特許 6220044 腎神経アブレーションのための医療用デバイス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6220044

(24)【登録日】2017年10月6日

(45)【発行日】2017年10月25日

(54)【発明の名称】腎神経アブレーションのための医療用デバイス

(51)【国際特許分類】

   A61B 18/14 20060101AFI20171016BHJP

   A61M 25/10 20130101ALI20171016BHJP

【ＦＩ】

   A61B18/14

   A61M25/10

【請求項の数】15

【全頁数】59

(21)【出願番号】特願2016-501289(P2016-501289)

(86)(22)【出願日】2014年3月11日

(65)【公表番号】特表2016-515863(P2016-515863A)

(43)【公表日】2016年6月2日

(86)【国際出願番号】US2014023586

(87)【国際公開番号】WO2014150553

(87)【国際公開日】20140925

【審査請求日】2015年10月30日

(31)【優先権主張番号】61/798,352

(32)【優先日】2013年3月15日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/919,582

(32)【優先日】2013年12月20日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】506192652

【氏名又は名称】ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＢＯＳＴＯＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ ＳＣＩＭＥＤ，ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100105957

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100068755

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 博宣

(74)【代理人】

【識別番号】100142907

【弁理士】

【氏名又は名称】本田 淳

(72)【発明者】

【氏名】ダンドラー、アンドレス

(72)【発明者】

【氏名】マートゥル、プラボード

【審査官】 近藤 利充

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２０１３／０１６５９１６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／１４３４６８（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 特表平０９−５０３６７７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５０９０３２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５０７４０４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｂ １３／００ − １８／２８

Ａ６１Ｍ ２５／１０

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

腎神経アブレーションのための医療用デバイスであって、
遠位領域を有するカテーテル・シャフトと、
該遠位領域に結合された拡張可能バルーンと、
該バルーンに結合されると共に、１本または複数本の電極を有する第１の電極パッドおよび同第１の電極パッドよりも近位側に配置される第１の尾部を備えた電極アセンブリとを備えており、
該電極アセンブリは、前記第１の尾部上の第１の引込縁部、前記第１の電極パッド上の第１の突出縁部、および該第１の引込縁部と該第１の突出縁部の間に配置された第１の遷移領域を含む第１の縁部を有し、
前記第１の遷移領域内に前記第１の縁部に沿って曲率が連続して変化する第１の湾曲が配置される、
医療用デバイス。

【請求項2】

前記電極アセンブリは、前記第１の電極パッドよりも近位側に配置される第２の電極パッドおよび同第２の電極パッドよりも近位側に配置される第２の尾部を備えている、請求項１に記載の医療用デバイス。

【請求項3】

前記第２の電極パッドは、前記第１の電極パッドから周方向にずれている、請求項２に記載の医療用デバイス。

【請求項4】

前記電極アセンブリは、前記第２の尾部上の第２の引込縁部、前記第２の電極パッド上の第２の突出縁部、および該第２の引込縁部と該第２の突出縁部の間に配置された第２の遷移領域を含む第２の縁部を有し、
前記第２の遷移領域内に前記第２の縁部に沿って曲率が連続して変化する第２の湾曲が配置される、
請求項２または３に記載の医療用デバイス。

【請求項5】

前記第１の電極パッドは、１または複数対の双極電極を備えている、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の医療用デバイス。

【請求項6】

前記バルーンに結合された１つまたは複数の追加の電極アセンブリをさらに備えた、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の医療用デバイス。

【請求項7】

前記第１の湾曲は、前記第１の遷移領域に沿って一定である第２次導関数を有する、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の医療用デバイス。

【請求項8】

前記第１の遷移領域は、前記第１の湾曲が方向を変える第１の湾曲遷移点を有し、前記第１の湾曲は、該第１の湾曲遷移点で数学的に連続した関数である第２次導関数を有する、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の医療用デバイス。

【請求項9】

前記第１の湾曲は、数学的に連続した関数によって規定される、請求項１に記載の医療用デバイス。

【請求項10】

前記第１の湾曲は、第１の数学的に連続した関数によって規定され、前記第２の湾曲は、第２の数学的に連続した関数によって規定される、請求項４に記載の医療用デバイス。

【請求項11】

前記第１の数学的に連続した関数は、前記第２の数学的に連続した関数とは異なる、請求項１０に記載の医療用デバイス。

【請求項12】

前記数学的に連続した関数は、放物線関数を含む、請求項９に記載の医療用デバイス。

【請求項13】

腎神経アブレーションのための医療用デバイスであって、
遠位領域を有するカテーテル・シャフトと、
該遠位領域に結合された拡張可能バルーンと、
該バルーンの外表面に取り付けられると共に、第１の対の双極電極を有する第１の遠位電極パッド、および第２の対の双極電極を有する第１の近接電極パッドを備えた第１の電極アセンブリであって、前記第１の近接電極パッドは、前記第１の遠位電極パッドから周方向にずれている、第１の電極アセンブリと、
該バルーンの外表面に取り付けられると共に、第３の対の双極電極を有する第２の遠位電極パッド、および第４の対の双極電極を有する第２の近接電極パッドを備えた第２の電極アセンブリであって、前記第２の近接電極パッドは、前記第２の遠位電極パッドから周方向にずれている、第２の電極アセンブリと
を備えており、
前記第１および第２の電極アセンブリは、互いに固定され、
近接尾部は、該第１の近接電極パッドから近接方向に延び、
該第１の近接電極パッドは、該近接尾部と芯合わせされる、
医療用デバイス。

【請求項14】

前記近接電極パッドは、前記遠位電極パッドから長手方向に間隔をおいて配置されている、請求項１３に記載の医療用デバイス。

【請求項15】

前記第１の近接電極パッド、前記第１の遠位電極パッド、または両方とも、第１の引込縁部、第１の突出縁部、および該第１の引込縁部と該第１の突出縁部の間に配置された第１の遷移領域を含む第１の縁部を有し、
前記第１の遷移領域内に前記第１の縁部に沿って曲率が連続して変化する第１の湾曲が配置される、請求項１３に記載の医療用デバイス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、医療用デバイス、および医療用デバイスを製造する方法に関する。より詳細には、本開示は、医療用デバイス、および高血圧の治療方法に関する。

【背景技術】

【0002】

広く多様な体内医療用デバイスが、医療用使用、例えば血管内使用のために開発されてきた。これらのデバイスのいくつかとして、ガイドワイヤ、カテーテルなどが挙げられる。これらのデバイスは、様々な異なる製造方法のいずれか１つによって製造され、様々な方法のいずれか１つに従って使用することができる。知られている医療用デバイスおよび方法は、それぞれ、特定の利点および欠点を有する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

代替の医療用デバイスと、医療用デバイスを製造および使用するための代替方法の継続的な需要がある。

【課題を解決するための手段】

【0004】

本開示は、医療用デバイスの設計、材料、製造方法、および使用代替法を提供する。腎神経アブレーション用の例示的な医療用デバイスは、遠位領域を有するカテーテル・シャフトを備え得る。拡張可能バルーンは、遠位領域に結合され得る。電極アセンブリは、バルーンに結合され得る。電極アセンブリは、１つまたは複数の電極を備えた第１の電極パッドおよび同第１の電極パッドよりも近位側に配置される第１の尾部を備え得る。電極アセンブリは、第１の尾部上の第１の引込縁部、第１の電極パッド上の第１の突出縁部、および第１の引込縁部と第１の突出縁部の間に配置された第１の遷移領域を有し得る。第１の遷移領域内に第１の縁部に沿って曲率が連続して変化する第１の湾曲が配置される。

【0005】

腎神経アブレーション用の別の例示的な医療用デバイスは、遠位領域を有するカテーテル・シャフトを備え得る。拡張可能バルーンは、遠位領域に結合され得る。電極アセンブリは、バルーンの外側表面に取り付けられ得る。電極アセンブリは、第１の対の双極電極を有する第１の電極パッド、および第２の対の双極電極を有する第２の電極パッドを備え得る。第１の電極パッドは、第１の引込縁部、第１の突出縁部、および第１の引込縁部と第１の突出縁部の間に配置された、曲率が連続して変化する第１の湾曲を有する第１の遷移領域を有し得る。第２の電極パッドは、第２の引込縁部、第２の突出縁部、および第２の引込縁部と第２の突出縁部の間に配置された、曲率が連続して変化する第２の湾曲を有する第２の遷移領域を有し得る。

【0006】

腎神経アブレーション用の別の例示的な医療用デバイスは、遠位領域を有するカテーテル・シャフトを備え得る。拡張可能バルーンは、遠位領域に結合され得る。電極アセンブリは、バルーンの外側表面に取り付けられ得る。電極アセンブリは、第１の対の双極電極を有する第１の電極パッド、および第２の対の双極電極を有する第２の電極パッドを備え得る。第１の電極パッドは、第１の引込縁部、第１の突出縁部、および第１の引込縁部と第１の突出縁部の間に配置された、曲率が連続して変化する第１の湾曲を有する第１の遷移領域を有し得る。第１の湾曲は、第１の数学的な連続関数によって規定され得る。第２の電極パッドは、第２の引込縁部、第２の突出縁部、および第２の引込縁部と第２の突出縁部の間に配置された、曲率が連続して変化する第２の湾曲を有する第２の遷移領域を有し得る。第２の湾曲は、第２の数学的な連続関数によって規定され得る。

【0007】

いくつかの実施形態の上記要約は、各開示した実施形態、または本開示の全ての実施を記載することを意図していない。以下の図面および詳細な説明は、これらの実施形態をより詳細に例示するものである。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1A】組織をリモデリングする例示的システムの単純化略図。

【図1B】カテーテルの例示的な拡張可能デバイスの斜視図。

【図1C】展開構成の図１Ｂの拡張可能デバイスの上面図。

【図1D】例示的な拡張可能デバイスの斜視図。

【図1E】例示的な拡張可能デバイスの斜視図。

【図1F】例示的な拡張可能デバイスの斜視図。

【図2A】例示的な電極アセンブリの上面図。

【図2B】図２Ａの一部断面図Ａ−Ａ。

【図2C】図２Ａの一部断面図Ｂ−Ｂ。

【図3A】多数の電極パッドを有する様々な例示的電極アセンブリの上面図。

【図3B】多数の電極パッドを有する様々な例示的電極アセンブリの上面図。

【図3C】多数の電極パッドを有する様々な例示的電極アセンブリの上面図。

【図3D】多数の電極パッドを有する様々な例示的電極アセンブリの上面図。

【図4A】単一の遠位電極パッドを有する様々な例示的電極アセンブリの上面図。

【図4B】単一の遠位電極パッドを有する様々な例示的電極アセンブリの上面図。

【図4C】単一の遠位電極パッドを有する様々な例示的電極アセンブリの上面図。

【図5A】単一の近接電極パッドを有する様々な例示的電極アセンブリの上面図。

【図5B】単一の近接電極パッドを有する様々な例示的電極アセンブリの上面図。

【図5C】単一の近接電極パッドを有する様々な例示的電極アセンブリの上面図。

【図5D】単一の近接電極パッドを有する様々な例示的電極アセンブリの上面図。

【図5E】単一の近接電極パッドを有する様々な例示的電極アセンブリの上面図。

【図5F】単一の近接電極パッドを有する様々な例示的電極アセンブリの上面図。

【図5G】様々な例示的単極電極アセンブリの上面図。

【図5H】様々な例示的単極電極アセンブリの上面図。

【図5I】様々な例示的単極電極アセンブリの上面図。

【図6】身体通路をリモデリングするために使用されている、図１Ａのシステムの断面図。

【図7】温度プロファイルの様々な非限定的例を示す図。

【図8】温度プロファイルの様々な非限定的例を示す図。

【図9】温度プロファイルの様々な非限定的例を示す図。

【図10】温度プロファイルの様々な非限定的例を示す図。

【図11】温度プロファイルの特定の非限定的例の比較による経験的結果を示す図。

【図12】温度プロファイルの特定の非限定的例の比較による経験的結果を示す図。

【図13】制御ループの一実施形態を示す図。

【図13A】制御ループの別の実施形態を示す図。

【図14】制御ループの一実施形態を示す図。

【図15】電極に対する時間経過にわたる温度変化の１つの非限定的例を示す図。

【図16】治療中の８本の電極に関連する様々な属性の１つの非限定的例を示す図。

【図17】治療中の８本の電極に関連する様々な属性の１つの非限定的例を示す図。

【図18】治療中の８本の電極に関連する様々な属性の１つの非限定的例を示す図。

【図19】治療中の８本の電極に関連する様々な属性の１つの非限定的例を示す図。

【図20】治療中の８本の電極に関連する様々な属性の１つの非限定的例を示す図。

【図21】治療中の８本の電極に関連する様々な属性の１つの非限定的例を示す図。

【図22】治療中の８本の電極に関連する様々な属性の１つの非限定的例を示す図。

【図23】治療中の８本の電極に関連する様々な属性の１つの非限定的例を示す図。

【図24A】治療の１実施形態による例示的スクリーン・ショットを示す図。

【図24B】治療の１実施形態による例示的スクリーン・ショットを示す図。

【図24C】治療の１実施形態による例示的スクリーン・ショットを示す図。

【図24D】治療の１実施形態による例示的スクリーン・ショットを示す図。

【図24E】治療の１実施形態による例示的スクリーン・ショットを示す図。

【図24F】治療の１実施形態による例示的スクリーン・ショットを示す図。

【図25】脱腎神経用の例示的システムの有効性および安全性を評価する１つの実験を示す図。

【図26】脱腎神経用の例示的システムの有効性および安全性を評価する１つの実験を示す図。

【図27】脱腎神経用の例示的システムの有効性および安全性を評価する１つの実験を示す図。

【図28】脱腎神経用の例示的システムの有効性および安全性を評価する１つの実験を示す図。

【図29】脱腎神経用の例示的システムの有効性および安全性を評価する１つの実験を示す図。

【図30】脱腎神経用の例示的システムの有効性および安全性を評価する１つの実験を示す図。

【図31】２本の電極に関連する例示的な治療区間を示す略図。

【図32】２本の電極に関連する例示的な治療区間を示す略図。

【図33】身体通路内に位置決めされた電極アレイを備えた拡張可能バルーンを示す図。

【図34】腎動脈に近接する組織内の電気外科的処置によって作り出される治療区間の範囲を特に評価する実験を示す図。

【図35】腎動脈に近接する組織内の電気外科的処置によって作り出される治療区間の範囲を特に評価する実験を示す図。

【図36】腎動脈に近接する組織内の電気外科的処置によって作り出される治療区間の範囲を特に評価する実験を示す図。

【図37】腎動脈に近接する組織内の電気外科的処置によって作り出される治療区間の範囲を特に評価する実験を示す図。

【図38】図腎動脈に近接する組織内の電気外科的処置によって作り出される治療区間の範囲を特に評価する実験を示す図。

【図39】ＲＦ治療の過程中に治療区域を重複させる１つの例を示す図。

【図40】ＲＦ治療の過程中に治療区域を重複させる１つの例を示す図。

【図41】ＲＦ治療の過程中に治療区域を重複させる１つの例を示す図。

【図42】神経信号を刺激および測定するための電極を備えたカテーテルの１つまたは複数の拡張可能デバイスを示す略図。

【図43】神経信号を刺激および測定するための電極を備えたカテーテルの１つまたは複数の拡張可能デバイスを示す略図。

【図44】治療前の神経反応信号を示す図。

【図45】少なくともいくつかの治療を受けた後の神経反応信号を示す図。

【図46】拡張可能バルーンの実施形態を示す図。

【図47】脱腎神経治療の方法の実施形態を示す図。

【図48】脱腎神経治療の方法の実施形態を示す図。

【図49】脱腎神経治療の方法の実施形態を示す図。

【図50A】脱腎神経治療の方法の実施形態を示す図。

【図50B】脱腎神経治療の方法の実施形態を示す図。

【図51】医療用デバイスで使用するためのいくつかの例示的湾曲を示す略図。

【図52】例示的な医療用デバイスの一部の底面図。

【図53】例示的な医療用デバイスの一部の別の底面図。

【図54】例示的な医療用デバイスの一部を示す図。

【図55】図５４の線５５−５５を通る断面図。

【図56】例示的な医療用デバイスの一部を示す図。

【発明を実施するための形態】

【0009】

以下に定義する用語では、特許請求の範囲または本願明細書の他のどこかに異なる定義が与えられていない限り、これらの定義が適用されるものとする。
全ての数値は本願明細書では、明確に示されているかどうかに拘わらず、「約」という用語によって変更されるものと考えられる。「約」という用語は普通、当業者が言及した値と同等である（すなわち、同じ機能および結果を有する）と考える数の範囲のことを言う。多くの例では、「約」という用語は、最も近い有効数字に四捨五入された数字を含み得る。

【0010】

終点による数値範囲の言及は、その範囲内の全ての数（例えば、１から５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、および５）を含む。
本願明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、内容が明らかにそうでないと示していない限り、複数の指示対象を含む。本願明細書および添付の特許請求の範囲で示されるように、「または」という用語は普通、内容が明らかにそうでないと示していない限り、「および／または」を含む意味で利用される。

【0011】

「一実施形態」、「いくつかの実施形態」、「他の実施形態」などに対する明細書中での言及は、記載した実施形態が、１つまたは複数の特定の特徴、構造、および／または特性を含むことがあるということを示す。しかし、このような言及は必ずしも、全ての実施形態が特定の特徴、構造、および／または特性を含むことを意味するものではない。加えて、特定の特徴、構造、および／または特性が一実施形態に関連して記載されている場合、このような特徴、構造、および／または特性はまた、そうでないと明らかに記されていない限り、明確に記載されているかどうかに拘わらず、他の実施形態に関連して使用することもできることを理解されたい。

【0012】

以下の詳細な説明は、図面を参照して読まれるべきであり、図中では、異なる図面における同様の要素は同じ番号が付けられている。必ずしも等尺度ではない図面は、例示的な実施形態を示し、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。

【0013】

外科医は、特に血管などの身体の管腔内またはその周りで、身体の内部組織を変更することによって、アクセスを得る、および治療に影響を与えるためにカテーテルを使用する。例えば、バルーン血管形成術および他のカテーテルはしばしば、アテローム性動脈硬化症により狭くなった動脈を開くために使用される。

【0014】

カテーテルを使用して、治療抵抗性高血圧症の患者にＲＦエネルギー治療によって脱腎神経を行うことができる。これは、高血圧を治療する際に臨床的に効果的であることが分かった比較的新しい処置である。処置では、ＲＦエネルギーが腎動脈の壁面に加えられて、腎動脈に隣接する交感神経系の高活性化（しばしば、慢性高血圧の原因となる）を減らす。この処置は、いくつかの場合では成功することが分かったが、かなりの量の痛みを伴うだけでなく、既存の治療は、臨床医が正確に行うのが比較的難しく、極めて時間がかかる可能性がある。

【0015】

多くの患者に影響を与える別の状態は、鬱血性心不全（ＣＨＦ）である。ＣＨＦは、心臓が損傷し、身体の器官への血流が減少した場合に起こる状態である。血流が大幅に減少すると、腎機能が変わって、体液鬱滞、異常ホルモン分泌、および血管の狭窄の増加につながる。これらの結果により、心臓の負荷が増加し、さらに、腎臓および循環器系を通して血液を汲み上げるための心臓の能力が低くなる。

【0016】

腎臓の次第に減少するかん流は、ＣＨＦの悪化のスパイラルを持続させる主要な非心臓性要因であると考えられる。例えば、心臓が血液を汲み上げようとすると、心拍出量は維持されるまたは減少し、腎臓は心臓の１回拍出量を維持するために体液および電解質を一定に保つ。結果として生じる圧力の増加はさらに、心筋に過負荷をかけ、それによって、心筋はより高い圧力に対抗して汲み上げるためにより激しく働かなければならない。既に損傷を受けた心筋はその後、増加した圧力によってさらに応力および損傷が加えられる。心疾患を悪化させることに加え、腎臓疾患は、悪化のスパイラルにつながり、さらに腎機能を悪化させる可能性がある。例えば、上に記載した前方流心疾患（収縮期心不全）では、腎臓は虚血となる。後方流心疾患（拡張期心不全）では、腎臓は腎静脈高血圧に対して鬱血する。したがって、腎臓は、その独自の悪化していく疾患の一因となる可能性がある。

【0017】

腎臓の機能は、以下の３つの広い分類に要約することができる。すなわち、血液を濾過し、身体の代謝によって生成される老廃物を排泄すること、塩分、水分、電解質および酸塩基平衡を調節すること、ならびに、重要な器官の血流を維持するためにホルモンを分泌することである。腎臓を適切に機能させないと、患者は、血液および身体中の水の維持、少ない尿流量、および不要な毒素蓄積に苦しむ。これらの状態は、腎機能の低下または腎不全（腎機能障害）によるものであり、心臓の負荷を増加させると考えられる。ＣＨＦ患者では、腎不全は、体液が保持され、血中毒度が不完全な機能の腎臓により蓄積すると、心臓をさらに悪化させる。その結果による高血圧はまた、脳血管疾患および発作の進行に大きな影響がある。

【0018】

自律神経系は、可変範囲でほとんど全ての器官および生理学系に影響を与える神経のネットワークである。普通、系は、交感および副交感神経からなる。例えば、腎臓に対する交感神経は、鎖の神経節内、または腹腔神経節内で脊椎およびシナプスに沿って交感神経鎖を横切って、その後、「腎神経」の内側で神経節後線維を介して腎臓を刺激することにつながる。腎臓門（動脈、およびある程度は、静脈）に沿って前進する腎神経内には、腎臓からの神経節後交感神経および求心性神経がある。腎臓からの求心性神経は、（痛みのある線維である場合）後根内を、また知覚線維である場合、前根内に、その後、脊髄に、最終的には、脳の特定部位に前進する。救心性神経、圧受容器および化学受容器は、脳を介して交感神経系に腎臓からの情報を運び、そのアブレーションまたは抑制は、腎神経アブレーション、または脱神経、または部分的途絶の後に血圧で見られる改善に対して少なくとも部分的に原因となっている。また、頸動脈洞のレベルでの圧受容器反応は、腎動脈求心性神経によって仲介され、それによって、腎動脈求心性神経反応の損失が、動脈圧の変化に対する頸動脈圧受容器の反応を鈍らせることが提示および一部経験的に証明されてきた（本願明細書にその開示を援用する、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２７９：Ｆ４９１−Ｆ５０１， ２０００年参照）。

【0019】

心不全状態は、腎臓の異常に高い交感神経活性につながることが、動物モデルで確立された。腎交感神経活性における増加は、身体からの水分および塩分の除去を少なくすること、および副腎からのアルドステロン分泌を刺激するレニン分泌を増加させることにつながる。レニン分泌の増加は、アンジオテンシンＩＩレベルの増加につながる可能性があり、これは腎臓への供給をする血管の収縮、および全身血管収縮につながり、これらの全ては、腎血流量の減少および高血圧につながる。例えば、脱神経支配による交感腎神経活性の減少は、これらの過程を逆にすることがあり、実際、臨床で示されてきた。

【0020】

高血圧と同様に、交感神経過活動は、ＣＨＦの進展および進行の一因となる。静脈血漿への腎臓および心臓からのノルエピネフリン溢出は、本態性高血圧と比較してＣＨＦ患者でさらに高い。慢性交感神経刺激は心臓に対して過度な負担をもたらし、それは、心臓がその拍出量を増加させるなどの直接な形でも、および、収縮した脈管構造が、心臓が汲み上げを行うことに対して高い抵抗を示すなどの間接的な形でも起こる。心臓がより多くの血液を汲み上げようとすると、左心室重量が増加し、心臓リモデリングが起こる。心臓リモデリングは、心臓収縮の同期をさらに妨げる、心臓の異種交感神経活性につながる。したがって、リモデリングは最初に、心臓の汲み上げを増加させるのを助けるが、最終的には、心臓の効率を減少させる。左心室の機能の低下により、さらに、交感神経系、およびレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系を活性化させて、高血圧からＣＨＦにつながる悪循環を推進させる。

【0021】

本開示の実施形態は、しばしば、治療効果を達成するために、対象となる組織の治療のための、電力生成／制御装置に関する。いくつかの実施形態では、対象組織は、腎動脈および関連する腎神経を含む、神経を含むまたは神経に近接した組織である。他の実施形態では、対象組織は、動脈疾患で見られるような疾病組織をさらに含む可能性がある、管腔組織である。

【0022】

本開示のさらに別の例示的実施形態では、対象となる投与量のエネルギーを運ぶ能力を、有益な生化学的反応を達成するために神経組織に使用することができる。例えば、慢性痛、尿管器系不全、高血圧、および幅広い種類の他の持続性状態が、神経組織の動作により影響を受けることが知られている。例えば、薬剤に反応しない可能性がある慢性高血圧は、腎動脈に近接した過剰な神経活性を停止させることによって改善するまたはなくすことができることが知られている。また、神経組織は自然には、再生特性を有しないことが知られている。したがって、神経組織の伝導通路を遮ることによって過剰な神経活性に有益に影響を与えることが可能であり得る。神経伝導通路を遮る場合、隣接する神経または器官組織への損傷を防ぐことが特に有利である。エネルギー投与を方向付け制御する能力は、神経組織の治療によく適している。加熱またはアブレーション・エネルギー投与かどうかに拘わらず、本願明細書に記載および開示するようなエネルギー運搬の正確な制御は、神経組織に案内され得る。さらに、案内されたエネルギーの付加は、典型的なアブレーション・プローブを使用した場合に必要なように、正確に接触する必要なく神経を対象とするのに十分であり得る。例えば、アブレーションを起こすことなく、管腔組織の穿刺を必要とすることなく、神経組織を変性させるのに十分高い温度で、偏心加熱を行うことができる。しかし、正確なエネルギー投与を電力制御／生成装置によって制御した状態で、アブレーション・プローブと同様に組織を穿刺し、アブレーション・エネルギーを運搬するように、本開示のエネルギー運搬表面を構成することも望ましい場合がある。

【0023】

いくつかの実施形態では、脱神経治療の有効性は、特定の患者に対する治療の１つまたは複数のパラメータを調整する、または追加の治療の必要性を認識するために、治療の前、間、および／または後の測定によって評価することができる。例えば、脱神経システムは、治療により対象または近接組織内において神経活性の減少が引き起こされたか、または引き起されているかどうかを評価するための機能を備え得る（この機能により、治療のパラメータを調節するためのフィードバックが与えられ、または追加の治療の必要性が示され得る）。

【0024】

開示は脈管構造内の技術の使用を中心としているが、この技術はまた他の管腔組織にも有用である。本開示を使用することができる他の解剖学的構造は、食道、口腔、鼻咽頭腔、耳管および鼓室、脳の洞、動脈系、静脈系、心臓、喉頭、気管、気管支、胃、十二指腸、回腸、結腸、直腸、膀胱、尿管、射精管、精管、尿道、子宮腔、膣管、および頸管である。
（システム概要）
図１Ａは、身体通路内で治療を行うシステム１００を示している。システム１００は、制御ユニット１１０を備えている。制御ユニット１１０は、カテーテル・デバイス１２０にＲＦエネルギーを運搬するためのＲＦ発生器を備えることができる。本願明細書に開示された実施形態で使用可能な例示的な制御ユニットおよび関連エネルギー運搬方法は、本願明細書に援用する、同一譲受人の米国特許出願公開第２０１２／００９５４６１号に開示されている。本願明細書に開示された実施形態で使用可能な別の例は、同一譲受人の「アテロームおよび他の対象組織および／または構造の選択的治療用同調ＲＦエネルギー（Ｔｕｎｅｄ ＲＦ Ｅｎｅｒｇｙ ｆｏｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｍａ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔ Ｔｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ／ｏｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）」という名称の米国特許第７，７４２，７９５号、「アテローム性物質の選択可能偏心リモデリングおよび／またはアブレーション（ｓｅｌｅｃｔａｂｌｅ Ｅｃｃｅｎｔｒｉｃ Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ／ｏｒ Ａｂｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ Ｍａｔｅｒｉａｌ）」という名称の米国特許第７，２９１，１４６号、および「身体組織上の望ましい温度効果を誘導するシステム（Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｃｉｎｇ Ｄｅｓｉｒａｂｌｅ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ Ｂｏｄｙ Ｔｉｓｓｕｅ）」という名称の米国特許出願公開第２００８／０１８８９１２号に開示されており、その全体の開示を本願明細書に援用する。いくつかの実施形態では、特に単極エネルギー運搬を利用するいくつかの実施形態では、システムはまた、カテーテル・デバイスに関連し得る接地／共通電極、制御ユニット１１０に電気結合された、あるいはシステム１００に関連する別個のパッドを備えることもできる。

【0025】

いくつかの実施形態では、制御ユニット１１０は、プロセッサを備える、あるいは、治療を制御または記録するためにプロセッサに結合されることがある。プロセッサは典型的には、しばしば、本願明細書に記載する実施形態および方法の１つまたは複数のうちの、いくつかまたは全てを実施するための機械可読プログラム命令またはコードを実行する１つまたは複数のプログラム可能プロセッサを含む、コンピュータ・ハードウェアおよび／またはソフトウェアを備える。コードはしばしば、メモリ（任意選択では、読取専用メモリ、ランダム・アクセス・メモリ、不揮発性メモリなど）などの有形媒体、および／または記録媒体（フロッピー（登録商標）・ディスク、ハード・ドライブ、ＣＤ、ＤＶＤ、不揮発性固体メモリ・カードなど）に具現化される。コードおよび／または関連データおよび信号はまた、ネットワーク接続（無線ネットワーク、イーサネット（登録商標）、インターネット、イントラネットなど）を介してプロセッサにまたはプロセッサから伝達され、コードのいくつかまたは全てはまた、カテーテル・システムの構成要素間で、１つまたは複数のバスを介してプロセッサ内に伝達され、適当な標準的または固有の通信カード、コネクタ、ケーブルなどがしばしば、プロセッサ内に含まれる。プロセッサはしばしば、少なくとも部分的に、単一プログラム、一連の別個のサブルーチンまたは関連プログラムなどとして書き込むことができる、ソフトウェア・コードでプロセッサをプログラミングすることによって、本願明細書に記載された計算および信号伝達ステップを行うように構成され得る。プロセッサは、標準的または独占所有権のあるデジタルおよび／またはアナログ信号処理ハードウェア、ソフトウェア、および／またはファームウェアを備えることができ、患者の治療中に本願明細書に記載した計算を行うために十分な処理力を有することが望ましい場合があり、プロセッサは任意選択では、パソコン、ノートブック・コンピュータ、タブレット・コンピュータ、独占所有権のある処理ユニット、またはその組合せを含む。最新のコンピュータ・システムに関連する標準的または固有の入力デバイス（マウス、キーボード、タッチスクリーン、ジョイスティックなど）、および出力デバイス（プリンタ、スピーカ、ディスプレイなど）を含むこともでき、複数の処理ユニット（または、さらに別個のコンピュータ）を有するプロセッサを、幅広い範囲の集中型または分散型データ処理アーキテクチャで利用することができる。

【0026】

いくつかの実施形態では、システム１００用の制御ソフトウェアは、クライアント・サーバ・スキーマを使用して、システムの使用容易性、柔軟性、および信頼性を良くすることができる。「クライアント」は、システム制御ロジックであり、「サーバ」は制御ハードウェアである。通信マネージャは、システム状態の変化を加入しているクライアントおよびサーバに配信する。クライアントは、現在のシステム状態が何であるか、および状態の特定の変化に基づいてどのコマンドまたは決定を行うべきであるかを「知っている」。サーバは、クライアント・コマンドに基づいてシステム機能を行う。通信マネージャは集中型情報マネージャであるので、新しいシステム・ハードウェアは、従来の既存のクライアント・サーバ関係に対する変更を必要とせず、新しいシステム・ハードウェアおよびその関連制御ロジックはその後、単に、通信マネージャを通して管理された情報に対する追加の「加入者」となるだけである。この制御スキーマは、固定されたベース・ルーチンを備えた頑強な中央オペレーティング・プログラムを有する利点を提供することができ、システムで動作するように設計された新しい回路構成要素を動作させるために、ベース・ルーチンに対する変更は必要ではない場合がある。
（拡張可能デバイスおよび電極アセンブリ）
再び図１Ａを参照すると、カテーテル・デバイス１２０は、対応、非対応、または半対応バルーンである可能性がある拡張可能デバイス１３０を備え得る。拡張可能デバイス１３０は、制御ユニット１１０に電気結合された複数の電極アセンブリを備える。このような電極アセンブリは、単極または双極であるように電気的に構成することができ、さらに、感熱能力を有する。

【0027】

図１Ｂに示すように、電極アセンブリは、複数の円筒形治療区域Ａ〜Ｄに従って、ここでは拡張状態で示した、拡張可能デバイス１３０上に配置され得る。いくつかを以下にさらに説明する他の実施形態では、拡張可能デバイス１３０、または治療システムの他の構成要素は、治療区域内にない、あるいは治療エネルギーを運搬するために使用されない、または運搬するように構成されていない、追加の電極アセンブリを備え得る。

【0028】

治療区域Ａ〜Ｄおよび関連する電極アセンブリ１４０ａ〜１４０ｄが、さらに図１Ｃに示されており、これは図１Ｂの拡張可能デバイス１３０の「展開」図である。いくつかの実施形態では、拡張可能デバイスは、４ｍｍ直径、および２本の電極アセンブリ１４０ａ〜１４０ｂを備えたバルーンである。他の実施形態では、拡張可能デバイスは、５ｍｍ直径、および３本の電極アセンブリ１４０ａ〜１４０ｃを備えたバルーンである。いくつかの実施形態では、拡張可能デバイスは、図１Ｂに示すように、６、７または８ｍｍ直径、および４本の電極アセンブリ１４０ａ〜１４０ｄを備えたバルーンである。２本の電極アセンブリ１４０ａ、１４０ｂを有する４ｍｍバルーンが、図１Ｄに示され、３本の電極アセンブリ１４０ａ〜１４０ｃを有する５ｍｍバルーンが図１Ｅに示されている。これらの構成のいずれでも、拡張可能デバイスは、約１０ｍｍから約１００ｍｍ、または約１８ｍｍから約２５ｍｍの作業長さを有し得、これは図１Ｂおよび図１Ｃに示した全ての治療区域Ａ〜Ｄのほぼ長手方向距離である。電極アセンブリ１４０ａ〜１４０ｄは、接着剤を使用してバルーンに取り付けることができる。

【0029】

図１Ｆは、（図１Ｂから図１Ｅおよび他の図面に示した電極アレイを、単極構成でも使用することができるが）単極電極１９０のアレイを備えた拡張可能デバイスの実施形態を略図的に示している。いくつかの例では、拡張可能デバイス上の単極電極１９０の１つは、他の電極に対する共通または接地電極として働くように構成することができる。別の方法では、（図１Ｆの破線で示したリング電極１９２などの）拡張可能デバイス上の別のまたは異なる形状および構成をしている電極、または他の拡張可能デバイス上の、あるいはカテーテルに関連する電極（例えば、図１Ｇでは１９４）は、共通電極として構成することができる。さらに他の例では、共通電極として働くように、接地パッドを患者の皮膚に固定することができる。図１Ｇには明白には示されていないが、単極電極はそれぞれ、本願明細書に記載した他の実施形態と同様に、感温デバイスに近接して、またはその上に位置決めすることができる。
（ａ．重複および非重複治療区域）
再び図１Ｂを参照すると、治療区域Ａ〜Ｄは、長手軸Ｌ−Ｌに沿って互いに長手方向に隣接しており、電極アセンブリによって加えられるエネルギーが重複しない治療を作り出すように構成することができる。長手方向に隣接した双極電極アセンブリ１４０ａ〜１４０ｄによって加えられた治療は、長手軸Ｌ−Ｌに沿って周方向に非連続である。例えば、図１Ｃを参照すると、治療区域Ａに作り出された損傷は、いくつかの実施形態では、治療区域Ｂに作り出された損傷との（この図でＬ−Ｌに対して横方向に）周面周りでの重複を最小限に抑えることができる。

【0030】

しかし、他の実施形態では、図１Ｃに示す電極アセンブリなどの電極アセンブリによって加えられるエネルギーは、少なくともある程度、長手方向に、周方向に、および／または他の方法で重複することがある。図３１および図３２は、どのように電極３１０２および３１０４が通電されて、重複する治療区域を作り出すことができるかの非限定的例を略図的に示している。図３１および図３２に特には示さないが、電極３１０２および３１０４はそれぞれ、双極電極対（または、単一の単極電極）であり得、（例えば、図１Ｃのように）互いに長手方向および周方向にずれるように、カテーテル・バルーンまたは他の拡張可能デバイスの外表面上に位置決めすることができる。図３１に示すように、各電極３１０２および３１０４は、（その外側境界が「ＴＴ」とラベル付けされた）対象温度区域、および（その外側境界が「ＴＰ」とラベル付けされた）熱プルームを備えた治療区域に関連付けることができる（または、電極と位置決めして組織内にこのような治療区域を作り出すように構成することができる）。いくつかの実施形態では、対象温度区域は、所望の対象治療温度、またはそれより上である、または所望の対象温度範囲内にある組織の領域を示す。いくつかの実施形態では、熱プルームは、必ずしも対象温度、または対象温度範囲内ではない組織の領域を示すが、熱プルームの外側の未治療区域に対して温度の増加を示す。

【0031】

電極／電極対の間の治療区域が重複するかどうかは、これに限らないが、電極幾何形状、電極配置密度、電極位置決め、（単極実施形態では）１つまたは複数の接地／共通電極配置および幾何形状、エネルギー発生器出力設定、出力電圧、出力電力、デューティ・サイクル、出力周波数、組織特性、組織タイプなどを含む、幅広い様々な要因によって影響され得る。

【0032】

いくつかの実施形態では、双極電極対の個別の電極はそれぞれ、その独自の治療区域を画定することができ、このような治療区域は部分的にまたは全体的に重複することがある。

【0033】

図３１では、治療区域の熱プルームは重複するが、対象温度区域は重複しない。図３２では、対象温度区域および熱プルームは両方とも重複する。いくつかの実施形態では、治療区域の重複は、デバイスの周面周りに、および／または身体通路を囲む組織内の周面周りに実質的に連続して延びる可能性がある。他の実施形態では、治療区域内に重複がある可能性はあるが、その重複は周面周りに実質的に連続しておらず、治療区域内のかなりの不連続が存在する可能性がある。

【0034】

バルーン取付電極のアレイを利用した少なくともいくつかの電子外科的システムは、隣接する電極パッド間に重複する治療区域を作り出すことができ、少なくともいくつかの例では、身体通路の周面周りに効果的に実質的に連続している治療区域を作り出すことができることが経験的に判断された。１つの経験では、（全体を援用する）米国特許出願公開第２００８／０１８８９１２号、特に（本願明細書では図３３として再現された）図９Ｃに図示および記載したのと同様のカテーテルおよび拡張可能バルーンを使用して、隣接する電極対間に重複する治療区域を生成し、それによって、治療区域が周面周りに実質的に連続して効果的に延ばした。図３３に示すように、拡張可能バルーン２０は、バルーンの周面周りに位置決めされたいくつかの長手方向に延びる一連の双極電極対３４を備えている。例えば図１Ｃに示した電極アレイとは異なり、図３３に示す電極アレイは、拡張可能バルーン２０上に対称に配置されている。

【0035】

図３３と同様のカテーテル・ベース・バルーン電極アレイを利用した１つの実験では、無縁周波数療法の様々な電力および持続時間（約５秒から約１２０秒間、約６０℃から約７５℃）で治療された、または未治療のままである１４本の腎血管の局所反応は、２８プラスマイナス１日目および８４日目に評価された。加えて、合計７体の動物からの腎臓を、光学顕微鏡検査法により評価した。

【0036】

腎臓および腎動脈は、下層にある筋肉を無傷のまま移植され、１０％中性緩衝ホルマリン内に固定された。固定組織はその後、組織病理学的処理および評価のため提示された。各血管は、組織が排出され、処理され、パラフィンに埋め込まれ、５ミクロンまでで２回分割され、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＋Ｅ）およびエラスチン・トリクロム（ＥＴ）で染色されるまで、約３〜４ｍｍごとにトリミングされた。腎臓は、３つのレベル（頭部、中央、および尾部）でトリミングされ、処理され、パラフィンに埋め込まれ、分割され、Ｈ＋Ｅで染色され、全ての結果のスライドが、光学顕微鏡検査法により検査された。

【0037】

無線周波数療法の様々な電力および持続時間で治療された、または未治療のままである６本の急性動脈によるステップ分割の評価、および独立した腎臓の評価により、媒体および血管周囲組織内の凝固壊死、およびコラーゲン・ヒアリン化により特徴付けられた急性熱変化が示された。図３４は、１０秒間７５℃プロトコルで６対の電極で治療された左腎動脈（Ａとラベル付けされている）および周囲の組織の断面を示す。図３４では、（矢印の頭で示すような）いくつかの神経枝、神経節（短い矢印）、および隣接するリンパ節（ＬＮ）の一部に対する損傷を含む、周囲の熱傷が、点線の境界内で観察された。図３５は、５秒間７５℃プロトコルで、６対の電極で治療された右腎動脈および周囲の組織の断面を示す。図３５では、周囲の損傷が、点線の境界内で観察され、（矢印の頭で示すような）いくつかの神経枝を含む。図３４および図３５を参照すると、熱傷は、左動脈内、および右動脈の媒体内で治療された最も中心にあるセグメント内では周面状である。腎臓は、治療関連の変化を示していない。周面治療は、最大１０ｍｍの深さである径方向範囲で外因性腎神経支配部に到達し、ここで損傷を作り出すのに効果的であった。かなりの再狭窄反応をトリガする可能性がある規模のバルーン治療によって生じる顕著な処理損傷に対して最小限である。

【0038】

図３６および図３７は、治療後２７日目での、図３４の左腎動脈の追加の断面を示す。図３８は、７５℃ＲＦ治療の別の代表的な低倍率画像である。図３８の治療の区域は、残留壊死被膜媒体、ならびに、早期平滑筋細胞過形成、線維増殖症、および炎症性浸潤（例えば、ブラケット）による外膜肥大によって証明される。図３８はまた、（破線によって示されるように）隣接する外膜内に治療の区域の拡張を示している。

【0039】

図３９〜図４１はさらに、いくつかの実施形態では、どのように治療区域をＲＦエネルギー治療の過程にわたって重複する可能性があるかを示している。図３９〜図４１は、３０秒の治療の過程にわたって感熱ゲルで充填されたシリンダ内に位置決めされたＶｅｓｓｉｘ Ｖ２カテーテルを示している。図３９は、ゲル内の四角形パッチが局所電極加熱を示した、ちょうど治療開始後の感熱ゲルを示している。図４０に示すように、治療が進行すると、ゲル内のパッチは、熱伝導により寸法が大きくなり、接触しそうになる。図４１は、パッチ内の実質的な重複を示す、３０秒の治療の完了におけるゲルを示している。
（ｂ．電極アセンブリ構造）
再び図１Ｃを参照すると、各電極パッド・アセンブリは、遠位電極パッド１５０ａ〜１５０ｄで、中間尾部１６０ａ〜１６０ｄで、近接電極パッド１７０ａ〜１７０ｄ、および近接尾部１８０ｂ、１８０ｄ（電極パッド・アセンブリ１４０ｂおよび１４０ｃでは図示せず）である、４つの主な要素を含む。電極アセンブリ１４０ａ〜１４０ｄの構造的詳細は、図２Ａ〜図２Ｃを参照して図示および記載されている。

【0040】

図２Ａは、電極アセンブリ１４０として図１Ｃで特定された、電極アセンブリ２００の上面図を示す。電極アセンブリ２００は、複数の層を有する可撓性回路として構成されている。このような層は、連続的または非連続的である、すなわち、別個の部分でできている。図２Ｂおよび図２Ｃに示されるように、絶縁ベース層２０２は、電極アセンブリ２００に対する基盤を提供する。ベース層２０２は、ポリイミドなどの可撓性ポリマーから構成することができる。いくつかの実施形態では、ベース層２０２は、約０．０１２７ｍｍ（０．５ミル）厚さである。複数の別個のトレースで作られた導電層２０４は、ベース層２０２の上にある。導電層２０４は、例えば、電着銅の層であり得る。いくつかの実施形態では、導電層２０４は、約０．０１８ｍｍ厚さである。絶縁層２０６は、導電層２０４の上に別個にまたは連続してあり、それによって、導電層２０４は、ベース層２０２と絶縁層２０６との間で流体密封されている。ベース層２０２と同様に、絶縁層２０６は、ポリイミドなどの可撓性ポリマーで構成することができる。いくつかの実施形態では、絶縁層２０６は、約０．０１２７ｍｍ（０．５ミル）厚さである。他の実施形態では、絶縁層２０６は、ＰＴＦＥまたはシリコーンなどの完全または部分ポリマー・コーティングである。

【0041】

図２Ａに示す電極アセンブリ２００は、遠位電極パッド２０８を備えている。この領域では、ベース層２０２は、矩形形状を形成する。図示するように、電極アセンブリ２００は、追加の可撓性を提供するために、複数の開口部を備えることができ、アセンブリのパッドおよび他の部分は、丸みを帯びたまたは湾曲した隅部、遷移、および他の部分を備えることができる。いくつかの例では、開口部、および丸みを帯びた／湾曲した機構は、多数の部位が処置中に治療される場合に必要なように、拡張可能デバイスが繰り返し拡張または崩壊される（また、保護シースからの展開、およびその中への引き出しを必要とする可能性がある）場合、いくつかの例では、起こる可能性があるように、その拡張可能デバイスからの層間剥離に対するアセンブリの耐性を高くすることができる。

【0042】

遠位電極パッド２０８は、ベース層２０２の上部にある複数の別個のトレースを備えている。これらのトレースは、接地トレース２１０、活性電極トレース２１２、およびセンサ・トレース２１４を備えている。接地トレース２１０は、センサ接地パッド２１８から横方向にずれた細長い電極支持体２１６を備えている。センサ接地パッド２１８は、接地トレース２１０の細長い支持体２１６に電気結合され、遠位電極パッド２０８上で中心に配置される。ブリッジ２２０は、センサ接地パッド２１８の最遠位部を接地トレース２１０の細長い電極支持体２１６の遠位部に接続させる。ブリッジ２２０は、センサ接地パッド２１８まで前進すると、幅が減少してテーパ状になる。いくつかの実施形態では、ブリッジ２２０は、所望の量の可撓性を可能にするように、比較的均一で薄い幅を有する。細長い電極支持体２１６は、その近接端で幅が減少してテーパ状になっているが、これは必要ではない。いくつかの実施形態では、細長い電極支持体２１６は、所望の量の可撓性を可能にするように、その近接部ではるかに薄いトレースに急激に遷移する可能性がある。普通、ネッキングが示されるトレースの湾曲は、バルーン再捕捉力、およびより鋭い輪郭を呈することがあるあらゆるスナッギングに対する潜在性を小さくするように最適化される。トレースの形状および位置はまた、展開および使用中の歪みを防ぐように、全体として電極アセンブリ２００に寸法安定性を提供するように最適化される。

【0043】

いくつかの例では、遠位電極パッド２０８、近接電極パッド２３６、または両方は、再捕捉力を小さくする、電極アセンブリ２００と、医療用デバイスがそこを通して引き出されている場合に電極アセンブリ２００がこれを通して前進する管腔の間のスナッギングを小さくする、使用後により容易に畳むおよび／または再び畳むためのバルーンの能力を大きくする、および／またはカテーテル（例えば、ガイド・カテーテル）、イントロデューサ、またはシースの管腔を含む管腔を通して引き出す間に取り付けられるバルーンまたは他の医療用デバイスからの電極アセンブリ２００の層間剥離を小さくするように構成することができる。例示的には、複合構造を形成するためにバルーン・カテーテルのバルーン部に接着された電子アセンブリ２００が、その意図した目的で使用された後に、複合構造は、軸方向に沿って様々な形状（例えば、パンケーキ形状、Ｓ字形など）に折り畳まれ、カテーテルの管腔を通して引き出すことができる。複合構造の引き出し中、電子アセンブリ２００は、例えば、パッド２０８／２３６の縁部に沿って遷移点で管腔と相互作用し得、このような相互作用により、管腔を通して複合構造を引き出すのに必要な力の急激な変化を生じさせることができる。管腔および電子アセンブリ２００の物理的相互作用によって作り出された力は、パッド２０８／２３６の縁部に沿った湾曲の曲率に少なくとも部分的に左右され得る（湾曲の曲率＝１／Ｒ、式中、Ｒは湾曲に沿った点でのその接触円の半径である）。

【0044】

複合構造が、例えば管腔を通して引き出された場合、複合構造と管腔との間の力、および／または力の急激な変化を軽減させることが望ましい。いくつかの例では、電子アセンブリ２００上のパッド２０８／２３６の形状は、管腔と複合構造との間の接触点で力を小さくするように構成されている。例えば、簡単な設計では、図５１に示すように、医療用デバイス（例えば、バルーン・カテーテル）上のパッド２０８／２３６の「引込縁部」５１０２と「突出縁部」５１０４との間の遷移の形状は、半径湾曲遷移５１０８、または曲率が連続して変化する湾曲遷移５１１０を有することがある。別の方法では、または加えて、トレースの引込縁部５１０２と突出縁部５１０４との間の遷移の形状は、所望の場合、半径湾曲遷移５１０８および曲率が連続して変化する湾曲遷移５１１０を定義する関数とは異なる数学関数によって定義された湾曲を有するあらゆる他の形状をとることができる。

【0045】

実験を通して、電子アセンブリ２００上のパッド２０８／２３６の引込縁部５１０２と突出縁部５１０４との間の曲率が連続して変化する湾曲遷移５１１０は、半径湾曲遷移５１０８より電子アセンブリ２００が管腔に接触するときに、より滑らかな力プロファイルを作り出すことができる。図５１に示すように、半径湾曲遷移５１０８に対する法線５１０６（例えば、法線５１０６がその配置で曲線の曲率のプロットを示す場合）は、点Ａで引込縁部５１０２と突出縁部５１０４との間に急激なまたは鋭い遷移を示す。半径湾曲遷移５１０８の引込縁部５１０２と突出縁部５１０４との間の曲率の急激なまたは鋭い遷移は、複合構造のパッド２０８／２３６が管腔と物理的に相互作用する場合に、管腔を通して複合構造を引き出すのに必要な力の急激な変化につながる。これに対して、図５１に示すように、曲率が連続して変化する湾曲遷移５１１０に対する法線５１０６は、点Ａ’で引込縁部５１０２と突出縁部５１０４との間の曲率の段階的なまたは滑らかな遷移を示す。半径遷移５１０８の結果と異なって、曲率が連続して変化する湾曲遷移５１１０の引込縁部５１０２と突出縁部５１０４との間の曲率の段階的なまたは滑らかな遷移は、複合構造のパッド２０８／２３６が管腔と物理的に相互作用する場合に、管腔を通して複合構造を引き出すのに必要な力の滑らかな変化につながる。

【0046】

数学的意味では、半径湾曲遷移５１０８の曲率は、遷移曲線に沿って一定の値であるが、複合構造と管腔との間の接触での力の急激なまたは鋭い変化につながる、半径湾曲遷移５１０８の点Ａ（例えば、湾曲が方向を変えるところ）で数学的に非連続である第２次導関数を有する。一方では、数学的意味では、連続湾曲遷移５１１０の連続的に変化する曲率は、複合構造と管腔との間の滑らかな接触を可能にする、曲率が連続的に変化する湾曲遷移５１１０の点Ａ’（例えば、湾曲が方向を変えるところ）で数学的な連続関数である第２次導関数を有する。

【0047】

図５１に示した曲率が連続的に変化する湾曲遷移５１１０は、比較的簡単な数学的方程式によって示され得るが、曲率が連続的に変化する湾曲遷移５１１０のさらなる改善は、より複雑な曲線が数学的な連続関数によって定義された湾曲を有するものである限り、遷移に対してより複雑な曲線を選択することを含むことがある。このような遷移は、放物線関数、多項式関数などの関数であってもよい。さらに、曲率が連続して変化する湾曲遷移５１１０の連続関数と半径湾曲遷移５１０８の非連続関数との間の区別は、点Ａ’および点Ａに対してそれぞれ記載されているが、同じ区別を遷移５１１０、５１０８に沿った他の点で行うことができる。

【0048】

いくつかの実施形態では、連続湾曲遷移５１１０は連続関数であってもよい。すなわち、ｘがｆの定義域を通してＣに近づくときにｆ（ｘ）の極限が存在し、ｆ（ｃ）と等しい場合、連続関数「ｆ」は、その定義域のある点「Ｃ」で連続であり得る。これは、以下の通りに記載することができる。

【0049】

【数1】

詳細には、これは以下の３つの条件を意味する。（１）ｆは、ｃで定義しなければならない。（２）上式の左辺における極限が存在しなければならない。（３）この極限の値はｆ（ｃ）に等しくなければならない。関数ｆは、その定義域の全ての点において連続している場合に、連続であると言うことができる。これは、１つの例にすぎない。

【0050】

いくつかの実施形態では、湾曲は、方程式ｙ＝ｆ（ｘ）によって定義される平面曲線の単純な場合として考えることができる。座標ｘに関する導関数に対するプライムを使用して、湾曲は以下の通りである。

【0051】

【数2】

これは、１つの例にすぎない。

【0052】

いくつかの実施形態では、曲線は、放物線状であり、関数ｙ＝ｘ^２によって示されている。湾曲は、ｙ（ｔ）＝（ｔ，ｔ^２）＝（ｘ，ｙ）としてパラメータ化することができる。パラメータｔに関する導関数に対するプライムを使用して、以下の通りである。

【0053】

【数3】

不要な絶対値を置換および小さくすることによって、以下のことにつながる。

【0054】

【数4】

これは、１つの例にすぎない。

【0055】

（パッド２０８／２３６の引込縁部５１０２と突出縁部５１０４との間の他の点と共に）点Ａ’での滑らかな湾曲遷移の結果、連続湾曲遷移５１１０は、複合構造が管腔を通して引き出されたときに、徐々に増加し、次いで徐々に減少する管腔を通して複合構造を引き出すのに必要な力に正味の影響があり得る。所要の力のこのような滑らかな遷移により、バルーン再捕捉力全体を小さくする、そのより鋭い輪郭（例えば、半径湾曲）が呈し得るあらゆるスナッギングの潜在的可能性を低くする、バルーンの再折畳を促進する、および／または他の利点を提供することがある。

【0056】

実験では、バルーン・カテーテル上の電極アセンブリのパッド２０８／２３６に対する、曲率が連続して変化する湾曲遷移５１１０の利用は、電極アセンブリ２００（例えば、固い構造）がバルーン（例えば、あまり固くない構造）上で完全に平らになるように折り畳まれた場合に有益であることが示されている。しかし、曲率が連続して変化する湾曲遷移５１１０の利点は、複合構造がパンケーキの形状以外の１つまたは複数の形状（例えば、Ｓ字形、Ｕ字形など）に折り畳まれた場合に効力があることが示されている。

【0057】

図５２は、遠位電極パッド２０８と近接電極パッド２３６を備えた電極アセンブリ２００の一部を示している。遠位電極パッド２０８、近接電極パッド２３６、または両方は、曲率が連続して変化する湾曲を利用する１つまたは複数の遷移を含む。例えば、図５３に示すように、近接電極パッド２３６は、引込縁部５１０２ａ、突出縁部５１０４ａ、および引込縁部５１０２ａと突出縁部４１０４ａとの間の遷移５１１０ａを備える。遷移５１１０ａは、曲率が連続して変化する湾曲遷移であってもよい。したがって、遷移５１１０ａは、再捕捉力を小さくする、スナッギングを小さくする、使用後により容易に折り畳むおよび／または再び折り畳むためのバルーンの能力を高くする、および／または層間剥離を少なくするのを助ける。

【0058】

これらのいくつか、および他の実施形態では、遠位電極パッド２０８は、引込縁部５１０２ｂ、突出縁部５１０４ｂ、および引込縁部５１０２ｂと突出縁部５１０４ｂとの間の遷移５１１０ｂを備える。この例では、遷移５１１０ｂは、遠位電極パッド２０８の反対側にある。遷移５１１０ｂは、曲率が連続して変化する湾曲遷移であってもよい。したがって、遷移５１１０ｂは、再捕捉力を小さくする、スナッギングを小さくする、使用後により容易に折り畳むおよび／または再び折り畳むためのバルーンの能力を高くする、および／または層間剥離を少なくするのを助ける。

【0059】

いくつかの実施形態では、遷移５１１０ａは、遷移５１１０ｂと同じ関数であってもよい。すなわち、遷移５１１０ａに沿った連続して変化する曲線は、遷移５１１０ｂに沿ったものと同じであってもよい。他の実施形態では、遷移５１１０ａ／５１１０ｂは異なっていてもよい。例えば、遷移５１１０ａに沿って連続して変化する曲線は、遷移５１１０ｂと異なっていてもよい。

【0060】

同様の遷移を、遠位電極パッド２０８に利用することができる。
電極アセンブリ２００に考えられる寸法および／または形状のいくつかが、図５４〜図５６に示されている。寸法および／または形状は単に例示的ものであり、変化することがある。

【0061】

近接尾部２３８は、近接電極パッド２３６から近接方向に延ばすことができる。少なくともいくつかの実施形態では、近接電極パッド２３６は、近接尾部２３８と芯合わせされる。すなわち、近接尾部２３８は、近接電極パッド２３６の中間と結合するように位置決めされている。したがって、近接電極パッド２３６は、基本的に対称に近接尾部２３８に対して、あるいはそこから横方向に延ばすことができる（例えば、両側で近接尾部２３８から同じ距離、横方向に延びる）。また、近接電極パッド２３６が横方向に延びる場合に、近接電極パッド２３６および近接尾部２３８によって形成された角度は、近接電極パッド２３６の両側で実質的に同じであることが分かる。この配置は、いくつかの理由で望ましい。例えば、近接電極パッド２３６を近接尾部２３８と芯合わせすることによって、電極アセンブリ２００がそこから収縮された場合に、近接電極パッド２３６がカテーテルまたはスリーブの端部を捕えるまたは捕捉する可能性が低くなる。

【0062】

また、他の実施形態では、中間尾部２２８も遠位電極パッド２０８上で芯合わせすることができることを理解されたい。例えば、中間尾部２２８はパッド２０８／２３６の間に延ばすことができ、近接電極パッド２３６、遠位電極パッド２０８、または両方のパッド２０８／２３６上で芯合わせされ得る。すなわち、中間尾部２２８は、近接電極パッド２３６の中間、遠位電極パッド２０８の中間、または両方のパッド２０８／２３６の中間に結合するように位置決めされる。したがって、近接電極パッド２３６、遠位電極パッド２０８、または両方は、基本的に対称に中間尾部２２８に対して、あるいはそこから横方向に延ばすことができる（例えば、両側で中間尾部２２８から同じ距離、横方向に延びる）。いくつかの場合では、近接電極パッド２３６が横方向に延びる場合、近接電極パッド２３６および中間尾部２２８によって形成された角度は、近接電極パッド２３６の両側で実質的に同じである。同様に、いくつかの場合では、遠位電極パッド２０８が横方向に延びる場合、遠位電極パッド２０８と中間尾部２２８によって形成される角度は、遠位電極パッド２０８の両側で実質的に同じである。この配置は、いくつかの理由で望ましい。例えば、近接電極パッド２３６および／または遠位電極パッド２０８を中間尾部２２８と芯合わせすることによって、電極アセンブリ２００がそこに進んだ場合および／または後退した場合に、近接電極パッド２３６がカテーテルまたはスリーブの端部を捕えるまたは捕捉する可能性が低くなり得る
図２Ａの接地トレース２１０および活性電極トレース２１２は、同様の構成を共有する。活性電極トレース２１２はまた、細長い電極支持体２１６を備えている。

【0063】

図２Ｂは、遠位電極パッド２０８の部分断面Ａ−Ａを示している。電極２２２は図では、（導電層２０４）の接地トレース２１０の細長い電極支持体２１６に電極２２２を結合させることを可能にするために、複数の通路（例えば、孔）を有する絶縁層２０６の一部にわたって層状になっている。

【0064】

図２Ａに示すように、接地電極トレース２１０および活性電極トレース２１２は、複数の電極を備えることができる。３本の電極２２２が、各電極トレースに設けられるが、より多くのまたは少ない電極を使用することもできる。加えて、各電極２２２は、他のデバイスおよび／または組織に捕まる傾向を少なくするために半径隅部を有する。電極２２２、およびこれらに関連するトレースの上記記載は、双極電極アセンブリの文脈で説明されているが、当業者は、同じ電極アセンブリが単極モードでも働くことができることが分かるであろう。例えば、１つの非限定的例では、活性電極トレース２１２および２４２に関連する電極を単極電極として使用することができ、接地トレース２１０はこれらの電極に通電中に切断される。

【0065】

電極２２２間の長手方向間隙を含む、複数の電極毎にほぼ４ｍｍの長手方向長さを有する腎性高血圧表示の例示的な実施形態は、狭窄反応を避けながら、最適な損傷寸法および深さに関して効果的な組織リモデリング結果を提供することが実験的に判断されている。図示した構成は、熱浸透の深さを平衡化させることによって、および最終デバイスに関する可撓性およびプロファイルを最適化するために電極対の数を最小限に抑えようとしながら、治療区域に並んだ組織への熱損傷を避けることによって達成された。しかし、図示した構成は必ずしも必要な要件ではない。というのは、電極寸法および配置幾何形状は、所望の治療効果によって変化する可能性があるからである。

【0066】

３３頭のヨークシャ豚に、Ｖｅｓｓｉｘ Ｖａｓｃｕｌａｒ社の脱腎神経無線周波数（ＲＦ）バルーン・カテーテルによって脱腎神経（ＲＤＮ）が行われた。Ｖｅｓｓｉｘ Ｖａｓｃｕｌａｒ社の電極設計による推定脱腎神経は、Ｖｅｓｓｉｘ社の１６ｍｍ周面電極とオフセット設計を有する２ｍｍおよび４ｍｍ電極の間の処置後７日目および２８日目での安全性を比較するために、設定のスペクトル（電極長さ、温度、および持続時間の関数）により達成された。腎動脈の組織切片を検査して、７日目および２８日目に、これに限らないが、負傷、炎症、線維症、および石化を含む組織反応を評価した。

【0067】

Ｖｅｓｓｉｘ Ｖａｓｃｕｌａｒ社のＲＤＮ ＲＦバルーン・カテーテルでの腎動脈の治療により、急性「損傷」段階から慢性の「反応／修復」段階までの動脈／外膜反応の進行を示す、動脈壁および隣接する外膜の変化のスペクトルにつながった。腎動脈内の治療した領域は、隣接する外膜組織（「治療区域」と解釈される）内での動脈壁およびその延長部のこれらの変化の存在により明らかであった。

【0068】

７日目には、長さに拘わらず全ての電極、治療温度または持続時間は、一次損傷反応に関連付けられた。しかし、２ｍｍおよび４ｍｍ電極も、７日目ではいずれの１６ｍｍＲＦ治療でも観察されなかった、治療持続時間に関わらない、早期反応／修復反応に関連付けられた。１６ｍｍ電極で影響を受けた動脈周面の範囲全体が、治療の持続時間に拘わらず、影響が典型的には最小から中度／適度（それぞれ、影響を受けた周面の〜＜２５％から〜２５〜７５％）である、より短い電極（２ｍｍおよび４ｍｍ）に対して、温度に拘わらず増加した（中度／適度から顕著である、それぞれ、カバーされる周面の〜＞７５％から１００％）。

【0069】

２８日目には、４ｍｍ未満の電極を除いて、全ての治療グループにおいて、時点に拘わらず、頻繁な最小の新生内膜形成が観察された。治療グループに拘わらず、２８日目にだけ、中度／適度の新生内膜形成がまれに観察されたが、１６ｍｍ電極は、２および４ｍｍ未満の電極に対して中度／適度の新生内膜の発生率の中度および同等の増加に関連付けられた。

【0070】

内皮細胞の露出（すなわち、損失）は、あらゆる介入デバイスの通過に対する普通の後遺症であり、またＶｅｓｓｉｘ Ｖａｓｃｕｌａｒ社のＲＤＮ ＲＦバルーン・カテーテルでの治療に対する予測される後遺症である。血栓形成を防ぐ際の内皮の重要性により、露出した領域における修復を監視した。このように、管腔表面の再内皮化の大きさ／程度は、影響を受けた動脈のほぼ周面に対して解釈された。

【0071】

７日目には、２および４ｍｍ電極は、ない場合より完全な内皮化を有する動脈部を、それがないものよりも多く有し、完全な内皮化が、２および４ｍｍ電極の全ての動脈部に存在した。１６ｍｍ電極で治療した動脈部は、１回分に拘わらず、７日目では完全な内皮化が観察されなかった。

【0072】

７日目では、治療に拘わらず、炎症は全体として典型的には最小であったが、１回分に拘わらず、１６ｍｍ電極は両方とも、２および４ｍｍ電極に対して炎症が全体的に増加していた。中度／適度な炎症性浸潤が、２および４ｍｍ電極ではほとんど観察されなかったが、１６ｍｍ電極では共通して頻繁であった。

【0073】

図２Ａの実施形態では、各電極２２２は、約１．１４ｍｍ×０．３８ｍｍであり、電極２２２の間には約０．３１ｍｍの間隙がある。接地トレース２１０および活性電極トレース２１２の電極２２２は、約１．８５ｍｍだけ横方向に間隔をおいて配置されている。図２Ｂに示す実施形態などのいくつかの実施形態では、電極２２２は、導電層２０４から約０．０３８ｍｍ厚さで、絶縁層２０６の上に０．０２５ｍｍ突出する金パッドである。他のこのような適切な材料の使用を制限することなく、金は優れた電極材料である。というのは、極めて生体適合性があり、放射線不透過性があり、導電性および伝熱性があるからである。他の実施形態では、導電層２０４の電極厚さは、約０．０３０ｍｍから約０．０５１ｍｍまでの範囲にわたり得る。このような厚さでは、例えば、銅導電層２０４と比較して、電極２２２の相対剛性は高くすることができる。これにより、単一の電極とは対照的に、複数の電極を使用することにより、可撓性が高くなり得る。他の実施形態では、電極は、電極２２２に対して、０．５ｍｍ×０．２ｍｍ、または２．２ｍｍ×０．６ｍｍであってもよい。

【0074】

優れた組織接触を行うように十分な高さを維持しながら、優れた可撓性を達成するように絶縁層２０６の上の金の厚さを平衡化することは重要な設計最適化検討事項であるが、これは、バルーンの展開または崩壊中に捕えることがある表面高さを避ける目的で相殺される。これらの問題は、バルーン圧力などの、特定の処置の他の要素により変化する。多くの実施形態では、絶縁層２０６の上に約０．０２５ｍｍ突出する電極が、１０１３２５０Ｐａ（１０ａｔｍ）より低く、下限では２０２６５０Ｐａ（２ａｔｍ）のバルーン拡張圧力で優れた組織接触を行うことが判断された。これらの圧力は、血管形成術用バルーンの典型的な拡張圧力より十分低い。

【0075】

センサ・トレース２１４は、遠位電極パッド２０８の上の中心に配置され、センサ接地パッド２１８に面するセンサ電力パッド２２４を備えている。これらのパッドは、図２Ｃに示した部分断面図に示されるように、熱電対（例えば、タイプＴ構成：銅／コンスタンタン）またはサーミスタなどの、感熱デバイス２２６の電力極および接地極に接続することができる。

【0076】

感熱デバイス２２６は、センサ電力パッド２２４に近接して接続され、センサ接地パッド２１８に遠位して接続される。全体の厚さを小さくするのを助けるために、感熱デバイス２２６は、ベース層２０２内の開口部の中に位置決めされている。いくつかの実施形態では、感熱デバイス２２６は、異常に薄い、産業標準の約３分の２である、０．１ｍｍの厚さを有するサーミスタである。図示するように、感熱デバイス２２６は、遠位電極パッド２０８の非組織接触側にある。したがって、感熱デバイス２２６は、カテーテル１２０などの最終デバイス内に組み込まれる場合に、電極構造とバルーンとの間で捕捉される。サーミスタなどの表面取付電気構成要素は、典型的には、組織に引っ掛かり、おそらく、バルーン展開および／または収縮の際に問題を起こす可能性がある、鋭い縁部および隅部を有するので、これは有利である。はんだは典型的には非生体適合性であるので、このような配置はまた、はんだ付け接続が血液と接触しないようにする。さらに、感熱デバイスの配置により、組織および電極２２２を代表する温度を測定することができる。従来技術の設計は典型的には、２つの解決法のうちの１つ、組織に接触すること、または電極に接触することのいずれかをとる。ここでは、これらの従来技術の解決法はいずれも利用されない。

【0077】

矩形遠位電極パッド２０８から、組み合わせられたベース層２０２、導電層２０４、および絶縁層２０６により、中間尾部２２８に対する横幅が小さくなる。ここでは、導電層２０４は、それぞれ、遠位電極パッド２０８の接地トレース２１０、活性電極トレース２１２、およびセンサ・トレース２１４の同一に広がるトレースである中間接地ライン２３０、中間活性電極ライン２３２、および中間センサ・ライン２３４を備えるように形成されている。

【0078】

中間尾部２２８から、組み合わせられたベース層２０２、導電層２０４、および絶縁層２０６は、近接電極パッド２３６を形成するように横幅が大きくなる。近接電極パッド２３６は、遠位電極パッド２０８と同様に構成されており、電極幾何形状および感熱デバイスは同じであるが、様々な相違点が存在することもある。しかし、図示するように、近接電極パッド２３６は、中間接地ライン２３０に沿って延びる中心軸Ｇ−Ｇに対して、遠位電極パッド２０８から横方向にずれている。中間活性電極ライン２３２および中間センサ・ライン２３４は、中心軸Ｇ−Ｇに対して、平行なそれぞれの軸上で近接電極パッド２３６と横方向に同一に広がる。

【0079】

近接電極パッド２３６から、組み合わせられたベース層２０２、導電層２０４、および絶縁層２０６は、近接尾部２３８を形成するために、横幅が小さくなる。近接尾部２３８は、近接接地ライン２４０、近接活性電極ライン２４２、および近接センサ・ライン２４４と、中間活性電極ライン２３２および中間センサ・ライン２３４を備えている。近接尾部２３８は、１つまたは複数のサブ配線ハーネスおよび／またはコネクタへの、最終的に、制御ユニット１１０への結合を可能にするコネクタ（図示せず）を備えている。これらのラインはそれぞれ、中心軸Ｇ−Ｇに対して平行なそれぞれの軸に沿って延びている。

【0080】

図示するように、電極アセンブリ２００は、軸Ｇ−Ｇ周りで、遠位電極パッド２０８および近接電極パッド２３６の非対称配置を有する。さらに、両方の電極パッドの接地電極は実質的には、中間および近接接地ライン２３０／２４０と共に、軸Ｇ−Ｇに沿って並べられている。このような配置が多くの利点を示すことが分かった。例えば、同じ接地トレースを基本的に共有することによって、近接尾部の幅は、各電極パッドが独立した接地ラインを有する場合には約２倍の広さであるが、中間尾部２２８の約１．５倍で済む。したがって、近接尾部２３８は、中間尾部２２８の２つより狭い。

【0081】

さらに、接地トレースを共有するように電極パッドを配置することにより、どの電極が互いに相互作用するかを制御することが可能になる。これは、単一の電極アセンブリを検討した場合には直ぐには明らかにならないが、２つ以上の電極アセンブリ２００が、例えば図１Ｃに示すように、バルーンの上で組み立てられる場合に明らかになる。様々な電極パッドを、ソリッド・ステート・リレーを使用して、および約１００マイクロ秒から約２００ミリ秒、または約１０ミリ秒から約５０ミリ秒の範囲の焼成時間で多重化を行うことによって、焼成および制御することができる。実用的な目的で、電極パッドは、同時に焼成されるように見えるが、異なる電極アセンブリ２００の隣接する電極パッド間の迷走電流は、マイクロ・バーストの際の電極の急速焼成によって防止される。これは、異なる電極パッド・アセンブリ２００の隣接する電極パッドが互いに段階の外で焼成されるように行うことができる。したがって、電極アセンブリの電極パッド配置により、短い治療時間、合計電極焼成時間の１０分以下が可能になり、いくつかの概算治療時間は１０秒の短さであり、例示的な実施形態では、約３０秒である。短い治療時間の利点としては、神経組織に対してエネルギー治療が行われた場合に生じる術後の痛さが最小限であること、血管閉塞時間を短くすること、閉塞の副作用を減らすこと、および管腔組織への比較的小さな熱入力による血液かん流によって側枝組織を急速に冷却することが挙げられる。

【0082】

いくつかの実施形態では、共通の接地は、典型的には、サーミスタ信号を発生器制御に対して感知および使用することができるように、負電極ポールから来る５００ｋＨｚでの２００ＶＡＣ、およびＲＦ回路のフィルタリングを必要とする、（サーミスタの場合）感熱デバイス２２６からの１Ｖ信号を運ぶ。いくつかの実施形態では、共通の接地により、隣接する電極対のサーミスタを使用して、隣接する電極対を焼成することなく、温度を監視することができる。これにより、１つだけを焼成しながら、遠位電極パッド２０８および近接電極パッド２３６の両方に近接する温度を感知することが可能になる。

【0083】

再び図１Ｃを参照すると、各電極アセンブリ１４０ａ〜１４０ｄでの電極パッド配置により、バルーン１３０上の十分な配置も可能になる。図示するように、電極アセンブリ１４０ａ〜１４０ｄでは、バルーン表面積の最大使用を可能にするように、互いに「固定」される。これは、各中間尾部の長手方向長さを設定することにより、電極パッドを離して配置することによって一部達成される。例えば、中間尾部長さ電極アセンブリ１４０ａは、その遠位および近接電極パッド１５０ａ、１７０ａを分離させる長さに設定され、それによって、横方向に隣接する電極アセンブリ１４０ｂの横方向に隣接する近接電極パッド１７０ｂは、電極アセンブリ１４０ａの中間尾部１６０ａの隣に固定される。さらに、電極アセンブリ１４０ａの遠位電極パッド１５０ａは、電極アセンブリ１４０ｂの中間尾部１６０ｂと電極アセンブリ１４０ｄの中間尾部１６０ｄとの間に固定される。したがって、各中間尾部１６０ａ〜ｄでの長さにより、いずれか１つの電極アセンブリの各電極パッドを、非隣接治療区域内に配置させる必要がある。

【0084】

バルーン表面積最大化はまた、各電極アセンブリ１４０ａ〜１４０ｄの両方の電極パッドを横方向にずらすことによって部分的に可能になる。例えば、各遠位電極パッド１５０ａ〜１５０ｄの右横方向のずれ、および近接電極パッド１７０ａ〜１７０ｄの左横方向のずれにより、隣接する電極パッド・アセンブリを互いに固定することが可能になり、それによって、電極パッドのいくつかが横方向に互いに重なる。例えば、電極アセンブリ１４０ａの遠位電極パッド１５０ａは、電極アセンブリ１４０ｂの近接電極パッド１７０ｂと横方向に重なる。さらに、電極アセンブリ１４０ｂの遠位電極パッド１５０ｂは、電極アセンブリ１４０ｃの近接電極パッド１７０ｃと横方向に重なる。しかし、各中間尾部の長さにより、電極パッドの周方向重複（この図では、長手方向重複）が防止され、したがって、長手方向Ｌ−Ｌの治療区域の非隣接性が維持される。

【0085】

電極パッドの配置および幾何形状と、可撓性回路の尾部の配置および幾何形状はまた、比較的小型の非拡張状態にバルーンを折り畳む、あるいは崩壊させるのを容易にする。例えば、最大１０ｍｍの拡張直径の実施形態では、非拡張状態のデバイスは、約１ｍｍ直径であることがある。

【0086】

いくつかの実施形態では、同一の寸法および構成を有する標準的電極アセンブリを利用し、バルーンの外表面上の電極アセンブリの数および相対位置は、バルーン直径および／または長さの関数となり、電極アセンブリ幾何形状は、様々なバルーン寸法の中で変わらないままである。バルーン直径および／または長さに対する電極アセンブリの相対位置決めはその後、所与の寸法のバルーン上の隣接する電極アセンブリの隣接する電極パッドの周方向および／または軸方向重複の所望の程度または防止によって判断することができる。しかし、他の実施形態では、バルーン上の電極アセンブリ全ては、同一である必要はない。

【0087】

図３Ａ〜図３Ｄは、図１Ａのシステム１００で使用可能な代替電極パッド構成を示している。図３Ａは、電極アセンブリ２００と同様に構成されているが、互いに直接隣接している２つの電極パッド３０２を有する電極アセンブリ３００を示している。

【0088】

図３Ｂは、電極アセンブリ２００と同様に構成されているが、互いに直接隣接している２つの電極パッド３０６を有する電極パッド・アセンブリ３０４を示している。さらに、電極パッド３０６は、図１Ｃの長手軸Ｌ−Ｌおよび図２Ａの長手軸Ｇ−Ｇに対して横に配置された電極を有する。

【0089】

図３Ｃは、電極アセンブリ３０４と同様に構成されているが、３つの交互に分離された電極パッド３１２を有する電極アセンブリ３１０を示している。図３Ｂの電極アセンブリ３０４と同様に、電極パッド３１２は、横方向に配置された電極を特徴とする。

【0090】

図３Ｄは、電極アセンブリ３１０と同様に構成されているが、より大きな電極表面積を備えた電極パッド３１２を有する電極アセンブリ３１４を示している。図３Ｂの電極アセンブリ３０４と同様に、電極パッド３１６は、横に配置された電極を特徴とする。

【0091】

図４Ａ〜図４Ｃは、図１Ａのシステム１００で使用可能な代替電極パッド構成を示している。図４Ａは、電極アセンブリ２００と同様に構成されているが、単一の遠位電極パッド４０２だけを有する電極アセンブリ４００を示している。

【0092】

図４Ｂは、電極アセンブリ４００と同様に構成されているが、接地表面積４１０より大きい活性電極４０８の表面積を備えた単一の遠位電極パッド４０７を有する電極アセンブリ４０４を示している。

【0093】

図４Ｃは、電極アセンブリ４０４と同様に構成されているが、より大きな可撓性を可能にするために高多孔性構成を有する単一の遠位電極パッド４１４を有する電極アセンブリ４１２を示している。

【0094】

図５Ａ〜図５Ｆは、図１Ａのシステム１００で使用可能な代替電極構成を示している。いくつかの実施形態では、図示した電極構成は、図４Ａ〜４Ｃの構成で使用可能である。図５Ａは、電極アセンブリ４００と同様に構成されているが、単一の近接電極パッド５０２を備えるように配置された電極アセンブリ５００を示している。電極アセンブリ５００はさらに、バルーンに取り付けるための細長い遠位部５０４を備えている。

【0095】

図５Ｂは、電極アセンブリ５００と同様に構成されているが、電極パッド５０８上により相対的な電極表面積を有する電極アセンブリ５０６を示している。
図５Ｃは、電極アセンブリ５００と同様に構成されているが、電極パッド５１２およびより多くの電極上により相対的な電極表面積を有する電極アセンブリ５１０を示している。

【0096】

図５Ｄは、電極アセンブリ５１０と同様に構成されているが、電極パッド５１２上に不均一電極構成を有する電極アセンブリ５１４を示している。
図５Ｅは、電極アセンブリ５００と同様に構成されているが、電極パッド５１６およびより少ない電極５１８上にあまり相対的ではない電極表面積を有する電極アセンブリ５１４を示している。電極パッド５１６はまた、電極と同じ側に取り付けられた２つの感熱デバイス５２０を組み込む。

【0097】

図５Ｆは、電極アセンブリ５１４と同様に構成されているが、横に配置された電極５２４および単一の感熱デバイス５２６を有する電極アセンブリ５２２を示している。
図２から図５Ｆの電極アセンブリは、双極または単極構成で使用することができる。図５Ｇから図５Ｉは、単極電極構成の追加の例を示している。図５Ｇでは、温度センサ５３２の両側に単極電極５３０の２つの平行アレイがある。図５Ｇでは、単極電極５３０の各アレイは、その独自の別個のトレースを有し、温度センサ５３２もその独自の別個のトレースを有する。しかし、他の実施形態では、特定のフレックス回路アセンブリ上の単極電極５３０の全ては単一の活性トレースを共有し、温度センサの２つのトレースの１つも共有することができるが、他の実施形態では、温度センサ用の電力および接地トレースは、１つまたは複数の単極トレースとは別であり得る。

【0098】

図５Ｈは、単極電極５３６の全てが単一のトレースに結合される単極電極パッドに対する別の配置を示している。図５Ｉは、単極電極および温度センサに対する別の代替配置を示している。単極電極パッドは、（図１Ｃなどに示すように）長手方向および周方向にずれた配置で拡張可能デバイスの周りに配置され得、図３Ａから図５Ｆに示すのと同様の幾何形状および配置を有し得る。
（治療方法および制御システム）
（ａ．デバイス位置決め）
図６は、開示の１つの非限定的実施形態による、治療方法６００を行うために使用されている、図１Ａのシステム１００を示している。ここで、制御ユニット１１０は図では、（複数の電極アセンブリを有する）拡張可能デバイスが、治療が必要な身体通路の部分Ｓ１に隣接して配置されるように、身体通路内に配置されたカテーテル・デバイスに動作可能に結合されている。部分Ｓ１でのカテーテル・デバイスの配置は、従来の方法により、例えば、透視下でガイドワイヤの上で行うことができる。

【0099】

Ｓ１内に配置されると、拡張可能デバイスは、例えば、バルーンの場合、２０２６５０〜１０１３２５０Ｐａ（２〜１０ａｔｍ）から流体を加圧することによって拡張させることができる。これにより、拡張可能デバイスの電極を、身体通路と接触させる。

【0100】

いくつかの実施形態では、制御ユニット１１０は、身体通路に対する電極の位置決めを確認するために、電極アセンブリでのインピーダンスを測定する。これらの実施形態の少なくともいくつかでは、電極の全てに対して位置決めが感知されたわけではないとしても、治療が進むことがある。例えば、いくつかの実施形態では、電極の５０％以上に対して位置決めが感知された場合に、治療が進み、周方向および／または軸方向の位置決めの完全な均一性より少ないことが可能である。例えば、いくつかの例では、近接電極の１つまたは複数が大動脈内にあり、血液に曝されているようにカテーテルを位置決めすることができ、このような電極に対して感知されたインピーダンスは、予め指定した範囲（例えば、５００〜１６００Ωなど）内にない場合があり、これらの電極に対して組織が位置決めされていないことを示している。いくつかの例では、システムは、均一電極／組織位置決めがより少ない場合でも、治療を進めるためのユーザ許可を可能にし得る。したがって、制御ユニット１１０は、黒い四角で示すように、対応する数の損傷Ｌを作り出すように電極を作動させることができる。電極の作動中に、制御ユニットは、電極パッドの感熱デバイスを使用して、組織および電極のいずれにも接触しない、感熱デバイスの独自の配置により電極および組織の両方の熱を監視する。このように、より多いまたは少ない電力を、治療中に必要に応じて各電極パッドに供給することができる。

【0101】

いくつかの実施形態では、制御ユニット１１０は、デバイスの全ての電極に対する位置決めを判断するための均一の標準を適用することができる。例えば、制御ユニットは、電極の全てに対して同じ予め指定した範囲の抵抗測定を利用することができる。しかし、全てではないが、いくつかの単極応用例を含む他の例では、異なる標準を、位置決めを判断するために異なる単極電極に適用することがある。例えば、いくつかの単極実施形態では、各単極電極は、（１つまたは複数の）共通／不関電極に対して組織を通して別個の電気回路を設定し、これらの回路の特性（例えば、抵抗）は、単極電極と共通電極との間の距離、その間の組織特性、ならびにデバイスおよび周辺組織の他の幾何形状および特性に基づいて、かなり変化することがある。このように、少なくともいくつかの実施形態では、例えば、単極電極と共通電極との間の距離によって変化する位置決めを判断するための基準を適用することが望ましいことがある（例えば、２本の電極の間の距離が大きければ大きいほど、優れた位置決めを判断するのに必要なインピーダンス測定が高くなる）。しかし、他の実施形態では、距離および他の幾何形状のこれらの差による相違は、最小または非実質的であり、均一な基準を適用することもできる。

【0102】

図２４Ａ〜図２４Ｆは、治療の過程中の制御ユニットによって表示される一連のスクリーン・ショットの１つの非限定的な例を示している。図２４Ａでは、システムはユーザにカテーテルを接続するように促す。図２４Ｂでは、システムは、カテーテルが接続されたこと、および接続したカテーテルに関する他の情報（例えば、寸法／直径）を確認する。図２４Ｃおよび図２４Ｄでは、システムは上に論じたように、電極位置決めを確認し、どの電極および何本の電極が位置決めされたかを示し、進行するための許可を求めることができる。図２４Ｃでは、３本の電極（例えば、第１の３本のまたは「近接」電極）が、位置決めされているように示されており、図２４Ｄでは、全ての電極が位置決めされているように示されている。図２４Ｅおよび図２４Ｆでは、システムは、治療の間および後の両方に、治療の特定のパラメータ（例えば、電力、温度、時間、および活性／活性化電極の数）を表示することができる。上記パラメータおよび／または他の情報などの治療に関する情報は、システムによって捕捉し、メモリに保存することができる。

【0103】

図６を再び参照すると、部分Ｓ１内の所定の治療が完了した後に、拡張可能デバイスは収縮され、未処理部分Ｓ２に移動されて、部分Ｓ１で行われた治療を繰り返し、同様に部分Ｓ３、および必要に応じて任意のより多くの部分にまで移動される。部分は図では、直接隣接しているが、ある距離だけ離れていることもある。

【0104】

いくつかの例では、図６に示した以外の代替方法が利用される。例えば、他の実施形態では、通路内の単一の位置のみで治療が行われ、通路内の多数の位置に拡張可能デバイスを移動させる必要はない。

【0105】

再び、過剰な神経活性の減少に関連する腎性高血圧の例を参照すると、システムを使用して、神経活性に影響を与えるように、直接エネルギーへの非穿刺、非アブレーション方法を行うことができる。したがって、示した身体通路は、部分Ｓ１〜Ｓ３において神経組織Ｎによって囲まれた腎動脈であってもよい。拡張可能デバイス上の電極は、影響を受ける神経Ｎの知られている方向にエネルギーを運搬するように電力を与えることができ、エネルギー浸透の深さは、エネルギー１回分、電極タイプ（例えば、単極対双極）および電極幾何形状の関数である。本願明細書にその開示全体を援用する、「身体組織への望ましい温度影響を誘導するためのシステム（Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｃｉｎｇ Ｄｅｓｉｒａｂｌｅ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ Ｂｏｄｙ Ｔｉｓｓｕｅ）」という名称の米国特許出願公開第２００８／０１８８９１２号は、必ずしも全てではないが、いくつかの実施形態で考慮され得る、電極幾何形状および組織治療区域の容量に対するいくつかの検討事項を記載している。いくつかの例では、経験的分析を使用して、神経組織Ｎのインピーダンス特性を判断することができ、それによって、カテーテル・デバイスを使用して、本願明細書に開示および記載するように、対象の方法で組織を最初に特徴付け、その後治療することができる。エネルギーの運搬および調整はさらに、蓄積された損傷モデリングも必要とする場合がある。

【0106】

図示するように、各損傷Ｌは、拡張可能デバイス１３０の対応する治療区域Ａ〜Ｄ内に作り出される。したがって、１つの特定の治療区域Ａ〜Ｄに作られたあらゆる損傷Ｌは、動作軸Ｏ−Ｏに沿ったあらゆる点において隣接する治療区域Ａ〜Ｄの損傷と周方向に重ならない。いくつかの実施形態では、拡張可能デバイス１３０の治療区域は、２つ以上の電極パッドを有し、したがって、このような場合、これらの電極パッドによって作り出された損傷Ｌは周方向に重なる。これらの場合では、より多くの損傷Ｌが、特定の生体構造に必要であることがある、または１対の電極パッドが、治療を行う前に診断ルーチンを行うために必要である。それにも関わらず、隣接する治療区域の電極の周方向重複は存在しない。
（ｂ．エネルギー運搬）
必要な特定のリモデリング効果によって、制御ユニットは、１から１８０秒の間、約０．２５から５ワット平均電力で、または約０．２５から９００ジュールで電極に通電する。より高いエネルギー治療を、９０秒間０．５ワット、または１８０秒間０．２５ワットなどの、より低い電力およびより長い持続時間で行うことができる。単極実施形態では、制御ユニットは、電極構成、および電極と共通接地との間の距離によって、最長５分間最大３０ワットで電極に通電することができる。エネルギーは、より少ない導電損失でより局所化された領域にわたって進むので、より短い距離はより短い期間にわたってより低いエネルギーを与える。脱腎神経化で使用される例示的な実施形態では、約５ワットの治療設定で約３０秒間エネルギーが運搬され、それによって、治療区域が治療中に約６８℃まで加熱される。上に記したように、電力要求は、電極タイプおよび構成によって大きく左右される。普通、より幅広い電極間隙では、より多くの電力が必要であり、この場合、平均電力は５ワットより高く、合計エネルギーは４５ジュールを超えることがある。同様に、より短いまたは小さい電極対を使用する場合は、平均電力を減らす必要があり、合計エネルギーは４ジュール未満になることがある。電力および持続時間は、いくつかの例では、厳しい損傷を引き起こすのに十分なのより小さく、特に、血管内の疾病組織をアブレーションするのに十分なのより小さいようにキャリブレーションされることがある。開示全体を本願明細書に援用する、スラガー（Ｓｌａｇｅｒ）らによって、Ｊ．ｏｆ Ａｍｅｒ．Ｃａｒｄｉｏｌ．（１９８５年６月）、第１３８２〜６ページの「放電加工によるアテローム動脈硬化性プラークの蒸発（Ｖａｐｏｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ Ｐｌａｑｕｅ ｂｙ Ｓｐａｒｋ Ｅｒｏｓｉｏｎ）」というタイトルの記事において、およびステファン・エム・フライ（Ｓｔｅｐｈａｎ Ｍ．Ｆｒｙ）による、「熱および崩壊血管形成術：外科医のガイド（Ｔｈｅｒｍａｌ ａｎｄ Ｄｉｓｒｕｐｔｉｖｅ Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ： ａ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｇｕｉｄｅ）」、ストラテジック・ビジネス・デベロップメント・インコーポレイテッド（Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｉｎｃ．）、１９９０年によって、血管内のアテローム動脈硬化性物質をアブレーションする機構が、十分記載されている。

【0107】

いくつかの実施形態では、患者の腎動脈の１つまたは両方に行われたエネルギー治療は、悪影響を与えることなく、身体の他の通路内で可能性があるよりも高いレベルで行われる可能性がある。例えば、身体の周辺および冠動脈は、特定の熱反応限界より上の加熱に曝されると、有害な長期閉塞反応の影響を受けやすい。しかし、腎動脈は、悪影響を与えることなく、このような熱反応限界より上の加熱に曝すことができることが発見された。

【0108】

いくつかの実施形態では、ＣＨＦの収縮および拡張形態の両方を緩和させるために、腎臓内の交感神経活性に影響を与えるように、患者の腎動脈の１つまたは両方にエネルギー治療が行われることがある。腎動脈に近接した組織に治療熱エネルギーを加えることは、交感神経活性を小さくするのに効果的であり、ＣＨＦの生体内作用および得られる影響を緩和する。いくつかの実施形態では、迅速な処置（例えば、１０分以下の腎臓毎の治療時間）において熱エネルギーの制御した１回分を軽度に加えることが使用され、処置の有効性を最大限にしながら、患者によって感じる痛みを最小限に抑える処置を提供し、臨床スタッフに単純な処置を提供する。本開示のバルーン取付電極およびエネルギー運搬方法は、収縮および拡張ＣＨＦと合わせて、またはこれとは別に、慢性高血圧症に関連する交感神経活性を少なくするために、エネルギーを与えることに特によく適している。

【0109】

いくつかの実施形態では、本願明細書に記載した電極パッドに通電して、治療した組織のリモデリングによる所望の治療結果を達成するために、対象組織を評価し、その後、選択的に治療することができる。例えば、組織署名を使用して、インピーダンス測定の使用で組織治療領域を識別することができる。身体通路内で周方向に間隔をおいて配置された電極を利用したインピーダンス測定を使用して、組織を分析することができる。対になった隣接する電極の間のインピーダンス測定は、電流経路が疾病組織を通過する場合と、例えば管腔壁の健康な組織を通過するときで異なる場合がある。したがって、疾病組織の両側の電極間のインピーダンス測定は、損傷または他のタイプの対象組織を示すことができ、他の対の隣接する電極間の測定は健康な組織を示すことができる。血管内超音波法、光コヒーレンス・トモグラフィなどの他の特性を使用して、インピーダンス測定と併せて、またはその代替方法としてのいずれかで、治療される領域を識別することができる。いくつかの例では、組織署名および／または署名プロファイルが人によって異なるので、隣接する組織を区別するのを助けるように治療される組織の基準測定を得ることが望ましい場合がある。加えて、組織署名および／または署名プロファイル曲線は、異なる組織間の関連傾斜、ずれなどの識別を容易にするように標準化され得る。インピーダンス測定は、１つまたは複数の周波数、理想的には２つの異なる周波数（低いおよび高い）で達成することができる。低周波数測定は、約１〜１０ｋＨｚ、または約４〜５ｋＨｚの範囲で行うことができ、高周波数測定は、約３００ｋＨｚ〜１ＭＨｚ、または約７５０ｋＨｚ〜１ＭＨｚの間の範囲で行うことができる。低周波数測定は主に、インピーダンスの抵抗成分を示し、組織温度と密接に相関しており、より高い周波数測定はインピーダンスの容量成分を示し、細胞構成の崩壊および変化と相関している。

【0110】

インピーダンスの抵抗および容量成分の間の位相角度シフトはまた、インピーダンスの容量および抵抗変化の結果、電流と電圧との間のピーク変化により起こる。位相角度シフトはまた、ＲＦ脱神経化中に、組織接触および損傷形成を評価する手段として監視することができる。

【0111】

いくつかの実施形態では、身体管腔のリモデリングは、穏やかなまたは標準的な拡張と組み合わせて、穏やかな加熱により行うことができる。例えば、電極が上に配置された血管形成術バルーン・カテーテル構造は、拡張の前、間、および／または後に、任意選択では標準的な未加熱血管形成術拡張圧力で、またはそれよりかなり低い拡張圧力と組み合わせて、血管壁に電位を加えることがある。１０１３２５０〜１６２１２００Ｐａ（１０〜１６気圧）のバルーン膨張圧力が例えば、特定の損傷の標準的血管形成術拡張に適している場合、本願明細書に記載した（バルーン上の可撓性回路電極、バルーン構造上に直接蒸着された電極などにより）適当な電位と組み合わせた変更拡張治療は、１０１３２５０〜１６２１２００Ｐａ（１０〜１６気圧）を利用することができ、または６０７９５０Ｐａ（６気圧）以下、可能であれば１０１３２５〜２０２６５０Ｐａ（１〜２気圧）の圧力で行われることがある。このような中度の拡張圧力は、身体管腔、循環器系、および周辺脈管構造の疾病の治療のために、本願明細書に記載された組織特徴、同調エネルギー、偏心治療、および他の治療態様の１つまたは複数の態様と組み合わせられていても（組み合わせられていなくても）よい。

【0112】

多くの実施形態では、身体管腔の拡張の前、間、および／または後に加えられた穏やかな加熱エネルギーにより、合併症を低く抑えながら、拡張効果が大きくなる。いくつかの実施形態では、バルーンを備えたこのような制御加熱は、反動の減少を示して、移植の欠点なしで、ステント状拡張の利点の少なくともいくつかが提供される。加熱の利点は、外膜層の加熱を有害な反応閾値より下に制限することによって強化することができる（および／または合併症を抑制することができる）。多くの場合、内膜および／または媒体のこのような加熱は、約１０秒未満、しばしば３（さらには、２）秒未満の加熱時間を使用して行うことができる。他の場合では、極めて低い電力をより長い持続時間だけ使用することができる。対象組織位相角度に回路の駆動電位を適合させることによって、対象組織へのエネルギーの効率的な結合は、望ましい加熱効率を高め、電力曲線の下の領域を効果的に最大限にする。位相角度の適合は、絶対的である必要はなく、特徴付けられた対象組織への完全位相適合は利点を有し、代替システムは典型的な対象組織を実質的に適合させるように適当な電位を予め設定することができる。実際の位相角度は、正確に適合させなくてもよいが、対象組織内の加熱局所化は、標準的電力形態を使用したものよりかなり良い。

【0113】

いくつかの実施形態では、上に論じたように、単極ＲＦエネルギー付与は、バルーン上の電極のいずれかと外皮またはデバイス自体の上に位置決めされた戻り電極との間で運搬することができる。単極ＲＦは、深い損傷が必要である領域で望ましいことがある。例えば、単極応用例では、各電極対は、対毎に１本の正極および１本の負極を有するよりはむしろ、正極極性で電力を与えられ得る。いくつかの実施形態では、単極および双極ＲＦエネルギー応用例の組合せは、様々な深さ／寸法の損傷を対の電極の極性を変えることによって選択的に達成することができる場合に行うことができる。
（ｃ．対象温度）
ＲＦエネルギーの付加は、対象および／または側枝組織の温度を制限するように制御して、例えば、対象組織も側枝組織も不可逆熱損傷を維持するように、対象組織の加熱を制限することができる。いくつかの実施形態では、表面温度範囲は約５０度から約９０℃までである。穏やかな加熱では、表面温度は約５０℃から約７０℃までの範囲であり、より活動的な加熱では、表面温度は約７０℃から約９０℃までの範囲である。バルク組織温度がほとんど５０℃から５５℃の下のままであるように、約５０℃から約７０℃までの範囲の表面温度未満に側枝組織の加熱を抑制するように加熱を制限することにより、そうでなければ、狭窄、熱損傷などにつながることがある免疫反応を抑制することができる。５０℃から７０℃の間の比較的穏やかな表面温度は、より大きい血管管腔、および改善された血流を提供するように、治療中、治療の直後、および／または治療に対する組織の治癒反応による治療後、１時間、１日、１週間、さらには１か月より長くタンパク質結合を変性および損傷させるのに十分である場合がある。

【0114】

いくつかの実施形態では、対象温度は、治療中に変化することがあり、例えば、治療時間の関数であってもよい。図７は、３０秒の持続時間であり、１２秒で名目身体温度から約６８℃の最大対象温度まで増加する治療に対する１つの可能な対象温度プロファイルを示している。図７に示す実施形態では、１２秒の増加段階中の対象温度プロファイルは、対象温度（Ｔ）が時間（ｔ）の関数である二次方程式によって定義される。方程式の係数は、名目身体温度から６８℃までの傾斜が、重力の影響により移動弧の最大高さに到達する発射物の軌道に類似した経路に従うように設定されている。すなわち、１２秒および６８℃に到達したときに、温度上昇において温度の傾斜（ｄ^２Ｔ／ｄｔ^２）および直線的に減少する傾斜（ｄＴ／ｄｔ）内の一定の減速があるように、傾斜は設定され得る。６８℃に近づくとその傾斜が次第に減少するこのようなプロファイルにより、残りの治療に対する設定対象温度を最小限に抑えること、および／または目標に達しないことが容易になる。いくつかの実施形態では、図７の対象温度プロファイルは、双極または単極治療に等しく適切であるが、少なくともいくつかの単極実施形態では、治療時間を長くすることができる。

【0115】

図８、図９、および図１０は、開示の様々な実施形態での使用の追加の対象温度プロファイルを示している。図８は、変化する上昇時間および設定対象温度を備えたプロファイルを示している（例えば、１つのプロファイルは約３秒の上昇時間および５５℃の設定温度を有し、１つのプロファイルは５秒の上昇時間および６０℃の設定温度を有し、１つのプロファイルは８秒の上昇および６５℃の設定温度を有し、１つのプロファイルは１２秒の上昇および７０℃の設定温度を有し、１つのプロファイルは１７秒の上昇および７５℃の設定温度を有する）。

【0116】

図９および図１０は、異なる上昇プロファイルを利用する温度プロファイルを示しており、そのうちのいくつかは、設定対象温度に比較的積極的に近づき（例えば、「急速上昇」プロファイル）、そのうちのその他は、設定対象温度にあまり積極的でなく近づく（例えば、「ゆっくり上昇」プロファイル）。図１０に示した「中間改善上昇」温度プロファイルは、少なくともいくつかの治療プロトコルに対する最適な結果を提供するが、本開示の全ての実施形態がこの温度プロファイルに限られるものではなく、異なる治療および異なる状況は有利には他のプロファイルを使用することがあることが経験的に判断されてきた。中間改善上昇は、最適化した治療時間全体を提供しながら、より積極的な加熱プロファイルが生じさせる有害な顕微鏡熱損傷を防ぎながら、対象温度まで対象組織を効率的に温める例示的実施形態である。図示した対象温度プロファイルそれぞれでは、二次方程式を利用するまたは近似させる温度傾斜を利用することができるが、組織を効率的に加熱し、治療時間を最適化し、対象組織に対する熱損傷を防ぐあらゆる関数または他のプロファイルを使用することもできる。しかし、さらに他の実施形態では、これらの目的の全てを達成する温度プロファイルを利用する必要はない。例えば、限定することなく、少なくともいくつかの実施形態では、治療時間の最適化は重要ではないことがある。

【0117】

Ｖｅｓｓｉｘシステムの脱神経化実施形態で使用される対象温度プロファイルを最適化および検証するために、卓上および動物実験の両方が行われた。以下は、例示的な実施形態として、中間改善上昇温度プロファイルの選択をサポートする卓上実験および分析を要約したものである。

【0118】

試験は、その上昇時間アルゴリズムが、最適レベルの効果および安全性を提供するかを判断するために行われた。いくつかの前の上昇時間アルゴリズムは、できるだけ迅速に設定温度まで簡単に上昇し、これは必ずしも、少なくともいくつかの状況では最良の動作過程ではないと考えられる。有効性が、３つの寸法パラメータで定量的に評価される。目的は、優れた有効性を提供しながら、視覚的検査に基づいて、治療区域での組織の炭化、変性、および脱水の最小量を作り出すアルゴリズムを判断することである。

【0119】

水槽が、身体温度をシミュレーションするために最大３７℃にされ、肝臓試料が、生体内での状態をシミュレーションするために水槽内に置かれた。デバイスの良い位置決めは、組織と接触する各双極電極の電極／組織インターフェースのインピーダンス値に留意することによって検証された。より高いインピーダンス（＞５００Ω）が、優れた位置決めのための基準点として使用された。

【0120】

図９および図１０の温度プロファイルが実行された後、肝臓試料は、表面の損傷の長さおよび幅、浸透深さ、および２ｍｍ深さでの損傷の長さおよび幅が、各治療部位で測定された。分析者は、報告バイアスを減らすために、どの治療がどの順序で行われたかを知らなかった。かなりの組織損傷のあらゆる観察がまた、記録された。

【0121】

図１１および図１２は、他の有効性測定に浸透深さを関連させるために作り出された有効性測定基準を表形式で示している。第１は、表面での損傷の面積の平方根で割った浸透深さである。この測定基準は、非寸法の形で、表面損傷の面積に対する表面上の損傷に対する深さを関連付ける。１００％の値は、浸透深さが、表面損傷の平均寸法と等しいことを意味している。次の測定基準は、表面の面積によって割った２ｍｍでの面積である。この測定基準により、どの程度熱が組織に浸透しているかが明らかになる。１００％の値は、２ｍｍ深さでの面積、および表面積が同じであることを意味している。最後の測定基準は、表面の面積で割った２ｍｍでの損傷の幅に浸透深さを掛けたものである。この数は、損傷の一般的形状に関する情報、およびエネルギーが電極から径方向に伝搬する、または組織を貫通する傾向にあるかに関する情報を提供する。１００％の値は、損傷寸法の断面積が損傷の表面の寸法に等しいことを意味している。

【0122】

実験データの全てを注意深く検討した後、中間改良上昇プロファイルが、特定の実施形態での使用のためには最も良い温度上昇アルゴリズムであるが、また、他の対象温度プロファイルも、本開示の開示した実施形態と併せて適当に使用することができることが分かった。
（ｄ．制御アルゴリズム）
図１３および図１４は、上に記載し、図１〜図６に示したような電気外科用デバイス、または、上に記載し、図７〜図１０に示したような、対象温度プロファイル、もしくは他のプロファイルに基づく他のデバイスのエネルギー付加を制御する方法の１つの実施形態を示している。制御方法は、上でさらに詳細に説明した、または他の方法での、図１の制御ユニット１１０、および／または制御ソフトウェアの処理機能を使用して実行することができる。少なくともいくつかの例では、制御方法は、システムの費用、寸法および複雑性を最小限に抑えることができる、単一の出力設定（例えば、電圧）で電極または他の運搬部位のいくつかに同時に通電するために、比較的単純なロバスト・エネルギー発生器を使用しながら、デバイスの様々な治療部位で温度または（１つまたは複数の）治療パラメータを細かく調整する。制御方法は、対象温度または（１つまたは複数の）治療パラメータからの逸脱を最小限に抑え、したがって、治療のあらゆる短い時間の間にエネルギー発生器に関する需要（例えば、電圧需要）の変化を最小限に抑える。

【0123】

いくつかの実施形態では、高い瞬時電力の付加、顕微鏡レベルでは、望ましくはないが熱ブロックにつながる、あるいはデバイス／組織インターフェースでの熱伝導熱移送の正味の減少を引き起こす可能性がある、関連する組織の焼き焦げまたは他の損傷を防ぐ、穏やかな制御加熱を行うように、上に記載したような対象温度プロファイルに基づいて、ＲＦまたは他のエネルギーの付加を調整することが望ましい。すなわち、対象温度近くで温度を再び確立するために、温度のより大きい振幅、および結果的に生じるエネルギーのより激しい瞬時付加を避けることによって、中間インターフェース位置での組織完全性が保持され得る。組織乾燥は、熱伝導の正味の損失につながり、その結果、電極／組織インターフェースの下の、対象組織へのエネルギーの穏やかな治療運搬の効果的輸送が少なくなることがある。

【0124】

当業者は、図１３および図１４の特定の制御方法が、上に既に記載した特定の電気外科用デバイスの内容で例示的目的で提示されているが、これらの制御方法および同様の方法は、他の電気外科用デバイスにも有益に適用することができることが、当業者には分かるであろう。

【0125】

普通、図１３および図１４の制御方法実施形態は、図７〜図１０の対象温度プロファイルの１つなど、規定の対象温度で様々な治療部位を維持しようとしている。本実施形態では、基本的に、ＲＦ発生器の出力電圧を調整し、どの電極が所与のタイムスライスで通電されるかを判断することによって（例えば、特定の電極をそのサイクルに対してオンおよびオフに切り換えることによって）それを行う。

【0126】

発生器の出力設定、および電極の切換は、測定温度と、前の所望の出力設定を考慮するフィードバック・ループによって判断される。特定の治療サイクル（例えば、治療の２５ミリ秒スライス）の間、各電極は、３つの状態、オフ、通電、または測定の１つに対して識別され得る。いくつかの実施形態では、電極は、デフォルトの電極状態がオフであって、特定の基準を満たす場合に、通電および／または測定状態（通電された電極も測定している可能性がある）にあるだけである。通電されたまたは測定している電極として識別された電極は、サイクルの一部に対して、またはサイクル全体に対して、電圧が付加されている、または温度信号を検出している場合がある。

【0127】

図１３および図１４の制御ループ実施形態は、温度の変化を最小限に抑え、したがって、治療サイクルから治療サイクルまでの電圧需要の変化を最小限に抑えながら、できるだけ対象温度近くに多くの候補電極を保持するように設計されている。図１５は、電極に対する４つの治療サイクルにわたる例示的な時間／温度プロットを示し、制御アルゴリズムの１つの実施形態がどのように対象温度を維持するかを示している。

【0128】

図１３および図１４の制御ループ実施形態を、次に詳細に説明する。
ステップ１３００で示すように、各電極は最初にオフに設定される。ステップ１３０２では、電極の１本が、その治療サイクルに対する一次電極として指定される。以下にさらに詳細に論じるように、治療中、指定された一次電極は、治療サイクルから治療サイクルまで（例えば、利用可能な電極全てを通るサイクル）で変化する。どの電極が一次電極として指定されるかの判断は、参照テーブルにアクセスする、またはあらゆる他の適切な機能を使用して、一次電極を識別し、治療サイクルから治療サイクルまでの一次電極の選択を変更することによって行うことができる。

【0129】

ステップ１３０２では、追加の電極がまた、その治療サイクル中の通電および／または測定のための候補電極として指定される。指定された追加の電極は、その治療サイクルの間に指定された一次電極に対して特定の関係にあることにより、または特定の関係を欠いていることにより候補となることがある。

【0130】

例えば、いくつかの双極電極実施形態では、一次電極およびこれらの追加の電極が両方とも治療サイクルで同時に通電され、関連する感熱デバイスによる温度測定への干渉、各電極で運搬されるエネルギー量の不正確性、または他の望ましくない結果を望ましくないが引き起こす可能性がある場合に、一次電極とこれらの他の電極の間の漏電の潜在的可能性があるように、電気外科用デバイス上の電極のいくつかが配置されている場合がある。例えば、図１Ｃに示す実施形態では、電極パッド１５０ｃが一次電極として指定される場合、電極パッド１５０ｃの負極に直ぐに隣接または近接している負極を有する電極パッド１５０ｄおよび１７０ｄは、その特定の治療サイクルに対して測定および／または通電の候補ではないと考えられ得る。というのは、指定した一次電極に漏洩誘導近接しているからである。加えて、本実施形態では、電極パッド１５０ｃの負極に直ぐに隣接または近接している正極を有する電極パッド１５０ｂは、候補ではないと考えられ得る。というのは、また、指定した一次電極に漏洩誘導近接しているからである。さらに、この特定の実施形態では、電極パッド１７０ｂはまた、非候補であると考えられる。というのは、漏洩誘導近接電極パッド１５０ｂと同じ可撓性構造上にあるからである。最後に、この特定の実施形態では、電極パッド１５０ａおよび１７０ａは、隣接している非候補なので、候補であると考えられる。

【0131】

別の非限定的例として、いくつかの単極電極実施形態では、候補電極は、一次電極に関連する電気回路の１つまたは複数の測定または推定性状と同様の測定または推定電気回路性状を有する単極電極である。すなわち、いくつかの単極システムでは、一次単極電極によって規定された電気回路（例えば、単極電極、共通電極、および患者の組織を通る通路によって規定される回路）と実質的に同様の電気回路を規定する単極電極に同時に通電するだけであることが望ましい。いくつかの例では、これにより、通電中の電流流れの均一性が容易になる。他の実施形態では、予め規定したテーブルまたは他のリストまたは関連により、どの電極が現在の一次電極に基づいて、候補電極であるかが判断される。

【0132】

少なくともいくつかの実施形態では、非候補に関連するスイッチが開かれて、非候補をシステムの回路の残りから隔離する。このような切換は、少なくともいくつかの実施形態では、また別の方法では、対の間の共通接地がスイッチ・オフによって影響されない限り、通電に利用可能な電極対の数を最大限にするために使用することができる。

【0133】

他の実施形態では、電気外科用デバイスは、漏洩の潜在的可能性を防ぐ、あるいは、このような漏洩を考慮するように構成することができ、したがって、デバイスの電極は全て、治療サイクル中に通電および／または測定の候補である可能性がある。

【0134】

いくつかの実施形態では、一次電極、候補、または非候補のいずれかとして電極を割り当てることは、各電極の状態を識別するアレイ内のシーケンス行列または参照テーブル、および一次電極の指定の順序によって判断することができる。１つの非限定的実施形態では、一次電極指定は、近接電極を通して周方向、その後、遠位電極を通して周方向に循環する（例えば、図１Ｃでは、順序は１７０ａ、１７０ｂ、１７０ｃ、１７０ｄ、１５０ａ、１５０ｂ、１５０ｃ、１５０ｄである）。しかし、順序の次の間の距離、順序の次の近さ、または分配の均一性を最適化するものを含む、あらゆるパターンまたは他の方法を使用することができる。

【0135】

いくつかの実施形態では、追加の条件により、特定の電極が特定の治療サイクルに対して、および／または治療の残りに対してオフに設定されることにつながることがある。例えば、以下に論じるように、治療の過程中に、４℃の温度オーバーシュートが許容される可能性がある（例えば、このようなオーバーシュートにより電極が通電されないことにつながる場合でさえも、必ずしもオフに設定されている必要はなく、測定に利用可能である）。しかし、少なくともいくつかの実施形態では、８つの連続治療サイクルが特定の電極に対して温度オーバーシュートを測定した場合、その電極は治療の残りに対してオフに設定される、治療を続けたままであり、以下に論じる制御ループ過程を変更しない。

【0136】

ステップ１３０４では、一次および他の候補電極それぞれに対する対象電圧が判断される。この特定の実施形態では、特定の電極に対する対象電圧は、その電極の治療部位に関連する温度誤差と、その電極に対して（必ずしも付加されていないが）計算された最後の対象電圧に基づいて判断される。温度誤差は、治療部位の現在の温度を測定する（例えば、その治療部位に近接した電極に関連する感熱デバイスを利用する）、および治療の際にその瞬間に対する測定温度および対象温度の差を判断することによって計算される。

【0137】

当業者は、この特定の実施形態は、制御変数として電圧を使用するように記載しているが、例えば、電力と電圧との間の知られている関係（すなわち、電力が電圧掛ける電流またはインピーダンスに等しい）に基づいて、制御変数としての電圧への代替として電力を使用することができることが分かるであろう。

【0138】

図１４は、電極に対する対象電圧を判断するサブルーチンの１つの実施形態を示している。１４０２では、ターゲット（Ｔ_ｅ）からの温度誤差は、（例えば、その電極に関連するサーミスタによって測定されるように）その時間（Ｔ_ｇ）の対象温度を実際の温度（Ｔ）から引くことによって算出される。１４０４では、１４０２で計算された温度誤差が４℃より大きいかどうか判断される（すなわち、対象温度が６８℃である場合、サーミスタによって測定されたような温度が７２℃より上かどうかを判断する）。温度誤差が４℃より大きい場合、１４０６で、サブルーチンはその電極に、その治療サイクルの間、ゼロの対象電圧を割り当てる。温度誤差が４℃以下である場合、サブルーチンは１４０８に進み、温度誤差が２℃より大きいかどうかを判断する。温度誤差が２℃より大きい場合、１４１０で、サブルーチンは、その電極に、その電極に対して最後に割り当てられた対象電圧の７５％（または、別の割合）の対象電圧を割り当てる。温度誤差が２℃以下である場合、１４１２では、サブルーチンは、以下の方程式に基づいてその電極に対する対象電圧を割り当てることができる。

【0139】

【数5】

式中、Ｖは対象電圧であり、Ｔ_ｅは対象からの温度誤差であり、Ｖ_Ｌは最後に割り当てた電極電圧であり、Ｋ_Ｌ、Ｋ_ＰおよびＫ_Ｉは定数であり、ｎは０からｔ秒までの範囲の時間値である。

【0140】

図１４の実施形態を含むいくつかの実施形態では、使用される方程式は以下の通りであり得る。

【0141】

【数6】

式中、Ｖは対象電圧であり、Ｔ_ｅは対象からの温度誤差であり、Ｖ_Ｌは最後に割り当てた電極電圧であり、Ｋ_Ｐは比例制御による定数であり、Ｋ_Ｉは積分制御による定数である。

【0142】

いくつかの実施形態では、前の治療サイクルからの電圧平均または複数電圧を利用するよりむしろ、対象電圧を判断するために最後に割り当てた電極電圧のみを使用することが有利である。というのは、いくつかの場合では、前の電圧の使用は、対象温度の細かい制御に焦点を当てた実施形態では計算誤差の一因となることがあるからである。

【0143】

再び図１３を参照すると、ステップ１３０６で対象電圧が一次電極および他の候補電極に対して判断されると、一次電極に対する対象電圧はゼロより大きいか判断される。そうでない場合、１３０８では、ＲＦ発生器の出力電圧は、他の候補電極に対して１３０４で判断された最も低い対象電圧にその治療サイクルで設定される。一次電極に対して１３０４で判断された対象電圧がゼロより大きい場合、１３１０では、ＲＦ発生器の出力電圧は、一次電極の対象電圧にその治療サイクルで設定される。

【0144】

ステップ１３１２では、ゼロより大きい対象電圧を有する一次および他の候補電極は、通電される電極として識別される。代替実施形態では、一次以外の候補電極は、これらの電極に対して判断された対象電圧が設定電圧より６Ｖ大きい場合に通電されるだけである。

【0145】

さらに他の実施形態では、一次以外の候補電極は、これらの電極に対して判断された対象電圧が設定電圧より１、５、または１０Ｖ大きい場合に通電されるだけである。
ステップ１３１４では、通電される電極が現在、６０℃より高い温度であるか判断される。６８℃より高い温度であるこれらの電極は、オフに切り換えられる、あるいは、その治療サイクルで通電されるのが防止され、あるいは他の状態で上記基準を満たすこれらの電極は、ステップ１３１６において設定電極で通電される。したがって、別の治療サイクルが始まり、図１３の制御ループは、治療が完了するまで繰り返される。いくつかの実施形態では、各治療サイクルは、前のおよび次のサイクルと非重複である（例えば、図１３のステップは、次のサイクルのステップが開始する前に完全に行われる）が、他の実施形態では、サイクルは少なくともある程度重複していることもある。

【0146】

図１６〜図２３は、対象温度プロファイルにデバイスの８本の電極での実温度を調整するために、図１３の制御ループを利用する、脱腎神経化用Ｖｅｓｓｉｘシステムを利用する治療のための、時間の経過に伴う温度（対象および実際）および対象電圧のチャートである。これらの図でチャート化された対象電圧は、電極に加えられる実電圧と同じではないことを理解されたい。というのは、上に記載するように、電極の１本だけに対する対象電圧を使用して、各治療サイクルにおいて加えられる実電圧を設定するからである。図１６〜図２３に示すように、図１３の制御ループは、対象温度でのデバイスの各電極において実温度を正確に維持するように働く。図１６〜図２３にも示すように、測定したインピーダンスは、いくつかの例では、治療の過程にわたって（特に、治療の始めに）減少して、高周波数ＲＦエネルギーに応じて組織内のイオンの大きな移動性を反映させる。

【0147】

脱腎神経化用のＶｅｓｓｉｘシステムの一部として利用される場合に、上に記載した温度制御方法の例示的な実施形態は、ノルエピネフリン（ＮＥＰＩ）濃度を効果的に減少させることが実験的に判断されている。１つの実験では、脱腎神経化用のＶｅｓｓｉｘシステムの有効性および安全性は、治療後７日目での腎臓ＮＥＰＩ濃度レベルの評価を含む、治療後７および２８日目での健康な子供のヨークシャ豚で評価された。図２５は、この特定の実験に対する研究設計を要約したテーブルである。グループ１および２の有効性は、７日目で、各動物の治療した動脈対未治療の対側対照腎臓内のＮＥＰＩレベルの割合の減少として測定された。図２６は、（平均プラスマイナスＳＤとして）両方のグループの割合ＮＥＰＩ減少を示している。研究の過程にわたって、あらゆる動物における体重、身体状態スコア、または臨床病理学パラメータの顕著な変化はなかった。全体的に、平均基準血管直径は、全ての時点にわたってグループの間で同様であった。管腔増加または損失が計算され（平均前検視−平均基準直径）、治療されなかった動物の血管と比較した場合に、治療した血管に対する同様の管腔増加を呈する。腎動脈前処理の血管形成術画像の代表例として、ＲＦ治療後７および２８日目が図２７〜図３０に示されている。血管造影分析を介して、急性でまたは慢性的に、穿刺、切開、血栓、または塞栓は検出されなかった。
（ｅ．神経信号刺激および監視）
上に記載した実施形態の少なくともいくつかでは、または代替実施形態では、脱腎神経化治療方法およびシステムは、神経信号の刺激、および治療した腎動脈に近接する組織内の神経信号反応の監視を行う。いくつかの例では、神経活性のこのような電気記録図は、脱神経化治療の有効性の評価を行う、および／または治療を調整するためのフィードバックを行うことができる。少なくともいくつかの実施形態では、このような電気記録図は、神経活性が存在する、および／または測定した基準に対してシフト（例えば、減少）したかどうかの評価を行い、腎動脈に近接した腎組織の存在をマッピングまたは定量化する必要はない。

【0148】

１つの実施形態では、図１Ｃに示す遠位および近接電極パッド１５０ａ〜１５０ｄおよび１７０ａ〜１７０ｄの双極電極対などの、脱神経化治療を行うために使用される同じ電極アセンブリはまた、神経信号を刺激する、および神経信号反応を監視するように構成することができる。例えば、近接電極パッド１５０ａ〜１５０ｄの１つにおける近接双極電極対の１つを使用して、神経信号を刺激することができ、遠位電極パッド１７０ａ〜１７０ｄの１つにおける遠位双極電極対の１つを使用して、神経信号反応を監視することができる。別の方法では、遠位双極電極は刺激のために使用され、近接双極電極は監視のために使用される。これらまたは他の実施形態では、刺激および感知は、軸方向または周方向に隣接する電極対によって行うことができる。

【0149】

図２Ａの内容で上に記載したような寸法、間隙、他の幾何形状および他の特徴を有する電極２２２は、神経信号の刺激および監視のために十分であるが、他の実施形態では、電極はさらに、寸法を小さくすることができる、および／または他の特徴を変更して、より高い信号解像度を提供することができる。神経信号の刺激および（特に）監視への干渉を最小限に抑えるために、本明細書に記載したシステムおよびデバイスに対する他の変更を行うことができる。例えば、いくつかの実施形態では、（ＲＦ発生器内部回路など）システムの回路の配置、および／またはカテーテル／フレックス回路に関連する配線のペアリング、捻じれ、および他の特徴を最適化して、少ない電磁束を提供するように、回路の固有の容量を少なくすることができる。

【0150】

代替実施形態では、神経信号を刺激および／または監視するために使用される電極は、エネルギー治療を行うために使用される電極とは異なる場合がある。刺激／監視電極は、刺激／監視に最適化された位置、幾何形状、および他の特性を有し得、エネルギー運搬電極は、エネルギー治療を行うために最適化された位置、幾何形状、および他の特性を有し得る。図４２は、（図１０に示す電極と同様に）エネルギー治療を行う電極、および神経信号を刺激および監視するための別個の電極（ここでは、拡張可能デバイスの遠位および近接端部の周面リング電極の形である）を含むカテーテルの例を示している。図４３は、神経信号を刺激および監視するためのリング電極を担持する、別個の近接および遠位拡張可能デバイスを含むカテーテルの例を示している。図４２および図４３の電極はそれぞれ、双極電極、単極電極であってもよい、または近接および遠位電極リングの間に双極電極を構成してもよい。図２４Ｄに示すように、電極の略図的代表例が、通電されるために利用可能な電極領域を識別するためのユーザ・インターフェース上に示されている場合があり、さらに、インピーダンスの測定による十分な組織位置決めの表示を含み得る。ユーザ・インターフェースは略図的に電極構成を示している場合があるので、略図的画像は、拡張可能構造上に存在する電極構成のタイプに限るものではないことを理解されたい。電極は、リング、双極対、点電極、軸方向に細長い電極などのいずれか１つまたは複数であってもよい。

【0151】

単極実施形態では、別個の負極が接地として使用されており、電極は、治療中に刺激および感知のための正極として働く。負極は、カテーテル本体上の１つまたは複数の点で、拡張可能構造上に、または接地パッドの形で患者の外部に配置され得る。単極構成では、エネルギー運搬と神経反応検出との間の大きさの差が比較的大きいので、（以下にさらに記載するように）信号処理およびフィルタリングは、望ましい選択肢である。

【0152】

図１Ａで図示および記載した制御ユニット１１０のＲＦ発生器および他の回路を使用して、神経刺激信号を発生させ、反応を監視することができるが、他の実施形態では、別個のデバイスを、神経刺激および／または監視反応を生成するためのシステムに関連付けることができる。

【0153】

１つの実施形態では、神経刺激は、神経組織に刺激を与えて神経信号を伝搬させることができる、パルス幅変調の前に、約１秒以下、または約０．５ミリ秒の期間にわたって、第１の電極によって加えられる、約０．１Ｖから約５Ｖ、または約０．５Ｖの範囲の電圧であってもよい。パルス信号はあらゆる形態であってよく、方形波はその１つの例示的形態であり、というのも、ピーク電圧へ向かってのまたはピーク電圧からの傾斜がない、波形が急激にオン／オフする性質が神経反応を効率的に刺激するからである。

【0154】

神経活性は、刺激に応じた神経信号の大きさ、刺激に応じた神経信号の速度、および／または神経信号の分画大きさの１つまたは複数を測定することによって評価され得る。ここで、分画大きさとは、治療前基準と比較して、神経伝達信号に対する正味の減少および変化のことを言う。治療前信号は、傾斜の比較的大きな大きさおよび滑らかな遷移を有することが予測され、少なくともいくつかの治療で受けられた神経からの信号は、治療により遮断された神経伝達を示す傾斜内に、比較的より低い大きさ、およびあまり滑らかではない、急激な、または破断した遷移を有することが予測される。これらの測定は、第２の電極の電圧、および刺激と反応との間の測定時間の変化を測定することによって判断することができ、少なくともいくつかの実施形態では、背景雑音と神経信号とを区別するためにハイおよび／またはロー・パス・フィルタリングを利用することができる。

【0155】

現在、脱腎神経化などの介入エネルギー運搬治療は、解剖学的ランドマークに基づいて行われている。脱腎神経化の例では、神経の大部分が腎動脈の長さに沿って配置されていることが知られている。後治療評価は、典型的には中間指標ではなく、神経生存を示していない、ＮＥＰＩおよび血圧低下などの二次的影響に基づいている。

【0156】

当該技術分野の現在の状態では、脱腎神経化処置の間にリアルタイムで、腎神経の機能挙動を直接評価するために利用可能な手段はない。この問題に対する解決法は、その活性前および後脱腎神経治療を評価するために、腎動脈内の腎神経の近傍でサブ閾値または低い刺激信号を運搬するために、交流電流または直流電流を使用することである。

【0157】

高解像度の迅速な神経生存測定は、図１Ｂおよび図１Ｃに示すものなどの多数の局所化電極を介して達成することができるが、実施形態は、バルーン上の双極フレックス回路電極に限るものではないことに留意されたい。カテーテル・ベース拡張可能構造に取り付けることが適切であるあらゆる電極構成（単極または双極）を利用することができ、リング電極、直線または螺旋状電極、点電極などを、バスケット、バルーン、またはカテーテル・システムで使用されるあらゆる他のこのようなタイプの構造に取り付けることができる。

【0158】

測定技術は、励起された神経線維に沿って広がる活動電位の生成を引き起こすために、神経の経路上の少なくとも１つの電極からの電気刺激を利用する。この活動電位はその後、別の点で記録される。この技術を使用して、神経インパルスが神経を流れるときに神経インパルスの伝達の適切性を判断し、それによって、神経損傷の兆候を検出することができる。電極間の距離、および電極間を電気インパルスが前進するのにかかる時間を使用して、インパルス伝達の速度（神経伝達速度）を計算する。伝達速度が遅いことは、神経損傷を示す。

【0159】

腎神経の電気刺激の後の反応の速度、振幅、および形状は、バルーン・カテーテル上の多数の電極を介して測定される。異常の発見としては、伝達が遅くなること、伝達が遮断されること、反応がなくなること、および／または振幅応答が低いことが挙げられる。

【0160】

図４４および図４５を参照すると、電気信号形態学は、遅い伝達と組み合わせられた分画の程度の変化によって証明されるように、神経伝達の変化を示している。図４４は、治療前または基準状態の代表的な神経信号４４０１を示している。図４５は、少なくともいくつかのエネルギー治療を受けた後の、代表的な神経信号４５０１を示している。信号４４０１と信号４５０１を比較すると、神経信号の振幅が小さくなり、パルス幅が増加したことが明らかである。また、信号４５０１の傾斜および傾斜の変化は、信号４４０１の傾斜および傾斜の変化よりはるかに滑らかではないことが明らかである。これは、本開示のエネルギー治療にどのように神経が反応するかを例示しているものである。エネルギーが運搬されると、神経伝達性状は小さくなるまたはなくなり、それによって、神経信号は少なくなり、あまり連続しなくなり、速度がより遅くなる。

【0161】

神経信号測定は、信号フィルタリングを使用して最適化することができ、それによって心臓電気信号、刺激信号およびシステム雑音の影響が、回路の精度および感度を最適化するように、神経感知回路からフィルタリングされる。信号フィルタリングは、バンド・パス・フィルタなどの手段により達成することができる。例えば、１００Ｈｚの例示的値を備えた、約１Ｈｚから約５００Ｈｚの範囲のロー・パス・フィルタ、および５ｋＨｚの例示的値を備えた、約１ｋＨｚから約１０ｋＨｚの範囲のハイ・パス・フィルタを利用して、回路によって感知および測定される信号の周波数帯域を確立することができる。測定はその後、治療エネルギーの運搬を調整するために使用されるエネルギー制御アルゴリズムに適用されるフィードバックとして使用される。

【0162】

単極実施形態では、エネルギーが電極の１つまたは複数の正極から共通の接地経路の１つまたは複数の負極に流れるので、感知は組織の幅広い領域からである。この概念を図１Ｂおよび図１Ｃの実施形態に適用して、例示的な極性を使用して、外部パッチ（図示せず）を正極として使用し、電極アセンブリ１４０ａ〜１４０ｄは、神経信号測定に使用される共通の接地回路の負極として働く。感知の目的でエネルギーをこのように一見後ろ向きに付加する際には、電極アセンブリ１４０ａ〜１４０ｄは、問題の神経組織により近接しており、したがって、感知用の負極として働くことによって感知精度を良くすることができる。治療のエネルギー運搬モード中、外部パッチおよび電極アセンブリ１４０ａ〜１４０ｄの極性は、電極アセンブリ１４０ａ〜１４０ｄが正極であり、外部パッチが接地用の負極であるように切り換えることができる。

【0163】

双極実施形態では、電極アセンブリ１４０ａ〜１４０ｄの正極および負極が直ぐ隣接しているので、感知は組織の局所化領域からであり、したがって、感知された組織容量は、単極構成よりはるかに局所化されている。極の近接により、組織に通電するための本質的により低い量エネルギー運搬量、および極間のより小さい組織容量による本質的により高い程度の測定解像度が可能になるので、双極配置の電極の近接は望ましい場合がある。加えて、電極アセンブリ１４０ａ〜１４０ｄ構成は、本明細書に記載したように、経路に沿って信号の直線的前進を感知および測定することを可能にする近接／遠位直線間隙を提供する。

【0164】

神経信号刺激および測定は、エネルギー治療前、間、および／または後に起こることがある。１つの実施形態では、神経活性は、神経活性の基準レベルを確立するために治療前に評価され、その後、神経活性の変化の閾値レベルにつながったかどうかを判断するために治療の後に再び評価される。神経信号大きさの割合の減少、信号傾斜の分画の程度、神経信号パルスの持続時間の増加、および神経信号パルス間の時間の増加のいずれか１つまたは複数を使用して、対象組織内で脱神経化が起こった、または起こっている最中であることを示す組織反応を測定することができる。すなわち、神経活性の完全崩壊は、脱神経化治療の遅延反応であることがあるが、神経活性のある減少は、治療の効果を示すのに十分な脱神経化治療の間または直後に起こることがある。代替実施形態では、効果的な脱神経化は、神経信号が所定の刺激に応じて検出されないものとして特徴付けられる。

【0165】

神経信号評価は更に、あるいはこれに代えて、エネルギー治療中に行うことができる。例えば、図１３に示す制御アルゴリズムを変更して、各電極焼成サイクルの前または後に、刺激した神経活性の時間スケール測定を可能にすることができる（このような測定は、約数ミリ秒、数マイクロ秒、数ナノ秒、数ピコ秒などのいずれかである）。これらのサイクル内測定は、治療前基準、前のサイクルからの測定、または他の基準と比較され得る。

【0166】

いくつかの実施形態では、神経活性評価が、治療の前および後に、各治療サイクルの間に周期的に、または特定の数の治療サイクルの後に周期的に行われるかどうかに拘わらず、神経活性評価からのデータを使用して、脱神経化治療のためのパラメータを確立または調節することができる。例えば、図１３および図１４に示す実施形態では、各サイクルに対する設定電圧は、加えられた前の電圧と測定および平均化された温度誤差の関数であり得るが、治療温度での合計時間は、測定した神経活性の関数、または前に測定したあるいは予め設定された基準からの測定神経活性の偏差の関数であり得る。神経信号の測定した大きさ、神経信号の速度、および／または分画した大きさの１つまたは複数は、このようなアルゴリズムでは説明することができる。したがって、神経活性の明らかな減少が脱神経化治療で早期に測定されると、合計治療時間を短くすることができる。逆に、神経信号評価が神経活性の減少を測定していないと、合計治療時間は長くなることがある。もちろん、（１つまたは複数の）神経信号評価からのフィードバックを使用して、脱神経化治療の追加のまたは代替パラメータを変更することができる。

【0167】

神経信号の測定は、本明細書に記載するエネルギー運搬および制御方法に直接一体化させることができる。候補電極が制御アルゴリズムによって選択および通電されると、神経信号測定の追加の関数を、制御アルゴリズムと一体化させることができ、それによって、神経反応の追加の制御因子が、治療前組織細胞状態をできるだけ最大の程度に保持するために、余分なエネルギーの運搬を防ぎながら、エネルギーが運搬され、治療反応が達成される精度を高くする。図１３Ａに示すように、追加の制御ループ・ステップ１３１３を使用して、神経信号減少閾値が満たされたかどうかを評価することができる。神経信号減少閾値が満たされない場合、制御ループはその後、ループ・ステップ１３１４に進んで、候補電極が温度閾値に到達したかどうかを判断する。ループ・ステップ１３１３で、神経が信号減少閾値に到達したと判断された場合、その後、電極は通電される候補電極として選択され得る。
（小さな／分岐血管および他の通路の治療）
本明細書に記載したシステムおよびデバイスは有利には、他のエネルギー・ベース治療システムおよびデバイスが適切でない状況で使用することができる。例えば、本明細書に記載したシステムおよびデバイスの実施形態を、血管、および他のカテーテル・ベースエネルギー治療システムを使用して治療するのには小さすぎる他の通路で使用することができる。いくつかの例では、本明細書に記載したシステムおよびデバイスは、４ｍｍ未満の直径、および／または２０ｍｍ未満の長さを有する腎動脈または他の血管で使用することができる。血管蛇行、および治療を受けるべきでない領域に対する治療部位への近接などの他の要因は、現在記載したシステムおよびデバイスの少なくともいくつかの実施形態に対してではないが、前のデバイスを使用した治療に対する反対の表示、あるいは適切ではないことがある。

【0168】

図１Ｄおよび図１Ｅは、それぞれ３つの電極アセンブリを備えた４および５ｍｍバルーンを示している。しかし、これらの電極アセンブリの特定の幾何形状、および前述の部分に記載した他の特性は、１、２、または３ｍｍバルーンまたはその中間寸法などのより小さい直径のバルーン上で使用することを容易にする。（いくつかの１ｍｍ実施形態などの）いくつかの例では、バルーンは、ガイドワイヤ管腔を備えていない。図４６は、主な本体４６０１がデュポン（ＤｕＰｏｎｔ）（商標）社から市販されている可撓性ポリイミドである、Ｋａｐｔｏｎ（登録商標）で作られ、ショルダ４６０２が標準的バルーン材料で作られている、バルーンの１つの実施形態を示している。いくつかの例では、図４６のバルーンのＫａｐｔｏｎ（登録商標）本体を使用して、図２Ｂに示すベース層２０２をなくすように、バルーン上で使用される可撓性回路アセンブリの別個の層の必要性をなくし、それによって可撓性回路アセンブリのプロファイルを小さくすることができる。

【0169】

上に記載したシステムおよびデバイスの他の特性もまた、比較的小さい血管での使用を容易にすることができる。例えば、小さな直径の血管へエネルギー治療を運搬するには、運搬されるエネルギー量、および／または治療によって生じた温度上昇に関する特に細かい制御が必要である。このように、特定の電極エネルギー運搬幾何形状、制御アルゴリズム、および上に記載した他の特性は、本システムおよびデバイスをこのような状況に特に適するようにすることができる。

【0170】

図４７は、大動脈４７０２から腎臓４７０３まで分岐する典型的な一次腎動脈４７０１を略図的に示している。カテーテルのバルーンおよび電極アセンブリ４７０４が、組織の治療のために拡張および位置決めされる、本開示の実施形態が示されている。エネルギー１回分が加えられ、バルーンはその後、収縮し、取り除かれるまたは再び位置決めされる。

【0171】

図４８は、一次腎動脈４８０１および大動脈４８０３から分岐する副腎動脈４８０２を略図的に示しており、両方とも腎臓４８０４まで延びている。副動脈は、直径が約１ｍｍから約５ｍｍまでの寸法の範囲である。図４８の腎動脈は、生体内で被験者によって変わる可能性があるものの単純な略図的表示であると理解されたい。例えば、動脈は、直径、長さ、蛇行、位置、および数が変わることがある。さらに、これらの変更は、各動脈に対して、および各被験者に対してである。図４８は、より小さい副動脈内の治療のために位置決めされた第１のバルーン・カテーテルＡ、およびより大きい一次腎動脈内の治療のために位置決めされた第２のバルーン・カテーテルＢを示している。

【0172】

実際、カテーテルＡおよびカテーテルＢは、２つの動脈が完全なバルーン拡張および動脈管腔の組織との接触が可能であるのに十分なほど直径が近い場合には、同じものの中で１つである可能性がある。さらに、カテーテルＡおよびカテーテルＢは、各動脈の治療可能長さによって、それぞれの動脈の長さに沿って再び位置決めすることができることが可能である。またさらに、外科医がそのように望む場合、一次および副動脈を同時に治療することが可能である。

【0173】

出願人の知識では、本開示の前には、小さな動脈の過熱によって生じる技術的制限、より小さい断面の管腔面積内で手術する場合の空間的制約、および蛇行する経路をナビゲートする困難性により、副腎動脈の治療は可能ではなかった。本開示の実施形態は、拡張可能なカテーテル・ベース構造、バルーン上の可撓性回路電極を使用するので、「１つの寸法が全てに適合する」デバイスの制限が取り除かれた。本開示のバルーンおよび電極アセンブリは、増加する範囲の管腔直径に対する正確に制御した熱エネルギー放射を容易にするように増加した寸法および配置をしている。すなわち、バルーンおよび電極アセンブリは、対応する寸法の管腔内の最適な手術のために増加した寸法および配置をしている。電極の数は、組織の過熱を防ぐために選択される。バルーン・ベース拡張可能構造は、可撓性を備えたより小さい非拡張直径の位置までナビゲートすることが可能である。拡張したバルーンの大きな表面接触により、組織接触の均一性が可能になり、単一の点プローブまたは他のこのような同様の設計の屈曲および／または狭い空間制約を防ぐ。

【0174】

副腎動脈は、人間の患者の２５〜３０％に存在するが、これらの患者は前の脱腎神経化研究からは除外されていた。ＲＥＤＵＣＥ−ＨＴＮ臨床研究（Ｖｅｓｓｉｘ脈管臨床研究プロトコルＣＲ０１２−０２０の内容全体を、本願明細書に援用する）では、４人の被験者のサブセットが、長手方向および周方向にずれたパターンでバルーン表面上に取り付けられた最大８本の放射線不透過性の金電極を備えた０．０３６ｃｍ（０．０１４インチ）のワイヤ上経皮バルーン・カテーテルを備えた、Ｖｅｓｓｉｘ脱腎神経化システム（ヴェシックス ヴァスキュラー インコーポレイテッド（Ｖｅｓｓｉｘ Ｖａｓｃｕｌａｒ，Ｉｎｃ．）［米国カリフォルニア州、ラーナ ヒルズ（Ｌａｇｕｎａ Ｈｉｌｌｓ、ＣＡ）所在］）を使用して、一次、および少なくとも１つの副腎動脈の治療に成功した。例示的な実施形態では、カテーテルは、約３０秒間、約６８℃でＲＦエネルギーの温度制御治療放射を運搬する所有権のある自動低電力ＲＦ双極発生器に接続されている。このコホートの中間基準オフィス・ベース血圧（ＯＢＰ）は、２５１９８／１２３９９Ｐａ（１８９／９３ｍｍＨｇ）であった。主な腎動脈それぞれの１０．５回の脱神経化の平均に加えて、このコホートは、副腎動脈毎に８回の脱神経化の平均で治療された。

【0175】

この研究で、４人の被験者では、処置周囲合併症は報告されず、中間の後処置血管形成術では、腎動脈痙攣またはあらゆる他の悪影響も示されなかった。これらの４人の被験者は、処置後２週間で、−４２６６／−２１３３Ｐａ（−３２／−１６ｍｍＨｇ）のＯＢＰの中間減少がある改善を示した（２５３３１／１２９３２（１９０／９７）から２２２６５／１２１３２（１６７／９１）；２３３３１／１２２６６（１７５／９２）から１７１９９／９３３３（１２９／７０）；２５５９８／１２５３２（１９２／９４）から２３８６５／１２１３２（１７９／９１）；２４３９８／１１５９９（１８３／８７）から１８３９８／７３３３（１３８／５５））。

【0176】

図４９および図５０は、電極アセンブリの電極のサブセットを使用してエネルギーが選択的に運搬される脱腎神経化遅漏の非限定的例を略図的に示している。図４９は、分岐４９０２を備えた腎動脈４９０１を略図的に示している。この例では、バルーンおよび電極アセンブリ４９０３は、腎動脈内に位置決めされ、それによって、電極４９０４の１本が、腎動脈への分岐に結合する小孔に近接しており、したがって、血管壁内には位置決めされていない。いくつかの実施形態では上に記載するように、本開示によるシステムおよび方法は、血管壁内に位置決めされていない電極または電極のサブセット（例えば、電極４９０４）に通電しない間に、血管壁内に位置決めされた電極または電極のサブセット（例えば、図４９では電極４９０５および４９０６）に選択的に通電するように構成することができる。当業者は、図４９の例に加えて、これに限らないが、血管蛇行性、血管直径の変化、血管壁内の蓄積の有無などを含む、様々な他の要因が、電極アセンブリと血管壁との間の完全ではない位置決めにつながる可能性があることが分かる。

【0177】

図５０Ａおよび図５０Ｂは、エネルギー治療が腎動脈５００１内の２つの位置で電極アセンブリおよびバルーンで行われる、脱腎神経化治療の非限定的例を略図的に示している。図５０Ａでは、電極５００２〜５００５の全てが腎動脈５００１内にあり、通電の潜在的な候補であるように、バルーンが位置決めされている。図５０Ｂでは、エネルギー治療が図５０Ａに示した位置で行われた後に、その一部が腎動脈５００１内に留まり、その一部が大動脈５００６内にあるように、バルーンおよび電極アセンブリが引き出された。図５０Ｂに示す位置決めの際、本開示のシステムおよび方法の特定の実施形態は、大動脈５００６内の電極が通電の非候補として識別された状態で、通電の潜在的な候補として電極５００２および５００５だけを選択するように構成される（あらゆる他の電極は、腎動脈５００１内に位置決めされ、および／または腎動脈５００１の壁面の定位置に位置決めされている）。図５０Ａおよび図５０Ｂに示すように、本開示の特定の実施形態は、少なくとも一部の患者では、神経組織の比較的高い濃度の領域である可能性がある、腎動脈５００１に大動脈５００６を結合させる小孔にある、または近接した組織にエネルギーを運搬することを容易にすることができる。

【0178】

２０１３年３月１５日出願の米国特許出願第６１／７８８，４２９号、２０１２年１２月２１日出願の米国特許出願第１３／７２５，８７２号、２０１３年１月２５日出願の米国特許出願第１３／７５０，８７９号、２０１２年１２月２１日出願の米国特許出願第１３／７２５，８４３号、２０１２年１２月２１日出願の米国特許出願第１３／７２５，８８５号、２０１２年１２月２１日出願の米国特許出願第１３／７２５，８９４号、および２０１２年１２月２１日出願の米国特許出願第１３／７２５，９０４号は全て、本明細書に援用する。

【0179】

例示的な実施形態を例示的におよび理解を明確にするために一部詳細に記載したが、当業者は、様々な修正、適応、および変更を利用することができることが分かるであろう。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図1E】

【図1F】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図5E】

【図5F】

【図5G】

【図5H】

【図5I】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図13A】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24A】

【図24B】

【図24C】

【図24D】

【図24E】

【図24F】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】

【図38】

【図39】

【図40】

【図41】

【図42】

【図43】

【図44】

【図45】

【図46】

【図47】

【図48】

【図49】

【図50A】

【図50B】

【図51】

【図52】

【図53】

【図54】

【図55】

【図56】