’で示されるアミド、ＮＲＣＯＰで示されるペプチド（Ｐはアミノ酸または２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドである）、ＳＲ’で示されるチオエーテル、ＳＯＲ’ で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’ で示されるスルホン、亜硫酸ＳＯ_３、重亜硫酸ＯＳＯ_３、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでＲ、Ｒ’およびＲ’’は同じ、または異なっており、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜２０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２から選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２はＨ、直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環を有する３〜１０員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにＲ_１０がＳＲ_１３またはＣＯＲ_１３であってもよく、
ここで、Ｒ_１３は直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、さらにＲ_１１がＯＲ_１４であってもよく、
ここで、Ｒ_１４はＨ、またはＲと同じ定義を有し、さらにＲ’’はＯＨであってもよく；
ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ_２、ＢＨ, ＳＯまたはＳＯ_２であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’およびＲ_４’は、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
または置換基はハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２］、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１または−ＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２からそれぞれ独立に選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は、上記と同じ定義を有し、さらに、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’、またはＲ_４’のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく；
Ｚは（ＣＨ_２）_ｎ,（ｎは１、２または３）、ＣＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１７、ＯまたはＳから選択され、
ここでＲ_１５、Ｒ_１６およびＲ_１７はＨ、直鎖、分岐または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ_６はＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’であり、ここでＲとＲ’は上記と同じ定義を有し、またＲ_６は連結基であってもよく；
ＡおよびＡ’は同じか異なり、Ｏ、−ＣＲＲ’Ｏ、Ｓ、−ＣＲＲ’Ｓ、−ＮＲ_１５またはＣＲＲ’ＮＨＲ_１５から選択され、ここでＲとＲ’は上記と同じ定義を有し、また、Ｒ_１５は、Ｒと同じ定義を有し、
ＤおよびＤ’は同じか異なり、直鎖、分岐または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルから選択され、また、ハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１または−ＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２（ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は前述の定義に同じ）、またはポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）のいずれか１つで置換してもよく；
Ｌは任意選択のフェニル基または、置換されてもよいＯ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を有する３〜１８員複素環であり、ここで、置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、ＯＲ_７、ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸―ＳＯ_３、重亜硫酸―ＯＳＯ_３、−ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２（Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２の定義は上述と同じ）またはポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）のいずれか１つで置換されてもよく、
Ｌはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく；
ＬＧは脱離基である；
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体の調製過程であるが、
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。
［態様３８］
式（ＩＶ）の化合物を調製する過程であって、
ａ）式（１５）の化合物を式（１６）のアルデヒドに変換するステップ；および
ｂ）式（１６）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に変換するステップを含み、

【化12-1a】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＮとＣの間の二重線

【化12-2a】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘは存在せず、ＹはＨであり、それが一重結合の場合、ＸはＨであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし；
Ｙは−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’で示されるエステル、−ＯＣＯＯＲ’で示される炭酸塩、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’で示されるカルバマート、ＮＲ’Ｒ’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−ＮＲＣＯＲ’で示されるアミド、ＮＲＣＯＰで示されるペプチド（Ｐはアミノ酸または２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドである）、ＳＲ’で示されるチオエーテル、ＳＯＲ’ で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’ で示されるスルホン、亜硫酸―ＳＯ_３、重亜硫酸―ＯＳＯ_３、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでＲ、Ｒ’およびＲ’’は同じ、または異なっており、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８原子の融合環系（このうち少なくとも１つは芳香族環）を含む５または６員環からなるヘテロアリール、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２から選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２はＨ、直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８原子の融合環系（このうち少なくとも１つは芳香族環）を含む５または６員環からなるヘテロアリール、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環を有する３〜１０員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにＲ_１０がＳＲ_１３またはＣＯＲ_１３であってもよく、
ここで、Ｒ_１３は直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、さらにＲ_１１がＯＲ_１４であってもよく、
ここで、Ｒ_１４はＨ、またはＲと同じ定義を有し、さらにＲ’’はＯＨであってもよく；
ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ_２、ＢＨ、ＳＯまたはＳＯ_２であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’およびＲ_４’は、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
または置換基はハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２］、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１または−ＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２からそれぞれ独立に選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は、上記と同じ定義を有し、さらに、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’、またはＲ_４’のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく；
Ｚは（ＣＨ_２）_ｎ、（ｎは１、２または３）、ＣＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１７、ＯまたはＳから選択され、
ここでＲ_１５、Ｒ_１６およびＲ_１７はＨ、直鎖、分岐または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ_６はＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’であり、ここでＲとＲ’は上記と同じ定義を有し、またＲ_６は連結基であってもよく；
ＡおよびＡ’は同じか異なり、Ｏ、−ＣＲＲ’Ｏ、Ｓ、−ＣＲＲ’Ｓ、−ＮＲ_１５またはＣＲＲ’ＮＨＲ_１５から選択され、ここでＲとＲ’は上記と同じ定義を有し、また、Ｒ_１５は、Ｒと同じ定義を有し、
ＤおよびＤ’は同じか異なり、直鎖、分岐または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルから選択され、また、ハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１または−ＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２のいずれか１つで置換してもよく、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は前述の定義に同じか、またはポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）であり；
Ｌは任意選択のフェニル基または、置換されてもよいＯ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される
１〜６ヘテロ原子を有する３〜１８員複素環であり、ここで、置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、ＯＲ_７、ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸―ＳＯ_３、重亜硫酸―ＯＳＯ_３、−ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２（Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２の定義は上述と同じ）またはポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）のいずれか１つで置換されてもよく、
Ｌはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく；
Ｗ’はＣＯＯＲまたはＣＨ_２ＯＷ”であり、ここでＲは前述と同じ定義を有し、さらに、
Ｗ”は保護基である、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体の調製過程であるが、
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。
［態様３９］
式（Ｖ）の化合物を調製する過程であって、
式（１３）の化合物、式（１３）’の化合物および式（１２）の化合物を結合し式（Ｖ）の化合物を得るステップを含み、

【化13-1a】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＮとＣの間の二重線

【化13-2a】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘは存在せず、ＹはＨであり、それが一重結合の場合、ＸはＨであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし；
Ｙは−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’で示されるエステル、−ＯＣＯＯＲ’で示される炭酸塩、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’で示されるカルバマート、ＮＲ’Ｒ’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−ＮＲＣＯＲ’で示されるアミド、ＮＲＣＯＰで示されるペプチド（Ｐはアミノ酸または２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドである）、ＳＲ’で示されるチオエーテル、ＳＯＲ’ で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’ で示されるスルホン、亜硫酸―ＳＯ_３、重亜硫酸―ＯＳＯ_３、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでＲ、 Ｒ’およびＲ’’は同じ、または異なっており、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２から選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２はＨ、直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環を有する３〜１０員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにＲ_１０がＳＲ_１３またはＣＯＲ_１３であってもよく、
ここで、Ｒ_１３は直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、さらにＲ_１１がＯＲ_１４であってもよく、
ここで、Ｒ_１４はＲと同じ定義を有し、さらにＲ’’はＯＨであってもよく；
ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ_２、ＢＨ, ＳＯまたはＳＯ_２であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’およびＲ_４’は、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
または置換基はハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２］、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２からそれぞれ独立に選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は、上記と同じ定義を有し、さらに、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’、またはＲ_４’のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく；
Ｚは（ＣＨ_２）_ｎ、（ｎは１、２または３）、ＣＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１７、ＯまたはＳから選択され、
ここでＲ_１５、Ｒ_１６およびＲ_１７はＨ、直鎖、分岐または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ_６はＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’であり、ここでＲとＲ’は上記と同じ定義を有し、またＲ_６は連結基であってもよく；
ＡおよびＡ’は同じか異なり、Ｏ、−ＣＲＲ’Ｏ、Ｓ、−ＣＲＲ’Ｓ、−ＮＲ_１５またはＣＲＲ’ＮＨＲ_１５から選択され、ここでＲとＲ’は上記と同じ定義を有し、また、Ｒ_１５は、Ｒと同じ定義を有し、
ＤおよびＤ’は同じか異なり、直鎖、分岐または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルから選択され、また、ハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１または−ＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２のいずれか１つで置換してもよく、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は前述の定義に同じか、または
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）であり；
Ｌは任意選択のフェニル基または、置換されてもよいＯ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を有する３〜１８員複素環であり、ここで、置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、ＯＲ_７、ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸―ＳＯ_３、重亜硫酸―ＯＳＯ_３、−ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２（Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２の定義は上述と同じ）またはポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）のいずれか１つで置換されてもよく、
Ｌはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく；
ＬＧは脱離基である；
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体の調製過程であるが、
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。
［態様４０］
式（Ｖ）の化合物を調製する過程であって、
ａ）式（１７）の化合物を式（１８）のアルデヒドに変換するステップ；および
ｂ）式（１８）の化合物を式（Ｖ）の化合物に変換するステップを含み、

【化14-1a】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＮとＣの間の二重線

【化14-2a】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘは存在せず、ＹはＨであり、それが一重結合の場合、ＸはＨであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし；
Ｙは−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’で示されるエステル、−ＯＣＯＯＲ’で示される炭酸塩、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’で示されるカルバマート、ＮＲ’Ｒ’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−ＮＲＣＯＲ’で示されるアミド、ＮＲＣＯＰで示されるペプチド（Ｐはアミノ酸または２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドである）、ＳＲ’で示されるチオエーテル、ＳＯＲ’ で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’ で示されるスルホン、亜硫酸―ＳＯ_３、重亜硫酸―ＯＳＯ_３、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでＲ、Ｒ’およびＲ’’は同じ、または異なっており、Ｈ、置換または未置換直鎖、
分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２から選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２はＨ、直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環を有する３〜１０員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにＲ_１０がＳＲ_１３またはＣＯＲ_１３であってもよく、
ここで、Ｒ_１３は直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、さらにＲ_１１がＯＲ_１４であってもよく、
ここで、Ｒ_１４はＲと同じ定義を有し、さらにＲ’’はＯＨであってもよく；
ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ_２、ＢＨ、ＳＯまたはＳＯ_２であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’およびＲ_４’は、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
または置換基はハロゲン、グアニジニウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２］、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１または−ＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２からそれぞれ独立に選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は、上記と同じ定義を有し、さらに、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’、またはＲ_４’のいずれか1つは共有結合により細胞結合剤に結合可能とする連結基であってもよく、または細胞結合剤に結合可能とする連結基を有していてもよいポリピロロ、ポリインドリル、ポリイミダゾリル、ポリピロロイミダゾリル、ポリピロロインドリルまたはポリイミダゾロインドリル単位から選択されてもよく；
Ｚは（ＣＨ_２）_ｎ、（ｎは１、２または３）、ＣＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１７、ＯまたはＳから選択され、
ここでＲ_１５、Ｒ_１６およびＲ_１７はＨ、直鎖、分岐または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ_６はＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’であり、ここでＲとＲ’は上記と同じ定義を有し、またＲ_６は連結基であってもよく；
ＡおよびＡ’は同じか異なり、Ｏ、−ＣＲＲ’Ｏ、Ｓ、−ＣＲＲ’Ｓ、−ＮＲ_１５またはＣＲＲ’ＮＨＲ_１５から選択され、ここでＲとＲ’は上記と同じ定義を有し、また、Ｒ_１５は、Ｒと同じ定義を有し、
ＤおよびＤ’は同じか異なり、直鎖、分岐または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルから選択され、また、ハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１または−ＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２（ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は前述の定義に同じ）、またはポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）のいずれか１つで置換してもよく；
Ｌは任意選択のフェニル基または、置換されてもよいＯ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を有する３〜１８員複素環であり、ここで、置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、ＯＲ_７、ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸―ＳＯ_３、重亜硫酸―ＯＳＯ_３、−ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２（Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２の定義は上述と同じ）またはポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）のいずれか１つで置換されてもよく、
Ｌはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく；
Ｗ’はＣＯＯＲまたはＣＨ_２ＯＷ”であり、ここでＲは前述と同じ定義を有し、さらに、
Ｗ”は保護基である、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体の調製過程であるが、
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。
［態様４１］
式（ＶＩ）の化合物を調製する過程であって、
式（１４）の化合物、式（１４）’の化合物および式（１２）の化合物を結合して式（ＶＩ）の化合物を得るステップを含み、

【化15-1a】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＮとＣの間の二重線

【化15-2a】

[この文献は図面を表示できません]

は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘは存在せず、ＹはＨであり、それが一重結合の場合、ＸはＨであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし；
Ｙは−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’で示されるエステル、−ＯＣＯＯＲ’で示される炭酸塩、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’で示されるカルバマート、ＮＲ’Ｒ’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−ＮＲＣＯＲ’で示されるアミド、ＮＲＣＯＰで示されるペプチド（Ｐはアミノ酸または２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドである）、ＳＲ’で示されるチオエーテル、ＳＯＲ’ で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’ で示されるスルホン、亜硫酸―ＳＯ_３、重亜硫酸―ＯＳＯ_３、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでＲ、Ｒ’およびＲ’’は同じ、または異なっており、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８原子の融合環系（このうち少なくとも１つは芳香族環）を含む５または６員環からなるヘテロアリール、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２から選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２はＨ、直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環を有する３〜１０員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにＲ_１０がＳＲ_１３またはＣＯＲ_１３であってもよく、
ここで、Ｒ_１３は直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、さらにＲ_１１がＯＲ_１４であってもよく、
ここで、Ｒ_１４はＲと同じ定義を有し、さらにＲ’’はＯＨであってもよく；
ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ_２、ＢＨ、ＳＯまたはＳＯ_２であり；
Ｚは（ＣＨ_２）_ｎ、（ｎは１、２または３）、ＣＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１７、ＯまたはＳから選択され、
ここでＲ_１５、Ｒ_１６およびＲ_１７はＨ、直鎖、分岐または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ_６はＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’であり、ここでＲとＲ’は上記と同じ定義を有し、またＲ_６は連結基であってもよく；
Ｘ’はＣＨ_２、ＮＲ、ＣＯ、ＢＨ、ＳＯまたはＳＯ_２から選択され、ここでＲは上述と同じ定義を有し；
Ｙ’はＯ、ＣＨ_２、ＮＲまたはＳであり、ここでＲは前と同じ定義であり；
Ｚ’はＣＨ_２または（ＣＨ_２）_ｎ（ｎは２、３または４）であるが、
Ｘ’、Ｙ’およびＺ’は全てが同時にＣＨ_２にはならないことを条件とし；
ＡおよびＡ’は同じか異なり、Ｏ、−ＣＲＲ’Ｏ、Ｓ、−ＣＲＲ’Ｓ、−ＮＲ_１５またはＣＲＲ’ＮＨＲ_１５から選択され、ここでＲとＲ’は上記と同じ定義を有し、また、Ｒ_１５は、Ｒと同じ定義を有し、
ＤおよびＤ’は同じか異なり、直鎖、分岐または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルから選択され、また、ハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１または−ＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２（ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は前述の定義に同じ）、またはポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）のいずれか１つで置換してもよく；
Ｌは任意選択のフェニル基または、置換されてもよいＯ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を有する３〜１８員複素環であり、ここで、置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、ＯＲ_７、ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸―ＳＯ_３、重亜硫酸―ＯＳＯ_３、−ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２（Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２の定義は上述と同じ）またはポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）のいずれか１つで置換されてもよく、
Ｌはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく；
ＬＧは脱離基である；
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体の調製過程であるが、
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。
［態様４２］
式（ＶＩ）の化合物を調製する過程であって、
ａ）式（１９）の化合物を式（２０）のアルデヒドに変換するステップ；および
ｂ）式（２０）の化合物を式（ＶＩ）の化合物に変換するステップを含み、

【化16-1a】

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式中、
ＮとＣの間の二重線

【化16-2a】

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は一重結合または二重結合を示すが、それが二重結合の場合は、Ｘは存在せず、ＹはＨであり、それが一重結合の場合、ＸはＨであるか、またはこの化合物をプロドラッグに変換する、アミン保護成分であることを条件とし；
Ｙは−ＯＲ、−ＯＣＯＲ’で示されるエステル、−ＯＣＯＯＲ’で示される炭酸塩、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’で示されるカルバマート、ＮＲ’Ｒ’’で示されるアミンまたはヒドロキシルアミン、−ＮＲＣＯＲ’で示されるアミド、ＮＲＣＯＰで示されるペプチド（Ｐはアミノ酸または２〜２０のアミノ酸単位を含むポリペプチドである）、ＳＲ’で示されるチオエーテル、ＳＯＲ’ で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’ で示されるスルホン、亜硫酸―ＳＯ_３、重亜硫酸―ＯＳＯ_３、ハロゲン、シアノ、アジド、またはチオールから選択され、
ここでＲ、Ｒ’およびＲ’’は同じ、または異なっており、Ｈ、置換または未置換直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、 ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、
ここで、置換基はハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２から選択され、
ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２はＨ、直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環を有する３〜１０員複素環からそれぞれ独立に選択され、さらにＲ_１０がＳＲ_１３またはＣＯＲ_１３であってもよく、
ここで、Ｒ_１３は直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、
窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環、
少なくとも1つの環は芳香族環で窒素、酸素、硫黄から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む５〜１８員融合環系、
６〜１８炭素原子を有するアリール、
Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を含む３〜１８員複素環から選択され、さらにＲ_１１がＯＲ_１４であってもよく、
ここで、Ｒ_１４はＲと同じ定義を有し、さらにＲ’’はＯＨであってもよく；
ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＨ_２、ＢＨ、ＳＯまたはＳＯ_２であり；
Ｚは（ＣＨ_２）_ｎ、（ｎは１、２または３）、ＣＲ_１５Ｒ_１６、ＮＲ_１７、ＯまたはＳから選択され、
ここでＲ_１５、Ｒ_１６およびＲ_１７はＨ、直鎖、分岐または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、ポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ_６はＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’であり、ここでＲとＲ’は上記と同じ定義を有し、またＲ_６は連結基であってもよく；
Ｘ’はＣＨ_２、ＮＲ、ＣＯ、ＢＨ、ＳＯまたはＳＯ_２から選択され、ここでＲは上述と同じ定義を有し；
Ｙ’はＯ、ＣＨ_２、ＮＲまたはＳであり、ここでＲは前と同じ定義であり；
Ｚ’はＣＨ_２または（ＣＨ_２）_ｎ（ｎは２、３または４）であるが、
Ｘ’、Ｙ’およびＺ’は全てが同時にＣＨ_２にはならないことを条件とし；
ＡおよびＡ’は同じか異なり、Ｏ、−ＣＲＲ’Ｏ、Ｓ、−ＣＲＲ’Ｓ、−ＮＲ_１５またはＣＲＲ’ＮＨＲ_１５から選択され、ここでＲとＲ’は上記と同じ定義を有し、また、Ｒ_１５は、Ｒと同じ定義を有し、
ＤおよびＤ’は同じか異なり、直鎖、分岐または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルから選択され、また、ハロゲン、ＯＲ_７, ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸 −ＳＯ_３、重亜硫酸 −ＯＳＯ_３、ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１または−ＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２（ここで、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２は前述の定義に同じ）、またはポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）のいずれか１つで置換してもよく；
Ｌは任意選択のフェニル基または、置換されてもよいＯ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される１〜６ヘテロ原子を有する３〜１８員複素環であり、ここで、置換基は共有結合により細胞結合剤と結合を可能とする連結基であるか、または直鎖、分岐、または環状の１〜１０炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、さらにハロゲン、ＯＲ_７、ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＯ_２、ＮＲＣＯＲ’、ＳＲ_１０、ＳＯＲ’で示されるスルホキシド、−ＳＯ_２Ｒ’で示されるスルホン、亜硫酸―ＳＯ_３、重亜硫酸―ＯＳＯ_３、−ＳＯ_２ＮＲＲ’で示されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ_１１、ＯＣＯＲ_１１またはＯＣＯＮＲ_１１Ｒ_１２（Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＲ_１２の定義は上述と同じ）またはポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ（ｎは１〜２０００の整数）のいずれか１つで置換されてもよく、
Ｌはそれ自体で共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基であってもよく；
Ｗ’はＣＯＯＲまたはＣＨ_２ＯＷ”であり、ここでＲは前述と同じ定義を有し、さらに、
Ｗ”は保護基である、
化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物、塩、水和物または水和物塩、これらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはこれら化合物の多形結晶構造体の調製過程であるが、
ただし、当該化合物が共有結合により細胞結合剤と結合を可能にする連結基を1つより多くは持たないという条件が前提となる。

【図1】

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【図2】

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【図3】

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【図4】

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【図5】

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【図6】

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【図7】

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【図8】

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【図9】

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【図10】

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【図11】

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【図12】

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【図13】

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【図14】

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【図15】

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【図16】

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【図17】

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【図18】

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【図19】

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【図20】

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【図21】

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【図22】

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【図23】

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【図24】

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【図25】

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【図26】

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【図27】

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【図28】

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【図29】

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【図30】

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【図31】

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【図32】

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【図33】

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【図34】

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【図35】

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【図36】

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【図37】

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【図38】

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【図39】

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【図40】

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【図41】

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【図42】

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【図43】

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【図44】

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【図45】

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【図46】

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【図47】

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【図48】

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【図49】

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【図50】

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【図51】

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【図52】

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【図53】

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【図54】

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【図55】

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【図56】

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【図57】

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【図58】

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【図59】

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