特許 6204484 キナーゼモジュレーターとして有用なヘテロアリール置換ピリジル化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6204484

(24)【登録日】2017年9月8日

(45)【発行日】2017年9月27日

(54)【発明の名称】キナーゼモジュレーターとして有用なヘテロアリール置換ピリジル化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/82 20060101AFI20170914BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20170914BHJP

   C07D 213/85 20060101ALI20170914BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20170914BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20170914BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20170914BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20170914BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20170914BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20170914BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20170914BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/82

   A61P29/00

   A61P37/02

   A61P1/04

   A61P11/06

   A61P37/06

   A61P11/00

   A61P29/00 101

   A61P17/00

   A61P17/06

   A61P43/00 111

   A61P19/02

   A61P25/00

   A61P25/04

   A61P19/06

   C07D213/85CSP

   A61K31/444

   C07D405/14

   C07D401/12

   A61K31/506

   C07D417/14

   C07D401/14

   A61K31/501ZNA

【請求項の数】13

【全頁数】144

(21)【出願番号】特願2015-541886(P2015-541886)

(86)(22)【出願日】2013年11月7日

(65)【公表番号】特表2016-501186(P2016-501186A)

(43)【公表日】2016年1月18日

(86)【国際出願番号】US2013068875

(87)【国際公開番号】WO2014074675

(87)【国際公開日】20140515

【審査請求日】2016年9月21日

(31)【優先権主張番号】61/723,848

(32)【優先日】2012年11月8日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/774,824

(32)【優先日】2013年3月8日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】391015708

【氏名又は名称】ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島 睦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(72)【発明者】

【氏名】ラジーブ・エス・ビデ

(72)【発明者】

【氏名】ジョン・ブイ・ダンシア

(72)【発明者】

【氏名】ジョン・ハインズ

(72)【発明者】

【氏名】サティーシュ・ケイ・ナイル

(72)【発明者】

【氏名】ウィリアム・ジェイ・ピッツ

(72)【発明者】

【氏名】スリーカンタ・アール・クマール

(72)【発明者】

【氏名】ダニエル・エス・ガードナー

(72)【発明者】

【氏名】ナテサン・ムルゲサン

(72)【発明者】

【氏名】ベンカトラム・レディ・パイディ

(72)【発明者】

【氏名】ジョゼフ・ビー・サンテラ

(72)【発明者】

【氏名】ラメシュ・シストラ

(72)【発明者】

【氏名】ウー・ホン

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２００８年，18，pp.3656-3660

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２００８年，18，pp.3211-3214

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式(II)

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

〔式中、
Ｒ^１は
(ａ) ０〜４個のＲ^１ａで置換されているＣ_２−３ヒドロキシアルキル(ここで、Ｒ^１ａが独立してＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨＦ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３およびシクロプロピルから選択されている)；
(ｂ) −Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)と０〜４個のＲ^１ａで置換されているＣ_１−３アルキル(ここで、Ｒ^１ａが独立してＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨＦ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３およびシクロプロピルから選択される)；
(ｃ) ０〜７個のＲ^１ａで置換されているＣ_４−８アルキル(ここで、Ｒ^１ａが独立してＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、シクロプロピルおよび−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)_２から選択される)；
(ｄ) −(ＣＨ_２)_２−４ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−６アルキル)、−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−６アルキル)、−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ_２)_０−１ＮＨ(Ｃ_１−６アルキル)または−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ_２)_０−１Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)_２；
(ｅ) −ＯＨ、−ＯＣＨ_３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_３−６シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_３−６フルオロシクロアルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)_２ＣＨ_３、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、−Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｓ(Ｃ_１−３アルキル)、チアゾリル、メチルピラゾリルならびに−ＯＨおよびシクロプロピルで置換されているＣ_１−３アルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているシクロヘキシル；
(ｆ) −(ＣＨ_２)_２(フェニル)(ここで、該フェニルは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)または−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２で置換されている)；または
(ｇ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)で置換されているピペリジニルであり；
Ｒ^２はフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリルであり、各々Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３、−Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨ(シクロプロピル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨ(テトラヒドロピラニル)、ヒドロキシピロリジニル、＝Ｏ、−Ｏ(ピペリジニル)およびピリジニルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ^３は：
(ａ) Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３およびＣ_３−６シクロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ_１−６アルキル；
(ｂ) Ｆ、−ＯＨ、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＨ_３、−ＣＦ_２Ｈ、−ＮＨ_２および−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_２ＣＨ_３から独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているＣ_３−６シクロアルキル；
(ｃ) オキセタニル、テトラヒドロピラニルまたはフルオロテトラヒドロピラニル；
(ｄ) −ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ(Ｏ)_２(Ｃ_１−３アルキル)、ピラゾリル、イミダゾリルおよびメチルテトラゾリルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているフェニル；または
(ｅ)

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^１が
(ａ) −Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)と０〜４個のＲ^１ａで置換されているＣ_１−３アルキル(ここで、Ｒ^１ａがＦ、−ＯＨおよび−ＣＦ_３から独立して選択される)；
(ｂ) ０〜５個のＲ^１ａで置換されているＣ_４−８アルキル(ここで、Ｒ^１ａが独立してＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、シクロプロピルおよび−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)_２から選択される)；
(ｃ) −(ＣＨ_２)_２−４ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)または−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)_２；
(ｄ) −ＯＨ、−ＯＣＨ_３、Ｃ_１−３アルキル、−ＯＣＨ_３、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_３−５シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フルオロシクロプロピル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、−Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−２アルキル)、−Ｓ(Ｃ_１−２アルキル)、チアゾリル、メチルピラゾリルならびに−ＯＨおよびシクロプロピルで置換されているＣ_１−３アルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているシクロヘキシル；
(ｅ) −(ＣＨ_２)_２(フェニル)(ここで、該フェニルは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ_３)または−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２で置換されている)；または
(ｆ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)で置換されているピペリジニルであり；
Ｒ^２がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリルであり、各々Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３、−Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨ(シクロプロピル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨ(テトラヒドロピラニル)、ヒドロキシピロリジニル、−Ｏ(ピペリジニル)およびピリジニルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているか；または＝Ｏで置換されているピリダジニルであり；
Ｒ^３が
(ａ) Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３およびシクロプロピルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されているＣ_１−５アルキル；
(ｂ) Ｆ、−ＯＨ、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＨ_３、−ＣＦ_２Ｈ、−ＮＨ_２および−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_２ＣＨ_３から独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているＣ_３−６シクロアルキル；
(ｃ) オキセタニル、テトラヒドロピラニルまたはフルオロテトラヒドロピラニル；
(ｄ) −ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、Ｃ_１−２ヒドロキシアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ(Ｏ)_２ＣＨ_３、ピラゾリル、イミダゾリルおよびメチルテトラゾリルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているフェニル；または
(ｅ)

【化3】

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である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨＦＣ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨＦＣ(ＣＨ_３)_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨＦＣ(ＣＨ_２ＣＨ_３)_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨＦＣＨ_２ＯＣＨ_３、−(ＣＨ_２)_３ＯＣＨ_３、−(ＣＨ_２)_３ＯＣ(ＣＨ_３)_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ_３、−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ_３)_２、−ＣＨ_２ＣＨＦＣ(ＣＨ_３)_２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)_２、

【化4】

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であり；
Ｒ^２が

【化5】

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であり；
Ｒ^３がＣ_２−５アルキル、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨＦＣＨ_３、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＦ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ_３)(シクロプロピル)、Ｃ_３−４シクロアルキル、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^１が
(ａ) −Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)と０〜４個のＲ^１ａで置換されているＣ_１−３アルキル(ここで、Ｒ^１ａがＦ、−ＯＨおよび−ＣＦ_３から独立して選択される)；
(ｂ) ０〜５個のＲ^１ａで置換されているＣ_４−８アルキル(ここで、Ｒ^１ａが独立してＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、シクロプロピルおよび−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)_２から選択される)；または
(ｃ) −(ＣＨ_２)_２−４ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)または−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)_２である、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^１が−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、Ｃ_１−３アルキル、−ＯＣＨ_３、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_３−５シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フルオロシクロプロピル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、−Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−２アルキル)、−Ｓ(Ｃ_１−２アルキル)、チアゾリル、メチルピラゾリルならびに−ＯＨおよびシクロプロピルで置換されているＣ_１−３アルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されたシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^３がＣ_２−５アルキル、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨＦＣＨ_３、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＦ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ_３)(シクロプロピル)である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^３がＣ_３−４シクロアルキル、

【化7】

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である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^３が

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^２が

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。

【請求項10】

請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の１個以上および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。

【請求項11】

炎症性疾患または自己免疫性疾患の処置における治療に使用するための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。

【請求項12】

疾患がクローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患；グレーブス病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬；クリオピリン関連周期性症候群、ＴＮＦ受容体関連周期熱症候群、家族性地中海熱、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経障害性疼痛、痛風および痛風関節炎から選択される、請求項１１に記載の化合物。

【請求項13】

炎症性疾患または自己免疫性疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、ＩＲＡＫ−４の調節を含むキナーゼ阻害剤として有用な化合物に関する。ここで提供されるのは、単環式ヘテロアリール置換ピリジル化合物、このような化合物を含む粗製物およびその使用方法である。本発明は、さらに、キナーゼ調節と関係する状態の処置に有用な、本発明の化合物を少なくとも１個含む医薬組成物および哺乳動物におけるＩＲＡＫ−４を含むキナーゼ群の活性を阻害する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
Ｔｏｌｌ／ＩＬ−１受容体ファミリーメンバーは、炎症および宿主抵抗性の重要なレギュレーターである。Ｔｏｌｌ様受容体(ＴＬＲ)ファミリーは、細菌、真菌、寄生虫およびウイルスを含む感染性生物由来の分子パターンを認識する(Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)に総括)。本受容体に結合するリガンドは、本受容体に結合するリガンドは、アダプター分子と二量体化し、Ｔｏｌｌ／ＩＬ−１受容体(ＴＩＲ)ドメインと呼ばれる受容体の保存細胞質モチーフへの動員を誘発する。ＴＬＲ３の全ＴＬＲはアダプター分子ＭｙＤ８８を動員する。ＩＬ−１受容体ファミリーはまた細胞質ＴＩＲモチーフを含み、リガンド結合によりＭｙＤ８８を動員する(Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)に総括)。

【0003】

セリン／スレオニンキナーゼ群のＩＲＡＫファミリーのメンバーは、ＭｙＤ８８との相互作用を用いて受容体へ動員される。本ファミリーは４メンバーからなる。ＩＲＡＫ４がＭｙＤ８８依存的ＴＬＲおよびＩＬ−１Ｒファミリーメンバーを介するシグナル伝達の開始に重要で、非冗長性の役割を有することを示すいくつかの証拠がある。構造データは、ＩＲＡＫ４がＭｙＤ８８と直接相互作用し、その後ＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ２のいずれかを当該受容体複合体に動員して下流シグナル伝達を促進することを確認する(Lin, S. et al., Nature, 465:885-890 (2010))。ＩＲＡＫ４はＩＲＡＫ１を直接リン酸化して、Ｅ３ユビキチンリガーゼＴＲＡＦ６への下流シグナル伝達を促進し、セリン／スレオニンキナーゼＴＡＫ１の活性化と続くＮＦκＢ経路およびＭＡＰＫカスケードの活性化を誘発する(Flannery, S. et al., Biochem. Pharmacol., 80:1981-1991 (2010))。ＩＲＡＫ４発現を欠くヒト患者のサブセットが同定された(Picard, C. et al., Science, 299:2076-2079 (2003))。これらの患者からの細胞はＴＬＲ３を除く全ＴＬＲアゴニストならびにＩＬ−１βおよびＩＬ−１８を含むＩＬ−１ファミリーのメンバーに応答できない(Ku, C. et al., J. Exp. Med., 204:2407-2422 (2007))。マウスでのＩＲＡＫ４の欠失は、ＩＬ−１、ＩＬ−１８ならびにＴＬＲ３以外の全ＴＬＲ依存性応答の重度の阻止を起こす(Suzuki, N. et al., Nature, 416:750-754 (2002))。対照的に、ＩＲＡＫ１(Thomas, J.A. et al., J. Immunol., 163:978-984 (1999); Swantek, J.L. et al., J. Immunol., 164:4301-4306 (2000))またはＩＲＡＫ２(Wan, Y. et al., J. Biol. Chem., 284:10367-10375 (2009))の欠失は、シグナル伝達の部分的喪失を起こす。さらに、ＩＲＡＫ４は、キナーゼ活性がシグナル伝達の開始に必要であることが示されているＩＲＡＫファミリーの唯一のメンバーである。マウスゲノムにおける野生型ＩＲＡＫ４のキナーゼ不活性変異体(ＫＤＫＩ)への置き換えは、ＩＬ−１、ＩＬ−１８およびＴＬＲ３以外の全ＴＬＲを含む、全てのＭｙＤ８８依存性受容体を介するシグナル伝達を障害する(Koziczak-Holbro, M. et al., J. Biol. Chem., 282:13552-13560 (2007); Kawagoe, T. et al., J. Exp. Med., 204:1013-1024 (2007); およびFraczek, J. et al., J. Biol. Chem., 283:31697-31705 (2008))。

【0004】

野生型動物と比較して、ＩＲＡＫ４ ＫＤＫＩマウスは、多発性硬化症(Staschke, K.A. et al., J. Immunol., 183:568-577 (2009))、リウマチ性関節炎(Koziczak-Holbro, M. et al., Arthritis Rheum., 60:1661-1671 (2009))、アテローム性動脈硬化症(Kim, T.W. et al., J. Immunol., 186:2871-2880 (2011)およびRekhter, M. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 367:642-648 (2008))および心筋梗塞(Maekawa, Y. et al., Circulation, 120:1401-1414 (2009))のマウスモデルにおける疾患重症度の大きな減少を示す。報告されいるように、ＩＲＡＫ４阻害剤は全ＭｙＤ８８依存性シグナル伝達を遮断する。ＭｙＤ８８依存性ＴＬＲは、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、心血管疾患、メタボリック症候群、敗血症、全身性エリテマトーデス、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、自己免疫性ブドウ膜炎、乾癬、喘息、アレルギー、Ｉ型糖尿病および同種移植片拒絶反応の病因に寄与することが示されている(Keogh, B. et al., Trends Pharmacol. Sci., 32:435-442 (2011); Mann, D.L., Circ. Res., 108:1133-1145 (2011); Jiang, W.et al., J. Invest. Dermatol. (2013) doi: 10.1038/jid.2013.57; Horton, C.G. et al., Mediators Inflamm., Article ID 498980 (2010), doi:10.1155/2010/498980; Goldstein, D.R. et al., J. Heart Lung Transplant., 24:1721-1729 (2005); and Cario, E., Inflamm. Bowel Dis., 16:1583-1597 (2010)). Oncogenically active MyD88 mutations in diffuse large B cell lymphomas have been identified that are sensitive to IRAK4 inhibition (Ngo, V.N. et al., Nature, 470:115-121 (2011))。全ゲノム配列決定はまた慢性リンパ性白血病およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症と関係したＭｙＤ８８の変異も同定しており、ＩＲＡＫ４阻害剤が白血病処置においても有用であり得ることを示唆する(Puente, X.S. et al., Nature, 475:101-105 (2011); Treon, S.P. et.al., New Engl. J. Med., 367:826-833 (2012))。

【0005】

ＴＬＲシグナル伝達遮断に加えて、ＩＲＡＫ４阻害剤はまたＩＬ−１ファミリーメンバーによるシグナル伝達も遮断する。ＩＬ−１の中和は、痛風；痛風関節炎；２型糖尿病；クリオピリン関連周期性症候群(ＣＡＰＳ)、ＴＮＦ受容体関連周期熱症候群(ＴＲＡＰＳ)、家族性地中海熱(ＦＭＦ)、成人スチル病を含む自己炎症性疾患；全身型若年性特発性関節炎；卒中；ＧＶＨＤ；くすぶり型多発性骨髄腫；再発性心膜炎；骨関節症；気腫を含む多数の疾患に有効であることが示されている(Dinarello, C.A., Eur. J. Immunol., 41:1203-1217 (2011)およびCouillin, I. et al., J. Immunol., 183:8195-8202 (2009))。アルツハイマー病のマウスモデルにおいて、ＩＬ−１受容体の遮断は認知欠損を改善し、タウ病理を減弱し、アミロイド−βのオリゴマー形態を減少した(Kitazawa, M. et al., J. Immunol., 187:6539-6549 (2011))。ＩＬ−１はまた適応免疫と密接に関係し、ＴＨ１７エフェクターＴ細胞サブセットの分化を駆動することも示されている(Chung, Y. et al., Immunity, 30:576-587 (2009))。それゆえに、ＩＲＡＫ４阻害剤は、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性ブドウ膜炎およびリウマチ性関節炎を含むＴＨ１７関連疾患に効果を有すると予測される(Wilke, C.M. et al., Trends Immunol., 32:603-661 (2011))。

【0006】

タンパク質キナーゼ群の調節を含む処置が有益であり得る状態を考慮すれば、ＩＲＡＫ−４のようなタンパク質キナーゼ群を調節できる新規化合物およびこれらの化合物の使用方法が、広汎な患者に相当な治療効果をもたらすことは容易に分かる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明は、ＩＲＡＫ−４を含むタンパク質キナーゼ群の有効な阻害剤であることが判明した新規ヘテロ環式置換ピリジル化合物群に関する。

【課題を解決するための手段】

【0008】

発明の概要
一般にヘテロ環式置換ピリジル化合物と表記し得るキナーゼ活性のモジュレーターをここに提供する。

【0009】

本発明は、ＩＲＡＫ−４の阻害剤として有用であり、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の処置に有用である式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。

【0010】

本発明はまた本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの製造のための方法および中間体も提供する。

【0011】

本発明はまた薬学的に許容される担体および本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも１個を含む、医薬組成物も提供する。

【0012】

本発明はまた、処置を必要とする宿主に本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも１個の治療有効量を投与することを含む、ＩＲＡＫ−４の阻害方法も提供する。

【0013】

本発明はまた処置を必要とする宿主に本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも１個の治療有効量を投与することを含む、増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の処置方法も提供する。

【0014】

好ましい態様は炎症性疾患および自己免疫性疾患の処置方法であり、炎症性疾患の処置がさらに好ましい。特定の、炎症性疾患および自己免疫性疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患；グレーブス病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経障害性疼痛、痛風および痛風関節炎を含むが、これらに限定されない。

【0015】

別の好ましい態様は、２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む代謝疾患の処置方法である。

【0016】

本発明はまた治療に使用するための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグも提供する。

【0017】

本発明はまた、癌の処置用医薬の製造のための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用も提供する。

【0018】

本発明のこれらおよび他の特性は、開示が進むに連れて、拡張された形態で示される。

【0019】

発明の態様の詳細な記載
ここに提供されるのは、式(Ｉ)

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

〔式中、
Ｒ^１は０〜７個のＲ^１ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜７個のＲ^１ａで置換されているＣ_２−６アルケニル、０〜７個のＲ^１ａで置換されているＣ_２−６アルキニル、０〜７個のＲ^１ａで置換されている−(ＣＨ_２)_ｒ−Ｃ_３−１０シクロアルキル、０〜７個のＲ^１ａで置換されている−(ＣＨ_２)_ｒ−Ｃ_６−１０アリールまたは０〜７個のＲ^１ａで置換されている−Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ_２)_ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
Ｒ^１ａは各々独立して水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＮ、ＮＯ_２、−(ＣＨ_２)_ｒＯＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＳＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)Ｒ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)ＯＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＯＣ(Ｏ)Ｒ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１１、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^ｂＣ(Ｏ)Ｒ^ｃ、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^ｂＣ(Ｏ)ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ(Ｏ)_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ(Ｏ)_ｐＲ^ｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ^ｃ、−Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ｃ、０〜２個のＲ^ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ^ａで置換されている−(ＣＨ_２)_ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲ^ａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ_２)_ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ^２は０〜４個のＲ^２ａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^２ａは各々独立して水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、−(ＣＨ_２)_ｒＯＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＳＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)Ｒ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)ＯＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＯＣ(Ｏ)Ｒ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１１、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^ｂＣ(Ｏ)Ｒ^ｃ、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^ｂＣ(Ｏ)ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ(Ｏ)_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ(Ｏ)_ｐＲ^ｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ^ｃ、−Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ｃ、０〜２個のＲ^ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜１個のＲ^ａで置換されている−(ＣＨ_２)_ｒ−３〜１４員炭素環または０〜２個のＲ^ａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ_２)_ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；

【0020】

Ｒ^３は０〜３個のＲ^３ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ^３ａで置換されているＣ_２−６アルケニル、０〜３個のＲ^３ａで置換されているＣ_２−６アルキニル、０〜３個のＲ^３ａで置換されているＣ_３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ^３ａで置換されているＣ_６−１０アリールまたは０〜３個のＲ^３ａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環であり；
Ｒ^３ａは各々独立して水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＮ、ＮＯ_２、−(ＣＨ_２)_ｒＯＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＳＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)Ｒ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)ＯＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＯＣ(Ｏ)Ｒ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１１、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^ｂＣ(Ｏ)Ｒ^ｃ、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^ｂＣ(Ｏ)ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ(Ｏ)_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ(Ｏ)_ｐＲ^ｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ^ｃ、−Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ｃ、０〜３個のＲ^ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ^ａで置換されている−(ＣＨ_２)_ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲ^ａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ_２)_ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
Ｒ^４およびＲ^５は独立して水素または０〜１個のＲ^ｆで置換されているＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^１１は各々独立して
(ｉ) 水素、０〜１個のＲ^ｆで置換されているＣ_１−６アルキル、ＣＦ_３、０〜１個のＲ^ｆで置換されているＣ_３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ^ｄで置換されている−(ＣＨ)_ｒ−フェニルまたは０〜３個のＲ^ｄで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ_２)_ｒ−５〜７員ヘテロ環であるか；または
(ii) 第一のＲ^１１が第二のＲ^１１および両者が結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは４−(Ｃ_１−６アルキル)ピペラジニル環を形成してよく；
Ｒ^ａは各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＮ、ＮＯ_２、−(ＣＨ_２)_ｒＯＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＳＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)Ｒ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)ＯＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＯＣ(Ｏ)Ｒ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１１、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^ｂＣ(Ｏ)Ｒ^ｃ、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^ｂＣ(Ｏ)ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ(Ｏ)_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ(Ｏ)_ｐＲ^ｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ^ｃ、−Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ｃ、０〜３個のＲ^ｆで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲ^ｆで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ_２)_ｒ−５〜７員ヘテロ環であるか、隣接するまたは同じ炭素原子上の２個のＲ^ａは式−Ｏ−(ＣＨ_２)_ｎ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−の環状アセタールを形成し、ここで、ｎは１または２であり；
Ｒ^ｂは水素、０〜２個のＲ^ｄで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜２個のＲ^ｄで置換されているＣ_３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲ^ｄで置換されている(ＣＨ_２)_ｒ−フェニルであり；
Ｒ^ｃは０〜３個のＲ^ｆで置換されているＣ_１−６アルキル、０〜３個のＲ^ｆで置換されている−(ＣＨ_２)_ｒ−Ｃ_３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲ^ｆで置換されている−(ＣＨ_２)_ｒ−フェニルであり；
Ｒ^ｄは各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、−ＯＲ^ｅ、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ｅＲ^ｅ、−ＮＲ^ｅＣ(Ｏ)ＯＲ^ｃ、Ｃ_１−６アルキルまたは０〜３個のＲ^ｆで置換されている−(ＣＨ_２)_ｒ−フェニルであり；
Ｒ^ｅは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲ^ｆで置換されている−(ＣＨ_２)_ｒ−フェニルであり；
Ｒ^ｆは各々独立して水素、ハロ、ＮＨ_２、ＯＨ、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＣＦ_３またはＯ(Ｃ_１−６アルキル)であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３または４である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１個の化学物質である。

【0021】

他の態様において提供されるのは、Ｒ^２がピリジル、チアゾリル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルであり、各基がＲ^２ａから選択される０〜４個の基で置換されている、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である。

【0022】

他の態様において、Ｒ^４およびＲ^５の両者が水素である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0023】

他の態様において、式(II)

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

〔式中、
Ｒ^１はＣ_１−６アルキル、−(ＣＨ_２)_ｒＣ_３−１０シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ_２)_ｒ−５〜７員ヘテロ環または−(ＣＨ_２)_ｒ−フェニルであり、各基は０〜４個のＲ^１ａで置換されており；
Ｒ^１ａは各々独立して水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＮ、ＮＯ_２、−(ＣＨ_２)_ｒＯＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＳＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)Ｒ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)ＯＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＯＣ(Ｏ)Ｒ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１１、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^ｂＣ(Ｏ)Ｒ^ｃ、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^ｂＣ(Ｏ)ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ(Ｏ)_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ(Ｏ)_ｐＲ^ｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ^ｃ、−Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ｃ、０〜２個のＲ^ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ^ａで置換されている−(ＣＨ_２)_ｒ−３〜１４員炭素環(水素または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ_２)または０〜３個のＲ^ａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ_２)_ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ^２はピリジル、チアゾリル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルであり、各基がＲ^２ａから選択される０〜４個の基で置換されており；
Ｒ^２ａは各々独立して水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、−(ＣＨ_２)_ｒＯＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＳＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)Ｒ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)ＯＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＯＣ(Ｏ)Ｒ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１１、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^ｂＣ(Ｏ)Ｒ^ｃ、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^ｂＣ(Ｏ)ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ(Ｏ)_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ(Ｏ)_ｐＲ^ｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ^ｃ、−Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ｃ、０〜２個のＲ^ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜１個のＲ^ａで置換されている−(ＣＨ_２)_ｒ−３〜１４員炭素環または０〜１個のＲ^ａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ_２)_ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；

【0024】

Ｒ^３はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、フェニルまたは０〜３個のＲ^３ａを含むＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環であり；
Ｒ^３ａは各々独立して水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＮ、ＮＯ_２、−(ＣＨ_２)_ｒＯＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＳＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)Ｒ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)ＯＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＯＣ(Ｏ)Ｒ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１１、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^ｂＣ(Ｏ)Ｒ^ｃ、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^ｂＣ(Ｏ)ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ(Ｏ)_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ(Ｏ)_ｐＲ^ｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ^ｃ、−Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ｃ、０〜３個のＲ^ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ^ａで置換されている−(ＣＨ_２)_ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲ^ａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ_２)_ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
Ｒ^１１は各々独立して水素、０〜１個のＲ^ｆで置換されているＣ_１−６アルキル、ＣＦ_３、０〜１個のＲ^ｆで置換されているＣ_３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲ^ｄで置換されている−ＣＨ_２−フェニルまたは０〜３個のＲ^ｄで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ_２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ^ａは各々独立して：
(ｉ) 水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＮ、ＮＯ_２、−(ＣＨ_２)_ｒＯＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＳＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)Ｒ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)ＯＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＯＣ(Ｏ)Ｒ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１１、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^ｂＣ(Ｏ)Ｒ^ｃ、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^ｂＣ(Ｏ)ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｂＣ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１１、−Ｓ(Ｏ)_ｐＮＲ^１１Ｒ^１１、−ＮＲ^ｂＳ(Ｏ)_ｐＲ^ｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ^ｃ、−Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｒ−３〜１４員炭素環または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ_２)_ｒ−５〜７員ヘテロ環であるか；または
(ii) 隣接するまたは同じ炭素原子上の２個のＲ^ａは式−Ｏ−(ＣＨ_２)_ｎ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−の環状アセタールを形成し、ここで、ｎは１または２であり；
Ｒ^ｂは水素、０〜２個のＲ^ｄで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜２個のＲ^ｄで置換されているＣ_３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲ^ｄで置換されている−(ＣＨ_２)_ｒ−フェニルであり；
Ｒ^ｃはＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲ^ｆで置換されている−(ＣＨ_２)_ｒ−フェニルであり；
Ｒ^ｄは各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、−ＯＲ^ｅ、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)Ｒ^ｅ、−ＮＲ^ｅＲ^ｅ、−ＮＲ^ｅＣ(Ｏ)ＯＲ^ｃ、Ｃ_１−６アルキルまたは０〜３個のＲ^ｆで置換されている−(ＣＨ_２)_ｒ−フェニルであり；
Ｒ^ｅは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲ^ｆで置換されている−(ＣＨ_２)_ｒ−フェニルであり；
Ｒ^ｆは水素、ハロ、ＮＨ_２、ＯＨまたはＯ(Ｃ_１−６アルキル)であり；
ｒは０、１、２、３または４であり；
ｐは０、１または２である。〕
の構造を有する式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0025】

他の態様において、Ｒ^２がチアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルであり、各基が０〜４個のＲ^２ａで置換されている、化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0026】

好ましい態様において、Ｒ^２ａが独立して＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−(ＣＨ_２)_ｒＯＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)Ｒ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)ＯＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１、０〜２個のＲ^ａで置換されているＣ_１−６アルキルまたはピリジルである、化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0027】

特に好ましい態様において、Ｒ^ｂがエチルまたはメチルであり、Ｒ^１１が水素であり、ｒが０である、化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0028】

より好ましい態様において、Ｒ^２が

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0029】

さらに別のより好ましい態様において、
Ｒ^１がＣ_１−６アルキル、−(ＣＨ_２)_ｒＣ_３−１０シクロアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ_２)_ｒ−６員ヘテロ環または−(ＣＨ_２)_ｒ−フェニルであり、各基が０〜４個のＲ^１ａで置換されており；
Ｒ^１ａが各々独立して：
(ｉ) Ｆ、ＣＦ_３、ＣＮ、−(ＣＨ_２)_ｒＯＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１１、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^ｂＣ(Ｏ)Ｒ^ｃまたは−ＮＲ^ｂＣ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１１であるか；または
(ii) Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル(特にシクロプロピルまたはシクロブチル)、フェニルまたは炭素原子およびＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環(特にピロリジニルまたはモルホリニル)であり、各基が０〜４個のＲ^ａで置換されており；
Ｒ^ａが独立して水素、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１１、Ｃ_１−４アルキルまたは炭素原子およびＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環(特にトリアゾリル)であり；
Ｒ^ｂが水素またはメチルであり；
Ｒ^ｃが、各々独立して
(ｉ) Ｃ_１−４アルキル；または
(ii) Ｃ_３−６シクロアルキル(特にシクロペンチルまたはシクロヘキシル)またはフェニルであり；
Ｒ^１１が各々独立して水素またはＣ_１−４アルキルであり；
ｒが０、１、２、３または４である、
式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0030】

他の態様において、Ｒ^１がＣ_１−６アルキルまたはシクロヘキシルであり、各々０〜４個のＲ^１ａで置換されている、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0031】

さらなる態様において、Ｒ^１が

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0032】

他の態様において、
Ｒ^３がＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環(特にテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニル)であり、各基が場合により０〜３個のＲ^３ａで置換されていてよく；
Ｒ^３ａが各々独立して
(ｉ) 水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、−(ＣＨ_２)_ｒＯＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)ＯＲ^ｂ、−(ＣＨ_２)_ｒＮＲ^１１Ｒ^１１または−(ＣＨ_２)_ｒＣ(Ｏ)ＮＲ^１１Ｒ^１１であるか；または
(ii) Ｃ_１−６アルキル、−(ＣＨ_２)_ｒ−フェニル、Ｃ_３−１０シクロアルキルまたは炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)_ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ_２)_ｒ−５〜７員ヘテロ環であり、各基が０〜３個のＲ^ａで置換されており；
Ｒ^ａが水素、Ｆ、Ｃｌまたは−(ＣＨ_２)_ｒＯＲ^ｂであり；
Ｒ^ｂが水素、ＣＨＦ_２またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^１１が独立して水素、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−ＣＦ_３または場合によりＯＨで置換されていてよいＣ_１−４アルキルであり；
ｒが０、１、２、３または４である、
式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0033】

他の好ましい態様において、Ｒ^３がメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはテトラヒドロピラニルであり、各基がＦおよび−ＣＦ_３から独立して選択される０〜２個の基で置換されている、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0034】

他の態様において、Ｒ^３が次の−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ(ＣＨ_３)_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、式(Ｉ)の化合物が提供される。

【0035】

一つの態様において、Ｒ^１がＣ_１−６アルキル、シクロヘキシルまたはピペリジニルであり、各々０〜４個のＲ^１ａで置換されている、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0036】

一つの態様において、
Ｒ^１が−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨＦＣ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ^２が

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ^３が−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ(ＣＨ_３)_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ(フェニル)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ_２(ＯＨ)、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

である、
式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0037】

一つの態様において、Ｒ^１が−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨＦＣ(ＣＨ_３)_２ＯＨである、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0038】

一つの態様において、Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨＦＣ(ＣＨ_３)_２ＯＨである、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0039】

一つの態様において、Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨＦＣ(ＣＨ_３)_２ＯＨである、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0040】

一つの態様において、Ｒ^１が

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

である、式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。

【0041】

一つの態様において、Ｒ^１が

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0042】

一つの態様において、Ｒ^１が

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0043】

一つの態様において、Ｒ^１が

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0044】

一つの態様において、Ｒ^２が０〜４個のＲ^２ａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールである、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0045】

一つの態様において、Ｒ^２が０〜４個のＲ^２ａで置換されている、１個の窒素ヘテロ原子と０〜１個のＮ、ＯおよびＳから選択される付加的ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールである、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0046】

一つの態様において、Ｒ^２がチアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルであり、各基が０〜４個のＲ^２ａで置換されている、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0047】

一つの態様において、Ｒ^２が

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0048】

一つの態様において、Ｒ^２が

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0049】

一つの態様において、Ｒ^２が

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0050】

一つの態様において、Ｒ^２が

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0051】

一つの態様において、Ｒ^２が

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0052】

一つの態様において、Ｒ^２が

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0053】

一つの態様において、Ｒ^２が

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0054】

一つの態様において、Ｒ^２が

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0055】

一つの態様において、Ｒ^３が０〜３個のＲ^３ａで置換されているＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ^３ａで置換されているＣ_３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲ^３ａで置換されているテトラヒドロピラニルである、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0056】

一つの態様において、Ｒ^３が−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ(ＣＨ_３)_２または−ＣＨ_２ＣＦ_３である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0057】

一つの態様において、Ｒ^３が−ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＨ(ＣＨ_３)_２である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0058】

一つの態様において、Ｒ^３が−ＣＨ(ＣＨ_３)_２である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0059】

一つの態様において、Ｒ^３がシクロプロピル、シクロブチル、

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0060】

一つの態様において、Ｒ^３がシクロプロピルまたはシクロブチルである、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0061】

一つの態様において、Ｒ^３が−ＣＨ(フェニル)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ_２(ＯＨ)である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0062】

一つの態様において、Ｒ^１が０〜４個のＲ^１ａで置換されているＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^２がピリミジニルであり、各基がＲ^２ａから選択される０〜１個の基で置換されており；Ｒ^３が０〜３個のＲ^３ａで置換されているＣ_１−４アルキルであり；各Ｒ^１ａが独立してＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２またはＣＮであり；Ｒ^２ａがＣＮまたは−ＮＲ^１１Ｒ^１１であり；各Ｒ^３ａが独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２またはＣＮである、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0063】

一つの態様において、Ｒ^１が０〜２個のＲ^１ａで置換されているＣ_４−６アルキルであり；各Ｒ^１ａが独立してＦまたはＯＨであり；Ｒ^２がＣＮで置換されているピリミジニルであり；Ｒ^３がＣ_２−３アルキルである、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0064】

一つの態様において、Ｒ^１が０〜４個のＲ^１ａで置換されているＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^２がピリミジニルであり、各基がＲ^２ａから選択される０〜１個の基で置換されており；Ｒ^３が０〜３個のＲ^３ａで置換されているＣ_１−６アルキルである、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0065】

一つの態様において、
Ｒ^１が−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨＦＣ(ＣＨ_３)_２ＯＨであり；
Ｒ^２が

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ^３が−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ(ＣＨ_３)_２または−ＣＨ_２ＣＦ_３である、
式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0066】

一つの態様において、
Ｒ^１が−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨＦＣ(ＣＨ_３)_２ＯＨであり；
Ｒ^２が

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ^３が−ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＨ(ＣＨ_３)_２である、
式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0067】

一つの態様において、
Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨＦＣ(ＣＨ_３)_２ＯＨであり；
Ｒ^２が

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ^３が−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ(ＣＨ_３)_２または−ＣＨ_２ＣＦ_３である、
式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0068】

一つの態様において、
Ｒ^１が−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨＦＣ(ＣＨ_３)_２ＯＨであり；
Ｒ^２が

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ^３が−ＣＨ(ＣＨ_３)_２である、
式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0069】

一つの態様において、
Ｒ^１が−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨＦＣ(ＣＨ_３)_２ＯＨであり；
Ｒ^２が

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ^３が−ＣＨ(ＣＨ_３)_２である、
式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0070】

一つの態様において、
Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨＦＣ(ＣＨ_３)_２ＯＨであり；
Ｒ^２が

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ^３が−ＣＨ(ＣＨ_３)_２である、
式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0071】

一つの態様において、次の式を有する、式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【0072】

一つの態様において、次の式を有する式(II)の化合物が提供される。

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【0073】

一つの態様において、次の式を有する式(II)の化合物がＨＣｌ塩として提供される。

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【0074】

一つの態様において、
Ｒ^１が
(ａ) ０〜４個のＲ^１ａで置換されているＣ_２−３ヒドロキシアルキル(ここで、Ｒ^１ａが独立してＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨＦ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３およびシクロプロピルから選択される)；
(ｂ) −Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)と０〜４個のＲ^１ａで置換されているＣ_１−３アルキル(ここで、Ｒ^１ａが独立してＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨＦ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３およびシクロプロピルから選択される)；
(ｃ) ０〜７個のＲ^１ａで置換されているＣ_４−８アルキル(ここで、Ｒ^１ａが独立してＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、シクロプロピルおよび−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)_２から選択される)；
(ｄ) −(ＣＨ_２)_２−４ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−６アルキル)、−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−６アルキル)、−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ_２)_０−１ＮＨ(Ｃ_１−６アルキル)または−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ_２)_０−１Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)_２；
(ｅ) −ＯＨ、−ＯＣＨ_３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_３−６シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_３−６フルオロシクロアルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)_２ＣＨ_３、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、−Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｓ(Ｃ_１−３アルキル)、チアゾリル、メチルピラゾリルならびに−ＯＨおよびシクロプロピルで置換されているＣ_１−３アルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているシクロヘキシル；
(ｆ) −(ＣＨ_２)_２(フェニル)(ここで、該フェニルが−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)または−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２で置換されている)；または
(ｇ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)で置換されているピペリジニル
であり；
Ｒ^２がフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリルであり、各々Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３、−Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨ(シクロプロピル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨ(テトラヒドロピラニル)、ヒドロキシピロリジニル、＝Ｏ、−Ｏ(ピペリジニル)およびピリジニルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されており；

【0075】

Ｒ^３が：
(ａ) Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３およびＣ_３−６シクロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ_１−６アルキル；
(ｂ) Ｆ、−ＯＨ、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＨ_３、−ＣＦ_２Ｈ、−ＮＨ_２および−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_２ＣＨ_３から独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているＣ_３−６シクロアルキル；
(ｃ) オキセタニル、テトラヒドロピラニルまたはフルオロテトラヒドロピラニル；
(ｄ) −ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ(Ｏ)_２(Ｃ_１−３アルキル)、ピラゾリル、イミダゾリルおよびメチルテトラゾリルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているフェニル；または
(ｅ)

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

である、
式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0076】

一つの態様において、
Ｒ^１が
(ａ) −Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)と０〜４個のＲ^１ａで置換されているＣ_１−３アルキル(ここで、Ｒ^１ａがＦ、−ＯＨおよび−ＣＦ_３から独立して選択される)；
(ｂ) ０〜５個のＲ^１ａで置換されているＣ_４−８アルキル(ここで、Ｒ^１ａが独立してＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、シクロプロピルおよび−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)_２から選択される)；
(ｃ) −(ＣＨ_２)_２−４ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)または−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)_２；
(ｄ) −ＯＨ、−ＯＣＨ_３、Ｃ_１−３アルキル、−ＯＣＨ_３、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_３−５シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フルオロシクロプロピル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、−Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−２アルキル)、−Ｓ(Ｃ_１−２アルキル)、チアゾリル、メチルピラゾリルならびに−ＯＨおよびシクロプロピルで置換されているＣ_１−３アルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているシクロヘキシル；
(ｅ) −(ＣＨ_２)_２(フェニル)(ここで、該フェニルが−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ_３)または−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２で置換されている)；または
(ｆ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)で置換されているピペリジニル
であり；
Ｒ^２がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリルであり、各々Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３、−Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨ(シクロプロピル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨ(テトラヒドロピラニル)、ヒドロキシピロリジニル、−Ｏ(ピペリジニル)およびピリジニルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているか；または＝Ｏで置換されているピリダジニルであり；
Ｒ^３が：
(ａ) Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３およびシクロプロピルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されているＣ_１−５アルキル；
(ｂ) Ｆ、−ＯＨ、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＨ_３、−ＣＦ_２Ｈ、−ＮＨ_２および−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_２ＣＨ_３から独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているＣ_３−６シクロアルキル；
(ｃ) オキセタニル、テトラヒドロピラニルまたはフルオロテトラヒドロピラニル；
(ｄ) −ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、Ｃ_１−２ヒドロキシアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ(Ｏ)_２ＣＨ_３、ピラゾリル、イミダゾリルおよびメチルテトラゾリルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているフェニル；または
(ｅ)

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0077】

一つの態様において、
Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨＦＣ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨＦＣ(ＣＨ_３)_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨＦＣ(ＣＨ_２ＣＨ_３)_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨＦＣＨ_２ＯＣＨ_３、−(ＣＨ_２)_３ＯＣＨ_３、−(ＣＨ_２)_３ＯＣ(ＣＨ_３)_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ_３、−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ_３)_２、−ＣＨ_２ＣＨＦＣ(ＣＨ_３)_２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)_２、

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ^２が

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

であり；

【0078】

Ｒ^３がＣ_２−５アルキル、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨＦＣＨ_３、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＦ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ_３)(シクロプロピル)、Ｃ_３−４シクロアルキル、

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0079】

一つの態様において
Ｒ^１が：
(ａ) −Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)と０〜４個のＲ^１ａで置換されているＣ_１−３アルキル(ここで、Ｒ^１ａがＦ、−ＯＨおよび−ＣＦ_３から独立して選択される)；
(ｂ) ０〜５個のＲ^１ａで置換されているＣ_４−８アルキル(ここで、Ｒ^１ａが独立してＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、シクロプロピルおよび−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)_２から選択される)；または
(ｃ) −(ＣＨ_２)_２−４ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)または
−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)_２である、
式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0080】

一つの態様において、Ｒ^１が−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、Ｃ_１−３アルキル、−ＯＣＨ_３、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_３−５シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フルオロシクロプロピル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、−Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−２アルキル)、−Ｓ(Ｃ_１−２アルキル)、チアゾリル、メチルピラゾリルならびに−ＯＨおよびシクロプロピルで置換されているＣ_１−３アルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているシクロヘキシルである、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0081】

一つの態様において、Ｒ^３がＣ_２−５アルキル、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨＦＣＨ_３、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＦ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨまたは−ＣＨ(ＣＨ_３)(シクロプロピル)である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0082】

一つの態様において、Ｒ^３がＣ_３−４シクロアルキル、

【化36】

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である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0083】

一つの態様において、Ｒ^３が

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0084】

一つの態様において、Ｒ^２が

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0085】

一つの態様において、実施例２〜１６８の化合物から選択される、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0086】

一つの態様において、Ｒ^１が(ａ)０〜４個のＲ^１ａで置換されているＣ_２−３ヒドロキシアルキル(ここで、Ｒ^１ａが独立してＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨＦ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３およびシクロプロピルから選択される)；(ｂ)−Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)と０〜４個のＲ^１ａで置換されているＣ_１−３アルキル(ここで、Ｒ^１ａが独立してＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨＦ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３およびシクロプロピルから選択される)；または(ｃ)０〜７個のＲ^１ａで置換されているＣ_４−８アルキル(ここで、Ｒ^１ａが独立してＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、シクロプロピルおよび−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)_２から選択される)である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。この態様に包含されるのは、Ｒ^１が−Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)と０〜４個のＲ^１ａで置換されているＣ_１−３アルキル(ここで、Ｒ^１ａがＦ、−ＯＨおよび−ＣＦ_３から独立して選択される)；または０〜５個のＲ^１ａで置換されているＣ_４−８アルキル(こおｋで、Ｒ^１ａが独立してＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、シクロプロピルおよび−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)_２から選択される)である、化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨＦＣ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨＦＣ(ＣＨ_３)_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨＦＣ(ＣＨ_２ＣＨ_３)_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨＦＣＨ_２ＯＣＨ_３、−(ＣＨ_２)_３ＯＣＨ_３、−(ＣＨ_２)_３ＯＣ(ＣＨ_３)_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨＦＣ(ＣＨ_３)_２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)_２である、化合物である。

【0087】

一つの態様において、Ｒ^１が−(ＣＨ_２)_２−４ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−６アルキル)、−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−６アルキル)、−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ_２)_０−１ＮＨ(Ｃ_１−６アルキル)または−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ_２)_０−１Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)_２である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。この態様に包含されるのは、Ｒ^１が−(ＣＨ_２)_２−４ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)または−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−３アルキル)_２である、化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ^１が−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ_３または−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ_３)_２である、化合物である。

【0088】

一つの態様において、Ｒ^１が−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_３−６シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_３−６フルオロシクロアルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)_２ＣＨ_３、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、−Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｓ(Ｃ_１−３アルキル)、チアゾリル、メチルピラゾリルならびに−ＯＨおよびシクロプロピルで置換されているＣ_１−３アルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているシクロヘキシルである、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。この態様に包含されるのは、Ｒ^１が−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、Ｃ_１−３アルキル、−ＯＣＨ_３、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_３−５シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フルオロシクロプロピル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、−Ｓ(Ｏ)_２(Ｃ_１−２アルキル)、−Ｓ(Ｃ_１−２アルキル)、チアゾリル、メチルピラゾリルならびに−ＯＨおよびシクロプロピルで置換されているＣ_１−３アルキルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているシクロヘキシルである、化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ^１が

【化39】

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である、化合物である。

【0089】

一つの態様において、Ｒ^１が−(ＣＨ_２)_２(フェニル)(ここで、該フェニルは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)または−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２で置換されている)；または−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)で置換されているピペリジニルである、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。この態様に包含されるのは、Ｒ^１が−(ＣＨ_２)_２(フェニル)(ここで、該フェニルが−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ_３)または−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２で置換されている)；または−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)で置換されているピペリジニルである、化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ^１が

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

である、化合物である。

【0090】

一つの態様において、Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨＦＣ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨＦＣ(ＣＨ_３)_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨＦＣ(ＣＨ_２ＣＨ_３)_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨＦＣＨ_２ＯＣＨ_３、−(ＣＨ_２)_３ＯＣＨ_３、−(ＣＨ_２)_３ＯＣ(ＣＨ_３)_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ_３、−(ＣＨ_２)_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ_３)_２、−ＣＨ_２ＣＨＦＣ(ＣＨ_３)_２ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)_２、

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0091】

一つの態様において、Ｒ^２が

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0092】

一つの態様において、Ｒ^３がＣ_２−５アルキル、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨＦＣＨ_３、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＦ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ_３)(シクロプロピル)、Ｃ_３−４シクロアルキル、

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。

【0093】

一つの態様において、Ｒ^２がフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリルであり、各々Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３、−Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨ(シクロプロピル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨ(テトラヒドロピラニル)、ヒドロキシピロリジニル、＝Ｏ、−Ｏ(ピペリジニル)およびピリジニルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されている、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。この態様に包含されるのは、Ｒ^２がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリルであり、各々Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＨ_２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３、−Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨ(シクロプロピル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−３アルキル)、−ＮＨ(テトラヒドロピラニル)、ヒドロキシピロリジニル、−Ｏ(ピペリジニル)およびピリジニルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されている；または＝Ｏで置換されているピリダジニルである、化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ^２が

【化44】

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である、化合物である。

【0094】

一つの態様において、Ｒ^３が(ａ)Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３およびＣ_３−６シクロアルキルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ_１−６アルキル；(ｂ)Ｆ、−ＯＨ、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＨ_３、−ＣＦ_２Ｈ、−ＮＨ_２および−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_２ＣＨ_３から独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているＣ_３−６シクロアルキル；(ｃ)オキセタニル、テトラヒドロピラニルまたはフルオロテトラヒドロピラニル；(ｄ)−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ(Ｃ_１−３アルキル)、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ(Ｏ)_２(Ｃ_１−３アルキル)、ピラゾリル、イミダゾリルおよびメチルテトラゾリルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているフェニル；または(ｅ)

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。この態様に包含されるのは、Ｒ^３が(ａ)Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３およびシクロプロピルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されているＣ_１−５アルキル；(ｂ)Ｆ、−ＯＨ、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＨ_３、−ＣＦ_２Ｈ、−ＮＨ_２および−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_２ＣＨ_３から独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているＣ_３−６シクロアルキル；(ｃ)オキセタニル、テトラヒドロピラニルまたはフルオロテトラヒドロピラニル；(ｄ)−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、Ｃ_１−２ヒドロキシアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＨ_２、−ＮＨＳ(Ｏ)_２ＣＨ_３、ピラゾリル、イミダゾリルおよびメチルテトラゾリルから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているフェニル；または(ｅ)

【化46】

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である、化合物である。またこの態様に包含されるのは、Ｒ^３がＣ_２−５アルキル、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨＦＣＨ_３、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＦ_２Ｃ(ＣＨ_３)_２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ_３)(シクロプロピル)、Ｃ_３−４シクロアルキル、

【化47】

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である、化合物である。

【0095】

一つの態様は、６−((５−シアノ−２−ピリジニル)アミノ)−４−(((１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル)アミノ)−Ｎ−メチルニコチンアミド(１)；６−((５−シアノ−２−ピリジニル)アミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２)；６−((５−シアノ−２−ピリジニル)アミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ)ニコチンアミド(３)；６−((５−シアノ−２−ピリジニル)アミノ)−４−(エチルアミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(４)；６−((５−シアノ−２−ピリジニル)アミノ)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(５)；６−((５−シアノピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(シクロプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(６)；６−((５−シアノ−２−ピリジニル)アミノ)−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−(((１Ｓ,２Ｒ)−２−フルオロシクロプロピル)カルバモイル)シクロヘキシル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(７)；Ｎ−(１−アセチル−４−ピペリジニル)−６−((５−シアノ−２−ピリジニル)アミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(８)；Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル)−６−((５−シアノ−２−ピリジニル)アミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(９)；６−((５−シアノ−２−ピリジニル)アミノ)−４−(シクロブチルアミノ)−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(１０)；Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−アセトアミドシクロヘキシル)−６−((５−シアノピリジン−２−イル)アミノ)−４−(((３Ｓ,４Ｒ)−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(１１)；６−((３−クロロ−５−シアノ−２−ピリジニル)アミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１２)；６−((３−クロロ−５−シアノ−２−ピリジニル)アミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ)ニコチンアミド(１３)；６−((３−クロロ−５−シアノ−２−ピリジニル)アミノ)−４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１４)；Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−アセトアミドシクロヘキシル)−６−((３−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル)アミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１５)；６−((３−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル)アミノ)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(１６)；６−((５−シアノ−３−フルオロ−２−ピリジニル)アミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１７)；６−((５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル)アミノ)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(１８)；Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル)−６−((５−シアノ−３−フルオロ−２−ピリジニル)アミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１９)；Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)−６−(４−ピリミジニルアミノ)ニコチンアミド(２０)；４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(４−ピリミジニルアミノ)ニコチンアミド(２１)；６−((５−シアノ−２−ピリミジニル)アミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２２)；４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−((４−(３−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(２３)；６−((２−(シクロプロピルアミノ)−４−ピリミジニル)アミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２４)；Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)−６−((２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ)−４−ピリミジニル)アミノ)ニコチンアミド(２５)；Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−((２−(３−フルオロ−１−ピロリジニル)−４−ピリミジニル)アミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２６)；および６−((５−シアノ−６−((３Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル)−２−ピリジニル)アミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２７)から選択される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0096】

他の態様において、式(Ｉ)の化合物の１個以上および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。

【0097】

本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、ＩＲＡＫ−４の調節(特に阻害)を含む、キナーゼ調節と関係する疾患の処置に有用な医薬組成物にも関する。

【0098】

本発明は、さらに処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、ＩＲＡＫ−４の調節を含む、キナーゼ調節と関係する疾患の処置方法に関する。

【0099】

本発明はまた本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの製造のための方法および中間体も提供する。

【0100】

本発明はまた増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造における本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用)であって、これらの疾患の処置を必要とする宿主に本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも１個の治療有効量を投与することを含む、方法も提供する。

【0101】

本発明はまた疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造における本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用)であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含み、該疾患がクローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患；グレーブス病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経障害性疼痛、痛風および痛風関節炎である、方法も提供する。

【0102】

本発明はまた炎症性疾患または自己免疫性疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造における本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用)であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法も提供する。

【0103】

本発明はまた炎症性疾患または自己免疫性疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造における本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用)であって、ここで、該疾患がクローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患；グレーブス病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経障害性疼痛、痛風および痛風関節炎から選択される、方法も提供する。

【0104】

さらに、本発明は処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、状態の処置方法(またはこれらの状態の処置用医薬の製造のための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用)であって、状態が急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(ＭＳ)、移植片拒絶、Ｉ型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷および温暖凝集素症、エバンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病(ＨＵＳ／ＴＴＰ)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢ニューロパシー、尋常性天疱瘡および喘息から選択される、方法も提供する。

【0105】

本発明はまた、処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、リウマチ性関節炎の処置方法(またはリウマチ性関節炎の処置用医薬の製造のための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用)も提供する。

【0106】

本発明はまた、処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、ＴＬＲ／ＩＬ−１介在疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造における本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用)も提供する。

【0107】

本発明はまた、処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、ＴＬＲ／ＩＬ−１介在疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造における本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用)であって、ここで、ＴＬＲ／ＩＬ−１介在疾患がＩＲＡＫ−４から選択されるキナーゼにより調節される疾患である、方法も提供する。

【0108】

本発明はまた他の治療剤と組み合わせて、処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、疾患の処置方法も提供する。

【0109】

本発明はまた治療に使用するための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグも提供する。

【0110】

他の態様において、式(Ｉ)の化合物は例示化合物または例示化合物の組み合わせまたはここでの他の態様の組み合わせから選択される。

【0111】

他の態様において、化合物は下記ＩＲＡＫ−４アッセイでＩＣ_５０＜１０００nMを有する。

【0112】

本発明は、その精神または不可欠な属性から逸脱することなく他の形態に具現化し得る。本発明は、ここに記載する本発明の好ましい面および／または態様の全ての組み合わせを包含する。任意かつ全ての本発明の態様を任意の他の１個以上の態様と組み合わせて、より好ましい態様をさらに説明し得ると理解される。好ましい態様の個々の要素はそれ自体の独立した好ましい態様であることも理解される。さらに、態様の任意の要素を、任意の態様の任意のかつ他の全ての要素と組み合わせて、さらなる態様を説明することをも意図される。

【0113】

発明の詳細な記載
次は、本明細書および添付する特許請求の範囲において使用する用語の定義である。特に断らない限り、ここに適用する基または用語についての最初の定義は、明細書および特許請求の範囲を通して、個々にまたは他の基の一部として該基または用語に適用される。

【0114】

本発明の化合物は１カ所以上の不斉中心を有し得る。特に断らない限り、本発明の化合物の全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は本発明に含まれる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体がまた化合物に存在でき、全てのこのような安定な異性体は本発明で意図される。本発明の化合物のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ幾何異性体が記載され、異性体混合物としてまたは個々の異性形態として単離され得る。本化合物は光学活性またはラセミ体で単離できる。本化合物は光学活性体またはラセミ体で単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成によるような、光学活性形態をどのように形成するかは当分野で周知である。特定の立体化学または異性形態が示されていない限り、構造の全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体および全ての幾何異性形態が意図される。

【0115】

ある可変基(例えば、Ｒ^３)が化合物の構成部分または式において２回以上存在するときは、各位置におけるその定義は他の全ての位置におけるその定義と無関係である。それゆえに、例えば、基が０〜２個のＲ^３で置換されていると説明されるならば、該基は場合により２個までのＲ^３基で置換されていてよく、それぞれの位置のＲ^３はＲ^３の定義からそれぞれ独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じるときのみ許容される。

【0116】

置換基への結合が環中の２個の原子を繋ぐ結合と交差して示されるならば、このような置換基は環上の任意の原子に結合し得る。置換基が、与えられた式の化合物の残りの部分に結合するために経由する原子を指定すことなく列挙されているならば、このような置換基は、このような置換基中の任意の原子を介して結合し得る。置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じるときのみ許容される。

【0117】

本発明の化合物に窒素原子が存在するとき(例えば、アミン類)、酸化剤(例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素類)での処理によりＮ−オキシドに変換でき、本発明における他の化合物を与える。それゆえに、ここに記載し、請求する窒素原子は、記載された窒素およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体を包含すると考慮される。

【0118】

当分野で使用される慣習に従い、

【化48】

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は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点を示すためにここでの構造式で使用する。

【0119】

２個の文字または記号の間ではない一重線“−”は置換基の結合点を示すために使用する。例えば、−ＣＯＮＨ_２は炭素原子を用いて結合する。

【0120】

式(Ｉ)の化合物の特定の部分に関して“場合により置換されていてよい”なる記載(例えば、場合により置換されていてよいヘテロアリール基)は、０個、１個、２個以上の置換基を有する部分を指称する。例えば、“場合により置換されていてよいアルキル”は、ここで定義する“アルキル”および“置換アルキル”の両者を含む。当業者には理解されるとおり、１個以上の置換基を有する何れかの基に関して、そのような基が立体的に実現不可能である、合成的に実施不可能であるおよび／または本質的に不安定である如何なる置換または置換パターンも包含することを意図しない。

【0121】

ここで使用する用語“少なくとも１個の化学成分”は用語“化合物”と交換可能である。

【0122】

ここで使用する用語“アルキル”または“アルキレン”は、特定した炭素原子数を有する分枝鎖および直鎖両者の飽和脂肪族炭化水素基をいう。例えば、“Ｃ_１−１０アルキル”(またはアルキレン)は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９およびＣ_１０アルキル基を包含することを意図する。さらに、例えば、“Ｃ_１−Ｃ_６アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は非置換でも、その水素の１個以上が他の化学基に置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル)、ペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などを含むが、これらに限定されない。

【0123】

“アルケニル”または“アルケニレン”は、鎖に添った任意の安定な点で生じ得る１個以上の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖配置の炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、“Ｃ_２−６アルケニル”(またはアルケニレン)はＣ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６アルケニル基を含むことを意図する。アルケニルの例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどを含むが、これらに限定されない。

【0124】

“アルキニル”または“アルキニレン”は、鎖に添った任意の安定な点で生じ得る１個以上の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝鎖配置の炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、“Ｃ_２−６アルキニル”(またはアルキニレン)はエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのようなＣ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６アルキニル基を含むことを意図する。

【0125】

当業者は、“ＣＯ_２”なる記載がここで使用されているとき、これが基

【化49】

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を意味するように意図されていることを理解する。

【0126】

用語“アルキル”が“アリールアルキル”におけるように他の基と組み合わせて使用されるとき、この連結は、置換アルキルを含む置換基の少なくとも１個をより具体的に定義する。例えば、“アリールアルキル”は、ベンジルのような置換基の少なくとも１個がアリールである上に定義した置換アルキル基をいう。それゆえに、用語アリール(Ｃ_０−４)アルキルは、少なくとも１個のアリール置換基を有する置換低級アルキルおよびまた他の基に直接結合するアリール、すなわち、アリール(Ｃ_０)アルキルを含む。用語“ヘテロアリールアルキル”は、置換基の少なくとも１個がヘテロアリールである上に定義した置換アルキル基をいう。

【0127】

置換アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基を参照するとき、これらの基は置換アルキル基について上に定義した１〜３個の置換基で置換されている。

【0128】

用語“アルコキシ”は、ここに定義したアルキルまたは置換アルキルで置換された酸素原子をいう。例えば、用語“アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどのような基−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルを含む。“低級アルコキシ”は、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基をいう。

【0129】

例えば、アルコキシ、チオアルキルおよびアミノアルキルを含む全ての基の選択は、安定な化合物を提供するように当業者によりなされると理解すべきである。

【0130】

ここで使用する用語“置換”は、示す原子または基上の１個以上の水素が、示す原子の通常の原子価を超えない限り、示す基から選択される基で置き換えられていることを意味する。置換基がオキソまたはケト(すなわち、＝Ｏ)であるならば、原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。特に断らない限り、置換基はコア構造に向かって名付ける。例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能な置換基として挙げられているとき、この置換基のコア構造への結合点はアルキル部分にある。環二重結合は、ここで使用するとき、２個の隣接環原子(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ)により形成される二重結合である。

【0131】

置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体を生じるときのみ許容される。安定な化合物または安定な構造は、有用な純度での反応混合物からの単離と、その後の有効な治療剤への製剤に残存するために十分に頑丈な化合物を意味することを意図する。ここで記載した化合物がＮ−ハロ基、Ｓ(Ｏ)_２Ｈ基またはＳ(Ｏ)Ｈ基を有しないことが好ましい。

【0132】

用語“シクロアルキル”は、単、二または多環式環系を含む環化アルキル基をいう。Ｃ_３−７シクロアルキルはＣ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６およびＣ_７シクロアルキル基を包含することを意図する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボロニルなどを含むが、これらに限定されない。ここで使用する“炭素環”または“炭素環式残基”は、あらゆる安定な３員、４員、５員、６員または７員単環式または二環式または７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員または１３員二環式または三環式環を含むことを意図し、このいずれも飽和でも、一部不飽和でも、不飽和でも、芳香族でもよい。このような炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)を含むが、これらに限定されない。上に示すとおり、架橋環もまた炭素環の定義に包含される(例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン)。好ましいは、特に断らない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルである。用語“炭素環”を使用するとき、“アリール”を含むことを意図する。架橋環は、１個以上の炭素原子が２個の非隣接炭素原子に結合するとき生じる。好ましい架橋は１個または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を二環式環に変えることは注意すべきである。環が架橋されているならば、該環に関する置換基または架橋上にも存在し得る。

【0133】

用語“アリール”は、フェニル基およびナフチル基のような環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基をいい、この各々は置換されていてよい。

【0134】

従って、式(Ｉ)の化合物において、用語“シクロアルキル”はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなどならびに次の：

【化50】

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の環系などを含み、これは、場合により環上の利用可能な任意の原子で置換されていてよい。好ましいシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

を含む。

【0135】

用語“ハロ”または“ハロゲン”はクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
用語“ハロアルキル”は、１個以上のハロ置換基を有する置換アルキルをいう。例えば、“ハロアルキル”はモノ、ビおよびトリフルオロメチルを含む。

【0136】

用語“ハロアルコキシ”は、１個以上のハロ置換基を有するアルコキシ基をいう。例えば、“ハロアルコキシ”はＯＣＦ_３を含む。

【0137】

それゆえに、アリール基の例は

【化52】

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(フルオレニル)などを含み、これは、場合により任意の利用可能な炭素原子または窒素原子で置換されていてよい。好ましいアリール基は場合により置換されていてよいフェニルである。

【0138】

用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロ”、“ヘテロ環式”または“ヘテロシクリル”は相互交換可能に使用してよく、置換および非置換３〜７員単環式基、７〜１１員二環式基および１０〜１５員三環式基を含み、ここで、環の少なくとも１個は少なくとも１個のヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有し、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むこのような基の各環は１個または２個の酸素原子または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得るが、各環のヘテロ原子の総数は４個以下であり、さらに、該環は少なくとも１個の酸素原子を含む。窒素原子および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により４級化されていてよい。二環式基および三環式基を構成する縮合環は炭素原子のみを含んでよく、飽和でも、一部飽和でも、完全に不飽和でもよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素原子または炭素原子で結合し得る。用語“ヘテロ環”は“ヘテロアリール”基を含む。原子価から可能である限り、該さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロであるならば、それは場合によりさらに＝Ｏ(オキソ)で置換されていてよい。

【0139】

単環式ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、１−ピリドニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルなどを含む。二環式ヘテロシクロ基の例はキヌクリジニルを含む。さらなる単環式ヘテロシクリル基は

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

を含む。

【0140】

用語“ヘテロアリール”は、環の少なくとも１個に少なくとも１個のヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有する置換および非置換芳香族５員または６員単環式基、９員または１０員二環式基および１１〜１４員三環式基をいい、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、１個または２個の酸素原子または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得るが、各環のヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を有する。二環式基および三環式基を構成する縮合環は炭素原子のみを含んでよく、飽和でも、一部飽和でも、完全に不飽和でもよい。窒素原子および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により４級化されていてよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１個の完全芳香環を含まなければならないが、他の１個以上の縮合環は芳香族でも非芳香族でもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素原子または炭素原子で結合し得る。原子価から可能である限り、該さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロであるならば、それは場合によりさらに＝Ｏ(オキソ)で置換されていてよい。

【0141】

単環式ヘテロアリール基の例はピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。

【0142】

二環式ヘテロアリール基の例はインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。

【0143】

三環式ヘテロアリール基の例はカルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。

【0144】

式(Ｉ)の化合物、好ましいヘテロアリール基は

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

などを含み、これは、場合により任意の利用可能な炭素原子または窒素原子で置換されていてよい。

【0145】

特に断らない限り、具体的に名前を挙げたアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびフリル)を参照するとき、これらの言及は、適宜、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロ基および／またはヘテロアリール基について上に示したものから選択される０〜３個、好ましくは０〜２個の置換基を含むことを意図する。

【0146】

用語“カルボシクリル”または“炭素環式”は、全環の全原子が炭素である飽和または不飽和の単環式または二環式環をいう。それゆえに、用語はシクロアルキル環およびアリール環を含む。単環式炭素環は３〜６環原子、さらに典型的に５または６環原子を含む。二環式炭素は、例えば、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]または[６,６]系として配置された７〜１２環原子またはビシクロ[５,６]または[６,６]系として配置された９または１０環原子を有する。単環および二環式炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニルおよびナフチルを含む。炭素環式環は置換されていてよく、この場合、置換基はシクロアルキル基およびアリール基について上に挙げたものから選択される。

【0147】

用語“ヘテロ原子”は酸素、硫黄および窒素を含む。
用語“不飽和”を環または基に関して使用するとき、該環または基は完全不飽和でも一部不飽和でもよい

【0148】

明細書をとおして、基およびその置換基は、安定な部分および化合物ならびに薬学的に許容される化合物として有用な化合物および／または薬学的に許容される化合物の製造に有用な中間体化合物を提供するように当業者により選択され得る。

【0149】

式(Ｉ)の化合物は遊離形態で存在してよく(非イオン化)または同様に本発明の範囲内である塩も形成できる。特に断らない限り、本発明化合物を記載するとき、それは遊離形態およびその塩への言及を含むと理解される。用語“塩”は、無機および／または有機酸および塩基と形成される酸塩および／または塩基塩を意味する。さらに、用語“塩”は、例えば、式(Ｉ)の化合物がアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環のような塩基性部分およびカルボン酸のような酸性部分の両者を含むとき、双性イオン(分子内塩)を含んでよい。例えば、カチオンが塩の毒性または生物学的活性に顕著に寄与しない許容される金属およびアミン塩のような、薬学的に許容される(すなわち、非毒性の、生理学的に許容される)塩が好ましい。しかしながら、他の塩が、例えば、製造中に用い得る単離または精製工程で有用である可能性があり、それゆえに、本発明の範囲内であることが意図される。式(Ｉ)の化合物の塩は、例えば、式(Ｉ)の化合物と、当量のような一定量の酸または塩基を、塩が沈殿するような媒体かまたは水性媒体中で形成させて、その後凍結乾燥し得る。

【0150】

酸付加塩の例は、酢酸塩類(例えば酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されるもの)、アジピン酸塩類、アルギン酸塩類、アスコルビン酸塩類、アスパラギン酸塩類、安息香酸塩類、ベンゼンスルホン酸塩類、重硫酸塩類、ホウ酸塩類、酪酸塩類、クエン酸塩類、樟脳酸塩類、カンファースルホン酸塩類、シクロペンタンプロピオン酸塩類、ジグルコン酸塩類、ドデシル硫酸塩類、エタンスルホン酸塩類、フマル酸塩類、グルコヘプトン酸塩類、グリセロリン酸塩類、ヘミ硫酸塩類、ヘプタン酸塩類、ヘキサン酸塩類、塩酸塩類(塩酸と形成される)、臭化水素酸塩類(臭化水素と形成される)、ヨウ化水素酸塩類、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩類、乳酸塩類、マレイン酸塩類(マレイン酸と形成される)、メタンスルホン酸塩類(メタンスルホン酸と形成される)、２−ナフタレンスルホン酸塩類、ニコチン酸塩類、硝酸塩類、シュウ酸塩類、ペクチン酸塩類、過硫酸塩類、３−フェニルプロピオン酸塩類、リン酸塩類、ピクリン酸塩類、ピバル酸塩類、プロピオン酸塩類、サリチル酸塩類、コハク酸塩類、硫酸塩類(例えば硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩類(例えばここに記載のもの)、酒石酸塩類、チオシアン酸塩類、トシル酸塩類のようなトルエンスルホン酸塩類、ウンデカン酸塩類などを含む。

【0151】

塩基性塩の例は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、バリウム塩、亜鉛塩およびアルミニウム塩、トリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは類似の薬学的に許容されるアミン類およびアルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩などを含む。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド類(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ジアルキル硫酸エステル類(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸エステル)、長鎖ハライド類(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、アラルキルハライド類(例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物)およびその他のような試薬で４級化し得る。好ましい塩は一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩を含む。

【0152】

用語“薬学的に許容される”は、妥当な医学的判断において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題もしくは複合化がなく、ヒトおよび動物組織と接触させるのに適する、合理的利益／危険比に均衡する化合物、物質、組成物および／または投与形態をいうときに用いる。

【0153】

ここで使用する“薬学的に許容される塩”は、その酸または塩基塩の製造により修飾されている、ここに開示した化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例は、アミン類のような塩基性基の無機または有機酸塩およびカルボン酸類のような酸性基のアルカリまたは有機塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、本化合物慣用の非毒性塩または４級アンモニウム塩を含む。例えば、このような慣用の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸のような無機酸由来のものおよび酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸のような有機酸と製造される塩などを含む。

【0154】

本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む化合物から、慣用の化学法により合成できる。一般に、このような塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基または酸を水中または有機溶媒中または２者の混合物中反応させることにより合成でき、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧は、その開示を引用により本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に見ることができる。

【0155】

本発明化合物の全ての立体異性体が、混合物または純粋または実質的に純粋な形態のいずれかで意図される。立体異性体は、１個以上のキラル原子を有することにより光学異性体である化合物ならびに１個以上の結合に関する回転制限により光学異性体である化合物(アトロプ異性体)を含み得る。本発明の化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。特定する活性を有するラセミ体および単離した光学異性体が極めて具体的には包含される。ラセミ体を、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶、分離または結晶化のような物理的方法により分割できまたはキラルカラムクロマトグラフィーにより分離できる。個々の光学異性体は例えば、光学活性酸との塩形成と、続く結晶化のような、慣用の方法によりラセミ体から得られる。

【0156】

本発明は、本化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子数を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的な、限定を伴わない例として、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は^１３Ｃおよび^１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用の技術によりまたはここに記載するものに準じる方法により、適当な同位体標識した反応材を、他では用いた非標識反応材の代わりに用いて製造できる。

【0157】

本発明化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も意図される。用語“プロドラッグ”は、対象への投与により代謝による化学変換または化学処理を受けて式(Ｉ)の化合物および／またはその塩および／または溶媒和物を生じる化合物を意味する。インビボで変換して生物活性剤(すなわち、式(Ｉ)の化合物)を提供するあらゆる化合物が、本発明の範囲および精神のプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解して式(Ｉ)の化合物それ自体を生じるプロドラッグとして機能する生理学的に加水分解可能なエステル類を形成できる。このようなプロドラッグは、加水分解が多くの場合、主に消化酵素の作用下に起こるために、好ましくは経口で投与する。エステル自体が活性であるか、加水分解が血中で起こるとき、非経腸投与を使用し得る。式(Ｉ)の化合物の生理学的に加水分解可能なエステル類の例はＣ_１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_１−６アルキル、例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチルおよび例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン分野で使用される、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステル類を含む。このようなエステル類は、当分野で知られる慣用の技術により製造し得る。

【0158】

種々の形態のプロドラッグが当分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例として、各々引用により本明細書に包含させる
ａ) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)；
ｂ) Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs”, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991)；および
ｃ) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
を参照のこと。

【0159】

式(Ｉ)の化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に輸送され、分子の原子間の化学結合が結果的に再編成される、その互変異性形態で存在し得る。全ての互変異性形態が、存在し得る限り、本発明に含まれると理解されるべきである。さらに、本発明化合物はｔｒａｎｓ−およびｃｉｓ−異性体を有し得る。

【0160】

式(Ｉ)の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内であることはさらに理解されるべきである。溶媒和の方法は一般に当分野で知られる。

【0161】

有用性
本発明の化合物は、ＩＲＡＫ−４の調節を含み、キナーゼ活性を調節する。本発明の化合物により調節され得る他のタイプのキナーゼ活性は、Ｐｅｌｌｅ／ＩＲＡＫファミリーおよびその変異体を含むが、これらに限定されない。

【0162】

従って、式(Ｉ)の化合物はキナーゼ活性の調節と関係する状態の処置、特にＩＲＡＫ−４の選択的阻害またはＩＲＡＫおよび他のＰｅｌｌｅファミリーキナーゼ群の阻害に有用性を有する。このような状態は、サイトカインレベルが細胞内シグナル伝達の結果として調節されるＴＬＲ／ＩＬ−１ファミリー受容体と関係する疾患を含む。さらに、式(Ｉ)の化合物はＩＲＡＫ−４活性に対して有利な選択性を有し、好ましくは少なくとも２０倍から１０００倍を超えて選択的である。

【0163】

ここで使用する“処置する”または“処置”は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の処置を含み、(ａ)特に、哺乳動物が疾患状態の素因を有するが、まだそれを有すると診断されていないとき、そのような哺乳動物における疾患状態の発症の予防または遅延；(ｂ)疾患状態の阻止、すなわち、その発生の停止；および／または(ｃ)症状または疾患状態の完全なまたは一部軽減および／または疾患または障害および／またはその症状の軽減、回復、軽減または治癒の達成を含む。

【0164】

ＩＲＡＫ−４の選択的阻害剤としての活性に鑑み、式(Ｉ)の化合物は、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患のような炎症性疾患；グレーブス病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬のような自己免疫性疾患；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風関節炎を含む自己炎症性疾患；２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞を含む代謝疾患；骨吸収疾患、骨関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害のような破壊性骨障害；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病のような増殖性障害；固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫を含む血管新生障害のような血管新生障害；敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢のような感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷性傷害が原因の神経変性疾患のような神経変性疾患、それぞれ転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫およびＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳのような腫瘍およびウイルス疾患を含むが、これらに限定されないＴＬＲ／ＩＬ−１ファミリー受容体関連疾患の処置に有用である。

【0165】

より具体的に、本発明の化合物で処置し得る特定の状態または状態は、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、内毒素により誘発される炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤を特徴とする疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風関節炎および他の関節炎状態、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に二次性のカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷性傷害が原因の神経変性疾患；固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫を含む血管新生障害；急性肝炎感染(Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む)、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍およびヘルペスを含むウイルス疾患；卒中、心筋虚血、卒中心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発血小板凝集、内毒血症および／または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２が関係する状態および尋常性天疱瘡を含むが、これらに限定されない。好ましい処置方法は、状態がクローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎および尋常性天疱瘡から選択されるものである。あるいは好ましい処置方法は、状態が卒中が原因の脳虚血再灌流傷害および心筋梗塞が原因の心臓虚血再灌流傷害を含む虚血再灌流傷害から選択されるものである。他の好ましい処置方法は、状態が多発性骨髄腫であるものである。

【0166】

さらに、本発明のキナーゼ阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)とも呼ばれるプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２(ＰＧＨＳ−２)、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１８、ケモカイン類のような誘導性炎症促進性タンパク質の発現を阻害する。従って、さらなるＩＲＡＫ−４関連状態は、浮腫、鎮痛、発熱および疼痛、例えば、神経筋疼痛、頭痛、癌が原因の疼痛、歯痛および関節炎疼痛を含む。本発明の化合物はまたウマ伝染性貧血ウイルスを含むが、これに限定されないレンチウイルス感染、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルスおよびイヌ免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染のような動物のウイルス感染の処置にも使用し得る。

【0167】

用語“ＩＲＡＫ−４関連状態”または“ＩＲＡＫ−４関連疾患または障害”をここで使用するとき、各々、上に挙げた状態全てをその全てを繰り返したのと同程度にならびにＩＲＡＫ−４キナーゼ活性により影響を受けるあらゆる他の状態を含むことを意図する。

【0168】

本発明は、それゆえに、処置を必要とする対象に少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物またはその塩の治療有効量を投与することを含む、このような状態の処置方法を提供する。“治療有効量”は、単独でまたは組み合わせて投与したとき、ＩＲＡＫ−４を阻害するおよび／または疾患を処置するのに有効である本発明の化合物の量を含むことを意図する。

【0169】

ＩＲＡＫ−４キナーゼ関連状態を処置する方法は、式(Ｉ)の化合物単独またはそれら互いのおよび／またはこのような状態の処置に有用である他の適切な治療剤と組み合わせた投与を含み得る。従って、“治療有効量”はまたＩＲＡＫ−４の阻害および／またはＩＲＡＫ−４と関係する疾患の処置に有効である請求する化合物の組み合わせた量を含むことを意図する。

【0170】

このような他の治療剤の例は、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症剤(ＣＳＡＩＤ)、インターロイキン−１０、グルココルチコイド類、サリチレート、一酸化窒素および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン(ＤＳＧ)のような核移行阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブのような非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)；プレドニゾンまたはデキサメサゾンのようなステロイド類；アバカビルのような抗ウイルス剤；メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６(タクロリムス、PROGRAF(登録商標))のような抗増殖剤；ヒドロキシクロロキンのような抗マラリア剤；アザチオプリンおよびシクロホスファミドのような細胞毒性剤；テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体およびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標))またはその誘導体のようなＴＮＦ−α阻害剤を含む。

【0171】

上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用したとき、例えば、Physician's Desk Reference(ＰＤＲ)に示された量でまたは当業者が他に決定した量で使用し得る。本発明の方法において、このような他の治療剤を本発明化合物の投与の前に、同時にまたは後に行い得る。本発明はまた、上記のＴＬＲおよびＩＬ−１ファミリー受容体介在疾患を含む、ＩＲＡＫ−４キナーゼ関連状態の処置が可能な医薬組成物も提供する。

【0172】

本発明の組成物は上記のとおり他の治療剤を含んでよく、例えば、慣用の固体または液体媒体または希釈剤ならびに所望の投与方法に適する医薬添加剤(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて、医薬製剤の分野で周知の技術に従い製剤し得る。

【0173】

従って、本発明は、さらに、１個以上の式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物を含む。

【0174】

“薬学的に許容される担体”は、動物、特に、哺乳動物への生物学的活性剤の送達のために当分野で一般に許容される媒体をいう。薬学的に許容される担体を、十分に当業者の範囲内の多くの因子に従い製剤する。これらは製剤する活性剤のタイプおよび性質；薬剤含有組成物を投与する対象；組成物の意図する投与経路；および処置する治療適応症を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は水性および非水性両方の液体媒体ならびに多様な固体および半固体投与形態を含む。このような担体は、活性剤に加えて多くの種々の成分および添加剤を含んでよく、このようなさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由で、例えば、活性剤の安定化、結合剤などのために製剤に含まれる。適切な薬学的に許容される担体およびその選択に含まれる因子の記載は、例えば、その全体を引用により本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)のような、多様な容易に入手できる情報源に見ることができる。

【0175】

式(Ｉ)の化合物を、処置する状態に適する任意の手段で投与でき、これは、部位特異的処置または送達する薬剤の量により得る。皮膚関連疾患のために局所投与が一般に好ましく、癌性または前癌性状態のためには全身処置が好ましいが、他の送達方法も企図され得る。例えば、本化合物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロップ剤を含む液体製剤のような形で経口で；溶液剤、懸濁液剤、ゲル剤または軟膏剤のような形で局所的に；舌下で；頬側で；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または点滴法のように非経腸的に(例えば、無菌注射可能水性または非水性溶液または懸濁液)；吸入スプレー剤のように経鼻で；クリーム剤または軟膏剤の形のように局所的に；坐薬の形のように直腸に；またはリポソームで送達し得る。非毒性の、薬学的に許容される媒体または希釈剤を含む投与単位製剤を投与し得る。本化合物を、即時放出または持続放出に適する形で投与し得る。即時放出または持続放出は、適切な医薬組成物でまたは特に持続放出に関しては、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプのようなデバイスを用いて達成し得る。

【0176】

局所投与用組成物の例は、PLASTIBASE(登録商標)(ポリエチレンでゲル化した鉱油)のような局所担体を含む。

【0177】

経口投与用組成物の例は、例えば、量を増やすための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロースおよび当分野で知られるもののような甘味剤または風味剤を含み得る懸濁液；および例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当分野で知られるもののような他の添加物、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含み得る即時放出錠剤を含む。本発明化合物はまた、例えば、鋳造した、圧縮したまたは凍結乾燥した錠剤で舌下および／または頬側投与し得る。組成物の例は、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリン類のような速溶性希釈剤を含み得る。このような製剤にまた包含されるのは、セルロース類(AVICEL(登録商標))またはポリエチレングリコール類(ＰＥＧ)のような高分子量添加物；ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(ＳＣＭＣ)および／またはマレイン無水物コポリマー(例えば、GANTREZ(登録商標))のような粘膜接着を助ける添加物；およびポリアクリルコポリマー(例えば、CARBOPOL 934(登録商標))のような放出を制御する薬剤であり得る。滑沢剤、流動促進剤、香味剤、着色剤および安定化剤もまた製作および使用を容易にするために添加してよい。

【0178】

経鼻エアロゾルまたは吸入投与用組成物の例は、例えば、当分野で知られるもののようなベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、吸収を増強するための吸収促進剤および／またはバイオアベイラビリティおよび／または他の溶解剤または分散剤を含み得る、溶液を含む。

【0179】

非経腸投与用組成物の例は、例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液または他の適切な分散剤または湿潤剤および合成モノまたはジグリセライドおよびオレイン酸を含む脂肪酸を含む懸濁化剤のような適切な非毒性の、非経腸的に許容される希釈剤または溶媒を含み得る、注射可能溶液または懸濁液を含む。

【0180】

直腸投与用組成物の例は、例えば、常温で固体であるが、直腸腔で液化および／または溶解して薬物を遊離するカカオバター、合成グリセライドエステル類またはポリエチレングリコール類のような適切な非刺激性添加物を含み得る、坐薬を含む。

【0181】

本発明の化合物の治療有効量は当業者により決定されてよく、１日あたり活性化合物約０.０５〜１０００mg／kg；１〜１０００mg／kg；１〜５０mg／kg；５〜２５０mg／kg；２５０〜１０００mg／kg体重が哺乳動物の投与量例であり、これを１回でまたは１日１〜４回のような個々の分割投与の形態で投与してよい。ある特定の対象に対する特定の投与レベルおよび投与頻度は変わる可能性があり、用いる具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、対象の種、年齢、体重、一般的健康、性別および食習慣、投与方法および時間、排泄速度、併用薬および特定の状態の重症度を含む、多様な因子による。処置のための好ましい対象は動物、最も好ましくは哺乳動物種、例えばヒトおよびイヌ、ネコ、ウマなどのような家畜動物を含む。それゆえに、用語“患者”をここで使用するとき、本用語は、全ての対象、最も好ましくはＩＲＡＫ−４酵素レベルの調節により影響を受けている哺乳動物種を含むことを意図する。

【0182】

生物学的アッセイ
ＩＲＡＫ４阻害アッセイ
本アッセイは、Ｕ字底３８４ウェルプレートで行った。最終アッセイ体積は、酵素および基質(蛍光標識ペプチドおよびＡＴＰ)の１５μL添加と、アッセイ緩衝液(２０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.２、１０mM ＭｇＣｌ_２、０.０１５％Ｂｒｉｊ ３５および４mM ＤＴＴ)中の試験化合物から調製した３０μLであった反応を、ＩＲＡＫ４および基質と試験化合物を併せることにより開始した。反応混合物を室温で６０分インキュベートし、各サンプルへの４５μLの３５mM ＥＤＴＡの添加により停止させた。反応混合物を、Caliper LABCHIP(登録商標)3000(Caliper, Hopkinton, MA)で、蛍光基質とリン酸化生成物の電気泳動分離により分析した。阻害データを、無酵素対照反応物を１００％阻害および媒体のみの反応物を０％阻害として比較により計算した。アッセイ中の試薬の最終濃度はＡＴＰ、５００μM；ＦＬ−ＩＰＴＳＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫＫＫペプチド１.５μM；ＩＲＡＫ４、０.６nM；およびＤＭＳＯ、１.６％であった。

【0183】

ＰＢＭＣ ＴＬＲ２誘発ＩＬ−６アッセイ
末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)を、抗凝血剤ＥＤＴＡ(２.５mM)を含むヒト血液から、FICOLL(登録商標)勾配上の遠心分離により単離した。ＰＢＭＣ(２５００００細胞／ウェル)を、アッセイ培地(ＲＰＭＩと１０％熱不活性化ＦＣＳ)中、化合物と３０分、３７℃で５％ＣＯ_２インキュベーター中で培養した。化合物との前処理後、細胞を、ＴＬＲ２アゴニストである１０μg／mlリポテイコ酸(Invivogen, San Diego, CA)で５時間刺激した。培養の最後に、プレートを１８００rpmで１０分遠心して、細胞をペレット化した。上清を回収し、ＩＬ−６レベルをＥＬＩＳＡ(BD Biosciences, San Jose, CA)で分析した。

【0184】

下の表はＩＲＡＫ４阻害アッセイおよびＰＢＭＣ ＴＬＲ２誘発ＩＬ−６アッセイで測定した、下記本発明実施例化合物のＩＲＡＫ４ ＩＣ_５０値および細胞ＩＣ_５０またはＥＣ_５０値を記載する。実施例により例示される本発明の化合物は、０.０６μM未満のＩＲＡＫ ＩＣ_５０阻害値を示した。

【表1】

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【表2】

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【表3】

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【0185】

製造方法
本発明の化合物は、有機化学の当業者が利用可能な多くの方法により合成し得る。本発明の化合物は、下記方法を、合成有機化学で知られる方法または当業者が認識するとおりその変法と共に使用して、合成できる。好ましい方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。ここで引用する全ての引用文献は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。

【0186】

この章で述べる反応および技術は、用いる反応材および物質に適し、実施する変換に適する溶媒中で行う。また、下記合成法の記載において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、反応時間および後処理法を含む全ての提案した反応条件は、当業者により容易に認識されるとおり、その反応に標準的な条件であるように選択すべきであると理解される。有機合成の当業者には理解されるとおり、分子の種々の部分に存在する官能基は提案する反応材および反応に適合性でなければならない。反応条件に適合性である置換基に対するこのような制限は当業者には容易に明らかであり、そうであれば別の方法を使用すべきである。所望の本発明の化合物を得るために、合成工程の順序を変えるまたはある特定のスキームを他のものから選択する判断が必要であることがある。また、この分野でのある合成経路の計画における他の大きな懸念事項は、本発明において記載した化合物に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の選択であることも認識される。多くの熟練した施術者への多くの別法を提供する権威ある説明はGreene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons (1999))である。

【0187】

一般式(Ｉ)の化合物はスキーム１に概略した方法に従い製造できる。エステル(１)の酸１.１への加水分解と、続く標準的アミド結合形成条件を使用した反応により、ジクロロアミド１.２を得ることができる。アミンと反応させることによるＣ４クロライドの選択的置換によりモノ−クロロ生成物１.３を得ることができる。１.３とアミンのような適当な求核試薬の、パラジウムのような触媒存在下での反応により、一般式(Ｉ)の化合物を得ることができる。

【化55】

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【0188】

あるいは、分子の異なる位置での製造の異なる段階での多様性を可能とするために、全体的合成を代えるために反応の順序を変えてよい。例えば、スキーム２において、クロライド１を始めにアミンと反応させて、モノ−クロロ化エステル２.１を得てよい。続いて、金属触媒存在下または加熱下に酸の存在下で、他のアミノと反応させて、二置換中間体２.２を形成できる。エステルから酸２.３への加水分解と、続くアミド結合形成により、最終類似体２.４を得ることができる。

【化56】

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【0189】

置換順序のさらなる変更をスキーム３に示す。始めにジクロライドとアミンを反応させて、化合物３.１を得てよい。エステルのＮａＯＨまたはＫＯＨのような塩基での加水分解により、酸３.２を得ることができる。この酸を、スキーム１におけるアミド１.３に準じて、アミド３.３を形成するための、適当な溶媒中のＨＯＢｔ、ＥＤＣおよびＤＩＰＥＡのような標準的アミド形成反応条件を使用して、アミンと反応させ得る。続くパラジウムのような金属触媒存在下でのアリールアミンまたはヘテロアリールアミンカップリングにより、最終化合物３.４を得ることができる。

【化57】

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【0190】

他の変法は、合成の最終段階でのＨＮＲ^３Ｒ^４置換基の多様性を可能にするために、異なってハロゲン化されたピリジンコアの合成を含む。６−ブロモ−４−クロロニコチン酸を塩化オキサリルのようなハロゲン化剤と反応させて、酸クロライド４.１を得ることができる。これをさらにＤＩＰＥＡまたはＴＥＡのような塩基と、ＤＣＭのような適当な溶媒中で反応させて、アミド４.２を得ることができる。アミド４.２を、Ｃｓ_２ＣＯ_３またはＫ_２ＣＯ_３のような塩基およびＰｄのような金属触媒の存在下、溶媒中で他のアミンと反応させて、化合物４.３を得ることができる。最後に、化合物４.３を、塩基の存在下、アミンと、高温で反応させて、化合物４.４を得ることができる。

【化58】

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【0191】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５基の取り込みの合成手法が可能であることも知られ、当業者には明らかである。説明的設例をスキーム５に示す。化合物５.１に取り込まれたブチルエステルを、ＴＦＡのような酸で、ＤＣＭのような適当な溶媒中処理することにより、酸５.２に変換し得る。さらに、アミド結合形成剤の存在下、５.２とアミンの反応により、５.３のような化合物が得られ得る。カルボキシレート以外の官能基が、続く官能基化のために存在し得ることは当業者には明らかである。例えば、ニトロ基を、アミン類に容易に変換し、続いて官能化でき、ハロゲン類をアリールアミン類またはニトリル類に容易に変換できる。

【化59】

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【0192】

スキーム５の化学の他の変法をスキーム６に概説する。アルキル基を、アルコール６.１におけるように官能基化し、標準化学操作を用いてフルオロ類似体６.２のような化合物に変換できる。続くエステルの酸、続いてアミドへの変換、その後の残った塩化ピリジンでのアミンカップリングにより、６.３のような類似体を得ることができる。これらの変換は示した例に限定されず、所望の化合物を得るために多様な基質に適用できることは当業者には明らかである。

【化60】

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【0193】

さらに、Ｒ^１基の多様性は、ピリジン骨格への取り込み後の官能化によりなし得る。例えば、スキーム７において、適当に保護されたアミンを、標準的アミド結合形成条件を用いてピリジン酸とカップリングさせて、７.２を形成する。化合物７.２を脱保護して、アミン７.３を得て、これを、種々の反応剤(酸類、酸クロライド類、スルホニルクロライド類、イソシアネート類、アルデヒド類など)と反応させて、一般式７.４の化合物を形成し得る。

【化61】

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【0194】

同様に、置換アミノエステルをピリジン酸コアとカップリングしてエステル８.１を得て、これを酸８.２に鹸化し得る。アミン類とのアミド結合形成反応条件下での反応により、化合物８.３を形成し得る。

【化62】

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【0195】

Ｒ^２またはＲ^５での置換は、スキーム９に概略する方法を用いて達成し得る。化合物９.１のような適当に官能化された前駆体の製造と、アミン類、アリールクロスカップリング対およびシアニドのような多様な反応材との反応により、式９.２の化合物を形成し得る。例えば、化合物９.３を、アミンとの高温での反応により化合物９.４に変換し得る。

【化63】

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【実施例】

【0196】

式(Ｉ)の化合物および式(Ｉ)の化合物の製造に使用する中間体を、次の実施例に示す方法および関連法を使用して製造できる。これらの実施例で使用した方法および条件ならびにこれらの実施例で製造した実際の化合物は限定する意図ではなく、どのように式(Ｉ)の化合物を製造するかを示すことを意図する。これらの実施例で使用した出発物質および反応材は、ここに製造法が記載されていないとき、市販されているか、または化学文献に報告されているかまたは化学文献に記載された方法を使用して製造し得る。

【0197】

ここに示す実施例において、用語“濃縮乾固”は、一般に硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムでの有機溶媒溶液の乾燥、続く濾過および濾液からの溶媒の除去(一般に減圧下および製造する物質の安定性に適した温度で)をいう。カラムクロマトグラフィーは、Isco中圧クロマトグラフィー装置(Teledyne Corporation)を使用する、予充填シリカゲルカートリッジを用いて、それぞれに示す溶媒または溶媒混合物で溶出して行った。分取高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)は、分離する物質の量に適するサイズの逆相カラム(Waters SunFire C₁₈、Waters XBridge C₁₈、PHENOMENEX(登録商標)Axia C₁₈、YMC S5 ODSなど)を使用して、一般に０.０５％または０.１％トリフルオロ酢酸または１０mM 酢酸アンモニウムも含む水中のメタノールまたはアセトニトリルの濃度を上げていく勾配で、カラムサイズおよび達成すべき分離に適する溶出速度で溶出する。化学名はChemDraw Ultra, version 9.0.5(CambridgeSoft)を使用して決定した。次の略語を使用する。
ＡＣＮ＝アセトニトリル
塩水＝飽和塩化ナトリウム水溶液
ＤＡＳＴ＝三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＥＡ＝ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＡＴＵ＝Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル
ＮａＨＣＯ_３(水性)＝飽和重炭酸ナトリウム水溶液
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＮＨ_４ＯＡｃ＝酢酸アンモニウム
Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３＝ｔｒｉｓ−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
ｒｔ＝環境室温(一般に約２０〜２５℃)
ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン

【0198】

ＨＰＬＣ条件
Ａ：XBridge Phenyl(１５０×４.６mm)、３.５μ；溶媒Ａ＝５％ＡＣＮ：９５％Ｈ_２Ｏ：０.０５％ＴＦＡ ｐＨ＝２.５；溶媒Ｂ＝９５％ＡＣＮ：５％Ｈ_２Ｏ：０.０５％ＴＦＡ ｐＨ＝２.５；勾配１５分かけて０〜１００％Ｂ；流速：１.０μl／分。

【0199】

Ｂ：SunFire C18(１５０×４.６mm)、３.５μ；溶媒Ａ＝５％ＡＣＮ：９５％Ｈ_２Ｏ：０.０５％ＴＦＡ ｐＨ＝２.５；溶媒Ｂ＝９５％ＡＣＮ：５％Ｈ_２Ｏ：０.０５％ＴＦＡ ｐＨ＝２.５；勾配３０分かけて０〜１００％Ｂ。

【0200】

Ｃ：Eclipse XDB C18(１５０×４.６mm)、５μ；溶媒Ａ＝２０mM ＮＨ_４ＯＡｃの水溶液；溶媒Ｂ＝ＡＣＮ；勾配２０分かけて０〜１００％Ｂ；流速＝１.０mL／分。

【0201】

Ｄ：ZORBAX(登録商標)SB C18、４.６×５０mm、５μm；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ：９０％Ｈ_２Ｏ：０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ：１０％Ｈ_２Ｏ：０.１％ＴＦＡ；勾配２分かけて０〜１００％Ｂ。

【0202】

Ｅ：SunFire C18(１５０×４.６mm)、３.５μ；溶媒Ａ＝５％ＡＣＮ：９５％Ｈ_２Ｏ：０.０５％ＴＦＡ ｐＨ＝２.５；溶媒Ｂ＝９５％ＡＣＮ：５％Ｈ_２Ｏ：０.０５％ＴＦＡ ｐＨ＝２.５；勾配１５分かけて０〜１００％Ｂ。

【0203】

Ｆ：Ascentis Express C18(４.６×５０)mm、２.７μｍ；溶媒Ａ＝５％ＡＣＮ：９５％水：１０mM ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９５％ＡＣＮ：５％水：１０mM ＮＨ_４ＯＡｃ。４分かけて０〜１００％Ｂ；流速＝４mL／分。カラム温度＝４５℃。

【0204】

Ｇ：BEH C18(２.１×５０)mm、１.７μm；溶媒Ａ＝５％ＡＣＮ：９５％水：１０mM ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９５％ＡＣＮ：５％水：１０mM ＮＨ_４ＯＡｃ。４分かけて０〜１００％Ｂ；流速＝１.１mL／分。カラム温度＝４５℃。

【0205】

Ｈ：Chiralcel(登録商標)-OJ-H(２５０×４.６×５.０μ)、ＣＯ_２−３.ｏｇ(７０％)、共溶媒−３０％(０.５％ＤＥＡのメタノール溶液)。

【0206】

Ｉ：Chiral-OD-H(２５０×４.６)mm ５μ 移動相Ａ：０.２ ＤＥＡのｎ−ヘキサン(８５)溶液；移動相Ｂ：エタノール(１５)；流速：１.０ml／分。

【0207】

Ｊ：XBridge Phenyl(４.６×１５０mm) ３.５μ 移動相Ａ：１０mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３ ｐＨ９.５、希ＮＨ_３を使用して調節；移動相Ｂ：メタノール；流速：１ml／分。

【0208】

Ｋ：SunFire C18(４.６ｘ１５０)mm、３.５μ 移動相Ａ：０.０５％ＴＦＡの水溶液：アセトニトリル：９５：０５；移動相Ｂ：アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡの水溶液：９５：０５流速：１ml／分 Ｂ％時間 １８分かけて０〜１００％Ｂ。

【0209】

Ｌ：XBridge(１５０×４.６mm) ３.５μ ＳＣ／７４９緩衝液：０.０５％ＴＦＡの水溶液 ｐＨ２.５ 移動相Ａ：緩衝液：アセトニトリル(９５：５) 移動相Ｂ：アセトニトリル：緩衝液(９５：５)；流速：１.０ml／分 ％Ｂ １００時間(分)１５。

【0210】

Ｍ：SunFire C18(１５０×４.６mm) ３.５μ、緩衝液：０.０５％ＴＦＡの水溶液、希アンモニアを使用してｐＨ２.５に調節 溶媒Ａ：緩衝液：アセトニトリル(９５：５)、溶媒Ｂ：アセトニトリル：緩衝液(９５：５)。

【0211】

Ｎ：Chiralpak(登録商標)-1Ａ(２５０×４.６mm)、５μ ＣＯ_２−３.ｏｇ(７０％)、共溶媒−３０％移動相Ａ：０.５％ＤＥＡのメタノール溶液。

【0212】

Ｏ：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm：移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.０５％ＴＦＡ；勾配：３分かけて０〜１００％Ｂ、続いて０.７５分１００％Ｂに維持；流速：１.１１mL／分。

【0213】

実施例１
６−((５−シアノ−２−ピリジニル)アミノ)−４−(((１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピル)アミノ)−Ｎ−メチルニコチンアミド

【化64】

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【0214】

【化65】

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工程１：４,６−ジクロロニコチン酸の合成：エチル４,６−ジクロロニコチネートのエタノール(２０mL)および水(１０mL)溶液を環境温度で撹拌した。水酸化リチウムを反応混合物に添加し、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水を添加した。水層を集め、クエン酸を使用してｐＨ３〜４に酸性化した。混合物を氷浴で１０分撹拌し、沈殿した生成物を濾取し、減圧下乾燥して、化合物を得た。

【0215】

【化66】

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工程２：４,６−ジクロロ−Ｎ−メチルニコチンアミドの合成：撹拌中の４,６−ジクロロニコチン酸(２)(１０ｇ、１当量)のＤＣＭ(１００mL)溶液に、ＤＭＦ(触媒量)を０℃で添加した。塩化オキサリル(１４mL、３当量)を反応混合物に添加した。反応混合物を環境温度に温め、３０分撹拌し、２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮して過剰の塩化オキサリルを除去し、ＤＣＭ(５０mL)に再溶解し、−２０℃に冷却した。メチルアミンを反応混合物に少量ずつ添加し、室温で３時間撹拌した。水、続いてＮａＨＣＯ_３溶液で反応停止させた。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の化合物、６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミドを得た。LC/MS: ZORBAX(登録商標)SB C18, 4.6×50mm, 5μm; 溶媒A = 10%MeOH:90%H₂O:0.1%TFA; 溶媒B = 90%MeOH:10%H₂O:0.1%TFA; 勾配2分かけて0〜100%B(操作時間3分); 保持時間:0.874分; LCMS (ES-API), m/z 205 (M+H)

【0216】

【化67】

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工程３：((２Ｓ,３Ｓ)−３−フェニルオキシラン−２−イル)メタノールの合成：(−)−ＤＩＰＴ(０.５２４ｇ、０.０７５当量)をＤＣＭ(２５０mL)に溶解し、−３０℃に冷却した。モレキュラー・シーブ(１.６ｇ)、チタニウム(IV)イソプロポキシド(０.４３７mL、０.０５当量)およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド(ＴＢＨＰのデカン溶液)(５.７８mL、２当量)を連続的に添加した。混合物を１時間撹拌した。(Ｅ)−３−フェニルプロプ−２−エン−１−オール(４ｇ、１当量)のＤＣＭ(１０mL)を反応混合物に添加し、３時間、−３０℃で撹拌した。８mLの１０％ＮａＯＨ水溶液、続いて塩水溶液により反応停止させた。反応混合物を１０℃に温め、１０分、１０℃で撹拌した。無水硫酸ナトリウム(２ｇ)およびセライト(登録商標)(２ｇ)を反応混合物に添加し、さらに５０分撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過した。不溶物をエーテルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製の生成物を溶離剤として酢酸エチル：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、((２Ｓ,３Ｓ)−３−フェニルオキシラン−２−イル)メタノールを得た。¹H NMR:400 MHz, CDCl₃:δ 1.19 - 1.29 (m, 1H), 4.33 (t, J = 4.80 Hz, 2H), 6.34 - 6.41 (m, 1H), 6.61 - 6.65 (m, 1H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 4H)

【0217】

工程４：(２Ｒ,３Ｒ)−３−アミノ−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールの合成：((２Ｓ,３Ｓ)−３−フェニルオキシラン−２−イル)メタノール(０.５ｇ、１当量)の２−プロパノール(５mL)溶液に、ＮＨ_４ＯＨ水溶液(１０mL)を添加した。反応混合物を８４℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製の物質をトルエン(３×３０mL)と共沸して、(２Ｒ,３Ｒ)−３−アミノ−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを得た。本化合物を精製することなく次工程で使用した。

【0218】

【化68】

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工程５：４,６−ジクロロ−Ｎ−メチルニコチンアミド(４１０mg、２mmol)、(２Ｓ,３Ｓ)−３−アミノ−３−フェニルプロパン−１,２−ジオール(５０２mg、３mmol)およびＤＩＰＥＡ(４１９μL、２.４mmol)のＤＭＡ(２mL)中の混合物を１１０℃で６時間撹拌した。容器を室温に冷却し、反応混合物を酢酸エチルおよびｐＨ４溶液に分配した。有機部分をｐＨ４水溶液(２×)で洗浄し、合わせた水性部分を酢酸エチル(２×)で抽出した。合わせた有機層を１０％塩化リチウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、６−クロロ−４−((１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピルアミノ)−Ｎ−メチルニコチンアミドを得て、これをさらに精製することなく使用した。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.23 (1 H, s), 7.40 - 7.47 (2 H, m), 7.33 - 7.40 (2 H, m), 7.26 - 7.33 (1 H, m), 6.46 (1 H, s), 4.72 (1 H, d, J = 4.18 Hz), 3.89 - 4.14 (1 H, m), 3.44 (2 H, d, J = 5.72 Hz), 2.92 (3 H, s)

【0219】

工程６：１ドラムバイアル中の６−クロロ−４−((１Ｓ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロピルアミノ)−Ｎ−メチルニコチンアミド(２０ｍｇ、０.０６０mmol)、ＣｕＩ(５.６７mg、０.０３０mmol)、Ｃｓ_２ＣＯ_３(１１６mg、０.３５７mmol)および６−アミノニコチノニトリル(２１.３mg、０.１８mmol)とＮＭＰ(５００μL)の混合物をアルゴンで５分通気し、Xantphos(６.８９mg、０.０１２mmol)およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(７mg、０.０１２mmol)を添加し、アルゴンでバイアルを満たした。容器を１４０℃で３時間加熱し、ＬＣＭＳにより反応の完了が示された。内容物をメタノールで希釈し、所望の物質をを分取ＨＰＬＣで取得した(２.１mg、８％収率)。LCMS: M+H = 419.2; HPLC RT 5.65分, 条件A; ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.56 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.21 Hz, 2H), 7.24 - 7.32 (m, 2H), 7.11 - 7.24 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.73 - 4.85 (m, 1H), 3.81 - 4.07 (m, 1H), 3.26 - 3.43 (m, 2H), 2.85 (s, 3H)

【0220】

実施例２
６−((５−シアノ−２−ピリジニル)アミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド

【化69】

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【0221】

【化70】

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工程１：エチル６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネートの合成：エチル４,６−ジクロロニコチネート(１ｇ、１当量)のＤＭＡ(５mL)溶液にＤＩＰＥＡ(３.９７mL、５当量)およびプロパン−２−アミン(０.５ｇ、２当量)を添加した。混合物を５０℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮して過剰の溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得た。生成物をシリカゲルを通すフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテル)で精製して、エチル６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(０.４ｇ、３６％収率)を得た。LC/MS: Acquity BEH C18 2.1×50mm, 1.8μ; 溶媒A = 0.1%TFAの水溶液; 溶媒B = 0.1%TFAのACN溶液; 勾配2分かけて0〜100%B; 保持時間:0.90分; LCMS (ES-API), m/z 243.7 (M+H)

【0222】

【化71】

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工程２：エチル６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(７ｇ、２８.８mmol)のＥｔＯＨ(７０mL)溶液に水(３０mL)およびＬｉＯＨ(２.１ｇ、８７mmol)を添加した。混合物を３時間撹拌し、濃縮し、１.５Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた固体を集め、乾燥して、６−クロロ−４−)イソプロピルアミノ)ニコチン酸(５.３ｇ、８５％収率)を白色固体として得た。LCMS: M+H = 215.3; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.32 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)

【0223】

【化72】

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工程３：撹拌中の６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(２.９ｇ、１３.５１mmol)のＤＭＦ溶液に、(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール(１.６３７ｇ、１３.５１mmol)、ＨＡＴＵ(６.１６ｇ、１６.２１mmol)、ＤＩＰＥＡ(９.４４mL、５４.０mmol)を連続的に添加し、撹拌を１８時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(３×)で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下濃縮して、粗製の化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(１０〜４０％酢酸エチル／石油エーテル)で精製して、(Ｒ)−６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２.８ｇ、６５％収率)を灰白色固体として得た。LCMS: 318.1 (M+H):¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.44 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.64 (m 2H), 3.42 (m, 1H), 1.16 (m, 12H)

【0224】

工程４：(Ｒ)−６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１５０mg、０.４７２mmol)をXantphos(１３７mg、０.２３６mmol)、６−アミノニコチノニトリル(５６.２mg、０.４７２mmol)およびＮａ_２ＣＯ_３(１５０mg、１.４１６mmol)のジオキシン(５mL)および水(１mL)と共に封管に入れた。反応混合物を脱気し、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(２１６mg、０.２３６mmol)を添加した。反応混合物を１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)の小プラグを酢酸エチルと共に通した。酢酸エチル層を水で洗浄し、減圧下濃縮乾固した。粗製物を１０％メタノールのクロロホルムを用い、combiflash(２４ｇカラム)を使用し、続いて分取ＨＰＬＣによる最終精製により、(Ｒ)−６−((５−シアノピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(４２mg、２１％収率)を得た。LCMS: 318.1 (M+H):¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.24 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.26 - 4.44 (m, 1H), 3.57 - 3.75 (m, 2H), 3.40 (M, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)

【0225】

次の表中の実施例化合物を、実施例１および２に準じる方法により、合成工程において適宜アミンを替えて、製造した。

【表4】

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【表5】

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６−((５−シアノ−２−ピリジニル)アミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ)ニコチンアミド(３)；６−((５−シアノ−２−ピリジニル)アミノ)−４−(エチルアミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(４)；６−((５−シアノ−２−ピリジニル)アミノ)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(５)；６−((５−シアノピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(シクロプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(６)；６−((５−シアノ−２−ピリジニル)アミノ)−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−(((１Ｓ,２Ｒ)−２−フルオロシクロプロピル)カルバモイル)シクロヘキシル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(７)；Ｎ−(１−アセチル−４−ピペリジニル)−６−((５−シアノ−２−ピリジニル)アミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(８)；Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル)−６−((５−シアノ−２−ピリジニル)アミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(９)；６−((５−シアノ−２−ピリジニル)アミノ)−４−(シクロブチルアミノ)−Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(１０)；Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−アセトアミドシクロヘキシル)−６−((５−シアノピリジン−２−イル)アミノ)−４−(((３Ｓ,４Ｒ)−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)ニコチンアミド(１１)。

【0226】

実施例１２
６−((３−クロロ−５−シアノ−２−ピリジニル)アミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド

【化73】

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(Ｒ)−６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２５mg、０.０８mmol)をジオキサン(２.５mL)に溶解し、これに６−アミノ−５−クロロニコチノニトリル(２４.１６mg、０.１６mmol)をXantphos(２３mg、０.０３９mmol)、Ｎａ_２ＣＯ_３(２５mg、０.２４mmol)および水(０.５mL)と共に添加した。反応混合物を１０分脱気し、Ｐｄ(Ｐｈ_３Ｐ)_４(４５.５mg、０.０３９mmol)を添加し、さらに５分脱気した。反応混合物を１００℃で２０分、次いで１４０℃で２０分加熱した。分取ＨＰＬＣでの精製により、(Ｒ)−６−((３−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２mg、５％収率)を得た。LCMS: 435.2 (M+H):¹H NMR (500 MHz, 1:1 MeOD:CDCl₃) δ 8.76 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.45 (ddd, J = 10, 50 Hz, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.29 (s, 6H)

【0227】

下の表の実施例化合物は実施例１２に準じる方法で、合成工程において適宜アミンを替えて製造した。

【表6】

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６−((３−クロロ−５−シアノ−２−ピリジニル)アミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ)ニコチンアミド(１３)；６−((３−クロロ−５−シアノ−２−ピリジニル)アミノ)−４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１４)；Ｎ−((１ｒ,４ｒ)−４−アセトアミドシクロヘキシル)−６−((３−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル)アミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１５)；６−((３−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル)アミノ)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(１６)；６−((５−シアノ−３−フルオロ−２−ピリジニル)アミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１７)；６−((５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル)アミノ)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(１８)；Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル)−６−((５−シアノ−３−フルオロ−２−ピリジニル)アミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１９)。

【0228】

実施例２０
Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)−６−(４−ピリミジニルアミノ)ニコチンアミド

【化74】

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実施例２０の化合物を、実施例２に記載する一般法により製造した。HPLC RT 9.54分, 条件A. LCMS 377.3 (M+H)

【0229】

実施例２１
４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−(４−ピリミジニルアミノ)ニコチンアミド

【化75】

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実施例２１の化合物を、実施例２に記載する一般法により製造した。HPLC RT 4.32分, 条件E. LCMS 375.2 (M+H)

【0230】

実施例２２
６−((５−シアノ−２−ピリミジニル)アミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド

【化76】

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【0231】

【化77】

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工程１：エチル６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネートの合成：エチル４,６−ジクロロニコチネート(１０ｇ、４５mmol)のＤＭＡ(４０mL)溶液に、プロパン−２−アミン(５.３ｇ、９１mmol)およびＤＩＰＥＡ(３１.７mL、１８２mmol)を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥで希釈し、水(３×)で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得た。生成物をシリカゲルを通すフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤として１０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル)で精製して、エチル６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(８.３ｇ、７５％収率)を結晶固体として得た。LCMS m/z 243.7 (M+H); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)

【0232】

【化78】

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工程２：エチル６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(７ｇ、２８.８mmol)を実施例２、工程２の方法により合成した。

【0233】

【化79】

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工程３：６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(２.９ｇ、１３.５１mmol)を実施例２、工程３の方法により合成した。

【0234】

工程４：１００mL丸底フラスコで、(Ｒ)−６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１０ｇ、３１.５mmol)および２−アミノピリミジン−５−カルボニトリル(４.５４ｇ、３７.８mmol)をＤＭＡ(１２５mL)に溶解し、懸濁液を窒素をバブリングすることにより通気した。Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(０.３６０ｇ、０.３９３mmol)、Xantphos(０.４５５ｇ、０.７８７mmol)およびＫ_２ＣＯ_３(８.７０ｇ、６２.９mmol)を、通気を続けながら連続的に一度に添加した。添加後、通気をさらに５分続け、溶液から通気針を外し(反応は窒素雰囲気下に維持)、１３５℃に予熱した油浴に反応フラスコを１時間直接浸した。反応フラスコを油浴から外し、反応混合物を室温に冷却した。溶媒を減圧下除去し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー(１００％ＥｔＯＡｃ、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２)で精製した。生成物含有フラクションをさらに２回の反応操作分(１０ｇおよび５ｇ規模)と合わせ、アセトンと２時間還流した。スラリーを冷却し、濾取し、アセトンで濯いで、乾燥後純粋生成物を白色固体として得た(１８.５ｇ、５８％収率)。LCMS m/z 402 (M+H)⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.54 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.57 (br s, 1H), 8.53 - 8.40 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.84 - 3.59 (m, 2H), 3.46 - 3.25 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.21 - 1.11 (m, 6H)

【0235】

６−((５−シアノ−２−ピリミジニル)アミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド塩酸塩の製造：６−((５−シアノ−２−ピリミジニル)アミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１００mg、０.２４９mmol)のアセトン(３mL)懸濁液に、ＨＣｌ(１.２当量、ジオキサン中４Ｎ)を添加した。固体は溶液になり、数分撹拌後、塩が沈殿し始めた。撹拌をさらに２０分続け、固体を濾取し、高減圧下に乾燥して、６−((５−シアノ−２−ピリミジニル)アミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド塩酸塩(９０mg、８２％収率)を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.87 (br s, 1H), 9.22 - 9.04 (m, 4H), 8.48 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.00 - 3.99 (m, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.16 (dd, J = 5.9, 1.3 Hz, 6H)。

【0236】

６−((５−シアノ−２−ピリミジニル)アミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミドのリン酸エステルプロドラッグ

【化80】

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【0237】

【化81】

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工程１：(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール(１０ｇ、８３mmol)のＤＣＭ(１００mL)溶液に、ＴＥＡ(２３.０１mL、１６５mmol)を添加し、ＢＯＣ_２Ｏ(２１.０８mL、９１mmol)を滴下した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を水(１００mL)およびＤＣＭ(１００mL)に分配し、有機層を水(２×５０mL)、１.５Ｎ ＨＣｌ溶液(２×２５mL)および塩水(２５mL)で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)カルバメート(１６.２ｇ、８９％収率)を濃無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.93 (t, J = 5.27 Hz, 1 H), 4.68 - 4.73 (m, 1 H), 4.06 - 4.24 (m, 1 H), 3.35 - 3.43 (m, 1 H), 2.99 - 3.12 (m, 1 H), 1.37 - 1.42 (m, 9 H), 1.08 - 1.12 (m, 6 H)

【0238】

【化82】

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工程２：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)カルバメート(１.９ｇ、８.５９mmol)のＤＣＭ(４０mL)溶液に、ジベンジルジイソプロピルホスホロアミデイト(４.３３mL、１２.８８mmol)、１Ｈ−テトラゾール(１.２０３ｇ、１７.１７mmol)を室温で添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ_２(１.４２２mL、１７.１７mmol)を添加し、反応物を１時間、室温で撹拌した。反応物をＤＣＭ(５０mL)で希釈し、飽和ピロ亜硫酸ナトリウム溶液(３０mL)、塩水(２０mL)で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上で１０％ＥＡのＤＣＭ溶液により溶出して精製し、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(３−((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)−２−フルオロ−３−メチルブチル)カルバメート(２.５ｇ、６１％収率)を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.33 - 7.42 (m, 9 H), 7.08 (t, J = 5.52 Hz, 1 H), 4.99 - 5.04 (m, 4 H), 4.35 - 4.52 (m, 1 H), 3.35 - 3.44 (m, 1 H), 3.05 - 3.15 (m, 1 H), 1.35 - 1.51 (m, 15 H); LCMS; (M+H) 482.0

【0239】

【化83】

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工程３：撹拌中の(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(３−((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)−２−フルオロ−３−メチルブチル)カルバメート(１.６ｇ、３.３２mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、０℃でＨＣｌ(１５mL、６０.０mmol、ジオキサン中４Ｍ)を添加し、３０分、０℃で撹拌した。反応を減圧下濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解した。アンモニア水溶液を添加し、層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−イルジベンジルホスフェート(１.２ｇ、３.１５mmol、９５％収率)を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.21 - 7.43 (m, 11 H), 4.94 - 5.04 (m, 4 H), 4.44 - 4.65 (m, 1 H), 3.57 - 3.74 (m, 2 H), 3.44 - 3.54 (m, 1 H), 2.66 - 3.04 (m, 2 H), 1.39 - 1.52 (m, 6 H); LCMS (M+H) 382.2

【0240】

【化84】

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工程４：６−((５−シアノピリミジン−２−イル)アミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(２２０mg、０.７３８mmol)および(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−イルジベンジルホスフェート(３６６mg、０.９５９mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.３８６mL、２.２１３mmol)およびＨＡＴＵ(５６１mg、１.４７５mmol)を添加した。反応物を一夜、室温で撹拌した。水(６mL)を添加し、得られた固体を５分撹拌し、濾取した。固体をヘキサン(１０mL)およびエーテル(１５mL)で洗浄し、乾燥した。物質をさらに精製することなく次工程で直接使用した。粗製物の重量：１９０mg、３０％収率。LCMS (M+H) 661.8

【0241】

工程５：(Ｒ)−ジベンジル(４−(６−((５−シアノピリミジン−２−イル)アミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−イル)ホスフェート(１２０mg、０.１８１mmol)の１,２−ジクロロエタン(４mL)溶液に、ＴＦＡ(２.７９mL、３６.３mmol)のＤＣＥ(１０mL)溶液を添加し、得られた混合物を３５℃で５時間撹拌した。反応物を減圧下３５℃で濃縮し、トルエン(２回)およびＣＨＣｌ_３(２回)と共蒸発し、分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｒ)−４−(６−((５−シアノピリミジン−２−イル)アミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−イルリン酸二水素塩(３０mg、３４％収率)を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.98 (s, 3 H), 8.54 - 8.58 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 4.50 - 4.66 (m, 1 H), 3.51 - 3.72 (m, 5 H), 1.45 (s, 3 H), 1.37 (s, 3 H), 1.24 (d, J = 6.02 Hz, 6 H); LCMS (M+H) 482.2

【0242】

実施例２３
４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−((４−(３−ピリジニル)−１,３−チアゾール−２−イル)アミノ)ニコチンアミド

【化85】

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【0243】

【化86】

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工程１：２−ブロモ−１−(ピリジン−３−イル)エタノンの合成：１−(ピリジン−３−イル)エタノン(４.２ｇ、１当量)の３３％ＨＢｒのＣＨ_３ＣＯＯＨ溶液(３７mL)を７０℃で５分加熱した。Ｂｒ_２(１.８mL、１.１当量)の４５％ＨＢｒ(５mL、３４.７mmol)溶液を反応混合物に７０℃で滴下し、３時間撹拌した。反応混合物を室温に徐々に冷却し、その間に生成物が沈殿した。生成物を濾取し、ＭｅＯＨ−ヘキサン(１：１)を使用して再結晶して、２−ブロモ−１−(ピリジン−３−イル)エタノン(５.６ｇ、８１％収率)を得た。ＬＣ／ＭＳ：PUROSPHER(登録商標)Star RP-18、４×５５mm、３μm；溶媒Ａ＝１０％ＡＣＮ：９０％Ｈ_２Ｏ：２０mM ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ＡＣＮ：１０％Ｈ_２Ｏ：２０mM ＮＨ_４ＣＯＯＡｃ；勾配１.５分かけて０〜１００％Ｂ(３.２分操作時間)；保持時間：１.１３分；LCMS (ES-API), m/z 202 (M+H)

【0244】

【化87】

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工程２：４−(ピリジン−３−イル)チアゾール−２−アミンの合成：２−ブロモ−１−(ピリジン−３−イル)エタノン(２ｇ、１当量)のエタノール(１８.４６mL)溶液に、チオウレア(０.５４３ｇ、０.７当量)を添加した。反応混合物を２時間加熱還流した。２時間経過後、反応混合物を４℃に冷却した。冷却により生成物が二臭化水素酸塩として析出した。得られた物質を濾取し、乾燥した。４−(ピリジン−３−イル)チアゾール−２−アミン二臭化水素酸塩を温水(１１mL)に溶解し、５分撹拌し、これに水酸化アンモニウム水溶液(１７mL)を添加し、撹拌した。所望の生成物がゆっくり沈殿し(黄色固体)、これを濾取し、減圧下で乾燥して、４−(ピリジン−３−イル)チアゾール−２−アミン２ｇ、５６％収率)を得た。LCMS m/z 178.01 (M+H); ¹H NMR 400 MHz, CD₃OD:δ 8.96 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 1.60, 4.80 Hz, 1H), 8.19 - 8.22 (m, 1H), 7.43 - 7.47 (m, 1H), 7.05 (s, 1H)

【0245】

工程３：実施例２３の化合物を、実施例２に記載する一般法により製造した。HPLC RT 8.32分, 条件C. LCMS 457.2 (M+H)

【0246】

実施例２４
６−((２−(シクロプロピルアミノ)−４−ピリミジニル)アミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド

【化88】

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【0247】

【化89】

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工程１：２−クロロピリミジン−４−アミン(０.５ｇ、３.９mmol)のＮＭＰ(５mL)溶液にシクロプロピルアミン(１.１ｇ、１９.３mmol)を添加し、混合物を密閉し、１５０℃で３０分加熱した。混合物を濃縮し、ＥＡおよび水に分配した。層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３)で精製して、Ｎ２−シクロプロピルピリミジン−２,４−ジアミン(０.１４ｇ、２３％収率)を淡黄色油状物として得た。LCMS: 151.2 (M+H)

【0248】

工程２：実施例２に略記した方法により、Ｎ２−シクロプロピルピリミジン−２,４−ジアミンを(Ｒ)−６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミドと反応させて、実施例２４の化合物を得た。LCMS m/z 432.2 (M+H); ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.29 (m, 12H), 0.83 (m, 2H), 0.59 (m, 2H)

【0249】

下の表の実施例化合物は実施例２４に準じる方法で、合成工程において適宜アミンを替えて製造した。

【表7】

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Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)−６−((２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ)−４−ピリミジニル)アミノ)ニコチンアミド(２５)；Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−((２−(３−フルオロ−１−ピロリジニル)−４−ピリミジニル)アミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド。

【0250】

実施例２７
６−((５−シアノ−６−((３Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル)−２−ピリジニル)アミノ)−Ｎ−((２Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド

【化90】

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【0251】

【化91】

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工程１：６−アミノ−２−クロロニコチノニトリル(０.１００ｇ、０.６５１mmol)を封管に仕込み、ジオキサン(３mL)およびＮＭＰ(０.２mL)に溶解した。これに(Ｒ)−ピロリジン−３−オール(０.０５７ｇ、０.６５１mmol)およびＮＭＰ(０.２mL)を添加し、材料を１５０℃で１８時間加熱した。溶媒を反応混合物から蒸発させ、粗製物を水に溶解し、ＮａＨＣＯ_３の添加により塩基性とし、ＤＣＭ(３×１５mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発して、生成物(８０mg、４２％収率)を得て、これを次反応に直接使用した。LCMS 205.2 (M+H)

【0252】

工程２：実施例２に略記した方法により、(Ｒ)−６−アミノ−２−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)ニコチノニトリルを(Ｒ)−６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミドと反応させて、実施例２７の化合物を得た。LCMS m/z 486.2 (M+H); HPLC RT 6.80分, 条件E

【0253】

【化92】

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メチル２−(ジベンジルアミノ)−３−ヒドロキシプロパノエートの合成：Ｋ_２ＣＯ_３(３４.８ｇ、２当量)のＤＭＦ(２８０mL)溶液に、Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩(１当量)、ヨウ化カリウム(１０.８ｇ、０.５当量)および臭化ベンジル(３８mL、２.５当量)を添加した。混合物を１６時間、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して過剰のＤＭＦを除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を塩水および水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルを通すカラムクロマトグラフィー(溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテル)で精製して、メチル２−(ジベンジルアミノ)−３−ヒドロキシプロパノエートを得た。¹H NMR:400 MHz, DMSO-d₆:δ 2.49 (s, 1H), 3.58 - 3.59 (m, 1H), 3.67 - 3.70 (m, 2H), 3.73 - 3.75 (m, 2H), 3.77 - 3.80 (m, 3H), 3.90 - 3.94 (m, 2H), 7.24 - 7.38 (m, 10H)

【0254】

【化93】

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(Ｒ)−メチル３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパノエートの合成：氷冷しているメチル２−(ジベンジルアミノ)−３−ヒドロキシプロパノエート(１５ｇ、１当量)のＴＨＦ(９５mL)溶液に、ＤＡＳＴ(１３.１mL、１.２３当量)をＮ_２雰囲気下滴下し、反応混合物を１４時間、室温で撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液で０℃で反応停止させ、酢酸エチル(２回)で抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルおよびＥｔＯＡｃ：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｒ)−メチル３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパノエートを得た。¹H NMR:400 MHz, CDCl₃:δ 2.93 - 3.11 (m, 2H), 3.51 - 3.55 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.82 - 3.85 (m, 2H), 4.98 - 5.13 (m, 1H), 7.22 - 7.34 (m, 10H)

【0255】

【化94】

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(Ｓ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン−１−オールの合成：撹拌中のＬｉＢＨ_４(３４.５mL、１.４当量)のＴＨＦ(３００mL)溶液に、(Ｒ)−メチル３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパノエート(１５ｇ、１当量)のＴＨＦ(１５０mL)溶液をＮ_２雰囲気下滴下した。反応混合物を１６時間、室温で撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で０℃で反応停止させ、酢酸エチル(２回)で抽出した。有機層を一緒に集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルおよびＥｔＯＡｃ：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｒ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン−１−オールを得た。

【0256】

【化95】

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(Ｒ)−３−アミノ−２−フルオロプロパン−１−オールの合成：脱気した(Ｒ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン−１−オール(２ｇ、１当量)のエタノール(５０mL)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.２当量)およびＰｄ(ＯＨ)_２(０.２当量)を添加し、反応混合物を６０℃で１０Kg(１４０psi)圧のオートクレーブ中、１４時間水素化した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を濃縮して、(Ｒ)−３−アミノ−２−フルオロプロパン−１−オールを得た。

【0257】

【化96】

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(Ｒ)−エチル３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパノエートの合成：(Ｒ)−メチル３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパノエートの合成について記載した方法により製造。

【0258】

【化97】

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(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オールの合成：(Ｒ)−エチル３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパノエート(１５ｇ、１当量)のＴＨＦ(１５０mL)、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中３Ｍ)(１５mL、２.５当量)を、０℃でＮ_２雰囲気下滴下した。反応混合物をゆっくり室温にし、１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で０℃で反応停止させ、酢酸エチル(２回)で抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルおよびＥｔＯＡｃ：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オールを得た。¹H NMR:400 MHz, DMSO-d₆:δ 0.92 - 0.92 (m, 3H), 0.98 - 0.98 (m, 3H), 2.53 - 2.94 (m, 2H), 3.51 - 3.81 (m, 4H), 4.34 - 4.46 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 7.22 - 7.40 (m, 10H)

【0259】

【化98】

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(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オールの合成：(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オールを、(Ｒ)−３−アミノ−２−フルオロプロパン−１−オールの合成について略記した方法を使用して脱保護した。

【0260】

【化99】

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(Ｓ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オールの合成：(Ｓ)−４−(ジベンジルアミノ)−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オールを、Ｄ−セリンメチルエステルから出発して、(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オールと同じ方法で製造した。

【0261】

【化100】

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(Ｒ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン酸の合成：(Ｒ)−エチル３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパノエート(５.５ｇ、１当量)のＥｔＯＨ(３０mL)予液に、水(３０mL)に溶解したＬｉＯＨ(５当量)を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を最少量の水に溶解し、６Ｎ ＨＣｌで中和し、白色固体を得た。沈殿を濾取し、減圧下で乾燥して、(Ｒ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン酸を得た。LC/MS: Acquity BEH C18 2.1×50mm, 1.8μ; 溶媒A = 0.1%TFAの水溶液; 溶媒B = 0.1%TFAのACN溶液; 勾配2分かけて0〜100%B; 保持時間:0.64分; LCMS (ES-API), m/z 288.8 (M+H)

【0262】

【化101】

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(Ｒ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドの合成：(Ｒ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン酸(１.４ｇ、１当量)のＤＭＦ(５mL)溶液に、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン.ＨＣｌ(０.７ｇ、１.５当量)、ＥＤＣ.ＨＣｌ(１.８ｇ、２当量)およびＤＩＰＥＡ(４.５mL、５当量)を添加し、ＨＯＢＴ(０.６５ｇ、１当量)を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して過剰のＤＭＦを除去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水溶液、続いて水で洗浄した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルを通し、溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(Ｒ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを得た。LC/MS: Acquity BEH C18 2.1×50mm, 1.8μ; 溶媒A = 0.1%TFAの水溶液; 溶媒B = 0.1%TFAのACN溶液; 勾配2分かけて0〜100%B; 保持時間:0.71分; LCMS (ES-API), m/z 331.8 (M+H)

【0263】

【化102】

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(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−３−フルオロブタン−２−オンの合成：(Ｒ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド(０.９ｇ、１当量)のＴＨＦ(１０mL)溶液を０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(３当量、ジエチルエーテル中３Ｍ)を反応混合物に添加した。添加完了後反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−３−フルオロブタン−２−オンを得た。LC/MS: Acquity BEH C18 2.1×50mm, 1.8μ; 溶媒A = 0.1%TFAの水溶液; 溶媒B = 0.1%TFAのACN溶液; 勾配2分かけて0〜100%B; 保持時間:0.73分; LCMS (ES-API), m/z 286.8 (M+H)

【0264】

(Ｒ)−１−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロ−４−メチルペンタン−３−オンおよび(Ｒ)−１−シクロプロピル−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン−１−オンの合成：これらの化合物は(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−３−フルオロブタン−２−オンの合成について記載した方法を使用して、それぞれイソ−プロピルまたはシクロプロピルグリニャール試薬を用いて製造した。

【0265】

【化103】

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(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−１,１,１,３−テトラフルオロ−２−メチルブタン−２−オールの合成：(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−３−フルオロブタン−２−オン(１.２ｇ、１当量)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、ＣＦ_３ＴＭＳ(３ｇ、５当量)を添加し、３０分撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、２１mL、５当量)を反応混合物に滴下した。反応混合物を１６時間、室温で撹拌し、２Ｍ ＨＣｌで反応停止させた。生成物をＭＴＢＥで抽出し、有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲル上で、溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−１,１,１,３−テトラフルオロ−２−メチルブタン−２−オールをジアステレオマー混合物として得た。LC/MS: Acquity BEH C18 2.1×50mm, 1.8μ; 溶媒A = 0.1%TFAの水溶液; 溶媒B = 0.1%TFAのACN溶液; 勾配2分かけて0〜100%B; 保持時間:0.77分; LCMS(ES-API), m/z 356.8 (M+H)

【0266】

【化104】

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(２Ｒ)−１−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロ−４−メチルペンタン−３−オールの合成：(Ｒ)−１−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロ−４−メチルペンタン−３−オン(０.９ｇ、１当量)のＴＨＦ：ＭｅＯＨ(２：１)(１０mL)溶液に、ＮａＢＨ_４(０.２ｇ、２当量)を０℃で少量ずつ添加し、１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で環境温度で反応停止させ、減圧下濃縮して、過剰の溶媒を除去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた物質をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、(２Ｒ)−１−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロ−４−メチルペンタン−３−オールをジアステレオマー混合物として得た。LC/MS: Acquity BEH C18 2.1×50mm, 1.8μ; 溶媒A = 0.1%TFAの水溶液; 溶媒B = 0.1%TFAのACN溶液; 勾配2分かけて0〜100%B; 保持時間:0.76分; LCMS(ES-API), m/z 316.8 (M+H)

【0267】

(２Ｒ)−１−シクロプロピル−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン−１−オールおよび(３Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−３−フルオロブタン−２−オールの合成：これらの化合物は(Ｒ)−１−シクロプロピル−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン−１−オンおよび(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−３−フルオロブタン−２−オンから出発して、(２Ｒ)−１−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロ−４−メチルペンタン−３−オールの合成について記載した方法を使用して製造した。

【0268】

(３Ｒ)−２−シクロプロピル−４−(ジベンジルアミノ)−１,１,１,３−テトラフルオロブタン−２−オールの合成：この化合物を、(Ｒ)−１−シクロプロピル−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン−１−オンから出発して、化合物(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−１,１,１,３−テトラフルオロ−２−メチルブタン−２−オールの合成について記載した方法を使用して製造した。

【0269】

(３Ｒ)−４−アミノ−１,１,１,３−テトラフルオロ−２−メチルブタン−２−オール、(２Ｒ)−１−アミノ−２−フルオロ−４−メチルペンタン−３−オール、(２Ｒ)−３−アミノ−１−シクロプロピル−２−フルオロプロパン−１−オール、(３Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロブタン−２−オール、(３Ｒ)−４−アミノ−２−シクロプロピル−１,１,１,３−テトラフルオロブタン−２−オールの合成：これらの化合物は(Ｒ)−３−アミノ−２−フルオロプロパン−１−オールの合成について記載したベンジル脱保護法を使用して製造した。

【0270】

(３Ｒ)−４−アミノ−１,１,１,３−テトラフルオロ−２−メチルブタン−２−オール：LC/MS: ELSD方法. 保持時間:1.804分; LCMS(ES-API), m/z 175.6 (M-H)

【0271】

【化105】

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工程１：メチル６−クロロ−４−(シクロペンチルアミノ)ニコチネート：本化合物は、メチル４,６−ジクロロニコチネートから出発して、エチル６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネートの合成について記載した方法を使用して製造した。

【0272】

【化106】

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工程１：２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(２３.５ｇ、１６０mmol)のＴＨＦ(２５０mL)溶液を、窒素雰囲気下−７８℃に冷却した。ブチルリチウム(９.７ｇ、１５１mmol)を滴下し、０℃で４５分撹拌した。ＬＴＭＰ溶液を−７８℃に冷却し、２−ブロモ−４−フルオロ−３−(トリメチルシリル)ピリジン(２０ｇ、７６mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液の滴下により処理した。反応混合物を−７８℃で３.５時間撹拌し、窒素雰囲気下、ドライアイスで反応停止させた。反応混合物を５％Ｈ_２ＳＯ_４溶液で酸性化し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。分離した有機層を乾燥し(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濃縮して、粗製の生成物(６−クロロ−４−フルオロ−５−(トリメチルシリル)ニコチン酸(１８.７ｇ、８０％収率)を褐色油状物として得た。この粗製の生成物を直接次工程で使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.66 (s, 1H), 0.59 (s, 9H)

【0273】

【化107】

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工程２：６−クロロ−４−ブロモ−５−(トリメチルシリル)ニコチン酸(４ｇ、１３mmol)のＭｅＯＨ(１００mL)溶液にＫ_２ＣＯ_３(４ｇ、２９mmol)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷にゆっくり添加し、１０％Ｈ_２ＳＯ_４で酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ(５０mL)で２回抽出した。分離した有機層を乾燥し(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濃縮して、粗製の生成物６−クロロ−４−ブロモニコチン酸(２.３ｇ、７５％収率)を得た。LCMS m/z 233.9 (M)⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.05 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.06 (s, 1H)

【0274】

【化108】

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工程３：６−ブロモ−４−クロロニコチン酸(５ｇ、２１.１５mmol)のＤＣＭ(７５mL)懸濁液を０℃に冷却した。塩化オキサリル(３.７０ml、４２.３mmol)を添加し、反応混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、過剰の塩化オキサリルおよびＤＣＭを蒸留により除去して、酸クロライドを褐色油状物として得て、これを直接次工程で使用した。

【0275】

【化109】

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工程４：(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール(２.８２ｇ、２３.２６mmol)のＤＣＭ(２５mL)溶液をＴＥＡ(８.８４mL、６３.４mmol)に０℃で添加した。上で製造した酸クロライドＤＣＭ(７５mL)に溶解し、０℃でアミン溶液に滴下した。反応混合物を３０分撹拌し、室温に３０分温めた。反応混合物をＤＣＭ(１５０mL)で希釈し、水、塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、(Ｒ)−６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２.７ｇ、７.９５mmol、３７.６％収率)を褐色油状物として得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：ＥＡ、１５〜２０％)で精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.90 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.31 (ddd, J = 49.6, 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 38.4, 14.8, 6.0 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 1.17 (s, sH), 1.15 (s, 3H)

【0276】

【化110】

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エチル４,６−ジクロロニコチネート(５０ｇ、２２７mmol)のＤＭＡ(５００mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(３９.７mL、２２７mmol)およびシクロプロピルアミン(１７.６mL、２５０mmol)を添加した。混合物を９０℃で５時間加熱した。反応混合物を撹拌しながら破砕氷に加えて反応停止させた。得られたスラリーを撹拌し、固体を濾取して、粗製の生成物(４２ｇ、９１％収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS m/z 241.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 (m, 2H), 0.58 (m, 2H)

【0277】

【化111】

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エチル６−クロロ−４−(シクロプロピルアミノ)ニコチネート(２ｇ、８.３１mmol)のＥｔＯＨ(１４mL)溶液に、ＬｉＯＨ.Ｈ_２Ｏ(１.０２ｇ、２５mmol)および水(６mL、８.３１mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、ｐＨを１.５Ｎ ＨＣｌで３〜４に調節した。得られた固体を濾取し、乾燥して、６−クロロ−４−(シクロプロピルアミノ)ニコチン酸(１.５ｇ、８２％収率)を白色固体として得た。LCMS m/z 213.2 (M+H)⁺

【0278】

【化112】

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撹拌中の６−クロロ−４−(シクロプロピルアミノ)ニコチン酸(０.３０ｇ、１.４mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ＨＡＴＵ(０.６４４ｇ、１.７mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.７４mL、４.２３mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール(０.２１９ｇ、１.６９３mmol)を添加した。混合物を３時間、室温で撹拌した。ＤＭＦを反応混合物から蒸発させ、残渣を水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を冷水(３回)で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下濃縮して、粗製の化合物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、６−クロロ−４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−(４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド(３１０mg、６３％収率)を得た。LCMS m/z 324.2 (M+H)⁺

【0279】

工程４：６−クロロ−４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−(４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド(０.１００ｇ、０.３０９mmol)のジオキサン(１０mL)溶液にベンゾ[ｄ]チアゾール−６−アミン(０.０５６ｇ、０.３７mmol)、Xantphos(０.０７１ｇ、０.１２４mmol)および炭酸ナトリウム(０.１３１ｇ、１.２４mmol)を添加した。溶液にＮ_２を１０分通気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.１１３ｇ、０.１２４mmol)を添加し、混合物をさらに１０分Ｎ_２を通気させた。反応混合物を１１０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮して残渣をえて、これを分取ＨＰＬＣで精製して、６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−(４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド(７mg、５％収率)を得た。

【0280】

【化113】

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工程１：エチル４−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニルアミノ)−６−クロロニコチネートの合成：エチル４,６−ジクロロニコチネートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンゾエートを使用し、実施例５、工程１の合成について概略のものと同じ方法に従った。LC/MS: PUROSPHER(登録商標)Star RP-18, 4×55mm, 3μm; 溶媒A = 10%ACN:90%H₂O:20mM NH₄OAc; 溶媒B = 90%ACN:10%H₂O:20mM NH₄COOAc; 勾配1.5分かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:2.525分;LCMS(ES-API), m/z 377.0 (M+H)

【0281】

【化114】

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工程１：エチル６−クロロ−４−(３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ニコチネートの合成：エチル４,６−ジクロロニコチネートおよび(３Ｓ)−３−アミノシクロヘキサノールを使用し、実施例５、工程１の合成について略記した方法によった。ＬＣ／ＭＳ：ZORBAX(登録商標)SB C18、４.６×５０mm、５μm；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ：９０％Ｈ_２Ｏ：０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ：１０％Ｈ_２Ｏ：０.１％ＴＦＡ；勾配２分かけて０〜１００％Ｂ(操作時間３分)；保持時間：１.６５分；LCMS(ES-API), m/z 299.0 (M+H)

【0282】

【化115】

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工程２：６−クロロ−４−((１Ｓ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ニコチン酸の合成：６−クロロ−４−(３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ニコチネートを使用して、実施例５、工程３の合成について略記した方法によった。ＬC/MS: ZORBAX(登録商標)SB C18, 4.6×50mm, 5μm; 溶媒A = 10%MeOH:90%H₂O:0.1%TFA; 溶媒B = 90%MeOH:10%H₂O:0.1%TFA; 勾配2分かけて0〜100%B(操作時間3分); 保持時間:1.095分; LCMS(ES-API), m/z 271.0 (M+H)

【0283】

【化116】

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工程３：６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１Ｓ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミドの合成：(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オールおよび６−クロロ−４−((１Ｓ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ニコチン酸を使用して、実施例５、工程４の合成について略記した方法によった。

【0284】

【化117】

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工程１：エチル６−クロロ−４−((１Ｓ)−３−フルオロシクロヘキシルアミノ)ニコチネートの合成：エチル６−クロロ−４−((３−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ニコチネート(０.３ｇ、１当量)のＤＣＭ(１０mL)溶液を−７８℃に冷却し、５分撹拌した。Xtal-Fluoro-E(１.２当量)を反応混合物に添加した。添加完了後反応混合物を５分撹拌した。反応混合物を飽和溶液で−７８℃で反応停止させ、ＤＣＭ(２回)で抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の得られた物質をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：石油エーテル)で精製して、エチル６−クロロ−４−((１Ｓ)−３−フルオロシクロヘキシルアミノ)ニコチネートを得た。LC/MS: ZORBAX(登録商標)SB C18, 4.6×50mm, 5μm; 溶媒A = 10%MeOH:90%H₂O:0.1%TFA; 溶媒B = 90%MeOH:10%H₂O:0.1%TFA; 勾配2分かけて0〜100%B(操作時間3分); 保持時間:1.981分; LCMS(ES-API), m/z 301 (M+H)

【0285】

【化118】

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工程２：６−クロロ−４−((１Ｓ)−３−フルオロシクロヘキシルアミノ)ニコチン酸の合成：６−クロロ−４−((１Ｓ)−３−フルオロシクロヘキシルアミノ)ニコチネートを使用して、実施例５、工程３の合成について略記した方法によった。LC/MS: ZORBAX(登録商標)SB C18, 4.6×50mm, 5μm; 溶媒A = 10%MeOH:90%H₂O:0.1%TFA; 溶媒B = 90%MeOH:10%H₂O:0.1%TFA; 勾配2分かけて0〜100%B(操作時間3分); 保持時間:1.393分; LCMS(ES-API), m/z 273.0 (M+H)

【0286】

【化119】

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工程３：６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１Ｓ)−３−フルオロシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミドの合成：(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オールおよび６−クロロ−４−((１Ｓ)−３−フルオロシクロヘキシルアミノ)ニコチン酸を使用して、実施例５、工程４の合成について略記した方法によった。

【0287】

【化120】

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工程１：エチル６−クロロ−４−((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ)ニコチネート)の合成：エチル４,６−ジクロロニコチネートおよび(１Ｒ,２Ｒ)−２−アミノシクロペンタノールを使用して、実施例５、工程１の合成について略記した方法によった。LC/MS: Ascentis Express C18, 5×2.1mm, 2.7μm; 溶媒A = 2%ACN:98%H₂O:10mM NH₄COOH; 溶媒B = 98%ACN:2%H₂O:10mM NH₄COOH; 勾配1.5分かけて0〜100%B; 保持時間:1.786分; LCMS(ES-API), m/z 285.2 (M+H)

【0288】

【化121】

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工程２：エチル６−クロロ−４−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(１.３ｇ、４.５７mmol)のＴＨＦ(１０mL)、ＭｅＯＨ(４mL)および水(２mL)溶液にＬｉＯＨ(０.３２８ｇ、１３.７mmol)を添加し、室温で１８時間撹拌した。有機層を蒸発させ、粗製混合物のｐＨを１.５Ｎ ＨＣｌで６に調節して、粗製の酸を沈殿させた。固体を濾取し、減圧下で乾燥して、６−クロロ−４−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチン酸(０.９５mg、８１％収率)を得た。LCMS(ES-API), m/z 257.4 (M+H)

【0289】

【化122】

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工程３：６−クロロ−４−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチン酸(９００mg、３.５１mmol)のＤＭＦ(１０mL)および(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール(４２５mg、３.５１mmol)溶液に、ＨＡＴＵ(１３３３mg、３.５１mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.６１２mL、３.５１mmol)を添加した。反応混合物を１８時間、室温で撹拌した。ＤＭＦを減圧下除去し、粗製の物質を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＮａＨＣＯ_３で洗浄し、濃縮乾固して、１.４ｇの粗製の物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ：９.５／０.５)で精製して、生成物を得た。LCMS m/z 360.5 (M+H)

【0290】

【化123】

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エチル６−クロロ−４−((１Ｒ)−２−フルオロシクロペンチルアミノ)ニコチネートの合成：エチル６−クロロ−４−(((２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(１.０ｇ、１当量)のＤＣＭ(１５mL)溶液を０℃に冷却した。ＤＡＳＴ(０.７mL、１.５当量)を滴下した。反応混合物を一夜、室温で撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液で反応停止させた。生成物をＤＣＭで抽出した。水層をＤＣＭ(２回)で洗浄した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルおよびＥｔＯＡｃ：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。LC/MS: Ascentis Express C18, 5×2.1mm, 2.7μm; 溶媒A = 2%ACN:98%H₂O:10mM NH₄COOH; 溶媒B = 98%ACN:2%H₂O:10mM NH₄COOH; 勾配1.5分かけて0〜100%B; 保持時間:2.013分; LCMS(ES-API), m/z 287.2 (M+H)

【0291】

【化124】

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(Ｒ)−エチル６−クロロ−４−(２−オキソシクロペンチルアミノ)ニコチネートの合成：エチル６−クロロ−４−(((２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(０.５ｇ、１当量)のＤＣＭ(２０mL)溶液にDess - Martinペルヨージナン(２.９８ｇ、４当量)を添加し、反応混合物を室温で１０分撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、セライト(登録商標)床で濾過した。濾液を濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルおよびＥｔＯＡｃ：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。LC/MS: Ascentis Express C18, 5×2.1mm, 2.7μm; 溶媒A = 2%ACN:98%H₂O:10mM NH₄COOH; 溶媒B = 98%ACN:2%H₂O:10mM NH₄COOH; 勾配1.5分かけて0〜100%B; 保持時間:1.863分; LCMS(ES-API), m/z 283.2 (M+H)

【0292】

【化125】

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(Ｒ)−エチル６−クロロ−４−(２,２−ジフルオロシクロペンチルアミノ)ニコチネートの合成：エチル６−クロロ−４−((２−オキソシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(０.５７ｇ、１当量)のＤＣＭ(１０mL)を０℃に冷却した。ＤＡＳＴ(０.６７mL、２.５当量)を反応混合物に滴下し、一夜、室温に置いた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ_３で０℃で反応停止させた。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルおよびＥｔＯＡｃ：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。LC/MS: PUROSPHER(登録商標)Star RP-18, 4×55mm, 3μm; 溶媒A = 10%ACN:90%H₂O:20mM NH₄OAc; 溶媒B = 90%ACN:10%H₂O:20mM NH₄COOAc; 勾配1.5かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:2.017分; LCMS(ES-API), m/z 305 (M+H)

【0293】

【化126】

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工程１：エチル６−クロロ−４−(３−ホルミルシクロブチルアミノ)ニコチネートの合成：エチル６−クロロ−４−((３−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)アミノ)ニコチネート(０.６ｇ、１当量)のＤＣＭ(３５mL)溶液にDess - Martinペルヨージナン(３.５７ｇ、４当量)を０℃で添加し、反応混合物を室温で３０分撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、セライト(登録商標)床で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を集め、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質を溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、エチル６−クロロ−４−(３−ホルミルシクロブチルアミノ)ニコチネートを得た。LC/MS: PUROSPHER(登録商標)Star RP-18, 4×55mm, 3μm; 溶媒A = 10%ACN:90%H₂O:20mM NH₄OAc; 溶媒B = 90%ACN:10%H₂O:20mM NH₄COOAc; 勾配1.5分かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:1.54分; LCMS(ES-API), m/z 281.2 (M-H)

【0294】

【化127】

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工程２：エチル６−クロロ−４−(３−(ジフルオロメチル)シクロブチルアミノ)ニコチネートの合成：エチル６−クロロ−４−((３−ホルミルシクロブチル)アミノ)ニコチネート(０.１１ｇ、０.３８９mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液を−１０℃に冷却した。ＤＡＳＴ(０.１０３mL、０.７８mmol)を反応混合物に滴下し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で０℃で反応停止させた。生成物をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質を溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、エチル６−クロロ−４−(３−(ジフルオロメチル)シクロブチルアミノ)ニコチネートを得た。LC/MS: PUROSPHER(登録商標)Star RP-18, 4×55mm, 3μm; 溶媒A = 10%ACN:90%H₂O:20mM NH₄OAc; 溶媒B = 90%ACN:10%H₂O:20mM NH₄COOAc; 勾配1.5分かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:1.975分; LCMS(ES-API), m/z 305.0 (M+H)

【0295】

【化128】

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工程１：エチル６−クロロ−４−((１Ｓ)−３−ヒドロキシシクロペンチルアミノ)ニコチネートの合成：この中間体を３−アミノシクロペンタノールおよびエチル４,６−ジクロロニコチネートから、実施例５に略記した標準法により製造した。LC/MS: Acquity BEH C18 2.1×50mm, 1.8μ; 溶媒A = 0.1%TFAの水溶液; 溶媒B = 0.1%TFAのACN溶液; 勾配2分かけて0〜100%B; 保持時間:0.70分; LCMS(ES-API), m/z 285.1 (M+H)

【0296】

【化129】

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工程２：エチル６−クロロ−４−((１Ｓ)−３−フルオロシクロペンチルアミノ)ニコチネートの合成：この中間体をエチル６−クロロ−４−((１Ｒ)−２−フルオロシクロペンチルアミノ)ニコチネートについて略記した方法により、エチル６−クロロ−４−(３−ヒドロキシシクロペンチルアミノ)ニコチネートおよびＤＡＳＴの反応から製造した。LC/MS: XBridgePhe 8, 4.6×30mm, 3.5μm; 溶媒A = 2%ACN:98%H₂O:10mM NH₄COOH; 溶媒B = 98%ACN:2%H₂O:10mM NH₄COOH; 勾配1.5分かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:1.165分; LCMS(ES-API), m/z 287.0 (M+H)

【0297】

【化130】

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エチル３−(ジベンジルアミノ)シクロブタンカルボキシレートの合成：エチル３−オキソシクロブタンカルボキシレート(５.０ｇ、１当量)を１０％酢酸水溶液(２５mL)およびＴＨＦ(２５mL)の混合物に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１４.９ｇ、２当量)およびジベンジルアミン(６.９４ｇ、１当量)を連続的に添加した。反応混合物を１４時間、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮して過剰の溶媒を除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、水、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液および塩水溶液で洗浄した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルおよび溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、必要な生成物を得た。¹H NMR 400 MHz, CD₃OD:δ 1.22 - 1.26 (m, 3H), 2.03 - 2.12 (m, 2H), 2.19 - 2.26 (m, 2H), 2.69 - 2.71 (m, 1H), 3.11 - 3.15 (m, 1H), 3.51 (d, J = 2.40 Hz, 4H), 4.11 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 7.22 - 7.34 (m, 10H)

【0298】

【化131】

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エチル３−アミノシクロブタンカルボキシレートの合成：エタノール(４８mL)、水(３mL)および酢酸(０.２mL)の混合物に溶解したエチル３−(ジベンジルアミノ)シクロブタンカルボキシレート(１.０ｇ、１当量)をＮ_２で脱気した。反応混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.５ｇ、１.１当量)を不活性条件下に添加した。反応混合物を４２psiのオートクレーブで室温で１８時間水素化した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮して、エチル３−アミノシクロブタンカルボキシレートを得た。¹H NMR 400 MHz, CD₃OD:δ 1.29 - 1.30 (m, 3H), 2.23 - 2.29 (m, 2H), 2.56 - 2.63 (m, 2H), 2.96 - 3.01 (m, 1H), 3.63 - 3.67 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.20 Hz, 2H)

【0299】

【化132】

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(３−(ジベンジルアミノ)シクロブチル)メタノールの合成：エチル３−(ジベンジルアミノ)シクロブタンカルボキシレート(４.０ｇ、１当量)のＴＨＦ(５０mL)溶液を−１０℃に冷却した。リチウムボロハイドライド(０.４０４ｇ、１.５当量)を反応混合物に少量ずつ添加した。添加完了後、反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０℃に冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液で反応停止させた。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルおよび溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、必要な生成物を得た(３−(ジベンジルアミノ)シクロブチル)メタノールを得た。LC/MS: PUROSPHER(登録商標)Star RP-18, 4×55mm, 3μm; 溶媒A = 10%ACN:90%H₂O:20mM NH₄OAc; 溶媒B = 90%ACN:10%H₂O:20mM NH₄COOAc; 勾配1.5分かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:1.955分; LCMS(ES-API), m/z 282.2 (M+H)

【0300】

【化133】

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(３−アミノシクロブチル)メタノールの合成：エチル３−アミノシクロブタンカルボキシレートの製造について記載した還元法を使用して、(３−アミノシクロブチル)メタノールを(３−(ジベンジルアミノ)シクロブチル)メタノールから得た。¹H NMR 400 MHz, CD₃OD:δ 3.61 - 3.66 (m, 1H), 3.55 (d, J = 5.20 Hz, 2H), 3.33 - 3.34 (m, 2H), 2.40 - 2.47 (m, 2H), 2.22 - 2.38 (m, 2H), 1.92 - 1.98 (m, 3H)

【0301】

【化134】

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２−(３−(ジベンジルアミノ)シクロブチル)プロパン−２−オールの合成：エチル３−(ジベンジルアミノ)シクロブタンカルボキシレート(１.５ｇ、４.６mmol)をＴＨＦ(３０mL)に溶解し、−５０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(１.６mL、１３.９mmol)を滴下し、混合物を室温で２０時間撹拌した。ＴＬＣは変換が一部であることを示した。反応混合物を再び−１５℃に冷却し、さらに３当量の臭化メチルマグネシウム(１.６０３mL、１３.９１mmol)を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止させた。水層を酢酸エチル(３回)で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、液体を粗製の生成物として得た。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー(ＥＡ／石油エーテル１５％)で精製して、２−(３−(ジベンジルアミノ)シクロブチル)プロパン−２−オール(１.４ｇ、８８％収率)を無色液体として得た。LC/MS: PUROSPHER(登録商標)Star RP-18, 4×55mm, 3μm; 溶媒A = 10%ACN:90%H₂O:20mM NH₄OAc; 溶媒B = 90%ACN:10%H₂O:20mM NH₄COOAc; 勾配1.5分かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:2.201分; LCMS(ES-API), m/z 310.2 (M+H)

【0302】

【化135】

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２−(３−アミノシクロブチル)プロパン−２−オールの合成：２−(３−(ジベンジルアミノ)シクロブチル)プロパン−２−オール(１.６ｇ、５.１７mmol)をエタノール(４５mL)に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ(０.８ｇ、７.５２mmol)、ＡｃＯＨ(４.８mL)および水(０.３２mL)を添加した。反応混合物を３kgpsiのオートクレーブで１８時間水素化した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して、無色液体として生成物(０.６３ｇ、９４％収率)を得た。LCMS m/z 130.1 (M+H); ¹H NMR 400 MHz, CD₃OD:δ 3.53 - 3.57 (m, 1H), 2.29 - 2.35 (m, 2H), 2.13 - 2.20 (m, 1H), 2.02 - 2.07 (m, 2H), 1.12 - 1.18 (m, 6H)

【0303】

【化136】

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３−アジドシクロペンタノンの合成：シクロペント−２−エノン(１０ｇ、１当量)のＤＣＭ(１００mL)およびＡｃＯＨ(３５mL、５当量)溶液に、０℃でトリメチルシリルアジド(８１mL、５当量)、ＴＥＡ(３.４mL、０.２当量)を添加した。反応混合物を一夜、室温で撹拌した。出発物質の消費完了後、反応物を水の添加により反応停止させた。生成物をＤＣＭ(２回)で抽出し、有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の３−アジドシクロペンタノンを得た。GCMS: 125 (M):保持時間:4.445分

【0304】

【化137】

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Ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロペンチルカルバメートの合成：３−アジドシクロペンタノン(１０ｇ、１当量)のＥｔＯＡｃ(８０mL)溶液にＢｏｃ_２Ｏ(２２.３mL、１.２当量)を添加した。溶液をＮ_２で脱気し、Ｐｄ／Ｃ(０.８５０ｇ、０.１当量)を添加した。反応混合物を一夜、環境温度でＨ_２雰囲気下撹拌した(１４psi)。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、セライト(登録商標)床を酢酸エチルで徹底的に洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をエーテル：ヘキサン：：１：１で摩砕し、濾取し、乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル(３−オキソシクロペンチル)カルバメートを得た。LC/MS: Ascentis Express C18, 5×2.1mm, 2.7μm; 溶媒A = 2%ACN:98%H₂O:10mM NH₄COOH; 溶媒B = 98%ACN:2%H₂O:10mM NH₄COOH; 勾配1.5分かけて0〜100%B; 保持時間:1.6分; LCMS(ES-API), m/z 200.9 (M+H)

【0305】

【化138】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシシクロペンチルカルバメートの合成：ｔｅｒｔ−ブチル(３−オキソシクロペンチル)カルバメート(２.０ｇ、１当量)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に、０℃でＮａＢＨ_４(０.７６０ｇ、２当量)を添加した。反応混合物を１時間、室温で撹拌した。メタノールを減圧下除去し、残渣を飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(２回)で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の得られた物質をシリカゲルおよび溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシシクロペンチルカルバメートを得た。LC/MS: Ascentis Express C18, 5×2.1mm, 2.7μm; 溶媒A = 2%ACN:98%H₂O:10mM NH₄COOH; 溶媒B = 98%ACN:2%H₂O:10mM NH₄COOH; 勾配1.5分かけて0〜100%B; 保持時間:1.6分; LCMS(ES-API), m/z 201.9 (M+H)

【0306】

【化139】

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３−アミノシクロペンタノール)の合成：ｔｅｒｔ−ブチル(３−ヒドロキシシクロペンチル)カルバメート(１.６ｇ、１当量)のＤＣＭ(２mL)溶液を０℃に冷却した。４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(６mL)を反応混合物に添加し、１時間撹拌した。ジオキサンを減圧下に除去して、３−アミノシクロペンタノール塩酸塩を得た。¹H NMR 400 MHz, DMSO-d₆:δ 8.02 - 8.19 (m, 1H), 4.12 - 4.23 (m, 2H), 3.43 - 3.58 (m, 1H), 2.04 - 2.10 (m, 1H), 1.88 - 1.94 (m, 2H), 1.66 - 1.75 (m, 2H), 1.49 - 1.60 (m, 1H)

【0307】

【化140】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチルカルバメートの合成：ｔｅｒｔ−ブチル(３−オキソシクロペンチル)カルバメート(０.２５ｇ、１当量)のＴＨＦ(１０mL)溶液を０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(ＴＨＦ中３Ｍ)(０.４４９ｇ、３当量)を添加し、室温で４時間撹拌した。４時間経過後、反応混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液(２０mL)を０℃で加えて反応停止させ、室温で１０分撹拌した。生成物を酢酸エチル(２回)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルおよびＥｔＯＡｃ：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル)カルバメートを得た。¹H NMR:400 MHz, DMSO-d₆:δ 7.19 (bs, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.72 - 3.85 (m, 1H), 2.08 - 2.16 (m, 2H), 1.77 - 1.99 (m, 2H), 1.50 - 1.66 (m, 2H), 1.33 - 1.45 (m, 9H), 1.16 - 1.21 (m, 3H)

【0308】

【化141】

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３−アミノ−１−メチルシクロペンタノールの合成：ｔｅｒｔ−ブチル(３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル)カルバメート(０.１２ｇ)のＤＣＭ(１０mL)溶液を、メタノール性塩酸(１０mL)で０℃で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。出発物質の消費完了後、反応混合物を濃縮した。得られた物質をＭｅＯＨ(２回)と共沸させ、減圧下濃縮して、３−アミノ−１−メチルシクロペンタノールを得た。

【0309】

【化142】

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エチル２−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンチリデン)アセテートの合成：撹拌中のＮａＨ(７２.３mg、１.２当量)のＴＨＦ(１０mL)懸濁液に、０℃でトリエチルホスホノアセテート(０.５５mL、１.１当量)のＴＨＦ(５mL)溶液を添加し、３０分撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル(３−オキソシクロペンチル)カルバメート(５００mg、１当量)のＴＨＦ(５mL)を反応混合物に０℃で添加した。反応混合物をゆっくり室温に温め、１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水溶液および水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルを通し溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル２−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンチリデン)アセテートを得た。GCMS: 269 (M); 保持時間:9.051分

【0310】

【化143】

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エチル２−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンチル)アセテートの合成：エチル２−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンチリデン)アセテート(５００mg、１当量)のＭｅＯＨ(１５mL)溶液をＮ_２で脱気し、ＰｄＯＨ_２(２６１mg、１当量)を添加した。反応混合物を環境温度で１２時間、Ｈ_２雰囲気下に撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過した。得られた濾液を濃縮して、エチル２−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンチル)アセテートを得た。¹H NMR:400 MHz, CDCl₃:δ 4.12 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 3.66 (s, 1H), 2.25 - 2.41 (m, 4H), 1.85 - 1.99 (m, 3H), 1.72 - 1.78 (m, 1H), 1.61 - 1.65 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.22 (t, J = 4.40 Hz, 3H)

【0311】

【化144】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−ヒドロキシエチル)シクロペンチルカルバメートの合成：氷冷したエチル２−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンチル)アセテート(４００mg、１当量)のＴＨＦ溶液に、ＬＡＨ(１１２mg、２当量)を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。１時間経過後、反応物を硫酸ナトリウム飽和溶液で反応停止させ、懸濁液を濾過した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−ヒドロキシエチル)シクロペンチルカルバメートを得た。¹H NMR:400 MHz, CDCl₃:δ 3.64 - 3.61.89 - 1.99 (m, 2H),5 (m, 2H), 2.24 - 2.31 (m, 1H), 2.01 - 2.10 (m, 1H), 1.60 - 1.67 (m, 3H), 1.54 - 1.59 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.45 - 1.32 (m, 3H)

【0312】

【化145】

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２−(３−アミノシクロペンチル)エタノールの合成：ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−ヒドロキシエチル)シクロペンチルカルバメートを４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液で０℃で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮乾固して、２−(３−アミノシクロペンチル)エタノールを得た。

【0313】

【化146】

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工程１：還流しているｍＣＰＢＡ(０.４６０ｇ、１.８６７mmol)のＤＣＥ溶液にｔｅｒｔ−ブチル((ｔｒａｎｓ)−４−アミノシクロヘキシル)カルバメート(０.１ｇ、０.４６７mmol)のＤＣＥ溶液を添加した。混合物を３時間還流した。反応物をＥｔＯＡｃの添加により後処理し、１Ｎ ＮａＯＨ(３×)および塩水(１×)で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去して、０.０６５４ｇのｔｅｒｔ−ブチル((ｔｒａｎｓ)−４−ニトロシクロヘキシル)カルバメートを黄色粘性油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.51 (br. s., 1H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.33 - 1.19 (m, 4H)

【0314】

【化147】

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ｔｅｒｔ−ブチル((ｔｒａｎｓ)−４−ニトロシクロヘキシル)カルバメート(０.０６５４ｇ、０.２６８mmol)をＤＣＭ(１mL)に溶解し、この溶液にＨＣｌ(０.６６９mL、２.６８mmol)を添加した。内容物を一夜、室温で撹拌した。１００％ＥｔＯＡｃでのＴＬＣは原点生成物のみを示した。溶媒を減圧下除去し、残渣を塩化メチレン(３×)から再蒸発して、痕跡量のＨＣｌを除去した。０.０５９mgのｔｒａｎｓ−４−ニトロシクロヘキサンアミン、ＨＣｌを灰白色固体として得た。

【0315】

実施例２８

【化148】

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【0316】

【化149】

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工程１：６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(９６１０６−０２０−０１)(１５０mg、０.６９９mmol)、ＰｙＢＯＰ(３６４mg、０.６９９mmol)およびヒューニッヒ塩基(０.３６６mL、２.１mmol)をＤＭＦ(３mL)中、２５℃で撹拌しながら混合し、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(４−アミノブタン−２−イル)カルバメート(１３２mg、０.６９９mmol)を添加した。反応物を２時間撹拌し、酢酸エチルを添加し、１０％ＬｉＣｌで３回濯いだ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(４−(６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)ブタン−２−イル)カルバメート(２５０mg、８４％収率)を白色固体として得た。LCMS 385.20 (M+H)⁺

【0317】

【化150】

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工程２：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(４−(６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)ブタン−２−イル)カルバメート(２５０mg、０.６５０mmol)をＣＨ_２Ｃｌ_２(２mL)に２５℃で撹拌しながら溶解し、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液(１.６２４mL、６.５０mmol)を添加した。３時間後ＬＣＭＳにより反応の実質的完了が示された。後処理は塩化メチレンの添加と濃縮を５回反復するだけで足り、(Ｒ)−Ｎ−(３−アミノブチル)−６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド、２ＨＣｌ(２３０mg、０.６１１mmol、９４％収率)を白色ガラス状物として得た。LCMS 285.1 (M+H)⁺。

【0318】

【化151】

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工程３：(Ｒ)−Ｎ−(３−アミノブチル)−６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド、２ＨＣｌ(１１５mg、０.３２１mmol)、ＰＹＢＯＰ((１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−１−イル)オキシ)トリ(ピロリジン−１−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(Ｖ)(１６７mg、０.３２１mmol)、ヒューニッヒ塩基(０.１６８mL、０.９６４mmol)および酢酸(１９.３１mg、０.３２１mmol)を、ＤＭＦ(１mL)中、２５℃で撹拌しながら混合した。１時間後、ＬＣＭＳは反応がほぼ完了したことを示した。酢酸エチルを添加し、１０％ＬｉＣｌで３回濯いでＤＭＦを除去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、(Ｒ)−Ｎ−(３−アセトアミドブチル)−６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(７５mg、０.２０７mmol、６４.２％収率)を灰白色固体として得た。LCMS 327.20 (M+H)⁺

【0319】

工程４：マイクロ波チューブで、(Ｒ)−Ｎ−(３−アセトアミドブチル)−６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２０mg、０.０６１mmol)、６−アミノ−５−クロロニコチノニトリル(１８.８０mg、０.１２２mmol)、Ｐｄ_２ｄｂａ_３(１１.２１mg、０.０１２mmol)、Xantphos(１４.１６mg、０.０２４mmol)およびＣｓ_２ＣＯ_３(５９.８mg、０.１８４mmol)を、ＤＭＡ(１mL)中、室温で混合した。反応容器をＮ_２で通気し、密閉し、１５０℃で計４０分加熱した。反応物を濾過し、濾液を高減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｒ)−Ｎ−(３−アセトアミドブチル)−６−((３−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル)アミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド、２ＴＦＡ(６mg、１３％収率)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.83 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.18 (ddd, J = 14.1, 8.7, 5.9 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.42 - 1.35 (m, 6H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS 444.2 (M+H)⁺

【0320】

実施例２９

【化152】

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【0321】

【化153】

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工程１：(Ｒ)−Ｎ−(３−アミノブチル)−６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド、２ＨＣｌ(１１５mg、０.３２１mmol)およびヒューニッヒ塩基(０.０５６mL、０.３２１mmol)を、ＴＨＦ(２mL)中、２５℃で撹拌しながら混合し、２−イソシアナトプロパン(２７.４mg、０.３２１mmol)を添加した。反応物を３０分撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｒ)−６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(３−(３−イソプロピルウレイド)ブチル)ニコチンアミド(７５mg、０.２０１mmol、６２％収率)を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 1.55 (dt, J = 13.8, 7.1 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.07 - 0.98 (m, 9H); LCMS 370.3 (M+H)⁺

【0322】

工程２：マイクロ波チューブで、(Ｒ)−６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(３−(３−イソプロピルウレイド)ブチル)ニコチンアミド(２０mg、０.０５４mmol)、６−アミノ−５−フルオロニコチノニトリル(１４.８３mg、０.１０８mmol)、Ｐｄ_２ｄｂａ_３(９.９０mg、１０.８１μmol)、Xantphos(１２.５１mg、０.０２２mmol)およびＣｓ_２ＣＯ_３(５２.９mg、０.１６２mmol)を、ＤＭＡ(１mL)中、室温で混合した。反応容器をＮ_２で通気し、密閉し、１５０℃で計４０分加熱した。反応物を濾過し、濾液を高減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｒ)−６−((５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル)アミノ)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(３−(３−イソプロピルウレイド)ブチル)ニコチンアミド(１１.６mg、４３％収率)を得た。¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 10.7, 1.2 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 3H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.13 (ddd, J = 13.9, 8.4, 5.9 Hz, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.34 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 6H), 1.19 - 1.10 (m, 9H); LCMS 471.2 (M+H)⁺

【0323】

【化154】

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２−(３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)酢酸(５００mg、２.８５mmol)溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２(３mL)およびＭｅＯＨ(１mL)中、窒素下で２５℃で撹拌した。反応物は一部溶液であった。２.０Ｍ ＴＭＳ−ジアゾメタンのヘキサン溶液(１.５６６mL、３.１３mmol)を滴下した。注：添加注ガス発生が観察された。添加完了後、反応物はコハク色溶液であった。反応物を１時間撹拌し、濃縮して、メチル２−(３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)アセテート(４２２mg、２.１１４mmol、７４.２％収率)の油状黄褐色固体を生成物として得て、これは固化した。LCMS 189.90 (M+H)⁺

【0324】

実施例３０

【化155】

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【0325】

【化156】

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工程１：６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(０.５５４ｇ、２.５８mmol)、ＢＯＰ(１.１４２ｇ、２.５８mmol)およびＴＥＡ(１.０８０mL、７.７５mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液に、２５℃で(１Ｒ,４Ｒ)−メチル４−アミノシクロヘキサンカルボキシレート、ＨＣｌ(０.５ｇ、２.５８mmol)を添加した。反応物を一夜撹拌し、酢酸エチルを添加し、１０％ＬｉＣｌで３回濯いでＤＭＦを除去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、(１Ｒ,４Ｒ)−メチル４−(６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)シクロヘキサンカルボキシレート(８２０mg、８５％収率)を灰白色固体として得た。LCMS 354.10 (M+H)⁺

【0326】

【化157】

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工程２：(１Ｒ,４Ｒ)−メチル４−(６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)シクロヘキサンカルボキシレート(８２０mg、２.３１７mmol)を、ＭｅＯＨ(１０mL)に２５℃で撹拌しながら溶解し、１.０Ｎ ＮａＯＨ(４.６３mL、４.６３mmol)を添加した。反応物を２時間撹拌し、濃縮してＭｅＯＨを除去した。水溶液のｐＨを撹拌しながら１Ｎ ＨＣｌで４に調節した。得られた固体を濾取し、水、ヘキサンで濯いだ。固体を高真空下で乾燥して、(１ｒ,４ｒ)−４−(６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)シクロヘキサンカルボン酸(６８０mg、８２％収率)を得た。LCMS 340.10 (M+H)⁺

【0327】

【化158】

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工程３：(１ｒ,４ｒ)−４−(６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)シクロヘキサンカルボン酸(２００mg、０.５８９mmol)、ＢＯＰ(２６０mg、０.５８９mmol)およびＴＥＡ(０.２４６mL、１.７６６mmol)を、ＤＭＦ(５mL)中、２５℃で撹拌しながら混合し、２.０Ｍ エタナミンのＴＨＦ溶液(０.４４１mL、０.８８３mmol)を添加した。反応物を一夜撹拌し、ＥＡで希釈し、１０％ＬｉＣｌで２回濯いでＤＭＦを除去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、６−クロロ−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２００mg、８３％収率)を得た。LCMS 367.20(M+H)⁺

【0328】

工程４：マイクロ波バイアルで、６−クロロ−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２５mg、０.０６８mmol)、６−アミノ−５−フルオロニコチノニトリル(９.３４mg、０.０６８mmol)、BrettPhos前触媒(２.７２mg、３.４１μmol)およびＫ_２ＣＯ_３(１８.８３mg、０.１３６mmol)を、６：１ ｔ−ＢｕＯＨ／ＤＭＡ(２mL)中、室温で混合した。窒素を混合物に５分通してバブリングし、反応物を１４５℃で１５分加熱した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、６−((５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド、２ＴＦＡ(６.６mg、１３％収率)を得た。¹H NMR; LCMS 468.2 (M+H)⁺

【0329】

実施例３１

【化159】

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【0330】

【化160】

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工程１：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール(１.０１２mL、１２.１８mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ(４.８７mL、１２.１８mmol)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル(４−オキソシクロヘキシル)カルバメート(１.２９９ｇ、６.０９mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。反応物を水で反応停止させ、ＴＨＦを蒸発し、ＥｔＯＡｃを添加し、生成物を水(２×)で洗浄して、後処理した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去して、１.０６１ｇの粘性黄色油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、ｃｉｓ異性体およびｔｒａｎｓ異性体混合物(０.８５ｇ、４６％収率)を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d) δ 7.40 - 7.33 (m, 1H), 6.24 - 6.00 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.48 (br. s., 1H), 4.12 - 4.00 (m, 3H), 2.23 - 1.80 (m, 6H), 1.73 - 1.59 (m, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 9H)。注：ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ生成物率を示す３：１比のビニルプロトンに相当するピークが２セット存在する。

【0331】

【化161】

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工程２：ｔｅｒｔ−ブチル(４−ヒドロキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)シクロヘキシル)カルバメート(０.８５ｇ、２.８８mmol)をＤＣＭ(２０mL)に溶解し、この溶液にＨＣｌ(ジオキサン中４Ｎ)(７.１９mL、２８.８mmol)を添加した。内容物を室温で撹拌した。反応物の沈殿が観察されたため、少量のＭｅＯＨを添加して、生成物を可溶化させた。反応物を蒸発させ、残渣を塩化メチレン３×から蒸発させて、痕跡量のＨＣｌを除去した。こうして得た固体を実験室減圧によって乾燥させ、０.７５ｇの明黄色固体を得て、これをさらに精製することなく使用した：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.31 - 8.14 (m, 3H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.82 (br. s., 5H)

【0332】

【化162】

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工程３：４−アミノ−１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)シクロヘキサノール、ＨＣｌ(２００mg、０.８６３mmol)、６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(１８５mg、０.８６３mmol)、ヒューニッヒ塩基(０.７５４mL、４.３２mmol)およびＰｙＢＯＰ(８９８mg、１.７２６mmol)を混合し、ＤＭＦ(３mL)中、室温で撹拌した。反応物を１Ｎ ＮａＯＨで反応停止し、ＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、有機層を１Ｎ ＮａＯＨ(２×)、塩水(１×)で濯ぎ、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去して、１.２５ｇの褐色油状固体を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２４５mg(６９％収率)のｔｒａｎｓ対ｃｉｓ異性体４−５：１比の混合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.42 - 8.25 (m, 2H), 7.33 - 7.19 (m, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 1H), 6.25 - 6.02 (m, 1H), 5.22 - 5.08 (m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 3H), 3.88 - 3.69 (m, 2H), 2.11 - 1.60 (m, 7H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 1.09 - 1.09 (m, 1H)

【0333】

工程４：６−((５−シアノピリジン−２−イル)アミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(５０mg、０.１６８mmol)、ＢＯＰ(８２mg、０.１８５mmol)およびＴＥＡ(０.０４７mL、０.３３６mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を、２５℃で窒素下に撹拌した。数分後、４−アミノ−１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)シクロヘキサノール。ＨＣｌ(３９.０mg、０.１６８mmol)を添加した。混合物は明コハク色溶液であった。反応物を１時間撹拌し、粗製の物質を直接分取ＨＰＬＣで精製して、６−((５−シアノピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−ヒドロキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)シクロヘキシル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１４.４mg、１７％収率)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.18 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 7.6, 4.0 Hz, 1H), 3.60 (dq, J = 13.0, 6.4 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 4H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 7H); LCMS 475.2 (M+H)⁺

【0334】

実施例３２

【化163】

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【0335】

【化164】

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工程１：撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル((１ｓ,４ｓ)−４−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(１.００ｇ、４.６４mmol)およびトリエチルアミン(３.２４mL、２３.２２mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１０mL)溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル(０.５４３ml、６.９７mmol)を滴下した。混合物を０℃で１５分撹拌し、水で希釈した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム(１×)、塩水(１×)で濯いだ。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、(１Ｓ,４Ｓ)−４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシルメタンスルホネート(３.２０ｇ、８９％収率)を明コハク色固体として得た。LCMS(TFA) 238.0 (M+H-t-ブチル)⁺

【0336】

【化165】

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工程２：撹拌中の(１Ｓ,４Ｓ)−４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシルメタンスルホネート(３.２０ｇ、１０.９１mmol)のＤＭＦ(４０mL)溶液に、室温でチオ酢酸カリウム(１.８６９ｇ、１６.３６mmol)を添加した。反応物を安全シールドの中で８０℃で７時間加熱し、室温で４８時間。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％ＬｉＣｌ(２×)、飽和塩化アンモニウム(１×)、飽和重炭酸ナトリウム(１×)および塩水(２×)で濯いだ。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、暗色油状物として粗製の生成物を得た。カラムクロマトグラフィーでの精製により、Ｓ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)エタンチオエート(８２０mg、２７.５％収率)を得た。LCMS(TFA) 218.0 (M+H-t-ブチル)⁺

【0337】

【化166】

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工程３：撹拌中のＳ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)エタンチオエート(８２０mg、３.００mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に、室温でナトリウムメトキシド(６４８mg、１２.００mmol)、ヨードメタン(０.２８１mL、４.５０mmol)を添加した。フラスコをストッパーで蓋し、１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム(１×)、飽和重炭酸ナトリウム(１×)および塩水(１×)で濯いだ。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,４Ｒ)−４−(メチルチオ)シクロヘキシル)カルバメート(６５０mg、７９％収率)をコハク色固体として得た。LCMS(TFA) 190.0 (M+H)⁺

【0338】

【化167】

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工程４：撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,４Ｒ)−４−(メチルチオ)シクロヘキシル)カルバメート(６５０mg、２.６５mmol)のジオキサン(５mL)およびメタノール(１mL)溶液に、室温で４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液(３.３１mL、１３.２４mmol)を添加した。２０時間後、反応を塩化メチレン(５×)から濃縮して、(１Ｒ,４Ｒ)−４−(メチルチオ)シクロヘキサンアミン、ＨＣｌ(４９０mg、９２％収率)の黄褐色固体として生成物を得た。

【0339】

【化168】

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工程５：撹拌中の６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(２３６mg、１.１０１mmol)、ＢＯＰ(４８７mg、１.１０１mmol)およびＴＥＡ(０.３０７mL、２.２０１mmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液に、２５℃で(１ｒ,４ｒ)−４−(メチルチオ)シクロヘキサンアミン、ＨＣｌ(２００mg、１.１０１mmol)を添加した。２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％ＬｉＣｌ(２×)、飽和重炭酸ナトリウム(１×)、最後に１０％ＬｉＣｌ(１×)で濯いだ。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,４Ｒ)−４−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)カルバメート(３２０mg、７７％収率)のコハク色油状物として、生成物を得た。LCMS 342.2 (M+H)⁺

【0340】

工程６：６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(メチルチオ)シクロヘキシル)ニコチンアミド(１００mg、０.２９２mmol)、６−アミノ−５−フルオロニコチノニトリル(４８.１mg、０.３５１mmol)、Ｋ_２ＣＯ_３(２９.４mg、０.２１３mmol)および６：１ ｔ−ＢｕＯＨ／ＤＭＡ(２mL)の混合物を、磁気撹拌子を含む５mLマイクロ波バイアル中で混合し、窒素で５分バブリングすることにより脱気した。混合物をBrettPhos前触媒(２３.３６mg、０.０２９mmol)で処理し、さらに５分脱気した。バイアルを密閉し、反応物を、マイクロ波中、撹拌しながら１４５℃で４０分加熱した。反応物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、生成物(１６.８mg、１２％収率)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.45 - 8.37 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.71 (dd, J = 12.8, 6.7 Hz, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 5H), 1.90 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.44 - 1.20 (m, 11H). LCMS 443.2 (M+H)⁺

【0341】

実施例３３

【化169】

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６−((５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル)アミノ)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(メチルチオ)シクロヘキシル)ニコチンアミド(５０mg、０.１１３mmol)のＭｅＯＨ(３.５mL)溶液に、０℃でOXONE(登録商標)(１３９mg、０.２２６mmol)の水(１.５mL)溶液を添加した。撹拌を室温で１時間続け、さらにOXONE(登録商標)(０.３当量)を添加した。反応物をさらに４８時間撹拌した。固体を濾取し、ＭｅＯＨで濯いだ。濾液を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機抽出物を乾燥し(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、６−((５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル)アミノ)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−(メチルスルホニル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(１１.３mg、１９％収率)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.63 (dq, J = 12.8, 6.3 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.13 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 6H); LCMS 475.1 (M+H)⁺

【0342】

実施例３４

【化170】

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(Ｒ)−６−((４−アミノ−５−シアノピリミジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(６０mg、０.１４４mmol)およびヒューニッヒ塩基(０.０２５mL、０.１４４mmol)を、室温で撹拌しながらＤＭＦ(２mL)に溶解し、塩化アセチル(１０.２４μl、０.１４４mmol)を添加した。反応物を１時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣで精製して、生成物(２.９mg、４％収率)を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (br. s., 2H), 4.84 (s, 1H), 4.37 (d, J = 9.2 Hz, 0.5H), 4.27 (d, J = 9.2 Hz, 0.5H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 2.36 (s, 1H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 5H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 7H); LCMS 459.2 (M+H)⁺

【0343】

実施例３５

【化171】

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【0344】

【化172】

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工程１：(Ｒ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン−１−オール(４００mg、１.４６３mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、０℃で窒素下、ＮａＨ(７０.２mg、１.７５６mmol)を添加した。混合物を１０分撹拌し、ＭｅＩ(０.０９２mL、１.４６３mmol)を添加した。１時間後さらにＤＭＦ(１mL)を添加した。２時間後、さらに１回ＮａＨおよびＭｅＩ(１当量)を２回に分けて添加した。反応物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌで洗浄してＤＭＦを除去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、(Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジベンジル−２−フルオロ−３−メトキシプロパン−１−アミン(４００mg、８６％収率)を得た。LCMS 287.70 (M+H)⁺

【0345】

【化173】

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工程２：窒素雰囲気下、Parrボトルに注意深く１０％Ｐｄ−Ｃ(７４.１mg、０.０７０mmol)を入れ、触媒をメタノール(１０mL)で注意深く湿らせた。容器に(Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジベンジル−２−フルオロ−３−メトキシプロパン−１−アミン(４００mg、１.３９２mmol)のメタノール(１０mL)溶液を添加し、混合物を脱気し、Ｈ_２を充填し、５０psiで４時間加圧した。混合物を窒素で脱気し、反応混合物を窒素下、グラスファイバーで濾過し、ケーキが完全に乾燥しないよう注意した。フィルターケーキをメタノールで完全に濯ぎ(総濯ぎ量２５mL）、合わせた濾液および濯ぎ液を減圧下濃縮して、(Ｒ)−２−フルオロ−３−メトキシプロパン−１−アミン(１２５mg、７５％収率)を無色油状物として得た。

【0346】

【化174】

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工程３：６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(２５０mg、１.１６７mmol)、ＢＯＰ(５１６mg、１.１６７mmol)およびＴＥＡ(０.３２５mL、２.３３４mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、(Ｒ)−２−フルオロ−３−メトキシプロパン−１−アミン(１２５mg、１.１６７mmol)を添加した。反応物を１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌで２回洗浄してＤＭＦを除去し、飽和炭酸ナトリウムで１回、最後に１０％ＬｉＣｌで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、(Ｒ)−６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−メトキシプロピル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(３００mg、７２％収率)を得た。

【0347】

工程４：５mLマイクロ波バイアルで、(Ｒ)−６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−メトキシプロピル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(３５mg、０.１１５mmol)、６−アミノ−５−フルオロニコチノニトリル(１５.８０mg、０.１１５mmol)およびＫ_２ＣＯ_３(３１.８mg、０.２３０mmol)の混合物を、室温で６：１ ｔｅｒｔ−ブタノール／ＤＭＡ(２mL)中で混合し、窒素で５分バブリングすることにより脱気した。混合物をBrettPhos前触媒(４.６０mg、５.７６μmol)で処理し、さらに５分脱気し、バイアルを密閉した。反応物をマイクロ波により撹拌しながら１４５℃で１５分加熱した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を高真空下濃縮し、残渣を精製のためにＤＭＦに溶解した。生成物を分取ＨＰＬＣで単離して、(Ｒ)−６−((５−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−メトキシプロピル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１１.８mg、２５％収率)を得た。

【0348】

実施例３６

【化175】

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実施例３６の化合物は、実施例３５に準じる形態で、(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オールから出発して製造した。LCMS 433.3 (M+H)⁺: HPLC RT 1.73分, 条件G

【0349】

実施例３７

【化176】

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実施例３７の化合物は、実施例３６に準じる形態で、(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オールおよびＣＤ_３Ｉから出発して製造した。LCMS 436.4 (M+H)⁺: HPLC RT 1.85分, 条件G

【0350】

実施例３８

【化177】

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６−クロロ−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((３−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(２００mg、０.５５３mmol)および６−アミノ−５−クロロニコチノニトリル(８５mg、０.５５３mmol)の１,４−ジオキサン(４mL)溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３(５４０mg、１.６５８mmol)およびXantphos(１２８mg、０.２２１mmol)および水(０.５mL)を添加した。反応物を窒素で２０分通気し、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(２０２mg、０.２２１mmol)を添加し、再び１５分通気した。反応混合物を１１０℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、セライト(登録商標)で濾過し、ＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈した。有機層を水(１０mL)および塩水溶液(１０mL)で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の化合物を得て、これを１０％メタノールのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルで精製して、ニトリル含有ジアステレオマーと２個のニトリル加水分解ジアステレオマーの混合物を得て、これは分取ＳＦＣクロマトグラフィーで精製した。所望のジアステレオマーを白色固体として得た(４mg、１.５％収率)。LCMS 497.2 (M+H)⁺; HPLC RT 6.15分, 条件A, 12分勾配

【0351】

実施例３９

【化178】

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【0352】

【化179】

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工程１：撹拌中のエチル４,６−ジクロロニコチネート(１.０ｇ、４.５４mmol)のＤＭＡ(５mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(２.３８１mL、１３.６３mmol)および(Ｓ)−２−アミノプロパン−１−オール(０.４２４mL、５.４５mmol)を添加した。反応混合物を３時間、１００℃で撹拌し、室温に冷却し、溶媒を減圧下除去した。残渣に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｓ)−エチル６−クロロ−４−((１−ヒドロキシプロパン−２−イル)アミノ)ニコチネート(１.１ｇ、９３％収率)を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.53 (s, 1 H) 8.22 (d, J = 8.03 Hz, 1 H) 8.20 - 8.24 (m, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.85 - 6.88 (m, 1 H) 4.97 - 4.97 (m, 1 H) 4.99 (t, J = 5.27 Hz, 1 H) 4.30 (q, J = 7.03 Hz, 1 H) 4.26 - 4.33 (m, 2 H) 3.73 - 3.82 (m, 1 H) 3.39 - 3.52 (m, 2 H) 1.29 - 1.34 (m, 3 H) 1.16 (m, 3 H); LCMS 259.3 (M+H)⁺

【0353】

【化180】

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工程２：撹拌中の(Ｓ)−エチル−６−クロロ−４−((１−ヒドロキシプロパン−２−イル)アミノ)ニコチネート(２ｇ、７.７３mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ(２.５５mL、１９.３３mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、一夜撹拌した。反応物を１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の物質を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物(１.２ｇ、６０％収率)を得た。LCMS 261.0 (M+H)⁺

【0354】

【化181】

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工程３：(Ｓ)−エチル６−クロロ−４−((１−フルオロプロパン−２−イル)アミノ)ニコチネート(１.３ｇ、４.９９mmol)のエタノール(１０mL)溶液に、ＬｉＯＨ(０.６１５ｇ、１４.９６mmol)および水(３mL、４.９９mmol)を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質が存在しないことを示した。混合物を濃縮し、１.５Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ３〜４に酸性化した。得られた固体を濾取して、(Ｓ)−６−クロロ−４−((１−フルオロプロパン−２−イル)アミノ)ニコチン酸(１.０ｇ、４１％収率)を灰白色固体として得た。LCMS 233.2 (M+H)⁺

【0355】

【化182】

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工程４：(Ｓ)−６−クロロ−４−((１−フルオロプロパン−２−イル)アミノ)ニコチン酸(０.６５０ｇ、２.７９mmol)のＤＭＦ(６mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(１.９５２mL、１１.１８mmol)、(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール(０.４０６ｇ、３.３５mmol)およびＨＡＴＵ(１.０６２ｇ、２.７９mmol)を添加し、反応物質を物質を室温で１時間撹拌した。反応物を水(５０mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を１０％重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、６−クロロ−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｓ)−１−フルオロプロパン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(０.４ｇ、４２％収率)を淡黄色油状物として得た。LCMS 336.2 (M+H)⁺

【0356】

工程５：６−クロロ−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｓ)−１−フルオロプロパン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(０.１ｇ、０.２９８mmol)のジオキサン(１mL)溶液に、６−アミノ−５−クロロニコチノニトリル(０.０５５ｇ、０.３５７mmol)、炭酸セシウム(０.２９１ｇ、０.８９３mmol)、水(０.５mL、０.２９８mmol)およびXantphos(０.０１７ｇ、０.０３０mmol)を添加した。混合物を脱気し、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(０.０１４ｇ、０.０１５mmol)を添加し、反応物をさらに脱気し、１１０℃で１８時間加熱した。反応物を冷却し、セライト(登録商標)で濾過した。セライト(登録商標)床を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。最少量のＤＣＭを添加して、反応物を溶解させ、石油エーテルを添加した。得られた固体を沈降させ、石油エーテル層を傾捨した。この工程を２〜３回繰り返して、粗製の固体を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製して、淡褐色油状物を得て、これをさらに分取ＨＰＬＣで精製して、６−((３−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル)アミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((Ｓ)−１−フルオロプロパン−２−イル)アミノ)ニコチンアミド(４mg、３％収率)を灰白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.61 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 - 7.98 (m, 1H), 4.96 - 5.08 (m, 1H), 4.56 - 4.66 (m, 1H), 4.41 - 4.56 (m, 1H), 4.29 - 4.41 (m, 1H), 3.79 - 3.99 (m, 1H), 3.40 - 3.62 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.35 - 1.57 (m, 3H), 1.30 (d, J = 1.51 Hz, 6H); LCMS 453.2 (M+H)⁺

【0357】

実施例４０

【化183】

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実施例４０の化合物は、実施例２７に記載する方法により製造した。LCMS 459.3 (M+H)⁺; HPLC RT 7.18分, 条件A

【0358】

実施例４１

【化184】

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【0359】

【化185】

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工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(０.６１４ｇ、３.０５mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液に、ＫＯｔＢｕ(０.３４２ｇ、３.０５mmol)を添加し、３０分撹拌し、２,５−ジクロロピリミジン−４−アミン(０.５ｇ、３.０５mmol)を添加した。反応混合物を一夜加熱還流した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色固体を得た。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−アミノ−５−クロロピリミジン−２−イル)オキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.７２ｇ、７２％収率)を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.24 (br. s., 1H), 5.04 - 5.11 (m, 1H), 3.84 (m, 3H), 3.24 - 3.34 (m, 1H), 3.04 (ddd, J = 3.50, 9.82, 13.45 Hz, 1H), 1.70 - 2.01 (m, 4H), 1.50 (s, 9H); LCMS 329.2 (M+H)⁺

【0360】

【化186】

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工程２：(Ｒ)−６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(０.１１０ｇ、０.３４６mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル４−((４−アミノ−５−クロロピリミジン−２−イル)オキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.１１４ｇ、０.３４６mmol)の１,４−ジオキサン(１０mL)溶液にＮａ_２ＣＯ_３(０.１１０ｇ、１.０３８mmol)および水(１mL)を添加した。反応物をＮ_２で通気し、Xantphos(０.０５０ｇ、０.０８７mmol)、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(０.０７９ｇ、０.０８７mmol)を添加し、再びＮ_２を５分通気した。反応混合物を１１０℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、セライト(登録商標)で濾過し、濃縮して、褐色液体として粗製の生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体(２８mg、１３％収率)を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.26 (br. s., 1H), 4.33 - 4.51 (m, 1H), 3.76 - 3.95 (m, 2H), 3.62 (d, J = 9.54 Hz, 2H), 3.40 - 3.56 (m, 4H), 1.92 - 2.02 (m, 2H), 1.77 - 1.88 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.34 (d, J = 6.02 Hz, 6H), 1.30 (d, J = 2.01 Hz, 6H); LCMS 611.2 (M+2H)⁺

【0361】

工程３：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((５−クロロ−４−((５−((２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)カルバモイル)−４−(イソプロピルアミノ)ピリジン−２−イル)アミノ)ピリミジン−２−イル)オキシ)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.０２ｇ、０.０３３mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ(０.５μl、６.４９μmol)を添加した。反応混合物を室温で撹拌した一夜。溶媒を蒸発させ、粗製の生成物を分取ＴＬＣプレート(ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３ ９％)で精製して、生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.34 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.27 - 5.34 (m, 1H), 4.33 - 4.50 (m, 1H), 3.74 - 3.94 (m, 2H), 3.47 (ddd, J = 9.04, 14.56, 16.56 Hz, 1H), 3.35 - 3.39 (m, 1H), 3.20 (td, J = 4.89, 13.30 Hz, 2H), 2.06 - 2.22 (m, 4H), 1.35 (d, J = 6.53 Hz, 6H), 1.30 (d, J = 1.51 Hz, 6H); LCMS 510.0 (M+H)⁺

【0362】

実施例４２

【化187】

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実施例４２の化合物を、実施例４１に記載する方法により製造した。LCMS 508.2 (M+H)⁺; HPLC RT 8.11分, 条件K

【0363】

実施例４３

【化188】

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【0364】

【化189】

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工程１：撹拌中のＺｎ末(４.９８ｇ、７６mmol)のＴＨＦ(１００mL)懸濁液にＴＭＳ−Ｃｌ(９.７３mL、７６mmol)、エチル２−ブロモ−２,２−ジフルオロアセテート(３.４０ｇ、１６.７５mmol)を添加した。混合物を１５分撹拌し、Ｎ−((１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−１−イル)メチル)−Ｎ−ベンジル−１−フェニルメタンアミン(５ｇ、１５.２２mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液をゆっくり添加した。反応混合物を２時間撹拌した。反応物を１０％重炭酸ナトリウム溶液をゆっくり添加することにより反応停止し、酢酸エチル(３×２００mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル３−(ジベンジルアミノ)−２,２−ジフルオロプロパノエート(５ｇ、９５％収率)を淡黄色油状物として得た。LCMS 334.2 (M+H)

【0365】

【化190】

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工程２：エチル３−(ジベンジルアミノ)−２,２−ジフルオロプロパノエート(８ｇ、２４.００mmol)のＴＨＦ(８０mL)溶液に、０℃でメチルＭｇＢｒ(２４mL、７２.０mmol)を滴下した。添加完了後反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム溶液の添加により反応停止した。水層を酢酸エチル(３×２００mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、４−(ジベンジルアミノ)−３,３−ジフルオロ−２−メチルブタン−２−オール(５ｇ、６４％収率)を淡黄色油状物として得た。LCMS 320.2 (M+H)⁺.

【0366】

【化191】

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工程３：４−(ジベンジルアミノ)−３,３−ジフルオロ−２−メチルブタン−２−オール(５ｇ、１５.６５mmol)のＭｅＯＨ溶液に、Ｐｄ／Ｃ(２.５ｇ、２３.４９mmol)および水酸化パラジウム(２.５ｇ、１５.６５mmol)を添加し、反応物質を室温で４時間水素化した。反応物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を濃縮して、４−アミノ−３,３−ジフルオロ−２−メチルブタン−２−オールを淡黄色油状物として得た(２ｇ、９１％収率)。¹H NMR (MeOD₄, 400 MHz) δ 3.14 (t, J = 16.4 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H)

【0367】

【化192】

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工程４：６−クロロ−４−(シクロプロピルアミノ)ニコチン酸(１ｇ、４.７０mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(２.４６mL、１４.１１mmol)、４−アミノ−３,３−ジフルオロ−２−メチルブタン−２−オール(０.７９ｇ、５.６４mmol)およびＨＡＴＵ(１.７９ｇ、４.７０mmol)を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物質を水で希釈し、酢酸エチル(３×７５ml)で抽出した。合わせた有機層を１０％重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、６−クロロ−Ｎ−(２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１.３０ｇ、６０％収率)を得た。

【0368】

工程５：６−クロロ−４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−(２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(０.２ｇ、０.５９９mmol)のジオキサン(５mL)溶液に、６−アミノ−５−クロロニコチノニトリル(０.１１０ｇ、０.７１９mmol)、Ｃｓ_２ＣＯ_３(０.５８６ｇ、１.７９８mmol)およびXantphos(０.２７７ｇ、０.４７９mmol)を添加し、反応物を脱気した。Ｐｄ_２ｄｂａ_３(０.２１９ｇ、０.２４０mmol)を添加し、混合物を再び脱気し、密閉チューブで１１０℃で一夜加熱した。反応物を冷却し、セライト(登録商標)で濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、６−((３−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル)アミノ)−４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−(２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(６１mg、１８％収率)を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.68 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.01 (t, J = 16 Hz, 1H), 2.67 - 2.73 (s, 1H), 1.35 (m, 6H), 1.01 - 1.06 (m, 2H), 0.75 - 0.77(m, 2H); LCMS 451.1 (M+H)⁺

【0369】

実施例４４

【化193】

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【0370】

【化194】

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工程１：撹拌中の４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(１.５ｇ、４.６４mmol)のＤＭＦ(１５mL)懸濁液にＨＡＴＵ(３.５３ｇ、９.２８mmol)およびＤＩＰＥＡ(４.０５mL、２３.１９mmol)を添加した。反応物を５分撹拌し、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(２.２６ｇ、２３.２mmol)を添加した。反応物を３時間撹拌し、水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、４−(ジベンジルアミノ)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド(０.９ｇ、５４％収率)を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.27 - 7.40 (m, 8H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60 (s, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.62 (br. s., 1H), 2.41 (t, J = 11.80 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 10.04 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 11.04 Hz, 2H), 1.40 - 1.54 (m, 2H), 1.14 - 1.27 (m, 2H); LCMS 367.0 (M+H)⁺。

【0371】

【化195】

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工程２：撹拌中の４−(ジベンジルアミノ)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド(８００mg、２.１８３mmol)の乾燥ＴＨＦ(１６mL)溶液に、０℃でメチルＭｇＢｒ(１.０９１mL、３.２７mmol)を添加した。反応物を室温に温め、２時間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止させた。合わせた有機層を乾燥し(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−(４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)エタノンを得た。LCMS 322.4 (M+H)⁺

【0372】

【化196】

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工程３：撹拌中の１−(４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)エタノン(１.２ｇ、３.７３mmol)の乾燥ＴＨＦ(２４mL)溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロマイド(１４.９３mL、７.４７mmol)を０℃で滴下した。反応物を室温に温め、３時間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止させた。合わせた有機層を乾燥し(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−シクロプロピル−１−(４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)エタノールをジアステレオマー混合物として得た。LCMS 364.3 (M+H)⁺

【0373】

工程４：１−シクロプロピル−１−((１ｓ,４ｓ)−４−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)エタノール(１.２ｇ、３.３０mmol)のＭｅＯＨ(２４mL)溶液にＰｄ／Ｃ(０.５２７ｇ、０.４９５mmol)を添加し、水素雰囲気下、ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を濃縮して、１−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−１−シクロプロピルエタノールをジアステレオマー混合物として得た(９５％収率)を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3.57 (s, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.00 - 1.22 (m, 4H), 0.91 - 0.99 (m, 6H), 0.71 - 0.83 (m, 1H), 0.33 (t, J = 6.04 Hz, 1H), 0.13 - 0.26 (m, 3H)。

【0374】

下の表の実施例化合物は、先に記載した実施例に準じる方法で、適宜アミンを替えて製造した。

【0375】

【表8】

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【表9】

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【0376】

【表10】

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【表11】

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【0377】

【表12】

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【表13】

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【0378】

【表14】

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【表15】

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【0379】

【表16】

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【表17】

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【0380】

【表18】

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【表19】

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【0381】

【表20】

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【表21】

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【0382】

【表22】

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【表23】

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【0383】

【表24】

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【表25】

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【0384】

【表26】

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【表27】

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【0385】

【表28】

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【表29】

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【0386】

【表30】

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【表31】

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【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]