特許 6211213 １，１，１−トリフルオロアセトンからの４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンの調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6211213

(24)【登録日】2017年9月22日

(45)【発行日】2017年10月11日

(54)【発明の名称】１，１，１−トリフルオロアセトンからの４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンの調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 45/70 20060101AFI20171002BHJP

   C07C 49/227 20060101ALI20171002BHJP

【ＦＩ】

   C07C45/70

   C07C49/227

【請求項の数】7

【全頁数】10

(21)【出願番号】特願2016-567518(P2016-567518)

(86)(22)【出願日】2015年6月24日

(65)【公表番号】特表2017-518977(P2017-518977A)

(43)【公表日】2017年7月13日

(86)【国際出願番号】EP2015064241

(87)【国際公開番号】WO2015197682

(87)【国際公開日】20151230

【審査請求日】2017年1月10日

(31)【優先権主張番号】14174009.2

(32)【優先日】2014年6月26日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】62/017,385

(32)【優先日】2014年6月26日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】14176705.3

(32)【優先日】2014年7月11日

(33)【優先権主張国】EP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】502336151

【氏名又は名称】ロンザ・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】サラゴサ・デールバルト，フロレンシオ

(72)【発明者】

【氏名】テシュラー，クリストフ

【審査官】 阿久津 江梨子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１４−５３１４５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５３２１８２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１４／００５１８９２（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ４５／６４

Ｃ０７Ｃ ４９／２０３

Ｃ０７Ｂ ６１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ステップＳｔｅｐＳ１を含む、式（Ｉ）

【化1】

の化合物の調製方法であって、ステップＳｔｅｐＳ１が反応ＲｅａｃＳ１を含み、反応ＲｅａｃＳ１が、式（ＩＶ）の化合物の存在下における式（ＩＩ）の化合物と１，１，１−トリフルオロアセトンとの反応であり、

【化2】

［式中、
Ｒ１は、Ｃ_１−４アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なり、互いに独立して、ＨおよびＣ_１−４アルキルからなる群から選択される。］、
方法。

【請求項2】

Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｎ−ブチルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｒ４およびＲ５が、同一であるかまたは異なり、互いに独立して、水素およびＣ_１−２アルキルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

化合物（ＩＩ）のモル量が、１，１，１−トリフルオロアセトンのモル量に対して、１から２０倍である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

化合物（ＩＶ）のモル量が、１，１，１−トリフルオロアセトンのモル量に対して、２から６０倍である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

反応ＲｅａｃＳ１が、０℃から２５０℃の温度で行われる、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

反応ＲｅａｃＳ１の反応時間が、１０分間から７２時間である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、１，１，１−トリフルオロアセトンから、４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンを調製する方法を開示する。

【背景技術】

【0002】

式（Ｉ）の、４−アルコキシおよび４−アリールオキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンは、フッ素化複素環の調製にとって重要な合成中間体である。

【0003】

２−トリフルオロメチルピリジンおよび６−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボン酸誘導体は、生物活性化合物の調製のための中間体である。例えば、ＷＯ００／３９０９４Ａ１は、除草剤としてのトリフルオロメチルピリジンを開示しており、ＷＯ２００６／０５９１０３Ａ２は、医薬品、化学品および農業化学品の生成における中間体としてのトリフルオロメチルピリジンを開示しており、ＷＯ２００８／０１３４１４Ａ１は、バニロイド受容体アンタゴニストとしてのトリフルオロメチルピリジンを開示しており、ＷＯ２０１２／０６１９２６Ａ１は、カルシウムチャネル遮断薬としてのトリフルオロメチルピリジンを開示している。

【0004】

ＷＯ２００５／０２６１４９Ａ、ＤＥ２４２９６７４ＡおよびＥＰ５１２０９Ａは、本発明において使用されるある特定の前駆体を開示している。

【0005】

６−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボン酸誘導体の調製のための一般的な経路は、Ｏｋａｄａ ｅｔ ａｌ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９９７、４６、１２９−１３２頁によって初めて報告され、以来、他によっては僅かしか修正されていない。一般的な合成ストラテジーを、スキーム１に要約する。

【0006】

【化1】

【0007】

この経路は、６−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボン酸誘導体の大規模製造にとって不都合な点を有する。これは、エチルビニルエーテルがかなり可燃性であり、それ故に取り扱いが難しく、またトリフルオロアセチル化エノールエーテルおよびトリフルオロアセチル化エナミン中間体は不安定であり、長時間保存することができないためである。また、大部分のビニルエーテルは変異原性である。

【0008】

ＵＳ２０１３００７９３７７は、新規なバニロイド受容体リガンドの合成のための、４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンの使用およびそのビニルエーテルからの調製について記載している。

【0009】

ＵＳ２０１２０１０１３０５は、ビニルエーテルおよびトリフルオロアセチルクロリドからの４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンの調製について開示している。

【0010】

ＵＳ２０１４００５１８９２Ａ１は、トリフルオロアセチルクロリドをエチルビニルエーテルと反応させ、その後、得られた塩素化中間体を熱分解することによる、４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンの調製方法について開示している。この方法の不都合な点は、塩化水素を形成することから、腐食性であり、且つ、保存するのに難がある生成物になってしまうことである。

【0011】

ＷＯ２００４／０７８７２９Ａ１は、とりわけ、４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンからの式（Ｘａ）

【0012】

【化2】

の化合物の調製について開示しており、実施例Ｐ２の１８ページにおいて、式（Ｘ−１）

【0013】

【化3】

の化合物の調製のための４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンの使用について開示している。

【0014】

式（Ｘａ）の化合物および式（Ｘ−１）の化合物は、除草剤の調製のための中間体である。

【0015】

４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンへの全ての公知の経路は、ビニルエーテルとトリフルオロアセチルクロリドまたは無水トリフルオロ酢酸との反応に基づいており、そうすると１等量のＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸が副生成物として形成され、この副生成物は通常、酸によって媒介される生成物の分解を防止するために、塩基の添加によって捕捉されねばならない。４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンの大規模な製造のためのこの合成ストラテジーのさらなる不都合な点は、ビニルエーテルがかなりの可燃性であり、且つ、突然変異誘発性であることである。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0016】

【特許文献1】国際公開第２０００／３９０９４号

【特許文献2】国際公開第２００６／０５９１０３号

【特許文献3】国際公開第２００８／０１３４１４号

【特許文献4】国際公開第２０１２／０６１９２６号

【特許文献5】国際公開第２００５／０２６１４９号

【特許文献6】独国特許出願公開第２４２９６７４号明細書

【特許文献7】欧州特許出願公開第５１２０９号明細書

【特許文献8】米国特許出願公開第２０１３００７９３７７号明細書

【特許文献9】米国特許出願公開第２０１２０１０１３０５号明細書

【特許文献10】米国特許出願公開第２０１４００５１８９２号明細書

【特許文献11】国際公開第２００４／０７８７２９号

【非特許文献】

【0017】

【非特許文献1】Ｏｋａｄａ ｅｔ ａｌ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９９７、４６、１２９−１３２頁

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0018】

４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンの、改善された調製方法に対するニーズがあった。この方法は、問題となるトリフルオロアセチルクロリドおよびエチルビニルエーテルを使用しないことである。この必要性は、以下で概説される本発明の方法によって満たされた。

【0019】

従来技術と比較して、本発明の方法はいくつかの利点を提供する。本方法によれば、塩化水素の形成がなく、４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンを得ることができる。酢酸、酢酸エチルおよびギ酸エチルのみが副生成物として形成され、耐塩酸性でない反応器の使用が可能となる。重要なことに、問題となるビニルエーテルは必要とされない。また、本発明の方法は、１つの合成ステップしか含まず、それ故にＵＳ２０１４００５１８９２Ａ１において開示されている２ステップの手順よりもコストがかからない。

【0020】

以下の文章において、別途明言されない限り、
周囲圧力は、天候によるが通常１バールであり；
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩを意味し；
アルキルは、直鎖または分岐アルキルを意味し、アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが挙げられ；
環状アルキルまたはシクロアルキルとしては、シクロ脂肪族、ビシクロ脂肪族および三環式脂肪族残基が挙げられ、「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられ；
アルコキシは、アルキル−Ｏ、すなわち脂肪族アルコールから酸素に結合する水素を除去することで得られる基を意味し；
（アルコキシ）アルコキシは、中のアルキル基が１つの別のアルコキシ基で置換されているアルコキシ基を指し、（アルコキシ）アルコキシの例としては、式ＭｅＯ−ＣＨ_２−Ｏ−で表されるメトキシメトキシ、式ＭｅＯ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−で表される２−（メトキシ）エトキシおよび式（Ｃ_３Ｈ_５）ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−で表される２−（シクロプロピルメトキシ）エトキシが挙げられ；
Ａｃは、アセチルであり；
ｔＢｕは、第三級ブチルであり；
シアヌル酸クロリドは、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジンであり；
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり；
ＤＡＢＣＯは、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンであり；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；
ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒを意味し；
ヘミアセタールは、アルコール、例えばメタノールまたはエタノールの、ケトンまたはアルデヒドとの付加体を指し、ヘミアセタールはまた、水をエノールエーテルに添加した際にも生じる場合があり、例えば、メタノールの１，１，１−トリフルオロアセトンとのヘミアセタールは、Ｆ_３Ｃ−Ｃ（ＯＨ）（ＯＣＨ_３）−ＣＨ_３であり、
ヘキサンは、異性体のヘキサンの混合物であり；
水和物は、ケトンまたはアルデヒドとの水の付加体を指し、例えば、１，１，１−トリフルオロアセトンの水和物は、Ｆ_３Ｃ−Ｃ（ＯＨ）_２−ＣＨ_３であり；
ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドであり；
ＮＭＰは、Ｎ−メチル−２−ピロリドンであり；
スルファミン酸は、ＨＯ−ＳＯ_２−ＮＨ_２であり；
Ｔｅｍｐは、温度であり；
ＴｒｉＦＡは、１，１，１−トリフルオロアセトンであり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；
トリフルオロアセトンは、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンであり；
キシレンは、１，２−ジメチルベンゼン、１，３−ジメチルベンゼン、１，４−ジメチルベンゼンまたはそれらの混合物である。

【課題を解決するための手段】

【0021】

本発明の主題は、ステップＳｔｅｐＳ１を含む、式（Ｉ）：

【0022】

【化4】

の化合物の調製方法であって、ステップＳｔｅｐＳ１が反応ＲｅａｃＳ１を含み、反応ＲｅａｃＳ１が、式（ＩＶ）の化合物の存在下における式（ＩＩ）の化合物と１，１，１−トリフルオロアセトンとの反応であり、

【0023】

【化5】

式中、
Ｒ１はＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なり、互いに独立して、ＨおよびＣ_１−４アルキルからなる群から選択される、
方法である。

【発明を実施するための形態】

【0024】

式（ＩＩ）の化合物、１，１，１−トリフルオロアセトンおよび式（ＩＶ）の化合物は、任意の順番で、反応ＲｅａｃＳ１のために混合することができる。

【0025】

好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｎ−ブチルからなる群から選択され；
より好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチルおよびｎ−プロピルからなる群から選択され、
さらにより好ましくは、Ｒ１はメチルまたはエチルであり；
特に、Ｒ１はエチルである。

【0026】

好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なり、互いに独立して、水素およびＣ_１−２アルキルからなる群から選択され；
より好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なり、互いに独立して、水素およびメチルからなる群から選択され；
さらにより好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なり、互いに独立して、水素またはメチルであり；
特に、Ｒ４およびＲ５はメチルである。

【0027】

好ましくは、化合物（ＩＩ）のモル量は、１，１，１−トリフルオロアセトンのモル量に対して１から２０倍であり、より好ましくは１から１０倍であり、さらにより好ましくは１から６倍である。

【0028】

好ましくは、化合物（ＩＶ）のモル量は、１，１，１−トリフルオロアセトンのモル量に対して２から６０倍であり、より好ましくは２から２０倍であり、さらにより好ましくは２から１０倍である。

【0029】

反応ＲｅａｃＳ１は、触媒ＣａｔＳ１の存在下において行うことができ；
触媒ＣａｔＳ１は、トリフルオロ酢酸、硫酸、ＺｎＣｌ_２、ＺｎＢｒ_２、ＺｎＩ_２、ＢＦ_３、ＢＦ_３ＯＥｔ_２、ＢＢｒ_３、ＢＣｌ_３、ＭｇＣｌ_２およびＣａＣｌ_２からなる群から選択され；
好ましくは、触媒ＣａｔＳ１は、トリフルオロ酢酸、硫酸、ＺｎＣｌ_２、ＺｎＢｒ_２、ＺｎＩ_２、ＢＦ_３ＯＥｔ_２、ＢＣｌ_３、ＭｇＣｌ_２およびＣａＣｌ_２からなる群から選択され；
より好ましくは、触媒ＣａｔＳ１は、トリフルオロ酢酸、硫酸、ＺｎＣｌ_２、ＢＦ_３ＯＥｔ_２、ＭｇＣｌ_２およびＣａＣｌ_２からなる群から選択され；
さらにより好ましくは、触媒ＣａｔＳ１は、トリフルオロ酢酸、ＺｎＣｌ_２、ＢＦ_３ＯＥｔ_２およびＭｇＣｌ_２からなる群から選択される。

【0030】

好ましくは、触媒ＣａｔＳ１のモル量は、１，１，１−トリフルオロアセトンのモル量に対して０．００１から２倍であり、より好ましくは０．００５から１倍であり、さらにより好ましくは０．０１から０．５倍である。

【0031】

好ましくは、反応ＲｅａｃＳ１は、０℃から２５０℃、より好ましくは２０℃から２００℃、さらにより好ましくは６０℃から１５０℃の温度で行われる。

【0032】

好ましくは、反応ＲｅａｃＳ１は、周囲圧力から１５０バール、より好ましくは周囲圧力から１００バール、さらにより好ましくは周囲圧力から７０バールの圧力で行われる。

【0033】

好ましくは、反応ＲｅａｃＳ１の反応時間は、１０分間から７２時間、より好ましくは１時間から４８時間、さらにより好ましくは２時間から２４時間である。

【0034】

反応（ＲｅａｃＳ１）は、溶媒中で行うことができ；
好ましくは、この溶媒は溶媒（ＳｏｌｖＳ１）であり、溶媒（ＳｏｌｖＳ１）は、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、３−メチル−ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、溶媒（ＳｏｌｖＳ１）は、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、３−メチル−ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼンおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
さらにより好ましくは、溶媒（ＳｏｌｖＳ１）は、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、スルホラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、クロロベンゼンおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
特に、溶媒（ＳｏｌｖＳ１）は、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、クロロベンゼンおよびこれらの混合物からなる群から選択される。

【0035】

好ましくは、溶媒（ＳｏｌｖＳ１）の重量は、１，１，１−トリフルオロアセトンの重量の、０．１から１００倍であり、より好ましくは１から５０倍であり、さらにより好ましくは１から２５倍である。

【0036】

反応ＲｅａｃＳ１の後、いかなる触媒ＣａｔＳ１も濾過によって除去することができる。

【0037】

式（Ｉ）の化合物は、任意の従来型の方法、例えば減圧下での蒸留によってまたは結晶化によって、反応ＲｅａｃＳ１後に単離することができる。好ましくは、いかなる揮発性副生成物も留去され、残留物は精製されるか、またはさらに精製しないで使用される。

【実施例】

【0038】

［実施例１］
１，１，１−トリフルオロアセトン（０．８０ｍｌ、８．９３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２．２３ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２．５３ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）の混合物を、閉鎖バイアル中で、１４０℃で１６時間撹拌した。

【0039】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）による試料分析によって、使用した１，１，１−トリフルオロアセトンに関して、６５％の収率で式（１）

【0040】

【化6】

の化合物が形成されたことが示された。

【0041】

［実施例２から５］
実施例２から５を、表１に示されるいくつかのの差異を伴って、実施例１と同様に行った。

【0042】

【表1】

【0043】

［実施例６］
１，１，１−トリフルオロアセトン（０．２０ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（１．０ｍｌ、９．１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．６ｍｌ、１６．９ｍｍｏｌ）の混合物を、閉鎖バイアル中で、１４０℃で１６時間撹拌した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）による試料分析によって、使用したトリフルオロアセトンに関して、７８％の収率で式（２）

【0044】

【化7】

の化合物が形成されたことが示された。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ＝３．８８（ｓ，３Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ＝７８．０８ｐｐｍ．