特許 6204476 ムスカリンＭ１受容体作動薬としての二環式アザ化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6204476

(24)【登録日】2017年9月8日

(45)【発行日】2017年9月27日

(54)【発明の名称】ムスカリンＭ１受容体作動薬としての二環式アザ化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 451/04 20060101AFI20170914BHJP

   C07D 451/00 20060101ALI20170914BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170914BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20170914BHJP

【ＦＩ】

   C07D451/04CSP

   C07D451/00

   C07D401/04

   A61P25/18

   A61P25/28

   A61P25/04

   A61P29/00

   A61P43/00 111

   A61K31/4545

【請求項の数】17

【全頁数】75

(21)【出願番号】特願2015-531649(P2015-531649)

(86)(22)【出願日】2013年9月18日

(65)【公表番号】特表2015-528489(P2015-528489A)

(43)【公表日】2015年9月28日

(86)【国際出願番号】GB2013052442

(87)【国際公開番号】WO2014045031

(87)【国際公開日】20140327

【審査請求日】2016年9月8日

(31)【優先権主張番号】61/702,330

(32)【優先日】2012年9月18日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/823,606

(32)【優先日】2013年5月15日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】510159768

【氏名又は名称】ヘプタレス セラピューティックス リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100105924

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 賢樹

(72)【発明者】

【氏名】ブラウン、ジャイルズ アルバート

(72)【発明者】

【氏名】キャンズフィールド、ジュリー エレイン

(72)【発明者】

【氏名】コングリーブ、マイルズ スチュアート

(72)【発明者】

【氏名】ピックワース、マーク

(72)【発明者】

【氏名】テハン、ベンジャミン ジェラルド

【審査官】 水島 英一郎

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００６／１０５０３５（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（１）の化合物：

【化1】

またはその塩
［式中、
ｐは、０、１または２であり；
Ｘ^１およびＸ^２は、全体として合計５〜９個の炭素原子を含有し、部分：

【化2】

が二環式環系を形成するように共に結合する、飽和炭化水素基であり；
Ｒ^１は、１〜６個のフッ素原子で所望により置換されているＣ_１−１０非芳香族炭化水素基であり、前記炭化水素基の１または２個の、しかし全部ではない炭素原子は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子によって所望により置換されてよく；
Ｒ^２は、水素またはＣ_１−１０非芳香族炭化水素基であるか；
あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と共に、４〜９個の環員からなる非芳香族複素環を形成し、前記複素環は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される第２のヘテロ原子を所望により含有してよく；かつ、前記複素環は、Ｃ_１−２アルキル；フッ素；およびシアノから選択される１〜６個の置換基で所望により置換されてよく；
Ｒ^３は、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ_１−３アルコキシ；および、１〜６個のフッ素原子で所望により置換されているＣ_１−５非芳香族炭化水素基であり、前記炭化水素基の１または２個の、しかし全部ではない炭素原子が、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子によって所望により置換されていてよい、Ｃ_１−５非芳香族炭化水素基から選択され；
Ｒ^４は、１〜６個のフッ素原子で所望により置換されているＣ_１−６非芳香族炭化水素基であり、前記炭化水素基の１または２個の、しかし全部ではない炭素原子は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子によって所望により置換されてよく；かつ
Ｒ^５はフッ素である］。

【請求項2】

Ｒ^１が、：
１〜６個のフッ素原子で所望により置換されているＣ_１−６アルキル；
１〜６個のフッ素原子で所望により置換されているメトキシ−Ｃ_１−４アルキル；
Ｃ_１−６アルコキシ；
Ｃ_２−６アルケニル；
Ｃ_２−６アルキニル；
１または２個のメチル基で所望により置換されているＣ_３−６シクロアルキル；
Ｃ_４−５シクロアルキル−ＣＨ_２−、Ｃ_４−５シクロアルキル部分は１個のＣ_１−２アルキル基で所望により置換され、前記Ｃ_４−５シクロアルキル部分の１個の炭素原子は、酸素原子で所望により置換されていてよい；
シクロプロピル−Ｃ_１−３アルキル；
シクロペンテニル；および
メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタニル
から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^１が、２−メチルプロピル；２，２−ジメチルプロピル；ｔｅｒｔ−ブチル；２−メチル−ブト−２−イル；２，３−ジメチルブト−２−イル；シクロプロピルメチル；シクロブチルメチル；シクロペンチル；シクロペンチルメチル；１−メチルシクロブチル；１−メチルシクロペンチル；１−メチルシクロヘキシル；１−メチルシクロペンチルメチル；シクロプロピル−プロプ−２−イル；１−メチルシクロブチルメチルおよび１−エチル−シクロブチルメチル基から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^２が、水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^３が、水素、フッ素およびメトキシから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^４が、メチル、エチル、エチニルおよび１−プロピニルから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

ｐが０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

前記部分：

【化3】

によって形成される前記二環式環系が：
（ａ）アザビシクロ−オクタンまたはアザビシクロ−ノナン環系；
（ｂ）２−アザ−スピロ［３．４］オクタンまたは６−アザ−スピロ［３．４］オクタン環系；および
（ｃ）シクロペンタノピロリジン環系
から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

前記部分：

【化4】

によって形成される前記二環式環系が：
下の環系ＢＡ、ＢＢ、ＢＣ、ＣＡ、ＣＢおよびＤＡ

【化5】

から選択される、請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

式（３）：

【化6】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびｐは、請求項１〜７のいずれか一項に定義される通りであり；ｓは、０または１であり、ｔは０または１である］
を有する、請求項１に記載の化合物。

【請求項11】

ｓ＝０およびｔ＝１である、請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

エチル ３−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、
エチル ３−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート、
エチル ３−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル ５−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート、
エチル ２−｛４−フルオロ−４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル ６−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、
プロプ−２−イン−１−イル ６−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート、
エチル ２−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル （２ｒ，４ｓ）−２−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル （２ｓ，４ｒ）−２−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル ２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）シクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル （２ｒ，４ｓ）−２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）シクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル （２ｓ，４ｒ）−２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）シクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル ２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル （２ｒ，４ｓ）−２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル （２ｓ，４ｒ）−２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル ２−（４−｛［１−（フルオロメチル）シクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル （２ｒ，４ｓ）−２−（４−｛［１−（フルオロメチル）シクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル （２ｓ，４ｒ）−２−（４−｛［１−（フルオロメチル）シクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（２，２，２−トリジュウテロ）エチル ２−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（２，２，２−トリジュウテロ）エチル （２ｒ，４ｓ）−２−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（２，２，２−トリジュウテロ）エチル （２ｓ，４ｒ）−２−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（２，２，２−トリジュウテロ）エチル ２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）シクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（２，２，２−トリジュウテロ）エチル （２ｒ，４ｓ）−２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）シクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（２，２，２−トリジュウテロ）エチル （２ｓ，４ｒ）−２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）シクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（２，２，２−トリジュウテロ）エチル ２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（２，２，２−トリジュウテロ）エチル （２ｒ，４ｓ）−２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（２，２，２−トリジュウテロ）エチル （２ｓ，４ｒ）−２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（２，２，２−トリジュウテロ）エチル ２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（２，２，２−トリジュウテロ）エチル （２ｒ，４ｓ）−２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（２，２，２−トリジュウテロ）エチル ２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（２，２，２−トリジュウテロ）エチル ２−（４−｛［１−（フルオロメチル）シクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（２，２，２−トリジュウテロ）エチル （２ｒ，４ｓ）−２−（４−｛［１−（フルオロメチル）シクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（２，２，２−トリジュウテロ）エチル （２ｓ，４ｒ）−２−（４−｛［１−（フルオロメチル）シクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（１，１，２，２，２−ペンタジュウテロ）エチル ２−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（１，１，２，２，２−ペンタジュウテロ）エチル （２ｒ，４ｓ）−２−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（１，１，２，２，２−ペンタジュウテロ）エチル （２ｓ，４ｒ）−２−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（１，１，２，２，２−ペンタジュウテロ）エチル ２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）シクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（１，１，２，２，２−ペンタジュウテロ）エチル （２ｒ，４ｓ）−２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）シクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（１，１，２，２，２−ペンタジュウテロ）エチル （２ｓ，４ｒ）−２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）シクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（１，１，２，２，２−ペンタジュウテロ）エチル ２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（１，１，２，２，２−ペンタジュウテロ）エチル （２ｒ，４ｓ）−２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（１，１，２，２，２−ペンタジュウテロ）エチル （２ｓ，４ｒ）−２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートから選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

エチル （２ｒ，４ｓ）−２−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル （２ｒ，４ｓ）−２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）シクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル （２ｒ，４ｓ）−２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
エチル （２ｒ，４ｓ）−２−（４−｛［１−（フルオロメチル）シクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（２，２，２−トリジュウテロ）エチル （２ｒ，４ｓ）−２−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（２，２，２−トリジュウテロ）エチル （２ｒ，４ｓ）−２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）シクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（２，２，２−トリジュウテロ）エチル （２ｒ，４ｓ）−２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（２，２，２−トリジュウテロ）エチル （２ｒ，４ｓ）−２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（２，２，２−トリジュウテロ）エチル （２ｒ，４ｓ）−２−（４−｛［１−（フルオロメチル）シクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（１，１，２，２，２−ペンタジュウテロ）エチル （２ｒ，４ｓ）−２−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（１，１，２，２，２−ペンタジュウテロ）エチル （２ｒ，４ｓ）−２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）シクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート、
（１，１，２，２，２−ペンタジュウテロ）エチル （２ｒ，４ｓ）−２−（４−｛［１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートから選択される、請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

医薬に用いるための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項15】

請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項16】

ムスカリンＭ１受容体作動薬活性を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項17】

認知障害または精神病性障害の治療に用いるための、あるいは、急性、慢性、神経因性、もしくは炎症性疼痛の重症度の治療または急性、慢性、神経因性、もしくは炎症性疼痛の緩和のための、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規なアミド化合物のクラス、それらの塩、それらを含有する医薬組成物およびヒト身体の治療におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、アミド化合物の１つのクラスに関する。それはムスカリンＭ１受容体作動薬であり、そのためアルツハイマー病、統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｒｅｎｉａ）、認知障害およびムスカリンＭ１受容体が介在するその他の疾患の治療、ならびに疼痛の治療または軽減において有用である。

【背景技術】

【0002】

ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲｓ）は、中枢神経系と末梢神経系の両方で神経伝達物質アセチルコリンの作用を媒介するＧタンパク質共役型受容体スーパーファミリーのメンバーである。５種類のｍＡＣｈＲサブタイプ、Ｍ_１〜Ｍ_５がこれまでにクローン化されている。Ｍ_１ ｍＡＣｈＲは、皮質、海馬、線条体および視床において主にシナプス後性に発現する；Ｍ_２ ｍＡＣｈＲｓは、主に脳幹および視床に位置するが、皮質、海馬および線条体にも位置し、そこではそれらはコリン作動性シナプス終末に存在する（Ｌａｎｇｍｅａｄ ｅｔ ａｌ．，２００８ Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。しかし、Ｍ_２ ｍＡＣｈＲｓは、心臓組織の末梢（そこでそれらは心臓の迷走神経の神経支配を媒介する）および平滑筋および外分泌腺にも発現する。Ｍ_３ ｍＡＣｈＲｓは、ＣＮＳにおいて比較的低レベルで発現するが、平滑筋ならびに汗腺および唾液腺などの腺組織では広範に発現する（Ｌａｎｇｍｅａｄ ｅｔ ａｌ．，２００８ Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。

【0003】

ムスカリン性受容体、特にＭ_１ ｍＡＣｈＲは、中枢神経系において高次認知過程の媒介に重要な役割を果たす。認知障害に関連する疾患、例えばアルツハイマー病などは、前脳基底核におけるコリン作動性ニューロンの減少を伴う（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，１９８２ Ｓｃｉｅｎｃｅ）。やはり認知障害を特徴とする統合失調症では、統合失調症の被験体の前頭前皮質、海馬および尾状核被殻においてｍＡＣｈＲ密度が減少する（Ｄｅａｎ ｅｔ ａｌ．，２００２ Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）。さらに、動物モデルでは、中枢コリン作動性経路の遮断または損傷の結果、深刻な認知障害となり、非選択的ｍＡＣｈＲ拮抗薬が、精神疾患患者において精神異常発現作用を誘発することが示された。コリン作動薬補充療法は、主として、内因性アセチルコリンの分解を防ぐためにアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を使用することに基づく。これらの化合物は、診療所で症候性の認知機能低下に対して有効性を示しているが、胃腸運動の障害、徐脈、悪心および嘔吐を含む、末梢のＭ_２およびＭ_３ ｍＡＣｈＲｓの刺激に起因する用量制限副作用を引き起こす（http://www.drugs.com/pro/donepezil.html; http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html）。

【0004】

さらなる発見努力により、認知機能の向上を目標にするために、直接のＭ_１ ｍＡＣｈＲ作動薬の同定が標的とされた。そのような努力の結果、キサノメリン、ＡＦ２６７Ｂ、サブコメリン、ミラメリンおよびセビメリンなどの化合物を例とする様々な作動薬が同定された。これらの化合物の多くが、げっ歯類および／または非ヒト霊長類の両方の認知の前臨床モデルにおいて非常に効果的であることが示された。ミラメリンは、げっ歯動物の作業記憶および空間記憶のスコポラミン誘発性欠陥に対する有効性を示した；サブコメリンは、マーモセットにおける視覚対象弁別課題で有効性を提示し、キサノメリンは、受動的回避パラダイムにおいて認知機能のｍＡＣｈＲ拮抗薬誘発性欠陥を逆転させた。

【0005】

アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者が罹患する最も一般的な神経変性障害であり（２００６年には世界で２６６０万人）、深刻な記憶喪失および認知機能障害となる。この疾患の病因は複雑であるが、２つの特徴的な脳後遺症：主にアミロイド−βペプチド（Ａβ）からなるアミロイド斑の凝集、および過剰リン酸化タウタンパク質によって形成される神経原線維変化を特徴とする。Ａβの蓄積は、ＡＤの進行の中心的な特徴であると思われ、したがって、ＡＤの治療のための多くの推定される治療法は、現在、Ａβ産生の抑制を標的にしている。Ａβは、膜結合アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解切断から誘導される。ＡＰＰは、２つの経路、非アミロイド形成経路およびアミロイド形成経路によってプロセシングされる。γ−セクレターゼによるＡＰＰの切断は両経路に共通しているが、前者のＡＰＰは、α−セクレターゼによって切断されて可溶性ＡＰＰαを産生する。切断部位はＡβ配列内であり、それによってその形成が妨げられる。しかし、アミロイド形成経路では、ＡＰＰはβ−セクレターゼによって切断されて可溶性ＡＰＰβとＡβも産生する。インビトロ研究は、ｍＡＣｈＲ作動薬が可溶性の非アミロイド形成経路の方にＡＰＰのプロセシングを促進することができることを示した。インビボ研究は、ｍＡＣｈＲ作動薬ＡＦ２６７Ｂが、アルツハイマー病の異なる構成要素モデルである、３ｘＴｇＡＤトランスジェニックマウスにおいて疾患様病理を変化させることを示した（Ｃａｃｃａｍｏ ｅｔ ａｌ．，２００６ Ｎｅｕｒｏｎ）。最後に、ｍＡＣｈＲ作動薬セビメリンは、アルツハイマー病患者においてＡβの脳脊髄液レベルの少量であるが重要な低下を示し、したがって見込みのある疾患修飾効果を示す（Ｎｉｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，２０００ Ｎｅｕｒｏｌ）。

【0006】

さらに、前臨床研究は、ｍＡＣｈＲ作動薬が前臨床パラダイムの範囲で非定型抗精神病薬様プロファイルを示すことを示唆した。ｍＡＣｈＲ作動薬、キサノメリンは、ラットにおけるアンフェタミン誘発性歩行運動、マウスにおけるアポモルヒネ誘発性クライミング、片側６−ＯＨ−ＤＡ破壊ラットにおけるドーパミン作動薬による回転およびサルにおけるアンフェタミン誘発性運動過多（ＥＰＳ傾向なし）を含む、いくつかのドーパミンによる行動を逆転させる。それはまた、ラットにおいて、Ａ９ではなくＡ１０ドーパミン細胞発火、および条件回避を阻害することも示されており、前頭前皮質および側坐核においてｃ−ｆｏｓ発現を誘導するが、線条体では誘導しない。これらのデータは全て、非定型抗精神病薬様プロファイルを示唆する（Ｍｉｒｚａ ｅｔ ａｌ．，１９９９ ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ）。

【0007】

キサノメリン、サブコメリン、ミラメリンおよびセビメリンは全て、アルツハイマー病および／または統合失調症の治療のための臨床開発の様々な段階に進んでいる。キサノメリンでの第ＩＩ相臨床研究は、アルツハイマー病に関連する行動障害および幻覚を含む、様々な認知症状ドメインに対するその有効性を実証した（Ｂｏｄｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，１９９７ Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ）。この化合物は、統合失調症患者の小規模な第ＩＩ相研究でも評価され、プラセボ対照と比較した場合に陽性症状および陰性症状を有意に減少させた（Ｓｈｅｋｈａｒ ｅｔ ａｌ．，２００８ Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈ）。しかし、全ての臨床研究において、キサノメリンおよびその他の関連するｍＡＣｈＲ作動薬は、悪心、胃腸痛、下痢、発汗（過剰発汗）、唾液分泌過多（唾液分泌過剰）、失神および徐脈を含む、コリン作動性の副作用に関して容認できない安全域を示した。

【0008】

ムスカリン性受容体は、中枢性疼痛および末梢性疼痛に関与する。疼痛は、３つの異なる種類：急性、炎症性、および神経因性に分けることができる。急性疼痛は、組織損傷を生じる可能性のある刺激から生物を安全に保つ際に重要な保護機能を果たすが、手術後疼痛の管理が必要である。炎症性疼痛は、組織損傷、自己免疫応答、および病原体侵入を含む多くの理由のために起こることがあり、ニューロンの炎症および疼痛をもたらす、ニューロペプチドおよびプロスタグランジンなどの炎症性メディエーターの作用が引き金となる。神経因性疼痛は、非有痛性刺激に対する異常な有痛感覚に関連する。神経因性疼痛は、いくつかの異なる疾患／外傷、例えば脊髄損傷、多発性硬化症、糖尿病（糖尿病性神経障害）、ウイルス感染（例えばＨＩＶまたは疱疹など）に関連する。また、神経因性疼痛は癌において疾患の結果としても、化学療法の副作用としても一般的である。ムスカリン性受容体の活性化は、脊髄および脳の高次の疼痛中枢での受容体の活性化によっていくつかの疼痛状態で鎮痛作用を示すことが示されている。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬によるアセチルコリンの内在レベルの増加、作動薬またはアロステリック調節因子によるムスカリン性受容体の直接活性化は、鎮痛性を有することが示されている。反対に、拮抗薬でムスカリン性受容体を封鎖することまたはノックアウトマウスを使用することは、疼痛感受性を増加させる。疼痛におけるＭ１受容体の役割についての証拠は、Ｄ．Ｆ．Ｆｉｏｒｉｎｏ ａｎｄ Ｍ．Ｇａｒｃｉａ−Ｇｕｚｍａｎ，２０１２に総説されている。

【0009】

近年、末梢に発現したｍＡＣｈＲサブタイプよりもＭ_１ ｍＡＣｈＲサブタイプに対して改良された選択性を示す少数の化合物が同定された（Ｂｒｉｄｇｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００８ Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ；Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０ Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ；Ｂｕｄｚｉｋ ｅｔ ａｌ．，２０１０ ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ）。Ｍ_３ ｍＡＣｈＲサブタイプに対する選択性のレベル増加にも関わらず、これらの化合物の一部は、このサブタイプとＭ_２ ｍＡＣｈＲサブタイプの両方で著しい作動薬活性を保持する。本明細書において、本発明者らは、Ｍ_２およびＭ_３受容体サブタイプよりもＭ_１ ｍＡＣｈＲに対して高レベルの選択性を予想外に示す一連の化合物を記載する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】Ｌａｎｇｍｅａｄ ｅｔ ａｌ．，２００８ Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ

【非特許文献2】Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，１９８２ Ｓｃｉｅｎｃｅ

【非特許文献3】Ｄｅａｎ ｅｔ ａｌ．，２００２ Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ

【非特許文献4】Ｃａｃｃａｍｏ ｅｔ ａｌ．，２００６ Ｎｅｕｒｏｎ

【非特許文献5】Ｎｉｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，２０００ Ｎｅｕｒｏｌ

【非特許文献6】Ｍｉｒｚａ ｅｔ ａｌ．，１９９９ ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ

【非特許文献7】Ｂｏｄｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，１９９７ Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ

【非特許文献8】Ｓｈｅｋｈａｒ ｅｔ ａｌ．，２００８ Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈ

【非特許文献9】Ｄ．Ｆ．Ｆｉｏｒｉｎｏ ａｎｄ Ｍ．Ｇａｒｃｉａ−Ｇｕｚｍａｎ，２０１２

【非特許文献10】Ｂｒｉｄｇｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００８ Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ

【非特許文献11】Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０ Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ

【非特許文献12】Ｂｕｄｚｉｋ ｅｔ ａｌ．，２０１０ ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ

【図面の簡単な説明】

【0011】

本発明の化合物は、用量依存的な様式でスコポラミン誘発性健忘症を減少させる。

【図1】実施例９の異性体２が、該パラダイムのスコポラミン誘発性健忘症を用量依存的な様式で逆転させ、概算のＥＤ５０が約１０ｍｇ／ｋｇ（経口）であることが見出されたことを示す図である。３０ｍｇ／ｋｇの効果は、陽性対照としての役割を果たすコリンエステラーゼ阻害薬ドネペジル（０．１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）によって引き起こされた効果と同様であった。

【発明の概要】

【0012】

（本発明）
本発明は、ムスカリンＭ１受容体作動薬としての活性を有する化合物を提供する。より詳細には、本発明は、Ｍ２およびＭ３受容体サブタイプと比較してＭ１受容体に対する選択性を示す化合物を提供する。

【0013】

従って、第１の実施形態（実施形態１．１）では、本発明は、式（１）の化合物：

【化1】

またはその塩
［式中、
ｐは、０、１または２であり；
Ｘ^１およびＸ^２は、全体として合計５〜９個の炭素原子を含有し、部分：

【化2】

が二環式環系を形成するように共に結合する飽和炭化水素基であり；
Ｒ^１は、１〜６個のフッ素原子で所望により置換されているＣ_１−１０非芳香族炭化水素基であり、該炭化水素基の１または２個の、しかし全部ではない炭素原子は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子によって所望により置換されてよく；
Ｒ^２は、水素またはＣ_１−１０非芳香族炭化水素基であるか；
あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と共に、４〜９個の環員からなる非芳香族複素環を形成し、該複素環は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択される第２のヘテロ原子を所望により含有してよく；かつ、該複素環は、Ｃ_１−２アルキル；フッ素；およびシアノから選択される１〜６個の置換基（ｓｕｂｓｉｔｕｔｅｎｔｓ）で所望により置換されてよく；
Ｒ^３は、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ_１−３アルコキシ；および、１〜６個のフッ素原子で所望により置換されているＣ_１−５非芳香族炭化水素基であり、該炭化水素基の１または２個の、しかし全部ではない炭素原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子によって所望により置換されてよいＣ_１−５非芳香族炭化水素基から選択され；
Ｒ^４は、１〜６個のフッ素原子で所望により置換されているＣ_１−６非芳香族炭化水素基であり、該炭化水素基の１または２個の、しかし全部ではない炭素原子は、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子によって所望により置換されてよいＣ_１−６非芳香族炭化水素基であり；かつ
Ｒ^５はフッ素である］を提供する。

【0014】

特定の好ましい式（１）の化合物は、以下の実施形態１．２〜１．６４に定義される通りである：
１．２ Ｒ^１が、０、１または２つの炭素−炭素多重結合を含有するＣ_１−１０非芳香族炭化水素基であり、該炭化水素基が、１〜６個のフッ素原子で所望により置換され、該炭化水素基の１または２個の、しかし全部ではない炭素原子が、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子によって所望により置換されていてよい、実施形態１．１に定義される化合物。

【0015】

１．３ Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_２−６アルケニル；Ｃ_２−６アルキニル；および、Ｃ_３−１０シクロアルキルもしくはＣ_５−６シクロアルケニル基からなるかまたはこれらを含有するＣ_１−１０非芳香族炭化水素基から選択され；該アルキル、アルケニル、アルキニルおよび非芳香族炭化水素基の各々が、１〜６個のフッ素原子で所望により置換され、該アルキル、アルケニル、アルキニルおよび非芳香族炭化水素基の各々の１または２個の、しかし全部ではない炭素原子が、Ｏ、ＮおよびＳならびにその酸化形態から選択されるヘテロ原子によって所望により置換されていてよい、実施形態１．１および１．２のいずれか１つに定義される化合物。

【0016】

１．４ Ｒ^１が：
・１〜６個のフッ素原子で所望により置換されているＣ_１−６アルキル；
・１〜６個のフッ素原子で所望により置換されているメトキシ−Ｃ_１−４アルキル；
・Ｃ_１−６アルコキシ；
・Ｃ_２−６アルケニル；
・Ｃ_２−６アルキニル；
・１または２個のメチル基で所望により置換されているＣ_３−６シクロアルキル；
・Ｃ_４−５シクロアルキル部分が１個のＣ_１−２アルキル基で所望により置換され、Ｃ_４−５シクロアルキル部分の１個の炭素原子が、酸素原子で所望により置換されていてよい、Ｃ_４−５シクロアルキル−ＣＨ_２−；
・シクロプロピル−Ｃ_１−３アルキル；
・シクロペンテニル；および
・メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタニル
から選択される、実施形態１．１〜１．３のいずれか１つに定義される化合物。

【0017】

１．５ Ｒ^１が：
・１〜６個のフッ素原子で所望により置換されているＣ_１−６アルキル；
・１または２個のメチル基で所望により置換されているＣ_３−６シクロアルキル；
・Ｃ_４−５シクロアルキル部分が１個のＣ_１−２アルキル基で所望により置換され、Ｃ_４−５シクロアルキル部分の１個の炭素原子が、酸素原子で所望により置換されていてよい、Ｃ_４−５シクロアルキル−ＣＨ_２−；
・シクロプロピル−Ｃ_１−３アルキル；および
・メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタニル
から選択される、実施形態１．４に定義される化合物。

【0018】

１．６ Ｒ^１が、１〜６個のフッ素原子で所望により置換されているＣ_１−６アルキルである、実施形態１．５に定義される化合物。

【0019】

１．７ Ｒ^１が、１または２個のメチル基で所望により置換されているＣ_３−６シクロアルキルである、実施形態１．５に定義される化合物。

【0020】

１．８ Ｒ^１が、Ｃ_４−５シクロアルキル部分が１個のＣ_１−２アルキル基で所望により置換され、Ｃ_４−５シクロアルキル部分の１個の炭素原子が、酸素原子で所望により置換されていてよい、Ｃ_４−５シクロアルキル−ＣＨ_２−である、実施形態１．５に定義される化合物。

【0021】

１．９ Ｒ^１が、シクロプロピル−Ｃ_１−３アルキルである、実施形態１．５に定義される化合物。

【0022】

１．１０ Ｒ^１が、メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタニルである、実施形態１．５に定義される化合物。

【0023】

１．１１ Ｒ^１が、下の基Ａ〜ＡＨから選択される、実施形態１．４に定義される化合物：

【0024】

【表1】

アスタリスクは、該基とアミド窒素原子の結合点を示す。

【0025】

１．１２ Ｒ^１が、基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、ＡＢ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧおよびＡＨから選択される、実施形態１．１１に定義される化合物。

【0026】

１．１３ Ｒ^１が、２−メチルプロピル；２，２−ジメチルプロピル；ｔｅｒｔ−ブチル；２−メチル−ブト−２−イル；２，３−ジメチルブト−２−イル；シクロプロピルメチル；シクロブチルメチル；シクロペンチル；シクロペンチルメチル；１−メチルシクロブチル；１−メチルシクロペンチル；１−メチルシクロヘキシル；１−メチルシクロペンチルメチル；シクロプロピル−プロプ−２−イル；１−メチルシクロブチルメチル，１−エチル−シクロブチルメチル、１−（フルオロメチル）シクロブチル、１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）シクロブチルおよび１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブチル基から選択される、実施形態１．１〜１．４のいずれか１つに定義される化合物。

【0027】

１．１４ Ｒ^１が、２−メチルプロピルおよび１−メチルシクロブチルから選択される、実施形態１．１３に定義される化合物。

【0028】

１．１５ Ｒ^１が、２−メチルプロピルである、実施形態１．１４に定義される化合物。

【0029】

１．１６ Ｒ^１が、１−メチルシクロブチルである、実施形態１．１４に定義される化合物。

【0030】

１．１７ Ｒ^２が、水素およびＣ_１−６アルキルから選択される、実施形態１．１〜１．１６のいずれか１つに定義される化合物。

【0031】

１．１８ Ｒ^２が、水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される、実施形態１．１７に定義される化合物。

【0032】

１．１９ Ｒ^２が水素である、実施形態１．１８に定義される化合物。

【0033】

１．２０ Ｒ^３が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルコキシおよびＣ_１−４アルキルから選択される、実施形態１．１〜１．１９のいずれか１つに定義される化合物。

【0034】

１．２１ Ｒ^３が、水素、フッ素、メチルおよびメトキシから選択される、実施形態１．２０に定義される化合物。

【0035】

１．２２ Ｒ^３が、水素、フッ素およびメトキシから選択される、実施形態１．２１に定義される化合物。

【0036】

１．２３ Ｒ^３が、水素およびフッ素から選択される、実施形態１．２２に定義される化合物。

【0037】

１．２４ Ｒ^３が水素である、実施形態１．２３に定義される化合物。

【0038】

１．２５ Ｒ^３がフッ素である、実施形態１．２３に定義される化合物。

【0039】

１．２６ Ｒ^４が非環状Ｃ_１−６炭化水素基である、実施形態１．１〜１．２５のいずれか１つに定義される化合物。
１．２７ Ｒ^４が非環状Ｃ_１−３炭化水素基である、実施形態１．２６に定義される化合物。

【0040】

１．２８ Ｒ^４がＣ_１−３アルキル基またはＣ_２−３アルキニル基である、実施形態１．２７に定義される化合物。

【0041】

１．２９ Ｒ^４が、メチル、エチル、エチニルおよび１−プロピニルから選択される、実施形態１．２８に定義される化合物。

【0042】

１．３０ Ｒ^４がメチルである、実施形態１．２９に定義される化合物。

【0043】

１．３１ ｐが０または１である、実施形態１．１〜１．３０のいずれか１つに定義される化合物。

【0044】

１．３２ ｐが０である、実施形態１．３１に定義される化合物。

【0045】

１．３３ ｐが１である、実施形態１．３１に定義される化合物。

【0046】

１．３４ Ｘ^１およびＸ^２が、共に６個または７個の炭素原子を含む、実施形態１．１〜１．３３のいずれか１つに定義される化合物。

【0047】

１．３５ 部分：

【化3】

によって形成される二環式環系が、架橋された二環式環系である、実施形態１．１〜１．３４のいずれか１つに定義される化合物。

【0048】

１．３６ 架橋された二環式環系が、アザビシクロ−オクタンまたはアザビシクロ−ノナン環系である、実施形態１．３５に定義される化合物。

【0049】

１．３７ 架橋された二環式環系が、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン環系、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン環系および６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン環系から選択される、実施形態１．３６に定義される化合物。

【0050】

１．３８ 架橋された二環式環系が、下の環系ＢＡ、ＢＢおよびＢＣ：

【化4】

から選択される、実施形態１．３７に定義される化合物。

【0051】

１．３９ 架橋された二環式環系が環系ＢＡである、実施形態１．３８に定義される化合物。

【0052】

１．４０ 架橋された二環式環系が環系ＢＢである、実施形態１．３８に定義される化合物。

【0053】

１．４１ 架橋された二環式環系が環系ＢＣである、実施形態１．３８に定義される化合物。

【0054】

１．４２ 部分：

【化5】

によって形成される二環式環系が、スピロ環式環系である、実施形態１．１〜１．３４のいずれか１つに定義される化合物。

【0055】

１．４３ スピロ環式環系が、２−アザ−スピロ［３．４］オクタンまたは６−アザ−スピロ［３．４］オクタン環系である、実施形態１．４２に定義される化合物。

【0056】

１．４４ スピロ環式環系が、下の環系ＣＡおよびＣＢ：

【化6】

から選択される、実施形態１．４３に定義される化合物。

【0057】

１．４５ スピロ環式環系が、環系ＣＡである、実施形態１．４４に定義される化合物。

【0058】

１．４６ スピロ環式環系が、環系ＣＢである、実施形態１．４４に定義される化合物。

【0059】

１．４７ 部分：

【化7】

によって形成される二環式環系が、縮合二環式環系である、実施形態１．１〜１．３４のいずれか１つに定義される化合物。

【0060】

１．４８ 縮合二環式環系が、シクロペンタノピロリジン環系である、実施形態１．４７に定義される化合物。

【0061】

１．４９ シクロペンタノピロリジン環系が、下の構造ＤＡを有する、実施形態１．４７に定義される化合物。

【化8】

【0062】

１．５０ 部分：

【化9】

によって形成される二環式環系が、
（ａ）アザビシクロ−オクタンまたはアザビシクロ−ノナン環系；
（ｂ）２−アザ−スピロ［３．４］オクタンまたは６−アザ−スピロ［３．４］オクタン環系；および
（ｃ）シクロペンタノピロリジン環系
から選択される、実施形態１．１〜１．３４のいずれか１つに定義される化合物。

【0063】

１．５１ 部分：

【化10】

によって形成される二環式環系が、下の環系ＢＡ、ＢＢ、ＢＣ、ＣＡ、ＣＢおよびＤＡ：

【化11】

から選択される、実施形態１．５０に定義される化合物。

【0064】

１．５２ 式（２）：

【化12】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびｐは、実施形態１．１〜１．３４のいずれか１つに定義される通りであり；ｑは、１、２または３であり、ｒは、０または１である、ただし、ｑおよびｒの合計は２または３である］を有する実施形態１．１に定義される化合物。

【0065】

１．５３ （ｉ）ｒは０であり、ｑは２である；（ｉｉ）ｒは０であり、ｑは３である；または（ｉｉｉ）ｒは１であり、ｑは１である、実施形態１．５２に定義される化合物。

【0066】

１．５４ 式（３）：

【化13】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびｐは、実施形態１．１〜１．３４のいずれか１つに定義される通りであり；ｓは、０または１であり、ｔは０または１である］を有する実施形態１．１に定義される化合物。

【0067】

１．５５ ｓおよびｔの合計が１である、実施形態１．５４に定義される化合物。

【0068】

１．５６ ｓが０であり、ｔが１である、実施形態１．５５に定義される化合物。

【0069】

１．５７ ｓが１であり、ｔが０である、実施形態１．５５に定義される化合物。

【0070】

１．５８ 式（４）：

【化14】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびｐは、実施形態１．１〜１．３４のいずれか１つに定義される通りであり；ｕ、ｖ、ｗおよびｘは、各々０、１または２である、ただし、ｕ＋ｖ＋ｗ＋ｘの合計は、少なくとも１であり、５を超えない］を有する実施形態１．１に定義される化合物。

【0071】

１．５９ ｕ、ｖ、ｗおよびｘの各々が１である、実施形態１．５８に定義される化合物。

【0072】

１．６０ 実施例１〜１３のいずれか１つに定義される通りである、実施形態１．１に定義される化合物。

【0073】

１．６１ ５５０未満、例えば５００未満、または４５０未満の分子量を有する、実施形態１．１〜１．６０のいずれか１つに定義される化合物。

【0074】

１．６２ 塩の形態である、実施形態１．１〜１．６１のいずれか１つに定義される化合物。

【0075】

１．６３ 塩が酸付加塩である、実施形態１．６２に定義される化合物。

【0076】

１．６４ 塩が製薬上許容される塩である、実施形態１．６２または実施形態１．６３に定義される化合物。

【0077】

（定義）
本願において、他に示されない限り、以下の定義が適用される。

【0078】

用語「治療」は、式（１）の化合物の使用に関して、問題の疾患または障害に罹患している、または問題の疾患または障害に罹患しているリスクのある、または問題の疾患または障害に罹患しているリスクのある可能性のある被験体に化合物が投与される、任意の形態の介入を説明するために使用される。よって、用語「治療」は、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））治療と、疾患または障害の測定可能もしくは検出可能な症状が示されている治療の両方を網羅する。

【0079】

用語「治療有効量」とは、本明細書において（例えば疾患または状態の治療の方法に関して）、望ましい治療効果を生じるのに効果的な化合物の量をさす。例えば、状態が疼痛である場合、治療有効量は、望ましいレベルの疼痛の軽減をもたらすために十分な量である。望ましいレベルの疼痛の軽減は、例えば、疼痛の完全な除去であってもよいし、疼痛の重症度の低下であってもよい。

【0080】

式（１）において、Ｘ^１およびＸ^２は、全体として合計５〜９個の炭素原子を含有し、部分：

【化15】

が二環式環系を形成するように共に結合する飽和炭化水素基である。用語「二環式環系」には、本明細書において、Ｘ^１およびＸ^２の文脈において、縮合二環式系、架橋二環式系および、２つの連結環を含有するスピロ環系が含まれる。

【0081】

用語「非芳香族炭化水素基」（「Ｃ_１−１０非芳香族炭化水素基」または「非環状Ｃ_１−５非芳香族炭化水素基」中など）とは、炭素原子および水素原子からなり、芳香環を含まない基をさす。炭化水素基は、完全に飽和していてもよいし、１以上の炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合、または二重結合と三重結合の混合物を含有していてもよい。炭化水素基は、直鎖または分枝鎖基であってもよいし、環式基で構成されるかまたは環式基を含有していてもよい。よって、非芳香族炭化水素という用語には、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルなどが含まれる。

【0082】

用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」は、他に示されない限り、それらの従来の意味（例えば、ＩＵＰＡＣ Ｇｏｌｄ Ｂｏｏｋに定義される通り）で使用される。

【0083】

用語「シクロアルキル」には、本明細書において、指定された数の炭素原子が許容する場合に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの単環式シクロアルキル基と、二環式および三環式基の両方が含まれる。二環式シクロアルキル基には、ビシクロヘプタン、ビシクロオクタンおよびアダマンタンなどの架橋された環系が含まれる。

【0084】

上のＲ^１、Ｒ^３およびＲ^４の定義において、述べられる場合、非芳香族炭化水素基の１個または２個の、しかし全てではない炭素原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子および（Ｒ^１およびＲ^４の場合には）その酸化形態によって所望により置換されてよい。Ｒ^６の部分Ｒ^ｂ形成部の定義において、炭化水素基の１または２個の、しかし全部ではない炭素原子は、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子によるか、または、ＣＯ、Ｘ^１Ｃ（Ｘ^２）、Ｃ（Ｘ^２）Ｘ^１、ＳＯおよびＳＯ_２から選択される基によって所望により置換されてよい。炭素原子がヘテロ原子で置換される場合、炭素と比べてヘテロ原子の原子価が低いということは、置換された炭素原子と結合していたであろう原子よりも少ない原子がヘテロ原子と結合することを意味することは当然理解される。よって、例えば、ＣＨ_２基の炭素原子（原子価４）を酸素（原子価２）で置き換えることは、結果として生じる分子が、２個少ない水素原子を含有することを意味することになり、ＣＨ_２基の炭素原子（原子価４）を窒素（原子価３）で置き換えることは、結果として生じる分子が、１個少ない水素原子を含有することを意味することになる。

【0085】

炭素原子に対するヘテロ原子置換の例としては、エーテル−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−またはチオエーテル−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−を得るための−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−鎖中の炭素原子の酸素または硫黄による置換、ニトリル（シアノ）基ＣＨ_２−Ｃ≡Ｎを得るための基ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−Ｈ中の炭素原子の窒素による置換、ケトン−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−を得るための基−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−中の炭素原子のＣ＝Ｏによる置換、スルホキシド−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_２−またはスルホン−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−を得るための基−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−中の炭素原子のＳ＝ＯまたはＳＯ_２による置換、アミド−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を得るための−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−鎖中の炭素原子のＣ（Ｏ）ＮＨによる置換、アミン−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−を得るための−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−鎖中の炭素原子の窒素による置換、エステル（またはカルボン酸）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を得るための−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−鎖中の炭素原子のＣ（Ｏ）Ｏによる置換が挙げられる。そのような各置換の場合、炭化水素基の少なくとも１つの炭素原子は残らなければならない。

【0086】

（塩）
多くの式（１）の化合物は、塩、例えば酸付加塩の形態で存在することができるか、または特定の例では、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩などの有機もしくは無機塩基の塩の形態で存在することができる。そのような塩は全て本発明の範囲内にあり、式（１）の化合物への言及には、実施形態１．６２〜１．６４に定義されるような化合物の塩形態が含まれる。

【0087】

塩は、一般に酸付加塩である。

【0088】

本発明の塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８ ｐａｇｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ ２００２に記載される方法などの従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基と、適切な塩基または酸とを水中または有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中で反応させることによって調製することができる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水系媒体が使用される。

【0089】

酸付加塩（実施形態１．６３に定義される通り）は、幅広い種類の酸（無機酸および有機酸）で形成することができる。実施形態１．６３に属する酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えばＬ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）樟脳酸、カンファ−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えばＤ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えばＬ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（例えば臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸）、イセチオン酸、乳酸（例えば（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂からなる群から選択される酸で形成されたモノ塩またはジ塩が挙げられる。

【0090】

式（１）の化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、例えば当業者に周知の方法に従ってアルキル化剤との反応によって、第四級アンモニウム塩を形成することができる。そのような第四級アンモニウム化合物は式（１）の範囲内である。

【0091】

本発明の化合物は、塩を形成する酸のｐＫａに応じてモノ塩またはジ塩として存在してよい。

【0092】

本発明の化合物の塩形態は、一般に、製薬上許容される塩であり、製薬上許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，１９７７，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ，」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９に考察される。しかし、製薬上許容されない塩も、その後に製薬上許容される塩に変換することのできる中間体形態として調製されてよい。例えば、本発明の化合物の精製または分離において有用であり得る、そのような製薬上許容されない塩形態も、本発明の一部を成す。

【0093】

（立体異性体）
立体異性体は、同じ分子式および結合原子の配列を有するが、空間でのそれらの原子の三次元配向だけが異なる異性体分子である。立体異性体は、例えば、幾何異性体または光学異性体であってよい。

【0094】

（幾何異性体）
幾何異性体の場合、炭素−炭素二重結合の周囲のシスおよびトランス（ＺおよびＥ）異性、またはアミド結合の周囲のシスおよびトランス異性体、または炭素窒素二重結合の周囲のｓｙｎおよびａｎｔｉ異性（例えばオキシムでのように）、または回転が制限されている結合の周囲の回転異性、またはシクロアルカン環などの環の周囲のシスおよびトランス異性でのように、異性は、二重結合の周囲の原子または基の異なる配向に起因する。

【0095】

従って、もう一つの実施形態では（実施形態１．６５）、本発明は、実施形態１．１〜１．６４のいずれか１つに定義される化合物の幾何異性体を提供する。

【0096】

（光学異性体）
式の化合物が、１以上のキラル中心を含有し、２以上の光学異性体の形態で存在することができる場合、化合物への言及には、文脈上ほかの意味に解釈するべき場合を除いて、その全ての光学異性体の形態（例えばエナンチオマー、エピマーおよびジアステレオ異性体）が、個々の光学異性体として、または２以上の光学異性体の混合物（例えばラセミ混合物）として含まれる。

【0097】

従って、もう一つの実施形態では（実施形態１．６６）、本発明は、キラル中心を含有する、実施形態１．１〜１．６５のいずれか１つに定義される化合物を提供する。

【0098】

光学異性体は、それらの光学活性によって（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特徴づけられ、同定されてもよいし、それらはＣａｈｎ，ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇによって開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて、それらの絶対立体化学に関して特徴づけられてもよい。Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２，Ｐ．１０９−１１４を参照されたい、また、Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ＆Ｐｒｅｌｏｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９６６，５，３８５−４１５も参照されたい。光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィー）を含むいくつかの技法によって分離することができ、そのような技法は当業者に周知である。キラルクロマトグラフィーの代替法として、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、および（−）−カンファースルホン酸などのキラル酸でジアステレオ異性体塩を形成し、選択的結晶化によってジアステレオ異性体を分離し、その後、塩を分離して遊離塩基の個々のエナンチオマーを得ることによって光学異性体を分離することができる。

【0099】

本発明の化合物が２以上の光学異性体形態として存在する場合、一対のエナンチオマーの一方のエナンチオマーは、例えば、生物活性の点で他方のエナンチオマーよりも優位性を示すことがある。よって、特定の環境下では、治療薬として一対のエナンチオマーの一方のみ、または複数のジアステレオ異性体の一つだけを使用することが望ましいことがある。

【0100】

従って、もう一つの実施形態では（実施形態１．６７）、本発明は、１以上のキラル中心を有する実施形態１．６６に定義される化合物を含有する組成物を提供し、この際、少なくとも５５％（例えば少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）の実施形態１．６５の化合物が単一の光学異性体（例えばエナンチオマーまたはジアステレオ異性体）として存在する。

【0101】

一つの一般的な実施形態（実施形態１．６８）では、実施形態１．６６の化合物（または使用のための化合物）の総量の９９％以上（例えば実質的に全て）が単一の光学異性体として存在する。

【0102】

例えば、一実施形態では（実施形態１．６９、化合物は、単一のエナンチオマーとして存在する。

【0103】

もう一つの実施形態では（実施形態１．７０）、化合物は、単一のジアステレオ異性体として存在する。

【0104】

本発明はまた、光学異性体の混合物も提供し、それはラセミであっても非ラセミであってもよい。よって、本発明は以下を提供する：
１．７１ 光学異性体のラセミ混合物の形態である、実施形態１．６６に定義される化合物。

【0105】

１．７２ 光学異性体の非ラセミ混合物の形態である、実施形態１．６６に定義される化合物。

【0106】

（同位体）
実施形態１．１〜１．７２のいずれか１つに定義される本発明の化合物は、１以上の同位体置換を含んでもよく、特定の元素への言及には、その範囲内にその元素の全ての同位体が含まれる。例えば、水素への言及には、その範囲内に^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）および^３Ｈ（Ｔ）が含まれる。同様に、炭素および酸素への言及には、その範囲内に、それぞれ、^１２Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃおよび^１６Ｏおよび^１８Ｏが含まれる。

【0107】

類似の方法では、特定の官能基への言及にも、文脈が別のものを示さない限り、その範囲内に同位体変種が含まれる。例えば、エチル基などのアルキル基への言及には、基内の水素原子の１以上が重水素またはトリチウム同位体の形態である、例えば５個全ての水素原子が重水素同位体形態である、エチル基（パージュウテロエチル（ｐｅｒｄｅｕｔｅｒｏｅｔｈｙｌ）基）のような変種も包含される。

【0108】

同位体は、放射性であっても非放射性であってもよい。本発明の一実施形態（実施形態１．７３）では、実施形態１．１〜１．７２のいずれか１つの化合物は、放射性同位体を含まない。そのような化合物は、治療用途に好ましい。しかし、もう一つの実施形態では（実施形態１．７４）、実施形態１．１〜１．７２のいずれか１つの化合物は、１以上の放射性同位元素を含んでよい。そのような放射性同位元素を含有する化合物は、診断の状況で有用であり得る。

【0109】

（溶媒和物）
実施形態１．１〜１．７４のいずれか１つに定義される式（１）の化合物は、溶媒和物を形成することができる。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体状態構造（例えば結晶構造）の中に無毒の製薬上許容される溶媒（以下、溶媒和させる溶媒）の分子を組み込むことによって形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例としては、水、アルコール（例えばエタノール、イソプロパノールおよびブタノールなど）およびジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、本発明の化合物を溶媒または溶媒和させる溶媒を含有する溶媒の混合物で再結晶化することにより調製することができる。溶媒和物が形成されたかどうかは、どのような場合でも、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線結晶解析などの周知の標準的な技法を用いて、化合物の結晶を分析に付すことによって判定することができる。溶媒和物は、化学量論的溶媒和物であってもよいし、非化学量論的溶媒和物であってもよい。特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例には、半水和物、一水和物および二水和物が含まれる。

【0110】

従って、さらなる実施形態１．７５および１．７６では、本発明は以下を提供する：
１．７５ 溶媒和物の形態の、実施形態１．１〜１．７４のいずれか１つに定義される化合物。

【0111】

１．７６ 溶媒和物が水和物である、実施形態１．７５に定義される化合物。

【0112】

溶媒和物ならびに溶媒和物を作成および特徴づけるために使用する方法のより詳細な考察については、Ｂｒｙｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ ｏｆ Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＩＮ，ＵＳＡ，１９９９，ＩＳＢＮ ０−９６７−０６７１０−３を参照されたい。

【0113】

あるいは、水和物として存在するよりはむしろ、本発明の化合物は無水物であってよい。そのため、もう一つの実施形態では（実施形態１．７７）、本発明は、無水形態（例えば無水結晶形態）の、実施形態１．１〜１．７４のいずれか１つに定義される化合物を提供する。

【0114】

（結晶形態および非晶質形態）
実施形態１．１〜１．７７のいずれか１つの化合物は、結晶状態または非結晶（例えば非晶）状態で存在してよい。化合物が結晶状態で存在するかどうかは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）などの標準的な技法によって容易に判定することができる。結晶およびそれらの結晶構造は、単結晶Ｘ線結晶解析、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および赤外分光法、例えばフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）を含むいくつかの技法を用いて特徴づけることができる。変化する湿度条件下での結晶の挙動は、重量法による蒸気収着試験（ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ ｖａｐｏｕｒ ｓｏｒｐｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ）によって、またＸＲＰＤによって分析することができる。化合物の結晶構造の判定は、Ｘ線結晶解析によって実施することができ、それは本明細書に記載される従来法およびＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃ．Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｈ．Ｌ．Ｍｏｎａｃｏ，Ｄ．Ｖｉｔｅｒｂｏ，Ｆ．Ｓｃｏｒｄａｒｉ，Ｇ．Ｇｉｌｌｉ，Ｇ．Ｚａｎｏｔｔｉ ａｎｄ Ｍ．Ｃａｔｔｉ，（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ／Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９２ ＩＳＢＮ ０−１９−８５５５７８−４（ｐ／ｂ），０−１９−８５５７９−２（ｈ／ｂ））に記載される従来法に従って実行することができる。この技法は、単結晶のＸ線回折の分析および解釈を含む。非晶質固体では、結晶形に通常存在する三次元構造が存在せず、非晶質形態中の分子の互いに対する位置は本質的にランダムである。例えばＨａｎｃｏｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９７），８６，１）を参照されたい。

【0115】

従って、さらなる実施形態では、本発明は以下を提供する：
１．７８ 結晶形態の、実施形態１．１〜１．７７のいずれか１つに定義される化合物。

【0116】

１．７９ （ａ）５０％〜１００％結晶性、より特に、少なくとも５０％結晶性、または少なくとも６０％結晶性、または少なくとも７０％結晶性、または少なくとも８０％結晶性、または少なくとも９０％結晶性、または少なくとも９５％結晶性、または少なくとも９８％結晶性、または少なくとも９９％結晶性、または少なくとも９９．５％結晶性、または少なくとも９９．９％結晶性、例えば１００％結晶性である、実施形態１．１〜１．７７のいずれか１つに定義される化合物。

【0117】

１．８０ 非晶質形態の、実施形態１．１〜１．７７のいずれか１つに定義される化合物。

【0118】

（プロドラッグ）
実施形態１．１〜１．７４のいずれか１つに定義される式（１）の化合物は、プロドラッグの形態で存在してよい。「プロドラッグ」とは、例えば、インビボで実施形態１．１〜１．７４のいずれか１つに定義される、生物活性のある式（１）の化合物に変換される任意の化合物を意味する。

【0119】

例えば、一部のプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝的に不安定なエステル）である。代謝の間に、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が切断されて活性薬物を生じる。そのようなエステルは、例えば、適切な場合に、親化合物中に存在する任意のその他の反応性基を事前に保護し、その後必要であれば脱保護することを伴って、親化合物中に存在する任意のヒドロキシル基のエステル化によって形成することができる。

【0120】

また、一部のプロドラッグは、酵素によって活性化されて活性化合物、またはさらなる化学反応によって活性化合物を生じる化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなどで）を生じる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体またはその他のグリコシド複合体であってもよいし、あるいは、アミノ酸エステル誘導体であってもよい。

【0121】

従って、もう一つの実施形態では（実施形態１．８１）、本発明は、ヒドロキシル基またはアミノ基を形成するために生理条件下で変換可能である官能基を化合物が含有する、実施形態１．１〜１．７４のいずれか１つに定義される化合物のプロドラッグを提供する。

【0122】

（錯体およびクラスレート）
また、実施形態１．１〜１．８１の式（１）には、実施形態１．１〜１．８１の化合物の錯体（例えばシクロデキストリンなどの化合物との包接錯体またはクラスレート、あるいは金属との錯体）も包含される。

【0123】

従って、もう一つの実施形態（実施形態１．８２）では、本発明は、複合体またはクラスレートの形態の、実施形態１．１〜１．８１のいずれか１つに定義される化合物を提供する。

【0124】

（生物活性および治療用途）
本発明の化合物は、ムスカリンＭ１受容体作動薬としての活性を有する。化合物のムスカリン活性は、下の実施例Ａに記載されるホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイを用いて求めることができる。

【0125】

本発明の化合物の重要な利点は、本発明の化合物はＭ２およびＭ３受容体サブタイプに比べてＭ１受容体に対して選択性が高いことである。本発明の化合物は、Ｍ２およびＭ３受容体サブタイプの作動薬でも拮抗薬でもない。例えば、本発明の化合物は、実施例Ａに記載される機能アッセイにおいて、Ｍ１受容体に対して一般にｐＥＣ_５０値が少なくとも６（好ましくは少なくとも６．５）であり、Ｅ_ｍａｘ値が８０よりも大きい（好ましくは９５よりも大きい）が、実施例Ａの機能アッセイでＭ２およびＭ３サブタイプに対して試験した場合、ｐＥＣ_５０値は５未満、Ｅ_ｍａｘ値は２０％未満であり得る。

【0126】

従って、実施形態２．１〜２．９において、本発明は以下を提供する：
２．１ 医薬に用いるための、実施形態１．１〜１．８２のいずれか１つに定義される化合物。

【0127】

２．２ ムスカリンＭ１受容体作動薬として用いるための、実施形態１．１〜１．８２のいずれか１つに定義される化合物。

【0128】

２．３ 本明細書中の実施例Ａのアッセイまたは実質的にそれと同様のアッセイにおいて、Ｍ１受容体に対するｐＥＣ_５０が６．０〜７．９の範囲内であり、Ｅ_ｍａｘが少なくとも９０であるムスカリンＭ１受容体作動薬である、実施形態１．１〜１．８２のいずれか１つに定義される化合物。

【0129】

２．４ ６．５〜７．５の範囲内のｐＥＣ_５０を有するムスカリンＭ１受容体作動薬である、実施形態２．３に定義される化合物。

【0130】

２．５ Ｍ１受容体に対して少なくとも９５のＥ_ｍａｘを有する、実施形態２．３または実施形態２．４に定義される化合物。

【0131】

２．６ ムスカリンＭ２およびＭ３受容体と比較してＭ１受容体に対して選択性である、実施形態２．３〜２．５のいずれか１つに定義される化合物。

【0132】

２．７ ムスカリンＭ２およびＭ３受容体サブタイプに対して５未満のｐＥＣ_５０および５０未満のＥ_ｍａｘを有する、実施形態２．３〜２．６のいずれか１つに定義される化合物。

【0133】

２．８ ムスカリンＭ２およびＭ３受容体サブタイプに対して４．５未満のｐＥＣ_５０および／または３０未満のＥ_ｍａｘを有する、実施形態２．７に定義される化合物。

【0134】

２．９ ムスカリンＭ１受容体が介在する疾患または状態の治療に用いるための、実施形態１．１〜１．８２および実施形態２．３〜２．８のいずれか１つに定義される化合物。

【0135】

そのムスカリンＭ１受容体作動薬活性のために、本発明の化合物は、アルツハイマー病、統合失調症およびその他の精神病性障害、認知障害およびムスカリンＭ１受容体が介在するその他の疾患の治療で使用することができ、さらに様々な種類の疼痛の治療でも使用することができる。

【0136】

従って、実施形態２．１０〜２．２６において、本発明は以下を提供する：
２．１０ 認知障害または精神病性障害の治療に用いるための、実施形態１．１〜１．８２のいずれか１つに定義される化合物。

【0137】

２．１１ 認知障害または精神病性障害が、認知障害、軽度認知機能障害、前頭側頭型認知症、血管性認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症、老年性認知症、フリードライヒ運動失調症、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、運動亢進症、躁病、トゥレット症候群、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、注意力、見当識を含む認知機能障害、学習障害、記憶機能の障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症候群および加齢性記憶障害）および言語機能の障害；卒中、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症またはその他の認知症状態、例えば多重梗塞性認知症、アルコール認知症、甲状腺機能低下関連（ｈｙｐｏｔｉｒｏｉｄｉｓｍ−ｒｅｌａｔｅｄ）認知症、ならびに小脳萎縮および筋委縮性（ａｍｙｏｔｒｏｐｉｃ）側索硬化症などのその他の変性障害に関連する認知症などの結果としての認知障害；認知機能低下を引き起こす可能性のあるその他の急性または亜急性状態、例えば譫妄または鬱病（仮性認知症状態）心的外傷、頭部外傷、加齢性認知機能低下、卒中、神経変性、薬剤誘導性の状態、神経毒性剤、加齢性認知障害、自閉症関連認知障害、ダウン症候群、精神病に関連する認知障害、および電気痙攣療法後の関連認知障害など；ニコチン、大麻、アンフェタミン、コカインを含む薬物乱用または退薬に起因する認知障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および運動障害、例えばパーキンソン病、神経遮断薬誘導性パーキンソニズム、および遅発性ジスキネジアなど、統合失調症、統合失調症様疾患、精神病性うつ病、躁病、急性躁病、偏執病、幻覚発現性障害および妄想性障害、人格障害、強迫性障害、統合失調型障害、妄想性障害、悪性腫瘍、代謝障害、内分泌疾患またはナルコレプシーに起因する精神病、薬物乱用または退薬に起因する精神病、双極性障害および統合失調感情障害を含むか、これらから生じるか、あるいはこれらから選択される状態に関連している、実施形態２．１０に従って用いるための化合物。

【0138】

２．１２ アルツハイマー病の治療に用いるための、実施形態１．１〜１．８２のいずれか１つに定義される化合物。

【0139】

２．１３ 統合失調症の治療に用いるための、実施形態１．１〜１．８２のいずれか１つに定義される化合物。

【0140】

２．１４ 被験体（例えばヒトなどの哺乳動物患者、例えばそのような治療を必要とするヒト）における認知障害の治療の方法。この方法は、治療上有効な量の実施形態１．１〜１．８２のいずれか１つに定義される化合物の投与を含む。

【0141】

２．１５ 認知障害が、実施形態２．１１に定義される状態を含むか、それらから生じるか、あるいはそれらに関連している、実施形態２．１４に従う方法。

【0142】

２．１６ 認知障害が、アルツハイマー病から生じるか、またはそれに関連している、実施形態２．１５に従う方法。

【0143】

２．１７ 認知障害が統合失調症である、実施形態２．１６に従う方法。

【0144】

２．１８ 認知障害の治療のための薬物の製造のための、実施形態１．１〜１．８２のいずれか１つに定義される化合物の使用。

【0145】

２．１９ 認知障害が、実施形態２．１１に定義される状態を含むか、それらから生じるか、あるいはそれらに関連している、実施形態２．１０に従う使用。

【0146】

２．２０ 認知障害が、アルツハイマー病から生じるか、またはそれに関連している、実施形態２．１９に従う使用。

【0147】

２．２１ 認知障害が統合失調症である、実施形態２．１９に従う使用。

【0148】

２．２２ 急性、慢性、神経因性、もしくは炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、内臓痛、変形性関節症痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後疼痛、または癌性疼痛の治療または重症度を軽減するための、実施形態１．１〜１．８２のいずれか１つに定義される化合物。

【0149】

２．２３ 治療上有効な量の実施形態１．１〜１．８２のいずれか１つに定義される化合物の投与を含む、急性、慢性、神経因性、もしくは炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、内臓痛、変形性関節症疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後疼痛、または癌性疼痛の治療または重症度を軽減する方法。

【0150】

２．２４ 緑内障における眼内圧の低下などの末梢性障害の治療およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよび口渇の治療のための、実施形態１．１〜１．８２のいずれか１つに定義される化合物。

【0151】

２．２５ 治療上有効な量の実施形態１．１〜１．８２のいずれか１つに定義される化合物の投与を含む、緑内障における眼内圧の低下などの末梢性障害の治療およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよび口渇の治療の方法。

【0152】

２．２６ 急性、慢性、神経因性、もしくは炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、内臓痛、変形性関節症疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後疼痛、または癌性疼痛の治療または重症度を軽減するための、あるいは、緑内障における眼内圧の低下などの末梢性障害の治療およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよび口渇の治療のための、薬物の製造のための実施形態１．１〜１．８２のいずれか１つに定義される化合物の使用。

【0153】

２．２７ 例えば、尋常性天疱瘡、疱疹状皮膚炎、類天疱瘡およびその他の水泡形成皮膚症状に起因する皮膚病変の治療で使用するための、実施形態１．１〜１．８２のいずれか１つに定義される化合物の使用。

【0154】

２．２８ 胃腸機能および運動の変化に関連する症状、例えば機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群、胃食道酸逆流（ＧＥＲ）および胃食道運動障害、胃不全麻痺および慢性下痢の症状などを治療、予防、寛解または逆転させる際に使用するための、実施形態１．１〜１．８２のいずれか１つに定義される化合物の使用。

【0155】

２．２９ 嗅覚機能障害、例えばボスマ−ヘンキン−クリスティアンセン（Ｂｏｓｍａ−Ｈｅｎｋｉｎ−Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ）症候群、化学中毒（例えばセレンおよび銀）、下垂体機能低下症、カルマン症候群、頭蓋骨骨折、腫瘍治療および甲状腺機能不全などの治療の際に使用するための、実施形態１．１〜１．８２のいずれか１つに定義される化合物の使用。

【0156】

（式（１）の化合物の調製のための方法）
式（１）の化合物は、当業者に周知の合成方法に従って、本明細書に記載される通り調製されることができる。

【0157】

従って、もう一つの実施形態（実施形態３．１）では、本発明は、実施形態１．１〜１．８２のいずれか１つに定義される化合物の調製のためのプロセスを提供し、そのプロセスは以下を含む：
（Ａ）式（１０）の化合物

【化16】

［式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ_１およびＸ_２は、実施形態１．１〜１．８２のいずれか１つに定義される通りである］と、アミド形成条件下での式Ｒ^１Ｒ^２ＮＨの化合物との反応；あるいは
（Ｂ）式（１１）の化合物：

【化17】

と、（ｉ）塩基の存在下での式Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ^２−Ｒ^４の化合物との反応；または（ｉｉ）式Ｒ^４−ＣＨ_２−ＯＨおよびトリホスゲンの化合物との反応；または（ｉｉｉ）塩基の存在下での４−ニトロフェニルクロロホルメートとそれに続いて式Ｒ^４−ＣＨ_２−ＯＨの化合物との反応；
ならびに、所望により：
（Ｃ）式（１）の１つの化合物を別の式（１）の化合物に変換すること。

【0158】

プロセス変形（Ａ）では、反応は、アミド結合の形成で一般に用いられる種類の試薬の存在下で実行されてよい。このような試薬の例としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Ｓｈｅｅｈａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．１９５５，７７，１０６７）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（本明細書中ではＥＤＣまたはＥＤＡＣ）（Ｓｈｅｅｈａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６１，２６，２５２５）、ウロニウム系カップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびホスホニウム系カップリング剤、例えば、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス−（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）など（Ｃａｓｔｒｏ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９０，３１，２０５）が挙げられる。カルボジイミド系カップリング剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（Ｌ．Ａ．Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，４３９７）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（Ｋｏｎｉｇ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０３，７０８，２０２４−２０３４）と組み合わせて有利に使用される。好ましいアミドカップリング剤は、ＨＡＴＵである。

【0159】

カップリング反応は、一般に、非水性非プロトン性溶媒中、例えばアセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノンなど、あるいは水性溶媒中で、所望により１以上の混和性共溶媒とともに実行される。反応は室温で実行してもよいし、反応体の反応性が低い場合には適切に高い温度で、例えば約１００℃まで、例えば５０〜８０℃の温度で実行してもよい。反応は、所望により非妨害塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で行ってもよい。

【0160】

代わりとして、カルボン酸の反応性誘導体、例えば無水物または酸塩化物を用いてよい。酸塩化物は、一般に、重炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で式Ｒ^１Ｒ^２ＮＨの化合物と反応する。酸塩化物は、標準法を用いて、例えば、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で酸を塩化オキサリルで処理することによって、調製することができる。

【0161】

プロセス変形（Ｂ）は、一般に、トリエチルアミンなどの非妨害塩基の存在下、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの非プロトン性溶媒中で実行される。反応は、室温で行われてよい。

【0162】

式（１０）の中間体化合物は、下のスキーム１に示される一連の反応によって調製することができる。

【化18】

【0163】

反応スキーム１では、ピペリジンエステル（１２、Ｒ’’＝エチルまたはメチル）を還元的アミノ化条件下で置換ケトン（１３）と反応させる。還元的アミノ化反応は、一般に、塩化亜鉛と組み合わせた水素化シアノホウ素ナトリウムまたはチタンイソプロポキシドと組み合わせたトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下、酢酸を含有するジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの溶媒中、穏やかに加温（例えば約４０℃〜約７０℃の温度に）して実行されて、中間体エステル化合物（１４）が得られ、これを次に水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いて穏和な条件下で選択的に加水分解して、化合物（１０）を得る。

【0164】

式（１１）の化合物は、下のスキーム２に示される一連の反応によって調製することができる。

【化19】

【0165】

スキーム２では、ピペリジンエステル（１２、Ｒ’’＝エチルまたはメチル）を上記の種類の還元的アミノ化条件下でケトン（１５）と反応させて中間体エステル（図示せず）を得、これを次に水酸化リチウムを用いて選択的に加水分解して、カルボン酸（１６）を得る。次に、カルボン酸（１６）をアミンＨＮＲ^１Ｒ^２とアミド形成条件下で（上記参照）反応させて、中間体アミド化合物（図示せず）を得、これを次に酸（例えばジクロロメタン中トリフルオロ酢酸）で処理することによるＢｏｃ基の除去によって脱保護して、化合物（１１）を得る。

【0166】

式（１０）の化合物は、下のスキーム３に示される一連の反応によっても調製することができる。

【化20】

スキーム３では、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを用いて置換ケトン（１３）をアルコール（１７）に還元する。次に、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、ジクロロメタン中の対応する塩化スルホニルを用いて、アルコール（１７）をスルホン酸エステル（１８、Ｒ＝メチル、トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｍｅｔｈｙｌ）または４−メチルフェニル）として活性化する。スルホン酸エステル（１８）をピペリジンエステル（１２、Ｒ’’＝エチルまたはメチル）と、一般に、そのまま溶媒なしで、あるいはテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルアセトアミドなどの適した溶媒中で穏やかに加温して（例えば約４０℃〜約７０℃の温度まで）実行される求核置換反応で反応させて、化合物（１４）を得、これを次に水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いて穏和な条件下で選択的に加水分解して化合物（１０）を得る。

【0167】

ひとたび形成されると、式（１）の１つの化合物、またはその保護された誘導体は、当業者に周知の方法によって式（１）の別の化合物に変換することができる。１つの官能基を別の官能基に変換するための合成手順の例は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ（上の参考文献を参照）または Ｆｉｅｓｅｒｓ’Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）などの標準的なテキストに示されている。

【0168】

上記の反応の多くにおいて、分子の望ましくない位置で反応が起こることを防ぐために１以上の基を保護することが必要である場合がある。保護基の例、ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ；３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）に見出すことができる。

【0169】

前述の方法によって作成した化合物は、当業者に周知の多様な方法のいずれかによって単離および精製することができる。そのような方法の例としては、再結晶化ならびにカラムクロマトグラフィー（例えばフラッシュクロマトグラフィー）およびＨＰＬＣなどのクロマトグラフィー技法が挙げられる。

【0170】

（医薬製剤）
活性化合物は単独で投与することも可能であるが、医薬組成物（例えば製剤）として提示することが好ましい。

【0171】

従って、本発明のもう一つの実施形態では（実施形態４．１）、実施形態１．１〜１．８２のいずれか１つに定義される式（１）の化合物の少なくとも１つを少なくとも１つの製薬上許容される賦形剤とともに含む医薬組成物が提供される。

【0172】

一実施形態（実施形態４．２）では、組成物は錠剤組成物である。

【0173】

もう一つの実施形態（実施形態４．３）では、組成物はカプセル剤組成物である。

【0174】

１または複数の製薬上許容される賦形剤は、例えば、担体（例えば固体、液体または半固体担体）、アジュバント、希釈剤（例えば増量剤または充填剤などの固体希釈剤；ならびに溶媒および共溶媒などの液体希釈剤）、造粒剤、結合剤、流動助剤、コーティング剤、放出制御剤（例えば放出を遅延させる（ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ｏｒ ｄｅｌａｙｉｎｇ）ポリマーまたはワックス）、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、滑沢剤、防腐剤、抗真菌剤および抗菌剤、抗酸化薬、緩衝剤、浸透圧調節剤、増粘剤、香味剤、甘味料、顔料、可塑剤、風味マスキング剤、安定剤、または医薬組成物において従来使用される任意のその他の賦形剤から選択され得る。

【0175】

用語「薬剤的に許容される」とは、本明細書において、しっかりした医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合った、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答、またはその他の問題または合併症なく、被験体（例えばヒト被験体）の組織との接触に用いるのに適している化合物、材料、組成物、および／または剤形を意味する。各々の賦形剤も、製剤のその他の構成成分と相容性であるという意味において「許容される」べきである。

【0176】

式（１）の化合物を含有する医薬組成物は、公知の技法に従って処方することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡを参照されたい。
医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、気管支内、舌下、眼内、耳、直腸の、膣内、または経皮投与に適した任意の形態であってよい。

【0177】

経口投与に適した医薬剤形には、錠剤（コーティング錠もしくは非コーティング錠）、カプセル剤（硬質もしくは軟質シェル）、カプレット、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、溶液、粉末、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、ウエハまたは口内パッチなどのパッチが含まれる。

【0178】

錠剤組成物は、単位用量の活性化合物を、不活性希釈剤または担体、例えば糖または糖アルコールなど、例えば；ラクトース、スクロース、ソルビトールもしくはマンニトール；および／または非糖由来希釈剤、例えば炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなど、またはそのセルロースもしくは誘導体、例えば微晶質セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン例えばトウモロコシデンプンなどとともに含有することができる。錠剤はまた、結合剤および造粒剤、例えばポリビニルピロリドンなど、崩壊剤（例えば架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、潤滑剤（例えばステアレート）、防腐剤（例えばパラベン）、抗酸化薬（例えばＢＨＴ）、緩衝剤（例えばリン酸もしくはクエン酸緩衝液）、および発泡剤、例えばクエン酸塩／重炭酸塩混合物などのような標準的な構成成分も含有してよい。そのような賦形剤は周知であり、ここで詳細に考察する必要はない。

【0179】

錠剤は、薬剤を、胃液と接触すると同時に放出する（直接放出錠剤）か、あるいは制御された様式で長時間にわたって、または胃腸管の特定の区域に、放出する（制御放出錠剤）ように設計されてよい。

【0180】

医薬組成物は、一般に約１％（ｗ／ｗ）〜約９５％、好ましくは％（ｗ／ｗ）の有効成分および９９％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の製薬上許容される賦形剤（例えば上記定義の通り）またはそのような賦形剤の組合せを含む。好ましくは、組成物は、約２０％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の有効成分および８０％（ｗ／ｗ）〜１０％の薬剤的な賦形剤または賦形剤の組合せを含む。医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の有効成分を含む。本発明に従う医薬組成物は、例えば、単位投与形態で、例えばアンプル、バイアル、坐剤、事前充填シリンジ、ドラジェ、粉末、錠剤またはカプセル剤の形態であってよい。

【0181】

錠剤およびカプセル剤は、例えば、０〜２０％の崩壊剤、０〜５％の滑沢剤、０〜５％の流動助剤および／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の増量剤／もしくは充填剤を（薬剤用量に応じて）含有してよい。また、それらは、０〜１０％（ｗ／ｗ）の高分子バインダー、０〜５％（ｗ／ｗ）の抗酸化薬、０〜５％（ｗ／ｗ）の顔料も含有してよい。緩徐放出錠剤は、その上に、一般に０〜９９％（ｗ／ｗ）の放出制御（例えば遅延）ポリマーを（用量に応じて）含有することになる。錠剤またはカプセル剤のフィルムコートは、一般に０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０〜３％（ｗ／ｗ）の顔料、および／または０〜２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。

【0182】

非経口製剤は、一般に、０〜２０％（ｗ／ｗ）のバッファー、０〜５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒、および／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の注射水（ＷＦＩ）（用量に応じて、またはフリーズドライの場合）を含有する。筋肉内デポー製剤のための処方には、０〜９９％（ｗ／ｗ）の油も含有されてよい。

【0183】

医薬製剤は、単一のパッケージ、通常ブリスターパックに治療の全ての過程を含有する「患者パック」で患者に提示することができる。

【0184】

式（１）の化合物は、通常、単位剤形で提示されることになり、したがって、一般に、望ましいレベルの生物活性を提供するために十分な化合物を含有することになる。例えば、製剤は、１ナノグラム〜２グラムの有効成分、例えば１ナノグラム〜２ミリグラムの有効成分を含有してよい。これらの範囲内で、化合物の特定の下位範囲は、０．１ミリグラム〜２グラムの有効成分（より通常には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば０．１ミリグラム〜２ミリグラムの有効成分）である。

【0185】

経口組成物には、単位剤形は、１ミリグラム〜２グラム、より一般に１０ミリグラム〜１グラム、例えば５０ミリグラム〜１グラム、例えば１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含有してよい。

【0186】

活性化合物は、それを必要とする患者（例えばヒトまたは動物患者）に、所望の治療効果を達成するために十分な量（有効量）で投与される。投与される化合物の正確な量は、標準的な手順に従って、監督している医師によって決定されてよい。

【0187】

（実施例）
本発明は、これから以下の実施例に記載される特定の実施形態を参照して説明されるが、それらに限定されない。

【0188】

（実施例１〜３２）
下の表１に示される実施例１〜３２の化合物を調製した。それらのＮＭＲおよびＬＣＭＳ特性ならびにそれらを調製するために用いる方法を表３に示す。各々の実施例の出発物質は、表２に記載される。

【0189】

表１

【表2-1】

【表2-2】

【0190】

（一般手順）
調製経路が含められていない場合、当該中間体は市販されている。市販の試薬は、さらなる精製を行わずに利用した。室温（ｒｔ）とは、約２０〜２７℃をさす。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ製計測器またはＪｅｏｌ製のいずれかの計測器で４００ＭＨｚで記録した。化学シフト値は、百万分率（ｐｐｍ）、すなわち（δ）−値で表される。以下の略語がＮＭＲシグナルの多重度に使用される：ｓ＝シングレット、ｂｒ＝ブロード、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｕｉｎｔ＝クインテット、ｔｄ＝ダブレットのトリプレット、ｔｔ＝トリプレットのトリプレット、ｑｄ＝ダブレットのカルテット、ｄｄｄ＝ダブレットのダブレットのダブレット、ｄｄｔ＝トリプレットのダブレットのダブレット、ｍ＝マルチプレット。結合定数は、Ｈｚの単位で測定したＪ値として記載される。ＮＭＲおよび質量分析結果は、バックグラウンドピークを考慮するために補正した。クロマトグラフィーとは、６０〜１２０メッシュシリカゲルを用いて実施され、窒素圧力（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実行されるカラムクロマトグラフィーをさす。反応をモニターするためのＴＬＣとは、指定された移動相および固定相としてＭｅｒｃｋ製のシリカゲルＦ２５４を用いるＴＬＣの実行をさす。マイクロ波による反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ ＩｎｉｔｉａｔｏｒまたはＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器で実施した。

【0191】

質量分析は、詳細な実験の項で各々の化合物について指定されるエレクトロスプレー条件を用いて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−２０１０ ＥＶ、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ−２０００、ＵＰＬＣ−Ｍａｓｓ ＳＱＤ−３１００またはＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ ＡＰＩ−２０００スペクトロメーターで行った。

【0192】

分取ＨＰＬＣは、一般に次の条件下で実行される、（Ｇｉｌｓｏｎ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ）：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ ５μｍ Ｃ１８ １１０Ａ Ａｘｉａ（１００×３０ｍｍ）；移動相：溶媒Ａ：ＭｅＣＮ；溶媒Ｂ：ＮＨ_３水溶液（２８％）および５％ＭｅＣＮの０．１または０．２％溶液を含有する水；勾配：溶媒Ｂ中２０〜６０％の溶媒Ａで１４．４分、溶媒Ｂ中６０％溶媒Ａで１．６分間保持、１００％溶媒Ａで１．６分 流量：３０ｍＬ／分；検出波長：２１０ｎｍ。

【0193】

ＬＣＭＳ実験は、一般に、各々の化合物に対して指定されるエレクトロスプレー条件を用いて次の条件下で実行された：
（方法ＡおよびＢ）
計測器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡ検出器、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、２．５μｍ、２．１×２０ｍｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ−１８、３μｍ、２．０×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／Ｃ中溶媒Ｄ（％）］：方法Ａ：０．００／２、０．１０／２、２．５０／９５、３．５０／９５、３．５５／２、４．００／２または方法Ｂ：０．００／２、０．１０／２、８．４０／９５、９．４０／９５、９．５０／２、１０．００／２；溶媒：溶媒Ｃ＝２．５Ｌ Ｈ_２Ｏ＋２．５ｍＬアンモニア溶液；溶媒Ｄ＝２．５Ｌ ＭｅＣＮ＋１３５ｍＬ Ｈ_２Ｏ＋２．５ｍＬアンモニア溶液）；注入量３μＬ；ＵＶ検出２３０〜４００ｎＭ；カラム温度４５℃；流量１．５ｍＬ／分。

【0194】

（方法Ｃ）
計測器：ＨＰ１１００、ＨＰ ＤＡＤ Ｇ１３１５Ａ検出器、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ−１８、３μｍ、２．０×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／Ｃ中溶媒Ｄ（％）］：方法Ｃ：０．００／２、０．１０／２、８．４０／９５、９．４０／９５、９．５０／２、１０．００／２；溶媒：溶媒Ｃ＝２．５Ｌ Ｈ_２Ｏ＋２．５ｍＬアンモニア溶液；溶媒Ｄ＝２．５Ｌ ＭｅＣＮ＋１３５ｍＬ Ｈ_２Ｏ＋２．５ｍＬアンモニア溶液）；注入量３μＬ；ＵＶ検出２３０〜４００ｎＭ；カラム温度４５℃；流量１．５ｍＬ／分。

【0195】

（方法Ｄ）
計測器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡ検出器、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、２．５μｍ、２．１×２０μｍ、流量１．０ｍＬ／分；注入量５μＬ；５〜９５％のアセトニトリル：水＋０．１％水酸化アンモニウム。

【0196】

（方法Ｅ）
計測器：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５ Ａｌｌｉａｎｃｅ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ、２９９６ ＰＤＡおよびＶａｒｉａｎ ３８５−ＬＣ ＥＬＳＤ、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３×１００ｍｍ×３．５μｍ、流量１ｍＬ／分；注入量２０μＬ、５〜９５％のアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｒｔｉｌｅ）：水＋２％ギ酸

【0197】

ＧＣ実験は次の条件下で実行した：
（方法Ｆ）
計測器：Ａｇｉｌｅｎｔ ６８９０、ＣＰ ｓｅｌｅｃｔ ６２４カラム；注入温度２００℃、１０ｐｓｉ Ｈ_２；検出器温度２５０℃、２５ｍＬ／分 Ｈ_２、４００ｍＬ／分 空気；オーブン ３５℃（２分）から８℃／分で１３０℃まで（４．１分）

【0198】

（方法Ｇ）
計測器：Ａｇｉｌｅｎｔ ６８９０、ＣＰ ｓｅｌｅｃｔ ６２４カラム；注入温度２００℃、１０ｐｓｉ Ｈ_２；検出器温度２５０℃、２５ｍＬ／分 Ｈ_２、４００ｍＬ／分 空気；オーブン ３５℃（２分）から４℃／分で１３０℃まで（５．７５分）

【0199】

実験の項のＧＣデータは、実行時間、保持時間、ピーク面積百分率の形式で示される。

【0200】

（略語）
ｄ ＝ 日（数）
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ＝ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ＝ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ＥＳ ＝ エレクトロスプレーイオン化法
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ｈ ＝ 時間（数）
ＨＰＬＣ ＝ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ ＝ 液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ ＝ アセトニトリル
ＭｅＯＨ ＝ メタノール
ｍｉｎ ＝ 分（数）
ＭＳ ＝ 質量分析
ＮＭＲ ＝ 核磁気共鳴
ｒｔ ＝ 室温
ｓａｔ． ＝ 飽和
ｓｏｌ． ＝ 溶液
ＳＴＡＢ ＝ トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ ＝ 薄層クロマトグラフィー

【0201】

接頭辞ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−およびｔｅｒｔ−は、それらの通常の意味：ノルマル、第二級、イソ、および第三級を有する。

【0202】

一般的な合成手順：
（経路ａ）
実施例１異性体１、エチル ３−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの調製によって例証される、ＳＴＡＢ還元的アミノ化およびＨＡＴＵカップリングによるアミドの調製のための典型的手順

【化21】

【0203】

エチル ピペリジン−４−カルボキシレート（０．７９７ｇ、０．７８ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）およびＮ−エトキシカルボニルノルトロピノン（１．００ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、チタンイソプロポキシド（１．５９ｇ、１．７ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＳＴＡＢ（２．１５ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を窒素下で一晩室温にて撹拌した。反応混合物を水（４ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＤＣＭで希釈した後、セライトパッドに通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ５０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配 ＤＣＭ中２％〜４．５％ＭｅＯＨ］）によって精製して、エチル ３−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを、異性体の分離可能な混合物として得た。淡黄色の油状物質として異性体１（０．５４９ｇ、３２％）、淡黄色の油状物質として異性体２（０．１３７ｇ、８％）。

【0204】

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：異性体１ ｍ／ｚ ３３９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．７８分時点、ＵＶ不活性。

【0205】

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：異性体２ ｍ／ｚ ３３９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．６８分時点、ＵＶ不活性。

【0206】

エチル ３−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．５４９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の異性体１を室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＬｉＯＨ溶液（１．６２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。濃塩酸の添加によってｐＨをｐＨ６に注意深く調節し、溶媒を真空除去して、１−［８−（エトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（０．５０ｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。

【0207】

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．１分時点、ＵＶ不活性
１−［８−（エトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（０．５０ｇ、仮定値１．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、（１−メチルシクロブチル）アミン塩酸塩（０．２９５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．９２６ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０５ｇ、１．４１ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６０時間撹拌し、溶媒を真空除去した。残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液とに分配し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、相分離カートリッジに通した。有機濾液の溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、２５ｍＬ／分、勾配 ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、エチル ３−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート異性体１（０．２０８ｇ、３４％）を淡黄色のゴム質として得た。

【0208】

データは表３中

【0209】

（経路ｂ）
実施例５異性体１、エチル ３−｛４−メトキシ−４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの調製によって例証される、ＮａＣＮＢＨ_３還元的アミノ化およびＨＡＴＵカップリングによるアミドの調製のための典型的手順

【化22】

【0210】

４−メトキシピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（０．５００ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）に溶解し、最小限の水中のＫ_２ＣＯ_３（０．３２９ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）で処理して脱塩した。混合物を真空濃縮し、トルエンで共沸乾固した。残渣およびＮ−エトキシカルボニルノルトロピノン（０．４７０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、塩化亜鉛（０．９７５ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。ＮａＣＮＢＨ_３（０．２９９ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で処理し、得られる不均一な混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配 ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、エチル ３−［４−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを異性体の分離可能な混合物として得た。淡黄色の油状物質として異性体１（０．０９７ｇ、１２％）、淡黄色の油状物質として異性体２（０．０２２ｇ、２．５％）。

【0211】

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：異性体１ ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．４７〜１．５０分時点、ＵＶ不活性。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：異性体２ ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．４７分時点、ＵＶ不活性。

【0212】

エチル ３−［４−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．０９７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の異性体１を、室温でＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＬｉＯＨ溶液（０．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で７日間撹拌した。ｐＨを、濃塩酸の添加によってｐＨ６に注意深く調節し、溶媒を真空除去して１−［８−（エトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−メトキシピペリジン−４−カルボン酸（０．０９３ｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。

【0213】

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．８３分時点、ＵＶ不活性。

【0214】

１−［８−（エトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−４−メトキシピペリジン−４−カルボン酸（０．０９３ｇ、仮定値０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、（１−メチルシクロブチル）アミン塩酸塩（０．０５ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７７ｇ、０．２４ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６０時間撹拌し、溶媒を真空除去した。残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液とに分配し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ １０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、２５ｍＬ／分、勾配 ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、エチル ３−｛４−メトキシ−４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート異性体１（０．０２８ｇ、２５％）を淡黄色のゴム質として得た。

【0215】

データは表３中

【0216】

（経路ｃ）
実施例９、エチル ２−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例証される、クロロホルメートカップリングによるカルバミン酸塩の調製のための典型的手順

【化23】

【0217】

エチル ピペリジン−４−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．３２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）および６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸、２−オキソ−、１，１−ジメチルエチルエステル（０．５００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、チタンイソプロポキシド（４．１２ｇ、４．４０ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＳＴＡＢ（０．６９４ｇ、０．７２ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０５ｍＬ）を添加し、反応混合物を窒素下で一晩室温にて撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ５０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配 ＤＣＭ中０％〜５％ＭｅＯＨ］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．７３９ｇ、９０．９％）を淡黄色の油状物質として得た。

【0218】

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．９４／１．９９分時点、ＵＶ不活性
ｔｅｒｔ−ブチル ２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．７３９ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＬｉＯＨ溶液（２．０２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ溶液の添加によってｐＨ５に調節し、溶媒を真空除去して、１−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸を得、これを粗製のままその後の反応に使用した。

【0219】

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３３９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．１２分時点、ＵＶ不活性
１−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、（１−メチルシクロブチル）アミン塩酸塩（０．３７ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．８４４ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３０５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で一晩室温にて撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液とに分配し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ５０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配 ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．６２７ｇ、７６．７％）を白色の泡沫として得た。

【0220】

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．８１分時点、ＵＶ不活性
ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．６２７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素下で一晩室温にて撹拌した後、溶媒を真空除去して、１−（６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）ピペリジン−４−カルボキサミドトリフルオロアセテートを暗黄色の油状物質として得、それをさらなる精製を行わずに直接使用した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮＥｔ_３（０．４９ｇ、０．６５ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（０．２５ｍｇ、０．１８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下で一晩室温にて撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液とに分配し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ １０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、勾配 ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、エチル ２−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．０４ｇ、１３％）をジアステレオマーの混合物として黄色のゴム質として得た。

【0221】

データは表３中

【0222】

（経路ｄ）
実施例９異性体２、エチル ２−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例証される、単一のジアステレオ異性体の調製とその後のクロロホルメートカップリングのための典型的手順

【化24】

【0223】

６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸、２−オキソ−、１，１−ジメチルエチルエステル（３．００ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）をアルコールに還元し、メシル化条件下で反応させ、得られるジアステレオ異性体を、国際公開第２０１０／０８９５１０号特許に詳述される情報に従って分離して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（メチルスルホニル）オキシ］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート異性体１（１．７９ｇ、２工程で４４％）を白色の結晶性固体として、および異性体２（０．９６５ｇ、２工程で２４％）を白色の結晶性固体として生成した。

【0224】

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：異性体１；ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、３．３６分時点、ＵＶ不活性

【0225】

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：異性体２；ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、３．３９分時点、ＵＶ不活性

【0226】

ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（メチルスルホニル）オキシ］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート異性体１（１．７９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）およびイソニペコチン酸エチル（４．４９ｇ、２８．６２ｍｍｏｌ）を５日間６５℃まで一緒に加熱した。反応混合物の体積を真空で減少させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ １００ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配ＤＣＭ中１％〜４．５％ＭｅＯＨ］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．２６４ｇ、１２．５％）を黄色の油状物質として得た。

【0227】

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．９７分時点、ＵＶ不活性。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．０８０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中、室温で撹拌し、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮して黄色の固体を得、それをさらなる精製を行わずに直接使用した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮＥｔ_３（０．０６６ｇ、０．１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（０．０３６ｇ、０．０３ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下で一晩室温にて撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液とに分配し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ １０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、勾配 ＤＣＭ中０％〜８％ＭｅＯＨ］）によって精製して、エチル ２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．０６９ｇ、９３％）を琥珀色の油状物質として得た。

【0228】

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３３９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．７１分時点、ＵＶ不活性。
エチル ２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．０６９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＬｉＯＨ溶液（０．３１ｍＬ）を添加した。反応混合物を週末を通じて室温で撹拌した。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ溶液の添加によってｐＨ５に調節し、溶媒を真空除去して、１−［６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸を得、それをさらなる精製を行わずに直接使用した。

【0229】

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．１０分時点、ＵＶ不活性。
１−［６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（０．３６８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、（１−メチルシクロブチル）アミン塩酸塩（０．２００ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４５８ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７０８ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で一晩室温にて撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液とに分配し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、勾配 ＤＣＭ中１％〜８％ＭｅＯＨ］）によって精製して、エチル ２−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート異性体２（０．１４７ｇ、３５．５％）を白色の泡沫として得た。

【0230】

データは表３中

【0231】

（経路ｅ）
実施例１１、エチル ２−｛４−フルオロ−４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例証される、ＮａＣＮＢＨ_３還元的アミノ化および酸塩化物カップリングによるアミドの調製のための典型的手順

【化25】

【0232】

エチル−４−フルオロピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩（０．３７６ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、最小限の水中のＫ_２ＣＯ_３（０．２４４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）で処理して脱塩した。混合物を真空濃縮し、トルエンで共沸乾固した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、塩化亜鉛（０．９６９ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。ＮａＣＮＢＨ_３（０．２２２ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で処理し、得られる不均一な混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配 ＤＣＭ中１％〜９％ＭｅＯＨ］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−［４−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．３００ｇ、４６％）を無色の油状物質として得た。

【0233】

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３７１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．７９および１．８２分時点、ＵＶ不活性。

【0234】

これらの反応条件下では、エステル交換が起こる。

【0235】

ｔｅｒｔ−ブチル ２−［４−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．３００ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素下で一晩室温にて撹拌した後、溶媒を真空除去して、エチル １−（６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル）−４−フルオロピペリジン−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩を暗黄色の油状物質として得、それをさらなる精製を行わずに直接使用した。残渣を室温でＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、ＮＥｔ_３（０．２４６ｇ、０．３４ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（０．１７６ｇ、０．１６ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下で一晩室温にて撹拌した。反応混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液とに分配し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ １０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、勾配 ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、エチル ２−［４−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．４４０ｇ、１５８％ 不純）淡黄色の油状物質として得た。

【0236】

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３４３（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．５６および１．５９分時点、ＵＶ不活性。

【0237】

エチル ２−［４−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（仮定値０．８１ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＬｉＯＨ溶液（０．８１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。ｐＨを、濃塩酸の添加によってｐＨ６に注意深く調節し、溶媒を真空除去して、１−［６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］−４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸をオフホワイトの固体として得、それをさらなる精製を行わずに直接使用した。

【0238】

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３２９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．７９および０．８６分時点、ＵＶ不活性。

【0239】

粗１−［６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］−４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸を、塩化チオニル（３ｍＬ）に懸濁し、反応物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、（１−メチルシクロブチル）アミン塩酸塩（０．１９６ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５２３ｇ、０．７１ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液とに分配し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、勾配 ＤＣＭ中０％〜６％ＭｅＯＨ］）によって精製して、エチル ２−｛４−フルオロ−４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．０９ｇ、２８％）をジアステレオマーの混合物として淡黄色のゴム質として得た。

【0240】

データは表３中

【0241】

（経路ｆ）
実施例１４、エチル ２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例証される、アミドの調製とその後のクロロホルメートカップリングのための典型的手順

【化26】

【0242】

エチル ピペリジン−４−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．３２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）および６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸、２−オキソ−、１，１−ジメチルエチルエステル（０．５００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、およびチタンイソプロポキシド（４．１２ｇ、４．４０ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＳＴＡＢ（０．６９４ｇ、０．７２ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０５ｍＬ）を添加し、反応混合物を窒素下で一晩室温にて撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ５０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配 ＤＣＭ中０％〜５％ＭｅＯＨ］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．７３９ｇ、９０．９％）を淡黄色の油状物質として得た。

【0243】

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．９４／１．９９分時点、ＵＶ不活性

【0244】

ｔｅｒｔ−ブチル ２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．７３９ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＬｉＯＨ溶液（２．０２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ溶液の添加によってｐＨ５に調節し、溶媒を真空除去して、１−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸を得、これを粗製のままその後の反応に使用した。

【0245】

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３３９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．１２分時点、ＵＶ不活性

【0246】

１−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ｔ−ブチルアミン（０．０８７ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２２７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１９３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で一晩室温にて撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液とに分配し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ １０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、勾配 ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．０７１ｇ、６０．５％）を黄色の油状物質として得た。

【0247】

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．７９分時点、ＵＶ不活性

【0248】

ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．６２７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素下で一晩室温にて撹拌した後、溶媒を真空除去して１−（６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート（１：２）を油状物質として得、それをさらなる精製を行わずに直接使用した。残渣をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、ＮＥｔ_３（０．０５６ｇ、０．０８ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（０．０２４ｍｇ、０．０２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下で一晩室温にて撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液とに分配し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ １０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、勾配 ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、エチル ２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．０２７ｇ、４１％）をジアステレオマーの混合物として灰白色固体として得た。

【0249】

データは表３中

【0250】

（経路ｇ）
実施例１３、エチル ２−｛４−［（２−メチルプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例証される、アミドカップリングによるカルバミン酸塩の調製の代替手順

【化27】

エチル ピペリジン−４−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．３２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）および６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸、２−オキソ−、１，１−ジメチルエチルエステル（０．５００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、チタンイソプロポキシド（４．１２ｇ、４．４０ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＳＴＡＢ（０．６９４ｇ、０．７２ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０５ｍＬ）を添加し、反応混合物を窒素下で一晩室温にて撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ５０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配 ＤＣＭ中０％〜５％ＭｅＯＨ］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．７３９ｇ、９０．９％）を淡黄色の油状物質として得た。

【0251】

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．９４／１．９９分時点、ＵＶ不活性

【0252】

ｔｅｒｔ−ブチル ２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（３．００ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（１０ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌとともに室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、エチル １−（６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩（１：２）を淡桃色の固体として得、それをさらなる精製を行わずに次の工程で使用した。エチル １−（６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩（１：２）残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、ＮＥｔ_３（２．４９ｇ、３．４２ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（１．０７ｇ、０．９３ｍＬ、９．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下で一晩室温にて撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液とに分配し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ５０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配 ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、エチル ２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２．４７４ｇ、８９％）を橙色の油状物質として得た。

【0253】

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３３９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．６７／１．７１分時点、ＵＶ不活性。

【0254】

エチル ２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２．４７４ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＬｉＯＨ溶液（７．３２ｍＬ）を添加した。反応混合物を週末を通じて室温で撹拌した。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ溶液の添加によってｐＨ５に調節し、溶媒を真空除去して、１−［６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸を得、それをさらなる精製を行わずに直接使用した。

【0255】

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．８５／０．９１分時点、ＵＶ不活性。

【0256】

１−［６−（エトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（０．２００ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、イソブチルアミン（０．０７１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２７０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４１７ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で一晩室温にて撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液とに分配し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、勾配 ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、エチル ２−｛４−［（２−メチルプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．０８９ｇ、３７．７％）をジアステレオマーの混合物として淡黄色のゴム質として得た。

【0257】

データは表３中

【0258】

（経路ｈ）
実施例２５、（２，２，２−トリジュウテロ）エチル ２−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートの調製によって例証される、パラニトロフェニルカルバメート活性化によるカルバメートの調製の代替手順

【化28】

【0259】

エチルピペリジン−４−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．３２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）および６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸、２−オキソ−、１，１−ジメチルエチルエステル（０．５００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、チタンイソプロポキシド（４．１２ｇ、４．４０ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＳＴＡＢ（０．６９４ｇ、０．７２ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０５ｍＬ）を添加し、反応混合物を窒素下で一晩室温にて撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ５０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配 ＤＣＭ中０％〜５％ＭｅＯＨ］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．７３９ｇ、９０．９％）を淡黄色の油状物質として得た。

【0260】

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．９４／１．９９分時点、ＵＶ不活性

【0261】

ｔｅｒｔ−ブチル ２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．７３９ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＬｉＯＨ溶液（２．０２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ溶液の添加によってｐＨ５に調節し、溶媒を真空除去して、１−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸を得、これを粗製のままその後の反応に使用した。

【0262】

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３３９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．１２分時点、ＵＶ不活性

【0263】

１−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、（１−メチルシクロブチル）アミン塩酸塩（０．３７ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．８４４ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３０５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で一晩室温にて撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液とに分配し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ５０ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、勾配 ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．６２７ｇ、７６．７％）を白色の泡沫として得た。

【0264】

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．８１分時点、ＵＶ不活性

【0265】

ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．７４７ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素下で一晩室温にて撹拌した後、溶媒を真空除去して、１−（６−アザスピロ［３．４］オクト−２−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）ピペリジン−４−カルボキサミドトリフルオロアセテートを暗黄色の油状物質として得、それをさらなる精製を行わずに直接使用した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮＥｔ_３（０．５６ｇ、０．７７ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．５５５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下で一晩室温にて撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）と１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）とに分配した。水層をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、２５ｍＬ／分、勾配 ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって半精製して、４−ニトロフェニル ２−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．６０ｇ、６９％）をジアステレオマーの混合物として黄色のゴム質として得た。

【0266】

ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、４．６０分時点、ＵＶ活性。

【0267】

エタノール−２，２，２−ｄ３（０．１８６ｇ、０．２２ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２．６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．２０２ｇ、５．０４４ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。ＴＨＦ（１２．６ｍＬ）に溶解した４−ニトロフェニル ２−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．６００ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０〜６３μｍ、６０Å、２５ｍＬ／分、勾配 ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ］）によって半精製して、エチル−２，２，２−ｄ３ ２−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（０．２４０ｇ、５０％）をジアステレオマーの混合物として黄色のゴム質として得た。ジアステレオマーの分離を、分取ＨＰＬＣによって達成して、（２，２，２−トリジュウテロ）エチル ２−｛４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート異性体１（０．０９４ｇ、３９％）をオフホワイトのゴム質として、異性体２（０．０８５ｇ、３５％）をオフホワイトのゴム質として得た。

【0268】

データは表３中

【0269】

中間体の合成：
（経路ｉ）
中間体１９、１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）シクロブタン−１−アミン塩酸塩の調製によって例証される、アミンの調製のための典型的手順

【化29】

【0270】

マグネシウム（２．６７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を、温度計および滴下漏斗を取り付けた三口フラスコにおいて、無水エーテル中で撹拌した。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の１，１，１−トリジュウテロメチルヨージド（６．２４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を滴下漏斗に装入し、ヨウ素の小さい結晶をマグネシウム懸濁液に添加した。マグネシウム懸濁液を、ヨウ素の呈色が消失するまで短時間温め、その後１，１，１−トリジュウテロメチルヨージド溶液を滴下した（わずかな発熱を引き起こした）。添加が完了すれば、混合物を３２℃まで３０分間加温し、次に０℃に冷却した。シクロブタノン（５ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。温度を１５℃未満に保って溶液を反応混合物に滴下し、次に一晩で室温に到達させた。混合物を、塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）とに分配し、さらに４回エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して（２５０ｍｂａｒ、４０℃）、黄色の油状物質を得た（５．９ｇ、７５％）。

【0271】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１．４１〜１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．６０−１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．９５−２．０６（４Ｈ，ｍ）。

【0272】

クロロアセトニトリル（２１．６ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）を、１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）シクロブタン−１−オール（１０．１４ｇ、１１３．７ｍｍｏｌ）および酢酸（３．１ｍＬ）の溶液に添加した。混合物を０℃に冷却し、濃硫酸（１８．３ｍＬ）を滴下した。添加が完了すれば、溶液を室温に到達させ、２時間撹拌した。反応物を氷／水（２００ｍＬ）に注入し、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して黄色の油状物質を得た。この油状物質をトルエンと共沸混合して、ベージュ色の固体（１９．７ｇ、１０５％）を得、それを精製を行わずに直接使用した。

【0273】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１．７９−１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．９９−２．０６（２Ｈ，ｍ）、２．２３−２．３２（２Ｈ，ｍ）、３．９４（２Ｈ，ｓ）、６．５９（１Ｈ，ｂｓ）。

【0274】

２−クロロ−Ｎ−（１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）シクロブチル）アセトアミド（１０ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（５．６９ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）のエタノール（４５ｍＬ）および酢酸（６．１ｍＬ）中の溶液を、一晩還流した。反応混合物を室温まで放冷し、約２２ｍＬに濃縮した。混合物を水（４５ｍＬ）に添加し、濾過して沈殿物を除去した。濾液をジエチルエーテル（１００ｍＬ、廃棄）で洗浄した後、ＮａＯＨ（水溶液）でｐＨ１３に塩基性化した。塩基性の層をジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出し、合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して（２００ｍｂａｒ、４０℃）、黄色の油状物質を得た（２．０８ｇ）。この油状物質をジエチルエーテル（８０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（１７ｍＬ、２Ｍ）を滴下している間に、撹拌した。結果として生じる沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、４０℃で真空乾燥して、１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）シクロブタン−１−アミン塩酸塩（２．３５ｇ、３１％）を得た。

【0275】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ：１．７９−１．８９（２Ｈ，ｍ）、１．９８−２．０３（２Ｈ，ｍ）、２．１５−２．２５（２Ｈ，ｍ）。

【0276】

^１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ：１３．０、２２．５（ｍ）、３２．０、５４．０。

【0277】

（経路ｊ）
中間体２０、１−（フルオロメチル）シクロブタン−１−アミン塩酸塩の調製によって例証される、アミンの調製のための典型的手順

【化30】

【0278】

アルゴン下、クロロホルム（８０ｍＬ）中の（メチルスルフィニル）ベンゼン（２３．０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（４３．０ｍＬ、３２８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をこの温度で２日間撹拌した後、６０℃で一晩撹拌した。混合物を、０℃の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の撹拌溶液に滴下し、その後ジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（フルオロメチル）（フェニル）スルファン（２０．０ｇ、８６％）を黄色の油状物質として得た。

【0279】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：５．６４（ｓ，１Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．５３−７．４６（ｍ，２Ｈ）。

【0280】

（フルオロメチル）（フェニル）スルファン（２０．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中の撹拌溶液に、メタクロロ過安息香酸（８４．０ｇ、４７５ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。混合物を０℃の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の撹拌溶液に注入し、その後、ジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して黄色の油状物質を得た。残渣を、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ヘプタン：酢酸エチル、９：１〜４：１）によって精製して、（（フルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（２２．９ｇ、９３％）を黄色の油状物質として得た。

【0281】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：５．０５（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，２Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，２Ｈ）。

【0282】

チタン（ＩＶ）エトキシド（２２．４ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（５．３７ｍＬ、７１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の混合物を、１０分間撹拌した。Ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（７．１７ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｎ−シクロブチリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９．５１ｇ、７７％）を淡黄色の油状物質として得、それを精製を行わずに直接使用した。.

【0283】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１．１８（ｓ，９Ｈ）、２．１２−１．９７（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．３７（ｍ，１Ｈ）。

【0284】

ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ １７４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．１０分時点。

【0285】

アルゴン下−７８℃の、（（フルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（５．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１８．０ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０分間この温度で撹拌した。Ｎ−シクロブチリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．２３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を−７８℃の混合物に添加し、反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。水の添加によって反応混合物をクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、褐色の油状物質を得た。残渣をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ヘプタン：酢酸エチル、３：２〜２：３）によって精製して、Ｎ−（１−（フルオロ（フェニルスルホニル）メチル）シクロブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．００ｇ、３３％）を黄色の油状物質として得た。

【0286】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７（ｓ，９Ｈ）、１．９６−１．８２（ｍ，１Ｈ）、２．１４−２．００（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．７６（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、５．５３−５．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．９３−７．９５（ｍ，２Ｈ）。

【0287】

ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ ３４８（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．５４分時点。

【0288】

Ｎ−（１−（フルオロ（フェニルスルホニル）メチル）シクロブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．５０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７０ｍＬ）中の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム（２２．６ｇ、２７６ｍｍｏｌ）の酢酸（３４．６ｍＬ）中の緩衝溶液を添加し、反応混合物を１５分間室温で撹拌した。マグネシウム削り屑（６．９２ｇ、２８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃で２４時間撹拌した。混合物を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して黄色の油状物質を得た。残渣をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ヘプタン：酢酸エチル １：１〜０：１）によって精製して、Ｎ−（１−（フルオロメチル）シクロブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５６０ｍｇ、５３％）を淡黄色の油状物質として得た。

【0289】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１．２０（ｓ，９Ｈ）、１．９９−１．６８（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３６−４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．５２−４．５４（ｍ，１Ｈ）。

【0290】

Ｎ−（１−（フルオロメチル）シクロブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．５０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩酸（２０ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）をアルゴン下０℃で添加し、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をジエチルエーテルおよびｔｅｒｔ−ブチル メチルエーテルで研和して、目的生成物１−（フルオロメチル）シクロブタン−１−アミン塩酸塩（０．９０ｇ、９０％）を得た。

【0291】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１．９２−１．７６（ｍ，２Ｈ）、２．０９−１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．１６（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。

【0292】

ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ １０４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．３１分時点。

【0293】

（経路ｋ）
中間体２１、１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブタン−１−アミン塩酸塩の調製によって例証される、アミンの調製のための典型的手順

【化31】

【0294】

ジクロロメタン（８２５ｍＬ）中のマロン酸−ｄ４（１６５ｇ、１．５３ｍｏｌ）、硫酸−ｄ２（５．０ｍＬ）およびメタン（オール−ｄ）（３３０ｍＬ）を、室温で４日間撹拌した。重水（１００ｍＬ）を添加し、相を分離した。水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で再抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して無色の油状物質を得た。残渣を蒸留（ｂｐ：２５ｍｍＨｇで１０５℃）によって精製して、目的生成物２，２−ジジュウテリオ−マロン酸ジメチルエステル（１６１ｇ、７９％）を無色の油状物質として得た。

【0295】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：３．７６（ｓ，６Ｈ）。

【0296】

^１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：４０．７、５２．６、１６７．０。

【0297】

ＧＣ（方法Ｆ）：２０分、１１．９１分時点、９９．６５％。

【0298】

反応は、８０．５ｇの２回のバッチで実行した。重水素化リチウムアルミニウム（４０．０ｇ、０．９０ｍｏｌ）を、アルゴン下、無水テトラヒドロフラン（１．０Ｌ）に少量ずつ添加し、０℃に冷却した。無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の２，２−ジジュウテリオ−マロン酸ジメチルエステル（８０．５ｇ、０．６０ｍｏｌ）を、３５℃よりも低い温度を保ちながらゆっくりと添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（４０ｍＬ）を慎重に添加し、それに続いて水酸化ナトリウム（４０ｍＬ、１５％水溶液）を添加した後、さらなる水（１２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をセライトで濾過し、テトラヒドロフラン：メタノール（１：３、１．０Ｌ）で洗浄し、濾液を濃縮して粗残渣（７６．０ｇ）を得た。アルミニウム塩を酢酸エチル：メタノール（２：１、３．０Ｌ）に懸濁し、１時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して、粗残渣（１２６ｇ）の収量をさらに得た。２つの残渣を合し、蒸留によって精製して、目的生成物１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテリオ−プロパン−１，３−ジオール（５６．０ｇ、５７％）を得た。

【0299】

^１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：３５．１、５７．６、１７１．０

【0300】

ＧＣ（方法Ｆ）：２０分、１０．９６分時点、９９．２２％。

【0301】

反応は、２回のバッチで実行した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１９６ｇ、１．１０ｍｏｌ）を、１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテリオ−プロパン−１，３−ジオール（２８．０ｇ、０．３６８ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２８９ｇ、１．１０ｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）中の溶液に、温度を３５℃よりも低く保ちながら少量ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ヘキサン（１Ｌ）を添加し、層を分離し、ヘキサン（４００ｍＬ）で再抽出した。合したヘキサン層を水酸化ナトリウム（２５０ｍＬ、２Ｍ）、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をヘプタンで研和し、固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残渣をヘプタンで再度研和した。固体を濾過によって除去し、各バッチからの濾液を濃縮して粗生成物（それぞれ、４４．０ｇおよび３４．０ｇ）を得た。合した残渣を蒸留によって精製して、１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテリオ−１，３−ジブロモプロパン（４４．０ｇ、６２％）を得た。

【0302】

ＧＣ（方法Ｆ）：２０分、１２．１０分時点、７３．７１％。

【0303】

ジメチルスルホキシド（４５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２０．３ｇ、５０８ｍｍｏｌ、油中分散６０％）の冷却した懸濁液に、１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテリオ−１，３−ジブロモプロパン（４４．０ｇ、２１３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルイソシアン化メチル（３３．４ｇ、１７１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、１時間室温に温めた。この時間の間、固体が沈殿し、反応混合物が固体となった。ジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）を添加すると、固体が崩壊し、混合物を３時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を慎重に添加し、固体を濾過によって回収し、乾燥させて、１−（（１−イソシアノ−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブタン）スルホニル）−４−メチルベンゼン（４１．６ｇ、８０％）を褐色の固体として得た。それをさらなる精製を行わずに使用した。

【0304】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：２．４６（ｓ，３Ｈ）、７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．８３−７．８６（ｍ，２Ｈ）。

【0305】

^１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１４．２、２１．９、３０．８、７３．９、１２９．９、１３０．６、１４６．５、１６４．８８。

【0306】

蒸留したスルホラン（１２０ｍＬ）中、１−（（１−イソシアノ−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブタン）スルホニル）−４−メチルベンゼン（４１．６ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸−ｄ２（９．４ｍＬ）および重水（９．４ｍＬ）の冷却混合物を一度に添加した。反応混合物を高真空に付し（炭酸カリウムおよび水酸化カリウムトラップを使用）、１２０℃に加熱した。ポンプの前にコールドフィンガーに生成物を回収した。粗生成物をジエチルエーテルに溶解し、相を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、水浴を４０℃に、圧力を２５０ｍｂａｒに保って濃縮して、２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブタノン（５．４５ｇ、４２％）を淡黄色の油状物質として得た。

【0307】

ＧＣ（方法Ｆ）：２０分、４．９３分時点、９９．０３％。

【0308】

アルゴン下、マグネシウム（８．７０ｇ、０．３５８ｍｏｌ）およびヨウ素（１結晶）のジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、数滴の１，１，１−トリジュウテロメチルヨージドのジエチルエーテル溶液を添加し、混合物を色が消失するまで１分間穏やかに加温した。残りのジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の１，１，１−トリジュウテロメチルヨージド（８．９１ｍＬ、０．１４３ｍｏｌ）は、発熱を制御し、反応を穏やかな還流で維持する速度で添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、０℃に冷却した。２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブタノン（５．４５ｇ、０．０７２０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の溶液を、ゆっくりと添加し、その時間の間に還流する発熱が生じた。反応混合物を０℃で３０分間、次に室温で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を慎重に添加することによって混合物をクエンチし、水（４００ｍＬ）、その後ジエチルエーテル（４００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をジエチルエーテル（４００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、注意深く濃縮して、１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブタノール（２．４２ｇ、３６％）を得た。

【0309】

ＧＣ（方法Ｆ）：２０分、５．８４分時点、９６．３８％。

【0310】

１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブタノール（２．４２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の２−クロロアセトニトリル（８．０ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）中の冷却撹拌溶液に、酢酸−ｄ４（７．３ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）および硫酸−ｄ２（４．２ｍＬ、７６．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、３時間撹拌した。混合物を氷に添加し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、その後ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−クロロ−Ｎ−（１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブチル）アセトアミド（３．９５ｇ、９１％）を得た。

【0311】

ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ １６９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．０４分時点。

【0312】

２−クロロ−Ｎ−（１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブチル）アセトアミド（８．５２ｇ、４８．２ｍｏｌ）の工業用変性アルコール（５０ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、チオウレア（７．６０ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩加熱還流した。固体を濾過によって除去し、工業用変性アルコールで洗浄した。塩酸（１０ｍＬ、２Ｍ）を濾液に添加した後、工業用変性アルコールを減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルと水とに分配した。水層を、水酸化ナトリウム（２Ｍ）の添加によってｐＨ１０に塩基性化し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。塩酸（ジオキサン中４Ｍ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、トルエンおよびイソプロピルアルコールで３回共沸混合して、淡黄色の固体を得た。この固体をジエチルエーテルで研和し、真空炉で乾燥させて、１−（１，１，１−トリジュウテロメチル）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロシクロブタン−１−アミン塩酸塩（１．２９ｇ、４３％）を得た。

【0313】

ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ｍ／ｚ ９５（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．９２分時点。

【0314】

ＧＣ（方法Ｇ）：３０分、２０．５６分時点、９０．５７％。

【0315】

表２−出発物質および中間体

【表3】

【0316】

【表4-1】

【表4-2】

【表4-3】

【表4-4】

【表4-5】

【表4-6】

【表4-7】

【表4-8】

【0317】

（生物活性）
（実施例Ａ）
（ホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイ）
Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ Ｓｕｒｅｆｉｒｅ ホスホ−ＥＲＫ１／２アッセイを用いて機能性アッセイを実施した（Ｃｒｏｕｃｈ＆Ｏｓｍｏｎｄ，Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎ，２００８）。ＥＲＫ１／２リン酸化は、Ｇｑ／１１およびＧｉ／ｏタンパク質共役型受容体の両方の活性化の下流の結果であるので、異なる受容体サブタイプに対して異なるアッセイ形式を用いるよりも、Ｍ１、Ｍ３（Ｇｑ／１１共役）およびＭ２、Ｍ４受容体（Ｇｉ／ｏ共役）の評価に非常に適している。ヒトムスカリンＭ１、Ｍ２、Ｍ３またはＭ４受容体を安定して発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェル組織培養プレートのＭＥＭ−α＋１０％透析ＦＢＳに蒔いた（２５Ｋ／ウェル）。ひとたび接着すれば、細胞を一晩血清飢餓とした。作動薬刺激を、５μＬの作動薬を細胞に５分間（３７℃）添加することにより実施した。培地を除去し、５０μＬの溶解緩衝液を添加した。１５分後、４μＬの試料を３８４ウェルプレートに移し、７μＬの検出混合物を添加した。プレートを暗所で穏やかにかき混ぜながら２時間インキュベートした後、ＰＨＥＲＡｓｔａｒプレートリーダーで読み取った。

【0318】

ｐＥＣ_５０およびＥ_ｍａｘの数字を、各受容体サブタイプについて結果として生じるデータから計算した。

【0319】

結果を下の表４に示す。

【0320】

表４

【表5-1】

【表5-2】

【0321】

（実施例Ｂ）
（受動的回避）
調査は、Ｆｏｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙによって既に記載されている通り実行した。受動的回避課題において、トレーニングから６時間後のスコポラミン投与（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）は、動物に該パラダイムを健忘させた。強制経口投与によりトレーニング期間の９０分前に投与された３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ（経口）の遊離塩基の用量範囲を調査した。

【0322】

実施例９異性体２は、該パラダイムのスコポラミン誘発性健忘症を用量依存的な様式で逆転させ、概算のＥＤ_５０は約１０ｍｇ／ｋｇ（経口）であることが見出された。３０ｍｇ／ｋｇの効果は、陽性対照としての役割を果たすコリンエステラーゼ阻害薬ドネペジル（０．１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）によって引き起こされた効果と同様であった（図１）。

【0323】

（実施例Ｃ）
ＣＡ１細胞発火
４００μｍ厚のラット海馬スライスを、冷やした（＜４℃）人工脳脊髄液（ａＣＳＦ、組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ １２７、ＫＣｌ １．６、ＫＨ_２ＰＯ_４ １．２４、ＭｇＳＯ_４ １．３、ＣａＣｌ_２ ２．４、ＮａＨＣＯ_３ ２６およびＤ−グルコース １０）中でビブラトームを用いて切断した。電気生理学的記録の前に、スライスを酸素化（９５％Ｏ_２／５％ＣＯ_２）ａＣＳＦ中で室温で少なくとも１時間維持し、その後、それらをインターフェースチャンバに移し、温めた（３０℃）酸素化ａＣＳＦとともに１．５〜３ｍｌ．分−１の流量で一定に灌流した。次に、同心円双極電極でシェファー側枝を刺激して（１〜２０Ｖ、パルス幅０．１ｍｓ、０．０３３Ｈｚ）、興奮性シナプス後場電位（ｆＥＰＳＰｓ）を誘発し、ＣＡ１領域の放線状層から記録した。実験を行って、ラット海馬スライスのＣＡ１領域中のｆＥＰＳＰｓの振幅への化合物の効果を、１μＭカルバコール（ＣＣｈ）と比較して調べた。１μＭ ＣＣｈは、最初に定常状態まで適用され、続いて洗浄された後、化合物に対して５点累積濃度−応答（ｆｉｖｅ ｐｏｉｎｔ ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を実施した。各々の化合物を６つのスライスで試験し、結果を平均した。薬剤の調製；化合物を１００％ ＤＭＳＯに３０ｍＭのストック濃度で溶解させ、要件に従って希釈し、カルバモイルコリンクロリド（ＣＣｈ）は、Ｓｉｇｍａ（カタログ番号Ｃ４３８２）より購入し、ｄｄＨ_２Ｏ中、１ｍＭのストック濃度で溶解させた。

【0324】

【表6】

【0325】

（実施例Ｄ）
（医薬製剤）
（ｉ）錠剤製剤
式（１）の化合物を含有する錠剤組成物を、５０ｍｇの化合物と希釈剤として１９７ｍｇのラクトース（ＢＰ）、および滑沢剤として３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合すること、および圧縮することにより調製して、既知方法で錠剤を形成する。

【0326】

（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、１００ｍｇの式（１）の化合物と１００ｍｇのラクトースおよび所望により１重量％のステアリン酸マグネシウムを混合すること、および、結果として生じる混合物を標準的な不透明硬質ゼラチンカプセルに充填することにより調製する。

【0327】

（等価物）
前述の実施例は、本発明を説明する目的で示されるものであり、本発明の範囲に何らかの制限を課すと解釈されるべきではない。本発明の根底にある原理から逸脱することなく、上に記載され実施例で説明される本発明の特定の実施形態に、多数の修正および変更がなされてよいことは容易に明らかである。そのような修正および変更は全て、本願に包含されることが意図される。

【図1】