特許 6209720 官能化された防汚化合物及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6209720

(24)【登録日】2017年9月22日

(45)【発行日】2017年10月11日

(54)【発明の名称】官能化された防汚化合物及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07C 235/34 20060101AFI20171002BHJP

   C09D 201/00 20060101ALI20171002BHJP

   C09D 5/16 20060101ALI20171002BHJP

   C09D 7/12 20060101ALI20171002BHJP

   C09D 201/02 20060101ALI20171002BHJP

   C09D 133/14 20060101ALI20171002BHJP

   C09D 133/12 20060101ALI20171002BHJP

   C09D 139/06 20060101ALI20171002BHJP

   C07F 7/10 20060101ALI20171002BHJP

   A01N 43/40 20060101ALI20171002BHJP

   A01N 37/38 20060101ALI20171002BHJP

   A01N 55/00 20060101ALI20171002BHJP

   A01P 3/00 20060101ALI20171002BHJP

   A01P 13/00 20060101ALI20171002BHJP

   A01N 61/00 20060101ALI20171002BHJP

   A01N 25/04 20060101ALI20171002BHJP

   C07D 295/18 20060101ALI20171002BHJP

   C08F 20/36 20060101ALI20171002BHJP

【ＦＩ】

   C07C235/34CSP

   C09D201/00

   C09D5/16

   C09D7/12

   C09D201/02

   C09D133/14

   C09D133/12

   C09D139/06

   C07F7/10 S

   A01N43/40 101P

   A01N37/38

   A01N55/00 D

   A01P3/00

   A01P13/00

   A01N61/00 D

   A01N25/04 103

   C07D295/18

   C08F20/36

【請求項の数】15

【全頁数】66

(21)【出願番号】特願2012-551951(P2012-551951)

(86)(22)【出願日】2011年2月2日

(65)【公表番号】特表2013-518877(P2013-518877A)

(43)【公表日】2013年5月23日

(86)【国際出願番号】SG2011000052

(87)【国際公開番号】WO2011096897

(87)【国際公開日】20110811

【審査請求日】2014年1月24日

(31)【優先権主張番号】61/300,509

(32)【優先日】2010年2月2日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】503231882

【氏名又は名称】エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ

(73)【特許権者】

【識別番号】509034605

【氏名又は名称】ナショナル ユニバーシティ オブ シンガポール

(73)【特許権者】

【識別番号】510284059

【氏名又は名称】マリタイム アンド ポート オーソリティ オブ シンガポール

(74)【代理人】

【識別番号】100107456

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 成人

(74)【代理人】

【識別番号】100148596

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 和弘

(74)【代理人】

【識別番号】100123995

【弁理士】

【氏名又は名称】野田 雅一

(72)【発明者】

【氏名】チャイ， クリスティーナ リ リン

(72)【発明者】

【氏名】バーケット， ブレンダン エイドリアン

(72)【発明者】

【氏名】テオ， セレナ レイ ミング

(72)【発明者】

【氏名】リットショフ， ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】リー， セレナ シュウ チェン

(72)【発明者】

【氏名】ディキソン， ゲアリー ハワード

(72)【発明者】

【氏名】ホン， ハン

【審査官】 磯貝 香苗

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００９／１３９７２９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００５−５２８３８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５８−１７４４５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／１０４２５７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Takuo Hama et al，Palladium-Catalyzed Intermolecular α-Arylation of Zinc Amide Enolates under Mild Conditions，J.AM.CHEM.SOC，２００６年，128，4976-4985

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ２３５／３４

Ａ０１Ｎ ２５／０４

Ａ０１Ｎ ３７／３８

Ａ０１Ｎ ４３／４０

Ａ０１Ｎ ５５／００

Ａ０１Ｎ ６１／００

Ａ０１Ｐ ３／００

Ａ０１Ｐ １３／００

Ｃ０７Ｄ ２９５／１８

Ｃ０７Ｆ ７／１０

Ｃ０８Ｆ ２０／３６

Ｃ０９Ｄ ５／１６

Ｃ０９Ｄ ７／１２

Ｃ０９Ｄ １３３／１２

Ｃ０９Ｄ １３３／１４

Ｃ０９Ｄ １３９／０６

Ｃ０９Ｄ ２０１／００

Ｃ０９Ｄ ２０１／０２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

汚損を減少させる又は防止する方法における式（Ｉ）の化合物、

【化1】

（式中、
Ｒ^１は任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１２アルキル又はＣ_３〜Ｃ_１２アルケニルであり、
Ｒ^２は

【化2】

（式中、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５はそれぞれ独立に、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＡｃ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（Ｍｅ）_３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２及びＨから選択され、
但し、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５の少なくとも１つはＨでなく、並びに、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５の少なくとも３つはＨである）
であり、
Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立に、任意選択で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、又はＲ^３とＲ^４は一緒になって、それらが結合している窒素を組み込んだ任意選択で置換された６員複素環を形成している）
又はその塩の使用。

【請求項2】

（ｉ）Ｒ^３とＲ^４が一緒になってそれらが結合している窒素を組み込んだ、式（ＩＩ）：

【化3】

（式中、Ｒ^５及びＲ^６は独立に、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたフェニル及びＨから選択される）
による任意選択で置換された６員複素環を形成しているか、又は
（ｉｉ）Ｒ^３及びＲ^４のそれぞれが独立に任意選択で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される、
請求項１に記載の使用。

【請求項3】

選択肢（ｉ）に関してＲ^５及びＲ^６のそれぞれがＨであり、選択肢（ｉｉ）に関してＲ^３及びＲ^４のそれぞれがＭｅである、請求項２に記載の使用。

【請求項4】

Ｒ^１がＣ_４アルキル又はＣ_６アルケニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項5】

前記化合物が式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）の化合物

【化4】

（式中、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５はそれぞれ独立に、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＡｃ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（Ｍｅ）_３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２及びＨから選択され、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５の少なくとも３つはＨであり、
但し、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５の少なくとも１つはＨでない）
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項6】

前記化合物が、下記に示す化合物から選択される、請求項１に記載の使用。

【化5-1】

【化5-2】

【化5-3】

【請求項7】

式Ｘ

【化6】

（式中、
Ｒ^１は任意選択で置換されたＣ_３〜Ｃ_１２アルキル又はＣ_３〜Ｃ_１２アルケニルであり、
Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立に、任意選択で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、又はＲ^３とＲ^４は一緒になってそれらが結合している窒素を組み込んだ任意選択で置換された６員複素環を形成しており、
各Ｒ^ＡＸは独立に、請求項１〜６のいずれか一項に記載のＲ^Ａ１〜Ｒ^Ａ５のいずれか１つのための選択肢から選択され、
ｎは１〜２の範囲の整数であり、
Ｒ^Ｌは、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｌ２から選択される連結基であり、
Ｒ^Ｌ２はＣ_１〜Ｃ_５アルキレンである）
によるペンダント基を含み、かつ、（メタ）アクリレートポリマーである、ポリマー。

【請求項8】

前記ポリマーが、ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ）及びビニルピロリジノン（ＶＰ）の１つ又は複数から誘導される繰り返し単位を含む、請求項７に記載のポリマー。

【請求項9】

請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はポリマーを含む防汚コーティング組成物。

【請求項10】

汚損を減少させる又は防止する方法における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、ポリマー又はコーティング組成物の使用。

【請求項11】

汚損を減少させる又は防止する前記方法が、細菌、真菌、藻類及び原生動物の１つ又は複数による生物膜形成を減少させる又は防止する方法である、請求項１０に記載の使用。

【請求項12】

式（１’）の化合物、

【化7】

｛式中、
Ｒ^２は

【化8】

（式中、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５のそれぞれは独立に、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＡｃ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（Ｍｅ）_３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２及びＨから選択され、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５の少なくとも３つはＨであり、
但し、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５の少なくとも１つはＨでない）
であり、
Ｒ^１は、非置換飽和Ｃ_３〜Ｃ_５アルキル及び非置換Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニルから選択され、
（ｉ）Ｒ^３とＲ^４は一緒になって、それらが結合している窒素を組み込んだ式（ＩＩ）：

【化9】

（式中、Ｒ^５及びＲ^６は独立に、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキル、任意選択で置換されたフェニル及びＨから選択される）
による任意選択で置換された６員複素環を形成しているか、又は
（ｉｉ）Ｒ^３及びＲ^４のそれぞれはＭｅである｝
又はその塩。

【請求項13】

Ｒ^１がＣ_４アルキル又はＣ_５アルケニルである、請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

前記化合物が、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）の化合物

【化10】

(IV)

（式中、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５のそれぞれは独立に、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＡｃ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（Ｍｅ）_３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２及びＨから選択され、
但し、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５の少なくとも１つはＨでなく、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５の少なくとも３つはＨである）
である、請求項１２又は１３に記載の化合物。

【請求項15】

前記化合物が、下記に示す化合物から選択される、請求項１２に記載の化合物。

【化11-1】

【化11-2】

【化11-3】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、防汚活性及び／又は抗菌活性を示す官能化されたアミド小分子並びに海洋環境における細菌膜及び生物の増殖の制御におけるその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

海洋汚損とは、水面下の人工物表面上における生物の沈降（ｓｅｔｔｌｅｍｅｎｔ）及び増殖を指し、これは海洋の歴史始まって以来の問題である。水面下表面の海洋生物による集落形成はそうした表面が海洋環境に入って数日から数週間以内に起こり、長期に存在し続ける海洋構造物（水中ケーブル、発電機、パイプライン等）ではそうした集落形成は起こるのは当然である。汚損生物に対する戦いはますます重要な課題になってきている。海洋汚損を制御するための効果的な方法の必要性は、国際海運業界にとって最も重要なものである。

【0003】

防汚コーティングは一般に、有機スズや銅化合物などの広範な殺生物剤の作用で幼生汚損体を殺傷することによって海洋生物の沈降を防止する。著しく効果的ではあるが、有機スズ化合物の使用によってもたらされる環境劣化が非常に激しいので、船舶用塗料の企業は２００３年にこれらの塗料を市場から自主的に引き上げており、ＩＭＯは２００８年に有機スズ化合物の使用を禁止した（２００８年９月１７日に発効された船舶の有害な防汚システムの規制に関する国際条約（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｈａｒｍｆｕｌ Ａｎｔｉ−ｆｏｕｌｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｏｎ Ｓｈｉｐｓ））。銅及び殺生物剤ブースター含有塗料は依然として広く利用されているが、海洋環境において蓄積される可能性があるのでその使用は望ましくない（Ｖｏｕｌｖｏｕｌｉｓ、２００６年）。

【0004】

現在市販されている海洋用コーティングは２つの部類に分けることができる：防汚コーティングと汚損放出コーティングである。防汚コーティングは、酸化によるか、又はより一般的には毒性金属イオンへの曝露によって汚損体を殺傷する広範な殺生物剤を使用する。汚損放出コーティングは主としてきれいにするのが簡単なシリコンベースのポリマーであるが、これらのうち最も好ましいものは、通常、生物を殺傷する添加剤や触媒も含有する。上記したように、コーティングにおいてトリブチルスズなどの毒性のある防汚剤は環境面で許容されないという結果の認識にもとづいた法律及び合意により、環境的に有害性のより少ない新規なコーティングの開発に対する関心が促進されてきた。

【0005】

Ｔｅｏら（本出願の発明者）により米国特許第１１／２６５，８３３号に報告されているアプローチは防汚剤としての薬剤の使用である。その薬剤は汚損生物の変態を破壊できることが実証されている。その公知の合成法、化学的特性並びに脊椎動物及びヒトにおける主要な作用機構と併せて、市販の薬剤は防汚剤の潜在的な供給源としてスクリーニングされた。有望な生物活性を有する８つの薬剤が報告されているが、これらの薬剤は海洋環境において蓄積され得るという問題が依然として残っている。さらに、これらの薬剤のいくつかには、海水中における難溶性に起因する送達の問題という課題がある。

【0006】

広範な殺生物剤に対する他の代替物は、海洋生物の沈降を阻害する生分解性の有機小分子である。そうした分子は環境において扱いにくいはずはなく、また「優しい設計（ｂｅｎｉｇｎ ｂｙ ｄｅｓｉｇｎ）」であるはずである。この目的を達成するために、Ｔｅｏらは最近、フジツボ幼生及び細菌性生物膜に対する単純なα，α−二置換アミド（選択された例を以下に示す）のファミリーの防汚可能性を実証した（ＰＣＴ／ＳＧ２００９／０００１７５）。これらの分子は、海洋環境において急速に分解すると予測される。

【化1】

【0007】

多くの有機殺生物剤が非スズ系塗料への添加剤として用いられているが、小分子をコーティング系の中に直接組み込むことによりいくつかの問題が提起されている。まず、定期的な乾ドックに先立つ船舶の再塗装のための要件を最少化するために、有機汚損防止剤の放出が数年間維持されなければならないことである。さらに、現在使用されている多くの有機汚損防止剤は海洋汚損体に対して毒性があり、これは使用量が増すと蓄積された場合に海洋生態系に悪影響を及ぼす可能性がある。有機汚損防止剤の物理的特性は市販のコーティング系の完全性に対しても大きな影響を及ぼす可能性があり、これにより、金属をベースとした結合剤の非存在下では、コーティング系の配合変更（ｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）が必要となる可能性がある。

【0008】

極めて重要なことであるが、小分子がコーティング系に組み込まれる機構は、小分子の活性の保持を可能にするはずである。小分子の構造改変は活性に対して影響を及ぼすことが予想されるので、何らかの活性分子をコーティング系に組み込むことはチャレンジングな課題である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明者らは、コーティング系中に組み込むのに適した環境に優しい殺生物剤及びそうした殺生物剤を含むコーティング系を提供する課題に対処しようとするものである。

【課題を解決するための手段】

【0010】

最も一般的には、本発明は、特定のアリール含有α，α−二置換アミドが、その置換基がコーティング組成物のある成分、例えばあるポリマーと結合するのに適しているアリール上の１つ又は複数の選択された置換基を備えておくべきであると提案する。驚くべきことに、この特定の方法で改変されたアミド化合物は有用な活性を保持している。

【0011】

特に、ＰＣＴ／ＳＧ２００９／０００１７５に記載されている小分子防汚添加剤の誘導体が本明細書で開示されており、その誘導体は、例えば自己研磨型コーティング系との共有結合を可能にする官能基を備えている。添加剤を既存のコーティング系と共有結合させることができるということは、その制御放出を容易にする、したがってコーティング寿命を延長し、防汚特性を高める潜在性を有している。さらなる研究によれば、生物学的効力をそれほど損なうことなくコーティング系と安定的に結合できるようにし、それによって既存の放出化学（ｐｒｅ−ｅｘｉｓｔｉｎｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）による生体活性分子の放出を可能にする構造的改変が確認されている。

【0012】

特に、本出願は、海洋用コーティング系との結合点として働く官能基を担持する一連のα−アリールアミドの合成及び生物学的試験について説明する。望ましい防汚特性を保持しており（フジツボキプリド（ｂａｒｎａｃｌｅ ｃｙｐｒｉｄ）の沈降に対する効力は高いが、毒性は低い）、同時に既存のコーティング系との共有結合を可能にするエステル又はエーテル結合を含むいくつかの分子について説明する。

【0013】

化合物
本発明は一般に、以下の一般的α，α−二置換構造：

【化2】

（式中、Ｒ^ＡとＲ^Ｂの一方若しくはその両方はアリールであり、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄは独立に任意選択で置換されたアルキルを表すか、又は一緒になって環を形成している）
を有する、本明細書で「防汚アミド化合物」と称する１つの部類の化合物に関する。

【0014】

本発明は、そうした化合物のＲ^ＡとＲ^Ｂの一方又はその両方のアリール基を、コーティング系（例えば、ポリマー）との連結が可能になるように調整された１つ又は複数の基で官能化すべきであると提案する。さらに、本発明は、そうした基のコーティング系（例えば、ポリマー）からの開裂の産物であるアリール置換基を有する化合物は有用な活性を保持できるということを提案する。

【0015】

本発明は殺生物特性又はバイオスタティック特性を示すそうした防汚アミド化合物に関する。したがって、防汚アミド化合物は、「殺生物性化合物」又は「バイオスタティック化合物」と称することもできる。

【0016】

本発明の実施形態は、既存の海洋用コーティング系の防汚特性を高める潜在性を有している。特に、実施形態は以下の利点、すなわちフジツボ沈降に対する高い効力、低い毒性、及び海洋環境において急速に分解しそうである（環境に優しい）ことの１つ又は複数を有することが好ましい。

【0017】

アリール基を異なる官能基で置換することを、異なるコーティング及び異なる用途のために特性を調整する結合点として用いることができる。

【0018】

この系の利点は、既存のコーティング系にこれらの分子を組み込める潜在性にあり、汚損防止剤の放出はコーティングの寿命と直結することになる。

【0019】

第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩：

【化3】

（式中、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に、
（Ａ）ＯＨ、Ｒ^Ｓ１ＯＨ、ＯＲ^Ｓ２、Ｒ^Ｓ１ＯＲ^Ｓ２、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、Ｒ^Ｓ１ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｒ^Ｓ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、Ｒ^Ｓ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ^Ｓ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、ＯＲ^Ｓ１ＯＨ、ＯＲ^Ｓ１ＯＲ^Ｓ２、ＯＲ^Ｓ１ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＲ^Ｓ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、ＯＲ^Ｓ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＯＲ^Ｓ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２の少なくとも１つで置換されたアリールであって、
存在する場合、各Ｒ^Ｓ１が独立に、任意選択で置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキレンであり、
存在する場合、各Ｒ^Ｓ２が独立に、任意選択で置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５アルケニル及びＣ_１〜Ｃ_５シリル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンから選択されるアリール、
（Ｂ）任意選択で置換されたＣ_３〜Ｃ_１２アルキル
から選択され、
但し、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも１つは（Ａ）であり、
Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立に、任意選択で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、又はＲ^３とＲ^４は一緒になって、それらが結合している窒素を組み込んだ任意選択で置換された５〜１２員複素環を形成している）
を提供する。

【0020】

Ｒ^１とＲ^２の両方が（Ａ）、すなわちアリールであることは可能であるが、Ｒ^１とＲ^２のうちの１つは（Ｂ）である、すなわちＣ_３〜Ｃ_１２アルキルであることが好ましい。

【0021】

本明細書で説明するように、Ｃ_３〜Ｃ_１２アルキルは、飽和及び不飽和の分岐状及び非分岐状Ｃ_３〜Ｃ_１２アルキルを含む。いくつかの好ましい実施形態では、そのアルキルは不飽和アルキルである。特に、好ましくはＲ^１及びＲ^２の少なくとも１つは、不飽和Ｃ_３〜Ｃ_１２アルキル、好ましくは不飽和Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、好ましくは不飽和Ｃ_３〜Ｃ_８アルキル、最も好ましくは不飽和Ｃ_３〜Ｃ_６アルキルである。したがって、好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも１つは、Ｃ_３〜Ｃ_１２アルケニル、より好ましくはＣ_３〜Ｃ_１０アルケニル、より好ましくはＣ_３〜Ｃ_８アルケニル、最も好ましくはＣ_３〜Ｃ_６アルケニルである。実際、不飽和を加えると、飽和アルキルに匹敵する活性を提供することができる。

【0022】

そうした実施形態では、アルケニル中に１個の炭素−炭素二重結合、例えばＣ_３〜Ｃ_１０アルケニル中に１個の炭素−炭素二重結合又はＣ_３〜Ｃ_６アルケニル中に１個の炭素−炭素二重結合が存在することが好ましい。炭素−炭素二重結合はアルケニル基の末端にある、すなわちＣ_ｎ炭素とＣ_ｎ−１炭素との間の末端炭素−炭素二重結合であることが適切である。Ｃ_６アルケニルが特に好ましい。特に好ましいアルケニルはＣ_６アルケニルであり、最も好ましくは５−ヘキセニル（−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ＝ＣＨ_２）である。

【0023】

複数の実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも１つはＣ_３〜Ｃ_５アルキルである。アリール上の指定された置換基の１つ又は複数と一緒に３〜５個の炭素原子を有するα炭素上のアルキル基、特に飽和アルキルは、防汚活性を提供するのに特に有用であり、同時に海水への望ましい溶解性及び分解性も示す。

【0024】

複数の実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも１つはＣ_４アルキル、より好ましくはｎ−ブチルである。α炭素上のＣ_４アルキル基、特にｎ−ブチルは、アリール上の指定置換基の１つ又は複数と一緒になって驚くほど高いレベルの防汚活性を提供することができ、これは適切な速度で分解される。

【0025】

Ｒ^１は、Ｃ_３〜Ｃ_８アルキル、好ましくはＣ_３〜Ｃ_６アルキル、より好ましくはＣ_４〜Ｃ_６アルキル、最も好ましくはＣ_４アルキル又はＣ_６アルキルであることが好ましい。Ｒ^２は（Ａ）であることが適切である。

【0026】

本明細書で説明するように、Ｒ^１及びＲ^２の一方は（Ａ）、すなわちアリール（以下で論じるように好ましくはＣ_５〜Ｃ_１５アリール、より好ましくはフェニル）であり、他方はＣ_３〜Ｃ_１２アルキル（好ましくはＣ_３〜Ｃ_６アルキル、より好ましくはｎ−ブチル又は５−ヘキセニル）である。本発明者らが実施した試験は、アリール上の指定置換基の１つ又は複数と併せたこの置換パターンで望ましいレベルの防汚活性が可能であることを実証している。

【0027】

したがって、Ｒ^１及びＲ^２の１つは、飽和Ｃ_３〜Ｃ_５アルキル及びＣ_３〜Ｃ_１０アルケニルから選択されることが好ましい。アルキル（飽和又は不飽和）は任意選択で置換されているが、それは置換されていないことが好ましい。

【0028】

適切には、（Ａ）のアリールは、Ｃ_５〜Ｃ_１５アリール、好ましくはＣ_６〜Ｃ_１２アリール、より好ましくはＣ_６〜Ｃ_１０アリール、最も好ましくはＣ_６アリールである。アリールはカルボアリール又はヘテロアリールであってよいが、カルボアリールが好ましい。特に好ましいのはフェニルである。

【0029】

好ましくは、Ｒ^１は（Ｂ）であり、Ｒ^２は

【化4】

（式中、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５はそれぞれ独立に、ＯＨ、Ｒ^Ｓ１ＯＨ、ＯＲ^Ｓ２、Ｒ^Ｓ１ＯＲ^Ｓ２、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、Ｒ^Ｓ１ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｒ^Ｓ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、Ｒ^Ｓ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ^Ｓ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、ＯＲ^Ｓ１ＯＨ、ＯＲ^Ｓ１ＯＲ^Ｓ２、ＯＲ^Ｓ１ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＲ^Ｓ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、ＯＲ^Ｓ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＲ^Ｓ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、Ｈ及びＲ^Ｓ２から選択され、
存在する場合、各Ｒ^Ｓ１は独立に、任意選択で置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキレンであり、
存在する場合、各Ｒ^Ｓ２は独立に、任意選択で置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５アルケニル及びＣ_１〜Ｃ_５アルキルシリル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンから選択され、
但し、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５の少なくとも１つはＨでもなくＲ^Ｓ２でもない）
である。

【0030】

各Ｒ^Ｓ１は独立に、任意選択で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキレン、好ましくは任意選択で置換されたＣ_１〜Ｃ_２アルキレン、最も好ましくはメチレンから選択されることが適切である。Ｒ^Ｓ１は置換されていないことが適切である。

【0031】

各Ｒ^Ｓ２は独立に、任意選択で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニル及びＣ_１〜Ｃ_３シリル−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレンから選択されることが適切である。疑念を回避するためであるが、本明細書で称するシリル−アルキレンは、Ｓｉ（Ｍｅ）_３などのシリルで置換されたアルキレン（例えば、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）である。

【0032】

好ましくは、各Ｒ^Ｓ２は独立に、任意選択で置換されたＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニル及びＣ_１アルキルシリル−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレンから選択される。特に好ましいものは、各Ｒ^Ｓ２が独立にメチル、ＣＨ_２＝ＣＨ−及び（Ｍｅ）_３Ｓｉ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−から選択されるものである。

【0033】

特に好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５はそれぞれ独立に、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＡｃ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（Ｍｅ）_３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２及びＨから選択される。但し、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５の少なくとも１つはＨではない。

【0034】

特に好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５はそれぞれ独立に、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（Ｍｅ）_３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２及びＨから選択される。但し、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５の少なくとも１つはＨではない。

【0035】

さらに好ましい実施形態では、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５はそれぞれ独立に、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２及びＨから選択される。但し、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５の少なくとも１つはＨではない。

【0036】

アリール上で複数の置換基が可能であるが、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５の少なくとも２つがＨである、より好ましくはＲ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５の少なくとも３つがＨであることが好ましい。したがって、一置換及び二置換アリール（例えば、フェニル）が好ましい。

【0037】

置換基は１位〜５位のいずれか、すなわちオルト、メタ又はパラ置換基であってよい。しかし、３位（メタ）が好ましい。したがって、Ｒ^Ａ３はＨではないことが適切である。

【0038】

Ｒ^３とＲ^４は一緒になって、任意選択で置換された５〜１０員複素環、好ましくは５〜７員複素環、最も好ましくは６員複素環を形成していることが適切である。複素環はピペリジンであることが特に好ましい。

【0039】

特に好ましい実施形態では、Ｒ^３とＲ^４は一緒になって式（ＩＩ）：

【化5】

（式中、Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ独立に、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたフェニル及びＨから選択される）
による、それらが結合している窒素を組み込んだ任意選択で置換された６員複素環を形成している。Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ独立に、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル及びＨから選択されることが好ましい。Ｒ^５及びＲ^６はＨであることが特に好ましい。

【0040】

他の実施形態では、Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立に、任意選択で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、より好ましくはＣ_１〜Ｃ_３アルキルから選択される。

【0041】

Ｒ^３及びＲ^４は置換されていないことが適切である。Ｒ^３及びＲ^４のそれぞれが飽和アルキルであることも好ましい。

【0042】

Ｒ^３及びＲ^４は同じであっても異なっていてもよい。それらは同じであることが好ましい。

【0043】

複数の実施形態では、Ｒ^３とＲ^４はどちらもメチルである。

【0044】

その化合物は式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）の化合物

【化6】

（式中、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５はそれぞれ独立に、ＯＨ、Ｒ^Ｓ１ＯＨ、ＯＲ^Ｓ２、Ｒ^Ｓ１ＯＲ^Ｓ２、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、Ｒ^Ｓ１ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｒ^Ｓ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、Ｒ^Ｓ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ^Ｓ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、ＯＲ^Ｓ１ＯＨ、ＯＲ^Ｓ１ＯＲ^Ｓ２、ＯＲ^Ｓ１ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＲ^Ｓ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｓ２、ＯＲ^Ｓ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＲ^Ｓ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｓ２、Ｈ及びＲ^Ｓ２から選択され、
存在する場合、各Ｒ^Ｓ１は独立に、任意選択で置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキレンであり、
存在する場合、各Ｒ^Ｓ２は独立に、任意選択で置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５アルケニル及びＣ_１〜Ｃ_５アルキルシリル−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレンから選択され、
但し、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ａ４及びＲ^Ａ５の少なくとも１つはＨでもなくＲ^Ｓ２でもない）
であることが適切である。

【0045】

複数の実施形態では、存在する場合、各Ｒ^Ｓ１は独立に任意選択で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキレンであり、存在する場合、各Ｒ^Ｓ２は独立に、任意選択で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニル及びＣ_１〜Ｃ_３アルキルシリル−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレンから選択される。

【0046】

その化合物は化合物１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１６．１０、１６．１１、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８及び１７．９から選択されることが適切である。

【0047】

好ましくは、その化合物は化合物１５．３、１５．４、１５．５、１６．１１、１７．１、１７．３、１７．４、１７．６、１７．８、１５．１、１６．１、１６．２、１６．４、１６．５、１６．６、１６．１０及び１７．５から選択される。より好ましくは、その化合物は化合物１５．３、１５．４、１５．５、１６．１１、１７．１、１７．３、１７．４、１７．６及び１７．８から選択される。

【0048】

好ましい実施形態では、これらの化合物（及び本明細書で説明するポリマー）を、それらが早発的な分解からは保護されるが所定の目標時間では放出され、その後、環境内の細菌によって分解されるような方法で、コーティング中に組み込む。当技術分野の読者は、この方法で分子を送達するのに、ポリマー／コーティング化学における最新技術により、その用途からの要求に応じて複数の方法が提供されることを認識しておられよう。

【0049】

好ましい実施形態では、これらの化合物（及び本明細書で説明するポリマー）を、海洋生物付着（ｍａｒｉｎｅ ｇｒｏｗｔｈ）を防止するための防汚剤として従来の防汚コーティング中に組み込む。例えば、化合物を既存のアクリレート塗料中にブレンドすることができる。したがって、これらの化合物は、現在のコーティングの選択肢に対する実際的な代替手段である。特に、これらの化合物を、容易に分解しない既存のブースター殺生物剤の代わりとして、既存のコーティング配合物における既存ブースター殺生物剤の使用を低減する、及び／又は性能を向上させるのに既存のコーティング配合物を増大させるための環境的により安全な代替物として提示することができる。この関連では、いくつかの化合物は油状物であり、コーティング中、例えばシリコンベースの汚損除去コーティング中に組み込むのに適切なことに相溶性である。複数の実施形態では、この相溶性はそのコーティングの有効性を増大させ、それによってコーティングされた基材はさらなる保護性という利益を受けることができる。

【0050】

さらに、これらの化合物（及び本明細書で説明するポリマー）を、従来の防汚コーティング中に存在する銅／金属を低減するか又は置き換えるという方法で適用し、それによって防汚コーティングの環境影響を低減させることができる。

【0051】

これらの化合物（及び本明細書で説明するポリマー）を、バラスト水処理などの海水処理プロセスでの海洋生物の除去において使用することができ、また冷却水中及び脱塩プロセスにおける海洋物増殖の制御のために使用できることが適切である。これらの化合物（及び本明細書で説明するポリマー）は、環境汚損を防止するため、及びコンプライアンスの目的で、活性薬剤の迅速な分解／除去が必要なプロセスに特に適している。

【0052】

ポリマー
本発明は一般に、防汚アミド化合物を例えばペンダント基として含む、本明細書で「防汚ポリマー」と称するポリマーの部類にも関する。

【0053】

他の態様では、本発明は、第１の態様による防汚化合物から形成される少なくとも１つの繰り返し単位を含むポリマーを提供する。

【0054】

複数の実施形態では、その化合物を、フリーラジカル重合又はシリル含有基の重合によってポリマー中に組み込む。したがって、好ましくは、そのポリマーは、不飽和炭素−炭素結合を有する１つ若しくは複数のモノマー、例えばビニル又は（メタ）アクリレートモノマーから形成されるポリマー及びシリコーンポリマーから選択される。

【0055】

ポリマーは（メタ）アクリレートポリマーであることが適切である。ポリマーは、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）、ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ）及びビニルピロリジノン（ＶＰ）の１つ又は複数から誘導される繰り返し単位を含むことが適切である。好ましくは、そのポリマーはコポリマーである。

【0056】

複数の実施形態では、そのポリマーは式Ｘ

【化7】

（式中、
Ｒ^１は任意選択で置換されたＣ_３〜Ｃ_１２アルキルであり、
Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立に、任意選択で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、又はＲ^３とＲ^４は一緒になって、それらが結合している窒素を組み込んだ任意選択で置換された５〜１２員複素環を形成しており、
各Ｒ^ＡＸは独立に、本明細書で説明するＲ^Ａ１〜Ｒ^Ａ５のいずれか１つについての選択肢から選択され、
ｎは０〜４の範囲の整数であり、
Ｒ^Ｌは連結基である）
によるペンダント基を含む。

【0057】

Ｒ^１、Ｒ^３及びＲ^４の関連で任意選択の好ましい特徴は、第１の態様について上記した通りである。

【0058】

好ましくは、Ｒ^Ｌは１〜５個の原子鎖、好ましくは１〜３個の原子鎖、より好ましくは２個の原子鎖である。その鎖の原子はＣ及びＯから選択されることが適切である。好ましくは、その連結基は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−及び−ＣＨ_２−単位の１つ又は複数を含む。特に好ましいのは、構造：｛［−Ｏ−］_ａ［−Ｃ（Ｏ）］_ｂ［−ＣＨ_２−］_ｃ｝_ｄ（式中ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ独立に、０〜４、より好ましくは０〜２の範囲の整数から選択される）を有する連結基である。

【0059】

複数の実施形態では、Ｒ^Ｌは、−Ｏ−、Ｒ^Ｌ１Ｏ、ＯＲ^Ｌ２、Ｒ^Ｌ１ＯＲ^Ｌ２、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｌ２、Ｒ^Ｌ１ＯＣ（Ｏ）、Ｒ^Ｌ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｌ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｌ２、Ｒ^Ｌ１Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ^Ｌ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｌ２、ＯＲ^Ｌ１Ｏ、ＯＲ^Ｌ１ＯＲ^Ｌ２、ＯＲ^Ｌ１ＯＣ（Ｏ）、ＯＲ^Ｌ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｌ２、ＯＲ^Ｌ１Ｃ（Ｏ）Ｏ及びＯＲ^Ｌ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｌ２から選択され、
存在する場合、各Ｒ^Ｌ１は独立に、任意選択で置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキレンであり、
存在する場合、各Ｒ^Ｌ２は独立に、任意選択で置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキレンである。

【0060】

したがって、連結基Ｒ^Ｌは、対応する「遊離」化合物の置換基Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２等に対応していてよい、例えばそれらから形成される基であってよい。

【0061】

好ましくは、Ｒ^Ｌは−ＯＣ（Ｏ）−である。

【0062】

適切には、ｎは０又は１であり、好ましくはｎは０である（すなわち、そのアリールは他の置換基をもたない）。

【0063】

ペンダント基は、海洋環境においてポリマーから放出可能であることが適切である。特に、ペンダント基は加水分解によってポリマーから放出されることが好ましい。例えば、これは、ペンダント（生体活性）基が水性の環境で放出されるようにする。

【0064】

他の態様では、本発明は、式（ＸＩ）：

【化8】

（式中、Ｐｏｌはポリマー主鎖であり、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^ＡＸ、ｎ及びＲ^Ｌはそれぞれ式（Ｘ）に関して定義した通りである）
によるポリマーを提供する。

【0065】

ポリマーのＴｇは室温より高いことが好ましい。

【0066】

ポリマーの分子量は、ＧＰＣで測定して少なくとも５ＫＤａ、好ましくは少なくとも１０ＫＤａであることが好ましい。

【0067】

ポリマーは徐放性又は持続放出性のポリマーであり、それによって防汚化合物、好ましくは第１の態様の防汚化合物が使用の際にポリマーから放出されることが適切である。

【0068】

他の態様では、本発明は、ポリマーを製造する方法における式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用を提供する。

【0069】

他の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩をコモノマーと共重合させることによって作製されるポリマーを提供する。好ましくは、コモノマーは（メタ）アクリレート及びビニルモノマーから選択される。

【0070】

他の態様では、本発明は、汚損を減少させる又は防止する方法における本明細書で説明するような化合物、ポリマー又はコーティング組成物の使用を提供する。

【0071】

汚損を減少させる又は防止する方法は、細菌、真菌、藻類及び原生動物の１つ又は複数による生物膜形成を減少させる又は防止する方法であることが適切である。

【0072】

他の態様では、本発明は、基材の汚損を防止する又は減少させる方法であって、本明細書で説明するような化合物、ポリマー又はコーティングをその基材に塗布するステップを含む方法を提供する。

【0073】

その防汚アミド化合物又はポリマーを、汚損を防止する又は減少させるのに効果的な量及び濃度で塗布することが適切である。防汚アミド化合物又はポリマーを標準濃度で提供することが好ましい。

【0074】

他の態様では、本発明は、本明細書で説明するような化合物又はポリマーを含むコーティング組成物を提供する。

【0075】

他の態様では、本発明は、本明細書で説明するような防汚アミド化合物又はポリマーを含む防汚組成物を提供する。

【0076】

他の態様では、本発明は、本明細書で説明するような防汚アミド化合物又はポリマーを含むコーティング組成物を提供する。そのコーティング組成物は慣用的な添加剤、例えば結合剤を含むことが適切である。コーティング組成物は塗料組成物であることが適切である。例えば、その組成物はアクリレート樹脂を含むことができる。コーティング組成物は自己研磨型塗料、好ましくはアクリル系自己研磨型塗料又はシリコーンコーティングであることが適切である。

【0077】

他の態様では、本発明は、本明細書で説明するような防汚アミド化合物を含むコーティングを提供する。

【0078】

他の態様では、本発明は、塗布されたコーティングを有する基材であって、そのコーティングが本明細書で説明するような防汚アミド化合物又はポリマーを含む基材を提供する。例えば、その基材は船舶、例えばボートであってよい。

【0079】

他の態様では、本発明は、本明細書で説明するような防汚アミド化合物又はポリマーを含む静菌性組成物を提供する。

【0080】

他の態様では、本発明は、本明細書で説明するような防汚アミド化合物又はポリマーを含む殺菌性組成物を提供する。

【0081】

他の態様では、本発明は、本明細書で説明するような防汚アミド化合物又はポリマーを含む殺生物性組成物を提供する。

【0082】

他の態様では、本発明は、本明細書で説明するような防汚アミド化合物又はポリマーを含むバイオスタティック組成物を提供する。

【0083】

他の態様では、本発明は、本明細書で説明するような防汚アミド化合物又はポリマーを含む汚損防止剤組成物を提供する。

【0084】

これらの態様のいずれかの任意選択で好ましい特徴の任意の１つ又は複数を、単独か又は組み合わせて、他の態様のいずれか１つに適用することができる。

【図面の簡単な説明】

【0085】

【図1】図１は、本発明の化合物（１６．１１）から誘導される繰り返し単位を含むポリマーでコーティングされたウェル中でのフジツボの沈降の平均パーセンテージを示す図である。対照コーティング上への沈降は、コーティングされていないポリスチレンについてと同様であった。これに対して、Ｐ（ＭＭＡ−ｃｏ−１６．１１−ｃｏ−ＶＰ）の量を増大させると、フジツボの沈降は減少する結果となった。＞４０μｌでの試験処理では沈降は認められなかった。

【発明を実施するための形態】

【0086】

化学用語
本明細書で用いる「飽和（の）」という用語は、炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合を全くもたない化合物及び／又は基を指す（ｐｅｒｔａｉｎ）。

【0087】

本明細書で用いる「不飽和（の）」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合を有する化合物及び／又は基を指す。化合物及び／又は基は、部分不飽和であっても完全不飽和であってもよい。

【0088】

本明細書で用いる「カルボ」、「カルビル」、「ヒドロカルボ」及び「ヒドロカルビル」という用語は、炭素及び水素原子だけを有する化合物及び／又は基を指す。

【0089】

本明細書で用いる「ヘテロ」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子、例えばホウ素、ケイ素、窒素、リン、酸素、硫黄及びセレン（より一般的には窒素、酸素及び硫黄）などの多価ヘテロ原子（これらは環ヘテロ原子としても適している）並びにフッ素、塩素、臭素及びヨウ素などの一価ヘテロ原子を有する化合物及び／又は基を指す。

【0090】

本明細書で用いる「任意選択で置換された」という語句は、置換されていても置換されていなくてもよい親基を指す。

【0091】

別段の指定のない限り、本明細書で用いる「置換された」という用語は、１つ又は複数の置換基を担持している親基を指す。「置換基」という用語は本明細書では慣用的な意味において用いられ、親基と共有結合しているか、又は適切な場合、それと縮合している化学部分を指す。様々な置換基が周知であり、その形成方法及び様々な親基への導入方法も周知である。

【0092】

アルキル：本明細書で用いる「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子（別段の指定のない限り）を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を取り外すことによって得られる一価部分を指し、これは、脂肪族であっても脂環式であってもよく、飽和であっても不飽和（例えば、部分不飽和、完全不飽和）であってもよい。したがって、「アルキル」という用語は、以下で論じるアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル等の下位部類を含む。

【0093】

アルキル基の関連で、接頭辞（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_４、Ｃ_１〜Ｃ_５等）は、炭素原子数又は炭素原子数の範囲を表す。例えば、本明細書で用いる「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基の群の例には、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（「低級アルキル」）及びＣ_２〜Ｃ_６アルキルが含まれる。最初の接頭辞は、他の限定によって変わり得ることに留意されたい。例えば、不飽和アルキル基では最初の接頭辞は少なくとも２でなければならず、環状及び分岐状アルキル基では最初の接頭辞は少なくとも３でなければならない等である。

【0094】

（非置換）飽和アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、プロピル（Ｃ_３）、ブチル（Ｃ_４）、ペンチル（Ｃ_５）及びヘキシル（Ｃ_６）が含まれる。

【0095】

（非置換）飽和直鎖状アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ−プロピル（Ｃ_３）、ｎ−ブチル（Ｃ_４）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ_５）及びｎ−ヘキシル（Ｃ_６）が含まれる。

【0096】

（非置換）飽和分岐状アルキル基の例には、イソプロピル（Ｃ_３）、イソブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ_４）、イソペンチル（Ｃ_５）、及びネオペンチル（Ｃ_５）が含まれる。

【0097】

アルケニル：本明細書で用いる「アルケニル」という用語は、１つ又は複数の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を指す。アルケニル基の群の例には、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜７アルケニル、Ｃ_２〜２０アルケニルが含まれる。

【0098】

（非置換）不飽和アルケニル基の例には、これらに限定されないが、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ_２）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２）、ブテニル（Ｃ_４）、ペンテニル（Ｃ_５）及びヘキセニル（Ｃ_６）が含まれる。

【0099】

ヒドロキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル：本明細書で用いる「ヒドロキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」という用語は、少なくとも１個の水素原子（例えば、１個、２個、３個）がヒドロキシ基で置き換えられているＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を指す。そうした基の例には、これらに限定されないが、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ及び−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨが含まれる。

【0100】

水素：−Ｈ。特定の位置の置換基が水素である場合、その化合物又は基はその位置で「置換されていない」と呼ぶのが好都合であり得ることに留意されたい。

【0101】

アリール：本明細書で用いる「アリール」という用語は、芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を取り外すことによって得られる一価部分を指し、この部分は３〜２０個の環原子（別段の指定のない限り）を有する。各環は５〜７個の環原子を有することが好ましい。

【0102】

この関連で、接頭辞（例えば、Ｃ_３〜２０、Ｃ_５〜７、Ｃ_５〜６等）は、炭素原子か又はヘテロ原子である環原子の数又は環原子の数の範囲を表す。例えば、本明細書で用いる「Ｃ_５〜６アリール」という用語は、５又は６個の環原子を有するアリール基を指す。アリール基の群の例には、Ｃ_３〜２０アリール、Ｃ_５〜２０アリール、Ｃ_５〜１５アリール、Ｃ_５〜１２アリール、Ｃ_５〜１０アリール、Ｃ_５〜７アリール、Ｃ_５〜６アリール、Ｃ_５アリール及びＣ_６アリールが含まれる。

【0103】

環原子は「カルボアリール基」の場合のようにすべて炭素原子であってよい。カルボアリール基の例には、Ｃ_３〜２０カルボアリール、Ｃ_５〜２０カルボアリール、Ｃ_５〜１５カルボアリール、Ｃ_５〜１２カルボアリール、Ｃ_５〜１０カルボアリール、Ｃ_５〜７カルボアリール、Ｃ_５〜６カルボアリール、Ｃ_５カルボアリール及びＣ_６カルボアリールが含まれる。

【0104】

カルボアリール基の例には、これらに限定されないが、ベンゼン（すなわち、フェニル）（Ｃ_６）、ナフタレン（Ｃ_１０）、アズレン（Ｃ_１０）、アントラセン（Ｃ_１４）、フェナントレン（Ｃ_１４）、ナフタセン（Ｃ_１８）及びピレン（Ｃ_１６）から誘導されるものが含まれる。

【0105】

その少なくとも１つが芳香環である縮合環を含むアリール基の例には、これらに限定されないが、インダン（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ_９）、インデン（Ｃ_９）、イソインデン（Ｃ_９）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ｃ_１０）、アセナフテン（Ｃ_１２）、フルオレン（Ｃ_１３）、フェナレン（Ｃ_１３）、アセフェナントレン（Ｃ_１５）及びアセアントレン（Ｃ_１６）から誘導される基が含まれる。

【0106】

或いは、環原子は、「ヘテロアリール基」の場合のように１個又は複数のヘテロ原子を含むことができる。ヘテロアリール基の例には、Ｃ_３〜２０ヘテロアリール、Ｃ_５〜２０ヘテロアリール、Ｃ_５〜１５ヘテロアリール、Ｃ_５〜１２ヘテロアリール、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール、Ｃ_５〜７ヘテロアリール、Ｃ_５〜６ヘテロアリール、Ｃ_５ヘテロアリール及びＣ_６ヘテロアリールが含まれる。

【0107】

ハロ（又はハロゲン）：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉ。

【0108】

ヒドロキシ：−ＯＨ。

【0109】

シリル：−ＳｉＲ_３、ここでＲはシリル置換基、例えば−Ｈ、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ_１〜７アルキル基又はＣ_５〜２０アリール基である。シリル基の例には、これらに限定されないが、−ＳｉＨ_３、−ＳｉＨ_２（ＣＨ_３）、−ＳｉＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−Ｓｉ（Ｅｔ）_３、−Ｓｉ（ｉＰｒ）_３、−Ｓｉ（ｔＢｕ）（ＣＨ_３）_２及び−Ｓｉ（ｔＢｕ）_３が含まれる。

【0110】

オキシシリル：−Ｓｉ（ＯＲ）_３、ここでＲはオキシシリル置換基、例えば−Ｈ、Ｃ_１〜７アルキル基、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル基又はＣ_５〜２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ_１〜７アルキル基又はＣ_５〜２０アリール基である。オキシシリル基の例には、これらに限定されないが、−Ｓｉ（ＯＨ）_３、−Ｓｉ（ＯＭｅ）_３、−Ｓｉ（ＯＥｔ）_３及び−Ｓｉ（ＯｔＢｕ）_３が含まれる。

【0111】

シロキシ（シリルエーテル）：−ＯＳｉＲ_３、ここでＳｉＲ_３は上記で論じたようなシリル基である。

【0112】

オキシシロキシ：−ＯＳｉ（ＯＲ）_３、ここでＯＳｉ（ＯＲ）_３は上記で論じたようなオキシシリル基である。

【0113】

シリル−アルキレン：−アルキレン−ＳｉＲ_３、ここでＲは上記で論じたようなシリル置換基である。例えば−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓｉ（Ｍｅ）_３である。

【0114】

他の形態を含む
別段の指定のない限り、上記に含まれるものは、これらの置換基の周知のイオン、塩、溶媒和の形態及び保護された形態である。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）への言及はそのアニオン（カルボキシレート）形態（−ＣＯＯ⁻）、その塩又は溶媒和物並びに慣用的な保護形態も含む。同様に、アミノ基への言及はアミノ基のプロトン化形態（−Ｎ^＋ＨＲ^１Ｒ^２）、塩又は溶媒和物、例えばアミノ基の塩酸塩並びに慣用的な保護形態を含む。同様に、ヒドロキシル基への言及はそのアニオン形態（−Ｏ⁻）、その塩又は溶媒和物並びに慣用的な保護形態も含む。

【0115】

塩
活性化合物の対応する塩、例えば環境的に許容される塩を調製、精製及び／又は取り扱うことが好都合である又は望ましい場合がある。

【0116】

適切な塩の例は、Ｂｅｒｇｅら、１９７７年、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６巻、１〜１９頁で論じられている。

【0117】

例えば、その化合物がアニオン性であるか、又はアニオン性であり得る（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ⁻であり得る）官能基を有する場合、塩は適切なカチオンで形成させることができる。適切な無機カチオンの例には、これらに限定されないが、Ｎａ^＋及びＫ^＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ^２＋及びＭｇ^２＋などのアルカリ土類カチオン、Ａｌ^＋３などの他のカチオンが含まれる。適切な有機カチオンの例には、これらに限定されないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ_４^＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ_３Ｒ^＋、ＮＨ_２Ｒ_２^＋、ＮＨＲ_３^＋、ＮＲ_４^＋）が含まれる。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン並びにリシン及びアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものである。一般的な第四アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ_３）_４^＋である。

【0118】

その化合物がカチオン性であるか、又はカチオン性であり得る（例えば、−ＮＨ_２は−ＮＨ_３^＋であり得る）官能基を有する場合、塩は適切なアニオンで形成させることができる。適切な無機アニオンの例には、これらに限定されないが、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸及び亜リン酸から誘導されるものが含まれる。

【0119】

適切な有機アニオンの例には、これらに限定されないが、以下の有機酸：２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸及び吉草酸から誘導されるものが含まれる。適切なポリマー性有機アニオンの例には、これらに限定されないが、以下のポリマー酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものが含まれる。

【0120】

別段の指定のない限り、特定の化合物への言及はその塩形態も含む。

【0121】

溶媒和物
活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製及び／又は取り扱うことが好都合である又は望ましい場合がある。「溶媒和物」という用語は本明細書では、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒の錯体を指すという慣用的な意味で用いられる。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物等を指すことが好都合であり得る。

【0122】

別段の指定のない限り、特定の化合物への言及はその溶媒和された形態も含む。

【0123】

特定の好ましい置換基
１つの好ましい実施形態では、本明細書でしばしばＲと称される置換基（複数可）は独立に：ハロ；ヒドロキシ；エーテル（例えば、Ｃ_１〜７アルコキシ）；ホルミル；アシル（例えば、Ｃ_１〜７アルキルアシル、Ｃ_５〜２０アリールアシル）；アシルハライド；カルボキシ；エステル；アシルオキシ；アミド；アシルアミド；チオアミド；テトラゾリル；アミノ；ニトロ；ニトロソ；アジド；シアノ；イソシアノ；シアナト；イソシアナト；チオシアノ；イソチオシアノ；スルフヒドリル；チオエーテル（例えば、Ｃ_１〜７アルキルチオ）；スルホン酸；スルホネート；スルホン；スルホニルオキシ；スルフィニルオキシ；スルファミノ；スルホンアミノ；スルフィンアミノ；スルファミル；スルホンアミド；Ｃ_１〜７アルキル（例えば非置換Ｃ_１〜７アルキル、Ｃ_１〜７ハロアルキル、Ｃ_１〜７ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜７カルボキシアルキル、Ｃ_１〜７アミノアルキル、Ｃ_５〜２０アリール−Ｃ_１〜７アルキルを含む）；Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル；又はＣ_５〜２０アリール（例えばＣ_５〜２０カルボアリール、Ｃ_５〜２０ヘテロアリール、Ｃ_１〜７アルキル−Ｃ_５〜２０アリール及びＣ_５〜２０ハロアリールを含む））から選択される。

【0124】

１つの好ましい実施形態では、本明細書でしばしばＲと称される置換基（複数可）は独立に：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉ；
−ＯＨ；
−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ（ｔＢｕ）及び−ＯＣＨ_２Ｐｈ；
−ＳＨ；
−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−Ｓ（ｔＢｕ）及び−ＳＣＨ_２Ｐｈ；
−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；
−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）（ｔＢｕ）及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｔＢｕ）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ_２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ；
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、スクシンイミジル及びマレイミジル；
−ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｉＰｒ）、−ＮＨ（ｎＰｒ）、−ＮＭｅ_２、−ＮＥｔ_２、−Ｎ（ｉＰｒ）_２、−Ｎ（ｎＰｒ）_２、−Ｎ（ｎＢｕ）_２及び−Ｎ（ｔＢｕ）_２；
−ＣＮ；
−ＮＯ_２；
−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｔＢｕ；
−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２及び−ＣＨ_２ＣＦ_３；
−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２及び−ＯＣＨ_２ＣＦ_３；
−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ及び−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ；
−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＭｅ_２；並びに
任意選択で置換されたフェニル
から選択される。

【0125】

１つの好ましい実施形態では、本明細書でしばしばＲと称される置換基（複数可）は独立に：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨ_２、−ＮＭｅ_２、−ＮＥｔ_２、−Ｎ（ｎＰｒ）_２、−Ｎ（ｉＰｒ）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２及び−Ｐｈから選択される。

【0126】

１つの好ましい実施形態では、本明細書でしばしばＲと称される置換基（複数可）は独立に：ヒドロキシ；エーテル（例えば、Ｃ_１〜７アルコキシ）；エステル；アミド；アミノ；及びＣ_１〜７アルキル（例えば非置換Ｃ_１〜７アルキル、Ｃ_１〜７ハロアルキル、Ｃ_１〜７ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜７カルボキシアルキル、Ｃ_１〜７アミノアルキル、Ｃ_５〜２０アリール−Ｃ_１〜７アルキルを含む）から選択される。

【0127】

１つの好ましい実施形態では、本明細書でしばしばＲと称される置換基（複数可）は独立に：
−ＯＨ；
−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ（ｔＢｕ）及び−ＯＣＨ_２Ｐｈ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｔＢｕ）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ_２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ；
−ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｉＰｒ）、−ＮＨ（ｎＰｒ）、−ＮＭｅ_２、−ＮＥｔ_２、−Ｎ（ｉＰｒ）_２、−Ｎ（ｎＰｒ）_２、−Ｎ（ｎＢｕ）_２及び−Ｎ（ｔＢｕ）_２；
−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｔＢｕ；
−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２及び−ＣＨ_２ＣＦ_３；
−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ及び−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ；並びに
−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＭｅ_２
から選択される。

【0128】

他の用語
本明細書で用いる「汚損（ｆｏｕｌｉｎｇ）」という用語は、液媒体、例えば水性媒体に曝露されるか又はそれに浸漬している基材への微生物及び小生物の付着及び増殖、並びに液媒体の容器中での微生物及び／又は小生物の数の増大を指す。

【0129】

したがって、「汚損体（ｆｏｕｌｅｒｓ）」又は「微小汚損体（ｍｉｃｒｏｆｏｕｌｅｒｓ）」は互換的に用いられ、基材を汚損する生物を指す。汚損は、新鮮な水並びに海水に曝露されるか又はそれに浸漬している構造物において発生し得る。特に、この用語は、海水に曝露されるか又はそれに浸漬している固体状の媒体又は基材を指すのに用いることができる。

【0130】

したがって、「防汚する（ａｎｔｉｆｏｕｌｉｎｇ）」という用語は、汚損を防止、低減及び／又は排除する効果を指す。防汚剤又は防汚化合物は「汚損防止剤（ａｎｔｉｆｏｕｌａｎｔｓ）」とも称される。

【0131】

汚損防止剤化合物は通常、その目的に効果的な濃度である標準濃度で施用される。したがって、標準濃度未満の濃度は、それが単独で使用された場合、汚損防止剤が効果的でない濃度である。

【0132】

本明細書で用いる「基材（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）」という用語は、液媒体に曝露されるか又はそれに浸漬している構造物又は船舶の表面などの固体媒体を指す。液媒体は、新鮮な水又は海水であってもよく、瓶、プール若しくはタンクなどの人工的容器中の水体（ｂｏｄｙ ｏｆ ｗａｔｅｒ）であってもよく、或いはその液体は外海の海水などの人工的容器に収容されていないものであってもよい。

【0133】

本明細書で用いる「構造物（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）」は、自然の地質学的構造物又は人工的構造物、例えば橋脚又は石油掘削用リグを指し、「船舶（ｖｅｓｓｅｌ）」という用語は、ボートや船などの水の中で使用される人工的乗り物を指す。

【0134】

本明細書で参照する「微生物（ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ）」はウイルス、細菌、真菌、藻類及び原生動物を含む。本明細書で参照する「小生物（ｓｍａｌｌ ｏｒｇａｎｉｓｍｓ）」は、新鮮な水又は海水に曝露されるか又はそれに浸漬している基材を通常汚損する生物、例えば甲殻類（ｃｒｕｓｔａｃｅａｎｓ）、コケムシ（ｂｒｙｏｚｏａｎｓ）及び軟体動物（ｍｏｌｌｕｓｃｓ）、特に基材に付着するものを含むことができる。そうした小生物の例には、フジツボ及びイガイ（ｍｕｓｓｅｌｓ）並びにそれらの幼生が含まれる。小生物は小動物（ｓｍａｌｌ ａｎｉｍａｌｓ）と称することもできる。本明細書で参照する「生物（ｏｒｇａｎｉｓｍ）」はそれに応じて理解されるはずであり、これらには微生物及び小生物が含まれる。

【0135】

本明細書で用いる「海洋生物（ｍａｒｉｎｅ ｏｒｇａｎｉｓｍ）」という用語は、その自然生息地が海水である生物を指す。「海洋微生物（ｍａｒｉｎｅ ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍ）」及び「海洋小生物（ｍａｒｉｎｅ ｓｍａｌｌ ｏｒｇａｎｉｓｍ）」という用語は、はそれに応じて理解されるはずである。

【0136】

さらに、「ミクロ汚損（ｍｉｃｒｏｆｏｕｌｉｎｇ）」という用語は微生物による汚損を指し、「マクロ汚損（ｍａｃｒｏｆｏｕｌｉｎｇ）」という用語は、上記に定義の小生物などの微生物より大きい生物による汚損を指す。

【0137】

「殺生物剤（ｂｉｏｃｉｄｅ）」又は「殺生物性化合物（ｂｉｏｃｉｄａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という用語は、それらを殺傷することによって微生物及び小生物の増殖を阻害する化合物を指す。「バイオスタティック（ｂｉｏｓｔａｔｉｃ）」又は「バイオスタティック化合物（ｂｉｏｓｔａｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という用語は、必ずしも微生物又は小生物を殺傷することによってではなくそれらの生殖を阻害することによって、それらの増殖を阻害する化合物を指す。

【0138】

本明細書で用いる「分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）」という用語は、水、好ましくは海水の中における化合物の化学的な分解又は改変を指す。

【0139】

本明細書で用いる「増殖（ｇｒｏｗｔｈ）」という用語は、微生物や小生物の数の増加と、小生物の幼若期から成熟期への成長の両方を指す。したがって、殺生物剤及びバイオスタティクを、微生物及び小生物の増殖を阻害するために、液体本体又は基材表面への処理として施用することができる。したがって、殺生物剤及びバイオスタティクは汚損防止剤であってよく、生物膜形成を阻害、低減又は排除することができる。

【0140】

したがって、「殺菌性（ｂａｃｔｅｒｉｏｃｉｄａｌ）」及び「静菌性（ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔｉｃ）」という用語は細菌に対する化合物の効果を指す。

【0141】

本明細書で用いる「生物活性（ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ）」という用語は、生きた生物、特に微生物又は小生物に対する、殺生物性又はバイオスタティック化合物などの所与の薬剤又は化合物の効果を指す。

【0142】

「生物膜（ｂｉｏｆｉｌｍ）」は、保護性及び付着性のマトリックスの排出を特徴とする微生物、通常細菌又は真菌の複雑な凝集体である。生物膜はしばしば、表面付着、構造的不均一性、遺伝的多様性、複雑な群落相互作用（ｃｏｍｐｌｅｘ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ）及びポリマー性物質の細胞外マトリックスも特徴とする。生物膜はまた、マトリックスが存在するため、凝集していない細菌と比較して抗生物質に対してより耐性があることもある。

【0143】

使用、薬剤、化合物又は組成物に関連する場合、「医薬（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）」という用語は、ヒト又は動物の疾患又は障害の医学的治療を指す。したがって、医薬化合物はヒト又は動物の疾患又は障害の医学的治療のために使用される化合物である。

【0144】

本明細書で用いる「標準濃度（ｓｔａｎｄａｒｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、防汚用の薬剤又は化合物に関する場合、その薬剤又は化合物が単独で使用されるとき、その薬剤又は化合物がそれが対象としている微生物又は小生物に対して効果的である濃度を指す。したがって、「効果的（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ）」という用語は所望の効果を有することを意味し、「標準濃度未満（ｂｅｌｏｗ ｓｔａｎｄａｒｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、単独で使用した場合、その薬剤又は化合物が効果的でないレベルを指す。

【実施例】

【0145】

実施例第１部
化合物
化合物の合成
本発明の化合物の化学的合成のためのいくつかの方法を本明細書で説明する。本発明の範囲内の他の化合物の合成を容易にするために、これら及び／又は他の周知の方法を公知の方法で改変する及び／又は適合させることができる。

【0146】

アミドは、以下の一般的手法にしたがって調製することができる。

【0147】

方法Ａ
１５シリーズの化合物などのアルコキシ化された置換化合物の合成は二段階のプロトコルをもとにしており、ここで、ピペリジンを用いて、市販のフェニル酢酸誘導体に、ＤＣＣによる媒介アミドの生成を施す（スキーム１）。続いて得られた２−アリールアセトアミドをアルキル化し、次いで標準的条件下でのＬＤＡ及びブロモブタンによる処理へと進む。

【化9】

【0148】

同じ手法を、ジアルキルアミドにも採用した。したがって、非置換親化合物のメトキシ及びヒドロキシアリール同類物の合成は三段階又は四段階のプロトコルをもとにしており、ここで、最初に市販のフェニル酢酸誘導体を、対応する酸クロリド又はベンゾトリアゾリルエステルによりピペリジンか又はジメチルアミドに転換させる。スキーム１．１に示すように、続く、１−ブロモブタンか又は６−ブロモ−１−ヘキセンを用いたＬＤＡ促進アルキル化により、所望のメトキシアリール化合物を低収率から良好な収率の範囲で得る。

【化10】

【0149】

選択されたメトキシアリール目的物の脱メチル化を、スキーム１．２に概要を示したようにしてジクロロメタン中の三臭化ホウ素を用いて実施した。これらの条件下での１５．１、１５．２、１５．３及び１７．２の処理はすべて順調に進み、対応するヒドロキシアリール誘導体を良好な収率と高い純度で得た。

【化11】

【0150】

方法Ｂ
ヒドロキシメチル化化合物及びアセチル化類似物の合成を、標準的な保護及びアルキル化プロトコルにしたがって、容易に合成されるアミドからアクセスした（スキーム２）。ｐ−誘導体のアセチル化によって化合物を良好な単離収率で得た。

【化12】

【0151】

より具体的には、１２．１のヒドロキシメチル化同類物及びその酢酸誘導体へのアクセスを得るために、フェニル酢酸誘導体の市場での入手可能性をもとにした異なる合成経路を用いる必要があった。ｐ−ヒドロキシメチルフェニル酢酸は市販されておりピペリジンとのカップリング反応に直接使用することができたが、対応するｏ−ヒドロキシメチルフェニル酢酸は市場で入手することができなかった。そこで、ピペリジンを用いた市販のイソクロマノンの求核的開環により中程度の単離収率で必要なアミドにアクセスした（以下のスキーム２．１）。手元にあるｏ−及びｐ−ヒドロキシメチルアミドを用いて、イミダゾールの存在下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）クロリドで処理して対応するＴＢＳエーテルを中程度の収率で得た。これらにアルキル化を施して１６．１及び１６．２をその保護形態で得た。ＴＢＳエーテルをＴＨＦ中のＴＢＡＦで処理し、ＴＢＳ保護基を取り外して１６．１及び１６．２をほぼ定量的な収率で得た。次いで、１６．２をピリジン中の無水酢酸で処理して化合物１６．３を単離した。これをスキーム２の修正版である以下のスキーム２．１に示す。

【化13】

【0152】

１６．２を直接１７．９に転換させる手順は二段階の工程であり、そこでは、オキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）で処理する前に対応するアルデヒドへのスワーン酸化を実施した。所望の酸を中程度の総合収率で得た（スキーム３）。

【化14】

【0153】

１２．１の残りの目的とする同類物はすべて、適切な求電子試薬で処理することによって、１６．５の改変によりアクセスすることができた。すべての場合、中程度の収率から高い収率で目的化合物を得た。これらの反応のまとめをスキーム４に示す。

【化15】

【0154】

上記手法を用いて、以下の構造にもとづく化合物を合成した。これらは好ましい実施形態（参考化合物は除く）である：

【化16】

【表1】

【0155】

さらに、以下の化合物を合成した。これらは好ましい実施形態である。

【表2】

【0156】

さらに、以下の構造の化合物を合成した。これらは好ましい実施形態である。

【化17】

【表3】

【0157】

さらに、以下の構造の化合物を合成した。これらは好ましい実施形態である。

【化18】

【表4】

【0158】

さらに、以下の構造の化合物を合成した。これらは好ましい実施形態である。

【化19】

【表5】

【0159】

これらの化合物を、フジツボに対する生物活性について試験した。
選択されたアミド誘導体のための合成方法及びデータ

【0160】

特性評価
プロトン（^１Ｈ）及び炭素（^１３Ｃ）ＮＭＲスペクトルを、^１Ｈについて４００ＭＨｚで、^１３Ｃについて７５．４ＭＨｚで稼働させてＢｒｕｋｅｒ ＮＭＲ分光計で記録した。別段の表示のない限り、溶媒として重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）を使用した。化学シフト（ｄ）を、テトラメチルシラン（ＴＭＳ、０．００ｐｐｍ）からのパーツパーミリオン（ｐｐｍ）でのシフトとして記録する。ＣＤＣｌ_３で記録したＮＭＲスペクトルを、^１Ｈについて残留クロロホルム一重項（７．２６ｐｐｍ）、^１３ＣについてＣＤＣｌ_３三重項（７７．００ｐｐｍ）の中央ピークを基準とした。^１Ｈ ＮＭＲ分光分析データを以下の通り報告する：化学シフト（δ）、多重度（ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｑｔ：五重項、ｍ：多重項、ｄｄ：二重項の二重項等、ｂｒ：幅広）、結合定数（ＪＨｚ）及び相対積分（プロトン数）。可能な場合、^１３Ｃ分光分析データを化学シフト（δ）及び帰属として記録する。赤外スペクトルをＢｉｏ−ｒａｄ Ｅｘｃａｌｉｂｕｒ Ｓｅｒｉｅｓ ＴＦＳ ３０００ＭＸ ＦＴＩＲで記録した。サンプルは、ＮａＣｌプレート上の薄い液膜で実施した。ＩＲスペクトルデータを以下の通り報告する：周波数（υ_ｍａｘ ｃｍ^−１）、強度（ｖｓ：非常に強い、ｓ：強い、ｍ：中程度、ｗ：弱い）。高分解能電子衝撃（ＥＩ）質量スペクトルをＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ ＸＰ９５質量分析計で記録した。分析用薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）を、シリカゲルＦ_２５４（Ｍｅｒｃｋ）をコーティングしたアルミニウム板で実施した。クロマトグラムを２５４ｎｍの波長（適切な場合）で分析した、及び／又は水の中の過マンガン酸カリウムの酸性溶液（５％Ｈ_２ＳＯ_４）を用いて展開させ、次いで加熱した。使用した溶媒はすべてＡＲグレードのものであり、適切な場合、文献の手順により精製した（Ａｒｍａｒｅｇｏ、２００３年）。

【0161】

一般的手順−ＤＣＣ媒介アミド結合形成
ＤＭＦ（１．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のフェニル酢酸誘導体（１当量）の冷却（０℃）撹拌溶液に、ＤＣＣ（１．１当量）及びＨＯＢｔ（１．１当量）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、その時点で無色の重い沈殿物が現れた。ピペリジン（１．１当量）を反応混合物に加え、撹拌をさらに２時間続行し、次いで反応混合物をろ過した。母液をＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ_３及び水（×３、２．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）で順次洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮して粗製アミドを得た。これを、指定された溶媒系を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。

【0162】

一般的手順−酸クロリドによるアミド結合形成
ＤＣＭ（０．４ｍＬ ｍｍｏｌ^−１）中のメトキシフェニル酢酸の冷却（０℃）撹拌溶液に塩化チオニル（０．４ｍＬ ｍｍｏｌ^−１）を加えた。得られた混合物を室温に加温し、５０℃で２時間加熱し、次いで反応混合物を室温に冷却し、氷に注意深く注加した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮して所望の酸クロリドを得た。これをさらに精製することなく使用した。

【0163】

ピペリジンアミドについては、適切な量の酸クロリド（１ｍｏｌ当量）を等量の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ ｍｍｏｌ^−１）中のピペリジン（２ｍｏｌ当量）の冷却（０℃）溶液に徐々に加えた。得られた混合物を室温に加温し、さらに２時間撹拌した。粗製反応混合物を水で洗浄し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮して所望のアミドを得た。さらなる精製は必要でなかった。

【0164】

ジメチルアミドについては、適切な量の酸クロリドを、水（１０ｍｏｌ当量）の中のジメチルアミンの冷却（０℃）４０％溶液に徐々に加え、２時間撹拌し、次いで室温に加温した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を反応混合物に加え、有機層を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮して所望のアミドを得た。

【0165】

一般的手順−αアルキル化
無水ＴＨＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の新たに蒸留されたジイソプロピルアミド（１当量）の冷却（−７８℃）撹拌溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１当量）を加えた。得られた反応混合物は淡黄色になり、これを−７８℃で１０〜１５分間撹拌し、次いで所望のアミド（０．９５当量）を注意深く加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、その時点でブロモブタン（１当量）を加えた。得られた混合物を数時間（少なくとも３時間）かけて室温に加温し、撹拌をさらに１３時間続行した（合計で１６時間）。反応混合物に水を注意深く滴下して反応物をクエンチした。続いて、水を反応混合物に加え、水相を除去した。有機層を水で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。精製を、指定された溶媒系を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで実施した。

【0166】

化合物１５．１
２−（４−メトキシ）フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン

【化20】

表題化合物を、アミド結合形成のための一般的手順にしたがって４−メトキシフェニル酢酸（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）による精製によって無色油状物（１．０ｇ、６５％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．３５（ｍ，２Ｈ）；１．４９（ｍ，２Ｈ）；１．５７（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．６４（ｓ，２Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．１６（ｄ，^２Ｊ＝８．４Ｈｚ ２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２４．４７、２５．５２、２６．２５、４０．２６、４２．９０。４７．２５、５５．２８、１１４．０８、１２７．４７、１２９．６１、１５８．２７、１６９．６０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_１４Ｈ_２０ＮＯ_２の計算値２３４．１４８９、実測値２３４．１４９６。

【0167】

２−（４−メトキシ）フェニル−（１−ピペリジン−１−イル）ヘキサノン

【化21】

表題化合物を、α−アルキル化のための一般的手順概要にしたがって２−（４−メトキシ）フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（７４０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）から調製した。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に２０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．６）による精製によって淡黄色油状物（１６０ｍｇ、１６％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．８３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．０３（ｍ，１Ｈ）；１．１４（ｍ，１Ｈ）；１．２〜１．６（多重線シグナル、８Ｈ）；１．６８（ｍ，１Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；３．３１〜３．４５（２×ｍ，３Ｈ）；３．６４（ｍ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ ２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １４．０５、２２．７４、２４．６０、２５．６０、２６．１６、３０．０７、３４．８１、４３．１５、４６．６４、４７．７８、５５．２４、１１３．９８、１２８．２９、１３３．０３、１５８．３４、１７１．６７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_１８Ｈ_２９ＮＯ_２の計算値２９０．２１１５、実測値２９０．２１３０。

【0168】

化合物１５．７
２−（２，４−ジメトキシ）フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン

【化22】

表題化合物を、アミド結合形成のための一般的手順概要にしたがって２，４−ジメトキシフェニル酢酸（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．６）による精製によって黄色油状物（６９０ｍｇ、５６％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．３８（ｍ，２Ｈ）；１．５２（ｍ，２Ｈ）；１．５８（ｍ，２Ｈ）；３．３６（ｍ，２Ｈ）；３．５６（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，２Ｈ）；３．２９（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；６．４５（ｍ，３Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ２４．４６、２５．５６、２６．２６、４０．７２、４０．７７、４２．９４、４７．２７、１１１．２４、１１１．７０、１２０．６６、１２７．９７、１４７．８０、１４９．０７、１６９．４５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_２２ＮＯ_３の計算値２６４．１５９４、実測値２６４．１６０５。

【0169】

２−ブチル−２−（２，４−ジメトキシ）フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサノン
表題化合物を、αアルキル化のための一般的手順概要にしたがって２−（２’，４’−ジメトキシ）フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（６８８ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．７）による精製によって淡黄色油状物（３８０ｍｇ、４５％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；０．９７３（ｍ，１Ｈ）；１．１３（ｍ，１Ｈ），１．２３〜１．６５（多重線シグナル、９Ｈ）；２．０１（ｍ，１Ｈ）；３．３３（ｍ，３Ｈ）；３．７（ｍ，１Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；４．１２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；６．４２（ｍ，３Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １４．０６、２２．７９、２４．７３、２５．６７、２６．１６、２９．９２、３４．０４、３９．２１、４３．１１、４６．１９、５５．３２、５５．５０、９８．２６、１０４．６６、１２１．９３、１２８．５６、１５６．７９、１５９．３８、１７２．４５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_１９Ｈ_３０ＮＯ_３の計算値３２０．２２２０、実測値３２０．２２２９。

【0170】

化合物１５．６
２−ブチル−２−（２，４−ジメトキシ）フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサノン

【化23】

表題化合物を、αアルキル化のための一般的手順概要にしたがって２−（２’，４’−ジメトキシ）フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（６８８ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．７）による精製によって淡黄色油状物（３８０ｍｇ、４５％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；０．９７（ｍ，１Ｈ）；１．１３（ｍ，１Ｈ），１．２３〜１．６５（多重線シグナル、９Ｈ）；２．０１（ｍ，１Ｈ）；３．３３（ｍ，３Ｈ）；３．７（ｍ，１Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；４．１２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；６．４２（ｍ，３Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １４．０６、２２．７９、２４．７３、２５．６７、２６．１６、２９．９２、３４．０４、３９．２１、４３．１１、４６．１９、５５．３２、５５．５０、９８．２６、１０４．６６、１２１．９３、１２８．５６、１５６．７９、１５９．３８、１７２．４５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_１９Ｈ_３０ＮＯ_３の計算値３２０．２２２０、実測値３２０．２２２９。
化合物１６．２

【0171】

２−（４−ヒドロキシメチル）フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン
表題化合物を、アミドカップリングのために概要を示した一般的手順にしたがって４−ヒドロキシメチルフェニル酢酸（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）による精製によって粘性の無色油状物（５４０ｍｇ、３９％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．３７（ｍ，２Ｈ）；１．５２（ｍ，２Ｈ）；１．５８（ｍ，２Ｈ）；３．３６（ｍ，２Ｈ）；３．５６（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，２Ｈ）；４．６６（ｓ，２Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ２４．３９、２５．４４、２５．４７、２６．２１、３４．９１、４０．７７、４２．９２、４７．２５、５５．７７、６４．９２、１２７．３３、１２８．７６、１３４．６５、１３９．４８、１６９．３０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_１４Ｈ_２０ＮＯ_２の計算値２３４．１４８９、実測値２３４．１４８９。

【0172】

２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン
無水ＤＣＭ中の２−（４−ヒドロキシメチル）フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（５４０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（２１４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた反応混合物を２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（×２）及び塩水で順次洗浄し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．６）による精製によって無色油状物（４２０ｍｇ、５３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．０８４（ｓ，６Ｈ）；０．９２９（ｓ，９Ｈ）；１．３４（ｍ，２Ｈ）；１．５２（ｍ，２Ｈ）；１．５９（ｍ，２Ｈ）；３．４３（ｍ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，２Ｈ）；４．７１（ｓ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ −５．２１、２４．４５、２５．５９、２５．９７、２６．２０、４０．９４、４２．８９、４７．２７、６４．７７、１２６．４１、１２８．４０、１３３．９６、１３９．８１、１６９．３６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_２０Ｈ_３４ＮＯ_２Ｓｉの計算値３４８．２３５３、実測値３４８．２３５４。

【0173】

２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサノン
表題化合物を、αアルキル化のために概要を示した一般的手順にしたがって２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（４２０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に２０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．６）による精製によって無色油状物（２６０ｍｇ、５３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．０１０（ｓ，６Ｈ）；０．０８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；０．９４（ｓ，９Ｈ）；１．０１（ｍ，１Ｈ）；１．１４（ｍ，１Ｈ）；１．２〜１．６（多重線シグナル、８Ｈ）；１．６８（ｍ，１Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；３．３〜３．５（ｍ，３Ｈ）；３．６８（ｍ，２Ｈ）；４．７２（ｓ，２Ｈ）；７．１５（ｍ，４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ −５．２０、１４．０３、２２．７５、２４．７５、２５．６８、２６．１２、３０．４０、３４．７８、４３．１６、４６．６２、４８．４７、６４．７９、１２６．３８、１２７．６６、１３９．５２、１３９．７３、１７１．４２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_２４Ｈ_４２ＮＯ_２Ｓｉの計算値４０４．２９７９、実測値４０４．２９８３。

【0174】

２−（４−ヒドロキシメチル）フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサノン
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサノン（２６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１．２９ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦの溶液を入れたフラスコに加えた。得られた反応混合物を１時間撹拌し、その時点でｔｌｃ分析により、出発原料が残っていないことが示された。反応混合物を水（×２）、次いで塩水で洗浄し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮して粗生成物を得た。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．４）による精製によって無色油状物（１４２ｍｇ、７６％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．０４（ｍ，１Ｈ）；１．１４（ｍ，１Ｈ）；１．９〜１．７（ｍ，８Ｈ）；１．７１（ｍ，１Ｈ）；１．９１（ｍ，１Ｈ）；３．３４（ｍ，２Ｈ）；３．４７（ｍ，１Ｈ）；３．６３（ｍ，１Ｈ）；３．６９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；４．６６（ｓ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １４．０２、２２．７２、２４．５６、２５．５７、２６．１２、３０．０７、３４．７６、４３．１９、４６．６４、４８．４１、６５．０７、１２７．０６、１２７．９９、１３９．２８、１４０．３２、１７１．３２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_１８Ｈ_２８ＮＯ_２の計算値２９０．２１１４、実測値２８９．２１１７。
化合物１６．３

【0175】

２−（４−アセトキシメチル）フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサノン
ＤＭＡＰ（２ｍｇ）を入れた丸底フラスコに無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２−（４−ヒドロキシメチル）フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサノン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物に無水ＮＥｔ_３（２０８μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水酢酸（１００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３時間撹拌した。続いて、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３、水で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、有機相を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．７）による精製によって無色油状物（２０ｍｇ、６０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．０〜１．２（２×ｍ，２Ｈ）；１．２〜１．５（多重線シグナル、８Ｈ）；１．６８（ｍ，１Ｈ）；４．５３（ｍ＋ｓ，４Ｈ）；３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ）；３．４９（ｍ，１Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；５．０７（ｓ，２Ｈ）；７．７２（ｍ，４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １４．０１、２１．０８、２２．７２、２４．５７、２５．６０、２６．２０、３０．０９、３４．７７、４３．２０、４６．６６、４８．３８、６６．０７、１２８．０３、１２８．５８、１３４．２４、１４１．０２、１７１．０９、１７１．１７。
注記：化合物は静置すると加水分解する。ＨＲＭＳによれば遊離アルコールのそれと一致する。

【0176】

化合物１７．１
２−（４−メトキシオキシフェニル）−１−（ピペリジン−１−イル）オクタ−７−エン−１−オン

【化24】

表題化合物を、アルキル化のための一般的手順にしたがって２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−１−ヘキセン（７０μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）から調製した。精製された化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に２０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）による精製によって淡黄色油状物（２６ｍｇ、２６％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１〜１．５（多重線シグナル、１０Ｈ）；１．６５（ｍ，１Ｈ）；２．０１（ｍ，３Ｈ）；３．３５，（ｍ，３Ｈ）；３．６３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；４．８９（ｄｍ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）；４．９５（ｄｍ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）；５．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７，１０，６．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ２４．６９、２５．７０、２６．２５、２７．４６、２９．０７、３３．７９、３５．０２、４３．２７、４６．７５、４７．８８、５５．３５、１１４．１３、１１４．３４、２７８．０８、１２８．８９、１３３．０５、１３９．１９、１５８．３８、１７１．６９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_２０Ｈ_３０ＮＯ_２の計算値３１６．２２７１、実測値３１６．２２６５。

【0177】

化合物１７．２
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサンアミド

【化25】

表題化合物を、アルキル化のための一般的手順にしたがって２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び１−ブロモブタン（７０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）から調製した。精製された化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．７）による精製によって淡黄色油状物（１２０ｍｇ、６０％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．１４（ｍ，１Ｈ）；１．２８（ｍ，３Ｈ）；１．６８（ｍ，１Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；２．９３（ｓ，３Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ）；３．６３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １４．１６、２２．８４、３５．０３、３６．０２、３７．３０、４８．０９、５５．３７、１１４．１４、１２９．０４、１３２．６４、１５８．５０、１７３．７５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_１６Ｈ_２４ＮＯ_２の計算値２６２．１８０２、実測値２６２．１７９５。

【0178】

化合物１７．３
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタ−７−エンアミド

【化26】

表題化合物を、アルキル化のための一般的手順にしたがって２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−１−ヘキセン（８４μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）から調製した。精製された化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．６）による精製によって淡黄色油状物（１２０ｍｇ、６０％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１〜１．５（多重線シグナル、４Ｈ）；１．６６（ｍ，１Ｈ）；２．０２（ｍ，３Ｈ）；２．９３（２×ｓ，６Ｈ）；３．６３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；４．９０（ｄｍ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）；４．９６（ｄｍ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）；５．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７，１０，６．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ２７．４１、２９．０２、３３．７５、３５．１０、３６．００、３７．２７、４８．０５、５５．３４、１１４．１３、１１４．３５、１２８．９８、１３２．４９、１３９．１２、１５８．４９、１７３．６２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_１７Ｈ_２６ＮＯ_２の計算値２７６．１９５８、実測値２７６．１９５８。

【0179】

化合物１６．５
２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−１−オン

【化27】

無水ＤＣＭ中の１５．１（１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の三臭化ホウ素の溶液を加えた。得られた混合物を数時間（少なくとも３時間）かけて室温に加温し、撹拌をさらに１４時間続行した（合計１７時間）。水酸化アンモニウムを反応混合物に注意深く滴下して（注意：０℃で反応混合物に徐々に加える）、反応物をクエンチした。次いで水を反応混合物に加え、水相を除去した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。表題化合物を薄茶色固体（０．９３ｇ、９７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．２９（ｍ，１０Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；２．０４（ｍ，１Ｈ）；３．３９（ｍ，２Ｈ）；３．６３（ｔ，１Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １３．９９、２２．６７、２４．５１、２５．５５、２６．１１、２９．９８、３４．５９、４３．３２、４６．７５、４７．７３、１１５．６３、１２８．８３、１３２．２８、１５４．９５、１７２．０９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_１７Ｈ_２６ＮＯ_２の計算値２７６．１９５８、実測値２７６．１９５４。

【0180】

化合物１７．７
２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサンアミド

【化28】

表題化合物を、１７．２（１２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）から、１６．５について説明したのと同様の方法で淡黄色固体（６ｍｇ、５３％）として得た。δ ０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．１〜１．５（多重線シグナル、４Ｈ）；１．６５（ｍ，１Ｈ）；２．０３（ｍ，１Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ）；３．６３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １４．１５、２２．８２、３０．１４、３１．１０、３４．９６、４８．０５、１１５．６１、１２９．２２、１３２．５３、１５４．６５、１７３．８７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_１４Ｈ_２３ＮＯ_２の計算値２３６．１６４５、実測値２３６．１６４４。

【0181】

化合物１７．８
２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタ−７−エンアミド

【化29】

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の１７．３（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液にＢＢｒ_３（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１Ｍ溶液、０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に加温し、さらに３０分間撹拌した。続いて、反応混合物を−７８℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を反応混合物に加えた。５分後、得られた混合物を水に注加し、さらに１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２を加えた。有機層を洗浄し脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を淡黄色固体として得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ＝０．２）で精製して表題化合物を淡黄色油状物として得た。これは静置すると固化した（４ｍｇ、１５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１〜１．５（多重線シグナル、４Ｈ）；１．６７（ｍ，１Ｈ）；１．９８（ｍ，３Ｈ）；２．９３（ｓ，３Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ）；３．６２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；４，８４（ｓ，１Ｈ ＡｒＯＨ）；４．９０（ｄｍ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）；４．９５（ｄｍ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）；５．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７，１０，６．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）２７．２９、２８．９０、３３．６４、３４．９７、３５．９４、３７．１９、４７．９２、１１４．２６、１１５．５１、１２９．１０、１３２．４８、１３９．０１、１７３．５５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_１６Ｈ_２４ＮＯ_２の計算値２６２．１８０２、実測値２６２．１０８６。

【化30】

化合物１７．６
２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ピペリジン−１−イル）オクタ−７−エン−１−オン

【0182】

表題化合物を、１７．８について説明したのと同様の方法で２−（４−メトキシオキシフェニル）−１−（ピペリジン−１−イル）オクタ−７−エン−１−オン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から調製した。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ＝０．５）による精製によって無色の低融点固体（６ｍｇ、１１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．０〜１．５（多重線シグナル、１０Ｈ）；１．６６（ｍ，１Ｈ）；２．０２（ｍ，３Ｈ）；３．３８，（ｍ，３Ｈ）；３．６２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；４．８８（ｄｍ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）；４．９５（ｄｍ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）；５．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７，１０，６．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ２４．５４、２５．５８、２６．１２、２７．３１、２８．９１、３３．６６、３４．７９、４３．２７、４６．７２、４７．７２、１１４．２４、１１５．５９、１２８．９２、１３２．５９、１３９．０４、１５４．６４、１７１．８０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_１９Ｈ_２８ＮＯ_２の計算値３０２．２１１５、実測値３０２．２１２０。
２−（４−ヒドロキシメチル）フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン

【化31】

【0183】

表題化合物を、ＤＣＣ媒介アミド形成のために概要を示した一般的手順にしたがって４−ヒドロキシメチルフェニル酢酸（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）による精製によって粘性の無色油状物（０．５４ｇ、３９％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．３７（ｍ，２Ｈ）；１．５２（ｍ，２Ｈ）；１．５８（ｍ，２Ｈ）；３．３６（ｍ，２Ｈ）；３．５６（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，２Ｈ）；４．６６（ｓ，２Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２４．３９、２５．４４、２５．４７、２６．２１、３４．９１、４０．７７、４２．９２、４７．２５、５５．７７、６４．９２、１２７．３３、１２８．７６、１３４．６５、１３９．４８、１６９．３０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_１４Ｈ_２０ＮＯ_２の計算値２３４．１４８９、実測値２３４．１４８９。

【0184】

２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン

【化32】

無水ＤＣＭ中の２−（４−ヒドロキシメチル）フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（５４０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（２１４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた反応混合物を２時間撹拌した。続いて、反応混合物を、水（×２）及び塩水で順次洗浄し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．６）による精製によって無色油状物（４２０ｍｇ、５３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．０８４（ｓ，６Ｈ）；０．９２９（ｓ，９Ｈ）；１．３４（ｍ，２Ｈ）；１．５２（ｍ，２Ｈ）；１．５９（ｍ，２Ｈ）；３．４３（ｍ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，２Ｈ）；４．７１（ｓ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ −５．２１、２４．４５、２５．５９、２５．９７、２６．２０、４０．９４、４２．８９、４７．２７、６４．７７、１２６．４１、１２８．４０、１３３．９６、１３９．８１、１６９．３６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_２０Ｈ_３４ＮＯ_２Ｓｉの計算値３４８．２３５３、実測値３４８．２３５４。

【0185】

２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサノン

【化33】

表題化合物を、αアルキル化のために概要を示した一般的手順にしたがって２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（４２０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に２０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．６）による精製によって無色油状物（２６０ｍｇ、５３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．０１０（ｓ，６Ｈ）；０．０８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；０．９４（ｓ，９Ｈ）；１．０１（ｍ，１Ｈ）；１．１４（ｍ，１Ｈ）；１．２〜１．６（多重線シグナル、８Ｈ）；１．６８（ｍ，１Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；３．３〜３．５（ｍ，３Ｈ）；３．６８（ｍ，２Ｈ）；４．７２（ｓ，２Ｈ）；７．１５（ｍ，４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ −５．２０、１４．０３、２２．７５、２４．７５、２５．６８、２６．１２、３０．４０、３４．７８、４３．１６、４６．６２、４８．４７、６４．７９、１２６．３８、１２７．６６、１３９．５２、１３９．７３、１７１．４２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_２４Ｈ_４２ＮＯ_２Ｓｉの計算値４０４．２９７９、実測値４０４．２９８３。

【0186】

化合物１６．１
２−（４−ヒドロキシメチル）フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサノン

【化34】

無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサノン（２６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１．２９ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦの溶液を入れたフラスコに加えた。得られた反応混合物を１時間撹拌し、その時点でｔｌｃ分析により、出発原料が残っていないことが示された。反応混合物を水（×２）、次いで塩水で洗浄し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮して粗生成物を得た。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．４）による精製によって無色油状物（１４２ｍｇ、７６％）として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．０４（ｍ，１Ｈ）；１．１４（ｍ，１Ｈ）；１．９〜１．７（ｍ，８Ｈ）；１．７１（ｍ，１Ｈ）；１．９１（ｍ，１Ｈ）；３．３４（ｍ，２Ｈ）；３．４７（ｍ，１Ｈ）；３．６３（ｍ，１Ｈ）；３．６９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；４．６６（ｓ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １４．０２、２２．７２、２４．５６、２５．５７、２６．１２、３０．０７、３４．７６、４３．１９、４６．６４、４８．４１、６５．０７、１２７．０６、１２７．９９、１３９．２８、１４０．３２、１７１．３２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_１８Ｈ_２８ＮＯ_２の計算値２９０．２１１４、実測値２８９．２１１７。

【0187】

化合物１６．３
２−（４−アセトキシメチル）フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサノン

【化35】

ＤＭＡＰ（２ｍｇ）を入れた丸底フラスコに、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の２−（４−ヒドロキシメチル）フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサノン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物に無水ＮＥｔ_３（２０８μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水酢酸（１００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３時間撹拌した。続いて、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３、水で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、有機相を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．７）による精製によって無色油状物（２０ｍｇ、６０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．０〜１．２（２×ｍ，２Ｈ）；１．２〜１．５（多重線シグナル、８Ｈ）；１．６８（ｍ，１Ｈ）；４．５３（ｍ＋ｓ，４Ｈ）；３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ）；３．４９（ｍ，１Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；５．０７（ｓ，２Ｈ）；７．７２（ｍ，４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １４．０１、２１．０８、２２．７２、２４．５７、２５．６０、２６．２０、３０．０９、３４．７７、４３．２０、４６．６６、４８．３８、６６．０７、１２８．０３、１２８．５８、１３４．２４、１４１．０２、１７１．０９、１７１．１７。
注記：化合物は静置すると加水分解する。ＨＲＭＳによれば遊離アルコールのそれと一致する。

【0188】

化合物１６．１１
４−（１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）フェニルアクリレート

【化36】

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の１６．５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）撹拌溶液に、塩化アクリロイル（３３μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌し、その時点でｔｌｃ分析（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、出発原料が完全に消費されていることが示された。続いて、反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ＝０．５）で精製して表題化合物を無色油状物（１２０ｍｇ、＞９５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．０〜１．６（多重線シグナル、１０Ｈ）；１．７０（ｍ，１Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；３．３〜３．５（２×ｍ，３Ｈ）；３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；５．９９，（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）；６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７，１０Ｈｚ，１Ｈ）；６．５７（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ−８．４Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １３．９３、２２．６３、２４．４９、２５．５１、２６．１０、３０．００、３４．７７、４３．１２、４６．６１、４７．９６、１２１．５３、１２７．８８、１２８．６９、１３２．４２、１３８．４２、１４９．１５、１６４．４３、１７１．０６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_２０Ｈ_２８ＮＯ_３の計算値３３０．１９８９、実測値３３０．２０５６。

【0189】

化合物１６．４
４−（１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）フェニルアセテート

【化37】

無水酢酸（３８μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の１６．５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びピリジン（３２μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）撹拌溶液に加えた。反応物を室温に加温し、撹拌をさらに１８時間続行した。その時点で、ｔｌｃ分析（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、出発原料の消費が示された。粗製反応混合物を希薄（０．１Ｍ）ＨＣｌで洗浄し、次いで水で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮し、得られた油性残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ＝０．２６）で精製して表題化合物を無色油状物（１１０ｍｇ、＞９５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．０〜１．７（多重線シグナル、１１Ｈ）；２．１（ｍ，１Ｈ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）；３．３７（ｍ，２Ｈ）；３．４８（ｍ，１Ｈ）；３．５９（ｍ，１Ｈ）；３．７２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １３．９６、２１．１４、２２．６７、２４．５３、２５．５５、２６．１５、３０．０４、３４．８０、４３．１５、４６．６４、４７．９７、１２１．５９、１２８．７２、１３８．３８、１４９．２９、１６９．３９、１７１．１１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_１９Ｈ_２８ＮＯ_３の計算値３１８．２０６４、実測値３１８．２０６０。

【0190】

化合物１６．６
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−１−オン

【化38】

無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１６．５（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、エチレンカーボネート（１７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びテトラエチルアンモニウムブロミド（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を油浴中、１８０℃で１６時間加熱した。次いで冷水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中に１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４）で精製して表題化合物を無色油状物（２００ｍｇ、３４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．８４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．０５（ｍ，１Ｈ）；１．１７（ｍ，１Ｈ）；１．２〜１．６（多重線シグナル、８Ｈ）；１．７（ｍ，１Ｈ）；２．０８（ｍ，１Ｈ）；２．３９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ（ＯＨ））；３．３５（ｍ，３Ｈ）；３．６２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；３．６４（ｍ，１Ｈ）；３．９２（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １３．９６、２２．６４、２４．５０、２５．５１、２６．０９、２９．９６、３４．７０、４３．１０、４６．５８、４７．７０、６１．３６、６９．１０、１１４．５９、１２８．７８、１３３．３８、１５７．２８、１７１．５５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_１９Ｈ_３０ＮＯ３の計算値３２０．２２２０、実測値３２０．２２０５。

【0191】

化合物１６．８
２−（４−（１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）フェノキシ）エチルアセテート

【化39】

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の１６．６（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）撹拌溶液に、塩化アセチル（５０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を還流下１６時間撹拌し、この時点でｔｌｃ分析（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、出発原料が完全に消費されていることが示された。反応混合物をＨＣｌ（０．１Ｍ）及び水で洗浄し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ＝０．４）による精製によって無色油状物（１１０ｍｇ、＞９５％収率）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．０５〜１．６０（多重線シグナル、１０Ｈ）；１．７（ｍ，１Ｈ）；２．０８（ｍ，１Ｈ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）；３．３５〜３．４５（ｍ，３Ｈ）；３．６〜３．７（ｍ，２Ｈ）；４．１５（見かけｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）；４．４０（見かけｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １３．９９、２０．８９、２２．６９、２４．５５、２５．５６、２６．１５、３０．１１、３４．７７、４３．１１、４６．６１、４７．７４、６２．８６、６５．８８、１１４．６８、１２８．８５、１３３．６１、１５７．１３、１７１．００、１７１．５５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_２１Ｈ_３２ＮＯ_４の計算値３６２．２３２６、実測値３６２．２３２０。

【0192】

化合物１６．７
メチル２−（４−（１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）フェノキシ）アセテート

【化40】

無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の１６．５（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（４００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にメチルブロモアセテート（０．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６時間還流させ、その時点でｔｌｃ分析（ＣＨ_２Ｃｌ_２中に５％ＭｅＯＨ）により、出発原料が残っていないことが示された。アセトニトリルを真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに取り、水で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮し、表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中に５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．７）による精製によって無色油状物（３００ｍｇ、７２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．０５〜１．６０（多重線シグナル、１０Ｈ）；１．７（ｍ，１Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；３．３８（ｍ，２Ｈ）；３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６〜３．７（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ−８．４Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １４．０２、２２．７２、２４．５９、２５．６０、２６．１８、３０．０６、３４．７８、４３．１５、４６．６５、４７．７３、５２．２６、６５．４５、１１４．８０、１２８．９４、１３４．２９、１５６．５１、１６９．４４、１７１．４８。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_２０Ｈ_３０ＮＯ_４の計算値３４８．２１６９、実測値３４８．２１５７。

【0193】

化合物１６．９
２−（４−（１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）フェノキシ）酢酸

【化41】

粉末ＬｉＯＨ（７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１６．７（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物をＨＣｌ（０．１Ｍ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中に１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）による精製によって無色油状物（５９ｍｇ、６０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．８４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．０５〜１．６０（多重線シグナル、１０Ｈ）；１．６８（ｍ，１Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；３．３７（ｍ，２Ｈ）；３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ）；４．６３（ｓ，２Ｈ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １３．９６、２２．６１、２４．４１、２５．５２、２６．１０、２９．９２、３４．５２、４３．４９、４６．８２、４７．７１、６５．１０、１１４．８７、１２８．８９、１３３．８７、１５６．４６、１７１．９２、１７２．０３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_１９Ｈ_２８ＮＯ_４の計算値３３４．２０１３、実測値３３４．２００１。

【0194】

化合物１６．１０
１−（ピペリジン−１−イル）−２−（４−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）フェニル）ヘキサン−１−オン

【化42】

無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１６．５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルエタノール（８０μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液にＤＩＡＤ（１１０μＬ）を１０分間かけて加えた。得られた反応混合物を室温に加温し、さらに１６時間撹拌した。続いて、溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに取り、水で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ＝０．７）で精製して表題化合物を淡黄色油状物（４０ｍｇ、３０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．０７（ｓ，９Ｈ）；０．８４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．０５（ｍ，１Ｈ）；１．１７（ｍ，１Ｈ）；１．２〜１．６（多重線シグナル、１０Ｈ；見かけｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；１．７（ｍ，１Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；３．２５〜３．３５（ｍ，３Ｈ）；３．６２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；４．０３（見かけｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ −１．３３、１４．０１、１７．７５、２２．７１、２４．５８、２５．５７、２６．１１、３０．０３、３４．７７、４３．１１、４６．６０、４７．８０、６５．３１、１１４．５９、１２８．７０、１３２．７５、１５７．５９、１７１．６７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_２２Ｈ_３８ＮＯ_２の計算値３７６．２６７２、実測値３７６．２６６６。

【0195】

４−（１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアルデヒド

【化43】

ＤＭＳＯ（０．２０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の塩化オキサロイル（１２２μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）撹拌溶液に加えた。５分後、１６．２（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１５分間続行し、次いでトリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに５分後、混合物を室温に加温した。反応混合物をＨＣｌ（０．１Ｍ）で洗浄し、有機層をさらに水で抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。表題化合物を無色油状物（２２２ｍｇ、５９％）として得た。精製は必要でなかった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．８０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．０５（ｍ，１Ｈ）；１．１５（ｍ，１Ｈ）；１．２〜１．６（多重線シグナル、８Ｈ）；１．７（ｍ，１Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；３．２９（ｍ，２Ｈ）；３．３６（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ）；３．７１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １３．９７、２２．６７、２４．４９、２５．５５、２６．２１、３０．０５、３４．６４、４３．３３、４６．６９、４８．８８、１２８．５７、１３０．２１、１３５．０８、１４８．０３、１７０．３６、１９１．９１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_１８Ｈ_２６ＮＯ_２の計算値２８８．１９５８、実測値２８８．１９６３。

【0196】

化合物１７．９
４−（１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）安息香酸

【化44】

オキソン（２５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ＝０．４）で精製して所望の化合物を淡黄色固体（６８ｍｇ．６４％）として得た。ＭＰ＝１４２℃。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．０５（ｍ，１Ｈ）；１．１５（ｍ，１Ｈ）；１．２〜１．６（多重線シグナル、８Ｈ）；１．７１（ｍ，１Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；３．３３〜３．４３（ｍ，３Ｈ）；３．６９（ｍ，１Ｈ）；３．７７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １３．９８、２２．６８、２４．５０、２５．５５、２６．１６、３０．０４、３４．６０、４３．３２、４６．６８、４８．８２、１２８．０４、１３０．５０、１５３．７５、１７０．５９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋１イオン）ｍ／ｚ：Ｃ_１８Ｈ_２６ＮＯ_３の計算値３０４．１９０７、実測値３０４．１９１７。

【0197】

残りの化合物を、出発原料を適切に変えて、上記した方法に対応する方法で作製した。

【0198】

実施例第２部
ポリマー系
防汚化合物１６．５に相当するペンダント基を含むいくつかのポリマーを合成した。

【0199】

具体的には、モノマー１６．１１を用いて化合物１６．５を、アクリレートをベースとしたポリマー中に組み込んだ。

【化45】

【0200】

ポリマーを、水性の環境において持続的な方法で（活性）化合物１６．５を放出する能力に関して評価した。特に、ポリマー材料の防汚効力を、実験室及び現場でのアッセイで試験して防汚性能及び毒性を確認した。
ポリマーの合成

【0201】

海洋用コーティングにおける我々の発明の潜在的用途を例示するために、実施形態と同じポリマーを設計し合成した。しかし、これらの実施形態を限定的なものととるべきではない。

【0202】

放出可能な官能性単位として化合物１６．５を含むポリマーを、適度な親水性を備え（水中での水和を確実にするために）、市販の海洋用塗料に適切な強度、溶解性及び相溶性を備えるように設計した。これらの要件を実現させるためには、ポリマーのＴｇを好ましくは室温より高くすべきであり、分子量は約１０Ｋダルトンを目標とすべきである。

【0203】

そうしたポリマーを、フリーラジカル条件下で開始剤としてＡＩＢＮ、ＡＢＣＮ又は過酸化ベンゾイルを用いてビニル含有化合物１６．１１を適切なビニルモノマーと重合させて合成した。

【0204】

ポリマーＡ
Ｐ（１６．１１−ｃｏ−ＭＭＡ−ｃｏ−ＨＥＡ）
化合物１６．１１とメチルメタクリレート（ＭＭＡ）及びヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ）のコポリマーを設計して官能性ポリマーを得た。そこで、１６．１１、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）及び（ＨＥＡ）を混合し、標準的なフリーラジカル条件下で重合した。

【化46】

【0205】

質量比を、ＭＭＡがポリマーの主鎖の大部分を形成して機械的強度を付与しＴｇが確実に室温より高くなり、同時にＨＥＡがポリマーの親水性を向上させ得る水素結合能力をもたらすように設計した。

【0206】

０．５４ｇの官能性モノマー（１６．１１）（ヘビービスコースオイル（ｈｅａｖｙ ｖｉｓｃｏｓｅ ｏｉｌ）様黄色液体）を、３ｍｌのＤＭＦ中で２．０ｇのＭＭＡ、１．０ｇの２−ヒドロキシルエチルアクリレート（ＨＥＡ）及び４０ｍｇのＡＢＣＮと混合した。窒素を１０ｍｉｎパージして混合物を脱ガスし、次いで７０℃に温度設定した油浴中に１６時間置いた。続いて、反応混合物を５０ｍＬのエーテルに注加した。沈殿物をろ取し、真空下、室温で乾燥して表題化合物を無色固体（２．５ｇ、７４％）として得た。

【0207】

ＩＲ分光法によるポリマー材料の分析によって、１６２１ｃｍ^−１で検出された主要吸収と一緒に、約１７３０ｃｍ^−１での予測されたエステルＣ＝Ｏ伸縮吸収が明らかになった。そうした低周波Ｃ＝Ｏ振動は第三アミドの特徴であり、したがってこのバンドは、重合した１６．１１のピペリジンアミド結合に割り当てられる。

【0208】

ポリマーＢ
Ｐ（１６．１１−ｃｏ−ＭＭＡ−ｃｏ−ＶＰ）
ポリマーＢをポリマーＡと同様にして設計した。但し、ポリマーの親水性を増大させるためにＨＥＡの代わりにビニルピロリジノン（ＶＰ）を使用した。ポリマーＢを、ポリマーＡで説明したのと同じモノマー比を用いてフリーラジカル条件下で合成した。ポリマーＢの構造を以下に示す。

【化47】

【0209】

３ｍｌのＤＭＦ中で０．５ｇの官能性モノマーを、２．０ｇのＭＭＡ、１．０ｇのビニルピロリドン（ＶＰ）及び４０ｍｇのＡＢＣＮと混合し、窒素を１０ｍｉｎパージして混合物を脱ガスした。次いで、混合物を７０℃に温度設定した油浴中に１６時間置いた。次いで生成物に５ｍｌのＤＣＭを加えると透明な溶液が生成した。溶液を、撹拌しながらヘキサンに注加した。精製された生成物を白色沈殿物として収集した。純粋な生成物を集め、空気中、室温で乾燥して表題化合物を無色固体（１．９ｇ、５４％）として得た。

【0210】

ＩＲ分光法によるポリマー材料の分析によって、先に割り当てた約１６４０ｃｍ^−１でのピペリジンアミドカルボニル振動と一緒に、約１７２４ｃｍ^−１での予測されたエステルカルボニル伸縮吸収が明らかになった。ＶＰの組み込みは、ＩＲ分光法によりγ−ラクタムの存在と一致する約１６６０ｃｍ^−１に現れた明瞭な吸収から明らかである。

【0211】

ＧＰＣは５３００ダルトンのＭＷを示した。最後に、ポリマーの可溶性の特徴により、^１Ｈ ＮＭＲ分光法によるさらなる分析が可能となった。６．９〜７．２ｐｐｍでのシグナルを１６．１１単位のフェニル部分に割り当て、４．０ｐｐｍ〜４．３ｐｐｍの幅広のピークをピロリジノン単位のＮ原子と隣接する環メチレンに割り当てた。３．５〜３．８ｐｐｍにおける大きな幅広シグナルをＭＭＡ単位のメチルエステルに割り当てた（Ｂｒａｒ ａｎｄ Ｋｕｍａｒ、２００２年）。０．９ｐｐｍ〜２．５ｐｐｍのシグナルを、ポリマー主鎖のメチレン及びメチン基並びに１６．１１の側鎖のメチレン及びメチル基に帰属させる。

【0212】

ポリマーＣ
Ｐ（ＴＢＡ−ｃｏ−ＭＭＡ−ｃｏ−ＶＰ）
標準コポリマー（ポリマーＣ）も合成した。ここで、１６．１１をｔ−ブチルアクリレート（ＴＢＡ）で置き換えた。そうしたポリマーを、コポリマー自体の機能として、何らかのバックグラウンド毒性又は沈降防止活性が存在するかどうかを確認するために合成した。

【化48】

【0213】

フリーラジカル重合を、ポリマーＡ及びＢの場合と同じ質量比を用いて実施した。

【0214】

０．６ｇのｔｅｒｔ−ブチルアクリレートを、３ｍｌのＤＭＦ中で２．０ｇのＭＭＡ、１．０ｇのビニルピロリドン（ＶＰ）及び４０ｍｇのＡＢＣＮと混合し、この混合物を、窒素を１０ｍｉｎパージして混合物を脱ガスした。次いで混合物を、７０℃に温度設定した油浴中に１６時間置いた。次いでこの生成物に５ｍｌのＤＣＭを加えると透明な溶液が生成した。溶液を、撹拌しながらヘキサンに注加した。精製された生成物を白色沈殿物として収集した。純粋な生成物を集め、空気中、室温で乾燥して所望の化合物を無色固体（３．２ｇ、８９％）として得た。

【0215】

ＩＲ分光法によるポリマーの分析によって、１７２８ｃｍ^−１及び１６６４ｃｍ^−１での主要振動モードのエステル及びラクタムカルボニル基の存在が明らかになった。ＧＰＣにより、６７０００ダルトンの所望ＭＷが達成されたことが示された。これは、ポリマーＢで得られたＭＷよりずっと高いものであった。

【0216】

ポリマーの^１Ｈ ＮＭＲ分析により、１．４ｐｐｍで現れる、ポリマー中でのｔ−ブチル部分の存在が確認された。

【0217】

実施例第３部
化合物の生物学的検査
手法
生物学的アッセイをフジツボ幼生で実施した。フジツボは、海洋汚損群落の支配的で頑強なメンバーであり、しばしば、耐性のより小さい生物のための基材として作用する。したがって、これらは歴史的に防汚研究のためのモデル生物として用いられてきた。幼生の試験化合物に対する生物学的応答を判定するために、２つのバイオアッセイ：沈降（沈降段階のキプリドを用いて）及び毒性（ノープリウス（ｎａｕｐｌｉｉ）を用いて）アッセイを実施した。手順は、Ｒｉｔｔｓｃｈｏｆら（１９９２年）によって最初に記載されたこの分野の標準的な方法にしたがった。

【0218】

バイオアッセイ用のストック溶液の調製
各化合物のストック溶液を５０ｍｇ／ｍｌで作製した。純粋化合物をＤＭＳＯに希釈し、超音波処理した。ストック溶液を、４ｍｌの琥珀色のねじぶたバイアル中、−２０℃で使用するときまで貯蔵した。バイオアッセイのため、少量のストック溶液を１μｍのろ過した海水に希釈した（ガラス製シンチレーションバイアル中に）。次いで溶液を１０分間超音波処理した。所望の濃度域を得るために、試験溶液の連続希釈液を作製した。対照として、同等量の海水中へのＤＭＳＯの連続希釈液を使用した。

【0219】

毒性アッセイ
毒性アッセイでは、フジツボアンフィバラヌスアンフィトライト（Ａｍｐｈｉｂａｌａｎｕｓ ａｍｐｈｉｔｒｉｔｅ）（以前はバラヌスアンフィトライト（Ｂａｌａｎｕｓ ａｍｐｈｉｔｒｉｔｅ）：Ｐｉｔｏｍｂｏ、２００４年）のＩＩ期のノープリウス幼生を用いた。アッセイ手順はＲｉｔｔｓｃｈｏｆら（１９９２年）の手順を修正したものである。成体Ａ．アンフィトライト（Ａ．ａｍｐｈｉｔｒｉｔｅ）をシンガポールのクランジ（Ｋｒａｎｊｉ）マングローブ付近の潮間帯地域から採取した。幼生培養はＲｉｔｔｓｃｈｏｆら（１９８４年）をもとにした。採取に続いて、容器の一方の側部に光ファイバー光源を置き、得られたノープリウスの密な集まり（ｄｅｎｓｅ ｃｌｏｕｄ）からピペッティングすることによって、ノープリウスをバイオアッセイで使用するために濃縮した。

【0220】

各化合物についてのＬＤ_５０値を判定するために、化合物を０〜５０μｇ／ｍｌの濃度範囲にわたり試験した。各アッセイのため、各化合物を各濃度で、ノープリウスの単一バッチで３連で試験した。全部のアッセイを、異なるバッチのノープリウスを用いて２回実施した。各アッセイと一緒に２つの対照を実行した（３連で）：ろ過海水だけ、及び１μｇ／ｍｌのＤＭＳＯ（試験化合物用の溶媒としてＤＭＳＯを使用したので、この濃度は、最も高い試験化合物濃度でのＤＭＳＯの濃度と同等である）。

【0221】

アッセイのため、約２０のノープリウス（５０μｌろ過海水中に）を、２ｍｌガラス製バイアル（ラファパック（Ｌａ Ｐｈａ Ｐａｃｋ）（登録商標）ＰＮ１１−１４−０５４４）中の１ｍｌの試験溶液又は対照に加えた。アッセイを２５〜２７℃で２２〜２４時間実行した。この後、Ｂｏｇｏｒｏｖトレーを用いて生存ノープリウスと死滅ノープリウスの数を計数した。死にかけているノープリウスは死滅したものと勘定した。すべてのアッセイについてのデータを一緒にし、プロビット解析（Ｌｉｂｅｒｍａｎｎ、１９８３年）を用いてＬＤ_５０を計算した（可能な場合）。プロビット解析を用いてＬＤ_５０を計算できなかった場合、プロットしたデータをもとにして値を外挿した。

【0222】

沈降アッセイ
沈降アッセイ（フジツボキプリドを使用）はＲｉｔｔｓｃｈｏｆら（１９９２年）が記載している手法をもとにした。上記したようにしてノープリウスを培養し、次いで２５℃で、テトラセルミススエシカ（Ｔｅｔｒａｓｅｌｍｉｓ ｓｕｅｃｉｃａ）とカエトセロスムエレリ（Ｃｈａｅｔｏｃｅｒｏｓ ｍｕｅｌｌｅｒｉ）の１：１ｖ／ｖの藻類混合物（おおよそ５×１０^５細胞／ｍｌの密度）上で飼育した。これらの条件下で、ノープリウスは通常５日間でキプリドに変態する。キプリドを４℃で２日間エイジングした。エイジング後のろ過海水対照における沈降はおおよそ４５〜７０％である。

【0223】

沈降アッセイを、７ｍｌ中性ガラス製バイアル（サムコ（Ｓａｍｃｏ）（登録商標）Ｔ１０３／Ｖ１；３４×２３ｍｍ径）中で実施した。アッセイのため、各溶液を所望最終濃度の２倍の濃度で作製した；０．５ｍｌのこの溶液をバイアルに移した。各バイアルに、キプリドを、２０〜４０のエイジングしたキプリドを含む０．５ｍｌろ過海水を移して加えた。毒性アッセイの場合のように：各化合物を各濃度で、単一バッチからのキプリドで３連で実行した；２つの対照（ろ過海水及びＤＭＳＯ）を各アッセイと一緒に実行した；全部のアッセイを、２つの異なるバッチのキプリドを用いて２回実施した。

【0224】

アッセイを２４時間実施し、次いで沈降したキプリドの数、自由に遊泳している（沈降していない）キプリドの数及び死滅したキプリドの数を、各バイアルについて計数した。変態した幼若フジツボと、沈降しているが（それ自体がバイアルに固着）変態はしていないキプリドの両方を「沈降している」と計数した。データを沈降率％で表した。すべてのアッセイについてのデータを一緒にし、ＥＤ_５０（対照と比較して沈降の５０％減少を引き起こす濃度）を、（可能な場合）プロビット解析（Ｌｉｂｅｒｍａｎｎ、１９８３年）を用いて計算した。プロビット解析を用いてＥＤ_５０を計算できなかった場合、プロットしたデータをもとにして値を外挿した。

【0225】

結果
化合物についての生物学的活性を表１及び表２に示す。データは、幼生のバッチ（複数）を用い、バッチ当たり３連の各化合物を用いたアッセイによるものである。プロビット解析を用いてＬＤ_５０又はＥＤ_５０を計算できなかった場合、値を、プロットしたデータから推定した。ＬＤ_５０値が高く（低い毒性）、しかしＥＤ_５０は低い（非常に高い効力）化合物は、防汚のために最も望ましいものである。試験したいくつかの化合物は、従来確認されている非官能化化合物（１２．１及び１２．２；ＰＣＴ／ＳＧ２００９／０００１７５）以上の治療可能比を示す。

【0226】

【表6】

【0227】

【表7】

【0228】

したがって、生物学的スクリーニングは、官能化された分子が望ましい生物学的活性を保持するか又はそれを向上させる（フジツボキプリド沈降に対して効力は高いが毒性は低い）ことを示している。

【0229】

ＬＤ_５０値が高く（低い毒性）、しかしＥＤ_５０は低い（非常に高い効力）化合物は、防汚の目的に最も望ましいものである。すべての化合物が１より大きい治療可能比をもたらした。

【0230】

上記の結果は、これらの新規の有機小分子を環境に優しい防汚用添加剤として使用できることを実証している。これらの分子は、芳香環上の異なる置換基及び置換パターンにもかかわらず、効果的な沈降防止活性を保持している。実際、いくつかの化合物は、非置換親構造の生物活性に匹敵するか又はそれより良好な生物活性を示す。これらの新規な分子は、それらが防汚化合物を海洋用コーティング系につなぐ又はそれに固定するのに使用され得る官能基を支えることができるという点で親構造を改善する。

【0231】

これらの化合物は既存のアクリレート塗料中にブレンドすることができ、したがって、既存のコーティング選択肢に対する実行可能な代替案である。さらに、その単純な構造のため、これらの化合物は、海洋環境において細菌という手段によって分解される魅力的な候補品であり、蓄積する可能性は小さく、将来の健康上のリスクを引き起こすこともなさそうである。さらに、ジウロン（Ｄｉｕｒｏｎ）（登録商標）やシーナイン（Ｓｅａ−Ｎｉｎｅ）（登録商標）などの既存の有機殺生物剤は生物濃縮し、海洋環境において有害な影響を引き起こすことが分かっていることを考えれば、本発明の化合物は従来の金属をベースとした添加剤に対する価値ある代替物を代表するものである。

【0232】

実施例第４部
ポリマー系
放出試験
実験室アッセイのためのマルチウェルプレートの調製
２つのバッチのポリスチレン４×６マルチウェルプレート（ウェルの底部は２ｃｍ^２）を実験室アッセイ用に調製した。５０ｍｇのＰ（ＭＭＡ−ｃｏ−１６．１１−ｃｏ−ＶＰ）を１．０ｍｌのエタノールに溶解してポリマーのストック溶液を作製した。プレートを所望量のストック溶液（１０μＬ、２０μＬ、３０μＬ、４０μＬ、５０μＬ及び７０μＬ）でコーティングし、空気中、２７℃で６時間置いた。次いでこれらのウェルに脱イオン水を加えた。２４時間後、ウェルから水を完全に除去し、さらなる分析用に保存した。次いでポリスチレンプレートを乾燥空気流下で乾燥した。その間、対照試料を、水に浸漬させずに同じ方法で調製した。

【0233】

沈降アッセイ
コーティングを、フジツボキプリド沈降アッセイを用いて防汚効果について試験した。キプリドを上記のようにして培養した。５日後キプリドを得、これらを４℃で２日間エイジングし、次いで沈降実験を行った。実験のため、キプリドを、２０〜４０のエイジングしたキプリドを含む１ｍｌろ過海水を各ウェルに移して加えた。マルチウェルプレートを２４時間インキュベートし、次いで、沈降したキプリドの数、自由に遊泳している（沈降していない）キプリドの数及び死滅キプリドの数を各ウェルについて計数した。

【0234】

アッセイの結果を図１に示す。すべての処理について、キプリド死滅率は１０％未満であった。対照コーティング、Ｐ（ＭＭＡ−ｃｏ−ｔＢＡ−ｃｏ−ＶＰ）についての沈降は、コーティングしていないポリスチレンの場合と同様であった。Ｐ（ＭＭＡ−ｃｏ−１６．１１−ｃｏ−ＶＰ）でコーティングされたウェルはキプリド沈降の減少を示しており、＞４０μｌでの処理では、沈降は観察されなかった。

【0235】

ＨＰＬＣによる定量化
２４時間浸漬させた後に得られた一定分量の溶液を既知容積の内部標準と混合し、ＨＰＬＣ装置に直接注入し、２２６ｎｍでモニターした。浸漬後に得られた溶液中へ放出された１６．５の量を、放出速度の計算値と一緒に以下の表３に示す。それぞれの場合、放出された１６．５の量は非常に狭い範囲内に入る（０．１５〜０．４５μｇ）。これは、それぞれの場合、ポリマーの量に関係なく、同じような表面積が水性環境に曝露されていることを表している。

【0236】

【表8】

【0237】

図１は、コーティングされたウェルにおけるフジツボの沈降の平均パーセンテージを示す。Ｐ（ＭＭＡ−ｃｏ−ｔＢＡ−ｃｏ−ＶＰ）を対照コーティングとして塗布した。このコーティング上への沈降は、コーティングされていないポリスチレンについてと同様であった。Ｐ（ＭＭＡ−ｃｏ−１６．１１−ｃｏ−ＶＰ）の量を増大させると、フジツボ沈降は減少する結果となった。＞４０μｌでの試験処理では沈降は認められなかった。すべての処理において、キプリド死滅率は１０％未満であった。

【0238】

ポリマーからの活性化合物１６．５の首尾よい放出に続いて、ポリマーから化合物１６．１１が加水分解されて、溶液中に化合物１６．５を放出することについて分析を実施した。

【0239】

実験室分析のためのコーティングバイアルの調製
１２ｍｍの内径を有するガラス製バイアルの内側底部を粗いサンドペーパーでつや消し処理し、次いで、コポリマーの存在量がそれぞれ５００μｇ及び２５００μｇのＰ（ＭＭＡ−ｃｏ−１６．１１−ｃｏ−ＶＰ）となり、１．１３ｃｍ^２の表面積を覆うように、エタノール中のＰ（ＭＭＡ−ｃｏ−１６．１１−ｃｏ−ＶＰ）のストック溶液を播種した。バイアルを終夜かけてキュアリングし、次いで２ｍＬの脱イオン水を各ウェルに加えた。２４時間後、水を除去し２ｍＬの新鮮な脱イオン水で置き換えた。さらに２４時間後、またさらに４８時間後、すなわち１日、２日及び４日の時間的経過でこれを繰り返した。集めた溶液の一定分量を、２２６ｎｍでの応答比をモニタリングしながら、内部標準（フェノール）に対して実行した。指定された時間点での得られた放出１６．５の質量を表４に示す。

【0240】

それぞれの場合、水の中の１６．５の存在が、分析用ＨＰＬＣ−ＥＳＩによる一定分量の分析により確認された。

【表9】

【0241】

最初の４日間での平均放出速度を表５に示す。５００μｇと２５００μｇをコーティングしたバイアルの１日目での際立った放出速度の差（それぞれ０．４６８μｇ ｃｍ^２日^−１及び０．０４５μｇ ｃｍ^２日^−１）は、放出試験開始時のコーティング表面粗度の差を反映している。１日目の後では、放出速度の収束が見られ、この放出レベルはこの後６日間にわたって同程度のレベルで維持されている。

【表10】

【0242】

参照
本発明、及び本発明が関係する現況技術をより完全に説明し開示するために、いくつかの特許及び出版物を上記に引用している。これらの文献の全引用を以下に示す。これらの文献のそれぞれを、それぞれの個別的参照が具体的且つ個別的に参照により組み込んで示されているかのように同じ程度に、全体として参照により本開示に組み込む。
Armarego, W.L.F.; C.L.L. Chai. 2003.Purification of Laboratory Chemicals; 5th ed.; Butterwortth-Heinemann: Sydney.
Brar, A. S. and R. Kumar. "Investigationof Microstructure of the A/-Vinyl-2-pyrrolidone/Methyl Methacrylate Copolymersby NMR Spectroscopy" Inc. J AppI Polym Sci 85: 1328-1336, 2002.
Libermann H. R. "Estimating LD₅₀using the probit technique: a basic computer program" Drug Chem. Toxicol1983, 6, 1 11-1 16.
Pitombo F. B. 2004. Phylogenetic analysisof the Balanidae (Cirripedia, Balanomorpha). Zool. Scr. 33: 261-276.
Rittschof D.; Clare, A. S.; Gerhart, D. J.;Avelin, M. Sr.; Bonaventura, J. "Barnacle in-vitro assays for biologicallyactive substances: toxicity and settlement inhibition assays using masscultured Balanus amphitrite amphitrite Darwin" Biofouling 1992, 6, 115-122.
Rittschof D.; Branscomb, E.; Costlow, J. "Settlementand behavior in relation to flow and surface in larval barnacles, Balanusamphitrite Darwin" J. Exp. Mar. Biol. Ecol. 1984, 82, 131-146.
Teo, L. M. S., D. Rittschof, F. Jameson, C.Chai, C. L. Chen, S. C. Lee. Antifouling compounds for use in marineenvironment. PCT Int. Appl. (2009),
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Voulvoulis, N. "Antifouling paintbooster biocides: occurrence and partitioning in water and sediments" In:Konstantinou, I. K. (ed). Antifouling Paint Biocides. The Handbook ofEnvironmental Chemistry, 2006, Volume 5, Part O, pp.155-170. Springer-VerlagBerlin-Heidelberg.

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【図1】