特許 6211207 ピラゾールアミド誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6211207

(24)【登録日】2017年9月22日

(45)【発行日】2017年10月11日

(54)【発明の名称】ピラゾールアミド誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 231/14 20060101AFI20171002BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20171002BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20171002BHJP

   A61P 19/00 20060101ALI20171002BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20171002BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20171002BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20171002BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20171002BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20171002BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20171002BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20171002BHJP

   A61K 31/415 20060101ALI20171002BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20171002BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20171002BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20171002BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20171002BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20171002BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20171002BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20171002BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20171002BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20171002BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20171002BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20171002BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20171002BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20171002BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20171002BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20171002BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20171002BHJP

   C07D 493/08 20060101ALI20171002BHJP

   C07D 231/56 20060101ALI20171002BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20171002BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20171002BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20171002BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20171002BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20171002BHJP

【ＦＩ】

   C07D231/14CSP

   A61P25/00

   A61P29/00 101

   A61P19/00

   A61P37/02

   A61P17/06

   A61P19/02

   A61P1/04

   A61P11/06

   C07D401/12

   A61K31/4439

   A61K31/415

   C07D409/12

   A61K31/4155

   C07D403/12

   A61K31/506

   C07D401/14

   C07D405/14

   A61K31/497

   C07D405/12

   C07D413/12

   A61K31/422

   A61K31/4545

   A61K31/501

   C07D417/14

   C07D417/12

   A61K31/427

   A61K31/454

   C07D493/08 A

   C07D231/56 A

   A61K31/416

   C07D471/04 104Z

   A61K31/437

   A61K31/4184

   A61K31/4709

   C07D471/04 101

【請求項の数】14

【全頁数】456

(21)【出願番号】特願2016-553682(P2016-553682)

(86)(22)【出願日】2015年2月27日

(65)【公表番号】特表2017-510560(P2017-510560A)

(43)【公表日】2017年4月13日

(86)【国際出願番号】JP2015056584

(87)【国際公開番号】WO2015129926

(87)【国際公開日】20150903

【審査請求日】2016年9月6日

(31)【優先権主張番号】特願2014-39880(P2014-39880)

(32)【優先日】2014年2月28日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】503369495

【氏名又は名称】帝人ファーマ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100077517

【弁理士】

【氏名又は名称】石田 敬

(74)【代理人】

【識別番号】100087871

【弁理士】

【氏名又は名称】福本 積

(74)【代理人】

【識別番号】100087413

【弁理士】

【氏名又は名称】古賀 哲次

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100134784

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 和美

(72)【発明者】

【氏名】ベック，ヒラリー プレイク

(72)【発明者】

【氏名】ブッカー，ショーン キース

(72)【発明者】

【氏名】ブレグマン，ハワード

(72)【発明者】

【氏名】シー，ビクター ジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】チャッカ，ナガスリー

(72)【発明者】

【氏名】クッシング，ティモシー ディー．

(72)【発明者】

【氏名】エプスタイン，オレグ

(72)【発明者】

【氏名】フォックス，ブライアン エム．

(72)【発明者】

【氏名】ギュンス−マイヤー，ステファニー

(72)【発明者】

【氏名】ハオ，シャオリン

(72)【発明者】

【氏名】日比谷 健太

(72)【発明者】

【氏名】平田 潤

(72)【発明者】

【氏名】フア，ズーハオ

(72)【発明者】

【氏名】ヒューマン，ジェイソン

(72)【発明者】

【氏名】角田 真二

(72)【発明者】

【氏名】ロペス，パトリシア

(72)【発明者】

【氏名】中島 良太

(72)【発明者】

【氏名】岡田 和久

(72)【発明者】

【氏名】オルソン，スティーブン エイチ．

(72)【発明者】

【氏名】大野 裕之

(72)【発明者】

【氏名】ペニントン，ルイス ディー．

(72)【発明者】

【氏名】佐々木 浩介

(72)【発明者】

【氏名】嶋田 啓子

(72)【発明者】

【氏名】シン，ヨンスク

(72)【発明者】

【氏名】ホワイト，ライアン ディー．

(72)【発明者】

【氏名】ヴルツ，ライアン ピー．

(72)【発明者】

【氏名】イー，シューヤン

(72)【発明者】

【氏名】ジャン，シャオ メイ

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１４／０２３３６７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０７９２２３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０１８６９５（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；０個、１個、２個、または３個のＲ^ａ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基；および０個、１個、２個、または３個のＲ^ａ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基から選択され；
ＹはＣ_４〜Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_９ビシクロアルキル基、およびＣ_６〜Ｃ_９スピロアルキル基から選択され、これらはすべて１個のＲ^２基、０個または１個のＲ^６基、および０個、１個、２個、または３個のＲ^７基で置換されており；
Ｒ^２は、−ＯＨ；−ＣＯ_２Ｈ；−ＳＯ_３Ｈ；−ＣＯＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨ_２；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｃ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｃ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノカルボニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｃ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｃ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミノスルホニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｃ基で置換された（ヒドロキシカルボニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｃ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｃ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）スルホニル（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；および０個、１個、２個、または３個のＲ^ｃ基で置換された（Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基から選択され；
Ｒ^６およびＲ^７は独立して、Ｈ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ_２；−ＣＮ；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｂ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基；および０個、１個、２個、または３個のＲ^ｂ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基から選択され；
Ｒ^３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、および−ＣＦ_３から選択され；
Ｒ^４は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換された（Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換された（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）（Ｃ_２〜Ｃ_４アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換された（５員〜１０員のヘテロアリール）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルケニル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルケニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された３員〜８員のヘテロシクロアルキル基、および０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（３員〜８員のヘテロシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９スピロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_９スピロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９スピロヘテロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_５〜Ｃ_９ビシクロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_５〜Ｃ_９ビシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９ヘテロビシクロアルキル基；ならびに０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_９ヘテロビシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基から選択され；
Ｒ^５は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｉ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_１０アリール基；０個、１個、２個、３個、または４個のＲ^ｉ基で置換された５員〜１０員のヘテロアリール基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｊ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｊ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルケニル基；および０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｊ基で置換された３員〜８員のヘテロシクロアルキル基から選択され；
Ｒ^８とＲ^９は独立して、Ｈ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ_２；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｈ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキル基；および０個、１個、２個、または３個のＲ^ｈ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基から選択されるか；Ｒ^８とＲ^９は共にオキソ基またはチオキソ基を形成し；
Ｒ^１２はＨであるか；Ｒ^４とＲ^１２が共に−ＣＲ^ｍＲ^ｍ−ＣＲ^１３Ｒ^１４−ＣＲ^ｍＲ^ｍ−または−ＣＲ^１３Ｒ^１４−ＣＲ^ｍＲ^ｍ−ＣＲ^ｍＲ^ｍ−となってピロリジン環を形成し；
Ｒ^１３はＨ；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_１０アリール基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_１０アリールオキシ基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換された（Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換された（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）（Ｃ_２〜Ｃ_４アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換された（５員〜１０員のヘテロアリール）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルケニル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルケニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された３員〜８員のヘテロシクロアルキル基、および０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（３員〜８員のヘテロシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９スピロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_９スピロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９スピロヘテロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９ビシクロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_５〜Ｃ_９ビシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９ヘテロビシクロアルキル基；ならびに０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_９ヘテロビシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基から選択され；
Ｒ^１４はＨ、および０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基から独立して選択されるか；Ｒ^１３とＲ^１４が共に、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルカン環；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルケン環；あるいは０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された３員〜８員のヘテロシクロアルカン環を形成し；
Ｒ^ｍは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、および−ＣＦ_３から選択され；
Ｒ^ｇとＲ^ｊは独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＮＨ_２；−ＮＯ_２；−ＣＯ_２Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；−ＣＦ_３；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｌ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキレン基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｌ基で置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニレン基；ならびにオキソ基から選択され；
Ｒ^ｆとＲ^ｉは独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＣＯ_２Ｈ；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルオキシ基；−ＳＨ；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルチオ基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルチオ基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノカルボニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換された３員〜８員のヘテロシクロアルキル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル基；−ＮＨ_２；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたモノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；および０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基から選択され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｋおよびＲ^ｌは独立して、Ｆ；Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＮＨ_２；−ＣＯ_２Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；−ＣＦ_３；およびオキソ基から選択される）
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項2】

Ｙが、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）および式（ＩＩ−ｄ）：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、ｋは０、１、または２であり；ｎは１、２、または３である）
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項3】

Ｙが式（ＩＩ−ａ）：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

で表される基である、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項4】

Ｙが式（ＩＩ−ｄ）：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

で表される基であり、ｎが２である、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^３がＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^２が−ＣＯ_２Ｈ；あるいは０個、１個、または２個のＲ^ｃ基で置換されたヒドロキシカルボニルメチル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^１２がＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^８とＲ^９が共にオキソ基を形成するか、Ｒ^８とＲ^９がいずれもＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^１が−ＣＦ_３、−ＣＦ_２Ｈ、またはＣｌである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^５が、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｉ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_１０アリール基；あるいは０個、１個、２個、３個、または４個のＲ^ｉ基で置換された５員〜１０員のヘテロアリール基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^４が、０個、１個、２個、または３個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９スピロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_９スピロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_５〜Ｃ_９ビシクロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_５〜Ｃ_９ビシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；および０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_９ヘテロビシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項12】

請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、または喘息の、治療または予防のための医薬。

【請求項13】

多発性硬化症、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、または喘息の、治療または予防のための医薬を製造するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。

【請求項14】

請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＲＯＲγ活性を調節する新規の化合物およびその医薬組成物、ならびに自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、あるいは癌疾患の治療または予防におけるそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

レチノイド関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）は、ＤＮＡに結合し転写を制御する核内受容体である（非特許文献１）。ＲＯＲＣ遺伝子から、Ｎ末端のみが異なる２種類のＲＯＲγアイソフォーム、すなわちＲＯＲγ１とＲＯＲγｔ（ＲＯＲγ２ともいう）が発生する（非特許文献２）。ＲＯＲγは、ＲＯＲγ１とＲＯＲγｔ両方のアイソフォームを指す用語として用いられる。

【0003】

ＲＯＲγ１は、筋肉、腎臓、肝臓、肺を含む多様な組織内で発現され、脂肪生成を制御することが知られている（非特許文献３）。マウスのＲＯＲＣ遺伝子を欠失させると、前駆脂肪細胞から小さな脂肪細胞への分化が促進され、高脂肪食によって誘導されるインスリン抵抗性が予防される。したがって、ＲＯＲγ１の機能を阻害することによってインスリン抵抗性を改善することができる。

【0004】

ＲＯＲγｔは免疫系の細胞でのみ発現され（非特許文献４および５）、自己免疫症状に関与するＴｈ１７細胞関連転写ネットワークの主要制御因子である。Ｔｈ１７細胞はＣＤ４陽性ヘルパーＴ細胞のサブセットであり、炎症過程の重要な要素として自己免疫に関与し、炎症誘発性サイトカインＩＬ−１７Ａを産生することを特徴とする。Ｔｈ１７細胞はまた、ＣＣＲ６を発現することによって炎症部位へ移動し、ＩＬ−２３によってＩＬ−２３受容体（ＩＬ２３Ｒ）を介して維持され、増殖し、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＣＣＬ２０、ＧＭ−ＣＳＦなど、他の炎症誘発性サイトカインおよびケモカインを発現する。これらは共に他の炎症細胞型（特に好中球）の動員を促して標的組織で症状を媒介する。ＲＯＲγｔはＴｈ１７細胞の分化に必要であり、これらの炎症誘発性メディエーターの多くの発現を直接的および間接的に制御する（非特許文献６）。ＲＯＲγ欠損マウスは、生体内ではＴｈ１７細胞数が有意に減少しており、生体外ではＩＬ−１７Ａおよびその他のＴｈ１７関連サイトカインの産生能が失われ、ＥＡＥ、皮膚炎、腸炎、腎炎などの多様な疾患モデルの誘導に対し抵抗性を示す（非特許文献６および１２〜１４）。したがって、ＲＯＲγの機能を阻害することにより、Ｔｈ１７細胞関連サイトカインが関与する多様な自己免疫疾患および炎症性疾患の発症を抑制することができる。さらに、ＲＯＲγｔの発現とそれによって起こるＴｈ１７細胞関連転写ネットワークの発現は、疾患の病態形成に重要であり得る他の免疫系細胞型、すなわち、ＣＤ８陽性Ｔ細胞、いわゆるＴｃ１７、γδＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、自然リンパ球、ナチュラルキラー細胞、およびマスト細胞にも見られている（非特許文献７および８）。

【0005】

Ｔｈ１７細胞関連サイトカインおよびケモカインはヒトの多様な自己免疫性疾患および炎症性疾患の病態形成に関与すると考えられており、このような疾患としては、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、嚢胞性線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気腫、肺線維症、全身性エリテマトーデス、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、リウマチ性多発筋痛、巨細胞動脈炎、動脈硬化症、自己免疫性筋炎、ブドウ膜炎、眼乾燥症、炎症性腸疾患、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、ウイルス性肝炎、および１型糖尿病が挙げられる（非特許文献９〜１１）。

【0006】

ＲＯＲγｔは、ヘルパーＴ細胞のサブタイプであるＴｈ９細胞の抗腫瘍形成活性に対する阻害作用を有することが知られている（非特許文献１５）。ＲＯＲγ欠損マウスでは、Ｔｈ９細胞のＩＬ−９産生量が増加し、黒色腫細胞を注射したマウスの腫瘍形成が遅れる。したがって、ＲＯＲγの機能を阻害することによって、Ｔｈ９細胞の機能が活性化され、黒色腫およびその他の悪性腫瘍の形成を抑制することができると考えられている。

【0007】

上記の証拠から、ＲＯＲγモジュレータが糖尿病などの代謝性疾患；自己免疫疾患または炎症性疾患；ならびに黒色腫およびその他の癌疾患に対して治療効果または予防効果を示すと期待できる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Gigure, Endocrine. Reviews. 20: 689-725, 1999

【非特許文献2】Jetten, Nucl. Recept. Signal. 7: e003, 2009

【非特許文献3】Meissburger et al., EMBO Mol. Med. 3: 637-651, 2011

【非特許文献4】Hirose et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 30: 1976-1983, 1994

【非特許文献5】Eberl and Littman., Science. 9: 248-251, 2004

【非特許文献6】Ivanov et al., Cell 126: 1121-1133, 2006

【非特許文献7】Sutton et al., Eur. J. Immunol. 42: 2221-2231, 2012

【非特許文献8】Hueber et al., J. Immunol., 184: 3336-3340, 2010

【非特許文献9】Miossec et al., Nature Reviews Drug Discovery 11: 763-776,2012

【非特許文献10】Hammerich et al., Clin. Dev. Immunol. 2011: Article ID 345803, 2011

【非特許文献11】Ferraro et al., Diabetes 60: 2903-2913, 2011

【非特許文献12】Pantelyushin et al., J Clin Invest. 122: 2252-2256, 2012

【非特許文献13】Buonocore et al., Nature 464: 1371-1375, 2010

【非特許文献14】Steinmetz et al., J. Am. Soc. Nephrol. 22: 472-483, 2011

【非特許文献15】Purwar et al., Nat. Med. 18: 1248-1254, 2012

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明の目的は、ＲＯＲγ活性を阻害する機能を有する化合物を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を行った結果、ＲＯＲγ活性を阻害する機能を有する、式（Ｉ）で表される新規の化合物またはその医薬的に許容される塩を見出した。すなわち、本発明は以下のとおりである。

【0011】

（１）式（Ｉ）：

【0012】

【化1】

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【0013】

（式中、Ｒ^１は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；０個、１個、２個、または３個のＲ^ａ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基；および０個、１個、２個、または３個のＲ^ａ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基から選択され；
ＹはＣ_４〜Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_９ビシクロアルキル基、およびＣ_６〜Ｃ_９スピロアルキル基から選択され、これらはすべて１個のＲ^２基、０個または１個のＲ^６基、および０個、１個、２個、または３個のＲ^７基で置換されており；
Ｒ^２は、−ＯＨ；−ＣＯ_２Ｈ；−ＳＯ_３Ｈ；−ＣＯＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨ_２；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｃ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｃ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノカルボニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｃ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｃ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミノスルホニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｃ基で置換された（ヒドロキシカルボニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｃ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｃ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）スルホニル（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；および０個、１個、２個、または３個のＲ^ｃ基で置換された（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）基から選択され；
Ｒ^６およびＲ^７は独立して、Ｈ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ_２；−ＣＮ；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｂ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基；および０個、１個、２個、または３個のＲ^ｂ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基から選択され；
Ｒ^３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、および−ＣＦ_３から選択され；
Ｒ^４は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換された（Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換された（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）（Ｃ_２〜Ｃ_４アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換された（５員〜１０員のヘテロアリール）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルケニル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルケニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された３員〜８員のヘテロシクロアルキル基、および０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（３員〜８員のヘテロシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９スピロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_９スピロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９スピロヘテロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_５〜Ｃ_９ビシクロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_５〜Ｃ_９ビシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９ヘテロビシクロアルキル基；ならびに０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_９ヘテロビシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基から選択され；
Ｒ^５は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｉ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_１０アリール基；０個、１個、２個、３個、または４個のＲ^ｉ基で置換された５員〜１０員のヘテロアリール基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｊ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｊ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルケニル基；および０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｊ基で置換された３員〜８員のヘテロシクロアルキル基から選択され；
Ｒ^８とＲ^９は独立して、Ｈ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ_２；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｈ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキル基；および０個、１個、２個、または３個のＲ^ｈ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基から選択されるか；Ｒ^８とＲ^９は共にオキソ基またはチオキソ基を形成し；
Ｒ^１２はＨであるか；Ｒ^４とＲ^１２が共に−ＣＲ^ｍＲ^ｍ−ＣＲ^１３Ｒ^１４−ＣＲ^ｍＲ^ｍ−または−ＣＲ^１３Ｒ^１４−ＣＲ^ｍＲ^ｍ−ＣＲ^ｍＲ^ｍ−となってピロリジン環を形成し；
Ｒ^１３はＨ、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_１０アリール基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_１０アリールオキシ基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換された（Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換された（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）（Ｃ_２〜Ｃ_４アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換された（５員〜１０員のヘテロアリール）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルケニル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルケニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された３員〜８員のヘテロシクロアルキル基、および０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（３員〜８員のヘテロシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９スピロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_９スピロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９スピロヘテロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９ビシクロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_５〜Ｃ_９ビシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９ヘテロビシクロアルキル基；ならびに０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_９ヘテロビシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基から選択され；
Ｒ^１４はＨ、および０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基から独立して選択されるか；Ｒ^１３とＲ^１４が共に、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルカン環；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルケン環；あるいは０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された３員〜８員のヘテロシクロアルカン環を形成し；
Ｒ^ｍは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、および−ＣＦ_３から選択され；
Ｒ^ｇとＲ^ｊは独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＮＨ_２；−ＮＯ_２；−ＣＯ_２Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；−ＣＦ_３；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｌ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキレン基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｌ基で置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニレン基；ならびにオキソ基から選択され；
Ｒ^ｆとＲ^ｉは独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＣＯ_２Ｈ；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルオキシ基；−ＳＨ；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルチオ基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルチオ基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノカルボニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換された３員〜８員のヘテロシクロアルキル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル基；−ＮＨ_２；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたモノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；および０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基から選択され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｋおよびＲ^ｌは独立して、Ｆ；Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＨ_２；−ＣＯ_２Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；−ＣＦ_３；およびオキソ基から選択される）
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩。

【0014】

（２）Ｙが、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）および式（ＩＩ−ｄ）：

【0015】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

【0016】

（式中、ｋは０、１、または２であり；ｎは１、２、または３である）
から選択される、項目１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【0017】

（３）Ｙが式（ＩＩ−ａ）：

【0018】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

【0019】

で表される基である、項目２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【0020】

（４）Ｙが式（ＩＩ−ｄ）：

【0021】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【0022】

で表される基であり、ｎが２である、項目２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【0023】

（５）Ｒ^３がＨである、項目１〜４のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【0024】

（６）Ｒ^２が−ＣＯ_２Ｈ；あるいは０個、１個、または２個のＲ^ｃ基で置換されたヒドロキシカルボニルメチル基である、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【0025】

（７）Ｒ^１２がＨである、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【0026】

（８）Ｒ^８とＲ^９が共にオキソ基を形成するか、Ｒ^８とＲ^９がいずれもＨである、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【0027】

（９）Ｒ^１が−ＣＦ_３、−ＣＦ_２Ｈ、またはＣｌである、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【0028】

（１０）Ｒ^５が、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｉ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_１０アリール基；あるいは０個、１個、２個、３個、または４個のＲ^ｉ基で置換された５員〜１０員のヘテロアリール基である、項目１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【0029】

（１１）Ｒ^４が、０個、１個、２個、または３個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９スピロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_９スピロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_５〜Ｃ_９ビシクロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_５〜Ｃ_９ビシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；および０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_９ヘテロビシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基から選択される、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【0030】

（１２）項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を用いて疾患を治療または予防する方法であって、該疾患が多発性硬化症、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、または喘息である、方法。

【0031】

（１３）項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物。

【発明の効果】

【0032】

本発明は、優れたＲＯＲγ阻害活性を有する新規の化合物とその製造方法を提供する。本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、自己免疫疾患、炎症性疾患（たとえば多発性硬化症、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、および喘息）、代謝性疾患（特に糖尿病）、癌疾患（特に悪性黒色腫）などの治療薬または予防薬として有用である。

【発明を実施するための形態】

【0033】

以下、本明細書中で単独または組み合わせで使用する用語について説明する。特に記載しない限り、各置換基の説明は各位置に共通とする。また、いずれかの可変置換基（たとえばＲ^ｊなど）が任意の対応する構成要素（たとえばＲ^ｆ、Ｒ^ｉなど）に存在する場合、その可変置換基の定義は各構成要素について独立である。置換基および可変置換基の組み合わせは、その組み合わせによって化学的に安定な化合物が得られる場合にのみ可能である。置換基自体が２個以上の基で置換されている場合、安定な構造が形成される限り、これらの複数の基は同一の炭素上に存在してもよいし異なる炭素上に存在してもよい。

【0034】

本発明の式（Ｉ）で表される化合物の各基を以下に記載のとおり定義する。各基における表記順は、式（Ｉ）での結合の順序を示す。たとえば、Ｒ^４について「（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基」は、式（Ｉ）の窒素に「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基」が結合し、「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基」と「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基」が結合した基で表される。

【0035】

炭素の右側にある数字は炭素数を示す。たとえば、「Ｃ_１〜Ｃ_６」は「１個〜６個の炭素」を有する基を意味する。当然であるが、本発明において、他の炭素数はその炭素数を有する基を意味する。たとえば、「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基」は、「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基」で定義される基の範囲内にある、１個〜４個の炭素を有するアルキル基を意味する。その他の基の炭素数の扱いについても同様である。

【0036】

本発明において、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」は、１個〜６個の炭素を有する直鎖状または分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。たとえば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基などを挙げることができる。

【0037】

本発明において、「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基」は、１個〜４個の炭素を有する直鎖状または分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。たとえば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などを挙げることができる。

【0038】

本発明において、「Ｃ_２〜Ｃ_４アルキル基」は、２個〜４個の炭素を有する直鎖状または分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。たとえば、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などを挙げることができる。

【0039】

本発明において、「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基」は、１個〜３個の炭素を有する直鎖状または分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。たとえば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基などを挙げることができる。

【0040】

本発明において、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル基」は、２個〜６個の炭素を有し不飽和二重結合を有する直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化水素基を意味する。たとえば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテン−１−イル基、３−ブテン−１−イル基、２−ペンテン−１−イル基、３−ペンテン−１−イル基、４−ペンテン−１−イル基、５−ヘキセン−１−イル基、４−ヘキセン−１−イル基、３−ヘキセン−１−イル基、２−ヘキセン−１−イル基、３−メチル−２−ブテン−１−イル基、３−メチル−３−ペンテン−１−イル基、３−メチル−２−ペンテン−１−イル基、４−メチル−３−ペンテン−１−イル基、４−メチル−２−ペンテン−１−イル基、２−メチル−２−ペンテン−１−イル基などを挙げることができる。

【0041】

本発明において、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル基」は、２個〜６個の炭素を有し不飽和三重結合を有する直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化水素基を意味する。たとえば、エチニル基、１−プロピン−１−イル基、２−プロピン−１−イル基、２−ブチン−１−イル基、３−ブチン−１−イル基、２−ペンチン−１−イル基、３−ペンチン−１−イル基、４−ペンチン−１−イル基、５−ヘキシン−１−イル基、４−ヘキシン−１−イル基、３−ヘキシン−１−イル基、２−ヘキシン−１−イル基などを挙げることができる。

【0042】

本発明において、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン基」は、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」から水素を除去することによって形成される二価の基を意味する。たとえば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどを挙げることができる。Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン基は、１個の炭素原子または２個の異なる炭素原子と結合して環を形成することができる。

【0043】

本発明において、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン基」は、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレン基」の任意の位置が二重結合している二価の基を意味する。ビニレン、プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、１−ヘキセニレン、２−ヘキセニレン、３−ヘキセニレンなどを挙げることができる。

【0044】

本発明において、「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基」は、３個〜８個の炭素を有する環状アルキル基を意味する。たとえば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができる。

【0045】

本発明において、「Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルキル基」は、４個〜６個の炭素を有する環状アルキル基を意味する。たとえば、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。

【0046】

本発明において、「Ｃ_６〜Ｃ_９ビシクロアルキル基」は、６個〜９個の炭素を有する二環式アルキル基を意味する。たとえば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル基、ビシクロ［２．２．０］ヘキサニル基、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル基、ビシクロ［３．２．０］ヘプタニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル基、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル基、オクタヒドロペンタレニル基、ビシクロ［２．２．２］オクタニル基、ビシクロ［３．２．１］オクタニル基、ビシクロ［４．２．０］オクタニル基、ビシクロ［４．１．１］オクタニル基、ビシクロ［５．１．０］オクタニル基、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル基、ビシクロ［３．２．２］ノナニル基、ビシクロ［３．３．１］ノナニル基、ビシクロ［４．２．１］ノナニル基、ビシクロ［５．２．０］ノナニル基などを挙げることができる。

【0047】

本発明において、「Ｃ_５〜Ｃ_９ビシクロアルキル基」は、５個〜９個の炭素を有する二環式アルキル基を意味する。たとえば、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル基、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル基、ビシクロ［２．２．０］ヘキサニル基、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル基、ビシクロ［３．２．０］ヘプタニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル基、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル基、オクタヒドロペンタレニル基、ビシクロ［２．２．２］オクタニル基、ビシクロ［３．２．１］オクタニル基、ビシクロ［４．２．０］オクタニル基、ビシクロ［４．１．１］オクタニル基、ビシクロ［５．１．０］オクタニル基、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル基、ビシクロ［３．２．２］ノナニル基、ビシクロ［３．３．１］ノナニル基、ビシクロ［４．２．１］ノナニル基、ビシクロ［５．２．０］ノナニル基などを挙げることができる。

【0048】

本発明において、「スピロアルキル基」は、厳密に１個の原子を共有する２個のシクロアルキル部分からなる基を意味する。「Ｃ_６〜Ｃ_９スピロアルキル基」は６個〜９個の炭素を有するスピロアルキル基を意味する。たとえば、スピロ［２．３］ヘキサニル基、スピロ［２．４］ヘプタニル基、スピロ［３．３］ヘプタニル基、スピロ［２．５］オクタニル基、スピロ［３．４］オクタニル基、スピロ［２．６］ノナニル基、スピロ［３．５］ノナニル基、スピロ［４．４］ノナニル基などを挙げることができる。

【0049】

本発明において、「（Ｃ_６〜Ｃ_９スピロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基」は、「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基」を任意の位置で「（Ｃ_６〜Ｃ_９スピロアルキル）基」で置換することによって得られる基を意味する。たとえば、スピロ［２．３］ヘキサニルメチル基、スピロ［２．４］ヘプタニルメチル基、スピロ［３．３］ヘプタニルメチル基、スピロ［２．５］オクタニルメチル基、スピロ［３．４］オクタニルメチル基、スピロ［２．６］ノナニルメチル基、スピロ［３．５］ノナニルメチル基、スピロ［４．４］ノナニルメチル基などを挙げることができる。

【0050】

本発明において、「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルケニル基」は、３個〜８個の炭素を有する「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基」の任意の位置が二重結合している基を意味する。たとえば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基などを挙げることができる。

【0051】

本発明において、「（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基」は、「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基」を任意の位置で「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基」で置換することによって得られる基を意味する。たとえば、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロヘプチルエチル基、シクロオクチルメチル基などを挙げることができる。

【0052】

本発明において、「（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルケニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基」は、「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基」を任意の位置で「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルケニル基」で置換することによって得られる基を意味する。たとえば、シクロプロペニルメチル基、シクロプロペニルエチル基、シクロプロペニルプロピル基、シクロブテニルメチル基、シクロブテニルエチル基、シクロペンテニルメチル基、シクロペンテニルエチル基、シクロヘキセニルメチル基、シクロヘキセニルエチル基、シクロヘプテニルメチル基、シクロヘプテニルエチル基、シクロオクテニルメチル基などを挙げることができる。

【0053】

本発明において、「（Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基」は、「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基」を任意の位置で「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル基」で置換することによって得られる基を意味する。たとえば、２−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテン−１−イル基、３−ブテン−１−イル基、２−ペンテン−１−イル基、３−ペンテン−１−イル基、４−ペンテン−１−イル基、５−ヘキセン−１−イル基、４−ヘキセン−１−イル基、３−ヘキセン−１−イル基、２−ヘキセン−１−イル基、１−メチル−２−ブテン−１−イル基、１−エチル−２−ブテン−１−イル基、２−メチル−２−ブテン−１−イル基、３−メチル−２−ブテン−１−イル基、３−メチル−３−ペンテン−１−イル基、３−メチル−２−ペンテン−１−イル基、３−エチル−２−ペンテン−１−イル基、４−メチル−３−ペンテン−１−イル基、４−メチル−２−ペンテン−１−イル基、２−メチル−２−ペンテン−１−イル基などを挙げることができる。

【0054】

本発明において、「（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基」は、「（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基」を任意の位置で「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル基」で置換することによって得られる基を意味する。たとえば、２−プロピン−１−イル基、１−メチル−２−プロピン−１−イル基、１−エチル−２−プロピン−１−イル基、２−ブチン−１−イル基、１−メチル−２−ブチン−１−イル基、１−エチル−２−ブチン−１−イル基、３−ブチン−１−イル基、１−メチル−３−ブチン−１−イル基、１−エチル−３−ブチン−１−イル基、２−ペンチン−１−イル基、１−メチル−２−ペンチン−１−イル基、３−ペンチン−１−イル基、１−メチル−３−ペンチン−１−イル基、４−ペンチン−１−イル基、５−ヘキシン−１−イル基、４−ヘキシン−１−イル基、３−ヘキシン−１−イル基、２−ヘキシン−１−イル基などを挙げることができる。

【0055】

本発明において、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基」は、オキシ基を「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」で置換することによって得られる基を意味する。たとえば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、４−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。

【0056】

本発明において「（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）（Ｃ_２〜Ｃ_４アルキル）基」は、「Ｃ_２〜Ｃ_４アルキル」基を「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」で置換することによって得られる基、すなわち、化学的に可能な任意の位置でＣ_４〜Ｃ_１１アルキル基の１個の炭素を１個の酸素に置き換えることによって得られる基を意味する。たとえば、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロピルオキシエチル基、イソプロピルオキシエチル基、ブチルオキシエチル基、イソブチルオキシエチル基、ｓｅｃ−ブチルオキシエチル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシエチル基、イソペンチルオキシエチル基、２−メチルブチルオキシエチル基、３−メチルブチルオキシエチル基、１−エチルプロピルオキシエチル基、１，１−ジメチルプロピルオキシエチル基、１，２−ジメチルプロピルオキシエチル基、ネオペンチルオキシエチル基、ヘキシルオキシエチル基、４−メチルペンチルオキシエチル基、３−メチルペンチルオキシエチル基、２−メチルペンチルオキシエチル基、１−メチルペンチルオキシエチル基、３，３−ジメチルブチルオキシエチル基、２，２−ジメチルブチルオキシエチル基、１，１−ジメチルブチルオキシエチル基、１，２−ジメチルブチルオキシエチル基、１，３−ジメチルブチルオキシエチル基、２，３−ジメチルブチルオキシエチル基、１−エチルブチルオキシエチル基、２−エチルブチルオキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、プロピルオキシプロピル基、イソプロピルオキシプロピル基、ブチルオキシプロピル基、イソブチルオキシプロピル基、ｓｅｃ−ブチルオキシプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシプロピル基、イソペンチルオキシプロピル基、２−メチルブチルオキシプロピル基、３−メチルブチルオキシプロピル基、１−エチルプロピルオキシプロピル基、１，１−ジメチルプロピルオキシプロピル基、１，２−ジメチルプロピルオキシプロピル基、ネオペンチルオキシプロピル基、ヘキシルオキシプロピル基、４−メチルペンチルオキシプロピル基、３−メチルペンチルオキシプロピル基、２−メチルペンチルオキシプロピル基、１−メチルペンチルオキシプロピル基、３，３−ジメチルブチルオキシプロピル基、２，２−ジメチルブチルオキシプロピル基、１，１−ジメチルブチルオキシプロピル基、１，２−ジメチルブチルオキシプロピル基、１，３−ジメチルブチルオキシプロピル基、２，３−ジメチルブチルオキシプロピル基、１−エチルブチルオキシプロピル基、２−エチルブチルオキシプロピル基、メトキシブチル基、エトキシブチル基、プロピルオキシブチル基、イソプロピルオキシブチル基、ブチルオキシブチル基、イソブチルオキシブチル基、ｓｅｃ−ブチルオキシブチル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシブチル基、イソペンチルオキシブチル基、２−メチルブチルオキシブチル基、３−メチルブチルオキシブチル基、１−エチルプロピルオキシブチル基、１，１−ジメチルプロピルオキシブチル基、１，２−ジメチルプロピルオキシブチル基、ネオペンチルオキシブチル基、ヘキシルオキシブチル基、４−メチルペンチルオキシブチル基、３−メチルペンチルオキシブチル基、２−メチルペンチルオキシブチル基、１−メチルペンチルオキシブチル基、３，３−ジメチルブチルオキシブチル基、２，２−ジメチルブチルオキシブチル基、１，１−ジメチルブチルオキシブチル基、１，２−ジメチルブチルオキシブチル基、１，３−ジメチルブチルオキシブチル基、２，３−ジメチルブチルオキシブチル基、１−エチルブチルオキシブチル基、２−エチルブチルオキシブチル基などを挙げることができる。

【0057】

本発明において、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ基」は、チオ基を「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」で置換することによって得られる基を意味する。たとえば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基などを挙げることができる。

【0058】

本発明において、「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルチオ基」は、チオ基を「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基」で置換することによって得られる基を意味する。たとえば、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、シクロオクチルチオ基などを挙げることができる。

【0059】

本発明において、「（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボニル基」は、カルボニル基を「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」で置換することによって得られる基を意味する。たとえば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ｎ−ペンチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、２−メチルブチルカルボニル基、３−メチルブチルカルボニル基、１−エチルプロピルカルボニル基、１，１−ジメチルプロピルカルボニル基、１，２−ジメチルプロピルカルボニル基、ネオペンチルカルボニル基、４−メチルペンチルカルボニル基、３−メチルペンチルカルボニル基、２−メチルペンチルカルボニル基、１−メチルペンチルカルボニル基、３，３−ジメチルブチルカルボニル基、２，２−ジメチルブチルカルボニル基、１，１−ジメチルブチルカルボニル基、１，２−ジメチルブチルカルボニル基、１，３−ジメチルブチルカルボニル基、２，３−ジメチルブチルカルボニル基、１−エチルブチルカルボニル基、２−エチルブチルカルボニル基、ｎ−ヘキシルカルボニル基などを挙げることができる。

【0060】

本発明において、「（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル基」は、カルボニル基を「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基」で置換することによって得られる基を意味する。たとえば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペントキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル基、２−メチルブトキシカルボニル基、３−メチルブトキシカルボニル基、１−エチルプロポキシカルボニル基、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル基、１，２−ジメチルプロポキシカルボニル基、ネオペントキシカルボニル基、４−メチルペントキシカルボニル基、３−メチルペントキシカルボニル基、２−メチルペントキシカルボニル基、１−メチルペントキシカルボニル基、３，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，１−ジメチルブトキシカルボニル基、１，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，３−ジメチルブトキシカルボニル基、１−エチルブトキシカルボニル基、２−エチルブトキシカルボニル基、ｎ−ヘキソキシカルボニルなどを挙げることができる。

【0061】

本発明において、「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルオキシ基」は、オキシ基を「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基」で置換することによって得られる基を意味する。たとえば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基などを挙げることができる。

【0062】

本発明において、「モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基」は、アミノ基を「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」で置換することによって得られる基を意味する。たとえば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基などを挙げることができる。

【0063】

本発明において、「ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基」は、アミノ基を２個の同一または異なる「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」で置換することによって得られる基を意味する。たとえば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基などを挙げることができる。

【0064】

本発明において、「（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノカルボニル基」は、カルボニル基を「（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基」で置換することによって得られる基を意味する。たとえば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル基、イソブチルアミノカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノカルボニル基、ヘキシルアミノカルボニル基などを挙げることができる。

【0065】

本発明において、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル基」は、スルホニル基を「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」で置換することによって得られる基を意味する。たとえば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基などを挙げることができる。

【0066】

本発明において、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノスルホニル基」は、スルホニル基を「モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基」で置換することによって得られる基を意味する。たとえば、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、イソプロピルアミノスルホニル基、ブチルアミノスルホニル基、イソブチルアミノスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルアミノスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル基、ペンチルアミノスルホニル基、ヘキシルアミノスルホニル基などを挙げることができる。

【0067】

本発明において「（ヒドロキシカルボニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基」は、「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基」を任意の位置で「ヒドロキシカルボニル基」で置換することによって得られる基を意味する。たとえば、ヒドロキシカルボニルメチル基、（１−ヒドロキシカルボニル）エチル基、（２−ヒドロキシカルボニル）エチル基、（３−ヒドロキシカルボニル）プロピル基、（２−ヒドロキシカルボニル）プロピル基、（１−ヒドロキシカルボニル）プロピル基、（１−ヒドロキシカルボニル）（１−メチル）エチル基などを挙げることができる。

【0068】

本発明において、「（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基」は、「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基」を任意の位置で「（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル基」で置換することによって得られる基を意味する。たとえば、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、（３−メトキシカルボニル）プロピル基、（２−メトキシカルボニル）プロピル基、（１−メトキシカルボニル）プロピル基、（１−メトキシカルボニル）（１−メチル）エチル基、エトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基、（３−エトキシカルボニル）プロピル基、（２−エトキシカルボニル）プロピル基、（１−エトキシカルボニル）プロピル基、（１−エトキシカルボニル）（１−メチル）エチル基などを挙げることができる。

【0069】

本発明において「（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）スルホニル（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基」は、「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基」を任意の位置で「（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）スルホニル基」で置換することによって得られる基を意味する。たとえば、メチルスルホニルメチル基、メチルスルホニルエチル基、（３−メチルスルホニル）プロピル基、（２−メチルスルホニル）プロピル基、（１−メチルスルホニル）プロピル基、（１−メチルスルホニル）（１−メチル）エチル基、エチルスルホニルメチル基、エチルスルホニルエチル基、（３−エチルスルホニル）プロピル基、（２−エチルスルホニル）プロピル基、（１−エチルスルホニル）プロピル基、（１−エチルスルホニル）（１−メチル）エチル基などを挙げることができる。

【0070】

本発明において、「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基」は、６個〜１０個の炭素を有する芳香族炭化水素基を意味する。たとえば、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基、アズレニル基などを挙げることができる。

【0071】

本発明において、「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールオキシ基」は、オキシ基を「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基」で置換することによって得られる基を意味する。たとえば、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基、インデニルオキシ基、テトラヒドロナフチルオキシ基、インダニルオキシ基、アズレニルオキシ基などを挙げることができる。

【0072】

本発明において、「（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基」は、「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基」を「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基」で置換することによって得られる基を意味する。たとえば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基などを挙げることができる。

【0073】

本発明において、「５員〜１０員のヘテロアリール基」は、芳香族性を有する５員〜１０員の単環式または二環式の複素環基を意味する。ここで、この複素環基は、酸素、硫黄、および窒素から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する。二環式の芳香族複素環基の場合、一方の環が芳香族環または芳香族複素環であれば、もう一方の環は非芳香族環であってもよい。このような芳香族複素環基では、所定の数の構成元素を有する環が形成でき化学的に安定に存在できる限り、各ヘテロ原子の数とその組み合わせは特に限定されない。このような「５員〜１０員のヘテロアリール基」としては、たとえば、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、フリル基、チエニル基、ピロール基、ピラゾリル基、１，３−ジオキサインダニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、クロマニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ピラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロイソベンゾフリル基、ジヒドロキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、ジヒドロプテリジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾジオキサゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾトリアゾリル基、プテリジニル基、プリニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、テトラゾリル基などを挙げることができる。

【0074】

本発明において、「（５員〜１０員のヘテロアリール）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基」は、「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基」を「５員〜１０員のヘテロアリール基」で置換することによって得られる基を意味する。たとえば、ピリジルメチル基、チエニルメチル基、チアゾリルメチル基、ベンゾチアゾリルメチル基、ベンゾチオフェニルメチル基などを挙げることができる。

【0075】

本発明において、「３員〜８員のヘテロシクロアルキル基」は、３員〜８員の脂肪族複素環基であり、飽和していてもよいし部分的に不飽和であってもよい。ここで、この環は、酸素、硫黄、および窒素から選択される、１個〜４個のヘテロ原子を含む。たとえば、ピペリジル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基、モルホリル基などを挙げることができる。

【0076】

本発明において、「（３員〜８員のヘテロシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基」は、「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基」を「３員〜８員のヘテロシクロアルキル基」で置換することによって得られる基を意味する。たとえば、ピペリジルメチル基、テトラヒドロフラニルメチル基、テトラヒドロピラニルメチル基、テトラヒドロチエニルメチル基、モルホリノエチル基、オキセタン−３−イルメチル基などを挙げることができる。

【0077】

本発明において、「スピロヘテロアルキル基」は、１個〜４個の炭素原子が酸素、硫黄、および窒素から選択される１個〜４個のヘテロ原子で置き換えられたスピロアルキル基を意味する。「Ｃ_６〜Ｃ_９スピロヘテロアルキル基」は、６個〜９個の炭素を有するスピロアルキル基を意味する。たとえば、４−オキサスピロ［２．４］ヘプタニル基、４−オキサスピロ［２．５］オクタニル基などを挙げることができる。

【0078】

本発明において、「（Ｃ_５〜Ｃ_９ビシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基」は、「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基」を任意の位置で「Ｃ_５〜Ｃ_９ビシクロアルキル基」で置換することによって得られる基を意味する。たとえば、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル基、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルメチル基、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルエチル基、ビシクロ［２．２．０］ヘキサニルメチル基、ビシクロ［２．２．０］ヘキサニルエチル基、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニルメチル基、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニルエチル基、ビシクロ［３．２．０］ヘプタニルメチル基、ビシクロ［３．２．０］ヘプタニルエチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルメチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルエチル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルメチル基、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルメチル基、オクタヒドロペンタレニルメチル基、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル基、ビシクロ［３．２．１］オクタニルメチル基、ビシクロ［４．２．０］オクタニルメチル基、ビシクロ［４．１．１］オクタニルメチル基、ビシクロ［５．１．０］オクタニルメチル基、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニルメチル基、ビシクロ［３．２．２］ノナニルメチル基、ビシクロ［３．３．１］ノナニルメチル基、ビシクロ［４．２．１］ノナニルメチル基、ビシクロ［５．２．０］ノナニルメチル基などを挙げることができる。

【0079】

本発明において、「ヘテロビシクロアルキル基」は、１個〜４個の炭素原子が酸素、硫黄、および窒素から選択される１個〜４個のヘテロ原子で置き換えられたビシクロアルキル基を意味する。「Ｃ_６〜Ｃ_９ヘテロビシクロアルキル基」は６個〜９個の炭素を有するヘテロビシクロアルキル基を意味する。たとえば、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル基などを挙げることができる。

【0080】

本発明において、「（Ｃ_６〜Ｃ_９ヘテロビシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基」は、「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基」を任意の位置で「Ｃ_６〜Ｃ_９ヘテロビシクロアルキル基」で置換することによって得られる基を意味する。たとえば、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニルメチル基、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニルエチル基などを挙げることができる。

【0081】

本発明において、「０個、１個、２個、または３個のＲ^ａ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基」について、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基が複数のＲ^ａ基で置換される場合、各Ｒ^ａ基は独立して選択可能であり、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基は同一のＲ^ａ基で置換されていてもよいし、異なるＲ^ａ基で置換されていてもよい。また、「０個、１個、２個、または３個のＲ^ｂ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基」などのその他の表現も同様の状態を意味する。

【0082】

本発明は、式（Ｉ）：

【0083】

【化5】

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【0084】

で表される化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。

【0085】

式（Ｉ）において、Ｒ^１は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；０個、１個、２個、または３個のＲ^ａ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基；および０個、１個、２個、または３個のＲ^ａ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基から選択され；
ここで、Ｒ^ａ基は独立して、Ｆ；Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＨ_２；−ＣＯ_２Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；−ＣＦ_３；およびオキソ基から選択される。

【0086】

Ｒ^１の「０個、１個、２個、または３個のＲ^ａ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基」は、０個、１個、２個、または３個のＲ^ａ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキル基であることが好ましく、トリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基であることがより好ましい。

【0087】

Ｒ^１の「０個、１個、２個、または３個のＲ^ａ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基」は、０個、１個、２個、または３個のＲ^ａ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_４シクロアルキル基であることが好ましく、０個、１個、２個、または３個のＲ^ａ基で置換されたシクロプロピル基であることがより好ましい。

【0088】

一般的に、Ｒ^１は、Ｃｌ；０個、１個、２個、または３個のＲ^ａ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキル基；または０個、１個、２個、または３個のＲ^ａ基で置換されたシクロプロピル基であることが好ましく、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、またはＣｌであることがより好ましい。

【0089】

式（Ｉ）において、Ｙは、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_９ビシクロアルキル基、またはＣ_６〜Ｃ_９スピロアルキル基であり、これらはすべて１個のＲ^２基、０個または１個のＲ^６基、および０個、１個、２個、または３個のＲ^７基で置換されており；
ここで、Ｒ^２は、−ＯＨ；−ＣＯ_２Ｈ；−ＳＯ_３Ｈ；−ＣＯＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨ_２；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｃ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｃ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノカルボニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｃ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｃ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミノスルホニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｃ基で置換された（ヒドロキシカルボニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｃ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｃ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）スルホニル（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；および０個、１個、２個、または３個のＲ^ｃ基で置換された（Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基から選択され；
Ｒ^６およびＲ^７は独立して、Ｈ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ_２；−ＣＮ；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｂ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基；および０個、１個、２個、または３個のＲ^ｂ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基から選択され；
ここで、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃ基は独立して、Ｆ；Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＨ_２；−ＣＯ_２Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；−ＣＦ_３；およびオキソ基から選択される。

【0090】

Ｙの「Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_９ビシクロアルキル基、またはＣ_６〜Ｃ_９スピロアルキル基であり、これらはすべて１個のＲ^２基、０個または１個のＲ^６基、および０個、１個、２個、または３個のＲ^７基で置換されており」については、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、または式（ＩＩ−ｄ）で表される基であることが好ましい：

【0091】

【化6】

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【0092】

（式中、ｋは０、１、または２であり；ｎは１、２、または３である）。

【0093】

式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、または式（ＩＩ−ｄ）で表される基である場合、Ｙは式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｃ）、または式（ＩＩ−ｄ）で表される基であることが好ましく；式（ＩＩ−ａ）または式（ＩＩ−ｄ）で表される基であることがより好ましい。

【0094】

式（ＩＩ−ｄ）で表される基の変数ｎは２であることが好ましい。

【0095】

Ｙに含まれるＲ^２は、−ＣＯ_２Ｈ；−ＳＯ_３Ｈ；−ＣＯＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨ_２；０個または１個のＲ^ｃ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル）アミノカルボニル基；０個または１個のＲ^ｃ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_２アルキルスルホニル基；０個または１個のＲ^ｃ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_２アルキルアミノスルホニル基；あるいは０個、１個、２個、または３個のＲ^ｃ基で置換された（ヒドロキシカルボニル）（Ｃ₁〜Ｃ_３アルキル）基であることが好ましく、−ＣＯ_２Ｈ；あるいは０個、１個、または２個のＲ^ｃ基で置換されたヒドロキシカルボニルメチル基であることがより好ましい。

【0096】

Ｙに含まれるＲ^６は、Ｈ；またはＲ^ｂを含まないＣ_１〜Ｃ_４アルキル基であることが好ましく、Ｈ、メチル基、またはエチル基であることがより好ましい。

【0097】

Ｙに含まれるＲ⁷は、Ｈ；またはＲ^ｂを含まないＣ_１〜Ｃ_２アルキル基であることが好ましく、Ｈまたはメチル基であることがより好ましい。

【0098】

式（Ｉ）において、Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、‐ＣＨ_３、および−ＣＦ_３から選択される。Ｒ^３はＨであることが好ましい。

【0099】

式（Ｉ）において、Ｒ^４は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換された（Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換された（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）（Ｃ_２〜Ｃ_４アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換された（５員〜１０員のヘテロアリール）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルケニル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルケニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された３員〜８員のヘテロシクロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（３員〜８員のヘテロシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９スピロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_９スピロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９スピロヘテロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_５〜Ｃ_９ビシクロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_５〜Ｃ_９ビシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９ヘテロビシクロアルキル基；ならびに０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_９ヘテロビシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基から選択され；
ここで、Ｒ^ｅは独立して、Ｆ；Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＨ_２；−ＣＯ_２Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；−ＣＦ_３；およびオキソ基から選択され；
Ｒ^ｆは、独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＣＯ_２Ｈ；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルオキシ基；−ＳＨ；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルチオ基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルチオ基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノカルボニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換された３員〜８員のヘテロシクロアルキル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル基；−ＮＨ_２；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたモノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；および０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基から選択され；
ここで、Ｒ^ｋは独立して、Ｆ；Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＨ_２；−ＣＯ_２Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；−ＣＦ_３；およびオキソ基から選択され；
Ｒ^ｇは独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基；−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ_２；−ＮＯ_２；−ＣＯ_２Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；−ＣＦ_３；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｌ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキレン基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｌ基で置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニレン基；ならびにオキソ基から選択され；
ここで、Ｒ^ｌは独立して、Ｆ；Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＨ_２；−ＣＯ_２Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；−ＣＦ_３；およびオキソ基から選択される。

【0100】

Ｒ^４の「０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基」は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキル基であることが好ましく、ｔｅｒｔ−ブチルメチル基または３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル基であることがより好ましい。

【0101】

Ｒ^４の「０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換された（Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基」は、（Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基に３個〜６個の炭素を有するものであることが好ましく、３−メチル−２−ブテン−１−イル基であることがより好ましい。

【0102】

Ｒ^４の「０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換された（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基」は、（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基に４個〜８個の炭素を有するものであることが好ましく、４，４−ジメチル−２−ペンチン−１−イル基であることがより好ましい。

【0103】

Ｒ^４の「０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）（Ｃ_２〜Ｃ_４アルキル）基」は、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）（Ｃ_２〜Ｃ_４アルキル）基に３個〜７個の炭素を有するものであることが好ましく、０個、１個、２個、または３個のアルキル基で置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルコキシエチル基であることがより好ましく、２，２−ジメチル−２−メトキシエチル基または２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル基であることがさらに好ましい。

【0104】

Ｒ^４の「０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基」は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換されたベンジル基であることが好ましく；ＦおよびＣｌから選択される１個、２個、または３個の基で置換されたベンジル基、あるいは非置換のベンジル基であることがより好ましく；４−フルオロベンジル基、３，５−ジフルオロベンジル基、または４−（トリフルオロメチル）ベンジル基であることがさらに好ましい。

【0105】

Ｒ^４の「０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換された（５員〜１０員のヘテロアリール）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基」は、ピリジルメチル基、チエニルメチル基、チアゾリルメチル基、またはフラニルメチル基であることが好ましい。

【0106】

Ｒ^４の「０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基」は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基であることが好ましく、２，２−ジメチルシクロブチル基または４，４−ジメチルシクロヘキシル基であることがより好ましい。

【0107】

Ｒ^４の「０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基」は、０個、１個、２個、３個、または４個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルメチル基であることが好ましく；（１−フルオロシクロペンチル）メチル基、（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル基、（１−メチルシクロブチル）メチル基、（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル基、（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル基、または（１−メチルシクロプロピル）メチル基であることがより好ましい。

【0108】

Ｒ^４の「０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された３員〜８員のヘテロシクロアルキル基」は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された３員〜６員のヘテロシクロアルキル基であることが好ましい。

【0109】

Ｒ^４の「０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（３員〜８員のヘテロシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基」は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された３員〜６員のヘテロシクロアルキルメチル基であることが好ましく；Ｆ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、および０個、１個、２個、または３個のＲ^ｌ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキレン基から選択される１個、２個、または３個の基で置換されたテトラヒドロフラニルメチル基であることがより好ましい。

【0110】

Ｒ^４の「０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９スピロアルキル基」は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_７〜Ｃ_８スピロアルキル環であることが好ましく；スピロ［２．５］オクタン−１−イル基、スピロ［３．５］ノナン−１−イル基、スピロ［３．３］ヘプタン−１−イル基、またはスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル基であることがより好ましい。

【0111】

Ｒ^４の「０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_９スピロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基」は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_８スピロアルキルメチル基であることが好ましく；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｇ基で置換されたスピロ［２．５］オクタン−６−イルメチル基、あるいは０個、１個、２個、または３個のＲ^ｇ基で置換されたスピロ［２．３］ヘキサン−５−イルメチル基であることがより好ましく；スピロ［２．５］オクタン−６−イルメチル基、（５−フルオロ−スピロ［２．３］ヘキサン）−５−イルメチル基、またはスピロ［２．３］ヘキサン−５−イルメチル基であることがさらに好ましい。

【0112】

Ｒ^４の「０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９スピロヘテロアルキル基」は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_７〜Ｃ_８スピロヘテロアルキル環であることが好ましい。

【0113】

Ｒ^４の「０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_５〜Ｃ_９ビシクロアルキル基」は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_８ビシクロアルキル環であることが好ましく；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｇ基で置換されたビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル基であることがより好ましく；６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル基であることがさらに好ましい。

【0114】

Ｒ^４の「０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_５〜Ｃ_９ビシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基」は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_５〜Ｃ_７ビシクロアルキルメチル基であることが好ましく；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｇ基で置換された（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル基、あるいは０個、１個、２個、または３個のＲ^ｇ基で置換された（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル基であることがより好ましく；（４−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル基または（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル基であることがさらに好ましい。

【0115】

Ｒ^４の「０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_９ヘテロビシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基」は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_７ヘテロビシクロアルキル）メチル基であることが好ましく；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｇ基で置換された（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル基であることがより好ましく；（４−メチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル基または（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル基であることがさらに好ましい。

【0116】

式（Ｉ）において、Ｒ^５は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｉ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_１０アリール基；０個、１個、２個、３個、または４個のＲ^ｉ基で置換された５員〜１０員のヘテロアリール基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｊ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｊ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルケニル基；および０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｊ基で置換された３員〜８員のヘテロシクロアルキル基から選択され；
ここで、Ｒ^ｉは独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＣＯ_２Ｈ；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルオキシ基；−ＳＨ；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルチオ基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルチオ基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノカルボニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換された３員〜８員のヘテロシクロアルキル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル基；−ＮＨ_２；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたモノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；および０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基から選択され；
Ｒ^ｊは独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＮＨ_２；−ＮＯ_２；−ＣＯ_２Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；−ＣＦ_３；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｌ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキレン基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｌ基で置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニレン基；ならびにオキソ基から選択され；
ここで、Ｒ^ｊがＣ_１〜Ｃ_６アルキレン基またはＣ_２〜Ｃ_６アルケニレン基の二価の基である場合、各基はＲ^５に含まれる原子と結合しているということであり；この場合、これらの二価の基の各々の２個の結合点は、Ｒ^５に含まれる同一の原子または２個の異なる原子と形成され；
ここで、Ｒ^ｋおよびＲ^ｌは独立して、Ｆ；Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＨ_２；−ＣＯ_２Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；−ＣＦ_３；およびオキソ基から選択される。

【0117】

Ｒ^５の「０個、１個、２個、３個、または４個のＲ^ｉ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_１０アリール基」は、−ＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＦ_２Ｈ、メチル基、シクロプロピル基、およびメトキシ基から選択される２個〜４個の基で置換されたフェニル基であることが好ましく；２，６−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル基、２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、または２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル基であることがより好ましい。

【0118】

Ｒ^５の「０個、１個、２個、３個、または４個のＲ^ｉ基で置換された５員〜１０員のヘテロアリール基」は、−ＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、メチル基、およびメトキシ基から選択される２個〜３個の基で置換されたピリジル基であることが好ましく；３，５−ジクロロピリジン−４−イル基、３−クロロ−５−メトキシピリジン−４−イル基、３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル基、または２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−イル基であることがより好ましい。

【0119】

一般的に、Ｒ^５は、２個、３個、または４個のＲ^ｉ基で置換されていてもよいフェニル基、あるいは２個または３個のＲ^ｉ基で置換されていてもよい６員のヘテロアリール基であることが好ましい。

【0120】

式（Ｉ）において、Ｒ^８とＲ^９は独立して、Ｈ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ_２；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｈ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキル基；および０個、１個、２個、または３個のＲ^ｈ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基から選択されるか；Ｒ^８とＲ^９は共にオキソ基またはチオキソ基を形成し；
ここで、Ｒ^ｈは独立して、Ｆ；Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＨ_２；−ＣＯ_２Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；−ＣＦ_３；およびオキソ基から選択される。

【0121】

Ｒ^８およびＲ^９の「０個、１個、２個、または３個のＲ^ｈ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキル基」は、０個、１個、２個、または３個のＲ^ｈ基で置換されたメチル基であることが好ましい。

【0122】

Ｒ^８およびＲ^９の「０個、１個、２個、または３個のＲ^ｈ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基」は、０個、１個、２個、または３個のＲ^ｈ基で置換されたメトキシ基であることが好ましい。

【0123】

一般的に、Ｒ^８とＲ^９は、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、またはオキソ基であることが好ましく、Ｈまたはオキソ基であることがより好ましい。

【0124】

式（Ｉ）において、Ｒ^１２はＨであるか；Ｒ^４とＲ^１２が共に−ＣＲ^ｍＲ^ｍ−ＣＲ^１３Ｒ^１４−ＣＲ^ｍＲ^ｍ−または−ＣＲ^１３Ｒ^１４−ＣＲ^ｍＲ^ｍ−ＣＲ^ｍＲ^ｍ−となってピロリジン環を形成する。

【0125】

Ｒ^１３はＨ；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_１０アリール基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_１０アリールオキシ基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換された（Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換された（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）（Ｃ_２〜Ｃ_４アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換された（５員〜１０員のヘテロアリール）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個の基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルケニル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルケニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された３員〜８員のヘテロシクロアルキル基、および０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（３員〜８員のヘテロシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９スピロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_９スピロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９スピロヘテロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９ビシクロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_５〜Ｃ_９ビシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９ヘテロビシクロアルキル基；ならびに０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_９ヘテロビシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基から選択され；
Ｒ^１４はＨ、および０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基から独立して選択されるか；Ｒ^１３とＲ^１４が共に、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルカン環；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルケン環；あるいは０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された３員〜８員のヘテロシクロアルカン環を形成し；
Ｒ^ｍは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、および−ＣＦ_３から選択され；
ここで、Ｒ^ｇは独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＮＨ_２；−ＮＯ_２；−ＣＯ_２Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；−ＣＦ_３；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｌ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキレン基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｌ基で置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニレン基；ならびにオキソ基から選択され；
Ｒ^ｆは独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＣＯ_２Ｈ；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_２〜Ｃ_６アルキニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルオキシ基；−ＳＨ；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルチオ基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルチオ基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）カルボニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノカルボニル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換された３員〜８員のヘテロシクロアルキル基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル基；−ＮＨ_２；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたモノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；および０個、１個、２個、または３個のＲ^ｋ基で置換されたジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基から選択され；
Ｒ^ｅおよびＲ^ｋは独立して、Ｆ；Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＨ_２；−ＣＯ_２Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基；モノ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ基；−ＣＦ_３；およびオキソ基から選択される。

【0126】

Ｒ^１２はＨであるか；Ｒ^４とＲ^１２が共に−ＣＨ_２−ＣＲ^１３Ｒ^１４−ＣＨ_２−となってピロリジン環を形成することが好ましく、Ｒ^１２がＨであることがより好ましい。

【0127】

Ｒ^１３はＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールオキシ基、（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルケニル基であることが好ましい。

【0128】

Ｒ^１４はＨまたはＣＨ_３であるか；Ｒ^１３とＲ^１４が共にＣ_３〜Ｃ_８シクロアルカン環またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルケン環を形成することが好ましい。式（Ｉ）において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｙ、ｎ、ｋ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｉ、Ｒ^ｊ、Ｒ^ｋ、Ｒ^ｌ、Ｒ^ｍの組み合わせは、以上に記載したそれぞれに対応する好ましい要素の組み合わせであることが好ましく；より好ましいものとして以上に記載した要素の組み合わせであることがより好ましい。

【0129】

別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^１は０個、１個、２個、または３個のＲ^ａ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である。

【0130】

別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^１は０個、１個、２個、または３個のＲ^ａ基で置換されたＣ_１アルキル基である。

【0131】

別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^１はＣＦ_３である。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^２はＣＯ_２Ｈである。

【0132】

別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｙは式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、および式（ＩＩ−ｄ）から選択される：

【0133】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、ｋは０、１、または２であり；ｎは１、２、または３である）。

【0134】

別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｙは式（ＩＩ−ａ）および式（ＩＩ−ｄ）から選択される：

【0135】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、ｋは０、１、または２であり；ｎは１、２、または３である）。

【0136】

別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｙは式（ＩＩ−ａ）および式（ＩＩ−ｄ）から選択される：

【0137】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、ｋは０であり；ｎは２である）。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｙは

【0138】

【化10】

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である。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｙは

【0139】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0140】

別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、
Ｒ^６はＦ；−ＯＨ；−ＮＨ_２；−ＣＮ；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｂ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基；および０個、１個、２個、または３個のＲ^ｂ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基から選択される。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^６は０個、１個、２個、または３個のＲ^ｂ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^６はＣＨ_３である。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、
Ｒ^７は独立して、Ｈ；Ｆ；および０個、１個、２個、または３個のＲ^ｂ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基から選択される。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^７はＨである。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^２は−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、および−ＳＯ_２ＮＨ_２から選択される。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^３はＨである。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、
Ｒ^４は、０個、１個、２個、または３個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９スピロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_９スピロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_５〜Ｃ_９ビシクロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_５〜Ｃ_９ビシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；および０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_９ヘテロビシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基から選択される。

【0141】

別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^４は０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基である。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^４は０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基である。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^４は０個、１個、２個、または３個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基である。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^４は０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_５〜Ｃ_９ビシクロアルキル基である。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^４は０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基である。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^４は０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９スピロアルキル基である。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^４は０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_９スピロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基である。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^４は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_５〜Ｃ_９ビシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基である。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、
Ｒ^４は０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_９ヘテロビシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基である。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^８およびＲ^９は独立してＨおよびＦから選択される。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^８とＲ^９は共にオキソ基を形成する。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^５は０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｉ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_１０アリール基である。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^５は０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｉ基で置換されたフェニル基である。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^５は０個、１個、２個、３個、または４個のＲ^ｉ基で置換された５員〜１０員のヘテロアリール基である。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^５は０個、１個、２個、３個、または４個のＲ^ｉ基で置換された６員のヘテロアリール基である。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^５は０個、１個、２個、３個、または４個のＲ^ｉ基で置換されたピリジル基である。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^１２はＨである。
別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^４とＲ^１２は共に−ＣＨ_２−ＣＲ^１３Ｒ^１４−ＣＨ_２−となってピロリジン環を形成する。

【0142】

別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^１４はＨおよびＣＨ_３から選択される。別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^１３とＲ^１４は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルカン環；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルケン環；あるいは０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された３員〜８員のヘテロシクロアルカン環を共に形成する。

【0143】

別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^１３は、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_１０アリール基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_１０アリールオキシ基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換された（Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換された（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｅ基で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）（Ｃ_２〜Ｃ_４アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｆ基で置換された（５員〜１０員のヘテロアリール）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_３〜Ｃ_８シクロアルケニル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルケニル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された３員〜８員のヘテロシクロアルキル基、および０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（３員〜８員のヘテロシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９スピロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_９スピロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９スピロヘテロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９ビシクロアルキル基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_５〜Ｃ_９ビシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基；０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換されたＣ_６〜Ｃ_９ヘテロビシクロアルキル基；ならびに０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲ^ｇ基で置換された（Ｃ_６〜Ｃ_９ヘテロビシクロアルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）基から選択される。

【0144】

別の態様では、前述または後述の任意の態様と組み合わせて、Ｒ^ｍはＨである。

【0145】

本発明は式（Ｉ）で表される化合物の医薬的に許容される塩にも関する。たとえば、本発明では、式（Ｉ）で表される化合物が酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によって、ピラゾールアミド誘導体が塩基との塩を形成する場合がある。これらの塩は医薬的に許容されるものである限り特に限定されない。具体的には、酸付加塩としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩などの鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸イオン、１，５−ナフタレンジスルホン酸イオン、ナフタレン−２−スルホン酸イオンなどの有機スルホン酸塩；ならびに酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、フタル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩などの有機カルボン酸塩が挙げられる。塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩などの無機塩基との塩；およびメチルアミン塩、エチルアミン塩、リジン塩、オルニチン塩などの有機塩基との塩が挙げられる。

【0146】

式（Ｉ）で表される化合物の医薬的に許容される多様な塩は、当技術分野の常識に基づいて適切に製造可能である。

【0147】

本発明の式（Ｉ）で表される化合物は異性体を含む場合がある。本発明の式（Ｉ）で表される化合物はこのような異性体を包含する。たとえば、環および縮合環系の異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体およびトランス体）、不斉炭素が存在することによる異性体（Ｒ体およびＳ体、α体およびβ体、エナンチオマー、ならびにジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ体、Ｌ体、ｄ体、ｌ体）、互変異性体、クロマトグラフィー分離によって得られた極性化合物（高極性化合物、低極性化合物）、平衡化合物、回転異性体、これらの化合物の任意の割合の混合物、ラセミ混合物等を挙げることができる。

【0148】

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の多様な重水素化体も包含する。炭素原子に結合した各水素原子は独立して、重水素原子で置き換えられていてもよい。

【0149】

本発明の特定の側面および態様に関して本発明について説明したが、関連分野の既存の技術によって本発明を理解することができる。本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明の均等物を多様に変更または代替することが可能である。また、特許法および規則で許容される範囲で、本記載において引用したすべての刊行物、特許、および特許出願について、それぞれの個々の文書についてその全体の内容が参照によって本明細書に組み込まれると個別に示した場合と同様に、それらの全体の内容が参照によって本明細書に組み込まれる。

【0150】

（一般的な合成方法）
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、基本構造または置換基の種類に基づく性質を利用すると共に公知の様々な合成方法を適用することによって製造可能である。本件では製造技術の観点から、原料および中間体を使用する過程で官能基をその官能基に応じた適切な保護基か容易に官能基に変換できる基で保護することが効果的な場合がある。このような官能基としては、たとえばアミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基などが挙げられる。保護基としては、たとえば「Protecting Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、第３版、１９９９年）」に記載の保護基が挙げられ、反応条件に応じてそれらを適切に選択し使用することができる。これらの方法では、保護基を導入した後に必要に応じて保護基を除去するか目的の基に変換することによって反応を実施し目的の化合物を得る。

【0151】

本発明の式（Ｉ）で表される化合物のうち、化合物（Ｉ−１）は、たとえば以下の方法によって調製可能である：

【0152】

【化12】

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【0153】

（式中、Ｒ^８およびＲ^９は独立して、Ｈ；Ｆ；ヒドロキシル基；アミノ基；０個、１個、２個、または３個のＲ^ｈ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキル基；あるいは０個、１個、２個、または３個のＲ^ｈ基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基であるか；Ｒ^８とＲ^９は共にオキソ基またはチオキソ基を形成する。その他の記号については上記と同義である。）

【0154】

（工程１）
本工程は化合物（１）またはその反応性誘導体を化合物（２）と反応させることによって化合物（Ｉ−１）を製造する方法である。

【0155】

化合物（１）の反応性誘導体はカルボキシル基の反応性誘導体を意味し、たとえば、酸塩化物、アジ化アシル、混合酸無水物、対称酸無水物、活性化アミド、活性化エステルなどが挙げられる。これらの反応性誘導体は、使用するカルボン酸の種類に応じて任意に選択可能である。

【0156】

本反応は、文献（たとえば「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫ら著、丸善株式会社、１９８３年；Comprehensive Organic Synthesis（総合有機合成）第６巻（Pergamon Press、１９９１年）など）に記載の方法、それらと同等の方法、またはこれらの方法と従来の方法の組み合わせにより、一般的なアミド形成反応に従って実施可能である。すなわち、本反応は当業者に周知の縮合剤を使用するか、当業者に周知であるエステル活性化法、混合酸無水物法、酸塩化物法、カルボジイミド法などによって実施可能である。このようなアミド形成反応に用いる試薬としては、たとえば、塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ヨウ化１−メチル−２−ブロモピリジニウム、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、塩化ジフェニルホスホリル、ジフェニルホスホリルアジド、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル、シュウ酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、六フッ化リン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム、六フッ化リン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、四フッ化ホウ酸２−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、四フッ化ホウ酸Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、六フッ化リン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、または六フッ化リン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムなどが挙げられる。これらの中でも特に、たとえば塩化チオニル、塩化オキサリル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、または六フッ化リン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムなどが好ましい。アミド形成反応では上記のアミド形成剤と共に塩基および／または縮合剤を用いてもよい。

【0157】

使用する縮合剤の量は厳密には限定されないが、一般的には化合物（１）１当量に対し０．１当量〜１００当量であり、０．１当量〜１０当量であることが好ましい。

【0158】

使用する塩基としては、たとえば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５.４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンなどの脂肪族第三級アミン；ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、またはイソキノリンなどの芳香族アミンなどが挙げられる。これらの中でも特に脂肪族第三級アミンなどが好ましく、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが特に好ましい。

【0159】

使用する塩基の量は使用する化合物、溶媒の種類、およびその他の反応条件に応じて異なるが、一般的には化合物（１）１当量に対し０．１当量〜１００当量であり、１当量〜５当量であることが好ましい。

【0160】

使用する縮合剤としては、たとえば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどが挙げられる。

【0161】

使用する化合物（２）の量は使用する化合物、溶媒の種類、およびその他の反応条件に応じて異なるが、一般的には化合物（１）またはその反応性誘導体１当量に対し１当量〜１０当量であり、１当量〜３当量であることが好ましい。

【0162】

一般的に反応は不活性な溶媒中で実施される。不活性な溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、ピリジンなど、またはそれらの混合物が挙げられる。
反応時間は一般的に０．５時間〜９６時間であり、１時間〜２４時間が好ましい。

【0163】

反応温度は一般的に０℃〜溶媒の沸点の温度であり、室温〜８０℃が好ましい。

【0164】

本反応に使用する塩基、アミド形成試薬、および縮合剤は、それらの１個以上を組み合わせて使用することができる。

【0165】

このような方法で得た化合物（Ｉ−１）を当業者に周知の分離精製方法（たとえば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなど；「一般的な合成方法」の範疇で、「当業者に周知の分離精製方法」という用語は、特に別段の指定がない限り同義である）で分離精製することができる。

【0166】

本発明の式（Ｉ）で表されるすべての化合物のうち、化合物（Ｉ−２）および（Ｉ−３）は、たとえば以下の方法で製造可能である：

【0167】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

【0168】

（式中、他の記号については上記と同義である）。

【0169】

（工程２）
本工程は化合物（１）またはその反応性誘導体を化合物（３）と反応させることによって化合物（Ｉ−２）を製造する方法である。

【0170】

本工程における反応は、工程１と同じ方法、それと同等の方法、またはこれらの方法と従来の方法の組み合わせによって実施可能である。

【0171】

このようにして得た化合物（Ｉ−２）を当業者に周知の分離精製方法で分離精製して次の工程に供してもよいし、分離精製せずに次の工程に供してもよい。

【0172】

（工程３）
本工程は化合物（Ｉ−２）を酸化反応に供することによって化合物（Ｉ−３）を製造する方法である。

【0173】

本工程は当業者に周知の方法に従って実施可能である。たとえば、ＰＣＣ酸化、スワーン酸化、ＭｎＯ_２酸化、およびデス・マーチン酸化などが挙げられる。

【0174】

たとえばデス・マーチン酸化は、デス・マーチン試薬を用いて溶媒の非存在下または反応に不活性な溶媒中で実施可能である。

【0175】

使用するデス・マーチン試薬の量は一般的に化合物（Ｉ−２）１当量に対し１当量〜１０当量であり、１当量〜４当量であることが好ましい。

【0176】

一般的に本工程の反応は不活性な溶媒中で実施される。不活性な溶媒としては、たとえば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなど；またはそれらの混合物が挙げられる。
反応時間は一般的に０．５時間〜９６時間であり、１時間〜２４時間であることが好ましい。

【0177】

反応温度は一般的に−７８℃〜溶媒の沸点の温度であり、−２０℃〜室温が好ましい。

【0178】

このようにして得た化合物（Ｉ−３）を当業者に周知の分離精製方法によって分離精製してもよい。

【0179】

反応性物質が第一の工程、第二の工程および第三の工程での反応に関与しないカルボキシル基を有する場合、そのカルボキシル基を保護基であらかじめ保護し、後で反応が完了してから除去することが好ましい。このような保護基および除去条件の選択は、前述の「Protecting Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）（第３版、１９９９年）」の方法を参照して行うことができる。

【0180】

本発明の式（Ｉ）で表される化合物のうち、化合物（Ｉ−３）は、たとえば以下の方法によって調製可能である。

【0181】

また、本発明の化合物の調製に使用する化合物（１）のうち、Ｒ^３がＨである化合物（１）は、たとえば以下の方法によって調製可能である：

【0182】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

【0183】

（式中、Ｒ^ｐｒｏは保護基であり、その他の記号については上記と同義である。）

【0184】

式（ａ）で表される化合物は当業者に周知の方法に従って合成可能である。

【0185】

式（ｃ）で表される化合物は当業者に周知の方法に従って合成可能である。

【0186】

（工程Ａ）
本工程は化合物（ａ）を溶媒の存在下または非存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることによって化合物（ｂ）を製造する方法である。

【0187】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタールなどを使用してもよい。

【0188】

使用するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの量は一般的に化合物（ａ）１当量に対し１当量〜１０当量である。

【0189】

使用する反応溶媒は反応に不活性である限り特に限定されない。具体的には、たとえばメタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物が挙げられる。

【0190】

反応時間は一般的に０．５時間〜９６時間であり、１時間〜２４時間であることが好ましい。

【0191】

反応温度は一般的に０℃〜溶媒の沸点の温度であり、室温〜１６０℃が好ましい。

【0192】

このようにして得た化合物（ｂ）を当業者に周知の分離精製手段で分離精製して次の工程に供してもよいし、分離精製せずに次の工程に供してもよい。

【0193】

（工程Ｂ）
本工程は化合物（ｂ）をヒドラジノ基を有する式（ｃ）の化合物と反応させることによって化合物（ｄ）を製造する方法である。

【0194】

使用する化合物（ｃ）の量は一般的に化合物（ｂ）１当量に対し０．５当量〜１０当量であり、０．７当量〜３当量であることが好ましい。

【0195】

本工程では、化合物（ｃ）が塩である場合、中和のために塩基を用いる必要がある。このような塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。使用する塩基の量は一般的に化合物（ｃ）１当量に対し１当量〜３当量である。

【0196】

使用する反応溶媒は反応に不活性である限り特に限定されない。具体的には、たとえばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、またはそれらの混合物が挙げられる。
反応時間は一般的に０．５時間〜９６時間であり、１時間〜２４時間であることが好ましい。

【0197】

反応温度は一般的に０℃〜溶媒の沸点の温度であり、室温〜１００℃が好ましい。

【0198】

このようにして得た化合物（ｄ）を当業者に周知の分離精製手段で分離精製して次の工程に供してもよいし、分離精製せずに次の工程に供してもよい。

【0199】

（工程Ｃ）
本工程は、化合物（ｄ）の保護基Ｒ^ｐｒｏを除去することによって化合物（１−ａ）を製造する方法である。

【0200】

保護基の除去は、前述の「Protecting Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）（第３版、１９９９年）に記載の方法、それと同等の方法、またはこれらの方法と従来の方法の組み合わせによって実施可能である。たとえば、保護基がベンジル基である場合、水素とパラジウム触媒などを用いる触媒還元法によってベンジル基を除去することができる。

【0201】

このようにして得た化合物（１−ａ）を当業者に周知の分離精製方法で分離精製して次の工程に供してもよいし、分離精製せずに次の工程に供してもよい。

【0202】

本発明の化合物の調製に使用する化合物（２）のうち、Ｒ^８およびＲ^９がいずれもＨである化合物（２−ａ）は、たとえば以下の方法によって調製可能である：

【0203】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【0204】

（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１はそれぞれ独立してＨ、またはＲ^４の炭化水素分子鎖よりも炭素原子が１個少ない基であるか；Ｒ^１０およびＲ^１１は共に低級シクロアルキルまたは低級シクロアルケニル基を形成する。その他の記号については上記と同義である）。

【0205】

式（ｆ）で表される化合物は当業者に周知の方法に従って合成可能である。

【0206】

（工程Ｄ）
本工程は有機リチウム化合物（ｅ）を酸化エチレン（ｆ）と反応させることによって化合物（ｇ）を製造する方法である。

【0207】

使用する酸化エチレン（ｆ）の量は一般的に化合物（ｅ）１当量に対し０．１当量〜１０当量であり、０．５当量〜３当量であることが好ましい。

【0208】

使用する反応溶媒は反応に不活性である限り特に限定されず、例としてはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。
反応時間は一般的に０．５時間〜４８時間であり、１時間〜２４時間であることが好ましい。

【0209】

反応温度は一般的に−７８℃〜溶媒の沸点の温度であり、−７８℃〜室温が好ましい。

【0210】

このようにして得た化合物（ｇ）を当業者に周知の分離精製方法で分離精製して次の工程に供してもよいし、分離精製せずに次の工程に供してもよい。

【0211】

（工程Ｅ）
本工程は化合物（ｇ）をジフェニルホスホリルアジドと反応させることによって化合物（ｈ）を製造する方法である。

【0212】

本工程の反応は、工程１６と同じ方法、それと同等の方法、またはこれらの方法と従来の方法の組み合わせによって実施可能である。

【0213】

このようにして得た化合物（ｈ）を当業者に周知の分離精製方法で分離精製して次の工程に供してもよいし、分離精製せずに次の工程に供してもよい。

【0214】

（工程Ｆ）
本工程は化合物（ｈ）をアジド基の還元反応に供することによって化合物（ｉ）を製造する方法である。

【0215】

本工程は当業者に周知の方法に従って実施可能である。このような方法としては、たとえば、ホスフィンを用いた還元法；Ｈとパラジウム触媒などを用いた触媒還元法；水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元法などが挙げられる。

【0216】

たとえば、ホスフィンを用いた還元法は、トリフェニルホスフィンと水を用いて反応に不活性な溶媒中で実施可能である。具体的には、溶媒の例としてはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、水など；またはそれらの混合物などが挙げられる。

【0217】

使用するトリフェニルホスフィンの量は一般的に化合物（１５）１当量に対し１当量〜１０当量であり、１当量〜４当量であることが好ましい。
反応時間は一般的に０．５時間〜９６時間であり、２時間〜４８時間であることが好ましい。

【0218】

反応温度は一般的に０℃〜溶媒の沸点の温度であり、室温〜溶媒の沸点の温度が好ましい。

【0219】

このようにして得た化合物（ｉ）を当業者に周知の分離精製方法で分離精製して次の工程に供してもよいし、分離精製せずに次の工程に供してもよい。

【0220】

（工程Ｇ）
本工程は化合物（ｉ）を還元剤の存在下で化合物（ｊ）と反応させることによって化合物（２−ａ）を製造する方法である。

【0221】

本工程で使用する化合物（ｉ）の量は一般的に化合物（ｊ）１当量に対し０．５当量〜１０当量であり、０．８当量〜４当量であることが好ましい。

【0222】

使用する還元剤としては、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。

【0223】

使用する還元剤の量は一般的に化合物（ｉ）１当量に対し０．１当量〜１０当量であり、０．３当量〜５当量であることが好ましい。

【0224】

使用する反応溶媒は反応に不活性である限り特に限定されず、例としてはメタノール、エタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。
反応時間は一般的に０．５時間〜４８時間であり、１時間〜２４時間であることが好ましい。
反応温度は一般的に０℃〜溶媒の沸点の温度である。

【0225】

このようにして得た化合物（２−ａ）を当業者に周知の分離精製方法で分離精製して次の工程に供してもよいし、分離精製せずに次の工程に供してもよい。

【0226】

以下の式で表される基：

【0227】

【化16】

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【0228】

（式中、各記号は上記と同義である）はＲ^４に対応する。

【0229】

本発明の化合物の調製に使用する化合物（２）のうち、Ｒ^８およびＲ^９のいずれかがＦであり他方がＨである化合物（２−ｂ）は、たとえば以下の方法によって合成可能である：

【0230】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0231】

（式中、各記号は上記と同義である）。

【0232】

式（ｋ）で表される化合物は当業者に周知の方法に従って合成可能である。

【0233】

（工程Ｈ）
本工程は化合物（ｋ）を亜鉛触媒の存在下でシアン化トリメチルシリルと反応させた後にフッ素化剤と反応させることによって化合物（ｌ）を製造する方法である。

【0234】

使用するシアン化トリメチルシリルの量は一般的に化合物（ｋ）１当量に対し１当量〜１０当量であり、１当量〜５当量であることが好ましい。
使用する亜鉛触媒としては、たとえばヨウ化亜鉛、臭化亜鉛などが挙げられる。

【0235】

使用するフッ素化剤としては、たとえば、三フッ化（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）硫黄、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンなどが挙げられる。

【0236】

使用するフッ素化剤の量は一般的に化合物（ｋ）１当量に対し１当量〜１０当量であり、１当量〜５当量であることが好ましい。

【0237】

使用する反応溶媒は反応に不活性である限り特に限定されず、例としてはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
反応時間は一般的に３０分〜４８時間であり、１時間〜２４時間であることが好ましい。
反応温度は一般的には０℃〜溶媒の沸点の温度である。

【0238】

このようにして得た化合物（ｌ）を当業者に周知の分離精製方法で分離精製して次の工程に供してもよいし、分離精製せずに次の工程に供してもよい。

【0239】

（工程Ｉ）
本工程は化合物（ｌ）をシアノ基の還元反応に供することによって化合物（ｍ）を製造する方法である。

【0240】

使用する還元剤としては、たとえば水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体などが挙げられる。

【0241】

使用する還元剤の量は一般的に化合物（ｌ）１当量に対し１当量〜１０当量である。

【0242】

使用する反応溶媒は反応に不活性である限り特に限定されず、例としてはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテルなどが挙げられる。
反応時間は一般的に１時間〜２４時間である。
反応温度は一般的に０℃〜溶媒の沸点の温度である。

【0243】

このようにして得た化合物（ｍ）を当業者に周知の分離精製方法で分離精製して次の工程に供してもよいし、分離精製せずに次の工程に供してもよい。

【0244】

（工程Ｊ）
本工程は還元剤の存在下で化合物（ｍ）を化合物（ｊ）と反応させることによって化合物（２−ｂ）を製造する方法である。

【0245】

本工程の反応は、工程Ｇと同じ方法、それと同等の方法、またはこれらの方法と従来の方法の組み合わせによって実施可能である。

【0246】

このようにして得た化合物（２−ｂ）を当業者に周知の分離精製方法で分離精製して次の工程に供してもよいし、分離精製せずに次の工程に供してもよい。

【0247】

本発明の化合物の調製に使用する化合物（３）のうち、Ｒ^８とＲ^９のいずれか一方が保護基で保護された水酸基であり他方がＨである化合物（３−Ｐ）は、たとえば以下の方法によって合成可能である：

【0248】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【0249】

（式中、Ｒ^ｐｒｏは保護基である。その他の記号については上記と同義である）。

【0250】

式（ｎ）で表される化合物は当業者に周知の方法に従って合成可能である。

【0251】

（工程Ｋ）
本工程は有機リチウム化合物（ｍ）を（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（ｎ）と反応させることによって化合物（ｏ）を製造する方法である。

【0252】

本工程の反応は、工程Ｄと同じ方法、それと同等の方法、またはこれらの方法と従来の方法の組み合わせによって実施可能である。

【0253】

このようにして得た化合物（ｏ）を当業者に周知の分離精製方法で分離精製して次の工程に供してもよいし、分離精製せずに次の工程に供してもよい。

【0254】

（工程Ｌ）
本工程は化合物（ｏ）のヒドロキシル基に保護基を導入する方法である。保護基の導入は、前述の「Protecting Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）（第３版、１９９９年）に記載の方法、それと同等の方法、またはこれらの方法と従来の方法の組み合わせによって実施可能である。

【0255】

このようにして得た化合物（ｐ）を当業者に周知の分離精製方法で分離精製して次の工程に供してもよいし、分離精製せずに次の工程に供してもよい。

【0256】

（工程Ｍ）
本工程は化合物（ｐ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を除去することによって化合物（ｑ）を製造する方法である。

【0257】

保護基の除去は、前述の「Protecting Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）（第３版、１９９９年）に記載の方法、それと同等の方法、またはこれらの方法と従来の方法の組み合わせによって実施可能であり、たとえばフッ化テトラブチルアンモニウムを用いることができる。

【0258】

このようにして得た化合物（ｑ）を当業者に周知の分離精製方法で分離精製して次の工程に供してもよいし、分離精製せずに次の工程に供してもよい。

【0259】

（工程Ｎ）
本工程は化合物（ｑ）を酸化反応に供することによって化合物（ｒ）を製造する方法である。

【0260】

本工程の反応は、工程３と同じ方法、それと同等の方法、またはこれらの方法と従来の方法の組み合わせによって実施可能である。

【0261】

このようにして得た化合物（ｒ）を当業者に周知の分離精製方法で分離精製して次の工程に供してもよいし、分離精製せずに次の工程に供してもよい。

【0262】

（工程Ｏ）
本工程は化合物（ｒ）を還元剤の存在下で化合物（ｓ）と反応させることによって化合物（３−Ｐ）を製造する方法である。

【0263】

本工程の反応は、工程Ｇと同じ方法、それと同等の方法、またはこれらの方法と従来の方法の組み合わせによって実施可能である。

【0264】

このようにして得た化合物（３−Ｐ）を当業者に周知の分離精製方法で分離精製して次の工程に供してもよいし、分離精製せずに次の工程に供してもよい。

【0265】

本発明の化合物の調製に使用する化合物（２）のうち、Ｒ^８とＲ^９がいずれもＦである化合物（２−ｃ）は、たとえば以下の方法によって合成可能である：

【0266】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【0267】

（式中、Ｘ^ａおよびＸ^ｂは各々独立してＢｒまたはＩであり、その他の記号については上記と同義である。）

【0268】

式（ｕ）で表される化合物は当業者に周知の方法に従って合成可能である。

【0269】

（工程Ｐ）
本工程は化合物（ｔ）を銅の存在下で化合物（ｕ）と反応させることによって化合物（ｖ）を製造する方法である。

【0270】

使用する化合物（ｔ）の量は一般的に化合物（ｕ）１当量に対し１当量〜１０当量であり、１当量〜３当量であることが好ましい。

【0271】

使用する銅の量は一般的に化合物（ｔ）１当量に対し１当量〜１０当量であり、１当量〜５当量であることが好ましい。

【0272】

使用する反応溶媒は反応に不活性である限り特に限定されず、例としてはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
反応時間は一般的に３０分〜４８時間である。

【0273】

反応温度は一般的に室温〜溶媒の沸点の温度である。

【0274】

このようにして得た化合物（ｖ）を当業者に周知の分離精製方法で分離精製して次の工程に供してもよいし、分離精製せずに次の工程に供してもよい。

【0275】

（工程Ｑ）
本工程は化合物（ｖ）の保護基Ｒ^ｐｒｏを除去することによって化合物（ｗ）を製造する方法である。

【0276】

本工程の反応は、工程Ｃと同じ方法、それと同等の方法、またはこれらの方法と従来の方法の組み合わせによって実施可能である。

【0277】

このようにして得た化合物（ｗ）を当業者に周知の分離精製手段で分離精製して次の工程に供してもよいし、分離精製せずに次の工程に供してもよい。

【0278】

（工程Ｒ）
本工程は化合物（ｗ）またはその反応性誘導体を化合物（ｓ）と反応させることによって化合物（ｘ）を製造する方法である。

【0279】

本工程の反応は、工程１と同じ方法、それと同等の方法、またはこれらの方法と従来の方法の組み合わせによって実施可能である。

【0280】

このようにして得た化合物（ｘ）を当業者に周知の分離精製方法で分離精製して次の工程に供してもよいし、分離精製せずに次の工程に供してもよい。

【0281】

（工程Ｓ）
本工程は化合物（ｘ）のアミド基を還元することによって化合物（２−ｃ）を製造する方法である。

【0282】

本工程の反応は、工程Ｉと同じ方法、それと同等の方法、またはこれらの方法と従来の方法の組み合わせによって実施可能である。

【0283】

このようにして得た化合物（２−ｃ）を当業者に周知の分離精製方法で分離精製して次の工程に供してもよいし、分離精製せずに次の工程に供してもよい。

【0284】

本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類によって互変異性体および／または光学異性体を有する場合がある。本発明にはこれらの互変異性体や異性体の混合物もそれぞれを分離したものも包含される。

【0285】

さらに本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の医薬的に許容されるプロドラッグに関する。「医薬的に許容されるプロドラッグ」という用語は、生理条件下で加溶媒分解またはＣＯ_２Ｈ、ＮＨ_２、ＯＨなどへの変換によって式（Ｉ）の化合物を生成する化合物を意味する。プロドラッグを形成する基は、たとえば「Prog. Med., 5, 2157-2161」（１９８５年）、「医薬品の開発」（株式会社廣川書店、１９９０年）第７巻「分子設計」１６３〜１９８頁に記載されている。本発明において、式（Ｉ）の範囲にある化合物のうち、プロドラッグを形成する基を有する一部の化合物は、ＣＯ_２Ｈ、ＮＨ_２、ＯＨなどを有する式（Ｉ）の対応化合物のプロドラッグとして作用し得る。たとえば、式（Ｉ）の範囲にありアルコキシカルボニル基を有する化合物は、対応するカルボン酸誘導体に変換可能である。

【0286】

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の医薬的に許容される塩、およびその医薬的に許容されるプロドラッグにも関する。このような塩としては、たとえば、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのハロゲン化水素；硫酸、硝酸、リン酸、炭酸などの無機酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの低級アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのアリールスルホン酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などの有機酸；ならびにアスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸との酸付加塩が挙げられる。また、置換基の種類によって、本発明の塩は塩基との塩を形成してもよい。例えば、無機塩基（ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムなどの金属が挙げられる）との塩；有機塩基（メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、グアニジン、リジン、オルニチンなど）との塩；ならびにアンモニウム塩などが挙げられる。

【0287】

式（Ｉ）で表される化合物の多様な医薬的に許容される塩は当技術分野の常識に基づいて合成可能である。

【0288】

本発明の式（Ｉ）で表される化合物およびその医薬的に許容される塩（以下、これらを総称して本発明の化合物という）は、優れたＲＯＲγ阻害活性を有し、ＲＯＲγに関連する疾患および症状の治療または予防に臨床的に応用できるＲＯＲγ阻害剤として使用可能である。本発明の化合物は、ＲＯＲγ関連疾患のなかでも特に自己免疫疾患および炎症性疾患（たとえば多発性硬化症、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患（たとえばクローン病）および喘息）、代謝性疾患（特に糖尿病）、ならびに癌（特に悪性黒色腫）から選択される疾患の治療薬または予防薬として有用である。

【0289】

本発明において、「予防」という用語は、まだ疾患または症状を発症していない個体に本発明の化合物またはこれを含む医薬組成物を投与する行為を意味する。「治療」という用語は、既に疾患または症状を発症している個体に本発明の化合物またはこれを含む医薬組成物を投与する行為を意味する。したがって、既に疾患または症状を発症している個体に対して悪化や発作を予防するために投与する行為は「治療」の一側面である。

【0290】

本発明の化合物を医薬として使用する場合、本発明の化合物を医薬的に許容される担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、香味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、可溶化剤など）と混合してもよく、医薬組成物または製剤（経口剤、注射剤など）の形態で経口的または非経口的に投与することができる。医薬組成物は常法に従って製剤可能である。

【0291】

本明細書において、非経口投与としては、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、点滴法、および局所投与（経皮投与、経眼投与、経肺投与／経気管支投与、経鼻投与、直腸投与など）などが挙げられる。経口投与の剤形としては、たとえば、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、カプセル剤などが挙げられる。

【0292】

担体と組み合わせることのできる本発明の化合物の量は、治療を受ける特定の個体と具体的な剤形に応じて変更可能である。この点について、特定の患者に対する具体的な投与量は、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄率、治療中の特定疾患の程度などの多様な要因に応じて決定される。

【0293】

本発明の化合物の投与量は、治療を受ける患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、および疾患の程度に応じて、あるいは他の要因を考慮して決定される。投与量は患者の状態、体重、化合物の種類、投与経路などに応じて異なるが、成人に対しては１日に０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲で１回または複数回、本発明の化合物を投与できる。

【0294】

（略語）
Ａｃ：アセチル
ａｑ．：水性
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
ＢｕＯＨ：ブタノール
Ｂｚｌ：ベンジル
ｃａｔ．：触媒
ｃｏｎｃ．：濃縮
ＤＡＳＴ：三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＡＴＵ：六フッ化リン酸１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｍｓ：メタンスルホニル（メシル）
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＯ：Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド
ｑｕａｎｔ．：定量的
ｓａｔ．：飽和
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ｔｅｒｔ：第三級
ＴＥＳ：トリエチルシリル基
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ：トリメチルシリル基
ＴＭＳＣＮ：シアン化トリメチルシリル
ＴｓＯＨ：トルエンスルホン酸

【実施例】

【0295】

以下、具体的な実施例に基づいて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。

【0296】

別段に述べない限り、試薬、出発物質および溶媒は業者（たとえばＡｌｄｒｉｃｈ、和光純薬工業株式会社、東京化成工業株式会社、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａなど）から購入し、精製を加えずに使用した。

【0297】

分離した新規化合物の構造を、電子スプレイ源を備えた単一四重極型装置による質量分析法、ならびにその他の適切な分析方法によって同定した。

【0298】

スペクトル（３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ；ＭｅＯＨ−ｄ_４、ＤＭＳＯ−ｄ_６、ＣＤ_３ＣＮ、またはＣＤＣｌ_３）を測定した化合物について、化学シフト（δ：ｐｐｍ）とカップリング定数（Ｊ：Ｈｚ）を示す。以下の略語はそれぞれ、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂｒｓ＝広域一重線、ｍ＝多重線を表す。

【0299】

以下の実施例の方法に従って合成した化合物を高速液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）でさらに分析した。質量分析の結果については［Ｍ＋Ｈ］＋の測定値を示す。すなわち、化合物の分子質量（Ｍ）にプロトン（Ｈ＋）を付加した値として測定値を示す。
ＬＣＭＳ測定条件：（ＵＰＬＣ／ＭＳ）
ＬＣ質量分析計：Waters Corporation製Acquity UPLC（商標）-SQD
カラム：Acquity UPLC（商標）BEH C₁₈（１．７μm、２．１ｍｍ×５０ｍｍ）
ＵＶ：ＰＤＡ検出（２５４ｎｍ）
ＣＡＤ：ＣＯＲＯＮＡ（商標）ＵＬＴＲＡ検出器
カラム温度：４０℃
ＥＳ電圧：３．０ｋＶ（キャピラリー）
コーン電圧：３０Ｖ
グラジエント条件：
溶媒：Ａ：Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９５／５
０．０５％ＴＦＡ
Ｂ：Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ＝５／９５
０．０５％ＴＦＡ
流速：０．６ｍＬ／分
勾配：０．０１分〜０．２０分：溶媒Ｂ：２％、溶媒Ａ：９８％
０．２０分〜３．０分：溶媒Ｂ：２％→１００％、溶媒Ａ：９８％→０％
３．０分〜４．２分：溶媒Ｂ：１００％、溶媒Ａ：０％
４．２分〜４．２１分：溶媒Ｂ：１００％→２％、溶媒Ａ：０％→９８％
４．２１分〜５．２分：溶媒Ｂ：２％、溶媒Ａ：９８％
５．２分〜５．５分：溶媒Ｂ：２％、溶媒Ａ：９８％、流速：０．２ｍＬ／分
ＬＣＭＳ測定条件（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ）：
ＬＣ質量分析装置：Agilent Technologies Corporation製1260 INFINITY（商標）HPLC-6130MSD
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｃ_１８（１１０Å、３μｍ、４．６ｍｍ×３０ｍｍ）
ＵＶ：ＰＤＡ検出（２５４ｎｍ）
カラム温度：４０℃
キャピラリー電圧:３．５ｋＶ
フラグメンター電圧:７０Ｖ
グラジエント条件：
溶媒：Ａ：Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９５／５
０．０５％ＴＦＡ
Ｂ：Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ＝５／９５
０．０５％ＴＦＡ
流速：１．０ｍＬ／分
勾配：０．０１分〜０．３０分：溶媒Ｂ：２％→１０％、溶媒Ａ：９８％→９０％
０．３０分〜１．５分：溶媒Ｂ：１０％→１００％、溶媒Ａ：９０％→０％
１．５分〜３．５分：溶媒Ｂ：１００％、溶媒Ａ：０％
３．５分〜３．５１分：溶媒Ｂ：１００％→２％、溶媒Ａ：０％→９８％
３．５１分〜４．５分：溶媒Ｂ：２％、溶媒Ａ：９８％
ＬＣＭＳ測定条件（ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ）：
ＬＣ質量分析装置：島津製作所製LCMS-2010 EV
カラム：Shim-pack（商標）XR-ODII（２．０ｍｍ×７５ｍｍ）
ＵＶ：ＰＤＡ検出（２５４ｎｍ）
流速：０．４ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
検出電圧：１．２０ｋＶ
グラジエント条件：
溶媒：Ａ：Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９０/５
０．１％ＨＣＯ_２Ｈ
Ｂ：Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１０／９５
０．１％ＨＣＯ_２Ｈ
流速：０．４ｍＬ／分
勾配：０．０１分〜０．５０分：溶媒Ｂ：１０％、溶媒Ａ：９０％
０．５０分〜２．０分：溶媒Ｂ：１０％→９５％、溶媒Ａ：９０％→５％
２．０分〜３．８分：溶媒Ｂ：９５％、溶媒Ａ：５％
３．８分〜４．０分：溶媒Ｂ：９５％→１０％、溶媒Ａ：５％→９０％
４．０分〜５．０分：溶媒Ｂ：１０％、溶媒Ａ：９０％

【0300】

［参考例Ａ１］

【0301】

【化20】

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【0302】

工程１：１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ニトロエタノール（Ａ１−１）

【0303】

３，５−ジクロロ−４−ピリジンカルボキシアルデヒド（２．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解した液にニトロメタン（２．２ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（８６１ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加した後、この混合物を１時間撹拌した。この反応混合物に２ＭのＨＣｌ水溶液（７ｍＬ）を添加して反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として化合物Ａ１−１（２．８ｇ、９０％）を得た。

【0304】

工程２：３，５−ジクロロ−４−（２−ニトロ−１−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）ピリジン（Ａ１−２）

【0305】

化合物Ａ１−１（２．８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した液にイミダゾール（９７３ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）とトリエチルクロロシラン（２．２ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した後、この混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油状物質として化合物Ａ１−２（４．１ｇ、９８％）を得た。

【0306】

工程３：２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（Ａ１−３）

【0307】

化合物Ａ１−２（４．１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）とラネーニッケル２８００（６９０ｍｇ、水溶液）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した液を、室温で８時間、Ｈ_２雰囲気（１ａｔｍ）下で水素化した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として化合物Ａ１−３（１．９ｇ、５０％）を得た。

【0308】

工程４：２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（Ａ１）

【0309】

化合物Ａ１−３（２．８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ）とＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解した液に４−フルオロベンズアルデヒド（３６０μＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４を徐々に添加し、室温まで昇温させて室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で洗浄した。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油状物質として化合物Ａ１（１．２ｇ、８８％）を得た。

【0310】

［参考例Ａ１２］

【0311】

【化21】

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【0312】

工程１：４−（メトキシメチレン）−１，１−ジメチルシクロヘキサン（Ａ１２−１）

【0313】

塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（２．０４ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れて撹拌し−７８℃にした溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．６Ｍ、ヘキサン溶液、２．３ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を滴下し、同じ温度で１０分間、次に室温で２．５時間、撹拌した。この反応混合物を−７８℃まで冷却し、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（５００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した液を−７８℃でゆっくりと添加し、室温まで昇温させ、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集めて無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して化合物Ａ１２−１（５１２．２ｍｇ、未精製）を黄白色の油状物として得た。この粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。

【0314】

工程２：４，４−ジメチルシクロヘキサンカルボアルデヒド（Ａ１２−２）

【0315】

化合物Ａ１２−１（５１２．２ｍｇ、未精製）をＤＣＭ（１ｍＬ）に入れて撹拌し室温にした溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、同じ温度で１．５時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集めて無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して黄白色の油状物質として未精製の化合物Ａ１２−２を得た。この粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。

【0316】

工程３：
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（Ａ１２）

【0317】

ＭｅＯＨ（１ｍＬ）とトルエン（１ｍＬ）の溶液に未精製のＡ１２−２（５２ｍｇ）とアミンＡ１−３（１００ｍｇ、３１１．２ｍｍｏｌ）を添加して８０℃で４時間撹拌し、この反応混合物を室温まで冷却した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を反応混合物に添加し、ＮａＢＨ_４（１００ｍｇ）を室温で反応混合物に加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液と食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製（Merck KGaA製ＰＬＣシリカゲル６０Ｆ_２５４、１ｍｍ（２０×２０ｃｍ、濃縮ゾーン２０×４ｃｍ付）；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））し、黄白色の油状物質として化合物Ａ１２（５８．６ｍｇ、４２％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.42 (s, 2H), 5.49 (dd, J = 8.8, J = 4.4 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 12.5, J = 8.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 12.5, J = 4.4 Hz, 1H), 2.54-2.47 (m, 2H), 1.54-1.04 (m, 9H), 0.90-0.86 (m, 15H), 0.62-0.49 (m, 6H)。

【0318】

［参考例Ａ３１]

【0319】

【化22】

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【0320】

工程１：１−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２−ニトロエタノール（Ａ３１−１）

【0321】

２，６−ジクロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）とニトロメタン（２ｍＬ）とＫ_２ＣＯ_３（３．５７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を混合して室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機層を集めて水で洗浄（２回×５０ｍＬ）して食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって、黄色のゴム状物質として化合物Ａ３１−１（２６．０ｇ、未精製）を得た。この粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。

【0322】

工程２：（１−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２−ニトロエトキシ）トリエチルシラン（Ａ３１−２）

【0323】

化合物Ａ３１−１（２６．０ｇ、１０２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に入れて撹拌した溶液に、イミダゾール（２０．９ｇ、３０７．０ｍｍｏｌ）とＴＥＳ−Ｃｌ（２５．７ｍＬ、１５３．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機層を集めて食塩水で洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色のゴム状物質として化合物Ａ３１−２（３２．８ｇ、７４％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.12 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.22 (dd, J = 9.2, J = 3.2 Hz, 1H), 5.22-5.11 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 12.2, J = 3.6 Hz, 1H), 0.84 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.55-0.50 (m, 6H)。

【0324】

工程３：２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（Ａ３１−３）

【0325】

化合物Ａ３１−２（１５．０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／水（６０ｍＬ、４：１）に入れて撹拌した溶液にＦｅ粉末（２２．７ｇ、４０７．６ｍｍｏｌ）とＮＨ_４Ｃｌ固体（２１．８ｇ、４０７．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄（３回×１５０ｍＬ）し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を水（１００ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×１００ｍＬ）。有機層を集めて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル；５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（溶離液））、無色の油状物質として化合物Ａ３１−３（１３．０ｇ、９４％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.06 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.29 (dd, J = 8.4, J = 5.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 13.2, J = 8.8 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.2, J = 5.0 Hz, 1H), 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.57-0.52 (m, 6H)。

【0326】

工程４：２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（Ａ３１）

【0327】

化合物Ａ３１−３（３０．０ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に入れて撹拌した溶液に３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（１２．６ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。イミン形成の終了後（ＴＬＣで監視した）、ＮａＢＨ_４固体（４．９ｇ、１３３．１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。この混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×１００ｍＬ）。有機層を集めて食塩水で洗浄し（２回×７５ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色のゴム状物質として化合物Ａ３１（３０．０ｇ、７０％）を得た。

【0328】

［参考例Ａ３５］

【0329】

【化23】

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【0330】

工程１：２，６−ジクロロ−４−ヨードベンズアルデヒド（Ａ３５−１）

【0331】

１，３−ジクロロ−５−ヨードベンゼン（４．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れて撹拌した溶液に、ＬＤＡ（２．０Ｍ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン溶液）、９．６ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。ＤＭＦ（１．７ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した液を−７８℃でゆっくりと添加し、３時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を集めて水（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色の油状物質として化合物Ａ３５−１（１．４ｇ、３２％）を得た。

【0332】

工程２：１−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−２−ニトロエタノール（Ａ３５−２）

【0333】

参考例Ａ１の工程１に記載の手順と同様の手順で化合物Ａ３５−１（１．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（０．２３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＮＯ_２（１０ｍＬ）中で反応させることにより、無色のゴム状物質として化合物Ａ３５−２（１．８４ｇ、未精製）を得た。

【0334】

工程３：（１−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−２−ニトロエトキシ）トリエチルシラン（Ａ３５−３）

【0335】

参考例Ａ１の工程２に記載の手順と同様の手順で化合物Ａ３５−２（１．８４ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）とＴＥＳ−Ｃｌ（１．０２ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．０３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で反応させることにより、無色のゴム状物質として化合物Ａ３５−３（２．４ｇ、未精製）を得た。

【0336】

工程４：２−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（Ａ３５−４）

【0337】

参考例Ａ３１の工程３に記載の手順と同様の手順で化合物Ａ３５−３（２．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とＦｅ（２．８３ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）とＮＨ_４Ｃｌ（２．６８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／水（４：１、２０ｍＬ）中で反応させることにより、褐色の油状物質として化合物Ａ３５−４（２．２ｇ、未精製）を得た。

【0338】

工程５：２−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−Ｎ−（（３，５−ジフルオロフェニル）（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）エタンアミン（Ａ３５−５）

【0339】

参考例Ａ３１の工程４に記載の手順と同様の手順で化合物Ａ３５−４（２．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（０．５５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ_４（０．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中で反応させることにより、無色のゴム状物質として化合物Ａ３５−５（１．８７ｇ、６７％）を得た。

【0340】

工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバミン酸塩（Ａ３５−６）

【0341】

化合物Ａ３５−５（１．８７ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／水（４：１、２０ｍＬ）に入れ撹拌した溶液に、ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解したＮａＨＣＯ_３（０．５５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）と（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１．０７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を集めて水（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって、無色のゴム状物質として化合物Ａ３５−６（２．４７ｇ、未精製）を得た。

【0342】

工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバミン酸塩（Ａ３５−７）

【0343】

化合物Ａ３５−６（２．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に入れて撹拌した溶液を封管に入れ、Ｚｎ（ＣＮ）_２（０．７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を添加して８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を集めて水（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色の油状物質として化合物Ａ３５−７（１．１ｇ、６１％）を得た。

【0344】

工程８：３，５−ジクロロ−４−（２−（（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（Ａ３５）

【0345】

化合物Ａ３５−７（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に入れ撹拌した溶液に４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、この混合物を８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止させ、１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ９になるまで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を集めて水（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色の油状物質として化合物Ａ３５（０．１２ｇ、９９％）を得た。

【0346】

［参考例Ａ５６］

【0347】

【化24】

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【0348】

工程１：４−メチルチオフェン−３−カルボン酸（Ａ５６−１）

【0349】

３−ブロモ−４−メチルチオフェン（２．７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に入れて撹拌した溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ（ヘキサン溶液）、１４．６ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で１５分かけて滴下し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＣＯ_２（気体）を反応混合物に１０分間通気し、この混合物を同じ温度で２０分間撹拌した。続いて、反応混合物を０℃まで温め、１ＭのＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで洗浄した（２回×５０ｍＬ）。水層をｐＨ５以下まで酸性化し、ＤＣＭで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を集めて水（１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（溶離液））によって精製し、白色の固体として化合物Ａ５６−１（１．５ｇ、７０％）を得た。

【0350】

工程２：２，４−ジメチルチオフェン−３−カルボン酸（Ａ５６−２）

【0351】

化合物Ａ５６−１（３９０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に入れて撹拌した溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．６ Ｍ（ヘキサン溶液）、３．８ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で１０分かけて滴下し、この混合物を−７８℃で５分間撹拌した。ヨードメタン（０．４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した液を滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。この混合物を室温まで昇温させ、同じ温度で１５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×２５ｍＬ）。有機層を集めて水（１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（溶離液））によって精製し、白色の固体として化合物Ａ５６−２（２４６ｍｇ、５７％）を得た。

【0352】

工程３：（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）メタノール（Ａ５６−３）

【0353】

化合物Ａ５６−２（２４６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れて撹拌した溶液にＢＨ_３ＴＨＦ（１Ｍ（ＴＨＦ溶液）、５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を０℃で１５分かけて滴下し、この混合物を室温まで昇温させて同じ温度で１５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を集めて食塩水で洗浄し（２回×１０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色のゴム状物質として化合物Ａ５６−３（２０１ｍｇ、９０％）を得た。

【0354】

工程４：２，４−ジメチルチオフェン−３−カルボアルデヒド（Ａ５６−４）

【0355】

化合物Ａ５６−３（７４０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８ｍＬ）に入れて撹拌した溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（４．６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を集めて食塩水で洗浄し（２回×２０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、黄色の固体として化合物Ａ５６−４（２７５ｍｇ、３８％）を得た。

【0356】

工程５：１−（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）−２−ニトロエタノール（Ａ５６−５）

【0357】

化合物Ａ５６−４（１３３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）とニトロメタン（２ｍＬ）とＫ_２ＣＯ_３（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とを混合し、室温で６０時間撹拌した。この反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×２０ｍＬ）。有機層を集めて水で洗浄し（２回×１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、黄色のゴム状物質として化合物Ａ５６−５（８０ｍｇ、４２％）を得た。

【0358】

工程６：（１−（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）−２−ニトロエトキシ）トリエチルシラン（Ａ５６−６）

【0359】

化合物Ａ５６−５（２３５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に入れて撹拌した溶液にイミダゾール（２３８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）とＴＥＳ−Ｃｌ（０．２３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で４時間撹拌した。終了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を集めて食塩水で洗浄し（２回×３０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色のゴム状物質として化合物Ａ５６−６（２４０ｍｇ、６５％）を得た。

【0360】

工程７：２−（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（Ａ５６−７）

【0361】

化合物Ａ５６−６（２４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／水（１０ｍＬ、４：１）に入れて撹拌した溶液にＦｅ粉末（４２５ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）とＮＨ_４Ｃｌ固体（４０７ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７０℃で４５分間撹拌した。終了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した（３回×１５ｍＬ）。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に懸濁させ、水（３０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（溶離液））によって精製し、黄色のゴム状物質として化合物Ａ５６−７（１９２ｍｇ、８８％）を得た。

【0362】

工程８：Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（Ａ５６）

【0363】

化合物Ａ５６−７（１９２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に入れて撹拌した溶液に３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（９５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。イミン形成の終了後（ＴＬＣによって監視した）、ＮａＢＨ_４固体（５１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、この混合物を室温まで温め、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×３０ｍＬ）。有機層を集めて食塩水で洗浄し（２回×３０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色のゴム状物質として化合物Ａ５６（２００ｍｇ、７２％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 6.90-6.77 (m, 3H), 6.71-6-60 (m, 1H), 5.09 (dd, J = 7.8, 4.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.87 (dd, J = 12.0, 7.8 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 12.0, 4.5 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 0.6, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.65 (brs, 1H), 0.89 (t, J = 7.8 Hz, 9H), 0.62-0.50 (m, 6H)。

【0364】

［参考例Ａ５７］

【0365】

【化25】

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【0366】

工程１：２，６−ジクロロ−４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（Ａ５７−１）

【0367】

（３，５−ジクロロフェニル）（メチル）スルファン（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れて撹拌した溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ（ＴＨＦ溶液）、４．８ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。ＤＭＦ（０．６ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した液を−７８℃でゆっくりと添加し、１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を集めて水（３０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色の油状物質として化合物Ａ５７−１（１．４ｇ、９９％）を得た。

【0368】

工程２：１−（２，６−ジクロロ−４−（メチルチオ）フェニル）−２−ニトロエタノール（Ａ５７−２）

【0369】

参考例Ａ１の工程１に記載の手順と同様の手順で化合物Ａ５７−１（０．５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（０．１３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＮＯ_２（５ｍＬ）中で反応させることにより、無色のゴム状物質として化合物Ａ５７−２（０．７１ｇ、未精製）を得た。

【0370】

工程３：（１−（２，６−ジクロロ−４−（メチルチオ）フェニル）−２−ニトロエトキシ）トリエチルシラン（Ａ５７−３）

【0371】

参考例Ａ１の工程２に記載の手順と同様の手順で化合物Ａ５７−２（０．７１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）とＴＥＳ−Ｃｌ（０．５ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）とイミダゾール（０．５１ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１０ｍＬ）中で反応させることにより、無色のゴム状物質として化合物Ａ５７−３（１．０ｇ、未精製）を得た。

【0372】

工程４：２−（２，６−ジクロロ−４−（メチルチオ）フェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（Ａ５７−４）

【0373】

参考例Ａ３１の工程３に記載の手順と同様の手順で化合物Ａ５７−３（１．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）とＦｅ（１．４２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）とＮＨ_４Ｃｌ（１．３４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ／水（４：１、２０ｍＬ）中で反応させることにより、褐色の油状物質として化合物Ａ５７−４（０．９８ｇ、未精製）を得た。

【0374】

工程５：２−（２，６−ジクロロ−４−（メチルチオ）フェニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（Ａ５７）

【0375】

参考例Ａ３１の工程４に記載の手順と同様の手順で化合物Ａ５７−４（０．９８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）と３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（０．２９ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ_４（０．２ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）とをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で反応させることにより、無色のゴム状物質として化合物Ａ５７（０．７３ｇ、５５％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.10 (s, 2H), 6.87-6.61 (m, 3H), 5.53 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.23 (dd, J = 12.1, 8.6 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 12.1, 4.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 0.90-0.85 (m, 9H), 0.58-0.50 (m, 6H)。
［参考例Ａ５８］

【0376】

【化26】

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【0377】

３，５−ジクロロ−４−（２−（（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（Ａ５８）

【0378】

化合物Ａ３５（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：２：１、５ｍＬ）に入れて撹拌した溶液にＬｉＯＨ（４Ｍ（水溶液）、０．４４ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この混合物を４時間撹拌し続けながら室温まで昇温させた。この反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ、６ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×１０ｍＬ）。有機層を集めて水（１０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって黄色の固体として化合物Ａ５８（６０ｍｇ、４７％）を得た（ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：３９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0379】

［参考例Ａ５９］

【0380】

【化27】

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【0381】

３，５−ジクロロ−４−（２−（（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ）−１−ヒドロキシ安息香酸エチル（Ａ５９）

【0382】

化合物Ａ３５−７（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に入れて撹拌した溶液に濃縮したＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、この混合物を還流下で一晩撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止させ、１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ９になるまで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を集めて水（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、白色の固体として化合物Ａ５９（０．１ｇ、９２％）を得た。

【0383】

［参考例Ａ６６］

【0384】

【化28】

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【0385】

工程１：４，４−ジメチルペンタ−２−イナール（Ａ６６−１）

【0386】

３，３−ジメチルブタン−１−イル（２．４５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れて撹拌した溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．６Ｍ（ヘキサン溶液）、８．４６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。ＤＭＦ溶液（３．８５ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと添加した。この反応混合物を一晩かけて室温まで昇温させ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）で反応停止させ、ヘキサンで抽出した（２回×１００ｍＬ）。回収した有機層を水で洗浄し（３回×２００ｍＬ）、減圧濃縮して化合物Ａ６６−１を得た。この粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。

【0387】

工程２：Ｎ−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）−４,４−ジメチルペンタ−２−イン−１−アミン（Ａ６６）

【0388】

参考例Ａ３１の工程４に記載の手順と同様の手順で化合物Ａ１−３（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と化合物Ａ６６−１（８０ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ_４（１２０ｍｇ）とＭｇＳＯ_４（１００ｍｇ）とをＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中で反応させることにより、黄白色の油状物質として化合物Ａ６６（７６．１ｍｇ、３６．６％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.43 (s, 2H), 5.49 (dd, J = 8.5, J = 5.1 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 12.0, J = 8.5 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 12.0, J = 5.1 Hz, 1H), 1.21 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.8 Hz, 9H), 0.61-0.50 (m, 6H)。

【0389】

［参考例Ａ７５］

【0390】

【化29】

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【0391】

工程１：１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（Ａ７５−１）

【0392】

ＮａＨ（２７４ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に懸濁させ撹拌した液に、１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（１．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した液を０℃で滴下し、この混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、ＳＥＭ−Ｃｌ（１．９０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温まで温め、同じ温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×２０ｍＬ）。有機層を集めて水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色のゴム状物質として化合物Ａ７５−１（３５０ｍｇ、２９％）を得た。

【0393】

工程２：２−ニトロ−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノール（Ａ７５−２）

【0394】

参考例Ａ１の工程２に記載の手順と同様の手順で化合物Ａ７５−１（３５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とＣＨ_３ＮＯ_２（１ｍＬ）とＫ_２ＣＯ_３（８５ｍｇ、０．６１６ｍｏｌ）とを反応させることにより、黄色のゴム状物質として化合物Ａ７５−２（４２８ｍｇ、６４％）を得た。

【0395】

工程３：３−（２−ニトロ−１−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ａ７５−３）

【0396】

参考例Ａ１の工程３に記載の手順と同様の手順で化合物Ａ７５−２（４２８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）とＴＥＳ−Ｃｌ（０．２８０ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）とイミダゾール（３０３ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、黄色のゴム状物質として化合物Ａ７５−３（６０４ｍｇ、未精製）を得た。

【0397】

工程４：２−（（トリエチルシリル）オキシ）−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタンアミン（Ａ７５−４）

【0398】

参考例Ａ３１の工程３に記載の手順と同様の手順で化合物Ａ７５−３（６０４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）とＦｅ粉末（８４３ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）とＮＨ_４Ｃｌ（８０６ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、無色のゴム状物質として化合物Ａ７５−４（６００ｍｇ、未精製）を得た。

【0399】

工程５：Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタンアミン（Ａ７５）

【0400】

参考例Ａ３１の工程４に記載の手順と同様の手順で化合物Ａ７５−４（６００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）と３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２０６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ_４（１１９ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、無色のゴム状物質として化合物Ａ７５（４０ｍｇ、５％（３工程を通じて））を得た。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.59 (s, 0.7H), 7.48 (s, 0.3H), 6.39 (s, 1H), 5.38-5.71 (m, 2H), 4.91-5.08 (m, 1H), 3.54-3.61 (m, 2H), 2.95-3.04 (m, 2H), 0.85-0.95 (m, 9H), 0.59-0.62 (m, 6H); LCMS (APCI): 499 (M+H)⁺ 。

【0401】

［参考例Ａ８４］

【化30】

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【0402】

工程１：２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリル（Ａ８４−１）

【0403】

２−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に入れて溶解した溶液にＴＭＳＣＮ（１．０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）とＮＭＯ（０．１９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を集めて水（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって褐色の油状物質として化合物Ａ８４−１（１．０ｇ、６７％）を得た。

【0404】

工程２：２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）エタンアミン

【0405】

化合物Ａ８４−１（０．８５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れて撹拌した溶液にＢＨ_３・ＴＨＦ（１．０Ｍ（ＴＨＦ溶液）、１７．９ｍＬ、１７．８８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＭｅＯＨで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を集めて水（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって褐色のゴム状物質として化合物Ａ８４−２（０．６５ｇ、７５％）を得た。

【0406】

工程３：１−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ）エタノール（Ａ８４）

【0407】

参考例Ａ５６の工程８に記載の手順と同様の手順で化合物Ａ８４−２（０．６５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）と３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（０．２４ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ_４（０．１７ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）とをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で反応させることにより、黄色の固体として化合物Ａ８４（０．５７ｇ、７４％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.52-7.29 (m, 3H), 6.89-6.66 (m, 3H), 5.22 (dd, J = 10.0, 3.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.07 (dd, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H); LCMS (APCI): 343 (M+H)⁺ 。

【0408】

［参考例Ａ９２］

【0409】

【化31】

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【0410】

工程１：（５Ｓ）−５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（Ａ９２−１）

【0411】

（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（４．０ｇ、３４．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れて撹拌した溶液に、室温で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．９５ｍＬ、４１．３４ｍｍｏｌ）を添加した後にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．８６ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を集めて食塩水で洗浄し（２回×２０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色のゴム状物質として化合物Ａ９２−１（５．８５ｍｇ、８５％）を得た。

【0412】

工程２：（２Ｓ）−５−メチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ヘキサン−２，５−ジオール（Ａ９２−２）

【0413】

化合物Ａ９２−１（５．８５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れて撹拌した溶液に臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ（Ｅｔ_２Ｏ溶液）、２２．４ｍＬ、６７．２ｍｍｏｌ）に０℃で１０分かけて滴下し、この混合物を０℃で４時間撹拌し、室温まで昇温させて１５時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を集めて水（１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色のゴム状物質として化合物Ａ９２−２（６．０９ｇ、９０％）を得た。

【0414】

工程３：（Ｓ）−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（Ａ９２−３）

【0415】

化合物Ａ９２−２（１．０３ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に入れて撹拌した溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４２１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この混合物を５時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した（２回×２５ｍＬ）。

【0416】

有機層を集めて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色のゴム状物質として化合物Ａ９２−３（３３０ｍｇ、５７％）を得た。

【0417】

工程４：メタンスルホン酸（Ｓ）−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル（Ａ９２−４）

【0418】

化合物Ａ９２−３（３００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に入れて撹拌した溶液に、０℃でＥｔ_３Ｎ（０．６４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した後に塩化メタンスルホニル（０．２１ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、２時間かけて室温まで昇温させた。反応混合物を水（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した（２回×２０ｍＬ）。有機層を集めて水（２０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色のゴム状物質として化合物Ａ９２−４（３１０ｍｇ、６４％）を得た。

【0419】

工程５：２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（（Ｓ）−５,５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（Ａ９２）

【0420】

化合物Ａ９２−４（１４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と化合物Ａ１−３（２１６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）とＮａ_２ＣＯ_３（７１０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）と２−プロパノール（４ｍＬ）との混合物をマイクロ波バイアルに入れてバイアルの蓋を閉め、１２０℃で２時間マイクロ波を照射した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した（２回×２５ｍＬ）。有機層を集めて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（溶離液））によって精製し、無色のゴム状物質として化合物Ａ９２（４０ｍｇ、１４％）を得た。

【0421】

［参考例Ａ９３］

【0422】

【化32】

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【0423】

工程１：１−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−２−ニトロエタノール（Ａ９３−１）

【0424】

参考例Ａ１の工程１に記載の手順と同様の手順で２−クロロ−６−メトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（０．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＮＯ_２（１０ｍＬ）中で反応させることにより、無色の油状物質として化合物 Ａ９３−１（１．３５ｇ、未精製）を得た。

【0425】

工程２：（１−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−２−ニトロエトキシ）トリエチルシラン（Ａ９３−２）

【0426】

参考例Ａ１の工程２に記載の手順と同様の手順で化合物Ａ９３−１（１．３５ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）とＴＥＳ−Ｃｌ（１．１７ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．１９ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１０ｍＬ）中で反応させることにより、無色の油状物質として化合物Ａ９３−２（２．１４ｇ、未精製）を得た。

【0427】

工程３：２−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（Ａ９３−３）

【0428】

参考例Ａ１の工程３に記載の手順と同様の手順で化合物Ａ９３−２（２．１４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）とＦｅ（３．４８ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）とＮＨ_４Ｃｌ（３．３ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ／水（４：１、２０ｍＬ）中で反応させることにより、無色の油状物質として化合物Ａ９３−３（１．６ｇ、８４％）を得た。

【0429】

工程４：２−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（Ａ９３）

【0430】

参考例Ａ１の工程４に記載の手順と同様の手順で化合物Ａ９３−３（１．６ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）と３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（０．５６ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ_４（０．３９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）とをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で反応させることにより、無色のゴム状物質として化合物Ａ９３（１．２ｇ、５４％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.13 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95-6.60 (m, 5H), 5.58 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 3.83-3.77 (m, 5H), 3.28 (dd, J = 12.0, 8.7 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 12.0, 4.7 Hz, 1H), 0.87-0.82 (m, 9H), 0.60-0.46 (m, 6H); LCMS (APCI): 442 (M+H)⁺。

【0431】

［参考例Ａ９４］

【0432】

【化33】

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【0433】

工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）メチル（Ａ９４−１）

【0434】

（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れて撹拌した溶液に、０℃でＥｔ_３Ｎ（４．８ｍＬ、３４．４４ｍｍｏｌ）を添加した後に塩化ｐ−トルエンスルホニル（３．６１ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで昇温させ、同じ温度で１５時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を集めて水（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、白色の固体として化合物Ａ９４−１（４．０６ｇ、８７％）を得た。

【0435】

工程２：（Ｒ）−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（Ａ９４−２）

【0436】

化合物Ａ９４−１（１．６３ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れて撹拌した溶液にＭｅＬｉ（３．０Ｍ（ジエトキシメタン溶液）、４．４ｍＬ、１３．２６ｍｍｏｌ）を−７８℃で１０分かけて滴下し、この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、４時間かけて室温まで昇温させた。この反応混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液で反応停止させ、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×２５ｍＬ）。有機層を集めて水（３０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色のゴム状物質として化合物Ａ９４−２（２２０ｍｇ、２８％）を得た。

【0437】

工程３：メタンスルホン酸（Ｒ）−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル（Ａ９４−３）

【0438】

参考例Ａ９２の工程４に記載の手順と同様の手順で化合物Ａ９４−２（３６０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）とＥｔ_３Ｎ（０．７７ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（０．２５ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（５．０ｍＬ）中で反応させることにより、無色のゴム状物質として化合物Ａ９４−３（３５１ｍｇ、６１％）を得た。

【0439】

工程４：２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（（Ｒ）−５,５−ジメチルテトラヒドロフラン-２−イル）メチル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（Ａ９４）

【0440】

参考例Ａ９２の工程５に記載の手順と同様の手順で化合物Ａ９４−３（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と化合物Ａ１−３（２４７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）とＮａ_２ＣＯ_３（５０８ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）とをイソプロパノール（３．０ｍＬ）中で反応させることにより、無色のゴム状物質として化合物Ａ９４（３２ｍｇ、８％）を得た。

【0441】

［参考例Ａ１０３］

【0442】

【化34】

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【0443】

工程１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（Ａ１０３−１）

【0444】

１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２２４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、ＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。回収した有機層を水で洗浄し、食塩水で洗浄してＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃することによって黄白色の油状物質として化合物Ａ１０３−１（１６４ｍｇ、８５％）を得た。

【0445】

工程２：１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボアルデヒド（Ａ１０３−２）

【0446】

化合物Ａ１０３−１（１６４ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れて撹拌した溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ（ヘキサン溶液）、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を−７８℃の窒素雰囲気下で添加した。０．５時間後、混合物を０℃まで昇温させ、０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＫＨＳＯ_４水溶液（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した（２回×４ｍＬ）。有機層を集め、精製を加えずにそのまま次の工程に使用した。

【0447】

工程３：２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）−Ｎ−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）エタンアミン（Ａ１０３）

【0448】

化合物Ａ１０３−２を含むＤＣＭ溶液に化合物Ａ１−３（０．２０ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を溶解した。この溶液にＭｇＳＯ_４（０．２ｇ）を添加し、この混合物を２時間撹拌した。この混合物にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＮａＢＨ_４（０．２ｇ）を添加し、０．５時間撹拌した。この反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。回収した有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。この粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油状物質として化合物Ａ１０３（８７ｍｇ、３２％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.43 (2H, s), 5.45 (1H, dd, J = 8.5, 4.6 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 12.2, 8.8 Hz), 2.86 (2H, dd, J = 24.4, 13.2 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 12.2, 4.4 Hz), 0.97-0.86 (13H, m), 0.56-0.52 (6H, m)。

【0449】

［参考例Ａ１１１］

【0450】

【化35】

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【0451】

工程１：２，６−ジクロロ−４−メチル安息香酸（Ａ１１１−１）

【0452】

１，３−ジクロロ−５−メチルベンゼン（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、ｎ−ＢｕＬｉ（２．０Ｍ（ヘキサン溶液）、９．３ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で１０分かけて滴下し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。この反応混合物にドライアイスをゆっくりと添加し、この混合物を同じ温度で２０分間撹拌した。その後、反応混合物をゆっくりと室温まで温め、６ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を集めて水（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって白色の固体として化合物Ａ１１１−１（１．１ｇ、４４％）を得た。

【0453】

工程２：２，６−ジクロロ−４−ホルミル安息香酸（Ａ１１１−２）

【0454】

化合物Ａ１１１−１（１．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、ＮＢＳ（２．３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）とシュウ酸ジフェニル（６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、４０時間還流させた。この反応混合物を室温にし、溶媒を蒸発させた。残留物にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、得られた固体をブフナー漏斗で濾過した。濾液を蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、５０℃に加熱した。硝酸銀（Ｉ）（１．３７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を熱水（３ｍＬ）に溶解した液を反応混合物に滴下し、４５分間同じ温度に維持した。反応混合物を１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応停止させ、得られた固体を濾過し、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、残った水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を集めて水（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって褐色の油状物質として化合物Ａ１１１−２（１．６ｇ、未精製）を得た。

【0455】

工程３：２，６−ジクロロ−４−ホルミル安息香酸メチル（Ａ１１１−３）

【0456】

化合物Ａ１１１−２（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、Ｋ_２ＣＯ_３（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、ＭｅＩ（０．９４ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を集めて水（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、白色の固体として化合物Ａ１１１−３（０．５９ｇ、５０％）を得た。

【0457】

工程４：２，６−ジクロロ−４−（ジフルオロメチル）安息香酸メチル（Ａ１１１−４）

【0458】

化合物Ａ１１１−３（０．３６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れて撹拌した溶液にＤＡＳＴ（０．３７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した後にＭｅＯＨを滴下し、この反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌し、０℃にした。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）によって反応停止させ、２０分間撹拌し、ＤＣＭで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を集めて水（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって無色の油状物質として化合物Ａ１１１−４（０．３７ｇ、９４％）を得た。

【0459】

工程５：（２，６−ジクロロ−４−（ジフルオロメチル）フェニル）メタノール（Ａ１１１−５）

【0460】

化合物Ａ１１１−４（１．４４ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解したＬｉＡｌＨ_４（２．０Ｍ（ＴＨＦ溶液）、４．２３ｍＬ、８．４６ｍｍｏｌ）を−７８℃で１５分かけて滴下し、０℃にした。この反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃で１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）によって反応停止させ、２０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を集めて水（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって無色の油状物質として化合物Ａ１１１−５（０．５９ｇ、４５％）を得た。

【0461】

工程６：２，６−ジクロロ−４−（ジフルオロメチル）ベンズアルデヒド（Ａ１１１−６）

【0462】

参考例Ａ５６の工程４に記載の手順と同様の手順で化合物Ａ１１１−５（０．５９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）とデス−マーチンペルヨージナン（２．１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で反応させることにより、無色の油状物質として化合物Ａ１１１−６（０．３８ｇ、６５％）を得た。

【0463】

工程７：２−（２，６−ジクロロ−４−（ジフルオロメチル）フェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリル（Ａ１１１−７）

【0464】

化合物Ａ１１１−６（０．３８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、ＴＭＳＣＮ（０．３１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）とＮＭＯ（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を集めて水（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって黄色の固体として化合物Ａ１１１−７（０．５３ｇ、９７％）を得た。

【0465】

工程８：２−（２，６−ジクロロ−４−（ジフルオロメチル）フェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）エタンアミン（Ａ１１１−８）

【0466】

化合物Ａ１１１−７（０．５３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、ＢＨ_３・ＴＨＦ（８．２ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＭｅＯＨで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を集めて水（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって黄色の油状物質として化合物Ａ１１１−８（０．５ｇ、未精製）を得た。

【0467】

工程９：１−（２，６−ジクロロ−４−（ジフルオロメチル）フェニル）−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ）エタノール（Ａ１１１）

【0468】

参考例Ａ５６の工程８に記載の手順と同様の手順で化合物Ａ１１１−８（０．５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（０．１６ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ_４（０．１１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）とをＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で反応させることにより、無色のゴム状物質として化合物Ａ１１１（０．２１ｇ、３６％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.44 (s, 2H), 6.89-6.42 (m, 4H), 5.56-5.25 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.26 (dd, J = 12.8, 9.6 Hz, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H)。

【0469】

［参考例Ａ１１２］

【0470】

【化36】

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【0471】

工程１：４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキサノール（Ａ１１２−１）

【0472】

４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノン（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ（Ｅｔ_２Ｏ溶液）、７．８ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を０℃で５分かけて滴下した。この混合物を室温まで昇温させ、同じ温度で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×２０ｍＬ）。有機層を集めて水（２０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、白色の固体として化合物Ａ１１２−１（３００ｍｇ、２７％）を得た。

【0473】

工程２：４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボアルデヒド（Ａ１１２−２）

【0474】

参考例Ａ５６の工程４に記載の手順と同様の手順で化合物Ａ１１２−１（５０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）とデス−マーチンペルヨージナン（２０６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）中で反応させることにより、黄色の泡状物質として化合物Ａ１１２−２（４９ｍｇ、未精製）を得た。

【0475】

工程３：４−（（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロヘキサノール（Ａ１１２）

【0476】

化合物Ａ１１２−２（４９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、室温で化合物Ａ１−３（１０９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した後にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×２０ｍＬ）。有機層を集めて水（２０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（溶離液））によって精製し、黄色のゴム状物質として化合物Ａ１１２（５８ｍｇ、３７％（２工程を通じて））を得た。

【0477】

［参考例Ａ１１８］

【0478】

【化37】

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【0479】

Ｎ−（２−ブロモベンジル）−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（Ａ１１８）

【0480】

参考例Ａ１の工程４に記載の手順と同様の手順で化合物Ａ１−３（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）と２−ブロモベンズアルデビド（５７６ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ_４（１７２ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）とをＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中で反応させることにより、無色の油状物質として化合物Ａ１１８（１．２ｇ、７９％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.41 (s, 2H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 5.55 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 12.1, 8.4 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 4.8 Hz, 0.5H), 2.86 (dd, J = 12.1, 5.1 Hz, 0.5H), 0.89-0.86 (m, 9H), 0.58-0.51 (m, 6H)。

【0481】

［参考例Ａ１１９］

【0482】

【化38】

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【0483】

工程１：１，３−ジブロモ−２，２−ジメチルプロパン（Ａ１１９−１）

【0484】

トリフェニルホスフィン（２６．２ｇ、０．１ｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）に溶解した液を撹拌したものに、臭素（５．１３ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）に溶解した液を０℃で滴下した。反応混合物に２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（５．１ｇ、０．０５ｍｏｌ）を少しずつ添加し、９０℃で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）に懸濁させ、生じた固体を濾過により除去した。濾液を減圧濃縮し、残留物をＣＨ_３ＣＮに溶解し、ヘキサンで抽出した（３回×１００ｍＬ）。ヘキサン抽出物を集めて減圧濃縮し、褐色の油状物質として化合物Ａ１１９−１（６．５ｇ、５９％）を得た。

【0485】

工程２：３，３−ジメチルシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジペンチル（Ａ１１９−２）

【0486】

ナトリウム（０．９８ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を少しずつペンタノール（２５ｍＬ）に添加し、この混合物を５０℃で撹拌し、透明な溶液を得た。この反応混合物を７０℃に加熱し、次いでマロン酸ジエチル（３．５０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。反応混合物を１３０℃に加熱し、化合物Ａ１１９−１（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。この反応混合物を１３０℃で４時間加熱した。１００℃の真空下で溶媒を除去し、残留物を水（１００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機抽出物を集めて減圧濃縮し、褐色の油状物質として化合物Ａ１１９−２（６ｇ、未精製）を得た。この粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。

【0487】

工程３：３，３−ジメチルシクロブタン−１，１−ジカルボン酸（Ａ１１９−３）

【0488】

化合物Ａ１１９−２（６ｇ、未精製）をＥｔＯＨ／水（６０ｍＬ、２：１）に溶解した液にＫＯＨ溶液（４０％水溶液、１０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を水（１００ｍＬ）に懸濁させ、ＭＴＢＥで洗浄した。水層をｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×５０ｍＬ）。有機層を集めて水（１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって褐色の半固体として化合物Ａ１１９−３（２．５ｇ、未精製）を得た。この粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。

【0489】

工程４：３，３−ジメチルシクロブタンカルボン酸（Ａ１１９−４）

【0490】

化合物Ａ１１９−３（２．５ｇ、未精製）を２００℃ちょうどで２時間加熱し、淡褐色のゴム状物質として化合物Ａ１１９−４（９００ｍｇ、未精製）を得た。

【0491】

工程５：（３，３−ジメチルシクロブチル）メタノール（Ａ１１９−５）

【0492】

ＬｉＡｌＨ_４（５３４ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させて撹拌した液に、化合物Ａ１１９−４（９００ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した液を０℃で添加し、この混合物を同じ温度で３時間撹拌した。この反応混合物を水（３ｍＬ）と２０％ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）で反応停止させ、室温で１０分間撹拌した。固体をセライトパッドで濾過し、有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、淡黄色の油状物質として化合物Ａ１１９−５（１６０ｍｇ、２０％）を得た。

【0493】

工程６：３，３−ジメチルシクロブタンカルボアルデヒド（Ａ１１９−６）

【0494】

化合物Ａ１１９−５（１６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、デス−マーチンペルヨージナン（１．２０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_８水溶液（５ｍＬ）とＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）水溶液で反応停止させた。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって黄色の油状物質として化合物Ａ１１９−６（１５０ｍｇ（定量））を得た。この粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。

【0495】

工程７：２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（Ａ１１９）

【0496】

化合物Ａ１１９−６（１５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と化合物Ａ１−３（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で混合し、室温で３時間撹拌した。ＮａＢＨ_４（７５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×２０ｍＬ）。有機層を集めて水（１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、黄色のゴム状物質として化合物Ａ１１９（１９０ｍｇ、３６％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.42 (s, 2H), 5.46-5.52 (m, 1H), 3.16-3.23 (m, 1H), 2.71-2.79 (m, 1H), 2.53-2.69 (m, 2H), 1.42-1.62 (m, 5H), 1.23-1.38 (m, 6H), 0.84-0.92 (m, 9H), 0.49-0.58 (m, 6H)。

【0497】

［参考例Ａ１２２］

【0498】

【化39】

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【0499】

工程１：４−メチレンシクロヘキサンカルボン酸エチル（Ａ１２２−１）

【0500】

臭化メチルトリフェニルホスホニウム（５．３６ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ（ＴＨＦ溶液）、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、同じ温度で４０分間撹拌した。４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（２．０４ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した液を０℃でゆっくりと添加し、０℃から室温になるまで２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、ヘキサンで抽出した。回収した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物に溶媒（１００ｍＬ、ヘキサン／Ｅｔ_２Ｏ＝５/１）を添加し、３０分間撹拌した。この懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色の油状物質として化合物Ａ１２２−１（１．４７８ｇ、７３％）を得た。

【0501】

工程２：１−（ブロモメチル）−４−メチレンシクロヘキサンカルボン酸エチル（Ａ１２２−２）

【0502】

ジイソプロピルアミン（０．９３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した液にｎ−ＢｕＬｉ（２．６Ｍ（ヘキサン溶液）、２．５ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した。この反応混合物にヘキサメチルホスホルアミド（４ｍＬ）を添加し、同じ温度で２０分間撹拌した。化合物Ａ１２２−１（１．０１ｇ、６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した液を添加し、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物にジブロモメタン（２．１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）溶液を添加し、この混合物を１．５時間かけて室温まで昇温させた。反応混合物をヘキサン（８０ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で希釈した。回収した有機層を水で洗浄し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、食塩水で洗浄してＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、黄白色の油状物質として化合物Ａ１２２−２（１．３９ｇ、８９％）を得た。

【0503】

工程３：４−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸エチル（Ａ１２２−３）

【0504】

化合物Ａ１２２−２（７８３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をトルエン（６５ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、トルエン（２０ｍＬ）に溶解した水素化トリブチルスズ（０．８８８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（２５ｍｇ）を添加し、この混合物を１１０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）とＫＦ（１．０ｇ）を水（０．３１ｍＬ）に溶解した液とを残留物に添加し、この混合物を１時間撹拌した。この反応混合物に無水Ｎａ_２ＳＯ_４を入れて濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色の油状物質として化合物Ａ１２２−３（５０１ｍｇ、９２％）を得た。

【0505】

工程４：４−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（Ａ１２２−４）

【0506】

化合物Ａ１２２−３（５００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／水（８ｍＬ、３：１）に溶解した液を撹拌し、ＬｉＯＨ水溶液（４Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２．５時間撹拌し、５０℃で１．５時間撹拌した。減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を水（１０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）で希釈した。水層を６ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ１まで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって黄白色の固体として化合物Ａ１２２−４（３１３ｍｇ、７４％）を得た。

【0507】

工程５：Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボキサミド（Ａ１２２−５）

【0508】

化合物Ａ１２２−４（３０２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２９３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で混合し、ＤＩＰＥＡ（１．０３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。回収した有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、食塩水で洗浄してＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色の油状物質として化合物Ａ１２２−５（２７１．４ｍｇ、７０％）を得た。

【0509】

工程６：４−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボアルデヒド（Ａ１２２−６）

【0510】

化合物Ａ１２２−５（２７１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）に溶解した液に、ＬｉＡｌＨ_４（５２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（２ｍＬ）に懸濁した液を０℃で添加し、同じ温度で４５分間撹拌した。この反応混合物を０℃で飽和ＫＨＳＯ_４水溶液（５ｍＬ）によって反応停止させ、室温で３０分間撹拌し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮し、無色の油状物質として化合物Ａ１２２−６（１６３ｍｇ、８６％）を得た。この粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。

【0511】

工程７：２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（４−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（Ａ１２２）

【0512】

参考例Ａ３１の工程４に記載の手順と同様の手順で化合物Ａ１−３（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と化合物Ａ１２２−６（８２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ_４（１２０ｍｇ）とＭｇＳＯ_４（２００ｍｇ）とをＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中で反応させることにより、黄白色の油状物質として化合物Ａ１２２（１７７ｍｇ、８０％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.42 (s, 2H), 5.50 (dd, J = 8.7, J = 4.6 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 12.6, J = 8.7 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 12.6, J = 4.6 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.54-1.32 (m, 8H), 1.10-1.08 (m, 5H), 0.89 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.58-0.49 (m, 6H)。

【0513】

［参考例Ａ１２４］

【0514】

【化40】

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【0515】

工程１：シクロペンタンカルボン酸エチル（Ａ１２４−１）

【0516】

シクロペンタンカルボン酸塩（１．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した液にＨ_２ＳＯ_４（０．１ｍＬ）を室温で添加した。この混合物を８０℃まで昇温させ、同じ温度で３．５時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）に注いだ。この混合物を室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させて減圧濃縮し、淡黄色の油状物質として化合物Ａ１２４−１（１．０１ｇ、７１％）を得た。この粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。

【0517】

工程２：１−フルオロシクロペンタンカルボン酸エチル（Ａ１２４−２）

【0518】

ジイソプロピルアミン（１．５５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した液にｎ−ＢｕＬｉ（２．６Ｍ（ヘキサン溶液）、４．０ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した。化合物Ａ１２４−１（１．００ｇ、７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した液をこの混合物に添加し、同じ温度で５０分間撹拌した。この反応混合物を１時間かけて０℃まで昇温させ、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（３．４７ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した液をこの混合物に添加し、同じ温度で１時間撹拌した。この反応混合物を一晩かけて室温まで昇温させ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。回収した有機層を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製することにより、黄色の油状物質として化合物Ａ１２４−２（９１１ｍｇ、８１％）を得た。

【0519】

工程３：１−フルオロシクロペンタンカルボン酸（Ａ１２４−３）

【0520】

化合物Ａ１２４−２（９１０ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＴＨＦ／水（７ｍＬ、４：２：１）に溶解して撹拌し、ＬｉＯＨ水溶液（４Ｍ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２．５時間撹拌した。減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ１になるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することにより、褐色の油状物質として化合物Ａ１２４−３（７０９ｍｇ、９５％）を得た。この粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。

【0521】

工程４：１−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド（Ａ１２４−４）

【0522】

化合物Ａ１２４−３（７０９ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９８６ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６２８ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１０ｍＬ）に混合し、トリエチルアミン（１．１２ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を２ＭのＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。回収した有機層を水で洗浄し、食塩水で洗浄してＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、黄色の油状物質として化合物Ａ１２４−４（５４３ｍｇ、５８％）を得た。

【0523】

工程５：１−フルオロシクロペンタンカルボアルデヒド（Ａ１２４−５）

【0524】

化合物Ａ１２４−４（１４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解した液にＬｉＡｌＨ_４（３３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、同じ温度で５時間撹拌した。この反応混合物を０℃で飽和ＫＨＳＯ_４水溶液（５ｍＬ）によって反応停止させ、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。有機層を集めてＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって化合物Ａ１２４−５を得た。この粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。

【0525】

工程６：２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（１−フルオロシクロペンチル）メチル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（Ａ１２４）

【0526】

参考例Ａ３１の工程４に記載の手順と同様の手順で化合物Ａ１−３（２３３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と化合物Ａ１２４−５（９３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２３１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）とＭｇＳＯ_４（９３ｍｇ）とＡｃＯＨ（０．０４２ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（２ｍＬ）中で反応させることにより、化合物Ａ１２４（２０７ｍｇ、６８％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.43 (s, 2H), 5.49 (dd, J = 8.5, J = 4.5 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 12.6, J = 8.5 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 2.83 (dd, J = 12.6, J = 4.5 Hz, 1H), 1.93-1.60 (m, 8H), 0.88 (t, J = 7.8 Hz, 9H), 0.60-0.49 (m, 6H)。

【0527】

［参考例Ａ１４１］

【0528】

【化41】

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【0529】

工程１：３−メチレンシクロブタンカルボン酸（Ａ１４１−１）

【0530】

ＫＯＨ（１０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解して撹拌し、３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（３．９２ｇ、４２ｍｍｏｌ）を室温で１０分かけて添加した。この混合物を９０℃まで昇温させ、同じ温度で３．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、残留物を０℃の水（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を６ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ１になるまで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して無色の油状物質として化合物Ａ１４１−１（４．６５ｇ、９８％）を得た。この生成物をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

【0531】

工程２：３−メチレンシクロブタンカルボン酸メチル（Ａ１４１−２）

【0532】

化合物Ａ１４１−１（４．６４ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解して撹拌し、トリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍ（ヘキサン溶液）、２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を０℃で５分かけて滴下した。この混合物を室温まで昇温させ、同じ温度で３０分間撹拌した。この反応混合物をＡｃＯＨ（０．４５ｍＬ）で反応停止させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＤＣＭ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色の油状物質として化合物Ａ１４１−２（３．８ｇ、７３％）を得た。

【0533】

工程３：スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボン酸メチル（Ａ１４１−３）

【0534】

ジエチル亜鉛（１．０Ｍ（ヘキサン溶液）、４６ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した液に、ＴＦＡ（３．５４ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した液を０℃で３０分かけて滴下し、ジヨードメタン（３．７ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した液を０℃で４５分かけて滴下した。この混合物を同じ温度で１時間撹拌した。化合物Ａ１４１−２（２．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した液を反応混合物に添加し、この混合物を一晩かけて室温まで昇温させた。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。回収した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色の油状物質として化合物Ａ１４１−３（１．７７ｇ、６３％）を得た。

【0535】

工程４：スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボン酸（Ａ１４１−４）

【0536】

ＬｉＯＨ（４Ｍ（水溶液）、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解して撹拌し、化合物Ａ１４１−３（１．７６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を室温で４０分かけて撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮して約２０ｍＬの溶液にし、得られた溶液を６ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ１になるまで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させて減圧濃縮し、無色の油状物質として化合物Ａ１４１−４（１．５１ｇ、９５％）を得た。この生成物をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

【0537】

工程５：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルスピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボキサミド（Ａ１４１−５）

【0538】

化合物Ａ１４１−４（１．５１ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２．３０ｇ、１５ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．３３ｇ、１５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４６ｇ、１５ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（２０ｍＬ）中で混合し、ＤＩＰＥＡ（３．４３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水で反応停止させ、ヘキサンとＥｔＯＡｃで抽出した。回収した有機層を１ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、水で洗浄し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２回×１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水で洗浄してＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色の油状物質として化合物Ａ１４１−５（１．７２ｇ、８４％）を得た。

【0539】

工程６：スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボアルデヒド（Ａ１４１−６）

【0540】

化合物Ａ１４１−５（６７７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解した液に、ＬｉＡｌＨ_４（１５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）に懸濁させた液を０℃で５分かけて添加し、同じ温度で２時間撹拌した。この反応混合物を０℃で飽和ＫＨＳＯ_４水溶液（１０ｍＬ）によって反応停止させ、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。有機層を集めてＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、無色の油状物質として化合物Ａ１４１−６（３５１ｍｇ、８０％）を得た。この粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。

【0541】

工程７：２−（２，４，６−トリクロロフェニル）−Ｎ−（スピロ［２．３］ヘキサン−５−イルメチル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（Ａ１４１）

【0542】

参考例Ａ３１の工程４に記載の手順と同様の手順で２−（２，４，６−トリクロロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（２４８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と化合物Ａ１４１−６（１００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ_４（２１２ｍｇ）とＭｇＳＯ_４（１００ｍｇ）とをＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）およびＴＨＦ（３．５ｍＬ）中で反応させることにより、黄白色の油状物質として化合物Ａ１４１（１２３ｍｇ、３９％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.29 (s, 2H), 5.53 (dd, J = 9.0, J = 4.6 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 12.2, J = 8.8 Hz, 1H), 2.85-2.71 (m, 3H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.8 Hz, 9H), 0.57-0.50 (m, 6H), 0.43-0.33 (m, 4H)。

【0543】

［参考例Ａ１９４］
１−（２，６−ジクロロ-３−フルオロフェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）アミノ）エタノール

【0544】

【化42】

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【0545】

工程１：２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリル

【0546】

２００ｍＬのＲＢＦ（丸底フラスコ）に、２，６−ジクロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（２．２９ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２３ｍＬ）とＴＭＳＣＮ（１．９ｍＬ、１４．２４ｍｍｏｌ）との溶液を入れ、ヨウ化亜鉛（０．３７９ｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌した後、水で洗浄し（２回×２０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、無色の油状物質として２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリル（１．４３５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、収率４１．４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.32-7.42 (m, 1 H); 7.12-7.24 (m, 1 H); 6.17-6.30 (m, 1 H); 0.12-0.33 (m, 9 H)。

【0547】

工程２：２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド

【0548】

１００ｍＬの三口ＲＢＦ（丸底フラスコ）に２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリル（０．５０ｇ、１．７１１ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（９ｍＬ）を入れた。この反応混合物を窒素で置換し、−６４℃に冷却した。窒素雰囲気下で水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍ（ヘキサン溶液）、２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を−６４℃で撹拌し、２時間後、反応を停止させた。温度を−６５℃未満に維持しながら、反応混合物にＭｅＯＨ（１．４ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を慎重に滴下した後、飽和ロッシェル塩溶液（５ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温になるまで昇温させ、３０分間撹拌した。水とＤＣＭを添加し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を集めて食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することによって無色の油状物質として２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒドを得た（０．５１７ｇ、未精製）。

【0549】

工程３：１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）アミノ）エタノール

【0550】

未精製の２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（０．２５８ｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（９ｍＬ）に溶解した液に、（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタンアミン（０．１２２ｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）を添加した後にＡｃＯＨ（０．０５０ｍＬ、０．８７４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．３７０ｇ、１．７４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２３時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加して反応停止させ、３０分間撹拌し、ＤＣＭで抽出した（２回×５ｍＬ）。有機層を集めて食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって黄色の油状物質を得た。この黄色の油状物質を２ｍＬのＴＨＦに溶解した。次いでＴＢＡＦ（１．０Ｍ（ＴＨＦ溶液）（０．８７４ｍＬ、０．８７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を集めて無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、黄色の油状物質として１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）アミノ）エタノール（１１６ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、収率３８．３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.25-7.31 (m, 1H), 7.06 (dd, J=8.9, 8.0 Hz, 1H), 5.45 (dd, J=9.7, 4.5 Hz, 1H), 3.45 (br. s., 1H), 3.28 (dd, J=12.6, 9.8 Hz, 1H), 2.89-2.92 (m, 3H), 0.99 - 1.04 (m, 2H), 0.69-0.76 (m, 2H); LCMS: 346.0 [M+H]⁺。

【0551】

［参考例Ａ２２４］
２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン

【0552】

【化43】

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【0553】

１−メチルシクロプロパンカルボアルデヒド（３１．６ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）と２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（１２７ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．９ｍＬ）中で混合し、室温で３時間撹拌した。ＮａＢＨ_４（１４．２０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、この混合物を室温で４０分間撹拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶離）によって精製し、２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（１１１ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、収率７２．８％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.29 (s, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 5.56 (br. s., 1H), 3.33 (t, J=10.51 Hz, 1H), 2.81 (d, J=9.17 Hz, 1H), 2.60-2.67 (m, 1H), 2.44 (d, J=11.86 Hz, 1H), 1.46-1.59 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.85-0.96 (m, 9H), 0.50-0.63 (m, 6H), 0.36 (br. s., 2H), 0.30 (br. s., 2H); LCMS (ESI) m/z 406.0 (M+H)⁺。

【0554】

［参考例Ａ２５８］
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン

【0555】

【化44】

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【0556】

１−メチルシクロプロパンカルボアルデヒド（３２．８ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に混合し、２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（１２５ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を添加した後にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１２４ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、これを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止させ、層を分離させて水層をＤＣＭで抽出した。有機層を集めて濃縮し、次いで分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）によって精製し、２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（９５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、収率６２．７％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.28-7.30 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 5.65 (br. s., 1H), 3.37-3.44 (m, 1H), 2.82-2.90 (m, 1H), 2.69 (br. s., 1H), 2.48 (d, J=11.86 Hz, 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.15 (s, 3H), 0.87-0.92 (m, 9H), 0.51-0.63 (m, 6H), 0.28-0.44 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z 388.3 (M+H)⁺。

【0557】

［参考例Ａ２５９］

【0558】

【化45】

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【0559】

工程１：２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリル

【0560】

１００ｍＬのＲＢＦ（丸底フラスコに２，６−ジクロロベンズアルデヒド（５．０８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）とＴＭＳＣＮ（４．６４ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解した液を入れ、ヨウ化亜鉛（０．９２６ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を環境温度で３時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水で洗浄し（２回×２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をセライトで濾過し、濃縮した。残留物を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いてBiotage SNAP（登録商標）１００ｇカートリッジでフラッシュクロマトグラフィーを行うことによって精製し、２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリル（３．０１ｇ、３８％）を得た。

【0561】

工程２：２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド

【0562】

２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリル（１．３７２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２３．１６ｍＬ）に溶解した液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍ（ヘキサン溶液）（７．５０ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ））を−７８℃で２０分かけて滴下し、まずＭｅＯＨ（１ｍＬ、２４．９７ｍｍｏｌ）を加えた後にロッシェル塩１．５Ｍ（５．００ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を加えて慎重に反応を停止させた。フラスコを槽から取り出し、環境温度になるまで昇温させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ）。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、セライトパッドで濾過し、濃縮することによって白色の固体として２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（１．３４ｇ、９７％）を得た。

【0563】

工程３：２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）エタンアミン

【0564】

未精製の２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（０．３５ｇ、１．２６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．３１ｍＬ）に溶解した液に（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタンアミン（０．１７６ｇ、１．２６３ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．３７４ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加し、環境温度で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を相分離器で分離し、濃縮して淡黄色の油状物質として２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）エタンアミン（０．３７８ｇ、７０％）を得た。これを精製せずに次の工程に使用した。

【0565】

［参考例Ａ２６０］
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（１−メチルシクロブチル）メチル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン

【0566】

【化46】

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【0567】

１−メチルシクロブタンカルボアルデヒド（３８．３ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に混合し、２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（１２５ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を添加した後にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１２４ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、これを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止させた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を集めて濃縮し、次いで分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）によって精製し、２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（１−メチルシクロブチル）メチル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（８９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、収率５６．７％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.18-7.22 (m, 2H), 6.98-7.10 (m, 1H), 5.57 (br. s., 1H), 3.30 (t, J=10.70 Hz, 1H), 2.74 (br. s., 1H), 2.60 (br. s., 1H), 2.51 (d, J=10.03 Hz, 1H), 1.68-1.89 (m, 4H), 1.60 (br. s., 2H), 1.47 (br. s., 1H), 1.03-1.14 (m, 3H), 0.76-0.84 (m, 9H), 0.41-0.54 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z 402.4 (M+H)⁺。

【0568】

［参考例Ａ２６２］
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（５−フルオロスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メチル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン

【0569】

【化47】

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【0570】

スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボアルデヒド（３００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５４６μｌ、３．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）中で合わせ、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（５１７μｌ、２．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を３０分間撹拌し、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解したＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１０６１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を撹拌し、さらに３０分間超音波処理した。２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（７８５ｍｇ、２．４５１ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（１８７μｌ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を３０分間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１１５４ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をさらに２時間撹拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３で反応停止させ、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を集めて食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。この生成物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製し、２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（５−フルオロスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メチル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（３００ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、収率２５．５％）を得た（MS m/z = 432 [M+H]⁺）。

【0571】

［参考例Ａ２６７］
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメチル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン

【0572】

【化48】

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【0573】

２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（２４８ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５８１μｌ）に溶解した液にスピロ［２．５］オクタン−６−カルボアルデヒド（１０７ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（３５．５μｌ、０．６１９ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２４６ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ）とを添加した。この懸濁液混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を０．５ＭのＮａＯＨで反応停止させ、室温で３０分間撹拌した。気体の放出を確認し、層を分離した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ濃度勾配を０〜１００％として溶離）によって精製し、２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメチル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミンを得た。

【0574】

［参考例Ａ２７５］
Ｎ−（２−（３−クロロキノリン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン

【0575】

【化49】

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【0576】

工程１：３−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン（Ａ２７５−１）

【0577】

４−ヒドロキシキノリン（５．３３ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１８４ｍＬ）に混合してＮ−クロロスクシンイミド（６．３７ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）で処理し、この黄色の均質混合物を撹拌し、６０℃に加熱した。３時間後、混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。ｐＨが８．５以下になるまで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３００ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過によって回収し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、黄色の固体として３−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン（Ａ２７５−１）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.28 (1H, br. s.), 8.40 (1H, d, J=6.5 Hz), 8.15 (1H, dd, J=8.2, 1.4 Hz), 7.65-7.73 (1H, m), 7.58-7.63 (1H, m), 7.39 (1H, ddd, J=8.1, 6.9, 1.2 Hz); LCMS (ESI) m/z 180.1 (M+H)⁺。

【0578】

工程２：４−ブロモ−３−クロロキノリン（Ａ２７５−２）

【0579】

３−クロロキノリン−４（１Ｈ）−オン（Ａ２７５−１）（５．１５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４３．４ｍＬ）に懸濁し０℃に冷却した液に三臭化リン（２．７７ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を３分かけて滴下すると、混合物がオレンジ色の均質混合物になった。４分後、黄色の沈殿物が形成され、この黄色の不均質混合物を０℃でさらに１５分間撹拌した。１５時間後、冷却槽を取り出して黄色の不均質混合物を室温で撹拌した。１５分後、混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、０℃で２０分間撹拌した。次いで混合物をｐＨが９未満（ｐＨ試験紙）になるまで２ＭのＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）を添加することによって中和させた。得られた沈殿物を濾過によって回収し、固体を水（４００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させることによって灰白色の固体として４−ブロモ−３−クロロキノリン（Ａ２７５−２）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.96 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J=8.2, 1.6 Hz), 8.12 (1H, dd, J=8.3, 0.9 Hz), 7.81-7.93 (2H, m); LCMS (ESI) m/z 242.0 [M+H (79Br)]⁺, 243.9 [M+H (81Br)]⁺

【0580】

工程３：３−クロロキノリン−４−カルボアルデヒド（Ａ２７５−３）

【0581】

フラスコに４−ブロモ−３−クロロキノリン（Ａ２７５−２）（１．００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１６．５ｍＬ）を窒素下で入れ、この溶液を−７８℃まで冷却した。冷却した混合物にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ（ヘキサン溶液）、１．６５ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この混合物にＤＭＦ（１．６０ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温まで昇温させた。４時間後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応停止させ、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回×５０ｍＬ）。有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濾過し、高真空下で濃縮することによって褐色のシロップ状物質として粗生成物を得た。シリカゲルプラグにこの粗生成物を吸収させてクロマトグラフィー（ＲＥＤＩＳＥＰ（商標）充填済みシリカゲルカラム（８０ｇ）；ヘキサン中のＥｔＯＡｃ濃度勾配を０〜２０％として溶離）によって精製し、高真空下で乾燥させることによって褐色の固体として３−クロロキノリン−４−カルボアルデヒド（Ａ２７５−３）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.74 (1H, s), 9.10 (1H, s), 8.68-8.73 (1H, m), 8.15 (1H, dd, J=8.5, 0.9 Hz), 7.79-7.92 (2H, m); LCMS (ESI) m/z 192.1 (M+H)⁺。

【0582】

工程４：１−（３−クロロキノリン−４−イル）−２−ニトロエタノール（Ａ２７５−４）

【0583】

３−クロロキノリン−４−カルボアルデヒド（Ａ２７５−３）（０．３６２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．９ｍＬ）に溶解し室温にした褐色の透明な溶液に炭酸カリウム（０．０７８ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）とニトロメタン（１．４２０ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。この褐色の均質混合物を室温で撹拌した。４時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し（１回×５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させることによって褐色の固体として１−（３−クロロキノリン−４−イル）−２−ニトロエタノール（Ａ２７５−４）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.88-8.93 (1H, m), 8.73 (1H, dd, J=8.6, 0.8 Hz), 8.08 (1H, dd, J=8.4, 1.0 Hz), 7.82 (1H, ddd, J=8.4, 6.9, 1.5 Hz), 7.72 (1H, ddd, J=8.5, 6.9, 1.4 Hz), 6.91 (1H, dd, J=4.5, 1.0 Hz), 6.26 (1H, ddd, J=10.0, 4.6, 3.6 Hz), 5.03-5.12 (1H, m), 4.94-5.01 (1H, m); LC-MS (ESI) m/z 253.1 (M+H)⁺。

【0584】

工程５：３−クロロ−４−（２−ニトロ−１−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）キノリン（Ａ２７５−５）

【0585】

１−（３−クロロキノリン−４−イル）−２−ニトロエタノール（Ａ２７５−４）（０．４２３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．１９ｍＬ）に溶解し室温にした褐色の透明な溶液にイミダゾール（０．３４２ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）と塩化トリエチルシリル（０．３４１ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で撹拌した。２時間後、この混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機抽出物を１ＭのＬｉＣｌで洗浄し（１回×５０ｍＬ）、食塩水で洗浄し（１回×５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮することによって黄色のシロップ状物質として粗生成物を得た。カラムに充填したシリカゲルにこの粗生成物を吸収させてクロマトグラフィー（ＲＥＤＩＳＥＰ（商標）充填済みシリカゲルカラム（４０ｇ）；ヘキサン中のＥｔＯＡｃ濃度勾配を０〜１０％として溶離）によって精製し、高真空下で乾燥させることによって３−クロロ−４−（２−ニトロ−１−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）キノリン（Ａ２７５−５）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.95 (1H, s), 8.67 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.10 (1H, dd, J=8.4, 0.8 Hz), 7.84 (1H, td, J=7.6, 1.4 Hz), 7.71-7.79 (1H, m), 6.38 (1H, dd, J=9.8, 2.5 Hz), 5.14-5.23 (1H, m), 5.03-5.11 (1H, m), 0.65-0.74 (9H, m), 0.32-0.51 (6H, m); LCMS (ESI) m/z 367.1 (M+H)⁺。

【0586】

工程６：２−（３−クロロキノリン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（Ａ２７５−６）

【0587】

３−クロロ−４−（２−ニトロ−１−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）キノリン（０．５１１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７．９６ｍＬ）と水（１．９９ｍＬ）に溶解し室温にした黄色の透明な溶液に鉄粉末（０．７７８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（０．７４５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。この濃褐色の混合物を撹拌し、６０℃に加熱した。４時間後、混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過し、パッドをＭｅＯＨで洗浄した（３回×３０ｍＬ）。濾液を集めて真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分配した。混合物（ｐＨ４．０以下）を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し（１回×５０ｍＬ）、水で洗浄し（１回×５０ｍＬ）、食塩水で洗浄し（１回×５０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させることによって黄色のシロップ状物質として２−（３−クロロキノリン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（Ａ２７５−６）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 (1H, s), 8.72 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J=8.4, 1.0 Hz), 7.76 (1H, ddd, J=8.4, 6.9, 1.4 Hz), 7.64 (1H, ddd, J=8.5, 7.0, 1.3 Hz), 5.52 (1H, dd, J=7.6, 5.5 Hz), 3.16 (1H, dd, J=13.0, 7.9 Hz), 2.88 (1H, dd, J=13.0, 5.4 Hz), 1.74 (1H, br. s.), 0.71-0.80 (1 H, m), 0.71-0.80 (9H, m), 0.37-0.57 (6H, m); LCMS (ESI) m/z 337.1 (M+H)⁺。

【0588】

工程７：Ｎ−（２−（３−クロロキノリン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（Ａ２７５）

【0589】

２−（３−クロロキノリン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（Ａ２７５−６）（０．２１７ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．１５ｍＬ）に溶解した黄色の透明な溶液にトリメチルアセトアルデヒド（０．０７７ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．０４５ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．２０５ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）を添加した。この黄色の均質混合物を室温で撹拌した。２時間後、混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止させ、０．５ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）でｐＨが９．０以下になるまで中和させた。反応混合物をＤＣＭで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し（１回×５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮することによって黄色のシロップ状物質として粗生成物を得た。シリカゲルプラグにこの粗生成物を吸収させてクロマトグラフィー（ＲＥＤＩＳＥＰ（商標）充填済みシリカゲルカラム（４０ｇ）；ヘキサン中のＥｔＯＡｃ濃度勾配を０％〜２０％として溶離）によって精製し、高真空下で乾燥させることによって無色のシロップ状物質としてＮ−（２−（３−クロロキノリン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（Ａ２７５）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 (1H, s), 8.75 (1H, d, J=7.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J=8.4, 1.0 Hz), 7.77 (1H, ddd, J=8.4, 6.9, 1.4 Hz), 7.61-7.68 (1H, m), 5.70 (1H, dd, J=7.7, 5.0 Hz), 3.26 (1H, dd, J=12.6, 8.1 Hz), 2.85 (1H, dd, J=12.6, 5.0 Hz), 2.23-2.39 (2H, m), 1.72 (1H, br. s.), 0.81 (9H, s), 0.72-0.79 (9H, m), 0.36-0.56 (6H, m); LCMS (ESI) m/z 407.1 (M+H)⁺。

【0590】

［参考例Ａ２８１］

【0591】

２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン

【0592】

【化50】

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【0593】

５−メチルテトラヒドロフラン−２−メタノールをＤＣＭに溶解した透明な溶液にデス−マーチンペルヨージナン（１．２当量）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（１当量）をＤＣＭに溶解した溶液にこの粗製混合物を直接添加し、続いてＡｃＯＨ（１．２当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．５当量）を添加し、この反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液と飽和ＮａＨＣＯ_３で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮することによって粗生成物を得た。シリカゲルプラグにこの粗生成物を吸収させシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中のＥｔＯＡｃ濃度勾配を０〜２５％として溶離）によって精製し、淡黄色のシロップ状物質として２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（Ａ２８１）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ8.58 (2H, s), 5.34-5.46 (1H, m), 3.71-3.90 (2H, m), 3.10 (1H, dt, J=12.5, 8.1 Hz), 2.90 (1H, td, J=12.1, 6.0 Hz), 2.52-2.67 (2H, m), 1.71-2.07 (3H, m), 1.47-1.64 (1H, m), 1.19-1.38 (1H, m), 1.11 (3H, t, J=6.3 Hz), 0.77-0.89 (9H, m), 0.40-0.62 (6H, m); LCMS (ESI) m/z 419.1 (M+H)⁺。

【0594】

［参考例Ａ２９４］

【0595】

Ｎ−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）
−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン

【0596】

【化51】

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【0597】

工程１：３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド（Ａ２９４−１）

【0598】

３，３，３−トリフルオロ−２,２−ジメチルプロピオン酸（５．０００ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２２．８８ｍＬ）に溶解した透明な溶液にトリエチルアミン（９．８２ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）を添加した後にＨＡＴＵ（１２．７９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で撹拌した。１５分後、この黒みがかった透明な混合物にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．４４ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で撹拌した。１８時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄し（２回×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌで洗浄し（５回×１００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮することによってオレンジ色の固体として粗生成物を得た。シリカゲルプラグにこのオレンジ色の固体を吸収させてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中のＥｔＯＡｃ濃度勾配を０〜２５％として溶離）によって精製し、黄色の液体として３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド（５．０５０３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.71 (3H, s), 3.22 (3H, s), 1.51 (6H, d, J=0.7 Hz); LCMS (ESI) m/z 200.1 (M+H)⁺。

【0599】

工程２：３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパナール

【0600】

窒素および熱電対を通すための湾曲管を備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコに水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ（Ｅｔ_２Ｏ溶液）、２５．３ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。冷却した混合物に、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド（Ａ２９４−１）（５．０３２５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（４７．７ｍＬ）に溶解した液を０℃で３５分かけて滴下した。滴下終了後、反応混合物を０℃でさらに撹拌した。２時間後、混合物を０℃で水（０．９６ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％、０．９６ｍＬ）、水（２．８８ｍＬ）によって慎重に反応停止させ、混合物を４０分間勢いよく撹拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_４で処理し、次いでセライトパッドで濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮することによって黄色の液体として３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパナール（Ａ２９４−２）（３．２３０４ｇ、２３．０６ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ9.69 (1H, d, J=1.4 Hz), 1.31 (6H, s)。

【0601】

工程３：Ｎ−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（Ａ２９４）

【0602】

２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（３．５７ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３７．０ｍＬ）に混合した黄色の透明な混合物に、ＤＣＭに溶解した３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパナール（１１．１１ｍｍｏｌ）を添加した後にＡｃＯＨ（０．７７０ｍＬ、１３．３３ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３．５３ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この黄色の不均質混合物を室温で撹拌した。８時間後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）で反応停止させ、反応混合物をＤＣＭで抽出し（２回×１００ｍＬ）、有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮することによってオレンジ色のシロップ状物質として粗生成物を得た。シリカゲルプラグにこの粗生成物を吸収させてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中のＥｔＯＡｃ濃度勾配を０％〜２０％として溶離）によって精製し、無色の油状物質としてＮ−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）-３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（Ａ２９４）（３．４３９３ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、収率６９．５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.44 (2H, s), 5.48 (1H, dd, J=7.7, 4.4 Hz), 3.27 (1H, dd, J=12.3, 8.4 Hz), 2.58-2.83 (3H, m), 1.25-1.44 (1H, m), 1.10 (6H, s), 0.85-0.94 (9H, m), 0.47-0.64 (6H, m) ; LCMS (ESI) m/z 445.1 (M+H)⁺。

【0603】

下記の第二級アミンを上記の参考例と同様の手順で調製した。

【0604】

【化52】

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【0605】

【化53】

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【0606】

【化54】

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【0607】

【化55】

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【0608】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

【0609】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

【0610】

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

【0611】

【化59】

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【0612】

【化60】

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【0613】

【表1】

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【0614】

【表2】

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【0615】

【表3】

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【0616】

【表4】

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【0617】

【表5】

[この文献は図面を表示できません]

【0618】

【表6】

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【0619】

【表7】

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【0620】

【表8】

[この文献は図面を表示できません]

【0621】

【表9】

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【0622】

【表10】

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【0623】

［参考例Ｂ１］

【0624】

【化61】

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【0625】

工程１：２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）エタノール（Ｂ１−１）

【0626】

３，５−ジクロロピリジン（４．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解した溶液にＬＤＡ（１．８Ｍ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン溶液）、２２．０ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、この混合物を同じ温度で２時間撹拌し、次いで酸化エチレン（１．２Ｍ（ＴＨＦ溶液）、２５ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで徐々に昇温させ、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加することによって反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として化合物Ｂ１−１（３．１ｇ、６０％）を得た。

【0627】

工程２：４−（２−アジドエチル）−３，５−ジクロロピリジン（Ｂ１−２）

【0628】

化合物Ｂ１−１（３．１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した溶液にＤＩＡＤ（６．３ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（８．５２ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）とＤＰＰＡ（６．９８ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温まで徐々に昇温させ、室温で４．５時間撹拌した。反応混合物に水を添加することによって反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油状物質として化合物Ｂ１−２（２．４ｇ、６８％）を得た。

【0629】

工程３：２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）エタンアミン（Ｂ１−３）

【0630】

化合物Ｂ１−２（２．４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した液にトリフェニルホスフィン（２．９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水（２．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温まで徐々に昇温させ、室温で２２時間撹拌した。反応混合物に２ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加することによって反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで３回洗浄し、次いでｐＨが１２になるまで２ＭのＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶液を高真空下で乾燥させることによって白色の固体として化合物Ｂ１−３（１．９ｇ、９０％）を得た。

【0631】

工程４：２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）エタンアミン（Ｂ１）

【0632】

化合物Ｂ１−３（２．９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した液に４−フルオロベンズアルデヒド（１．８９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（１．１６ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。この反応混合物を室温まで昇温させ、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄白色の固体として化合物Ｂ１（３．４ｇ、７５％）を得た。

【0633】

［参考例Ｂ２］

【0634】

【化62】

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【0635】

工程１：１，３−ジクロロ−５−フルオロ−２−（２−ニトロビニル）ベンゼン（Ｂ２−１）

【0636】

合物Ａ３１−１（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、６ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）を室温で添加し、この混合物を還流下で一晩撹拌した。この反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液で中和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を集めて水（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色の油状物質として化合物Ｂ２−１（０．２２ｇ、１８％）を得た。

【0637】

工程２：２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）エタンアミン（Ｂ２−２）

【0638】

ｉＢＨ_４（３．０Ｍ、４．２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、ＴＭＳ−Ｃｌ（３．２ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。生成したトリメチルシランの残りを除去するため、Ｎ_２ガスを反応化合物に５分間通気した。化合物Ｂ２−１（０．２２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した液を混合物に室温で滴下し、後に１時間還流させた。この反応混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で慎重に反応停止させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を２０％ＫＯＨ（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）で分配した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色の油状物質として化合物Ｂ２−２（０．２１ｇ、９９％）を得た。

【0639】

工程３：２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）エタンアミン（Ｂ２）

【0640】

参考例Ｂ１の工程４に記載の手順と同様の手順で化合物Ｂ２−２（０．１９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）と３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（０．１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ_４（７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）とをＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で反応させることにより、無色のゴム状物質として化合物Ｂ２（０．２１ｇ、６９％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.13-7.05 (m, 2H), 6.87-6.59 (m, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.12-2.80 (m, 4H)。

【0641】

［参考例Ｂ３］

【0642】

【化63】

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【0643】

工程１：２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アセトアルデヒド（Ｂ３−１）

【0644】

合物Ｂ１−１（１．０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２６．０ｍＬ）に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（２．４３ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１時間撹拌した。この反応混合物を５０ｍＬの５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３で反応停止させ、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。この生成物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製し、化合物Ｂ３−１（７５０ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。LC/MS (ESI+) m/z = 189.9 (M+H)⁺。

【0645】

工程２：Ｎ−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）エチル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（Ｂ３）

【0646】

化合物Ｂ３−１（０．６５ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下でＤＣＭ（１７ｍＬ）に溶解し、次いで２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（０．６０５ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加した後に氷酢酸（glacial AcOH）（０．１９８ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１５分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．４５０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３で反応停止させ、４５分間撹拌した。有機層を分離し、濃縮した。この生成物を、０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製し、化合物Ｂ３（７７５ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。LC/MS (ESI+) m/z = 261.0 (M+H)⁺。

【0647】

［参考例Ｂ１３］

【0648】

【化64】

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【0649】

工程１：１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ）エタノール（Ｂ１３−１）

【0650】

２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（０．２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ（ＴＨＦ溶液）、０．９ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、この混合物を２時間撹拌しながら０℃から室温まで昇温させた。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×２０ｍＬ）。有機層を集めて水（２０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、褐色のゴム状物質として化合物Ｂ１３−１（０．２ｇ、未精製）を得た。

【0651】

工程２：（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂ１３−２）

【0652】

化合物Ｂ１３−１（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／水（４：１、５ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、ＮａＨＣＯ_３（０．１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と（Ｂｏｃ）_２Ｏ（０．１９ｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した液を０℃で添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を集めて水（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色の油状物質として化合物Ｂ１３−２（０．１７ｇ、６５％）を得た。

【0653】

程３：（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−メトキシエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂ１３−３）

【0654】

合物Ｂ１３−２（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、０℃でＮａＨ（１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した後ＭｅＩ（４４μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×２０ｍＬ）。有機層を集めて水（３０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色の油状物質として化合物Ｂ１３−３（０．１１ｇ、９９％）を得た。

【0655】

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メトキシエタンアミン（Ｂ１３）

【0656】

化合物Ｂ１３−３（０．２８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、４ＭのＨＣｌ（ジオキサン溶液、１．９ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この混合物を一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、白色の固体として化合物Ｂ１３−３（０．１ｇ、４８％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 8.45 (s, 2H), 6.90-6.63 (m, 3H), 5.14 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.30-3.23 (m, 4H), 2.78 (dd, J = 12.6, 4.1 Hz, 1H)。

【0657】

［参考例Ｂ１５］

【0658】

【化65】

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【0659】

工程１：３，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（Ｂ１５−１）

【0660】

３，５−ジクロロピリジン（３．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、ＬＤＡ（２．０Ｍ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン溶液）、１２．１４ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、この混合物を同じ温度で１時間撹拌した。ヨウ素（２．７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した液を上記混合物に滴下し、滴下終了後に混合物を同じ温度で１時間撹拌した。この反応混合物を水（４０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回×５０ｍＬ）。有機層を集めて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって黄色のゴム状物質として化合物Ｂ１５−１（３．２ｇ、５７％）を得た。

【0661】

工程２：２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（Ｂ１５−２）

【0662】

化合物Ｂ１５−１（５３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１２ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）とＣｕ（８００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）とをＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で混合し、５５℃まで１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を集めて水（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、黄褐色のゴム状物質として化合物Ｂ１５−２（３１５ｍｇ、６０％）を得た。

【0663】

工程３：２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（Ｂ１５−３）

【0664】

化合物Ｂ１５−２（３１５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、ＮａＢＨ_４固体（１６．２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。この混合物を室温まで温め、同じ温度で２時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×３０ｍＬ）。有機層を集めて食塩水で洗浄し（２回×３０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色のゴム状物質として化合物Ｂ１５−３（１８０ｍｇ、４４％）を得た。

【0665】

工程４：４−（２−アジド−１，１−ジフルオロエチル）−３，５−ジクロロピリジン（Ｂ１５−４）

【0666】

化合物Ｂ１５−３（１４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、ＤＩＡＤ（０．３１ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）とＤＰＰＡ（０．３４ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）とＰＰｈ_３（４２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）とを０℃で添加した。この混合物を室温まで温め、同じ温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×２０ｍＬ）。有機層を集めて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、黄色のゴム状物質として化合物Ｂ１５−４（８０ｍｇ、５５％）を得た。

【0667】

工程５：２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２，２−ジフルオロエタンアミン（Ｂ１５−５）

【0668】

化合物Ｂ１５−４（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、（ＣＨ_３）_３Ｐ（０．４７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）とＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって黄色のゴム状物質として化合物Ｂ１５−５（６０ｍｇ）を得た。未精製の残留物を精製せずに次の工程に使用した。

【0669】

工程６：２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジフルオロエタンアミン（Ｂ１５）

【0670】

化合物Ｂ１５−５（１１３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３１６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ中で混合し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した（２回×２５ｍＬ）。有機層を集めて水（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、白色の固体として化合物Ｂ１５（６６ｍｇ、３８％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 8.54-8.53 (m, 2H), 6.73-6.66 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.36-3.45 (t, J = 28.7 Hz, 2H); LCMS (APCI): 353 (M+H)⁺。

【0671】

［参考例Ｂ１９］

【0672】

【化66】

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【0673】

工程１：（Ｅ）−４−クロロ−３−（２−ニトロビニル）−１Ｈ−インドール（Ｂ１９−１）

【0674】

４−クロロインドール−３−カルボアルデヒド（３１４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（４０４ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）をニトロメタン（６ｍＬ）に混合し、１００℃で２０分間撹拌した。この反応混合物を冷却し、水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（２回×４０ｍＬ）。有機層を集めて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、オレンジ色の固体として化合物Ｂ１９−１（２２４ｍｇ、５８％）を得た。

【0675】

工程２：２−（４−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル）エタンアミン（Ｂ１９−２）

【0676】

水素化アルミニウムリチウム（９９５ｍｇ、２６．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した泥状の液を撹拌したものに、化合物Ｂ１９−１（１．４６ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した液を室温で添加した。この混合物を２時間還流させ、室温まで降温させた。水（１．３ｍＬ）を滴下した後に１５％ＮａＯＨ水溶液（１．３ｍＬ）を滴下し、再び水（３．２５ｍＬ）を添加することによって反応を停止させた。混合物を１４時間勢いよく撹拌した後、セライトで濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで２ＮのＨＣｌ水溶液で抽出した（２回×２０ｍＬ）。水層を集めて、５ＮのＮａＯＨ水溶液を添加することによって塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×４０ｍＬ）。有機層を集めて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮することによって暗赤色のシロップ状物質として化合物Ｂ１９−２（１．０２ｇ、８０％）を得た。

【0677】

工程３：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−（４−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン（Ｂ１９）

【0678】

参考例Ａ３１の工程４に記載の手順と同様の手順で化合物Ｂ１９−２（１００ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）と化合物Ｃ２２−５（１２８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３２６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．１０８ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（２ｍＬ）中で反応させることにより、化合物Ｂ１９（２２ｍｇ、１４％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.09 (1H, br s), 7.26-7.22 (1H, m), 7.07-7.05 (3H, m), 3.57-3.47 (1H, m), 3.13 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.17-2.10 (2H, m), 1.03-0.93 (10H, m)。

【0679】

［参考例Ｂ５０］
３，５−ジクロロ−４−（（（２Ｒ）−４−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル）ピリジン（Ｂ５０）

【0680】

【化67】

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【0681】

工程１：（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５（３Ｈ）−オン

【0682】

反応のためにディーン・スターク装置を用意し、次いで（Ｒ）−（−）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン（５．３５３ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１２６ｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）とをトルエン（１００ｍＬ）中で混合し撹拌したものに２，２−ジメトキシプロパン（１７．０９ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１．５時間還流させ、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、淡黄色の固体として（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５（３Ｈ）−オン（７．２２ｇ、収率１００％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.18 (tt, J=8.8, 6.2 Hz, 1H), 4.00 (dd, J=8.1, 5.8 Hz, 1H), 3.40 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J=16.4, 12.1, 8.6 Hz, 1H), 2.33 (dd, J=16.3, 9.1 Hz, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H), 1.73 (tt, J=12.1, 8.9 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); m/z (ESI, +ve) 156 (M+H)。

【0683】

工程２：（７ａＲ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５（３Ｈ）−オン

【0684】

（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５（３Ｈ）−オン（６．６８ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した液を−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン溶液、４３．０ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を添加して−７８℃で１時間撹拌した。得られた混合物を−７８℃でアセトン（AcroSeal（商標）Extra Dry 99.8%）（６．３２ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）によって処理し、次いで１６時間かけて室温まで昇温させた。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×２００ｍＬ）。抽出物を集めて食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって黄色の油状物質として（７ａＲ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５（３Ｈ）−オン（６．０８８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、収率６６．３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.50 (s, 1H), 4.07 - 4.18 (m, 1H), 3.98 (dd, J=8.0, 5.7 Hz, 1H), 3.32 - 3.35 (m, 1H), 2.50 - 2.56 (m, 1H), 2.22 (ddd, J=13.4, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 1.83 (ddd, J=13.3, 10.4, 7.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.14 (s, 3H); m/z (ESI, +ve) 214 (M+H)。

【0685】

工程３：（Ｒ）−３，３−ジメチル−６−（プロパン−２−イリデン）テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５（３Ｈ）−オン

【0686】

（７ａＲ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ−［１，２−ｃ］オキサゾル−５（３Ｈ）−オン（５．０６ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した液を室温にし、塩化メタンスルホニル（２．７５ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加した後にトリエチルアミン（１６．５０ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で１時間加熱した。得られた混合物をさらに塩化メタンスルホニル（２．７５ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）で処理し、さらに１時間加熱した。反応混合物を室温まで降温させ、水（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した（２回×１００ｍＬ）。抽出物を集めて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって褐色の油状物質として（Ｒ）−３，３−ジメチル−６−（プロパン−２−イリデン）テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５（３Ｈ）−オンの粗生成物を得た。これを精製せずに次の工程に使用した。m/z (ESI, +ve) 196 (M+H)

【0687】

工程４：（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（プロパン−２−イリデン）ピロリジン−２−オン

【0688】

（Ｒ）−３，３−ジメチル−６−（プロパン−２−イリデン）テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５（３Ｈ）−オン（４．６３ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した液を室温にし、ｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（０．４５１ｇ、２．３７３ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で４５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルプラグにこの粗生成物を吸収させ、クロマトグラフィー（ＲＥＤＩＳＥＰ（商標）充填済みシリカゲルカラム（８０ｇ）；ＤＣＭ中のＭｅＯＨ濃度勾配を０％〜１０％として溶離）によって精製し、黄色の固体として（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（プロパン−２−イリデン）ピロリジン−２−オン（２．２２３ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ、収率６０．４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.60 (br. s., 1H), 3.74 (td, J=8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.67 (dd, J=11.1, 3.6 Hz, 1H), 3.44 (dd, J=11.1, 7.3 Hz, 1H), 2.75-2.86 (m, 1H), 2.81 (dd, J=16.5, 8.7 Hz, 1H), 2.33-2.43 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.77 (s, 3H); m/z (ESI, +ve) 156 (M+H)。

【0689】

工程５：（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピルピロリジン−２−オン

【0690】

（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−（プロパン−２−イリデン）ピロリジン−２−オン（２．２２３ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）と酸化白金（ＩＶ）（０．３２５ｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に混合して室温にし、耐圧瓶反応器に入れてＨ_２下（２８ｐｓｉ〜２ｐｓｉ）で一晩撹拌した。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮することによって淡黄色の固体として（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピルピロリジン−２−オン（２．２５１ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.56-6.71 (m, 1H), 3.64-3.80 (m, 2H), 3.37-3.53 (m, 1H), 2.48 (td, J=9.9, 4.5 Hz, 2H), 2.14-2.27 (m, 1H), 1.97-2.13 (m, 1H), 1.50 (ddd, J=12.7, 10.7, 8.3 Hz, 1H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.8 Hz, 3H); m/z (ESI, +ve) 158 (M+H)。

【0691】

工程６：（（２Ｒ）−４−イソプロピルピロリジン−２−イル）メタノール

【0692】

（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピルピロリジン−２−オン（２．２５１ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した液に水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍ（ＴＨＦ溶液）、２０．０５ｍＬ、２０．０５ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと滴下した。得られた混合物を次いで７５℃で２時間還流させた。水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍ（ＴＨＦ溶液）、２０．０５ｍＬ、２０．０５ｍｍｏｌ）をさらに添加し、この混合物を一晩還流させた。１８時間後、反応混合物を０℃まで降温させた。ロッシェル塩の飽和水溶液を添加することによって反応を停止させた。反応混合物を勢いよく１時間撹拌し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を集めて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって淡黄色の油状物質として（（２Ｒ）−４−イソプロピルピロリジン−２−イル）メタノール（１．６４５ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。この粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。m/z (ESI, +ve) 144 (M+H)。

【0693】

工程７：（３ａＲ）−５−イソプロピルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサチアゾール１，１−ジオキシド

【0694】

（（２Ｒ）−４−イソプロピルピロリジン−２−イル）メタノール（１．６３９ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．１８ｍＬ、２２．８９ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した液を−７８℃に冷却した。この混合物に塩化スルフリル（１．０Ｍ（ＤＣＭ溶液）（１３．７３ｍＬ、１３．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を一晩かけて室温まで昇温させた。反応混合物を濃縮してシリカゲルプラグに吸収させ、ＩＳＣＯ社の装置でクロマトグラフィー（ＲＥＤＩＳＥＰ（商標）充填済みシリカゲルカラム（４０ｇ）ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ_３を含む）濃度勾配を０％〜１０％として溶離）によって精製し、淡黄色の油状物質として（３ａＲ）−５−イソプロピルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサチアゾール１，１−ジオキシド（２１１．９ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ、収率９％）を得た。m/z (ESI, +ve) 206 (M+H)。

【0695】

工程８：３，５−ジクロロ−４−（（（２Ｒ）−４−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル）ピリジン

【0696】

３，５−ジクロロピリジン（２２８ｍｇ、１．５４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．６ｍＬ）に溶解した液を−７８℃にし、リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン）、０．９７６ｍＬ、１．９５３ｍｍｏｌ）を滴下した。４５分間撹拌した後、（３ａＲ）−５−イソプロピルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサチアゾール１，１−ジオキシド（２１１ｍｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解した液を−７８℃で滴下した。得られた混合物を室温まで昇温させた後、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、得られた褐色の固体を２ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）とＥｔＯＨ（３ｍＬ）で処理し、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＨを除去した。得られた混合物を氷で処理し、ｐＨが約１０になるまで２ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×１０ｍＬ）。抽出物を乾燥させ、蒸発させ、ＩＳＣＯ社の装置でクロマトグラフィー（ＲＥＤＩＳＥＰ（商標）充填済みシリカゲルカラム（１２ｇ）；ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ_３を含む）濃度勾配を０％〜５％として溶離）によって精製し、オレンジ色の油状物質として３，５−ジクロロ−４−（（（２Ｒ）−４−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル）ピリジン（１０２ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、収率３６．３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56 (s, 2H), 3.35-3.51 (m, 1H), 2.84-3.08 (m, 3H), 2.35-2.44 (m, 1H), 1.80-1.93 (m, 1H), 1.55-1.69 (m, 1H), 1.31-1.49 (m, 2H), 1.02-1.17 (m, 1H), 0.85 (t, J=6.7 Hz, 6H); m/z (ESI, +ve) 273 (M+H)。

【0697】

［参考例Ｂ５２］
（Ｒ）−３，５−ジクロロ−４−（（４，４−ジアリルピロリジン−２−イル）メチル）ピリジン

【0698】

【化68】

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【0699】

工程１：（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５（３Ｈ）−オン

【0700】

（Ｒ）−（−）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン（２．２０ｇ、１９．１１ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（０．０１８ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）とをトルエン（５４．６ｍＬ）に懸濁させた液を撹拌し、２，２−ジメトキシプロパン（７．０２ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間還流させた。反応のためにディーン・スターク装置を用意し、次いで２，２−ジメトキシプロパン（７．０２ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩還流させた。溶媒を蒸発させ、黄色の油状物質として（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５（３Ｈ）−オン（３．０４ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ、収率１０３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.27 (tt, J=6.01, 9.00 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=5.65, 8.24 Hz, 1H), 3.43-3.50 (m, 1H), 2.81 (ddd, J=8.53, 12.19, 16.65 Hz, 1H), 2.55 (ddd, J=1.01, 9.15, 16.64 Hz, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H), 1.72-1.80 (m, 1H), 1.66-1.72 (m, 3H), 1.48 (s, 3H)。

【0701】

工程２：（Ｒ）−６，６−ジアリル−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５（３Ｈ）−オン

【0702】

（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５（３Ｈ）−オン（２．５５ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５４．８ｍＬ）に溶解し−７８℃に冷却した溶液にリチウムジイソプロピルアミド（１４．７９ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）溶液を添加した。この溶液をこの温度で１時間撹拌した後、臭化アリル（２．１３３ｍＬ、２４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで温め（１時間）、次いで−７８℃に冷却した後、リチウムジイソプロピルアミド（１４．７９ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、臭化アリル（２．１３３ｍＬ、２４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を集めて食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルプラグにこの粗生成物を吸収させ、クロマトグラフィー（ＲＥＤＩＳＥＰ（商標）充填済みシリカゲルカラム（８０ｇ）；ヘキサン中のＥｔＯＡｃ濃度勾配を０％〜２５％として溶離）によって精製し、淡黄色の油状物質として（Ｒ）−６，６−ジアリル−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５（３Ｈ）−オン（３．３１ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.66-5.90 (m, 2H), 5.06-5.19 (m, 4H), 4.01-4.11 (m, 2H), 3.29-3.38 (m, 1H), 2.32-2.48 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.12 (dd, J=8.97, 13.79 Hz, 1H), 1.86-1.98 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.46 (s, 3H)。

【0703】

工程３：（Ｒ）−３，３−ジアリル−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン

【0704】

（Ｒ）−６，６−ジアリル−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５（３Ｈ）−オン（０．７５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解した液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０６１ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を還流下で２時間加熱した。転化が完了したことをＴＬＣによって確認した。

【0705】

溶媒を蒸発させ、シリカゲルプラグにこの粗生成物を吸収させ、クロマトグラフィー（ＲＥＤＩＳＥＰ（商標）充填済みシリカゲルカラム（１２ｇ）；ＤＣＭ中のＭｅＯＨ濃度勾配を０％〜６％として溶離）によって精製し、白色の油状物質として（Ｒ）−３，３−ジアリル−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（０．６２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.68 (br. s., 1H), 5.67-5.86 (m, 2H), 5.06-5.20 (m, 4H), 3.62-3.74 (m, 2H), 3.36-3.45 (m, 1H), 2.37 (ddd, J=6.45, 11.86, 13.15 Hz, 2H), 2.19 (ddd, J=4.79, 8.40, 13.45 Hz, 2H), 1.99 (dd, J=7.72, 13.37 Hz, 1H), 1.69 (dd, J=7.44, 13.40 Hz, 1H)。

【0706】

工程４：（Ｒ）−（４，４−ジアリルピロリジン−２−イル）メタノール

【0707】

（Ｒ）−３，３−ジアリル−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（０．４３ｇ、２．２０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．５１ｍＬ）に溶解した液を０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ（ＴＨＦ溶液）、２．８６ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。さらに水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ（ＴＨＦ溶液）、２．８６ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加し、６時間還流させた。さらに水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ（ＴＨＦ溶液）、２．８６ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を一晩還流させた。この反応混合物を０℃まで冷却した後、ロッシェル塩の水溶液を混合物にゆっくりと添加した。得られた泥状の溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を集めて食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮することによって無色の油状物質として（Ｒ）−（４，４−ジアリルピロリジン−２−イル）メタノール（０．３４ｇ、１．８７６ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.72-5.88 (m, 2H), 5.00-5.17 (m, 4H), 3.49-3.59 (m, 1H), 3.30-3.46 (m, 2H), 2.79 (d, J=11.30 Hz, 1H), 2.67 (d, J=11.35 Hz, 1H), 2.08-2.19 (m, 4H), 1.72 (dd, J=6.97, 13.04 Hz, 1H), 1.22-1.39 (m, 1H)。

【0708】

工程５：（Ｒ）−５，５−ジアリルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサチアゾール１，１−ジオキシド

【0709】

トリエチルアミン（２．４６０ｍＬ、１７．６５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−（４，４−ジアリルピロリジン−２−イル）メタノール（１．６０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（４４．１ｍＬ）に溶解した液を−７８℃に冷却した。この混合物に、塩化スルフリル（０．８５９ｍＬ、１０．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４４ｍＬ）に溶解した液を１時間かけて滴下した。この温度で３時間反応を維持した後、室温まで昇温させて一晩撹拌した。この混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し（３０ｍＬ×２回）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルプラグにこの粗生成物を吸収させ、クロマトグラフィー（ＲＥＤＩＳＥＰ（商標））充填済みシリカゲルカラム（４０ｇ）；ヘキサン中のＥｔＯＡｃ濃度勾配を０％〜３０％として溶離）によって精製し、淡黄色の油状物質として（Ｒ）−５，５−ジアリルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサチアゾール１，１−ジオキシド（０．６６ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、収率３０．７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.71-5.86 (m, 2H), 5.10-5.20 (m, 4H), 4.57 (dd, J=6.63, 8.76 Hz, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.19 (dd, J=4.66, 8.76 Hz, 1H), 3.21-3.32 (m, 2H), 2.19-2.29 (m, 4H), 2.03-2.18 (m, 1H), 1.57-1.63 (m, 1H)。

【0710】

工程６：（Ｒ）−３，５−ジクロロ−４−（（４，４−ジアリルピロリジン−２−イル）メチル）ピリジン

【0711】

３，５−ジクロロピリジン（１．０６９ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２．０４ｍＬ）に溶解した−７８℃の溶液にリチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液）（４．５７ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、（Ｒ）−５，５−ジアリルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサチアゾール１，１−ジオキシド（１．１７２ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した液を−７８℃で滴下し、この混合物を６時間撹拌しながら室温まで昇温させた。溶媒を蒸発させた後、得られたベージュの泡状物質を２Ｎの熱塩酸（ＨＣｌ）（１２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１２ｍＬ）で一晩処理した。この混合物を室温まで冷却し、１ＮのＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（ＲＥＤＩＳＥＰ（商標））充填済みシリカゲルカラム（４０ｇ）；ＤＣＭ中のＭｅＯＨ濃度勾配を１％〜６％として溶離）によって精製し、黄色の油状物質として（Ｒ）−３，５−ジクロロ−４−（（４，４−ジアリルピロリジン−２−イル）メチル）ピリジン（０．７０ｇ、２．２４９ｍｍｏｌ、収率４６．７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.46 (s, 2H), 5.66-5.86 (m, 2H), 5.03-5.18 (m, 4H), 3.59-3.72 (m, 1H), 3.25 (d, J=7.15 Hz, 1H), 2.97 (d, J=11.51 Hz, 1H), 2.82 (d, J=11.51 Hz, 1H), 2.10-2.28 (m, 4H), 1.78 (dd, J=13.06, 6.95 Hz, 1H), 1.51-1.61 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z 311.0 (M+H)⁺。

【0712】

［参考例Ｂ５３］
（Ｒ）−３−（（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン

【0713】

【化69】

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【0714】

（Ｒ）−３，５−ジクロロ−４−（（４，４−ジアリルピロリジン−２−イル）メチル）ピリジン（３．１ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）と第二世代グラブス触媒（１．６９１ｇ、１．９９２ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（９９６ｍＬ）に混合し、４０℃で２０時間撹拌した。この混合物を濃縮してシリカゲルプラグに吸収させ、クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ社製カラム（１００ｇ）；ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１ＭのＮＨ_３を含む）濃度勾配を１％〜５０％として溶離）によって精製し、暗褐色の油状物質として（Ｒ）−３−（（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、収率３５．５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.45 (s, 2H), 5.61-5.72 (m, 2H), 3.69-3.82 (m, 1H), 3.25 (br. s., 2H), 3.05 (d, J=10.47 Hz, 1H), 2.89-2.97 (m, 1H), 2.47 (br. s., 2H), 2.23-2.37 (m, 2H), 1.93 (dd, J=6.84, 12.59 Hz, 1H), 1.69-1.82 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z 283.0 (M+H)⁺。

【0715】

［参考例Ｂ５４］
（Ｒ）−３−（（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン

【0716】

【化70】

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【0717】

（Ｒ）−３−（（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン（０．０９０ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）とパラジウム（１０重量％）担持活性炭素（０．０３４ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）に混合し、水素風船の存在下で、室温で３時間撹拌した。出発物質を所望の生成物と一塩化物（約４：１）に変換した。シリカゲルプラグにこの粗生成物を吸収させ、クロマトグラフィー（ＲＥＤＩＳＥＰ（商標）充填済みシリカゲルカラム（１２ｇ）；ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１ＭのＮＨ_３を含む）濃度勾配を５％〜５０％として溶離）によって精製し、褐色の油状物質として（Ｒ）−３−（（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メチル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン（０．０５３ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、収率５８．５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.42-8.50 (m, 2H), 3.63-3.83 (m, 1H), 3.28 (br. s., 2H), 3.02 (d, J=10.37 Hz, 1H), 2.87 (br. s., 1H), 1.73-1.83 (m, 1H), 1.54-1.72 (m, 9H), 1.42-1.53 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z 285.0 (M+H)⁺。

【0718】

下記の第二級アミンを上記の参考例と同様の手順で調製した。

【0719】

【化71】

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【0720】

【表11】

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【0721】

【表12】

[この文献は図面を表示できません]

【0722】

【表13】

[この文献は図面を表示できません]

【0723】

【表14】

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【0724】

［参考例Ｃ１］

【0725】

【化72】

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【0726】

Ｎ−（２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサンアミン（Ｃ１）

【0727】

化合物Ａ３１−３（１０７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（１０１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）とを添加した。得られた混合物を室温で１７時間撹拌した後、０．５ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機層を集めて食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：５％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、無色のシロップ状物質として化合物Ｃ１（１２２ｍｇ、８６％）を得た。

【0728】

［参考例Ｃ２２］

【0729】

【化73】

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【0730】

工程１：（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−ブロモ−３，７，７−トリメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オール（Ｃ２２−１）

【0731】

（＋）−３−カレン（４．０９ｇ、３０ｍｍｏｌ）とＣａＣＯ_３（３．９０ｇ、３９ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（６．９４ｇ、３９ｍｍｏｌ）とを水（１５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に懸濁させ、室温で１時間撹拌した。この混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し（３回×５０ｍＬ）、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、白色の固体として化合物Ｃ２２−１（４．５３ｇ、６５％）を得た。

【0732】

工程２：１−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）エタノン（Ｃ２２−２）

【0733】

化合物Ｃ２２−１（４．５３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を水（９ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１２７ｍＬ）に溶解した液に酸化銀（Ｉ）（１２．１６ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２２時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を水で希釈し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって黄白色の油状物質として化合物Ｃ２２−２（２．８６ｇ、９９％）を得た。この粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。

【0734】

工程３：酢酸（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル（Ｃ２２−３）

【0735】

化合物Ｃ２２−２（２．８６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５７ｍＬ）に溶解した液にｍ−クロロ過安息香酸（６．０２ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を０．２ＭのＮａＯＨ水溶液で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した（８０ｍＬと２回×５０ｍＬ）。有機層を回収し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、水で洗浄し、食塩水で洗浄してＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色のゴム状物質として化合物Ｃ２２−３（２．３５ｇ、７４％）を得た。

【0736】

工程４：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（Ｃ２２−４）

【0737】

化合物Ｃ２２−３（２．３５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／水（６３ｍＬ、２：１）に溶解した液にＬｉＯＨ水溶液（４Ｍ、２１ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２．５時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×８０ｍＬ）。有機層を集めて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色の油状物質として化合物Ｃ２２−４（１．５４ｇ、８８％）を得た。

【0738】

工程５：（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（Ｃ２２−５）

【0739】

化合物Ｃ２２−４（２４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（９６８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３時間撹拌し、５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３で反応停止させ、Ｅｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって無色のゴム状物質として化合物Ｃ２２−５（２６１ｍｇ（定量））を得た。この粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。

【0740】

工程６：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン（Ｃ２２）

【0741】

参考例Ａ３１の工程４に記載の手順と同様の手順で化合物Ａ３１−３（７７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）と化合物Ｃ２２−５（３１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７２ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．０１３ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（２ｍＬ）中で反応させることにより、化合物Ｃ２２（７５ｍｇ、７４％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.48 (dd, J = 9.2, J = 4.5 Hz, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 12.2, J = 9.2 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 12.2, J = 4.5 Hz, 1H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.06-0.97 (m, 10H), 0.87 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.58-0.47 (m, 6H)。

【0742】

［参考例Ｃ４５］

【0743】

【化74】

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【0744】

工程１：１−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）−２−ニトロエタノール（Ｃ４５−１）

【0745】

参考例Ａ１の工程２に記載の手順と同様の手順で２，６−ジクロロ−４−メチルベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とをＣＨ_３ＮＯ_２（１０ｍＬ）中で反応させることにより、無色のゴム状物質として化合物Ｃ４５−１（１．２５ｇ、９６％）を得た。

【0746】

工程２：（１−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）−２−ニトロエトキシ）トリエチルシラン（Ｃ４５−２）

【0747】

参考例Ａ１の工程３に記載の手順と同様の手順で化合物Ｃ４５−１（１．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＴＥＳ−Ｃｌ（１．０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１０ｍＬ）中で反応させることにより、無色のゴム状物質として化合物Ｃ４５−２（１．８ｇ、未精製）を得た。

【0748】

工程３：２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（Ｃ４５−３）

【0749】

参考例Ａ３１の工程３に記載の手順と同様の手順で化合物Ｃ４５−２（１．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）とＦｅ（２．７６ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）とＮＨ_４Ｃｌ（２．６２ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ／水（４：１、２０ｍＬ）中で反応させることにより、褐色の油状物質として化合物Ｃ４５−３（１．５６ｇ、９４％）を得た。

【0750】

工程４：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン（Ｃ４５）

【0751】

参考例Ａ３１の工程４に記載の手順と同様の手順でＣ４５−３（１３０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）とケトン体Ｃ２２−５（４９ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１２５ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．０２３ｍＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（３ｍＬ）中で反応させることにより、化合物Ｃ４５（７５ｍｇ、４４％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.07 (2H, s), 5.49 (1H, dd, J = 9.3, 4.4 Hz), 3.61-3.52 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J = 12.2, 9.3 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 12.2, 4.4 Hz), 2.27 (3H, s), 2.17-2.08 (2H, m), 1.08-0.97 (10H, m), 0.86 (9H, t, J = 7.8 Hz), 0.56-0.49 (6H, m)。

【0752】

［参考例Ｃ４６］

【0753】

【化75】

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【0754】

工程１：１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ニトロエタノール（Ｃ４６−１）

【0755】

参考例Ａ１の工程２に記載の手順と同様の手順で２，６−ジクロロベンズアルデヒド（０．５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（０．１５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）とをＣＨ_３ＮＯ_２（１０ｍＬ）中で反応させることにより、黄色のゴム状物質として化合物Ｃ４６−１（０．６７ｇ、未精製）を得た。

【0756】

工程２：（１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ニトロエトキシ）トリエチルシラン（Ｃ４６−２）

【0757】

参考例Ａ１の工程３に記載の手順と同様の手順で化合物Ｃ４６−１（０．６７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）とＴＥＳ−Ｃｌ（０．５７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）とイミダゾール（０．５８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１０ｍＬ）中で反応させることにより、無色の油状物質として化合物Ｃ４６−２（０．９５ｇ、５２％）を得た。

【0758】

工程３：２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（Ｃ４６−３）

【0759】

参考例Ａ３１の工程３に記載の手順と同様の手順で化合物Ｃ４６−２（０．９５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）とＦｅ（１．５９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）とＮＨ_４Ｃｌ（１．５１ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ／水（４：１、２０ｍＬ）中で反応させることにより、無色の油状物質として化合物Ｃ４６−３（０．８６ｇ、未精製）を得た。

【0760】

工程４：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン（Ｃ４６）

【0761】

参考例Ａ３１の工程４に記載の手順と同様の手順で化合物Ｃ４６−３（９０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）とケトン体Ｃ２２−５（４２ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８９ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．０１６ｍＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（２ｍＬ）中で反応させることにより、化合物Ｃ４６（９４ｍｇ、７８％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.30-7.26 (2H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.53 (1H, dd, J = 9.3, 4.4 Hz), 3.62-3.53 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J = 12.2, 9.3 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 12.2, 4.4 Hz), 2.17-2.10 (2H, m), 1.04-0.99 (8H, m), 0.90-0.84 (11H, m), 0.60-0.45 (6H, m)。

【0762】

［参考例Ｃ８０］
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン

【0763】

【化76】

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【0764】

工程１：１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−ニトロエタノール

【0765】

１００ｍＬの三口丸底フラスコ（ＲＢＦ）で、２，６−ジクロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（２．２６ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解した液に粉砕直後の炭酸カリウム（０．４８６ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いでニトロメタン（８．８８ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、水（１５ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×１５ｍＬ）。有機層を集めて食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって黄色の油状物質として１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−ニトロエタノール（２．９７ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.36 (dd, J=8.9, 4.8 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.9, 7.8 Hz, 1 H), 6.27 (m, 1 H), 5.19 (dd, J=13.3, 10.1 Hz, 1 H), 4.57 (dd, J=13.3, 3.4 Hz, 1 H), 3.20 (br. s., 1 H)。

【0766】

工程２：２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン

【0767】

１００ｍＬのＲＢＦ（三口丸底フラスコ）に、ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）に溶解した（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−ニトロエトキシ）トリエチルシラン（３．６４ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）と水（４ｍＬ）を室温で添加した後、鉄（５．５２ｇ、９９ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（５．２９ｇ、９９ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを窒素で置換し、窒素下で３時間かけて６０℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、４０ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、１０分間超音波処理した。次いでこの溶液をセライトパッドにデカントした。この手順を３度繰り返し、濾液を約３０ｍＬに濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過して除去し、廃棄した。濾液を減圧濃縮し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、食塩水で洗浄して無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することによって灰白色の固体として２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン塩酸塩を得た。この塩酸（ＨＣｌ）塩を５０ｍＬのＤＣＭに溶解した。この懸濁液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化した（ｐＨ＝９）。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することによって褐色の油状物質として２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（２．７３ｇ、８．０７ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.23-7.29 (m, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 5.35 (dd, J=8.6, 4.9 Hz, 1H), 3.29 (dd, J=13.1, 8.7 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.2, 4.9 Hz, 1H), 0.83-0.93 (m, 9H), 0.46-0.61 (m, 6H); LCMS: 338.2 [M+H]⁺。

【0768】

工程３：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン

【0769】

（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（０．１８１ｇ、１．４５７ｍｍｏｌ）と２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（０．４９３ｇ、１．４５７ｍｍｏｌ）とを室温の窒素雰囲気下で高純度のＥｔＯＨ（７ｍＬ）中で合わせ、テトライソプロポキシチタン（０．８６ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いでＮａＢＨ_４（０．０８３ｇ、２．１８６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）で反応停止させ、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性にした。次いでＥｔＯＨを減圧下で除去し、溶液を水／ＥｔＯＡｃで希釈した。セライトを添加し、溶液を勢いよく１５分間混合した。溶液を次いでセライトパッドで濾過した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を集めて食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって黄色の油状物質を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：０％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、無色の油状物質として（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン（４１４ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ、収率６３．６％）を得た。

【0770】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.24 (dd, J=8.9, 4.9 Hz, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 5.54 (br. s., 1H), 3.59 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.18-3.31 (m, 1H), 2.71 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 1.22-1.34 (m, 4H), 1.06 (d, J=5.8 Hz, 2H), 0.99 (d, J=5.0 Hz, 6H), 0.84-0.93 (m, 9H), 0.47-0.59 (m, 6 H); LCMS: 446.2 [M+H]⁺。

【0771】

下記の第二級アミンを上記の参考例と同様の手順で調製した。

【0772】

【化77】

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【0773】

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

【0774】

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

【0775】

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

【0776】

【表15】

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【0777】

［参考例Ｄ１］

【0778】

【化81】

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【0779】

工程１：２−（トランス４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１−１）

【0780】

４−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル（５．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）とカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（２５０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４ｍＬ）に溶解した液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１８．７ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。添加後、混合物を同じ温度で３時間撹拌した後、室温まで昇温させて２０時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として化合物Ｄ１−１（３．０ｇ、３６％）を得た。

【0781】

工程２：トランス−４−ヒドラジニルシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩（Ｄ１−２）

【0782】

化合物Ｄ１−１をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解した液に４ＭのＨＣｌ（ＴＨＦ溶液、２５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を高真空下で乾燥させることにより、白色の固体として化合物Ｄ１−２（２．８ｇ（定量））を得た。

【0783】

工程３：４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸ベンジル（Ｄ１−３）

【0784】

４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（１７．０ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）をトルエン（８０ｍＬ）に溶解した液にベンジルアルコール（１１．４ｍＬ、１０９．６ｍｍｏｌ）を添加した。ディーン・スターク装置を用いてこの混合物を１２０℃で５時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却した。溶液を高真空下で乾燥させることによって無色の油状物質として化合物Ｄ１−３（２１．２ｇ（定量））を得た。これを精製せずに次の工程に使用した。

【0785】

工程４：２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸ベンジル（Ｄ１−４）

【0786】

化合物Ｄ１−３（２１．２ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（１０．６ｍＬ、１８４．７ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール（３８．６ｍＬ、１８４．７ｍｍｏｌ）を２５分かけて滴下し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油状物質として化合物Ｄ１−４（１７．１ｇ、９１％）を得た。

【0787】

工程５：１−（トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル（Ｄ１−５）

【0788】

化合物Ｄ１−２（２．８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した液にＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）と化合物Ｄ１−４（３．３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１．５時間撹拌した。食塩水を添加して反応混合物を反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油状物質として化合物Ｄ１−５（３．５ｇ、７８％）を得た。

【0789】

工程６：１−（トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ｄ１）

【0790】

化合物Ｄ１−５（３．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）とパラジウム（１０％）担持炭素（３００ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、室温のＨ_２雰囲気下（１ａｔｍ）で２５時間かけて水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶液を高真空下で乾燥させることにより、白色の固体として化合物Ｄ１（２．６ｇ、９５％）を得た。

【0791】

［参考例Ｄ２］

【0792】

【化82】

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【0793】

工程１：１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（Ｄ２−１）

【0794】

４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（１０ｇ、５８．７５ｍｍｏｌ）とエチレングリコール（４．９７ｍＬ、８８．１３ｍｍｏｌ）とｐ−ＴｓＯＨ（触媒）とをトルエン（８０ｍＬ）に混合し、ディーン・スターク装置用の連結管を取り付けたフラスコで１６時間還流させた。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、褐色の油状物質として化合物Ｄ２−１（９．６ｇ、未精製）を得た。この粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4.15-4.09 (m, 2H), 3.95 (s, 4H), 2.36-2.03 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 4H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.26-1.27 (m, 3H)。

【0795】

工程２：８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（Ｄ２−２）

【0796】

化合物Ｄ２−１（５．１ｇ、２３．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、ＬＤＡ（２．０Ｍ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン溶液）、１７．８ｍＬ、３５．７４ｍｍｏｌ）を−７８℃で１５分かけて滴下した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（２．２３ｍＬ、３５．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した液をこの混合物に滴下し、全体を−７８℃で３０分間撹拌した。この混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×２５ｍＬ）。有機層を集めて水（１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色の油状物質として化合物Ｄ２−２（２．７ｇ、５０％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 4H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 4H), 1.54-1.49 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H)。

【0797】

工程３：１−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｄ２−３）

【0798】

化合物Ｄ２−２（８．４ｇ、３６．８４ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）に溶解した液にＨＣｌ（３Ｍ（水溶液）、５０ｍＬ）を室温で滴下し、全体を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×２５ｍＬ）。有機層を集めて水（１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって淡黄色の油状物質として化合物Ｄ２−３（６．３ｇ）を得た。この粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.47-2.38 (m, 4H), 2.34-2.30 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.31-1.29 (m, 6H)。

【0799】

工程４：２−（トランス−４−（エトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２−４）

【0800】

化合物Ｄ２−３（３０ｇ、１６３．０ｍｍｏｌ）とヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１．５ｇ、１６３．０ｍｍｏｌ）とをイソプロパノール（２００ｍＬ）中で混合し、ＡｃＯＨ（触媒量）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。イミン形成の終了後（ＴＬＣで監視した）、混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_３ＣＮ固体（３０．７ｇ、４８９．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。ＡｃＯＨで反応混合物のｐＨを５〜６に調整し、室温で３時間撹拌し続けた。混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×２００ｍＬ）。有機層を集めて水（１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）（注：極性が高いスポットはトランス異性体であった）によって精製し、白色の固体として化合物Ｄ２−４（１２．０ｇ、３４％）を得た。

【0801】

工程５：トランス−４−ヒドラジニル−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩（Ｄ２−５）

【0802】

化合物Ｄ２−４（３６．０ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した液にＨＣｌ（４Ｍ（１，４−ジオキサン溶液）、３５０ｍＬ）を０℃で滴下し、全体を室温で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔ_２Ｏ中で粉砕し、白色の固体として化合物Ｄ２−５（３１．０ｇ、９５％）を得た。この粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.24-7.00 (brs, 4H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.44 (brs, 1H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.81-1.80 (m, 4H), 1.30-1.26 (m, 6H)。

【0803】

工程６：１−（トランス−４−（エトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル（Ｄ２−６）

【0804】

化合物Ｄ２−５（３１．０ｇ、１１３．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解した液にＤＩＰＥＡ（３９．４ｍＬ、２２７．９ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温で５分間撹拌した。化合物Ｄ１−４（３７．７ｇ、１２５．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した液を滴下し、全体を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×２００ｍＬ）。有機層を集めて水（１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、褐色のゴム状物質として化合物Ｄ２−６（２０．０ｇ、４０％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.94 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.88-1.87 (m, 6H), 1.3 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

【0805】

工程７：トランス−４−（エトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ｄ２）

【0806】

化合物Ｄ２−６（２０．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）とパラジウム（５％）担持炭素（１０．０ｇ、５０重量％）とをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に混合し、Ｈ_２雰囲気下（１ａｔｍ）で４時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し（３回×１００ｍＬ）、減圧濃縮した。残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で粉砕し（２回×２５ｍＬ）、白色の固体として化合物Ｄ２（１３．０ｇ、８２％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 8.03 (s, 1H), 4.42- 4.41 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25-2.21 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

【0807】

［参考例Ｄ１９］

【0808】

【化83】

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【0809】

工程１：１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタノール（Ｄ１９−１）

【0810】

ＬｉＡｌＨ_４（５．６９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁させた液に、化合物Ｄ２−１（２１．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した液を０℃で滴下し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（７ｍＬ）と６ＭのＮａＯＨ（７ｍＬ）で反応停止させ、室温で２０分間撹拌した。混合物にＮａ_２ＳＯ_４（１０ｇ）を添加し、これをセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３回×５０ｍＬ）。有機層を集めて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、水（１００ｍＬ）で洗浄して減圧濃縮することによって無色の油状物質として化合物Ｄ１９−１（１７．０ｇ（定量））を得た。この粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。

【0811】

工程２：４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノン（Ｄ１９−２）

【0812】

化合物Ｄ１９−１（１７．０ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、３８ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×１００ｍＬ）。有機層を集めて水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって無色のゴム状物質として化合物Ｄ１９−２（７．５ｇ、５１％）を得た。

【0813】

工程３：２−（トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１９−３）

【0814】

化合物Ｄ１９−２（２．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）とＢｏｃ−ヒドラジン（２．２６ｇ、１７ｍｍｏｌ）とをイソプロパノール（２０ｍＬ）中で混合し、室温で１６時間撹拌した。Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ_３（２．９２ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（１ｍＬ（触媒））を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を集めて水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、白色の半固体として化合物Ｄ１９−３（８２０ｍｇ、２２％）を得た。

【0815】

工程４：（トランス−４−ヒドラジニルシクロヘキシル）メタノール塩酸塩（Ｄ１９−４）

【0816】

化合物Ｄ１９−３（１．８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）に混合して撹拌し、ＨＣｌ（２０ｍＬ、７３ｍｍｏｌ、４Ｍ（ジオキサン溶液））を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、高真空ポンプで乾燥させることによって灰白色の固体として化合物Ｄ１９−４（１．７ｇ、未精製）を得た。

【0817】

工程５：５−アミノ−１−（トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（Ｄ１９−５）

【0818】

化合物Ｄ１９−４（７２０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した液に２−シアノ−３−エトキシアクリル酸エチル（４４８ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（５７１ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７０℃で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を水（２０ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×２０ｍＬ）。有機層を集めて水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ_１８シリカゲル；３０％ＣＨ_３ＣＮ／水（溶離液））によって精製し、赤褐色の固体として化合物Ｄ１９−５（３２０ｍｇ、３７％）を得た。

【0819】

工程６：５−クロロ−１−（トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（Ｄ１９−６）

【0820】

ＣｕＣｌ（１０３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）に懸濁させた液に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３４ｍＬ、１．１２５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。化合物Ｄ１９−５（２００ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）に溶解した液を０℃で前記混合物に滴下し、同じ温度で５分間撹拌した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、７０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×１０ｍＬ）。有機層を集めて水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、褐色の半固体として化合物Ｄ１９−６（６８ｍｇ、３１％）を得た。

【0821】

工程７：トランス−４−（５−クロロ−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（Ｄ１９−７）

【0822】

Ｈ_５ＩＯ_６（１５９ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮに懸濁させた液にＣｒＯ_３（０．６ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、化合物Ｄ１９−６（１００ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を水（１０ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×１０ｍＬ）。有機層を集めて水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって灰白色の固体として化合物Ｄ１９−７（１０５ｍｇ（定量））を得た。

【0823】

工程８：１−（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキシル）−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（Ｄ１９−８）

【0824】

化合物Ｄ１９−７（１０５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とＢｏｃ無水物（１５２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）とをｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）に混合し、ＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×１０ｍＬ）。有機層を集めて水洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ_１８シリカゲル；９０％ＣＨ_３ＣＮ／水（溶離液））によって精製し、無色のゴム状物質として化合物Ｄ１９−８（７０ｍｇ、５６％）を得た。

【0825】

工程９：１−（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキシル）−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ｄ１９）

【0826】

化合物Ｄ１９−８（７０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ、１：１）に溶解し撹拌した液に、ＬｉＯＨ（４４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶解した液を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で有機溶媒を除去した。残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、ｐＨが４になるまで２０％ＫＨＳＯ_４水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回×１０ｍＬ）、白色の固体として化合物Ｄ１９（６２ｍｇ、９０％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 8.01 (s, 1H), 4.29-4.37 (m, 1H), 2.25-2.43 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 4H), 1.52-1.65 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。

【0827】

［参考例Ｄ２０］

【0828】

【化84】

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【0829】

工程１：３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸ベンジル（Ｄ２０−１）

【0830】

３−シクロプロピル−３−オキソロパン酸エチル（５．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）とベンジルアルコール（８．２ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）とＬｉＯＣｌ（６８０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）とをトルエン（５０ｍＬ）中で混合し、ディーン・スターク装置を取り付けたフラスコで４８時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去し、褐色の油状物質として化合物Ｄ２０−１（５．２ｇ、未精製）を得た。

【0831】

工程２：２−（シクロプロパンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸ベンジル（Ｄ２０−２）

【0832】

化合物Ｄ２０−１（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．６１ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中で混合し、１００℃で１３時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×２５ｍＬ）。有機層を集めて水（２５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって黄褐色のゴム状物質として化合物Ｄ２０−２（１．２ｇ、未精製）を得た。

【0833】

工程３：５−シクロプロピル−１−（トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル（Ｄ２０−３）

【0834】

化合物Ｄ１−２（８０９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した液にＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で５分間撹拌した後、化合物Ｄ２０−２（６００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した液を滴下し、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×２５ｍＬ）。有機層を集めて水（２５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、黄色のゴム状物質として化合物Ｄ２０−３（４２５ｍｇ、不純物を含む）を得た。

【0835】

工程４：５−シクロプロピル−１−（トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ｄ２０）

【0836】

化合物Ｄ２０−３（４２５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、１：１）に溶解した液を撹拌し、パラジウム（１０％）担持炭素（８０ｍｇ、２０重量％）を添加し、この混合物をＨ_２雰囲気下（１ａｔｍ）で２時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３回×５０ｍＬ）。濾液を減圧濃縮した。残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で粉砕し（２回×２０ｍＬ）、白色の固体として化合物Ｄ２０（２００ｍｇ、未精製）を得た。

【0837】

［参考例Ｄ２２］

【0838】

【化85】

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【0839】

工程１：８−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（Ｄ２２−１）

【0840】

化合物Ｄ２−１（２．１ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２４ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、ＬＤＡ（２．０Ｍ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン溶液）、７．３ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で５分かけて滴下した。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌した後ＥｔＢｒ（１．０９ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで昇温させ、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×２５ｍＬ）。有機層を集めて水（２０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色のゴム状物質として化合物Ｄ２２−１（２．０７ｇ、８７％）を得た。

【0841】

工程２：１−エチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｄ２２−２）

【0842】

化合物Ｄ２２−１（２．０７ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ溶液、４０ｍＬ）を室温で添加した。この混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。減圧下でアセトンを除去し、残留物をＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した（２回×３０ｍＬ）。有機層を集めて水（２０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色のゴム状物質として化合物Ｄ２２−２（１．８５ｇ、９９％）を得た。

【0843】

工程３：２−（トランス−４−（エトキシカルボニル）−４−エチルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２２−３）

【0844】

参考例Ｄ２の工程４に記載の手順と同様の手順で化合物Ｄ２２−２（１．８７ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）とヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（触媒）とＮａＢＨ_３ＣＮ（１．７８ｇ、２８．２９ｍｍｏｌ）とをイソプロパノール（２０ｍＬ）中で反応させることにより、白色の固体として化合物Ｄ２２−３（１．５７ｇ、５３％）を得た。

【0845】

工程４：トランス−１−エチル−４−ヒドラジニルシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩（Ｄ２２−４）

【0846】

参考例Ｄ２の工程５に記載の手順と同様の手順で化合物Ｄ２２−３（１．５０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（４Ｍ（１，４−ジオキサン溶液）、８．３ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を反応させることにより、白色の固体として化合物Ｄ２２−４（１．３６ｇ、１００％）を得た。

【0847】

工程５：１−（トランス−４−（エトキシカルボニル）−４−エチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル（Ｄ２２−５）

【0848】

参考例Ｄ２の工程６に記載の手順と同様の手順で化合物Ｄ２２−４（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）と化合物Ｄ１−４（６６９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中で反応させることにより、無色のゴム状物質として化合物Ｄ２２−５（８２０ｍｇ、８６％）を得た。

【0849】

工程６：１−（トランス−４−（エトキシカルボニル）−４−エチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ｄ２２）

【0850】

参考例Ｄ２の工程７に記載の手順と同様の手順で化合物Ｄ２２−５（３６３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）とパラジウム（５％）担持炭素（８５ｍｇ、３０重量％）とＨ_２（１ａｔｍ）とをＭｅＯＨ（６ｍＬ）中で反応させることにより、白色の固体として化合物Ｄ２２（２８５ｍｇ、９８％）を得た。

【0851】

［参考例Ｄ２６］

【0852】

【化86】

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【0853】

工程１：４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸ベンジル（Ｄ２６−１）

【0854】

参考例Ｄ１の工程３に記載の手順と同様の手順で４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＢｎＯＨ（３．２５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中で反応させることにより、黄色の油状物質として化合物Ｄ２６−１（７．５ｍｇ、未精製）を得た。

【0855】

工程２：２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸ベンジル（Ｄ２６−２）

【0856】

参考例Ｄ１の工程４に記載の手順と同様の手順で化合物Ｄ２６−１（５．３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６．２ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（２．０５ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（５０ｍＬ）中で反応させることにより、黄色の油状物質として化合物Ｄ２６−２（５．８ｇ、未精製）を得た。

【0857】

工程３：５−（ジフルオロメチル）−トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル（Ｄ２６−３）

【0858】

参考例Ｄ１の工程５に記載の手順と同様の手順で化合物Ｄ２６−２（１．５０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）と化合物Ｄ１−２（１．６ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中で反応させることにより、黄白色の固体として化合物Ｄ２６−３（５２０ｍｇ、１６％）を得た。

【0859】

工程４：５−（ジフルオロメチル）−トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ｄ２６）

【0860】

参考例Ｄ１の工程６に記載の手順と同様の手順で化合物Ｄ２６−３（５２０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）とパラジウム（５％）担持炭素（７０ｍｇ、３０重量％）とをＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中で反応させることにより、白色の固体として化合物Ｄ２６（２５５ｍｇ、６３％）を得た。

【0861】

LCMS (APCI): 317 (M+H)⁺

【0862】

［参考例Ｄ２７］

【0863】

【化87】

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【0864】

工程１：２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソブタン酸ベンジル（Ｄ２７−１）

【0865】

３−オキソブタン酸ベンジル（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を撹拌し、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、残留物をトルエン（３回×１０ｍＬ）と共沸させ、褐色の油状物質として化合物Ｄ２７−１を得た（１．４ｇ（定量））。

【0866】

工程２：１−（（トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル（Ｄ２７−２）

【0867】

化合物Ｄ１−２（１．１２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した液にＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温で５分間撹拌した。化合物Ｄ２７−１（０．９７ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した液を滴下し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×５０ｍＬ）。有機層を集めて水（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、白色の固体として化合物Ｄ２７−２（０．７８ｇ、５４％）を得た。

【0868】

工程３：１−（（トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ｄ２７）

【0869】

化合物Ｄ２７−２（０．７８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、パラジウム（５％）担持炭素（０．１９ｇ、２５重量％）を添加し、この混合物をＨ_２雰囲気下（１ａｔｍ）で２時間撹拌し、セライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した（３回×２０ｍＬ）。濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０ｍＬ）中で粉砕し、白色の固体として化合物Ｄ２７（０．５ｇ、８５％）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1.19 (t, J= 7.2 Hz), 1.56 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 4.07 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.20 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 12.10 (s, 1H)。

【0870】

［参考例Ｄ２８］

【0871】

【化88】

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【0872】

工程１：３−アセチルペンタン−１，３，５−トリカルボン酸１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（Ｄ２８−１）

【0873】

３−オキソブタン酸エチル（４５ｇ、３４５ｍｍｏｌ）とトリトンＢ（４０％（重量％）水溶液、１．０８ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ）とをｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（５４ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００．７２ｇ、６９１ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で３０分かけて滴下した。溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で分配し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した（２回×５０ｍＬ）。有機層を集めて水（２００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって黄白色の油状物質として化合物Ｄ２８−１（１４０ｇ（定量））を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4.20 (q, J = 7.2 Hz 2H), 2.24-2.09 (m, 8H), 1.58 (s, 3H), 1.43 (s, 18H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

【0874】

工程２：４−アセチル−４−（エトキシカルボニル）ヘプタン二酸（Ｄ２８−２）

【0875】

化合物Ｄ２８−１（１４０ｇ、３２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５０ｍＬ）に溶解し撹拌した液に、ＤＣＭ（３５０ｍＬ）に溶解したＴＦＡ（３５０ｍＬ）を０℃で添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をトルエンと共蒸発させ（３回×２００ｍＬ）、灰白色の固体として化合物Ｄ２８−２（８５ｇ（定量））を得た。

【0876】

工程３：１−アセチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｄ２８−３）

【0877】

化合物Ｄ２８−２（８５ｇ、３１０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２５５ｍＬ）に懸濁させた液を撹拌し、ピリジン（２７ｍＬ）を添加し、この混合物を１４５℃で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を水（２００ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×１００ｍＬ）。有機層を集めて水（１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、褐色のゴム状物質として化合物Ｄ２８−３（１１ｇ、１７％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44-2.42 (m, 6H), 2.23-2.20 (m, 5H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

【0878】

工程４：４−（ベンジルアミノ）−２−オキソビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチル（Ｄ２８−４）

【0879】

化合物Ｄ２８−３（２５．０ｇ、１１７ｍｏｌ）とベンジルアミン（３８．６ｍＬ、３５３ｍｏｌ）とをトルエン（２５０ｍＬ）中で混合して撹拌し、ｐ−ＴｓＯＨ（０．２２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、ディーン・スターク装置用の連結管を取り付けたフラスコでこの混合物を８時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（３Ｍ、２５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、全体を３０分間撹拌した。この混合物を６ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨが７になるまで中和させ、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回×１００ｍＬ）。有機抽出物を集めて水（１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、灰白色の固体として化合物Ｄ２８−４（３０ｇ、８５％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.40-7.21 (m, 5H), 6.44-6.32 (m, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 4H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0880】

工程５：４−（ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチル（Ｄ２８−５）

【0881】

化合物Ｄ２８−４（３０．０ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、ＮａＢＨ_４固体（５．６４ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。全体を室温で３０分間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×２００ｍＬ）。有機層を集めて水（１５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、白色の固体として化合物Ｄ２８−５（１４ｇ、４６％）を得た。

【0882】

工程６：４−（ベンジルアミノ）−２−（（メチルスルホニル）オキシ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチル（Ｄ２８−６）

【0883】

化合物Ｄ２８−５（１４．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）とＥｔ_３Ｎ（１２．８ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ／トルエン（１２５ｍＬ、１：４）に溶解した液を撹拌し、ＭｓＣｌ（４．４７ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止させ、トルエン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮することによって化合物Ｄ２８−６（１４ｇ、未精製）を得た。この粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。

【0884】

工程７：４−（ベンジルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸エチル（Ｄ２８−７）

【0885】

化合物Ｄ２８−６（１７．６ｇ、４６．３ｍｏｌ）とＮａＩ（１．３８ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）とをトルエン（１７０ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、ＤＢＵ（３４．６５ｍＬ、２３１ｍｍｏｌ）とＤＭＡ（５０ｍＬ）とを添加し、全体を１２０℃で４３時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機層を集めて水（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、灰白色の固体として化合物Ｄ２８−７（８ｇ、６１％（２工程を通じて））を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.36-7.32 (m, 5H), 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

【0886】

工程８：４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチル（Ｄ２８−８）

【0887】

化合物Ｄ２８−７（８．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、パラジウム（１０％）担持炭素（１．６ｇ、２０重量％）を添加し、全体をＨ_２雰囲気下（１ａｔｍ）で５時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した（２回×３０ｍＬ）。濾液を減圧濃縮し、無色のゴム状物質として化合物Ｄ２８−８（５．２ｇ、９４％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 4.00 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88-1.84 (m, 4H), 1.56-1.55 (m, 8H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

【0888】

工程９：４−シアノベンジリデンカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２８−９）

【0889】

４−ホルミルベンゾニトリル（１２．０ｇ、９．１６ｍｏｌ）と（トリフェニルホスホラニリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６．３ｇ、９．６１ｍｏｌ）とをトルエン（６０ｍＬ）中で混合し、１８時間還流させた。沈殿した固体を濾過により除去した。濾液を減圧濃縮し、無色のゴム状物質として化合物Ｄ２８−９（１３ｇ、未精製）を得た。

【0890】

工程１０：３−（４−シアノフェニル）−１，２−オキサジリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２８−１０、シス異性体とトランス異性体の混合物）

【0891】

化合物Ｄ２８−９（１３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（２２０ｍＬ）に溶解し撹拌した液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５０ｇ）を水（４００ｍＬ）に溶解してあらかじめ０℃に冷却した液を添加し、この混合物を勢いよく撹拌した。オキソン（８０ｇ）を水（８００ｍＬ）に溶解しあらかじめ冷却した液を添加し、全体を０℃で５０分間撹拌した。この反応混合物に対してこれを１０回行った。有機層を集めて分離し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ_１８シリカゲル；４５〜５０％ＣＨ_３ＣＮ／水（溶離液））によって精製し、白色の固体として化合物Ｄ２８−１０（１．３ｇ、１４％（２工程を通じて））を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz（シス異性体とトランス異性体の混合物）): δ 7.73-7.58 (m, 6.5H), 5.29 (s, 0.3H), 5.06 (s, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。

【0892】

工程１１：２−（４−（エトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２８−１１）

【0893】

化合物Ｄ２８−８（０．８ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）と化合物Ｄ２８−１０（１．０３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（２０ｍＬ）中で混合し、０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した（２回×１０ｍＬ）。有機層を集めて水（１０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、白色の固体として化合物Ｄ２８−１１（０．６ｇ、５０％）を得た。

【0894】

工程１２：４−ヒドラジニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチル塩酸塩（Ｄ２８−１２）

【0895】

化合物Ｄ２８−１１（０．６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）と４ＭのＨＣｌ（ジオキサン溶液、４．８０ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）とを混合し、室温で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を２回ヘキサンと共蒸発させ、白色の固体として化合物Ｄ２８−１２（０．５８ｇ、未精製）を得た。

【0896】

工程１３：１−（４−（エトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル（Ｄ２８−１３）

【0897】

化合物Ｄ２８−１２（０．５８ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．６９ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で混合して撹拌したものに、化合物Ｄ１−４（０．６４ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した液を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×２０ｍＬ）。有機層を集めて水（２０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、淡黄色のゴム状物質として化合物Ｄ２８−１３（０．２ｇ、２１％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.81-7.80 (s, 1H), 7.39-7.25 (m, 5H), 5.29 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27-2.23 (m, 6H), 2.02-1.99 (m, 6H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

【0898】

工程１４：１−（４−（エトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ｄ２８）

【0899】

化合物Ｄ２８−１３（０．２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解した液を撹拌し、パラジウム（１０％）担持炭素（４０ｍｇ、３０重量％）を添加して全体をＨ_２雰囲気下（１ａｔｍ）で５時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した（３回×３０ｍＬ）。濾液を減圧濃縮し、残留物をヘキサン中で粉砕し（２回×１０ｍＬ）、得られた固体を濾過することによって白色の固体として化合物Ｄ２８（０．１５ｇ、９３％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.90 (s, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30-2.26 (m, 6H), 2.04-2.00 (m, 6H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

【0900】

［参考例Ｄ３０］

【0901】

【化89】

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【0902】

工程１：５−（ジフルオロメチル）−トランス−４−（エトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル（Ｄ３０−１）

【0903】

参考例Ｄ１の工程５に記載の手順と同様の手順で化合物Ｄ２６−２（２．７ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）と化合物Ｄ２−５（２．６ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３．３ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中で反応させることにより、黄白色の固体として化合物Ｄ３０−１（１．９１ｇ、５０％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.94 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 6H), 5.30 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.88-1.87 (m, 6H), 1.3 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

【0904】

工程２：１−トランス−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ｄ３０）

【0905】

参考例Ｄ１の工程６に記載の手順と同様の手順で化合物Ｄ３０−１（１．９１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）とパラジウム（５％）担持炭素（２００ｍｇ、１０重量％）とをＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中で反応させることにより、白色の固体として化合物Ｄ３０（１．１９ｇ、７９％）を得た。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 8.03 (s, 1H), 7.51 (t, J = 51.6 Hz), 4.4-4.42 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.2-2.25 (m, 2H), 1.88-1.92 (m, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

【0906】

［参考例Ｄ３３］

【0907】

【化90】

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【0908】

工程１：５−アミノ−１−（トランス−４−（エトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（Ｄ３３−１）

【0909】

２−シアノ−３−エトキシアクリル酸エチル（１９ｇ、７０ｍｍｏｌ）と化合物Ｄ２−５（１１．９６ｇ、７０ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した液に酢酸ナトリウム（１１．５４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６時間還流させた。この反応混合物を水で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、黄色の固体として化合物Ｄ３３−１（１６ｇ、４５％）を得た。

【0910】

工程２：５−クロロ−１−（トランス−４−（エトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（Ｄ３３−２）

【0911】

塩化銅（Ｉ）（０．７７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）に混合して撹拌し０℃にしたものに亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９２ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、化合物Ｄ３３−１（１．２６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した液を同じ温度で滴下した。この反応混合物を室温まで温め、同じ温度で１時間撹拌し、６０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を０℃で６ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）によって反応停止させ、ＤＣＭで抽出した（３回×１００ｍＬ）。有機層を集めて水（１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（溶離液））によって精製し、無色のゴム状物質として化合物Ｄ３３−２（０．３ｇ、３７％）を得た。

【0912】

工程３：５−クロロ−１−（トランス−４−（エトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ｄ３３）

【0913】

化合物Ｄ３３−２（０．６ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した液に１ＮのＮａＯＨ溶液を室温で滴下し、この混合物を４５分間撹拌した。この反応混合物のｐＨを３に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×２００ｍＬ）。有機層を集めて水（１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ_１８シリカゲル；８０％ＣＨ_３ＣＮ／水（溶離液））によって精製し、灰白色の固体として化合物Ｄ３３（０．４ｇ、５５％）を得た。

【0914】

［参考例Ｄ４１］
１−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

【0915】

【化91】

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【0916】

工程１：２−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｒ）−エチル（ラセミ体）

【0917】

ＥｔＯＨ（３７８ｍＬ）に溶解したパラジウム（１０％）担持炭素（湿潤品、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（４．４７ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）をパーフラスコに入れた後、この反応混合物に２−メチル−４−オキソ−２−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル（２３．６５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）と５Ｎの塩酸（１．６７９ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）とを添加した。フラスコ内の空気を脱気した後、水素（５０ｐｓｉ）で満たした。混合物を水素化条件下で３０分間撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；過マンガン酸カリウム染色）で監視し、反応が完了したことが示された。混合物をセライトパッドで濾過し、濾過ケークをＥｔＯＨで洗い流した。混合物を真空下で濃縮し、この粗生成物をクロマトグラフィー（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ社製（１５ミクロン）シリカゲルカラム（２２０ｇ）；ヘキサン中のＥｔＯＡｃ濃度勾配を０〜５０％として溶離）によって精製し、淡黄色の油状物質として２−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｒ）−エチル（ラセミ体）（１８．２７７ｇ、９９ｍｍｏｌ、収率７０．９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.19 (dtt, 2H), 2.85 (td, J=4.25, 8.31 Hz, 1H), 2.43-2.58 (m, 4H), 2.31 (ddd, J=6.06, 8.75, 14.72 Hz, 1H), 2.01-2.21 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.14 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.85 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z 185.0 (M+H)⁺。

【0918】

工程２：２−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｒ）−エチル（キラル化合物）

【0919】

２−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｒ）−エチル（ラセミ体）を順相ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）（Varian Cardinals、ＳＤ１順相系（１０×５０ｃｍ；２０ミクロンＡＳカラム）によってキラル化合物のピーク１と２に分離した。方法は以下のとおりにした：１０％ＥｔＯＨ／ヘプタンを使用；流速：４００ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍ、３００ｎｍ。この精製方法により、無色の油状物質としてピーク１：２−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｒ）−エチル（＞９８％ｅｅ）を得た（¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.19 (ddquin, 2H), 2.85 (td, J=4.25, 8.31 Hz, 1H), 2.43-2.58 (m, 4H), 2.31 (ddd, J=6.16, 8.66, 14.72 Hz, 1H), 2.01-2.21 (m, 2H), 1.24-1.32 (m, 3H), 0.98 (d, J=6.85 Hz, 3H) ; LCMS (ESI) m/z 185.0 (M+H)⁺）。また、無色の油状物質としてピーク２：２−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸（１Ｒ，２Ｓ）−エチル（＞９５％ｅｅ）を得た（¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.19 (ddquin, 2H), 2.85 (td, J=4.13, 8.36 Hz, 1H), 2.43-2.58 (m, 4H), 2.31 (ddd, J=6.16, 8.66, 14.72 Hz, 1H), 2.01-2.21 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.14 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.85 Hz, 3H) ; LCMS (ESI) m/z 185.0 (M+H)⁺）。

【0920】

工程３：２−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【0921】

５００ｍＬの三口丸底フラスコに、クロロホルム（２０１ｍＬ）に溶解した２−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｒ）−エチル（１０．００ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を入れた。次いでＡｃＯＨ（氷酢酸）（３．１３ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）とカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．８９ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）とを反応混合物に添加した。予熱した槽（３０℃）にフラスコを入れて１０分間混合させた。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３４．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと少量ずつ反応混合物に添加した後、槽を取り出して混合物全体を不活性雰囲気下で１６時間混合させた。反応の進行をＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ；ニンヒドリン染色）で監視し、反応が完了したことを確認した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を反応混合物にゆっくりと添加することによって混合物を中和させた。物質を中和させた後、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（３回）。有機抽出物を集めてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この未精製のサンプルをＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ニンヒドリン染色；ピーク１：Ｒｆ＝０．４６；ピーク２：Ｒｆ＝０．３８）によって分析した。この粗生成物を二分割し、クロマトグラフィー（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ社製（２５ミクロン）シリカゲルカラム（３００ｇ）（＊３００ｇカラムを２本使用した）；ヘキサン中のＥｔＯＡｃ濃度勾配を０〜３０％として溶離）によって精製し、２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．５１２ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、収率５２．２％）（ピーク１：シス体）（¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.03-6.28 (m, 1H), 4.07-4.16 (m, 2H), 3.59-3.90 (m, 1H), 2.76-2.97 (m, 1H), 2.55 (d, J=2.74 Hz, 1H), 2.01 (dd, J=3.03, 13.40 Hz, 1H), 1.59-1.77 (m, 3H), 1.49-1.56 (m, 2H), 1.46 (s, 10H), 1.19-1.31 (m, 3H), 1.02 (d, J=7.04 Hz, 3H) ; LCMS (ESI) m/z 301.1 (M+H)⁺）と、２−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０８９ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ、収率３１．２％）（ピーク２：トランス体）（¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89-8.27 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.08-4.19 (m, 1H), 2.74-2.93 (m, 1H), 2.21-2.46 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.66 (d, J=3.91 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.14-1.26 (m, 5H), 0.79 (d, J=7.04 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z 301.1 (M+H)⁺）を得た。

【0922】

工程４：４−ヒドラジニル−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−エチル塩酸塩

【0923】

２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（５６．５ｍＬ）に溶解した２−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０８９ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）を入れた。次いで塩化水素（４．０Ｍ（１，４−ジオキサン溶液）、７２．０ｍＬ、２８８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物全体を不活性雰囲気下で一晩混合させた。反応の進行をＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ニンヒドリン染色）によって監視し、反応が完了したことが示された。混合物を真空下で濃縮し、残留物をヘキサンで希釈し、真空下で濃縮した。これにより、白色の固体として４−ヒドラジニル−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−エチル塩酸塩（４．６０ｇ）を得た。この物質をそれ以上精製せずに次の合成の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z 201.2 (M+H)⁺。

【0924】

工程５：１−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル

【0925】

４−ヒドラジニル−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−エチル塩酸塩（４．００ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４．４３ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ（８４ｍＬ）に溶解し、２５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。次いで、２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸（Ｚ）−ベンジル（５．０９ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８４ｍＬ）に溶解した液を反応混合物に滴下した。反応混合物全体を環境温度の不活性雰囲気下で一晩混合させた。反応の進行をＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって監視し、出発物質が残っておらずほぼ所望の物質であることを確認した（LCMS (ESI) m/z 461.2 (M+Na)⁺）。反応混合物を真空下で濃縮した。この粗生成物をクロマトグラフィー（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ社製（２５ミクロン）シリカゲルカラム（２００ｇ）；ヘキサン中のＥｔＯＡｃ濃度勾配を０〜３０％として溶離）によって精製し、淡黄色の油状物質として１−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル（５．６３１ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.32-7.45 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 4.55-4.65 (m, 1H), 4.02-4.15 (m, 2H), 2.65 (td, J=4.50, 11.54 Hz, 1H), 2.13 (dt, J=4.50, 12.42 Hz, 1H), 1.95-2.04 (m, 2H), 1.73 (d, J=4.89 Hz, 3H), 1.16-1.23 (m, 3H), 0.92 (d, J=7.04 Hz, 3H) ; LCMS (ESI) m/z 461.2 (M+Na)⁺。

【0926】

工程６：１−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

【0927】

＊（スーツケース型装置で水素化を行った）

【0928】

加圧瓶にＮ_２（気体）を流しながらパラジウム（１０重量％；乾量基準）担持活性炭素の湿潤品（１．３６７ｇ、１．２８４ｍｍｏｌ）を充填した。次いで１−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル（５．６３１ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）を１：１のＥｔＯＨ（３２．１ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（３２．１ｍＬ）混合液に溶解した液を瓶に添加した。反応混合物の周囲の空気を水素ガスで置換し（３回）、反応混合物を水素化条件（３５ｐｓｉ）下で勢いよく２．５時間撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳによって監視し、反応が完了したことが示された（LCMS (ESI) m/z 371.2 (M+Na)⁺）。混合物をセライトプラグで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をヘキサンで希釈し、撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、固体をヘキサンで洗い流した。これにより、白色の固体として１−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３．８１０ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91-8.21 (m, 1H), 4.47-4.69 (m, 1H), 4.01-4.16 (m, 2H), 2.56-2.70 (m, 1H), 2.12 (dt, J=4.21, 12.37 Hz, 1H), 1.93-2.06 (m, 2H), 1.71-1.90 (m, 3H), 1.19 (t, J=7.04 Hz, 3H), 0.92 (d, J=7.04 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z 371.2 (M+Na)⁺。

【0929】

［参考例Ｄ４３］
１−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と１−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の混合物（１：１）（Ｄ４３）

【0930】

【化92】

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【0931】

工程１：２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと２−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物（１：１）（Ｄ４３−１）

【0932】

２−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸（１Ｒ，２Ｒ）−エチルと２−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ）−エチルの均質なラセミ混合物（１：１）（１．６００ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）にカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６３ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（１．０３８ｍＬ、１７．９８ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６．００ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）とを添加した。この淡黄色の不均質混合物を室温で撹拌した。２４時間後、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）およびＴＬＣで反応が完了したことを確認し、３２３．１（Ｍ＋Ｎａ）を有する２つのＴＬＣピークを得た。（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；リンモリブデン酸のＥｔＯＨ溶液で染色）。

【0933】

反応物のＲ_ｆ値は０．４７、所望の生成物の１，４−シス体のＲ_ｆ値は０．４２、所望の生成物の１，４−トランス体のＲ_ｆ値は０．２５であった。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、反応混合物をＤＣＭで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶液を濾過し、真空下で濃縮し、無色の油状物質として粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルプラグに吸収させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ濃度勾配を０％〜２５％として溶離）によって精製し、２つの画分を得た。

【0934】

高い方のスポットに関する第一の画分（１，４−シス異性体）：（Ｒ_ｆ＝０．４２（ヘキサン中のＥｔＯＡｃが３０％のとき）淡黄色のシロップ状物質である２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと２−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物（１：１）（１．４４１８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、収率５５．３％）：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.05 (1 H, br. s.), 4.14 (2 H, q, J=7.1 Hz), 3.25 (1 H, br. s.), 1.12 - 2.22 (21 H, m), 0.88 (3 H, d, J=6.6 Hz); LCMS (ESI) m/z 301.1 (M+H)⁺, m/z 323.1 (M+Na)⁺。

【0935】

低い方のスポットに関する第二の画分（１，４−トランス異性体）：灰白色のシロップ状の固体である所望の生成物（Ｒ_ｆ＝０．２５（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ濃度が３０％のとき））２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと２−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物（１：１）（Ｄ４３−１）（０．５４６７ｇ、１．８２０ｍｍｏｌ、収率２０．９６％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.05 (1H, br. s.), 4.06-4.23 (2H, m), 2.81-2.99 (1H, m), 1.65-2.07 (5H, m), 1.39-1.56 (10H, m), 1.20-1.31 (4H, m), 0.99-1.16 (1H, m), 0.79-0.96 (4H, m); LCMS (ESI) m/z 323.1 (M+Na)⁺。

【0936】

［注］：第二の画分を工程２に使用した。

【0937】

工程２：４−ヒドラジニル−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−エチルの二塩酸塩と４−ヒドラジニル−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−エチルの二塩酸塩の混合物（１：１）（Ｄ４３−２）

【0938】

２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと２−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物（１：１）（Ｄ４２−１）（０．５２４５ｇ、１．７４６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４．３７ｍＬ）に混合し、塩化水素（４Ｍ（１，４−ジオキサン溶液）、４．３７ｍＬ、１７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この淡黄色の透明な混合物を室温で撹拌した。４２時間後（白色の不均質混合物）、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）は反応が完了し所望の生成物（m/z 201.2 (M+1)）が生成されたことを示した。この混合物を真空下で濃縮し、淡黄色の固体として４−ヒドラジニル−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−エチルの二塩酸塩と４−ヒドラジニル−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−エチルの二塩酸塩の混合物（１：１）（Ｄ４３−２）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 4.07 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.88-3.05 (1H, m), 2.04 (2H, t, J=11.6 Hz), 1.80-1.96 (2H, m), 1.52-1.73 (1H, m), 1.12-1.46 (5H, m), 0.78-1.08 (4H, m); LCMS (ESI) m/z 201.2 (M+H)⁺。

【0939】

工程３：１−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジルと１−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジルの混合物（１：１）（Ｄ４３−３）

【0940】

４−ヒドラジニル−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−エチルの二塩酸塩と４−ヒドラジニル−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−エチルの二塩酸塩の混合物（１：１）（Ｄ４２−２）（０．４１３ｇ、１．７４５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１３．４２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．６６９ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した後、２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸（Ｚ）−ベンジル（０．５２６ｇ、１．７４５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した液を添加した。この褐色の透明な混合物を室温で撹拌した。１５時間後、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）は反応が完了し所望の生成物（m/z 439.1 (M+1)）が得られたことを示した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回×１００ｍＬ）。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１回×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮することによって褐色のシロップ状物質として粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルプラグに吸収させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ濃度勾配を０％〜１０％として溶離）によって精製し、黄色のシロップ状物質として１−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジルと１−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジルの混合物（１：１）（Ｄ４３−３）（０．４２５８ｇ、０．９７１ｍｍｏｌ、収率５５．７％）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.06-8.17 (1H, m), 7.29-7.50 (5H, m), 5.29 (2H, s), 4.42-4.60 (1H, m), 4.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 1.48-2.13 (8H, m), 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.89 (3H, d, J=6.0 Hz); LCMS (ESI) m/z 439.1 (M+H)⁺。

【0941】

工程４：１−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と１−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の混合物（１：１）（Ｄ４３）

【0942】

加圧瓶に窒素ガスを流しながらパラジウム（１０重量％）担持活性炭素（０．１０３ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を充填した。次いで１−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジルと１−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジルの混合物（１：１）（Ｄ４３−３）（０．４２５８ｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）を１：１のＥｔＯＨ（２．４２８ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（２．４２８ｍＬ）混合液に溶解した液を瓶に添加した。反応混合物の周囲の空気を水素ガスで置換し（３回）、反応混合物を２１℃の水素化条件（３３ｐｓｉ）下で勢いよく撹拌した。３時間後、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）で反応が完了したことを確認した。反応混合物の周囲の空気を３０分かけて窒素ガスで置換した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗い流した。濾液を真空下で濃縮し、淡黄色の固体として１−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と１−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の混合物（１：１）（Ｄ４３）（０．３２２４ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た：

【0943】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.14 (1H, br. s.), 8.01 (1H, s), 4.40-4.59 (1H, m), 4.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 1.48-2.16 (8H, m), 1.20 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.89 (3H, d, J=6.0 Hz); LCMS (ESI) m/z 349.1 (M+H)⁺。

【0944】

［参考例Ｄ４８］
１−（（３ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−３ａ−（メトキシカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

【0945】

【化93】

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【0946】

工程１：２−オキソ−１−（３−オキソブチル）シクロペンタンカルボン酸メチル

【0947】

２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル（２．０００ｍＬ、１４．０７ｍｍｏｌ）とメチルビニルケトン（１．３８１ｍＬ、１６．８８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．９４ｍＬ、２１．１０ｍｍｏｌ）とをトルエン（２０ｍＬ）に溶解した液を４０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温にしてＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、０〜５０％ヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルクロマトグラフィーを行うことによって無色の油状物質として２−オキソ−１−（３−オキソブチル）シクロペンタンカルボン酸メチル（２．０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、収率６７．０％）を得た。

【0948】

工程２：５−（ピロリジン−１−イル）−２，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−７ａ−カルボン酸メチル

【0949】

２−オキソ−１−（３−オキソブチル）シクロペンタンカルボン酸メチル（２．０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、収率６７．０％）とピロリジン（２．３５４ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）とを高純度のトルエン（２５ｍＬ）に溶解した液をＮ_２雰囲気下のディーン・スターク・トラップで１６時間加熱還流させた。反応が完了し、反応混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、食塩水で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、緑がかった油状物質として５−（ピロリジン−１−イル）−２，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−７ａ−カルボン酸メチル（３．３ｇ、１３．３４ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。これをそのまま使用した。

【0950】

工程３：６−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−３ａ−カルボン酸メチル

【0951】

工程２で得た未精製のエナミンをトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（１．３６０ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ／水（４／４ｍＬ）に溶解した液を添加した。得られた混合物をＮ_２雰囲気下で２時間加熱還流させた。反応が完了し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、食塩水で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、０〜３０％ヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーを行うことによって、鮮黄色の油状物質として６−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−３ａ−カルボン酸メチル（１．３２ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、収率４８．３％）を得た：MS m/z=195.2 [M+H]⁺。

【0952】

工程４：６−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−３ａ−カルボン酸（３ａＳ，７ａＲ）−メチル

【0953】

６−オキソ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−３ａ−カルボン酸メチル（１．３２ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した液を撹拌し、パラジウム（１０重量％；乾量基準）担持活性炭素（湿潤品、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、E101 NE/W（０．１２０ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ））を添加し、得られた混合物を水素化キットで３時間かけて水素化した。混合物をセライトで濾過し、濃縮し、０〜２５％ヘプタン／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーを行うことによって無色の油状物質として６−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−３ａ−カルボン酸（３ａＳ，７ａＲ）−メチル（０．２７８ｇ、１．４１７ｍｍｏｌ、収率２０．８４％）と６−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−３ａ−カルボン酸（３ａＳ，７ａＳ）−メチル（０．３９４ｇ、２．００８ｍｍｏｌ、収率２９．５％）を得た：MS m/z=181.2 [M+H]⁺。

【0954】

工程５〜８
参考例Ｄ２２と同様の手順で、６−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−３ａ−カルボン酸（３ａＳ，７ａＲ）−メチルから１−（（３ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−３ａ−（メトキシカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を調製した：MS m/z=361.2 [M+H]⁺。

【0955】

［参考例Ｄ５５］
トランス−１−（４−（エトキシカルボニル）−３，３−ジメチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ラセミ混合物）

【0956】

【化94】

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【0957】

工程１：２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（ラセミ混合物）

【0958】

ヨウ化銅（Ｉ）（２５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）とＥｔ_２Ｏ（１３０ｍＬ）とを混合して撹拌し、メチルリチウム（１．６ＭのＥｔ_２Ｏ溶液１７０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を−４０℃の窒素雰囲気下で添加した。−４０℃で１０分間撹拌した後、２−メチル−４−オキソ−２−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル（１２ｇ、６６ｍｍｏｌ）を添加した。−４０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を−２０℃まで昇温させた。−２０℃で９０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液とＥｔＯＡｃを順に添加し、この混合物を追加の飽和塩化アンモニウム水溶液とＥｔＯＡｃで分配し、層を分離し、有機物質を飽和塩化アンモニウム（２回）と食塩水の順に洗浄して乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲル（３９ｇ）を溶液に添加し、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離；１９：１〜９：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に供し、黄色の透明な油状物質として２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（８．９ｇ、収率６８％；ラセミ混合物）を得た。

【0959】

工程２：トランス−２−４−（エトキシカルボニル）−３，３−ジメチルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ混合物）

【0960】

ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（８．９ｇ、４５ｍｍｏｌ（工程１で得たもの）；ラセミ体）とカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．５ｇ、４９ｍｍｏｌ）と氷酢酸（glacial AcOH）（７．８ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（９０ｍＬ）とを溶解し撹拌した液に添加した。２６時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に添加し、この混合物を６０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃと追加の飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で分配し、層を分離し、有機物質を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液と食塩水の順に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲル（４２ｇ）を溶液に添加し、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離；９：１〜４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に供し、所望の生成物を含有する単離体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に再び供することによって、無色透明の油状物質としてトランス−２−４−（エトキシカルボニル）−３，３−ジメチルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７９ｇ、収率５．６％；ラセミ混合物）を得た。

【0961】

工程３：トランス−４−ヒドラジニル−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩（ラセミ混合物）

【0962】

塩化水素（４．０Ｍの１，４−ジオキサン溶液３．１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、トランス−２−４−（エトキシカルボニル）−３，３−ジメチルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７９ｇ、２．５ｍｍｏｌ（工程２で得たもの）；ラセミ体）とＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）とを溶解し撹拌した液に添加し、次いで反応混合物を６０℃で加熱した。６０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を室温まで降温させた後、減圧濃縮し、灰白色の固体としてトランス−４−ヒドラジニル−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩（０．６３ｇ、収率１００％；ラセミ混合物）を得た。

【0963】

工程４：トランス−１−４−（エトキシカルボニル）−３，３−ジメチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル（ラセミ混合物）

【0964】

２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸（Ｚ）−ベンジル（０．７６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（２．４ｍＬ）とを溶解した液を、トランス−４−ヒドラジニル−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩（０．６３ｇ、２．５ｍｍｏｌ（工程３で得たもの）；ラセミ混合物）とＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）とを溶解し撹拌した液に添加した。２０時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で分配し、層を分離し、有機物質を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液と食塩水の順に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲル（５．０ｇ）を溶液に添加し、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１９：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に供することによって無色透明の油状物質としてトランス−１−４−（エトキシカルボニル）−３，３−ジメチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル（０．７６ｇ、収率６７％；ラセミ混合物）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.94 (s, 1H), 7.46-7.29 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 4.67-4.52 (m, 1H), 4.25-4.05 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 1H), 2.12-1.84 (m, 5H), 1.69 (dd, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.07 (s, 3H) . LCMS (ESI): 453.0 (M+H)⁺。

【0965】

工程５：トランス−１−（４−（エトキシカルボニル）−３，３−ジメチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ラセミ混合物）

【0966】

トランス−１−４−（エトキシカルボニル）−３，３−ジメチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル（０．７６ｇ、１．７ｍｍｏｌ（工程４で得たもの）；ラセミ混合物）とパラジウム（０）（１０重量％；乾量基準；湿潤品）担持活性炭素（０．１８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ（４．２ｍＬ）とＥｔＯＨ（４．２ｍＬ）とを混合し撹拌し、気体水素（３３ｐｓｉ）にさらした。２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮することによって、トランス−１−（４−（エトキシカルボニル）−３，３−ジメチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．５９ｇ、収率９７％；ラセミ混合物）を無色の固体として得た：LCMS (ESI): 363.0 (M+H)⁺。

【0967】

［参考例Ｄ６０］
１−（（（＋／−）−シス）−２−アリルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ラセミ体）（Ｄ６０）

【0968】

【化95】

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【0969】

工程１：２−（（（＋／−）シス）−２−アリルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）

【0970】

カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９６６ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）と２−アリルシクロヘキサノン（１．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（１．００ｍＬ、１７．４７ｍｍｏｌ）とを溶解し０℃にした液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４．６０ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液にゆっくりと添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。有機物質を集めて食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、デカントして真空下で濃縮し、無色のシロップ状物質を得た。ＮＭＲは、約０．１６：１の異性体の混合物であることを示した。このシロップ状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ濃度勾配を０％〜５０％として溶離）によって精製した。第一の溶離ピークを回収して真空下で濃縮し、２−（（（＋／−）シス）−２−アリルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをラセミ体として得た。

【0971】

工程２：（（（＋／−）シス）−２−アリルシクロヘキシル）ヒドラジン二塩酸塩（ラセミ体）

【0972】

４ＭのＨＣｌ（ジオキサン溶液、１１．７９ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）を、２−（（（＋／−）シス）−２−アリルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）（１．２０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１１．７９ｍＬ）に溶解した液に添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、白色の固体として（（（＋／−）シス）−２−アリルシクロヘキシル）ヒドラジン二塩酸塩（ラセミ体）を得た。

【0973】

工程３：１−（（（＋／−）シス）−２−アリルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ラセミ体）

【0974】

２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸（Ｚ）−エチル（１．０７３ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１１ｍＬ）に溶解した液を、（（（＋／−）シス）−２−アリルシクロヘキシル）ヒドラジン二塩酸塩（ラセミ体）（１．０７ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．７２４ｍＬ、９．８７ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ（２２．４３ｍＬ）に溶解した液に室温でゆっくりと添加した。６時間後、この反応混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を集めて食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、デカントして真空下で濃縮し、オレンジ色の油状物質を得た。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ濃度勾配を０％〜３５％として溶離）によって精製し、黄白色の油状物質として１−（（（＋／−）シス）−２−アリルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ラセミ体）を得た。

【0975】

工程４：１−（（（＋／−）−シス）−２−アリルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ラセミ体）

【0976】

水酸化リチウム水和物（１．２６５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）の水溶液を、１−（（（＋／−）シス）−２−アリルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ラセミ体）（０．９９６ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦおよびＭｅＯＨに溶解した液に添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、得られた混濁液を水で希釈し、透明な溶液を得た。１ＭのＨＣｌを添加することによってｐＨを１に調整し、この混合物を３０分間勢いよく撹拌した。得られた沈殿物を真空下で濾過することにより回収し、白色の固体として１−（（（＋／−）−シス）−２−アリルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ラセミ体）（Ｄ６０）を得た。

【0977】

［参考例Ｄ６８（シス体およびトランス体）］
１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

【0978】

【化96】

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【0979】

工程１：２−（８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）酢酸エチル

【0980】

ＣｕＩ（５．８ｇ、３０ｍｍｏｌ、３．２４当量）をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し０℃のＮ_２下に維持した溶液に３．０ＭのＭｅＬｉ（２１．３ｍＬ、６４ｍｍｏｌ、６．８当量）のジメトキシエタン溶液を滴下した。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌し、０℃の真空下（１２０ｔｏｒｒ）で反応混合物からエーテル系溶媒を除去した。次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）を残留物に添加し、反応混合物を−７８℃に冷却した。ＴＭＳＣｌ（４．４ｍＬ、３５ｍｍｏｌ、３．７当量）を添加した後、２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）酢酸エチル（JW Pharmlab社（Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ州（ＰＡ）、Ｌｅｖｉｔｔｏｗｎ）製；２．１２７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した液を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止させた。黒色の懸濁液をセライトで濾過し、有機層を分離し、洗浄して乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（〜１５％）；Ｇｏｌｄの８０ｇカラム）によって精製し、無色の液体として２−（８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）酢酸エチル（１．６ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、収率７０．２％）を得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.07 (s, 3H), 1.19-1.33 (m, 3H), 1.49-1.67 (m, 8H), 2.27 (s, 2H), 3.94 (s, 4H), 4.09-4.16 (m, 2H)。

【0981】

工程２：２−（１−メチル−４−オキソシクロヘキシル）酢酸エチル

【0982】

２−（８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）酢酸エチル（１．６ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）とギ酸（１０ｍＬ）とを溶解し撹拌した液に水（０．５ｍＬ）を室温で添加した。出発物質が消費され所望の生成物が生成されたことを反応混合物のＬＣＭＳ分析によって確認した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと食塩水で分配し、層を分離し、有機物質を食塩水で洗浄し（２回）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を減圧濃縮することによって黄白色の液状の２−（１−メチル−４−オキソシクロヘキシル）酢酸エチル（１．６ｇ、８．０７ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.22-1.31 (m, 6H), 1.77-1.91 (m, 4H), 2.39-2.43 (m, 6H), 4.12-4.23 (m, 2H)。

【0983】

工程３：２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【0984】

２−（１−メチル−４−オキソシクロヘキシル）酢酸エチル（１．５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）とカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１００ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）とをクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５．６５ｇ）とを氷冷下で添加した。この混合物を徐々に室温に戻し、４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に注ぎ、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００％〜３５％）によって精製し、２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、収率７２．３％）を異性体の混合物（無色の油状物質）として得た：LCMS = 315.4 (M+H)⁺。

【0985】

工程４：２−（４−ヒドラジニル−１−メチルシクロヘキシル）酢酸エチル塩酸塩

【0986】

２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチルシクロヘキシル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（４Ｍ（１，４−ジオキサン溶液）、１０ｍＬ）に０℃で滴下した。この混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮することによって白色の固体を得た。この白色の固体をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

【0987】

工程５：１−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル

【0988】

２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸（Ｚ）−ベンジル（２．０１８ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した液を、２−（４−ヒドラジニル−１−メチルシクロヘキシル）酢酸エチル塩酸塩（１．６ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．４５２ｍＬ、１４．０４ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ（３１．９ｍＬ）に溶解した液に環境温度で滴下した。この反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留した油状物質を、ＲＥＤＩＳＥＰ（商標）ＧｏｌｄのＳｉＯ_２カラム（４０ｇ）を用いてGold Resolution方式で０％〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離することによって精製した。所望の生成物を含有する画分を集めて真空下で濃縮し、１−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル（２．１２ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、収率７３．４％）を異性体の混合物（無色のシロップ状物質）として得た：LCMS = 453.4 (M+H)⁺。

【0989】

工程６：１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

【0990】

１−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジル（２．１ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、圧力フラスコに入れたパラジウム担持炭素（Ｐｄ／Ｃ）（１０％、２１０ｍｇ）の湿潤品にＮ_２雰囲気下で添加した。この反応混合物に圧力計を取り付け、一方のアームを真空シリンダー、もう一方のアームを水素シリンダーに接続した。圧力を２０ｐｓｉに設定し、反応系を水素側と接続して２回真空側に開放した後、バルブを閉めて反応混合物を２時間撹拌した。圧力計の圧力は５ｐｓｉであり、ＬＣＭＳによって完了を確認した。セライトで濾過し溶媒を除去することによって油状物質（１．５ｇ）が得られた。この物質を分取超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって分離した。１５０×５０ｍｍのＡＤ−Ｈカラムを用い、１８ｍＬ／分でＭｅＯＨ（２０ｍＭのＮＨ_３を含む）、１６２ｇ／分でＣＯ_２、１８０ｇ／分で１０％の共溶媒を流した。温度＝２９℃、カラム出口の圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２３０ｎｍとした。１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭ２０ｍＬにサンプル１，５００ｍｇを溶解した液０．５ｍＬを注入した（すなわち、ｃ＝７５ｍｇ／ｍＬ、一回の注入につき３７．５ｍｇを注入した）。サイクル時間１１分、実行時間１５分で、ピーク１（白色の固体）、すなわち１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６００ｍｇ、１．６５６ｍｍｏｌ、収率３５．７％）：¹H NMR (500 MHz, CD₂Cl₂) δ 1.14 (s, 3H), 1.23-1.28 (m, 3H), 1.46-1.58 (m, 2H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.79-1.87 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 4H), 4.08-4.14 (m, 2H), 4.32 (tt, J=11.7, 4.1 Hz, 1H), 6.76 (br. s, 1H), 7.94 (s, 1H). LCMS = 363.3 (M+H)⁺と；ピーク２、すなわち１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７００ｍｇ、１．９３２ｍｍｏｌ、収率４１．６％）：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.09 (s, 3H), 1.25-1.28 (m, 3H), 1.33-1.43 (m, 2H), 1.82-1.88 (m, 4H), 2.17-2.32 (m, 2H), 2.47 (s, 2H), 4.12-4.17 (m, 2H), 4.35 (tt, J=11.7, 3.9 Hz, 1H), 6.72 (br. s, 1H), 7.98 (s, 1H). LCMS = 363.4 (M+H)⁺を得た。

【0991】

以下のピラゾールカルボン酸を上記参考例と同様の手順で調製した。

【0992】

【化97】

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【0993】

【化98】

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【0994】

【表16】

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【0995】

【表17】

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【0996】

【表18】

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【0997】

［実施例１］
トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸

【0998】

【化99】

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【0999】

工程１：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（トリエチルシリルオキシ）エチル）（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１−１）

【1000】

酸Ｄ１（６．２２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、アミンＡ１（８．６７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物に、ＨＡＴＵ（８．４８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．７４ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を室温で５時間撹拌した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して、減圧濃縮し、褐色のゴム状物質として化合物１−１（１５ｇ、粗生成物）を得た。

【1001】

工程２：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１−２）

【1002】

化合物１−１（１５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液にＴＢＡＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、４０．４ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して、この混合物を２時間撹拌しながら０℃から室温に戻した。この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄褐色のゴム状物質として化合物１−２を得た（９．９ｇ、２つの工程を終了して８４％）。¹H NMR （CDCl₃）から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 8.42及び8.38 (2H, 2xs); 7.57及び7.53 (1H, 2xs); 7.41-7.35及び7.14-7.09 (4H, 2xm); 5.61-5.45 (1H, m); 5.10-4.50 (3H, m); 4.25-3.90 (4H, m); 3.31-3.15 (1H, m); 2.23-2.16 (6H, m); 1.65-1.51 (2H, m); 1.28-1.23 (3H, m); LCMS: 631 (M+H)⁺。

【1003】

工程３：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１−３）

【1004】

化合物１−２（９．９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）撹拌溶液にデス−マーチンペルヨージナン（２１．９ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加して、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ、飽和水溶液）及びＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５０ｍＬ、飽和水溶液）で反応停止させ、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固体として化合物１−３を得た（９．１２ｇ、９２％）。¹H NMR （CDCl₃）から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 8.74及び8.67 (2H, 2xs); 7.85及び7.79 (1H, 2xs); 7.30-7.26 (1H, m); 7.41-7.37及び7.22-7.15 (3H, 2xm); 4.73-4.51 (4H, m); 4.27-4.21 (1H, m); 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz); 2.50-2.48 (1H, m); 2.06-1.93 (6H, m); 1.59-1.54 (2H, m); 1.18 (3H, t, J = 6.9 Hz); LCMS: 629 (M+H)⁺。

【1005】

工程４：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１）

【1006】

化合物１−３（９．１２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ／水／ＥｔＯＨ（７７ｍＬ、７：１：７）の混合物の撹拌溶液にＬｉＯＨ（４．０Ｍの水溶液、４．４５ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。４時間撹拌を継続しながら、この混合物を室温まで戻した。この反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ、６０ｍＬ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して、減圧濃縮して白色固体として実施例１の化合物を得た（８．０ｇ、９４％）。¹H NMR （CDCl₃）から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 8.53及び8.47 (2H, 2xs); 7.69及び7.60 (1H, 2xs); 7.31-7.28 (1H, m); 7.16-7.12 (1H, m); 7.06-7.02 (2H, m); 4.83及び4.65 (2H, 2xs); 4.61及び4.30 (2H, 2xs), 4.27-4.21 (1H, m); 2.78 (1H, m); 2.44-2.40 (2H, m); 2.26-2.15 (2H, m); 1.96-1.86 (2H, m); 1.74-1.67 (2H, m); LCMS (ESI): 601.2 (M+H)⁺。

【1007】

［実施例２］
トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1008】

【化100】

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【1009】

工程１：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（２−１）

【1010】

酸Ｄ２（１２．５ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）及び（ＣＯＣｌ）_２（４．６２ｍＬ、３９．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液にＤＭＦ（触媒量）を添加して、全体を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、高真空で乾燥した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解して、アミンＡ３１（１８．３ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１０．０ｍＬ、７１．８ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１５０ｍＬ）の混合物に０℃で滴下した。反応（薄層クロマトグラフィー（TLC）により監視）が完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色のゴム状物質として化合物２−１（２７．０ｇ、９１％）を得た。¹H NMR （CDCl₃）から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 7.54及び7.47 (1H, 2xs); 7.02-6.98 (2H, m); 6.87-6.86及び6.56-6.54 (2H, 2xm); 6.73-6.71 (1H, m); 5.90-5.88及び5.50-5.47 (1H, 2xm); 4.99-4.29 (2H, m); 4.18-4.12及び3.30-3.26 (4H, 2xm); 3.87-3.81 (1H, m); 2.21-2.16 (2H, m); 1.89-1.88 (6H, m); 1.35-1.24 (6H, m); 0.91-0.84 (9H, m); 0.58-0.48 (6H, m)。

【1011】

工程２：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（２−２）

【1012】

化合物２−２を実施例１の工程２に記載の手順と同様の手順で調製した。

【1013】

工程３：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（２−３）

【1014】

化合物２−３を実施例１の工程３で述べたのと同様の手順で調製した。

【1015】

工程４：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（２）

【1016】

実施例２の化合物を実施例１の工程４に記載の手順と同様の手順で調製した。¹H NMR （CDCl₃）から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 8.55及び8.49 (2H, 2xs); 7.66及び7.62 (1H, 2xs); 6.85-6.69 (3H, m); 4.83及び4.70 (2H, 2xs);4.62及び4.34 (2H, 2xs); 4.29-4.21 (1H, m); 2.25-2.17 (2H, m); 1.94-1.88 (6H, m); 1.41及び1.40 (3H, 2xs) LCMS (ESI): 650.2 (M+H)⁺。

【1017】

［実施例３］
トランス−４−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）（２−（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）−２−オキソエチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸

【1018】

【化101】

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【1019】

工程１及び工程２：トランス−４−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）（２−（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（３−２）

【1020】

酸Ｄ１（１６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びアミンＡ５６（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物をＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）に室温で添加して、同じ温度で４時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して、減圧濃縮して黄色の生成物を得た。

【1021】

この黄色の生成物の撹拌溶液にＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、０．９６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。この混合物を同じ温度で１時間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色のゴム状物質として化合物３−２を得た（２９０ｍｇ、９７％）。

【1022】

工程３：トランス−４−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）（２−（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）−２−オキソエチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（３−３）

【1023】

化合物３−２（２９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）撹拌溶液にデス−マーチンペルヨージナン（４０１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３の飽和水溶液及びＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色のゴム状物質として化合物３−３を得た（２２０ｍｇ、７８％）。

【1024】

工程４：トランス−４−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）（２−（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）−２−オキソエチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（３）

【1025】

化合物３−３（２２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）の溶液にＬｉＯＨ（４Ｍの水溶液、０．５５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下して、この混合物を室温で２時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ水溶液（ｐＨを４．０に調整した）を滴下してこの反応混合物を反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して、減圧濃縮した。残留物を逆層カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲル、溶離液として５６％の水／ＣＨ_３ＣＮ）により精製して、白色固体として実施例３の化合物を得た（５６ｍｇ、２６％）。¹H NMR (DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 7.63及び7.50 (1H, 2xs); 7.14及び7.09 (1H, 2xs); 6.83-6.81 (1H, m); 6.77-6.68 (2H, m); 4.78及び4.69 (2H, 2xs); 4.59及び4.28 (2H, 2xs); 4.27-4.18 (1H, m); 2.49-2.38 (4H, m); 2.25-2.18 (5H, m); 2.10-1.97 (4H, m); 1.70-1.57 (2H, m); LCMS (APCI): 584 (M+H)⁺。

【1026】

［実施例４］
トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸

【1027】

【化102】

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【1028】

工程１：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−（メチルチオ）フェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（４−１）

【1029】

実施例１に記載の手順と同様の手順でアミンＡ５７（０．２６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、酸Ｄ１（０．１７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で反応させて、褐色のゴム状物質として化合物４−１を得た（０．４４ｇ、粗生成物）。

【1030】

工程２：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−（メチルチオ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（４−２）

【1031】

実施例１に記載の手順と同様の手順で、化合物４−１（０．４４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、０．３１ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で反応させて、褐色のゴム状物質として化合物４−２を得た（０．３８ｇ、９１％）。

【1032】

工程３：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−（メチルチオ）フェニル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（４−３）

【1033】

実施例１に記載の手順と同様の手順で、化合物４−２（０．３８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（０．５２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で反応させて、無色のゴム状物質として化合物４−３（０．１ｇ、２６％）を得た。

【1034】

工程４：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（４−４）

【1035】

化合物４−３（０．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液にｍ−ＣＰＢＡ（８４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で反応停止させ、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％のＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色の油状物質として化合物４−４を得た（０．１７ｇ、６５％）。

【1036】

工程５：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（４）

【1037】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物４−４（０．１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：２：１、５ｍＬ）中で反応させて、白色固体として実施例４の化合物を得た（５０ｍｇ、５２％）。¹H NMR (DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 12.21 (1H, brs); 8.10及び8.03 (2H, 2xs); 7.88及び7.86 (1H, 2xs); 7.20-7.14 (1H, m); 7.11-7.08及び6.95-6.92 (2H, 2xm); 4.85及び4.73 (2H, 2xs); 4.69及び4.57 (2H, 2xs); 4.28-4.17 (1H, m); 3.37及び3.32 (3H, 2xs); 2.35-2.29 (1H, m); 2.07-2.02 (2H, m); 1.98-1.90 (4H, m); 1.60-1.49 (2H, m); LCMS (APCI): 696 (M+H)⁺。

【1038】

［実施例５］
Ｎ−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−１−（トランス−４−（ヒドロキシカルバモイル）シクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド

【1039】

【化103】

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【1040】

工程１：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（５−１）

【1041】

実施例１に記載の手順と同様の手順で酸Ｄ１、アミンＡ１８（４００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４０８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．０ｍＬ）中で反応させて、褐色のゴム状物質として化合物５−１を得た（６３３ｍｇ、粗生成物）。

【1042】

工程２：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（５−２）

【1043】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物５−１（６３３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、１．６５ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中で反応させて、黄色の固体として化合物５−２を得た（４１０ｍｇ、７１％）。LCMS: 649 (M+H)⁺。

【1044】

工程３：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（５−３）

【1045】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物５−２（２２４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中で反応させて、白色固体として化合物５−３を得た（１８５ｍｇ、８６％）。

【1046】

工程４：１−（トランス−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）カルバモイル）シクロヘキシル）−Ｎ−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５−４）

【1047】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物５−３（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で反応させて、白色固体として化合物５−４を得た（１７３ｍｇ、８４％）。LCMS: 750 (M+H)⁺。

【1048】

工程５：１−（トランス−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）カルバモイル）シクロヘキシル）−Ｎ−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５−５）

【1049】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物５−４（１７３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（１１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中で反応させて、無色のゴム状物質として化合物５−５を得た（１００ｍｇ、５８％）。LCMS: 748 (M+H)⁺。

【1050】

工程６：Ｎ−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−１−（トランス−４−（ヒドロキシカルバモイル）シクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５）

【1051】

化合物５−５（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）撹拌溶液にＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、０．２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を滴下して、この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で、飯能停止させＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、白色固体として実施例５の化合物を得た（１９ｍｇ、２２％）。¹H NMR (CDCl₃)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 8.54及び8.48 (2H, 2xs); 7.64及び7.60 (1H, 2xs); 6.84-6.68 (3H, m); 4.82-4.25 (5H, m); 2.23-2.04 (7H, m); 1.83-1.73 (2H, m); LCMS (APCI): 634 (M+H)⁺。

【1052】

［実施例６］
Ｎ−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−１−（トランス−４−（メトキシカルバモイル）シクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド

【1053】

【化104】

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【1054】

工程１：Ｎ−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−１−（トランス−４−（メトキシカルバモイル）シクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（６−１）

【1055】

化合物５−３（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）及び混合物を添加して、室温で５時間撹拌した。この反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して、減圧濃縮して、白色発泡体として粗化合物６−１を得た（６５ｍｇ、８２％）。LCMS: 650 (M+H)⁺。

【1056】

工程２：Ｎ−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−１−（トランス−４−（メトキシカルバモイル）シクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（６）

【1057】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物６−１（６５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）中で反応させて、白色固体として実施例６の化合物を得た（１５ｍｇ、２３％）。¹H NMR (CDCl₃)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 8.54及び8.48 (2H, 2xs); 8.07 (1H, brs); 7.64及び7.60 (1H, 2xs); 6.84-6.68 (3H, m); 4.82-4.25 (5H, m); 3.81及び3.78 (3H, 2xs); 2.10-2.01 (7H, m); 1.84-1.75 (2H, m); LCMS (APCI): 648 (M+H)⁺。

【1058】

［実施例７］
トランス−４−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）（２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸

【1059】

【化105】

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【1060】

工程１：トランス−４−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）（２−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（７−１）

【1061】

実施例１に記載の手順と同様の手順でアミンＡ６７（０．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、酸Ｄ１（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７６μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で反応させて、褐色のゴム状物質として化合物７−１を得た（０．２３ｇ、粗生成物）。

【1062】

工程２：トランス−４−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）（２−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（７−２）

【1063】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物７−１（０．２３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、０．６１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で反応させて、褐色のゴム状物質として化合物７−２を得た（０．２２ｇ、粗生成物）。

【1064】

工程３：トランス−４−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）（２−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（７−３）

【1065】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物７−２（０．２２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（０．２９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で反応させて、無色のゴム状物質として化合物７−３を得た（０．１６ｇ、７３％）。

【1066】

工程４：トランス−４−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）（２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（７−４）

【1067】

化合物７−３（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＢＢｒ_３（１．０ＭのＤＣＭ溶液、１．５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を室温で添加して、この混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させて、得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、褐色のゴム状物質として化合物７−４を得た（３２ｍｇ、６５％）。

【1068】

工程５トランス−４−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）（２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（７）

【1069】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物７−４（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（６．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：２：１、５ｍＬ）中で反応させて、白色固体として実施例７の化合物を得た（１５ｍｇ、５０％）。¹H NMR (DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 11.81 (1H, brs); 10.89 (1H, brs); 7.76及び7.64 (1H, 2xs); 7.42-7.23 (1H, m); 7.18-6.86 (3H, m); 6.61-6.46 (2H, m); 4.82-4.51 (4H, m); 4.25-4.13 (1H, m); 3.84及び3.65 (3H, 2xs); 2.28-2.21 (1H, m); 2.03-1.89 (6H, m); 1.55-1.44 (2H, m); LCMS (APCI): 596 (M+H)⁺。

【1070】

［実施例８］
トランス−４−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）（２−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）エチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸

【1071】

【化106】

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【1072】

工程１：トランス−４−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）（２−（（トリエチルシリル）オキシ）−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）エチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（８−１）

【1073】

実施例１に記載の手順と同様の手順でアミンＡ７５（４０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、酸Ｄ１（２６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６．４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０２０ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で反応させて、無色のゴム状物質として化合物８−１（３４ｍｇ、不純物を含む）を得た。

【1074】

工程２：トランス−４−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）（２−ヒドロキシ−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）エチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（８−２）

【1075】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物８−１（３４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中で反応させて、無色のゴム状物質として化合物８−２を得た（２５ｍｇ、粗生成物）。

【1076】

工程３：トランス−４−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）（２−オキソ−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）エチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（８−３）

【1077】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物８−２（８０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（９７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で反応させて、黄みがかった白色の固体として化合物８−３（４０ｍｇ、５０％）を得た。

【1078】

工程４：トランス−４−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）（２−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）エチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（８）

【1079】

化合物８−３（７５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）撹拌溶液にＨＣｌ（１２Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。残留物を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解して、ＮＨ_４ＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、残留物を逆層カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲル、溶離液として７０％のＣＨ_３ＣＮ／水）により精製して、白色固体として実施例８の化合物を得た（１０ｍｇ、１６％）。¹H NMR(CD₃OD)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 7.74-7.50(2H, m); 6.98-6.95(1H, m); 6.87-6.78(3H, m); 5.00及び4.78(2H, 2xs); 4.74及び4.64(2H, 2xs); 4.28-4.21(1H, m); 2.36-2.28(1H, m); 2.17-2.09(2H, m); 2.02-1.93(4H, m); 1.62-1.55(2H, m); LCMS(APCI)： 540(M+H)⁺。

【1080】

［実施例９］
４−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）（２−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸

【1081】

【化107】

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【1082】

工程１：トランス−４−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）（２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（９−１）

【1083】

化合物７−４（５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）溶液にＢＢｒ_３（０．８２２ｍＬ、０．８２２ｍｍｏｌ、１ＭのＤＣＭ溶液）を滴下して、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮して、褐色の油状物質として化合物９−１を得た（５０ｍｇ、定量分析）。

【1084】

工程２：４−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）（２−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（９）

【1085】

化合物９−１（５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）に過剰なＢＢｒ_３（１ＭのＤＣＭ溶液）を滴下して、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮した。残留物を逆層カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲル、溶離液として５５％の水／ＣＨ_３ＣＮ）により精製して、白色固体として実施例９の化合物を得た（３ｍｇ、６％）。¹H NMR(DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 11.91(1H, brs); 7.79及び7.61(1H, 2xs); 7.28-6.88(4H, m); 6.36-6.02(2H, m); 4.89-4.13(5H, m); 2.29-2.22(1H, m); 2.05-1.83(6H, m); 1.55-1.46(2H, m); LCMS(ESI)： 582(M+H)⁺。

【1086】

［実施例１０］
トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２，２−ジフルオロエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸

【1087】

【化108】

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【1088】

工程１：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２，２−ジフルオロエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１０−１）

【1089】

酸Ｄ１（５６．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びアミンＢ１５（６０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）とピリジン（４ｍＬ）の混合物に、ＰＯＣｌ_３（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して、同じ温度で１時間撹拌した。この反応混合物をＫＨＰＯ_４の飽和溶液（５ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、淡黄色の固体として化合物１０−１を得た（２５ｍｇ、２２％）。

【1090】

工程２：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２，２−ジフルオロエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１０）

【1091】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物１０−１（２５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）中で反応させて、白色固体として実施例１０の化合物を得た（１１ｍｇ、４６％）。¹H NMR(DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 8.75及び8.69(2H, 2xs); 7.91及び7.74(1H, 2xs); 7.21-6.75(3H, m); 4.86及び4.76(2H, 2xs); 4.63-4.00(3H, m); 2.34-2.23(1H, m); 2.09-1.77(6H, m); 1.61-1.44(2H, m); LCMS(APCI)： 641(M+H)⁺。

【1092】

［実施例１１］
トランス−４−（４−（（２−（２−アミノ−６−クロロフェニル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸

【1093】

【化109】

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【1094】

工程１：トランス−４−（４−（（２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１１−１）

【1095】

実施例１に記載の手順と同様の手順でアミンＡ８４（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、酸Ｄ１（０．１９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で反応させて淡黄色のゴム状物質として化合物１１−１を得た（０．４０ｇ、粗生成物）。

【1096】

工程２：トランス−４−（４−（（２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１１−２）

【1097】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物１１−１（０．４０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（０．５１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液中で反応させて、無色のゴム状物質として化合物１１−２を得た（０．２８ｇ、７０％）。

【1098】

工程３：トランス−４−（４−（（２−（２−アミノ−６−クロロフェニル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１１−３）

【1099】

参照例Ａ５６の工程７に記載の手順と同様の手順で化合物１１−２（０．１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（８５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、及びＮＨ_４Ｃｌ（８１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／水（４：１、５ｍＬ）中で反応させて、黄色のゴム状物質として化合物１１−３を得た（７０ｍｇ、７４％）。

【1100】

工程４：トランス−４−（４−（（２−（２−アミノ−６−クロロフェニル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１１）

【1101】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物１１−３（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（３．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：２：１、５ｍＬ）中で反応させて、黄色の固体として実施例１１の化合物を得た（８ｍｇ、３３％）。¹H NMR(DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 12.17(1H, brs); 7.79及び7.79(1H, 2xs); 7.17-6.93(4H, m); 6.70-6.54(2H, m); 5.80(1H, brs); 5.53(1H, brs); 4.77-4.59(4H, m); 4.23-4.16(1H, m); 2.29-2.22(1H, m); 2.06-1.88(6H, m); 1.57-1.46(2H, m); LCMS(APCI)： 599(M+H)⁺。

【1102】

［実施例１２］
トランス−４−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）（２−オキソ−２−（２，４，６−トリヒドロキシピリミジン−５−イル）エチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸

【1103】

【化110】

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【1104】

工程１：トランス−４−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）（２−（（トリエチルシリル）オキシ）−２−（２，４，６−トリス（ベンジルオキシ）ピリミジン−５−イル）エチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１２−１）

【1105】

実施例１に記載の手順と同様の手順でアミンＡ８５（０．３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、酸Ｄ１（０．１４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で反応させて、褐色のゴム状物質として化合物１２−１を得た（０．４５ｇ、粗生成物）。

【1106】

工程２：トランス−４−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）（２−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリス（ベンジルオキシ）ピリミジン−５−イル）エチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１２−２）

【1107】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物１２−１（０．４５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、０．９ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で反応させて、褐色のゴム状物質として化合物１２−２を得た（０．３１ｇ、７９％）。

【1108】

工程３：トランス−４−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）（２−オキソ−２−（２，４，６−トリス（ベンジルオキシ）ピリミジン−５−イル）エチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１２−３）

【1109】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物１２−２（０．３１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（０．２９ｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で反応させて、無色のゴム状物質として化合物１２−３を得た（０．３１ｇ、定量分析）。

【1110】

工程４：トランス−４−（４−（（３，５−ジフルオロベンジル）（２−オキソ−２−（２，４，６−トリヒドロキシピリミジン−５−イル）エチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（実施例１２）

【1111】

化合物１２−３（０．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）撹拌溶液に６ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を室温で添加して、この混合物を８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物に１０％のＮａＯＨ溶液をｐＨが５になるまで添加して、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧濃縮した。残留物を逆層カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲル、溶離液として７５％の水／ＣＨ_３ＣＮ）により精製して、白色固体として実施例１２の化合物を得た（８ｍｇ、１２％）。¹H NMR(DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 7.78及び7.72(1H, 2xs); 7.18-6.89(3H, m); 4.92-4.56(4H, m); 4.22-4.15(1H, m); 2.33-2.25(1H, m); 2.05-1.87(6H, m); 1.57-1.46(2H, m); LCMS(APCI)： 600(M+H)⁺。

【1112】

［実施例１３］
トランス−４−（４−（（２−（２−アセトアミド−６−クロロフェニル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸

【1113】

【化111】

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【1114】

工程１：トランス−４−（４−（（２−（２−アセトアミド−６−クロロフェニル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１３−１）

【1115】

化合物１１−３（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とピリジン及びＤＣＭ（５ｍＬ）の１：１混合物の撹拌溶液にＣＨ_３ＣＯＣｌ（６μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、２時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止させ、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で乾燥して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色の固体として化合物１３−１を得た（５０ｍｇ、定量分析）。

【1116】

工程２：トランス−４−（４−（（２−（２−アセトアミド−６−クロロフェニル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１３）

【1117】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物１３−１（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：２：１、５ｍＬ）で反応させて、白色固体として実施例１３の化合物を得た（２５ｍｇ、５２％）。¹H NMR(DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 10.10及び9.74(1H, 2xs), 7.80及び7.78(1H, 2xs); 7.59-6.91(6H, m); 4.82-4.61(4H, m); 4.26-4.15(1H, m); 2.34-2.24(1H, m); 2.07-1.89(9H, m); 1.58-1.47(2H, m); LCMS(APCI): 641(M+H)⁺。

【1118】

［実施例１４］
トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（（（Ｓ）−５，５−ジメチルＴＨＦ−２−イル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸

【1119】

【化112】

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【1120】

工程１：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（（（Ｓ）−５，５−ジメチルＴＨＦ−２−イル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１４−１）

【1121】

実施例１に記載の手順と同様の手順で酸Ｄ１（３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、アミンＡ９２（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０２４ｍＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で反応させて黄色の発泡体として化合物１４−１を得た（４２ｍｇ、６１％）。LCMS(APCI): 749(M+H)⁺。

【1122】

工程２：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（（（Ｓ）−５，５−ジメチルＴＨＦ−２−イル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１４−２）

【1123】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物１４−１（４２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、０．１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中で反応させて、無色のゴム状物質として化合物１４−２を得た（２２ｍｇ、６２％）。LCMS(APCI): 635(M+H)⁺。

【1124】

工程３：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（（（Ｓ）−５，５−ジメチルＴＨＦ−２−イル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１４−３）

【1125】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物１４−２（２２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（２９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．０ｍＬ）中で反応させて、無色のゴム状物質として化合物１４−３を得た（１５ｍｇ、７０％）。LCMS(APCI): 633(M+H）⁺。

【1126】

工程４：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（（（Ｓ）−５，５−ジメチルＴＨＦ−２−イル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１４）

【1127】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物１４−３（１５ｍｇ、粗生成物）及びＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ、１：１：０．５）中で反応させて、白色固体として実施例１４の化合物を得た（７．５ｍｇ、５４％）。¹H NMR(DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 12.16(1H, brs), 8.79及び8.72(2H, 2xs); 7.84及び7.69(1H, 2xs); 5.01-4.76(2H, m); 4.30-3.81(3H, m); 2.33-2.26(1H, m); 2.06-1.45(13H, m); 1.19-1.04(6H, m); LCMS(APCI): 605(M+H)⁺。

【1128】

［実施例１５］
トランス−４−（４−（（２−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸

【1129】

【化113】

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【1130】

工程１：トランス−４−（４−（（２−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１５−１）

【1131】

実施例１に記載の手順と同様の手順でアミンＡ９３（０．２３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、酸Ｄ１（０．１７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３３ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で反応させて、褐色のゴム状物質として化合物１５−１を得た（０．４１ｇ、粗生成物）。

【1132】

工程２：トランス−４−（４−（（２−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１５−２）

【1133】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物１５−１（０．４１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、１．１ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で反応させて、黄色の固体として化合物１５−２を得た（０．３６ｇ、粗生成物）。

【1134】

工程３：トランス−４−（４−（（２−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１５−３）

【1135】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物１５−２（０．３６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（０．４７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で反応させて、白色固体として化合物１５−３を得た（０．２５ｇ、７０％）。

【1136】

工程４：トランス−４−（４−（（２−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１５−４）

【1137】

化合物１５−３（０．２５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液にＢＢｒ_３（１．０ＭのＤＣＭ溶液、３．９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を室温で添加して、この混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させて、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色の油状物質として化合物１５−４を得た（８５ｍｇ、３５％）。

【1138】

工程５：トランス−４−（４−（（２−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１５）

【1139】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物１５−４（８５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１６．３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：２：１、５ｍＬ）中で反応させて、白色固体として実施例１５の化合物を得た（５５ｍｇ、６８％）。

【1140】

¹H NMR(DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 7.76及び7.74(1H, 2xs); 7.28-6.78(6H, m); 4.75-4.52(4H, m); 4.26-4.15(1H, m); 2.33-2.26(1H, m); 2.07-1.90(6H, m); 1.58-1.47(2H, m); LCMS(APCI): 600(M+H)⁺。

【1141】

［実施例１６］
トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（（（Ｒ）−５，５−ジメチルＴＨＦ−２−イル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸

【1142】

【化114】

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【1143】

工程１：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（（（Ｒ）−５，５−ジメチルＴＨＦ−２−イル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１６−１）

【1144】

実施例１に記載の手順と同様の手順で酸Ｄ１（２５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、アミンＡ９４（３２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０１９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で反応させて、無色のゴム状物質として化合物１６−１を得た（２９ｍｇ、５２％）。LCMS(APCI): 749(M+H)⁺。

【1145】

工程２：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（（（Ｒ）−５，５−ジメチルＴＨＦ−２−イル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１６−２）

【1146】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物１６−１（２９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、０．０７６ｍＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中で反応させて、無色のゴム状物質として化合物１６−２を得た（２５ｍｇ、粗生成物）。LCMS(APCI): 635(M+H)⁺。

【1147】

工程３：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（（（Ｒ）−５，５−ジメチルＴＨＦ−２−イル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１６−３）

【1148】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物１６−２（２５ｍｇ、粗生成物）及びデス−マーチンペルヨージナン（３３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．０ｍＬ）中で反応させて、無色のゴム状物質として化合物１６−３を得た（２３ｍｇ、粗生成物）。LCMS(APCI): 633(M+H)⁺。

【1149】

工程４：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（（（Ｒ）−５，５−ジメチルＴＨＦ−２−イル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１６）

【1150】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物１６−３（２３ｍｇ、粗生成物）及びＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ、１：１：０．５）中で反応させて、白色固体として実施例１６の化合物を得た（８．５ｍｇ、３９％）。¹H NMR(DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 12.19(1H, brs), 8.79及び8.72(2H, 2xs); 7.84及び7.69(1H, 2xs); 5.01-4.76(2H, m); 4.27-3.80(3H, m); 2.33-2.26(1H, m); 2.06-1.45(13H, m); 1.19-1.04(6H, m); LCMS(APCI): 605(M+H)⁺。

【1151】

［実施例１７］
トランス−４−（５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸

【1152】

【化115】

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【1153】

工程１：トランス−４−（５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１７−１）

【1154】

実施例１に記載の手順と同様の手順で酸Ｄ２０（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、アミンＡ１８（２３３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１６５ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で反応させて、無色のゴム状物質として化合物１７−１を得た（１３０ｍｇ、粗生成物）。

【1155】

工程２：トランス−４−（５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１７−２）

【1156】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物１７−１（８０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、０．１９０ｍＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中で反応させて、無色のゴム状物質として化合物１７−２を得た（８０ｍｇ、不純物を含む）。

【1157】

工程３：トランス−４−（５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１７−３）

【1158】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物１７−２（８０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（１１０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で反応させて、黄みがかった白色の固体として化合物１７−３を得た（６０ｍｇ、７５％）。

【1159】

工程４：トランス−４−（５−シクロプロピル−４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１７）

【1160】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物１７−３（７０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（８．４ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＴＨＦ／水（５ｍＬ、２：２：１）中で反応させて、白色固体として実施例１７の化合物を得た（８ｍｇ、１２％）。¹H NMR(DMSO-d₆）から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 8.76及び8.69(2H, 2xs); 7.46及び7.35(1H, 2xs); 7.18-7.12及び6.95-6.91(3H, m); 4.76-4.62(4H, m); 4.44-4.36(1H, m); 2.26-2.17(1H, m); 2.03-2.00(2H, m); 1.87-1.83(5H, m); 1.57-1.47(2H, m); 0.95-0.90(2H, m); 0.68-0.64(2H, m); LCMS(APCI): 591(M+H)⁺。

【1161】

［実施例１８］
トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−（ジフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸

【1162】

【化116】

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【1163】

工程１：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−（ジフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１８−１）

【1164】

実施例１に記載の手順と同様の手順でアミンＡ１１１（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、酸Ｄ１（８７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６７μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で反応させて、褐色のゴム状物質として化合物１８−１を得た（０．１８ｇ、粗生成物）。

【1165】

工程２：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−（ジフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１８−２）

【1166】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物１８−１（０．１８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（０．２２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で反応させて、無色のゴム状物質として化合物１８−２を得た（０．１２ｇ、６７％）。

【1167】

工程３：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−（ジフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１８）

【1168】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物１８−２（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：２：１、５ｍＬ）中で反応させて、白色固体として実施例１８の化合物を得た（１５ｍｇ、２６％）。¹H NMR(DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 12.20(1H, brs); 7.87-7.75(3H, m); 7.21-6.88(4H, m); 4.84及び4.72(2H, 2xs); 4.68及び4.57(2H, 2xs); 4.28-4.17(1H, m); 2.34-2.27(1H, m); 2.07-1.90(6H, m); 1.59-1.49(2H, m); LCMS(APCI): 668(M+H)⁺。

【1169】

［実施例１９］
トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサカルボン酸

【1170】

【化117】

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【1171】

工程１：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１９−１）

【1172】

実施例１に記載の手順と同様の手順で酸Ｄ１（４４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、アミンＡ１１２（５８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３４ｍＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．０ｍＬ）中で反応させて、無色のゴム状物質として化合物１９−１を得た（７２ｍｇ、粗生成物）。

【1173】

工程２：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１９−２）

【1174】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物１９−１（７２ｍｇ、粗生成物）及びＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）中で反応させて、無色のゴム状物質として化合物１９−２を得た（４６ｍｇ、２つの工程を経て５５％）。

【1175】

工程３：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１９−３）

【1176】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物１９−２（４６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）中で反応させて、無色のゴム状物質として化合物１９−３を得た（４５ｍｇ、粗生成物）。

【1177】

工程４：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１９）

【1178】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物１９−３（４５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ、１：１：０．５）中で反応させて、白色固体として実施例１９の化合物を得た（１６ｍｇ、３８％）。

【1179】

¹H NMR(DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 12.24(1H, brs); 8.80及び8.73(2H, 2xs); 7.80及び7.70(1H, 2xs); 4.83及び4.67(2H, 2xs); 4.28-4.18(1H, m); 3.93及び3.87(1H, 2xs); 3.49-3.47及び3.18-3.11(1H, 2xm); 2.33-2.25(1H, m); 2.06-1.90(6H, m); 1.58-1.01(14H, m); LCMS(APCI): 617(M-H)^-。

【1180】

［実施例２０］
トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸

【1181】

【化118】

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【1182】

工程１：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２０−１）

【1183】

実施例２に記載の手順と同様の手順で酸Ｄ２６（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、アミンＡ１８（１０５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ），（ＣＯＣｌ）_２（０．０３ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．０８ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（触媒的）をＤＣＭ中で反応させて、白色固体として化合物２０−１を得た（１３０ｍｇ、５５％）。

【1184】

工程２：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２０−２）

【1185】

実施例２に記載の手順と同様の手順で化合物２０−１（１３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中で反応させて、黄みがかった白色の固体として化合物２０−２を得た（１０１ｍｇ、９１％）。

【1186】

工程３：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２０−３）

【1187】

実施例２に記載の手順と同様の手順で化合物２０−２（１０１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（１０１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）中で反応させて、黄みがかった白色の固体として化合物２０−３を得た（３０ｍｇ、３３％）。

【1188】

工程４：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（２０）

【1189】

化合物２０−３（１０６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液に６ＭのＨＣｌ（６ｍＬ）を添加して、８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏを添加して、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧濃縮した。残留物を逆層カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲル、溶離液として７５％のＣＨ_３ＣＮ／水）により精製して、白色固体として実施例２０の化合物を得た（３６ｍｇ、６２％）。¹H NMR(DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 8.76及び8.69(2H, 2xs); 7.77及び7.67(1H, 2xs); 7.45-7.00(4H, m); 4.91-4.70(4H, m); 4.36-4.29(1H, m); 2.31-2.24(1H, m); 2.06-2.02(2H, m); 1.94-1.89(4H, m); 1.56-1.45(2H, m); LCMS(ESI): 599(M+H)⁺。

【1190】

［実施例２１］
トランス−４−（４−（（２−（２−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸

【1191】

【化119】

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【1192】

工程１：トランス−４−（４−（（２−（２−アジド−４−クロロピリジン−３−イル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２１−１）

【1193】

トランス−４−（４−（（２−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液にＮａＮ_３（５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、褐色の油状物質として化合物２１−１を得た（６０ｍｇ、５９％）。

【1194】

工程２：トランス−４−（４−（（２−（２−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２１−２）

【1195】

化合物２１−１（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液にＭｅ_３Ｐ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物にＨ_２Ｏ（０．０６ｍＬ）を０℃で添加して、この混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液として３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色の油状物質として化合物２１−２を得た（４０ｍｇ、６９％）。

【1196】

工程３：トランス−４−（４−（（２−（２−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）−２−オキソエチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（２１）

【1197】

化合物２１−２（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ、１：１）撹拌溶液にＬｉＯＨ（７．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、０．５ＭのＨＣｌ（ｐＨ５まで）で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧濃縮した。残留物を逆層カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲル、溶離液として７０％のＣＨ_３ＣＮ／水）により精製して、白色固体として実施例２１の化合物を得た（２５ｍｇ、６６％）。^１H NMR(DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 12.14(1H, brs); 8.75及び8.46(1H, 2xs); 7.91(2H, brs); 7.73及び7.49(1H, 2xs); 7.16-7.01(2H, m); 6.89-6.85(1H, m); 6.78及び6.73(1H, 2xs); 5.02及び4.83(2H, 2xs); 4.65及び4.55(2H, 2xs); 4.20-4.12(1H, m); 2.33-2.21(1H, m); 2.04-1.79(6H, m); 1.56-1.43(2H, m); LCMS(APCI): 600(M+H)⁺。

【1198】

［実施例２２］
トランス−４−（４−（（２−シアノベンジル）（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸

【1199】

【化120】

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【1200】

工程１：トランス−４−（４−（（２−ブロモベンジル）（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２２−１）

【1201】

実施例１に記載の手順と同様の手順でアミンＡ１１８（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、酸Ｄ１（１３６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で反応させて、黄色の油状物質として化合物２２−１を得た（３１０ｍｇ、粗生成物）。

【1202】

工程２：トランス−４−（４−（（２−ブロモベンジル）（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２２−２）

【1203】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物２２−１（３１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、０．５７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中で反応させて、黄みがかった白色の固体として化合物２２−２を得た（１７５ｍｇ、７３％）。

【1204】

工程３：トランス−４−（４−（（２−ブロモベンジル）（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２２−３）

【1205】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物２２−２（１７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（１６１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で反応させて、黄みがかった白色の固体として化合物２２−３を得た（１５０ｍｇ、８６％）。

【1206】

工程４：トランス−４−（４−（（２−シアノベンジル）（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２２−４）

【1207】

化合物２２−３（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）_２（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（８ｍＬ）の混合物をアルゴンで１０分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３３．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、水（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄みがかった白色の固体として化合物２２−４を得た（２７ｍｇ、２９％）。

【1208】

工程５：トランス−４−（４−（（２−シアノベンジル）（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（２２）

【1209】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物２２−４（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中で反応させて、白色固体として実施例２２の化合物を得た（１５ｍｇ、３９％）。¹H NMR(DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 8.56-8.50(2H, m); 7.91(2H, brs); 7.94(1H, s); 7.54-7.42及び7.17(3H, m及びs); 7.08(1H, s); 5.62-5.58及び4.64-4.59(1H, 2xm); 4.33-4.17(1H, m); 2.39-2.33(1H, m); 2.10-1.93(7H, m); LCMS(APCI): 608(M+H)⁺。

【1210】

［実施例２３］
トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸

【1211】

【化121】

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【1212】

工程１：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２３−１）

【1213】

実施例２に記載の手順と同様の手順でアミンＡ１１９（１９０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、酸Ｄ１（１６７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０８６ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．１０ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（触媒的）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で反応させて、黄色のゴム状物質として化合物２３−１を得た（１８０ｍｇ、粗生成物）。

【1214】

工程２：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２３−２）

【1215】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物２３−１（１８０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）をＴＨＦ（３ｍＬ）中で反応させて、無色のゴム状物質として化合物２３−２を得た（６０ｍｇ、２つの工程を経て２０％）。

【1216】

工程３：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２３−３）

【1217】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物２３−２（６０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（８３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で反応させて、白色固体として化合物２３−３を得た（６０ｍｇ、定量分析）。

【1218】

工程４：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（（３，３−ジメチルシクロブチル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（２３）

【1219】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物２３−３（６０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、２：２：１）中で反応させて、黄みがかった白色の固体として実施例２３の化合物を得た（３０ｍｇ、５２％）。¹H NMR(CD₃OD)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 8.65及び8.58(2H, 2xs); 7.74及び7.57(1H, 2xs); 4.81及び4.63(2H, 2xs); 4.36-4.24(1H, m); 3.62及び3.42(2H, 2xd, J=7.5 Hz); 2.67-2.34(2H, m); 2.21-2.02(6H, m); 1.92-1.81(2H, m); 1.70-1.56(3H, m); 1.37-1.29(1H, m); 1.15-0.93(6H, m); LCMS(APCI): 591(M+H)⁺。

【1220】

［実施例１８６］
トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）−（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸

【1221】

【化122】

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【1222】

工程１：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（１８６−１）

【1223】

実施例２に記載の手順と同様の手順でアミンＡ３（６０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、酸Ｄ２（５６ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０２８ｍＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）、１ＮのＮａＯＨ（０．９２ｍＬ、０．９２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（触媒的）をＤＣＭ（１ｍＬ）中で反応させて、化合物１８６−１を得た。

【1224】

工程２：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（１８６−２）

【1225】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物１８６−１（粗生成物）及びＴＢＡＦ（０．１６９ｍＬ、０．１６９ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）をＴＨＦ（１ｍＬ）中で反応させて、無色のシロップとして化合物１８６−２を得た（８９ｍｇ、２つの工程を経て９６％）。

【1226】

工程３：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（１８６−３）

【1227】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物１８６−２（８９ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（８７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で反応させて、白色固体として化合物１８６−３を得た（６９ｍｇ、７８％）。

【1228】

工程４：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）−（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸（１８６）

【1229】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物１８６−３（６９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及び４ＮのＬｉＯＨ（０．２２８ｍＬ、０．９１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（１ｍＬ、２：１：２）中で反応させて、白色固体として実施例１８６の化合物を得た（５１ｍｇ、７７％）。¹H NMR(CDCl₃)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 8.57及び8.50(2H, 2xs); 7.71及び7.57(1H, 2xs); 4.87及び4.53(2H, 2xs); 4.25-4.18(1H, m); 3.43-3.35(2H, m); 2.25-2.15(2H, m); 1.95-1.85(6H, m); 1.42及び1.40(3H, 2xs); 1.01及び0.85(9H, 2xs); LCMS(ESI) : 577.2(M+H)⁺。

【1230】

［実施例２３３］
４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）−（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾル−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸

【1231】

【化123】

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【1232】

工程１：４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチル（２３３−１）

【1233】

実施例２に記載の手順と同様の手順でアミンＡ３（５８ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、酸Ｄ２８（５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０２４ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）、１ＮのＮａＯＨ（０．８３３ｍＬ、０．８３３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（触媒的）をＤＣＭ（１ｍＬ）中で反応させて化合物２３３−１を得た。

【1234】

工程２：４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチル（２３３−２）

【1235】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物２３３−１（粗生成物）及びＴＢＡＦ（０．１４８ｍＬ、０．１４８ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）をＴＨＦ（１ｍＬ）中で反応させて、無色のシロップとして化合物２３３−２を得た（６７ｍｇ、２つの工程を経て７８％）。

【1236】

工程３：４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチル（２３３−３）

【1237】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物２３３−２（６７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（６４ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で反応させて、白色固体として化合物２３３−３を得た（５６ｍｇ、８４％）。

【1238】

工程４：４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）−（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾル−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（２３３）

【1239】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物２３３−３（５６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及び４ＮのＬｉＯＨ（０．０９１ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（０．７ｍＬ、３：１：３）中で反応させて、白色固体として実施例２３３の化合物を得た（２７ｍｇ、５１％）。¹H NMR(CDCl₃)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 8.57及び8.50(2H, 2xs); 7.64及び7.49(1H, 2xs); 4.84及び4.50(2H, 2xs); 3.61-3.26(2H, m); 2.32-2.22(6H, m); 2.08-2.04(6H, m); 1.01及び0.85(9H, 2xs); LCMS(ESI) : 589.2(M+H)⁺。

【1240】

［実施例２７６］
トランス−４−（５−クロロ−４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）−（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸

【1241】

【化124】

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【1242】

工程１：トランス−４−（５−クロロ−４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（２７６−１）

【1243】

実施例２に記載の手順と同様の手順でアミンＡ３（１２４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、酸Ｄ３３（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０８２ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．０８８ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（触媒的）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で反応させて化合物２７６−１を得た。

【1244】

工程２：トランス−４−（５−クロロ−４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（２７６−２）

【1245】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物２７６−１（粗生成物）及びＴＢＡＦ（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）をＴＨＦ（２ｍＬ）中で反応させて、白色固体として化合物２７６−２を得た（１６０ｍｇ、２つの工程を経て８８％）。

【1246】

工程３：トランス−４−（５−クロロ−４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（２７６−３）

【1247】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物２７６−２（１６０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（２３３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で反応させて、黄みがかった白色の固体として化合物２７６−３を得た（１３０ｍｇ、８１％）。

【1248】

工程４：トランス−４−（５−クロロ−４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）−（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸（２７６）

【1249】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物２７６−３（１３０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２６．９ｍｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＥｔＯＨ／水（１１ｍＬ、５：５：１）中で反応させて、白色固体として実施例２７６の化合物を得た（６０ｍｇ、４７％）。¹H NMR(DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 12.25(1H, brs); 8.77及び8.72(2H, 2xs); 7.79及び7.73(1H, 2xs); 4.84及び4.77(2H, 2xs); 4.36-4.28(1H, m); 2.02-1.72(8H, m); 1.21(3H, s); 0.95及び0.74(9H, 2xs); LCMS(APCI): 545(M+H)⁺。

【1250】

［実施例２７７］
トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）−２−オキソエチル）（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1251】

【化125】

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【1252】

工程１：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（２７７−１）

【1253】

実施例１に記載の手順と同様の手順でアミンＣ４５（７４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、酸Ｄ２（５５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で反応させて化合物２７７−１を得た。

【1254】

工程２：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（２７７−２）

【1255】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物２７７−１（粗生成物）及びＴＢＡＦ（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）をＴＨＦ（２ｍＬ）中で反応させて、黄色の半固体として化合物２７７−２を得た（８５ｍｇ、２つの工程を経て８２％）。

【1256】

工程３：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）−２−オキソエチル）（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（２７７−３）

【1257】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物２７７−２（８５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（６６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で反応させて、淡黄色の半固体として化合物２７７−３を得た（８０ｍｇ、９５％）。

【1258】

工程４：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（２７７）

【1259】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物２７７−３（８０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及び４ＮのＬｉＯＨ（０．３１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ、２：１：２）中で反応させて、白色固体として実施例２７７の化合物を得た（５８ｍｇ、７５％）。¹H NMR(CDCl₃)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 7.69及び7.54(1H, 2xs); 7.16及び7.08(2H, 2xs); 5.10-5.00及び4.36-4.14(2H, 2xm); 4.59及び4.39(2H, 2xs); 2.35及び2.31(3H, 2xs); 2.31-1.85(10H, m); 1.42及び1.39(3H, 2xs); 1.39-1.23(2H, m); 1.09-0.95(8H, m); LCMS(ESI) : 628.3(M+H)⁺。

【1260】

［実施例２７８］
トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1261】

【化126】

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【1262】

工程１：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（２７８−１）

【1263】

実施例２に記載の手順と同様の手順でアミンＣ４６（９４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、酸Ｄ２（７６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０３８ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１４ｍＬ、０．６５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（触媒的）をＤＣＭ（１ｍＬ）中で反応させて化合物２７８−１を得た。

【1264】

工程２：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（２７８−２）

【1265】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物２７８−１（粗生成物）及びＴＢＡＦ（０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）をＴＨＦ（１ｍＬ）中で反応させて、無色の油状物質として化合物２７８−２を得た（１０２ｍｇ、２つの工程を経て７２％）。

【1266】

工程３：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（２７８−３）

【1267】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物２７８−２（１０２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中で反応させて、白色固体として化合物２７８−３を得た（８４ｍｇ、８３％）。

【1268】

工程４：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（２７８）

【1269】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物２７８−３（８４ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及び４ＮのＬｉＯＨ（０．３３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ、２：１：２）中で反応させて、白色固体として実施例２７８の化合物を得た（３５ｍｇ、４４％）。¹H NMR(CDCl₃)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 7.70及び7.55(1H, 2xs); 7.36-7.26(3H, m); 5.10-5.00及び4.37-4.15(2H, 2xm); 4.61及び4.42(2H, 2xs); 2.31-1.87(10H, m); 1.42及び1.39(3H, 2xs); 1.39-1.23(2H, m); 1.09-0.95(8H, m); LCMS(ESI) : 614.2(M+H)⁺。

【1270】

［実施例３３０］
トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸

【1271】

【化127】

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【1272】

工程１：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（３３０−１）

【1273】

実施例２に記載の手順と同様の手順でアミンＡ１０３（４４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、酸Ｄ２（３４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０１７ｍＬ、０．１９６ｍｍｏｌ）、１ＮのＮａＯＨ（０．４９ｍＬ、０．４９１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（触媒的）をＤＣＭ（１ｍＬ）中で反応させて化合物３３０−１を得た。

【1274】

工程２：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（３３０−２）

【1275】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物３３０−１（粗生成物）及びＴＢＡＦ（０．０９８ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）をＴＨＦ（１ｍＬ）中で反応させて、無色の油状物質として化合物３３０−２を得た（３７ｍｇ、２つの工程を経て５８％）。

【1276】

工程３：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（３３０−３）

【1277】

実施例１に記載の手順と同様の手順で３３０−２（３７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（３６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中で反応させて、無色の油状物質として化合物３３０−３を得た（３１ｍｇ、８３％）。

【1278】

工程４：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸（３３０）

【1279】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物３３０−３（３１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及び４ＮのＬｉＯＨ（０．１２ｍＬ、０．４６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ、２：１：２）中で反応させて、白色固体として実施例３３０の化合物を得た（１７ｍｇ、５８％）。¹H NMR(CDCl₃)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 8.59及び8.52(2H, 2xs); 7.65及び7.54(1H, 2xs); 4.95及び4.58(2H, 2xs); 4.28-4.20(1H, m); 3.84及び3.74(2H, 2xs); 2.26-2.16(2H, m); 1.95-1.85(6H, m); 1.42及び1.41(3H, 2xs); 1.12-1.06(4H, m); LCMS(ESI) : 629.2(M+H)⁺。

【1280】

［実施例３４３］
トランス−４−（４−（（２−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1281】

【化128】

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【1282】

工程１：トランス−４−（４−（（２−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（３４３−１）

【1283】

実施例１に記載の手順と同様の手順でアミンＢ１９（２２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、酸Ｄ２（２５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で反応させて、黄色のゴム状物質として化合物３４３−１を得た（４２ｍｇ、９１％）。

【1284】

工程２：トランス−４−（４−（（２−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（３４３）

【1285】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物３４３−１（４２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及び４ＮのＬｉＯＨ（０．０６６ｍＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ、２：１：２）中で反応させて、白色固体として実施例３４３の化合物を得た（３１ｍｇ、７８％）。¹H NMR(CDCl₃)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 8.20(1H, brs); 7.53-6.90(5H, m); 4.68-4.61及び4.29-4.02(2H, 2xm); 3.64-3.61及び3.53-3.49(2H, 2xm); 3.35-3.32及び3.04-3.00(2H, 2xm); 2.28-1.86(8H, m); 1.70-1.60(2H, m); 1.41及び1.39(3H, 2xs); 1.28-0.85(10H, m); LCMS(ESI) : 606.0(M+H)⁺。

【1286】

［実施例３６１及び３６２］
トランス−４−（４−（（（２Ｒ）−２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸、又はトランス−４−（４−（（（２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸

【1287】

【化129】

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【1288】

工程１：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（３６１−１）

【1289】

実施例２に記載の手順と同様の手順でアミンＣ１（８９ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、酸Ｄ２（６０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．０４４ｍＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０９０ｍＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（触媒的）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で反応させて化合物３６１−１を得た。

【1290】

工程２：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（３７７−２）

【1291】

実施例１に記載の手順と同様の手順で３６１−１（粗生成物）及びＴＢＡＦ（０．２６ｍＬ、０．２５８ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）をＴＨＦ（２ｍＬ）中で反応させて化合物３６１−２を得た（１００ｍｇ、２つの工程を経て８８％）。

【1292】

工程３：トランス−４−（４−（（（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル、及びトランス−４−（４−（（（Ｒ）−２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（４，４−ジメチルシクロヘキシル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（３６１−３及び３６２−１）

【1293】

化合物３６１−２（１００ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（２５０×２０ｍｍのダイセル・キラルパック（商標）ＩＡ ５μｍカラムと１６ｍＬ／分のｎ−ヘキサン／ＩＰＡ（９６／４））により精製して、第１の溶出異性体として３６１−３（４９ｍｇ、４９％）と第２の溶出異性体として化合物３６２−１（４８ｍｇ、４８％）を得た。

【1294】

工程４：トランス−４−（４−（（（２Ｒ）−２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸、又はトランス−４−（４−（（（２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸（３６１）

【1295】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物３６１−３（４９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及び４ＮのＬｉＯＨ（０．２５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／水（１．５ｍＬ、２：１）中で反応させて、白色固体として実施例３６１の化合物を得た（３７ｍｇ、７９％）。LCMS(ESI) : 636.3(M+H)⁺。

【1296】

工程５：トランス−４−（４−（（（２Ｒ）−２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸、又はトランス−４−（４−（（（２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸（３６２）

【1297】

実施例１に記載の手順と同様の手順で化合物３６２−１（４８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及び４ＮのＬｉＯＨ（０．２５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／水（１．５ｍＬ、２：１）中で反応させて、白色固体として実施例３６２の化合物を得た（３９ｍｇ、８５％）。¹H NMR(CDCl₃)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 7.57及び7.56(1H, 2xs); 7.11及び7.05(2H, 2xd, J=7.8 Hz); 5.62-5.47(1H, m); 4.86(1H, brs); 4.70-4.64及び4.09-4.02(1H, 2xm); 4.30-4.20(1H, m); 3.46-3.26(2H, m); 2.31-2.18(2H, m); 1.99-1.66(8H, m); 1.47-1.26(7H, m); 1.12-0.86(8H, m); LCMS(ESI) : 636.0(M+H)⁺。

【1298】

［実施例５６９］
トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（スピロ［２５］オクタ−６−イルメチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1299】

【化130】

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【1300】

工程１及び工程２：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル

【1301】

１−（（トランス）−４−（エトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１５７ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（０．０４９ｍｌ、０．５６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．５２ｍｌ）溶液にＤＭＦ（１滴）を添加して、この混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を真空濃縮した。残留物に２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメチル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（０．２００ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液、続いてＤＩＰＥＡ（０．１５８ｍｌ、０．９０４ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を室温で撹拌した。１７時間後、反応混合物に１．０ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ（０．９０４ｍｌ、０．９０４ｍｍｏｌ）溶液を添加して、混合物を室温で撹拌した。７時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。この溶液を濾過して、真空濃縮して、淡黄色のシロップとして粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルに吸収させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘプタン中の勾配が０％〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出して精製して、無色のゴム状物質としてトランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（０．０８１５ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、収率：２７．４％）を得た。

【1302】

工程３：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル

【1303】

トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（０．０８１５ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２３８ｍｌ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．０７９ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を室温で撹拌した。６時間後、この混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３の飽和水溶液（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）飽和水溶液で反応停止させた。反応混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水した。この溶液を濾過して、真空濃縮して白色固体として粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルプラグに吸収させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘプタン中の勾配が０％〜３５％のＥｔＯＡｃで精製して、無色のシロップとしてトランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（０．０６８５ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率：８４％）を得た。

【1304】

工程４：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（スピロ［２５］オクタ−６−イルメチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1305】

トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（スピロ［２．５］オクタン−６−イルメチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（０．０６８５ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７５０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム水和物（０．０４４ｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）水（０．５００ｍＬ）溶液を添加して、この混合物を撹拌し、５０℃で一晩加熱した。ＴＨＦ及びＭｅＯＨを真空除去して、この濁った溶液を水（３ｍＬ）で希釈して透明な溶液を得た。１ＭのＨＣｌを添加してｐＨを１に調整した。この混合物を３０分間撹拌して、沈殿物を真空濾過により回収し、白色固体を得た。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＤＣＭ中の勾配が０％〜５％のＭｅＯＨで溶出して精製し、白色固体として実施例５６９を得た（０．０４５７ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率：６９．７％）。¹H NMR(400 MHz, CD₃OD) δ 7.40-7.79(4H, m), 5.30-5.54(1H, m), 4.87(1H, s), 4.64(1H, s), 4.22-4.36(1H, m), 3.50(2H, d, J=7.2 Hz), 2.12-2.30(2H, m), 1.54-1.98(10H, m), 1.27-1.41(5H, m), 0.78-1.05(3H, m), 0.07-0.37(4H, m),（回転異性体が同定された）; LCMS(ESI) m/z 628.2(M+H)⁺。

【1306】

［実施例６８８］
トランス−４−（４−（（（２Ｒ）−２−（（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）メチル）−４，４−ジメチル−１−ピロリジニル）カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1307】

【化131】

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【1308】

工程１：国際公開第２０１３００４２９０Ａ１号にしたがって調製した。（Ｒ）−（−）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン（シグマ・アルドリッチ・ケミカル社、ミズーリ州セントルイス、５．３６ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（４４ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）撹拌懸濁液に、２，２−ジメトキシプロパン（１７．１ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１．５時間還流した。反応は、ディーン・スターク装置を備えていた。さらに、２，２−ジメトキシプロパン（１７．１ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を３６時間還流した。溶媒を蒸発させて、橙色のワックス状の固体として（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５（３Ｈ）−オンを得た。MS(ESI) 156.1 [M + H]⁺。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に供給した。

【1309】

工程２：国際公開第２０１３００４２９０Ａ１号にしたがって調製した。（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５（３Ｈ）−オン（３．５０ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却して、リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍのヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン、２０．３０ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）溶液を添加した。この溶液をこの温度で１時間撹拌して、ヨードメタン（２．１２ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて、１時間撹拌し、−７８℃まで冷却して、リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍのヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン、２０．３０ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌して、さらにヨードメタン（２．１２ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をゆっくりと室温まで温めて、一晩（１６時間）撹拌した。反応を塩化アンモニウムの飽和溶液で停止して、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過して、濃縮し、橙色のタールとして粗生成物（Ｒ）−３，３，６，６−テトラメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５（３Ｈ）−オンを得た。MS(ESI) 184.1 [M + H]⁺。

【1310】

工程３：国際公開第２０１３００４２９０号にしたがって調製した。（Ｒ）−３，３，６，６−テトラメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５（３Ｈ）−オン（４．１３ｇ、２２．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４２９ｇ、２．２５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を還流しながら２時間加熱した。溶媒を（回転蒸発器で）減圧除去し、粗生成物をシリカゲルプラグに吸収させて、ISCO Combiflash（商標）RF（４０ｇのGrace Revelerisカラム、ＤＣＭ中の勾配が０〜２０％のＭｅＯＨを用いて）でクロマトグラフィーにより精製し、白色の半固体として（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチルピロリジン−２−オンを得た（２．９１ｇ、２０．３１ｍｍｏｌ、収率：９０％）。MS(ESI) 144.1 [M + H]⁺。

【1311】

工程４：米国公開第２００７００３２４３３Ａ１号にしたがって調製した。（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン（２．９１ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．８ｍＬ）溶液を０℃まで冷却して、水素化リチウムアルミニウム（２．０ＭのＴＨＦ溶液、１２．１８ｍＬ、２４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩（１６時間）撹拌した。さらに水素化リチウムアルミニウム（２．０ＭのＴＨＦ溶液、１２．１８ｍＬ、２４．３６ｍｍｏｌ）を添加して、この溶液を６時間還流した。反応混合物を冷却して、さらに水素化リチウムアルミニウム（２．０ＭのＴＨＦ溶液、１２．１８ｍＬ、２４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を一晩還流した。反応混合物を氷槽で０℃まで冷却して、水（３．６７ｍＬ）を添加し、１５％のＮａＯＨ（３．６７ｍＬ）水溶液及び水（１０．９ｍＬ）を添加した。そして、室温で１時間激しく撹拌して、孔径が中程度の焼結ガラスフリットと綿及びセライトで濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。この溶液を濃縮して、黄色の粘性がある油状物質として粗生成物（Ｒ）−（４，４−ジメチルピロリジン−２−イル）メタノールを得た。（２．２９ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ、収率：８７％）MS(ESI) 130.1 [M + H]⁺。

【1312】

工程５：トリエチルアミン（４．９４ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（４，４−ジメチルピロリジン−２−イル）メタノール（２．２９ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８９ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した。この混合物に塩化スルフリル（１．０ＭのＤＣＭ溶液、２１．２７ｍＬ、２１．２７ｍｍｏｌ）を１５秒間かけて添加した。この温度で約３時間、反応を維持して、室温まで戻し、一晩（１６時間）撹拌した。この混合物を１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ×２）水溶液、塩水（４０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過して、濃縮し、褐色がかった橙色の油状物質として粗生成物を得た。この粗生成物は放置していると結晶化した。この粗生成物をシリカゲルプラグに吸収させて、ISCO Combiflash（商標）RF（４０ｇのGrace Revelerisカラム、ヘプタン中の勾配が０〜６０％のＥｔＯＡｃを用いて）でクロマトグラフィーにより精製して、白色の結晶性固体として（Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサチアゾール＝１，１−ジオキシドを得た。（７０８ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、収率：２１％）MS(ESI) 192.1 [M + H]⁺。

【1313】

工程６：３，５−ジクロロピリジン（７９６ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍのヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン、３．４１ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。この温度で１時間撹拌した後、（Ｒ）−５，５−ジメチルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサチアゾール＝１，１−ジオキシド（６８６ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．０ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下して、この混合物を３時間かけて室温まで戻し、室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、得られたベージュ色の発泡体を一晩、高温（８０℃）の２ＮのＨＣｌ（８ｍＬ）及びＥｔＯＨ（８ｍＬ）で処理した。反応混合物を（回転蒸発器で）減圧濃縮して、この混合物を氷で処理し、５ＮのＮａＯＨ（８ｍＬ）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥して、蒸発させ、ISCO Combiflash（商標）RF（２５ｇのhomson SingleStepカラム、ＤＣＭ中の勾配が０〜１０％のＭｅＯＨを用いて）でクロマトグラフィーにより精製して、橙色の油状物質として（Ｒ）−３，５−ジクロロ−４−（（４，４−ジメチルピロリジン−２−イル）メチル）ピリジンを得た（７４８ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、収率：８０％）。MS(ESI) 259.1, 261.0 [M + H]⁺。

【1314】

工程７：１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（エトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４４５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）及び３滴のＤＭＦで処理して、氷槽で０℃まで冷却し、塩化オキサリル（０．１６ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下して処理した。反応混合物を氷槽から取り出して、１．５時間室温で撹拌した。揮発分を（回転蒸発器で）減圧除去して、粗生成物の酸塩化物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で処理し、氷槽で冷却して、（Ｒ）−３，５−ジクロロ−４−（（４，４−ジメチルピロリジン−２−イル）メチル）ピリジン（３１５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液）、次いでＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下して処理した。この溶液を氷槽から取り出して、室温に戻し、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物をシリカゲルプラグに吸収させて、ISCO Combiflash（商標）RF（４０ｇのThomson SingleStepカラム、ヘプタン中の勾配が０〜４０％のＥｔＯＡｃを用いて）でクロマトグラフィーにより精製し、真空オーブン中４０℃で４８時間かけて乾燥して、淡黄色の非晶質固体として４−（４−（（Ｒ）−２−（（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メチル）−４，４−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｒ，４ｒ）−エチルを得た（４８９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、収率：６８％ ）。MS(ESI) 589.3/591.2 [M + H]⁺。

【1315】

工程８：４−（４−（（Ｒ）−２−（（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メチル）−４，４−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｒ，４ｒ）−エチル（４６４ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３．９ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．９ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（１．０Ｍの水溶液、３．９ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩（１６時間）撹拌した。有機物を（回転蒸発器で）減圧除去して、水溶液を１ＮのＨＣｌで酸性にしたところ、沈殿物が形成された。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄して、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過して、濃縮した。粗生成物をシリカゲルプラグに吸収させて、ISCO Combiflash（商標）RF（４０ｇのThomson SingleStepカラム、ＤＣＭ中の勾配が０〜８％のＭｅＯＨを用いて）でクロマトグラフィーにより精製して、白色の非晶質発泡体として、（１Ｒ，４ｒ）−４−（４−（（Ｒ）−２−（（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メチル）−４，４−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸を得た（２５８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率：５９％）。MS(ESI) 561.0, 563.1 [M + H]⁺。

【1316】

［実施例６９２］
トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−オキソエチル）（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1317】

【化132】

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【1318】

工程１及び工程２：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル

【1319】

わずかに濁った、１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（エトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．０１０２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２９．０ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（０．３０７ｍｌ、３．６３ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（１滴）を添加して、この淡黄色のわずかに濁った反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、混合物を真空濃縮して、淡黄色のシロップとしてトランス−４−（４−（クロロカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルを得た。残留物に、Ｎ−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（１．２９２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９．０ｍｌ）溶液、次いでＤＩＰＥＡ（２．０２１ｍｌ、１１．６０ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を室温で撹拌した。１９時間後、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）により、トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルが生成されたことが示された：LCMS(ESI) m/z 775.1(M+H)⁺。

【1320】

反応混合物に１．０ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ（１１．６０ｍｌ、１１．６０ｍｍｏｌ）溶液を添加して、混合物を室温で撹拌した。３０分後、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）により、反応が完了したことが示された。反応混合物を水（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１×１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。この溶液を濾過して、真空濃縮し、淡黄色のシロップとして粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプラグに吸収させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中の勾配が０％〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出して、白色のゴム状固体としてトランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルを得た（１．６９３８ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、収率：８８％ ）。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.46-8.63(2H, m), 7.71-7.83(1H, m), 6.11(1H, d, J=4.1 Hz), 5.19-5.33(1H, m), 4.27(1H, t, J=11.0 Hz), 4.09(2H, q, J=7.2 Hz), 3.39-3.97(4H, m), 2.02-2.19(2H, m), 1.66-1.97(6H, m), 1.14-1.30(12H, m); ＮＭＲではジアステレオマー及び回転異性体によるいくつかのピーク群が示された。LCMS(ESI) m/z 661.1(M+H)⁺。

【1321】

工程３：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル

【1322】

トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（１．６８２６ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５．４ｍｌ）透明溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１．６１８ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この白く濁った混合物を室温で撹拌した。１時間後、この混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水した。この溶液を濾過して、真空濃縮し、白色固体として粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルプラグに吸収させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘプタン中の勾配が０％〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出して精製して、白色のゴム状固体としてトランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルを得た（１．５８２５ｇ、２．４００ｍｍｏｌ、収率：９４％）。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 8.45-8.64(2H, m), 7.51-7.78(1H, m), 4.52(2H, s), 4.09-4.30(3H, m), 3.70(2H, br. s.), 2.12-2.32(2H, m), 1.79-2.00(6H, m), 1.02-1.46(12H, m),; LCMS(ESI) m/z 659.0(M+H)⁺。

【1323】

工程４：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−オキソエチル）（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1324】

トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（１．５７３９ｇ、２．３８７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（９．５５ｍｌ）、ＥｔＯＨ（９．５５ｍｌ）、及び水（４．７７ｍｌ）の透明な混合物に、２ＭのＬｉＯＨの水（１１．９３ｍｌ、２３．８７ｍｍｏｌ）溶液を添加した。２ＭのＬｉＯＨ溶液を添加すると、この白色の異種混合物は黄色の濁った混合物になった。黄色の濁った混合物を撹拌して、６０℃で加熱した。１５時間後、反応混合物を真空濃縮して、ＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去した。得られた水溶液を水（３０ｍＬ）で希釈した。１ＮのＨＣｌで溶液のｐＨを約３．０に調整して、得られた沈殿物を真空濾過により回収し、水で洗浄し、一晩凍結乾燥機で冷凍乾燥して、白色固体として実施例６９２を得た（１．３９５５ｇ、２．２１０ｍｍｏｌ、９３％ 収率）。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 12.27(1H, br. s.), 8.58-8.83(2H, m), 7.75-8.02(1H, m), 4.68-5.43(2H, m), 4.26(1H, t, J=11.0 Hz), 3.46-3.90(2H, m), 1.97-2.17(2H, m), 1.69-1.92(6H, m), 1.00-1.39(9H, m); LCMS(ESI) m/z 631.0(M+H)⁺。

【1325】

［実施例７１３］
（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（（５−フルオロスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1326】

【化133】

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【1327】

工程１：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（３，５−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル

【1328】

１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（エトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３．４８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解して、塩化チオニル（０．８７５ｍｌ、１１．９９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＦを１滴添加した。反応物を２．５時間還流した。溶媒を真空除去して、残留物を一晩冷凍庫に置いた。固化した材料を１時間真空乾燥して、４−（４−（クロロカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｓ，４ｓ）−エチルを得た。２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（５−フルオロスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メチル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（１５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＣＭに溶解して、２ｍｌのＤＣＭに溶解した４−（４−（クロロカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｓ，４ｓ）−エチル（１２７ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（２４２μｌ、１．７３４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１時間撹拌して、濃縮し、粗生成物４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（（５−フルオロスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｒ，４ｒ）−エチルを得た（２６５ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、収率：１００％）。

【1329】

工程２：４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（（５−フルオロスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｒ，４ｒ）−エチル

【1330】

４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（（５−フルオロスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｒ，４ｒ）−エチル（２６５ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（６９５μｌ、０．６９５ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧濃縮して、粗生成物４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（（５−フルオロスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｒ，４ｒ）−エチルを得た（２２５ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、収率：１００％）。MS m/z =648 [M+H]⁺。

【1331】

工程３：４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（（５−フルオロスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｒ，４ｒ）−エチル

【1332】

４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（（５−フルオロスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｒ，４ｒ）−エチル（２２５ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解して、デス−マーチンペルイオダン（１８４ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１時間撹拌した。この溶液を５％のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３で反応停止させ、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して、濃縮した。生成物を、ヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇのカラム）により精製して、４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（（５−フルオロスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｒ，４ｒ）−エチルを得た（１４０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、収率：６２．４％）。MS m/z =646 [M+H]⁺。

【1333】

工程４：（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（（５−フルオロスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1334】

４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（（５−フルオロスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｒ，４ｒ）−エチル（１４０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＭｅＯＨ、５ｍｌのＴＨＦ、及び２ｍｌの水と混合した。この溶液を５０℃で３時間加熱した。この溶液を６ＮのＨＣｌで酸性にして、水で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過して、濃縮して、（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（（５−フルオロスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸を得た（１１５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、収率：８６％）。¹H NMR(400 MHz, CD₃OD、回転異性体の混合物）δ 7.88(s, 0.2H) 7.66(s, 0.8H) 7.40-7.50(m, 3H) 4.11(m, 3H) 2.43-2.61(m, 2H) 2.15-2.32(m, 3H) 1.81-2.05(m, 7H) 1.17-1.43(m, 5H) 0.42 - 0.70(m, 4H) LC/MS(ESI⁺) m/z = 618(M+H)⁺。

【1335】

［実施例７１６］
トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）（（１−メチルシクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1336】

【化134】

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【1337】

工程１：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（（１−メチルシクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル

【1338】

この化合物を、実施例１の工程１に記載の手順と同様の手順で、クロマトグラフィーで精製せずに調製した。LCMS(ESI) m/z 735.8(M+H)⁺。

【1339】

工程２：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（（１−メチルシクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル

【1340】

この化合物を、実施例１の工程２に記載の手順と同様の手順で、クロマトグラフィーで精製せずに調製した。LCMS(ESI) m/z 623.9(M+H)⁺。

【1341】

工程３：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）（（１−メチルシクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル

【1342】

この化合物を実施例１工程３に記載の手順と同様の手順で調製した。¹H NMR(500 MHz, CDCl₃)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 7.65及び7.58(2xs, 1H), 7.16及び7.15(2xs, 1H), 7.09及び7.08(2xs, 1H), 4.98(s, 1H), 4.60(s, 1H), 4.22-4.33(m, 1H), 4.15-4.22(m, 2H), 3.36(s, 1H), 2.15-2.31(m, 2H), 1.84-1.99(m, 6H), 1.39及び1.37(2xs, 3H), 1.30(td, J=7.09, 2.32 Hz, 3H), 1.12及び0.98(2xs, 3H), 0.48-0.56(m, 1H), 0.34-0.43(m, 3H); LCMS(ESI) m/z 619.8(M+H)⁺。

【1343】

工程４：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）（（１−メチルシクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1344】

この化合物を、実施例１の工程４に記載の手順と同様の手順により白色固体として得た。¹H NMR(500 MHz, DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 12.29(s, 1H), 7.52-7.82(m, 3H), 5.17及び4.87(2xs, 1H), 4.69(s, 1H), 4.18-4.32(m, 1H), 3.52及び3.38(2xs, 1H), 3.32及び3.22(2xs, 1H), 2.00-2.16(m, 2H), 1.73-1.91(m, 6H), 1.24及び1.08(2xs, 3H), 1.05及び0.91(2xs, 3H), 0.44-0.57(m, 1H), 0.23-0.38(m, 3H); LCMS(ESI) m/z 592.1(M+H)⁺。

【1345】

［実施例７２９］

【1346】

【化135】

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【1347】

工程１：４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）エチル）（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｒ，４ｒ）−エチル

【1348】

２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）エタンアミン（０．１５ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、４−（４−（クロロカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（０．１３７ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．７４９ｍｍｏｌ）を添加して、周囲温度で１５分間撹拌した。反応混合物を２５ｇのカラム（ＭＰＬＣ）に充填して、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（０〜５０％）で溶出し、透明な油状物質として４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）エチル）（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｒ，４ｒ）−エチルを得た（０．１７７ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、６５％）。

【1349】

工程２：４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｒ，４ｒ）−エチル

【1350】

４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）エチル）（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｒ，４ｒ）−エチル（０．１７７ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（０．８０８ｍｌ）溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．２９１ｍｌ、０．２９１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（１ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を減圧濃縮して、黄みがかった白色の固体として４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｒ，４ｒ）−エチルを得た。これをＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解して、デス−マーチンペルヨージナン（０．１３４ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。これにＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加して、１５分間撹拌した。有機層を相分離器に通して、濃縮した。粗生成物混合物をＭＰＬＣ（２５ｇのカラム）によりＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ（１０〜４０％）で溶出して精製し、非晶質の白色固体として４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｒ，４ｒ）−エチルを得た（０．１３ｇ、８２％）。

【1351】

工程３：（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1352】

４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｒ，４ｒ）−エチル（０．１３ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（０．６６０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（０．６６０ｍｌ）、及び水（０．６６０ｍｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．０４７ｇ、１．９８０ｍｍｏｌ）を添加して、４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＨＣｌで酸性にしてｐＨ２とし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して、濾過し、濃縮して、白色の非晶質固体として（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸を得た（０．１ｇ、７５％）。1H NMR δ(DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体が同定された。12.22(1H, brs); 9.79(1H, 2xs); 7.69及び7.67(1H, 2xs); 7.55及び7.54(1H, 2xs); 7.46及び7.44(1H, 2xs); 5.19(1H, m); 4.30-4.20(2H, m); 3.78(2H, m); 2.28-2.20(2H, m); 2.18-1.98(3H, m); 1.88-1.47(8H, m); 1.24及び1.23(3H, 2xs) LCMS(ESI): 628.0(M+H)⁺。

【1353】

［実施例７５９］
トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（（１−メチルシクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1354】

【化136】

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【1355】

工程１：４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（（１−メチルシクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸トランス−エチル

【1356】

１−（トランス−４−（エトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２．８８ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、塩化チオニル（０．６６３ｍｌ、９．１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１滴のＤＭＦを添加した。このフラスコを還流濃縮器に取り付けて、混合物を４０℃で４時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去して、残留物を真空乾燥し、４−（４−（クロロカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸トランス−エチルを得た（２．８７ｇ、収率：９５％）。これをさらに精製せずに用いた。２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（１−メチルシクロプロピル）メチル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（９５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８５μｌ、０．４８９ｍｍｏｌ）及び４−（４−（クロロカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸トランス−エチル（９０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液）（９０５μｌ、０．９０５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物に１ＭのＨＣｌ水溶液を添加した。有機層を分離して、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水して、濃縮し、粗生成物４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（（１−メチルシクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸トランス−エチルを得た（２０６ｍｇ）。これを精製せずに次の工程で用いた。

【1357】

工程２：４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（（１−メチルシクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸トランス−エチル

【1358】

４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（（１−メチルシクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸トランス−エチル（２０６ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．５ｍｌ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（２１７ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、１ＭのＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加した。この混合物を１時間撹拌して、有機層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（（１−メチルシクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸トランス−エチルを得た（１００ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、収率：４８．７％）

【1359】

[工程３：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（（１−メチルシクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1360】

４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（（１−メチルシクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸トランス−エチル（１００ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（６９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で９０分間加熱した。ＭｅＯＨ及びＴＨＦの大部分を真空除去した。１ＭのＨＣｌ水溶液でこの混合物をｐＨ１にした。混合物を１５分間撹拌して、析出した固体を濾過し、水で洗浄して、真空乾燥し、トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（（１−メチルシクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸を得た（８２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率：８６％）。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体及びケト−エノール互変異性体の混合物が同定された。δ 12.24(br. s, 1H), 9.59(s, 0.2H), 7.80(s, 0.2H), 7.73(s, 0.55H), 7.72(s, 0.25H), 7.32-7.63(m, 3H), 5.15(s, 0.2H), 4.88(br. s, 0.5H), 4.70(br. s, 1.1H), 4.15-4.35(m, 1H), 3.52(s, 0.4H), 3.32(s, 1.1H), 3.22(s, 0.5H), 1.99-2.16(m, 2H), 1.70-1.93(m, 6H), 1.21-1.28(m, 3H), 0.88-1.11(m, 3H), 0.45-0.58(m, 2H), 0.23-0.35(m, 2H).LCMS(APCI): 574.3(M+H)⁺。

【1361】

［実施例７６０］
トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（（１−メチルシクロブチル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1362】

【化137】

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【1363】

工程１：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（（１−メチルシクロブチル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル

【1364】

この化合物を、実施例１の工程１に記載の手順と同様の手順で、クロマトグラフィーで精製せずに調製した。

【1365】

工程２：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（（１−メチルシクロブチル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル

【1366】

この化合物を、実施例１の工程２に記載の手順と同様の手順で、クロマトグラフィーで精製せずに調製した。LCMS(ESI) m/z 618.3(M+H)⁺。

【1367】

[工程３：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（（１−メチルシクロブチル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル

【1368】

この化合物を実施例１の工程３に記載の手順と同様の手順で調製した。¹H NMR(500 MHz, DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 7.44-7.77(m, 4H), 4.63(2xs, 2H), 4.26(m, 1H), 4.09(q, J=7.13 Hz, 2H), 3.48(br. s., 2H), 1.98-2.13(m, 4H), 1.82-1.96(m, 3H), 1.74-1.82(m, 5H), 1.58-1.67(m, 2H), 1.14-1.28(m, 9H); LCMS(ESI) m/z 616.3(M+H)⁺。

【1369】

工程４：トランス−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）（（１−メチルシクロブチル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1370】

この化合物を、実施例１の工程４に記載の手順と同様の手順で白色固体として得た。¹H NMR(500 MHz, DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 12.18(br. s., 1H), 9.58(d, J=1.10 Hz, 1H), 7.66(s, 1 H), 7.27-7.48(m, 3H), 5.05(d, J=1.22 Hz, 1H), 4.09-4.22(m, 1H), 3.55-3.61(m, 1H), 1.91-2.05(m, 4H), 1.67-1.85(m, 8H), 1.44-1.61(m, 2H), 1.16(s, 3H), 1.10(s, 3H); LCMS(ESI) m/z 588.3(M+H)⁺。

【1371】

［実施例７８５］
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−オキソエチル）（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸

【1372】

【化138】

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【1373】

工程１：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−オキソエチル）（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（ラセミ体混合物）

【1374】

塩化オキサリル（６４μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）を順次、トランス−１−（４−（エトキシカルボニル）−３，３−ジメチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、ラセミ体混合物）及びＤＣＭ（５．５ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。

【1375】

２時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に溶解して、Ｎ−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（０．２２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を添加し、次いでＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、ＴＢＡＦ（１．７ｍＬの１．０ＭのＴＨＦ溶液、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で分配した。各層を分離して、有機物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２×）及び塩水で順次洗浄して、（Ｎａ_２ＳＯ_４）脱水し、濾過して、濾液を減圧濃縮した。残留物をＤＣＭ（５．５ｍＬ）に溶解して、得られた溶液をデス−マーチンペルヨージナン（０．２６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間撹拌した後、反応混合物減圧濃縮し、残留物をＴＨＦ及びＥｔＯＡｃ（１：１（ｖｏｌ／ｖｏｌ））とＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で分配した。各層を分離して、有機物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及び塩水で順次洗浄して、（Ｎａ_２ＳＯ_４）脱水し、濾過して、濾液を減圧濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解して、シリカゲル（１．０ｇ）をこの溶液に添加し、揮発分を減圧除去した。残留物にシリカゲル（勾配溶離；９：１〜４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）でフラッシュクロマトグラフィーを行って、無色の固体としてトランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−オキソエチル）（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチルを得た（０．２７ｇ、全体の収率：８０％；ラセミ体混合物）。

【1376】

工程２：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−オキソエチル）（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル

【1377】

トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−オキソエチル）（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（０．２２ｇ、工程１から供給；ラセミ体混合物）を分取高速液体クロマトグラフィー（ペンシルベニア州ウエストチェスター、キラルテクノロジーズ社より入手したCHIRALPAK（商標）AD-Hカラム（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍのカラム）でヘプタン／ＥｔＯＨ（９０：１０（ｖ／ｖ））の混合物を用いて流量５０ｍＬ／分で溶出した）により分解して、鏡像体過剰率９７％超で２種類の生成物を得た。

【1378】

ピーク１：無色の固体として（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−オキソエチル）（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（０．１０ｇ）。
ピーク２：無色の固体として（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−オキソエチル）（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（０．０９８ｇ）。

【1379】

工程３：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−オキソエチル）（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸

【1380】

ＮａＯＨ（１．６ｍＬの１．０Ｍの水溶液、１．６ｍｍｏｌ）を、エチル（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−オキソエチル）（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（０．０９８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、工程２から供給）、ＴＨＦ（１．６ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）の撹拌溶液に添加して、反応混合物を６０℃で加熱した。４０時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却して、減圧濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で溶解して、濃塩酸（１０滴）をこの溶液に添加した。得られた異種混合物を濾過して、濾過固形物（cake）を水で洗浄して、Ｅｔ_２Ｏに溶解した。この溶液を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解して、この溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して、無色の固体として（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−オキソエチル）（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸を得た（０．０８２ｇ、収率：８８％）。

【1381】

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃）から以下の通り、主要な回転異性体／互変異性体が同定された（カルボン酸のプロトンは観察されず）。δ 8.50(s, 2H), 7.55(s, 1H), 4.61-4.35(m, 3H), 3.70-3.16(m, 2H), 2.47-2.31(m, 1H), 2.16-1.86(m, 5H), 1.81-1.57(m, 1H), 1.17(br. s., 3H), 1.10(br. s., 3H), 1.01(br. s., 9H); LCMS(ESI): 591.0(M+H)⁺。

【1382】

［実施例７５４］： 実施例７８５の工程１で得たラセミ体エチルエステルから調製した。

【1383】

［実施例７８４］： 実施例７８５の工程２で得た（１Ｒ，４Ｒ）−エチルエステルから調製した。

【1384】

［実施例８０７］：実施例７５４と同様に調製した。

【1385】

［実施例７９１］
（トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−オキソエチル）（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキシル）酢酸

【1386】

【化139】

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【1387】

工程１及び工程２：２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキシル）アセタート

【1388】

実施例１と同様に工程１及び工程２を行って、２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキシル）酢酸エチルを得た。

【1389】

工程３：２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキシル）酢酸エチル

【1390】

２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキシル）酢酸エチル（１３４．７ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１２９ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ、飽和水溶液）及びＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５ｍＬ、飽和水溶液）で反応停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（２４ｇの金、０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、純粋な白色固体を２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキシル）酢酸エチルとして得た（８５．５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率：６３．７％）。LCMS = 618(M+H)⁺。

【1391】

工程４：（トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−オキソエチル）（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキシル）酢酸

【1392】

２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキシル）酢酸エチル（８５．５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／ＥｔＯＨ（０．５００ｍＬ）溶液に、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（０．５５２ｍＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を部分的に除去した。水溶液を酸性にして、ｐＨ２とした。得られた沈殿物を濾過して、水で洗浄して、外気中で乾燥して、純粋な白色固体２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキシル）酢酸（８２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、収率：１００％）を互変異性体の混合物として得た。¹H NMR(500 MHz, DMSO-d₆) δ 0.90-1.01(m, 9H) 1.05-1.14(m, 3H) 1.46-1.59(m, 2H) 1.61-1.83(m, 4H) 2.00-2.21(m, 2H) 3.49(s, 2H) 4.05-4.23(m, 1H) 5.34(s, 1H) 7.75(s, 1H) 8.62(s, 2H) 9.88(s, 1H).LCMS = 590.0(M+H)⁺。

【1393】

［実施例７９５］

【1394】

【化140】

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【1395】

トランス−４−（４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）カルボニル）−４−フェノキシ−１−ピロリジニル）カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1396】

この化合物を、実施例８２２にしたがって（２Ｓ，４Ｓ）−Ｂｏｃ−４−フェノキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（ケムインペックス・インターナショナル社、イリノイ州ウッドデール、２．０７ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を用いて調製した。このエピマー混合物を以下の条件で分取ＳＦＣにより分離した。工程１：分取ＳＦＣ：ＯＸ−Ｈ（５μｍ、２１ｍｍ×２５ｃｍ）、有機変性剤：１５％のＭｅＯＨ。Ｆ＝７０ｍｌ／分、Ｔ＝４０℃、ＢＰＲ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ。Ｐ＝１５１ｂａｒ。試料全量（６０５ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。約６０ｍｇ／ｍｌ。０．５ｍｌ注入した。

【1397】

工程２：分取ＳＦＣ：リサイクルピーク２。ＯＸ−Ｈ（５μｍ、２１ｍｍ×２５ｃｍ）、有機変性剤：２５％のＭｅＯＨ。Ｆ＝７０ｍｌ／分、Ｔ＝４０℃、ＢＰＲ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ．Ｐ＝１６５ｂａｒ。試料全量をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、約６０ｍｇ／ｍｌ）、１．０ｍＬ注入した。

【1398】

工程３：分取ＳＦＣ：リサイクルピーク１の回収。ＯＸ−Ｈ（５μｍ、２１ｍｍ×２５ｃｍ）

【1399】

有機変性剤：２５％のＭｅＯＨ。Ｆ＝７０ｍｌ／分、Ｔ＝４０℃、ＢＰＲ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ。Ｐ＝１６５ｂａｒ。試料全量をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解して、１．０ｍｌ注入した。MS(ESI) 639.0, 641.0 [M + H]⁺。注記：このエピマーは上記の分離条件での第２の溶出ピークであった。

【1400】

［実施例７９６］

【1401】

【化141】

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【1402】

トランス−４−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）カルボニル）−４−フェノキシ−１−ピロリジニル）カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1403】

分取超臨界流体クロマトグラフィーにより実施例７１２の（ピロリジンのＣ２位置での）エピマーの混合物を分離して、標記の化合物を淡黄色の非晶質固体として単離した（１０７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率：１１％）。MS(ESI) 639.0, 641.0 [M + H]⁺.注記：このエピマーは、上記実施例７９５に記載の分離条件での第３の溶出ピークであった。

【1404】

［実施例７９７］

【1405】

【化142】

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【1406】

トランス−４−（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）カルボニル）−４−フェノキシ−１−ピロリジニル）カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1407】

分取超臨界流体クロマトグラフィーにより実施例７９５の（ピロリジンのＣ２位置での）エピマーの混合物を分離して、標記の化合物を淡黄色の非晶質固体として単離した（６．７ｍｇ、１０．４８μｍｏｌ、収率：０．７％）。MS(ESI) 639.0, 641.0 [M + H]⁺.注記：このエピマーは、上記実施例７９５に記載の分離条件での第１の溶出ピークであった。

【1408】

［実施例７９８］
（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1409】

【化143】

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【1410】

工程１：４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｒ，４ｒ）−エチル

【1411】

１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）アミノ）エタノール（１１６ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）及び４−（４−（クロロカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｒ，４ｒ）−エチル（１４７ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．３ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１１７μｌ、０．６７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧濃縮して淡黄色の油状物質を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１０％〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色固体として４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｒ，４ｒ）−エチルを得た（１５０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、収率：６６．２％）。LCMS: 675.9(M+H)⁺。

【1412】

工程２：４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｒ，４ｒ）−エチル

【1413】

４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｒ，４ｒ）−エチル（１５０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（３．４６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２．２ｍＬ）及び１ＭのＮａＨＣＯ_３水溶液（５５４μｌ、０．５５４ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で撹拌した。そこへ５．６５〜６％の次亜塩素酸ナトリウム（１．５ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。１時間後、反応をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液により０℃で停止し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で脱水して、減圧濃縮し、無色の残留物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色固体として４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｒ，４ｒ）−エチルを得た（１１３ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、収率：７６％）。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.54(s, 1H), 7.25-7.30(m, 1H), 7.15-7.21(m, 1H), 4.57(s, 2H), 4.12-4.20(m, 3H), 3.86及び3.75(2H, 2xs,), 2.12-2.29(m, 2H), 1.81-1.97(m, 6H), 1.34-1.39(m, 3H), 1.25-1.31(m, 3H), 1.07(d, J=6.4 Hz, 4H); LCMS: 674.1 [M+H]⁺。

【1414】

工程３：（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1415】

４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｒ，４ｒ）−エチル（１１３ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）及びＴＨＦ（０．４ｍＬ）（１：１の比）の混合物に、２ＮのＮａＯＨ（０．４２μｌ、０．８３８ｍｍｏｌ）水溶液を添加した。反応混合物を２時間５０℃まで加熱した。反応混合物を濃縮して、０℃まで冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にした。白色固体を回収して、水で洗浄して、減圧乾燥して、（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸を得た（８６ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、収率：７９％）。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.26(br. s., 1H), 7.68(s, 1H), 7.62(d, J=6.5 Hz, 2H), 4.88及び4.71(2H, 2xs), 4.27(m, 1H), 3.77及び3.67(2H, 2xm), 1.98-2.16(m, 2H), 1.69-1.90(m, 6H), 1.20-1.27(m, 3H), 1.01(br. s., 4H); LCMS: 645.9 [M+H]⁺。

【1416】

［実施例８１３］
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−オキソエチル）（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1417】

【化144】

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【1418】

工程１及び工程２：４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−エチルとその（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−異性体

【1419】

淡黄色で透明な、１−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸とその（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−異性体（０．３１２８ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．９８ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（０．０９５ｍｌ、１．１２３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＭＦ（１滴）を添加した。この淡黄色の透明な反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、混合物を真空濃縮して、褐色のシロップ状固体として（４−（４−（クロロカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−エチルとその（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−異性体を得た。残留物に、Ｎ−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（０．３５２ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．９８ｍｌ）溶液、次いでＤＩＰＥＡ（０．６２６ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この褐色の異種混合物を室温で撹拌した。３時間後、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）により、中間体として４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−エチルとその（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−異性体が形成されたことが分かった。LCMS(ESI) m/z 721.1(M+H)⁺。

【1420】

反応混合物に、１．０ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（３．５９ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を水（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１×１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。この溶液を濾過して、真空濃縮して、橙色のシロップとして粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルプラグに吸収させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の勾配が０％〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出して、黄みがかった白色のシロップ状固体として４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−エチルとその（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−異性体を得た（０．４７４２ｇ、０．７８１ｍｍｏｌ、収率：８７％）。¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.44-8.63(2H, m), 7.57-7.71(1H, m), 6.01(1H, d, J=4.4 Hz), 5.28(1H, dt, J=9.0, 4.5 Hz), 4.32(1H, d, J=7.2 Hz), 4.11(2H, q, J=7.1 Hz), 3.85(1H, dd, J=14.6, 9.2 Hz), 3.53(2H, d, J=13.0 Hz), 3.32-3.41(1H, m), 1.49-2.16(8H, m), 1.21(3H, t, J=7.1 Hz), 0.63-0.98(12H, m),（いくつかのピーク集合はジアステレオマー及び回転異性体によるものである）；LCMS(ESI) m/z 607.1(M+H)⁺。

【1421】

工程３： ４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−エチル

【1422】

淡黄色の透明な、４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−エチルと（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−異性体（０．４７０２ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２．９０ｍｌ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．４９２ｇ、１．１６１ｍｍｏｌ）を添加した。この白色の濁った混合物を室温で撹拌した。２時間後、混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（３０ｍＬ）及びＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液（３０ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水した。この溶液を濾過して、真空濃縮して、無色のシロップとして粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルプラグに吸収させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の勾配が０％〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出して、４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−エチルとその（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−異性体を得た（０．４３７ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ、収率：９３％）。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 8.46-8.61(2H, m), 7.51-7.74(1H, m), 4.49-4.92(2H, m), 4.25-4.39(1H, m), 4.18(2H, q, J=7.1 Hz), 3.29-3.61(2H, m), 1.63-2.18(8H, m), 1.29(3H, t, J=7.1 Hz), 0.81-1.06(12H, m); LCMS(ESI) m/z 605.0(M+H)⁺。

【1423】

ラセミ体混合物をＳＦＣで分離して、２つの留分を得た。

【1424】

各留分の立体化学を任意に割り当てた。

【1425】

ＳＦＣ ＩＡカラムでの第１のピーク：白色固体として４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−エチル（０．１５８８ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、収率：３３．９％）：¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68-8.87(2H, m), 7.71-7.89(1H, m), 4.65-4.92(2H, m), 4.33(1H, br. s.), 4.10(2H, q, J=7.0 Hz), 3.24-3.30(2H, m), 1.49-2.17(8H, m), 1.20(3H, t, J=7.1 Hz), 0.73-1.00(12H, m)-; LCMS(ESI) m/z 605.0(M+H)⁺。

【1426】

ＳＦＣ ＩＡカラムでの第２のピーク：白色固体として４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−エチル（０．１５２６ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、収率：３２．６％）：¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70-8.87(2H, m), 7.72-7.89(1H, m), 4.64-4.93(2H, m), 4.34(1H, d, J=5.1 Hz), 4.10(2H, q, J=7.0 Hz), 3.27(2H, br. s.), 1.50-2.18(8H, m), 1.20(3H, t, J=7.1 Hz), 0.72-1.01(12H, m)-; LCMS(ESI) m/z 605.0(M+H)⁺。

【1427】

工程４：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−オキソエチル）（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1428】

４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−エチル（０．１２４５ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のラセミ体混合物と、ＴＨＦ（１．６４５ｍｌ）、ＥｔＯＨ（１．６４５ｍｌ）、及び水（０．８２２ｍｌ）の混合物に、２ＭのＬｉＯＨ水（１．０２８ｍｌ、２．０５６ｍｍｏｌ）溶液を添加した。この黄色の同種混合物を撹拌して、６０℃で加熱した。１７時間後、反応混合物を真空濃縮して、ＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去した。得られた水溶液を水（１０ｍＬ）で希釈した。２ＮのＨＣｌで溶液のｐＨを約３．０に調整して、得られた沈殿物を真空ろ過し、一晩凍結乾燥機で冷凍乾燥して、白色固体として実施例８１３を得た（０．０９３９ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、収率：７９％）。¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 12.19(1H, br. s.), 8.57-9.91(2H, m), 7.72-7.88(1H, m), 4.65-5.39(2H, m), 4.32(1H, d, J=4.5 Hz), 3.22-3.53(2H, m), 1.46-2.10(8H, m), 0.72-1.03(12H, m); LC-MS(ESI) m/z 577.1(M+H)⁺。その立体化学を（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）として任意に割り当てた。

【1429】

［実施例８２２］

【1430】

【化145】

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【1431】

トランス−４−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−シクロヘキシル−２−（（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）カルボニル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1432】

【化146】

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【1433】

工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−Ｂｏｃ−４−シクロヘキシル−ピロリジン−２−カルボン酸（ケムインペックス・インターナショナル社、イリノイ州ウッドデール、９９７ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）、次いで１，１’−カルボニルジイミダゾール（５９８ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３６０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）で処理して、室温で週末の間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過して、濃縮し、透明な無色の粘性のある油状物質として粗生成物４−シクロヘキシル−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，４Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１．１４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、収率：９９％）。MS(ESI) 363.2 [M + Na]⁺.この粗生成物をさらに精製せずに次の工程で用いた。

【1434】

[工程２：４−シクロヘキシル−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，４Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル（１．１４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）で処理して、氷槽で０℃まで冷却し、水素化リチウムアルミニウム（１．０ＭのＴＨＦ溶液、３．３５ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を３分かけてゆっくり滴下して処理した。この溶液を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウム溶液で反応停止させ、室温で２０分間撹拌して、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ_４で脱水した。濾過して、濃縮して、透明で、粘性のある油状物質として粗生成物４−シクロヘキシル−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，４Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS(ESI) 304.1 [M + Na]⁺。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程で用いた。

【1435】

工程３：４−シクロヘキシル−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，４Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル（９４３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＤＢＵ（１．０ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）で処理して、室温で一晩撹拌した。反応混合物を回転蒸発器で乾燥するまで濃縮し、ＤＣＭ及びＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液で処理して、抽出し、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ_４で脱水した。濾過して、濃縮して、透明で無色の、粘性のある油状物質として粗生成物４−シクロヘキシル−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，４Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル及び４−シクロヘキシル−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸（２Ｒ，４Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチルの混合物を得た（４７０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率：９９％）。MS(ESI) 304.1 [M + Na]⁺。

【1436】

工程４：リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍのヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液、３．５１ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）を３，５−ジクロロピリジン（８２０ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に添加して、−７８℃で冷却して、この温度で１時間撹拌した。４−シクロヘキシル−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，４Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及びピロリジンのＣ２のエピマーのＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液を添加して、この溶液を冷却槽から取り出し、室温にして、２時間撹拌した。この溶液を塩化アンモニウム飽和溶液で反応停止させ、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、濃縮した。この粗生成物をISCO Combiflash（商標）RF（４０ｇのGrace Revelerisカラム、ヘプタン中の勾配が０〜８０％のＥｔＯＡｃを用いて）で精製して、エピマーの混合物として４−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，４Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１．２０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、収率：７６％）。MS(ESI) 451.1,453.1 [M + Na]⁺。

【1437】

工程５：４−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，４Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル（１．２０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）及びピロリジンのＣ２のエピマーをＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（７ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）で処理して、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発器で濃縮して、残留した粗生成物をISCO Combiflash（商標）RF（４０ｇのGrace Revelerisカラム、ＤＣＭ中の勾配が０〜２０％の２ＭのＮＨ_３／ＭｅＯＨを用いて）で精製して、淡褐色の発泡体として２，２，２−トリフルオロ酢酸（Ｓ）−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−シクロヘキシルピロリジン−２−イル）（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール（７５５ｍｇ、１．７０５ｍｍｏｌ、収率：６１％）をピロリジンのＣ２のエピマーと共に得た。MS(ESI) 329.0, 331.1 [M + H]⁺。

【1438】

工程６：氷槽で冷却しながら、塩化オキサリル（０．２２ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（エトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５９３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に添加して、ＤＭＦを２滴添加した。この溶液を氷槽から取り出して、室温で１時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発器で乾燥するまで濃縮して、残った粗生成物をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で処理して、０℃まで冷却した。撹拌溶液を、２，２，２−トリフルオロ酢酸（Ｓ）−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−シクロヘキシルピロリジン−２−イル）（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール（７５５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８９ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液で処理して、室温にして、１時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで（回転蒸発器で）減圧濃縮して、残った粗生成物をISCO Combiflash（商標）RF（４０ｇのGrace Revelerisカラム、ヘプタン中の勾配が０〜１００％のＥｔＯＡｃを用いて）で精製して、淡褐色の発泡体として４−（４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，４ｒ）−エチル（６４０ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ、収率：５７％）をピロリジンのＣ２のエピマーと共に得た。MS(ESI) 659.2, 661.1 [M + H]⁺。

【1439】

工程７：デス−マーチンペルヨージナン（８２３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、及び４−（４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−シクロヘキシル−２−（（Ｒ）−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｒ，４ｒ）−エチル（６４０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）とピロリジンのＣ２のエピマーの混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で処理して、室温で３時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液及び固体のメタ重亜硫酸ナトリウムで処理した。反応混合物をＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出して、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過して、濃縮し、淡橙色の発泡体の粗生成物を得た。この残留物をISCO Combiflash（商標）RF（２５ｇのGrace Revelerisカラム、ヘプタン中の勾配が０〜７０％のＥｔＯＡｃを用いて）で精製して、淡黄色の発泡体として４−（４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−シクロヘキシル−２−（３，５−ジクロロイソニコチノイル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｒ，４ｒ）−エチルをピロリジンのＣ２のエピマーと共に得た（６０５ｍｇ、９５％）。MS(ESI) 657.0, 659.0 [M + H]⁺。

【1440】

工程８：４−（４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−シクロヘキシル−２−（３，５−ジクロロイソニコチノイル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，４ｒ）−エチル（４５４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びそのピロリジンのＣ２のエピマーのＴＨＦ（３．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）溶液を水酸化リチウム一水和物（１．０Ｍの溶液、３．５ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で一晩（１６時間）撹拌した。有機物を（回転蒸発器で）減圧除去して、得られた水溶液を１ＮのＨＣｌで酸性にしたところ、沈殿物が形成された。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄して、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過して、濃縮した。この粗生成物をシリカゲルプラグに吸収させて、クロマトグラフィーによりISCO Combiflash（商標）RF（２５ｇのThomson SingleStepカラム、ＤＣＭ中の勾配が０〜１００％[１０％のＭｅＯＨのＤＣＭ]）で精製して、２種類の生成物、すなわちピロリジンのＣ２のエピマーの混合物を得た。この混合物を以下の条件で分取超臨界流体クロマトグラフィーにより分離した：ＯＸカラム（ＳＮ＝２１２１、５μｍ、２１ｍｍ×２５ｃｍ、５０／５０／５０、ｐ＝１７２）、有機変性剤：２５％のＭｅＯＨと２０ｍＭのＮＨ_３。Ｆ＝７０ｍｌ／分、Ｔ＝４０℃、ＢＰＲ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ。Ｐ＝１６５ｂａｒで、試料全量（４１６ｍｇ）を８ｍＬのＭｅＯＨ、約５２ｍｇ／ｍｌ）に溶解して、１．０ｍＬ注入して、淡黄色の非晶質固体としてトランス−４−（４−（（（２Ｒ，４Ｓ）−４−シクロヘキシル−２−（（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）カルボニル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸を得た（５５．３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率：１３％）。MS(ESI) 629.1, 631.1 [M + H]⁺。注記：このエピマーは、上記の分離条件での第１の溶出ピークであった。

【1441】

［実施例８２３］

【1442】

【化147】

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【1443】

トランス−４−（４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−シクロヘキシル−２−（（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）カルボニル）−１−ピロリジニル）カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1444】

分取超臨界流体クロマトグラフィーにより実施例７３９から（ピロリジンのＣ２位置での）エピマーの混合物を分離して、標記の化合物を淡黄色の非晶質固体として単離して（２９１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率：６７％）。MS(ESI) 629.1, 631.1 [M + H]⁺。注記：このエピマーは上記の分離条件で第２の溶出ピークであった。

【1445】

［実施例８２７］

【1446】

【化148】

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【1447】

トランス−４−（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）カルボニル）−４−フェニル−１−ピロリジニル）カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1448】

実施例８２２にしたがって、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニルピロリジン−２−カルボン酸（フロンティア・サイエンティフィック社、デラウェア州、ニューアーク、１．００ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を用いてこの化合物を調製して、白色の非晶質固体として単離した（６３．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率：１８％）。エピマー混合物を以下の条件で分取ＳＦＣにより分離した。カラム：CHIRALPAK（商標）AZ-H（Reversed）（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、移動相：８２：１８（Ａ：Ｂ）、Ａ：液体ＣＯ_２、Ｂ：ＥｔＯＨ。流量：７０ｍＬ／分。カラム／オーブン温度：４０℃、入口の圧力：１８６〜１９３ｂａｒ。ＳＮ：４０３１２１。MS(ESI) 623.0, 625.0 [M + H]⁺。注記：このエピマーは上記の分離条件での第２の溶出ピークであった。

【1449】

［実施例８２８］

【1450】

【化149】

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【1451】

トランス−４−（４−（（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）カルボニル）−４−フェニル−１−ピロリジニル）カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1452】

実施例８２７の（ピロリジンのＣ２位置での）エピマー混合物を分取超臨界流体クロマトグラフィーにより分離して、白色の発泡体として標記の化合物を単離した（１３５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、収率：３９％）。MS(ESI) 623.0, 625.0 [M + H]⁺。注記：このエピマーは実施例８２７の上記の分離条件での第三の溶出ピークであった。

【1453】

［実施例８４５］
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1454】

【化150】

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【1455】

工程１：４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−エチル

【1456】

（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン（９７ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）及び（４−（４−（クロロカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−エチル（９６ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（７６μｌ、０．４３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で反応停止させ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で脱水して、濾過し、濃縮して、黄色の残留物として生成物を得た。この残留物をＴＨＦ（０．７５ｍＬ）に溶解して、１．０ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（４３４μｌ、０．４３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で０．５時間撹拌した。そして、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧濃縮して、淡黄色の油状物質を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色固体として４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−エチルを得た（９６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、収率：６６．７％）。LCMS: 662.1 [M+H]⁺。

【1457】

工程２：４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−エチル

【1458】

４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−エチル（９６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解して、デス−マーチンペルイオダン（７７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で３時間撹拌した。反応混合物を５％のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３で反応停止させ、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、粘性のある白色の油状物質として４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−エチルを得た（９０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率：９４％）。

【1459】

LCMS 660.0 [M+H]⁺。

【1460】

工程３：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1461】

４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−エチル（９０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（０．３４ｍＬ）及びＴＨＦ（０．３４ｍＬ）（１：１の比）の混合物に、２ＮのＮａＯＨ（０．３４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）水溶液を添加した。反応混合物を３時間かけて５０℃まで加熱した。これを濃縮して、０℃まで冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にした。白色固体を回収して、水で洗浄して、減圧乾燥して、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸を得た（５８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率：６７．３％）。¹H NMR(500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.18(br. s., 1H), 7.87-7.56(m, 2H), 7.40-7.51(m, 1H), 4.96-5.10(m, 1H), 4.53-4.77(m, 1H), 4.11-4.52(m, 2H), 2.54-2.64(m, 1H), 1.66-2.24(m, 10H), 1.35-1.59(m, 2H), 1.19-1.29(m, 1H), 0.82-1.14(m, 15H); LCMS: 632.2 [M+H]⁺。

【1462】

［実施例８５３］
トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−オキソエチル）（（１ｓ，４ｓ）−７−オキサビシクロ［２２１］ヘプト−１−イルメチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1463】

【化151】

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【1464】

工程１及び工程２：トランス−４−（４−（（（１ｓ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルメチル）（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル

【1465】

透明な１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（エトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１２１ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．４８ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（０．０３７ｍｌ、０．４３５ｍｍｏｌ）を添加して、次いでＤＭＦ（１滴）を添加し、この透明な反応混合物を室温で撹拌した。５時間後、この混合物を真空濃縮して、淡黄色のシロップとして４−（４−（クロロカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ｒ，４ｒ）−エチルを得た。この残留物に、Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルメチル）−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エタンアミン（０．１５０ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．４８ｍｌ）溶液、次いでＤＩＰＥＡ（０．２４２ｍｌ、１．３９１ｍｍｏｌ）を添加した。この黄色の異種混合物を室温で撹拌した。１３時間後、ＬＣＭＳにより、中間体トランス−４−（４−（（（１ｓ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルメチル）（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルが形成されたことが示された：LCMS(ESI) m/z 761.2(M+H)⁺.この反応混合物に１．０ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１．３９１ｍｌ、１．３９１ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、反応混合物を水（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１×１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。この溶液を濾過して、真空濃縮して、淡黄色のシロップとして粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルプラグに吸収させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘプタン中の勾配が０％〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出して、無色のシロップ状固体としてトランス−４−（４−（（（１ｓ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルメチル）（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルを得た（０．１０８３ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、収率：４８．１％）：

【1466】

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.43-8.59(2H, m), 7.49-7.84(1H, m), 5.95-6.04(1H, m), 5.32-5.63(1H, m), 3.51-4.54(8H, m), 1.11-2.22(22H, m),（ジアステレオマー及び回転異性体が同定された）； LCMS(ESI) m/z 647.2(M+H)⁺。

【1467】

工程３：トランス−４−（４−（（（１ｓ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルメチル）（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル

【1468】

透明なトランス−４−（４−（（（１ｓ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルメチル）（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（０．１０１５ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．６１ｍｌ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．１００ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を添加した。この濁った混合物を室温で撹拌した。２時間後、この混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液（３０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（３０ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水した。この溶液を濾過して、真空濃縮して、淡黄色のシロップとして粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルプラグに吸収させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘプタン中の勾配が０％〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出して、無色のシロップとしてトランス−４−（４−（（（１ｓ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルメチル）（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルを得た（０．０８４１ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、収率：８３％）。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 8.43-8.60(2H, m), 7.51-7.68(1H, m), 3.71-5.12(8H, m), 1.21-2.36(22H, m);LC-MS(ESI) m/z 645.0(M+H)⁺。

【1469】

工程４：トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−オキソエチル）（（１ｓ，４ｓ）−７−オキサビシクロ［２２１］ヘプト−１−イルメチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1470】

トランス−４−（４−（（（１ｓ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルメチル）（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（０．０７８６ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９７４ｍｌ）、ＥｔＯＨ（０．９７４ｍｌ）、及び水（０．４８７ｍｌ）の透明な溶液に、２ＭのＬｉＯＨの水（０．６０９ｍｌ、１．２１８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。この黄色の同種混合物を撹拌して、６０℃で加熱した。１０時間後、反応混合物真空濃縮して、ＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去した。得られた水溶液を水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを２ＮのＨＣｌで約３．０に調整した。得られた沈殿物を真空ろ過で回収して、水で洗浄して、凍結乾燥機で一晩冷凍乾燥して、白色固体として実施例８５３を得た。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 12.25(1H, br. s.), 8.57-8.84(2H, m), 7.69-7.86(1H, m), 4.77-5.00(2H, m), 4.40-4.53(1H, m), 4.25(1H, t, J=11.3 Hz), 3.64-4.06(2H, m), 1.10-2.20(19H, m); LCMS(ESI) m/z 617.0(M+H）⁺。

【1471】

［実施例８７２］

【1472】

【化152】

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【1473】

トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−４−ピリジニル）エチル）（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1474】

実施例５４５に記載の手順と同様の手順で、Ｎ−（２−（３，５−ジクロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）エチル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン及び１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（エトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から標記の化合物を調製した。MS(ESI) 593.2, 595.1 [M + H]⁺。

【1475】

［実施例８７９］
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−オキソエチル）（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1476】

【化153】

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【1477】

工程１及び工程２：４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−エチル化合物と、４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−エチル（１：１）

【1478】

１−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸化合物と１−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１：１）（０．３００ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１７．２３ｍｌ）のわずかに濁った混合物に、塩化オキサリル（０．０９１ｍｌ、１．０７７ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（１滴）を添加して、淡黄色のわずかに濁った反応混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、混合物を真空濃縮して、淡黄色のシロップとして４−（４−（クロロカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−エチル化合物と、４−（４−（クロロカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−エチルを得た（１：１）。

【1479】

この黄色のシロップに、Ｎ−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（０．３８４ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７．２３ｍｌ）溶液、次いでＤＩＰＥＡ（０．６００ｍｌ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この黄色の同種混合物を室温で撹拌した。４時間後、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）により、異性体（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）を含む中間体４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−エチルが形成されたことが示された：LCMS(ESI) m/z 775.1(M+H)⁺。

【1480】

この反応混合物に、１．０ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（３．４５ｍｌ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加して、黄色の同種混合物を室温で撹拌した。２０分後、反応混合物を水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａＣｌ飽和溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。この溶液を濾過して、真空濃縮して、淡黄色のシロップとして粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルプラグに吸収させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘプタン中の勾配が０％〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出して、無色のシロップとして４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−エチル化合物と、４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−エチルを得た（１：１）（０．４６４８ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、収率：８２％）：¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.46-8.63(2H, m), 7.70-7.82(1H, m), 6.11(1H, d, J=3.3 Hz), 5.20-5.32(1H, m), 4.34(1H, d, J=8.0 Hz), 4.06-4.16(2H, m), 3.43-3.97(4H, m), 1.53-2.15(8H, m), 0.82-1.31(12H, m),（ジアステレオマー及び回転異性体）; LCMS(ESI) m/z 661.1(M+H)⁺。

【1481】

工程３：４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−エチル

【1482】

透明な４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−エチル化合物と４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−エチル（１：１）（０．４５８ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１．５４ｍｌ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．４４１ｇ、１．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。この濁った白色の混合物を室温で撹拌した。１４時間後、この混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水した。この溶液を濾過して、真空濃縮して、白色固体として粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルプラグに吸収させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の勾配が０％〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出して、白色固体として４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−エチル化合物と、４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−エチルを得た（１：１）（０．３７９５ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、収率：８３％）。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 8.70-8.85(2H, m), 7.73-7.99(1H, m), 4.69-4.93(2H, m), 4.35(1H, d, J=3.7 Hz), 4.10(2H, q, J=7.0 Hz), 3.51-3.87(2H, m), 1.51-2.15(8H, m), 0.87-1.23(12H, m); LCMS(ESI) m/z 659.0(M+H)⁺。

【1483】

このラセミ体混合物をＳＦＣにより分離して、２種類の留分を得た。それぞれの留分の立体化学を任意に割り当てた。

【1484】

ＳＦＣ ＩＡカラムでの第１のピーク：白色固体として４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−エチル（０．１３７１ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、収率：４３．４％）：^１H NMR（４００ MHz, CDCl_３）から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 8.47-8.63(2H, m), 7.51-7.77(1H, m), 4.52(2H, s), 4.26-4.39(1H, m), 4.18(2H, q, J=7.1 Hz), 3.70(2H, br. s.), 1.62-2.17(8H, m), 1.29(3H, t, J=7.1 Hz), 1.24(6H, s), 1.00(3H, d, J=6.1 Hz); LCMS(ESI) m/z 659.0(M+H)⁺。

【1485】

ＳＦＣ ＩＡカラムでの第２のピーク：白色の粉末として４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−エチル（０．１４４７ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、４５．８％ 収率：¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 8.44-8.64(2H, m), 7.51-7.77(1H, m), 4.52(2H, s), 4.25-4.38(1H, m), 4.18(2H, q, J=7.1 Hz), 3.57-3.98(2H, m), 1.63-2.14(8H, m), 1.29(3H, t, J=7.1 Hz), 1.24(6H, s), 1.00(3H, d, J=6.1 Hz),; LCMS(ESI) m/z 659.0(M+H)⁺。

【1486】

工程４：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−オキソエチル）（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1487】

４−（４−（（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−エチル（０．１３４５ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６３２ｍｌ）、ＥｔＯＨ（１．６３２ｍｌ）、及び水（０．８１６ｍｌ）の透明な溶液に、２ＭのＬｉＯＨ水（１．０２０ｍｌ、２．０４０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。このわずかに濁った淡黄色の混合物を撹拌して、６０℃で加熱した。４時間後、反応混合物を真空濃縮して、ＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去した。得られた水溶液を水（１０ｍＬ）で希釈した。１ＮのＨＣｌでこの溶液のｐＨを約３．０に調整した。得られた沈殿物を真空ろ過により回収して、水で洗浄して、凍結乾燥機で一晩冷凍乾燥して、白色固体として実施例８７９を得た（０．１１５１ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、収率：８９％）：¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)から以下の通り、回転異性体が同定された。δ 12.18(1H, br. s.), 8.59-8.86(2H, m), 7.73-8.02(1H, m), 4.65-5.49(2H, m), 4.33(1H, d, J=8.4 Hz), 3.44-3.94(2H, m), 1.48-2.10(8H, m), 0.85-1.36(9H, m); LCMS(ESI) m/z 631.1(M+H)⁺。その立体化学を（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）として任意に割り当てた。

【1488】

［実施例８８５］

【1489】

【化154】

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【1490】

トランス−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）エチル）（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1491】

実施例８８６と同様にして、白色の非晶質固体としてこの化合物を単離した（３６．７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率：５４％）。MS(ESI) 579.0, 581.0 [M + H]⁺。

【1492】

［実施例８８６］

【1493】

【化155】

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【1494】

（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）エチル）（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1495】

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

【1496】

工程１：氷槽で冷却しながら、塩化オキサリル（２．０ＭのＤＣＭ溶液、０．５２ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を１−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２３９ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に添加して、次いでＤＭＦを１滴添加した。この溶液を氷槽から取り出して、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで（回転蒸発器で）減圧濃縮して、粗生成物をＤＣＭ（２．０ｍＬ）で処理し、０℃まで冷却した。そして、撹拌溶液を、Ｎ−（２−（３，５−ジクロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）エチル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（２００ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）に添加して、次いでＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加して、室温にして一晩（１６時間）撹拌した。反応混合物を乾燥するまで（回転蒸発器で）減圧濃縮して、粗生成物をISCO Combiflash（商標）RF（２５ｇのGrace Revelerisカラム、ヘプタン中の勾配が０〜５０％のＥｔＯＡｃを用いて）で精製して、白色の結晶性固体として４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）エチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−エチルを得た（３５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率：８２％）。MS(ESI) 621.2, 623.2 [M + H]⁺。

【1497】

工程２：４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）エチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−エチル（１０９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を塩酸水溶液（５．０Ｎ、３．００ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）及び塩酸（４．０Ｎの１，４−ジオキサン溶液、３．００ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）で処理して、還流濃縮器に取り付け、１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで（回転蒸発器で）減圧濃縮して、粗生成物をGilson（Gemini（商標）Phenomenex；３０×１５０ｍｍ、５μ、０．１％のＴＦＡ／水中の勾配が１０〜９５％の０．１％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮを用いた）で精製して、一晩Ｇｅｎｅｖａｃ社の遠心蒸発器で濃縮して、白色の非晶質固体として（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）（ネオペンチル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸を得た（５７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率：５６％）。MS(ESI) 579.0, 581.2 [M + H]⁺。

【1498】

［実施例８８７］

【1499】

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

【1500】

（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（（２−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−４−ピリジニル）エチル）（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸

【1501】

実施例８７２に記載の手順と同様の手順でＮ−（２−（３，５−ジクロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）エチル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン及び１−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メチルシクロヘキシル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から標記の化合物を調製した。MS(ESI) 593.2, 595.1 [M + H]⁺。

【1502】

以下の実施例を上記と同様の手順で生成した。

【1503】

【表19】

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【1504】

【表20】

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【1505】

【表21】

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【1506】

【表22】

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【1507】

【表23】

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【1508】

【表24】

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【1509】

【表25】

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【1510】

【表26】

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【1511】

【表27】

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【1512】

【表28】

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【1513】

【表29】

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【1514】

【表30】

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【1515】

【表31】

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【1516】

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【1518】

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【1523】

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【1554】

【表70】

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【1555】

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【表100】

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【1646】

上記実施例を高速液体クロマトグラフィー質量分光（ＬＣ／ＭＳ）分析で分析した結果を以下の表に示す。

【1647】

【表162】

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【1648】

【表163】

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【1649】

【表164】

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【1650】

【表165】

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【1651】

【表166】

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【1652】

【表167】

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【1653】

【表168】

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【1654】

【表169】

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【1655】

【表170】

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【1656】

【表171】

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【1657】

【表172】

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【1658】

【表173】

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【1659】

これらの実施例について、スペクトルの結果を以下の表に示す。

【1660】

【表174】

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【1661】

【表175】

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【1662】

【表176】

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【1663】

【表177】

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【1664】

【表178】

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【1665】

【表179】

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【1666】

【表180】

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【1667】

【表181】

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【1668】

【表182】

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【1669】

【表183】

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【1670】

【表184】

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【1671】

【表185】

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【1672】

【表186】

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【1673】

【表187】

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【1674】

【表188】

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【1675】

【表189】

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【1676】

【表190】

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【1677】

【表191】

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【1678】

【表192】

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【1679】

【表193】

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【1680】

【表194】

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【1681】

【表195】

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【1682】

【表196】

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【1683】

【表197】

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【1684】

【表198】

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【1685】

【表199】

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【1686】

【表200】

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【1687】

【表201】

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【1688】

【表202】

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【1689】

【表203】

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【1690】

【表204】

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【1691】

【表205】

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【1692】

【表206】

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【1693】

【表207】

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【1694】

【表208】

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【1695】

【表209】

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【1696】

【表210】

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【1697】

【表211】

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【1698】

【表212】

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【1699】

【表213】

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【1700】

［実施例９００］
ＲＯＲγレポーター遺伝子アッセイ

【1701】

ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイを用いてＲＯＲγ転写活性の阻害を評価した。

【1702】

ヒトＲＯＲγ（アミノ酸２４７−４９７、Genbank Accession NO. NM 001001523）のリガンド結合領域を、酵母菌ＧＡＬ４転写因子ＤＮＡ結合領域に隣接するように発現ベクターｐＭ（クロンテック社）に挿入することにより、ＲＯＲγ発現ベクターを調製した。得られた発現ベクターｐＭ−ＲＯＲγを、ＵＡＳ ＧＡＬ４認識部位のコピーを５つ含むｐＧＬ４ルシフェラーゼレポータープラスミド（プロメガ社）、及び構成ＣＭＶプロモーターとウミシイタケルシフェラーゼを含むｐＲＬ−ＣＭＶプラスミド（プロメガ社）と共にトランスフェクション実験に用いた。

【1703】

トランスフェクション試薬／ＤＮＡ混合物を調製するため、１μｇのｐＭ−ＲＯＲγ、１μｇのｐＧＬ４ ５ｘＵＡＳ、６２５ｐｇのｐＲＬ−ＣＭＶ、及び６．２５μＬのＦｕＧＥＮＥ（商標）ＨＤトランスフェクション試薬（プロメガ社）を室温で０．２５ｍＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（商標）（ライフテクノロジーズ社）と混合した。同時に、ｐＭ−ＲＯＲγプラスミドの代わりに１μｇのｐＭ空ベクターを用いて陰性対照ＤＮＡ混合物を調製した。１５分間培養した後、０．２５ｍＬのトランスフェクション試薬／ＤＮＡ混合物を、１０％の活性炭処理ウシ胎児血清を含む１，０００，０００個のＨＥＫ２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ）のＯＰＴＩ−ＭＥＭ（商標）（５ｍＬ）溶液に添加した。

【1704】

トランスフェクション（により導入）された細胞を３８４ウェルプレート（１０μＬ／ウェル）に播種して、７．５ｎＬの試験化合物を３．５ｎＭ〜１０．５μＭまでの８濃度でウェルに添加した。この化合物を１００％のＤＭＳＯに溶解して、アッセイにおけるＤＭＳＯ最終濃度を０．０７５％とした。

【1705】

３７℃で２４時間培養した後、細胞培養インキュベーターＤｕａｌ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイシステムにおいて５％のＣＯ_２を用いて、製造者の指示にしたがって活性を検出した（プロメガ社、カタログＮｏ．：Ｅ２９２０）。

【1706】

データをプロットして、ｐＩＣ５０値をＸＬｆｉｔプログラム（ＩＤビジネス・ソリューションズ社（ID Business Solutions Ltd.））により算出した。結果を以下の表に示す。

【1707】

【表214】

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【1708】

【表215】

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【1709】

【表216】

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【1710】

［実施例９０１］
ＲＯＲγ共活性因子ペプチド動員Alphascreen（商標）アッセイ

【1711】

Alphascreen（商標）は、タンパク質間の相互作用に及ぼす化合物の効果を測定するのに用いることができる、ビーズを用いた増幅均質発光近接アッセイである。生物学的相互作用により供与体ビーズと受容体ビーズが非常に近接している場合、供与体ビーズをレーザーで励起して発生させた反応性酸素により、受容体ビーズがカスケード状に発光／蛍光を開始する。これが大きく増幅された信号となり、５２０〜６２０ｎｍの範囲の光として測定することができる。受容体ビーズ及び供与体ビーズが近接していない場合、反応性酸素は減衰して、非常に低いバックグラウンド信号だけが生成される。

【1712】

共活性因子ＧＲＩＰ１に対するＲＯＲγ結合の阻害を評価するための試験管内アッセイが、Alphascreen（商標）技術により確立された。核内受容体（ＮＲ）と共活性因子タンパク質の相互作用が、核内受容体から転写機構への信号伝達での主要な過程であり、核内受容体のリガンド結合領域、及び共活性因子タンパク質ＬＸＸＬＬ核内受容体結合モチーフを含むペプチドのみを用いて試験管内で測定することができる。

【1713】

共活性因子動員アッセイに用いられるＲＯＲγ構築物のため、野生型ヒトＲＯＲγ（アミノ酸２６２−５１８、Genbank Accession No. NM_005060.3）のリガンド結合領域（ＬＢＤ）に対応するヌクレオチドを、ｐＥＴ２４発現ベクター（ノヴァゲン（Novagen）社）のインフレームＮ−末端６ｘＨｉｓタグ配列及びＦｌａｇタグ配列の下流にクローニングした。６ｘＨｉｓ：Ｆｌａｇタグで標識化した組換えヒトＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を大腸菌（ＢＬ−２１）で発現させて、親和性クロマトグラフィーによりニッケルSepharoseカラムで精製して、次いでイオン交換クロマトグラフィーで精製した。

【1714】

６ｘＨｉｓ：Ｆｌａｇタグで標識化したヒトＲＯＲγ−ＬＢＤの４ｘアッセイ混合物と、作用薬リガンド７−β−ヒドロキシコレステロールをアッセイ緩衝剤（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）、ＢＳＡ：０．０５％、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０）で調製した。また、対照ウェル用として、６ｘＨｉｓ：Ｆｌａｇタグで標識化したヒトＲＯＲγＬＢＤのみの４ｘ混合物を調製した。

【1715】

アッセイ緩衝剤中でＧＲＩＰ１（Biotin-PKKKQNALLRYLLDKDDTKDI）からＬＸＸＬＬモチーフを含むビオチン化共活性因子ペプチドの４ｘストック溶液を調製した。

【1716】

アッセイ緩衝剤中でニッケルキレートAlphascreen（商標）受容体ビーズ（パーキンエルマー社）及びストレプトアビジンAlphascreen（商標）供与体ビーズ（パーキンエルマー社）の４ｘ検出混合物を調製した。

【1717】

投与前の３８４ウェルの母プレートで、１００％のＤＭＳＯを用いて調べる化合物を２２個のカラムで４ｍＭの高濃度から順次希釈率を２倍ずつ変化させて、最終試験濃度を４０倍にした。化合物を含まないＤＭＳＯを対照カラムに入れた。この化合物をロボット制御で、アッセイ緩衝剤を含むアッセイプレートに直接入れて、４倍の最終試験濃度とした。

【1718】

化合物を添加した後、６ｘＨｉｓ：Ｆｌａｇタグで標識化したヒトＲＯＲγ−ＬＢＤと、７−β−ヒドロキシコレステロールのアッセイ混合物、ビオチン化共活性因子ペプチド、及び検出混合物を添加した。最終アッセイ条件は、５ｎＭの６ｘＨｉｓ：Ｆｌａｇタグで標識化したヒトＲＯＲγ−ＬＢＤ、３０ｎＭの７−β−ヒドロキシコレステロール、５０ｎＭのビオチン化共活性因子ペプチド、２．５μｇ／ｍｌのニッケル受容体ビーズ及び１０μｇ／ｍｌのストレプトアビジン供与体ビーズであった。アッセイにおけるＤＭＳＯ最終濃度は２．５％であった。

【1719】

室温で一晩培養した後、Envision（商標）プレートリーダー（パーキンエルマー社）でプレートを読み取った。

【1720】

データをプロットして、ｐＩＣ５０値をGenedata Screener（商標）データ分析スイート（Genedata社）により算出した。結果を以下の表に示す。

【1721】

【表217】

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【1722】

【表218】

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【1723】

【表219】

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