特許 6209583 ジチインテトラカルボキシイミド類の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6209583

(24)【登録日】2017年9月15日

(45)【発行日】2017年10月4日

(54)【発明の名称】ジチインテトラカルボキシイミド類の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 495/14 20060101AFI20170925BHJP

【ＦＩ】

   C07D495/14 F

【請求項の数】19

【全頁数】15

(21)【出願番号】特願2015-500872(P2015-500872)

(86)(22)【出願日】2013年3月18日

(65)【公表番号】特表2015-510911(P2015-510911A)

(43)【公表日】2015年4月13日

(86)【国際出願番号】EP2013055565

(87)【国際公開番号】WO2013139736

(87)【国際公開日】20130926

【審査請求日】2016年3月16日

(31)【優先権主張番号】12161009.1

(32)【優先日】2012年3月23日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】507203353

【氏名又は名称】バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト

(73)【特許権者】

【識別番号】512137348

【氏名又は名称】バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング

【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】230105223

【弁護士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】ヒムラー，トーマス

(72)【発明者】

【氏名】ゲラー，トーマス

(72)【発明者】

【氏名】ロドフエルド、ラルズ

(72)【発明者】

【氏名】フオード，マーク・ジエイムズ

(72)【発明者】

【氏名】ヘンベルガー，ギユンター

(72)【発明者】

【氏名】ハインツ，デイーター

【審査官】 齋藤 光介

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２０１１／０２６９９７３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 上木達生 他，プロセス化学，日本，丸善，２００８年 ７月３０日，P285-P294

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式（Ｉ）のジチインテトラカルボキシイミド：

【化1】

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は同一であるか異なっており、それぞれ水素、１個もしくは複数のハロゲン、−ＯＲ^３、−ＣＯＲ^４で置換されていても良いＣ_１−Ｃ_８−アルキル、１個もしくは複数のハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルもしくは−Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルで置換されていても良いＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、各場合で１個もしくは複数のハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、−ＣＯＲ^４もしくは−スルホニルアミノで置換されていても良いアリールまたはアリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−であり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルまたは１個もしくは複数のハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルもしくは−Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルで置換されていても良いアリールであり、
Ｒ^４はヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシである。］
の製造方法であって、
下記式（ＶＩ）のコハク酸モノアミド：

【化2】

（式中、ＲはＲ^１またはＲ^２である。）を塩化チオニルと反応させて反応混合物を得て、
第２段階（２）で、生成した反応混合物を加熱し、次に第３段階（３）で、前記反応混合物をジチインテトラカルボキシイミドに変換し、少なくとも段階（２）を連続的に実施する方法。

【請求項2】

塩化チオニルの合計量（ｚ）が式（ＶＩ）のコハク酸モノアミド１モル当たり２．５から２０モルであり、ｚが下記の関係：
ｚ＝ｘ＋ｙ
によって定義され、
ｚが最初の２段階（１）および（２）における塩化チオニルの総量（一般式（ＶＩ）のコハク酸アミド１モル当たりの塩化チオニルのモル数）であり、
ｘが段階（１）における塩化チオニルの量であり、
ｙが段階（２）でさらに使用される塩化チオニルの量である請求項１に記載の方法。

【請求項3】

ｚの値が、式（ＶＩ）のコハク酸アミド１モル当たり２．５から１４モルである請求項２に記載の方法。

【請求項4】

ｚの値が、式（ＶＩ）のコハク酸アミド１モル当たり２．５から９モルである請求項２に記載の方法。

【請求項5】

段階（１）における塩化チオニル量ｘが、式（ＶＩ）のコハク酸アミド１モル当たり１から２０モルである請求項２に記載の方法。

【請求項6】

段階（２）においてガス発生が減少した後、当該方法の第３段階（３）で、反応混合物をジチインテトラカルボキシイミド類に変換する請求項１に記載の方法。

【請求項7】

得られた中間体を希釈剤に溶かし、水と混合し、この混合物中で加熱することで式（Ｉ）のジチインテトラカルボキシイミド類に変換する請求項６に記載の方法。

【請求項8】

段階（１）を連続的に行う請求項１に記載の方法。

【請求項9】

段階（３）において、少なくとも部分的に水と混和性である有機溶媒を用いる請求項１に記載の方法。

【請求項10】

段階（３）で用いられる溶媒が、水、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アルコール類、炭化水素類、エステル類、アミド類、エーテル類、ニトリル類、ケトン類、カルボン酸類、またはこれら溶媒の混合物である請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記アルコール類が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−ペンタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングリコールおよびエチレングリコールモノメチルエーテルから選択される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記炭化水素類が、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンおよびニトロベンゼンから選択される、請求項１０に記載の方法。

【請求項13】

前記エステル類が、酢酸メチルおよび酢酸エチルから選択される、請求項１０に記載の方法。

【請求項14】

前記アミド類が、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンから選択される、請求項１０に記載の方法。

【請求項15】

前記エーテル類が、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンから選択される、請求項１０に記載の方法。

【請求項16】

前記ニトリル類が、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリルおよびベンゾニトリルから選択される、請求項１０に記載の方法。

【請求項17】

前記ケトン類が、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびピナコロンから選択される、請求項１０に記載の方法。

【請求項18】

前記カルボン酸類が、ギ酸、酢酸およびプロピオン酸から選択される、請求項１０に記載の方法。

【請求項19】

段階（３）を４０℃から１２０℃の反応温度で実施する請求項１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、工程段階のうちの少なくとも一つを連続して実施する、コハク酸モノアミド類と塩化チオニルの反応によるジチインテトラカルボキシイミド類の製造方法に関するものである。

【背景技術】

【0002】

ジチインテトラカルボキシイミド類自体は公知である。これらのジチインテトラカルボキシイミド類が動物の内部寄生虫、特には線虫に対抗するための駆虫薬として用いることができ、殺虫作用を有することも同様に知られている（ＵＳ３，３６４，２２９参照）。特定のジチインテトラカルボキシイミド類が抗細菌作用を有し、ヒトの真菌症を引き起こす生物に対して一定の効果を有することも知られている（Ｉｌ Ｆａｒｍａｃｏ ２００５， ６０， ９４４−９４７参照）。さらに、ジチインテトラカルボキシイミド類が電子写真感光体における顔料として、またはコーティング剤およびポリマー中の染料として使用可能であることも知られている（ＪＰ−Ａ１０−２５１２６５、ＰＬ−Ｂ１４３８０４参照）。

【0003】

下記式（Ｉ）のジチインテトラカルボキシイミド類：

【化1】

【0004】

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は同一であるか異なっており、それぞれ水素、１個もしくは複数のハロゲン−、−ＯＲ^３−、−ＣＯＲ^４−で置換されていても良いＣ_１−Ｃ_８−アルキル、１個もしくは複数のハロゲン−、−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−もしくは−Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルで置換されていても良いＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、各場合で１個もしくは複数のハロゲン−、−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−、−Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル−、−ＣＯＲ^４−もしくは−スルホニルアミノで置換されていても良いアリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）であり、
Ｒ^３は水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルまたは１個もしくは複数のハロゲン−、−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−もしくは−Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルで置換されていても良いアリールであり、
Ｒ^４はヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシである。］は各種公知の方法で製造することができる。

【0005】

例えば、一つの方法（ＵＳ３，３６４，２２９；Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９６７， １００， １５５９−１５７０参照）において、第１段階で、適宜に希釈剤の存在下に、式（ＩＩ）のジクロロマレイン酸無水物を式（ＩＩＩ）のアミンと反応あせる。次に、そうして得られた式（ＩＶ）のジクロロマレイミドを硫黄化合物（例えば、硫化水素またはチオ尿素）と反応させる。この方法による式（Ｉ）のジチインテトラカルボキシイミド類の製造は、下記の図式によって示すことができる。

【化2】

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】ＵＳ３，３６４，２２９

【特許文献2】ＪＰ−Ａ１０−２５１２６５

【特許文献3】ＰＬ−Ｂ１４３８０４

【特許文献4】ＵＳ３，３６４，２２９参照

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｉｌ Ｆａｒｍａｃｏ ２００５， ６０， ９４４−９４７

【非特許文献2】Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９６７， １００， １５５９−１５７０

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

この方法は、例えば、非常に毒性の高い硫化水素ガスの取り扱いが技術的に非常に困難で不便であるという欠点を有する。チオ尿素の使用の場合、標的生成物は別として、望ましくない副生成物が得られ、それを除去するのは非常に困難であり、得られる収率が低下する（Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． １９８８， ２５， ９０１−９０６参照）。

【0009】

公知となった別の方法（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２００６， ３６， ３５９１−３５９７参照）では、第１段階で、適宜に希釈剤存在下に、式（Ｖ）のコハク酸無水物を式（ＩＩＩ）のアミンと反応させる。次に、そうして得られた式（ＶＩ）のコハク酸モノアミドを、希釈剤としてのジオキサンの存在下に室温で６時間にわたり大過剰の塩化チオニルと反応させ、一連の多くの反応段階で最終的に式（Ｉ）のジチインテトラカルボキシイミドが得られる。そのジチインテトラカルボキシイミドは反応混合物から直接単離するか、水を加えた後に濾過することで単離される。反応条件（希釈剤）およびＲ基の性質に従い、ある種の環境下に、式（ＶＩＩ）のジチインジイソイミドを単離してから、それを式（Ｉ）のジチインテトラカルボキシイミドに変換することができる。式（Ｉ）のジチインテトラカルボキシイミドのこの製造方法は、下記の図式によって示すことができる。

【化3】

【0010】

この方法の欠点は、反応時間が長いことと、得られる収率が通常は理論値の約３０から４０％を超えないか、単離生成物の純度が不十分であるという結果となるという点である。反応混合物の水系後処理の場合における別の欠点は、多量の塩化チオニルを破壊し、生じるガス（ＳＯ_２およびＨＣｌ）を処分しなければならないという点である。同様の欠点としては、経験的に明らかになっているように、生成物は一つの画分で得られないという点である。代わりに、非常に多くの場合、濾過による第１の生成物単離の後、長期間静置した後に（例えば終夜）、濾液からさらに生成物が析出し、それを再度濾過によって単離しなければならない。場合により、この操作を再度行う必要がある。この作業方法は非常に不都合であり、時間を要する。

【0011】

さらに、脱水１，４−ジオキサンにＮ−置換されたコハク酸アミドを溶かし、次に塩化チオニルと混合することでジチインテトラカルボキシイミド類が得られることが知られている。次に、その反応混合物を加熱し、得られた溶液を減圧下に濃縮し、分離し、カラムクロマトグラフィーによって精製する（Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． ２０１０， ４７， １８８−１９３参照）。

【0012】

さらに、適宜に不活性希釈剤の存在下に、Ｎ−置換されたコハク酸アミドを塩化チオニルと混合することでジチインテトラカルボキシイミド類が得られることが知られている。次に、過剰の塩化チオニルを留去し、残った反応混合物を、水の存在下に、そして適宜に不活性希釈剤の存在下に加熱する（ＷＯ２０１１／１２８２６３参照）。

【0013】

しかしながら、先行技術の方法は、次の欠点を有する。

【0014】

ａ）低い空時収率、
ｂ）コハク酸モノアミドに対して塩化チオニルが大過剰であるため、反応生産物の後処理および未変換塩化チオニル回収に高レベルの技術的複雑さが必要とされることから、資本コストおよびエネルギーコストが高くなること、
ｃ）反応で放出される排ガスフローが均一に流れないため、可能性として再利用を目的とした排ガス流の同時再処理を含む技術的に簡単かつ経済的な製造方法を実施することが困難となること。

【0015】

従って本発明の目的は、高収率および高空時収率および高品質で式（Ｉ）のジチインテトラカルボキシイミドを製造する技術的に簡単かつ経済的な方法を提供することにあった。

【課題を解決するための手段】

【0016】

驚くべきことに、下記式（Ｉ）の化合物：

【化4】

【0017】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は同一であるか異なっており、それぞれ水素、１個もしくは複数のハロゲン−、−ＯＲ^３−、−ＣＯＲ^４−で置換されていても良いＣ_１−Ｃ_８−アルキル、１個もしくは複数のハロゲン−、−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−もしくは−Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルで置換されていても良いＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、各場合で１個もしくは複数のハロゲン−、−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−、−Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル−、−ＣＯＲ^４−もしくは−スルホニルアミノで置換されていても良いアリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）であり、
Ｒ^３は水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルまたは１個もしくは複数のハロゲン−、−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−もしくは−Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルで置換されていても良いアリールであり、
Ｒ^４はヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシである。）が、工程段階の少なくとも一つを連続で行うと高収率かつ高空時収率で得られることが見出された。

【0018】

上記および下記において「連続的に」という用語は、反応媒体が流動系に存在し、特定の機能ゾーン、特には混合ゾーン、反応ゾーンおよび滞留ゾーンを通過する手順を意味する。反応物は所定の時間単位内に供給され、生成物は所定の時間単位内に取り出される。

【0019】

上記および下記において、「反応物」という用語は、下流の反応段階でさらに処理される化合物を意味する。この用語は、工程全体に新たに導入される化合物および上流の工程で得られてさらに処理される化合物の両方を含む。

【0020】

本発明は、下記一般式（Ｉ）のジチインテトラカルボキシイミド：

【化5】

【0021】

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は同一であるか異なっており、それぞれ水素、１個もしくは複数のハロゲン−、−ＯＲ^３−、−ＣＯＲ^４で置換されていても良いＣ_１−Ｃ_８−アルキル、１個もしくは複数のハロゲン−、−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−もしくは−Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルで置換されていても良いＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、各場合で１個もしくは複数のハロゲン−、−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−、−Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル−、−ＣＯＲ^４−もしくは−スルホニルアミノで置換されていても良いアリールまたはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）であり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルまたは１個もしくは複数のハロゲン−、−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−もしくは−Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルで置換されていても良いアリールであり、
Ｒ^４はヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシである。］の製造方法であって、
第１段階（１）で、下記式（ＶＩ）のコハク酸モノアミド：

【化6】

【0022】

（式中、ＲはＲ^１またはＲ^２である。）を塩化チオニルと反応させて反応混合物を得て、第２段階（２）で、生成した反応混合物を加熱し、次に第３段階（３）で、前記反応混合物をジチインテトラカルボキシイミドに変換し、これら３段階のうちの少なくとも一つを連続的に実施する方法を提供する。

【0023】

好ましくは、本発明による方法では、塩化チオニルの合計（ｚ）は式（ＶＩ）のコハク酸モノアミド１モル当たり２．５から２０モルであり、ｚは下記の関係：
ｚ＝ｘ＋ｙ
によって定義され、
ｚは最初の２段階（１）および（２）における塩化チオニルの総量（一般式（ＶＩ）のコハク酸アミド１モル当たりの塩化チオニルのモル数）であり、
ｘは段階（１）における塩化チオニルの量であり、
ｙは段階（２）でさらに使用される塩化チオニルの量である。

【0024】

本発明による方法において、ｚの値はより好ましくは、２．５から１４であり、最も好ましくは２．５から９である。

【0025】

塩化チオニルの総量（ｚ）が本発明による方法の段階（１）および（２）で分割される場合、次の規格が適用される。

【0026】

ｘの値は１から２０、好ましくは１から１０、より好ましくは１から５であり、ｚについては上記の値である。

【0027】

第１段階（１）において、下記一般式（ＶＩ）のコハク酸モノアミド：

【化7】

【0028】

（式中、ＲはＲ^１またはＲ^２である。）を塩化チオニルと反応させて、液体反応混合物を得る。

【0029】

第２段階（２）において、生成した反応混合物を、適宜に追加の塩化チオニルとともに加熱する。

【0030】

ガス発生が減少した後、当該方法の第３段階（３）で、反応混合物がジチインテトラカルボキシイミドに変換される。この段階で、適宜に過剰の塩化チオニルを除去した後、得られた中間体を希釈剤に溶かし、水と混合し、この混合物中で加熱することで式（Ｉ）のジチインテトラカルボキシイミドに変換する。

【0031】

このようにして、式（Ｉ）のジチインテトラカルボキシイミドは技術的に簡単かつ経済的な方法で得ることができ、過剰の塩化チオニルを除去し、排ガス流が一定であることで排ガスの技術的に簡単な再処理が可能となる。

【図面の簡単な説明】

【0032】

【図1】図１は、実施例3におけるリットル単位での総排ガス量（ｙ軸）を、ｍＬ単位で計量導入した反応混合物量（ｘ軸）に対してプロットしている図である。

【発明を実施するための形態】

【0033】

本発明による方法の実施において原料として使用されるコハク酸モノアミドは、概して式（ＶＩ）によって定義される。Ｒは、Ｒ^１またはＲ^２の定義を表す。

【0034】

一般式（ＶＩ）の化合物の１実施形態（Ａ−Ｉ）において、Ｒ^１およびＲ^２は同一であるか異なっており、それぞれ水素、１個もしくは複数のフッ素−、−塩素−、−臭素−、−ＯＲ^３−、−ＣＯＲ^４で置換されていても良いＣ_１−Ｃ_６−アルキル、１個もしくは複数の塩素−、−メチル−もしくは−トリフルオロメチルで置換されていても良いＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、各場合で１個もしくは複数のフッ素−、−塩素−、−臭素−、−メチル−、−トリフルオロメチル−、−ＣＯＲ^４−、−スルホニルアミノで置換されていても良いフェニルまたはフェニル−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）である。

【0035】

一般式（ＶＩ）の化合物の１実施形態（Ａ−Ｉ−１）において、Ｒ^１およびＲ^２は同一であるか異なっており、それぞれ水素、１個もしくは複数のフッ素−、−塩素−、−ヒドロキシル−、−メトキシ−、−エトキシ−、−メチルカルボニルオキシ−、−カルボキシルで置換されていても良いＣ_１−Ｃ_４−アルキル、１個もしくは複数の塩素−、−メチル−もしくは−トリフルオロメチルで置換されていても良いＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、各場合で１から３個のフッ素−、−塩素−、−臭素−、−メチル−、−トリフルオロメチル−、−ＣＯＲ^４−、−スルホニルアミノで置換されていても良いフェニル、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチルまたは２−メチル−２−フェネチルである。

【0036】

一般式（ＶＩ）の化合物の１実施形態（Ａ−Ｉ−２）において、Ｒ^１およびＲ^２は同一であるか異なっており、それぞれ水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、各場合で塩素−、メチル−もしくはトリフルオロメチルで置換されていても良いシクロプロピルまたはシクロヘキシルである。

【0037】

一般式（ＶＩ）の化合物の１実施形態（Ａ−Ｉ−３）において、Ｒ^１およびＲ^２はいずれもメチルである。

【0038】

実施形態（Ｂ−Ｉ）：Ｒ^３が水素、メチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニルまたは１個もしくは複数のフッ素−、−塩素−、−メチル−、−エチル−、−ｎ−プロピル−、−イソプロピル−もしくは−トリフルオロメチルで置換されていても良いフェニルである実施形態（Ａ−Ｉ）または（Ａ−Ｉ−１）または（Ａ−Ｉ−２）に相当する一般式（ＶＩ）の化合物。

【0039】

実施形態（Ｂ−Ｉ−１）：Ｒ^３が水素、メチル、メチルカルボニルまたはフェニルである実施形態（Ａ−Ｉ）または（Ａ−Ｉ−１）または（Ａ−Ｉ−２）に相当する一般式（ＶＩ）の化合物。

【0040】

実施形態（Ｃ−Ｉ）：Ｒ^４がヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシである実施形態［（Ａ−Ｉ）または（Ａ−Ｉ−１）または（Ａ−Ｉ−２）］および／または［（Ｂ−Ｉ）またはＢ（Ｂ−Ｉ−１）］に相当する一般式（ＶＩ）の化合物。

【0041】

実施形態（Ｃ−Ｉ−１）：Ｒ^４がヒドロキシルまたはメトキシである実施形態［（Ａ−Ｉ）または（Ａ−Ｉ−１）または（Ａ−Ｉ−２）］および／または［（Ｂ−Ｉ）またはＢ（Ｂ−Ｉ−１）］に相当する一般式（ＶＩ）の化合物。

【0042】

特に好ましいものは、原料としてＮ−メチルコハク酸アミドを用いるものであり、結果的に、最終生成物として得られる化合物（Ｉ−１）は２，６−ジメチル−１Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジチイノ［２，３−ｃ：５，６−ｃ′］ジピロール−１，３，５，７（２Ｈ，６Ｈ）−テトロンである。

【0043】

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルコハク酸アミドを原料として用いる場合、最終生成物として得られる化合物（Ｉ−２）は、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジチイノ［２，３−ｃ：５，６−ｃ′］ジピロール−１，３，５，７（２Ｈ，６Ｈ）−テトロンである。

【0044】

Ｎ−シクロヘキシルコハク酸アミドを原料として用いる場合、最終生成物として得られる化合物（Ｉ−３）は２，６−ジシクロヘキシル−１Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジチイノ［２，３−ｃ：５，６−ｃ′］ジピロール−１，３，５，７（２Ｈ，６Ｈ）−テトロンである。

【0045】

Ｎ−プロピルコハク酸アミドを原料として用いる場合、最終生成物として得られる化合物（Ｉ−４）は２，６−ジプロピル−１Ｈ，５Ｈ−［１，４］ジチイノ［２，３−ｃ：５，６−ｃ′］ジピロール−１，３，５，７（２Ｈ，６Ｈ）−テトロンである。

【0046】

本発明による方法の段階（１）は、連続的またはバッチ式で行われ、好ましくは段階（１）は連続的に行う。

【0047】

本発明による方法の第１段階（１）における反応温度は、広い範囲内で変動可能であり、−２０℃から５０℃であり、好ましくは−５℃から３０℃の；より好ましくは−５℃から１０℃の温度である。

【0048】

本発明による方法の段階（２）は連続的またはバッチ式で行われる。好ましくは段階（２）は連続的に行う。

【0049】

本発明による工程段階の連続実施に好適な装置は、当業者は習熟している各種連続装置である。そのような連続装置の例には、
ａ）連続撹拌タンクであって、直列で連結されていることで撹拌タンクカスケードを与えても良いもの、
ｂ）管型リアクター、
ｃ）薄膜式エバポレータ、
ｄ）反応性精留塔、
ｅ）マイクロリアクター、
ｆ）クロスフロー型リアクター、
ｇ）循環型またはループ型リアクター、
または各種連続リアクターの組み合わせ
がある。

【0050】

好ましくは、撹拌タンクカスケード、管型リアクターまたは薄膜式エバポレータを使用し、特に好ましくは撹拌タンクカスケードを用いる。

【0051】

本発明による方法の第２段階（２）における反応温度は、広い範囲内で変動し得るものであり、０℃から１５０℃、好ましくは２０℃から１２０℃、より好ましくは３０℃から１００℃の温度である。

【0052】

本発明による方法の第２段階（２）における滞留時間は、１分から２４時間である。滞留時間は、好ましくは１５分から１０時間、より好ましくは３０分から６時間である。

【0053】

本発明による方法の第１段階（１）および第２段階（２）は反応条件下で非常に実質的に不活性である希釈剤の存在下に行っても良い。そのような希釈剤の例には、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの塩素化炭化水素類、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの塩素化芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリルなどのニトリル類、酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類などがある。好ましいものは、塩化メチレン、クロロホルムまたは１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンである。前記二つの工程段階（１）および（２）を希釈剤なしで行うことが好ましい。

【0054】

存在する希釈剤は好ましくは同様に、本発明による方法の段階（２）で減圧下に留去する。

【0055】

本発明による方法の段階（３）は連続的にまたはバッチ方式で行う。

【0056】

本発明による方法の第３段階（３）では、適宜に希釈剤および／または過剰の塩化チオニルを除去した後、中間体を得て、それを希釈剤に溶かし、適宜に水を加えてこの溶媒中で加熱することで、式（Ｉ）のジチインテトラカルボキシイミドに変換する。その反応混合物は好ましくは、この期間中撹拌する。

【0057】

本発明による方法の第３段階（３）では、有機溶媒または溶媒混合物を用いる。これらの溶媒は好ましくは、少なくとも部分的に水と混和性である。水混和性が低いか全くない溶媒の場合、特定の可溶化剤（例えば、相間移動触媒）によって混和性を達成することができる。

【0058】

本発明による方法の第３段階（３）での好適な希釈剤は、具体的には、水、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−ペンタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングリコール、エチれんグリコールモノメチルエーテル、炭化水素類、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、エステル類、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、アミド類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、エーテル類、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ニトリル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル、ケトン類、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ピナコロン、カルボン酸類、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、またはこれら希釈剤の混合物である。

【0059】

好ましいものは、水、トルエン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−ペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングリコール、酢酸メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸またはこれら希釈剤の混合物である。

【0060】

特に好ましいものは、水とトルエン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、１−ペンタノール、酢酸メチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、アセトンまたは酢酸の混合物である。

【0061】

水：有機溶媒の混合比は、例えば９：１から１：９の広い範囲内で変動可能である。

【0062】

本発明による方法の第３段階（３）における反応温度は、広い範囲内で変動可能であり、０℃から１８０℃、好ましくは４０℃から１４０℃、より好ましくは４０℃から１２０℃の温度である。

【0063】

本発明による方法の第３段階（３）における反応時間は、１分から２４時間、好ましくは１５分から１２時間、より好ましくは１から６時間である。

【0064】

本発明による方法を下記の実施例によって説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【0065】

実施例１
本発明による方法の第２段階（２）での薄膜式エバポレータの使用
Ｎ−メチルコハク酸アミド１０ｇ［７４．５ｍｍｏｌ］の塩化チオニル（７４．７ｇ［５９６．６ｍｍｏｌ］、含有率：９５％）中の反応混合物を２時間以内で、筐体温度９０℃まで加熱した薄膜式エバポレータ（直径：６ｃｍ、長さ：３０ｃｍ、ワイパー速度：３５０ｒｐｍ）に導入する。一定の排ガス流が観察される。褐色油状物２０ｇが残留物容器中に得られ、塩化チオニル３９．７ｇ（過剰分の８９．４％に相当）が留出物容器中に得られる。褐色油状物をトルエン２０ｍＬおよびＡｌｉｑｕａｔ３３６ ０．１５ｇとともに４時間加熱還流する。冷却後、固体を吸引濾過し、水およびエタノールで洗浄し、乾燥させる。これによって化合物Ｉ（Ｒ＝Ｍｅ）５．８ｇが得られる。

【0066】

実施例２
本発明による方法の第２段階（２）におけるランダム充填したカラムの使用
Ｎ−メチルコハク酸アミド１５０ｇ［１．１４ｍｏｌ］の塩化チオニル（２４３ｇ［２．０２ｍｍｏｌ］、含有率：９９％）中反応混合物を、２８５分以内に、頂部上に連結された還流冷却管を有する筐体温度７７℃まで加熱したランダム充填したカラム（ランダム充填材＝ラシヒリング：長さ１０ｍｍ、幅８ｍｍ、壁厚１ｍｍ；カラム長さ：約１１０ｃｍ、内径：約５ｃｍ）の頂部に計量して入れる。塩化チオニル（含有率：９９％）４１２ｇを向流で蒸留し、カラム底部の残留物容器中でこれを室温に調節する。頂部温度は約５０から６０℃の温度範囲内に維持する。一定の排ガス流が観察される。計量添加終了後に冷却する。残留物容器中で得られる黒色反応混合物を、約４０ｍｂａｒおよび６０℃のロータリーエバポレータで濃縮する。得られた濃縮物をトルエン１９０ｇおよびＡｌｉｑｕａｔ３３６ ９ｇとともに４時間加熱還流する。冷却後、固体を吸引濾過し、水およびエタノールで洗浄し、乾燥させる。これによって化合物Ｉ（Ｒ＝Ｍｅ）９９ｇが得られる。

【0067】

実施例３
本発明による方法の第２段階（２）における撹拌タンクカスケードの使用
２個の撹拌ガラスタンクをホースを介して互いに連結して、第１のタンク中の６００ｍＬを超えた体積の反応混合物が自動的に溢れて第２のタンク中に入るようにする。第２のタンクからは、連続的かつ制御下に、底部排出口から受け容器に抜き取りを行うことができる。

【0068】

段階２の連続反応法の場合、最初に、３つのバッチのそれぞれにおいて、−１０℃から−５℃でＮ−メチルコハク酸アミド２００ｇ（１．５２ｍｏｌ）を塩化チオニル３２２ｇ（含有率：１００％、２．７１ｍｏｌ）と反応させることで第１段階を行う。反応完了したら、液体反応混合物を室温とする。

【0069】

反応カスケードを開始するため、第１のタンクに塩化チオニル５４４ｇ（４．５７ｍｏｌ）を入れ、７０℃に調節する。段階１からの１個のバッチ（上記参照）を、ガス発生が終結するまで、それに５時間以内で計量導入する。タンク１中の総体積はオーバーフローに達する。

【0070】

次に、段階１からの他の二つのバッチをそれぞれ、塩化チオニル５４４ｇ（含有率：１００％、４．５７ｍｏｌ）と混合し、タンク１に７．５時間以内で計量投入する。この間に、反応混合物は連続的に第２のタンク中に流れ込む。第２のタンク中で収容量が１００ｍＬとなったら直ちに、このタンクから受け容器中への連続排出が行われる。リアクター１における内部温度は６５から７０℃であり、リアクター２については８０から８３℃である。リアクター１での滞留時間は平均３時間であり、リアクター２では０．５時間である。同時に、二つのリアクターからの全ての排ガスを、ガス流量計を通して一緒に送り出す。短い開始期間後、生成するガス体積は非常に均一である（図１参照）。

【0071】

図１では、リットル単位での総排ガス量（ｙ軸）を、ｍＬ単位で計量導入した反応混合物量（ｘ軸）に対してプロットしている。

【0072】

リアクター２から流れ出る材料を濃縮し、化合物Ｉへの最終変換のために第３段階（３）に供給する。例を挙げると、タンク２から流れ出る段階２の生成物２１８から３１１ｇの画分を最初にトルエン１１４ｇに入れ、Ａｌｉｑｕａｔ３３６ １３．１ｇを加えた。５５から６０℃で、９１ｇをゆっくり滴下した。次に、混合物を８０℃で４時間撹拌した。冷却して室温とした後、固体生成物を吸引フィルター上での吸引によって濾過し、水２００ｍＬで洗浄し、次にエタノールで数回洗浄し、乾燥させた。暗緑色固体６２．４ｇが得られ、理論量の６８％であった。

【0073】

実験が完了した後、後処理後の全ての生成物画分から、合計４６５．７ｇの化合物Ｉ（理論量の７１％）が得られた。

【0074】

比較例１
最初にＮ−メチルコハク酸アミド５．２４ｇ［４０ｍｍｏｌ］を入れ、１５℃で塩化チオニル４７．６ｇ［４００ｍｍｏｌ］を滴下する。次に、混合物を加熱して８０℃とし、この温度で１時間撹拌する。ガス発生が開始し、より強くなり、しばらくしたら再度低下する。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮する。残留物（粘稠暗褐色油状物）をメタノール／水（１：１）１００ｍＬと混合し、加熱して６０℃として４時間経過させる。次に、混合物を放冷して室温とし、沈殿した固体を吸引によって濾過し、水およびメタノールで洗浄する。乾燥によって暗緑色固体４．０５ｇが得られ、それはＨＰＬＣ分析によれば、９７．８面積％の範囲での化合物（Ｉ−１）からなり、理論量の７０％の収率に相当する。

【0075】

比較例２
塩化チオニル（含有率：９９％）２４３．１ｇ［２．０２ｍｍｏｌ］を最初に１０℃で入れ、Ｎ−メチルコハク酸アミド１５０ｇ［１．１４ｍｏｌ］を少量ずつ加える。反応終了後、冷却した液体反応混合物を、最初に塩化チオニル４１２ｇ（含有率：９９％；３．４２ｍｏｌ）を入れておいたリアクターに６５から７０℃で計量して入れる。計量添加の間、温度は６５から７０℃の範囲内に維持する。ガス発生が開始し、より強くなり、しばらくしたら再度低下する。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮する。残留物（粘稠暗褐色油状物）をトルエン１９０ｍＬ、水１６１ｇおよびＡｌｉｑｕａｔ３３６ ９．２ｇと混合し、加熱して７５から８０℃として約６時間経過させる。次に、混合物を放冷して室温とし、沈殿固体を吸引によって濾過し、水およびエタノールで洗浄する。乾燥によって暗緑色固体１１８ｇが得られ、それはＨＰＬＣ分析によれば、９８．２重量％の範囲での化合物（Ｉ−１）からなり、理論量の７２％の収率に相当する。

【図1】