特許 6207625 チロシンキナーゼ阻害剤としてのインドリノン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6207625

(24)【登録日】2017年9月15日

(45)【発行日】2017年10月4日

(54)【発明の名称】チロシンキナーゼ阻害剤としてのインドリノン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/34 20060101AFI20170925BHJP

   C07D 209/44 20060101ALI20170925BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20170925BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20170925BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20170925BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20170925BHJP

   A61K 31/4035 20060101ALI20170925BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20170925BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20170925BHJP

   A61K 31/4196 20060101ALI20170925BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20170925BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20170925BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20170925BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20170925BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20170925BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20170925BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20170925BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20170925BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20170925BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20170925BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170925BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170925BHJP

【ＦＩ】

   C07D209/34CSP

   C07D209/44

   C07D401/14

   C07D403/14

   C07D413/14

   C07D417/14

   A61K31/4035

   A61K31/404

   A61K31/4155

   A61K31/4196

   A61K31/422

   A61K31/427

   A61K31/454

   A61K31/496

   A61K31/5377

   A61P1/16

   A61P11/00

   A61P11/06

   A61P13/12

   A61P17/00

   A61P35/00

   A61P43/00 111

【請求項の数】14

【全頁数】67

(21)【出願番号】特願2015-545634(P2015-545634)

(86)(22)【出願日】2013年12月6日

(65)【公表番号】特表2016-505549(P2016-505549A)

(43)【公表日】2016年2月25日

(86)【国際出願番号】CN2013001512

(87)【国際公開番号】WO2014086102

(87)【国際公開日】20140612

【審査請求日】2016年3月7日

(31)【優先権主張番号】201210519315.8

(32)【優先日】2012年12月6日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】513037535

【氏名又は名称】山東亨利醫藥科技有限責任公司

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島 一

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井 京子

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田 光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100117743

【弁理士】

【氏名又は名称】村田 美由紀

(74)【代理人】

【識別番号】100163658

【弁理士】

【氏名又は名称】小池 順造

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻 博文

(72)【発明者】

【氏名】▲羅▼ 浩▲賢▼

(72)【発明者】

【氏名】王 ▲愛▼臣

(72)【発明者】

【氏名】▲張▼ ▲倩▼

【審査官】 齋藤 光介

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許第０６０４３２５４（ＵＳ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５０８３３６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５１１４４１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）に示される化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体：

【化1】

そのうち、Ｘは酸素原子であり；
Ｒ_１は水素原子であり；
Ｒ_２、Ｒ_４とＲ_５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ_３はＣ_１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ_６は未置換または１−３個のハロゲン原子で置換されるフェニルであり；
Ｒ_７は水素原子またはＣ_１−３アルキルであり；
環Ａはフェニルであり；
Ｒ_８は式（ＩＩａ）に示され、

【化2】

そのうち、
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃとＲ_ｄはそれぞれ独立して水素原子であり、
Ｒ_ｅはアミノ、Ｃ_１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）カルバモイルまたは３−８員単環複素環基であり、
前記３−８員単環複素環基上の炭素原子は１−３個のＣ（Ｏ）で代替されても良い、
前記Ｃ_１−３アルキル、３−８員単環複素環基は１−３個のＱ_３で置換されても良い、
Ｑ_３はハロゲン原子、ヒドロキシまたはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシであり；
ａは０であり；
ｂは２であり；
ｎは０、１または２であり、ｎは２である場合、Ｒ_９で表される置換基は同じでも異なっていても良い；
ｎ_１は０であり；
ｎ_２は１であり；
ｎ_３は１、２または３である。

【請求項2】

Ｘは酸素原子であり；
Ｒ_１は水素原子であり；
Ｒ_２、Ｒ_４とＲ_５はそれぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ_３はＣ_１−３アルキル−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ_６は未置換または１−３個のハロゲン原子で置換されるフェニルであり；
Ｒ_７は水素原子であり；
環Ａはフェニルであり；
Ｒ_８は式（ＩＩａ）に示され、

【化3】

そのうち、
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃとＲ_ｄはそれぞれ独立して水素原子であり、
Ｒ_ｅはアミノ、Ｃ_１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）カルバモイルまたは５−７員単環複素環基であり、
前記５−７員単環複素環基上の炭素原子は１−３個のＣ（Ｏ）で代替されても良い、
前記Ｃ_１−３アルキル、５−７員単環複素環基は１−３個のＱ_３で置換されても良い、
Ｑ_３はハロゲン原子、ヒドロキシまたはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシであり；
ａは０であり；
ｂは２であり；
ｎは０、１または２であり、ｎは２である場合、Ｒ_９で表される置換基は同じでも異なっていても良い；
ｎ_１は０であり；
ｎ_２は１であり；
ｎ_３は１または２である請求項１の化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体。

【請求項3】

Ｘは酸素原子であり；
Ｒ_１は水素原子であり；
Ｒ_２、Ｒ_４とＲ_５はそれぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ_３はＣ_１−３アルキル−ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ_６は未置換または１−３個のハロゲン原子で置換されるフェニルであり；
Ｒ_７は水素原子であり；
環Ａはフェニルであり；
Ｒ_８は式（ＩＩａ）に示され、

【化4】

そのうち、
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃとＲ_ｄはそれぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ_ｅはアミノ、Ｃ_１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）カルバモイルまたは５−７員単環複素環基であり、
前記５−７員単環複素環基上の炭素原子は１−３個のＣ（Ｏ）で代替されても良い、
前記Ｃ_１−３アルキル、５−７員単環複素環基は１−３個のＱ_３で置換されても良い、
Ｑ_３はハロゲン原子、ヒドロキシまたはメチルであり；
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシであり；
ａは０であり；
ｂは２であり；
ｎは０または１であり；
ｎ_１は０であり；
ｎ_２は１であり；
ｎ_３は１または２である請求項２の前記化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体。

【請求項4】

下記一般式（ＩＩ）に示される構造式を有する請求項３の前記化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体、

【化5】

式中、Ｘは酸素原子であり；
Ｒ_１は水素原子であり；
Ｒ_２、Ｒ_４とＲ_５はそれぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ_３はＣＨ_３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−または（ＣＨ_３）_２ＣＨＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ_６は未置換または１−３個のハロゲン原子で置換されるフェニルであり；
Ｒ_７は水素原子であり；
Ｒ_８は式（ＩＩｂ）に示され、

【化6】

式中、Ｒ_ｅはジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）カルバモイル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、
前記ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルは１−３個のＱ_３で置換されても良い、
Ｑ_３はハロゲン原子、ヒドロキシまたはメチルであり；
Ｒ_９は水素原子であり；
ａは０であり；
ｂは２であり；
ｎは０であり；
ｎ_３は１または２である。

【請求項5】

Ｘは酸素原子であり；
Ｒ_１は水素原子であり；
Ｒ_２、Ｒ_４とＲ_５はそれぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ_３はＣＨ_３ＯＣ（Ｏ）−またはＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ_６は未置換または１−３個のハロゲン原子で置換されるフェニルであり；
Ｒ_７は水素原子であり；
Ｒ_８は式（ＩＩｂ）に示され、

【化7】

式中、Ｒ_ｅはジメチルアミノ、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、
前記ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルは１−２個のＱ_３で置換されても良い、
Ｑ_３はヒドロキシまたはメチルであり；
Ｒ_９は水素原子であり；
ａは０であり；
ｂは２であり；
ｎは０であり；
ｎ_３は１または２である請求項４の化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体。

【請求項6】

Ｘは酸素原子であり；
Ｒ_１は水素原子であり；
Ｒ_２、Ｒ_４とＲ_５はそれぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ_３はＣＨ_３ＯＣ（Ｏ）−またはＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ_６はフェニルまたは４−フルオロフェニルであり；
Ｒ_７は水素原子であり；
Ｒ_８は式（ＩＩｂ）に示され、

【化8】

式中、Ｒ_ｅはジメチルアミノ、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニルまたは３，５−ジメチルモルホリニルであり；
Ｒ_９は水素原子であり；
ａは０であり；
ｂは２であり；
ｎは０であり；
ｎ_３は１または２である請求項５の前記化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体。

【請求項7】

下記から選ばれる化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体、

【化9】

【化10】

【化11】

【化12】

【化13】

【化14】

【化15】

【化16】

【化17】

【化18】

【化19】

【化20】

【化21】

【化22】

【化23】

【化24】

【化25】

【化26】

【化27】

。

【請求項8】

式（ＩＩＩ）に示される化合物と式（ＩＶ）に示される化合物を反応させて式（Ｉ）に示される化合物を得ることが含まれることを特徴とする請求項１−７のいずれか１項の化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体を製造する方法。

【化28】

式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、環Ａ、ｎ、ａとｂは請求項１に定義されるとおりである。

【請求項9】

塩は、塩酸塩、硫酸塩、エタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびシュウ酸塩から選ばれる請求項１−７のいずれか１項の化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体。

【請求項10】

請求項１−７のいずれか１項の前記化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体、及び任意に含有される一種または数種の薬剤用キャリヤーを含む医薬組成物。

【請求項11】

更に抗腫瘍剤と免疫阻害剤から選ばれる第二治療薬剤を含み、前記第二治療薬剤は、代謝拮抗薬（カペシタビン、ゲムシタビンを含む）、成長因子阻害剤（ゲフィチニブ、ラパチニブ、パゾパニブ、イマチニブを含む）、抗体（トラスツズマブ、ベバシズマブを含む）、有糸分裂阻害剤（パクリタキセル、ビノレルビン、ドセタキセル、ドキソルビシンを含む）、抗腫瘍ホルモン剤（レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラントを含む）、アルキル化剤（シクロホスファミド、カルムスチンを含む）、プラチナ製剤（カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンを含む）、トポイソメラーゼ阻害剤（トポテカンを含む）、免疫阻害剤類（エベロリムスを含む）、抗コリン作動薬、β−コリンミメティック、ステロイド、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＮＫ_１拮抗剤、ＬＴＤ４拮抗剤、ＥＧＦＲ阻害剤及びエンドセリン拮抗剤から選ばれる請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

請求項１−７のいずれか１項の化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体及び一種または数種の薬剤用キャリヤーを含み、製剤上許容される任意の剤型である医薬製剤。

【請求項13】

慢性閉塞性肺疾患における肺組織の線維化及び再構築；慢性気管支炎における肺組織の線維化及び再構築；肺気腫における肺組織の線維化及び再構築；肺線維化及び線維化成分を有する肺疾患；喘息における線維化及び再構築；リウマチ性関節炎における線維化；ウイルス性肝硬変；放射線による線維化；血管形成術後の再狭窄；慢性糸球体腎炎；シクロスポリン投与患者の腎線維化及び高血圧による腎線維化；線維化成分を有する皮膚疾患及び過剰瘢痕化から選ばれる線維化疾患を予防または治療するための薬物、脳癌；肺癌；非小細胞性肺癌；扁平上皮癌；膀胱癌；胃癌；卵巣癌；腹膜癌；膵臓癌；乳癌；頭頸部癌；子宮頸癌；子宮内膜癌；結腸直腸癌；肝癌；腎癌；食道腺癌；食道扁平上皮癌；固形腫瘍；非ホジキンリンパ腫；中枢神経系腫瘍（神経膠腫、多形膠芽腫、神経膠肉腫から選ばれる）、前立腺癌または甲状腺癌から選ばれる癌性疾患及び皮膚または前立腺の良性増生から選ばれる非癌性疾患を含む過剰増殖性疾患を治療するための薬物、或いは抗血管新生及び／又は血管透過性を低下させるための薬物の製造における請求項１−７のいずれか１項の化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体の使用。

【請求項14】

前記肺線維化と線維化成分を含む肺疾患は、特発性肺線維症、巨細胞性間質性肺炎、類肉腫症、嚢胞性線維症、呼吸窮迫症候群、薬物由来の肺線維症、肉芽腫、珪肺症、石綿症、全身性硬化症、ウイルス性肝硬変（Ｃ型肝炎による肝硬変から選ばれる）、線維化成分を含む皮膚疾患（強皮症、類肉腫症、全身性エリテマトーデスから選ばれる）を含む線維化疾患を予防または治療するための薬物、過剰増殖性疾患を治療するための薬物、或いは抗血管新生及び／又は血管透過性を低下させるための薬物の製造における請求項１−７のいずれか１項の化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は医薬技術の分野に属し、具体的にはチロシンキナーゼ阻害剤としてのインドリノン誘導体、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体、前記化合物の製造方法、前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物を含む薬剤、及び前記化合物が線維化疾患を予防または治療する、並びに過剰増殖性疾患を治療する薬物の製造における応用に関する。

【背景技術】

【0002】

血管新生は新しい血管が組織または器官における生成であり、正常な生理的条件下において、ヒトや動物は非常に特定的で、限られた状況下のみで血管新生が行われる。例えば、通常は傷口の癒合、胎児及び胚胎発育並びに黄体、子宮内膜及び胎盤の形成において血管新生が観察される。

【0003】

毛細血管は内皮細胞と周皮細胞を含み、それらは基底膜に包まれる。血管新生は、内皮細胞と白血球から分泌された酵素が基底膜に対する侵食により開始される。その後、血管内腔の内皮細胞は基底膜を貫通して伸び出る。血管原性の刺激物が内皮細胞の遷移を誘導して侵食された基底膜を貫通させる。遷移細胞は母体の血管内皮細胞において有糸分裂を行って増殖した部分以外に“芽”を形成する。内皮の芽が相互に併合し、毛細血管ループを形成することによって、新しい血管を生成する。

【0004】

プロテインチロシンキナーゼは、リン酸基をＡＴＰからタンパク基質のチロシン残基に触媒して転移させる酵素であり、それは正常の細胞成長において機能する。多くの成長因子受容体タンパクはチロシンキナーゼを介して機能し、且つ該過程を介してシグナルに影響を与えることで、細胞成長を調節する。例えば、ＦＧＦＲ（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、線維芽細胞増殖因子受容体）、ＶＥＧＦＲ（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、血管内皮細胞増殖因子受容体）及びＰＤＧＦＲ（Ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、血小板由来成長因子受容体）がある。しかし、ある条件下において、これらの受容体は突然変異したり過剰発現したりして、異常になり、細胞繁殖が制御できなくなることを引き起こし、腫瘍の成長を誘発し、最終的に熟知された疾病である―癌になる。成長因子受容体プロテインチロシンキナーゼ阻害剤は上記リン酸化の過程を抑制することによって、癌及びその他の、無制御または細胞の異常成長を特徴とする疾病を治療する。

【0005】

無制御の血管新生は癌性疾患の象徴である。１９７１年にＤｒ．Ｊｕｄａｈ Ｆｏｌｋｍａｎが、腫瘍の成長は血管新生によって決まると言及した。Ｆｏｌｋｍａｎ、 Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２８５：１１８２−８６（１９７１）を参照する。Ｄｒ．Ｆｏｌｋｍａｎによると、腫瘍に栄養を提供するための血管が他に生成しない状況下において、腫瘍は一定の大きさにしか成長しない。その最もシンプルな記述によれば、腫瘍の“生存”が発生すると、腫瘍細胞群の各回の増加は必ず腫瘍に集まる新生毛細血管の増加により行われる。現在、腫瘍の“生存”に対する理解として、数立方ミリメートルの体積を占めし、且つ数百万個の細胞を超えない腫瘍細胞群が既存の宿主微脈管に生存できることを指す。

【0006】

既に明らかであるように、腫瘍自身の増殖を抑制することなく、血管新生を抑制することで腫瘍が治療できる。血管新生は既に大量の異なるタイプの癌性疾患に関係していて、前記癌性疾患は固形腫瘍と血液腫瘍を含む。血管新生に関係する固形腫瘍は以下を含むが、これらに限るものではない：横紋肉腫、網膜芽細胞腫、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫及び骨肉腫である。血管新生はまた乳癌、前立腺癌、肺癌及び結腸癌に関係する。更に血管新生は血液腫瘍に関係し、前記血液腫瘍は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫及び各種急性または慢性骨髄腫疾病中の任意一種であり、それらは白血球の無制限に増殖を発生し、通常は貧血、弱まった血液凝固及びリンパ節、肝臓と脾臓の増大が伴う。更に、血管新生は骨髄異常に一定の作用を有し、前記異常が白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫を引き起こす。

【0007】

血管新生は癌性疾患の転移において重要な役割を果たし、血管原性活性を抑制または消去できれば、腫瘍が存在していても成長しない。疾病状態において、血管新生を防止することは新しい微小血管系からの侵入による損傷を減少させることができる。血管原性過程を標的とする制御の治療方法は、これらの疾病の治癒または病状軽減をもたらすことができる。

【0008】

そのうち、ＦＧＦＲ（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、線維芽細胞増殖因子受容体）、ＶＥＧＦＲ（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、血管内皮細胞増殖因子受容体）及びＰＤＧＦＲ（Ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、血小板由来成長因子受容体）阻害剤による血管新生の抑制に対する研究は完成しつつある。

【0009】

この他、大量の文献研究により、ＦＧＦ（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ、線維芽細胞増殖因子）、ＶＥＧＦ（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ、血管内皮細胞増殖因子）及びＰＤＧＦ（Ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ、血小板由来成長因子）は線維化の誘発及び持続と関連性がある。（Ｌｅｖｉｔｚｋｉ、 Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ、 ２００４、 １５（４）： ２２９−３５； Ｓｔｒｕｔｚ ｅｔ ａｌ．、 Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ、 ２０００、 ５７： １５２１−３８； Ｓｔｒｕｔｚ ｅｔ ａｌ．、 ２００３、 Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ、 ２４： ４５９−７６； Ｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．、 １９９９、 Ａｍｅｒ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ、 １５５（１）： ２１３−２２１； Ｂｒｏｅｋｅｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、 １９９１、 Ｐｒｏｃ Ｎａｔ Ａｃａｄ Ｓｃｉ、 ８８： ６６４２−６； Ｗｙｎｎ、 ２００４、 Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ、 ４（８）： ５８３−９４）。

【0010】

ＦＧＦ１／ＦＧＦ２欠損マウスでは、長期間に四塩化炭素（ＣＣｌ４）に与えても肝線維化が顕著に低下される。（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．、 ２００３、 Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ、 １６３（４）： １６５３−６２）。間質瘢痕化に強く関係するＦＧＦ発現はヒト腎間質線維化において増加され（Ｓｔｒｕｔｚ ｅｔ ａｌ．、 ２０００、 Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｌ、 ５７： １５２１−３８）、肺繊維化実験モデルにおいても同様に増加され（ＢＡＲＲＩＯＳ ＥＴ ＡＬ．、 １９９７、 ＡＭ Ｊ ＰＨＹＳＩＯＬ、 ２７３（２ ＰＴ １）： Ｌ４５１−８）、これらにより異なる組織中において線維化が共通の起因を有する観点が再度証明された。

【0011】

ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲの発現増加は大量の微小血管及び肺線維化に関連し（Ｘ．−Ｍ Ｏｕ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ９ （２００９） ： ７０−７９）、ＶＥＧＦＲ−２阻害剤であるＳＵ５４１６はブレオマイシン誘導のマウス肺線維化組織の病理学的炎症の程度を軽減させた。

【0012】

実験モデルにおいて、ＰＤＧＦの抑制は肝線維化と肺線維化を軽減させ、異なる組織における線維化は共通の起因があることを暗示する（Ｂｏｒｋｈａｍ−Ｋａｍｐｈｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ． ２００４、 Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ； Ｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．、 １９９９、 Ａｍｅｒ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ、 １５５（１）： ２１３−２２１）。

【0013】

最後に、ＴＧＦβはフィブロネクチン及びコラーゲンを含む細胞外基質タンパクの産生を刺激し、且つそれは多くの組織の線維化において重要な役割があることが信じられてきた（Ｌｅａｓｋ ｅｔ ａｌ．、 ２００４、 ＦａＳＥＢ Ｊ １８（７）： ８１６−２７； Ｂａｒｔｒａｍ ｅｔ ａｌ．、 ２００４、 Ｃｈｅｓｔ １２５（２）： ７５４−６５； Ｓｔｒｕｔｚ ｅｔ ａｌ．、 ２００３、 Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ、 ２４： ４５９−７６； Ｗｙｎｎ、 ２００４、 Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ、 ４（８）： ５８３−９４）。ＴＧＦβの産生及びシグナル伝達経路の阻害剤は多くの線維化動物モデルにおいて有効である（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、 ２００２、 Ｅｘｐ Ｌｕｎｇ Ｒｅｓ、 ２８：４０５−１７； Ｌａｐｉｎｇ、 ２００３、 Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ３（２）： ２０４−８）。

【0014】

上記のように、幾つかの成長因子は線維化においてプラス調節であり、且つ線維化モデルにおいて単一の因子の抑制は線維化の深刻さを低下させることができる。

【0015】

肺線維化は呼吸器疾患の四大疾患の１つであり、多種の病因により引き起こされ、肺疾患の最終的な重篤な状況であり、その病因は複雑で、臨床において有効な治療方法が乏しく、Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ以外は、現在のところ全世界において治療する薬物がない。そのうちＰｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ（構造式は下記を参照）はＴＧＦβのシングル伝達経路を抑制することによって、抗線維化作用を果たす。

【0016】

【化1】

【0017】

現在において、腫瘍及び線維化の治療に用いられる小分子のチロシンキナーゼ阻害剤はまだ市販されていない。最も早い開発段階にある化合物であるＩｎｔｅｄａｎｉｂは第ＩＩＩ相試験段階にあり、その構造式は上記のとおりである。

【0018】

本発明は、同時に優れた抗腫瘍作用及び抗線維化作用を有する薬物の開発を目標とし、小分子のチロシンキナーゼ阻害剤を発見した。

【発明の概要】

【0019】

本発明の目的は、優れた抗腫瘍作用及び抗線維化作用を有する、合成しやすいインドリノン誘導体類チロシンキナーゼ阻害剤及びその製造方法を提供することにある。

【0020】

本発明の技術的解決手段の概述は下記のとおりである：
一般式（Ｉ）に示される化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体：

【0021】

【化2】

【0022】

そのうち、Ｘは酸素原子または硫黄原子であり；
Ｒ_１は水素原子またはプロドラッグ官能基であり；
Ｒ_２、Ｒ_４とＲ_５はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ_３は水素原子、カルボキシ、未置換または１−３個のＱ_１で置換されるＣ_１−６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ_１−６アルキル−ＳＣ（Ｏ）−、３−１４員シクロアルキル−ＯＣ（Ｏ）−、カルバモイル、Ｃ_１−３アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ_１−３アルキル）カルバモイル、６−１４員アリール−ＯＣ（Ｏ）−または６−１４員アリール（Ｃ_１−３アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−であり、
Ｑ_１はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、６−１４員アリール、３−１４員シクロアルキル、３−１４員複素環基、カルボキシ、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３アルコキシカルボニル、Ｃ_１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ_１−３アルキルカルバモイルまたはジ（Ｃ_１−３アルキル）カルバモイルであり；
Ｒ_６は水素原子、未置換または１−３個のＱ_２で置換されるＣ_１−６アルキル、３−１４員シクロアルキル、６−１４員アリール、７−１２員架橋環基Ｃ_０−３アルキル、７−１２員スピロ環基Ｃ_０−３アルキルまたは３−１４員複素環基Ｃ_０−３アルキルであり、
Ｑ_２はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−３アルキル、アミノＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシＣ_１−３アルキル、カルボキシＣ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、Ｃ_１−３アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ_１−３アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ_１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ_１−３アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）Ｃ_１−３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−３アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）Ｃ_１−３アルキルスルホニルアミノまたは６−１４員アリールＣ_１−３アルキルスルホニルアミノであり；
Ｒ_７は水素原子、未置換または１−３個のＱ_３で置換されるＣ_１−３アルキル、３−１４員シクロアルキルまたは３−１４員複素環基であり；
環Ａはフェニルまたは５−７員複素環基であり；
Ｒ_８は式（ＩＩａ）に示され、

【0023】

【化3】

【0024】

そのうち、
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃとＲ_ｄはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、フェニルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）フェニルアミノ、ベンジルアミノまたはＮ−（Ｃ_１−３アルキル）ベンジルアミノであり、
Ｒ_ｅは水素原子、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、フェニルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）フェニルアミノ、ベンジルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）ベンジルアミノ、フェニルまたは３−８員単環複素環基であり、
前記３−８員単環複素環基上の炭素原子は１−３個の同じまたは異なるＳ（Ｏ）_ｍ、Ｃ（Ｏ）で代替されても良い、
前記Ｃ_１−３アルキル、３−８員単環複素環基は１−３個のＱ_３で置換されても良い、
Ｑ_３はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、Ｃ_１−３アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ_１−３アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ_１−３アルキル）カルバモイルまたはＣ_１−３アルキルカルボニルアミノであり；
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３アルコキシカルボニル、アセチルアミノ、Ｃ_１−３アルキルスルホニルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−３アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ_１−３アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｃ_１−３アルキルアミノスルホニルまたはジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノスルホニルであり；
ａとｂはそれぞれ独立して０、１、２または３であり；
ｎは０、１または２であり、ｎは２である場合、Ｒ_９で表される置換基は同じでも異なっていても良い；
ｎ_１は０、１、２または３であり；
ｎ_２は０または１であり；
ｎ_３は０、１、２または３であり；
ｍは１または２である。

【0025】

本発明のもう一つの好ましい技術案は下記である：
一般式（Ｉ）に示される化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体である：
そのうち、Ｘは酸素原子または硫黄原子であり；
Ｒ_１は水素原子またはプロドラッグ官能基であり；
Ｒ_２、Ｒ_４とＲ_５はそれぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ_３はカルボキシ、未置換または１−３個のＱ_１で置換されるＣ_１−３アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、３−８員単環シクロアルキルＯＣ（Ｏ）−、カルバモイルまたはベンジル−ＯＣ（Ｏ）−であり、
Ｑ_１はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、３−６員シクロアルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノであり；
Ｒ_６は未置換または１−３個のＱ_２で置換される下記の官能基である：
（１）Ｃ_１−３アルキル、３−８員単環シクロアルキル、アリールであり、前記シクロアルキル、アリール上の炭素原子は１−３個の同じまたは異なるＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｃ（Ｏ）で代替されても良い、
（２）

【0026】

【化4】

【0027】

であり、
且つ環上の炭素原子は１−３個の同じまたは異なるＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｃ（Ｏ）で代替されても良い、
ｐは０、１、２または３であり、
ｒは０、１または２であり、
ｓは０、１または２であり、
Ｑ_２はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−３アルキル、アミノＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシＣ_１−３アルキル、カルボキシＣ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、Ｃ_１−３アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ_１−３アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ_１−３アルキル）カルバモイル、Ｃ_１−３アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）Ｃ_１−３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−３アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）Ｃ_１−３アルキルスルホニルアミノまたはフェニルＣ_１−３アルキルスルホニルアミノであり；
Ｒ_７は水素原子、未置換または１−３個のＱ_３で置換されるＣ_１−３アルキル、３−６員単環シクロアルキルまたは３−８員単環複素環基であり；
環Ａはフェニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり；
Ｒ_８は式（ＩＩａ）に示され、

【0028】

【化5】

【0029】

そのうち、
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃとＲ_ｄはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、アミノまたはＣ_１−３アルキルアミノであり、
Ｒ_ｅは水素原子、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、フェニルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）フェニルアミノ、ベンジルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）ベンジルアミノ、フェニルまたは５−７員単環複素環基であり、
前記５−７員単環複素環基上の炭素原子は１−３個の同じまたは異なるＳ（Ｏ）_ｍ、Ｃ（Ｏ）で代替されても良い、
前記Ｃ_１−３アルキル、５−７員単環複素環基は１−３個のＱ_３で置換されても良い、
Ｑ_３はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−３アルキル、トリフルオロメチルまたはＣ_１−３アルコキシであり；
ａとｂはそれぞれ独立して０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり、ｎは２である場合、Ｒ_９で表される置換基は同じでも異なっていても良い；
ｎ_１は０、１または２であり：
ｎ_２は０または１であり；
ｎ_３は０、１または２であり；
ｍは１または２である。

【0030】

１つの好ましい態様において、本発明は前記一般式（Ｉ）に示される、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体を提供し、そのうち：
Ｘは酸素原子であり；
Ｒ_１は水素原子であり；
Ｒ_２、Ｒ_４とＲ_５はそれぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ_３は未置換または１−２個のＱ_１で置換されるＣ_１−３アルキルＯＣ（Ｏ）−またはカルバモイルであり、
Ｑ_１はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノであり；
Ｒ_６は未置換または１−３個のＱ_２で置換される下記の官能基である：
（１）４−７員単環シクロアルキル、フェニルであり、前記フェニル、シクロアルキル上の炭素原子は１−３個の同じまたは異なるＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｃ（Ｏ）で代替されても良い、
（２）

【0031】

【化6】

【0032】

であり、
且つ環上の炭素原子は１−３個の同じまたは異なるＮＨ、Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｃ（Ｏ）で代替されても良い、
ｐは０、１、２または３であり、
ｒは１であり、
ｓは１であり、
Ｑ_２はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−３アルキル、アミノＣ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ_７は水素原子または３−５員単環シクロアルキルであり；
環Ａはフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ_８は式（ＩＩａ）に示され、

【0033】

【化7】

【0034】

そのうち、
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃとＲ_ｄはそれぞれ独立して水素原子、メチルまたはエチルであり；
Ｒ_ｅは水素原子、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、フェニルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）フェニルアミノ、ベンジルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−３アルキル）ベンジルアミノ、フェニルまたは５−７員単環複素環基であり、
前記５−７員単環複素環基上の炭素原子は１−３個の同じまたは異なるＳ（Ｏ）_ｍ、Ｃ（Ｏ）で代替されても良い、
前記Ｃ_１−３アルキル、５−７員単環複素環基は１−３個のＱ_３で置換されても良い、
Ｑ_３はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはメチルであり；
Ｒ_９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノまたはメチルであり；
ａとｂはそれぞれ独立して０、１または２であり；
ｎは０または１であり；
ｎ_１は０または１であり；
ｎ_２は１であり；
ｎ_３は０または１または２であり；
ｍは１または２である。

【0035】

もう一つの好ましい態様において、本発明は一般式（ＩＩ）に示される化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体を提供し、そのうち：

【0036】

【化8】

【0037】

Ｘは酸素原子であり；
Ｒ_１は水素原子であり；
Ｒ_２、Ｒ_４とＲ_５はそれぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ_３はＣＨ_３ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−、（ＣＨ_３）_２ＣＨＯＣ（Ｏ）−またはＮＨ_３Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ_６は未置換または１−３個のＱ_２で置換される下記の官能基である：
フェニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、

【0038】

【化9】

【0039】

であり；
Ｑ_２はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシまたはメトキシメチルであり；
Ｒ_７は水素原子またはシクロプロピルであり；
Ｒ_８は式（ＩＩｂ）に示され、

【0040】

【化10】

【0041】

そのうち、Ｒ_ｅはＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１−３アルキル）カルバモイル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、
前記ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルは１−３個のＱ_３で置換されても良い、
Ｑ_３はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチルまたはメチルであり；
Ｒ_９は水素原子であり；
ａとｂはそれぞれ独立して０、１または２であり；
ｎは０であり；
ｎ_３は１または２である。

【0042】

もう一つの好ましい態様において、本発明は前記一般式（ＩＩ）に示される化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体を提供し、そのうち：
Ｘは酸素原子であり；
Ｒ_１は水素原子であり；
Ｒ_２、Ｒ_４とＲ_５はそれぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ_３はＣＨ_３ＯＣ（Ｏ）−またはＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ_６は未置換または１−３個のハロゲン原子、トリフルオロメチルまたはメトキシで置換される下記の官能基である：
フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたは

【0043】

【化11】

【0044】

Ｒ_７は水素原子またはシクロプロピルであり；
環Ａはフェニルであり；
Ｒ_８は式（ＩＩｂ）に示され、

【0045】

【化12】

【0046】

そのうちＲ_ｅはジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、
前記ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルは１−２個のＱ_３で置換されても良い、
Ｑ_３はヒドロキシ、トリフルオロメチルまたはメチルであり；
Ｒ_９は水素原子であり；
ａは０であり；
ｂは２であり；
ｎは０であり；
ｎ_３は１または２である。

【0047】

もう１つの好ましい態様において、本発明は前記一般式（ＩＩ）に示される化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体を提供し、そのうち：
Ｘは酸素原子であり；
Ｒ_１は水素原子であり；
Ｒ_２、Ｒ_４とＲ_５はそれぞれ独立して水素原子であり；
Ｒ_３はＣＨ_３ＯＣ（Ｏ）−またはＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ_６はフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニルまたは４−メトキシフェニルであり；
Ｒ_７は水素原子であり；
Ｒ_８は式（ＩＩｂ）に示され、

【0048】

【化13】

【0049】

そのうちのＲ_ｅはジメチルアミノ、ジメチルカルバモイル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニルまたは３、５−ジメチルモルホリニルであり；
Ｒ_９は水素原子であり；
ａは０であり；
ｂは２であり；
ｎは０であり；
ｎ_３は１または２である。

【0050】

本発明の特に好ましい化合物は以下のとおりである：

【0051】

【表A-1】

【0052】

【表A-2】

【0053】

【表A-3】

【0054】

【表A-4】

【0055】

【表A-5】

【0056】

本発明のもう１つ特に好ましい化合物は以下のとおりである：

【0057】

【表B-1】

【0058】

【表B-2】

【0059】

【表B-3】

【0060】

【表B-4】

【発明を実施するための形態】

【0061】

別の記述が無い限り、本出願に使用される用語は下記の意味を有する。

【0062】

本発明において前記“ハロゲン”とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を含む。

【0063】

本発明において前記“Ｃ_１−６アルキル”とは、１−６個の炭素原子を含む炭化水素部分から１つの水素原子を除去して形成した直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３,３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−メチル−２−メチルプロピル等である。本発明において前記“Ｃ_１−４アルキル”とは、上記実例において１−４個の炭素原子を有する具体的な実例である。

【0064】

本発明において前記“Ｃ_１−６アルコキシカルボニル”とは、“Ｃ_１−６アルキル”が酸素原子を介してカルボニル基と結合した後更にその他の構造と結合する官能基であり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ｎｅｏ−ペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル等である。用語“Ｃ_１−４アルコキシカルボニル”とは、上記実例にある１−４個の炭素原子を有する具体的な実例である。

【0065】

本発明において前記“Ｃ_１−３アルコキシ”とは、“Ｃ_１−３アルキル”が酸素原子を介してその他の構造と結合する官能基であり、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等である。

【0066】

本発明において前記“３−１４員シクロアルキル”とは、環の原子が全て炭素原子であり、１つの水素原子を除去して形成した環状アルキル官能基であり、３−８員単環シクロアルキルと６−１４員縮合環シクロアルキルを含む。

【0067】

３−８員単環シクロアルキルは、飽和３−８員単環シクロアルキルと部分飽和３−８員単環シクロアルキルを含む。飽和３−８員単環シクロアルキルとは、該単環が完全飽和の炭素環であり、その実例は以下を含むが、これらに限るものではない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル等である。部分飽和３−８員単環シクロアルキルとは、該単環が部分飽和の炭素環であり、その実例は以下を含むが、これらに限るものではない：シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，４−シクロヘキサジエニル、シクロへプテニル、１，４−シクロヘプテジエニル、シクロオクテニル、１，５−シクロオクタジエニル等である。

【0068】

本発明において前記“３−６員単環シクロアルキル”とは、３−６個の炭素原子を含有するシクロアルキルである。

【0069】

６−１４員縮合環シクロアルキルとは、該縮合環は２つ以上の環状構造が隣接している２つの炭素原子を共有して形成した環状官能基であり、飽和６−１４員縮合環シクロアルキルと部分飽和６−１４員縮合環シクロアルキルを含む。飽和６−１４員縮合環シクロアルキルとは、該縮合環が完全飽和の炭素環であり、その実例は以下を含むが、これらに限るものではない：ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロペンタレニル−１Ｈ−インデニル、デカヒドロナフタレニル、テトラデカヒドロフェナントレニル等である。部分飽和６−１４員縮合環シクロアルキルとは、該縮合環の少なくとも１つの環が部分飽和の炭素環であり、その実例は以下を含むが、これらに限るものではない：ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エニル、ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エニル、１，２，３，３ａ−テトラヒドロペンタレニル、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニル、１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロナフチル、１，２，４ａ，５，６，８ａ−ヘキサヒドロナフチル、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロフェナントレニル等である。

【0070】

本発明において前記“６−１４員アリール”とは、環原子が全て炭素原子である環状アリール官能基であり、６−８員単環アリールと８−１４員縮合環アリールを含む。

【0071】

６−８員単環アリールとは、完全不飽和のアリールを指し、例えばフェニル、シクロオクタテトラエニル等である。

【0072】

８−１４員縮合環アリールとは、２つ以上の環状構造が相互に隣接している２つの炭素原子を共有して形成し、少なくとも１つの環が完全不飽和の芳香環である環状官能基であり、完全不飽和８−１４員縮合環アリールを含み、例えばナフタレン、フェナントレン等であり、また部分飽和８−１４員縮合環アリールを含み、例えばベンゾ飽和３−８員単環シクロアルキル、ベンゾ部分飽和３−８員単環シクロアルキルであり、具体的な実例は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、１Ｈ−インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル等である。本発明において前記“不飽和６−１０員アリール”とは、“６−１４員アリール”にある、完全不飽和の６−１０個の炭素原子を有する単環アリールと縮合環アリールである。

【0073】

本発明において前記“７−１２員架橋環基”とは、任意の２つの環が直接結合していない原子を共有して形成した７−１２個の炭素原子及び／又は複素原子を有する構造であり、前記複素原子は窒素、酸素及び硫黄等である。“７−１２員架橋環基”は飽和７−１２員架橋環基、部分飽和７−１２員架橋環基を含む。

【0074】

飽和７−１２員架橋環基とは、該架橋環基にある全ての環が飽和の環状官能基であり、飽和７−８員架橋環基が好ましい、具体的な実例は以下を含むが、これらに限るものではない：

【0075】

【化14】

【0076】

等である。

【0077】

部分飽和７−１２員架橋環とは、該架橋環に少なくとも１つの環が不飽和の環状官能基であり、部分飽和７−８員架橋環が好ましい、具体的な実例は以下を含むが、これらに限るものではない：

【0078】

【化15】

等である。

【0079】

本発明において前記“７−１２員スピロ環”とは、少なくとも２つの環が１つの原子を共有して形成した７−１２個の炭素原子及び／又は複素原子を有する構造であり、前記複素原子は窒素、酸素及び硫黄等である。７−１２員スピロ環は飽和７−１２員スピロ環、部分飽和７−１２員スピロ環を含む。

【0080】

飽和７−１２員スピロ環とは、該スピロ環にある全ての環が飽和の環状官能基であり、具体的な実例は以下を含むが、これらに限るものではない：

【0081】

【化16】

【0082】

等である。

【0083】

部分飽和７−１２員スピロ環とは、該スピロ環に少なくとも１つの環が不飽和の環状官能基であり、具体的な実例は以下を含むが、これらに限るものではない：

【0084】

【化17】

【0085】

等である。

【0086】

本発明において前記“３−１４員複素環基”とは、３−１４個環原子（そのうち少なくとも１つの複素原子を含む）を有する環状官能基であり、３−８員単環複素環基、６−１４員縮合環複素環基、４−１０員複素環基、５−１０員複素環基等を含み、前記複素原子は窒素、酸素及び硫黄等である。

【0087】

３−８員単環複素環基とは、３−８個の環原子（そのうち少なくとも１つの複素原子を含む）を有する単環複素環基であり、不飽和３−８員単環複素環基、部分飽和３−８員単環複素環基、飽和３−８員単環複素環基を含む。５−６員単環複素環基が好ましい。不飽和３−８員単環複素環基とは、芳香性の複素原子含有環状官能基であり、不飽和５−６員単環複素環基が好ましい、具体的な実例は以下を含むが、これらに限るものではない：ピペリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、１，４−ジオキシニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４，５−テトラジニル、オキセピニル、チエピニル、アゼピニル、１，３−ジアゼピニル、アゾシニル等である。部分飽和３−８員単環複素環基とは、二重結合を有する複素原子含有環状官能基であり、部分飽和５−６員単環複素環基が好ましい、具体的な実例は以下を含むが、これらに限るものではない：２，５−ジヒドロチエニル、４，５−ジヒドロピラゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１、３−オキサジニル等である。飽和３−８員単環複素環基とは、全てが飽和結合である複素原子含有環状官能基であり、飽和５−６員単環複素環基が好ましい、具体的な実例は以下を含むが、これらに限るものではない：アジリジニル、アゼチジニル、チエタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジチアニル、モルホリニル、ピペラジニル等である。

【0088】

６−１４員縮合環複素環基とは、６−１４個の環原子（そのうち少なくとも１つの複素環基を含む）を有する、２つ以上の環状構造が隣接している２つの原子を共有して結合して形成した縮合環構造であり、不飽和６−１４員縮合環複素環基、部分飽和６−１４員縮合環複素環基、飽和６−１４員縮合環複素環基を含む。

【0089】

不飽和６−１４員縮合環複素環基とは、全部の環が不飽和の縮合環構造であり、例えばベンゼンと不飽和３−８員単環複素環基が縮合した構造であり、または不飽和３−８員単環複素環基と不飽和３−８員単環複素環基が縮合した構造等であり、具体的な実例は以下を含むが、これらに限るものではない：ベンゾフリル、ベンゾイソフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、アクリジニル、フェナントリジニル、ベンゾピリダジニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フェナジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル等である。

【0090】

部分飽和６−１４員縮合環複素環基とは、少なくとも１つの部分飽和の環を有する縮合環構造であり、例えばベンゼンと部分飽和３−８員単環複素環基が縮合した構造であり、または部分飽和３−８員単環複素環基と部分飽和３−８員単環複素環基が縮合した構造等であり、具体的な実例は以下を含むが、これらに限るものではない：１，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ［ｄ］［１．３］ジオキソリル、イソインドリニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール等である。

【0091】

飽和６−１４員縮合環複素環基とは、全ての環が飽和である縮合環構造であり、例えば飽和３−８員単環複素環基と飽和３−８員単環複素環基が縮合した構造であり、具体的な実例は以下を含むが、これらに限るものではない：シクロブタンヒューズドテトラヒドロピロリル、シクロペンタンヒューズドテトラヒドロピロリル、アゼチジンヒューズドイミダゾリジニル等である。

【0092】

本発明において前記“４−１０員複素環基”、“５−１０員複素環基”とは、それぞれ４−１０個、５−１０個の環原子を有する単環複素環基と縮合環複素環基である。

【0093】

本発明において前記“プロドラッグ官能基”とは、ラクタムの窒素原子における保護基であり、具体的な実施例はアシル基、エステル基、スルホニル基等を含むが、これらに限るものではない。

【0094】

本発明において前記“６−１２員縮合環基Ｃ_０−３アルキル、７−１２員スピロ環基Ｃ_０−３アルキルまたは６−１２員架橋環基Ｃ_０−３アルキル”とは、Ｃ_０−３アルキレン基が“６−１２員縮合環基、７−１２員スピロ環基、６−１２員架橋環基”と結合した後更にその他の構造と結合する官能基であり、“６−９員縮合環基Ｃ_０−３アルキル、７−１０員スピロ環基Ｃ_０−３アルキルまたは７−８員架橋環基Ｃ_０−３アルキル”を含み、具体的な実例は以下を含むが、これらに限るものではない：

【0095】

【化18】

【0096】

等（且つ前記環にある１−３個の炭素原子は１−３個の同じまたは異なるＮ（Ｈ）_ｍ、Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｃ（Ｏ）で代替されても良い、ｐは０、１、２または３である）である。

【0097】

本発明の前記化合物は、下記反応スキームに記述された方法及び／又は当業者が既知するその他の方法を用いて合成できるが、以下の方法には限らない。

【0098】

反応ステップ：
中間体４はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ２００９、 ５２、 ４４６６−４４８０に従って合成する
ステップ１ 中間体１の製造
原料１と有機塩基をＤＣＭに溶かし、氷浴で原料２を滴下し、室温まで昇温して３０分間反応させ、水を加え、ＤＣＭで抽出し、乾燥し、蒸留乾燥し、固体を真空乾燥して中間体１を得る。

【0099】

ステップ２ 中間体２の製造
中間体１と有機塩基をＤＣＭに溶かし、原料３を滴下し、室温で１２ｈ反応させ、ＤＣＭで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留乾燥して中間体２を得る。

【0100】

ステップ３ 中間体３の製造
中間体２をＤＣＭに溶かし、ＴＦＡを加え、室温下で反応終了後,濃縮して中間体３を得る。または中間体２をメタノールに溶かし、オーバーナイトでＰｄ／Ｃ水素化反応させ、濾過し、濃縮して中間体３を得、精製しないで直接に次のステップに用いる。

【0101】

ステップ４ 式（Ｉ）化合物の製造
中間体４と中間体３をＤＭＦに溶かし、８０℃に加熱して５ｈ反応させ、室温まで冷却して更に２ｈ反応させた後、水を加え、濾過し、固体を真空乾燥して式（Ｉ）化合物を得る。

【0102】

原料２はハロゲン化物であり、具体的な実施例を参照すること；原料３は具体的な実施例を参照すること。

【0103】

反応スキーム：

【0104】

【化19】

【0105】

反応方程式において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、Ｘ、ｎ、ａ、ｂ、と環Ａは前述の定義のとおりである。

【0106】

また、前記化合物は下記のように転化できる：

【0107】

【化20】

【0108】

原料を有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン等）に溶かし、次に無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等）の水溶液を加え、反応終了まで撹拌し、濃縮した後水で洗って希塩酸で酸性になるように調整し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して製品を得る。

【0109】

そのうち、Ｒｘはメチル、エチルであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｘ、ｎ、ａ、ｂ、及び環Ａは前述の定義のとおりである。

【0110】

本発明において前記任意の化合物の製薬学的に許容される塩とは、製薬学的に許容される、非毒性塩基または酸により製造される塩であり、有機酸塩、無機酸塩、有機塩基塩、無機塩基塩を含む。有機酸塩はギ酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、ガラクタル酸、パモ酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸等の塩を含む。無機酸塩は臭化水素酸、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等の塩を含む。

【0111】

有機塩基塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、置換されたアミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン及びアルカリイオン交換樹脂を含み、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、メグルミン、グルコサミン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩から選ばれる。天然のアミノ酸塩であり、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、リジン、アルギニン、セリン等の塩である。無機塩基塩はアンモニウム及びリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、バリウム、アルミニウム、鉄、銅、第一鉄、マンガン、２価マンガンなどの塩を含む。

【0112】

本発明は更に医薬組成物に関し、前記医薬組成物は前記任意の化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体、任意に含有される１種または数種の薬物キャリアーを含む。前記医薬組成物は更に抗腫瘍剤と免疫抑制剤から選ばれる第二治療薬剤を含み、前記第二治療薬剤は、代謝拮抗薬（カペシタビン、ゲムシタビンなどを含むが、これらに限るものではない）、成長因子阻害剤（ゲフィチニブ、ラパチニブ、パゾパニブ、イマチニブなどを含むが、これらに限るものではない）、抗体（ハーセプチン、ベバシズマブなどを含むが、これらに限るものではない）、有糸分裂阻害剤（タキソール、ビノレルビン、ドセタキセル、ドキソルビシンなどを含むが、これらに限るものではない）、抗腫瘍ホルモン剤（レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラントなどを含むが、これらに限るものではない）、アルキル化剤（シクロホスファミド、カルムスチンなどを含むが、これらに限るものではない）、プラチナ製剤（カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンなどを含むが、これらに限るものではない）、トポイソメラーゼ阻害剤（トポテカンなどを含むが、これに限るものではない）、免疫阻害剤類（エベロリムスなどを含むが、これに限るものではない）等から選ばれる。

【0113】

本発明は更に前記一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体及び１種または数種の薬用キャリアーを含む薬剤に関する。

【0114】

本発明の化合物を、本分野における既知の方法で任意の薬剤に製造し、経口投与、非経口投与、直腸または経肺投与等の方法により、治療を必要とする患者に投与する。経口投与するのに用いられる時、通常の固体製剤に製造することができ、例えば錠剤、カプセル、丸剤、顆粒剤等である；また経口液剤に製造することができ、例えば経口溶液剤、経口混濁剤、シロップ剤等である。経口投与する薬剤に製造する時、適切な充填剤、粘着剤、崩壊剤、潤滑剤等を添加することができる。非経口投与するのに用いられる時、注射剤に製造することができ、注射液、注射用無菌粉末及び注射用濃溶液を含む。注射剤に製造する時、既存の製薬分野における通常の方法を用いて製造できる。注射剤を製造する時、添加剤を添加しなくても良い、また薬物の性質に基づいて適切な添加剤を添加することができる。直腸投与するのに用いられる時、坐剤等に製造することができる。経肺投与するのに用いられる時、吸入剤またはスプレー剤等に製造することができる。

【0115】

本発明は更に本発明の前記一般式（Ｉ）化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体の、線維化疾患を予防または治療する薬物の製造における応用を提供し、そのうち前記線維化疾患は以下の疾患を含むが、これに限るものではない：慢性閉塞性肺疾患における肺組織の線維化及び再構築、慢性気管支炎における肺組織の線維化及び再構築、肺気腫における肺組織の線維化及び再構築、肺線維症及び線維化成分を有する肺疾患、喘息における線維化及び再構築、リウマチ性関節炎における線維化、ウイルス性肝硬変、放射線による線維化、血管形成術後の再狭窄、慢性糸球体腎炎、シクロスポリン投与患者の腎線維化及び高血圧による腎線維化、線維化成分を有する皮膚疾患、及び過剰瘢痕化である。

【0116】

前記肺線維化及び線維化成分を有する肺疾患から選ばれる疾患は、特発性肺線維症、巨細胞性間質性肺炎、類肉腫症、嚢胞性線維症、呼吸窮迫症候群、薬物由来の肺線維症、肉芽腫、珪肺症、石綿症、全身性硬化症、ウイルス性肝硬変（例えばＣ型肝炎による肝硬変）、及び線維化成分を有する皮膚疾患（例えば強皮症、類肉腫症及び全身性エリテマトーデス）を含むが、これらに限るものではない。

【0117】

本発明は更に本発明の前記一般式（Ｉ）化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体の、過剰増殖性疾患の治療、抗血管新生及び／または血管透過性を低下させる薬物の製造における応用を提供し、そのうち前記過剰増殖性疾患は癌性疾患と非癌性疾患を含み、以下の疾患を含むが、これらに限るものではない：脳癌；肺癌；非小細胞性肺癌；扁平上皮癌；膀胱癌；胃癌；卵巣癌；腹膜癌；膵臓癌；乳癌；頭頸部癌；子宮頸癌；子宮内膜癌；直腸癌；肝癌；腎癌；食道腺癌；食道扁平上皮癌；固形腫瘍；非ホジキンリンパ腫、中枢神経系腫瘍（神経膠腫、多形膠芽腫、神経膠肉腫）、前立腺癌、甲状腺癌、雌性生殖器癌、前浸潤癌、リンパ腫、組織細胞リンパ腫、神経線維腫症、甲状腺癌、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、睾丸癌、小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、前立腺腫瘍、肥大細胞腫瘍、多発性骨髄腫、黒色腫、膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫等である。非癌性疾患は皮膚又は前立腺の良性増生等含むが、これらに限るものではない。

【0118】

本発明は式（１）化合物の“立体異性体”に関し、本発明の化合物は１個又は数個の不斉中心を有するため、ラセミ体とラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及びジアステレオマーとすることができる。本発明化合物は不斉中心を有し、これらの不斉中心はそれぞれ独立して２つの光学異性体を形成することができ、本発明の請求範囲は、全ての可能となる光学異性体とジアステレオマー混合物及び純粋なまたは部分純粋な化合物を含む。本発明はこれら化合物の全ての立体異性体を含む。本発明の式（Ｉ）化合物またはその製薬学的に許容される塩は、不斉炭素原子を有するため、１種の光学異性体として存在することができ、従って、本発明は更にこれらの光学異性体及びその混合物を含む。本明細書に記述される構造はまた前記構造を含む全ての異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体（または立体配座異性体））を含む：例えば、各々不斉中心のＲとＳ異性体、ＺとＥの二重結合構造異性体及びＺとＥの立体配座異性体に関する。従って、本発明化合物の単一立体異性体及びエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体（または立体配座異性体）の混合物は全て本発明の範囲内にある。特に断らない限り、本発明化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内にある。

【0119】

本発明は、式（I）の化合物の重水素化物に関する。本発明の化合物は、１つ以上の同位体に富む原子を有することだけに相違する化合物も含有する。例えば、本発明の構造を有するが、水素が重水素または三重水素で置換され、或いは炭素が^１３Ｃまたは^１４Ｃに富む炭素により置換された化合物も本発明の範囲にある。これらの化合物は、例えば解析ツール、生物学的な解析におけるプローブ或いは本発明の治療剤に用いられる。ある実施例の中、式（I）中に１つ以上の重水素原子を含む。

【0120】

本発明のインドリノン誘導体類チロシンキナーゼ阻害剤化合物は２つまたはより多くの不斉中心を含む。合成で得られたのはラセミ体であり、必要とするエナンチオマーの純粋な化合物はキラル分割により得られる：キラル固定相を有するクロマトグラフィー（例えば高圧分取液体クロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィーである）により分割する。キラル固定相充填物は以下を含むが、これらに限るものではない：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、 Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、 Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、 Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ。

【0121】

本発明は更に式（Ｉ）に示される化合物、その製薬学的に許容される塩、その重水素化物またはその立体異性体の製造方法を提供し、前記方法は式（ＩＩＩ）に示される化合物と式（ＩＶ）に示される化合物を反応させて式（Ｉ）に示される化合物を得ることを特徴とする。

【0122】

【化21】

【0123】

そのうちＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、ａ、ｂ、ｎ及び環Ａは前述の定義とおりである。

【0124】

本発明化合物は最も近い既存技術と比べ、以下の利点を有する：
（１）本発明化合物は小分子のチロシンキナーゼ阻害剤として、繊維化疾患を予防または治療でき、細胞増殖及び血管新生を抑制し、優れた抗腫瘍活性を有し、各種哺乳類動物（ヒトを含む）の繊維化疾患及び／又は腫瘍疾患の治療及び／又は予防に対して優れた効果を有する；
（２）本発明化合物の毒性及び副作用は比較的低く、安全域が広い；
（３）本発明化合物の製造プロセスが簡単で、理化学性質が良く、品質が安定していて、大規模な工業生産が行い易い。

【0125】

以下は薬理実験を通じて更に本発明化合物の有益な効果を述べるが、本発明化合物は下記の有益な効果のみを有すると理解してはならない。

【0126】

実験例：１．本発明化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの酵素抑制活性
試験材料：

【0127】

【表C】

【0128】

本発明化合物：実験室で製造されるものであり、その化学名称と構造式及び製造方法は各化合物の製造実施例を参照する。

【0129】

試験方法：
（１）試薬及び化合物の製造
［１］１倍のＭｎＣｌ_２を含まないキナーゼ緩衝液（５０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、 ｐＨ＝ ７．５、０．００１５％ Ｂｒｉｊ−３５、１０ ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２ ｍＭ ＤＴＴ）；
［２］１倍のＭｎＣｌ_２を含むキナーゼ緩衝液（５０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、 ｐＨ＝ ７．５、０．００１５％ Ｂｒｉｊ−３５、１０ ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１０ ｍＭ ＭｎＣｌ_２、２ ｍＭ ＤＴＴ）；
［３］停止液（１００ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、 ｐＨ＝７．５、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、０．２％ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ ＃３、５０ ｍＭ ＥＤＴＡ）；
［４］２．５倍のキナーゼ溶液（１倍のキナーゼ緩衝液に相応するキナーゼを加えて２．５倍のＶＥＧＦＲ２、ＦＧＦＲ１、 ＦＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲβキナーゼ溶液を製造する）；
［５］２．５倍の基質溶液（１倍のキナーゼ緩衝液にＦＡＭで標識したペプチドとＡＴＰを加えてペプチド溶液を製造する）；
［６］４倍希釈の化合物溶液：化合物を正確に量り、ＤＭＳＯを加えて溶かし、充分に均一に混合し、１０ｍＭに製造する。次にＤＭＳＯで５００μＭに希釈し、更に４倍希釈して１０個の濃度の溶液に製造し、最大濃度が５０μＭであり、使用に供する。
（２）５倍希釈された化合物溶液５μＬを取り３８４ウェルプレートに加える：
（３）２．５倍のキナーゼ溶液１０μＬを加えて１０ｍｉｎ培養する；
（４）２．５倍の基質溶液１０μＬを加え、２８℃で１ｈ反応させる；ＰＧＤＦＲβキナーゼを有するものは、５ｈ反応させる。
（５）最後に停止液２５μＬを加えて反応を終了させ、Ｃａｌｉｐｅｒ機器でデータを読み取る。
（６）曲線あてはめからＩＣ_５０を得る
計算抑制率（％）＝（最大転換率−試料転換率）／（最大転換率−最小転換率）×１００
Ｘｌｆｉｔソフトを用いて曲線あてはめして、ＩＣ_５０値を得る。

【0130】

試験結果：
表１
本発明の一部の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの酵素学的な抑制活性

【0131】

【表1】

【0132】

“／”は検出不可を表す。

【0133】

表１に示されるように、本発明化合物はＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲβキナーゼに対して全て抑制活性を有する。そのうち、ＰＤＧＦＲβキナーゼに対して比較的強い抑制活性を有する。

【0134】

２．本発明化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞学的抑制活性
試料：

【0135】

【表D】

【0136】

本発明化合物：実験室で製造されるものであり、その化学名称と構造式及び製造方法は各化合物の製造実施例を参照する。

【0137】

試験方法：
（１）細胞の蘇生、成長。

【0138】

（２）細胞培養ウェルプレート：ウシ胎児血清１０％を含む培地で３Ｔ３細胞を再懸濁し、細胞濃度は：５×１０^４／ｍＬであり、細胞懸濁液を、１００μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに加え；オーバーナイトで培養する；熱不活性化ウシ胎児血清１０％を含む培地でＨＵＶＥＣ細胞を再懸濁し、細胞濃度は：７．５×１０^４／ｍＬであり、細胞懸濁液を、１００μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに加える。

【0139】

（３）薬物添加：化合物を異なる濃度に希釈し、６０μＬｈ−ＰＤＧＦ−ＢＢ（３Ｔ３細胞）、４０ｎｇ／ｍＬ ｈ−ＶＥＧＦ−Ａ（ＨＵＶＥＣ細胞）を加え、１ｈ培養する。

【0140】

（４）化合物とｈ−ＰＤＧＦ−ＢＢ（ＨＵＶＥＣ細胞の場合、ｈ−ＶＥＧＦ−Ａ）の溶液１００μＬを細胞培養プレートに加え、ｈ−ＰＤＧＦ−ＢＢの最終濃度は１０ｎｇ／ｍＬになり、ｈ−ＶＥＧＦ−Ａの最終濃度は１０ｎｇ／ｍＬになり、化合物の最終濃度は１０、３．３３３３、１．１１１１、０．３７０４、０．１２３５、０．０４１２、０．０１３７、０．００４６、０．００１５μＭになる。４０時間培養し、ＨＵＶＥＣ細胞は８９時間培養する。各ウェルにＰｒｏｍｅｇａ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ２０μＬを加え、３７℃で７．５時間培養し、ＨＵＶＥＣ細胞は１１．５時間培養し、マイクロプレートリーダーに入れて４９０ｎｍの吸光度を読み取る。

【0141】

（５）データ処理
Ｎｅｔ ＯＤ＝化合物ＯＤ−ＭｉｎＯＤ、化合物の濃度−Ｎｅｔ ＯＤ曲線を描き、下記公式でＥＤ_５０を計算する：
Ｃｏｎｃ．ＥＤ_５０（ｘ）＝（ｙ−ｂ）／ａ、ｙ＝ＩＣ_５０に対して計算されたＯ．Ｄ．（Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ Ｎｅｔ Ｏ．Ｄ．ｆｏｒＩＣ_５０）、ａ＝傾き（ｓｌｏｐｅ）、ｂ＝切片（ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ）。

【0142】

試験結果：
表２
本発明の一部の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞学的な抑制活性

【0143】

【表2】

【0144】

表３ 本発明の一部の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞学的な抑制活性

【0145】

【表3】

【0146】

表２、表３に示されるように、本発明化合物はＨＵＶＥＣ細胞、３Ｔ３細胞の増殖に対して抑制作用を有する。

【0147】

３．パッチクランプ法により本発明化合物のｈＥＲＧカリウムイオンチャンネルに対する抑制作用の測定
試料：

【0148】

【表E】

【0149】

本発明化合物：実験室で製造されるものであり、その化学名称と構造式及び製造方法は各化合物の製造実施例を参照する。

【0150】

対照品化合物：Ｉｎｔｅｄａｎｉｂ （ＢＩＢＦ−１１２０）であり、特許ＷＯ０１２７０８１Ａ１を参照して実験室で合成する。

【0151】

試験方法：
１．溶液及び化合物の調製
細胞外液（ｍＭ）：Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（Ｎ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−Ｎ′−２−ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（ＨＥＰＥＳ）１０、ＮａＣｌ１４５、ＫＣｌ４、ＣａＣｌ_２２、ＭｇＣｌ_２１、Ｇｌｕｃｏｓｅ１０を、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液でｐＨが７．４になるように調整する；浸透圧を２９０−３００ｍＯｓｍに調整する；濾過した後４℃で保存する。

【0152】

電極内液（ｉｎ ｍＭ）：ＫＣ１１２０、ＫＯＨ３１．２５、ＣａＣｌ_２５．３７４、ＭｇＣｌ_２１．７５、エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−四酢酸（Ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ−ｂｉｓ（β−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）−Ｎ、Ｎ、Ｎ′、Ｎ′−ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（ＥＧＴＡ）１０、ＨＥＰＥＳ１０、Ｎａ_２−ＡＴＰ４を、１Ｎの水酸化カリウムでｐＨが７．２になるように調整する；浸透圧を２８０−２９０ｍＯｓｍに調整する；濾過した後−２０℃で保存する。

【0153】

化合物の調製：陽性対照薬である塩酸アミトリプチリンと２個の試料Ｉｎｔｅｄａｎｉｂ及び化合物を先に１００％ＤＭＳＯ（Ｍｅｒｃｋ、６１８５０１２５００１７３０）に溶かし、１０または３０ｍＭの保存溶液を調製する（下記の表を参照する）。試験前にＤＭＳＯを用いて前記保存溶液を、各試験用濃度の３３３または１０００倍の濃度に希釈し、次に細胞外液を用いて３３３または１０００倍希釈して必要な濃度に調製する。細胞外液中のＤＭＳＯの最終濃度は０．３％または０．１％になる。

【0154】

２．電気生理実験。

【0155】

全細胞パッチクランプ法によりｈＥＲＧ電流を記録する。細胞懸濁液を取り３５ｍｍのシャーレに入れ、倒立顕微鏡のステージに置く。細胞付着の後、細胞外液で灌流し、流速は１−２ｍＬ／ｍｉｎである。ガラス微小電極は、Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｐｕｌｌｅｒにより二段階引っ張って得て、入水電極抵抗は２−５ＭΩである。全細胞記録を確立した後、クランプ電位を−８０ｍＶに維持する。電圧刺激を与える時に＋６０ｍＶに脱分極し、その後−５０ｍＶに再分極してｈＥＲＧ尾電流を引き出す。全ての記録は電流が安定した後に行う。細胞外灌流による薬物投与は低い濃度から開始し、各濃度において５−１０ｍｉｎ灌流して電流が安定した後、次の濃度を灌流する。

【0156】

３．この試験は以下のことを含む：
手動パッチクランプ技術を用いて、ｈＥＲＧチャンネルを安定して発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞株でｈＥＲＧ電流を記録する；ｈＥＲＧ尾電流に基づいて各濃度の抑制率を計算する；各化合物を５個の濃度を測定し、ＩＣ_５０値を推定する；各濃度において２個の細胞を測定する；１個の陽性対照薬物を用いる。

【0157】

４．データ収集と処理
Ｄｉｇｉｄａｔａ１４４０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）及びｐＣＬＡＭＰソフト（１０．２版、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）Ａ／Ｄ−Ｄ／Ａアナログデジタル変換を用いて、刺激及び信号収集を行う。Ｃｌａｍｐｆｉｔ（１０．２版、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）とＰｒｉｓｍを用いて更にデータ分析及び曲線あてはめを行う。データは全て平均値±標準偏差で表示する。ＩＣ_５０値はＬｏｇｉｓｔｉｃ方程式によりあてはめて得る：

【0158】

【数1】

【0159】

ｙ：抑制百分率；ｍａｘ：１００％；ｍｉｎ：０％；［ｄｒｕｇ］：試料濃度；ｎＨ：傾き；ＩＣ_５０：試料の最大半数抑制濃度。

【0160】

試験結果：
表４ ＣＨＯ−Ｋ１安定細胞株において記録された化合物のｈＥＲＧ電流に対するＩＣ_５０値

【0161】

【表4】

【0162】

陽性対照薬のアミトリプチリンは最も広く使用されるｈＥＲＧ電流を遮断するツール薬物の１つであり、本研究におけるｈＥＲＧ電流に対する抑制のＩＣ_５０は２．３５μＭであり、この結果は文献の結果と一致である。従って、今回の試験結果は信頼できる。本研究において、化合物７、化合物９、化合物１０、化合物１１、化合物１２、化合物１３及び化合物１４のｈＥＲＧ電流に対する抑制は、最高測定濃度（３０．００μＭ）においてｈＥＲＧ電流に対する抑制作用が全てＩＣ_５０に達しないため、本試験の測定濃度範囲内において本発明化合物はｈＥＲＧチャンネルに対して明らかな抑制作用を有しないことが証明された。対照薬ＢＩＢＦ−１１２０のｈＥＲＧ電流に対する抑制作用のＩＣ_５０値は４．９０μＭで、ｈＥＲＧチャンネルに明らかな抑制作用を有する。従って、本発明化合物は対照薬ＢＩＢＦ−１１２０に比べ、安全性がより高い。

【0163】

参考文献：Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｔｈｅ ＨＥＲＧ ｈｕｍａｎ ｃａｒｄｉａｃ Ｋ^＋ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｙ ｔｈｅ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｄｒｕｇ ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ． Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、 （２０００） １２９：１４７４−１４８０。

【0164】

４．発明を実施するための形態
以下は実施例形式の発明を実施するための形態により、本発明の前記内容について更なる詳細な説明を行うが、本発明は前記主題の範囲が下記の実施例に限ると理解してはならない。

【0165】

実施例１ （Ｚ）−３−（（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル）インドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（化合物１）の製造

【0166】

【化22】

【0167】

（１）１−（２−クロロアセチル）−５−ニトロインドリンの製造

【0168】

【化23】

【0169】

５−ニトロインドリン（１６．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２００ｍＬに溶かし、４０℃でクロロアセチルクロリド（９．６ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、８０℃に加熱し、３０分間反応させる。冷却し、吸引濾過し、結晶させて１−（２−クロロアセチル）−５−ニトロインドリンを得、灰色固体２２ｇであり、収率は９２％である。

【0170】

（２）２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（５−ニトロインドール−１−イル）エタノンの製造

【0171】

【化24】

【0172】

２−クロロ−１−（５−ニトロインドール−１−イル）エタノン（２２ｇ、９２ｍｍｏｌ）をトルエン２００ｍＬに溶かし、７０℃に加熱し、Ｎ−メチルピペラジンをゆっくり滴下し、オーバーナイトで反応させ、溶媒をロータリー・エバポレーター より乾燥し、カラムクロマトグラフィーで分離して２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（５−ニトロインドール−１−イル）エタノンを得、白色綿状固体１５．８ｇであり、収率は５６％である。

【0173】

（３）１−（５−アミノインドール−１−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノンの製造

【0174】

【化25】

【0175】

２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（５−ニトロインドール−１−イル）エタノン（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに加え、１０％Ｐｄ／Ｃ５０ｍｇを注意しながら加え、室温で水素ガスにより４ｈ還元する。反応終了後、Ｐｄ／Ｃを濾過して除去し、濾液を濃縮して１−（５−アミノインドール−１−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン３００ｍｇを得、収率は６６％である。

【0176】

（４）（Ｚ）−３−（（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル）インドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチルの製造

【0177】

【化26】

【0178】

メタノール５０ｍＬに１−（５−アミノインドール−１−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−メチル−１−アセチル−３−（メトキシ（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（３３８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌して溶かし、７時間還流反応させた後、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：３０）で精製して（Ｚ）−メチル−３−（（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル）インドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル１５０ｍｇを得、収率は２４．８％である。

【0179】

分子式：Ｃ_３２Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_４ 分子量：５５２ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５５２．３（Ｍ＋１）
^１Ｈ ＮＭＲ （４００Ｍ、 ＤＭＳＯ−ｄ^６、 δ_ｐｐｍ）：１２．１６ （ｓ、 １Ｈ）、 １０．９３ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．７７ （ｄ、 １Ｈ）、 ７．５６ （ｍ、 ３Ｈ）、 ７．４８ （ｄ、 ２Ｈ）、 ７．４０ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．１７ （ｄ、 １Ｈ）、 ６．７９ （ｓ、 １Ｈ）、 ６．６６ （ｄ、 １Ｈ）、 ５．７９ （ｄ、 １Ｈ）、 ４．０９ （ｔ、 ２Ｈ）、 ３．７５ （ｓ、 ３Ｈ）、 ３．１６ （ｔ、 ２Ｈ）、 ２．９５ （ｔ、 ２Ｈ）、 ２．３０ （ｍ、 ４Ｈ）、 ２．２９ （ｍ、 ４Ｈ）、 ２．１２ （ｓ、 ３Ｈ）。

【0180】

実施例２ （Ｚ）−３−（（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）インドリン−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（化合物２）及びその塩酸塩の製造

【0181】

【化27】

【0182】

（１）１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）５−ニトロインドリンの製造

【0183】

【化28】

【0184】

１−（２−クロロアセチル）−５−ニトロインドリン（２２ｇ、９２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（２２ｇ、２７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２．５ｇ、２７６ｍｍｏｌ）をそれぞれトルエン２００ｍＬに加え、７０℃に加熱し、オーバーナイトで反応させ、濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０−１／１０）で分離して１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−５−ニトロインドリンを得、白色固体１１．５ｇであり、収率は５０％である。

【0185】

（２）１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−５−アミノインドリンの製造

【0186】

【化29】

【0187】

１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−５−ニトロインドリン（５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１ｇ）を、メタノール２００ｍＬに加え、一晩水素ガスを通気する。終了後、ロータリー・エバポレーター より溶媒を蒸発して除去し、１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−５−アミノインドリンを得、白色固体５ｇであり、収率は９９％である。

【0188】

（３）（Ｚ）−３−（（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）インドリン−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル及びその塩酸塩の製造

【0189】

【化30】

【0190】

１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−５−アミノインドリン（０．０８２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（メトキシ（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（０．０８６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ２ｍLに加え、７０℃に加熱して７時間維持する。自然冷却し、吸引濾過し、乾燥して黄色固体６１ｍｇを得、収率は３５．４％である。

【0191】

メタノール１０ｍＬに濃塩酸１ｍＬを加え、得られた製品を該溶液に加え、室温で２時間撹拌し、吸引濾過し、真空乾燥して黄色固体を得、（Ｚ）−３−（（１−２−（ジメチルアミノ）アセチル）インドリン−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル塩酸６８ｍｇである。

【0192】

分子式：Ｃ_２９Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_４ 分子量：４９６．２ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４９７．３（Ｍ＋１）
¹H NMR (400MHz,、塩酸塩、DMSO-d⁶, δppm) : 12.16 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.77 (br. s., 1H), 7.79 (d, J = 8.8 1H), 7.56 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.17(m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.74 (s, 1H),5.81(d, J = 8.4, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.96(m, 2H),3.76 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.83 (m, 6H).

【0193】

実施例３ （Ｚ）−３−（（４−フルオロフェニル）（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル）インドール−５−イルアミノ）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（化合物３）及びその塩酸塩の製造

【0194】

【化31】

【0195】

方法は実施例１及び実施例２と同様であり、収率は２４％である。

【0196】

分子式：Ｃ_３２Ｈ_３２ＦＮ_５Ｏ_４ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５６９．８（Ｍ＋１）
¹H NMR (塩酸塩、DMSO-d⁶, 400MHz, δppm): 12.10 (s, 1H), 11.5（br s、1H）、10.97 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.22-7.25 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.89 (d, 1H), 4.39-4.05 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.25-3.27 (m, 10H), 3.04 (t, 2H), 2.79 (s, 3H).

【0197】

実施例４ （Ｚ）−３−（（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル）インドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸エチル（化合物４）及び塩酸塩の製造

【0198】

【化32】

【0199】

方法は実施例１及び実施例２と同様であり、収率７％である。

【0200】

分子式：Ｃ_３３Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_４ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５６５．８（Ｍ＋１）
¹HNMR (塩酸塩、DMSO-d⁶, 400MHz, δppm): 1.25(m, 3H), 2.80(s, 3H), 3.02(m, 2H),3.45(m, 8H),4.01(m, 2H), 4.25(m, 4H), 5.80(d, 1H),6.73(d, 1H), 6.87(s, 1H),7.16 (m, 1H),7.44 (m, 3H),7.55 (m, 3H),7.77 (d, 1H),10.94 (s, 1H),11.5（br s、1H),12.13 (s, 1H).

【0201】

実施例５ （Ｚ）−３−（（１−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセチル）インドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（化合物５）及びその塩酸塩の製造

【0202】

【化33】

【0203】

方法は実施例１及び実施例と同様であり、収率は２１．７％である。

【0204】

分子式：Ｃ_３３Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_４ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５５１．３（Ｍ＋１）
¹H NMR (塩酸塩、DMSO-d⁶, 400MHz, δppm): 12.14 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 10.2（br m、1H）、7.79 (d, 1H), 7.51-7.66 (m, 3H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 3.98-4.05 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.86-2.97 (m, 4H),2.67-2.71(m, 4H), 2.34 (d, 2H), 1.84-2.01 (m, 4H), 1.44-1.51 (m, 2H).

【0205】

実施例６ （Ｚ）−３−（（１−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチリル）インドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（化合物６）及びその塩酸塩の製造

【0206】

【化34】

【0207】

方法は実施例１及び実施例２と同様であり、収率は６４％である。

【0208】

分子式：Ｃ_３１Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_５ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５３９．３（Ｍ＋１）
¹H NMR (DMSO-d⁶, 400MHz, δppm): 12.15 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.53-7.55 (m, 3H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.97 (m, 5H), 2.78 (s, 3H), 2.56(s, 4H).

【0209】

実施例７ （Ｚ）−３−（（１−（２−モルホリニルアセチル）インドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（化合物７）及びその塩酸塩の製造

【0210】

【化35】

【0211】

合成方法は実施例１及び実施例２を参照し、収率は５７．４％である。

【0212】

分子式：Ｃ_３１Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_５ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５３８．８ （Ｍ＋１）
¹H NMR (塩酸塩、DMSO-d⁶, 400MHz, δppm): 3.15(s,2H), 3.20(t,4H), 3.75(s,3H), 3.80(t,2H), 4.00(t, 4H), 4.35(m,2H), 5.80(d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.87(s, 1H) ,7.18(d, 1H) ,7.44 (s, 1H) ,7.46 (d, 2H) ,7.59 (m, 3H) ,7.79 (d, 1H) ,10.49 (s, 1H) ,10.97 (s, 1H),12.16 (s, 1H).

【0213】

実施例８ （Ｚ）−３−（（１−（２−（４−ヒドロキシピペリジン）アセチル）インドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（化合物８）及びその塩酸塩の製造

【0214】

【化36】

【0215】

合成方法は実施例１及び実施例２を参照し、収率は５６％である。

【0216】

分子式：Ｃ_３２Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_５ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５５３．３ （Ｍ＋１）
¹H NMR (塩酸塩、DMSO-d⁶, 400MHz, δppm): 1.72(m,2H), 1.94(m,2H), 3.03(m,4H), 3.25(m,2H), 3.45(m,1H), 3.75(s,3H), 3.99(s,2H), 4.29(m,2H),5.05(d,1H), 5.80(d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.87(s, 1H) ,7.18(d, 1H) ,7.44 (s, 1H) ,7.46 (d, 2H) ,7.59 (m, 3H) ,7.79 (d, 1H) ,10.49 (s, 1H) ,10.97 (s, 1H),12.16 (s, 1H).

【0217】

実施例９ （Ｚ）−３−（（４−フルオロフェニル）（１−（２−モルホリニルアセチル）ジヒドロインドール−５−イルアミノ）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（化合物９）及びその塩酸塩の製造

【0218】

【化37】

【0219】

（Ｚ）−３−（（４−フルオロフェニル）（メトキシ）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び１−（５−アミノジヒドロインドール−１−イル）−２−モルホリンエタノン（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶かし、室温で１０ｈ反応させ、室温まで冷却した後、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮して分取カラムで分離して生成物１００ｍｇを得、収率は１２％である。

【0220】

分子式：Ｃ_３１Ｈ_２９ＦＮ_４Ｏ_５ 分子量：５５６ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５５６．５ （Ｍ＋１）
¹H NMR (400MHz, 塩酸塩、DMSO-d⁶, δppm): 12.10 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 10.45（br s、1H）、7.81 (d, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.39 (t, 3H), 7.22 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.89 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.93-4.02 (m, 5H), 3.76-3.83 (m, 5H), 3.15-3.19 (m, 3H), 3.07 (t, 2H).

【0221】

実施例１０ （Ｚ）−３−（（１−（２−モルホリニルアセチル）ジヒドロインドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸エチル（化合物１０）及びその塩酸塩の製造

【0222】

【化38】

【0223】

合成方法は実施例１及び実施例２を参照し、収率は３３％である。

【0224】

分子式：Ｃ_３２Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_５ 分子量：５５２ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５５２．７ （Ｍ＋１）
¹H NMR (400MHz, 塩酸塩、DMSO-d⁶, δppm): 12.11 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 10.25（br s、1H）、7.78 (d, 1H), 7.51-7.57 (m, 3H), 7.41-7.45(m, 3H), 7.17(d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.72-6.75 (m, 1H), 5.79 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.17-4.23 (m, 2H), 3.96-4.00 (m, 2H), 3.76-3.79 (br, 6H), 3.14-3.19 (br, 2H), 3.03 (t, 2H), 1.24 (t, 3H).

【0225】

実施例１１ （Ｚ）−３−（（１−（２−（２，６−ジメチルモルホリン）アセチル）ジヒドロインドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（化合物１１）及びその塩酸塩の製造

【0226】

【化39】

【0227】

（１）２−（２，６−ジメチルモルホリン）−１−（５−ニトロジヒドロインドール−１−イル）エタノンの製造

【0228】

【化40】

【0229】

２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アセトアミド（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルモルホリン（１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ５０ｍＬに溶かし、室温で撹拌して１ｈ反応させ、水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮して直接次のステップに用いる。

【0230】

（２）１−（５−アミノジヒドロインドール−１−イル）−２−（２，６−ジメチルモルホリン）エタノンの製造

【0231】

【化41】

【0232】

前記２−（２，６−ジメチルモルホリン）−１−（５−ニトロジヒドロインドール−１−イル）エタノン粗生成物をメタノール５０ｍＬに溶かし、１０％のＰｄ／Ｃ２００ｍｇを加え、２ｈ水素化還元反応させた後、濾過し、濾液を濃縮して直接に次のステップに用いる。

【0233】

（３）（Ｚ）−３−（（１−（２−（２，６−ジメチルモルホリン）アセチル）ジヒドロインドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル及びその塩酸塩の製造

【0234】

【化42】

【0235】

（Ｚ）−３−（（４−フルオロフェニル）（メトキシ）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び上記ステップの生成物である１−（５−アミノジヒドロインドール−１−イル）−２−（２，６−ジメチルモルホリン）エタノンをメタノール５０ｍＬに溶かし、６０℃で２ｈ反応させ、冷却後、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮した後シリカゲルカラムで分離して（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）生成物を得、生成物をジクロロメタン２０ｍＬに溶かし、２Ｎ塩酸１ｍＬを加え、濃縮した後その塩酸塩１３０ｍｇを得、収率は７．２％である。

【0236】

分子式：Ｃ_３３Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_５ 分子量：５６６ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５６７．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋
1HNMR(400MHz、DMSO, 塩酸塩, δppm): 12.13(s, 1H), 10.95(s 1H), 10.50(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.51(m, 6H), 7.18(s, 1H), 6.89(s, 1H), 6.74(s, 1H), 5.81(s, 1H), 4.29(s, 2H), 3.98(s, 4H), 3.76(m, 3H), 3.16(s, 2H), 3.06(t, 2H), 2.74(d, 2H), 1.09(d, 6H).

【0237】

実施例１２ （Ｚ）−３−（（１−（２−（２−ピロリドン−１−イル）アセチル）ジヒドロインドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（化合物１２）及びその塩酸塩の製造

【0238】

【化43】

【0239】

合成方法は実施例１１を参照し、収率は４３％である。

【0240】

分子式：Ｃ_３１Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_５ 分子量：５３６ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５３７ （Ｍ＋１）
¹H NMR (400MHz, DMSO-d⁶, δppm): 12.15 (s, 1H), 10.93（s, 1H）,7.73 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.81 (d, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.04(t, 2H), 3.75(s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.95(m, 2H)、1.22(m、2H）.

【0241】

実施例１３ （Ｚ）−３−（（１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）ジヒドロインドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（化合物１３）及びその塩酸塩の製造

【0242】

【化44】

【0243】

合成方法は実施例１１を参照し、収率は８％である。

【0244】

分子式：Ｃ_２９Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_４ 分子量：５２０ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５２１ （Ｍ＋１）
¹H NMR (400MHz, 塩酸塩、DMSO-d⁶, δppm): 12.17(s, 1H), 10.93(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.50(m, 6H), 7.19(m, 1H), 6.83(s, 1H), 6.69(m, 1H), 5.83(d, 1H), 4.09(s, 2H), 3.92(t, 3H), 3.76(s, 3H), 2.96(t, 2H)（活性水素が示されていない）。

【0245】

実施例１４ （Ｚ）−３−（（１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル）ジヒドロインドール−５−イルアミノ）（フェニル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（化合物１４）及びその塩酸塩の製造

【0246】

【化45】

【0247】

合成方法は実施例１１を参照し、収率は６５％である。

【0248】

分子式：Ｃ_３０Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_４ 分子量：５１９ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５２０ （Ｍ＋１）
¹H NMR (400MHz, DMSO-d⁶, δppm): 12.09 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.52-7.54 (m, 3H), 7.42 (d, 4H), 7.14-7.18 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.26 (t, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.01 (t, 2H).

【0249】

更に前記化合物の製造方法と類似の方法を用いて下記の化合物を製造した：

【0250】

【表F-1】

【0251】

【表F-2】

【0252】

【表F-3】

【0253】

【表F-4】

【0254】

【表F-5】

【0255】

【表F-6】

【0256】

【表F-7】

【0257】

エステルを加水分解して酸になる

【0258】

通常の方法を用いて製造された上記化合物を加水分解して対応する遊離酸形式を製造することができる。例えば、上記得られた化合物を、有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン等）に溶かした後、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等）の水溶液を加え、撹拌して反応を終了させた後、濃縮して水を加えて希塩酸で酸性になるように調整し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して下記の酸を得る：

【0259】

【表G-1】

【0260】

【表G-2】

【0261】

【表G-3】

【0262】

【表G-4】