特許 6208212 呼吸器疾患用薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6208212

(24)【登録日】2017年9月15日

(45)【発行日】2017年10月4日

(54)【発明の名称】呼吸器疾患用薬

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/506 20060101AFI20170925BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20170925BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20170925BHJP

   A61P 11/08 20060101ALI20170925BHJP

   A61P 11/14 20060101ALI20170925BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/506

   A61P11/00

   A61P11/06

   A61P11/08

   A61P11/14

【請求項の数】12

【全頁数】105

(21)【出願番号】特願2015-505543(P2015-505543)

(86)(22)【出願日】2014年3月13日

(86)【国際出願番号】JP2014056606

(87)【国際公開番号】WO2014142221

(87)【国際公開日】20140918

【審査請求日】2016年12月8日

(31)【優先権主張番号】特願2013-52278(P2013-52278)

(32)【優先日】2013年3月14日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】307010166

【氏名又は名称】第一三共株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100146581

【弁理士】

【氏名又は名称】石橋 公樹

(74)【代理人】

【識別番号】100113583

【弁理士】

【氏名又は名称】北野 範子

(74)【代理人】

【識別番号】100161160

【弁理士】

【氏名又は名称】竹元 利泰

(74)【代理人】

【識別番号】100164460

【弁理士】

【氏名又は名称】児玉 博宣

(74)【代理人】

【識別番号】100119622

【弁理士】

【氏名又は名称】金原 玲子

(72)【発明者】

【氏名】高橋 咲子

(72)【発明者】

【氏名】土門 友紀

(72)【発明者】

【氏名】北野 裕

(72)【発明者】

【氏名】篠塚 剛

【審査官】 澤田 浩平

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／０８８２０１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／００６５９６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０７９４４３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／００４７１４（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２０１３／１１８８５４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０６４９８３（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ３１／３３−３１／８０，Ａ６１Ｐ１／００−４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＡＲＰＡＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする呼吸器疾患用薬：

【化1】

［式中、Ａｒ^１及びＡｒ^２は、各々独立に、ヘテロアリール基又はアリール基を示し、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、又はシアノ基を示し、
Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、水酸基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、
ｎは、１から３の整数を示すが、
ここで、ヘテロアリール基及びアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、水酸基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ基及びジＣ１−Ｃ３アルキルアミノ基から独立に選択される基１又は２を有していてもよく、２の場合は同一でも異なっていてもよい。］

【請求項2】

式（Ｉ）において、
Ａｒ^１及びＡｒ^２が、各々独立に、ヘテロアリール基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｒ^４及びＲ^５が、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
ヘテロアリール基の置換基が、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、水酸基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ基及びジＣ１−Ｃ３アルキルアミノ基からなる群の基から選択される１又は２の基である請求項１に記載の呼吸器疾患用薬。

【請求項3】

ヘテロアリール基が、５員環又は６員環の含窒素芳香族複素環基である請求項１又は２に記載の呼吸器疾患用薬。

【請求項4】

Ａｒ^１が、置換基を有していてもよいピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、又はイミダゾリル基である請求項１から３のいずれか一項に記載の呼吸器疾患用薬。

【請求項5】

Ａｒ^１が、塩素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、メチルアミノ基及びジメチルアミノ基からなる群の基から選択される１又は２の基を置換基として有していてもよいピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、又はイミダゾリル基である請求項１から４のいずれか一項に記載の呼吸器疾患用薬。

【請求項6】

Ａｒ^２が、置換基を有していてもよいチアジアゾリル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、又はイソチアゾリル基である請求項１から５のいずれか一項に記載の呼吸器疾患用薬。

【請求項7】

Ａｒ^２が、塩素原子、フッ素原子、又はメチル基を置換基として有していてもよいチアジアゾリル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、又はイソチアゾリル基である請求項１から６のいずれか一項に記載の呼吸器疾患用薬。

【請求項8】

Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、各々独立に、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、又はシアノ基である請求項１から７のいずれか一項に記載の呼吸器疾患用薬。

【請求項9】

Ｒ^４及びＲ^５が、各々独立に、水素原子、フルオロ基、又はメチル基である請求項１から８のいずれか一項に記載の呼吸器疾患用薬。

【請求項10】

式（Ｉ）で示される化合物が、
２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ^*,２Ｒ^*）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル）シクロペンチル］オキシ｝−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［（１Ｓ^*,２Ｒ^*）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル）シクロペンチル］オキシ｝−２,３−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ^*,２Ｒ^*）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２,６−ジフルオロ−４−｛［（１Ｓ^*,２Ｒ^*）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［（１Ｓ,２Ｒ）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル）シクロペンチル］オキシ｝−２,３−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ,２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ,２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル）シクロペンチル］オキシ｝−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［（１Ｓ^*,２Ｒ^*）−５,５−ジフルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［（１Ｓ,２Ｒ）−５,５−ジフルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；又は
２,６−ジフルオロ−４−｛［（１Ｓ,２Ｒ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
である請求項１に記載の呼吸器疾患用薬。

【請求項11】

呼吸器疾患が、喘息；嚢胞性線維症；気管支炎；慢性気管支炎；気管支喘息；気管支拡張症；慢性閉塞性肺疾患(COPD)；咳；急性呼吸窮迫症候群(ARDS)；肺結核；間質性肺炎；胸膜炎；肺炎；肺気腫症；塵肺；びまん性汎細気管支炎；リューマチ；珪肺症；自然気胸；かぜ症候群；肺塞栓；肺梗塞；乾性咳；からなる群から選択される疾患又は症状を呈する疾患である請求項１から１０のいずれか一項に記載の呼吸器疾患用薬。

【請求項12】

鎮咳用薬である請求項１から１０のいずれか一項に記載の呼吸器疾患用薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、後記の式（Ｉ）で示される化合物、その塩、又はそれらの水和物を含有する呼吸器疾患、とりわけ咳、を治療及び／又は予防する医薬に関するものである。さらには前記化合物等を投与することを特徴とする呼吸器疾患、とりわけ咳、を治療及び／又は予防する方法に関するものでもある。

【背景技術】

【0002】

咳は正常人にとって気道における通常の防御的な反射過程であるが、多様な疾患による持続的な咳は、患者の生活の質（Quality of Life）を大きく低下させる。
鎮咳薬には咳中枢遮断による鎮咳作用を示す中枢性鎮咳薬と、末梢咳受容体への刺激を遮断する末梢性鎮咳薬がある。リン酸コデインやデキストロメトルファンのような中枢性鎮咳薬は呼吸抑制や眠気、便秘等の副作用があり、さらに反復使用による耐性や依存性といった問題もある。一方、メチルエフェドリンのような末梢性鎮咳薬は鎮咳作用が不十分なことが多い。このようなことから、安全かつより効果が高い鎮咳剤の開発が求められている。

【0003】

電位依存性ナトリウムチャネル（voltage-gated sodium channels, Navs）は、４つのドメインを有するαサブユニットと補助的に働くβサブユニットから構成されているイオンチャネルで、これまでに少なくとも９つのサブタイプが報告されており、それぞれ異なる発現分布や生理的作用を持つことで生体機能を調節している。
ナトリウムチャネルは神経活動の本体であり、その阻害剤としてリドカインやメキシレチン等の薬剤が知られている。咳において気道は様々な神経活動により制御されていると考えられており、これらのナトリウムチャネル阻害剤が咳の抑制に有効であるという前臨床及び臨床データが多数存在する（特許文献１、２及び非特許文献１、２）。しかしながら、これらの薬剤のNavサブタイプ選択性は低く、表１のようにサブタイプの異なるナトリウムチャネルが筋肉や心筋細胞、中枢神経系に発現していることから全身投与の際には副作用の発現が問題となっている。

【0004】

【表1】

【0005】

後記特許文献１はNav1.7モジュレーターに関するものであり、Nav1.7モジュレーターが各種呼吸器疾患に有用との記載がある。ここには、下記（Ａ）式で示される化合物の具体的な記載があり（例えば実施例６）、特許請求の範囲において下記の式（Ｂ）で示される構造に包含されるものとして記載されている。該特許文献に含まれる化合物は２位がピペリジン環又はピロリジン環で置換されたピリジン誘導体であるのが特徴である。これに対し、本発明において使用される化合物はシクロアルカンと芳香環が酸素原子を介して結合している等の点において大きく相違する。該特許文献１には本発明において使用される化合物の構造を示唆する記載は一切ない。

【0006】

【化1】

【0007】

【化2】

【0008】

後記特許文献２はNav1.7モジュレーターに関するものであり、Nav1.7モジュレーターが各種呼吸器疾患に有用との記載がある。ここには、下記（Ｃ）式で示される化合物の具体的な記載があり（例えば実施例４７４）、特許請求の範囲において下記の式（Ｄ）で示される構造に包含されるものとして記載されている。該特許文献に含まれる化合物は２位がピペラジン環で置換されたピリジン誘導体であるのが特徴である。これに対し、本発明において使用される化合物はシクロアルカンと芳香環が酸素原子を介して結合している等の点において大きく相違する。該特許文献２には本発明において使用される化合物の構造を示唆する記載は一切ない。

【0009】

【化3】

【0010】

【化4】

【0011】

後記特許文献３はNav1.7モジュレーターに関するものであり、例えば下記（Ｅ）式で示される化合物の具体的な記載がある（例えば実施例８１１）。該特許文献に含まれる化合物は２個の芳香環が酸素原子を介して結合し、さらに一方の芳香環（フェニル基）にＮ−置換スルホンアミドが結合しているのが特徴である。本発明において使用される化合物とはシクロアルカンと芳香環が酸素原子を介して結合している点において相違する。該特許文献３には本発明において使用される化合物の構造を示唆する記載は一切ない。

【0012】

【化5】

【0013】

該特許文献３に開示された化合物は、特許請求の範囲において下記の式（Ｆ）で示される構造に包含されるものとして記載されている。この構造中のＢ部分は、「フェニル又はＨｅｔ^２と定義され、Ｈｅｔ^２は、（ａ）１〜４の窒素原子、（ｂ）１の酸素又は１のイオウ原子、又は（ｃ）１の酸素原子又は１のイオウ原子と１又は２の窒素原子のいずれかを含んでなる、５若しくは６員の芳香族複素環式基」との定義を有する。したがって、Ｂ部分は芳香族置換基であって、この部分が飽和の置換基であることの記載は一切ない。すなわち本願において使用される式（Ｉ）の化合物の如く、対応する部分構造としてシクロアルカンを採用できる旨の記載は一切ない。また、Nav1.7モジュレーターが呼吸器疾患に対して有効であるとの記載も一切ない。

【0014】

【化6】

【0015】

後記特許文献４はＮ型カルシウムチャネル阻害薬に関するものであり、例えば下記（Ｇ）式で示される化合物の具体的な記載がある（例えば実施例５（１１））。該特許文献に含まれる化合物は、芳香環と飽和ヘテロ環がポリメチレン（オキシ）鎖を介して結合する構造を有している。芳香環（フェニル基）にはＮ−置換スルホンアミドが結合し、さらにこのスルホンアミドの窒素原子には２個の置換基が導入されている。すなわち、スルホンアミドの窒素原子が２置換となっているのが特徴である。本発明化合物とは、飽和環が複素環ではない点、シクロアルカンと芳香環が酸素原子を介して結合し、ポリメチレン鎖の介在のない点、及びスルホンアミド部位の窒素原子がモノ置換である点において相違する。該特許文献２においても本発明において使用される化合物の構造を示唆する記載は一切ない。また、Nav1.7モジュレーターが呼吸器疾患に対して有効であるとの記載も一切ない。

【0016】

【化7】

【0017】

特許文献４における特許請求の範囲において記載された下記の式（Ｈ）で示される構造には本発明において使用される化合物は包含されることがないだけでなく、本発明で使用される化合物の構造がこの構造に係る記載から示唆されることもない。

【0018】

【化8】

【先行技術文献】

【特許文献】

【0019】

【特許文献1】国際公開第2011/088201号

【特許文献2】国際公開第2013/006596号

【特許文献3】国際公開第2010/079443号

【特許文献4】国際公開第2006/038594号

【非特許文献】

【0020】

【非特許文献1】Kamei J. et. al., European Journal of Pharmacology, 652, 117-120, 2011.

【非特許文献2】Mazzone S. B., Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 34, 955-962, 2007.

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0021】

本発明は、従来の呼吸器疾患に対する治療薬の満足度が低いこと、さらに従来においてナトリウムチャネル阻害活性はその活性及び選択性が低いこと等に対し、選択性に優れるナトリウムチャネル阻害活性作用を有する後記の式（Ｉ）で示される化合物、その塩、又はそれらの水和物を投与することによって呼吸器疾患に対する高い治療効果を有し、さらには全身投与に際しての副作用の発現の改善を志向した、選択性の高い呼吸器疾患用薬さらにはナトリウムチャネル阻害薬を提供しようとするものである。

【課題を解決するための手段】

【0022】

本発明者らは鋭意検討を行った結果、フェニル基にＮ−芳香族基置換スルホンアミド基が結合し、そのスルホンアミド基のパラ位に、芳香族基を置換基として有する環状アルキル基が、酸素原子を介して結合した構造である下記の式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩、あるいはそれらの水和物が、優れた鎮咳作用を示し、優れた呼吸器疾患記用薬となることを見出して本発明を完成した。

【0023】

すなわち本発明は、
（１） 下記の式（Ｉ）で示される化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする呼吸器疾患用薬：

【0024】

【化9】

【0025】

［式中、Ａｒ^１及びＡｒ^２は、各々独立に、ヘテロアリール基又はアリール基を示し、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、又はシアノ基を示し、
Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、水酸基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を示し、
ｎは、１から３の整数を示すが、
ここで、ヘテロアリール基及びアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、水酸基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ基及びジＣ１−Ｃ３アルキルアミノ基から独立に選択される基１又は２を有していてもよく、２の場合は同一でも異なっていてもよい。］
に関するものである。さらに本願発明は、以下の各々にも関するものである。
（２） 式（Ｉ）において、
Ａｒ^１及びＡｒ^２が、各々独立に、ヘテロアリール基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｒ^４及びＲ^５が、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
ヘテロアリール基の置換基が、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、水酸基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ基及びジＣ１−Ｃ３アルキルアミノ基からなる群の基から選択される１又は２の基である（１）に記載の呼吸器疾患用薬。
（３） ヘテロアリール基が、５員環又は６員環の含窒素芳香族複素環基である（１）又は（２）に記載の呼吸器疾患用薬。
（４） Ａｒ^１が、置換基を有していてもよいピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、又はイミダゾリル基である（１）から（３）のいずれか一項に記載の呼吸器疾患用薬。
（５） Ａｒ^１が、塩素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、メチルアミノ基及びジメチルアミノ基からなる群の基から選択される１又は２の基を置換基として有していてもよいピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、又はイミダゾリル基である（１）から（４）のいずれか一項に記載の呼吸器疾患用薬。
（６） Ａｒ^２が、置換基を有していてもよいチアジアゾリル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、又はイソチアゾリル基である（１）から（５）のいずれかに記載の呼吸器疾患用薬。
（７） Ａｒ^２が、塩素原子、フッ素原子、又はメチル基を置換基として有していてもよいチアジアゾリル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、又はイソチアゾリル基である（１）から（６）のいずれか一項に記載の呼吸器疾患用薬。
（８） Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、各々独立に、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、又はシアノ基である（１）から（７）のいずれかに記載の呼吸器疾患用薬。
（９） Ｒ^４及びＲ^５が、各々独立に、水素原子、フルオロ基、又はメチル基である（１）から（８）のいずれか一項に記載の呼吸器疾患用薬。
（１０） 式（Ｉ）で示される化合物が、
２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ^*,２Ｒ^*）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル）シクロペンチル］オキシ｝−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［（１Ｓ^*,２Ｒ^*）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル）シクロペンチル］オキシ｝−２,３−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ^*,２Ｒ^*）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２，６−ジフルオロ−４−｛［（１Ｓ^*,２Ｒ^*）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［（１Ｓ,２Ｒ）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル）シクロペンチル］オキシ｝−２,３−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ,２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ,２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル）シクロペンチル］オキシ｝−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［（１Ｓ^*,２Ｒ^*）−５,５−ジフルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［（１Ｓ,２Ｒ）−５,５−ジフルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；又は
２，６−ジフルオロ−４−｛［（１Ｓ,２Ｒ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
である（１）に記載の呼吸器疾患用薬。
（１１） 式（Ｉ）で示される化合物が、２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ^*,２Ｒ^*）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル）シクロペンチル］オキシ｝−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドである（１）に記載の呼吸器疾患用薬。
（１２） 式（Ｉ）で示される化合物が、４−｛［（１Ｓ^*,２Ｒ^*）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル）シクロペンチル］オキシ｝−２,３−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドである（１）に記載の呼吸器疾患用薬。
（１３） 式（Ｉ）で示される化合物が、５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ^*,２Ｒ^*）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドである（１）に記載の呼吸器疾患用薬。
（１４） 式（Ｉ）で示される化合物が、２，６−ジフルオロ−４−｛［（１Ｓ^*,２Ｒ^*）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドである（１）に記載の呼吸器疾患用薬。
（１５） 式（Ｉ）で示される化合物が、４−｛［（１Ｓ,２Ｒ）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル）シクロペンチル］オキシ｝−２,３−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドである（１）に記載の呼吸器疾患用薬。
（１６） 式（Ｉ）で示される化合物が、５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ,２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドである（１）に記載の呼吸器疾患用薬。
（１７） 式（Ｉ）で示される化合物が、２−フルオロ−４−｛［（１Ｓ,２Ｒ）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル）シクロペンチル］オキシ｝−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドである（１）に記載の呼吸器疾患用薬。
（１８） 式（Ｉ）で示される化合物が、４−｛［（１Ｓ^*,２Ｒ^*）−５,５−ジフルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドである（１）に記載の呼吸器疾患用薬。
（１９） 式（Ｉ）で示される化合物が、４−｛［（１Ｓ,２Ｒ）−５,５−ジフルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドである（１）に記載の呼吸器疾患用薬。
（２０） 式（Ｉ）で示される化合物が、２，６−ジフルオロ−４−｛［（１Ｓ,２Ｒ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル］オキシ｝−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドである（１）に記載の呼吸器疾患用薬。
（２１） 呼吸器疾患が、喘息；嚢胞性線維症；気管支炎；慢性気管支炎；気管支喘息；気管支拡張症；慢性閉塞性肺疾患(COPD)；咳；急性呼吸窮迫症候群(ARDS)；肺結核；間質性肺炎；胸膜炎；肺炎；肺気腫症；塵肺；びまん性汎細気管支炎；リューマチ；珪肺症；自然気胸；かぜ症候群；肺塞栓；肺梗塞；乾性咳；からなる群から選択される疾患又は症状を呈する疾患である（１）から（２０）に記載の呼吸器疾患用薬。
（２２） 鎮咳用薬である（１）から（２０）に記載の呼吸器疾患用薬。
（２３） 哺乳動物に投与するための（２２）に記載の呼吸器疾患用薬。
（２４） 哺乳動物がヒトである（２３）に記載の呼吸器疾患用薬。
（２５） （１）に記載の式（１）の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物の有効量と薬学的に許容し得る担体とからなる呼吸器疾患を治療及び／又は予防するための医薬組成物。
（２６） 呼吸器疾患が、喘息；嚢胞性線維症；気管支炎；慢性気管支炎；気管支喘息；気管支拡張症；慢性閉塞性肺疾患(COPD)；咳；急性呼吸窮迫症候群(ARDS)；肺結核；間質性肺炎；胸膜炎；肺炎；肺気腫症；塵肺；びまん性汎細気管支炎；リューマチ；珪肺症；自然気胸；かぜ症候群；肺塞栓；肺梗塞；乾性咳；からなる群から選択される疾患又は症状を呈する疾患である（２５）に記載の医薬組成物。
（２７） 哺乳動物に投与するための（２５）又は（２６）に記載の医薬組成物。
（２８） 哺乳動物がヒトである（２７）に記載の医薬組成物。
（２９） （１）に記載の式（１）の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を投与することを特徴とする呼吸器疾患の治療方法及び／又は予防方法。
（３０） 下記の群から選択される疾患又は症状を呈する疾患の治療方法及び／又は予防方法である（２９）に記載の呼吸器疾患の治療方法及び／又は予防方法：
喘息；嚢胞性線維症；気管支炎；慢性気管支炎；気管支喘息；気管支拡張症；慢性閉塞性肺疾患(COPD)；咳；急性呼吸窮迫症候群(ARDS)；肺結核；間質性肺炎；胸膜炎；肺炎；肺気腫症；塵肺；びまん性汎細気管支炎；リューマチ；珪肺症；自然気胸；かぜ症候群；肺塞栓；肺梗塞；乾性咳。
（３１） 哺乳動物の治療方法及び／又は予防方法である（２９）又は（３０）に記載の治療方法及び／又は予防方法。
（３２） 哺乳動物がヒトである（３１）に記載の治療方法及び／又は予防方法。
（３３） （１）に記載の式（１）の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を投与することを特徴とする各種呼吸器疾患における鎮咳用薬。
（３４） （１）に記載の式（１）の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を投与することを特徴とする、気管支喘息、喘息性気管支炎、急性気管支炎、慢性気管支炎、感冒、気管支拡張症、肺炎、肺結核、上気道炎、咽喉頭炎、鼻カタル、気管支炎、喘息様気管支炎、または気管支喘息に伴う咳嗽に適用するための鎮咳用薬
（３５） （１）に記載の式（１）の化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を投与することを特徴とする、気管支喘息、喘息性気管支炎、急性気管支炎、慢性気管支炎、感冒、気管支拡張症、肺炎、肺結核、上気道炎、咽喉頭炎、鼻カタル、気管支炎、喘息様気管支炎、または気管支喘息に伴う咳嗽の治療方法及び／又は予防方法。
なお、（２５）から（３５）において使用される活性成分である式（１）の化合物は、上記の（２）から（２０）に記載されている同化合物のより具体的な構造となった化合物となることができる。

【発明の効果】

【0026】

本発明において使用される式（Ｉ）で示される化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物は、優れた電位依存性ナトリウムチャネル１．７（Nav1.7）阻害活性及び優れたサブタイプ選択性を有しており、温血動物（好ましくは哺乳動物であり、ヒトを含む）における優れた鎮咳作用を有しており、したがって同化合物を含有する本発明の医薬は優れた呼吸器疾患用薬となる。この他、同化合物は優れたナトリウムチャネル阻害活性を示すので、ナトリウムチャネル阻害薬として優れる。

【発明を実施するための形態】

【0027】

以下に本願発明について詳細に説明する。先ず本発明において使用される式（Ｉ）で示される化合物（以下、化合物（Ｉ）と称する。）について述べる。この化合物（Ｉ）は下記：

【化10】

【0028】

で示される構造を有するが、この構造、各置換基について述べる。
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子をいう。

【0029】

本明細書において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１から６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基をいう。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３,３−ジメチルブチル基、２,２−ジメチルブチル基、１,１−ジメチルブチル基、１,２−ジメチルブチル基、１,３−ジメチルブチル基、２,３−ジメチルブチル基及び２−エチルブチル基等を挙げることができる。

【0030】

本明細書において、「Ｃ１−Ｃ３アルキル基」は、炭素数１から３個の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基をいい、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基及びイソプロピル基等を挙げることができる。

【0031】

本明細書において、「ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に前記「ハロゲン原子」が置換した基をいう。ハロゲン原子の置換数は特に限定されずモノ置換からパー置換まであってよい。また、置換の位置も特に限定はないが、モノ置換の場合にはアルキル基の末端の炭素原子に置換することがより好ましい。例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、フルオロメチル基、２,２,２−トリフルオロエチル基、２,２,２−トリクロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２−ヨ−ドエチル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基及び６−ヨ−ドヘキシル基等を挙げることができる。

【0032】

本明細書において、「ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」にヒドロキシ基が置換した基をいう。ヒドロキシ基の置換位置は限定されないが、アルキル基の末端の炭素原子に置換したものがより好ましい。例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基及び２−ヒドロキシプロピル基等を挙げることができる。

【0033】

本明細書において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」の末端に酸素原子が結合して形成される基をいい、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、２−メチルブトキシ基、ネオペントキシ基、ヘキシルオキシ基、４−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基及び２−メチルペントキシ基等を挙げることができる。

【0034】

本明細書において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」が置換した基をいう。アルコキシ基の置換位置は限定されないが、アルキル基の末端の炭素原子に置換したものがより好ましい。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、３−メトキシプロピル基、３−エトキシプロピル基、４−メトキシブチル基、５−メトキシペンチル基及び６−メトキシヘキシル基等を挙げることができる。

【0035】

本明細書において、「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基」とは、炭素数３から７個の飽和環状炭化水素基をいい、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びシクロヘプチル基を挙げることができる。

【0036】

本明細書において、「Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ基」とは、前記「Ｃ１−Ｃ３アルキル基」１個が窒素原子に結合したアミノ基をいう。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基及びイソプロピルアミノ基等を挙げることができる。

【0037】

本明細書において、「ジＣ１−Ｃ３アルキルアミノ基」とは、前記「Ｃ１−Ｃ３アルキル基」２個が窒素原子に結合したアミノ基をいう。２個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルメチルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基等を挙げることができる。

【0038】

本明細書において、「アリール基」とは、芳香族炭化水素基をいい、例えば、フェニル基及びナフチル基等を挙げることができ、いずれの位置で結合していてもよい。

【0039】

本明細書において、「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から独立に選択される複素原子を１から４個含有する５員又は６員環の芳香族複素環基をいう。例えば、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、チオフェニル基及びフラニル基等を挙げることができ、いずれの位置で結合していてもよい（なお上記の各基名は、置換基を総括的に示す名称として使用したものであり、結合部位が特定されることはない。）。

【0040】

本願発明において使用される化合物は式（Ｉ）によって示される構造を有している。すなわち、フェニル基にＮ−モノ芳香族基置換スルホンアミド基が結合し（このスルホンアミド基の窒素原子上の芳香族基をＡｒ^２と称する。）、そのスルホンアミド基が結合した位置のパラ位にはシクロアルキル基が酸素原子を介して結合し、さらにそのシクロアルキル基が酸素原子に結合する部位の炭素原子に隣接した炭素原子には芳香族基（Ａｒ^１と称する。）が結合している。

【0041】

化合物（Ｉ）において、Ａｒ^１とＡｒ^２の２個の芳香族基はアリール基（芳香族炭化水素基）であっても、ヘテロアリール基（芳香族複素環基）であってもいずれでもよい。これらの芳香族基はさらに置換基を有していてもよい。また、スルホンアミドが結合したフェニル基も１から３の置換基を有していてもよい。さらに、スルホンアミドが結合したフェニル基に酸素原子を介して結合しているシクロアルキル基は、５員環から７員環までの大きさのものであればよく、この環上には１又は２の置換基を有していてもよく、２個の場合は同一でも異なっていてもよい。

【0042】

芳香族基のＡｒ^１は、アリール基であってもよいが、ヘテロアリール基であることがより好ましい。ヘテロアリール基としては、単環性の５又は６員環であって、複素原子１から４を含むものでよく、複素原子としては窒素原子がよい。
５員環のヘテロアリール基としては先に挙げたものから選択すればよいが、好ましくは窒素原子のみを複素原子として含むものである。好ましくはピラゾリル基又はイミダゾリル基を挙げることができ、さらに好ましくはピラゾリル基である。
これらの５員環ヘテロアリール基の環状アルキル基への結合部位は特に限定されないが、ピラゾリル基又はイミダゾリル基の場合、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−４−イル等を挙げることができる。これらのうちではピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−４−イル等が好ましい。
６員環のヘテロアリール基としては、５員環と同じく窒素原子のみを複素原子として含むものがよい。ピリジル基、ピリダジニル基がよく、結合部位は限定されないが、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリダジン‐４−イルが好ましい。

【0043】

Ａｒ^１は置換基を有していてもよく、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、水酸基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ基及びジＣ１−Ｃ３アルキルアミノ基からなる群からから独立に選択される１又は２の基を有していてもよい。これらのうちでは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ基、ジＣ１−Ｃ３アルキルアミノ基がより好ましい。このような置換基としては、塩素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、メチルアミノ基及びジメチルアミノ基を挙げることができる。Ａｒ^１の置換基としてはアミノ基、アルキル基がよく、アルキル基としては、メチル基、エチル基が好ましい。アルキル基は窒素原子、炭素原子いずれに置換していてよい。

【0044】

Ａｒ^１としては、フェニル基、１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル基、１−エチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル基、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル基、１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル基、ピリジン−３−イル基、２−アミノピリジン−３−イル基、２−メチルピリジン−３−イル基、２−ピリダジン−４−イル等を挙げることができる。これらのうちで好ましくは、フェニル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基、１−エチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル基、１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル基、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基である。

【0045】

芳香族基のＡｒ^２もより好ましくはヘテロアリール基である。ヘテロアリール基としては複素原子２以上を含む５又は６員環のものであればよい。５員環のヘテロアリール基としては、イミダゾリル基、トリアゾリル基、イソキサゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基を挙げることができる。６員環のヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基を挙げることができる。これらのうちでは、チアジアゾリル基、チアゾリル基、ピリミジニル基がより好ましい。

【0046】

Ａｒ^２は置換基を有していてもよく、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、水酸基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ基及びジＣ１−Ｃ３アルキルアミノ基からなる群からから独立に選択される１又は２の基を有していてもよい。これらのうちでは、ハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルキル基が好ましい。このような基としては、塩素原子、フッ素原子、又はメチル基である。

【0047】

Ａｒ^２としては、例えば、１,２,４−チアジアゾール−５−イル基、１,３−チアゾール−４−イル基、ピリミジン−４−イル基、６−フルオロピリミジン−４−イル基、２−フルオロピリミジン−４−イルを挙げることができ、これらのうちではピリミジン−４−イル基がより好ましい。

【0048】

ベンゼンスルホンアミドを構成するフェニル基は１から３の置換基を有していてもよい。このような置換基としてはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、又はシアノ基を挙げることができる。これらのうちでは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基が好ましい。より好ましくは塩素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基及びシアノ基から選ばれる１から３の基であって、複数個の場合には同一でも異なっていてもいずれでもよい。

【0049】

ベンゼンスルホンアミドを構成する置換されていてもよいフェニル基としては、３−メチルフェニル基、３−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２,３−ジフルオロフェニル基、２,５−ジフルオロフェニル基、２,６−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−５−フルオロフェニル基、５−クロロ−２−フルオロフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−３−メチルフェニル基、２−フルオロ−５−メチルフェニル基、５−エチル−２−フルオロフェニル基、３−シアノフェニル基、５−シアノ−２−フルオロフェニル基等を挙げることができる。これらのうちで好ましくは、２−フルオロフェニル基、２,５−ジフルオロフェニル基、５−クロロ−２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−３−メチルフェニル基である（ここでは、スルホンアミド基の結合する位置を１とするときの位置番号で示した。）。

【0050】

シクロアルキル基部分は、５員環から７員環の環状アルキルでよいが、好ましくは５員環又は６員環のものである。
このシクロアルキル基にはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、水酸基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる１又は２の基を置換基として有していてもよい。これらのうちで好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。さらに好ましくは、フッ素原子又はメチル基である。

【0051】

本発明で使用される化合物（Ｉ）においてシクロアルキル基上の芳香族基Ａｒ^１とスルホンアミド基を有するフェニルオキシ基部分は隣接した炭素原子上に置換しており、次の４つのジアステレオマー関係の異性体が存在するが、いずれのものも本願発明に包含される。これらのうちでより好ましい配置のものは(1b)である。

【0052】

【化11】

【0053】

本発明で使用される式（Ｉ）で示される化合物は、所望により医薬的に許容される塩とすることができる。医薬的に許容される塩とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。この化合物（Ｉ）は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより塩にすることができる。

【0054】

塩基性置換基及び塩基性ヘテロアリール基に基づく塩としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；塩酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩及びリン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩及びエタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩及びマレイン酸塩等の有機酸塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩及びアスパラギン酸塩等のアミノ酸塩等がある。これらのうちで好ましくは、無機酸塩又はアリールスルホン酸塩であり、より好ましくは、塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩である。

【0055】

酸性置換基に基づく塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩及びリチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機塩等のアミン塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩及びアスパラギン酸塩等のアミノ酸塩等がある。

【0056】

化合物（Ｉ）は、大気中に放置したり、又は再晶析を行ったりすることにより、水分を吸収して吸着水が付き、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
化合物（Ｉ）又はその塩は、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。

【0057】

化合物（Ｉ）は、その分子内に不斉炭素原子を有するので、光学異性体が存在する。これらの異性体、及びこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、すなわち式（Ｉ）で表されている。したがって、式（Ｉ）で示される化合物は単一の光学異性体及び光学異性体の任意の割合の混合物も全て本発明の範囲に包含される。

【0058】

上記のような光学異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成又は不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成することで得ることができる。この他、合成した本発明に係る化合物を通常の光学分割法又は光学活性担体を利用した分離法等を用いて単離することにより得ることができる。

【0059】

化合物（Ｉ）は、この化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（²Ｈ）、トリチウム（³Ｈ）、ヨウ素−125（¹²⁵Ｉ）又は炭素−14（¹⁴Ｃ）等を挙げることができる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（³Ｈ）、ヨウ素−125（¹²⁵Ｉ）又は炭素−14（¹⁴Ｃ）のような放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。

【0060】

本発明で使用される式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れた電位依存性ナトリウムチャネル１．７（Nav1.7）阻害活性及び優れたサブタイプ選択性を有しており、温血動物（好ましくは哺乳動物であり、ヒトを含む）における優れた呼吸器疾患用薬となる。
したがって、次の疾患又は症状に対して優れた治療効果及び／又は予防効果を有する：
喘息；嚢胞性線維症；気管支炎；慢性気管支炎；気管支喘息；気管支拡張症；慢性閉塞性肺疾患(COPD)；咳；急性呼吸窮迫症候群(ARDS)；肺結核；間質性肺炎；胸膜炎；肺炎；肺気腫症；塵肺；びまん性汎細気管支炎；リューマチ；珪肺症；自然気胸；かぜ症候群；肺塞栓；肺梗塞；乾性咳。
また、本発明で使用される式（１）の化合物又はその薬理上許容される塩は、各種呼吸器疾患における優れた鎮咳用薬となることができ、例えば、気管支喘息、喘息性気管支炎、急性気管支炎、慢性気管支炎、感冒、気管支拡張症、肺炎、肺結核、上気道炎、咽喉頭炎、鼻カタル、気管支炎、喘息様気管支炎、または気管支喘息に伴う咳嗽に適用することで優れた鎮咳用薬となる。さらに同化合物は、気管支喘息、喘息性気管支炎、急性気管支炎、慢性気管支炎、感冒、気管支拡張症、肺炎、肺結核、上気道炎、咽喉頭炎、鼻カタル、気管支炎、喘息様気管支炎、または気管支喘息に伴う咳嗽に対して優れた治療方法及び又は予防方法を提供することができる。
なお本発明化合物は、優れたナトリウムチャネル阻害活性を示すので、排尿障害、多発性硬化症、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群、過敏性大腸症候群、排尿障害多発性硬化症、不整脈、ミオトニア、麻痺、脳梗塞等に対しても優れた治療効果及び／又は予防効果を期待することができる。

【0061】

本発明で使用される化合物又はその薬理上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、あるいは注射剤（静脈内、筋肉内、皮下、又は腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、主薬に対して賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を適宜選択・添加して通常実施される方法に従って製剤化することができる。

【0062】

錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース及びケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム及びポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン及び乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター及び水素添加油等の崩壊抑制剤；第四級アンモニウム塩類及びラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン及びデンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト及びコロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末及びポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠及びフィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。

【0063】

丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン及びタルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン及びエタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。

【0064】

坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン及び半合成グリセリド等を挙げることができる。

【0065】

注射剤として使用する場合、液剤、乳剤、又は懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤、又は懸濁剤は、殺菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤、又は懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコース、又はグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤及び無痛化剤等を含んでいてもよい。

【0066】

また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤及び甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。

【0067】

上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５から７０重量％、好ましくは１から３０重量％含む。
その使用量は患者（温血動物、特にヒト）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１日あたり、上限として２０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）であり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１から６回症状に応じて投与することが望ましい。

【0068】

本発明で使用される式（Ｉ）で示される化合物は、以下に記載するＡ法からＣ法に従って製造することができ、式（Ｖ）で示される化合物については、Ｄ法からＨ法に従って製造することができる。

【0069】

下記Ａ法からＫ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、反応に関与する化合物をある程度以上溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。また、溶媒はこれ等の混合物であってもよい。溶媒群は、ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロイン及びシクロヘキサン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン及びヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン及びジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール及びメチルセロソルブ等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル及びイソブチロニトリル等のニトリル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル及び炭酸ジエチル等のエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル−２−ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン及びシクロヘキサノン等のケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼン等のニトロ化合物類；ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム及び四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸、ギ酸、プロピオン酸、ブチリル酸及びトリフルオロ酢酸等のカルボン酸類；水。

【0070】

下記の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム及び炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム及び炭酸水素リチウム等のアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム及び水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム及び水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム及び弗化カリウム等のアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド及びリチウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド及びリチウムトリメチルシロキシド等のアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；メチルメルカプタンナトリウム及びエチルメルカプタンナトリウム等のメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２,６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、１,５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１,４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）及び１,８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基類；又は、ブチルリチウム及びリチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド等の有機金属塩基類である。

【0071】

下記の反応において使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、次亜塩素酸、リン酸、ホウ酸、フッ化水素酸、テトラフルオロホウ酸及びフルオロスルホン酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸；三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素・ジメチルスルフィド錯体、三フッ化ホウ素・ピリジン錯体、三フッ化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体、三塩化ホウ素、三ヨウ化ホウ素、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム及び四塩化チタン等のルイス酸である。

【0072】

下記の反応において使用されるパラジウム触媒は、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム−活性炭素、水酸化パラジウム−活性炭素、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム黒、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化パラジウム（ＩＩ）、シアン化パラジウム（ＩＩ）、硝酸パラジウム（ＩＩ）、酸化パラジウム（ＩＩ）、硫酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１,５−シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、アセチルアセトンパラジウム（ＩＩ）、硫化パラジウム（ＩＩ）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（ＩＩ）、ジクロリドトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及びテトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボレート又は塩化アリールパラジウムダイマー等の２価のパラジウム触媒又は０価のパラジウム触媒である。

【0073】

下記の反応において使用される銅触媒は、例えば、銅、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル錯体、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）及び酢酸銅（ＩＩ）等の０価、１価、２価の銅触媒又はその錯体である。

【0074】

下記の反応において使用される銅触媒の配位子は、例えば、ジアミン配位子であり、Ｎ,Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、トランス−Ｎ,Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン、２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、１,１０−フェナンスロリン、Ｎ,Ｎ’−ジメチル−１,２−シクロヘキサンジアミンである。

【0075】

下記の反応において使用される脱水素化又はハロゲン金属交換試薬は、例えば、メチルリチウム、エチルリチウム、イソプロピルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム及びｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルアルカリ金属；メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムクロリド及びイソプロピルマグネシウムブロミド等のアルキルマグネシウムハライド；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジン及びリチウム ビス（トリメチルシリル）アミド等の有機金属塩基類である。

【0076】

下記の反応において使用されるヒドロホウ素化試薬は、例えば、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体、ボランジメチルアミン錯体及びボランモルホリン錯体等のボラン錯体；イソピノカンフェニルボラン、ジシアミルボラン及び９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン等のジアルキルボランである。

【0077】

下記の反応において使用される酸化試薬は、例えば、過酸化水素水及びペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物である。

【0078】

下記第Ｆ１工程の反応において使用されるエポキシ化試薬は、例えば、３−クロロ過安息香酸、過安息香酸及び過酢酸等の過酸類；ｔ−ブチルヒドロパーオキシド（ＴＢＨＰ）及び過酸化水素等の過酸化物、あるいはペルオキシ一硫酸カリウムである。

【0079】

下記の反応において使用される還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素アルカリ金属類；ボランテトラヒドロフラン錯体及びボランジメチルスルフィド錯体等のボラン錯体類；水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム及び水素化リチウムエトキシドアルミニウム等の水素化アルミニウム化合物；水素化テルルナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド及びビスメトキシエトキシアルミニウムナトリウムヒドリド等のアルカリ金属類である。

【0080】

下記Ａ法からＩ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料及び試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬及び反応温度等により異なる。

【0081】

下記Ａ法からＩ法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物はこの分野において通常実施される方法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチル等の混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。

【0082】

得られた目的化合物は必要ならば、この分野において通常実施される方法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。溶媒に不溶の目的化合物では、得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。

【0083】

以下にＡ法からＫ法の各工程の反応を説明する。
Ａ法は、式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法である。

【0084】

［Ａ法］

【0085】

【化12】

【0086】

本明細書において、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｎは前述したものと同意義を示し、Ｐ、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３、Ｐ^４は保護基、Ｘはハロゲン原子、Ｙは遷移金属触媒によるクロスカップリング反応の求核剤又は求電子剤となりうる置換基、例えば、ハロゲン原子、ホウ素原子を含む置換基及びスズ原子を含む置換基を示す。

【0087】

Ｐ、Ｐ^１、Ｐ^２としては、一般的にアミノ基の保護基として用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、ホルミル基、フェニルカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アダマンチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジルカルボニル基、ベンジル基、２,４−ジメトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基及びフタロイル基等がある。
Ｐ^３、Ｐ^４としては、アセタールとして一般的にカルボニル基の保護基として用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、メチル基、エチル基であり、Ｐ^３、Ｐ^４が環構造となって１,３−ジオキサン、１,３−ジオキソラン環を形成することもできる。
Ｙとしては、遷移金属触媒によるクロスカップリング反応の求核剤又は求電子剤となりうる置換基として用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、ヨード基、ブロモ基、クロロ基、ボロニル基及びトリブチルスタニル基等がある。

【0088】

第Ａ１工程
本工程は、式（ＩＶ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される式（ＩＩ）で示される化合物及び式（ＩＩＩ）で示される化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、ニトリル類、又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、又はジクロロメタンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類又は有機塩基類であり、より好適には、炭酸カリウム、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、１,４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ＬｉＨＭＤＳ、又は１,８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。
本工程における反応温度は、通常、０℃から１００℃であり、好適には０℃から室温である。
本反応における反応時間は、０．５時間から４８時間程度であり、通常、１時間から２４時間程度で終了する。

【0089】

第Ａ２工程
本工程は、式（ＶＩ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）で示される化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はアミド類であり、より好適にはテトラヒドロフラン又はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、又はアルカリ金属水酸化物類であり、より好適には、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、０℃から２００℃であり、好適には０℃から室温である。
本反応における反応時間は、０．５時間から４８時間程度であり、通常、１時間から２４時間程度で終了する。

【0090】

第Ａ３工程
本工程は、式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、所望により捕捉剤の存在下、酸と式（ＶＩ）で示される化合物を反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、又はジクロロメタンである。
本工程において使用される捕捉剤は、好適には、トリアルキルシラン又はアリールエーテルであり、より好適には、トリエチルシラン又はアニソールである。
本工程において使用される酸は、好適には、有機酸又は無機酸であり、より好適には、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸、又は塩酸である。
本工程における反応温度は、通常、０℃から２００℃であり、好適には室温から１５０℃である。
本反応における反応時間は、１時間から４８時間程度であり、通常、２時間から２４時間程度で終了する。
また、本工程は溶媒中、パラジウム触媒の存在下、式（ＶＩ）で示される化合物を水素雰囲気下、脱保護させることによっても行われる。
この場合使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はアルコール類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、メタノール、又はエタノールである。
さらに触媒は、好適には、０価のパラジウム触媒であり、より好適にはパラジウム−活性炭素又は水酸化パラジウム−活性炭素である。
そして反応温度は、通常、−２０℃から１２０℃であり、好適には０℃から８０℃である。
本反応における反応時間は、１時間から４８時間程度であり、通常、２時間から２４時間程度で終了する。

【0091】

式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の光学異性体であり、上記Ａ法に下記Ｂ法を加えて製造される。

【0092】

Ｂ法は、上記Ａ法におけるＡ２工程の後に、光学分割を行って化合物（ＶＩ）の光学異性体（ＶＩａ）及び（ＶＩｂ）を製造する方法である。光学異性体（ＶＩａ）又は（ＶＩｂ）からＡ３工程を経て式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物が製造される。

【0093】

［Ｂ法］

【0094】

【化13】

【0095】

［式中、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｐ、ｎは、前述の通りである］

【0096】

第Ｂ１工程
本工程は、式（ＶＩａ）及び（ＶＩｂ）で示される化合物を製造する工程である。本工程は、キラルカラムにより、式（ＶＩ）で示される化合物を式（ＶＩａ）及び（ＶＩｂ）で示される化合物に光学分割することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、炭化水素類、アルコール類又はその混合溶媒であり、より好適にはヘキサンとイソプロパノールの混合溶媒又はヘキサンとエタノールの混合溶媒である。
光学分割に使用されるカラムとしては、光学分割できるキラルカラムであれば特に限定されないが、好ましくは株式会社ダイセル製のCHIRALPAK（登録商標）AD-H又はCHIRALPAK（登録商標）ICである。
本工程における使用温度は、通常、０℃から４０℃であり、好適には０℃から室温である。

【0097】

Ｃ法は、式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法の別法である。
［Ｃ法］

【0098】

【化14】

【0099】

［式中、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｘ、ｎは、前述の通りである］

【0100】

第Ｃ１工程
本工程は、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＶＩＩ）で示される化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される式（ＩＩ）で示される化合物及び式（ＶＩＩ）で示される化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、ニトリル類又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、又はジクロロメタンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類又は有機塩基類であり、より好適には、炭酸カリウム、ピリジン、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、１,４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ＬｉＨＭＤＳ、又は１,８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。
本工程における反応温度は、通常、０℃から１００℃であり、好適には０℃から室温である。
本反応における反応時間は、０．５時間から４８時間程度であり、通常、１時間から２４時間程度で終了する。

【0101】

第Ｃ２工程
本工程は、式（ＩＸ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）で示される化合物を式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はアミド類であり、より好適にはテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、又はアルカリ金属水酸化物類であり、より好適には、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、０℃から２００℃であり、好適には０℃から室温である。
本反応における反応時間は、０．５時間から４８時間程度であり、通常、１時間から２４時間程度で終了する。

【0102】

第Ｃ３工程
本工程は、式（Ｘ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、所望により捕捉剤の存在下、酸と式（ＩＸ）で示される化合物を反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、又はジクロロメタンである。
本工程において使用される捕捉剤は、好適には、トリアルキルシラン又はアリールエーテルであり、より好適には、トリエチルシラン又はアニソールである。
本工程において使用される酸は、好適には、有機酸又は無機酸であり、より好適には、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸又は塩酸である。
本工程における反応温度は、通常、０℃から２００℃であり、好適には室温から１５０℃である。
本反応における反応時間は、１時間から４８時間程度であり、通常、２時間から２４時間程度で終了する。
さらに本工程は溶媒中、パラジウム触媒の存在下、式（ＩＸ）で示される化合物を水素雰囲気下、脱保護させることによっても行われる。
この場合、使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はアルコール類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、メタノール、又はエタノールである。
使用される触媒は、好適には、０価のパラジウム触媒であり、より好適にはパラジウム−活性炭素又は水酸化パラジウム−活性炭素である。
反応温度は、通常、−２０℃から１２０℃であり、好適には０℃から８０℃である。
反応時間は、通常、１時間から４８時間であり、好適には２時間から２４時間である。

【0103】

第Ｃ４工程
本工程は、式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、式（Ｘ）で示される化合物を式（ＸＩ）で示される化合物と反応させることにより行われる。本工程は銅触媒及びその配位子を存在させることもできる。
本工程において使用される式（ＸＩ）で示される化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アミド類又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はジクロロメタンである。
本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類又はアルカリ金属炭酸塩であり、より好適には、トリエチルアミン、炭酸セシウム、又は炭酸カリウムである。
本工程において使用される銅触媒は、好適には、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）である。
本工程において使用される配位子は、好適には、Ｎ,Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、トランス−Ｎ,Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン、Ｎ,Ｎ’−ジメチル−１,２−シクロヘキサンジアミンである。
本工程における反応温度は、通常、０℃から２００℃であり、好適には室温から１５０℃である。
本反応における反応時間は、１時間から４８時間程度であり、通常、２時間から２４時間程度で終了する。

【0104】

式（Ｖ）で示される化合物は、Ｄ法からＨ法に従って製造することができる。

【0105】

Ｄ法は、式（Ｖ）で示される化合物を製造する方法である。
［Ｄ法］

【0106】

【化15】

【0107】

［式中、Ａｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、ｎは、前述の通りである］

【0108】

第Ｄ１工程
本工程は、式（Ｖ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、脱プロトン化又はハロゲン金属交換により式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を金属塩とした後、式（ＸＩＩ）で示される化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される式（ＸＩＩ）で示される化合物及び式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、炭化水素類、又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、トルエン、又はジクロロメタンである。
本工程において使用される脱プロトン化又はハロゲン金属交換試薬は、好適には、アルキルマグネシウムハライド又はアルキルアルカリ金属であり、より好適には、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリドである。
本工程における反応温度は、通常、−１００℃から１００℃であり、好適には−８０℃から室温である。
本反応における反応時間は、０．５時間から４８時間程度であり、通常、１時間から２４時間程度で終了する。

【0109】

Ｅ法は、式（Ｖ）で示される化合物を製造する方法の別法である。
［Ｅ法］

【0110】

【化16】

【0111】

［式中、Ａｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｙ、ｎは、前述の通りである］

【0112】

第Ｅ１工程
本工程は、式（ＸＶＩ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、触媒の存在下、式（ＸＩＶ）で示される化合物を式（ＸＶ）で示される化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される式（ＸＩＶ）及び式（ＸＶ）で示される化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アミド類、水又はそれらの混合溶媒であり、より好適には１，４−ジオキサンと水の混合溶媒、テトラヒドロフラン又はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
本工程において使用される触媒は、好適には０価のパラジウム触媒又は２価のパラジウム触媒であり、より好適にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである。
本工程における反応温度は、通常、０℃から１５０℃であり、好適には室温から１２０℃である。
本反応における反応時間は、０．５時間から６０時間程度であり、通常、１時間から４８時間程度で終了する。

【0113】

第Ｅ２工程
本工程は、式（Ｖ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、式（ＸＶＩ）で示される化合物をヒドロホウ素化の後、酸化することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランである。
本工程において使用されるヒドロホウ素化剤は、好適には、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体である。
本工程において使用される酸化剤は、好適には、過酸化水素、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物である。
本工程における反応温度は、通常、０℃から１５０℃であり、好適には室温から１２０℃である。
本反応における反応時間は、０．５時間から６０時間程度であり、通常、１時間から４８時間程度で終了する。

【0114】

Ｆ法は、式（Ｖ）で示される化合物を製造する方法の別法である。
［Ｆ法］

【0115】

【化17】

【0116】

［式中、Ａｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、ｎは、前述の通りである］

【0117】

第Ｆ１工程
本工程は、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、式（ＸＶＩ）で示される化合物をエポキシ化することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、ケトン類又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはクロロホルム、ジクロロメタンである。
本工程において使用されるエポキシ化試薬は、好適には３−クロロ過安息香酸又はペルオキシ一硫酸カリウムである。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃から１２０℃であり、好適には０℃から８０℃である。
本工程における反応時間は、１時間から４８時間程度であり、通常、２時間から２４時間程度で終了する。

【0118】

第Ｆ２工程
本工程は、式（Ｖ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物を還元することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はアルコール類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、メタノール又はエタノールである。
本工程において使用される還元剤は、好適には、水素化ホウ素アルカリ金属類、水素化アルミニウム化合物であり、より好適には、水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウムヒドリドである。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃から１２０℃であり、好適には０℃から８０℃である。
本反応における反応時間は、１時間から４８時間程度であり、通常、２時間から２４時間程度で終了する。
本工程は溶媒中、触媒の存在下、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物を水素雰囲気下、又は窒素雰囲気下触媒を用いて還元させることによっても行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はアルコール類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、メタノール又はエタノールである。
本工程において使用される触媒は、好適には、パラジウム触媒、ニッケル触媒であり、より好適にはパラジウム−活性炭素、水酸化パラジウム−活性炭素、ラネーニッケルである。
本工程における反応温度は、通常、０℃から２００℃であり、好適には室温から１２０℃である。
本反応における反応時間は、１時間から４８時間程度であり、通常、２時間から２４時間程度で終了する。

【0119】

Ｇ法は、式（Ｖ）で示される化合物を製造する方法の別法である。
［Ｇ法］

【0120】

【化18】

【0121】

［式中、Ａｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｙ、ｎは、前述の通りである］

【0122】

第Ｇ１工程
本工程は、式（ＸＩＸ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、触媒の存在下、式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を式（ＸＶ）で示される化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される式（ＸＶＩＩＩ）及び式（ＸＶ）で示される化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アミド類、水又はそれらの混合溶媒であり、より好適には１，４−ジオキサンと水の混合溶媒、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
本工程において使用される触媒は、好適には０価のパラジウム触媒又は２価のパラジウム触媒であり、より好適にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである。
本工程における反応温度は、通常、０℃から１５０℃であり、好適には室温から１２０℃である。
本反応における反応時間は、０．５時間から６０時間程度であり、通常、１時間から４８時間程度で終了する。

【0123】

第Ｇ２工程
本工程は、一般式（Ｖ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、式（ＸＩＸ）で示される化合物を還元することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はアルコール類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、エタノール、又はメタノールである。
本工程において使用される還元剤は、好適には、水素化ホウ素アルカリ金属類、水素化アルミニウム化合物であり、より好適には、水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウムヒドリドである。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃から１２０℃であり、好適には０℃から８０℃である。
本反応における反応時間は、１時間から４８時間程度であり、通常、２時間から２４時間程度で終了する。
本工程は溶媒中、触媒の存在下、式（ＸＩＸ）で示される化合物を水素雰囲気下、又は窒素雰囲気下触媒を用いて還元させることによっても行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又はアルコール類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、メタノール又はエタノールである。
本工程において使用される触媒は、好適には、パラジウム触媒、ニッケル触媒であり、より好適にはパラジウム−活性炭素、水酸化パラジウム−活性炭素、ラネーニッケルである。
本工程における反応温度は、通常、０℃から２００℃であり、好適には室温から１２０℃である。
本反応における反応時間は、１時間から４８時間程度であり、通常、２時間から２４時間程度で終了する。

【0124】

式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）で示される化合物は、式（Ｖ）で示される化合物の光学異性体であり、上記ＤからＧ法に下記Ｈ法を加えて製造される。
Ｈ法は、光学分割を行って化合物（Ｖ）の光学異性体（Ｖａ）及び（Ｖｂ）を製造する方法である。光学異性体（Ｖａ）又は（Ｖｂ）からＡ２工程及びＡ３工程を経て式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される化合物が製造される。

【0125】

［Ｈ法］

【0126】

【化19】

【0127】

［式中、Ａｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、ｎは、前述の通りである］

【0128】

第Ｈ１工程
本工程は、式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）で示される化合物を製造する工程である。本工程は、キラルカラムにより、式（Ｖ）で示される化合物を式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）で示される化合物に光学分割することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、炭化水素類、アルコール類又はその混合溶媒であり、より好適にはヘキサンとイソプロパノールの混合溶媒又はヘキサンとエタノールの混合溶媒である。
光学分割に使用されるカラムとしては、先に挙げたものを好適に使用することができる。
本工程における使用温度は、通常、０℃から４０℃であり、好適には０℃から室温である。

【0129】

Ｉ法は、式（ＸＶＩ）で示される化合物を製造する方法の別法である。

【0130】

【化20】

【0131】

［式中、Ａｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、ｎは、前述の通りである］

【0132】

第Ｉ１工程
本工程は、式（ＸＸＩ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、脱プロトン化又はハロゲン金属交換により式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を金属塩とした後、式（ＸＸ）で示される化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される式（ＸＩＩＩ）及び式（ＸＸ）で示される化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、炭化水素類、又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはテトラヒドロフラン、トルエン、又はジクロロメタンである。
本工程において使用される脱プロトン化又はハロゲン金属交換試薬は、好適には、アルキルマグネシウムハライド又はアルキルアルカリ金属であり、より好適には、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリドである。
本工程における反応温度は、通常、−１００℃から１００℃であり、好適には−８０℃から室温である。
本反応における反応時間は、０．５時間から４８時間程度であり、通常、１時間から２４時間程度で終了する。

【0133】

第Ｉ２工程
本工程は、式（ＸＶＩ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、酸と式（ＸＸＩ）で示される化合物を反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類、芳香族炭化水素類、又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはエタノール、トルエン、又はジクロロメタンである。
本工程において使用される酸は、好適には、有機酸又は無機酸であり、より好適には、塩酸、硫酸、酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸である。
本工程における反応温度は、通常、０℃から２００℃であり、好適には室温から１５０℃である。
本反応における反応時間は、１時間から４８時間程度であり、通常、２時間から２４時間程度で終了する。

【0134】

［Ｊ法］

【化21】

【0135】

［式中、Ａｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｐ^４、Ｐ^５、Ｙ、ｎは、前述の通りである］

【0136】

第Ｊ１工程
本工程は、式（ＸＸＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、脱水剤の存在下又は脱水条件下、酸と式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適にはトルエン又はベンゼンである。
本工程において使用される酸は、好適には、有機酸又は無機酸であり、より好適には、塩酸、硫酸、又はｐ−トルエンスルホン酸である。
本工程において使用される脱水剤は、好適には、オルソエステルであり、より好適には、塩酸又はトリメトキシメタン、トリメトキシエタン、トリエトキシエタンである。
本工程における反応温度は、通常、０℃から２００℃であり、好適には室温から１５０℃である。
本反応における反応時間は、１時間から４８時間程度であり、通常、２時間から２４時間程度で終了する。

【0137】

第Ｊ２工程
本工程は、式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、触媒の存在下、式（ＸＸＩＩ）で示される化合物を式（ＸＶ）で示される化合物と反応させることにより行われる。
本工程において使用される式（ＸＶ）で示される化合物は、公知化合物であるか、あるいは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アミド類、水又はそれらの混合溶媒であり、より好適には１,４−ジオキサンと水の混合溶媒、テトラヒドロフラン又はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
本工程において使用される触媒は、好適には０価のパラジウム触媒又は２価のパラジウム触媒であり、より好適にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである。
本工程における反応温度は、通常、０℃から１５０℃であり、好適には室温から１２０℃である。
本反応における反応時間は、０．５時間から６０時間程度であり、通常、１時間から４８時間程度で終了する。

【0138】

第Ｊ３工程
本工程は、式（ＸＩＸ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、含水溶媒中、酸と式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物を反応させることにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類又はエーテル類であり、より好適にはエタノール、１,４−ジオキサン、又はテトラヒドロフランである。
本工程において使用される酸は、好適には、有機酸又は無機酸であり、より好適には、塩酸又は硫酸である。
本工程における反応温度は、通常、０℃から２００℃であり、好適には室温から１５０℃である。
本反応における反応時間は、１時間から４８時間程度であり、通常、２時間から２４時間程度で終了する。

【0139】

Ｋ法は、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物の光学活性体（ＸＶＩＩｂ）で示される化合物を製造する方法の別法である。また、第Ｋ１工程での試薬を適宜選択することによりそのエナンチオマーを製造することも可能である。
［Ｋ法］

【0140】

【化22】

【0141】

［式中、Ａｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、ｎ、は、前述の通りである］

【0142】

第Ｋ１工程
本工程は、式（ＸＸＩＶ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、式（ＸＶＩ）で示される化合物を光学活性ジオールへ変換することにより行われる。
本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコール類、水又はそれらの混合溶媒であり、より好適にはｔ−ブタノールと水の混合溶媒である。
本工程において使用される不斉ジオール化試薬は、好適にはAD-mixα、AD-mixβ（Aldrich社）である。
本工程における反応温度は、通常、−２０℃から１２０℃であり、好適には０℃から８０℃である。
本工程における反応時間は、１時間から４８時間程度であり、通常、２時間から２４時間程度で終了する。

【0143】

第Ｋ２工程
本工程は、式（ＸＶＩＩｂ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、溶媒中、式（ＸＸＩＶ）で示される化合物を（Ｉ）酸の存在下、オルソエステルとの反応、（ＩＩ）塩基の存在下酸ハロゲン化物との反応、（ＩＩＩ）塩基処理することにより行われる。
（Ｉ）において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適にはジクロロメタンである。
（Ｉ）において使用される酸は、好適には、無機酸又は有機酸であり、より好適には塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸である。
（Ｉ）において使用されるオルソエステルは、好適には、トリメトキシメタン、トリメトキシエタン、トリエトキシエタンである。
（Ｉ）における反応温度は、通常、−２０℃から１２０℃であり、好適には０℃から８０℃である。
（Ｉ）における反応時間は、１時間から９６時間程度であり、通常、２時間から４８時間程度で終了する。
（ＩＩ）において使用される溶媒は、好適には、ニトリル類であり、より好適にはアセトニトリルである。
（ＩＩ）において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属塩類であり、より好適には、臭化カリウム、臭化ナトリウム又は臭化リチウムである。
（ＩＩ）において使用される酸ハロゲン化物は、好適には、酢酸ハロゲン化物、ギ酸ハロゲン化物、プロピオン酸ハロゲン化物であり、より好適にはプロピオニルブロミド、アセチルブロミドである。
（ＩＩ）における反応温度は、通常、−２０℃から１２０℃であり、好適には０℃から室温である。
（ＩＩ）における反応時間は、１時間から４８時間程度であり、通常、２時間から２４時間程度で終了する。
（ＩＩＩ）において使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適にはエタノール、メタノールである。
（ＩＩＩ）において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムである。
（ＩＩＩ）における反応温度は、通常、−２０℃から１２０℃であり、好適には０℃から室温である。
（ＩＩＩ）における反応時間は、１時間から４８時間程度であり、通常、２時間から２４時間程度で終了する。

【実施例】

【0144】

以下、実施例及び試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク社製のシリカゲル60F254を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルSK-85（２３０−４００メッシュ）、又は富士シリシア化学Chromatorex NH（２００−３５０メッシュ）を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、昭光サイエンティフィック社の自動クロマトグラフィー装置（Ｐｕｒｉｆ−α２又はＰｕｒｉｆ−ｅｓｐｏｉｒ２）を適宜使用した。溶出溶媒は各実施例で指定した溶媒を指定された比率で用いた（あるいは適宜必要に応じて比率を変化させた。）。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
mg:ミリグラム、g:グラム、mL:ミリリットル、MHz:メガヘルツ。
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、¹H-NMR）スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値（ppm）にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。

【0145】

（実施例１） 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチルl]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0146】

【化23】

【0147】

(1a) N-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン
4-アミノピリミジン(20.0g,210mmol)、2,4-ジメトキシベンズアルデヒド(69.9g,421mmol)及びピペリジン(2.08mL,21.0mmol)のトルエン(1.0L)溶液を還流下、７時間攪拌し水を共沸留去した。放冷後、反応溶液をエタノール(500mL)で希釈し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(7.96g,210mmol)を加え、16時間室温で攪拌した。反応溶液に水(500mL)を加えて有機層を抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール；95:5)により精製し、標記化合物(27.0g,52%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:3.80(3H,s),3.84(3H,s),4.44(2H,brs),5.33(1H,brs),6.34(1H,d,J=5.9Hz),6.44(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.48(1H,d,J=2.0Hz),7.18(1H,d,J=8.3Hz),8.15(1H,d,J=5.4Hz),8.55(1H,s).
(1b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例1aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン(0.76g,3.10mmol)及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.70g,6.20mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に氷冷下、2,4,5-トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.43g,6.20mmol)を加え、反応溶液を室温で1時間攪拌した。反応溶液をろ過、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；67:33)により精製し、標記化合物(0.72g,53%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:3.78(3H,s),3.80(3H,s),5.23(2H,s),6.42-6.43(2H,m),6.99-7.04(1H,m),7.13(1H,d,J=5.9Hz),7.22(1H,d,J=9.3Hz),7.91-7.96(1H,m),8.48(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,s).
(1c) (1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール
1-メチルピラゾール(13.4g,163mmol)のTHF(テトラヒドロフラン；1.0L)溶液に、-78℃でn-ブチルリチウム(1.63Mヘキサン溶液；100mL，163mmol)を40分間滴下した。反応溶液にシクロペンテンオキシド(15.1g,179mmol)を-78℃で加え、反応溶液を室温で20時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加えて酢酸エチル(500mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール；97:3)により精製し、標記化合物(5.77g,21%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.63-1.91(4H,m),2.05-2.12(1H,m),2.17-2.24(1H,m),3.03(1H,q,J=8.3Hz),3.86(3H,s),4.24(1H,q,J=6.4Hz),6.03(1H,s),7.39(1H,s).
(1d) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例1bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.76g,1.73mmol)及び実施例1cで製造した(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(0.29g,1.73mmol)のDMF(ジメチルホルムアミド；10mL)溶液に水素化ナトリウム(63%；100mg,2.59mmol)を氷冷下加え、反応溶液を室温で1時間攪拌した。反応溶液に水(50mL)を加えて酢酸エチル(50mL)で抽出後、有機層を水(100mL)で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；1:1)により精製し、標記化合物(0.89g,88%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.78-1.97(4H,m),2.20-2.33(2H,m),3.45-3.49(1H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.86(3H,s),4.60-4.64(1H,m),5.23(2H,s),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.40-6.42(2H,m),6.52(1H,dd,J=5.9,10.7Hz),7.18-7.20(2H,m),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.76(1H,dd,J=6.4,10.3Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(1e) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチルl]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例1dで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-ピリミジン-4-イルベンゼンスルホンアミド(0.54g,1.24mmol)及びトリエチルシラン(1.98mL,12.4mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に室温でトリフルオロ酢酸(0.96mL,12.4mmol)を加え、反応溶液を1時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール；95:5)により精製し、標記化合物(0.54g,99%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm:1.66-1.83(4H,m),2.19-2.27(2H,m),3.47-3.51(1H,m),3.76(3H,s),4.92-4.95(1H,m),6.17(1H,s),6.97(1H,brs),7.20-7.24(1H,m),7.30(1H,s),7.68-7.71(1H,m),8.25(1H,brs),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z:436[M+H]⁺.

【0148】

（実施例２） 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0149】

【化24】

【0150】

(2a) 5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例1aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン(150mg,0.611mmol)、5-クロロ-2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(302mg,1.22mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(137mg,1.22mmol)及びアセトニトリル(5.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(71.7mg,26%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:3.78(3H,s),3.79(3H,s),5.23(2H,s),6.41-6.43(2H,m),6.98(1H,d,J=9.3Hz),7.16(1H,d,J=7.3Hz),7.22(1H,d,J=8.8Hz),8.13(1H,t,J=7.3Hz),8.49(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(2b) 5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例2aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(71.7mg,0.157mmol)、実施例1cで製造した(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(31.1mg,0.187mmol)、水素化ナトリウム(63%；7.1mg,0.186mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(79.1mg,84%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.73-1.98(4H,m),2.17-2.35(2H,m),3.48-3.52(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.88(3H,s),4.60-4.63(1H,m),5.22(1H,d,J=17.1Hz),5.26(1H,d,J=17.1Hz),6.06(1H,d,J=1.5Hz),6.39-6.41(2H,m),6.48(1H,d,J=11.7Hz),7.18-7.21(2H,m),7.40(1H,s),8.02(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(2c) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例2bで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(79.1mg,0.131mmol)、トリエチルシラン(0.05mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(30.0mg,51%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.79-1.96(4H,m),2.20-2.33(2H,m),3.48-3.52(1H,m),3.89(3H,s),4.60-4.63(1H,m),6.05(1H,s),6.54(1H,d,J=11.7Hz),7.26-7.27(1H,m),7.39(1H,s),8.02(1H,d,J=7.3Hz),8.39(1H,J=4.9Hz),8.81(1H,s).
MS(ESI)m/z:452[M+H]⁺.

【0151】

（実施例３） 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0152】

【化25】

【0153】

(3a) (1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
1-メチルピラゾール(9.34g,114mmol)及びN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(17.1mL,114mmol)のTHF(300mL)溶液に-78℃でブチルリチウム(1.63Mヘキサン溶液；81.7mL,133mmol)を加えた。反応溶液を-78℃で30分攪拌後、シクロヘキセンオキシド(13.9mL,137mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応溶液に水(1L)を加えて酢酸エチル(500mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、標記化合物(11.2g,55%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:1.30-1.48(4H,m),1.76-1.91(4H,m),2.09-2.15(1H,m),2.57-2.63(1H,m),3.59-3.65(1H,m),3.86(3H,s),6.08(1H,d,J=2.0Hz),7.44(1H,d,J=2.0Hz).
(3b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例1bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(244mg,0.555mmol)、実施例3aで製造した(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(100mg,0.555mmol)、水素化ナトリウム(63%；31.7mg,0.793mmol)及びDMF(3mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(268mg,80%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.39-1.68(4H,m),1.86-1.96(2H,m),2.04-2.07(1H,m),2.28(1H,m),2.98-3.03(1H,m),3.76(3H,s),3.77(3H,s),3.91(3H,s),4.08-4.14(1H,m),5.19(1H,d,J=17.1Hz),5.23(1H,d,J=16.6Hz),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.40(2H,m),6.47(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.17-7.19(2H,m),7.33(1H,d,J=1.5Hz),7.67(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(3c) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例3bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(268mg,0.447mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(130mg,65%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.38-1.68(4H,m),1.86-1.89(1H,m),1.93-1.95(1H,m),2.05-2.07(1H,m),2.28(1H,m),2.97-3.02(1H,m),3.90(3H,s),4.07-4.12(1H,m),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.50(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.24(1H,d,J=6.4Hz),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.66(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.38(1H,d,J=6.4Hz),8.80(1H,s).
MS(ESI)m/z:450[M+H]⁺.

【0154】

（実施例４） 2,6-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0155】

【化26】

【0156】

(4a) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,6-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例1aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン(600mg,2.44mmol)、2,4,6-トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.50g,6.51mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(549mg,4.89mmol)及びアセトニトリル(12mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(192mg,18%)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:3.73(3H,s),3.78(3H,s),5.26(2H,s),6.42-6.46(2H,m),6.78(2H,t,J=8.3Hz),7.07(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.24(1H,d,J=8.8Hz),8.46(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,s).
(4b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例4aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,6-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(192mg,0.44mmol)、実施例1cで製造した(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(76.3mg,0.46mmol)、水素化ナトリウム(63%；25.0mg,0.66mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(192mg,75%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.72-1.95(4H,m),2.17-2.32(2H,m),3.35-3.39(1H,m),3.77(3H,s),3.82(6H,s),4.639(1H,m),5.27(2H,s),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.44(4H,m),7.16(1H,d,J=7.3Hz),7.22(1H,d,J=7.3Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(4c) 2,6-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例4bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(192mg,0.33mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(106mg,74%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.72-1.95(4H,m),2.17-2.31(2H,m),3.35-3.39(1H,m),3.82(3H,s),4.61-4.64(1H,m),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.41(2H,d,J=10.7Hz),7.40-7.42(2H,m),8.42(1H,d,J=5.9Hz),8.87(1H,s).
MS(ESI)m/z:436[M+H]⁺.

【0157】

（実施例５） 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0158】

【化27】

【0159】

(5a) (1S^*,2R^*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
1-エチルピラゾール(2.50g,26.0mmol)、ブチルリチウム(1.63Mヘキサン溶液；18.1mL,29.5mmol)、シクロヘキセンオキシド(2.97g,30.3mmol)及びTHF(60mL)を用い、実施例3aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(2.86g,57%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:1.30-1.47(4H,m),1.43(3H,t,J=7.4Hz),1.66(1H,brs),1.76-1.79(1H,m),1.87-1.90(2H,m),2.10-2.13(1H,m),2.56-2.62(1H,m),3.61-3.66(1H,m),4.10-4.26(2H,m),6.07(1H,d,J=2.0Hz),7.47(1H,d,J=1.6Hz).
(5b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例1bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(270mg,0.615mmol)、実施例5aで製造した(1S^*,2R^*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(120mg,0.618mmol)、水素化ナトリウム(63%；50mg,1.31mmol)及びDMF(3mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(220mg,58%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.39-1.66(4H,m),1.43(3H,t,J=7.3Hz),1.85-1.88(1H,m),1.94-1.96(1H,m),2.03-2.06(1H,m),2.28(1H,m),2.97-3.03(1H,m),3.76(3H,s),3.77(3H,s),4.12-4.32(3H,m),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.23(1H,d,J=17.1Hz),6.00(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.40(2H,m),6.47(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.17-7.19(2H,m),7.36(1H,d,J=1.5Hz),7.66(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(5c) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例5bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(220mg,0.359mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(3.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(160mg,96%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CD₃OD)δppm:1.37(3H,t,J=7.3Hz),1.43-1.73(4H,m),1.81-1.83(1H,m),1.89-1.91(1H,m),1.96-1.99(1H,m),2.23-2.25(1H,m),3.06-3.11(1H,m),4.11-4.18(1H,m),4.26-4.33(1H,m),4.46-4.50(1H,m),6.14(1H,d,J=2.0Hz),6.97(1H,dd,J=6.8,11.7Hz),7.01(1H,d,J=7.3Hz),7.27(1H,d,J=2.0Hz),7.64(1H,dd,J=6.4,10.3Hz),8.26(1H,d,J=6.4Hz),8.54(1H,s).
MS(ESI)m/z:464[M+H]⁺.

【0160】

（実施例６） 2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0161】

【化28】

【0162】

(6a) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例1aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン(0.40g,1.63mmol)、2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.69g,3.26mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.37g,3.26mmol)及びアセトニトリル(11mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(403.8mg,59%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:3.77(3H,s),3.80(3H,s),5.26(2H,s),6.41-6.44(2H,m),6.87-6.92(1H,m),7.01-7.06(1H,m),7.16(1H,dd,J=1.6,5.9Hz),7.22(1H,d,J=8.2Hz),8.12(1H,dt,J=5.9,8.6Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.75(1H,d,J=1.2Hz).
(6b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例6aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.40g,0.95mmol)、実施例1cで製造した(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(0.16g,0.95mmol)、水素化ナトリウム(63%；0.040g,1.14mmol)及びDMF(5.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(268.5mg,50%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.72-1.95(4H,m),2.17-2.31(2H,m),3.35-3.39(1H,m),3.76(3H,s),3.80(3H,s),3.82(3H,s),4.66-4.69(1H,m),5.26(2H,s),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.40-6.43(2H,m),6.53(1H,dd,J=2.4,11.7Hz),6.67(1H,dd,J=2.4,9.3Hz),7.20(1H,d,J=8.3Hz),7.23(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,t,J=8.8Hz),8.42(1H,d,J=5.9Hz),8.75(1H,d,J=1.0Hz).
(6c) 2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例6bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.27g,0.47mmol)、トリエチルシラン(0.38mL,2.36mmol)、トリフルオロ酢酸(0.47g,0.44mmol)及びジクロロメタン(5.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.21g,22%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δppm:1.76-1.95(4H,m),2.26-2.33(2H,m),3.45-3.49(1H,m),3.80(3H,s),4.86-4.91(1H,m),6.24(1H,d,J=2.4Hz),6.77-6.86(2H,m),7.15(1H,d,J=7.4Hz),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.95(1H,t,J=8.6Hz),8.40(1H,d,J=5.9Hz),8.68(1H,s).
MS(ESI)m/z:418[M+H]⁺.

【0163】

（実施例７） 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0164】

【化29】

【0165】

(7a) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例1dで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドをCHIRALPAK AD(株式会社ダイセル；ヘキサン/イソプロパノール；4:1)により光学分割し、標記化合物を無色オイルとして得た。
(7b) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチルl]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例7aで製造した-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(411mg,0.70mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(241mg,79%)を無色固体として得た。
[α]_D²⁵=58.9(c 1.02,DMSO).

【0166】

（実施例８） 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0167】

【化30】

【0168】

(8a) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,3,4-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例1aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン(400mg,1.63mmol)、2,3,4-トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド(752mg,3.26mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(366mg,3.26mmol)及びアセトニトリル(8.0mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(221mg,31%)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:3.78(3H,s),3.80(3H,s),5.24(2H,s),6.42-6.44(2H,m),7.11-7.16(2H,m),7.22(1H,d,J=7.8Hz),7.84-7.89(1H,m),8.48(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(8b) (1S^*,2R^*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール
1-エチルピラゾール(97%,2.53g,25.5mmol)、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(3.83mL,25.5mmol)、ブチルリチウム(1.63Mヘキサン溶液；18.3mL,29.8mmol)、シクロペンテンオキシド(2.66g,31.6mmol)及びTHF(60mL)を用い、実施例3aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(750mg,16%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.42(3H,t,J=7.3Hz),1.63-1.91(4H,m),2.04-2.23(2H,m),3.02(1H,q,J=8.3Hz),4.01-4.23(3H,m),6.01(1H,d,J=1.5Hz),7.41(1H,s).
(8c) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例8aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,3,4-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(76.8mg,0.175mmol)、実施例8bで製造した(1S^*,2R^*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(30.0mg,0.166mmol)、水素化ナトリウム(63%；9.5mg,0.249mmol)及びDMF(1.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(80.0mg,80%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.39(3H,t,J=7.3Hz),1.74-1.83(2H,m),1.92-1.98(2H,m),2.22-2.35(2H,m),3.46(1H,dt,J=4.9,8.8Hz),3.76(3H,s),3.79(3H,s),4.12-4.21(2H,m),4.74-4.76(1H,m),5.23(1H,d,J=16.6Hz),5.28(1H,d,J=16.6.Hz),6.05(1H,d,J=1.5Hz),6.39-6.42(2H,m),6.64(1H,t,J=8.3Hz),7.19-7.20(2H,m),7.45(1H,d,J=1.5Hz),7.70(1H,dt,J=1.5,7.3Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(8d) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例8cで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(80.0mg,0.133mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(30.0mg,50%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.38(3H,t,J=7.3Hz),1.75-1.83(1H,m),1.93-1.96(3H,m),2.22-2.34(2H,m),3.46(1H,dt,J=4.6,8.3Hz),4.10-4.22(2H,m),4.73-4.76(1H,m),6.05(1H,d,J=1.5Hz),6.65(1H,t,J=8.8Hz),7.20(1H,d,J=6.4Hz),7.44(1H,d,J=1.5Hz),7.68-7.72(1H,m),8.35(1H,d,J=6.4Hz),8.73(1H,s).
MS(ESI)m/z:450[M+H]⁺.

【0169】

（実施例９） 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0170】

【化31】

【0171】

(9a) (1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプタノール
1-メチルピラゾール(3.66g,44.6mmol)、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(6.68mL,44.6mmol)、n-ブチルリチウム(1.63Mヘキサン溶液；32mL,52.2mmol)、1,2-エポキシシクロヘプタン(5.0g,44.6mmol)及びTHF(60mL)を用い、実施例3aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.13g,13%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.56-1.89(9H,m),1.98-2.05(1H,m),2.76-2.82(1H,m),3.80-3.86(1H,m),3.84(3H,s),6.06(1H,d,J=2.0Hz),7.41(1H,d,J=2.4Hz).
(9b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例1bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(100mg,0.228mmol)、実施例9aで製造した(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプタノール(30mg,0.154mmol)、水素化ナトリウム(63%；40mg,1.05mmol)及びDMF(2mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(50mg,53%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.57-1.99(10H,m),3.23(1H,dt,J=3.4,9.8Hz),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.89(3H,s),4.34-4.38(1H,m),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.23(1H,d,J=17.1Hz),6.00(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(3H,m),7.17-7.19(2H,m),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.67(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(9c) 2,5-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例9bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(50mg,0.0815mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(32mg,85%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.61-1.98(10H,m),3.22(1H,dt,J=2.9,9.3Hz),3.89(3H,s),4.32-4.36(1H,m),6.00(1H,d,J=2.0Hz),6.45(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.21(1H,brs),7.32(1H,d,J=2.0Hz),7.66(1H,dd,J=6.8,9.8Hz),8.40(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,s).
MS(ESI)m/z:464[M+H]⁺.

【0172】

（実施例１０） 2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0173】

【化32】

【0174】

(10a) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例1aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン(1.0g,4.08mmol)、2,4-ジフルオロ-5-メチルベンゼンスルホニルクロリド(国際公開第2010/079443号；1.85g,8.15mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.91g,8.15mmol)及びTHF(20mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.41g,79%)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:2.31(3H,s),3.77(3H,s),3.79(3H,s),5.25(2H,s),6.40-6.42(2H,m),6.83(1H,t,J=9.3Hz),7.20-7.23(2H,m),7.89(1H,t,J=7.8Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,s).
(10b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例10aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.30g,0.69mmol)、実施例1cで製造した(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(0.12g,0.72mmol)、水素化ナトリウム(63%；0.040g,1.05mmol)及びDMF(10mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.20g,50%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.74-1.95(4H,m),2.16-2.34(2H,m),2.20(3H,s),3.41(1H,dt,J=4.9,8.3Hz),3.76(3H,s),3.80(3H,s),3.84(3H,s),4.639(1H,m),5.26(2H,s),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.37-6.42(3H,m),7.20(1H,d,J=8.3Hz),7.26-7.28(1H,m),7.40(1H,d,J=1.5Hz),7.76(1H,d,J=7.8Hz),8.42(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(10c) 2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例10bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.20g,0.34mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(0.50mL)及びジクロロメタン(4.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.16g,98%)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.73-1.93(4H,m),2.18-2.34(2H,m),2.21(3H,s),3.41(1H,dt,J=4.4,7.8Hz),3.84(3H,s),4.639(1H,m),6.04(1H,d,J=1.5Hz),6.44(1H,d,J=11.7Hz),7.24-7.25(1H,m),7.39(1H,d,J=2.0Hz),7.75(1H,d,J=7.8Hz),8.41(1H,d,J=5.9Hz),8.86(1H,brs).
MS(ESI)m/z:432[M+H]⁺.

【0175】

（実施例１１） 2,6-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0176】

【化33】

【0177】

(11a) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例4aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,6-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.19g,0.43mmol)、実施例3aで製造した(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(0.080g,0.45mmol)、水素化ナトリウム(63%；0.030g,0.79mmol)及びDMF(5mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.12g,48%)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.38-1.67(4H,m),1.86-1.88(1H,m),1.94-1.95(1H,m),2.03-2.06(1H,m),2.22-2.24(1H,m),2.90-2.95(1H,m),3.77(3H,s),3.81(3H,s),3.86(3H,s),4.10-4.15(1H,m),5.24(2H,s),5.99(1H,d,J=2.0Hz),6.29(2H,d,J=10.7Hz),6.40-6.44(2H,m),7.14(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.34(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(11b) 2,6-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例11aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.12g,0.21mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(0.50mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.030g,30%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:1.38-1.65(4H,m),1.85-1.88(1H,m),1.93-1.95(1H,m),2.03-2.08(1H,m),2.22-2.24(1H,m),2.89-2.96(1H,m),3.86(3H,s),4.09-4.15(1H,m),6.00(1H,d,J=2.0Hz),6.32(2H,d,J=10.6Hz),7.34(1H,d,J=2.0Hz),7.41(1H,d,J=6.7Hz),8.41(1H,d,J=6.3Hz),8.80(1H,s).
MS(ESI)m/z:450[M+H]⁺.

【0178】

（実施例１２） 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0179】

【化34】

【0180】

(12a) 5-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
5-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール(1.90g,9.14mmol)、2-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.00g,4.10mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(240mg,0.208mmol)及び炭酸セシウム(2.70g,8.29mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)及び水(5.0mL)溶液を90℃で4時間攪拌した。放冷後、反応溶液を酢酸エチル(50mL)で抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮後、濃縮残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；9:1)により精製し、標記化合物(767mg,94%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:2.13-2.22(2H,m),2.56-2.60(2H,m),2.73(2H,t,J=14.2Hz),3.86(3H,s),5.73(1H,brs),6.14(1H,d,J=2.0Hz),7.42(1H,d,J=2.0Hz).
(12b) (1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
実施例12aで製造した5-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(767mg,3.87mmol)のTHF(4.0mL)溶液に氷冷下、ボラン-THF錯体(0.95M THF溶液,12.2mL,11.6mmol)を加え、反応溶液を氷冷下90分間攪拌した。反応溶液に水(8.0mL)、引き続きペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物(1.20g,7.80mmol)を加え、5時間攪拌した。反応溶液にチオ硫酸ナトリウム(2.0g)を加えて、酢酸エチル(50mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、濃縮残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール；96:4)により精製し、標記化合物(148mg,18%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.68-1.95(4H,m),2.16-2.21(1H,m),2.51-2.57(1H,m),2.61-2.66(1H,m),3.76-3.83(1H,m),3.80(3H,s),3.89(1H,brs),6.02(1H,d,J=2.0Hz),7.26(1H,d,J=1.5Hz).
(12c) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例1bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(160mg,0.364mmol)、実施例12bで製造した(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(76mg,0.351mmol)、水素化ナトリウム(63%；40mg,1.05mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(212mg,92%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.92-2.12(4H,m),2.29-2.33(1H,m),2.71-2.77(1H,m),3.07-3.12(1H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),3.92(3H,s),4.32(1H,dt,J=4.9,10.7Hz),5.19(1H,d,J=17.1Hz),5.23(1H,d,J=17.1Hz),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.44(3H,m),7.15-7.19(2H,m),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.71(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(12d) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例12cで製造した4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(212mg,0.334mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(3.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(153mg,95%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm:1.36-1.77(1H,m),1.96-2.28(4H,m),2.64-2.71(1H,m),3.35-3.40(1H,m),3.79(3H,s),4.71(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),6.19(1H,d,J=1.5Hz),6.94(1H,brs),7.12-7.16(1H,m),7.18(1H,d,J=2.0Hz),7.61-7.64(1H,m),8.24(1H,brs),8.56(1H,s).
MS(ESI)m/z:486[M+H]⁺.

【0181】

（実施例１３）
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0182】

【化35】

【0183】

(13a) 5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例2aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.234g,0.513mmol)、実施例3aで製造した(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(0.116g,0.644mmol)、水素化ナトリウム(63%；0.023g,0.600mmol)及びDMF(2mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.273g,86%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:1.40-1.68(4H,m),1.85-1.97(2H,m),2.04-2.10(1H,m),2.18-2.23(1H,m),3.02-3.09(1H,m),3.76(3H,s),3.76(3H,s),3.93(3H,s),4.09-4.17(1H,m),5.21(2H,s),6.03(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.45(3H,m),7.17-7.22(2H,m),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.92(1H,d,J=7.4Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=1.2Hz).
(13b) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例13aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.27g,0.438mmol)、トリエチルシラン(0.168mL,1.05mmol)、トリフルオロ酢酸(3.4mL)及びジクロロメタン(3.4mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.148g,72%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:1.36-1.70(4H,m),1.85-1.96(2H,m),2.03-2.11(1H,m),2.18-2.23(1H,m),3.01-3.09(1H,m),3.93(3H,s),4.09-4.17(1H,m),6.03(1H,d,J=2.0Hz),6.47(1H,d,J=11.7Hz),7.23-7.27(1H,m),7.34(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,d,J=7.8Hz),8.39(1H,d,J=6.3Hz),8.81(1H,s).
MS(ESI)m/z:466[M+H]⁺.

【0184】

（実施例１４） 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0185】

【化36】

【0186】

(14a) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例4aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,6-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(311mg,0.703mmol)、実施例8bで製造した(1S^*,2R^*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(127mg,0.703mmol)、水素化ナトリウム(63%；35.1mg,0.921mmol)及びDMF(5.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(231mg,55%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.38(3H,t,J=7.3Hz),1.73-1.95(4H,m),2.18-2.31(2H,m),3.36(1H,dt,J=4.9,8.3Hz),3.77(3H,s),3.82(3H,s),4.09-4.15(2H,m),4.639(1H,m),5.26(2H,s),6.03(1H,d,J=2.0Hz),6.37-6.44(4H,m),7.16(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.22(1H,d,J=8.3Hz),7.44(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(14b) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例14aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(231mg,0.385mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(151mg,87%)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.38(3H,t,J=7.3Hz),1.71-1.77(1H,m),1.84-1.95(3H,m),2.17-2.32(2H,m),3.37(1H,dt,J=4.9,8.3Hz),4.09-4.18(2H,m),4.61-4.64(1H,m),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.41(2H,d,J=10.7Hz),7.40(1H,d,J=5.9Hz),7.43(1H,d,J=2.0Hz),8.42(1H,d,J=6.4Hz),8.86(1H,s).
MS(ESI)m/z:450[M+H]⁺.

【0187】

（実施例１５） 3-メチル-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0188】

【化37】

【0189】

(15a) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-フルオロ-3-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例1aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン(590mg,2.40mmol)、4-フルオロ-3-メチルベンゼンスルホニルクロリド（国際公開第2010/079443号；1000mg,4.79mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(537mg,4.79mmol)及びテトラヒドロフラン(20mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(598mg,50%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:2.28(3H,s),3.73(3H,s),3.78(3H,s),5.22(2H,s),6.39-6.41(2H,m),7.08(1H,t,J=8.8Hz),7.14(1H,d,J=7.8Hz),7.26-7.29(1H,m),7.64(1H,dd,J=2.0,6.8Hz),7.70-7.73(1H,m),8.48(1H,d,J=5.9Hz),8.83(1H,s).
(15b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例15aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-フルオロ-3-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(500mg,1.20mmol)、実施例1cで製造した(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(209mg,1.26mmol)、水素化ナトリウム(60%；71.9mg,1.80mmol)及びDMF(15mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(356mg,53%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.62-1.96(4H,m),2.18-2.32(2H,m),2.18(3H,s),3.40(1H,dt,J=4.9,8.3Hz),3.75(3H,s),3.76(3H,s),3.82(3H,s),4.71-4.74(1H,m),5.23(2H,s),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.39(1H,dd,J=2.4,10.7Hz),6.42(1H,d,J=2.0Hz),6.66(1H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.37-7.39(1H,m),7.53(1H,dd,J=1.0,2.4Hz),7.65(1H,dd,J=43Hz),8.42(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,s).
(15c) 3-メチル-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例15bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(356mg,0.632mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(4.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(202mg,68%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.75-1.93(4H,m),2.17-2.32(2H,m),2.22(3H,s),3.40(1H,dt,J=4.0,7.8Hz),3.81(3H,s),4.71-4.74(1H,m),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.69(1H,d,J=8.8Hz),7.23(1H,d,J=4.4Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.69-7.73(2H,m),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.81(1H,s).
MS(ESI)m/z:413[M+H]⁺.

【0190】

（実施例１６） 3-メチル-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0191】

【化38】

【0192】

(16a) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例15aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-フルオロ-3-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.25g,0.60mmol)、実施例3aで製造した(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(0.11g,0.63mmol)、水素化ナトリウム(63%；0.040g,0.90mmol)及びDMF(10mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(79mg,23%)を無色アモルファスとして得た。
(16b) 3-メチル-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例16aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(79mg,0.14mmol)、トリエチルシラン(0.1mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(4.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(49mg,84%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.38-1.65(4H,m),1.85-1.93(2H,m),2.05(3H,s),2.05-2.07(1H,m),12.29(1H,m),3.00(1H,dt,J=3.4,9.8Hz),3.88(3H,s),4.21-4.26(1H,m),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.71(1H,d,J=8.8Hz),7.21(1H,brs),7.33(1H,s),7.62(1H,brs),7.67(1H,d,J=8.3Hz),8.47(1H,d,J=5.9Hz),8.84(1H,s).
MS(ESI)m/z:427[M+H]⁺.

【0193】

（実施例１７） 3-メチル-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0194】

【化39】

【0195】

(17a) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例15aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-フルオロ-3-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(258mg,0.62mmol)、実施例9aで製造した(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプタノール(120mg,0.62mmol)、水素化ナトリウム(63%；35.3mg,2.33mmol)及びDMF(10mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(182mg,50%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:1.61-1.99(10H,m),2.01(3H,s),3.21(1H,dt,J=3.5,9.0Hz),3.73(3H,s),3.77(3H,s),3.86(3H,s),4.47-4.51(1H,m),5.22(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.37-6.40(2H,m),6.61(1H,d,J=9.0Hz),7.13(1H,d,J=8.2Hz),7.32-7.34(2H,m),7.45(1H,s),7.63(1H,dd,J=2.0,9.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.80(1H,s).
(17b) 3-メチル-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例17aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチル-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(182mg,0.31mmol)、トリエチルシラン(0.15mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(100mg,74%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.58-2.04(10H,m),2.04(3H,s),3.19-3.23(1H,m),3.87(3H,s),4.47-4.51(1H,m),5.98(1H,s),6.64(1H,d,J=8.8Hz),7.26-7.33(2H,m),7.61(1H,s),7.68(1H,dd,J=43Hz),8.49(1H,brs),8.97(1H,brs).
MS(ESI)m/z:442[M+H]⁺.

【0196】

（実施例１８） 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0197】

【化40】

【0198】

(18a) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例4aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,6-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.20g,0.45mmol)、実施例5aで製造した(1S^*,2R^*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(0.088g,0.45mmol)、水素化ナトリウム(63%；0.027g,0.67mmol)及びDMF(3.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.085g,55%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.39-1.64(4H,m),1.44(3H,t,J=7.3Hz),1.86-1.88(1H,m),1.94-1.95(1H,m),2.02-2.05(1H,m),2.23-2.26(1H,m),2.90-2.95(1H,m),3.77(3H,s),3.81(3H,s),4.01-4.25(3H,m),5.24(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.29(2H,d,J=10.7Hz),6.41(1H,dd,J=2.4,10.7Hz),6.43-6.44(1H,m),7.16(1H,d,J=7.3Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),8.38(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(18b) 4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例18aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.080g,0.13mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(25mg,42%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:1.24-1.56(4H,m),1.29(3H,t,J=7.0Hz),1.69-1.79(2H,m),1.86-1.89(1H,m),2.10-2.13(1H,m),2.97-3.04(1H,m),4.03-4.16(2H,m),4.57(1H,dt,J=3.5,9.8Hz),6.06(1H,s),6.73(2H,d,J=11.7Hz),6.92(1H,brs),7.22(1H,s),8.29(1H,brs),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z:464[M+H]⁺.

【0199】

（実施例１９） 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0200】

【化41】

【0201】

(19a) 5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例2aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(300mg,0.66mmol)、実施例9aで製造した(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプタノール(134mg,0.69mmol)、水素化ナトリウム(60%；39.5mg,0.99mmol)及びDMF(10mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(202mg,49%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.55-1.71(1H,m),1.61(3H,dd,J=4.4,8.8Hz),1.77-1.86(2H,m),1.87-1.98(4H,m),3.27(1H,t,J=9.3Hz),3.76(6H,s),3.91(3H,s),4.40(1H,dd,J=6.1,12.9Hz),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.23(1H,d,J=16.6Hz),6.01(1H,s),6.37-6.42(3H,m),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.22(1H,d,J=5.9Hz),7.34(1H,s),7.94(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.80(1H,s).
(19b) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例19aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(202mg,0.32mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(0.5mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(135mg,88%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.56-2.00(10H,m),3.26(1H,dt,J=2.9,9.0Hz),3.90(3H,s),4.34-4.45(1H,m),6.00(1H,d,J=2.0Hz),6.43(1H,d,J=11.7Hz),7.18(1H,brs),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,d,J=7.3Hz),8.40(1H,d,J=6.4Hz),8.74(1H,brs).
MS(ESI)m/z:479[M+H]⁺.

【0202】

（実施例２０） 2,6-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0203】

【化42】

【0204】

(20a) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例4aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,6-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.20g,0.455mmol)、実施例9aで製造した(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプタノール(0.08g,0.409mmol)、水素化ナトリウム(63%；0.027g,0.682mmol)及びDMF(5mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.14g,52%)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.60-1.98(10H,m),3.15(1H,dt,J=2.9,9.3Hz),3.77(3H,s),3.81(3H,s),3.85(3H,s),4.36-4.40(1H,m),5.25(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.27(2H,d,J=10.7Hz),6.41(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.44(1H,d,J=2.0Hz),7.16(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.33(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,s).
(20b) 2,6-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例20aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.14g,0.23mmol)、トリエチルシラン(0.15mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(60mg,40%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm:1.52-1.92(10H,m),3.18-3.21(1H,m),3.76(3H,s),4.73-4.77(1H,m),6.10(1H,d,J=2.0Hz),6.72(2H,d,J=11.2Hz),6.94(1H,brs),7.19(1H,d,J=1.5Hz),8.29(1H,brs),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z:464[M+H]⁺.

【0205】

（実施例２１） 2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0206】

【化43】

【0207】

(21a) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例10aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.30g,0.69mmol)、実施例3aで製造した(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(0.21g,1.15mmol)、水素化ナトリウム(63%；0.070g,1.65mmol)及びDMF(10mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.17g,42%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.40-1.64(4H,m),1.86-1.88(1H,m),1.92-1.93(1H,m),2.03(1H,m),2.02(3H,s),2.23-2.26(1H,m),2.97-3.02(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.89(3H,s),4.01-4.14(1H,m),5.24(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.36-6.40(3H,m),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.28(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.66(1H,d,J=7.8Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,d,J=1.0Hz).
(21b) 2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例21aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.17g,0.29mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(4.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(129mg,99%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.40-1.60(4H,m),1.85-1.87(1H,m),1.91-1.92(1H,m),2.04-2.06(1H,m),2.05(3H,s),2.23-2.25(1H,m),2.96-3.02(1H,m),3.88(3H,s),4.10-4.14(1H,m),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.42(1H,d,J=12.2Hz),7.23(1H,d,J=5.4Hz),7.34(1H,d,J=1.5Hz),7.67(1H,d,J=8.3Hz),8.40(1H,d,J=6.4Hz),8.86(1H,brs).
MS(ESI)m/z:446[M+H]⁺.

【0208】

（実施例２２） 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0209】

【化44】

【0210】

(22a) 6-ヨード-8,8-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン
2-ヨード-4,4-ジメチルシクロヘキサ-2-エン-1-オン(Synlett, 2005, 1263-1266；5.46g,21.8mmol)、エチレングリコール(3.00g,48.3mmol)、p-トルエンスルホン酸水和物(100mg)のベンゼン(100mL)溶液を還流下、７時間攪拌し水を共沸留去した。放冷後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加えて有機層を抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；95:5)により精製し、標記化合物(5.78g,90%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.03(6H,s),1.65-1.68(2H,m),1.95-1.98(2H,m),3.96-3.99(2H,m),4.19-4.22(2H,m),6.39(1H,s).
(22b) 5-(8,8-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
実施例22aで製造した6-ヨード-8,8-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン(1.5g,5.10mmol)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.00g,4.81mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(240mg,0.208mmol)及び炭酸セシウム(3.40g,10.4mmol)の1,4-ジオキサン(7.0mL)及び水(3.0mL)溶液をマイクロウェーブ照射下、90℃で1時間攪拌した。放冷後、反応溶液を酢酸エチル(100mL)で抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮後、濃縮残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；4:1)により精製し、標記化合物(580mg,49%)を褐色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.11(6H,s),1.71-1.74(2H,m),1.91-1.93(2H,m),3.51-3.54(2H,m),3.78(3H,s),3.79-3.82(2H,m),5.65(1H,s),6.16(1H,d,J=2.0Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz).
(22c) 4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オン
実施例22bで製造した5-(8,8-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(580mg,2.34mmol)、2M塩酸(2.0mL)のTHF(5.0mL)溶液を還流下、1時間攪拌した。放冷後、反応溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(5.0mL)を加えて酢酸エチル(50mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；1:1)により精製し、標記化合物(432mg,91%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:1.27(6H,s),1.99(2H,t,J=6.7Hz),2.63(2H,t,J=7.0Hz),3.68(3H,s),6.13(1H,d,J=2.0Hz),6.78(1H,s),7.44(1H,d,J=2.0Hz).
(22d) 4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
実施例22cで製造した4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オン(432mg,2.12mmol)のメタノール(6.0mL)溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(200mg,5.29mmol)を加え、反応溶液を室温で1時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加えて、ジクロロメタン(50mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して標記化合物とアリルアルコール誘導体の混合物を得た。
この混合物及び水酸化パラジウム炭素(10%；300mg)のエタノール(6.0mL)溶液を水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応溶液をろ過(セライト)し、濃縮残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール；97:3)により精製し、標記化合物(347mg,79%)をtrans/cis=3:1の混合物として得た。
(22e) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例1bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(337mg,0.767mmol)、実施例22dで製造した4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(160mg,0.768mmol)、水素化ナトリウム(63%；80mg,2.10mmol)及びDMF(4.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(293mg,61%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.04(3H,s),1.12(3H,s),1.41-1.47(1H,m),1.57-1.62(2H,m),1.68-1.81(2H,m),2.04-2.08(1H,m),3.21-3.26(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.91(3H,s),4.08(1H,dt,J=4.4,11.2Hz),5.19(1H,d,J=17.1Hz),5.23(1H,d,J=17.1Hz),6.01(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.41(2H,m),6.45(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.17-7.18(2H,m),7.33(1H,d,J=2.0Hz),7.67(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.45(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(22f) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例22eで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(293mg,0.467mmol)、トリエチルシラン(0.40mL)、トリフルオロ酢酸(4.0mL)及びジクロロメタン(4.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(198mg,89%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm:0.97(3H,s),1.08(3H,s),1.44-1.69(5H,m),1.98-2.02(1H,m),3.26(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),3.79(3H,s),4.52(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.94(1H,brs),7.18(1H,d,J=2.0Hz),7.26(1H,brs),7.61(1H,brs),8.24(1H,brs),8.56(1H,s).
MS(ESI)m/z:478[M+H]⁺.

【0211】

（実施例２３） 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0212】

【化45】

【0213】

(23a) 6-ヨード-9,9-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン
2-ヨード-5,5-ジメチルシクロヘキサ-2-エン-1-オン(J. Org. Chem., 1994, 59, 5393-5396；6.10g,24.4mmol)、エチレングリコール(3.00g,48.3mmol)、p-トルエンスルホン酸水和物(230mg,1.22mmol)及びベンゼン(70mL)を用い、実施例22aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(3.33g,46%)を褐色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.01(6H,s),1.84(2H,s),1.96(2H,d,J=3.9Hz),3.95-3.98(2H,m),4.18-4.21(2H,m),6.59(1H,t,J=4.4Hz).
(23b) 5-(9,9-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
実施例23aで製造した6-ヨード-9,9-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン(1.4g,4.76mmol)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.00g,4.81mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(240mg,0.208mmol)、炭酸セシウム(3.40g,10.4mmol)、1,4-ジオキサン(10mL)及び水(5.0mL)を用い、実施例12aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(758mg,64%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.09(6H,s),1.80(2H,s),2.07(2H,d,J=3.9Hz),3.44-3.47(2H,m),3.77-3.79(2H,m),3.80(3H,s),5.88(1H,t,J=3.9Hz),6.17(1H,d,J=1.5Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz).
(23c) 5,5-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オン
実施例23bで製造した5-(9,9-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(758mg,3.05mmol)、2M塩酸(2.0mL)及びTHF(5.0mL)を用い、実施例22cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(581mg,93%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.14(6H,s),1.58(2H,s),2.46(2H,d,J=2.9Hz),3.70(3H,s),6.14(1H,d,J=1.5Hz),6.98(1H,t,J=3.9Hz),7.44(1H,d,J=1.5Hz).
(23d) (1S^*,2R^*)-5,5-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
実施例23cで製造した5,5-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オン(581mg,2.84mmol)のメタノール(6.0mL)溶液に氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(200mg,5.29mmol)を加え、反応溶液を室温で30分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を加えて、酢酸エチル(100mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール；98:2)により精製し、標記化合物(40mg,6.8%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.01(3H,s),1.02(3H,s),1.29-1.34(2H,m),1.44-1.48(1H,m),1.55-1.64(1H,m),1.72-1.83(2H,m),2.47-2.52(1H,m),3.81(1H,dt,J=4.4,11.2Hz),3.84(3H,s),6.08(1H,d,J=1.5Hz),7.42(1H,d,J=1.5Hz).
(23e) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例1bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(85mg,0.193mmol)、実施例23dで製造した(1S^*,2R^*)-5,5-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(40mg,0.192mmol)、水素化ナトリウム(63%；30mg,0.788mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(100mg,83%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.06(3H,s),1.10(3H,s),1.39-1.48(2H,m),1.55-1.62(1H,m),1.81-1.96(3H,m),2.91-2.96(1H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),3.90(3H,s),4.30(1H,dt,J=3.9,11.2Hz),5.19(1H,d,J=16.6Hz),5.24(1H,d,J=17.1Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.42(3H,m),7.18-7.20(2H,m),7.36(1H,d,J=1.5Hz),7.67(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=1.0Hz).
(23f) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例23eで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(100mg,0.159mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(70mg,92%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm:0.98(3H,s),1.09(3H,s),1.36-1.43(3H,m),1.68-1.90(3H,m),3.01(1H,dt,J=4.4,11.7Hz),3.77(3H,s),4.68(1H,dt,J=3.9,10.7Hz),6.21(1H,d,J=2.0Hz),6.98(1H,brs),7.08(1H,dd,J=6.4,11.2Hz),7.19(1H,d,J=2.0Hz),7.60-7.63(1H,m),8.24(1H,brs),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z:478[M+H]⁺.

【0214】

（実施例２４） 3-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0215】

【化46】

【0216】

(24a) 3-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例1aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン(1.00g,4.07mmol)、3-クロロ-2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.51g,6.11mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.69g,6.11mmol)及びTHF(20mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.983g,53%)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:3.78(3H,s),3.81(3H,s),5.25(2H,s),6.41-6.43(2H,m),7.11-7.15(2H,m),7.22(1H,d,J=8.8Hz),8.01-8.05(1H,m),8.47(1H,d,J=5.9Hz),8.75(1H,d,J=1.0Hz).
(24b) 3-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例24aで製造した3-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.30g,0.69mmol)、実施例3aで製造した(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(0.12g,0.66mmol)、水素化ナトリウム(63%；0.050g,1.31mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(314mg,77%)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.41-1.63(4H,m),1.88-1.97(2H,m),2.07-2.09(1H,m),2.23-2.26(1H,m),3.03-3.08(1H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),3.92(3H,s),4.29(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),5.21(1H,d,J=17.1Hz),5.26(1H,d,J=17.1Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.41(2H,m),6.60(1H,d,J=9.3Hz),7.16(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.19(1H,d,J=9.3Hz),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.81(1H,dd,J=7.8,8.8Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(24c) 3-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例24bで製造した3-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(314mg,0.51mmol)、トリエチルシラン(0.50mL)、トリフルオロ酢酸(5.0mL)及びジクロロメタン(5.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(183mg,77%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.38-1.70(4H,m),1.87-1.95(2H,m),2.06-2.10(1H,m),2.28(1H,m),3.03-3.08(1H,m),3.92(3H,s),4.28(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.61(1H,dd,J=1.0,9.3Hz),7.20-7.21(1H,m),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.78(1H,t,J=7.8Hz),8.35(1H,d,J=6.4Hz),8.81(1H,s).
MS(ESI)m/z:466[M+H]⁺.

【0217】

（実施例２５） 3-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0218】

【化47】

【0219】

(25a) 3-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例24aで製造した3-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(463mg,1.02mmol)、実施例1cで製造した(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(169mg,1.02mmol)、水素化ナトリウム(63%；50mg,1.31mmol)及びDMF(3.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(347mg,57%)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.80-1.98(4H,m),2.22-2.35(2H,m),3.50(1H,dt,J=4.9,8.8Hz),3.76(3H,s),3.80(3H,s),3.87(3H,s),4.73-4.76(1H,m),5.24(1H,d,J=17.1Hz),5.29(1H,d,J=17.1Hz),6.08(1H,d,J=2.0Hz),6.40-6.42(2H,m),6.63(1H,dd,J=1.0,8.8Hz),7.18(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.20(1H,d,J=7.8Hz),7.42(1H,d,J=1.5Hz),7.88(1H,dd,J=7.8,8.8Hz),8.44(1H,d,J=6.4Hz),8.76(1H,d,J=1.0Hz).
(25b) 3-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例25aで製造した3-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(344mg,0.31mmol)、トリエチルシラン(0.50mL)、トリフルオロ酢酸(5.0mL)及びジクロロメタン(5.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(227mg,88%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.78-1.98(4H,m),2.22-2.35(2H,m),3.49(1H,dt,J=4.9,8.3Hz),3.86(3H,s),4.72-4.75(1H,m),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.64(1H,d,J=7.8Hz),7.24-7.25(1H,m),7.42(1H,d,J=2.0Hz),7.86(1H,dd,J=7.8,8.8Hz),8.37(1H,d,J=6.4Hz),8.84(1H,brs).
MS(ESI)m/z:452[M+H]⁺.

【0220】

（実施例２６） 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-3-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0221】

【化48】

【0222】

(26a) 2,4-ジフルオロ-3-メチルベンゼンスルホニルクロリド
1,3-ジフルオロ-2-メチルベンゼン(5.00g,39.0mmol)にクロロ硫酸(10.5mL,158mmol)を氷冷下加え、反応溶液を室温で5時間攪拌した。反応溶液に水(100mL)を氷冷下加えてジクロロメタン(100mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(8.65g,98%)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:2.32(3H,s),7.05(1H,dt,J=1.5,8.8Hz),7.82-7.87(1H,m).
(26b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-3-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例1aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン(1.00g,4.08mmol)、実施例26aで製造した2,4-ジフルオロ-3-メチルベンゼンスルホニルクロリド(1.85g,8.15mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.91g,8.15mmol)及びTHF(20mL)を用い、実施例1bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.75g,99%)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:2.05(3H,s),3.78(3H,s),3.81(3H,s),5.28(2H,s),6.41-6.44(2H,m),6.99(1H,dt,J=1.5,9.3Hz),7.20(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.22(1H,d,J=8.3Hz),7.92-7.96(1H,m),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.75(1H,d,J=1.0Hz).
(26c) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-3-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例26bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-3-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(60mg,0.14mmol)、実施例12bで製造した(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(30mg,0.14mmol)、水素化ナトリウム(63%；20mg,0.21mmol)及びDMF(5.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(51mg,59%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.90-2.17(4H,m),1.90(3H,s),2.30-2.31(1H,m),2.73-2.80(1H,m),3.07-3.12(1H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.88(3H,s),4.51(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),5.26(2H,s),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(2H,m),6.54(1H,d,J=8.8Hz),7.20(1H,d,J=7.8Hz),7.25(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.38(1H,d,J=2.0Hz),7.80(1H,t,J=8.3Hz),8.42(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,d,J=1.0Hz).
(26d) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-3-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例26cで製造した4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-3-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(51mg,0.081mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(0.5mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(31mg,79%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.90-2.12(4H,m),1.93(3H,s),2.31-2.35(1H,m),2.73-2.78(1H,m),3.07-3.12(1H,m),3.89(3H,s),4.50(1H,dt,J=3.9,10.7Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.55(1H,d,J=8.8Hz),7.20(1H,brs),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.76(1H,t,J=8.8Hz),8.42(1H,brs),8.78(1H,brs).
MS(ESI)m/z:482[M+H]⁺.

【0223】

（実施例２７） 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0224】

【化49】

【0225】

(27a) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例10aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(180mg,0.413mmol)、実施例12bで製造した(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(89mg,0.413mmol)、水素化ナトリウム(63%；60mg,0.620mmol)及びDMF(5.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(172mg,66%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.89-2.30(5H,m),2.05(3H,s),2.67-2.74(1H,m),3.07-3.12(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.89(3H,s),4.36(1H,dt,J=4.9,10.7Hz),5.23(2H,s),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.35-6.41(3H,m),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.25(1H,dd,J=1.0,6.8Hz),7.38(1H,d,J=1.0Hz),7.70(1H,d,J=7.8Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,s).
(27b) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例27aで製造した4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(172mg,0.272mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(0.5mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(131mg,99%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.91-2.33(5H,m),2.05(3H,s),2.70-2.74(1H,m),3.07-3.12(1H,m),3.88(3H,s),4.38(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.42(1H,d,J=11.7Hz),6.15(1H,d,J=5.9Hz),7.36(1H,s),7.71(1H,d,J=8.3Hz),8.36(1H,d,J=6.4Hz),8.70(1H,s).
MS(ESI)m/z:482[M+H]⁺.

【0226】

（実施例２８） 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0227】

【化50】

【0228】

(28a) 6-ヨード-8,8-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナ-6-エン
2-ヨード-4,4-ジメチルシクロペンタ-2-エン-1-オン(米国特許第6222048号；3.77g,16.0mmol)、エチレングリコール(2.0mL,32.2mmol)、p-トルエンスルホン酸水和物(100mg,0.526mmol)及びベンゼン(60mL)を用い、実施例22aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(3.30g,74%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.13(6H,s),1.95(2H,s),3.95-3.98(2H,m),4.18-4.20(2H,m),6.23(1H,s).
(28b) 5-(8,8-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナ-6-エン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
実施例28aで製造した6-ヨード-8,8-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナ-6-エン(1.30g,4.64mmol)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.30g,6.25mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(200mg,0.245mmol)、炭酸セシウム(3.30g,10.1mmol)、1,4-ジオキサン(10mL)及び水(5.0mL)を用い、実施例12aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.07g,98%)をオレンジオイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.23(6H,s),2.03(2H,s),3.77-3.79(2H,m),3.85-3.90(2H,m),3.86(3H,s),5.95(1H,s),6.27(1H,d,J=2.0Hz),7.43(1H,d,J=2.0Hz).
(28c) 4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタ-2-エン-1-オン
実施例28bで製造した5-(8,8-ジメチル-1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナ-6-エン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(1.07g,4.56mmol)、2M塩酸(5.0mL)及びTHF(5.0mL)を用い、実施例22cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(780mg,90%)を淡褐色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.33(6H,s),2.46(2H,s),3.90(3H,s),6.55(1H,d,J=2.0Hz),7.47(1H,d,J=2.0Hz),7.50(1H,s).
(28d) 4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノン
実施例28cで製造した4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタ-2-エン-1-オン(780mg,4.10mmol)及びパラジウム炭素(5%；700mg)のエタノール(8.0mL)溶液を水素雰囲気下、6時間攪拌した。反応溶液をろ過(セライト)し、粗製の標記化合物(750mg,95%)を黄色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.19(3H,s),1.28(3H,s),2.02(1H,t,J=12.2Hz),2.20-2.32(3H,m),3.68(1H,dd,J=9.3,12.2Hz),6.01(1H,d,J=2.0Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz).
(28e) (1S^*,2R^*)-4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール
実施例28dで製造した4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノン(750mg,3.90mmol)のメタノール(8.0mL)溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(150mg,3.97mmol)を加え、反応溶液を室温で1時間攪拌した。反応溶液に水(50mL)を加えて、酢酸エチル(100mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール；97:3)により精製し、標記化合物(390mg,52%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.10(3H,s),1.18(3H,s),1.54(1H,dd,J=11.2,13.2Hz),1.59(1H,dd,J=7.8,12.7Hz),1.93(1H,dd,J=7.8,12.7Hz),1.99(1H,dd,J=7.8,13.2Hz),3.11-3.16(2H,m),3.78(3H,s),4.21-4.27(1H,m),6.04(1H,d,J=2.0Hz),7.32(1H,d,J=2.0Hz).
(28f) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例1bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(290mg,0.660mmol)、実施例28eで製造した(1S^*,2R^*)-4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(130mg,0.669mmol)、水素化ナトリウム(63%；60mg,1.58mmol)及びDMF(3.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(309mg,76%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.19(3H,s),1.24(3H,s),1.71-1.77(2H,m),2.07(1H,ddd,J=1.5,7.8,13.2Hz),2.14(1H,dd,J=7.8,13.7Hz),3.69-3.75(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.88(3H,s),4.58-4.62(1H,m),5.21(1H,d,J=17.1Hz),5.25(1H,d,J=17.1Hz),6.08(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(2H,m),6.47(1H,dd,J=6.4,10.7Hz),7.17-7.20(2H,m),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.75(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=1.0Hz).
(28g) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例28fで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジメチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(309mg,0.504mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(3.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(212mg,91%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CD₃OD)δppm:1.18(3H,s),1.23(3H,s),1.69(1H,dd,J=4.9,13.7Hz),1.74(1H,t,J=12.2Hz),2.07(1H,dd,J=8.3,13.2Hz),2.24(1H,dd,J=7.8,13.7Hz),3.73-3.78(1H,m),3.81(3H,s),4.83-4.91(1H,m),6.23(1H,d,J=2.0Hz),6.88(1H,dd,J=6.8,11.7Hz),7.03(1H,d,J=6.4Hz),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.75(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.27(1H,d,J=6.4Hz),8.56(1H,s).
MS(ESI)m/z:464[M+H]⁺.

【0229】

（実施例２９） 2,6-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0230】

【化51】

【0231】

(29a) 4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール
4-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(J. Org. Chem. 2007, 72, 3589-3591；2.00g,7.19mmol)、2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.50g,7.21mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(300mg,0.41mmol)、炭酸カリウム(3.00g,21.7mmol)及びDMF(13mL)を用い、実施例22bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(637mg,38%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.58-1.76(8H,m),2.03-2.05(2H,m),2.08-2.16(2H,m),16.28(2H,m),3.69(1H,dt,J=2.4,11.2Hz),4.04-4.07(1H,m),5.34(1H,dd,J=2.4,9.8Hz),6.00-6.02(1H,m),6.96(1H,brs),7.52(1H,s),7.61(1H,s).
(29b) (1S^*,2R^*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール
実施例29aで製造した4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(775mg,3.34mmol)のTHF(4mL)溶液に氷冷下、ボラン-THF錯体(0.95M THF溶液；3.4mL,3.23mmol)を加え、反応溶液を氷冷下30分間攪拌した。反応溶液に再びボラン-THF錯体(0.95M THF溶液；3.4mL,3.23mmol)を加え、室温で90分間攪拌した。反応溶液に水(5mL)、引き続きペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物(1.00g,6.50mmol)を加え、5時間攪拌した。反応溶液にチオ硫酸ナトリウム(2.0g)を加えて、酢酸エチル(50mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、濃縮残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール；97:3)により精製し、標記化合物(590mg,71%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:1.24-1.94(10H,m),2.05-2.14(4H,m),2.37-2.43(1H,m),3.38-3.44(1H,m),3.67-3.73(1H,m),4.07(1H,dd,J=3.9,11.7Hz),5.34(1H,dd,J=2.7,9.8Hz),7.49(1H,s),7.50(1H,s).
(29c) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド
実施例4aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,6-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.20g,0.45mmol)、実施例29bで製造した(1S^*,2R^*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(0.10g,0.40mmol)、水素化ナトリウム(63%；27mg,0.68mmol)、DMF(6.0mL)及び水(0.008mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(100mg,33%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.36-1.67(8H,m),1.80-2.17(6H,m),2.77-2.82(1H,m),3.62-3.67(1H,m),3.77(3H,s),3.82(3H,s),3.97-4.02(2H,m),5.26(2H,s),5.25-5.28(1H,m),6.37(2H,dd,J=2.0,11.2Hz),6.41(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),6.44(1H,d,J=2.4Hz),7.18(1H,dt,J=1.5,6.4Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.39(2H,d,J=11.7Hz),8.44(1H,d,J=6.4Hz),8.78(1H,s).
(29d) 2,6-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例29cで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド(100mg,0.171mmol)及びトリエチルシラン(0.10mL)、のジクロロメタン(1.0mL)溶液に室温でトリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、反応溶液を1時間攪拌した。反応溶液にメタノール(1.0mL)を加え室温でさらに1時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール；95:5)により精製し、標記化合物(40mg,54%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm:1.24-1.36(2H,m),1.44-1.59(2H,m),1.68-1.75(2H,m),1.92-1.95(1H,m),2.07-2.09(1H,m),2.68-2.74(1H,m),4.36(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.78(2H,d,J=11.7Hz),6.95(1H,brs),7.42(2H,s),8.29(1H,brs),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z:436[M+H]⁺

【0232】

（実施例３０） 4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0233】

【化52】

【0234】

(30a) (1S,2R)-4,4-ジフルオロ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサン-1,2-ジオール
メタンスルホンアミド(480mg,5.05mmol)のt-ブタノール(10mL)及び水(10mL)混合溶媒にAD-mixα(Aldrich社；7.10g)を加え、反応溶液を室温で10分攪拌した。氷冷下、反応溶液に実施例12aで製造した5-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(1.0g,5.05mmol)のt-ブタノール(5mL)溶液を加え、反応溶液を室温で16時間激しく攪拌した。反応溶液に亜硫酸ナトリウム水溶液(10mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製の標記化合物を得た。
(30b) 5-[(1S,6S)-4,4-ジフルオロ-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプト-1-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール
実施例30aで製造した粗製の(1S,2R)-4,4-ジフルオロ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサン-1,2-ジオール、オルト酢酸トリメチル(1.60mL,12.6mmol)及びp-トルエンスルホン酸(48mg,0.25mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液を45時間攪拌した。反応溶液を濃縮、アセトニトリル(15mL)に希釈し、氷冷下、臭化リチウム(220mg,2.53mmol)及びアセチルブロミド(0.93mL,12.6mmol)を加え、氷冷下、反応溶液を6時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、メタノール(20mL)に希釈し、炭酸カリウム(1.75g,12.7mmol)を加え、反応溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液に水(50mL)を加えて酢酸エチル(100mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(752mg,70%,2steps)を無色固体として得た。
(30c) (1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
実施例30bで製造した5-[(1S,6S)-4,4-ジフルオロ-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプト-1-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール(50mg,0.233mmol) 及びラネーニッケル(500mg)のイソプロパノール(20mL)溶液を水素雰囲気下、3時間攪拌した。反応溶液をろ過し、濃縮残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(21.2mg,42%)を無色オイルとして得た。
(30d) 4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例1bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(145mg,0.33mmol)、実施例30cで製造した(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(50mg,0.23mmol)、水素化ナトリウム(63%；12mg,0.33mmol)、DMF(1.6mL)及び水(0.006mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(130mg,62%)を無色オイルとして得た。
(30e) 4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例30dで製造した4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(130mg,0.20mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(3.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(70mg,99%)を無色固体として得た。
[α]_D²⁵=-7.62(c 1.03,DMSO).

【0235】

（実施例３１） 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0236】

【化53】

【0237】

(31a) (1S^*,2R^*,4S^*)-4-(ベンジルオキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール
1-メチルピラゾール(3.40g,41.4mmol)、n-ブチルリチウム(2.69Mヘキサン溶液；15.4mL,41.4mmol)、(1R^*,3R^*,5S^*)-3-ベンジルオキシ-6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン(Tetrahedron, 2002, 58, 4675-4689；7.77g,40.8mmol)及びTHF(120mL)を用い、実施例3aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(2.58g,23%)を褐色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.83-1.89(1H,m),2.01-2.05(1H,m),2.14-2.19(1H,m),2.46-2.50(1H,m),2.73(1H,d,J=8.3Hz),3.38-3.42(1H,m),3.89(3H,s),4.11-4.15(1H,m),4.19-4.21(1H,m),4.54(2H,s),5.94(1H,d,J=2.0Hz),7.29-7.41(6H,m).
(31b) (1S^*,2R^*,4S^*)-4-(ベンジルオキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチルベンゾエート
実施例31aで製造した(1S^*,2R^*,4S^*)-4-(ベンジルオキシ)-2-(1メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(234mg,0.859mmol)及びトリエチルアミン(0.40mL,2.87mmol)のジクロロメタン(4.0mL)溶液にベンゾイルクロリド(0.260mL,2.24mmol)を加え、反応溶液を5時間攪拌した。反応溶液に水(50mL)を加え有機層を抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、濃縮残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；3:2)により精製し、標記化合物(297mg,92%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.97-2.08(2H,m),2.41-2.46(1H,m),2.619(1H,m),3.72-3.77(1H,m),3.89(3H,s),4.125(1H,m),4.51(1H,d,J=11.7Hz),4.56(1H,d,J=11.7Hz),5.33(1H,dt,J=4.9,7.3Hz),6.06(1H,d,J=1.5Hz),7.28-7.44(8H,m),7.54-7.58(1H,m),8.02(2H,d,J=8.3Hz).
(31c) (1S^*,2R^*,4S^*)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチルベンゾエート
実施例31bで製造した(1S^*,2R^*,4S^*)-4-(ベンジルオキシ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチルベンゾエート(297mg,0.789mmol)及びパラジウム炭素(5%；300mg)のエタノール(3.0mL)溶液を水素雰囲気下、8時間攪拌した。反応溶液をろ過(セライト)、濃縮し、標記化合物(205mg,91%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.88-1.92(1H,m),2.03-2.09(1H,m),2.28-2.33(1H,m),2.66-2.71(1H,m),3.79-3.84(1H,m),3.91(3H,s),4.58-4.60(1H,m),5.31-5.35(1H,m),6.06(1H,d,J=2.0Hz),7.39(1H,d,J=2.0Hz),7.43-7.46(2H,m),7.56-7.59(1H,m),8.01-8.03(2H,m).
(31d) (1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-オキソシクロペンチルベンゾエート
実施例31cで製造した(1S^*,2R^*,4S^*)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチルベンゾエート(205mg,0.716mmol)のジクロロメタン(3.0mL)溶液にデスマーチン試薬(610mg,1.44mmol)を加え、反応溶液を2時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加えてジクロロメタン(10mL)で有機層を抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；2:3)により精製し、標記化合物(140mg,69%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:2.47-2.59(2H,m),2.81-2.98(2H,m),3.88-3.89(1H,m),4.09(3H,s),5.57-5.59(1H,m),6.03(1H,d,J=2.0Hz),7.43-7.49(3H,m),7.60-7.63(1H,m),8.02-8.04(2H,m).
(31e) (1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチルベンゾエート
実施例31dで製造した(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-オキソシクロペンチルベンゾエート(140mg,0.716mmol)のジクロロメタン(3.0mL)溶液にビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(0.80mL,4.10mmol)を氷冷下加え、反応溶液を室温で4時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加えて有機層を抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；1:1)により精製し、標記化合物(90mg,60%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:2.35-2.47(2H,m),2.76-2.93(2H,m),3.68-3.72(1H,m),3.97(3H,s),5.38-5.41(1H,m),6.19(1H,d,J=2.0Hz),7.43-7.48(3H,m),7.58-7.62(1H,m),8.01-8.03(2H,m).
(31f) (1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール
実施例31eで製造した(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチルベンゾエート(90mg,0.294mmol)のメタノール(3.0mL)溶液に炭酸カリウム(60mg,0.434mmol)を加え、反応溶液を30分攪拌した。反応溶液に水(10mL)を加えて酢酸エチル(20mL)で有機層抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール；96:4)により精製し、標記化合物(48mg,81%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:2.14-2.38(2H,m),2.60-2.71(2H,m),3.24-3.30(1H,m),3.68(1H,brs),3.79(3H,s),4.26-4.31(1H,m),6.08(1H,d,J=1.5Hz),7.33(1H,d,J=1.5Hz).
(31g) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例1bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(105mg,0.239mmol)、実施例31fで製造した(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(48mg,0.237mmol)、水素化ナトリウム(63%；30mg,0.788mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(118mg,79%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:2.33-2.45(2H,m),2.74-2.92(2H,m),3.75-3.80(1H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.90(3H,s),4.67(1H,q,J=6.8Hz),5.20(1H,d,J=16.6Hz),5.24(1H,d,J=16.6Hz),6.14(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.47(3H,m),7.15(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.79(1H,dd,J=6.8,10.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(31h) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例31gで製造した4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(118mg,0.190mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(50mg,56%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm:2.29-2.43(2H,m),2.73-2.80(1H,m),2.99-3.01(1H,m),3.79-3.84(1H,m),3.79(3H,s),5.04-5.08(1H,m),6.29(1H,s),6.98(1H,brs),7.20-7.23(1H,m),7.33(1H,s),7.71(1H,brs),8.21(1H,brs),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z:472[M+H]⁺.

【0238】

（実施例３２） 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0239】

【化54】

【0240】

(32a) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例4aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,6-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(243mg,0.55mmol)、実施例12bで製造した(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(100mg,0.46mmol)、水素化ナトリウム(63%；27mg,0.69mmol)、DMF(4.0mL)及び水(0.008mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(140mg,48%)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.90-2.11(4H,m),2.29-2.33(1H,m),55.74(1H,m),3.00-3.05(1H,m),3.77(3H,s),3.81(3H,s),3.87(3H,s),4.36(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),5.24(2H,s),6.05(1H,d,J=2.0Hz),6.30(2H,d,J=10.7Hz),6.40-6.44(2H,m),7.13(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.37(1H,d,J=2.0Hz),8.45(1H,d,J=5.8Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(32b) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例32aで製造した4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(120mg,0.188mmol)、トリエチルシラン(0.15mL)、トリフルオロ酢酸(1.5mL)及びジクロロメタン(1.5mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(45mg,49%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm:1.24-1.29(1H,m),1.67-1.76(1H,m),1.91-2.22(3H,m),2.64-2.66(1H,m),3.27-3.33(1H,m),3.77(3H,s),4.70(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),6.19(1H,d,J=2.0Hz),6.70-6.73(2H,m),6.91(1H,brs),7.20(1H,d,J=2.0Hz),8.27(1H,brs),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z:486[M+H]⁺.

【0241】

（実施例３３） 4-{[(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0242】

【化55】

【0243】

(33a) (1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール
実施例8bで製造した(1S^*,2R^*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノールをCHIRALPAK AD-H(株式会社ダイセル；ヘキサン/エタノール；8:2)により光学分割し、標記化合物を無色オイルとして得た。
[α]_D²⁵=56.1(c 1.00,MeOH).
(33b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例8aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,3,4-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(99.1g,226mmol)、実施例33aで製造した(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(40.7g,226mol)、水素化ナトリウム(63%；12.9g,339mmol)及びDMF(1.2L)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(100.3g,74%)を無色オイルとして得た。
(33c) 4-{[(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例33bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-{[(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(100.3g,167mmol)及びトリエチルシラン(30mL)のジクロロメタン(300mL)溶液に室温でトリフルオロ酢酸(300mL)を加え、反応溶液を1時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、濃縮残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール；9:1)により精製、さらに精製した化合物を酢酸エチルで洗浄することにより標記化合物(44.5g,59%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm:1.25(3H,t,J=7.0Hz),1.64-1.91(4H,m),2.19-2.32(2H,m),3.47-3.50(1H,m),4.09(2H,q,J=7.0Hz),4.92-4.96(1H,m),6.17(1H,d,J=1.5Hz),6.97(1H,brs),7.07(1H,t,J=7.7Hz),7.34(1H,d,J=1.5Hz),7.60-7.64(1H,m),8.23(1H,brs),8.55(1H,s),13.2(1H,brs).
MS(ESI)m/z:450[M+H]⁺.
[α]_D²⁵=50.4(c 1.05,DMSO).

【0244】

（実施例３４） 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0245】

【化56】

【0246】

(34a) (1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
実施例3aで製造した(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノールをCHIRALPAK IB(株式会社ダイセル；ヘキサン/エタノール；9:1)により光学分割し、標記化合物を無色オイルとして得た。
[α]_D²⁵=33.3(c 0.916,MeOH).
(34b) 5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例2aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.60g,1.32mmol)、実施例34aで製造した(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(0.19g,1.05mmol)、水素化ナトリウム(63%；0.050g,1.32mmol)、DMF(6.6mL)及び水(0.020mL)を用い、実施例1aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.371g,50%)を無色固体として得た。
(34c) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例34bで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.371g,0.602mmol)及びトリエチルシラン(0.48mL,3.01mmol)のジクロロメタン(6.0mL)溶液に室温でトリフルオロ酢酸(0.60mL)を加え、反応溶液を1時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、濃縮残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール；6:1)により精製することにより標記化合物(0.28g,99%)を無色固体として得た。
[α]_D²⁵=2.28(c 1.05,DMSO).

【0247】

（実施例３５） (1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール合成の別法

【0248】

【化57】

【0249】

(35a) 1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
1-メチルピラゾール(6.0g,73.1mmol)及びN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(10.96mL,73.1mmol)のTHF(125mL)溶液に-78℃でブチルリチウム(2.69Mヘキサン溶液；31.8mL，85.5mmol)を加えた。反応溶液を-78℃で30分攪拌後、シクロヘキサノン(9.06mL,87.7mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応溶液に水(500mL)を加えて酢酸エチル(250mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；3:2)により精製し、標記化合物(11.32g,86%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.60-1.84(8H,m),1.99-2.01(2H,m),4.05(3H,s),6.08(1H,d,J=2.0Hz),7.32(1H,d,J=1.5Hz).
(35b) 5-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
実施例35aで製造した1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(11.32g,62.8mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(17.9g,94.1mmol)のトルエン(100mL)溶液を還流下、8時間攪拌し水を共沸留去した。放冷後、反応溶液に水(100mL)を加えて有機層を抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；3:1)により精製し、標記化合物(8.89g,87%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.66-1.78(4H,m),2.19-2.28(4H,m),3.85(3H,s),5.86-5.88(1H,m),6.08(1H,d,J=1.5Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz).
(35c) (1S,2S)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサン-1,2-ジオール
実施例35bで製造した5-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(2.66g,16.4mmol)、メタンスルホンアミド(1.56g,16.4mmol)、t-ブタノール(20mL)、水(20mL)及びAD-mixα(Aldrich社；23.0g)を用い、実施例30aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(3.22g,99%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:1.29-1.89(6H,m),2.09-2.09(1H,m),2.16-2.22(1H,m),4.05-4.10(1H,m),4.07(3H,s),4.80(1H,brs),6.08(1H,d,J=2.0Hz),7.39(1H,d,J=2.0Hz).
(35d) 1-メチル-5-[(1S,6S)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプト-1-イル]-1H-ピラゾール
実施例35cで製造した(1S,2S)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサン-1,2-ジオール(423mg,2.15mmol)、オルト酢酸トリメチル(0.688mL,5.38mmol)、p-トルエンスルホン酸(20.5mg,0.11mmol)、ジクロロメタン(6.0mL)、アセトニトリル(6.0mL)、臭化リチウム(466mg,5.38mmol)、アセチルブロミド(0.398mL,5.38mmol)、メタノール(6.0mL)及び炭酸カリウム(743mg,5.38mmol)を用い、実施例30bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(180mg,47%)を得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:1.29-1.61(4H,m),1.96-2.24(1H,m),3.27-3.29(1H,m),3.92(3H,s),4.80(1H,brs),6.13(1H,d,J=1.6Hz),7.36(1H,d,J=1.6Hz).
(35e) (1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
実施例35dで製造した1-メチル-5-[(1S,6S)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプト-1-イル]-1H-ピラゾール(0.21g,1.17mmol)、ラネーニッケル(2.0g)及びイソプロパノール(5.9mL)を用い、実施例30cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.060g,28%)を得た。

【0250】

（実施例３６） 2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0251】

【化58】

【0252】

(36a) (1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール
実施例1cで製造した(1S^*,2R^*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノールをCHIRALPAK IC(株式会社ダイセル；ヘキサン/エタノール；8:2)により光学分割し、標記化合物を無色オイルとして得た。
[α]_D²⁵=59.0(c 0.30,MeOH).
(36b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例6aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(191mg,0.45mmol)、実施例36aで製造した(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(68mg,0.38mmol)、水素化ナトリウム(63%；28.7mg,0.75mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(198mg,93%)を無色オイルとして得た。
(36c) 2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例36bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(8.35g,14.7mmol)、トリエチルシラン(11.75mL,73.6mmol)、トリフルオロ酢酸(14.7mL)及びジクロロメタン(147mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(5.95g,97%)を無色固体として得た。
[α]_D²⁵=59.7(c 1.01,DMSO).

【0253】

（実施例３７） 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0254】

【化59】

【0255】

(37a) [(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)オキシ](トリメチル)シラン
N,N-ジイソプロピルアミン(3.30g,32.6mmol)のTHF(50mL)溶液に氷冷下、n-ブチルリチウム(1.65Mヘキサン溶液；18.0mL，29.7mmol)を滴下した。反応溶液を0℃で30分間攪拌後、4,4-ジフルオロシクロヘキサノン(3.60g,26.8mmol)を-78℃で加え、反応溶液を-78℃で1時間攪拌した。反応溶液にクロロトリメチルシラン(4.4mL,34.8mmol)、トリエチルアミン(8.0mL,57.4mmol)を加え、-78℃で2時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加えて酢酸エチル(20mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；98:2)により精製し、標記化合物(2.10g,56%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:0.20(9H,s),2.04-2.12(2H,m),16.28(2H,m),2.50-2.56(2H,m),4.68-4.71(1H,m).
(37b) 4,4-ジフルオロシクロヘキサ-2-エン-1-オン
実施例37aで製造した[(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)オキシ](トリメチル)シラン(3.1g,15.0mmol)のアセトニトリル(25mL)溶液に酢酸パラジウム(4.0g,17.8mmol)を加え室温で45分間攪拌した。反応溶液をろ過、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；9:1)により精製し、標記化合物(1.0g,50%)を黄色オイルとして得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:2.47-2.56(2H,m),2.68(2H,t,J=6.7Hz),6.19(1H,d,J=10.6Hz),6.76-6.82(1H,m).
(37c) 4,4-ジフルオロ-2-ヨードシクロヘキサ-2-エン-1-オン
実施例37bで製造した4,4-ジフルオロシクロヘキサ-2-エン-1-オン(1.0g,7.57mmol)のTHF及び水混合溶媒(1:1；20mL)に炭酸カリウム(1.30g,9.41mmol)、ヨウ素(2.9g,11.4mmol)及びDMAP(ジメチルアミノピリジン；0.56g,4.58mmol)を加え、反応溶液を室温で30分間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル(20mL)で抽出後、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；9:1)により精製し、標記化合物(1.46g,75%)を淡褐色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:2.51-2.59(2H,m),2.87(2H,t,J=6.8Hz),7.56-7.58(1H,m).
(37d) 8,8-ジフルオロ-6-ヨード-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン
実施例37cで製造した4,4-ジフルオロ-2-ヨードシクロヘキサ-2-エン-1-オン(1.46g,5.66mmol)、エチレングリコール(750mg,12.1mmol)、p-トルエンスルホン酸水和物(60mg,0.31mmol)及びベンゼン(30mL)を用い、実施例22aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物を副生物との混合物として得た。
(37e) 5-(8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
実施例37dで製造した8,8-ジフルオロ-6-ヨード-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン(1.34g,4.44mmol)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.40g,6.73mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(250mg,0.216mmol)、炭酸セシウム(3.40g,10.4mmol)、1,4-ジオキサン(10mL)及び水(5.0mL)を用い、実施例12aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物を副生物との混合物として得た。
(37f) 4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オン
実施例37eで製造した5-(8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(758mg,2.96mmol)、5M塩酸(10mL)及びTHF(10mL)を用い、実施例22cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(170mg,14%,3steps)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:2.59-2.57(2H,m),2.85(2H,t,J=6.8Hz),3.74(3H,s),6.29(1H,d,J=2.0Hz),6.84(1H,t,J=5.9Hz),7.48(1H,d,J=2.0Hz).
(37g) (1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
実施例37fで製造した4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オン(170mg,0.80mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(60mg,1.59mmol)、メタノール(3.0mL)、水酸化パラジウム炭素(10%；150mg)、エタノール(4.0mL)を用い、実施例22dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(50mg,29%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.80-2.00(3H,m),2.10-2.13(1H,m),12.31(2H,m),2.98-3.03(1H,m),3.73(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),3.86(3H,s),6.08(1H,d,J=2.0Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz).
(37h) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例10aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(193mg,0.44mmol)、実施例37gで製造した(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(80.0mg,0.37mmol)、水素化ナトリウム(63%；28.2mg,0.74mmol)及びDMF(1.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(80.0mg,34%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:1.87-2.48(6H,m),2.04(3H,s),3.38-3.45(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.90(3H,s),4.23(1H,dt,J=3.1,10.6Hz),5.23(2H,s),6.03(1H,d,J=2.0Hz),6.34(1H,d,J=11.7Hz),6.38-6.41(2H,m),7.19(1H,d,J=8.6Hz),7.24-7.26(1H,m),7.38(1H,d,J=2.0Hz),7.69(1H,d,J=8.2Hz),8.43(1H,d,J=6.3Hz),8.76(1H,d,J=0.8Hz).
(37i) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例37hで製造した4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(80.0mg,0.13mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(61.0mg,99%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:1.83-2.45(6H,m),2.06(3H,s),3.38-3.45(1H,m),3.89(3H,s),4.24(1H,dt,J=3.5,9.4Hz),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.39(1H,d,J=12.1Hz),7.19-7.21(1H,m),7.38(1H,d,J=2.0Hz),7.70(1H,d,J=8.2Hz),8.41(1H,d,J=5.9Hz),8.80(1H,s).
MS(ESI)m/z:482[M+H]⁺.

【0256】

（実施例３８） 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0257】

【化60】

【0258】

(38a) 4,4-ジフルオロ-1-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール
4-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(J. Org. Chem., 2007, 72(9), 3589-3591；10.0g,35.9mmol)、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(5.38mL,35.9mmol)、t-ブチルリチウム(1.60Mペンタン溶液；26.2mL,43.2mmol)、4,4-ジフルオロシクロヘキサノン(4.82g,35.9mmol)及びTHF(100mL)を用い、実施例3aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.10g,11%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.61-1.75(4H,m),1.95-2.29(10H,m),3.70(1H,dt,J=2.9,11.2Hz),4.06-4.09(1H,m),5.35(1H,dd,J=3.4,8.8Hz),7.54(1H,s),7.59(1H,s).
(38b) 4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール
実施例38aで製造した4,4-ジフルオロ-1-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(1.10g,3.84mmol)及びp-トルエンスルホン酸(0.33g,1.92mmol)のトルエン(20mL)溶液を還流下、8時間攪拌し水を共沸留去した。放冷後、反応溶液に水(50mL)を加えて有機層を抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(0.55g,70%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.61-1.72(2H,m),2.02-2.18(6H,m),2.56-2.57(2H,m),2.65(2H,t,J=14.7Hz),3.70(1H,dt,J=2.4,11.2Hz),4.04-4.07(1H,m),5.35(1H,dd,J=2.9,9.3Hz),5.80-5.83(1H,m),7.57(1H,s),7.61(1H,s).
(38c) (1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール
実施例38bで製造した4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.54g,2.01mmol)、ボラン-THF錯体(0.95M THF溶液；4.70mL,4.42mmol)、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物(0.61g,4.02mmol)、THF(20mL)及び水(20mL)を用い、実施例29bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.40g,70%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.57-2.20(11H,m),2.46-2.58(2H,m),3.64-3.73(2H,m),4.06-4.09(1H,m),5.35(1H,dd,J=2.9,9.3Hz),7.49(1H,s),7.53(1H,s).
(38d) 4-({(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例10aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.22g,0.50mmol)、実施例38cで製造した(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(0.12g,0.42mmol)、水素化ナトリウム(63%；25mg,0.63mmol)、DMF(6.0mL)及び水(0.0075mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.22g,76%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.58-1.67(3H,m),1.88-2.03(6H,m),2.15(3H,s),2.15-2.17(1H,m),2.23-2.27(1H,m),2.63-2.68(1H,m),2.93-2.98(1H,m),3.62-3.67(1H,m),3.76(3H,s),3.79(3H,s),3.97-4.00(1H,m),4.21-4.26(1H,m),5.25(2H,s),5.25-5.29(1H,m),6.38-6.41(3H,m),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.26-7.27(1H,m),7.41-7.42(2H,m),7.71(1H,d,J=8.3Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.77(1H,s).
(38e) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例38dで製造した4-({(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.20g,0.28mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)、ジクロロメタン(2.0mL)及びメタノール(2.0mL)を用い、実施例29dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.11g,85%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm:1.74-1.83(1H,m),1.99-2.18(4H,m),2.07(3H,s),2.50-2.55(1H,m),2.98-3.03(1H,m),4.60(1H,dt,J=4.4,9.8Hz),6.90(1H,d,J=12.7Hz),7.00(1H,brs),7.51(2H,s),7.64(1H,d,J=8.8Hz),8.31(1H,brs),8.58(1H,s).
MS(ESI)m/z:468[M+H]⁺.

【0259】

（実施例３９） 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0260】

【化61】

【0261】

(39a) [(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)オキシ](トリメチル)シラン
N,N-ジイソプロピルアミン(3.30g,32.6mmol)のTHF(50mL)溶液に氷冷下、n-ブチルリチウム(1.65Mヘキサン溶液；18.0mL，29.7mmol)を滴下した。反応溶液を0℃で30分間攪拌後、4,4-ジフルオロシクロヘキサノン(3.60g,26.8mmol)を-78℃で加え、反応溶液を-78℃で1時間攪拌した。反応溶液にクロロトリメチルシラン(4.4mL,34.8mmol)、トリエチルアミン(8.0mL,57.4mmol)を加え、-78℃で2時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加えて酢酸エチル(20mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；98:2)により精製し、標記化合物(2.10g,56%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:0.20(9H,s),2.04-2.12(2H,m),16.28(2H,m),2.50-2.56(2H,m),4.68-4.71(1H,m).
(39b) 4,4-ジフルオロシクロヘキサ-2-エン-1-オン
実施例39aで製造した[(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)オキシ](トリメチル)シラン(3.1g,15.0mmol)のアセトニトリル(25mL)溶液に酢酸パラジウム(4.0g,17.8mmol)を加え室温で45分間攪拌した。反応溶液をろ過、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；9:1)により精製し、標記化合物(1.0g,50%)を黄色オイルとして得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:2.47-2.56(2H,m),2.68(2H,t,J=6.7Hz),6.19(1H,d,J=10.6Hz),6.76-6.82(1H,m).
(39c) 4,4-ジフルオロ-2-ヨードシクロヘキサ-2-エン-1-オン
実施例39bで製造した4,4-ジフルオロシクロヘキサ-2-エン-1-オン(1.0g,7.57mmol)のTHF及び水混合溶媒(1:1；20mL)に炭酸カリウム(1.30g,9.41mmol)、ヨウ素(2.9g,11.4mmol)及びDMAP(0.56g,4.58mmol)を加え、反応溶液を室温で30分間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル(20mL)で抽出後、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；9:1)により精製し、標記化合物(1.46g,75%)を淡褐色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:2.51-2.59(2H,m),2.87(2H,t,J=6.8Hz),7.56-7.58(1H,m).
(39d) 8,8-ジフルオロ-6-ヨード-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン
実施例39cで製造した4,4-ジフルオロ-2-ヨードシクロヘキサ-2-エン-1-オン(1.46g,5.66mmol)、エチレングリコール(750mg,12.1mmol)、p-トルエンスルホン酸水和物(60mg,0.31mmol)及びベンゼン(30mL)を用い、実施例22aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物を副生物との混合物として得た。
(39e) 5-(8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール
実施例39dで製造した8,8-ジフルオロ-6-ヨード-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン(1.34g,4.44mmol)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.40g,6.73mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(250mg,0.216mmol)、炭酸セシウム(3.40g,10.4mmol)、1,4-ジオキサン(10mL)及び水(5.0mL)を用い、実施例12aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物を副生物との混合物として得た。
(39f) 4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オン
実施例39eで製造した5-(8,8-ジフルオロ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(758mg,2.96mmol)、5M塩酸(10mL)及びTHF(10mL)を用い、実施例22cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(170mg,14%,3steps)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:2.59-2.57(2H,m),2.85(2H,t,J=6.8Hz),3.74(3H,s),6.29(1H,d,J=2.0Hz),6.84(1H,t,J=5.9Hz),7.48(1H,d,J=2.0Hz).
(39g) (1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
実施例39fで製造した4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オン(170mg,0.80mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(60mg,1.59mmol)、メタノール(3.0mL)、水酸化パラジウム炭素(10%；150mg)、エタノール(4.0mL)を用い、実施例22dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(50mg,29%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.80-2.00(3H,m),2.10-2.13(1H,m),12.31(2H,m),2.98-3.03(1H,m),3.73(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),3.86(3H,s),6.08(1H,d,J=2.0Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz).
(39h) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例4aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,6-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(150mg,0.34mmol)、実施例39gで製造した(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(61.6mg,0.28mmol)、水素化ナトリウム(63%；21.7mg,0.57mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(85.9mg,47%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.86-2.47(6H,m),3.33-3.38(1H,m),3.77(3H,s),3.81(3H,s),3.87(3H,s),4.24(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),5.23(2H,s),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.30(2H,d,J=10.3Hz),6.40-6.44(2H,m),7.12(1H,dd,J=1.5,6.4Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.38(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(39i) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例39hで製造した4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(85.9mg,0.14mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(58.0mg,88%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.88-2.45(6H,m),3.33-3.38(1H,m),3.88(3H,s),4.25(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.06(1H,d,J=2.0Hz),6.33(2H,d,J=10.7Hz),7.38-7.40(2H,m),8.41(1H,d,J=6.4Hz),8.85(1H,s).
MS(ESI)m/z:486[M+H]⁺.

【0262】

（実施例４０） 5-クロロ-4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0263】

【化62】

【0264】

(40a) 5-クロロ-4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例2aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(167mg,0.37mmol)、実施例39gで製造した(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(65.9mg,0.30mmol)、水素化ナトリウム(63%；23.2mg,0.61mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(104mg,52%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.94-2.47(6H,m),3.44-3.50(1H,m),3.76(6H,s),3.94(3H,s),4.25(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),5.19(1H,d,J=17.6Hz),5.23(1H,d,J=17.1Hz),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(3H,m),7.17-7.20(2H,m),7.38(1H,d,J=1.5Hz),7.96(1H,d,J=7.3Hz),8.47(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(40b) 5-クロロ-4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例40aで製造した5-クロロ-4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(104mg,0.16mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(72.2mg,90%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.94-2.49(6H,m),3.44-3.49(1H,m),3.94(3H,s),4.26(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),6.09(1H,d,J=2.4Hz),6.46(1H,d,J=11.2Hz),7.26-7.27(1H,m),7.38(1H,d,J=1.5Hz),7.97(1H,d,J=7.3Hz),8.39(1H,d,J=6.4Hz),8.79(1H,s).
MS(ESI)m/z:502[M+H]⁺.

【0265】

（実施例４１） 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0266】

【化63】

【0267】

(41a) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例10aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(231mg,0.530mmol)、実施例31fで製造した(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(101mg,0.500mmol)、水素化ナトリウム(63%；29mg,0.750mmol)、DMF(2.0mL)及び水(0.780mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(175mg,57%)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:2.21(3H,s),2.29-2.43(2H,m),2.76-2.89(2H,m),3.69-3.81(1H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.87(3H,s),4.70(1H,q,J=6.8Hz),5.24(2H,s),6.14(1H,d,J=2.0Hz),6.30(1H,d,J=11.2Hz),6.39-6.42(2H,m),7.16-7.26(2H,m),7.44(1H,d,J=2.0Hz),7.79(1H,d,J=8.8Hz),8.43(1H,d,J=6.4Hz),8.76(1H,s).
(41b) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例41aで製造した4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(171mg,0.277mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(106mg,82%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:2.22(3H,s),2.27-2.43(2H,m),2.75-2.89(2H,m),3.70-3.75(1H,m),3.87(3H,s),4.70(1H,q,J=6.4Hz),6.13(1H,d,J=2.0Hz),6.36(1H,d,J=11.7Hz),7.22(1H,brs),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.78(1H,d,J=8.3Hz),8.40(1H,d,J=6.4Hz),8.81(1H,brs).
MS(ESI)m/z:468[M+H]⁺.

【0268】

（実施例４２） 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0269】

【化64】

【0270】

(42a) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例4aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,6-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(233mg,0.530mmol)、実施例31fで製造した(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(101mg,0.500mmol)、水素化ナトリウム(63%；29mg,0.750mmol)、DMF(2.0mL)及び水(0.780mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(98mg,32%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:2.29-2.40(2H,m),2.71-2.91(2H,m),3.65-3.70(1H,m),3.76(3H,s),3.81(3H,s),3.83(3H,s),4.71(1H,q,J=6.8Hz),5.25(2H,s),6.14(1H,d,J=2.0Hz),6.36-6.44(4H,m),7.12(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz),7.42(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(42b) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例42aで製造した4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(98mg,0.158mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(54mg,73%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:2.29-2.41(2H,m),2.73-2.89(2H,m),3.65-3.70(1H,m),3.84(3H,s),4.68(1H,q,J=6.8Hz),6.13(1H,d,J=2.0Hz),6.39(2H,d,J=10.7Hz),7.30(1H,brs),7.43(1H,d,J=2.0Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,brs).
MS(ESI)m/z:472[M+H]⁺.

【0271】

（実施例４３） 4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0272】

【化65】

【0273】

(43a) 4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例10aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(175mg,0.401mmol)、実施例30cで製造した(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(72.3mg,0.334mmol)、水素化ナトリウム(63%；25.5mg,0.668mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(198mg,94%)を無色オイルとして得た。
(43b) 4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例43aで製造した4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(198mg,0.313mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(80mg,53%)を無色固体として得た。
[α]_D²⁵=-12.4(c 1.01,DMSO).

【0274】

（実施例４４） 2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0275】

【化66】

【0276】

(44a) (1S^*,2R^*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロペンタノール
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(3.04g,20.0mmol)のTHF(30mL)溶液に-78℃でn-ブチルリチウム(1.63Mヘキサン溶液；12.7mL，20.7mmol)を7分間滴下した。反応溶液を30分攪拌後、三フッ化ホウ素エチルエーテル(3.14mL,25.0mmol)を加えた。反応溶液をさらに10分攪拌後シクロペンテンオキシド(2.08mL,24.0mmol)を加え、-78℃で反応溶液を3時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加えて酢酸エチル(20mL)で4回抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；1:4)により精製し、ジアステレオマー混合物の標記化合物(1.54g,33%)を無色オイルとして得た。
(44b) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロペンチル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド
実施例10aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(218mg,0.50mmol)、実施例44aで製造した(1S^*,2R^*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロペンタノール(154mg,0.65mmol)、水素化ナトリウム(63%；38mg,1.0mmol)、DMF(3.0mL)及び水(1.1mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、ジアステレマオー混合物の標記化合物(165mg,51%)を無色アモルファスとして得た。
(44c) 2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例44bで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロペンチル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド(155mg,0.238mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(108mg,99%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CD₃OD)δppm:1.80-1.94(4H,m),2.20(3H,s),2.22-2.28(2H,m),3.38-3.42(1H,m),4.84-4.92(1H,m),6.19(1H,d,J=2.4Hz),6.71(1H,d,J=12.7Hz),7.97(1H,d,J=5.9Hz),7.52(1H,d,J=2.0Hz),7.75(1H,d,J=8.3Hz),8.32(1H,d,J=6.4Hz),8.57(1H,s).
MS(ESI)m/z:418[M+H]⁺.

【0277】

（実施例４５） 2,6-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0278】

【化67】

【0279】

(45a) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロペンチル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド
実施例4aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,6-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(220mg,0.50mmol)、実施例44aで製造した(1S^*,2R^*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロペンタノール(154mg,0.65mmol)、水素化ナトリウム(63%；38mg,1.0mmol)、DMF(3.0mL)及び水(1.1mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、ジアステレマオー混合物の標記化合物(122mg,37%)を無色アモルファスとして得た。
(45b) 2,6-ジフルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例45aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロペンチル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド(121mg,0.185mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(67mg,86%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.83-1.94(4H,m),2.17-2.29(2H,m),3.42-3.46(1H,m),4.842(1H,m),6.20(1H,d,J=2.4Hz),6.47(2H,d,J=13.2Hz),7.45(1H,d,J=7.3Hz),7.57(1H,d,J=2.0Hz),8.41(1H,d,J=6.4Hz),8.87(1H,d,J=1.0Hz),10.06(2H,brs).
MS(ESI)m/z:422[M+H]⁺.

【0280】

（実施例４６） 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0281】

【化68】

【0282】

(46a) 5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロペンチル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド
実施例2aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(228mg,0.50mmol)、実施例44aで製造した(1S^*,2R^*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロペンタノール(154mg,0.65mmol)、水素化ナトリウム(63%；38mg,1.0mmol)、DMF(3.0mL)及び水(1.1mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、ジアステレマオー混合物の標記化合物(128mg,38%)を無色アモルファスとして得た。
(46b) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例46aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S^*,2R^*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロペンチル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド(126mg,0.187mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(63mg,77%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.89-2.01(4H,m),2.18-2.34(2H,m),3.49-3.52(1H,m),5.03-5.04(1H,m),6.23(1H,d,J=2.4Hz),6.72(1H,d,J=11.7Hz),7.32(1H,d,J=5.4Hz),7.56(1H,d,J=2.0Hz),7.99(1H,d,J=7.3Hz),8.40(1H,d,J=6.4Hz),8.81(1H,d,J=1.0Hz).
MS(ESI)m/z:438[M+H]⁺.

【0283】

（実施例４７） 5-クロロ-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0284】

【化69】

【0285】

(47a) 5-クロロ-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例2aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(202mg,0.444mmol)、実施例12bで製造した(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(80.0mg,0.370mmol)、水素化ナトリウム(63%；21.1mg,0.555mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(212mg,88%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.84-2.14(4H,m),2.29-2.33(1H,m),2.66-2.71(1H,m),3.12-3.17(1H,m),3.78(3H,s),3.78(3H,s),3.93(3H,s),4.35(1H,dt,J=5.9,10.7Hz),5.20(2H,s),6.08(1H,d,J=2.4Hz),6.39-6.43(3H,m),7.17-7.19(2H,m),7.37(1H,d,J=2.0Hz),7.96(1H,d,J=7.3Hz),8.47(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(47b) 5-クロロ-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例47aで製造した5-クロロ-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(212mg,0.325mmol)、トリエチルシラン(0.10mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(135mg,83%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.91-2.14(4H,m),2.29-2.34(1H,m),2.66-2.71(1H,m),3.12-3.17(1H,m),3.92(3H,s),4.37(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),6.09(1H,d,J=2.0Hz),6.48(1H,d,J=11.2Hz),7.19(1H,d,J=6.4Hz),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.97(1H,d,J=7.3Hz),8.37(1H,d,J=6.4Hz),8.70(1H,s).
MS(ESI)m/z:502[M+H]⁺.

【0286】

（実施例４８） 4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0287】

【化70】

【0288】

(48a) 4,4-ジフルオロ-1-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノール
4-ヨード-1H-ピラゾール(5.82g,30.0mmol)、ブチルリチウム(2.69Mヘキサン溶液；22.3mL,60.0mmol)、4,4-ジフルオロシクロヘキサノン(4.43g,33.0mmol)及びTHF(120mL)を用い、実施例1cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(2.32g,55%)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.95-2.05(6H,m),2.18-2.35(2H,m),2.55(1H,t,J=7.3Hz),7.55(2H,s).
(48b) 4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール
実施例48aで製造した4,4-ジフルオロ-1-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノール(0.25g,1.24mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(120mg,0.62mmol)及びトルエン(3.0mL)を用い、実施例38bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(189mg,83%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:2.11-2.19(2H,m),2.57-2.69(4H,m),5.82-5.84(1H,m),7.61(2H,s).
(48c) (1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノール
実施例48bで製造した4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピラゾール(0.30g,1.63mmol)、ボラン-THF錯体(0.95M THF溶液；3.77mL,3.59mmol)、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物(0.55g,3.59mmol)、THF(1.6mL)及び水(2.4mL)を用い、実施例29bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.31g,94%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.74-1.99(4H,m),2.15-2.22(1H,m),2.52-2.59(2H,m),3.69(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),7.52(2H,s).
(48d) (1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール
実施例48cで製造した(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノール(0.24g,1.17mmol)、炭酸カリウム(0.32g,2.34mmol)及び4-メトキシベンジルクロリド(0.16mL,1.17mmol)のアセトニトリル(5.9mL)溶液を80度で12時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水(20mL)を加えて酢酸エチル(20mL)で有機層を抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(92.9mg,25%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.63-1.98(4H,m),2.11-2.18(1H,m),2.41-2.54(2H,m),3.61(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),3.80(3H,s),5.15(2H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.19(2H,d,J=8.3Hz),7.24(1H,s),7.39(1H,s).
(48e) (1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール
実施例48dで製造した(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノールをCHIRALPAK IA(株式会社ダイセル；ヘキサン/イソプロパノール；8:2)により光学分割し、標記化合物を無色固体として得た。
(48f) 4-({(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例10aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.16g,0.37mmol)、実施例48eで製造した(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(0.09g,0.29mmol)、水素化ナトリウム(63%；10mg,0.37mmol)、DMF(1.8mL)及び水(0.010mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(177.7mg,66%)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.86-2.00(3H,m),2.07(3H,s),2.18(2H,m),2.64-2.66(1H,m),2.90-2.94(1H,m),3.78(3H,s),3.80(3H,s),3.81(3H,s),4.22(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),5.13(2H,s),5.26(1H,d,J=16.6Hz),5.30(1H,d,J=17.1Hz),6.38-6.43(3H,m),6.85(2H,d,J=6.4Hz),7.07(2H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,s),7.19-7.22(2H,m),7.40(1H,s),7.72(1H,d,J=7.8Hz),8.44(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(48g) 4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例48fで製造した4-({(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.15g,0.20mmol)、トリエチルシラン(0.16mL)及びトリフルオロ酢酸(0.20mL)のジクロロメタン(2.0mL)溶液をマイクロウェーブ照射下140℃で1時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、標記化合物(90mg,94%)を無色固体として得た。

【0289】

（実施例４９） 5-クロロ-4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0290】

【化71】

【0291】

(49a) 5-クロロ-4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例2aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(274mg,0.600mmol)、実施例31fで製造した(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンタノール(101mg,0.500mmol)、水素化ナトリウム(63%；29mg,0.750mmol)、DMF(2.0mL)及び水(0.016mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(316mg,99%)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:2.29-2.46(2H,m),2.72-2.93(2H,m),3.75(3H,s),3.78(3H,s),3.79-3.87(1H,m),3.93(3H,s),4.71(1H,q,J=6.8Hz),5.20(1H,d,J=16.6Hz),5.24(1H,d,J=16.6Hz),6.15(1H,d,J=2.0Hz),6.37-6.40(2H,m),6.47(1H,d,J=10.7Hz),7.17-7.18(2H,m),7.42(1H,d,J=2.0Hz),8.03(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.78(1H,d,J=1.0Hz).
(49b) 5-クロロ-4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例49aで製造した5-クロロ-4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(316mg,0.495mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)及びジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(237mg,98%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CD₃OD)δppm:2.28-2.51(2H,m),2.72-2.79(1H,m),2.95-3.06(1H,m),3.81-3.90(1H,m),3.87(3H,s),5.00(1H,q,J=6.8Hz),6.31(1H,d,J=2.0Hz),6.93(1H,d,J=11.2Hz),7.00(1H,brs),7.39(1H,d,J=2.0Hz),8.01(1H,d,J=7.3Hz),8.24(1H,brs),8.52(1H,s).
MS(ESI)m/z:488[M+H]⁺.

【0292】

（実施例５０） 2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0293】

【化72】

【0294】

(50a) 5-[(1R^*,2S^*)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール
実施例44aで製造した(1S^*,2R^*)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロペンタノール(975mg,4.13mmol)のDMF(20mL)溶液に水素化ナトリウム(63％；236mg,6.19mmol)及びベンジルブロミド(0.735mL,6.19mmol)を加え、反応溶液を室温で7時間攪拌した。反応溶液に水(50mL)を加えて酢酸エチル(50mL)で抽出後、有機層を水(50mL)で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；7:3)により精製し、ジアステレオマー混合物の標記化合物(1.15g,57%)を無色オイルとして得た。
(50b) 5-[(1R^*,2S^*)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]-1H-ピラゾール
実施例50aで製造した5-[(1R^*,2S^*)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.15g,3.52mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に室温でトリフルオロ酢酸(5.0mL)を加え、反応溶液を12時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加えて酢酸エチル(50mL)で抽出後、有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；1:1)により精製し、標記化合物(840mg,98%)を淡黄色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.73-1.92(4H,m),2.02-2.10(1H,m),2.16-2.23(1H,m),3.16-3.21(1H,m),3.95(1H,q,J=6.4Hz),4.47(1H,d,J=11.2Hz),4.57(1H,d,J=11.7Hz),6.08(1H,d,J=2.9Hz),7.26-7.34(5H,m),7.48(1H,d,J=2.0Hz).
(50c) 5-[(1R,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]-1H-ピラゾール
実施例50bで製造した5-[(1R^*,2S^*)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]-1H-ピラゾールをCHIRALPAK AD-H(株式会社ダイセル；ヘキサン/イソプロパノール；9:1)により光学分割し、標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
(50d) 3-[(1R,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール
実施例50cで製造した5-[(1R,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]-1H-ピラゾール(322mg,1.33mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.728mL,7.98mmol)、p-トルエンスルホン酸水和物(50mg,0.266mmol)のジクロロメタン(5.0mL)溶液を還流下、3時間攪拌した。放冷後、反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；7:3)により精製し、ジアステレオマー混合物の標記化合物(402mg,93%)を無色オイルとして得た。
(50e) (1S,2R)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]シクロペンタノール
実施例50dで製造した3-[(1R,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(403mg,1.23mmol)、パラジウム炭素(5%；400mg)及びエタノール(20mL)を用い、実施例28dに準じて反応及び後処理を行うことにより、ジアステレオマー混合物の標記化合物(265mg,91%)を無色オイルとして得た。
(50f) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S,2R)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]シクロペンチル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド
実施例10aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(239mg,0.55mmol)、実施例50eで製造した(1S,2R)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]シクロペンタノール(118mg,0.50mmol)、水素化ナトリウム(63%；29mg,0.75mmol)、DMF(3.0mL)及び水(0.016mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、ジアステレマオー混合物の標記化合物(267mg,82%)を無色アモルファスとして得た。
(50g) 2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例50fで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S,2R)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]シクロペンチル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド(265mg,0.407mmol)、トリエチルシラン(0.60mL)、トリフルオロ酢酸(4.0mL)及びジクロロメタン(6.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(168mg,99%)を無色固体として得た。
[α]_D²⁵=60.5(c 1.02,DMSO).

【0295】

（実施例５１） 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0296】

【化73】

【0297】

(51a) 5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S,2R)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]シクロペンチル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド
実施例2aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(251mg,0.55mmol)、実施例50eで製造した(1S,2R)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]シクロペンタノール(118mg,0.50mmol)、水素化ナトリウム(63%；29mg,0.75mmol)、DMF(3.0mL)及び水(0.016mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、ジアステレマオー混合物の標記化合物(281mg,84%)を無色アモルファスとして得た。
(51b) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例51aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)-4-({(1S,2R)-2-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]シクロペンチル}オキシ)ベンゼンスルホンアミド(281mg,0.418mmol)、トリエチルシラン(0.60mL)、トリフルオロ酢酸(4.0mL)及びジクロロメタン(6.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(182mg,99%)を無色固体として得た。
[α]_D²⁵=65.0(c 1.05,DMSO).

【0298】

（実施例５２） 5-クロロ-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0299】

【化74】

【0300】

(52a) 5-クロロ-4-({(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例2aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.22g,0.48mmol)、実施例48dで製造した(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(0.10g,0.40mmol)、水素化ナトリウム(63%；24mg,0.60mmol)及びDMF(5.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.24g,87%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.88-2.10(3H,m),2.17-2.31(2H,m),2.65-2.69(1H,m),3.01-3.06(1H,m),3.22(3H,s),3.77(3H,s),3.78(3H,s),4.21(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),5.21(2H,s),5.27(1H,d,J=10.7Hz),5.29(1H,d,J=10.7Hz),6.39-6.41(2H,m),6.47(1H,d,J=11.7Hz),7.18-7.20(2H,m),7.47(1H,s),7.50(1H,s),7.99(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=1.0Hz).
(52b) 5-クロロ-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例52aで製造した5-クロロ-4-({(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.20g,0.29mmol)及びトリエチルシラン(0.20mL)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に室温でトリフルオロ酢酸(2.0mL)を加え、反応溶液を2時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、濃縮残留物にエタノール(1.0mL)及び2M塩酸(5.0mL)を加え100℃で3時間攪拌した。放冷後、反応溶液を炭酸水素ナトリウムで中和し、生成した固体をろ取した。ろ取した固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(0.060g,42%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm:1.76-1.84(1H,m),2.00-2.19(4H,m),2.55-2.59(1H,m),3.01-3.05(1H,m),4.67(1H,dt,J=3.9,9.3Hz),6.94(1H,brs),7.15(1H,d,J=12.2Hz),7.51(2H,s),7.81(1H,d,J=7.8Hz),8.23(1H,brs),8.56(1H,s),12.88(1H,brs),
MS(ESI)m/z:488[M+H]⁺.

【0301】

（実施例５３） 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0302】

【化75】

【0303】

(53a) (1S^*,2R^*,4R^*)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
1-メチルピラゾール(500mg,6.09mmol)、n-ブチルリチウム(2.69Mヘキサン溶液；2.37mL,6.37mmol)、tert-ブチル(ジメチル)[(1R^*,3R^*,6S^*)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-イルオキシ]シラン(J. Pharm. Pharmacol., 49, 835-842, 1997；1.32g,5.78mmol)及びTHF(30mL)を用い、実施例3aに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.23g,69%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:0.06(3H,s),0.07(3H,s),0.93(9H,s),1.49-1.61(3H,m),1.78-1.97(3H,m),3.18-3.23(1H,m),3.64-3.68(1H,m),3.85(3H,s),4.05-4.07(1H,m),6.07(1H,d,J=2.0Hz),7.44(1H,d,J=1.5Hz).
(53b) 4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例2aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(91.6mg,0.201mmol)、実施例53aで製造した(1S^*,2R^*,4R^*)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(52.0mg,0.167mmol)、水素化ナトリウム(63%；9.6mg,0.252mmol)及びDMF(1.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(90.0mg,72%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:0.08(3H,s),0.09(3H,s),0.94(9H,s),1.60-2.09(6H,m),3.58-3.63(1H,m),3.76(6H,s),3.93(3H,s),4.13-4.17(2H,m),5.21(2H,s),5.98(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.41(2H,m),6.45(1H,d,J=11.7Hz),7.21(1H,d,J=9.3Hz),7.23(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.34(1H,d,J=1.5Hz),7.92(1H,d,J=7.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=1.0Hz).
(53c) 5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例53bで製造した4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(90.0mg,0.120mmol)及びテトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M THF溶液；0.241mL,0.241mmol)のTHF(5.0mL)溶液を室温で3時間攪拌した。反応溶液に1M塩酸(10mL)を加えて酢酸エチル(100mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(65.3mg,86%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.83-2.17(6H,m),3.59-3.65(1H,m),3.76(6H,s),3.95(3H,s),4.14-4.19(1H,m),4.23-4.26(1H,m),5.21(2H,s),6.02(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.40(2H,m),6.43(1H,d,J=11.7Hz),7.18(1H,d,J=9.3Hz),7.22(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.93(1H,d,J=7.8Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,s).
(53d) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例53cで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S^*,2R^*,4R^*)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(65.3mg,0.103mmol)、トリエチルシラン(0.050mL)、トリフルオロ酢酸(0.50mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(32.6mg,71%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CD₃OD)δppm:1.77-2.04(6H,m),3.56-3.61(1H,m),3.90(3H,s),4.10-4.13(1H,m),4.51-4.56(1H,m),6.15(1H,d,J=2.0Hz),6.97(1H,d,J=12.2Hz),7.00(1H,d,J=6.4Hz),7.26(1H,d,J=2.0Hz),7.90(1H,d,J=7.3Hz),8.25(1H,d,J=6.4Hz),8.53(1H,s).
MS(ESI)m/z:482[M+H]⁺.

【0304】

（実施例５４） 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0305】

【化76】

【0306】

(54a) 1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール
1H-ピラゾール(13.6g,200mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(68mL,400mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に氷冷下2-メトキシエトキシメチルクロリド(24.9mL,220mmol)を加えた。反応溶液を室温で2時間攪拌後、反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液(500mL)を加えてジクロロメタン(500mL)で3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；1:1)により精製し、標記化合物(29.9g,96%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:3.36(3H,s),3.48-3.50(2H,m),3.63-3.64(2H,m),5.52(2H,s),6.35(1H,t,J=2.0Hz),7.56(1H,d,J=1.0Hz),7.60(1H,d,J=2.4Hz).
(54b) (1S^*,2R^*,5R^*)-5-(ベンジルオキシ)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノール
実施例54aで製造した1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール(3.13g,20.1mmol)のTHF(30mL)溶液に-78℃でブチルリチウム(2.69Mヘキサン溶液；7.46mL,20.1mmol)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(6.30mL,50.1mmol)を順次加えた。反応溶液を-78℃で10分攪拌後、(1S^*,3R^*,6R^*)-3-(ベンジルオキシ)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997, 657；3.41g,16.7mmol)を加え、-78℃で5時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加えて酢酸エチル(100mL)で3回抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、標記化合物(3.00g,55%)を(1S^*,2R^*,4S^*)-4-(ベンジルオキシ)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノールとの混合物(3.00g,55%)として得た。
(54c) (1S^*,2R^*,5R^*)-5-(ベンジルオキシ)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシルベンゾエート
実施例54bで製造した(1S^*,2R^*,5R^*)-5-(ベンジルオキシ)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノールと(1S^*,2R^*,4S^*)-4-(ベンジルオキシ)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノールの混合物(2.99g,8.30mmol)、トリエチルアミン(4.62mL,33.2mmol)及び4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(203mg,1.66mmol)のジクロロエタン(30mL)溶液にベンゾイルクロリド(1.93mL,16.6mmol)を加え、反応溶液を加熱還流下5時間攪拌した。反応溶液に水(100mL)を加え有機層を抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、濃縮残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；1:9)により精製し、標記化合物(2.72g,71%)を(1R^*,2R^*,4S^*)-4-(ベンジルオキシ)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシルベンゾエートとの混合物(2.72g,71%)として得た。
(54d) (1S^*,2R^*,5R^*)-5-ヒドロキシ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシルベンゾエート
実施例54cで製造した(1S^*,2R^*,5R^*)-5-(ベンジルオキシ)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシルベンゾエートと(1R^*,2R^*,4S^*)-4-(ベンジルオキシ)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシルベンゾエートの混合物(2.72g,5.84mmol)及びパラジウム炭素(5%；3.00g)のエタノール(20mL)溶液を水素雰囲気下、50℃で11時間攪拌した。反応溶液をろ過(セライト使用)し、濃縮残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、標記化合物(1.06g,48%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.69-1.80(2H,m),1.90-1.97(2H,m),2.06-2.13(1H,m),2.34-2.39(1H,m),3.26-3.31(1H,m),3.37(3H,s),3.42-3.51(2H,m),3.55-3.65(2H,m),4.36(1H,s),5.45(1H,d,J=11.7Hz),5.59(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),5.77(1H,d,J=11.2Hz),6.24(1H,d,J=2.0Hz),7.35-7.38(3H,m),7.51(1H,t,J=7.3Hz),7.82-7.84(2H,m).
また、副生した(1S^*,2R^*,4S^*)-4-ヒドロキシ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシルベンゾエート(825mg,38%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.56-1.68(3H,m),2.12-2.35(3H,m),3.34-3.38(1H,m),3.38(3H,s),3.42-3.51(2H,m),3.53-3.64(2H,m),3.86-3.92(1H,m),5.16(1H,dt,J=4.4,10.3Hz),5.42(1H,d,J=11.2Hz),5.76(1H,d,J=11.2Hz),6.20(1H,d,J=2.0Hz),7.35-7.38(3H,m),7.51(1H,t,J=7.3Hz),7.81-7.82(2H,m).
(54e) (1S^*,2R^*)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-5-オキソシクロヘキシルベンゾエート
実施例54dで製造した(1S^*,2R^*,5R^*)-5-ヒドロキシ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシルベンゾエート(1.06g,2.83mmol)、デスマーチン試薬(1.80g,4.25mmol)及びジクロロメタン(40mL)を用い、実施例31dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(945mg,90%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.89-1.98(1H,m),2.36-2.67(4H,m),3.04(1H,ddd,J=1.5,4.9,14.6Hz),3.36(3H,s),3.43-3.53(2H,m),3.57-3.71(3H,m),5.48-5.53(1H,m),5.52(1H,d,J=11.2Hz),5.82(1H,d,J=11.2Hz),6.24(1H,d,J=1.5Hz),7.38-7.43(3H,m),7.54(1H,t,J=7.3Hz),7.85-7.87(2H,m).
(54f) (1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシルベンゾエート
実施例54eで製造した(1S^*,2R^*)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-5-オキソシクロヘキシルベンゾエート(940mg,2.52mmol)、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(2.66mL,15.1mmol)及びジクロロメタン(10mL)を用い、実施例31eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(465mg,43%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.80-2.29(5H,m),2.74-2.81(1H,m),3.31-3.34(1H,m),3.36(3H,s),3.40-3.51(2H,m),3.53-3.65(2H,m),5.41(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),5.44(1H,d,J=11.7Hz),5.76(1H,d,J=11.2Hz),6.21(1H,d,J=2.0Hz),7.36-7.39(3H,m),7.53(1H,t,J=7.8Hz),7.81-7.83(2H,m).
(54g) (1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノール
実施例54fで製造した(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシルベンゾエート(463mg,1.17mmol)、炭酸カリウム(16mg,0.117mmol)及びメタノール(10mL)を用い、実施例31fに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(307mg,90%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.71-1.99(4H,m),2.15-2.21(1H,m),2.56-2.63(1H,m),2.73-2.79(1H,m),2.87-2.92(1H,m),3.30(3H,s),3.44-3.46(2H,m),3.59-3.68(2H,m),3.85-3.91(1H,m),5.53(1H,d,J=11.2Hz),5.65(1H,d,J=11.2Hz),6.22(1H,d,J=2.0Hz),7.50(1H,d,J=1.5Hz).
(54h) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例10aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(261mg,0.60mmol)、実施例54gで製造した(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノール(145mg,0.50mmol)、水素化ナトリウム(63%；29.0mg,0.75mmol)、DMF(8.0mL)及び水(0.016mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(280mg,79%)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.84-2.04(3H,m),1.98(3H,s),2.12-2.18(1H,m),16.31(1H,m),2.68-2.74(1H,m),3.35(3H,s),3.39-3.45(2H,m),3.47-3.55(2H,m),3.65-3.69(1H,m),3.76(3H,s),3.78(3H,s),4.41(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),5.23(2H,s),5.44(1H,d,J=11.2Hz),5.83(1H,d,J=11.7Hz),6.10(1H,d,J=1.5Hz),6.38-6.44(3H,m),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.25(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz),7.68(1H,d,J=7.3Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(54i) 4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例54hで製造した4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(265mg,0.376mmol)及びトリエチルシラン(0.50mL)のジクロロエタン(5.0mL)溶液に室温でトリフルオロ酢酸(5.0mL)を加え、反応溶液を4時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、濃縮残留物にメタノール(15mL)及び6M塩酸(5.0mL)を加え、反応溶液を加熱還流下5時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加えてジクロロメタン/メタノール；10:1混合溶媒(50mL)で5回抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール；10:1)により精製し、標記化合物(125mg,71%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm:1.78-1.86(1H,m),2.00-2.23(4H,m),2.00(3H,s),2.55-2.63(1H,m),3.15-3.20(1H,m),3.74-3.78(1H,m),6.15(1H,d,J=2.0Hz),6.88(1H,d,J=12.2Hz),7.00(1H,brs),7.47(1H,brs),7.62(1H,d,J=8.3Hz),8.31(1H,brs),8.57(1H,brs),12.60(1H,brs).
MS(ESI)m/z:468[M+H]⁺.

【0307】

（実施例５５） 5-クロロ-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0308】

【化77】

【0309】

(55a) 5-クロロ-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例2aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(129mg,0.283mmol)、実施例54gで製造した(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノール(68mg,0.236mmol)、水素化ナトリウム(63%；13.0mg,0.354mmol)、DMF(5.0mL)及び水(0.008mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(105mg,61%)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.87-2.16(4H,m),2.26-2.32(1H,m),2.66-2.70(1H,m),3.35(3H,s),3.40-3.53(4H,m),3.65-3.69(1H,m),3.76(6H,s),4.39(1H,dt,J=4.4,10.7Hz),5.20(2H,s),5.41(1H,d,J=11.2Hz),6.02(1H,d,J=11.2Hz),6.14(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.40(2H,m),6.49(1H,d,J=11.2Hz),7.19(2H,d,J=8.3Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,d,J=7.3Hz),8.47(1H,d,J=5.4Hz),8.79(1H,s).
(55b) 5-クロロ-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例55aで製造した5-クロロ-4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(105mg,0.145mmol)、トリエチルシラン(0.30mL)、トリフルオロ酢酸(3.0mL)、ジクロロメタン(3.0mL)、6M塩酸(5.0mL)及びメタノール(15mL)を用い、実施例54iに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(29mg,41%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm:1.80-1.87(1H,m),1.99-2.28(4H,m),2.55-2.64(1H,m),3.18-3.22(1H,m),4.86-4.91(1H,m),6.18(1H,d,J=2.0Hz),6.95(1H,brs),7.13(1H,d,J=11.7Hz),7.47(1H,brs),7.79(1H,d,J=7.3Hz),8.24(1H,brs),8.56(1H,brs),12.51(1H,brs).
MS(ESI)m/z:488[M+H]⁺.

【0310】

（実施例５６） 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0311】

【化78】

【0312】

(56a) (1S^*,2R^*)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-4-オキソシクロヘキシルベンゾエート
実施例54dで副生した(1S^*,2R^*,4S^*)-4-ヒドロキシ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシルベンゾエート(825mg,2.20mmol)、デスマーチン試薬(1.40g,3.31mmol)及びジクロロメタン(10mL)を用い、実施例31dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(688mg,83%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:2.09-2.17(1H,m),16.32(1H,m),2.54-2.66(2H,m),2.71-2.77(1H,m),2.94(1H,dd,J=5.9,15.1Hz),3.33(3H,s),3.43-3.50(2H,m),3.58-3.69(2H,m),3.95(1H,q,J=6.4Hz),5.54(1H,d,J=11.2Hz),5.55-5.58(1H,m),5.79(1H,d,J=11.2Hz),6.20(1H,d,J=1.5Hz),7.44-7.47(3H,m),7.59(1H,t,J=7.3Hz),7.97-7.99(2H,m).
(56b) (1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシルベンゾエート
実施例56aで製造した(1S^*,2R^*)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}-4-オキソシクロヘキシルベンゾエート(686mg,1.84mmol)、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(1.94mL,11.1mmol)及びジクロロメタン(10mL)を用い、実施例31eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(547mg,75%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.87-2.13(3H,m),16.32(2H,m),2.51-2.57(1H,m),3.37(3H,s),3.47-3.56(3H,m),3.60-3.68(2H,m),5.26(1H,dt,J=3.4,10.7Hz),5.44(1H,d,J=11.2Hz),5.75(1H,d,J=11.2Hz),6.21(1H,d,J=2.0Hz),7.36-7.39(3H,m),7.53(1H,t,J=7.3Hz),7.82-7.84(2H,m).
(56c) (1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノール
実施例56bで製造した(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシルベンゾエート(547mg,1.39mmol)、炭酸カリウム(19mg,0.139mmol)及びメタノール(10mL)を用い、実施例31fに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(404mg,99%)を黄色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.75-1.81(1H,m),1.85-2.03(2H,m),2.12-2.26(2H,m),2.31-2.38(1H,m),3.18-3.24(1H,m),3.31(3H,s),3.43-3.51(2H,m),3.60-3.73(3H,m),5.53(1H,d,J=10.7Hz),5.61(1H,d,J=11.2Hz),6.22(1H,s),7.51(1H,s).
(56d) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例10aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(785mg,1.81mmol)、実施例56cで製造した(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノール(404mg,1.39mmol)、水素化ナトリウム(63%；79.0mg,2.08mmol)、DMF(6.0mL)及び水(0.045mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(358mg,36%)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.82-2.14(3H,m),2.00(3H,s),2.29(2H,m),2.47-2.56(1H,m),3.36(3H,s),3.44-3.54(2H,m),3.64-3.73(3H,m),3.75(3H,s),3.78(3H,s),4.32(1H,dt,J=3.4,10.3Hz),5.24(2H,s),5.44(1H,d,J=11.2Hz),5.81(1H,d,J=11.2Hz),6.13(1H,d,J=2.0Hz),6.38-6.44(3H,m),7.18(1H,d,J=7.8Hz),7.27(1H,d,J=6.4Hz),7.42(1H,d,J=2.0Hz),7.68(1H,d,J=7.8Hz),8.43(1H,d,J=5.9Hz),8.76(1H,s).
(56e) 4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例56dで製造した4-{[(1S^*,2R^*)-4,4-ジフルオロ-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル]オキシ}-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(356mg,0.504mmol)、トリエチルシラン(0.50mL)、トリフルオロ酢酸(5.0mL)、ジクロロメタン(5.0mL)、6M塩酸(5.0mL)及びメタノール(15mL)を用い、実施例54iに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(155mg,66%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm:1.60-1.67(1H,m),1.98(3H,s),2.10-2.36(5H,m),3.20-3.26(1H,m),4.69-4.74(1H,m),6.11(1H,d,J=2.0Hz),7.00-7.02(2H,m),7.45(1H,brs),7.59(1H,d,J=7.8Hz),8.35(1H,brs),8.58(1H,brs),12.59(1H,brs).
MS(ESI)m/z:468[M+H]⁺.

【0313】

（実施例５７） 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0314】

【化79】

【0315】

(57a) (1S,2R,4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール
実施例53aで製造した(1S^*,2R^*,4R^*)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノールをCHIRALFLASH IC(株式会社ダイセル；ヘキサン/イソプロパノール；6:4)により光学分割し、標記化合物を無色オイルとして得た。
(57b) 4-{[(1S,2R,4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例2aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(238mg,0.522mmol)、実施例57aで製造した(1S,2R,4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール(135mg,0.434mmol)、水素化ナトリウム(63%；24.8mg,0.651mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(262mg,81%)を無色オイルとして得た。
(57c) 5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例57bで製造した4-{[(1S,2R,4R)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(262mg,0.351mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M THF溶液；0.702mL,0.702mmol)及びTHF(5.0mL)を用い、実施例53cに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(153mg,69%)を無色アモルファスとして得た。
(57d) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例57cで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(153mg,0.242mmol)、トリエチルシラン(0.050mL)、トリフルオロ酢酸(0.50mL)及びジクロロメタン(1.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(92.0mg,79%)を無色固体として得た。
[α]_D²⁵=9.62(c 0.915,DMSO).

【0316】

（実施例５８） (1R,3R,4S)-4-[2-クロロ-5-フルオロ-4-(ピリミジン-4-イルスルファモイル)フェノキシ]-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルアセテート

【0317】

【化80】

【0318】

実施例57dで製造した5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(22.0mg,0.046mmol)、無水酢酸(0.50mL)及び4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(0.6mg,0.0046mmol)のピリジン(1.0mL)溶液を室温で3時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、濃縮残留物に1M HCl(10mL)を加えてジクロロメタン(50mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール；10:1)により精製し、標記化合物(22.0mg,91%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.68-1.75(1H,m),1.88-1.97(2H,m),2.05-2.15(2H,m),2.15(3H,s),2.22-2.27(1H,m),3.40-3.45(1H,m),3.94(3H,s),4.19(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),5.18-5.19(1H,m),6.04(1H,d,J=2.0Hz),6.45(1H,d,J=11.2Hz),7.26-7.27(1H,m),7.35(1H,d,J=2.0Hz),7.96(1H,d,J=7.3Hz),8.39(1H,d,J=6.4Hz),8.82(1H,s).
MS(ESI)m/z:524[M+H]⁺.

【0319】

（実施例５９） 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0320】

【化81】

【0321】

(59a) (1S^*,2R^*)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノール
実施例54aで製造した1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール(2.00g,12.8mmol)、ブチルリチウム(2.69Mヘキサン溶液；4.76mL,12.8mmol)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(2.68mL,21.3mmol)、シクロヘキセンオキシド(1.05g,10.7mmol)及びTHF(100mL)を用い、実施例54bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(1.64g,60%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.30-1.48(4H,m),1.73-2.13(3H,m),2.11-2.13(1H,m),2.77-2.82(1H,m),3.32(3H,s),3.45-3.47(2H,m),3.57-3.68(4H,m),5.52(1H,d,J=12.2Hz),5.64(1H,d,J=11.2Hz),6.18(1H,d,J=2.0Hz),7.48(1H,d,J=1.0Hz).
(59b) (1S,2R)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノール
実施例59aで製造した(1S^*,2R^*)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノールをCHIRALFLASH IC(株式会社ダイセル；ヘキサン/イソプロパノール；1:1)により光学分割し、標記化合物を無色オイルとして得た。
(59c) 5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例2aで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(280mg,0.614mmol)、実施例59bで製造した(1S,2R)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキサノール(104mg,0.409mmol)、水素化ナトリウム(63%；18.7mg,0.491mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(242mg,86%)を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:1.43-1.69(4H,m),1.84-1.95(2H,m),2.08-2.21(2H,m),3.36(3H,s),3.43-3.55(4H,m),3.65-3.70(1H,m),3.76(6H,s),4.17(1H,dt,J=3.9,10.2Hz),5.21(2H,s),5.40(1H,d,J=11.3Hz),6.05(1H,d,J=11.3Hz),6.10(1H,d,J=2.0Hz),6.37-6.40(2H,m),6.49(1H,d,J=11.7Hz),7.16-7.19(1H,m),7.22(1H,dd,J=1.6,6.3Hz),7.38(1H,d,J=1.6Hz),7.91(1H,d,J=7.4Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=0.8Hz).
(59d) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例59cで製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(154mg,0.223mmol)、トリエチルシラン(0.20mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)及びジクロロメタン(2.0mL)を用い、実施例1eに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(120mg,99%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.43-1.67(4H,m),1.85-1.94(2H,m),2.08-2.21(2H,m),3.36(3H,s),3.42-3.45(4H,m),3.64-3.69(1H,m),4.17(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),5.38(1H,d,J=11.2Hz),6.04(1H,d,J=11.7Hz),6.11(1H,s),6.54(1H,d,J=11.2Hz),7.25(1H,d,J=6.4Hz),7.37(1H,s),7.93(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),8.37-8.39(1H,m),8.80(1H,s).
(59e) 5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例59dで製造した5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-{1-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-5-イル}シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(120mg,0.222mmol)の6M HCl(5.0mL)及びメタノール(4.0mL)溶液を加熱還流下5時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール；85:15)により精製し、標記化合物(80.0mg,80%)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CD₃OD)δppm:1.43-1.65(3H,m),1.74-1.93(3H,m),2.07-2.09(1H,m),2.27-2.29(1H,m),3.14-3.19(1H,m),4.61(1H,dt,J=3.9,10.3Hz),6.52(1H,d,J=2.4Hz),7.06(1H,d,J=12.2Hz),7.13(1H,d,J=6.4Hz),7.85(1H,d,J=2.4Hz),7.94(1H,d,J=7.3Hz),8.38(1H,d,J=6.8Hz),8.68(1H,s).
MS(ESI)m/z:452[M+H]⁺.
[α]_D²⁵=2.61(c 0.998,DMSO).

【0322】

（実施例６０） 2,6-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0323】

【化82】

【0324】

(60a) (1R^*,2S^*)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノール
4-ヨード-1H-ピラゾール(5.82g,30.0mmol)、ブチルリチウム(2.69Mヘキサン溶液；22.3mL,60.0mmol)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(7.54mL,60.0mmol)、シクロヘキセンオキシド(3.24g,33.0mmol)及びTHF(120mL)を用い、実施例54bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(0.48g,10%)を無色固体として得た。
¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δppm:1.26-1.51(4H,m),1.73-2.11(4H,m),2.43-2.48(1H,m),3.41-3.46(1H,m),7.51(2H,s).
(60b) (1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノール
実施例60aで製造した(1R^*,2S^*)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノールをCHIRALPAK AD-H(株式会社ダイセル；ヘキサン/エタノール；8:2)により光学分割し、標記化合物を無色固体として得た。
(60c) (1S,2R)-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール
実施例60bで製造した(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノール(144mg,0.866mmol)のDMF(4.0mL)溶液にクロロメチルメチルエーテル(0.069mL,0.908mmol)を加え、反応溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル；7:3)により精製し、標記化合物(132.2mg,73%)を無色オイルとして得た。
(60d) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-4-({(1S,2R)-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例4aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,6-トリフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(156mg,0.355mmol)、実施例60cで製造した(1S,2R)-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(62.2mg,0.296mmol)、水素化ナトリウム(63%；16.9mg,0.444mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(40.5mg,22%)を無色オイルとして得た。
(60e) 2,6-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例60dで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,6-ジフルオロ-4-({(1S,2R)-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(40.5mg,0.0643mmol)、トリエチルシラン(0.055mL)、ジクロロメタン(1.0mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)、メタノール(6.0mL)及び6M塩酸(2.0mL)を用い、実施例52bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(28.0mg,99%)を無色固体として得た。

【0325】

（実施例６１） 2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド

【0326】

【化83】

【0327】

(61a) N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-({(1S,2R)-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例10aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(174mg,0.400mmol)、実施例60bで製造した(1S,2R)-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール(70.0mg,0.333mmol)、水素化ナトリウム(63%；19.0mg,0.499mmol)及びDMF(2.0mL)を用い、実施例1dに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(61.5mg,30%)を無色オイルとして得た。
(61b) 2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例61aで製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-({(1S,2R)-2-[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキシル}オキシ)-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(61.5mg,0.0983mmol)、トリエチルシラン(0.079mL)、ジクロロメタン(1.0mL)、トリフルオロ酢酸(1.0mL)、メタノール(15mL)及び6M塩酸(5.0mL)を用い、実施例52bに準じて反応及び後処理を行うことにより、標記化合物(42.0mg,99%)を無色固体として得た。
[α]_D²⁵=16.1(c 0.943,DMSO).

【0328】

（製剤例１）
実施例３３の化合物５g、乳糖９０g、トウモロコシデンプン３４g、結晶セルロース２０g及びステアリン酸マグネシウム１gをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠することにより、錠剤が得られる。

【0329】

（製剤例２）
実施例３４の化合物５g、乳糖９０g、トウモロコシデンプン３４g、結晶セルロース２０g及びステアリン酸マグネシウム１gをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠することにより、錠剤が得られる。

【0330】

（製剤例３）
実施例３６の化合物５g、乳糖９０g、トウモロコシデンプン３４g、結晶セルロース２０g及びステアリン酸マグネシウム１gをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠することにより、錠剤が得られる。

【0331】

（製剤例４）
実施例４８の化合物５g、乳糖９０g、トウモロコシデンプン３４g、結晶セルロース２０g及びステアリン酸マグネシウム１gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。

【0332】

（製剤例５）
実施例６０の化合物５g、乳糖９０g、トウモロコシデンプン３４g、結晶セルロース２０g及びステアリン酸マグネシウム１gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。

【0333】

（試験例１）細胞株の構築と培養
ヒト脳からクローニングしたhNav1.7及びhNavβ1、β2サブユニットを、リポフェクタミン（Invitrogen）を用いてHEK293A細胞に安定的に発現させ、発現量を指標にしてhNav1.7/β1/β2の安定発現細胞株を選択した。培養用培地は、20%ウシ胎児血清(Hyclone)、100U/mlペニシリン(Invitrogen)、100μg/mlストレプトマイシン(Invitrogen)、200μg/mlハイグロマイシンB(Invitrogen)、200μg/mlゼオシン(Invitrogen)、1μg/mlピューロマイシン(Clontech)を添加したDMEM(Invitrogen)を用いた。

【0334】

（試験例２）電気生理学的評価（J. Biomol. Screen., 2006 Aug, 11(5), 488-96.）
電流記録は、オートパッチクランプシステムIon Works Quattro(Molecular Devices)のPopulation Patch Clampモードで取得した。操作方法は機器の手順書に従った。細胞外液にはカルシウムとマグネシウム含有のダルベッコリン酸バッファー（Sigma）を、細胞内液には低Cl-バッファー（100mM K-gluconate, 40mM KCl,3.2mM MgCl₂, 5mM EGTA, 5mM Hepes, pH7.3）を用いた。被検化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)で溶解させ、30mMのストック溶液を調製し、測定時のDMSO濃度が0.3%になるように細胞外液で4倍希釈系列を作製した。
T150フラスコ（Sumilon）で70-80%コンフルエントの状態に培養したhNav1.7/β1/β2細胞を、PBS、続いてベルセン(Invitrogen)で洗った後、0.05％トリプシン(Invitrogen)を37℃で3分間反応させて回収した。培養用培地で洗った後、細胞外液にて2×10⁶細胞/mlに懸濁し、測定に用いた。細胞膜の穿孔は100μg/mlアンフォテリシンB(Sigma)を含む細胞内液により行った。
電流応答は10kHzのサンプリング周波数で取得した。リーク電流補正は、試験パルスの前に-110mVのステップパルスを与えることにより行った。試験パルスの直前には、-100mVで5秒間膜電位固定をした。
被検化合物による阻害作用の膜電位依存性を調べるために、次のような試験パルスを与えた。すなわち、-10mVの脱分極パルスを50ミリ秒間与えた後、-100mVで200ミリ秒間固定し、約50%のチャネルが不活性化される電位（V1/2）で2秒間保持し、-10mVの脱分極パルスを50ミリ秒間与えた。試験パルスは、被検化合物添加前と、被検化合物溶液を3.5μlずつ添加して5分30秒間培養した後に、再度与えた。Ion Works Quattroは測定電極ヘッド（E-head）と薬液添加ヘッド（F-head）が分離しているため、被検化合物の添加及び培養時には膜電位は固定されていなかった。
被検化合物の阻害作用の解析は、2回の脱分極パルスによる応答それぞれについて行った。被検化合物添加後の抵抗値に対する添加前の抵抗値の割合が0.5-1.6の範囲に入ること、シール抵抗値が30MΩ以上であること、及び被検化合物添加前の電流応答が全ウェルの平均値の3分の1以上であることを条件として、解析を行うデータを選択した。阻害活性値は、被検化合物添加前及び添加後の脱分極パルスにより生じた電流に基づき決定し、6点からなる濃度応答曲線をシグモイド用量反応関数：
y=Bottom+(Top - Bottom)(1+10^[(LogEC₅₀-x) × Hill slope])
で回帰分析して50％阻害濃度（IC₅₀）を算出した。
2回目の脱分極パルスにより生じる応答（プレパルス電位がV1/2）に対する被検化合物の阻害作用のIC₅₀値を表２に示す。

【0335】

【表2】

【0336】

（試験例３） 鎮咳アッセイ
本発明では、正常マウスを評価に用いる。
動物に試験化合物を100mg/kgの用量で経口投与し、試験責任者が定める測定時間に咳の評価を行う。すなわち、ネブライザーで霧化させたクエン酸を動物に吸入させ、発生する咳回数を計測する。
試験化合物の評価は、一定用量にてvehicle投与群の咳回数を抑制する割合（％）を算出することで行った。一定用量で咳回数を抑制する割合（％）において、０−３０％をC、３１−６０％をB、６１％−１００％をAとした場合の改善率を表３に示す。

【0337】

【表3】

【産業上の利用可能性】

【0338】

式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、呼吸器疾患又はナトリウムチャネルが介在する疾病、中枢神経系障害などの障害を治療及び／又は予防するための医薬組成物の有効成分として使用することができ有用である。