特許 6208223 新規化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6208223

(24)【登録日】2017年9月15日

(45)【発行日】2017年10月4日

(54)【発明の名称】新規化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20170925BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170925BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170925BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20170925BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20170925BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20170925BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20170925BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 113

   C07D471/04CSP

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   C07D471/04 120

   A61K31/4985

   A61K31/4375

   A61K31/5377

   A61K45/00

【請求項の数】34

【全頁数】130

(21)【出願番号】特願2015-514588(P2015-514588)

(86)(22)【出願日】2013年5月30日

(65)【公表番号】特表2015-518040(P2015-518040A)

(43)【公表日】2015年6月25日

(86)【国際出願番号】GB2013051428

(87)【国際公開番号】WO2013179034

(87)【国際公開日】20131205

【審査請求日】2016年5月30日

(31)【優先権主張番号】1209609.5

(32)【優先日】2012年5月30日

(33)【優先権主張国】GB

(31)【優先権主張番号】61/653,140

(32)【優先日】2012年5月30日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/782,210

(32)【優先日】2013年3月14日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】504162110

【氏名又は名称】アステックス、セラピューティックス、リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＥＸ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100091487

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 行孝

(74)【代理人】

【識別番号】100117787

【弁理士】

【氏名又は名称】勝沼 宏仁

(74)【代理人】

【識別番号】100120617

【弁理士】

【氏名又は名称】浅野 真理

(74)【代理人】

【識別番号】100126099

【弁理士】

【氏名又は名称】反町 洋

(74)【代理人】

【識別番号】100143971

【弁理士】

【氏名又は名称】藤井 宏行

(72)【発明者】

【氏名】パトリック、レネ、アンギボー

(72)【発明者】

【氏名】イザベル、ノエル、コンスタンス、ピラット

(72)【発明者】

【氏名】オリビエ、アレクシス、ジョルジュ、ケロル

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５２６７９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／１３５３７６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０６４２５０（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ４７１／００−４７１／２２

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

Ａ６１Ｋ ４５／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）で示される、その任意の互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物：

【化1】

［（Ｉ−Ａ）に関しては、
Ｘ_１はＮであり、Ｘ_２はＮであり、かつ、Ｘ_３はＣＨであるか；または
Ｘ_１はＣＲ^３ｄであり、Ｘ_２はＮであり、かつ、Ｘ_３はＣＨであるか；または
Ｘ_１はＣＲ^３ｄであり、Ｘ_２はＣＲ^３ｄであり、かつ、Ｘ_３はＮであり；
（Ｉ−Ｂ）に関しては、
Ｘ_１はＮまたはＣＲ^３ｄであり；
各Ｒ^２は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシ、ヒドロキシハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル（ここで、各Ｃ_１−４アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ヒドロキシハロＣ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、Ｒ^１３、Ｒ^１３で置換されたＣ_１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１３で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｒ^１３で置換されたＣ_１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１３で置換されたＣ_１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１３、−ＮＲ^７Ｒ^８で置換されたＣ_１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８で置換されたＣ_１−４アルキル、−ＮＲ^７Ｒ^８で置換されたＣ_１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８で置換されたＣ_１−４アルコキシ、−ＮＲ^７Ｒ^８および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８から選択され；あるいは２個のＲ^２基が、隣接する炭素原子と結合している場合は、それらは一緒に式：
−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^１７）_２）_ｐ−Ｏ−；
−Ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−；または
−Ｘ−ＣＨ＝Ｎ−
（式中、Ｒ^１７は水素またはフッ素を表し、ｐは１または２を表し、かつＸはＯまたはＳを表す）
の基を形成していてもよく；
Ｄは、３〜１２環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよく；
Ｒ^１は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６で置換されたヒドロキシＣ_１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２で置換されたＣ_１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−６アルキル）_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^３ａは、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_２−６アルキニル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシで置換されたＣ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシで置換されたＣ_２−６アルキニル、Ｒ^９で置換されており、かつ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルでさらに置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルケニル、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_２−６アルケニル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_２−６アルキニル、ヒドロキシルと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、１または２個のハロゲンと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｒ^１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^１３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２で置換されたＣ_１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−６アルキル）_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表し；ただし、式（Ｉ−Ｂ）の化合物に関しては、Ｒ^３ａは−ＮＲ^１０Ｒ^１１を表さなくてもよく；
Ｒ^３ｂは、水素またはヒドロキシルを表し；ただし、Ｒ^３ａが−ＮＲ^１０Ｒ^１１を表す場合には、Ｒ^３ｂは水素を表し；あるいは
式（Ｉ−Ａ）の化合物に関しては、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは一緒に＝Ｏを形成するか、＝ＮＲ^１０を形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、Ｒ^３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ_０−４アルキルを形成するか、または

【化2】

｛式中、環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式５〜７員飽和複素環であり、前記ヘテロ原子は二重結合のα位には位置せず、環Ａは、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｈ_２Ｎ−Ｃ_１−４アルキル、（Ｃ_１−４アルキル）ＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、（Ｃ_１−４アルキル）_２Ｎ−Ｃ_１−４アルキル、（ハロＣ_１−４アルキル）ＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２で置換されていてもよい｝
を形成し；
Ｒ^３ｃは、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、または−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^３ｄは、水素、塩素、ヒドロキシル、またはＣ_１−６アルコキシを表し；
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１３、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^１３またはＲ^１３で置換されたＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^６は、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜７員単環式ヘテロシクリルを表し；前記Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、フェニル、４〜７員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、または−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^９は、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または３〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、＝Ｏ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、シアノ、シアノＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル（ここで、各Ｃ_１−４アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ハロゲン、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−４アルキル、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−４アルキルで置換されたＣ_１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−４アルキルで置換されたＣ_１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｒ^１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１３、Ｒ^１３で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｒ^１６で置換されていてもよいフェニル、フェニルＣ_１−６アルキル（ここで、前記フェニルはＲ^１６で置換されていてもよい）、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族単環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはＲ^１６で置換されていてもよい）から選択され；
あるいはＲ^９の置換基のうち２つが同じ原子と結合している場合には、それらは一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式ヘテロシクリルを形成していてもよく；
Ｒ^１０およびＲ^１１はそれぞれ独立に、水素、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ^６、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ_１−６アルキル、または−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^１２は、水素、またはＣ_１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルを表し；
Ｒ^１３は、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記Ｃ_３−８シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、＝Ｏ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、または−ＮＲ^１４Ｒ^１５から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、水素、またはハロＣ_１−４アルキル、またはヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、アミノ、もしくはモノもしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルを表し；
Ｒ^１６は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＮＲ^１４Ｒ^１５または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５を表し；
ｎは独立に、０、１、２、３または４に等しい整数を表す。］。

【請求項2】

式（Ｉ−Ａ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｘ_１がＮであり、Ｘ_２がＮであり、かつ、Ｘ_３がＣＨである、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｘ_１がＣＲ^３ｄであり、Ｘ_２がＮであり、かつ、Ｘ_３がＣＨである、請求項２に記載の化合物。

【請求項5】

Ｘ_１がＣＲ^３ｄであり、Ｘ_２がＣＲ^３ｄであり、かつ、Ｘ_３がＮである、請求項２に記載の化合物。

【請求項6】

式（Ｉ−Ｂ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

Ｘ_１がＣＲ^３ｄである、請求項６に記載の化合物。

【請求項8】

Ｘ_１がＮである、請求項６に記載の化合物。

【請求項9】

Ｄが置換されていてもよいピラゾリルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^２がヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、Ｒ^１３、Ｒ^１３で置換されたＣ_１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１３、ＮＲ^７Ｒ^８で置換されたＣ_１−４アルキル、ＮＲ^７Ｒ^８で置換されたＣ_１−４アルコキシ、−ＮＲ^７Ｒ^８または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８から独立に選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^２がＣ_１−４アルコキシを表す、請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^３ａがヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^３ｂが水素またはヒドロキシルを表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂが一緒に＝Ｏを形成するか、またはＲ^３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ_０−４アルキルを形成する、請求項１〜５および９〜１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^３ｂがヒドロキシルを表し、かつ、Ｒ^３ａがヒドロキシＣ_１−６アルキルを表す、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項16】

ｎが１または２に等しい整数を表し；かつ、各Ｒ^２がヒドロキシルまたはＣ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−を表し；Ｒ^３ａがヒドロキシル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキルを表すか；またはＲ^３ａおよびＲ^３ｂは一緒に＝Ｏを形成するか、もしくはＲ^３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ_０−４アルキルを形成し；Ｒ^３ｃがヒドロキシル、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５を表し；Ｒ^３ｂが水素またはヒドロキシルを表し；Ｒ^３ｄが水素を表し；Ｄが、Ｃ_１−６アルキルで置換されたモルホリニルまたはピラゾリルを表し；Ｒ^９が、置換されていてもよい５員芳香族複素環、例えば、イミダゾリルを表し；Ｒ^１４およびＲ^１５がそれぞれ独立に水素またはＣ_１−４アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。

【請求項17】

ｎが２に等しい整数を表し；かつ、各Ｒ^２がＣ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−を表し；Ｒ^３ａがヒドロキシＣ_１−６アルキルを表し；Ｒ^３ｂがヒドロキシルを表し；Ｒ^３ｄが水素を表し；Ｄが、Ｃ_１−６アルキルで置換されたピラゾリルを表す、式（Ｉ−Ｂ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。

【請求項18】

請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【請求項19】

請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含んでなる、医薬組成物。

【請求項20】

ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療のための、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項21】

癌の予防または治療のための、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項22】

前立腺癌、膀胱癌、ＮＳＣＬＣなどの肺癌、乳癌、胃癌、および肝臓癌から選択される癌の治療のための、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、および口腔扁平上皮癌から選択される癌の治療のための、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項24】

肺癌、特にＮＳＣＬＣ、扁平上皮癌、肝臓癌、腎臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、および前立腺癌から選択される癌の治療のための、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項25】

多発性骨髄腫である癌の治療のための、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項26】

ｔ（４；１４）転座陽性多発性骨髄腫である癌の治療のための、請求項２５に記載の医薬組成物。

【請求項27】

膀胱癌である癌の治療のための、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項28】

ＦＧＦＲ３染色体転座を有する膀胱癌である癌の治療のための、請求項２７に記載の医薬組成物。

【請求項29】

ＦＧＦＲ３点突然変異を有する膀胱癌である癌の治療のための、請求項２７に記載の医薬組成物。

【請求項30】

ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４の突然変異を有する腫瘍である癌の治療のための、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項31】

ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３の機能獲得型突然変異を有する腫瘍である癌の治療のための、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項32】

ＦＧＦＲ１の過剰発現を有する腫瘍である癌の治療のための、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項33】

前記化合物が１以上の抗癌剤と組み合わせて使用される、癌の治療のための、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項34】

前記化合物が、キナーゼ阻害剤を含んでなる１以上の抗癌剤と組み合わせて使用される、癌の治療のための、請求項２１に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規なピリドピラジンおよびナフチリジン誘導体化合物、前記化合物を含んでなる医薬組成物、前記化合物の製造方法、および疾患、例えば癌の治療における前記化合物の使用に関する。

【発明の概要】

【0002】

本発明の第一の側面によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）：

【化1】

（Ｉ−Ａ）に関しては、
Ｘ_１はＮであり、Ｘ_２はＮであり、かつ、Ｘ_３はＣＨであるか；または
Ｘ_１はＣＲ^３ｄであり、Ｘ_２はＮであり、かつ、Ｘ_３はＣＨであるか；または
Ｘ_１はＣＲ^３ｄであり、Ｘ_２はＣＲ^３ｄであり、かつ、Ｘ_３はＮであり；
（Ｉ−Ｂ）に関しては、
Ｘ_１はＮまたはＣＲ^３ｄであり；
各Ｒ^２は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシ、ヒドロキシハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル（ここで、各Ｃ_１−４アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ヒドロキシハロＣ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、Ｒ^１３、Ｒ^１３で置換されたＣ_１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１３で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｒ^１３で置換されたＣ_１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１３で置換されたＣ_１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１３、−ＮＲ^７Ｒ^８で置換されたＣ_１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８で置換されたＣ_１−４アルキル、−ＮＲ^７Ｒ^８で置換されたＣ_１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８で置換されたＣ_１−４アルコキシ、−ＮＲ^７Ｒ^８および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８から選択され；あるいは２個のＲ^２基が、隣接する炭素原子と結合している場合は、それらは一緒に式：
−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^１７）_２）_ｐ−Ｏ−；
−Ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−；または
−Ｘ−ＣＨ＝Ｎ−
（式中、Ｒ^１７は水素またはフッ素を表し、ｐは１または２を表し、かつＸはＯまたはＳを表す）
の基を形成してもよく；
Ｄは、３〜１２環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよく；
Ｒ^１は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６で置換されたヒドロキシＣ_１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２で置換されたＣ_１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−６アルキル）_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^３ａは、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_２−６アルキニル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシで置換されたＣ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシで置換されたＣ_２−６アルキニル、Ｒ^９で置換されており、かつ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルでさらに置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルケニル、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_２−６アルケニル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_２−６アルキニル、ヒドロキシルと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、１または２個のハロゲンと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｒ^１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^１３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２で置換されたＣ_１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−６アルキル）_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表し；ただし、式（Ｉ−Ｂ）の化合物に関しては、Ｒ^３ａは−ＮＲ^１０Ｒ^１１を表さなくてもよく；
Ｒ^３ｂは、水素またはヒドロキシルを表し；ただし、Ｒ^３ａが−ＮＲ^１０Ｒ^１１を表す場合には、Ｒ^３ｂは水素を表し；あるいは
式（Ｉ−Ａ）の化合物に関しては、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは一緒に＝Ｏを形成するか、＝ＮＲ^１０を形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、Ｒ^３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ_０−４アルキルを形成するか、または

【化2】

｛式中、環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式５〜７員飽和複素環であり、前記ヘテロ原子は二重結合のα位には位置せず、環Ａは、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｈ_２Ｎ−Ｃ_１−４アルキル、（Ｃ_１−４アルキル）ＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、（Ｃ_１−４アルキル）_２Ｎ−Ｃ_１−４アルキル、（ハロＣ_１−４アルキル）ＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２で置換されていてもよい｝
を形成し；
Ｒ^３ｃは、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、または−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^３ｄは、水素、塩素、ヒドロキシル、またはＣ_１−６アルコキシを表し；
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１３、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^１３またはＲ^１３で置換されたＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^６は、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜７員単環式ヘテロシクリルを表し；前記Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、フェニル、４〜７員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、または−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^９は、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または３〜１２員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、＝Ｏ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、シアノ、シアノＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル（ここで、各Ｃ_１−４アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ハロゲン、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−４アルキル、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−４アルキルで置換されたＣ_１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−４アルキルで置換されたＣ_１−４アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｒ^１３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１３、Ｒ^１３で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｒ^１６で置換されていてもよいフェニル、フェニルＣ_１−６アルキル（ここで、前記フェニルはＲ^１６で置換されていてもよい）、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族単環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはＲ^１６で置換されていてもよい）から選択され；
あるいはＲ^９の置換基のうち２つが同じ原子と結合している場合には、それらは一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ^１０およびＲ^１１はそれぞれ独立に、水素、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ^６、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ_１−６アルキル、または−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキルを表し；
Ｒ^１２は、水素、またはＣ_１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルを表し；
Ｒ^１３は、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記Ｃ_３−８シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、＝Ｏ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、または−ＮＲ^１４Ｒ^１５から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、水素、またはハロＣ_１−４アルキル、またはヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、アミノ、もしくはモノもしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルを表し；
Ｒ^１６は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＮＲ^１４Ｒ^１５または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５を表し；
ｎは独立に、０、１、２、３または４に等しい整数を表す］
で示される、その任意の互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物が提供される。

【0003】

それぞれ一連のヘテロシクリル誘導体を開示するＷＯ１９９９／１７７５９、ＷＯ２００６／０９２４３０、ＷＯ２００８／００３７０２、ＷＯ０１／６８０４７、ＷＯ２００５／００７０９９、ＷＯ２００４／０９８４９４、ＷＯ２００９／１４１３８６、ＷＯ２００４／０３０６３５、ＷＯ２００８／１４１０６５、ＷＯ２０１１／０２６５７９、ＷＯ２０１１／０２８９４７、ＷＯ００／４２０２６、ＷＯ２００８／１３８８７８、ＷＯ２００４／１０４００３、ＷＯ２００４／１０４００２、ＷＯ２００７／０７９９９９、ＷＯ２００７／０５４５５６、ＷＯ２０１０／０８４１５２、ＵＳ２００５／０２７２７３６、ＵＳ２００５／０２７２７２８、ＵＳ２００７／０１２３４９４、ＷＯ２０１１／１３５３７６、ＷＯ２０１２／０７３０１７、ＷＯ２０１３／０６１０７４、ＷＯ２０１３／０６１０８１、ＷＯ２０１３／０６１０７７およびＷＯ２０１３／０６１０８０。

【発明の具体的説明】

【0004】

文脈がそうではないことを示さない限り、本明細書の総ての節において（本発明の使用、方法および他の側面を含む）式（Ｉ）という場合には、本明細書に定義される他の総ての部分式（例えば、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ）、サブグループ、選択肢、実施態様および例に対する言及を含む。

【0005】

本明細書において接頭辞「Ｃ_ｘ−ｙ」（ここで、ｘおよびｙは整数である）は、所与の基における炭素原子の数を意味する。従って、Ｃ_１−６アルキル基は１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ_３−６シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含み、Ｃ_１−４アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含むなどである。

【0006】

本明細書において用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。

【0007】

本明細書において基または基の一部としての用語「Ｃ_１−４アルキル」、または「Ｃ_１−６アルキル」は、１〜４個または１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐型飽和炭化水素基を意味する。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはヘキシルなどが挙げられる。

【0008】

本明細書において基または基の一部としての用語「Ｃ_２−４アルケニル」または「Ｃ_２−６アルケニル」とは、２〜４個または２〜６個の炭素原子を含有し、かつ、炭素炭素二重結合を含有する直鎖または分岐型炭化水素基を意味する。

【0009】

本明細書において基または基の一部としての用語「Ｃ_２−４アルキニル」または「Ｃ_２−６アルキニル」とは、２〜４個または２〜６個の炭素原子を有し、かつ、炭素炭素三重結合を含有する直鎖または分岐型炭化水素基を意味する。

【0010】

本明細書において基または基の一部としての用語「Ｃ_１−４アルコキシ」または「Ｃ_１−６アルコキシ」とは、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基または−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基を意味し、ここで、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−６アルキルは本明細書に定義される通りである。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。

【0011】

本明細書において基または基の一部としての用語「Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル」または「Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル」とは、Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基またはＣ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基を意味し、ここで、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−６アルキルは本明細書に定義される通りである。このような基の例としては、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシメチル、ブトキシプロピルなどが挙げられる。

【0012】

本明細書において用語「Ｃ_３−８シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を意味する。このような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどが挙げられる。

【0013】

本明細書において用語「Ｃ_３−８シクロアルケニル」とは、炭素炭素二重結合を有する３〜８個の炭素原子の単環式炭化水素環を意味する。

【0014】

本明細書において基または基の一部としての用語「ヒドロキシＣ_１−４アルキル」または「ヒドロキシＣ_１−６アルキル」とは、１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換されている、本明細書に定義されるＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−６アルキル基を意味する。従って、用語「ヒドロキシＣ_１−４アルキル」または「ヒドロキシＣ_１−６アルキル」は、モノヒドロキシＣ_１−４アルキル、モノヒドロキシＣ_１−６アルキル、また、ポリヒドロキシＣ_１−４アルキルおよびポリヒドロキシＣ_１−６アルキルを含む。１、２、３またはそれを超える水素原子がヒドロキシル基で置換されてよく、従って、ヒドロキシＣ_１−４アルキルまたはヒドロキシＣ_１−６アルキルは１、２、３またはそれを超えるヒドロキシル基を有し得る。このような基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。

【0015】

本明細書において基または基の一部としての用語「ハロＣ_１−４アルキル」または「ハロＣ_１−６アルキル」とは、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書に定義されるＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−６アルキル基を意味する。従って、用語「ハロＣ_１−４アルキル」または「ハロＣ_１−６アルキル」は、モノハロＣ_１−４アルキル、モノハロＣ_１−６アルキル、また、ポリハロＣ_１−４アルキルおよびポリハロＣ_１−６アルキルを含む。１、２、３またはそれを超える水素原子がハロゲンで置換されてよく、従って、ハロＣ_１−４アルキルまたはハロＣ_１−６アルキルは１、２、３またはそれを超えるハロゲンを有し得る。このような基の例としては、フルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルなどが挙げられる。

【0016】

本明細書において基または基の一部としての用語「ヒドロキシハロＣ_１−４アルキル」または「ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル」とは、１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書に定義されるＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−６アルキル基を意味する。従って、用語「ヒドロキシハロＣ_１−４アルキル」または「ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル」は、１、２、３またはそれを超える水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１、２、３またはそれを超える水素原子がハロゲンで置換されているＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−６アルキル基を意味する。

【0017】

本明細書において基または基の一部としての用語「ヒドロキシＣ_１−４アルコキシ」または「ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ」とは、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−６アルキル基が上記に定義される通りであり、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−６アルキル基の１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換されている−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基または−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基を意味する。従って、用語「ヒドロキシＣ_１−４アルコキシ」または「ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ」は、モノヒドロキシＣ_１−４アルコキシ、モノヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、また、ポリヒドロキシＣ_１−４アルコキシおよびポリヒドロキシＣ_１−６アルコキシを含む。１、２、３またはそれを超える水素原子がヒドロキシル基で置換されてよく、従って、ヒドロキシＣ_１−４アルコキシまたはヒドロキシＣ_１−６アルコキシは１、２、３またはそれを超えるヒドロキシル基を有し得る。このような基の例としては、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシなどが挙げられる。

【0018】

本明細書において基または基の一部としての用語「ハロＣ_１−４アルコキシ」または「ハロＣ_１−６アルコキシ」とは、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書に定義される−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基または−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル基を意味する。従って、用語「ハロＣ_１−４アルコキシ」または「ハロＣ_１−６アルコキシ」は、モノハロＣ_１−４アルコキシ、モノハロＣ_１−６アルコキシ、また、ポリハロＣ_１−４アルコキシおよびポリハロＣ_１−６アルコキシを含む。１、２、３またはそれを超える水素原子がハロゲンで置換されてよく、従って、ハロＣ_１−４アルコキシまたはハロＣ_１−６アルコキシは１、２、３またはそれを超えるハロゲンを有し得る。このような基の例としては、フルオロエチルオキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシなどが挙げられる。

【0019】

本明細書において基または基の一部としての用語「ヒドロキシハロＣ_１−４アルコキシ」とは、Ｃ_１−４アルキル基が本明細書に定義される通りであり、１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基を意味する。従って、用語「ヒドロキシハロＣ_１−４アルコキシ」は、１、２、３またはそれを超える水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１、２、３またはそれを超える水素原子がハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基を意味する。

【0020】

本明細書において基または基の一部としての用語「ハロＣ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル」とは、Ｃ_１−４アルキルが本明細書に定義される通りであり、かつ、一方または両方のＣ_１−４アルキル基において、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換されているＣ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基を意味する。従って、用語「ハロＣ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル」とは、一方または両方のＣ_１−４アルキル基において、１、２、３またはそれを超える水素原子がハロゲンで置換され、かつ、Ｃ_１−４アルキルが本明細書に定義される通りである、Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基を意味する。好ましくは、一方のＣ_１−４アルキル基において、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換される。好ましくは、ハロＣ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキルは、ハロＣ_１−４アルコキシで置換されたＣ_１−４アルキルを意味する。

【0021】

本明細書において用語「ヒドロキシハロＣ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル」とは、Ｃ_１−４アルキルが本明細書に定義される通りであり、一方または両方のＣ_１−４アルキル基において、１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１または２以上の水素原子がハロゲンで置換されているＣ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基を意味する。従って、用語「ヒドロキシハロＣ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル」とは、一方または両方のＣ_１−４アルキル基において、１、２、３またはそれを超える水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、１、２、３またはそれを超える水素原子がハロゲンで置換され、Ｃ_１−４アルキルが本明細書に定義される通りである、Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル基を意味する。

【0022】

本明細書において用語「ヒドロキシＣ_２−６アルケニル」とは、１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、Ｃ_２−６アルケニルが本明細書に定義される通りである、Ｃ_２−６アルケニル基を意味する。

【0023】

本明細書において用語「ヒドロキシＣ_２−６アルキニル」とは、１または２以上の水素原子がヒドロキシル基で置換され、かつ、Ｃ_２−６アルキニルが本明細書に定義される通りである、Ｃ_２−６アルキニル基を意味する。

【0024】

本明細書において用語フェニルＣ_１−６アルキルとは、１個のフェニル基で置換された、本明細書に定義されるＣ_１−６アルキル基を意味する。

【0025】

本明細書において用語シアノＣ_１−４アルキルまたはシアノＣ_１−６アルキルとは、１個のシアノ基で置換された、本明細書に定義される、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−６アルキル基を意味する。

【0026】

本明細書において用語「ヘテロシクリル」は、文脈がそうではないことを示さない限り、芳香環系と非芳香環系の両方を含むものとする。従って、例えば、用語「ヘテロシクリル基」は、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和および完全飽和ヘテロシクリル環系を含む。一般に、文脈がそうではないことを示さない限り、このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、３〜１２環員、より通常には５〜１０環員を含み得る。４〜７環員という場合には、その環に４、５、６または７原子を含み、４〜６環員という場合には、その環に４、５、または６原子を含む。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８環員、より通常には３〜７、好ましくは５、６または７環員、より好ましくは５または６環員を含有する基がある。二環式基の例としては、８、９、１０、１１および１２環員、より通常には９または１０環員を含有するものがある。本明細書においてヘテロシクリル基が参照される場合、ヘテロシクリル環は、文脈がそうではないことを示さない限り、本明細書に述べられている１以上の置換基で置換されていてもよい（すなわち、置換されていなくても置換されていてもよい）。

【0027】

ヘテロシクリル基は、５〜１２環員、より通常には５〜１０環員を有するヘテロアリール基であり得る。用語「ヘテロアリール」は、本明細書において芳香性を有するヘテロシクリル基を表して用いられる。用語「ヘテロアリール」は、１以上の環が非芳香族である（ただし、少なくとも１つの環は芳香族である）多環式（例えば、二環式）環系を包含する。このような多環式系では、この基は芳香環と結合していても非芳香環と結合していてもよい。

【0028】

ヘテロアリール基の例としては、５〜１２環員、より通常には５〜１０環員を含有する単環式基および二環式基がある。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員の単環式環、または５員環と６員環の縮合環、もしくは２つの６員環の縮合環、もしくは２つの５員環の縮合環から形成される二環式構造であり得る。各環は、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される最大約５個のヘテロ原子を含み得る。一般に、ヘテロアリール環は、最大４個のヘテロ原子、より一般には最大３個のヘテロ原子、より通常には最大２個、例えば、１個のヘテロ原子を含む。一つの実施態様では、ヘテロアリール環は少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、その環のアミノ置換基を含めて５個未満である。

【0029】

５員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。

【0030】

６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。

【0031】

二環式ヘテロアリール基は、例えば、
ａ）ベンゼン環と、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｂ）ピリジン環と、０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｃ）ピリミジン環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｄ）ピロール環と、０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｅ）ピラゾール環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｆ）イミダゾール環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｇ）オキサゾール環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｈ）イソキサゾール環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｉ）チアゾール環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｊ）イソチアゾール環と、０、１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｋ）チオフェン環と、０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｌ）フラン環と、０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；
ｍ）シクロヘキシル環と、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環；および
ｎ）シクロペンチル環と、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員環または６員環との縮合環
から選択される基であり得る。

【0032】

５員環と別の５員環との縮合環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、イミダゾチアゾール（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）およびイミダゾイミダゾール（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール）が挙げられる。

【0033】

６員環と５員環との縮合環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、イソベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソール、イミダゾピリジンおよびピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられる。

【0034】

２つの６員環の縮合環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。

【0035】

芳香環および非芳香環を含有する多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロトリアゾロピラジン（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）、インドリンおよびインダン基が挙げられる。

【0036】

窒素含有ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含まなければならない。
各環は、さらに、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される最大約４個の他のヘテロ原子を含んでもよい。一般に、ヘテロアリール環は、最大３個のヘテロ原子、例えば、１、２または３個、より通常には最大２個の窒素、例えば、１個の窒素を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、その環のアミノ置換基を含めて５個未満である。

【0037】

窒素含有ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾリルおよびベンズイソチアゾール、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニン［６−アミノプリン］、グアニン［２−アミノ−６−ヒドロキシプリン］）、インダゾリル、キノリジニル、ベンゾキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが挙げられる。

【0038】

芳香環および非芳香環を含む窒素含有多環式ヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびインドリニルが挙げられる。

【0039】

用語「非芳香族基」は、文脈がそうではないことを示さない限り、芳香性を持たない不飽和環系、部分飽和および完全飽和ヘテロシクリル環系を包含する。用語「不飽和」および「部分飽和」とは、環構造が２価以上の結合を共有する原子を含む、すなわち、環が少なくとも１個の多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む環を意味する。用語「完全飽和」とは、環原子間に多重結合が存在しない環を意味する。飽和ヘテロシクリル基としては、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンが挙げられる。部分飽和ヘテロシクリル基としては、ピラゾリン、例えば、２−ピラゾリンおよび３−ピラゾリンが挙げられる。

【0040】

非芳香族ヘテロシクリル基の例としては、３〜１２環員、より通常には５〜１０環員を有する基がある。このような基は単環式または二環式であり得、例えば、一般に、通常には窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子環員（より通常には、１、２、３または４個のヘテロ原子環員）を有する。ヘテロシクリル基は、例えば、環式エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環式チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環式アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環式アミド部分（例えば、ピロリドンの場合）、環式チオアミド、環式チオエステル、環式尿素（例えば、イミダゾリジン−２−オンの場合）環式エステル部分（例えば、ブチロラクトンの場合）、環式スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンの場合）、環式スルホキシド、環式スルホンアミドおよびそれらの組合せ（例えば、チオモルホリン）を含み得る。

【0041】

特定の例としては、モルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピペリドン、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、アゼチジン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジンが挙げられる。一般に、好ましい非芳香族ヘテロシクリル基としては、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジンなどの飽和基が挙げられる。

【0042】

窒素含有非芳香族ヘテロシクリル環では、環は少なくとも１個の環窒素原子を含まなければならない。複素環式基(heterocylic groups)は、例えば、環式アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環式アミド（例えば、ピロリジノン、ピペリドンまたはカプロラクタム）、環式スルホンアミド（例えば、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、［１，２］チアジナン１，１−ジオキシドまたは［１，２］チアゼパン１，１−ジオキシド）およびそれらの組合せを含み得る。窒素含有非芳香族ヘテロシクリル基の特定の例としては、アジリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、ジヒドロチアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、６Ｈ−１，２，５−チアジアジン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジンが挙げられる。

【0043】

ヘテロシクリル基は、多環式縮合環系または架橋環系、例えば、ビシクロアルカン、トリシクロアルカンのオキサ類似体およびアザ類似体（例えば、アダマンタンおよびオキサ−アダマンタン）であり得る。縮合環系と架橋環系の間の識別に関する説明としては、Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 第4版, Wiley Interscience, 131-133頁, 1992を参照。

【0044】

ヘテロシクリル基は、それぞれ非置換型であっても、１以上の置換基で置換されていてもよい。例えば、ヘテロシクリル基は非置換型であっても、１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクリル基が単環式または二環式である場合、一般に、そのヘテロシクリル基は非置換型であるか、または１、２もしくは３個の置換基を有する。

【0045】

本明細書において用語「カルボシクリル」は、文脈がそうではないことを示さない限り、芳香環系と非芳香環系の両方を含むものとする。従って、例えば、用語「カルボシクリル基」は、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和および完全飽和カルボシクリル環系を含む。一般に、文脈がそうではないことを示さない限り、このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、３〜１２環員、より通常には５〜１０環員を含み得る。４〜７環員という場合には、その環に４、５、６または７原子を含み、４〜６環員という場合には、その環に４、５、または６原子を含む。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８環員、より通常には３〜７、好ましくは５、６または７環員、より好ましくは５または６環員を含有する基がある。二環式基の例としては、８、９、１０、１１および１２環員、より通常には９または１０環員を含有するものがある。本明細書においてカルボシクリル基が参照される場合、カルボシクリル環は、文脈がそうではないことを示さない限り、本明細書に述べられている１以上の置換基で置換されていてもよい（すなわち、置換されていなくても置換されていてもよい）。

【0046】

用語カルボシクリルは、アリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルケニルを含んでなる。

【0047】

本明細書において用語「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基を含む、カルボシクリル芳香族基を意味する。

【0048】

以上または以下に用いる場合には常に、置換基は、多数の定義の一覧外からそれぞれ独立に選択することができ、化学的に可能なあらゆる組合せが意図される。以上または以下に用いる場合には常に、特定の置換基は、例えば、ヒドロキシハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−４アルコキシのように、２以上の基でさらに置換され、化学的に可能なあらゆる組合せが意図される。

【0049】

一つの実施態様では、本発明は、式（Ｉ−Ａ）の化合物に関する。

【0050】

一つの実施態様では、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物の関する。

【0051】

一つの実施態様では、本発明は、Ｘ_１がＮであり、Ｘ_２がＮであり、かつ、Ｘ_３がＣＨである、式（Ｉ−Ａ）の化合物に関する。

【0052】

一つの実施態様では、本発明は、Ｘ_１がＣＲ^３ｄであり、Ｘ_２がＮであり、かつ、Ｘ_３がＣＨである、式（Ｉ−Ａ）の化合物に関する。

【0053】

一つの実施態様では、本発明は、Ｘ_１がＣＲ^３ｄであり、Ｘ_２がＣＲ^３ｄであり、かつ、Ｘ_３がＮである、式（Ｉ−Ａ）の化合物に関する。

【0054】

一つの実施態様では、本発明は、Ｘ_１がＣＲ^３ｄである、式（Ｉ−Ｂ）の化合物に関する。

【0055】

一つの実施態様では、本発明は、Ｘ_１がＮである、式（Ｉ−Ｂ）の化合物に関する。

【0056】

一つの実施態様では、Ｄは、５〜１２環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１２環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

【0057】

一つの実施態様では、Ｄは、芳香族３〜１２環員、特に、芳香族５〜１２環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族３〜１２環員、特に、芳香族５〜１２環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

【0058】

一つの実施態様では、Ｄは、芳香族３〜１２（例えば、５〜１０）環員単環式または二環式カルボシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルは、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

【0059】

一つの実施態様では、Ｄは、フェニルまたはナフチルを表し、ここで、前記フェニルまたはナフチルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

【0060】

一つの実施態様では、Ｄは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１２環員単環式または二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

【0061】

一つの実施態様では、Ｄは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族５〜１２環員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリル基はそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

【0062】

一つの実施態様では、Ｄは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５または６環員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

【0063】

一つの実施態様では、Ｄは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族５または６環員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

【0064】

一つの実施態様では、Ｄは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５環員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

【0065】

一つの実施態様では、Ｄは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５環員単環式芳香族ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

【0066】

一つの実施態様では、Ｄは、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−４イル）を表し、ここで、前記ピラゾリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

【0067】

一つの実施態様では、Ｄは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する６環員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

【0068】

一つの実施態様では、Ｄは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する６環員単環式芳香族ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

【0069】

一つの実施態様では、Ｄは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する６環員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

【0070】

一つの実施態様では、Ｄは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する１２環員二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

【0071】

一つの実施態様では、Ｄは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する１２環員二環式芳香族ヘテロシクリルを表し、ここで、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよい。

【0072】

一つの実施態様では、Ｄは、

【化3】

を表し、ここで、Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６で置換されたヒドロキシＣ_１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２で置換されたＣ_１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−６アルキル）_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表し；かつ、各Ｒ^１ａは独立に、水素、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノまたは−ＮＨ（Ｃ_３−８シクロアルキル）で置換されたＣ_１−４アルキル、シアノＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、および１以上のフルオロ原子で置換されたＣ_１−４アルキルから選択される。一つの実施態様では、Ｒ^１ａは独立に水素およびＣ_１−４アルキルから選択される。一つの実施態様では、Ｒ^１ａは水素である。

【0073】

一つの実施態様では、Ｄは、

【化4】

を表し、ここで、Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６で置換されたヒドロキシＣ_１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２で置換されたＣ_１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−６アルキル）_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表す。

【0074】

一つの実施態様では、Ｄはピラゾリル以外であり、特に、Ｄは、ピリジニル、フェニル、ピロリル、ピリミジニルであり、前記環は置換されていてもよい。前記任意選択の置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル−ＮＲ^４Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキルを表し得る。

【0075】

一つの実施態様では、Ｄは、置換されていてもよい４−ピラゾリルである。一つの実施態様では、Ｄは、１位においてＣ_１−６アルキル、例えば、メチルで置換された４−ピラゾリルである。

【0076】

一つの実施態様では、Ｄは、１−ピラゾリルまたは２−ピラゾリルであり、両方とも置換されていてもよい。

【0077】

一つの実施態様では、Ｄは、置換されていてもよいピラゾリルである。

【0078】

一つの実施態様では、Ｄは、モルホリニルである。

【0079】

一つの実施態様では、Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６で置換されたヒドロキシＣ_１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２で置換されたＣ_１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−６アルキル）_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表す。

【0080】

一つの実施態様では、Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^６で置換されたヒドロキシＣ_１−６アルキル、または−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３で置換されたＣ_１−６アルキルを表す。

【0081】

一つの実施態様では、Ｒ^１は水素を表す。

【0082】

一つの実施態様では、Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキルを表す。一つの実施態様では、Ｒ^１は、メチルを表す。

【0083】

一つの実施態様では、各Ｒ^２は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、Ｒ^１３、Ｒ^１３で置換されたＣ_１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１３、ＮＲ^７Ｒ^８で置換されたＣ_１−４アルキル、ＮＲ^７Ｒ^８で置換されたＣ_１−４アルコキシ、−ＮＲ^７Ｒ^８および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８から選択され；または２個のＲ^２基が隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは一緒に式−Ｏ−（Ｃ（Ｒ^１７）_２）_ｐ−Ｏ−（式中、Ｒ^１７は水素またはフッ素を表し、かつ、ｐは１または２を表す）の基を形成していてもよい。

【0084】

一つの実施態様では、各Ｒ^２は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、Ｒ^１３、Ｒ^１３で置換されたＣ_１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１３、ＮＲ^７Ｒ^８で置換されたＣ_１−４アルキル、ＮＲ^７Ｒ^８で置換されたＣ_１−４アルコキシ、−ＮＲ^７Ｒ^８または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^７Ｒ^８から選択される。

【0085】

一つの実施態様では、１以上のＲ^２が、Ｃ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−、またはハロゲン、例えば、フルオロを表す。

【0086】

一つの実施態様では、１以上のＲ^２がＣ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−を表す。

【0087】

一つの実施態様では、ｎは０に等しい。一つの実施態様では、ｎは１に等しい。一つの実施態様では、ｎは２に等しい。一つの実施態様では、ｎは３に等しい。一つの実施態様では、ｎは４に等しい。

【0088】

一つの実施態様では、ｎは２、３または４に等しい。

【0089】

一つの実施態様では、ｎは２に等しく、一方のＲ^２は３位に位置し、他方は５位に位置する。

【0090】

一つの実施態様では、ｎは２に等しく、一方のＲ^２は３位に位置し、他方は５位に位置し、かつ、各Ｒ^２はＣ_１−４アルコキシを表し、例えば、各Ｒ^２はＣＨ_３Ｏ−を表す。

【0091】

一つの実施態様では、ｎは３に等しく、一つのＲ^２は２位に位置し、一つのＲ^２は３位に位置し、一つのＲ^２は５位に位置する。

【0092】

一つの実施態様では、ｎは３に等しく、かつ、一つのＲ^２は３位に位置して、Ｃ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−を表し；一つのＲ^２は５位に位置して、Ｃ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−を表し；一つのＲ^２は２位に位置して、ハロゲン、例えば、フルオロを表す。

【0093】

一つの実施態様では、ｎは４に等しく、一つのＲ^２は２位に位置し、一つのＲ^２は３位に位置し、一つのＲ^２は５位に位置し、一つのＲ^２は６位に位置する。

【0094】

一つの実施態様では、ｎは４に等しく、一つのＲ^２は３位に位置して、Ｃ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−を表し；一つのＲ^２は５位に位置して、Ｃ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−を表し；一つのＲ^２は２位に位置して、ハロゲン、例えば、フルオロを表し、一つのＲ^２は６位に位置して、ハロゲン、例えば、フルオロを表す。

【0095】

一つの実施態様では、Ｒ^３ａは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_２−６アルキニル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１個もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシで置換されたＣ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシで置換されたＣ_２−６アルキニル、Ｒ^９で置換され、かつ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルケニル、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_２−６アルケニル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_２−６アルキニル、ヒドロキシルと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、１または２個のハロゲンと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｒ^１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^１３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２で置換されたＣ_１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−６アルキル）_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表す。

【0096】

一つの実施態様では、Ｒ^３ａは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_２−６アルキニル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシで置換されたＣ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシで置換されたＣ_２−６アルキニル、Ｒ^９で置換され、かつ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルケニル、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_２−６アルケニル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_２−６アルキニル、ヒドロキシルと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、１もしくは２個のハロゲンと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｒ^１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^１３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２で置換されたＣ_１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−６アルキル）_２で置換されたＣ_１−６アルキルであり、この化合物は式（Ｉ−Ｂ）の化合物である。

【0097】

一つの実施態様では、式（Ｉ−Ａ）の化合物に関しては、Ｒ^３ａは、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_２−６アルキニル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各、Ｃ_１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシで置換されたＣ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシで置換されたＣ_２−６アルキニル、Ｒ^９で置換され、かつ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９で置換された_１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルケニル、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_２−６アルケニル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_２−６アルキニル、ヒドロキシルと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、１または２個のハロゲンと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｒ^１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^１３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２で置換されたＣ_１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−６アルキル）_２で置換されたＣ_１−６アルキルであり；また、式（Ｉ−Ｂ）の化合物に関しては、Ｒ^３ａは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいハロＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_２−６アルケニル、ヒドロキシＣ_２−６アルキニル、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシで置換されたＣ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシで置換されたＣ_２−６アルキニル、Ｒ^９で置換され、かつ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルケニル、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_２−６アルケニル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_２−６アルキニル、ヒドロキシルと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、１または２個のハロゲンと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｒ^１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、 −ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^１３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２で置換されたＣ_１−６アルキル、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−６アルキル）_２で置換されたＣ_１−６アルキルである。

【0098】

一つの実施態様では、Ｒ^３ａは、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１もしくは２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシルと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、１または２個のハロゲンと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ−ＮＲ^１２−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換された_１−６アルキル、ヒドロキシルとＲ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｒ^１２）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｒ^１３、またはＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されたＣ_１−６アルキルである。

【0099】

一つの実施態様では、Ｒ^３ａは、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキルオキシ、シアノＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシルと−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキルである。

【0100】

一つの実施態様では、Ｒ^３ａは、ヒドロキシル；Ｃ_１−６アルキル；ヒドロキシＣ_１−６アルキル；ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル；Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、特に、置換されていてもよいイミダゾリルで、特に、置換されていてもよいイミダゾール−２−イルで、置換されたＣ_１−６アルキルである。特に、式（Ｉ−Ａ）の化合物の場合。

【0101】

一つの実施態様では、Ｒ^３ａは、ヒドロキシＣ_１−６アルキルである。特に、式（Ｉ−Ｂ）の化合物の場合。

【0102】

一つの実施態様では、Ｒ^３ａはヒドロキシエチルである。

【0103】

一つの実施態様では、Ｒ^３ａはヒドロキシルを表す。

【0104】

一つの実施態様では、Ｒ^３ｂは水素を表す。

【0105】

一つの実施態様では、Ｒ^３ｂはヒドロキシルを表す。

【0106】

一つの実施態様では、Ｒ^３ａはヒドロキシルを表し、Ｒ^３ｂは水素を表す。

【0107】

一つの実施態様では、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは一緒に＝Ｏを形成するか、＝ＮＲ^１０を形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、Ｒ^３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ_０−４アルキルを形成するか、または

【化5】

｛式中、環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式５〜７員飽和複素環であり、前記ヘテロ原子は二重結合のα位には位置せず、環Ａは、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｈ_２Ｎ−Ｃ_１−４アルキル、（Ｃ_１−４アルキル）ＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、（Ｃ_１−４アルキル）_２Ｎ−Ｃ_１−４アルキル、（ハロＣ_１−４アルキル）ＮＨ−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２で置換されていてもよい｝
を形成する。

【0108】

一つの実施態様では、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは一緒に＝Ｏを形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、Ｒ^３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ_０−４アルキルを形成するか、または

【化6】

（式中、環Ａは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式５〜７員飽和複素環であり、前記ヘテロ原子は二重結合のα位には位置しない）
を形成する。

【0109】

一つの実施態様では、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは一緒に＝Ｏを形成する。

【0110】

一つの実施態様では、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは一緒に、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成する。

【0111】

一つの実施態様では、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは一緒に、Ｒ^３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ_０−４アルキルを形成する。

【0112】

一つの実施態様では、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは一緒に、Ｒ^３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ_０−４アルキルを形成し、ここで、Ｒ^３ｃはシアノを表す。

【0113】

一つの実施態様では、Ｒ^３ｃは水素を表す。

【0114】

一つの実施態様では、Ｒ^３ｃは、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルまたは−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ_１−６アルキルを表す。

【0115】

一つの実施態様では、Ｒ^３ｃは、ヒドロキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、シアノ、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルを表す。

【0116】

一つの実施態様では、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは一緒に、Ｒ^３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ_０−４アルキルを形成し、ここで、Ｒ^３ｃは、ヒドロキシルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５を表す。

【0117】

一つの実施態様では、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは一緒に、Ｚ配置の＝ＣＨ−Ｃ_１−４アルキルを形成する。

【0118】

一つの実施態様では、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは一緒に、Ｅ配置の＝ＣＨ−Ｃ_１−４アルキルを形成する。

【0119】

一つの実施態様では、本発明は、Ｒ^３ｂがヒドロキシルを表し、Ｒ^３ａがヒドロキシＣ_１−６アルキルを表す式（Ｉ−Ｂ）の化合物に関する。

【0120】

一つの実施態様では、Ｒ^３ｄは水素を表す。

【0121】

一つの実施態様では、Ｒ^９は、
置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、
置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、
置換されていてもよい飽和６員単環式ヘテロシクリル、
１または２個の酸素ヘテロ原子を含有する飽和または芳香族３、４、５員または６員単環式ヘテロシクリル、
１個の酸素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい４員ヘテロシクリル、
１または２個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族６員単環式複素環、
１個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい部分飽和６員単環式ヘテロシクリル、
１個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい飽和４員単環式ヘテロシクリル、
１個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和５員単環式ヘテロシクリル、
１個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和６員単環式ヘテロシクリル、
１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員環と縮合したベンゼン環を含有する二環式ヘテロシクリル、
同じ原子と結合し、かつ、一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式ヘテロシクリルを形成する、２個の置換基で置換された４、５員または６員単環式飽和複素環、
１個の硫黄ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、
１個の硫黄および１個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、
２個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和６員単環式ヘテロシクリル、
４個の窒素ヘテロ原子を含有する芳香族５員単環式ヘテロシクリル、
１個の酸素および２個の窒素ヘテロ原子を含有する芳香族５員単環式ヘテロシクリル、 ２個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、
３個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族５員単環式ヘテロシクリル、
１個の窒素および１個の酸素ヘテロ原子を含有する飽和５員単環式ヘテロシクリル、
１個の窒素および１個の硫黄ヘテロ原子を含有する飽和６員単環式ヘテロシクリル、
２個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和７員単環式ヘテロシクリル、
１個の窒素および１個の酸素ヘテロ原子を含有する飽和７員単環式ヘテロシクリル、および
フェニルまたはナフチル、特に、フェニル
から選択される。

【0122】

一つの実施態様では、Ｒ^９は、置換されていてもよい５員芳香族複素環（例えば、イミダゾリル）、または置換されていてもよい６員芳香族複素環（例えば、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニル）を表す。任意選択の置換基は、Ｃ_１−４アルコキシまたは−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５を表し得る。

【0123】

一つの実施態様では、Ｒ^９は、置換されていてもよい５員芳香族複素環、例えば、イミダゾリルを表す。任意選択の置換基は、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５を表し得る。

【0124】

一つの実施態様では、Ｒ^９は、置換されていてもよい６員芳香族複素環、例えば、ピリジニルまたはピリミジニルを表す。任意選択の置換基は、Ｃ_１−４アルコキシを表し得る。

【0125】

一つの実施態様では、Ｒ^９は、置換されていてもよい５員芳香族または飽和複素環、例えば、イミダゾリル、ピロリジニル、オキサゾリジニルを表す。任意選択の置換基は、＝Ｏ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族単環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはＲ^１６で置換されていてもよい）；または−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５を表し得る。

【0126】

一つの実施態様では、Ｒ^９は、Ｃ_３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、３員飽和ヘテロシクリル（例えば、オキシラニル）、置換されていてもよい５員飽和複素環（例えば、ピロリジノニル）、置換されていてもよい６員芳香族または飽和複素環（例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル）、置換されていてもよい二環式複素環（例えば、１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン）を表す。任意選択の置換基は、＝Ｏ、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、またはＣ_１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−を表し得る。

【0127】

一つの実施態様では、Ｒ^１０は、水素またはＣ_１−６アルキルを表す。

【0128】

一つの実施態様では、Ｒ^１０は水素である。

【0129】

一つの実施態様では、Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６、シアノＣ_１−６アルキル、Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ_１−６アルキル、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３で置換されたＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル、カルボキシル、またはＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルを表す。

【0130】

一つの実施態様では、Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素またはＣ_１−６アルキルを表す。

【0131】

一つの実施態様では、Ｒ^６は、置換されていてもよい６員単環式飽和ヘテロシクリルを表す。例えば、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよい、ピペラジニルもしくはモルホリニルもしくはテトラヒドロピラニル。

【0132】

一つの実施態様では、Ｒ^６は、置換されていてもよい６員単環式芳香族ヘテロシクリルを表す。例えば、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、またはＣ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいピリジニル。

【0133】

一つの実施態様では、Ｒ^１２は、水素、またはＣ_１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルを表す。

【0134】

一つの実施態様では、Ｒ^１３は、ＮまたはＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員単環式ヘテロシクリルを表す。

【0135】

一つの実施態様では、Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、水素またはＣ_１−４アルキルを表す。

【0136】

本発明の一つの実施態様では、ｎは、２に等しい整数を表し；かつ、各Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−を表し；Ｒ^３ａは、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキルを表すか；あるいはＲ^３ａおよびＲ^３ｂは一緒に＝Ｏを形成するか、またはＲ^３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ_０−４アルキルを形成し；Ｒ^３ｃは、ヒドロキシルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５を表し；Ｒ^３ｂは、水素またはヒドロキシルを表し；Ｒ^３ｄは、水素を表し；Ｄは、Ｃ_１−６アルキルで置換されたピラゾリルを表し；Ｒ^９は、置換されていてもよい５員芳香族複素環、例えば、イミダゾリルを表し、Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、水素またはＣ_１−４アルキルを表す。

【0137】

本発明の一つの実施態様では、ｎは、１または２に等しい整数を表し；かつ、各Ｒ^２は、ヒドロキシルまたはＣ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−を表し；Ｒ^３ａは、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキルを表すか；あるいはＲ^３ａおよびＲ^３ｂは一緒に＝Ｏを形成するか、またはＲ^３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ_０−４アルキルであり；Ｒ^３ｃは、ヒドロキシル、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５を表し；Ｒ^３ｂは、水素またはヒドロキシルを表し；Ｒ^３ｄは、水素を表し；Ｄは、Ｃ_１−６アルキルで置換されたモルホリニルまたはピラゾリルを表し；Ｒ^９は、置換されていてもよい５員芳香族複素環、例えば、イミダゾリルを表し、Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれ独立に、水素またはＣ_１−４アルキルを表す。

【0138】

本発明の一つの実施態様では、化合物は、ｎが２に等しい整数を表し；かつ、各Ｒ^２がＣ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−を表し；Ｒ^３ａがヒドロキシル；ヒドロキシＣ_１−６アルキル、例えば、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ；ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、例えば、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ；Ｃ_１−６アルキル、例えば、ＣＨ_３−；Ｒ^９、例えば、イミダゾリルまたは置換イミダゾリルで置換された、Ｃ_１−６アルキル、例えば、−ＣＨ_３；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、例えば、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_３を表すか；あるいはＲ^３ａおよびＲ^３ｂが一緒に＝Ｏを形成するか、またはＲ^３ｃで置換された＝ＣＨ−Ｃ_０−４アルキル、例えば、＝ＣＨ−ＣＨ_２−を形成し；Ｒ^３ｃがヒドロキシルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５を表し；Ｒ^３ｂが水素またはヒドロキシルを表し；Ｒ^３ｄが水素を表し；Ｄが、Ｃ_１−６アルキル、例えば、−ＣＨ_３で置換されたピラゾリルを表し；Ｒ^９が、置換されていてもよい５員芳香族複素環、例えば、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）_２で置換されていてもよいイミダゾリルを表し；Ｒ^１４およびＲ^１５がそれぞれ独立に、水素またはＣ_１−４アルキル、例えば、ＣＨ_３−を表す、式（Ｉ−Ａ）の化合物である。特に、式（Ｉ−Ａ）の化合物では、Ｘ_１はＮであり、Ｘ_２はＮであり、かつ、Ｘ_３はＣＨであるか、またはＸ_１はＣＲ^３ｄであり、Ｘ_２はＮであり、かつ、Ｘ_３はＣＨである。

【0139】

本発明の一つの実施態様では、化合物は、ｎが１または２に等しい整数を表し；かつ、各Ｒ^２がヒドロキシルまたはＣ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−を表し；Ｒ^３ａがヒドロキシル；ヒドロキシＣ_１−６アルキル、例えば、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ；ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、例えば、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ；Ｃ_１−６アルキル、例えば、ＣＨ_３−；Ｒ^９、例えば、イミダゾリルまたは置換イミダゾリルで置換された、Ｃ_１−６アルキル、例えば、−ＣＨ_３；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル、例えば、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_３または−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３を表すか；あるいはＲ^３ａおよびＲ^３ｂが一緒に＝Ｏを形成するか、またはＲ^３ｃで置換された、＝ＣＨ−Ｃ_０−４アルキル、例えば、＝ＣＨ−もしくは＝ＣＨ−ＣＨ_２−を形成し；Ｒ^３ｃがヒドロキシル、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５を表し；Ｒ^３ｂが水素またはヒドロキシルを表し；Ｒ^３ｄが水素を表し；Ｄが、Ｃ_１−６アルキル、例えば、−ＣＨ_３で置換されたモルホリニルまたはピラゾリルを表し；Ｒ^９が、置換されていてもよい５員芳香族複素環、例えば、例えば−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）_２で置換されていてもよいイミダゾリルを表し；Ｒ^１４およびＲ^１５がそれぞれ独立に、水素またはＣ_１−４アルキル、例えば、ＣＨ_３−を表す、式（Ｉ−Ａ）の化合物である。特に、式（Ｉ−Ａ）の化合物では、Ｘ_１はＮであり、Ｘ_２はＮであり、かつ、Ｘ_３はＣＨであるか、またはＸ_１はＣＲ^３ｄであり、Ｘ_２はＮであり、かつ、Ｘ_３はＣＨであるか、またはＸ_１はＣＲ^３ｄであり、Ｘ_２はＣＨであり、かつ、Ｘ_３はＮである。

【0140】

本発明の一つの実施態様では、化合物は、ｎが２に等しい整数を表し；かつ、各Ｒ^２がＣ_１−４アルコキシ、例えば、ＣＨ_３Ｏ−を表し；Ｒ^３ａがヒドロキシＣ_１−６アルキルを表し；Ｒ^３ｂがヒドロキシルを表し；Ｒ^３ｄが水素を表し；ＤがＣ_１−６アルキルで置換されたピラゾリルを表す、式（Ｉ−Ｂ）の化合物である。特に、式（Ｉ−Ｂ）の化合物では、Ｘ_１はＮである。

【0141】

一つの実施態様では、Ｄは、５員単環式芳香族ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、１個以上（例えば、１、２または３個）のＲ^１基で置換されていてもよく、下記のうちの１以上が当てはまる：
ｎが２であること；
Ｒ^２がＣ_１−６アルキルオキシであること；
Ｒ^２が３位および５位に位置すること。

【0142】

一つの実施態様では、Ｄは、ピリジニル、フェニル、ピロリル、ピリミジニルであり、前記環は置換されていてもよく、より詳しくは、Ｄは、ピリジニル、フェニル、ピロリルであり、前記環は置換されていてもよく、かつ、ｎは２であり；さらにより詳しくは、Ｄは、ピリジニル、フェニル、ピロリル、ピリミジニルであり、前記環は置換されていてもよく；ｎは２であり；Ｒ^２はＣ_１−６アルキルオキシであり；いっそうさらに詳しくは、Ｄは、ピリジニル、フェニル、ピロリルであり、前記環は置換されていてもよく；ｎは２であり；Ｒ^２はＣ_１−６アルキルオキシであり、かつ、前記Ｒ^２は３位および５位に位置する。

【0143】

一つの実施態様では、式

【化7】

（式中、ｎ、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｄは本明細書に定義される通りである）
で示される、その任意の互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物が提供される。

【0144】

一つの実施態様では、
Ｒ^２がＣ_１−４アルコキシ（例えば、ＣＨ_３Ｏ−）またはハロゲン（例えば、フルオロ）；特に、Ｃ_１−４アルコキシ（例えば、ＣＨ_３Ｏ−）を表し；かつ
Ｒ^３ａが、ヒドロキシＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、Ｒ^９（例えば、ここで、Ｒ^９は、置換されていてもよい芳香族５員または６員単環式ヘテロシクリル、例えば、置換されていてもよいイミダゾリル、ピリミジニル、またはピラジニルを表す）で置換されたＣ_１−６アルキル（例えば、Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＲ^１０Ｒ^１１（ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびハロＣ_１−６アルキル（例えば、水素、イソ−プロピルまたは−ＣＨ_２ＣＦ_３）から独立に選択される）で置換されたＣ_１−６アルキル（例えば、Ｃ_１−４アルキル）を表す、
式（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、または（Ｉ−Ｇ）の、その任意の互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物が提供される。

【0145】

一つの実施態様では、
Ｒ^２がＣ_１−４アルコキシ（例えば、ＣＨ_３Ｏ−）またはハロゲン（例えば、フルオロを表し）；かつ
Ｒ^３ａがヒドロキシＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）（例えば、−ＣＨ_２ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＣＨ_３）、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨＯＨＣＦ_３）、Ｒ^９（例えば、ここで、Ｒ^９は、置換されていてもよい芳香族５員または６員単環式ヘテロシクリル、例えば、非置換イミダゾリル（例えば、イミダゾール−２−イル）、非置換ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル）、非置換ピラジニル、または−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２で置換されたイミダゾリルを表す）で置換されたＣ_１−４アルキル（例えば、メチル）、−ＮＲ^１０Ｒ^１１（ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は水素を表し、他方はＣ_１−６アルキル、例えば、−ＣＨ_３または−ＣＨ（ＣＨ_３）_２を表す）で置換されたＣ_１−４アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−）を表す（例えば、Ｒ^３は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２を表す）、
式（Ｉ−Ｃ）または式（Ｉ−Ｄ）の、その任意の互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物が提供される。

【0146】

一つの実施態様では、
Ｒ^２がＣ_１−４アルコキシ（例えば、ＣＨ_３Ｏ−）またはハロゲン（例えば、フルオロ）を表し；かつ
Ｒ^３ａが、ヒドロキシＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（ここで、各Ｃ_１−６アルキルは、１または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）（例えば、−ＣＨ_２ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＣＨ_３）、ヒドロキシハロＣ_１−６アルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨＯＨＣＦ_３）、Ｒ^９（例えば、ここで、Ｒ^９は、置換されていてもよい芳香族５員または６員単環式ヘテロシクリル、例えば、置換されていてもよいイミダゾリル、ピリミジニル、またはピラジニルを表す）で置換されたＣ_１−６アルキル（例えば、Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＲ^１０Ｒ^１１（ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびハロＣ_１−６アルキル（例えば、水素、イソ−プロピルまたは−ＣＨ_２ＣＦ_３）から独立に選択される）で置換されたＣ_１−６アルキル（例えば、Ｃ_１−４アルキル）を表す、
式（Ｉ−Ｃ）の、その任意の互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物が提供される。

【0147】

一つの実施態様では、
Ｒ^２がＣ_１−４アルコキシ（例えば、ＣＨ_３Ｏ−）またはハロゲン（例えば、フルオロ）を表し；かつ
Ｒ^３ａが、−ＮＲ^１０Ｒ^１１（ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびハロＣ_１−６アルキル（例えば、水素、イソ−プロピルまたは−ＣＨ_２ＣＦ_３）から独立に選択される）で置換されたＣ_１−６アルキル（例えば、Ｃ_１−４アルキル）を表す（例えば、Ｒ^３ａは、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２を表す）、
式（Ｉ−Ｄ）の、その任意の互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物が提供される。

【0148】

一つの実施態様では、化合物は、式（Ｉ−Ｃ）：

【化8】

（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、本明細書で定義される通りである）
の化合物である。

【0149】

一つの実施態様では、本発明は、下記化合物

【化9】

のいずれか１つ、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物に関する。

【0150】

一つの実施態様では、本発明は、下記化合物

【化10】

のいずれか１つ、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物に関する。

【0151】

疑念を避けるため、１つの置換基の一般的かつ具体的選択肢、実施態様および例のそれぞれは、可能であれば、本明細書に定義される１以上の、好ましくは、総ての他の置換基の一般的かつ具体的選択肢、実施態様および例のそれぞれと組み合わせることができ、また、このような実施態様は総て本出願に包含されると理解すべきである。

【0152】

以上または以下で式（Ｉ）の化合物という場合には、それは式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物を意味する。

【0153】

式（Ｉ）の化合物の製造方法
本出願の他の総ての節と同様にこの節でも、文脈がそうではないことを示さない限り、式（Ｉ）という場合には、本明細書に定義される他の総てのそのサブグループおよび例も含む。

【0154】

一般に、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、下記反応スキーム１に従って製造することができる。

【化11】

【0155】

スキーム１では、下記の反応条件が当てはまる：
１：適切なメチル化剤（例えば、ＭｅＭｇＢｒ、トリメチルボロキシンまたはｎＢｕ_３ＳｎＭｅ）；適切な触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４またはＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２）；適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジオキサンおよび水）；場合により適切な塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）の存在下；ここで、Ｗ_１は、適切な脱離基、例えば、ハロゲン、例えば、クロロである；
２：適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）；および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下、ここで、式（ＩＶ）の中間体のＺ_１は、−ＣＨ_２−Ｂｒまたは−ＣＨ（＝Ｏ）である；
３：適切な触媒（例えば、Ｐｄ（Ｐｈ_３）_４）、適切な塩基（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３）および適切な溶媒（例えば、ジオキサンおよび水）の存在下；
４：Ｃｓ_２ＣＯ_３、適切な触媒（例えば、Ｐｄ（３，５，３’５’−ＯＭｅ−ｄｂａ）_２）、適切な配位子（例えば、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下、ここで、式（ＶＩ）の中間体のＷ_２は、適切な脱離基、例えば、ハロゲン、例えば、ブロモである；
５：適切な塩基（例えば、ブチルリチウム）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下、ここで、Ｗ_３は、適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、クロロなどを表す；
６：適切な塩基（例えば、ブチルリチウム）、および適切な溶媒（例えば、−ＴＨＦ）の存在下、ここで、Ｗ_３は、適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモなどを表し、かつ、Ｒ^３’は、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを表す。この反応はまた、反応体の保護形態、すなわち、Ｗ_３−Ｒ^３’−Ｐ（ここで、Ｐは、適切な保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である）を用いて行い、その後、適切な試薬（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム）または適切な酸（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下などの適切な脱保護反応を行うことができる。

【0156】

式（Ｉ−Ａ）の化合物はまた、下記反応スキーム２に従って製造することもできる。

【化12】

【0157】

スキーム２では、下記の反応条件が当てはまる：
１：ＣＯ雰囲気下、適切な溶媒(例えば、適切なアルコール、例えば、メタノール）の存在下、ここで、パラジウム触媒は、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２またはＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２であり、適切な配位子は、例えば、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンである、場合により適切な塩基（例えば、酢酸カリウムまたはトリエチルアミン）の存在下；
２：適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下；
３：適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下；
４：適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下；
５：適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）の存在下；
６：適切な触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下；
７：適切な溶媒（例えば、トルエン）の存在下；
８：適切な触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、および適切な溶媒（例えば、トルエン）の存在下、およびさらに適切な酸（例えば、塩酸水溶液）の存在下；
９：適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下。

【0158】

式（Ｉ−Ａ）の化合物はまた、下記反応スキーム３に従って製造することもできる。

【化13】

【0159】

スキーム３では、下記の反応条件が当てはまる：
１：適切なルイス酸(例えば、トリメチルアルミニウム）、および適切な溶媒（例えば、トルエン）の存在下；
２：適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）の存在下；
３：適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）、およびアルコール（例えば、メタノールなど）の存在下；
４：適切なルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム）、および適切な溶媒（例えば、トルエンなど）の存在下；ここで、Ｐは適切な保護基、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ（ＣＨ_３）_３を表す；
５：適切な酸（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール、またはジクロロメタン）の存在下；
６：Ｍｇおよび適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）または適切なアルコール（例えば、メタノール）の存在下；またはＨ_２および適切な触媒（例えば、パラジウム／炭素）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下；
７：適切な酸（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール、またはジクロロメタン）の存在下。

【0160】

式（Ｉ−Ａ）の化合物はまた、下記反応スキーム４に従って製造することもできる。

【化14】

【0161】

スキーム４では、下記の反応条件が当てはまる：
１：Ｍｇおよび適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）もしくは適切なアルコール（例えば、メタノール）の存在下；またはＨ_２および適切な触媒（例えば、パラジウム炭素）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下；
２：適切な還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化リチウムアルミニウム）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下；
３：適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）の存在下；
４−５−６：場合により適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウム）、および場合により適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下、ここで、Ｐは、適切な保護基、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ（ＣＨ_３）_３を表す｛工程４では、

【化15】

は、Ｒ^９の定義の範囲内の（非置換型または置換型の）適切な窒素含有環を表す。工程４の反応はまた、

【化16】

の適切な塩を用いて行うこともできる｝；
７：適切な酸（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール、またはジクロロメタン）の存在下。

【0162】

式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物はまた、下記反応スキーム５に従って製造することもできる。

【化17】

【0163】

スキーム５では、下記の反応条件が当てはまる：
１：適切な溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下；
２：適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下；
３：適切な塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）の存在下、ここで、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙはＣ_１−４アルキルを表し、かつ、Ｒ^ｚはＣ_１−４アルキルまたはフェニルを表し、例えば、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙはＣＨ_３を表し、かつ、Ｒ^ｚはＣ（ＣＨ_３）_３またはフェニルを表し、かつ、Ｗ_４は、適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモを表す；
４：適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下。

【0164】

式（ＩＩ−ａ）の中間体はまた、下記反応スキーム６に従って製造することができる。

【化18】

【0165】

スキーム６では、下記の反応条件が当てはまる：
１：適切な触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、適切な配位子（例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスホニウムテトラフルオロボレート）、適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下、ここで、Ｗ_５は、適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモを表す；
２：ブロミジックアシッド(bromidic acid)および適切な溶媒（例えば、酢酸）の存在下；
３：適切な触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、エチレングリコールジメチルエーテルおよび水）の存在下；
４：適切な塩素化剤（例えば、ＰＯＣｌ_３）および適切な溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下；
５：適切な塩素化剤（例えば、ＰＯＣｌ_３）、および適切な溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下；
６：適切な触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、エチレングリコールジメチルエーテルおよび水）の存在下；
７：適切な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下、ここで、Ｗ_１は、上記で定義される通りである。

【0166】

式（ＩＩ−ｂ）の中間体は、下記反応スキーム７に従って製造することができる。

【化19】

【0167】

スキーム７では、下記の反応条件が当てはまる：
１：メルドラム酸およびオルトギ酸トリエチル、ならびに適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下；
２：ジフェニルエーテルまたはダウサムＡの存在下；
３：Ｎ−ブロモ−スクシンイミド、および酢酸の存在下；
４：塩化ホスホリル、および適切な溶媒（例えば、クロロホルム）の存在下；
５：ａ）

【化20】

、適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウム）、適切な触媒（例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサンおよび水）の存在下；または
ｂ）代わりに、式（ＩＶ）の中間体は、ブロモ誘導体とＤを、適切な溶媒（例えば、トルエン）中、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム）、配位子（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ））、および触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）の存在下で反応させることによって製造してもよい；
６：
ａ）適切な触媒（例えば、ラネーニッケル）、およびＨ_２、適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール、およびテトラヒドロフラン）の存在下；または
ｂ）適切な触媒（例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２）、および適切な金属水酸化物（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）の触媒的加水分解による水素生成の存在下、二座配位子（例えば、１，２−ビス（ジメチルアミノ）エタン）の存在下、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン中。好ましくは、この反応は、不活性雰囲気（例えば、アルゴン雰囲気）下で行われる；
７：適切な酸（例えば、ＨＣｌ）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下；
８：適切な脱離基導入剤（例えば、塩化ホスホリル）、および場合により適切な溶媒（例えば、クロロホルム）の存在下。

【0168】

式（ＩＩ−ｃ）の中間体は、下記反応スキーム８に従って製造することができる。

【化21】

【0169】

スキーム８では、下記の反応条件が当てはまる：
１：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、および適切な溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下；
２：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、およびＢｕＬｉの存在下で塩基として使用されるテトラメチレンジアミンの存在下；
３：適切な溶媒（例えば、トルエン）中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下；
４：適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下；
５：Ｎ−ブロモスクシンイミド、および適切な酸（例えば、酢酸）の存在下；
６：ＰＯＣｌ_３および適切な溶媒（例えば、ＣＨＣｌ_３）の存在下；
７：適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウム）、適切な触媒（例えば、ＰｄＣｌ_２（ｐｄｄｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２、および適切な溶媒（例えば、ジオキサンおよび水）の存在下；
８：触媒（例えば、ラネーニッケル）、およびＨ_２、適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール、およびテトラヒドロフラン）の存在下；
９：ＡｌＣｌ_３、および適切な溶媒（例えば、ジクロロエタン）の存在下；
１０：脱離基導入剤（例えば、フェニルトリフルイミド）、および適切な溶媒（例えば、トルエン）の存在下；または適切な溶媒または溶媒混合物（例えば、ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物)中、フェニルトリフルイミド、および適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下。

【0170】

前記中間体のいくつかは、R. Morgentin et al., Tetrahedron 64 (2008) 2772-2782に記載されている。

【0171】

（Ｉ−Ａ）の化合物に関して上記した反応のうちどれが式（Ｉ−Ｂ）の化合物にも適用可能であるかを認識することは当業者の知識の範囲内にあると考えられる。

【0172】

どの条件で、また、分子のどの部分に保護基が適当であり得るかを認識することは当業者の知識の範囲内にあると考えられる。例えば、Ｒ^１置換基もしくはＤ部分上の保護基、またはＲ^３ａ置換基もしくはＲ^２置換基上の保護基、またはそれらの組合せ。当業者ならばまた、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルまたは

【化22】

または−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２（Ｃ（ＣＨ_３）_３）または−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３など、実現可能性の最も高い保護基を認識することができると考えられる。当業者はまた、例えば、適切な酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、または適切な塩、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムなど、実現可能性の最も高い脱保護反応条件を認識することができると考えられる。

【0173】

当業者はまた、Ｒ^１がＣ（＝Ｏ）−モルホリニルを表す場合には、前記Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＳＯ_２−４−メチルフェニルから、水素化ナトリウム、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で製造され得ることを認識することができると考えられる。または、Ｒ^１が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニルを表す場合には、前記Ｒ^１は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_３から、モルホリン、および適切な溶媒（例えば、１−メチル−２−ピロリジノン）の存在下で製造され得る。または、Ｒ^１がヒドロキシルＣ_１−６アルキル、例えば、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨを表す場合には、前記Ｒ^１は対応するアルコキシカルボニル中間体、例えば、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３から、ヘキサン中、Ｄｉｂａｌ−Ｈ １Ｍ、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で製造され得る。

【0174】

本発明はまた、重水素化化合物も含んでなる。これらの重水素化化合物は、合成工程中に適当な重水素化中間体を用いることによって製造することができる。例えば、下記の式（ＶＩ）：

【化23】

の中間体は、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下でヨードメタン−Ｄ３と反応させることによって、下記の式（ＶＩ）：

【化24】

の中間体に変換することができる。

【0175】

本発明の化合物はまた、当技術分野で公知の反応または官能基変換によって互いに変換することもできる。

【0176】

例えば、Ｒ^１がテトラヒドロピラニルを表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、またはアルコール、例えば、メタノール、イソプロパノールなど）の存在下で、適切な酸（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）と反応させることによって、Ｒ^１が水素を表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0177】

Ｒ^１またはＲ^３ａがモノハロアルキルを表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、場合により適切な塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＫ_２ＣＯ_３または水素化ナトリウム）の存在下、および場合により適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノン）の存在下で適切な環部分と反応させることによって、Ｒ^１またはＲ^３ａが、上記で定義され、かつ、窒素原子によりＣ_１−６アルキル部分に連結されている環部分で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0178】

Ｒ^１またはＲ^３ａがＣ_１−６アルキル−ＯＨを表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下および触媒量のアルコール（例えば、エタノール）の存在下で三フッ化ジエチルアミノ硫黄と反応させることによって、Ｒ^１またはＲ^３ａがＣ_１−６アルキル−Ｆを表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。同様に、Ｒ^１またはＲ^３ａが、Ｒ^６またはＲ^９（ここで、前記Ｒ^６またはＲ^９はＯＨで置換されている）で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で三フッ化ジエチルアミノ硫黄と反応させることによって、Ｒ^１またはＲ^３ａが、Ｒ^６またはＲ^９（ここで、前記Ｒ^６またはＲ^９はＦで置換されている）で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0179】

Ｒ^１またはＲ^３ａが、Ｒ^６またはＲ^９（ここで、前記Ｒ^６またはＲ^９は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されている）で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で適切な還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ_４）と反応させることによって、Ｒ^１またはＲ^３ａが、Ｒ^６またはＲ^９（ここで、前記Ｒ^６またはＲ^９は−ＣＨ_２−ＯＨで置換されている）で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0180】

Ｒ^３ａが、１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イルで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下でヒドラジン一水和物と反応させることによって、Ｒ^３ａが、アミノで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0181】

Ｒ^１またはＲ^３ａが、アミノで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下でＣｌ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルと反応させることによって、Ｒ^１またはＲ^３ａが、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0182】

Ｒ^１またはＲ^３ａが、ハロで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、アミノを大過剰で使用するかまたは適切な塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは１−メチル−ピロリジノン）の存在下で、ＮＨＲ^４Ｒ^５またはＮＨＲ^１０Ｒ^１１と反応させることによって、Ｒ^１またはＲ^３ａが、ＮＲ^４Ｒ^５またはＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0183】

Ｒ^１が水素を表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはＫ_２ＣＯ_３またはトリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノ−ピリジンまたはジイソプロピルアミン）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルまたはジクロロメタン）の存在下で、ポリハロＣ_１−６アルキル−ＷまたはポリヒドロキシＣ_１−６アルキル−ＷまたはＣ_１−６アルキル−ＷまたはＷ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５またはＷ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル（ここで、Ｗは適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモなどを表す）と反応させることによって、Ｒ^１がポリハロＣ_１−６アルキルまたはポリヒドロキシＣ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５または−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルを表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0184】

Ｒ^１が水素を表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物はまた、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下でＷ−Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２（Ｃ（ＣＨ_３）_３）と反応させることによって、Ｒ^１がＣ_１−６アルキル−ＯＨを表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することもできる。当業者ならば、この工程の後に、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中での適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）との反応、または適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下でのフッ化テトラブチルアンモニウムとの反応を実現することができる。

【0185】

Ｒ^１が水素を表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物はまた、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール）の存在下でＣ_１−６アルキル−ビニルスルホンと反応させることによるか、あるいは適切な脱プロトン化剤（例えば、ＮａＨ）、および適切な溶媒（例えば、ジメチホルムアミド(dimethyformamide)の存在下でＣ_１−６アルキル−２−ブロモエチルスルホンと反応させることによって、Ｒ^１が、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルで置換されたエチルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0186】

Ｒ^１が水素を表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物はまた、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で

【化25】

と反応させることによって、Ｒ^１が

【化26】

を表す式（Ｉ）の化合物に変換することもできる
（ここで、

【化27】

は、Ｒ^６の定義の範囲内の適切な窒素含有環を表す）。

【0187】

Ｒ^１が、Ｒ^６（ここで、前記Ｒ^６は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されている）で置換されたＣ_１−６アルキルを表すか、またはＲ^３が、Ｒ^９（ここで、前記Ｒ^９は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されている）で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な酸（例えば、ＨＣｌ）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサン、アセトニトリル、またはアルコール、例えば、イソプロピルアルコール）と反応させることによって、Ｒ^６またはＲ^９が非置換型である式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ^１が、Ｒ^６（ここで、前記Ｒ^６は、−ＣＨ_２−ＯＨで置換された、窒素原子を含んでなる環部分である）で置換されたＣ_１−６アルキルを表すか、またはＲ^３ａが、Ｒ^９（前記Ｒ^９は、−ＣＨ_２−ＯＨで置換された、窒素原子を含んでなる環部分である）で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で水酸化ナトリウムと反応させることによって、Ｒ^６またはＲ^９が非置換型である式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

【0188】

Ｒ^１が、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキルを表すか、またはＲ^３ａが、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物（ここで、前記Ｒ^６または前記Ｒ^９は非置換型である）は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で、Ｗ−Ｃ_１−６アルキル（ここで、Ｗは上記に定義される通り）と反応させることによって、前記Ｒ^６または前記Ｒ^９がＣ_１−６アルキルで置換されている式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0189】

Ｒ^１またはＲ^３ａがヒドロキシＣ_１−６アルキルを表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で、デス−マーチン−ペルヨージナンと反応させることによって、対応するカルボニル化合物に変換することができる。

【0190】

Ｒ^１が、Ｒ^６で置換されたＣ_１−６アルキルを表すか、またはＲ^３ａが、Ｒ^９で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物（ここで、前記Ｒ^６または前記Ｒ^９は、Ｃ_１−６アルキル−ハロで置換されている）は、適切な溶媒（例えば、水またはアルコール、例えば、エタノール）の存在下でシアン化ナトリウムと反応させることによって、前記Ｒ^６または前記Ｒ^９がＣ_１−６アルキル−ＣＮで置換されている式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0191】

Ｒ^１が、Ｒ^６（ここで、前記Ｒ^６は非置換型である）で置換されたＣ_１−６アルキルを表すか、またはＲ^３ａが、Ｒ^９（ここで、前記Ｒ^９は非置換型である）で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、またはアルコール、例えば、メタノール）の存在下で、ホルムアルデヒドまたはアセトンおよびＮａＢＨ_３ＣＮと反応させることによって、Ｒ^６またはＲ^９が−ＣＨ_３または−ＣＨ（ＣＨ_３）_２で置換されている式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0192】

Ｒ^１が、ＯＨで置換されたＲ^６置換基を含有するか、またはＲ^３ａが、ＯＨで置換されたＲ^９置換基を含有する、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下でＷ−Ｃ_１−６アルキルと反応させることによって、Ｒ^６またはＲ^９置換基がＣ_１−６アルキルオキシで置換されている式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0193】

Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキルオキシで置換されたＲ^６置換基を含有するか、またはＲ^３ａが、Ｃ_１−６アルキルオキシで置換されたＲ^９置換基を含有する、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な酸（例えば、塩酸）と反応させることによって、Ｒ^６またはＲ^９置換基が−ＯＨで置換されている式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

【0194】

Ｒ^１が、ハロで置換されたＲ^６置換基を含有するか、またはＲ^３ａが、ハロで置換されたＲ^９置換基を含有する、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な溶媒(sovent)（例えば、１−メチル−ピロリジノン)中でＮＨＲ^１４Ｒ^１５と反応させることによって、Ｒ^６またはＲ^９置換基が−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されている式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0195】

Ｒ^３ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下でＬｉＯＨと反応させることによって、Ｒ^３ａが、ＣＯＯＨで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。Ｒ^３ａが、ＣＯＯＨで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、前記式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切なペプチドカップリング試薬（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）および適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下でＮＨ（Ｓｉ（ＣＨ_３）_３）_２またはＭｅＮＨ_３^＋Ｃｌ⁻またはＮＨＲ^１０Ｒ^１１と反応させることによって、Ｒ^３ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ_３または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。Ｒ^３ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物はまた、Ｎ_２下、適切な溶媒（例えば、トルエンおよびヘプタン）の存在下でエチレンジアミンおよびトリメチルアルミニウムと反応させることによって、Ｒ^３ａが、４，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−イルで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することもできる。Ｒ^３ａが、ＣＯＯＨで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物はまた、カルボニルジイミダゾールおよび適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下でジメチルヒドロキシルアミンと反応させることによって、Ｒ^３ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）（ＯＣＨ_３）で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することもできる。

【0196】

Ｒ^３ａが、

【化28】

で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサンまたは水）と反応させることによって、Ｒ^３ａが、２個のＯＨで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。Ｒ^３ａが、

【化29】

で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、これらの式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物はまた、場合により適切な塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはＮａ_２ＣＯ_３またはトリエチルアミン）、適切な添加剤(例えば、ＫＩ）の存在下、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはアルコール、例えば、１−ブタノールまたはエタノール）の存在下で、場合により塩の形態のＮＨ_２Ｒ^１０Ｒ^１１（例えば、ＮＨＲ^１０Ｒ^１１＋Ｃｌ⁻）と反応させることによって、Ｒ^３ａが、ＯＨとＮＲ^１０Ｒ^１１で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することもできる。

【0197】

Ｒ^３ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−３アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）の存在下でヨードメタンおよびＭｇ粉末と反応させることによって、Ｒ^３が、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＯＨで置換されたＣ_１−３アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0198】

Ｒ^３ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−５アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で適切な還元剤(例えば、ＬｉＡｌＨ_４）と反応させることによって、Ｒ^３が、−ＯＨで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0199】

Ｒ^３ａが、ＯＨで置換されたＣ_１−５アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な塩基（例えば、ＮａＨ）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下でＣｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルと反応させることによって、Ｒ^３ａが、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−５アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0200】

Ｒ^３ａが−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２を表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、過マンガン酸カリウム、および適切な溶媒（例えば、アセトンまたは水）と反応させることによって、Ｒ^３ａが−ＣＨ_２−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−ＯＨを表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0201】

Ｒ^３ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−４アルキルで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な塩基（例えば、ピリジン）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、エタノール）の存在下で、ヒドロキシルアミンと反応させることによって、Ｒ^３ａが、−Ｃ（Ｃ_１−４アルキル）＝Ｎ−ＯＨで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0202】

Ｒ^３ａが、ＮＨ_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切なペプチドカップリング試薬（例えば、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド）の存在下、場合により適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、対応するＣＯＯＨ類似体、例えば、Ｒ^６−ＣＯＯＨまたはＣＦ_３−Ｃ（ＣＨ_３）（ＯＨ）−ＣＯＯＨなどと反応させることによって、Ｒ^３ａが、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６で、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ポリヒドロキシＣ_１−６アルキルで、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ_１−６アルキルで、または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ポリヒドロキシポリハロＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。Ｒ^３ａが、ＮＨ_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、前記式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物はまた、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で無水トリフルオロ酢酸と反応させることによって、Ｒ^３ａが、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ_３で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することもできる。Ｒ^３ａが、ＮＨ_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、前記式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物はまた、適切な塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）の存在下で、ポリハロＣ_１−６アルキル−Ｗ（ここで、Ｗは上記に定義される通り、例えば、ヨード−２−フルオロエタン）と反応させることによって、Ｒ^３が、−ＮＨ−ポリハロＣ_１−６アルキル、例えば、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｆで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。

【0203】

Ｒ^３ａが、シアノで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で、アジ化ナトリウムおよびＮＨ_４^＋Ｃｌ⁻と反応させることによって、Ｒ^３が、テトラゾリルで置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

【0204】

Ｒ^３が−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨを表す式（Ｉ）の化合物は、ＣｕＩおよび適切な塩基（例えば、ジイソプロピルアミン）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン(tetraydrofuran)）の存在下でアジド酢酸エチルと反応させることによって、Ｒ^３ａが

【化30】

を表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0205】

Ｒ^３ａが−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨを表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な触媒（例えば、ＣｕＳＯ_４およびＬアスコルビン酸ナトリウム）、適切な酸（例えば、酢酸）、および適切な溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下でアジ化ナトリウムおよびホルムアルデヒドと反応させることによって、Ｒ^３ａが

【化31】

を表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0206】

Ｒ^３ａがＣ_２−６アルキニルを表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な触媒（例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）、適切な補助触媒（例えば、ＣｕＩ）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）の存在下で、Ｗ−Ｒ^９（ここで、Ｗは上記に定義される通り）と反応させることによって、Ｒ^３ａが、Ｒ^９で置換されたＣ_２−６アルキニルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0207】

Ｒ^３ａが、ハロで置換されたＲ^９を含んでなる、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、１−メチル−２−ピロリジノン）の存在下でＮＨＲ^１４Ｒ^１５と反応させることによって、Ｒ^３ａが、−ＮＲ^１４Ｒ^１５で置換されたＲ^９を含んでなる、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0208】

Ｒ^３ａがＣ_２−６アルキニルを含んでなる式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な触媒（例えば、パラジウム炭素、および適切な溶媒（例えば、酢酸エチル）の存在下で水素化して、Ｒ^３ａがＣ_２−６アルキルを含んでなる式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物とすることができる。

【0209】

Ｒ^３ａがＣ_２−６アルキニルを含んでなる式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な触媒（例えば、リンドラー(Lindlar)触媒）、および適切な溶媒（例えば、酢酸エチル）の存在下で水素化して、Ｒ^３ａがＣ_２−６アルケニルを含んでなる式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物とすることができる。

【0210】

Ｒ^３ａが、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ_１−６アルキル）_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下でブロモトリメチルシランと反応させることによって、Ｒ^３ａが、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0211】

Ｒ^９置換基が＝Ｏで置換されている式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で適切な還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ_４）と反応させることによって、対応する還元型のＲ^９置換基に変換することができる。

【0212】

Ｒ^３ａが−ＮＨＲ^１０を含んでなる式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下で対応するＷ−（Ｃ＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（ここで、Ｗは適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、クロロなどを表す）と反応させることによって、Ｒ^３ａが、−ＮＲ^１０−（Ｃ＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを含んでなる、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0213】

Ｒ^３ａが、ＮＲ^１０（ベンジル）で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下でクロロギ酸１−クロロエチルと反応させることによって、Ｒ^３ａが、ＮＨＲ^１０で置換されたＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0214】

Ｒ^１が非置換ピペリジンを表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下でヨードメタンと反応させることによって、Ｒ^１が１−メチル−ピペリジンを表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0215】

Ｒ^１が水素を表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム）、および適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下で、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−Ｗ（ここで、Ｗは適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモなどを表す）と反応させることによって、Ｒ^１が、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを表す、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0216】

Ｒ^２がハロ、例えば、ブロモを表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な触媒（例えば、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）および適切な配位子（例えば、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）の存在下、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で、シアン化亜鉛と反応させることによって、Ｒ^２がシアノを表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0217】

前記Ｒ^２置換基がシアノである場合、ＮＨ_３およびニッケルの存在下で水素化することによって−ＣＨ_２−ＮＨ_２に変換することができる。

【0218】

Ｒ^２が−ＯＣＨ_３を表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で三臭化ホウ素と反応させることによって、Ｒ^２が−ＯＨを表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0219】

Ｒ^２が−ＯＨを表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム）、および適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下でメチルヨウ素(methyl iodine)と反応させることによって、Ｒ^２が−ＯＣＨ_３を表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0220】

Ｒ^２が水素を表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミケタールと反応させることによって、Ｒ^２が−ＣＨＯＨ−ＣＦ_３を表す式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換することができる。

【0221】

Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂが一緒に＝Ｏを形成する式（Ｉ−Ａ）の化合物は、例えば、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、適切な溶媒または溶媒混合物（例えば、メタノール／ジクロロメタンの混合物）の存在下で、当業者に知られている適切な任意の還元反応を用いることによって、対応するアルコールへと還元することができる。好ましくは、この反応は、不活性雰囲気（例えば、アルゴン雰囲気）下、０℃で行われる。

【0222】

Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂが一緒に＝Ｏを形成する式（Ｉ−Ａ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、適切なシアン化物源（例えば、シアノホスホン酸ジエチル）、および適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂが一緒に＝ＣＨ−ＣＮを形成する式（Ｉ−Ａ）の化合物に変換することができる。好ましくは、この反応は、不活性雰囲気（例えば、アルゴン雰囲気）下、０℃で行われる。

【0223】

本発明のさらなる側面は、本明細書に定義される式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物を製造するための方法であり、その方法は、
（ｉ）式：

【化32】

の中間体とＷ_３−Ｒ^３’（ここで、Ｗ_３は、適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモなどを表し、Ｒ^３’は、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを表す）を、適切な塩基（例えば、ブチルリチウム）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン(tetyrhydrofuran)）の存在下で反応させること；
（ｉｉ）式：

【化33】

の中間体とＲ^９−Ｃ_１−６アルキル−Ｗ_３（ここで、Ｗ_３は、適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモなどを表す）を、適切な塩基（例えば、ブチルリチウム）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン(tetyrhydrofuran)）の存在下で反応させること；
（ｉｉｉ）式：

【化34】

の中間体と式（ＸＩ）：

【化35】

の中間体を、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で反応させること；
（ｉｖ）式：

【化36】

の中間体と式：

【化37】

の中間体を、適切な溶媒（例えば、トルエン）の存在下で反応させること；
（ｖ）式：

【化38】

の中間体と式：

【化39】

の中間体を、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で反応させること；
（ｖｉ）式：

【化40】

の中間体とＮＨＲ^１４Ｒ^１５を、適切なルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム）、および適切な溶媒（例えば、トルエン）の存在下で反応させること；
（ｖｉｉ）式：

【化41】

（式中、Ｐは、適切な保護基、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ（ＣＨ_３）_３を表す）の中間体を、適切な酸（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール、またはジクロロメタン）の存在下で脱保護すること；
（ｖｉｉｉ）式：

【化42】

の中間体を、適切な酸（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール、またはジクロロメタン）の存在下で脱保護すること；
（ｉｘ）式：

【化43】

の化合物を、適切な溶媒（例えば、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）中、適切な還元剤（例えば、ＢＨ_３．Ｍｅ_２またはＮａＢＨ_４）で変換すること；
（ｘ）式：

【化44】

の化合物を、適切な還元剤（例えば、Ｍｇ）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）または適切なアルコール（例えば、メタノール）で変換すること；
（ｘｉ）式：

【化45】

の中間体を、Ｍｇおよび適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）もしくは適切なアルコール（例えば、メタノール）の存在下；またはＨ_２および適切な触媒（例えば、パラジウム炭素）、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で反応させること；
（ｘｉｉ）式：

【化46】

の化合物を、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下、適切な還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム）で変換すること；
（ｘｉｉｉ）式：

【化47】

の中間体と式：

【化48】

の適切な塩基またはＮＨＲ^１０Ｒ^１１を、場合により適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウム）、および場合により適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させること、この反応はまた、

【化49】

〔Ｒ^９の定義の範囲内の適切な窒素含有環（非置換または置換）〕の適切な塩を用いて行うこともできる；
（ｘｉｖ）式：

【化50】

（式中、Ｐは、適切な保護基、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ（ＣＨ_３）_３を表す）の中間体を、適切な酸（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）、および適切な溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノール、またはジクロロメタン）の存在下で脱保護すること；
（ｘｖ）式：

【化51】

の中間体と式：

【化52】

の中間体を、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で反応させること；
（ｘｖｉ）式（ＸＸ）または（ＸＸＩ）：

【化53】

(式中、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙはＣ_１−４アルキルを表し、かつ、Ｒ^ｚはＣ_１−４アルキルまたはフェニルを表し、例えば、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙはＣＨ_３を表し、かつ、Ｒ^ｚはＣ（ＣＨ_３）_３またはフェニルを表す）の中間体とフッ化テトラブチルアンモニウムを、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で反応させること
（ここで、前記の変数は本明細書に定義される通り）；および場合により、その後に式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）のある化合物を式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の別の化合物に変換すること
を含んでなる。

【0224】

その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または誘導体
本出願の他の総ての節と同様にこの節でも、文脈がそうではないことを示さない限り、式（Ｉ）という場合には、本明細書に定義される他の総てのそのサブグループ、選択肢、実施態様および例も含む。

【0225】

特に断りのない限り、特定の化合物をさす場合には、例えば後述されるような、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態、好ましくは、そのイオン形態または塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、そのイオン形態または塩または互変異性体または溶媒和物または保護形態、いっそうより好ましくは、その塩または互変異性体または溶媒和物も含む。式（Ｉ）の多くの化合物は、塩、例えば、酸付加塩、またはある特定の場合には、有機塩基および無機塩基の塩、例えば、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩の形態で存在し得る。このような塩は総て、本発明の範囲内にあり、式（Ｉ）の化合物という場合には、それらの化合物の塩形態も含む。「誘導体」という場合には、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態も含むと考えられる。

【0226】

本発明の一つの側面によれば、本明細書に定義される化合物またはその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物が提供される。本発明のさらなる側面によれば、本明細書に定義される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブループという場合には、それらの化合物の塩または溶媒和物または互変異性体またはＮ−オキシドもそれらの範囲内に含む。

【0227】

本発明の化合物の塩形態は一般に薬学的に許容可能な塩であり、薬学的に許容可能な塩の例はBerge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts," J.Pharm. Sci., Vol. 66, 1-19頁に記載されている。しかしながら、薬学的に許容可能なものではない塩が中間体形態として製造されてもよく、これらの中間体形態はその後、薬学的に許容可能な塩に変換することができる。例えば、本発明の化合物の精製または分離に有用であり得るこのような薬学的に許容可能なものではない塩形態も、本発明の一部をなす。

【0228】

本発明の塩は、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (編), Camille G. Wermuth (編), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388頁, 2002年8月に記載されている方法などの通常の化学法により、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸型または遊離塩基型を、水中または有機溶媒中、または両者の混合物中で適当な塩基または酸と反応させることにより製造することができ、一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が用いられる。本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａに応じて一塩または二塩として存在し得る。

【0229】

酸付加塩は、無機および有機双方の多様な酸で形成できる。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、酪酸、（＋）樟脳酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−二スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン−２−スルホン酸）、ナフタレン−１，５−二スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸および吉草酸からなる群から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂により形成される塩が挙げられる。

【0230】

塩の１つの特定の群は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸から形成される塩からなる。酸付加塩の別の群としては、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ−乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩酸、グルタミン酸、ＤＬ−リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸および酒石酸から形成される塩を含む。

【0231】

化合物が陰イオン性であるか、または陰イオン性となり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ⁻となり得る）を有する場合には、塩は、適切な陽イオンを伴って形成できる。適切な無機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、Ｎａ^＋およびＫ^＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ^２＋およびＭｇ^２＋などのアルカリ土類金属陽イオン、ならびにＡｌ^３＋などの他の陽イオンが挙げられる。適切な有機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ_４^＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ_３Ｒ^＋、ＮＨ_２Ｒ_２^＋、ＮＨＲ_３^＋、ＮＲ_４^＋）が挙げられる。

【0232】

いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸に由来するものが挙げられる。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例として、Ｎ（ＣＨ_３）_４^＋が挙げられる。

【0233】

式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、例えば当業者に周知の方法に従ったアルキル化剤との反応により、第四級アンモニウム塩を形成し得る。このような第四級アンモニウム化合物も式（Ｉ）の範囲内にある。また、アミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物はＮ−オキシドを形成し得る。本明細書においてアミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物という場合には、Ｎ−オキシドも含む。化合物がいくつかのアミン官能を含む場合には、１以上の窒素原子を酸化して、Ｎ−オキシドを形成し得る。Ｎ−オキシドの特定の例として、窒素含有複素環の第三級アミンまたは窒素原子のＮ−オキシドがある。Ｎ−オキシドは、対応するアミンを過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することにより形成することができる（例えば、Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 第4版, Wiley Interscience, pages.参照）。より具体的には、Ｎ−オキシドは、L.W.Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)の方法により製造することができ、この方法では、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。

【0234】

本発明の化合物は、例えば水との溶媒和物（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。本明細書において、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。ある特定の例では、溶媒和物は、例えば１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に単離可能となる。用語「溶媒和物」には、液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含するものとする。適切な溶媒和物の限定されない例としては、本発明の化合物と水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンなどの組合せが挙げられる。本発明の化合物は、溶液中にある場合にそれらの生物学的効果を示し得る。

【0235】

溶媒和物は製薬化学において周知である。溶媒和物は物質の製造方法（例えば、それらの精製、その物質の貯蔵（例えば、その安定性）およびその物質の取り扱いの容易さ）にとって重要となり得、化学合成の単離または精製工程の一部として形成される場合が多い。当業者ならば、ある化合物を製造するために使用される単離条件または精製条件によって水和物が形成されたか他の溶媒和物が形成されたかを、標準的かつ長く使用されている技術によって決定することができる。このような技術の例としては、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線結晶学（例えば、単結晶Ｘ線結晶学またはＸ線粉末回折）および固体ＮＭＲ（ＳＳ−ＮＭＲ、Ｍａｇｉｃ Ａｎｇｌｅ Ｓｐｉｎｎｉｎｇ ＮＭＲまたはＭＡＳ−ＮＭＲとしても知られる）が挙げられる。このような技術は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣおよびＭＳと同様に、熟練の化学者の標準点分析ツールキットの一部となっている。あるいは、当業者ならば、特定の溶媒和物に必要とされる溶媒の量を含む結晶化条件を用いて、溶媒和物を計画的に形成することができる。その後、上記の標準的方法を用いて、どの溶媒和物が形成されたか確認することができる。式（Ｉ）にはまた、これらの化合物の任意の錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体もしくは包接体、または金属との錯体）が包含される。

【0236】

さらに、本発明の化合物は、１以上の多型（結晶性）または非晶質形態を持つ場合があり、それら自体、本発明の範囲に含まれるものとする。

【0237】

式の（Ｉ）の化合物は、多数の異なる幾何異性型および互変異性型で存在することができ、式（Ｉ）の化合物には、このような形態を全て含む。疑念を避けるため、化合物は、いくつかの幾何異性型または互変異性型のうちの１つで存在することができ、１つのみが具体的に記載または表示されている場合にも、他の全てのものがやはり式（Ｉ）に含まれる。互変異性型の他の例としては、例えば、次の互変異性体対：ケト／エノール（下記に示す）、イミン／エタミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／エネジアミン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、およびニトロ／アシ−ニトロなどの場合のように、例えば、ケト型、エノール型、およびエノレート型が挙げられる。

【化54】

【0238】

式（Ｉ）の化合物が１以上のキラル中心を含み、かつ、２以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式（Ｉ）の化合物には、特に断りのない限り、その総ての光学異性型（例えば、鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオ異性体）を、個々の光学異性体として、または２以上の光学異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）のいずれかとして含む。これらの光学異性体はそれらの光学活性（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特徴付けおよび同定することができるか、あるいは、それらの絶対的立体化学から、Cahn, Ingold and Prelog（Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 第4版, John Wiley & Sons, New York, 1992, 109-114頁参照、また、Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415も参照）によって開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて特徴付けることができる。光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィー）を含むいくつかの技術によって分離することができ、このような技術は当業者に周知のものである。キラルクロマトグラフィーの別法として、光学異性体を、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、および（−）−カンファースルホン酸などのキラル酸によりジアステレオ異性体塩を形成させ、優先的結晶化によりそのジアステレオ異性体を分離した後、それらの塩を解離させて遊離塩基の個々の鏡像異性体を得ることにより、分離することができる。

【0239】

式（Ｉ）の化合物が２以上の光学異性型として存在する場合、鏡像異性体対のうち一方の鏡像異性体は他方の鏡像異性体よりも、例えば生物活性の点で優位性を示すことがある。従って、ある状況では、鏡像異性体対の一方のみ、または複数のジアステレオ異性体のうち１つのみを治療薬として使用するのが望ましい場合がある。よって、本発明は、１以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有し、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在している組成物を提供する。一般的な一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全部）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在することができる。具体的な異性型が特定される場合（例えば、Ｓ配置、またはＥ異性体）、これは前記の異性型が他の異性体を実質的に含まないこと、すなわち、前記の異性型が、本発明の化合物の総量の少なくとも５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％またはそれを超える割合で存在する（例えば、実質的に全部である）ことを意味する。

【0240】

以上または以下で、いくつかの化合物は下記の結合：

【化55】

を含む。これは、その化合物が、未知の立体配置を有する単一の立体異性体または立体異性体の混合物であることを示す。

【0241】

本発明の化合物は、１以上の同位体置換を有する化合物を含み、特定の元素は、その範囲内にその元素の総ての同位体を含む。例えば、水素の場合、その範囲内に^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）、および^３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素の場合は、それらの範囲内にそれぞれ^１２Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃと、^１６Ｏおよび^１８Ｏを含む。これらの同位体は放射性であっても非放射性であってもよい。本発明の一つの実施態様では、これらの化合物は非放射性同位体を含む。このような化合物は治療用として好ましい。しかしながら、別の実施態様では、これらの化合物は１以上の放射性同位体を含んでもよい。このような放射性同位体を含む化合物は診断の場合に有用であり得る。

【0242】

カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステル、例えば、カルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルも、式（Ｉ）に包含される。本発明の一つの実施態様では、式（Ｉ）はその範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含む。本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）はその範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含まない。エステルの例としては、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ_１−６アルキル基、ヘテロシクリル基またはＣ_５−２０アリール基、好ましくはＣ_１−６アルキル基である）を含む化合物が挙げられる。エステル基の特定の例としては、限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。アシルオキシ（逆エステル）基の例は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ_１−７アルキル基、Ｃ_３−２０ヘテロシクリル基またはＣ_５−２０アリール基、好ましくはＣ_１−７アルキル基である）で表される。アシルオキシ基の特定の例としては、限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｐｈが挙げられる。

【0243】

例えば、いくつかのプロドラッグは、有効化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝上不安定なエステル）である。「プロドラッグ」とは、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏで式（Ｉ）の生物学的に活性な化合物に変換される化合物を意味する。代謝の際、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂して有効薬物を生じる。このようなエステルは、例えば、親化合物におけるカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれかのエステル化により形成でき、適当であれば、親化合物に存在するいずれかの他の反応基を予め保護し、その後、必要に応じて脱保護する。

【0244】

このような代謝上不安定なエステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが挙げられ、ここで、Ｒは、Ｃ_１−６アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；Ｃ_１−６アミノアルキル［例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）］；およびアシルオキシ−Ｃ_１−７アルキル［例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル；１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）］である。また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて有効化合物を生じるか、またはさらなる化学反応の際に有効化合物を生じる化合物（例えば、抗原指向性酵素プロドラッグ療法（antigen-directed enzyme pro-drug therapy）（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（gene-directed enzyme pro-drug therapy）（ＧＤＥＰＴ）、およびリガンド指向性酵素プロドラッグ療法（ligand-directed enzyme pro-drug therapy）（ＬＩＤＥＰＴ）などの場合）。例えば、プロドラッグは、糖誘導体もしくは他の配糖体であってよく、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。

【0245】

タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）
本明細書に記載される本発明の化合物は、特定のチロシンキナーゼの活性を阻害または調節するものであり、従って、これらの化合物は、これらのチロシンキナーゼ、特にＦＧＦＲにより媒介される疾患状態もしくは病態の治療または予防、特に治療に有用である。

【0246】

ＦＧＦＲ
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）受容体の線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）ファミリーは、有糸分裂誘発、創傷治癒、細胞分化、および血管新生を含む多様な一連の生理学的機能、ならびに発育を調節する。正常細胞および悪性細胞の両方の成長ならびに増殖は、オートクリンならびにパラクリン因子として作用する細胞外シグナル伝達分子であるＦＧＦの局部的濃度の変化によって影響を受ける。オートクリンＦＧＦシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性癌のホルモン非依存性状態への進行において特に重要であり得る。ＦＧＦおよびそれらの受容体はいくつかの組織および細胞株において高レベルで発現され、過剰発現が悪性表現型に寄与していると考えられている。さらに、いくつかの癌遺伝子は、増殖因子受容体をコードする遺伝子のホモログであり、ヒト膵臓癌においてＦＧＦ依存性シグナル伝達を異常に活性化する可能性がある(Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc M. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651))。

【0247】

２つの原型メンバーは、酸性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦまたはＦＧＦ１）および塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦまたはＦＧＦ２）であり、これまでのところ、少なくとも２０の異なるＦＧＦファミリーメンバーが同定されている。ＦＧＦに対する細胞応答は、１〜４（ＦＧＦＲ１〜ＦＧＦＲ４）の番号が付けられた４種類の高親和性トランスメンブランタンパク質チロシンキナーゼ線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）を介して伝達される。

【0248】

ＦＧＦＲ１経路の破壊は、腫瘍細胞の増殖に影響を与えるはずであり、これはこのキナーゼが内皮細胞を増殖させることに加えて多くの腫瘍種において活性化されるからである。腫瘍関連血管構造におけるＦＧＦＲ１の過剰発現および活性化は、腫瘍血管新生におけるこれらの分子の役割を示唆している。

【0249】

最近の研究から、古典的小葉癌(Classic Lobular Carcinomas)（ＣＬＣ）におけるＦＧＦＲ１発現と腫瘍原性との間の関連が示されている。ＣＬＣは、全乳癌の１０〜１５％を占め、一般に、ｐ５３およびＨｅｒ２の発現が欠損しているが、エストロゲン受容体の発現は保持している。８ｐ１２−ｐ１１．２の遺伝子増幅がＣＬＣ症例の約５０％で示され、これはＦＧＦＲ１の発現増強と関連していることが示された。ＦＧＦＲ１に対して向けられたｓｉＲＮＡまたは前記受容体の小分子阻害剤を用いた予備研究から、この増幅を有する細胞株がこのシグナル伝達経路の阻害に特に感受性を持つことが示された。最も一般的な小児軟部組織肉腫である横紋筋肉腫（ＲＭＳ）は、骨格筋形成の過程での異常な増殖および分化に起因している可能性がある。ＦＧＦＲ１は、原発性横紋筋肉腫の腫瘍で過剰発現され、５’ＣｐＧ島の低メチル化、ならびにＡＫＴ１、ＮＯＧ、およびＢＭＰ４遺伝子の異常発現に関連している。ＦＧＦＲ１はまた、扁平上皮肺癌、結腸直腸癌、膠芽腫、星状細胞腫、前立腺癌、小細胞肺癌、黒色腫、頭頚部癌、甲状腺癌、子宮癌とも関連づけられている。

【0250】

線維芽細胞増殖因子受容体２は、酸性および／または塩基性線維芽細胞増殖因子、ならびにケラチノサイト増殖因子リガンドに高い親和性を有する。線維芽細胞増殖因子受容体２はまた、骨芽細胞の成長および分化の際にＦＧＦの強力な造骨作用を伝達する。複雑な機能的変化をもたらす線維芽細胞増殖因子受容体２における突然変異は、異常な頭蓋縫合骨化（頭蓋骨癒合症）を誘発することが示されており、膜内骨形成におけるＦＧＦＲシグナル伝達の主要な役割を暗示している。例えば、早期頭蓋縫合骨化を特徴とするアペール（ＡＰ）症候群では、ほとんどの場合が、機能獲得を生じる線維芽細胞増殖因子受容体２における点突然変異に関連している。さらに、症候性頭蓋癒合患者における突然変異スクリーニングでは、いくつかの反復ＦＧＦＲ２突然変異が重症型のプファイファー症候群を説明することが示されている。ＦＧＦＲ２の特定の突然変異としては、ＦＧＦＲ２のＷ２９０Ｃ、Ｄ３２１Ａ、Ｙ３４０Ｃ、Ｃ３４２Ｒ、Ｃ３４２Ｓ、Ｃ３４２Ｗ、Ｎ５４９Ｈ、Ｋ６４１Ｒが含まれる。

【0251】

アペール症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン−ワイス症候群、ベーレ−スチーブンソン脳回状頭皮症候群、およびプファイファー症候群を含む、ヒト骨格発達におけるいくつかの重篤な異常が、線維芽細胞増殖因子受容体２における突然変異の発生に関連している。総てではなくともほとんどの場合、プファイファー症候群（ＰＳ）の症例は線維芽細胞増殖因子受容体２遺伝子のｄｅ ｎｏｖｏ突然変異によっても起こり、最近、線維芽細胞増殖因子受容体２における突然変異が、リガンド特異性を支配する基本規則のうちの１つを破ることが示された。すなわち、線維芽細胞増殖因子受容体の２つの突然変異スプライス型ＦＧＦＲ２ｃおよびＦＧＦＲ２ｂは、非定型ＦＧＦリガンドと結合し、それにより活性化される能力を獲得していた。このリガンド特異性の欠損は異常なシグナル伝達をもたらし、これらの疾病症候群の重篤な表現型が異所性リガンドに依存する、線維芽細胞増殖因子受容体２の活性化によるものであることを示唆する。

【0252】

ＦＧＦＲ３受容体チロシンキナーゼの、染色体転座または点突然変異などの遺伝子異常は、異所発現されるかまたは調節解除された構成的に活性なＦＧＦＲ３受容体をもたらす。このような異常は多発性骨髄腫の一部および膀胱癌、肝細胞癌、口腔扁平上皮癌および子宮頚癌に関連している。従って、ＦＧＦＲ３阻害剤は多発性骨髄腫、膀胱癌および子宮頚癌の治療に有用となる。ＦＧＦＲ３はまた、膀胱癌、特に、浸潤性膀胱癌においても過剰発現される。ＦＧＦＲ３は、尿路上皮癌（ＵＣ）における突然変異により頻繁に活性化される。発現の増強は突然変異に関連していた（突然変異腫瘍の８５％が高レベルの発現を示した）が、多くの筋肉浸潤性腫瘍を含め、検出可能な突然変異を持っていない、腫瘍の４２％も過剰発現を示した。ＦＧＦＲ３はまた、子宮内膜癌および甲状腺癌にも関連している。

【0253】

ＦＧＦＲ４の過剰発現は、前立腺癌および甲状腺癌の両方において予後の悪さと関連付けられている。さらに、生殖細胞系多型（Ｇｌｙ３８８Ａｒｇ）が、肺癌、乳癌、結腸癌、肝臓癌（ＨＣＣ）および前立腺癌の高い罹患率と関連している。また、末端切断型ＦＧＦＲ４（キナーゼドメインを含む）が、下垂体腫瘍の４０％に存在するが、正常組織には存在しないことが判明している。ＦＧＦＲ４過剰発現は、肝臓、結腸および肺の腫瘍で見出されている。ＦＧＦＲ４は、結腸直腸癌および肝臓癌に関連が見出されており、このような癌ではリガンドＦＧＦ１９の発現が高まっている場合が多い。ＦＧＦＲ４はまた、星状細胞腫、横紋筋肉腫にも関連している。

【0254】

線維症の病態は、線維組織の異常または過剰な沈着に起因する大きな医学的問題である。これは、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、関節リウマチを含む多くの疾患、ならびに創傷治癒の自然プロセスにおいて発生する。病的線維化機序は完全には理解されていないが、線維芽細胞の成長および細胞外マトリックスタンパク質（コラーゲンおよびフィブロネクチンを含む）の沈着に関与する様々なサイトカイン（腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、および形質転換増殖因子β（ＴＧＦβ）を含む）の作用に起因していると考えられる。これは組織構造および機能の変化、ならびにそれに続く病変をもたらす。

【0255】

いくつかの前臨床研究では、肺線維症の前臨床モデルにおいて線維芽細胞増殖因子のアップレギュレーションが示されている。ＴＧＦβ１およびＰＤＧＦは、線維形成プロセスに関与していることが報告され、さらに公開された研究から、ＦＧＦの上昇、およびその結果としての線維芽細胞の成長の増大は、ＴＧＦβ１の上昇に応答したものであり得ることが示唆されている。特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの病態においてこの線維化機序を標的とすることの治療的利益の可能性が、報告されている抗線維症薬ピルフェニドンの臨床効果によって示唆されている。特発性肺線維症（原因不明線維性肺胞炎とも呼ばれる）は、肺の瘢痕化を伴う進行性の病態である。肺の気嚢が徐々に線維組織によって置き換えられ、それが厚みを増し、酸素を血流へ運搬する組織の能力の不可逆的喪失が引き起こされる。この病態の症状としては、息切れ、慢性乾性咳、疲労、胸痛、および急な体重減少をもたらす食欲不振が挙げられる。この病態は極めて重篤であり、５年後死亡率がおよそ５０％である。

【0256】

従って、ＦＧＦＲを阻害する化合物は、特に血管新生を阻害することにより腫瘍の成長を妨げ、アポトーシスを誘発する手段を提供するのに有用となる。よって、これらの化合物は、癌などの増殖性障害を治療または予防するのに有用であることが分かるであろう。
特に、受容体チロシンキナーゼの活性化突然変異または受容体チロシンキナーゼのアップレギュレーションを伴う腫瘍は、これらの阻害剤に特に感受性を持つ可能性がある。本明細書に述べられている特定のＲＴＫのアイソフォームのいずれかの活性化突然変異を伴う患者でも、ＲＴＫ阻害剤による治療が特に有益であることが分かるであろう。

【0257】

血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦＲ）
慢性増殖性疾患は、多くの場合、重大な血管新生を伴い、この血管新生は炎症および／もしくは増殖状態に寄与するかまたはこれを維持し、または血管の浸潤性増殖によって組織破壊をもたらし得る。

【0258】

血管新生とは、一般に、新血管または交換血管の発生、または新生血管形成を表すために用いられる。血管新生は、それによって血管構造が胚で確立される、必要かつ生理的な正常プロセスである。血管新生は、一般に、ほとんどの正常成人組織では起こらない（例外として、排卵、月経および創傷治癒の部位がある）。しかしながら、多くの疾患は、持続的で制御を欠いた血管新生を特徴とする。例えば、関節炎では、新しい毛細血管が関節に侵入し、軟骨を破壊する。糖尿病（および多くの種々の眼疾患）では、新血管は、黄斑または網膜またはその他の眼構造に侵入し、失明を引き起こす場合がある。アテローム性動脈硬化症のプロセスも血管新生に関連付けられている。腫瘍の成長および転移が、血管新生に依存することが見出されている。

【0259】

主要な疾患に血管新生が関与しているという認識は、血管新生の阻害剤を特定および開発するための研究に伴うものであった。これらの阻害剤は一般に、血管新生シグナルによる内皮細胞の活性化；分解性酵素の合成および放出；内皮細胞遊走；内皮細胞の増殖；および毛細血管の形成などの血管新生カスケードにおける個々の標的に応じて分類される。
従って、血管新生は多段階で起こり、これらの様々な段階で血管新生を遮断する働きをする化合物を発見および開発する試みが進行中である。

【0260】

多様な機序で作用する血管新生の阻害剤が、癌および転移、眼疾患、関節炎および血管腫などの疾患に有益であることを教示する刊行物が存在する。

【0261】

ポリペプチドである血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでは内皮細胞に対する有糸分裂促進性であり、ｉｎ ｖｉｖoでは血管新生応答を刺激する。ＶＥＧＦは、不適切な血管新生とも関連付けられている。ＶＥＧＦＲは、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）である。ＰＴＫは、細胞機能に関与するタンパク質内の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒し、それによって細胞の成長、生存、および分化を制御する。

【0262】

ＶＥＧＦに対する３つのＰＴＫ受容体、すなわち、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１またはＫＤＲ）、およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）が同定されている。これらの受容体は、血管新生に関与し、シグナル伝達に関わっている。特に注目されるのはＶＥＧＦＲ−２であり、これは、主として内皮細胞で発現されるトランスメンブラン受容体ＰＴＫである。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は、腫瘍血管新生を開始するシグナル伝達経路において極めて重要な段階である。ＶＥＧＦ発現は、腫瘍細胞では構成的である場合もあるし、特定の刺激に応答してアップレギュレーションされる場合もある。このような刺激の１つは低酸素であり、この場合、ＶＥＧＦ発現は、腫瘍および関連する宿主組織の両方でアップレギュレーションされる。ＶＥＧＦリガンドは、その細胞外ＶＥＧＦ結合部位と結合することにより、ＶＥＧＦＲ−２を活性化する。これは、ＶＥＧＦＲの受容体二量体化、およびＶＥＧＦＲ−２の細胞内キナーゼドメインにおけるチロシン残基の自己リン酸化をもたらす。キナーゼドメインは、ＡＴＰからチロシン残基へリン酸を転移する働きをし、このようにしてＶＥＧＦＲ−２の下流にシグナル伝達タンパク質のための結合部位を提供し、最終的には血管新生を開始させる。

【0263】

ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位における阻害は、チロシン残基のリン酸化を遮断し、血管新生の開始を妨害する働きをする。

【0264】

血管新生は、血管新生因子と称される様々なサイトカインによって媒介される新血管形成の生理学的プロセスである。固形腫瘍におけるその潜在的な病態生理学的役割が３０年以上にわたり広く研究されてきたが、最近になって、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）およびその他の悪性造血系障害における血管新生の増大が認識されてきた。血管新生レベルの上昇は、ＣＬＬ患者の骨髄およびリンパ節の両方において、様々な実験的方法により報告されている。この疾患の病態生理学における血管新生の役割は完全には解明されていないが、実験データから、いくつかの血管新生因子が疾患の進行に役割を果たしていることが示唆される。血管新生の生物学的マーカーは、ＣＬＬの予後と関連することも示された。
このことは、ＶＥＧＦＲ阻害剤が、ＣＬＬなどの白血病の患者にも有益であり得ることを示している。

【0265】

腫瘍塊が限界サイズを超えるには、それに付随する血管構造を発達させる必要がある。
腫瘍血管構造を標的とすることは、腫瘍の拡大を制限し、有用な癌治療となり得ると提案されている。腫瘍成長の観察によれば、小腫瘍塊は、腫瘍特異的血管構造を持たない組織において存続可能であることが示されている。血管構造のない腫瘍の成長停止は、腫瘍の中央部における低酸素の効果によるものであった。より最近では、様々な血管新生促進因子および血管新生抑制因子が同定され、腫瘍塊における血管新生の刺激と阻害剤の正常比の乱れが自律的血管新生を可能とするプロセス、「血管新生スイッチ(angiogenic switch)」の概念が導かれた。血管新生スイッチは、悪性化を駆動するものと同じ遺伝子変化、すなわち、癌遺伝子の活性化、および腫瘍抑制遺伝子の喪失により支配されると思われる。いくつかの増殖因子が、血管新生の正の調節因子として作用する。これらの中で最も重要なものが、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、およびアンギオゲニンである。トロンボスポンジン（Ｔｓｐ−１）、アンジオスタチン、およびエンドスタチンなどのタンパク質は、血管新生の負の調節因子として機能する。

【0266】

ＶＥＧＦＲ１とは異なり、ＶＥＧＦＲ２の阻害は、マウスモデルにおいて、血管新生スイッチ、持続的血管新生、および初期腫瘍成長を著しく妨害する。後期の腫瘍では、治療過程では、初期の成長抑制期間の後に腫瘍が再成長するにつれ、ＶＥＧＦＲ２遮断に対する表現型耐性が現れた。ＶＥＧＦ遮断に対するこの耐性は、ＶＥＧＦとは独立に、ＦＧＦファミリーのメンバーを含むその他の血管新生促進因子の、低酸素が媒介する誘発と関連する腫瘍血管新生の再活性化を伴う。このようなその他の血管新生促進シグナルは、ＶＥＧＦ阻害の状態にあってもＦＧＦ遮断が進行を低下させるので、機能的には、回避期における腫瘍の再血管形成および再成長に関係付けられる。

【0267】

第２相治験でｐａｎ−ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤ＡＺＤ２１７１で処置された患者において、膠芽腫血管の正常化の証拠がある。血管正常化に関するＭＲＩ検査と循環バイオマーカーの組合せは、抗血管新生薬に対する応答を評価するための有効な手段を提供する。

【0268】

ＰＤＧＦＲ
悪性腫瘍は、制御を欠いた細胞増殖の産物である。細胞成長は、成長促進因子と成長阻害因子との間の微妙なバランスにより制御されている。正常組織では、これらの因子の産生および活性は、臓器の正常な完全性および機能性を維持する制御および調節された様式で成長する分化細胞をもたらす。悪性細胞はこの制御を回避しており、自然バランスが（様々な機構を介して）乱され、調節を欠いた異常な細胞成長が起こる。腫瘍発生において重要な増殖因子は、細胞表面チロシンキナーゼ受容体（ＰＤＧＦＲ）を介してシグナルを伝達し、成長、増殖および分化を含む様々な細胞機能を刺激するペプチド増殖因子のファミリーを含んでなる血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）である。

【0269】

選択的阻害剤の利点
差別化された選択性の特性を有するＦＧＦＲキナーゼ阻害剤の開発は、その疾患がＦＧＦＲの調節解除によって駆動されるものである患者のサブグループにおいてこれらの標的化剤を用いる新たな機会を提供する。付加的キナーゼ、特にＶＥＧＦＲ２およびＰＤＧＦＲ−βに対して阻害作用の低下を示す化合物は、差別化された副作用または毒性プロフィールを有する機会を提供し、従って、これら適応症のより効果的な治療が可能となる。ＶＥＧＦＲ２およびＰＤＧＦＲ−βの阻害剤は、それぞれ、高血圧または浮腫などの毒性に関連する。ＶＥＧＦＲ２阻害剤の場合、この高血圧作用は、多くの場合、用量制限的であり、特定の患者集団で禁忌となり得るものであり、臨床管理を要する。

【0270】

生物活性および治療用途
本発明の化合物およびそのサブグループは、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害もしくは調節活性、および／または血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害もしくは調節活性、および／または血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害もしくは調節活性を有し、本明細書に記載の疾患状態または病態の予防または治療に有用となる。
加えて、本発明の化合物およびそのサブグループは、キナーゼにより媒介される疾患または病態の予防または治療に有用となる。癌などの疾患状態または病態の回避または予防または治療という場合には、それらの範囲内に、癌の緩和またはその罹患率の軽減が含まれる。

【0271】

本明細書において、キナーゼの活性に適用される用語「調節」は、タンパク質キナーゼの生物活性のレベルにおける変化を定義することを意図している。従って、調節には、関連するタンパク質キナーゼ活性の増強または低下を果たす生理学的変化が包含される。後者の場合、調節は、「阻害」と記載することができる。調節は、直接的に起こっても間接的に起こってもよく、任意の機構により、例えば、遺伝子発現のレベル（例えば、転写、翻訳および／または翻訳後修飾を含む）、キナーゼ活性のレベルで直接的または間接的に作用する調節エレメントをコードする遺伝子の発現レベルを含む、任意の生理学的レベルで媒介されてよい。従って、調節は、遺伝子増幅（すなわち、複数の遺伝子コピー）を含むキナーゼの発現の上昇／抑制、または過剰発現もしくは過少発現、および／または転写作用による発現の増強または低下、ならびに突然変異によるタンパク質キナーゼの過剰（もしくは過少）活性および（非）活性化（（非）活性化を含む）を意味する場合がある。
用語「調節された」、「調節している」、および「調節する」も、相応に解釈されるべきである。

【0272】

本明細書において、例えば本明細書に記載されるキナーゼと組み合わせて用いられる（および、例えば様々な生理学的プロセス、疾患、状態、病態、療法、治療または介入に適用される）、用語「媒介される」とは、この用語が適用される様々なプロセス、疾患、状態、病態、治療および介入が、キナーゼが生物学的役割を果たすものである場合に限定して用いられることを意図している。この用語が、疾患、状態または病態に適用される場合、キナーゼが果たす生物学的役割は、直接的であってもまたは間接的であってもよく、その疾患、状態または病態の症状の顕在化（またはその病因もしくは進行）に必要および／または十分なものであり得る。従って、キナーゼ活性（特に、異常なレベルのキナーゼ活性、例えばキナーゼ過剰発現）は必ずしも疾患、状態または病態の基本的な原因である必要はなく、むしろ、キナーゼにより媒介される疾患、状態または病態には、問題のキナーゼが部分的に関与するだけである多因子性の病因および複雑な進行を有するものを含むことが意図される。この用語が、治療、予防または介入に適用される場合、キナーゼが果たす役割は、直接的であってもまたは間接的であってもよく、治療、予防の実施、または介入の転帰に必要および／または十分なものであり得る。従って、キナーゼにより媒介される疾患状態または病態には、任意の特定の抗癌剤または治療に対する耐性の発達を含む。

【0273】

従って、例えば、本発明の化合物は、癌の緩和またはその罹患率の軽減に有用であり得る。

【0274】

より詳細には、式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、ＦＧＦＲの阻害剤である。例えば、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、および／またはＦＧＦＲ４、特に、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２およびＦＧＦＲ３から選択されるＦＧＦＲに対して活性を有し、あるいは特に式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、ＦＧＦＲ４の阻害剤である。

【0275】

好ましい化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、およびＦＧＦＲ４から選択される１以上のＦＧＦＲを阻害する化合物である。本発明の好ましい化合物は、０．１μＭ未満のＩＣ_５０値を有するものである。

【0276】

本発明の化合物はまた、ＶＥＧＦＲに対しても活性を有する。

【0277】

さらに、本発明の化合物の多くは、ＶＥＧＦＲ（特にＶＥＧＦＲ２）および／またはＰＤＧＦＲと比較して、ＦＧＦＲ１、２、および／または３、および／または４に対する選択性を示し、このような化合物は、本発明の１つの好ましい実施態様を表す。特に、本化合物は、ＶＥＧＦＲ２を超える選択性を示す。例えば、本発明の多くの化合物は、ＦＧＦＲ１、２、および／または３、および／または４に対するＩＣ_５０値が、ＶＥＧＦＲ（特にＶＥＧＦＲ２）および／またはＰＤＧＦＲ Ｂに対するＩＣ_５０の１０分の１〜１００分の１の間である。特に、本発明の好ましい化合物は、ＦＧＦＲ、特に、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３および／またはＦＧＦＲ４に対する活性または阻害が、ＶＥＧＦＲ２よりも、少なくとも１０倍大きい。より好ましくは、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ、特に、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３および／またはＦＧＦＲ４に対する活性または阻害が、ＶＥＧＦＲ２よりも少なくとも１００倍大きい。これは本明細書に記載の方法を用いて測定することができる。

【0278】

ＦＧＦＲ、および／またはＶＥＧＦＲキナーゼを調節または阻害するその活性の結果として、本化合物は、特に血管新生を阻害することによって、新生物の成長を妨げるかまたはアポトーシスを誘発する手段を提供する上で有用となる。従って、本化合物は、癌などの増殖性障害の治療または予防に有用となると考えられる。さらに、本発明の化合物は、増殖、アポトーシスまたは分化の障害がある疾患の治療に有用となり得る。

【0279】

特に、ＶＥＧＦＲの活性化変異体またはＶＥＧＦＲのアップレギュレーションを有する腫瘍、および血清乳酸デヒドロゲナーゼレベルが高い患者は、本発明の化合物に特に感受性があり得る。本明細書に述べた特定のＲＴＫのアイソフォームのいずれかの活性化変異体を有する患者にも、本発明の化合物による治療が特に有益であり得る。例えば、クローン前駆細胞がＶＥＧＦＲを発現し得る急性白血病細胞におけるＶＥＧＦＲの過剰発現。また、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、またはＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４などのＦＧＦＲのアイソフォームのいずれかの活性化変異体またはアップレギュレーションもしくは過剰発現を有する特定の腫瘍も、本発明の化合物に特に感受性があり得、従って、このような特定の腫瘍を有する本明細書に述べた患者にも、本発明の化合物による治療が特に有益であり得る。治療は、本明細書に述べたものなどの受容体チロシンキナーゼの１つの変異型に関するか、またはそれに向けたものであることが好ましいと考えられる。このような突然変異を有する腫瘍の診断は、ＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨなど、当業者に公知であり、本明細書に記載される技術を用いて実施することができる。

【0280】

治療（または阻害）され得る癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、尿路上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、（例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、扁平上皮肺癌）、食道癌、頭頚部癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、膵外分泌癌）、胃癌(stomach)(消化管癌（胃癌(gastric)としても知られる）（例えば、消化管間質腫瘍）、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌（例えば、扁平上皮癌または隆起性皮膚線維肉腫）；下垂体癌；リンパ細胞系列の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫；骨髄細胞系列の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性障害、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、または前骨髄球性白血病；多発性骨髄腫；甲状腺濾胞癌；間葉系由来腫瘍（例えば、ユーイング肉腫）、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫；中枢または末梢神経系腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫（例えば、多形性膠芽腫）またはシュワン腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。特に、扁平上皮肺癌、乳癌、結腸直腸癌、膠芽腫、星状細胞腫、前立腺癌、小細胞肺癌、黒色腫、頭頚部癌、甲状腺癌、子宮癌、胃癌、肝細胞癌、子宮頚癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮内膜癌、尿路上皮癌、結腸癌、横紋筋肉腫、下垂体癌。

【0281】

特定の癌は、特定の薬物による治療に対して耐性を有する。これは、腫瘍の種類に起因する場合もあり、または化合物による治療に起因して生じる場合もある。この点において、多発性骨髄腫という場合には、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫または不応性多発性骨髄腫が含まれる。同様に、慢性骨髄性白血病という場合には、イミタニブ感受性慢性骨髄性白血病および不応性慢性骨髄性白血病が含まれる。慢性骨髄性白血病は、慢性骨髄球性白血病、慢性顆粒球性白血病、またはＣＭＬとしても知られる。同様に、急性骨髄性白血病は、急性骨髄芽球性白血病、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ球性白血病、またはＡＭＬとも称される。

【0282】

本発明の化合物はまた、骨髄増殖性疾患など、前悪性であっても安定型であっても、異常細胞増殖の造血系疾患の治療にも用いることができる。骨髄増殖性疾患（「ＭＰＤ」）とは、細胞が過剰に産生される骨髄の疾患群である。それらは、骨髄異形成症候群と関連しており、それへ進行する場合がある。骨髄増殖性疾患としては、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および原発性骨髄線維症が挙げられる。さらなる血液性障害としては、好酸球増加症候群がある。Ｔ細胞リンパ増殖性疾患としては、ナチュラルキラー細胞に由来するものが含まれる。

【0283】

加えて、本発明の化合物は、消化管癌（胃癌としても知られる）、例えば、消化管間質腫瘍に使用することもできる。消化管癌は、食道、胃、肝臓、胆管系、膵臓、腸、および肛門を含む消化管の悪性病態を意味する。

【0284】

従って、異常な細胞成長を含む疾患または病態を治療するための本発明の医薬組成物、使用、または方法において、一つの実施態様では、異常な細胞成長を含む疾患または病態は癌である。

【0285】

癌の特定のサブセットには、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頚癌、前立腺癌、および甲状腺癌、肺癌、乳癌、および結腸癌が含まれる。

【0286】

癌のさらなるサブセットには、多発性骨髄腫、膀胱癌、肝細胞癌、口腔扁平上皮癌、および子宮頚癌が含まれる。

【0287】

ＦＧＦＲ１などのＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の化合物は、乳癌、特に古典的小葉癌（ＣＬＣ）の治療または予防に特に有用であり得る。

【0288】

本発明の化合物はＦＧＦＲ４活性を有するので、それらは前立腺癌または下垂体癌の治療にも有用であり、それらは乳癌、肺癌、前立腺癌、肝臓癌（ＨＣＣ）または肺癌の治療に有用である。

【0289】

特に、ＦＧＦＲ阻害剤としての本発明の化合物は、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、および口腔扁平上皮癌の治療に有用である。

【0290】

癌のさらなるサブセットは、多発性骨髄腫、子宮内膜癌、膀胱癌、子宮頚癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、および甲状腺癌である。

【0291】

特に、本発明の化合物は、多発性骨髄腫（特に、ｔ（４；１４）転座を有するかまたはＦＧＦＲ３を過剰発現する多発性骨髄腫）、前立腺癌（ホルモン不応性前立腺癌）、子宮内膜癌（特に、ＦＧＦＲ２における活性化突然変異を有する子宮内膜腫瘍）、および乳癌（特に、小葉乳癌）の治療に有用である。

【0292】

特に、本化合物は、ＣＬＣ（古典的小葉癌）などの小葉癌の治療に有用である。

【0293】

本化合物はＦＧＦＲ３に対して活性を有するので、それらは、多発性骨髄腫および膀胱癌の治療に有用である。

【0294】

特に、本化合物は、ｔ（４；１４）転座陽性多発性骨髄腫の治療に有用である。

【0295】

一つの実施態様では、本化合物は肉腫の治療に有用であり得る。一つの実施態様では、本化合物は、肺癌、例えば、扁平上皮癌の治療に有用であり得る。

【0296】

本化合物は、ＦＧＦＲ２に対して活性を有するので、それらは、子宮内膜癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、子宮癌、子宮頚癌および結腸直腸癌の治療に有用である。ＦＧＦＲ２はまた、上皮卵巣癌でも過剰発現されるので、本発明の化合物は、上皮卵巣癌などの卵巣癌の治療に特に有用であり得る。

【0297】

一つの実施態様では、本化合物は、肺癌、特に、ＮＳＣＬＣ、扁平上皮癌、肝臓癌、腎臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、前立腺癌の治療に有用であり得る。

【0298】

本発明の化合物はまた、ＶＥＧＦＲ２阻害剤またはＶＥＧＦＲ２抗体（例えば、アバスチン）で前処置された腫瘍の治療にも有用であり得る。

【0299】

特に、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２耐性腫瘍の治療に有用であり得る。ＶＥＧＦＲ２阻害剤および抗体は、甲状腺癌および腎細胞癌の治療に用いられ、従って、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２耐性甲状腺癌および腎細胞癌の治療に有用であり得る。

【0300】

癌は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４から選択されるいずれか１以上のＦＧＦＲ、例えば、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３から選択される１以上のＦＧＦＲの阻害に感受性のある癌であり得る。

【0301】

特定の癌がＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲシグナル伝達の阻害に感受性があるものかどうかは、下記で示す細胞成長アッセイによって、または「診断方法」の表題の節で示す方法によって判断することができる。

【0302】

本発明の化合物、および特にＦＧＦＲまたはＰＤＧＦＲ阻害活性を有する化合物は、高レベルのＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲの存在と関連するか、またはそれを特徴とするタイプの癌、例えば、この意味において本出願の導入の節に挙げた癌、の治療または予防に特に有用であり得る。

【0303】

本発明の化合物は成人集団の治療に有用であり得る。本発明の化合物は、小児集団の治療にも有用であり得る。

【0304】

一部のＦＧＦＲ阻害剤は、その他の抗癌剤と組み合わせて使用することができることが見出された。例えば、アポトーシスを誘発する阻害剤を、異なる機構によって細胞成長を調節する働きをする別の薬剤と組み合わせ、それによって癌の発達に特徴的な特性のうちの２つを治療することが有益であり得る。このような組合せの例を以下に示す。

【0305】

本発明の化合物は、ＩＩ型または非インスリン依存性真性糖尿病、自己免疫疾患、頭部外傷、脳卒中、癲癇、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症およびピック病）、例えば、自己免疫疾患および神経変性疾患などの増殖の障害に起因するその他の病態の治療に有用であり得る。

【0306】

本発明の化合物が有用であり得る疾患状態および病態の１つのサブグループは、炎症性疾患、心血管疾患および創傷治癒からなる。

【0307】

ＦＧＦＲおよびＶＥＧＦＲはまた、アポトーシス、血管新生、増殖、分化、および転写において役割を果たしていることも知られており、従って、本発明の化合物はまた、癌以外の下記疾患：慢性炎症性疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫介在性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性真性糖尿病、湿疹性過敏反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、および上気道疾患；心血管疾患、例えば、心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、エイズ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症、および小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血傷害関連心筋梗塞、脳卒中、および再潅流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発性またはアルコール関連肝疾患、血液疾患、例えば、慢性貧血および再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎；アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患、ならびに癌性疼痛の治療にも有用であり得る。

【0308】

加えて、ＦＧＦＲ２の突然変異は、ヒト骨格発達におけるいくつかの重度な異常と関連しており、従って、本発明の化合物は、異常な頭蓋縫合骨化（頭蓋骨癒合症）、アぺール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン−ワイス症候群、ベーレ−スチーブンソン脳回状頭皮症候群、およびプファイファー症候群を含む、ヒト骨格発達における異常の治療に有用であり得る。

【0309】

ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３などのＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の化合物は、骨格疾患の治療または予防に特に有用であり得る。特定の骨格疾患としては、軟骨形成不全または致死性小人症（致死性骨異形成症としても知られる）がある。

【0310】

ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、またはＦＧＦＲ３などのＦＧＦＲ阻害活性を有する本発明の化合物は、進行性線維症が症状である病態における治療または予防に特に有用であり得る。本発明の化合物が治療に有用であり得る線維症の病態としては、線維組織の異常なまたは過剰な沈着を示す疾患、例えば、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、関節リウマチ、ならびに創傷治癒の自然プロセスが挙げられる。特に、本発明の化合物は、肺線維症、特に、特発性肺線維症の治療にも有用であり得る。

【0311】

腫瘍関連血管構造におけるＦＧＦＲおよびＶＥＧＦＲの過剰発現および活性化はまた、腫瘍血管新生の開始を予防および妨害する上での本発明の化合物の役割も示唆している。
特に、本発明の化合物は、癌、転移、ＣＬＬなどの白血病、加齢性黄斑変性、特に、滲出型の加齢性黄斑変性などの眼疾患、未熟児網膜症（ＲＯＰ）および糖尿病性網膜症などの虚血性増殖性網膜症、関節リウマチ、ならびに血管腫の治療に有用であり得る。

【0312】

ＦＧＦＲ１〜４、ＶＥＧＦＲ、および／またはＰＤＧＦＲ Ａ／Ｂの阻害剤としての本発明の化合物の活性は、以下の実施例で示すアッセイを用いて測定することができ、所定の化合物によって示される活性のレベルは、ＩＣ_５０値として定義することができる。本発明の好ましい化合物は、ＩＣ_５０値が１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満である化合物である。

【0313】

本発明は、ＦＧＦＲ阻害または調節活性を有し、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療に有用であり得る化合物を提供する。

【0314】

一つの実施態様では、治療に使用される、薬として使用される本明細書に定義される化合物が提供される。さらなる実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療、特に治療、に使用される本明細書に定義される化合物が提供される。

【0315】

従って、例えば、本発明の化合物は、癌の緩和またはその罹患率の軽減に有用であり得る。従って、さらなる実施態様では、癌の予防または治療、特に治療に使用される本明細書に定義される化合物が提供される。一つの実施態様では、本明細書に定義される化合物は、ＦＧＦＲ非依存性癌の予防または治療において使用するためのものである。一つの実施態様では、本明細書に定義される化合物は、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される癌予防または治療において使用するためのものである。

【0316】

従って、本発明は、とりわけ、下記のものを提供する。
・ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。

【0317】

・本明細書に記載される疾患状態または病態の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。

【0318】

・癌の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。

【0319】

・ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患状態または病態を緩和する、またはその罹患率を軽減するための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。

【0320】

・ＦＧＦＲキナーゼを阻害する方法であって、該キナーゼを本明細書に定義される式（Ｉ）のキナーゼ阻害化合物と接触させることを含んでなる方法。

【0321】

・本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を用いてＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調節する方法。

【0322】

・ＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）のモジュレーターとして使用するための本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物。

【0323】

・癌の予防または治療、特に、癌の治療において使用するための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物。

【0324】

・ＦＧＦＲのモジュレーター（例えば、阻害剤）として使用するための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物。

【0325】

・ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用（該化合物は本明細書に定義される式（Ｉ）を有する）。

【0326】

・本明細書に記載される疾患状態または病態の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。

【0327】

・癌の予防または治療、特に、治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。

【0328】

・ＦＧＦＲの活性を調節する（例えば、阻害する）ことを目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。

【0329】

・ＦＧＦＲキナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調節するための薬剤の製造における、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。

【0330】

・ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とする疾患または病態の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。

【0331】

・癌の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用（該癌はＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とするものである）。

【0332】

・ＦＧＦＲ３キナーゼの遺伝子異常を有する部分集団から選択される患者における癌の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。

【0333】

・ＦＧＦＲ３キナーゼの遺伝子異常を有する部分集団の一部を形成すると診断された患者における癌の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。

【0334】

・ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とする疾患または病態の予防または治療のための方法であって、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。

【0335】

・ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とする疾患または病態を緩和する、またはその罹患率を軽減するための方法であって、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。

【0336】

・癌に罹患している、または罹患が疑われる患者における癌の予防または治療（またはその緩和もしくはその罹患率の軽減）のための方法であって、（ｉ）患者に対して、その患者がＦＧＦＲ３遺伝子の遺伝子異常を有するかどうかを判定するための診断試験を行うこと；および（ｉｉ）前記患者が前記変異体を有する場合に、その後、前記患者に、ＦＧＦＲ３キナーゼ阻害活性を有する本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。

【0337】

・ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションを特徴とする疾患状態または病態の予防または治療（またはその緩和もしくはその罹患率の軽減）のための方法であって、（ｉ）患者に対して、ＦＧＦＲキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４）のアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出するための診断試験を行うこと、および（ｉｉ）前記診断試験がＦＧＦＲキナーゼのアップレギュレーションを示す場合に、その後、前記患者に、ＦＧＦＲキナーゼ阻害活性を有する本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法。

【0338】

一つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、腫瘍学関連疾患（例えば、癌）である。一つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、非腫瘍学関連疾患（例えば、癌以外の本明細書で開示されるいずれかの疾患）である。一つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、本明細書に記載される病態である。一つの実施態様では、ＦＧＦＲキナーゼにより媒介される疾患は、本明細書に記載される骨格の病態である。ヒトの骨格発達における特定の異常としては、異常な頭蓋縫合骨化（頭蓋骨癒合症）、アぺール（ＡＰ）症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン−ワイス症候群、ベーレ−スチーブンソン脳回状頭皮症候群、およびプファイファー症候群、軟骨形成不全および致死性小人症（致死性骨異形成症としても知られる）が挙げられる。

【0339】

変異型キナーゼ
薬剤耐性キナーゼ突然変異が、キナーゼ阻害剤で治療された患者集団で発生する場合がある。これらは、一部、療法で用いられた特定の阻害剤と結合または相互作用するタンパク質の領域で発生する。このような突然変異は、問題のキナーゼと結合し、これを阻害する阻害剤の能力を低下または増大させる。これは、阻害剤と相互作用するか、または標的への前記阻害剤の結合を補助するのに重要なアミノ酸残基のいずれにおいても発生し得る。変異型アミノ酸残基との相互作用を必要とせずに標的キナーゼと結合する阻害剤は、突然変異によって影響を受けない可能性が高く、その酵素の効果的な阻害剤のままで維持されることになる。

【0340】

胃癌患者のサンプルの研究によれば、ＦＧＦＲ２に２つの突然変異、すなわち、エキソンＩＩＩａにおけるＳｅｒ１６７ＰｒｏおよびエキソンＩＩＩｃにおけるスプライス部位変異９４０−２Ａ−Ｇが存在することが示された。これらの突然変異は、頭蓋骨癒合症候群を引き起こす生殖細胞系列活性化突然変異と同一であり、供試原発性胃癌組織の１３％で観察された。さらに、ＦＧＦＲ３における活性化突然変異は、供試患者サンプルの５％で観察され、ＦＧＦＲの過剰発現は、この患者群における予後不良との相関が見られた。

【0341】

さらに、機能獲得型、過剰発現型、または構成的に活性な生物学的状態を生じる、ＦＧＦＲで観察された染色体転座または点突然変異が存在する。

【0342】

従って、本発明の化合物は、ＦＧＦＲなどの変異型分子標的を発現する癌に関して適用が見出せる。このような突然変異を有する腫瘍の診断は、ＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨなどの当業者に公知であり、本明細書に記載される技術を用いて実施することができる。

【0343】

ＦＧＦＲのＡＴＰ結合部位における、保存されているスレオニン残基の突然変異は、阻害剤耐性をもたらすことが示唆されている。ＦＧＦＲ１において、アミノ酸バリン５６１はメチオニンに変異しているが、これは、選択的阻害剤に対する耐性を付与することが示されているＡｂｌ（Ｔ３１５）およびＥＧＦＲ（Ｔ７６６）で見られる、これまでに報告された突然変異に相当する。ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍに関するアッセイデータによれば、この突然変異が、野生型の場合と比較してチロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性を付与したことが示された。

【0344】

診断方法
式（Ｉ）の化合物の投与前に、患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または病態が、ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲに対して活性を有する化合物での治療に感受性があるものかどうかを判定するために患者をスクリーニングすることができる。

【0345】

例えば、患者から採取した生体サンプルを分析し、その患者が罹患している、または罹患している可能性のある癌などの病態または疾患が、ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲのレベルまたは活性のアップレギュレーション、あるいは正常なＦＧＦＲおよび／もしくはＶＥＧＦＲ活性へ向かう経路の増感、あるいは増殖因子リガンドレベルまたは増殖因子リガンド活性などの、これらの増殖因子シグナル伝達経路のアップレギュレーション、あるいはＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ活性化の下流の生化学経路のアップレギュレーションをもたらす、遺伝子異常または異常なタンパク質発現を特徴とするものかどうかを判定することができる。

【0346】

ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲシグナルの活性化または増感をもたらすこのような異常の例としては、アポトーシス経路の欠損もしくは阻害、受容体もしくはリガンドのアップレギュレーション、または受容体もしくはリガンドの突然変異体、例えば、ＰＴＫ変異体の存在が挙げられる。ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２もしくはＦＧＦＲ３もしくはＦＧＦＲ４の突然変異体、またはＦＧＦＲ１のアップレギュレーション、特に、過剰発現、またはＦＧＦＲ２もしくはＦＧＦＲ３の機能獲得型突然変異体を有する腫瘍は、ＦＧＦＲ阻害剤に対して特に感受性があり得る。

【0347】

例えば、機能獲得を生じるＦＧＦＲ２における点突然変異がいくつかの病態で同定されている。特に、ＦＧＦＲ２における活性化突然変異は、子宮内膜腫瘍の１０％で同定されている。

【0348】

さらに、異所発現されるかまたは調節解除された構成的に活性なＦＧＦＲ３受容体をもたらす染色体転座または点突然変異などのＦＧＦＲ３受容体チロシンキナーゼの遺伝子異常が同定され、多発性骨髄腫、膀胱癌および子宮頚癌のサブセットに関連づけられている。ＰＤＧＦ受容体の特定の突然変異Ｔ６７４Ｉが、イマチニブ処置患者で同定されている。さらに、８ｐ１２−ｐ１１．２の遺伝子増幅が小葉乳癌（ＣＬＣ）症例の約５０％で示され、これはＦＧＦＲ１の発現の増強と関連していることが示された。ＦＧＦＲ１に対して向けられたｓｉＲＮＡまたは前記受容体の小分子阻害剤を用いた予備研究から、この増幅を有する細胞株がこのシグナル伝達経路の阻害に特に感受性を持つことが示された。

【0349】

あるいは、患者から採取した生体サンプルを、ＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲの負のレギュレーターまたはサプレッサーが欠損しているかどうか分析してもよい。これに関して、用語「欠損」とは、レギュレーターまたはサプレッサーをコードする遺伝子の欠失、その遺伝子の末端切断（例えば、突然変異による）、その遺伝子の転写産物の末端切断、またはその転写産物の不活性化（例えば、点突然変異による）または別の遺伝子産物による隔離を包含する。

【0350】

用語アップレギュレーションには、発現増強または過剰発現（遺伝子増幅（すなわち、多重遺伝子コピー）および転写効果による発現増強を含む）、ならびに活性亢進および活性化（突然変異による活性化を含む）が含まれる。よって、患者に、ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲのアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出するための診断試験を行ってもよい。診断という用語にはスクリーニングを含む。マーカーには、例えば、ＤＮＡ組成の評価を含め、ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲの突然変異を同定するための遺伝子マーカーを含めるものとする。マーカーという用語にはまた、酵素活性、酵素レベル、酵素状態（例えば、リン酸化されているかいないか）および前述のタンパク質のｍＲＮＡレベルを含め、ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲのアップレギュレーションに特徴的なマーカーも含む。

【0351】

診断試験およびスクリーニングは一般に、例えば、腫瘍生検サンプル、血液サンプル（解離させた腫瘍細胞の単離および富化）、糞便生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹腔液、頬側スミア(buccal spear)、生検または尿から選択される生体サンプルに対して行う。

【0352】

タンパク質の突然変異およびアップレギュレーションに関する同定および分析方法は当業者に公知である。スクリーニング方法としては、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、または蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）のようなｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーションなどの標準的方法が挙げられる。

【0353】

ＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲに突然変異を有する個体が特定されるということは、その患者がＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ阻害剤による治療に特に好適であることを意味し得る。優先的には、腫瘍を、治療前にＦＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ変異体の存在に関してスクリーニングすることができる。このスクリーニング方法は一般に、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、または変異体特異的抗体を含む。さらに、このような突然変異を有する腫瘍の診断は、ＲＴ−ＰＣＲおよびＦＩＳＨなど、当業者に公知であり、本明細書に記載される技術を用いて行うことができる。

【0354】

さらに、例えば、ＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲ２の変異型は、ＰＣＲおよび上述のようにＰＣＲ産物の直接的配列決定を行う方法を用いた、例えば腫瘍生検の直接配列決定により同定することもできる。当業者ならば、上述のタンパク質の過剰発現、活性化または突然変異の検出のための、このような周知の技術が総て本場合に適用可能であることが認識できるであろう。

【0355】

ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍におけるｍＲＮＡのレベルは、そのｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作出した後、そのｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者に公知である。核酸の操作およびＰＣＲは、例えば、Ausubel, F. M. et al.編(2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc.、またはInnis, M. A. et al.編(1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diegoに記載のような標準的な方法により行う。核酸技術を含む反応および操作はまた、Sambrook et al.,(2001),第3版, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pressに記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販キット（例えば、Roche Molecular biochemicals）、または米国特許第４，６６６，８２８号明細書；同第４，６８３，２０２号明細書；同第４，８０１，５３１号明細書；同第５，１９２，６５９号明細書；同第５，２７２，０５７号明細書；同第５，８８２，８６４号明細書および同第６，２１８，５２９号明細書に示されている方法が使用でき、これらは引用することにより本明細書の一部とされる。ｍＲＮＡの発現を評価するためのｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション技術の一例は、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）（Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649)であろう。

【0356】

一般に、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションは以下の主要工程を含む：（１）分析する組織の固定；（２）標的核酸の接近性を高めるため、また、非特異的結合を軽減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；（３）その核酸混合物と生体構造または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションで結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後洗浄；および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出。このような適用で用いるプローブは一般に、例えば放射性同位体または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸と特異的ハイブリダイゼーションが可能となるように十分な長さ、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００またはそれを超えるヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、Ausubel, F. M. et al.編(2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 第2版; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series :Methods in Molecular Medicineに記載されている。

【0357】

遺伝子発現プロファイリング法は、DePrimo et al.(2003), BMC Cancer, 3:3に記載されている。簡単に述べると、このプロトコールは次の通りである：第一鎖ｃＤＮＡ合成を誘導するための（ｄＴ）２４オリゴマーを用い、全ＲＮＡから二本鎖ｃＤＮＡを合成した後、ランダムヘキサマープライマーを用い、第二鎖ｃＤＮＡを合成する。この二本鎖ｃＤＮＡを、ビオチン化リボヌクレオチドを用いるｃＲＮＡのｉｎ ｖｉｔｒｏ転写の鋳型として用いる。Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）が記載しているプロトコールに従い、ｃＲＮＡを化学的にフラグメント化した後、ヒトゲノムアレイに一晩ハイブリダイズさせる。

【0358】

あるいは、これらのｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いる固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット法、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質を検出するための当技術分野で公知の他の方法によりアッセイしてもよい。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者ならば、ＦＧＦＲおよび／もしくはＶＥＧＦＲのアップレギュレーションの検出、またはＦＧＦＲおよび／もしくはＶＥＧＦＲ変異体もしくは突然変異体の検出のための、このような周知の技術が総て本場合に適用可能であることが認識できるであろう。

【0359】

ＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲなどのタンパク質の異常なレベルは、標準的な酵素アッセイ、例えば、本明細書に記載されるアッセイを用いて測定することができる。また、活性化または過剰発現は、組織サンプル、例えば腫瘍組織において、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから入手できるものなどのアッセイを用いてチロシンキナーゼ活性を測定することによって検出することもできる。目的のチロシンキナーゼをサンプル溶解液から免疫沈降させ、その活性を測定する。

【0360】

そのアイソフォームを含めてＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲの過剰発現または活性化を測定するための別法としては、微細血管密度の測定を含む。これは例えば、Orre and Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8)が記載している方法を用いて測定することができる。アッセイ法にはマーカーの使用も含み、例えば、ＶＥＧＦＲの場合には、これらにはＣＤ３１、ＣＤ３４およびＣＤ１０５が含まれる。

【0361】

よって、これらの技術は総て、本発明の化合物による治療に特に適切な腫瘍を同定するためにも使用可能である。

【0362】

本発明の化合物は、変異型ＦＧＦＲを有する患者の治療に特に有用である。ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７Ｃ突然変異は、口腔扁平上皮癌の６２％に見られ、このキナーゼ活性の構成的活性化を引き起こす。ＦＧＦＲ３の活性化突然変異は膀胱癌の場合にも同定されている。これらの突然変異は、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７２Ｃ、Ｓ３７３Ｃ、Ｙ３７５Ｃ、Ｋ６５２Ｑという、様々な存在度の６種類であった。さらに、ＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多型が、前立腺癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌（ＨＣＣ）および乳癌の罹患率の上昇および急速進行性と関連していることも判明している。

【0363】

よって、さらなる側面において、本発明は、スクリーニングを受け、かつ、ＦＧＦＲに対して活性を有する化合物による治療に感受性があると考えられる疾患または病態に罹患している、または罹患のリスクがあると判定された患者における、疾患状態または病態の治療または予防を目的とする薬剤の製造のための、本発明による化合物の使用を含む。

【0364】

患者がスクリーニングされる特定の突然変異としては、ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７Ｃ、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７２Ｃ、Ｓ３７３Ｃ、Ｙ３７５Ｃ、Ｋ６５２Ｑ突然変異、ならびにＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多型を含む。

【0365】

別の側面では、本発明は、ＦＧＦＲ遺伝子の変異体（例えば、ＦＧＦＲ３におけるＧ６９７Ｃ突然変異、およびＦＧＦＲ４におけるＧｌｙ３８８Ａｒｇ多型）を有する部分集団から選択される患者において、本発明の予防または治療において使用するための化合物を含む。

【0366】

血管正常化のＭＲＩ測定（例えば、ＭＲＩグラジェントエコー、スピンエコー、ならびに血液容量、相対的血管サイズ、および血管透過性を評価するための造影）と循環バイオマーカー（循環前駆細胞（ＣＰＣ）、ＣＥＣ、ＳＤＦ１、およびＦＧＦ２）の組合せを用い、本発明の化合物による治療に関するＶＥＧＦＲ２耐性腫瘍を同定することもできる。

【0367】

医薬組成物および組合せ
対象化合物は、それらの有用な薬理特性を考慮して、投与目的の種々の医薬形態に処方することができる。

【0368】

一つの実施態様では、医薬組成物（例えば、処方物）は、少なくとも１種類の本発明の有効化合物を、１種類以上の薬学的に許容可能な担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の材料、および場合により他の治療薬または予防薬とともに含んでなる。

【0369】

本発明の医薬組成物を調製するためには、有効成分としての有効量の本発明の化合物を、薬学的に許容可能な担体と緊密に混合して組み合わせるが、担体は投与に望ましい製剤の形態に応じて多様な形態をとってよい。本医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、眼内投与、耳内投与、直腸投与、膣内投与、または経皮投与に適切な任意の形態であり得る。これらの医薬組成物は、好ましくは経口投与、直腸投与、経皮投与、または非経口注射に適切な単位投与形であることが望ましい。例えば、本組成物を経口投与形で調製する場合、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤および溶液などの経口液体製の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなど；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体といった、通常の製薬媒体のいずれを用いてもよい。

【0370】

投与が容易なために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位となるが、この場合には、明らかに固体製薬担体が使用される。非経口組成物の場合、例えば溶解性を助けるために他の成分を含んでもよいが、担体は通常、少なくとも大部分が無菌水を含んでなる。例えば、注射溶液を調製してもよく、この場合には、担体は生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注射懸濁液も調製可能であり、この場合には、適当な液体担体、沈殿防止剤などを使用してよい。経皮投与に適切な組成物では、担体は場合により、浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を、場合により、微量の適切な任意の天然添加物（このような添加物は皮膚に著しく有害な作用を及ぼさない）とともに含んでもよい。前記の添加物は皮膚への投与を助長し、かつ／または所望の組成物の調製を助け得る。これらの組成物は、例えば、経皮パッチとして、滴下剤として、軟膏としてなど、種々の方法で投与することができる。上述の医薬組成物は、投与の容易さと用量の均一性のために単位投与形で処方することが特に有利である。本明細書で使用され、ここで特許請求される単位投与形は、各単位が所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を必要とされる製薬担体とともに含有する、単位用量として適切な物理的に別個の単位を意味する。このような単位投与形の例は、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠剤）、カプセル剤、丸剤、パウダーパケット、ウエハース、注射溶液または懸濁液、ティースプーン１さじ、テーブルスプーン１さじなど、およびそれらの別個の複数物である。

【0371】

上述の医薬組成物は、投与の容易さと用量の均一性のために単位投与形で処方することが特に有利である。本明細書で使用され、ここで特許請求される単位投与形は、各単位が所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を必要とされる製薬担体とともに含有する、単位用量として適切な物理的に別個の単位を意味する。このような単位投与形の例は、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠剤）、カプセル剤、丸剤、パウダーパケット、ウエハース、注射溶液または懸濁液、ティースプーン１さじ、テーブルスプーン１さじなど、およびそれらの別個の複数物である。

【0372】

本発明の化合物は、その抗腫瘍活性を発揮するに十分な量で投与される。

【0373】

当業者ならば、以下に示す試験結果から有効量を容易に決定することができる。一般に、治療上有効な量は０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、特に、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。必要な用量を１回、または１日のうちに適当な間隔をおいて２回、３回、４回またはそれを超える分割用量で投与することが適当であり得る。前記の分割用量は、例えば、単位投与形当たりに０．５〜５００ｍｇ、特に１ｍｇ〜５００ｍｇ、さらに特には１０ｍｇ〜５００ｍｇの有効成分を含有する単位投与形として処方することができる。

【0374】

投与様式に応じて、本医薬組成物は、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、いっそうより好ましくは０．１〜５０重量％の本発明の化合物と、１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、いっそうより好ましくは５０〜９９．９重量％の薬学的に許容可能な担体とを含んでなる（パーセンテージは総て、組成物の総重量に基づくものである）。

【0375】

本発明の別の側面として、特に医薬として使用するための、より具体的には、癌または関連の疾患の治療に使用するための、本発明の化合物と別の抗癌剤との組合せが意図される。

【0376】

上記病態の治療のため、本発明の化合物は、１以上の他の医薬剤、より詳しくは、他の抗癌剤または癌治療におけるアジュバントと組み合わせて使用することが有利であり得る。

【0377】

抗癌剤またはアジュバント（療法における補助薬剤）の例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：
・白金錯体化合物、例えば、シスプラチン（場合によりアミフォスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと組み合わせてもよい）；
・タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（アブラキサン（商標））またはドセタキセル；
・トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン化合物、例えば、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
・トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、抗腫瘍エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド；
・抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン；
・抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
・アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イフォスファミド（場合によりメスナと組み合わせてもよい）、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テロゾロミド、ウラシル；
・抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（場合によりデクスラゾキサンと組み合わせてもよい）、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシン；
・ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えば、ピクロポドフィリン；
・テトラカルシン(tetracarcin)誘導体、例えば、テトラカルシン(tetracarcin)Ａ；
・グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン；
・抗体、例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ３２８；
・エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体調節薬またはエストロゲン合成阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール；
・アロマターゼ阻害剤、例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾール；
・分化剤、例えば、レチノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えば、アキュテイン；
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アザシチジンまたはデシタビン；
・葉酸拮抗剤、例えば、プレメトレキセド(premetrexed)二ナトリウム；
・抗生物質、例えば、アンチノマイシン(antinomycin)Ｄ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
・代謝拮抗物質、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
・アポトーシス誘発剤および抗血管新生剤、例えば、Ｂｃｌ−２阻害剤、例えば、ＹＣ １３７、ＢＨ ３１２、ＡＢＴ ７３７、ゴシポール、ＨＡ １４−１、ＴＷ ３７またはデカン酸；
・チューブリン結合剤、例えば、コンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール；
・キナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲットキナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えば、フラボペリドール(flavoperidol)、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、二トシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス；
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファルニブ；
・ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット；
・ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤、例えば、ＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１またはボルテゾミブ；
・ヨンデリス；
・テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン；
・マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット；
・組換えインターロイキン、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンディフチトクス、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、ペグインターフェロンα２ｂ；
・ＭＡＰＫ阻害剤；
・レチノイド、例えば、アリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
・三酸化ヒ素；
・アスパラギナーゼ；
・ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（デカン酸、フェンプロピオン酸）、デキサメタゾン；
・ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬または作用薬、例えば、アバレリクス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド；
・サリドマイド、レナリドマイド；
・メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ；
・ＢＨ３模倣薬、例えば、ＡＢＴ−７３７；
・ＭＥＫ阻害剤、例えば、ＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０；
・コロニー刺激因子類似体、例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチンまたはその類似体（例えば、ダルベポエチンα）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレンドロン酸；フェンタニル；ビスホスホネート；パリフェルミン；
・ステロイド系シトクロムＰ４５０ １７α−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えば、アビラテロン、酢酸アビラテロン。

【0378】

本発明の化合物はまた、腫瘍細胞を放射線療法および化学療法に増感させる上での治療適用も持つ。

【0379】

従って、本発明の化合物は、「放射線増感剤」および／または「化学療法増感剤」として使用可能であるか、または別の「放射線増感剤」および／または「化学療法増感剤」と組み合わせて投与することもできる。

【0380】

本明細書において用語「放射線増感剤」は、電磁放射線に対する細胞の感受性を高めるため、かつ／または電磁放射線で治療可能な疾患の治療を促進するために、治療上有効な量で動物に投与される分子、好ましくは、低分子量分子と定義される。

【0381】

本明細書において用語「化学療法増感剤」は、化学療法に対する細胞の感受性を高めるため、かつ／または化学療法薬で治療可能な疾患の治療を促進するために、治療上有効な量で動物に投与される分子、好ましくは、低分子量分子と定義される。

【0382】

放射線増感剤の作用様式についていくつかの機構が文献で提案されており、これには下記のものが含まれる：低酸素細胞放射線増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物、およびベンゾトリアジンジオキシド化合物）は、酸素を模倣するか、あるいはまた低酸素症下で生物還元剤のように振る舞う；非低酸素細胞放射線増感剤（例えば、ハロゲン化ピリミジン）は、ＤＮＡ塩基の類似体であり得、癌細胞のＤＮＡに優先的に組み込まれ、それにより、放射線により誘発されるＤＮＡ分子の破断を促進し、かつ／または正常なＤＮＡ修復機構を妨げる；疾患の治療における放射線増感剤に関して、他の種々の可能性のある作用機構が仮定されている。

【0383】

現行の多くの癌治療プロトコールが、Ｘ線照射とともに放射線増感剤を使用している。Ｘ線活性化放射線増感剤の例としては、限定されるものではないが、以下のもの：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ １０６９、ＳＲ ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、ならびにその治療上有効な類似体および誘導体が挙げられる。

【0384】

癌の光線力学療法（ＰＤＴ）では、増感剤の放射線活性化因子として可視光を用いる。光力学的放射線増感剤の例としては、限定されるものではないが以下のもの：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオボルビド−ａ、バクテリアクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにその治療上有効な類似体および誘導体が挙げられる。

【0385】

放射線増感剤は、限定されるものではないが、標的細胞への放射線増感剤の組み込みを促進する化合物；標的細胞への治療薬、栄養素および／または酸素の流入を制御する化合物；さらなる放射線を伴って、または伴わずに腫瘍で働く化学療法薬；または癌もしくは他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物を含む、治療上有効な量の他の１以上の化合物とともに投与することができる。

【0386】

化学療法増感剤は、限定されるものではないが、標的細胞への化学療法増感剤の組み込みを促進する化合物；標的細胞への治療薬、栄養素および／または酸素の流入を制御する化合物；腫瘍で働く化学療法薬；または癌もしくは他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物を含む、治療上有効な量の他の１以上の化合物とともに投与することができる。カルシウム拮抗薬、例えば、ベラパミルは、受け取られた化学療法薬に対して耐性のある腫瘍細胞において化学療法感受性を確立するため、また、薬物感受性悪性腫瘍においてこのような化合物の有効性を増強するために、抗悪性腫瘍薬と組み合わせると有用であることが分かっている。

【0387】

本発明による組合せの成分、すなわち、１以上の他の医薬剤と本発明による化合物は、それらの有用な薬理特性を考慮して、投与目的の種々の医薬形態に処方することができる。これらの成分は、個々の医薬組成物として個別に処方してもよいし、または総ての成分を含有する単一医薬組成物として処方してもよい。

【0388】

従って、本発明はまた、１以上の他の医薬剤および本発明による化合物を製薬担体とともに含んでなる医薬組成物に関する。

【0389】

本発明はさらに、腫瘍細胞の成長を阻害するための医薬組成物の製造における、本発明による組合せの使用に関する。

【0390】

本発明はさらに、第一の有効成分としての本発明による化合物、およびさらなる有効成分としての１以上の抗癌剤を含有する、癌に罹患している患者の治療において同時使用、個別使用または逐次使用するための組合せ製剤としての製品に関する。

【0391】

これら１以上の他の医薬剤と本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の組成物または単一の組成物として）投与してもよいし、またはいずれかの順序で逐次投与してもよい。後者の場合、２種類以上の化合物が、有利な作用または相乗作用が達せられるように十分な期間内に、十分な量および様式で投与される。組合せの各成分の好ましい投与方法および投与順序、ならびに個々の用量および投与計画は、投与する特定の他の医薬剤および本発明の化合物、それらの投与経路、治療する特定の腫瘍および治療する特定の宿主によって異なる。最適な投与方法および投与順序、ならびに用量および投与計画は、当業者ならば、従来の方法を用い、本明細書に示されている情報を考慮して容易に決定することができる。

【0392】

組合せとして与える場合の、本発明による化合物と１以上の他の抗癌剤の重量比は、当業者により決定可能である。前記の比および厳密な用量および投与頻度は、当業者には周知であるように、本発明による特定の化合物および使用する他の抗癌剤、治療する特定の病態、治療する病態の重篤度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間および健康状態、投与様式、ならびにその個体が受けている可能性のある他の投薬によって異なる。さらに、この有効一日量は、治療を受けた被験体の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を指示する医師の評価に応じて、引き下げても引き上げてもよいということは明らかである。式（Ｉ）の本化合物と別の抗癌剤の特定の重量比は、１／１０〜１０／１、より特には１／５〜５／１、いっそうより特には１／３〜３／１の範囲であり得る。

【0393】

白金錯体化合物は有利には、１治療クールにつき、１〜５００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ^２）体表面積、例えば、５０〜４００ｍｇ／ｍ^２の用量、特に、シスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ^２、カルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。

【0394】

タキサン化合物は有利には、１治療クールにつき、５０〜４００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ^２）体表面積、例えば、７５〜２５０ｍｇ／ｍ^２の用量、特に、パクリタキセルでは約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ^２、ドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。

【0395】

カンプトテシン化合物は有利には、１治療クールにつき、０．１〜４００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ^２）体表面積、例えば、１〜３００ｍｇ／ｍ^２の用量、特にイリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ^２、トポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。

【0396】

抗腫瘍ポドフィルトキシン誘導体は有利には、１治療クールにつき、３０〜３００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ^２）体表面積、例えば、５０〜２５０ｍｇ／ｍ^２の用量で、特に、エトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ^２、テニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。

【0397】

抗腫瘍ビンカアルカロイドは有利には、１治療クールにつき、２〜３０ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ^２）体表面積の用量で、特に、ビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ^２の用量、ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ^２の用量、ビノレルビンでは約１０〜３０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。

【0398】

抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は有利には、１治療クールにつき、２００〜２５００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ^２）体表面積、例えば、７００〜１５００ｍｇ／ｍ^２の用量で、特に、５−ＦＵでは２００〜５００ｍｇ／ｍ^２の用量、ゲムシタビンでは約８００〜１２００ｍｇ／ｍ^２の用量、カペシタビンでは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。

【0399】

ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤は有利には、１治療クールにつき、１００〜５００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ^２）体表面積、例えば、１２０〜２００ｍｇ／ｍ^２の用量で、特に、シクロホスファミドでは約１００〜５００ｍｇ／ｍ^２の用量、クロラムブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの用量、カルムスチンでは約１５０〜２００ｍｇ／ｍ^２の用量、ロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。

【0400】

抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は有利には、１治療クールにつき、１０〜７５ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ^２）体表面積、例えば、１５〜６０ｍｇ／ｍ^２の用量で、特に、ドキソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ^２の用量、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍｇ／ｍ^２の用量、イダルビシンでは約１０〜１５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。

【0401】

抗エストロゲン作用薬は有利には、特定の薬剤および治療する病態に応じて１日約１〜１００ｍｇの用量で投与する。タモキシフェンは有利には、１日２回、５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの用量で経口投与し、治療効果を達成および維持するのに十分な期間治療を継続する。トレミフェンは有利には、１日１回、約６０ｍｇの用量で経口投与し、治療効果を達成および維持するのに十分な期間治療を継続する。アナストロゾールは有利には、１日１回、約１ｍｇの用量で経口投与する。ドロロキシフェンは有利には、１日１回、約２０〜１００ｍｇの用量で経口投与する。ラロキシフェンは有利には、１日１回、約６０ｍｇの用量で経口投与する。エキセメスタンは有利には、１日１回、約２５ｍｇの用量で経口投与する。

【0402】

抗体は有利には、約１〜５ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ^２）体表面積の用量で、異なる場合には当技術分野で公知のように投与する。トラスツズマブは有利には、１治療クールにつき、１〜５ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ^２）体表面積、特に、２〜４ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。これらの用量は１治療クールにつき、例えば、１回、２回またはそれを超える回数投与してもよく、これを例えば７日、１４日、２１日または２８日ごとに繰り返すことができる。

【0403】

式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な付加塩、特に、薬学的に許容可能な酸付加塩、およびその立体異性形は、標識化合物と他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素または受容体との間の複合体の形成を検出または同定するために使用可能であるという点で、有用な診断特性を持ち得る。

【0404】

これらの検出または同定方法は、放射性同位体、酵素、蛍光物質、発光物質などの標識剤で標識された化合物を使用することができる。放射性同位体の例としては、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^３Ｈおよび^１４Ｃが挙げられる。酵素は通常、適当な基質とコンジュゲートし、これにより検出可能な反応を触媒することで検出可能となる。その例としては、例えば、β−ガラクトシダーゼ、β−グルコシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、ペルオキシダーゼおよびリンゴ酸デヒドロゲナーゼ、好ましくは、セイヨウワサビペルオキシダーゼが挙げられる。発光基質としては、例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリンおよびルシフェラーゼが挙げられる。

【0405】

生体サンプルは身体組織または体液と定義することができる。体液の例は、脳脊髄液、血液、血漿、血清、尿、痰、唾液などである。

【実施例】

【0406】

一般合成経路
以下、実施例により本発明を説明するが、これらは単に例に過ぎず、特許請求の範囲を何ら限定するものではない。

【0407】

以下、用語「ブライン」は飽和塩化ナトリウム水溶液を意味し、「ＣＨ_３ＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＣＨＣｌ_３」はクロロホルムを意味し、「ＣＯ」は一酸化炭素を意味し、「Ｃｓ_２ＣＯ_３」は炭酸セシウムを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤｉＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＭＥ」はエチレングリコールジメチルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「Ｅｔ_２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「Ｅｔ_３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「ｉ−ＰｒＯＨ」は２−プロパノールを意味し、「ＫＯＡｃ」は酢酸カリウムを意味し、「Ｋ_２ＣＯ_３」は炭酸カリウムを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＭｇＳＯ_４」は硫酸マグネシウムを意味し、「ＭＰ」は融点を意味し、「ＭｎＯ_２」は酸化マンガン（ＩＶ）を意味し、「ＮａＣｌ」は塩化ナトリウムを意味し、「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウムを意味し、「Ｎａ_２ＣＯ_３」は炭酸ナトリウムを意味し、「Ｎａ_２ＳＯ_４」は硫酸ナトリウムを意味し、「ＮａＨ」は水素化ナトリウムを意味し、「ＮＨ_４ＯＨ」は水酸化アンモニウムを意味し、「ＮＨ_４Ｃｌ」は塩化アンモニウムを意味し、「Ｎ_２」は窒素を意味し、「ＳｉＯ_２」または「ＳｉＯＨ」はシリカを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味し、「Ｐｄ（ＯＡｃ）_２」は酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７％Ｐｄ）を意味し、「ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２」は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体を意味し、「Ｐｄ（３，５，３’５’−ＯＭｅ−ｄｂａ）_２」はビス（３，５，３’，５’−ジメトキシジベンジリデンアセトン）パラジウムを意味し、「ＰＰｈ_３Ｏ」は酸化トリフェニルホスフィンを意味し、「ＰＯＣｌ_３」はオキシ塩化リンを意味し、「ｒ．ｔ．」は保持時間を意味し、「Ｍ．Ｐ．」は融点を意味し、「Ｈ_２」は水素を意味し、「ａｔｍ」は気圧を意味し、「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーを意味し、「Ｐｄ／Ｃ」はパラジウム炭素を意味し、「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレンを意味し、「ｍｉｎ」は分を意味する。

【0408】

Ａ．中間体化合物の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造

【化56】

２−アミノ−３−ブロモ−６−クロロピラジン（２１２７７９−２１−０）（３９．７８ｇ；１９１ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（４００ｍＬ）およびＤｉＰＥＡ（５３．３ｍＬ；３０５ｍｍｏｌ）で希釈した。この溶液をＮ_２で脱気した。次に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．５０ｇ；３．８２ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスホニウムテトラフルオロボラート（２．７７ｇ；９．５４ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（３４．２３ｍＬ；３８２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で５時間３０分加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびＥｔＯＡｃを加えた後、この混合物をデカントした。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をジイソプロピルエーテルに取った。沈殿を濾別し、３５．６７ｇ（８７％、褐色固体）の中間体１を得た。

【0409】

ｂ）中間体２の製造

【化57】

丸底フラスコ中、中間体１（３５．６９ｇ；１６７．０７ｍｍｏｌ）を、酢酸中ブロミジックアシッド(bromidic acid)の３３％溶液（２４０ｍＬ）で希釈した。この混合物を４０〜５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ジイソプロピルエーテルを加えた。沈殿を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて４３．５９ｇ（８５％、褐色固体）の中間体２を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。

【0410】

ｃ）中間体３の製造

【化58】

Ｎ_２流下、ＤＭＥ（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、中間体２（１．７ｇ；７．４ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．７ｇ；８．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．６ｇ；１４．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．９ｇ；０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで摩砕し、濾過し、乾燥させて１．４５ｇ（８７％）の中間体３を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。

【0411】

ｄ）中間体４の製造

【化59】

８０℃にて、１，２−ジクロロエタン（７５ｍＬ）中、中間体３（３．９ｇ；１７．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．６６ｍＬ；３４．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＯＣｌ_３（６．４ｍＬ；６８．６５ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。この反応混合物を８０℃で３時間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液にゆっくり注ぎ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。有機層をデカントし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥乾固させて３．１ｇ（７３％）の中間体４を得た。

【0412】

この中間体４はまた、別法として、下記の手順を用いて製造した。
ＣＨ_３ＣＮ（２８０ｍＬ）中、６−クロロピリジン−２，３−ジアミン（ＣＡＳ ４０８５１−９５−４）（１０ｇ；６９．６５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オン（ＣＡＳ ７０６８１９−６６−１）（１４．１ｇ；６９．６５ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（２４ｍＬ；１３９．３ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１８時間加熱した。加熱を止め、ＭｎＯ_２（１８．２ｇ；２０８．９５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え（注意深く）、この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ＭｎＯ_２をセライトパッド（登録商標）で濾去し、濾液を濃縮した。沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて１０．４ｇ（６１％）の中間体４を得た。

【0413】

この中間体４はまた、別法として、下記の手順を用いて製造した。
ａ）中間体４ａの製造

【化60】

８０℃に予熱した１，２−ジクロロエタン（３００ｍＬ）中、中間体２（１０ｇ；３２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ；６５．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＯＣｌ_３（１２ｍＬ；１３０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を８０℃で３時間加熱し、室温まで冷却した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液にゆっくり注いだ。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）を加え、２層に分けた。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９／１）で抽出した。有機層をデカントし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて６．３６ｇ（黒色固体）の中間体４ａを得、これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で用いた。

【0414】

ｂ）ＤＭＥ（７９８ｍＬ）中、中間体４ａ（２０ｇ；８１．８１ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１３．６ｇ；６５．４５ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３ ２Ｍ（２０５ｍＬ）の溶液をＮ_２下で脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４．７３ｇ；４．０９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を還流下で２時間加熱した。この混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、セライト（登録商標）をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ_３ＣＮに取り、濾過し、乾燥させて１５．３２ｇ（７６％）の中間体４を得た。

【0415】

ｅ）中間体５の製造

【化61】

トルエン（６０ｍＬ）中、中間体４（１ｇ；４．０７ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシニニル）スズ（１．７ｍＬ；５．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１４ｇ；０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で３時間加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、Ｋ_２ＣＯ_３粉末で中和した。ＥｔＯＡｃを加え、この溶液をセライト（登録商標）パッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（２．６５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、５０ｇ：移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発させた。残渣（０．６ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ １５〜４０μｍ ３０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９９％ＤＣＭ、１％ｉＰｒＯＨから０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ｉＰｒＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、１６４ｍｇの中間体４、２８ｍｇの混合物および１０５ｍｇ（１０％）の中間体５を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)δ9.51 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.80 (s, 3H);
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 1.96) 254 (100) [M+H]⁺ 方法A1
M.P.: 202℃(Kofler)。

【0416】

実施例Ａ２
中間体６の製造

【化62】

反応は２バッチの中間体４（３ｇ；１２．２１ｍｍｏｌ）および（２ｇ；８．１４ｍｍｏｌ）で行った：
中間体４（３ｇ；１２．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．５８ｇ；１．２２ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．５１ｇ；１．２２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．４０ｇ；２４．４２ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）を、オートクレーブ内、１２０℃でＣＯガス（５バール）雰囲気下にて３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水および飽和ＮａＣｌ溶液に注いだ。ＤＣＭを加え、混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。濾液をＤＣＭで抽出した（２回）。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣をＥｔ_２Ｏから結晶化させた。

【0417】

この反応はまた、２ｇ（８．１４ｍｍｏｌ）の中間体４でも行った。
得られた２バッチを精製のために合わせた。得られた残渣（６ｇ＋１．２ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ ４５０ｇ、移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、２．６ｇ（総収率６８％）の中間体６を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ9.50 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 3.94 - 4.00 (m, 6H);
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 1.81) 270 (100) [M+H]⁺ 方法A1
M.P.: 224℃(Kofler)。

【0418】

実施例Ａ３
ａ）中間体７の製造

【化63】

ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、中間体４（５ｇ；２０．３５ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルメチルスズ（１１．４ｍＬ；４０．７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．１８ｇ；１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。次に、さらなるトリ−ｎ−ブチルメチルスズ（５．７ｍＬ；２０．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．５９ｇ；０．５１ｍｍｏｌ）を追加し、この溶液を４８時間加熱した。この混合物を冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。この残渣（１９ｇ）にＥｔ_２Ｏを加えた。沈殿を濾過し（ＰＰｈ_３Ｏ）、濾液を蒸発させた。残渣（１３ｇ）をフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、３ｇ（６５％）の中間体７を得た。

【0419】

中間体７はまた、別法として、下記の手順を用いて製造した：
ＣＨ_３ＣＮ（２５ｍＬ）中、６−メチルピリジン−２，３−ジアミン（ＣＡＳ ３３２５９−７２−２）（８０４ｍｇ；６．５３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタノン（ＣＡＳ ７０６８１９−６６−１）（１．３２ｇ；６．５３ｍｍｏｌ）およびＤｉＰＥＡ（２．３ｍＬ；１３．０６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭおよび水で希釈した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１．５５ ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ １５〜４０μｍ、３００ｇ、移動相：０．４％ＮＨ_４ＯＨ、９６％ＤＣＭ、４％ｉＰｒＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させ、８２０ｍｇ（５６％）の中間体７を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)δ9.09 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 - 8.22 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.50 (s, 3H);
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 1.68) 226 (100) [M+H]⁺ ; 方法A1
M.P.: 179℃, Kofler。

【0420】

ｂ）中間体８の製造

【化64】

ジオキサン（３０ｍＬ）中、中間体７（０．４２ｇ；１．８７ｍｍｏｌ）および二酸化セレン（０．２ｇ；１．８７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、ＤＣＭを加えた。有機層をセライト（登録商標）パッドで濾過した。濾液を蒸発させ、４４０ｍｇ（９９％）の中間体８を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)δ10.16 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H);
MS (ESI⁺) m/z (%) (tr 2.55) 240 (100) [M+H]⁺ 方法B1。

【0421】

ｃ）中間体１８の製造

【化65】

ジオキサン（２９ｍＬ）中、中間体７（３６６ｍｇ；１．６３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（０．３５ｇ；１．６３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．０６ｇ；３．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（３，５，３’５’−ＯＭｅ−ｄｂａ）_２（０．１３ｇ；０．１６ｍｍｏｌ）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（９４ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間加熱した。この溶液を冷却し、混合物を冷水に注いだ。この混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１．１ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、５０ｇ；移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（５７４ｍｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（シリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ；移動相；０．２％ＮＨ_４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１％ＮＨ_４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、１８１ｍｇ（３１％）の中間体１８を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 9.33 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.02 Hz, 2H), 6.37 (t, J = 2.02 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.70 (s, 6H);
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 1.51) 362 (100) [M+H]⁺, 723 (25) [2M+H]⁺ 方法A1。

【0422】

実施例Ａ４
中間体９の製造

【化66】

Ｎ_２下、０℃にて、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、ＮａＨ（０．２３２ｇ；５．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（０．９２ｍＬ；４．６４ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。３０分後、０℃で化合物１（１．４５ｇ；３．８６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＣｌ溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（２．３ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ：５０ｇ；移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させ、２画分の中間体９：９４０ｍｇ（５５％）および４９０ｍｇ（２９％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d 9.43 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.49 (d, J = 1.89 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (q, J = 7.09 Hz, 2H), 3.72 (s, 6H), 0.94 (t, J = 7.09 Hz, 3H);
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 1.60) 446 (100) [M+H]⁺, 892 (75) [2M+H]⁺ 方法C1。

【0423】

実施例Ａ５
中間体１０および１１の製造

【化67】

Ｎ_２流下、ＤＭＦ（４ｍＬ）中、化合物２（０．２２ｇ；０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＨ（７０ｍｇ；１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した。（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．２５ｍＬ；１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２日間撹拌した。この溶液を冷水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて中間体１０と中間体１１の混合物３１５ｍｇを得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。

【0424】

実施例Ａ６
ａ）中間体１２の製造

【化68】

ＣＨＣｌ_３（２１３ｍＬ）中、３−ブロモ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−オール（１０７５２５９−６８−５）（５８．２ｇ；２２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ_３（２１３ｍＬ；２．２８ｍｏｌ）を加えた。この溶液を３時間還流し、乾固するまで濃縮し、真空下で乾燥させた。残った固体を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ）で注意深く塩基性化し、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（６×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して５４．０ｇ（８７％）の中間体１２を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。

【0425】

ｂ）中間体１３の製造

【化69】

１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）と水（１２０ｍＬ）の混合物中、中間体１２（３１．４ｇ；１１５ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２５．１ｇ；１２１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３６．５ｇ；３４４ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、アルゴンを充填した（操作を３回繰り返した）。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２（４．６８ｇ；５．７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を脱気し、アルゴンを充填し（操作を２回繰り返した）、１１０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物にＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を加えた。層に分け、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×４００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣にＥｔ_２Ｏ（５００ｍＬ）中で音波処理を施し、ガラスフリットで濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し（２×２００ｍＬ）、真空下で乾燥させ、２９．２ｇ（９３％）の中間体１３を得た。

【0426】

ｃ）中間体１４の製造

【化70】

触媒量のラネーニッケル（水中５０％スラリー、１．６８ｇ；２８．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨで２回洗浄し、デカンテーション後に回収した。この触媒量を、ＥｔＯＨ（７００ｍＬ）、ＴＨＦ（５００ｍＬ）およびＮａＯＨ １Ｍ（１１４ｍＬ；１１４ｍｍｏｌ）の混合物中、中間体１３（２６．２ｇ；９５．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物をパージし、水素雰囲気（１バール）下、５０℃で１６時間撹拌した。追加量のラネーニッケル（水中５０％スラリー、１．６８ｇ；２８．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をパージし、水素雰囲気（１バール）下、５０℃で２４時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、ＴＨＦ（５００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏ（５００ｍＬ）中で摩砕し、沈殿を濾別し、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた生成物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相；９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨから９４％ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、９．０５ｇ（３９％）の中間体１４を得た。

【0427】

ｄ）中間体１５の製造

【化71】

１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中、中間体１４（９．０ｇ；３７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（９４ｍＬ；５６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ；３／２／１）の混合物に懸濁させた。この混合物を３Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝９まで塩基性化し、得られた溶液を濃縮して１３．７ｇ（定量的）の中間体１５を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。

【0428】

ｅ）中間体１６の製造

【化72】

反応はアルゴン下で行った。
ＣＨＣｌ_３（２００ｍＬ）中、中間体１５（１３．７ｇ；３７．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＯＣｌ_３（２００ｍＬ；２．１５ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間還流させ、室温まで冷却し、濃縮した。残った固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５混合物（３００ｍＬ）に取り、０℃にて３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）でゆっくり塩基性化し、水（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５混合物で抽出した（２×１５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ ３／１混合物（４００ｍＬ）に溶かし、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（移動相；９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて６．１５ｇ（６７％）の中間体１６を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。

【0429】

ｆ）中間体１７の製造

【化73】

反応は２バッチの中間体１６（５００ｍｇ；２．０４ｍｍｏｌ）および（３０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）から行った：
ジオキサン（８ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中、中間体１６（０．５００ｇ；２．０４ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．３４３ｍＬ；２．４５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．８４６ｇ；６．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１６７ｇ；０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１０５℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、３０ｍｇの中間体１６から得られた他のバッチを加えた。この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。残渣（６４０ｍｇ、褐色固体）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１から９６／４）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。得られた固体をＥｔ_２Ｏ中で摩砕し、濾別し、真空下で乾燥させ、２９０ｍｇ（５９％、灰白色固体）の中間体１７を得た、Ｍ．Ｐ．：１４９℃（ＤＳＣ）。

【0430】

実施例Ａ７
中間体１９の製造

【化74】

Ｎ_２下、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（ＣＡＳ ９３５８６２−８０−９）（１ｇ；４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．４ｍＬ；９．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（０．４５ｍＬ；５．８５ｍｍｏｌ）、次いで臭化リチウム（１．２７ｇ；１４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣（１．４３ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、２４ｇ；移動相：９９％ＣＨ_２Ｃｌ_２、１％ＣＨ_３ＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発させ、０．９２ｇ（７０％）の中間体１９を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ7.66 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.91 (s, 6H)。

【0431】

実施例Ａ８
中間体２０の製造

【化75】

反応は２バッチの中間体１６（１ｇ；４．０９ｍｍｏｌ）および（５０ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）で行った：
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中、中間体１６（１ｇ；４．０９ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．４８０ｇ；４．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．４７３ｇ；０．４１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で１．５時間加熱した。中間体１６（５０ｍｇ）から得られた他のバッチを、後処理のため、この反応混合物と合わせた。この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）ですすいだ。濾液を水（２００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）の混合物で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（２．２９ｇ、褐色油状物）をＥｔ_２Ｏ中で摩砕した（４×５０ｍＬ）。沈殿を濾過し、真空下で乾燥させた。得られた残渣（０．２７２ｇ、褐色固体）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１から９７／３）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、２画分の中間体２０：２２６ｍｇ（２３％、黄色固体）を得た。Ｍ．Ｐ．：２６０℃（ＤＳＣ）。

【0432】

実施例Ａ９
ａ）中間体２１の製造

【化76】

反応は２バッチの中間体１６（１ｇ；４．０９ｍｍｏｌ）および（１００ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）から行った：
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、中間体１６（１ｇ；４．０９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（２．８５ｍＬ；２０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．３３４ｇ；０．４１ｍｍｏｌ）の混合物をＣＯ（ガス）でパージし（３回）、混合物をＣＯ雰囲気（１バール）下で一晩、加熱還流した。Ｅｔ_３Ｎ（２．８５ｍＬ；２０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．３３４ｇ；０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＣＯ（ガス）でパージした（３回）。この混合物をＣＯ雰囲気（１バール）下で一晩、加熱還流した。他のバッチ（１００ｍｇから）を、後処理のため、この反応混合物と合わせた。水（４００ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（３．２ｇ、褐色固体）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ；移動相：９９％ＥｔＯＡｃ、１％ＭｅＯＨから９７％ＥｔＯＡｃ、３％ＭｅＯＨへ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、６００ｍｇ（淡褐色固体）の６−メトキシ−３−（１−メチル−ピラゾリル）−１，５−ナフチリジンおよび５８７ｍｇ（淡褐色固体）の中間体２１の中間体画分を得、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした。Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、音波処理後に得られた固体を濾別し、Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下、８０℃で３時間乾燥させ、５００ｍｇ（総収率４１％、ベージュ固体）の中間体２１を得た、Ｍ．Ｐ．：１９４℃（ＤＳＣ）。

【0433】

ｂ）中間体２２の製造

【化77】

ＴＨＦ（１．９ｍＬ）中、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１６６ｇ；１．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヘプタン中２Ｍのトリメチルアルミニウム溶液（０．４５２ｍＬ；０．９０ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を、ガスの発生が収まるまで０℃で、さらに室温で３０分間撹拌した。この溶液を、０℃にて、ＴＨＦ（４．８ｍＬ）中、中間体２１（０．３０２ｇ；１．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。この混合物を０℃で１５分間、さらに室温で５時間撹拌した。変換が完了していなかったので、ＴＨＦ（１．９ｍＬ）中、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１６６ｇ；１．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヘプタン中２Ｍのトリメチルアルミニウム溶液（０．４５２ｍＬ；０．９０ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を、ガスの発生が収まるまで０℃で、さらに室温で３０分間撹拌した。この溶液を０℃で反応混合物に滴下した。この混合物を０℃で１５分間、さらに室温で一晩撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、ブライン（１００ｍＬ）、次いで飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）をゆっくり加えた（ｐＨ＝１２）。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、濾過し、濃縮し、Ｅｔ_２Ｏとともに共蒸発させ、０．３２２ｇ（９６％、灰白色固体）の中間体２２を得た。

【0434】

実施例Ａ１０
ａ）中間体２３、２３ａ、２３ｂの製造

【化78】

ＴＨＦ（４ｍＬ）中、ＮａＨ（０．１２２ｇ；３．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ホスホノ酢酸トリエチル（０．６０７ｍＬ；３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で２時間、さらに室温で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中、化合物８（０．３８２ｇ；１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、２時間還流させた。水（１５０ｍＬ）を加え、この混合物をＤＣＭで抽出した（３×８０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（０．８００ｇ、褐色固体）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨから９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。各画分をＥｔ_２Ｏで摩砕し、真空下で乾燥させ、以下を得た：
５６ｍｇ（１２％、白色固体）の中間体２３ｂ；
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ9.13 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.46 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 13.05) 445 [M+H]⁺ 方法D1。
M.P.: 134℃ (DSC)。
１０１ｍｇ（白色泡沫）のＺ／Ｅ混合物、中間体２３。
２２２ｍｇ（４９％、黄色泡沫）の中間体２３ａ；
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ9.12 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.46 (s, 3H), 3.96 - 4.03 (m, 5H), 3.72 (s, 6H), 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 12.34) 445 [M+H]⁺方法D1。
M.P.: 139-141℃ (Buchi M-560, 1℃/分)。

【0435】

実施例Ａ１１
中間体２４の製造

【化79】

反応は２バッチの中間体１７（２３０ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ）および（３０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）から行った：
ジオキサン（５ｍＬ）中、酸化セレン（０．１４９ｇ；１．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６０℃で加熱し、中間体１７（０．２３０ｇ；１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で２時間加熱した。他のバッチ（３０ｍｇから）を、後処理のため、反応混合物と合わせた。この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、ジオキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣（０．２９５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相：１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、０．１６７ｇ（６０％、黄色固体）の中間体２４を得た、Ｍ．Ｐ．：２０６℃（ＤＳＣ）。

【0436】

実施例Ａ１２
中間体２５ａおよび２５ｂの製造

【化80】

０℃にて、ＤＭＦ（５．５ｍＬ）中、化合物１０（０．２７０ｇ；０．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＨ（０．０４３ｇ；１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で４０分間撹拌した後、０℃にて、２−（ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラン（ＣＡＳ ８６８６４−６０−０）（０．２３ｍＬ；１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間、さらに室温で１２０時間撹拌した。水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×７０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、０．９１０ｇ（黄色油状物）の、中間体２５ａと中間体２５ｂの６／４混合物を得た。この画分を精製せずに次の工程で用いた。

【0437】

実施例Ａ１３
中間体２５ｂの製造

【化81】

０℃にて、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中、化合物１０（０．０３０ｇ；０．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ中１Ｍのカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．１２ｍＬ；０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した後、０℃で、２−（ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラン（ＣＡＳ ８６８６４−６０−０）（０．０２６ｍＬ；０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間、さらに室温で一晩撹拌した。ブライン（５０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、０．０８２ｇの中間体２５ｂを得た。

【0438】

実施例Ａ１４
ａ）中間体２６の製造

【化82】

反応は２バッチの中間体１２（３ｇ；１１．０ｍｍｏｌ、および１００ｍｇ；０．３６６ｍｍｏｌ）で行った：
アルゴン雰囲気下、トルエン（９０ｍＬ）中、中間体１２（３ｇ；１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１０．８ｇ；３３ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１．３７ｇ；２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をアルゴンで３回パージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．２４７ｇ；１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を再びアルゴンで３回パージし、モルホリン（１．０５ｍｌ；１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、室温まで冷却した。中間体１２（１００ｍｇ）から得られた他方のバッチを合わせ、得られた混合物を濃縮乾固させた。

【0439】

得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨから９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させて３．５ｇの黄色固体を得、これを再びシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：５０％シクロヘキサン、５０％ＥｔＯＡｃから０％シクロヘキサン、１００％ＥｔＯＡｃへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させ、３．０４ｇ（９９％；黄色固体）の中間体２６を得た、Ｍ．Ｐ．：１６１℃（ＤＳＣ）。

【0440】

ｂ）中間体２７の製造

【化83】

反応は２バッチの中間体２６（１．６ｇ；５．７２ｍｍｏｌ、および５００ｍｇ；１．７９ｍｍｏｌ）で行った：
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（５５ｍＬ）中、中間体２６（１．６ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、１，２−ビス（ジメチルアミノ）エタン（１．４６ｍＬ；９．７２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．３６８ｇ；９．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２（１８７ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で７２時間加熱した。次に、３Åモレキュラーシーブス（約１００ｍｇ）およびさらなる１，２−ビス（ジメチルアミノ）エタン（２．５８ｍＬ；１７．２ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．６５１ｇ；１７．２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２（２８０ｍｇ；０．３４３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃でさらに１６時間加熱した。

【0441】

次に、中間体２６（５００ｍｇ）から得られた他のバッチを合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（４００ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの９５／５混合物で抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。

【0442】

得られた残渣（３．１６ｇ；褐色固体）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させ、１．３３ｇ（７２％）の中間体２７を得た、Ｍ．Ｐ．：１６９℃（ＤＳＣ）。

【0443】

ｃ）中間体２８の製造

【化84】

ジオキサン（２６ｍＬ）中、中間体２７（１．３ｇ；５．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（１７．７ｍＬ；１０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水、ＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合物（３／２／１；１００ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を３Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）でｐＨ１２まで塩基性化した。次に、この混合物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：８５％ＤＣＭ、１５％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させ、１．２２ｇ（９９％）の中間体２８を得た。

【0444】

ｄ）中間体２９の製造

【化85】

アルゴン雰囲気下、０℃にて、中間体２８（１．２２ｇ；５．２８ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ_３（３９．３ｍＬ；４２２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を１６時間還流させ、溶媒を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物（９／１；１００ｍＬ）に溶かし、この溶液を０℃にて３Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）でゆっくり塩基性化した。水（２００ｍＬ）を加え、層に分けた。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９／１；３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。

【0445】

残渣（１．５ｇ；黒色固体）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させ、１．１９ｇ（９０％）の中間体２９を得た。

【0446】

ｅ）中間体３０の製造

【化86】

反応は２バッチの中間体２９（１．１９ｇ；４．７７ｍｍｏｌ、および１７６ｍｇ；０．７０５ｍｍｏｌ）で行った：
ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中、中間体２９（１．１９ｇ；４．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．３３ｍＬ；２３．９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２（３９０ｍｇ；０．４７７ｍｍｏｌ）の混合物をＣＯで３回パージし、この反応物をＣＯ雰囲気（１バール）下で７２時間還流させた。この混合物を濃縮し、中間体２９（１７６ｍｇ）から得られた第２バッチと合わせた。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：１００％ＤＣＭ、０％ＥｔＯＡｃから０％ＤＣＭ、１００％ＥｔＯＡｃへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させて１．３０ｇの黄色固体を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：５０％シクロヘキサン、５０％ＥｔＯＡｃから０％シクロヘキサン、１００％ＥｔＯＡｃへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させ、１．０８ｇ（７２％、褐色固体）の中間体３０を得た。

【0447】

ｆ）中間体３１の製造

【化87】

アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（６ｍＬ）中、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５５２ｇ；５．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にて、ヘプタン（１．８９ｍＬ；３．７７ｍｍｏｌ）中、２Ｍのトリメチルアルミニウム溶液を滴下した。得られた溶液を０℃にて、ガスの発生が収まるまで撹拌した後、室温で３０分間撹拌した。次に、０℃にて、この溶液を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中、中間体３０（１．０３ｇ；３．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間、室温で１６時間撹拌した後、再び０℃に冷却した。飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）および飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）をｐＨ１２となるまでゆっくり加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。

【0448】

残渣（１．５ｇ；褐色固体）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させ、９９２ｍｇ（８７％；褐色固体）の中間体３１を得た、Ｍ．Ｐ．：１１９℃（ＤＳＣ）。

【0449】

実施例Ａ１５
中間体３２の製造

【化88】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（２５３ｍｇ；６．３３ｍｍｏｌ；鉱油中６０％）の懸濁液に、０℃にて、ホスホノ酢酸トリエチル（１．２６ｍＬ；６．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間、さらに室温で３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２６ｍＬ）中、化合物２０（８００ｍｇ；２．１１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、１６時間還流させ、室温まで冷却した。水（２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４乾燥させ、濾過し、濃縮した。

【0450】

残渣（２．１ｇ；褐色油状物）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：５０％シクロヘキサン、５０％ＥｔＯＡｃから０％シクロヘキサン、１００％ＥｔＯＡｃへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させ、未同定のＥ／Ｚ混合物として１．４８ｇの中間体３２を得、これをそのまま次の工程で用いた。

【0451】

実施例Ａ１６
ａ）中間体３３の製造

【化89】

６−メトキシ−１，７−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ ９５２０５９−６４−２；Morgentin, R. et al. Tetrahedron. 2008, 64, 2772-2782）（１９．２ｇ；６６．２ｍｍｏｌ）を酢酸（３００ｍＬ）中で加熱することにより可溶化し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１７．７ｇ；９９．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。得られた黄色沈殿を濾別し、酢酸（２×１００ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（２×２００ｍＬ）で順次洗浄し、１６．３ｇ（９６％、淡黄色固体）の中間体３３を得、これをそのまま次の工程で用いた。

【0452】

ｂ）中間体３４の製造

【化90】

反応は２バッチの中間体３３（１６．３ｇ；６３．９ｍｍｏｌ）および（１０．１ｇ；３９．６ｍｍｏｌ）で行った：
クロロホルム（１６０ｍＬ）中、中間体３３（１６．３ｇ；６３．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ_３（１６０ｍＬ；１．７２ｍｏｌ）を加えた。この溶液を還流下で２時間撹拌し、濃縮し、真空下で乾燥させた。残った固体をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に取り、０℃まで冷却し、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）で注意深く塩基性化した。次に、得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×４００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、他のバッチ（１０．１ｇの中間体３３から）と合わせ、濃縮し、２６．５ｇ（総収率９４％、淡黄色固体）の中間体３４を得、これをそのまま次の工程で用いた。

【0453】

ｃ）中間体３５の製造

【化91】

反応は２バッチの中間体３４（２１．５ｇ；７８．６ｍｍｏｌ）および（９．８ｇ；３５８ｍｍｏｌ）で行った：
ジオキサン（５１０ｍＬ）と水（２１０ｍＬ）の混合物中、中間体３４（２１．５ｇ；７８．６ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１７．２ｇ；８２．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２５ｇ；２３６ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、アルゴンを再充填した（操作を３回繰り返した）。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．２１ｇ；３．９３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を脱気し、アルゴンを再充填し（操作を２回繰り返した）、１１０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却し、溶液を濃縮した後、残渣を他のバッチ（９．８ｇの中間体３４から）と合わせた。ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）とＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で洗浄した。層に分け、水層をＥｔＯＡｃとＭｅＯＨの混合物（９／１；３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた固体をＥｔ_２Ｏ（５００ｍＬ）中で摩砕し、濾別し、Ｅｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）ですすぎ、２９．３ｇ（総収率９３％、赤褐色固体）の中間体３５を得た、Ｍ．Ｐ．：１８０℃（ＤＳＣ）。

【0454】

ｄ）中間体３６の製造

【化92】

触媒量のラネーニッケル、水中５０％スラリー（１．８８ｇ；３２．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨで２回洗浄し、デカンテーション後に回収した。この触媒量を、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）、ＴＨＦ（５００ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（１１２ｍＬ；１１２ｍｍｏｌ）の混合物中、中間体３５（２９．３ｇ；１０７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物をパージし、水素雰囲気（１バール）下、５０℃で６５時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、これをＴＨＦとＥｔＯＨの混合物（１／１；４００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣（褐色固体）をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。得られた固体（１６．５ｇ、橙色固体）をＥｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）中で摩砕し、濾別し、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、１３．１５ｇ（５１％、ベージュ固体）の中間体３６を得た、Ｍ．Ｐ．：１６１℃（ＤＳＣ）。

【0455】

ｅ）中間体３７の製造

【化93】

室温で、１，２−ジクロロエタン（３００ｍＬ）中、中間体３６（５ｇ；２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＣｌ_３（１６．６ｇ；１２５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を還流下で１時間撹拌し、再び室温まで冷却した。ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）を加えた。この混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨとＤＣＭの混合物（８／２；１Ｌ）に取り、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨから８０％ＤＣＭ、２０％ＭｅＯＨへ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて１３．８ｇ（褐色固体）の中間体３７を得、これをそのまま次の工程で用いた。

【0456】

ｆ）中間体３８の製造

【化94】

室温にて、ＤＣＭ（４００ｍＬ）とＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物中、中間体３７（１３．８ｇ；２０．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（４３．５ｍＬ；３１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１４．９ｇ；４１．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で６５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とブライン（５００ｍＬ）の混合物に取り、セライト（登録商標）パッドで濾過し、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）ですすいだ。層に分け、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（２５．２ｇ、褐色油状物）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：１００％ＤＣＭから９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨへ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣（３．５ｇ、淡褐色油状物）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：１００％ＤＣＭから９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨへ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、１．０２ｇ（中間体３６から２工程で１４％、ベージュ固体）の中間体３８を得た。

【0457】

ｇ）中間体３９の製造

【化95】

ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中、中間体３８（２．１８ｇ；６．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．２４ｍＬ；３０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２（４９７ｍｇ；０．６０８ｍｍｏｌ）の混合物をＣＯで３回パージした。この混合物をＣＯ雰囲気（１バール）下で１６時間還流させ、室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させ、Ｅｔ_２Ｏ中で摩砕した後、２つの中間生成物画分を得た。両画分を混合し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かし、水（２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）により順次洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１．５９ｇ（９８％；褐色固体）の中間体３９を得た。

【0458】

ｈ）中間体４０の製造

【化96】

反応は２バッチの中間体３９（１．５９ｇ；５．９３ｍｍｏｌ、および５２２ｍｇ；１．９５ｍｍｏｌ）で行った。
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８６８ｇ；８．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ヘプタン中２Ｍのトリメチルアルミニウム溶液（２．９７ｍＬ；５．９３ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液をガスの発生が収まるまで０℃で、さらに室温で３０分間撹拌した。この溶液を、０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、中間体３９（１．５９ｇ；５．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。得られた混合物を０℃で１５分間、さらに室温で１６時間撹拌した後、０℃に冷却した。飽和ＮａＣｌ溶液（４００ｍＬ）、次いで飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液をｐＨ１２となるまでゆっくり加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣（１．７６ｇ；褐色固体）を得、これを中間体３９（５２２ｍｇ）から得られた他のバッチと合わせた。

【0459】

得られた粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させ、Ｅｔ_２Ｏ中で摩砕し濾過した後、１．８０ｇ（７７％）の中間体４０を得た、Ｍ．Ｐ．：１７１℃（ＤＳＣ）。

【0460】

実施例Ａ１７
中間体４１および中間体４１ａおよび中間体４１ｂの製造：

【化97】

アルゴン雰囲気下、０℃にて、ＴＨＦ（８ｍＬ）中、ＮａＨ（２３８ｍｇ；５．９４ｍｍｏｌ；鉱油中６０％）の懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル(trietyl phosphonoacetate)（１．１８ｍＬ；５．９４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、化合物２３（７４０ｍｇ；１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、１６時間還流させた。水（３００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、この混合物をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。

【0461】

残渣（１．９ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させ、Ｅｔ_２Ｏ中での摩砕、沈殿の濾過、および乾燥の後に、３つのサンプルを得た。
サンプルＡ：１２２ｍｇの中間体４１ａ（Ｅ）
サンプルＢ：４３９ｍｇの中間体４１（ＥおよびＺの混合物（Ｅ／Ｚ））
サンプルＣ：２６０ｍｇの中間体４１ｂ（Ｚ）

【0462】

Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造

【化98】

Ｎ_２下、−７８℃にて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、中間体６（２．６ｇ；９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメトキシフェニルマグネシウムブロミド（ＣＡＳ ３２２６４０−０５−１）（２３ｍＬ；１１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を−７８℃で２．５時間撹拌し、温度を２時間かけて５℃まで上昇させた。この溶液を冷却した飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液に注いだ。化合物をＤＣＭおよび少量のＭｅＯＨで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（５．４ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｉｒｒｅｇｕｌａｒ ＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ、４５０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、１．６５ｇの中間体６および１．４５ｇ（４０％）の化合物１を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)δ9.52 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.81 (s, 6H);
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 2.64) 376 (100) [M+H]⁺, 751 (55) [2M+H]⁺ 方法A1。
M.P.: 228℃ (Kofler)。

【0463】

実施例Ｂ２
化合物２の製造

【化99】

Ｎ_２下、−７８℃にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、中間体８（０．４４ｇ；１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメトキシフェニルマグネシウムブロミド（ＣＡＳ ３２２６４０−０５−１）（４．８ｍＬ；２．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を−７８℃で１時間撹拌し、１時間３０分でゆっくり室温まで上昇させた。この溶液を冷却した飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（８００ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（シリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．２％ＮＨ_４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１％ＮＨ_４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、０．２２ｇ（３２％）の化合物２を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)δ9.35 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.36 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 4.10 Hz, 1H), 6.36 (t, J = 2.36 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 4.10 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.70 (s, 6H);
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 2.22) 378 (100) [M+H]⁺, 755 (5) [2M+H]⁺ 方法A1。

【0464】

実施例Ｂ３
化合物３の製造

【化100】

Ｎ_２下、−７８℃にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、中間体５（０．３４５ｇ；１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメトキシフェニルマグネシウムブロミド（ＣＡＳ ３２２６４０−０５−１）（３ｍＬ；１．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を−７８℃で２時間撹拌した。この溶液を冷却した飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（０．５５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ １５〜４０μｍ ３０ｇ、移動相：７％ＭｅＯＨ、４０％ヘプタン、５３％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、８０ｍｇの中間体５および１９０ｍｇ（３６％）の化合物３を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)δ9.36 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.25 - 8.45 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.89 Hz, 2H), 6.34 (t, J = 1.89 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H),3.96 (s, 3H), 3.68 (s, 6H), 1.98 (s, 3H);
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 2.38) 392 (100) [M+H]⁺, 783 (5) [2M+H]⁺ 方法A1
M.P.: 228℃ (Kofler)。

【0465】

実施例Ｂ４
化合物４の製造

【化101】

室温にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、中間体９（４９０ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、マグネシウム切削屑（２９４ｍｇ；１２．１０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（８ｍＬ）を加え、この溶液を室温で一晩撹拌した。氷および１０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えた。この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。生成物をＤＣＭとＭｅＯＨの混合物で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣（６８０ｍｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、２６０ｍｇ（５５％）の化合物４を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d 9.35 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.21 Hz, 2H), 6.35 (t, J = 2.21 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 6.0, 9.14 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.68 (s, 6H), 3.61 (dd, J = 9.14, 16.55 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 6.0, 16.55 Hz, 1H);
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 2.57) 434 (100) [M+H]⁺, 867 (30) [2M+H]⁺ 方法A1。

【0466】

実施例Ｂ５
化合物５の製造

【化102】

１０℃にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、中間体１０と中間体１１の混合物（０．３１５ｇ；０．５９ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（２．６ｍＬ；８．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を冷水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（０．５４ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ １５〜４０μｍ ５０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ_４ＯＨ、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、２６ｍｇ（１１％）の化合物５をＥ異性体として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ9.36 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.33 - 8.40 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.83 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.21 Hz, 2H), 6.33 (t, J = 2.21 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.58 (t, J = 4.89 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.68 (s, 6H), 3.40 - 3.51 (m, 2H), 2.68 - 2.78 (m, 1H), 2.58 - 2.68 (m, 1H);
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 2.16) 422 (100) [M+H]⁺, 843 (5) [2M+H]⁺ 方法A1。

【0467】

実施例Ｂ６
化合物６および７の製造

【化103】

０℃でＮ_２下、トルエン（１５ｍＬ）中、塩酸メチルアミン（０．２１ｇ；６．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中２Ｍのトリメチルアルミニウム溶液（３．４ｍＬ；６．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した。トルエン（２０ｍＬ）中、中間体９（０．７６ｇ；１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下した。この溶液を１００℃で３時間加熱した。溶液を冷却し、氷水に注ぎ、Ｋ_２ＣＯ_３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣（６２０ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、２４ｇ；移動相：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣（３１０ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（シリカ５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．２％ＮＨ_４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１％ＮＨ_４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、２５ｍｇ（３％）の化合物６および１２ｍｇ（２％）の化合物７を得た。
化合物6: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ9.38 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 - 8.24 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.54 (t, J = 2.02 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.02 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 2.58 (d, J = 4.55 Hz, 3H);
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 2.20) 431 (100) [M+H]⁺, 861 (100) [2M+H]⁺ 方法A1
化合物7: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ9.39 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (q, J = 4.55 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.55 (br.s, 1H), 6.39 (d, J = 2.02 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 2.54 (d, J = 4.55 Hz, 3H);
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 2.20) 431 (100) [M+H]⁺, 861 (50) [2M+H]⁺ 方法A1。

【0468】

実施例Ｂ７
化合物８の製造

【化104】

反応は２バッチの中間体２０（１０３ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）および（５０ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）：から行った。
０℃にて、トルエン（１．２ｍＬ）中、中間体２０（０．１００ｇ；０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメトキシフェニルマグネシウムブロミド（ＣＡＳ ３２２６４０−０５−１）（１．４７ｍＬ；０．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で２時間、さらに室温で一晩撹拌した。後処理のため、他のバッチ（５０ｍｇの中間体２０から得られたもの）を反応混合物と合わせた。この混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（１．２１ｇ、褐色油状物）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（移動相：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．２２２ｇ、黄色固体）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、移動相：９９％ＥｔＯＡｃ、１％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏ中で摩砕し、真空下で乾燥させ、７８ｍｇ（３２％、ベージュ固体）の化合物８を得た、Ｍ．Ｐ．：１７８℃（ＤＳＣ）。

【0469】

化合物８はまた、別法として、下記の手順を用いて製造した：
反応は２バッチの中間体２２（３２２ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ）および（７７ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）から行った：
０℃にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、中間体２２（０．３２２ｇ；１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメトキシフェニルマグネシウムブロミド（ＣＡＳ ３２２６４０−０５−１）（２．１９ｍＬ；１．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で３時間、さらに室温で７２時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×７０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製のため、他のバッチ（７７ｍｇの中間体２２から得られたもの）を反応混合物と合わせた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相：１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、３８２ｍｇ（総収率：７６％、黄色固体）の化合物８を得た。

【0470】

実施例Ｂ８
化合物９の製造

【化105】

アルゴン下、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、中間体２３（０．１９１ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ、Ｅ／Ｚ混合物）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０４６ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＨ_２でパージし（３回）、室温で７２時間撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固させた。残渣（０．２５５ｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨから９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨへ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。得られた画分をＥｔ_２Ｏで摩砕し、真空下で乾燥させ、０．１１２ｇ（５８％、ベージュ固体）の化合物９を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ9.07 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.73 - 4.82 (m, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.64 (dd, J = 16.4 Hz, J = 9.6 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 16.4 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 12.27) 447 [M+H]⁺ 方法D1。
M.P.: 124℃ (DSC)。

【0471】

実施例Ｂ９
化合物１０の製造

【化106】

反応は２バッチの中間体２４（１１１ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）および（３０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）から行った：
０℃にて、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中、中間体２４（０．１１１ｇ；０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメトキシフェニルマグネシウムブロミド（ＣＡＳ ３２２６４０−０５−１）（１．５７ｍＬ；０．９３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で３時間、さらに室温で一晩撹拌した。後処理のため、他のバッチ（３０ｍｇの中間体２４から得られたもの）を反応混合物と合わせた。この混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（１．１１ｇ、黄色固体）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（移動相：１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、１１８ｍｇ（５３％、黄色固体）の化合物１０を得た、Ｍ．Ｐ．：１６９℃（ＤＳＣ）から分解開始。

【0472】

実施例Ｂ１０
化合物１５の製造

【化107】

Ｎ_２下、−７０℃にて、ＴＨＦ（３ｍＬ）中、ジイソプロピルアミン（０．２１１ｍＬ；１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中１．６Ｍのブチルリチウム（０．８０３ｍＬ；１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を−７０℃で３０分間撹拌した。このリチウムジイソプロピルアミド溶液を、−７０℃にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、中間体１８（３８７ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この混合物を−７０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中、中間体１９（３５９ｍｇ；１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した後、この溶液を−７８℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。この混合物を冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（７００)ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、３０ｇ；移動相：９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ）により精製した。得られた残渣（４０ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５μｍ １５０×３０．０ｍｍ；移動相：０％ＮＨ_４ＯＨ、１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから０．８％ＮＨ_４ＯＨ、９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。得られた残渣（１５ｍｇ）を（ＣＹＡＮＯ ６μｍ １５０×２１．２ｍｍ；移動相：０．３％イソプロピルアミン、８７％ＣＯ_２、１３％ＭｅＯＨ）でのキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、９ｍｇ（２％）の化合物１５を得た。
¹H NMR(500 MHz, DMSO-d₆) d 9.32(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.24 - 8.35(m, 2H), 7.78(d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.40(d, J = 1.58 Hz, 1H), 6.81(d, J = 1.58 Hz, 1H), 6.57(d, J = 2.21 Hz, 2H), 6.35(t, J = 2.21 Hz, 1H), 5.19(dd, J = 5.04, 10.09 Hz, 1H), 4.24(dd, J = 10.09, 16.71 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 3.69(s, 6H), 3.43(dd, J = 5.04, 16.71 Hz, 1H), 3.00(s, 6H);
MS(ESI⁺) m/z(%)(r.t. 2.66) 549(100) [M+H]⁺ 方法A1。

【0473】

実施例Ｂ１１
化合物１１の製造

【化108】

ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中、中間体２５ａと２５ｂの混合物（実施例Ａ１２）（０．９１ｇ；０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム（２．１５ｍＬ；２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。氷水（５０ｍＬ）および飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（０．４００ｇ、黄色油状物）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：１００％ＥｔＯＡｃから９５％ＥｔＯＡｃ、５％ＭｅＯＨへ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。各画分をＥｔ_２Ｏ中で摩砕し、真空下で乾燥させ、
５７ｍｇ（ベージュ固体）の化合物１１
３５ｍｇ（ベージュ固体）の化合物１１（２工程で総収率３１％）
を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ9.11 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.80 - 3.96 (m, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.67 - 3.74 (m, 1H), 2.98 -3.12 (m 1H);
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 10.24) 421 [M+H]⁺ 方法D1。
M.P.: 139℃ (DSC)。

【0474】

実施例Ｂ１２
化合物１２の製造

【化109】

ＴＨＦ（１ｍＬ）中、中間体２５ｂ（０．０８２ｇ；０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム（０．１３３ｍＬ；０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。氷水（２０ｍＬ）および飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏ中で摩砕し、真空下で乾燥させた。残渣（０．３１ｇ、褐色固体）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ；溶出剤：９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０２０ｇ、淡褐色固体）をＥｔ_２Ｏ中で摩砕し、真空下で乾燥させ、０．０１３ｇ（２工程で３９％、ベージュ固体）の化合物１２を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ9.26 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.55 (br s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.68 (s, 6H), 3.38-3.53 (m, 2H), 2.60-2.75 (m, 2H);
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 10.07) 421 [M+H]⁺ 方法D1。
M.P.: 198℃ (DSC)。

【0475】

実施例Ｂ１３
化合物１６の製造

【化110】

アルゴン雰囲気下、０℃、丸底フラスコで、ＴＨＦ（１７ｍＬ）中、中間体２２（０．５ｇ；１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−メトキシフェニル）マグネシウムブロミド（１１ｍＬ；２．１５ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中０．６９Ｍ）を滴下し、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。

【0476】

粗物質（０．６１８ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させ、Ｅｔ_２Ｏ中での摩砕および沈殿の濾過の後に、２サンプルの化合物１６を得た：
１３４ｍｇの化合物１６（１Ｈ ＮＭＲにより評価した場合、９重量％のＥｔ_２Ｏを含有）
４７４ｍｇ（８２％）の化合物１６。この画分のＮＭＲデータを下記に報告する。
¹H NMR (CHLOROFORM-d ,400MHz):δ= 9.25 (br. s, 1 H), 8.57 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.25 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (br. s., 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3 H), 3.90 ppm (s, 3 H)
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 12.47) 345 [M+H]⁺(方法D1);
MP = 173℃ (DSC)

【0477】

実施例Ｂ１４
化合物２０の製造

【化111】

アルゴン雰囲気下、０℃にて、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、中間体３１（０．９６ｇ；３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメトキシフェニルマグネシウムブロミド（ＣＡＳ ３２２６４０−０５−１）（５．８９ｍＬ；３．５ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中０．５９Ｍ）を滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間、さらに室温で１６時間撹拌した。次に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。

【0478】

残渣（１．４ｇ；黄色固体）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：５０％シクロヘキサン、５０％ＥｔＯＡｃから０％シクロヘキサン、１００％ＥｔＯＡｃへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させ、Ｅｔ_２Ｏ中での摩砕および濾過の後、８３７ｍｇ（６９％；黄色固体）の化合物２０を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ9.13 (s, 1H), 8.48 (br. s., 1H), 7.98 (br. s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.15 (s., 2H), 6.84 (s, 1H), 3.91-3.72 (m, 10H), 3.51-3.39 (m, 4H)
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 12.42) 380 [M+H]⁺(方法D1);
MP: 159℃ (DSC)

【0479】

実施例Ｂ１５
化合物２１の製造

【化112】

ＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）中、中間体３２（１．４８ｇ；２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％含量のＰｄ／Ｃ（９０ｍｇ；０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＨ_２で３回パージし、１気圧のＨ_２下、室温で７２時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、これをＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮乾固させた。

【0480】

残渣（１．４８ｇ、褐色油状物）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：５０％シクロヘキサン、５０％ＥｔＯＡｃから９０％ＥｔＯＡｃ、１０％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させ、８３７ｍｇの黄色固体を得、これをＥｔ_２Ｏに取った。得られた沈殿を濾過し、乾燥後に１８３ｍｇ（２工程で収率１９％）の化合物２１を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ8.91 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (s., 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.63 - 4.71 (m, 1H), 3.97 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.76 - 3.87 (m, 4H), 3.68 (s, 6H), 3.46 (dd, J = 9.8, 16.7 Hz, 1H), 3.34 - 3.41 (m, 4H), 2.99 (dd, J = 5.9, 16.7. Hz, 1H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 11.82) 452 [M+H]⁺(方法D1);
M.P.: 166℃ (DSC)

【0481】

実施例Ｂ１６
化合物２３の製造

【化113】

アルゴン雰囲気下、０℃にて、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中、中間体４０（１．６７ｇ；６．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメトキシフェニルマグネシウムブロミド（ＣＡＳ ３２２６４０−０５−１）（１０．４ｍＬ；６．１８ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中０．５９Ｍ）を滴下した。この反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。

【0482】

残渣（２．８ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨから９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＥｔ_２Ｏ中で摩砕し、濾過後に、１．５ｇ（７１％）の化合物２３を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ9.49 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 6H)
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 12.04) 375 [M+H]⁺(方法D1);
MP: 189℃ (DSC)

【0483】

実施例Ｂ１７
化合物２４の製造

【化114】

アルゴン下、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中、中間体４１（６６２ｍｇ；２．４２ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ；含量１０％）を加えた。次いで、この混合物をＨ_２でパージし（３回）、室温で４８時間撹拌した。ＥｔＯＨ（４ｍＬ）を加えた。この反応混合物をＨ_２でパージし（３回）、Ｈ_２雰囲気（１気圧）下で１６時間撹拌した後、セライトパッドで濾過し、これをＴＨＦ（２００ｍＬ）で洗浄した。沈殿を濃縮し、残渣（７７２ｍｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏに取り、沈殿を濾過し、乾燥後に３４６ｍｇ（３２％；白色固体）の化合物２４を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ9.31-9.23 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.72-4.64 (m, 1H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 3.42 (dd, J = 8.6, 15.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 6.6, 15.6 Hz, 1H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 11.66) 447 [M+H]⁺(方法D1);
M.P.: 138℃ (DSC)

【0484】

実施例Ｂ１８
化合物２６の製造

【化115】

アルゴン雰囲気下、０℃、丸底フラスコにて、ＴＨＦ（６ｍＬ）中、中間体４０（０．１ｇ；０．３３６ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−メトキシフェニル）マグネシウムブロミド（０．４８７ｍＬ；０．３３６ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中０．６９Ｍ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間、さらに室温で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３^＊２５ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。

【0485】

残渣（１２１ｍｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させた。得られた固体をＥｔ_２Ｏに取った。沈殿を濾過し、乾燥させ、７５ｍｇ（６５％；白色固体）の化合物２６を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ9.50 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.54 (br. s., 1H), 7.50 (t, J = 7.50 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 11.70) 345 [M+H]⁺(方法D1);
M.P.: 198℃ (DSC)

【0486】

変換反応
実施例Ｃ１
化合物１４の製造

【化116】

窒素下、０〜５℃にて、ＴＨＦ（４ｍＬ）中、化合物４（１３０ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（４５．５ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間０〜５℃で撹拌した。ＥｔＯＡｃ、次いで水を注意深く加えた。この混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。濾液をデカントした。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣（１５８ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５μｍ １５０×３０．０ｍｍ；移動相：０．２％ＮＨ_４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１．２％ＮＨ_４ＯＨ、８８％ＤＣＭ、１２％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、１３ｍｇ（１１％）の化合物１４を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.34 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.21 Hz, 2H), 6.34 (t, J = 2.21 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.04 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 7.57 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.69 (s, 6H), 3.34 - 3.40 (m, 2H), 2.52 - 2.57 (m, 1H), 2.17 - 2.26 (m, 1H);
MS (ESI⁺) m/z (%) (tr 2.25) 406 (100) [M+H]⁺ 方法A1

【0487】

実施例Ｃ２
化合物１３の製造

【化117】

０℃にて、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中、化合物９（０．１１２ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（０．０２９ｇ；０．７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）を０℃でゆっくり加えた。次に、この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物（２×３０ｍＬ：９／１）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（０．１０３ｇ、橙色泡沫）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０８２ｇ）をＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）中で音波処理した。この固体を濾別し、Ｅｔ_２Ｏ（２ｍＬ）ですすぎ、真空下、８０℃で乾燥させた。この固体（０．０７１ｇ、白色固体）をＲＰ−Ｃ１８でのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：９９．５％ＤＣＭ、０．５％ＭｅＯＨから９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨへ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）中で音波処理した。固体を濾別し、Ｅｔ_２Ｏ（２ｍＬ）ですすぎ、真空下、８０℃で６５時間乾燥燥させて３７ｍｇ（３６％、白色固体）の化合物１３を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ9.13 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.68-3.85 (m, 8H), 2.42-2.64 (m, 2H);
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 10.10) 405 (100) [M+H]⁺ 方法D1。
M.P.: 153℃ (DSC)。

【0488】

実施例Ｃ３
化合物１７の製造

【化118】

アルゴン雰囲気下、０℃にて、メタノール（３ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中に希釈した化合物１６（０．１３４ｍｇ；０．３８９ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ；０．５８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で２時間、さらに室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶かし、有機層をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。

【0489】

残渣（１５３ｍｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：９９％ＤＣＭ １％ＭｅＯＨから９７％ＤＣＭ ３％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させ、Ｅｔ_２Ｏ中での摩砕および濾過の後、１０３ｍｇ（７６％）の化合物１７を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆ ,400MHz): δ = 9.25 (s, 1 H), 8.47 - 8.59 (m, 2 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.06 (br. s., 1 H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.72 ppm (s, 3 H)
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 10.33) 347 [M+H]⁺(方法D1);
M.P.: 176℃ (DSC)

【0490】

実施例Ｃ４
化合物１８の製造

【化119】

アルゴン雰囲気下、０℃にて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、化合物１６（２６４ｍｇ；０．７６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中１Ｍの三臭化ホウ素（３．８４ｍＬ；３．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で１時間、さらに室温で１６時間撹拌した。次に、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５混合物で抽出した（３^＊２００ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、１３４ｍｇの中間体残渣Ａを得た。

【0491】

水層中の沈殿を濾過し、水で洗浄して３９８ｍｇの中間体残渣Ｂを得た。

【0492】

中間体残渣ＡおよびＢを合わせ、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）中で一晩撹拌した。次に、３Ｍ ＨＣｌ水溶液をｐＨ１となるまで加えた後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）をｐＨ８となるまで加えた。得られた沈殿を濾過し、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＥｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）中で摩砕し、濾別し、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥後、１９６ｍｇ（７７％、緑色固体）の化合物１８を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ9.90 (br. s., 1H), 9.45 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (br s., 1H) 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.92 (s; 3H)
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 11.44) 331 [M+H]⁺ (方法D1);
M.P.: 218℃ (DSC)。

【0493】

実施例Ｃ５
化合物１９の製造

【化120】

アルゴン雰囲気下、０℃にて、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１．２５ｇ；３１．２ｍｍｏｌ；鉱油中６０％分散物）の懸濁液に、シアノホスホン酸ジエチル（５．０５ｍＬ；３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、化合物８（３．９０ｇ；１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、１６時間還流させた。水（２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（３００ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４×３００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。

【0494】

残渣（６．４ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させ、４ｇ（９７％、緑色固体）の化合物１９を異性体Ｅ（約８０％）と異性体Ｚ（約２０％）の混合物として得た。

【0495】

実施例Ｃ６
化合物２２の製造

【化121】

アルゴン雰囲気下、０℃にて、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中、化合物２１（０．１５７ｇ；０．３４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（０．０１３ｇ；０．３４８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、次いで水（２０ｍＬ）を０℃で滴下した。この混合物をセライトパッドで濾過し、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物（９／１；５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物（９／１；２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。

【0496】

残渣（１１７ｍｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：１００％ＥｔＯＡｃ、０％ＭｅＯＨから９５％ＥｔＯＡｃ、５％ＭｅＯＨへ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させ、Ｅｔ_２Ｏとの共蒸発後、２サンプルを得た：
不純物が混入した（ｔｌｃによる）２１ｍｇの化合物２２
６８ｍｇ（４８％；黄色固体）の化合物２２。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.91 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 4.27 - 4.41 (m, 1H), 3.88-3.75 (m, 4H), 3.69 (s, 6H), 3.36 - 3.44 (m, 6H, 一部水ピークに隠れる), 2.50 - 2.38 (m, 1H, hidden by DMSO), 2.11 - 2.26 (m, 1H)
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 9.78) 410 [M+H]⁺ (方法D1);
M.P.: 170℃ (DSC)

【0497】

実施例Ｃ７
化合物２５の製造

【化122】

アルゴン雰囲気下、０℃にて、ＴＨＦ ８ｍＬ中、化合物２４（２９８ｍｇ；０．６６７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（５０ｍｇ；１．３３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃で１６時間撹拌した。次に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を０℃で滴下した。この混合物をセライトパッドで濾過し、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物（９／１；１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１；２^＊１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。

【0498】

残渣（３１８ｍｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨへ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させ、２つのサンプルを得た：
サンプルＡ：１１３ｍｇの化合物２５（十分な純度でない）
サンプルＢ：１９０ｍｇの化合物２５（十分な純度でない）。
サンプルＡをシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出剤：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨへ）により再び精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏに取り、沈殿を濾過し、濾過後に５５ｍｇ（２０％；白色固体）の化合物２５を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ9.40-9.16 (m, 2H), 8.39 - 8.53 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 4.40-4.28 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 3.45 - 3.20 (m, 2H, hidden by water peak), 2.60 - 2.39 (m, 1H, hidden by DMSO peak), 2.06 - 2.27 (m, 1H)
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 9.85) 405 [M+H]⁺ (方法D1);
M.P.: 116℃ (DSC)

【0499】

実施例Ｃ８
化合物２７、化合物２７ａおよび化合物２７ｂの製造

【化123】

アルゴン雰囲気下、０℃にて、ＴＨＦ（８ｍＬ）中、ＮａＨ（２３８ｍｇ；５．９４ｍｍｏｌ；鉱油中６０％）の懸濁液に、シアノメチルホスホン酸ジエチル（９５９ｍＬ；５．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間、さらに室温で１時間撹拌した。次に、０℃にて、ＴＨＦ（２４ｍＬ）中、化合物２３（０．７４０ｍｇ；１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、１６時間還流させた。水（３００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えた。この混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。

【0500】

残渣（１．３０ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏに取り、沈殿を濾過し、乾燥後に４８９ｍｇ（６２％）の化合物２７をＥ異性体とＺ異性体の混合物（Ｅ／Ｚ）として得た。

【0501】

化合物２７をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ＳｉＯＨ、溶出剤：７１％ヘプタン、１％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ_４ＯＨ）、２８％ＡｃＯＥｔから０％ヘプタン、２０％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ_４ＯＨ）、８０％ＥｔＯＡｃへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＥｔ_２Ｏに取り、沈殿を濾過し、乾燥後に、以下のものを得た。

【0502】

１５７ｍｇの化合物２７ａ（Ｅ）
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ9.38 (s, 1H), 9.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.72 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 6H)
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 2.75) 398 [M+H]⁺ (方法A1);
M.P.: 252℃ (kofler)

【0503】

４０ｍｇの化合物２７ｂ（Ｚ）
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ9.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.65 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 6H)
MS (ESI⁺) m/z (%) (r.t. 2.61) 398 [M+H]⁺ (方法A1);
M.P.: 180℃ (kofler)

【0504】

当業者に理解されるように、示されたようなプロトコールを用いて合成された化合物は溶媒和物、例えば、水和物として存在してもよく、かつ／または残留溶媒もしくは微量の不純物を含有し得る。塩形態として単離される化合物は、整数の化学量、すなわち、一塩もしくは二塩、または中間的な化学量であり得る。

【0505】

分析の部
ＬＣ／ＧＣ／ＮＭＲ
報告したＬＣ／ＧＣデータは、次のように測定した。

【0506】

一般手順Ａ
ＬＣ測定は、脱気装置を備えた二連ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイデテクター（ＤＡＤ）および以下の各方法で明示されるカラム（このカラムは４０℃で保持する）を含んでなるＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。カラムからの流出はＭＳ検出器に引き込んだ。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源とともに構成されていた。Ｑｕａｔｔｒｏ（Ｗａｔｅｒｓ製の三連四重極式質量分析計）においてキャピラリーニードル電圧は３ｋＶとし、イオン源温度は１３０℃に維持した。窒素をネブライザガスとして用いた。データの取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。

【0507】

方法Ａ１
一般手順Ａに加えて：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）にて、流速０．３４３ｍｌ／分で逆相ＵＰＬＣを行った。２種類の移動相（移動相Ａ：９５％７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用いて、８４．２％Ａおよび１５．８％Ｂ（０．４９分間保持）から、２．１８分で１０．５％Ａおよび８９．５％Ｂへ、１．９４分間保持、また、０．７３分で最初の条件に戻して０．７３分間保持という勾配条件とした。２μｌの注入容量を用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードおよび陰イオンモードで２０Ｖとした。質量スペクトルは、スキャン間隔０．１秒を用い、０．２秒に１００〜１０００スキャンを行うことにより取得した。

【0508】

一般手順Ｂ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を備えた四連ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイデテクター（ＤＡＤ）および以下の各方法で明示されるカラム（このカラムは３０℃で保持する）を含んでなるＡｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ２７９５（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。カラムからの流出はＭＳ分光計に引き込んだ。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源とともに構成されていた。ＺＱ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ製のシンプル四重極Ｚｓｐｒａｙ(simple quadrupole Zspray)（商標）においてキャピラリーニードル電圧は３．１５ｋＶとし、イオン源温度は１１０℃に維持した。窒素をネブライザガスとして用いた。データの取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。

【0509】

方法Ｂ１
一般手順Ｂに加えて：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）にて、流速０．８ｍｌ／分で逆相ＨＰＬＣを行った。２種類の移動相（移動相Ａ：１００％７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用いて、８０％Ａ、２０％Ｂ（０．５分間保持）から、４．５分で１０％Ａ、９０％Ｂへ、１０％Ａおよび９０％Ｂで４分間保持という勾配条件とし、最初の条件で３分間、再平衡化した。１０μｌの注入容量を用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードおよび陰イオンモードで２０Ｖとした。質量スペクトルは、スキャン間隔０．３秒を用い、０．４秒に１００〜１０００スキャンを行うことにより取得した。

【0510】

一般手順Ｃ
ＬＣ測定は、脱気装置を備えた四連ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイデテクター（ＤＡＤ）および以下の各方法で明示されるカラム（このカラムは４０℃で保持する）を含んでなるＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）Ｈ−Ｃｌａｓｓ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。カラムからの流出はＭＳ検出器に引き込んだ。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源とともに構成されていた。ＳＱＤ２（Ｗａｔｅｒｓ製のシンプル四重極質量分析計(simple quadrupole mass spectrometer)）においてキャピラリーニードル電圧は３．ｋＶとし、イオン源温度は１３０℃に維持した。窒素をネブライザガスとして用いた。データの取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。

【0511】

方法Ｃ１
一般手順Ｃに加えて：Ｍａｃｈｅｒｅｙ Ｎａｇｅｌ製のＮｕｃｌｅｏｓｈｅｌｌ ＲＰ１８カラム（２．７μｍ、３×５０ｍｍ）にて、流速０．６ｍｌ／分で逆相ＵＰＬＣを行った。２種類の移動相（移動相Ａ：９５％７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用いて、９５％Ａおよび５％Ｂ（０．２５分間保持）から、０．７５分で５％Ａおよび９５％Ｂへ、１．９分間保持、また、０．３３分で最初の条件に戻すという勾配条件とした。０．７μｌの注入容量を用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードおよび陰イオンモードで３０Ｖとした。質量スペクトルは、スキャン間隔０．０５秒を用い、０．１５秒に１００〜１０００スキャンを行うことにより取得した。

【0512】

一般手順Ｄ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を備えた四連ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイデテクター（ＤＡＤ）および以下の各方法で明示されるカラム（このカラムは室温で保持する）を含んでなるＨＰＬＣ １１００／１２００（Ａｇｉｌｅｎｔ）システムを用いて行った。ＭＳ検出器（ＭＳ−Ａｇｉｌｅｎｔシンプル四重極(simple quadripole)）は、エレクトロスプレー−ＡＰＣＩイオン化源とともに構成された。窒素をネブライザガスとして用いた。データの取得はＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎデータシステムを用いて行った。

【0513】

方法Ｄ１
一般手順Ｄに加えて：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）にて、流速１ｍｌ／分で逆相ＨＰＬＣを行った。２種類の移動相（移動相Ａ：水ＴＦＡ０．１％；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用いて、９８％Ａ３分間から、１２分で１００％Ｂへ、１００％Ｂで５分間保持、次いで、２分で９８％Ａへ戻すという勾配条件とし、９８％Ａで６分間、再平衡化した。２μｌの注入容量を用いた。キャピラリー電圧は２ｋＶとし、コロナ放電は１μＡで保持し、イオン化源温度は２５０℃に維持した。フラグメンターには可変電圧を用いた。質量スペクトルは、ポジティブモードでエレクトロスプレーイオン化およびＡＰＣＩにて、８０〜１０００ａｍｕのスキャンを行うことにより取得した。

【0514】

ＤＳＣ：
いくつかの化合物では、融点（ｍ．ｐ．）は、ＤＳＣ１（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて測定した。融点は５または１０℃／分の温度勾配で測定した。最大温度は３５０℃であった。値はピーク値である。

【0515】

いくつかの化合物では、融点は、直線的温度勾配を持つ加熱プレート、スライドポインターおよび摂氏度の温度スケールからなるＫｏｆｌｅｒホットベンチを用いて取得した。

【0516】

ＮＭＲデータ
ＮＭＲ実験は、内部重水素ロックを用い、５００ＭＨｚ用のリバース三重共鳴（^１Ｈ、^１３Ｃ、^１５Ｎ ＴＸＩ）プローブヘッドおよび４００ＭＨｚ用のリバース二重共鳴（^１Ｈ、^１３Ｃ、ＳＥＩ）プローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００およびＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ ４００分光計を用い、周囲温度にて行った。また、周囲温度で、内部重水素ロックを用い、二重共鳴（^１Ｈ、^１３Ｃ）ＢｒｏａｄＢａｎｄ Ｏｂｓｅｒｖｅ（ＢＢＯ）プローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００分光計も用いた。化学シフト（δ）は１００万分の１（ｐｐｍ）で報告する。

【0517】

薬理学の部
生物学的アッセイＡ
ＦＧＦＲ１（酵素アッセイ）
最終反応量３０μＬで、ＦＧＦＲ１（ｈ）（２５ｎｇ／ｍｌ）を化合物（最終１％ＤＭＳＯ）の存在下、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、６ｍＭ ＭｎＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、５００ｎＭ Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３および５μＭ ＡＴＰとともにインキュベートした。室温で６０分間インキュベートした後、反応を２．２７ｎＭ ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ ＳＡ−ＸＬ−６６５および０．０２％ＢＳＡ（室温で６０分間存在させた）で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ、Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）を測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ_５０（Ｍ）およびｐＩＣ_５０（−ｌｏｇＩＣ_５０）値を算出した。

【0518】

ＦＧＦＲ２（酵素アッセイ）
最終反応量３０μＬにおいて、ＦＧＦＲ２（ｈ）（１５０ｎｇ／ｍｌ）を化合物（最終１％ＤＭＳＯ）の存在下、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、６ｍＭ ＭｎＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、５００ｎＭ Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３および０．４μＭ ＡＴＰとともにインキュベートした。室温で６０分間インキュベートした後、反応を２．２７ｎＭ ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ ＳＡ−ＸＬ−６６５および０．０２％ＢＳＡ（室温で６０分間存在させた）で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ、Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）を測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ_５０（Ｍ）およびｐＩＣ_５０（−ｌｏｇＩＣ_５０）値を算出した。

【0519】

ＦＧＦＲ３（酵素アッセイ）
最終反応量３０μＬで、ＦＧＦＲ３（ｈ）（４０ｎｇ／ｍｌ）を化合物（最終１％ＤＭＳＯ）の存在下、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、６ｍＭ ＭｎＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、５００ｎＭ Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３および２５μＭ ＡＴＰとともにインキュベートした。室温で６０分間インキュベートした後、反応を２．２７ｎＭ ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ ＳＡ−ＸＬ−６６５および０．０２％ＢＳＡ（室温で６０分間存在させた）で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ、Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）を測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ_５０（Ｍ）およびｐＩＣ_５０（−ｌｏｇＩＣ_５０）値を算出した。

【0520】

ＦＧＦＲ４（酵素アッセイ）
最終反応量３０μＬで、ＦＧＦＲ４（ｈ）（６０ｎｇ／ｍｌ）を化合物（最終１％ＤＭＳＯ）の存在下、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、６ｍＭ ＭｎＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、５００ｎＭ Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３および５μＭ ＡＴＰとともにインキュベートした。室温で６０分間インキュベートした後、反応を２．２７ｎＭ ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ ＳＡ−ＸＬ−６６５および０．０２％ＢＳＡ（室温で６０分間存在させた）で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ、Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）を測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ_５０（Ｍ）およびｐＩＣ_５０（−ｌｏｇＩＣ_５０）値を算出した。

【0521】

ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）（酵素アッセイ）
最終反応量３０μＬで、ＫＤＲ（ｈ）（１５０ｎｇ／ｍｌ）を化合物（最終１％ＤＭＳＯ）の存在下、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、６ｍＭ ＭｎＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、５００ｎＭ Ｂｔｎ−Ｆｌｔ３および３μＭ ＡＴＰとともにインキュベートした。室温で１２０分間インキュベートした後、反応を２．２７ｎＭ ＥＵ−抗Ｐ−Ｔｙｒ、７ｍＭ ＥＤＴＡ、３１．２５ｎＭ ＳＡ−ＸＬ−６６５および０．０２％ＢＳＡ（室温で６０分間存在させた）で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナル（ｅｘ３４０ｎｍ、Ｅｍ６２０ｎｍ、ｅｍ６５５ｎｍ）を測定し、結果をＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ_５０（Ｍ）およびｐＩＣ_５０（−ｌｏｇＩＣ_５０）値を算出した。

【0522】

Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ１（ＩＬ３不含またはＩＬ３含有）（細胞増殖アッセイ）
３８４ウェルプレートにて、１００ｎｌの化合物のＤＭＳＯ希釈溶液を噴霧した後に２００００細胞／ウェルのＢａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ１トランスフェクト細胞を含有する５０μｌの細胞培養培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）を加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ_２のインキュベーターに入れた。２４時間後、１０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ Ｋ_３Ｆｅ（ＣＮ）_６、０．５ｍＭ Ｋ_４Ｆｅ（ＣＮ）_６、０．１５ｍＭレサズリンおよび１００ｍＭリン酸バッファー）をこれらのウェルに加え、３７℃および５％ＣＯ_２下で４時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ、ｅｍ．５９０ｎｍ）を測定した。

【0523】

このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ_５０（Ｍ）およびｐＩＣ_５０（−ｌｏｇＩＣ_５０）値を算出した。

【0524】

対比スクリーンとして、１０ｎｇ／ｍｌネズミＩＬ３の存在下で同じ実験を行った。

【0525】

Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３（ＩＬ３不含またはＩＬ３含有）（細胞増殖アッセイ）
３８４ウェルプレートにて、１００ｎｌの化合物のＤＭＳＯ希釈溶液を噴霧した後に２００００細胞／ウェルのＢａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３トランスフェクト細胞を含有する５０μｌの細胞培養培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）を加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ_２のインキュベーターに入れた。２４時間後、１０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ Ｋ_３Ｆｅ（ＣＮ）_６、０．５ｍＭ Ｋ_４Ｆｅ（ＣＮ）_６、０．１５ｍＭレサズリンおよび１００ｍＭリン酸バッファー）をこれらのウェルに加え、３７℃および５％ＣＯ_２下で４時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ、ｅｍ．５９０ｎｍ）を測定した。

【0526】

このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ_５０（Ｍ）およびｐＩＣ_５０（−ｌｏｇＩＣ_５０）値を算出した。

【0527】

対比スクリーンとして、１０ｎｇ／ｍｌネズミＩＬ３の存在下で同じ実験を行った。

【0528】

Ｂａ／Ｆ３−ＫＤＲ（ＩＬ３不含またはＩＬ３含有）（細胞増殖アッセイ）
３８４ウェルプレートにて、１００ｎｌの化合物のＤＭＳＯ希釈溶液を噴霧した後に２００００細胞／ウェルのＢａ／Ｆ３−ＫＤＲトランスフェクト細胞を含有する５０μｌの細胞培養培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）を加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ_２のインキュベーターに入れた。２４時間後、１０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ Ｋ_３Ｆｅ（ＣＮ）_６、０．５ｍＭ Ｋ_４Ｆｅ（ＣＮ）_６、０．１５ｍＭレサズリンおよび１００ｍＭリン酸バッファー）をこれらのウェルに加え、３７℃および５％ＣＯ_２下で４時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ、ｅｍ．５９０ｎｍ）を測定した。

【0529】

このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ_５０（Ｍ）およびｐＩＣ_５０（−ｌｏｇＩＣ_５０）値を算出した。

【0530】

対比スクリーンとして、１０ｎｇ／ｍｌネズミＩＬ３の存在下で同じ実験を行った。

【0531】

Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ４（細胞増殖アッセイ）
３８４ウェルプレートにて、１００ｎｌの化合物のＤＭＳＯ希釈溶液を噴霧した後に２００００細胞／ウェルのＢａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ４トランスフェクト細胞を含有する５０μｌの細胞培養培地（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）を加えた。細胞を３７℃および５％ＣＯ_２のインキュベーターに入れた。２４時間後、１０μｌのアラマーブルー溶液（０．５ｍＭ Ｋ_３Ｆｅ（ＣＮ）_６、０．５ｍＭ Ｋ_４Ｆｅ（ＣＮ）_６、０．１５ｍＭレサズリンおよび１００ｍＭリン酸バッファー）をこれらのウェルに加え、３７℃および５％ＣＯ_２下で４時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでＲＦＵ（相対蛍光単位）（ｅｘ．５４０ｎｍ、ｅｍ．５９０ｎｍ）を測定した。

【0532】

このアッセイでは、種々の化合物濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲）の阻害効果を測定し、これを用いてＩＣ_５０（Ｍ）およびｐＩＣ_５０（−ｌｏｇＩＣ_５０）値を算出した。

【0533】

上記のアッセイにおける本発明の化合物のデータを表Ａ１に示す。

【0534】

【表1】