特許 6223329 金属酵素化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6223329

(24)【登録日】2017年10月13日

(45)【発行日】2017年11月1日

(54)【発明の名称】金属酵素化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 257/04 20060101AFI20171023BHJP

   A61K 31/41 20060101ALI20171023BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20171023BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20171023BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20171023BHJP

   A61K 31/498 20060101ALI20171023BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20171023BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20171023BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20171023BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20171023BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20171023BHJP

   A61P 5/00 20060101ALI20171023BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20171023BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20171023BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20171023BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20171023BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20171023BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20171023BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20171023BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20171023BHJP

   C07D 401/06 20060101ALI20171023BHJP

   C07D 403/06 20060101ALI20171023BHJP

   C07D 409/06 20060101ALI20171023BHJP

   C07D 417/06 20060101ALI20171023BHJP

【ＦＩ】

   C07D257/04 A

   A61K31/41

   A61K31/427

   A61K31/4709

   A61K31/497

   A61K31/498

   A61K31/501

   A61K31/506

   A61K45/00

   A61P1/00

   A61P3/10

   A61P5/00

   A61P9/00

   A61P15/00

   A61P25/00

   A61P27/02

   A61P29/00

   A61P31/04

   A61P35/00

   A61P43/00 111

   A61P43/00 121

   C07D401/06

   C07D403/06

   C07D409/06CSP

   C07D417/06

【請求項の数】16

【全頁数】110

(21)【出願番号】特願2014-517112(P2014-517112)

(86)(22)【出願日】2012年6月20日

(65)【公表番号】特表2014-517069(P2014-517069A)

(43)【公表日】2014年7月17日

(86)【国際出願番号】US2012043292

(87)【国際公開番号】WO2012177725

(87)【国際公開日】20121227

【審査請求日】2015年6月11日

【審判番号】不服2016-18033(P2016-18033/J1)

【審判請求日】2016年12月1日

(31)【優先権主張番号】61/611,917

(32)【優先日】2012年3月16日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/500,372

(32)【優先日】2011年6月23日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514145497

【氏名又は名称】ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(72)【発明者】

【氏名】フックストラ，ウィリアム，ジェー．

(72)【発明者】

【氏名】ショットジンガー，ロバート，ジェー．

【合議体】

【審判長】 守安 智

【審判官】 中田 とし子

【審判官】 榎本 佳予子

(56)【参考文献】

【文献】 特開昭５９−１９３８７７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５９−１６３３７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０００−３４４７４４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５１０２４８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平１０−５０６６５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平６−４９０３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平２−１０４５８３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第９２／１７４７４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開平８−２０５７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平９−５０１６９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５２３８８０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Ｄａｔａｂａｓｅ ＲＥＧＩＳＴＲＹ，２００７年１２月２１日，ＲＮ ９５９３３４−９４−２，Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ ｆｒｏｍ ＳＴＮ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ［ｏｎｌｉｎｅ］；ｒｅｔｒｉｖｅｄ ｏｎ ７ Ｍａｒｃｈ ２０１６

【文献】 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６年，２１（３），ｐ．２９３−３０３

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

C07D 255/00-259/00

C07D 401/00-421/14

A61P 1/00-43/00

CAPLUS/STN

REGISTRY/STN

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ

【化1】

の化合物またはその塩であって、
式中、
ＭＢＧが、任意に置換されたテトラゾリルであり、
Ｒ_１が、ハロであり、
Ｒ_２が、ハロであり、
Ｒ_３が、１、２、もしくは３つの独立したＲ_５で任意に置換されたチエニル、チアゾリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ピラジニル、またはピリダジニルであり、
Ｒ_４が、０、１、２、または３つの独立したＲ_６で任意に置換されたフェニルであり、
各Ｒ_５が独立して、Ｈ、ハロ、１、２、もしくは３つの独立したＲ_６で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルケニル、アリールアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルキルアリール、アリールアルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、チオアルキル、ＳＦ_３、ＳＦ_６、ＳＣＮ、ＳＯ_２Ｒ_７、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、
各Ｒ_６が、独立して、アルキル、チオアルキル、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＳＦ_３、ＳＦ_６、ＳＣＮ、ＳＯ_３ＨおよびＳＯ_２Ｒ_７であり、
Ｒ_７が、独立して、アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ_８が、Ｈである、
化合物またはその塩。

【請求項2】

Ｒ_１がフルオロである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ_２がフルオロである、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ_１およびＲ_２がフルオロである、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ_４が、０、１、２、または３つの独立したハロで任意に置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ_４が、０、１、２、または３つの独立したフルオロで任意に置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ_４が、２，４−ジフルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ_５がハロである、請求項１に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ_３が、１、２、または３つの独立したＲ_５で任意に置換されたヘテロアリールであり、少なくとも１つのＲ_５がハロである、請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ_１がフルオロであり、
Ｒ_２がフルオロであり、
Ｒ_４が２，４−ジフルオロフェニルであり、
Ｒ_３が、１、２、または３つの独立したＲ_５で置換された２−ピリジル以外のヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ_１がフルオロであり、
Ｒ_２がフルオロであり、
Ｒ_４が２，４−ジフルオロフェニルであり、
Ｒ_３が、１、２、または３つの独立したＲ_５で置換された二環ヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ_３が、１、２、または３つの独立したＲ_５で置換された２−キノリニルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１）、
１−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２）、
４−（２−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル（３）、
１−（６−クロロキノリン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（キノリン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５）；
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６）；
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（６−クロロキノリン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８）、
１−（６−ブロモキノリン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９）；
１−（６−クロロキノキサリン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０）；
１−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロパン−２−オール（１２）；
１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１３）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−オール（１４）；
１−（６−クロロキノリン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１５）；
１−（６−クロロキノリン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（１６）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（６−フルオロキノリン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１７）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）プロパン−２−オール（１８）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−２−イル）プロパン−２−オール（１９）、
１−（６−クロロキノリン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）プロパン−２−オール（２１）；
２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（６−クロロキノリン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２２）；
１−（６−クロロキノリン−２−イル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２３）；
２−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）キノリン−６−カルボニトリル（２４）；
１−（６−（ジフルオロメチル）キノリン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２５）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（６−メチルキノリン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２６）；
１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２７）；
１−（６−クロロキノリン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（２８）；
１−（５，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２９）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−２−イル）プロパン−２−オール（３０）；
１−（５−クロロキノリン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３１）；
１−（６−クロロキノリン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３２）；
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（６−クロロキノキサリン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３４）；
１−（６−ブロモキノキサリン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３８）；
１−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３９）；
１−（５−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）プロパン−２−オール（４１）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）プロパン−２−オール（４２）；
１−（５−（４−ブロモフェニル）ピラジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４３）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４４）；
１，１−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）プロパン−２−オール（４５）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４６）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（４７）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４８）；
１−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４９）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（５１）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−フルオロフェネチル）ピラジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５２）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−フルオロフェネチル）ピラジン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（５３）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）キノキサリン−２−イル）プロパン−２−オール（５４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（６−フルオロキノキサリン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５５）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イル）プロパン−２−オール（５６）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリダジン−３−イル）プロパン−２−オール（５７）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５８）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（６−ビニルキノキサリン−２−イル）プロパン−２−オール（５９）；
のうちの１つである、請求項１に記載の化合物。

【請求項14】

請求項１に記載の化合物と薬学的に許容可能なキャリアーとを含む組成物。

【請求項15】

追加的な治療薬をさらに含む、請求項１４に記載の組成物。

【請求項16】

抗癌剤、抗真菌剤、心血管治療薬、抗炎症薬、化学療法薬、抗血管新生薬、細胞傷害性薬物、抗細胞増殖剤、代謝性疾患用薬、眼性疾患用薬、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患用薬、泌尿器疾患用薬、または胃腸疾患用薬である追加的な薬剤をさらに含む、請求項１４に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

生体は、特異的に金属を取り込み、それらを細胞内貯蔵部位に輸送し、最終的に使用部位に輸送する、厳重に調節されたプロセスを発達させてきた。生体内システムでの亜鉛および鉄などの金属の最も重要な機能の１つは、金属酵素の活性を可能にすることである。金属酵素は、金属イオンを酵素活性部位に取り込み、触媒プロセスの一部として金属を利用する酵素である。特性が明らかにされている全ての酵素のうちの１／３超が金属酵素である。

【0002】

金属酵素の機能は、酵素の活性部位に金属イオンが存在するか否かに大きく依存する。活性部位の金属イオンに結合して不活性化させる物質によって酵素の活性が著しく減少することは十分に認識されている。体の自然機能は、酵素活性が望まれていない期間に特定の金属酵素の活性を減少させることと同一の戦略を用いている。例えば、タンパク質ＴＩＭＰ（メタロプロテアーゼ組織阻害物質）は、様々なマトリックスメタロプロテアーゼ酵素の活性部位の亜鉛イオンに結合し、それにより、この酵素活性を停止させる。医薬品業界は、治療薬の設計にこれと同一の戦略を使用している。例えば、アゾール系抗真菌剤のフルコナゾールおよびボリコナゾールは、標的酵素であるラノステロールデメチラーゼの活性部位に存在するヘム鉄と結合することにより、酵素を不活性化させる１−（１，２，４−トリアゾール）基を含む。別の例としては、最も多く公開されているマトリックスメタロプロテイナーゼおよびヒストンデアセチラーゼ阻害剤の中に取り込まれた亜鉛結合ヒドロキサム酸基が挙げられる。別の例としては、最も多く公開されているアンジオテンシン変換酵素阻害剤の中に取り込まれた亜鉛結合カルボン酸基が挙げられる。

【0003】

臨床的に安全かつ有効な金属酵素阻害剤の設計では、特定の標的および臨床適応に最も適した金属結合基を使用することが重要である。弱く結合する金属結合基を利用する場合、効力は最適以下になる。他方で、非常に強固に結合した金属結合基を利用する場合、この関連した金属酵素に対する標的酵素の選択性は、最適以下になり得る。最適な選択性が欠損することにより、これら非特異的な金属酵素の意図しない阻害によって、臨床的に毒性を引き起こすこととなり得る。このような臨床的な毒性の一例として、フルコナゾールおよびボリコナゾールなどの現在利用可能なアゾール系抗真菌剤による、シトクロムＰ４５０ ２Ｃ９ （ＣＹＰ２Ｃ９）、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４などのヒト薬剤代謝酵素の意図しない阻害が挙げられる。この非特異的阻害は、主に、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の活性部位の鉄と、現在利用されている１−（１，２，４−トリアゾール）とが無差別に結合することにより引き起こされるとされている。別の例として、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の多くの臨床試験で観察されている関節痛がある。この毒性は、非特異的な活性部位の亜鉛にヒドロキサム酸基が無差別に結合することによる非特異的な金属酵素の阻害に関連するとされている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

したがって、効力および選択性の良好なバランスをとることのできる金属結合基の探索が、未だに重要な目標となっており、未だに対処されていない必要性に対処する治療剤および方法の実現が、これらの疾患、障害、および症状を治療し予防する際に重要である。

【0005】

天然または合成由来の殺菌剤は、農業に関連する真菌により引き起こされる損傷から植物を保護し治癒する作用を有する。一般的に、単一の殺菌剤は、全ての状況に適してはいない。結果として、よりよい性能であり、使用しやすく、より安い費用であり得る殺菌剤を作製するための研究が継続中である。

【0006】

本開示は、以下に示す式Ｉの化合物およびその誘導体および殺菌剤としての使用法に関する。本開示の化合物は、子嚢菌、担子菌、不完全菌類、および卵菌に対する保護を提供してもよい。

【0007】

本発明は、金属酵素の活性を調節する（例えば、以下の本明細書に記載のいずれかの）化合物およびこれらの疾患、障害、または症状を治療する方法を目的とする。本方法は、本明細書中の化合物を含むことができる。

【課題を解決するための手段】

【0008】

植物および植物の周辺部のうちの１つと、式Ｉの化合物あるいはその塩、溶媒和化合物、水和物またはプロドラッグを含む組成物とを接触させることを含む、病原体からのリスクを減少させる植物の病原体誘導疾患（ｐａｔｈｏｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ）を制御する方法であって、

【化1】

式中、
ＭＧＢが、任意に置換したテトラゾリル、任意に置換したトリアゾリル、任意に置換したオキサゾリル、任意に置換したピリミジニル、任意に置換したチアゾリル、または任意に置換したピラゾリルであり、
Ｒ_１が、Ｈ、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ_２が、Ｈ、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ_３が、４’−ＯＣＨ_２ＣＦ_３もしくは４’−Ｆで置換された１，１−ビフェニルであり、または１、２、もしくは３つの独立したＲ_５で任意に置換されてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ_４が、０、１、２、または３つの独立したＲ_６で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、アルキル、またはシクロアルキルであり、
各Ｒ_５が独立して、Ｈ、ハロ、１、２、または３つの独立したＲ_６で任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルケニル、アリールアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルキルアリール、アリールアルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、チオアルキル、ＳＦ_３、ＳＦ_６、ＳＣＮ、ＳＯ_２Ｒ_７、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、
各Ｒ_６が、独立して、アルキル、チオアルキル、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＳＦ_３、ＳＦ_６、ＳＣＮ、ＳＯ_３Ｈ、およびＳＯ_２Ｒ_７であり、
各Ｒ_７が、独立して、アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ_８が、Ｈ、−Ｓｉ（Ｒ_９）_３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、またはアミノで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルキルであり、
Ｒ_９が、独立して、アルキルまたはアリールであり、
Ｒ_３が１、２、または３つの独立したＲ_５で任意に置換された２−ピリジルでない、
方法である。

【0009】

他の態様では、本明細書の式の化合物であって、
式中、
Ｒ_１がフルオロであり、
Ｒ_２がフルオロであり、
Ｒ_１およびＲ_２がフルオロであり、
Ｒ_４が、０、１、２、または３つの独立したＲ_６で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ_４が、０、１、２、または３つの独立したハロで任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ_４が、０、１、２、または３つの独立したフルオロで任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ_５が、ハロであり、
Ｒ_３が、１、２、または３つの独立したＲ_５で任意に置換された２−ピリジル以外のヘテロアリールであり、
少なくとも１つのＲ_５がハロであり、
Ｒ_１がフルオロであり、
Ｒ_２がフルオロであり、
Ｒ_４が、２，４−ジフルオロフェニルであり、
Ｒ_３が、１、２、または３つの独立したＲ_５で任意に置換された２−ピリジル以外のヘテロアリールであり、
Ｒ_１がフルオロであり、
Ｒ_２がフルオロであり、
Ｒ_４が、２，４−ジフルオロフェニルであり、
Ｒ_３が、１、２、または３つの独立したＲ_５で置換された二環ヘテロアリールであり、
Ｒ_３が、１、２、３つの独立したＲ_５で置換された２−キノリニルであり、
ＭＢＧが、任意に置換したテトラゾイルまたは任意に置換したトリアゾイルであり、
ＭＢＧが、１Ｈ−テトラゾール−ｌ−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４イル、または１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−ｌ−イルであり、
ＭＢＧが、ｌＨ−テトラゾール−ｌ−イルまたは２Ｈ−テトラゾール−２−イルであり、
ＭＢＧが、４Ｈ−ｌ，２，４−トリアゾル−４イル、またはｌＨ−１，２，４−トリアゾル−ｌ−イルであり、
Ｒ_３が、１、２、または３つの独立したＲ_５とそれぞれ任意に置換したチエニル、チアゾリル、キノリニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、ピラリジニル、またはピリダジニル（ｐｙｒｉｄｉａｚｉｎｙｌ）であり、
Ｒ_１がフルオロであり、
Ｒ_２がフルオロであり、
Ｒ_４が、２，４−ジフルオロフェニルであり、
Ｒ_３が、１、２、または３つの独立したＲ_５とそれぞれ任意に置換したチエニル、チアゾリル、キノリニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、ピラリジニル、またはピリダジニル（ｐｙｒｉｄｉａｚｉｎｙｌ）であり、
Ｒ_３が、１、２、または３つの独立した、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロフェニルで置換されたアルキル、ハロフェニルで置換されたアルキニル、またはハロアルコキシ、ハロ、もしくはシアノで置換されたフェニルとそれぞれ任意に置換したチエニル、チアゾリル、キノリル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、キノキサリニル、ピラジニル、またはピリダジニルである化合物である。

【0010】

本明細書の化合物が、σ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、π結合、δ結合、逆結合相互作用（ｂａｃｋｂｏｎｄｉｎｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）などの種類のうちの１つ以上の金属ぶ対する化学的相互作用もしくは結合形成することにより、金属酵素と少なくとも部分的な親和性を得るものとして同定されることを含む。また、本化合物は、ファンデルワールス相互作用、π−カチオン相互作用、π−アニオン相互作用、双極子‐双極子相互作用、イオン‐双極子相互作用などの金属とのより弱い相互作用を介して親和性を得ることができる。一態様において、本化合物は、１−テトラゾイル部を介して金属と結合相互作用を有するものとして同定することができる。別の態様において、本化合物は、１−テトラゾイル部のＮ２を介して金属と結合相互作用を有するものとして同定することができる。別の態様において、本化合物は、１−テトラゾイル部のＮ３を介して金属と結合相互作用を有するものとして同定することができる。別の態様において、本化合物は、１−テトラゾイル部のＮ４を介して金属と結合相互作用を有するものとして同定することができる。一態様において、本化合物は、４−テトラゾイル部を介して金属と結合相互作用を有する物として同定され、別の態様において、この化合物は、４−テトラゾイル部のＮ１を介して金属と結合相互作用を有するものとして同定される。別の態様において、本化合物は、４−テトラゾイル部のＮ２を介して金属と結合相互作用を有するものとして同定される。

【0011】

金属‐リガンド結合相互作用を評価する方法は、例えば、“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ｂｙ Ｌｉｐｐａｒｄ ａｎｄ Ｂｅｒｇ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， （１９９４）； “Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ” ｂｙ Ｂａｓｏｌｏ ａｎｄ Ｐｅａｒｓｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ； ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９６７）； “Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ｂｙ Ｉｖａｎｏ Ｂｅｒｔｉｎｉ， Ｈａｒｒｙ Ｇｒａｙ， Ｅｄ Ｓｔｉｅｆｅｌ， Ｊｏａｎ Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ （２００７）； Ｘｕｅ ｅｔ ａｌ． “Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ”， ｖｏｌ． ４， ｎｏ． ２， １０７− １０９ （２００８）を含む引用文献に例示されている技術として公知である。

【0012】

場合によっては、本発明の化合物は、
１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（ｌＨ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１）、
１−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（ｌＨ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２）、
４−（２−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（ｌＨ−テトラゾール−１−イル）プロピル）チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル（３）、
１−（６−クロロキノリン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（キノリン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５）、
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（ピリミジン−２−イル）−３−（ｌＨ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７）
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（６−クロロキノリン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（ｌＨ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８）、
１−（６−ブロモキノリン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（ｌＨ−テトラゾール−ｌ−イル）プロパン−２−オール（９）、
１−（６−クロロキノキサリン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−ｌ−イル）プロパン−２−オール（１０）、
１−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−ｌ−イル）プロパン−２−オール（１１）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（チアゾール−２−イル）プロパン−２−オール（１２）、
１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（ｌＨ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１３）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−ｌ−イル）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−オール（１４）、
１−（６−クロロキノリン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）−３−（ｌＨ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１５）、
１−（６−クロロキノリン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（１６）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（６−フルオロキノリン−２−イル）−３−（ｌＨ−テトラゾール−ｌ−イル）プロパン−２−オール（１７）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（ｌＨ−テトラゾール−ｌ−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）プロパン−２−オール（１８）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−ｌ−イル）−１−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−２−イル）プロパン−２−オール（１９）、
１−（６−クロロキノリン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（ｌＨ−テトラゾール−ｌ−イル）プロパン−２−オール（２０）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（ｌＨ−テトラゾール−ｌ−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）プロパン−２−オール（２１）、
２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（６−クロロキノリン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（ｌＨ−テトラゾール−ｌ−イル）プロパン−２−オール（２２）、
１−（６−クロロキノリン−２−イル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（ｌＨ−テトラゾール−ｌ−イル）プロパン−２−オール（２３）、
２−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）キノリン−６−カルボニトリル（２４）、
１−（６−（ジフルオロメチル）キノリン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−ｌ−イル）プロパン−２−オール（２５）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（６−メチルキノリン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２６）、
１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２７）、
１−（６−クロロキノリン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（２８）、
１−（５，６−ジクロロキノリン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（ｌＨ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２９）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（ｌＨ−テトラゾール−ｌ−イル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−２−イル）プロパン−２−オール（３０）、
ｌ−（５−クロロキノリン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−ｌ−イル）プロパン−２−オール（３１）、
ｌ−（６−クロロキノリン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３２）、
ｌ−（６−クロロキノリン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−オール（３３）、
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（６−クロロキノキサリン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３４）、
１−（６−クロロキノリン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）プロパン−２−オール（３５）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（ｌＨ−テトラゾール−ｌ−イル）−１−（６−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（３６）、
１−（７−クロロイソキノリン−３−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３７）、
１−（６−ブロモキノキサリン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（ｌＨ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３８）、
１−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３９）、
１−（５−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−ｌ−イル）プロパン−２−オール（４０）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）プロパン−２−オール（４１）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−ｌ−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）プロパン−２−オール（４２）、
１−（５−（４−ブロモフェニル）ピラジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４３）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４４）、
１，１−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）プロパン−２−オール（４５）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４６）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（４７）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４８）、
１−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４９）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−ｌ−イル）プロパン−２−オール（５０）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（５１）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−フルオロフェネチル）ピラジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５２）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−フルオロフェネチル）ピラジン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（５３）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（ｌＨ−テトラゾール−ｌ−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）キノキサリン−２−イル）プロパン−２−オール（５４）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（６−フルオロキノキサリン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５５）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イル）プロパン−２−オール（５６）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−ｌ−イル）−１−（６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリダジン−３−イル）プロパン−２−オール（５７）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５８）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−ｌ−イル）−１−（６−ビニルキノキサリン−２−イル）プロパン−２−オール（５９）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−イル）−１−（４’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−オール（６０）、および
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−ｌ−イル）プロパン−２−オール（６１）
から選択される式Ｉ（およびその薬学的および能格的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物）である。

【0013】

別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物および農業的に許容可能なキャリアーを含む農業用組成物を提供する。

【0014】

他の態様において、本発明は、本明細書中のいずれかの式の化合物を提供するものであり、この化合物は、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）を阻害する（または阻害と同定される）。

【0015】

他の態様において、本発明は、本明細書中のいずれかの式の化合物を提供し、本化合物は、標的となる生物に対してある活性範囲（例えば、Ｃ． ａｌｂｉｃａｎｓの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）＜０．２５μｇ／ｍＬ（ｍＬあたりのマイクログラム）、Ｓ．ｔｒｉｔｉｃｉの最小発育濃度（ＭＩＣ）＜０．５μｇ／ｍＬ（ｍＬあたりのマイクログラム）、例えば、Ｐ． ｔｒｉｔｉｃｉｎａの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）＜０．５μｇ／ｍＬ（ｍＬあたりのマイクログラム）など）を有するものとして同定される。

【0016】

別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に許容可能なキャリアーを含む薬学的組成物を提供する。

【0017】

他の態様において、本発明は、対象の金属酵素活性を調節する方法であって、金属酵素活性を十分に調製する量および条件において、式Ｉの化合物と対象を接触させることを含む方法を提供する。

【0018】

一態様において、本発明は、金属酵素関連障害または疾患に罹患するまたは罹患している疑いのある対象を処置するための方法であって、式Ｉの化合物または薬学的組成物の有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。

【0019】

別の態様において、本発明は、金属酵素関連障害または疾患に罹患するまたは罹患する疑いのある対象を処置する方法であって、この対象を金属酵素関連障害または疾患の処置の必要のあるものとして同定し、この対象の障害を処置するために、式Ｉの化合物または薬学的組成物の有効量を、その必要がある対象に投与することを含む方法を提供することを含む方法を提供する。

【0020】

別の態様において、本発明は、金属媒介障害または疾患を罹患するまたは罹患する疑いのある対象を処置する方法を提供し、この対象を、金属酵素媒介障害または疾患の処置の必要があると同定し、この対象の金属酵素活性を調節（例えば、ダウンレギュレート、阻害）するために、式Ｉの化合物または薬学的組成物の有効量を、その必要のある対象に投与することを含む方法を提供する。

【0021】

本明細書における方法は、この疾患または障害が、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼＮ、アンジオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸シンターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ‐１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシルジホスフェートシンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸レダクターゼ、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、ＮＯシンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸シンターゼ、腎臓ペプチターゼ、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、またはキサンチンオキシダーゼのいずれかにより媒介される疾患または障害であることを含む。

【0022】

本明細書における方法は、この疾患または障害が、１−デオキシ−Ｄ−キシルロース−５−ホスフェートレダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチターゼＰ 、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、ベータラクタマーゼ、シトクロムＰ４５０ ２Ａ６、Ｄ−Ａｌａ Ｄ−Ａｌａ リガーゼ、ドーパミンβヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶ Ｅｌヘリカーゼ、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチドデフォルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、レクサーゼ（ｒｅｌａｘａｓｅ）、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管性接着タンパク質１（ＶＡＰ−１）、またはビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）のいずれかにより媒介される疾患または障害であることを含む。

【0023】

本明細書中の方法は、この疾患または障害が、癌、循環器疾患、炎症性疾患、感染性疾患、代謝性疾患、眼性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、または胃腸疾患であることを含む。

【0024】

本明細書中の方法は、この疾患または障害が、前立腺癌、乳癌、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染症、皮膚構造真菌感染症、粘膜真菌感染症、または爪真菌症であることを含む。

【0025】

本明細書に記載する方法は、この対象を特定の処置を必要とすると同定することを含む。このような処置を必要とする対象の同定は、対象またはヘルスケアの専門家の判断とすることができ、（例えば意見等の）主観的あるいは（例えば、試験または診断方法により測定可能である）客観的なものとすることができる。

【0026】

本発明の別の態様は、本明細書の式（例えば式Ｉ）の化合物および農業的に許容可能なキャリアーを含む組成物である。

【0027】

本発明の別の態様は、植物内または植物表面の金属酵素の金属酵素媒介疾患または障害を処置または予防し、本発明の化合物とこの植物とを接触させることを含む方法である。

【0028】

本発明の別の態様は、植物内または植物表面の金属酵素活性を阻害し、本発明の化合物とこの植物とを接触させることを含む方法である。

【発明を実施するための形態】

【0029】

定義
本発明を容易に理解するために、最初に、特定の用語を便宜上定義する。

【0030】

本明細書で使用されるように、障害を「処置する」という用語は、障害および／またはこの障害を引き起こし得る状態を予防し、回復させ、軽減し、かつ／または管理することを含む。用語「処置する」および「処置」は、疾患および／または疾患に付随する症状を回復または軽減させる方法を意味する。本発明による「処置」は、例えば、障害による弊害の発生を、予防し、ブロックし、阻害し、弱毒化し、保護し、調節し、逆行させることを含む。

【0031】

本明細書で使用される「阻害」は、進行を予防し、低減し、停止させることを含む。「酵素阻害」（例えば、金属酵素阻害）は、以下で区別され記載される

【0032】

用語「調節する」は、本発明の化合物の曝露に関する酵素活性を増加または減少させることを意味する。

【0033】

「分離した」、「精製した」、または「生物学的に純粋」との文言は、自然状態において形成された通常付随する成分が実質的にまたは本質的に存在しない物質を意味する。純度および均一性は、概して、ポリアクリルアミドゲル電気泳動または高速液体クロマトグラフィーなどの分析化学技術を使用して決定する。特に、実施形態において、本化合物は、少なくとも８５％純粋であり、より好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９９％純粋である。

【0034】

用語「投与」または「投与する」は、意図する機能を実行するために、ある対象に本化合物を導入する経路を含む。使用することのできる投与経路の例は、注射（皮下、静脈内、非経口的、腹腔内、髄腔内）、局所投与、経口投与、吸入、直腸投与、および経皮投与を含む。

【0035】

用語「有効量」は、望ましい結果を得るために必要な用量および期間において有効である量を含む。化合物の有効量は、対象の疾患状態、年齢、および体重、ならびに対象の望ましい反応を除去するための化合物の性能により変動してもよい。最適な治療反応を提供するために投与計画を調整してもよい。また、有効量は、いずれかの阻害剤化合物の毒性効果または有害効果（例えば副作用）を、治療的に有益な効果が上回ることを意味する。

【0036】

本明細書で使用される「全身投与」、「全身に投与される」「末梢性投与」、および「末梢に投与される」との文言は、患者の体内システムに入る、すなわち、代謝プロセスまたは他のプロセスに入るように、化合物、薬剤または他の物質を投与することを意味する。

【0037】

用語「治療上または農業的な有効量」は、処置される状態または障害の１つ以上の症状をある程度の発達を十分に予防または軽減するように投与される化合物の量を意味する。

【0038】

化合物の治療上有効量（すなわち、有効薬量）は、体重の約０．００５μｇ／ｋｇ（キログラムあたりのマイクログラム）〜約２００μｇ／キログラム（キログラム値のマイクログラム）、好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。他の実施形態において、治療上有効量は、約１．０ピコモル濃度（ｐＭ）〜約１０マイクロモル濃度（μＭ）の範囲内であってもよい。当業者は、限定するものではないが、疾患または障害の重症度、以前の治療、対象の健康状態および／または年齢、ならびに他の疾患の存在を含む特定の要因により対象を処置するために要求される有効量が影響されてもよい。さらに、治療上有効量の化合物を用いた対象の処置は、単一治療を含んでもよく、好ましくは、一連の治療に含まれることができる。１つの例では、約１〜１０週間の間、好ましくは約２〜８週間の間、より好ましくは約３〜７週間の間、さらにより好ましくは、約４、５、または６週間の間、１日１回、体重当たり約０．００５μｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの範囲の化合物で対象を処置する。別の例では、慢性状態または慢性疾患の状態の対象を数年間にわたって毎日処置してもよい。また、処置に使用する化合物の有効量を、特定の処置過程にわたって増加または減少させてもよい。

【0039】

用語「キラル」は、鏡像異性体と重ね合わせることのできない性質を有する分子を意味し、用語「アキラル」は、鏡像異性体と重ね合わせることのできる分子を意味する。

【0040】

用語「ジアステレオマー」は、互いに鏡像ではない分子である２つ以上の不均斉の中心を有するステレオアイソマーを意味する。

【0041】

用語「エナンチオマー」は、互い重ね合わせることのできない鏡像体である化合物の２つのステレオアイソマーである。２つのエナンチオマーの等量混合物を、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と呼ぶ。

【0042】

用語「アイソマー」または「ステレオアイソマー」は、同一の化学構造を有するが、原子または基の空間配置が異なる化合物を意味する。

【0043】

用語「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝することのできる部分を備えた化合物を含む。一般的に、プロドラッグは、エステラーゼまたは活性薬剤に対する他の代謝によりｉｎ ｖｉｖｏで代謝される。プロドラッグおよびその使用例は、当業者に公知である（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ． （１９７７） “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ６６：１−１９参照）。このプロドラッグを、化合物の最終的な分離および精製の間、ｉｎ ｓｉｔｕで、または適切なエステル化剤を用いた遊離酸もしくはヒドロキシルの形態で、精製した化合物をそれぞれ反応させることにより、調製することができる。ヒドロキシル基を、カルボン酸での処置を介してエステルへと変換することができる。プロドラッグ部の例は、置換されたおよび非置換された、分枝または非分枝型低級アルキルエステル部（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルキルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチロキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール−低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、（例えば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換基と）置換したアリールおよびアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ−低級アルキルアミドならびにヒドロキシアミドを含む。好ましいプロドラッグ部は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。また、他のｉｎ ｖｉｖｏでの代謝を介した活性形態に転換されるプロドラッグも含まれる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、本明細書のいずれかの式のプロドラッグである。

【0044】

用語「対象」は、限定するものではないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ネズミ、マウスなどを含む哺乳類などの動物を意味する。ある実施形態では、この対象はヒトである。

【0045】

用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、特許請求の範囲を含む本出願で使用される際に「１つ以上」を意味する。したがって、例えば、「ａ ｓａｍｐｌｅ」は、本文脈に明確に反対の記載（例えば、複数のサンプル）等がされていない限り、複数の意味を含む。

【0046】

本明細書および特許請求の範囲において、用語「を含む」、「〜を含んでいる」は、文脈で他の意味とされない限り、非排他的な意味で使用される。

【0047】

本明細書で使用されるように、用語「約」は、開示される方法を実行し、または開示される組成物を使用するために適切な変動として、特定の量からいくつかの実施形態において±２０％、いくつかの実施形態において±１０％、いくつかの実施形態において、±５％、いくつかの実施形態において±１％、いくつかの実施形態において±０．５％、いくつかの実施形態において±０．１％の変動を含むことを意味する。

【0048】

本明細書における「阻害剤」との用語の使用は、金属酵素を阻害する活性を示す分子を意味する。本明細書の「阻害剤」により、阻害剤が存在しない際の金属酵素の活性と比較して、金属酵素の活性が減少することを意味する。いくつかの実施形態において、「阻害する」との用語は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の金属酵素活性を減少させることを意味する。他の実施形態において、阻害は、約５％〜２５％、約２５〜５０％、約５０％〜７５％、約７５〜１００％の金属酵素活性の減少を意味する。いくつかの実施形態において、阻害は、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の減少など、約９５％〜１００％の金属酵素活性の減少を意味する。このような減少を、当業者により理解される様々な技術を使用して測定することができる。個々の活性を測定する特定のアッセイを以下に記載する。

【0049】

さらに、本発明の化合物は、「シス」（同一の側）構成を意味する「Ｚ」、「トランス」（反対側）構成を意味する「Ｅ」のいずれかの形状を有するオレフィンを含む。キラル中心の命名法に関して、用語「ｄ」および「ｌ」の構成は、ＩＵＰＡＣの提言により定義される。用語ジアステレオマー、ラセミ体、エピマー、およびエナンチオマーを使用する際に、これらの用語は、この製剤の立体化学を記載するために通常の文脈において使用される。

【0050】

本明細書にわたり使用されるように、用語「Ｒ」は、特に明記されない限り、Ｃ_１‐８アルキル、Ｃ_３‐８アルケニル、またはＣ_３‐８アルキニルを含む基を意味する。

【0051】

本明細書で使用されるように、用語「アルキル」は、１〜１２つの炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。用語「低級アルキル」は、Ｃ_１‐６アルキル鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｎ−ペンチルを意味する。アルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。

【0052】

用語「アルケニル」は、２〜１２の炭素原子および少なくとも１つの炭素‐炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖であってもよい不飽和型炭化水素を意味する。アルケニル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。

【0053】

用語「アルキニル」は、２〜１２の炭素原子および少なくとも１つの炭素‐炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖であってもよい不飽和型炭化水素を意味する。アルキニル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。

【0054】

アルケニル基およびアルキニル基のｓｐ^２またはｓｐ炭素は、それぞれ任意にアルケニルまたはアルキニル基の付着点であってもよい。

【0055】

用語「アルコキシ」は、−ＯＲ置換基を意味する。

【0056】

本明細書で使用されるように、用語「ハロゲン」、「ハル」、および「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを意味する。

【0057】

用語「ハロアルコキシ」は、−ＯＲ置換基を意味し、Ｒは、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、または−Ｂｒまたはそれらのいずれかの組み合わせと完全にまたは部分的に置換されている。ハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシを含む。

【0058】

用語「シクロアルキル」は、少なくとも１つの飽和環または少なくとも１つの非芳香環を有する３‐８員単環または７−１４員二環系を意味し、この非芳香環は、ある程度不飽和であってもよい。
シクロアルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態において、シクロアルキル基の各環の０、１、２、３、または４つの原子は、置換基により置換されてもよい。代表的なシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどを含む。

【0059】

用語「アリール」は、単環、二員環、三員環の芳香環系炭化水素を意味する。アリール基は、１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態において、アリール基の各環の０、１、２、３、４、５、または６つの原子が、置換基で置換されてもよい。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、アントラアセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルなどを含む。

【0060】

用語「ヘテロアリール」は、５−８の単員環、８−１２の二員環、または１１−１４の三員環系であって、単員環の場合は１〜４つのヘテロ原子環、二員環の場合は１〜６つのヘテロ原子、三員環の場合は１〜９つのヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、残存する環の原子は、（他の記載がない限りは適切な水素原子を備えた）炭素であることを意味する。ヘテロアリール基は、１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。一実施形態において、ヘテロアリール基の０、１、２、３、またはあ４つの原子は、置換基で置換されてもよい。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラリジニル、トリアジニル、イソキノリニル、インダゾリルなどを含む。

【0061】

用語「窒素含有ヘテロアリール」は、単員環である場合は１〜４つの窒素ヘテロ原子、二員環である場合は１〜６つの窒素ヘテロ原子、三員環である場合は１〜９つの窒素ヘテロ原子を有するヘテロアリール基を意味する。

【0062】

用語「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香性の３〜８つの単員環、７〜１２の二員環、または１０〜１４つの三員環系を意味し、単員環の場合は１〜３つのヘテロ原子、二員環の場合は１〜６つのヘテロ原子、三員環の場合は１〜９つのヘテロ原子を含み、このヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、Ｐ、またはＳｉから選択され、この非芳香環系は、完全に飽和している。ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の置換基と任意に置換されてもよい。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基の各環の０、１、２、３、または４つの原子は、置換基により置換されてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−ジオキサン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル（ｔｈｉｉｒｅｎｙｌ）などを含む。

【0063】

用語「アルキルアミノ」は、１または２つのアルキル基とさらに置換されるアミノ置換基を意味する。用語「アミノアルキル」は、１つ以上のアミノ基とさらに置換されたアルキル置換基を意味する。用語「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」は、１つ以上ヒドロキシル基とさらに置換されたアルキル置換基を意味する。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニル、およびアルキルカルボニルアルキルのアルキルまたはアリール部は、１つ以上の置換基と任意に置換されてもよい。

【0064】

本明細書中の方法に有益な酸および塩基は当業者に公知である。酸触媒は、化学的に酸性であり、天然において無機性物質（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）または有機性物質（例えば、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフラート）とすることができる。塩基は、化学的に塩基性であり、無機性物質（例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）または有機性物質（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）とすることができる。塩基は、触媒または化学量論的な量において、化学反応を促進する際に有益である。

【0065】

アルキル化剤は、論点となる官能基のアルキル化（例えば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子）に影響を与えることができるいずれかの薬剤である。アルキル化剤は当業者に知られており、本明細書に引用される引用文献に含まれており、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジル、または塩化ベンジル）、アルキル硫酸（例えば、硫酸メチル）または当業者に公知の他のアルキル基−脱離基の組み合わせが含まれる。脱離基は、反応（例えば、脱離反応、置換反応）の間の分子から解離することのできるいずれかの安定した化学種であり、当業者に知られており、本明細書に引用された引用文献に含まれている。脱離基は、ハロゲン化物（例えば、Ｉ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｆ−）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、−ＯＭｅ、−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、アルコキシアニオン（例えば、−ＯＡｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ_３）、スルホン酸塩（メシル酸、トシル）、アセトアミド（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）、カルバメート（例えば、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ）、ホスホン酸塩（例えば、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２）、水またはアルコール（プロトン状態）などを含む。

【0066】

特定の実施形態において、任意の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル）に関する置換基は、この基のいずれかの原子とすることができ、（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルを）置換することのできる任意の基が、（同一または異なってもよい）１つ以上の置換基で任意に置換されてもよく、それぞれが、水素原子を置換する。適切な置換基は、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリーロキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ（すなわち、カルボニル）、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリーロキシカルボニル、ヘテロアリーロキシ、ヘテロアリーロキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、またはアリールアミノ置換されたアリール；アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアナト、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏａｍｉｄｏ）、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、Ｎ−ヒドロキシアミジニル、またはＮ’−アリール、Ｎ’ ’−ヒドロキシアミジニルを含む。

【0067】

本発明の化合物を、当業者に公知の有機合成法により作製することができる。反応状態を最適化する、または必要に応じて競合する副産物を最小化する方法は当業者に公知である。最適化およびスケールアップの反応は、高速並列合成装置（ｈｉｇｈ−ｓｐｅｅｄ ｐａｒａｌｌｅｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ）およびコンピュータ制御マイクロリアクタ（例えば、本明細書の引用文献であるＤｅｓｉｇｎ Ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃａｒｌｓｏｎ Ｒ， Ｅｄ， ２００５； Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．； Ｊａｈｎｉｓｃｈ， Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． ２００４， ４３， ４０６）を有意に利用してもよい。商業的に利用可能な構造‐検索データベースソフトウェア、例えば、ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）（米国化学会のケミカルアブストラクツサービス（ＣＡＳ（登録商標））およびＣｒｏｓｓＦｉｒｅ Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ（登録商標）（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ＭＤＬ）を使用することにより、あるいはＧｏｏｇｌｅ（登録商標）などのインターネット検索エンジンを使用して検索するキーワードまたは米国特許商標局のテキストデータベースなどのデータベースのキーワードにより、追加的な反応のスキームおよび手法を当業者が決定してもよい。

【0068】

また、本明細書の化合物は、結合（例えば、炭素‐炭素結合）を含んでもよく、特定の結合により結合の回転が限定され、例えば、環または二重結合の存在により限定される。したがって、全てのシス／トランスおよびＥ／Ｚアイソマーは、本発明にはっきりと含まれる。また、本明細書の化合物は、複数の互変異性形態で存在してもよく、例えば、単一の互変異性形態のみが存在してもよいが、本発明の化合物は、本明細書に記載した化合物の全ての互変異性形態を明示的に含む。このような本明細書の化合物の互変異性の形態は、本発明に明示的に含まれている。本明細書に記載した化合物の全ての結晶形態または多形は、本発明に明示的に含まれる。また、本発明の化合物を含む抽出物および画分も使用される。アイソマーという用語は、ジアステレオマー、エナンチオマー、位置異性体、構造異性体、回転異性体、互変異性体などを含むとされる。例えば、キラル化合物など、１つ以上の不斉中心を含む化合物のため、エナンチオマーを多く含む化合物、ラセミ体、またはジアステレオマーの混合物を用いて本発明の方法を実行する。

【0069】

好ましいエナンチオマーを多く含む化合物は、５０％以上のエナンチオマー過剰率を有し、より好ましくは、この化合物は、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、または９９％以上のエナンチオマー過剰率を有する。好ましい実施形態において、本発明のキラル化合物の１つのエナンチオマーまたはジアステレオマーのみが細胞または対象に投与される。

【0070】

別の態様において、本発明は、本明細書に記載するように式Ｉ（または本明細書の式のいずれか）の化合物を合成する方法を提供する。別の実施形態は、本明細書に記載される反応のいずれか１つまたはその反応を組み合わせて使用して、本明細書のいずれかの式の化合物を作製する方法である。本方法は、本明細書に記載した１つ以上の中間体または化学試薬を使用することを含む。

【0071】

処置方法
一態様において、本発明は、対象の細胞の金属酵素活性を調節する方法であって、金属酵素活性を調節するために十分な量および条件で、本明細書の式（例えば、式Ｉ）のいずれかの化合物と対象を接触させることを含む方法を提供する。

【0072】

一実施形態において、この調節は阻害である。

【0073】

別の態様において、本発明は、金属酵素媒介障害または疾患を罹患するまたは罹患する疑いのある対象を処置する方法であって、本明細書の式（例えば、式Ｉ）のいずれかの化合物またはその薬学的もしくは農業的組成物である化合物の有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。

【0074】

他の態様において、本発明は、金属媒介障害または疾患を罹患するまたは罹患する疑いのある対象を処置する方法を提供し、この対象を、金属酵素媒介障害または疾患を処置する必要があると同定し、この対象の障害を処置するために、本明細書の式（例えば、式Ｉ）またはこの薬学的もしくは農業的組成物のいずれかの化合物の有効量を、その必要のある対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0075】

特定の実施形態において、本発明は、ある疾患、障害、または症状を処置する方法を提供し、この障害が、癌、循環器疾患、炎症性疾患、または感染性疾患である。他の実施形態において、この疾患、障害、または症状は、代謝性疾患、眼性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、または胃腸疾患である。特定の実施形態において、この疾患は、前立腺癌、乳癌、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染症、皮膚構造真菌感染症、粘膜真菌感染症、および爪真菌症である。

【0076】

特定の実施形態において、この対象は哺乳類であり、好ましくは霊長類またはヒトである。

【0077】

別の実施形態において、本発明は上述の方法を提供し、本明細書の式（例えば、式Ｉ）のいずれかの化合物の有効量は、上述の通りである。

【0078】

別の実施形態において、本発明は、上述の方法を提供し、本明細書の式（例えば、式Ｉ）のいずれかの化合物の有効量を、静脈内、筋肉内、皮下、脳室内、経口的、または局所的に投与する。

【0079】

他の実施形態において、本発明は、上述の方法を提供し、本明細書の式（例えば、式Ｉ）のいずれかの化合物の有効量を、単独または１つ以上の他の治療と組み合わせて投与する。さらなる実施形態において、追加的な治療薬は、抗癌剤、抗真菌剤、心血管治療薬、抗炎症薬、化学療法薬、抗血管新生薬、細胞傷害性薬物、抗細胞増殖剤、代謝性疾患用薬、眼性疾患用薬、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患用薬、泌尿器疾患用薬、または胃腸疾患用薬である。

【0080】

本発明の別の目的は、金属酵素媒介障害または疾患の処置に使用するため、薬剤の製造における本明細書に記載した（例えば、本明細書のいずれかの式の）化合物を使用することである。本発明の別の目的は、金属酵素媒介障害または疾患の処置に使用にするため、本明細書に記載した（例えば、本明細書のいずれかの式の）化合物を使用することである。本発明の別の目的は、農業または農地のセッティングにおける金属酵素媒介障害または疾患の処置または予防において使用するため、農業用組成物の製造における本明細書に記載した（例えば、本明細書のいずれかの式の）化合物を使用することである。

【0081】

薬学的組成物
一態様において、本発明は、本明細書の式（例えば、式Ｉ）のいずれかの化合物および薬学的に許容可能なキャリアーを含む薬学的組成物を提供する。

【0082】

別の実施形態において、本発明は、追加的な治療薬をさらに含む薬学的組成物を提供する。さらなる実施形態において、追加的な薬剤は、抗癌剤、抗真菌剤、心血管治療薬、抗炎症薬、化学療法薬、抗血管新生薬、細胞傷害性薬物、抗細胞増殖剤、代謝性疾患用薬、眼性疾患用薬、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患用薬、泌尿器疾患用薬、または胃腸疾患用薬である。

【0083】

一態様において、本発明は、癌、固形腫瘍、循環器疾患、炎症性疾患、感染性疾患を含む金属酵素媒介疾患または障害を罹患するまたは罹患する疑いのある対象に本化合物を投与するための説明書を備えた、単位用量中に本明細書の式（例えば、式Ｉ）のいずれかの化合物の有効量を含むキットを提供する。他の実施形態において、この疾患、障害、または症状は、代謝性疾患、眼性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、または胃腸疾患である。

【0084】

用語「薬学的に許容可能な塩」または「薬学的に許容可能なキャリアー」は、本明細書に記載した化合物上で見いだされる特定の置換基により、相対的に非毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が、相対的に酸性の官能性を含む際に、適切な不活性溶媒中に、十分な量の望ましい塩基と中性型の化合物を接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機網の、またはマグネシウム塩、または同様の塩を含む。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を有する際に、適切な不活性溶媒中で、望ましい十分な量の酸とこのような中間型の化合物を接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。このような薬学的に許容可能な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸由来の塩、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの相対的に非毒性の有機酸由来の塩を含む。また、アルギン酸（ａｒｇｉｎａｔｅ）などのアミノ酸塩およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ ａｃｉｄ）などの有機酸塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｈ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １−１９参照）。本発明の特定の化合物は、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに化合物を変換させる塩基性官能性と酸性官能性との両方を含む。当業者に公知の他の薬学的に許容可能なキャリアーは、本発明に適している。

【0085】

中間型の化合物を、塩基または酸とこの塩を接触させ、従来の方法において本化合物を分離することにより再生産してもよい。本発明の化合物の形態は、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的特性において多様な塩の形態と異なるものであるが、この塩は、本発明の目的とする化合物の元の形態と同等である。

【0086】

塩の形態に加え、本発明は、プロドラッグの形態における化合物を提供する。本明細書に記載した化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を行い、本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、生体外環境における化学的または生物学的方法により、プロドラッグを本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグを、適切な酵素または化学試薬を備えた経皮パッチリザーバー内に配置した際に、本発明の化合物にゆっくりと転換させることができる。

【0087】

本発明の特定の化合物は、水和型の形態を含む溶媒和型の形態および非溶媒和型の形態において存在することができる。一般的に溶媒和型の形態は、非溶媒和型の形態と等量であり、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶質または非晶質の形態において存在してもよい。一般的に、全ての物理的形態は、本発明により熟考されて使用する形態と同等であり、本発明の範囲内にあるとされる。

【0088】

また、本発明は、本明細書に記載した化合物および薬学的に許容可能なキャリアーの有効量を含む薬学的組成物を提供する。ある実施形態において、化合物を、例えば、薬学的に許容可能な製剤を対象に投与してから少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間、または４週間対象に化合物を持続して送達する薬学的に許容可能な製剤を使用して、対象に化合物を投与する。

【0089】

毒性（または許容できない毒性）のない状態で、特定の患者、組成物、および投与状態にとって望ましい治療反応を得るために有効な活性成分量を得るために、本発明の薬学的組成物の活性成分の投与の実際の用量レベルおよび時間経過が変動してもよい。

【0090】

使用する際に、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、もしくは脳質内注射、または経口投与または局所適用により、薬学的キャリアー中での本発明による少なくとも１つの化合物の薬学的有効量を、その必要のある対象に投与する。本発明によると、本発明の化合物を、単独で、または第２の異なる治療と併用して投与してもよい。「併用すること」は、実質的に同時に、または続いて投与することを意味する。一実施形態において、本発明の化合物を急性的に投与する。したがって、約１日〜約１週間などの短い治療期間の間、本発明の化合物を投与してもよい。別の実施形態において、処置される状態により、約１週間〜数か月の間などの慢性疾患を回復させるための長い期間にわたり、本発明の化合物を投与してもよい。

【0091】

本明細書に使用される「薬学的有効量」は、医学的判断の範囲内であり、処置される状態を有意であり確実に修正するためには十分高いが、重度の副作用（合理的な利益／リスク比）を回避するためには十分低い、本発明の化合物の量を意味する。本発明の化合物の薬学的有効量は、特定のゴールを達成するために、処置される対象の年齢および物理的状態、根底となる疾患の重症度、併用する処置の性質、および使用する特定の化合物により変動する。例えば、小児または新生児に投与する本発明の化合物の治療上有効量は、正当な医学的判断にしたがって比例して低減される。したがって、本発明の化合物の有効量は、望ましい効果を提供する最小量である。

【0092】

本発明の明確な実務的利点は、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、経口注射または脳室内注射により、あるいはクリームもしくはゲルなどの局所適用により、この化合物を投与してもよいことである。投与経路により、本発明の化合物を含む活性成分は、この化合物を不活性化し得る酵素、酸、および他の天然の条件の作用から化合物を保護する物質でコートされることを必要としてもよい。非経口の投与以外により本発明の化合物を投与するために、この化合物を、不活性化を予防するためのある材料でコートしても、あるいは投与してもよい。

【0093】

本化合物を、非経口的にまたは腹腔内に投与してもよい。また、分散のために、例えば、油中にグリセロール、液体のポリエチレングリコール、およびそれらの混合物を調製することができる。

【0094】

薬学的キャリアーとすることのできる物質の例として、ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；コーンスターチ、ポテトスターチなどのスターチ；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびアセチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、ココナッツ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、カカオ油などの野菜油；プロピレングリコール、グリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；寒天；アルギン酸；発熱物質除去水；等張性生理食塩水；およびリン酸緩衝溶液；スキムミルク粉末、ならびにビタミンＣ、エストロゲン、およびエキネシアなどの薬学的製剤に使用される非毒性の互換性物質である。着色剤、芳香剤、潤滑剤、賦形剤、錠剤化剤、安定剤、抗酸化剤、および保存剤のほか、ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤および潤滑剤が存在する。例えば、クレマポア（ｃｒｅｍａｐｈｏｒｅ）およびβシクロデキストリンを含む可溶化剤を、本明細書の薬学的組成物中に使用することができる。

【0095】

本明細書に開示された対象物（またはそのプロドラッグ）の活性化合物を含む薬学的組成物を、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、粉末化、乳化、被包、封入、または凍結乾燥する工程の手段により製造することができる。１つ以上の生理学的に許容可能なキャリアー、希釈剤、賦形剤、または薬学的に使用することのできる調製物へ活性化合物プロセスを促進させる補助剤を使用して、従来の方法によりこの組成物を製剤化することができる。

【0096】

本明細書に開示される対象物の薬学的組成物は、例えば、局所投与、直腸投与、経口投与、頬側投与、全身投与、経鼻投与、注射、経皮性投与、直腸投与、膣投与などを含むいずれかの様式の投与に適した形態、または吸引もしくはガス注入による投与に適した形態を取ることができる。

【0097】

局所投与では、活性化合物またはプロドラッグを、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして製剤化することができる。

【0098】

全身性の製剤は、例えば、経皮投与、経粘膜的投与、経口投与、または肺性投与と同様に皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内、腹腔内注射などの注射により投与するために設計されることを含む。

【0099】

有益な注射可能な調製は、水性または油性ビヒクルにおける活性化合物の無菌性懸濁液またはエマルジョンを含む。また、この組成物は、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤を含む。注射のための製剤は、（例えば、アンプルまたは複数の剤形コンテナ中の）単一剤形中に存在することができ、添加した保存剤を含むことができる。

【0100】

あるいは、この注射可能な製剤は、限定するものではないが、使用前に、無菌性発熱物質除去水、緩衝液、ブドウ糖溶液などを含む適切なビヒクルを使用して、再構成のために粉末形態を提供することができる。最終的に、この活性化合物を、使用前に凍結乾燥などのいずれかの従来技術により乾燥し、再構成することができる。

【0101】

経粘膜的投与では、浸透させる障壁に適切な浸透剤を製剤に使用する。このような浸透剤は、当業者に公知である。

【0102】

経口投与では、薬学組成物は、例えば、結合剤（例えば、α化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、またはリン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）、崩壊剤（例えば、ポテトスターチ、またはデンプングリコール酸ナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容可能な賦形剤と共に、従来の方法により調製した甘味入り錠剤、錠剤、またはカプセルの形態を取ることができる。

【0103】

経口投与用の液体の製剤は、例えば、エリキシル剤、溶液、シロップ、もしくは懸濁液の形態を取ることができ、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルと構成した乾燥産物として調製することができる。このような液体調製の際に、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、または分画した植物油）、および保存剤（例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、またはソルビン酸）などの薬学的に許容可能な添加剤と共に、従来の方法により調製することができる。また、本製剤は、適切な緩衝剤の塩、保存剤、芳香剤、着色剤、甘味剤を含むことができる。

【0104】

経口投与用の製剤は、公知である従来の方法で、活性化合物またはプロドラッグを制御して徐放するために適切に製剤化することができる。

【0105】

頬側投与では、本組成物は、従来の方法において製剤化した錠剤または甘味入り錠剤の形態を取ることができる。

【0106】

直腸投与および膣投与での経路では、活性化合物を、ココアバターもしくは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含む（停留浣腸用）溶液、座薬または軟膏として製剤化することができる。

【0107】

経鼻投与または吸引もしくはガス注入による投与では、活性化合物またはプロドラッグを、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フッ化炭素、二酸化炭素または他の適切なガスなどの適切な噴霧剤を用いて、加圧パックまたは噴霧器からエアロゾル・スプレーの形態で従来通り送達することができる。加圧エアロゾルの場合、計量した量を送達する弁を提供することにより、単位用量を決定することができる。吸引またはガス流に使用されるカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンを含むカプセルおよびカートリッジ）を、本化合物およびラクトースまたはスターチなどの適切な粉体基剤の粉体混合物を含有して、製剤化してもよい。

【0108】

商業的に利用可能な経鼻スプレー装置を使用した経鼻投与に適した水性懸濁液製剤の特定の例として、以下の、活性化合物またはプロドラッグ（０．５−２０ｍｇ／ｍＬ）、塩化ベンザルコニウム（０．１−０．２ｍｇ／ｍＬ）、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）０．５−５ｍｇ／ｍＬ）、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは微結晶セルロース（１−１５ｍｇ／ｍＬ）、フェニルエタノール（１−４ｍｇ／ｍＬ）、およびブドウ糖（２０−５０ｍｇ／ｍＬ）の成分を含む。最終懸濁液のｐＨは、約ｐＨ５〜ｐＨ７の範囲に調節することができ、典型的には、ｐＨは約５．５である。

【0109】

眼性投与では、活性化合物またはプロドラッグを、眼への投与に適した溶液、エマルジョン、懸濁液などとして製剤化することができる。目に化合物を投与することに適した多様なビヒクルは、当業者に公知である。特定の例として、限定するものではないが、米国特許第６，２６１，５４７号、米国特許第６，１９７，９３４号、米国特許第６，０５６，９５０号、米国特許第５，８００，８０７号、米国特許第５，７７６，４４５号、米国特許第５，６９８，２１９号、米国特許第５，５２１，２２２号、米国特許第５，４０３，８４１号、米国特許第５，０７７，０３３号、米国特許第４，８８２，１５０号、および米国特許第４，７３８，８５１号に記載されており、これらは本明細書に参照により援用される。

【0110】

長く送達されるために、この活性化化合物またはプロドラッグを、インプラントまたは筋肉内注射により投与するためのデポー製剤として製剤化することができる。この活性化合物を、適切なポリマー材料または疎水性物質（例えば、許容可能な油を含むエマルジョン）、またはイオン交換樹脂と共に製剤化することができ、または例えば、難溶性の塩などの難溶性の誘導体として製剤化することができる。あるいは、経皮吸収用の活性化合物をゆっくりと徐放する付着ディスクまたはパッチとして製造した経皮送達システムを使用することができる。この目的を達成するために、活性化合物の経皮的浸透を促進するために、浸透促進剤を使用することができる。適切な経皮パッチは、例えば、米国特許第５，４０７，７１３号、米国特許第５，３５２，４５６号、米国特許第５，３３２，２１３号、米国特許第５，３３６，１６８号、米国特許第５，２９０，５６１号、米国特許第５，２５４，３４６号、米国特許第５，１６４，１８９号、米国特許第５，１６３，８９９号、米国特許第５，０８８，９７７号、米国特許第５，０８７，２４０号、米国特許第５，００８，１１０号、および米国特許第４，９２１，４７５号に記載されており、これらは、本明細書に参照により援用される。

【0111】

あるいは、他の薬学的送達システムを使用することができる。リポソームおよびエマルジョンは、活性化合物またはプロドラッグを送達するために使用することのできる送達ビヒクルの良く知られた例である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの特定の有機溶媒も同様に使用することができる。

【0112】

必要に応じて、この薬学的組成物は、活性化合物を含む１つ以上の単位用量を含むパックまたはディスペンサー装置内に存在することができる。このパックは、例えば、ブリスター・パックなどの金属またはプラスチック箔を含むことができる。このパックまたはディスペンサー装置に、投与説明書を添付することができる。

【0113】

本開示の対象物またはこの組成物の活性化合物またはプロドラッグを、例えば、処置される特定の疾患を処置または予防するための有効量など、意図した結果を得るための有効量において一般的に使用する。本化合物を、治療上の利点を得るために、または予防上の利点を得るために、投与することができる。治療上の利点とは、処置される根本的な障害の根絶もしくは回復、および／または、患者が未だ、この根本的な障害に苦しめられているにも関わらず、感情または状態に改善があると患者が記録するような、根本の障害に関連した１つ以上の症状の根絶または回復を意味する。例えば、アレルギーに罹患する患者に化合物を投与することにより根本的なアレルギー反応が根絶もしくは回復する際の、治療上の利点だけではなく、患者がアレルゲンに曝された後のアレルギーに関連した症状の重症度または持続期間が減少することを記録する際の治療上の利点を提供する。別の例として、喘息の状況における治療上の利点は、喘息発作の発症後の呼吸改善、または喘息の発症頻度もしくは重症度の低減を含む。同様に、治療上の利点は、改善が認識されるかどうかに関わらず、疾患の進行の停止または遅くすることを含む。

【0114】

予防的投与では、本化合物を、前述した疾患の１つを発達させるリスクを有する患者に投与することができる。ある疾患を発達させるリスクを有する患者は、適切な医療専門家またはグループにより定義されるように診断したリスク患者のグループ内にいることを特徴とする患者とすることができる。また、リスクを有する患者は、本発明による金属酵素阻害剤の投与により治療してもよい基礎疾患の発達が起こる可能性のある状態が共通してまたは規定とする患者である。言い換えると、リスク患者は、限定した時間、曝露した状態を引き起こし、あるいは、急性的に曝露する疾患または疾病を共通とするまたは規定とする患者である。あるいは、根本的な障害と診断された患者の症状の発症を避けるために予防的投与を適用することができる。

【0115】

本化合物の投与量は、例えば、処置される特定の兆候、投与状態、所望の利点が予防上または治療上のいずれかであるか、処置される兆候の重症度、および患者の年齢および体重、特定の活性化合物の生体利用度を含む多様な要因に依存する援用される。有効薬量の決定は、当業者の能力の範囲内である。

【0116】

有効薬量は、最初はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイから推定することができる。例えば、動物に使用するための初期用量を、実施例の部分に記載したｉｎ ｖｉｔｒｏの真菌のＭＩＣ、または最小殺真菌濃度（ＭＦＣ）および他のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイなどのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて測定した際の特定の化合物のＩＣ_５０以上である活性化合物の循環する血液または血清濃度を得るために製剤化することができる。特定の化合物の生体利用度を考慮した循環血液または血清濃度を得る用量を計算することは、当業者の能力の範囲内である。手引きとして、Ｆｉｎｇｌ ＆ Ｗｏｏｄｂｕｒｙ， “Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，” Ｉｎ： Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓイソｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｃｈａｐｔｅｒ １， ｐｐ． １−４６， １２ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌを参照。これらの引用文献は本明細書に引用され、本明細書に参照により援用される。

【0117】

同様に、動物モデルなどのｉｎ ｖｉｖｏのデータから初期用量を推定することができる。上述の多様な疾患を処置または予防する化合物の効力を試験するために有益な動物モデルは、当業者に公知である。

【0118】

投与量は、概して、約０．０００１または０．００１または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であるが、他の要因、本化合物の活性度、その生体利用度、投与状態、および上述の多様な要因によって変動することができる。投与量および投与間隔を、治療効果または予防効果を維持するために十分である化合物の血漿レベルを提供するため、個別に調節することができる。局部的な局所投与などの局所投与または選択的摂取の場合、活性化合物の有効な局部的濃度は、血漿濃度に関連することができない。当業者は、過度に実験を行うことなく有効な局所用量を最適化することができる。

【0119】

処置される兆候および処方医師の判断により、１日当たり１回、１日当たり数回、または１日当たり複数回、本化合物を投与することができる。

【0120】

好ましくは、本化合物は、実質的な毒性を引き起こすことなく治療上または予防上有用性を提供する。本化合物の毒性は、標準的な薬学的手順を使用して決定することができる、毒性と治療（または予防）効果との間の用量比は、治療上の指数である。高い治療上の指数を示す化合物が好ましい。

【0121】

本明細書の多様な定義内の化学基の表の記載は、単一基または列挙した基の組み合わせとして変動可能な定義を含む。本明細書の多様な実施形態の記載は、単一の実施形態、または他の実施形態またはその一部の組み合わせのいずれかとしての実施形態を含む。本明細書の実施形態の記載において、単一の実施形態、または他の実施形態もしくはその一部との組み合わせとした実施形態を含む。

【0122】

農業的用途
式Ｉの化合物は、農業的に利用可能な酸付加塩へと製剤化してもよい。限定するものではないが、例として、アミン官能基は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸、およびヒドロキシエタンスルホン酸を備えた塩を形成することができる。さらに、限定するものではないが、例として、酸性官能基は、アルカリまたはアルカリ土類金属由来ならびにアンモニアおよびアミン由来の官能基を含む塩を形成することができる。好ましいカチオンの例は、ナトリウム、カリウム、およびマグネシウムを含む。

【0123】

式Ｉの化合物は、塩誘導体に製剤化されてもよい。限定するものではないが、塩誘導体を、十分な量の望ましい酸と遊離塩基を接触させることにより調製し、塩を作製することができる。遊離塩基を、希釈した水性水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、炭酸カリウム、アンモニア、および炭酸水素ナトリウムなどの希釈水性基剤溶液と塩を処置することにより再生産してもよい。例として、多くの場合、２，４−Ｄなどの殺虫剤は、そのジメチルアミン塩に変換されることにより水に可溶性となる。

【0124】

適切な塩は、アルカリまたはアルカリ土類金属ならびにアンモニアおよびアミン由来の塩を含む。好ましいカチオンは、式
Ｒ^１０Ｒ^１１Ｒ^１２Ｒ^１３Ｎ^＋
のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびアミニウムカチオンであり、
式中、
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１‐Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３‐Ｃ_１２アルケニル、またはＣ_３‐Ｃ_１２アルキニルであり、それぞれが１つ以上のヒドロキシ、Ｃ_１‐Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１‐Ｃ_４アルキルチオ、またはフェニル基により任意に置換され、ただし、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、立体的に互換性である、カチオンを含む。さらに、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３の内のいずれか２つが共に、１〜１２つの炭素原子および最大２つの酸素もしくは硫黄原子を含む脂肪族２官能部を示しても良い。式Ｉの化合物の塩は、水酸化ナトリウムなどの金属水酸化物、アンモニア、トリメチルアミン、ジエタノールアミン、２−メチルチオプロピルアミン、ビスアリールアミン、２−ブトキシエチルアミン、モルホリン、シクロドデシルアミン、もしくはベンジルアミンなどのアミン、またはテトラメチルアンモニウムヒドロキシドまたはコリンヒドロキシドなどのへトラアルキルアンモニウムヒドロキシドで式Ｉの化合物の処置することにより調製することができる。アミン塩は、水に可溶であり、望ましい水性系除草剤の組成物の調製に添加されるため、式Ｉの化合物の好ましい形態である。

【0125】

本明細書の化合物および組成物は、植物上の微生物における金属酵素活性を調節する方法であって、本明細書の化合物（または組成物）を、植物（例えば、種、苗木、草、雑草、穀物）と接触させることを含む方法に使用することができる。（例えば、接触、適用、スプレー、微粒化、粉じん化した）本化合物または組成物を対象植物に投与することにより、
本明細書の化合物および組成物を、（例えば、除草剤、駆除剤、成長調節因子などとして）植物、畑、または他の農業的領域に使用することができる。この投与を、出現前または出現後に行うことができる。この投与を、処置または予防計画のいずれかいずれかとして行うことができる。

【0126】

１つの態様は、植物内または植物表面の真菌疾患または障害を処置または予防する方法であって、本明細書の式のいずれかの化合物（または組成物）を植物と接触させることを含む方法である。別の態様は、植物内または植物表面の真菌の増殖を処置または予防する方法であって、本明細書の式のいずれかの化合物（または組成物）を植物と接触させることを含む方法である。別の態様は、植物内または植物上の微生物を阻害する方法であって、本明細書の式のいずれかの化合物（または組成物）を植物と接触させることを含む方法である。

【0127】

本明細書の化合物および組成物を、植物上の病原体誘導疾患を予防または制御する方法であって、植物（例えば、種、苗木、草、雑草、穀物）または植物に隣接する領域と本明細書の化合物を接触させることを含む方法において使用してもよい。本明細書の化合物および組成物を、対象となる植物、田畑、または他の農業領域に（例えば、接触、適用、スプレー、微粒化、粉じん化した）化合物または組成物を投与することにより、植物、畑、または他の農業領域に使用してもよい。この投与は、出現前または出現後に行うことができる。この投与を、処置または予防計画のいずれかとして行うことができる。このように、本明細書の化合物、組成物、および農業的な使用は、芝生、芝地、装飾的草木、家庭用の庭、農業の範囲および牧草地への適用を含む。この病原体は、植物のいずれかであってもよく、本明細書に記載したものを含む。

【0128】

本開示の一実施形態は、植物病原体生物による攻撃に対する植物の保護または植物病原体生物により外寄生した植物の処置を目的とする、式Ｉの化合物の使用であって、土壌、植物、植物の一部、葉、および／または種に本化合物に対する化合物を含む、式Ｉの化合物または組成物の適用を含む。

【0129】

さらに、本開示の別の実施形態は、植物病原体生物による攻撃に対する植物の保護、または植物病原体生物により外寄生した植物の処置に有益な組成物であり、式Ｉの化合物および生理学的に許容可能なキャリアー物質を含む組成物である。

【0130】

本開示の化合物を、本化合物を含む化合物または製剤のいずれかとして公知の各種技術のいずれかにより使用してもよい。例えば、植物の商業的価値を損傷することなく、多様な真菌の対照のために、植物の根、種、または葉に本化合物を適用してもよい。

【0131】

本明細書の化合物は、単独または他の農業的活性剤と組み合わせて使用することができる。本明細書の化合物または組成物の使用において、エポキシコナゾール、テブコナゾール、フルキンコナゾール、フルトリアホル、メトコナゾール、ミクロブタニル、シプロコナゾール（ｃｙｃｐｒｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、プロチオコナゾールおよびプロピコナゾールから選択されるアゾール殺菌剤などの追加的な活性剤をさらに含むことができる。

【0132】

本明細書の化合物または組成物の使用において、トリフロキシストロビン、ピラクロストロビン、オリサストロビン、フルオキサストロビン、およびアゾキシストロビンから選択されるアゾール殺菌剤などの累加的な活性剤をさらに含むことができる。

【0133】

好ましくは、本開示の化合物は、農業的または生理学的に許容可能なキャリアーと、１つ以上の式Ｉの化合物を含む、製剤の形態において適用される。本明細書の化合物を含む組成物は、例えば、直接スプレーすることが可能な水性溶液、粉体、懸濁液、さらには、高濃度の水性、油性、または他の懸濁液もしくは分散物、エマルジョン、油分散物、ペースト、粉じん、微粒化、スプレー、微粒子化粉じん、伝搬（ｓｐｒｅａｄ）、もしくは注入（ｐｏｕｒ）の手段により伝搬または顆粒化する物質の形態で使用することができる。

【0134】

本開示は、１つ以上の本化合物を、殺菌剤として送達および使用することができる全てのビヒクルを考慮するものである。一般的に製剤は、水性懸濁液またはエマルジョンとして適用される。水性で使用される形態を、水を添加することにより、エマルジョン濃縮物、懸濁液、ペースト、水和剤または顆粒水和剤から調製することができる。笑めるジョン、ペースト、または油分散物を調製するため、油または溶媒に溶解するような基剤を、湿潤剤、粘着付与剤、分散剤、または乳化剤により水にホモジナイズすることができる。しかしながら、また、活性基剤、湿潤剤、粘着付与剤、分散剤、または乳化剤、適切である場合には、溶媒または油を含む濃縮物を調製することが可能でありこれらの濃縮物は、水での希釈に適している。

【0135】

水和剤は、水に分散可能な顆粒を形成するために圧縮されていてもよく、１つ以上の式Ｉの化合物、不活キャリアー、および界面活性剤の完全な混合物を含む。水和剤中の化合物の濃度は、水和剤の総重量に基づき、約１０重量％〜約９０重量％、より好ましくは約２５重量％〜約７５重量％であってもよい。水和剤の製剤の処方において、本化合物は、パイロフィライト（ｐｒｏｐｈｙｌｌｉｔｅ）、タルク、石灰粉末、石膏、フラー土、ベントナイト、アタパルジャイト、スターチ、カゼイン、グルテン、モンモリロナイト粘土、珪藻土、精製したケイ酸塩などのいずれかの明確に分けられる固体と本化合物を調合してもよい。このような作用では、概して、明確に分けられたキャリアーおよび界面活性剤を本化合物と混合し、製粉してもよい。

【0136】

例えば、コーティングされた顆粒、同種の顆粒、および均質の顆粒などの顆粒を、固体のキャリアーに活性成分（例えば、本明細書の化合物）を混合することにより調製することができる。固体キャリアーは、シリカ、シリカゲル、ケイ酸塩、タルク、カオリン、石灰石、生石灰、石灰粉末、石灰粉末（ｂｏｌｅ）、黄土、粘土、ドロマイト、珪藻土、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、土壌合成物資（ｇｒｏｕｎｄ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｍａｔｅｒｉａｌ）などの無機土類、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、尿素などの肥料、および穀類の粉、樹皮粉、木粉、および堅果穀粉、セルロース粉などの野菜由来の産物または他の固体キャリアーがある。

【0137】

本明細書の化合物を、通常の錠剤、カプセル、固体、液体、エマルジョン、スラリー、油、細顆粒、または粉体として製剤化してもよく、植物、畑、または他の農業領域への投与に適している。好ましい実施形態において、本製剤は、キャリアーまたは希釈剤中に１〜９５％（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２５％、７５％、８０％、９０％、９５％）の化合物を含む。本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の式の化合物と同様に、もし存在するならば、金属酵素媒介農業疾患または障害を制御（例えば、調節、阻害）するための有効量の追加的な農薬を含む。

【0138】

１つの手法では、本明細書の化合物は、カプセル化した製剤（液体または粉体）中に提供される。カプセル材料での使用に適した特定の物質は、限定するものではないが、シリカ、パーライト、タルク、クレイ、パイロフィライト、珪藻土、ゼラチン、およびゲル、ポリマー（例えば、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステルなど）、ポリマー粒子、またはセルロースなどの多孔性粒子または基剤を含む。これらは、例えば、壁を介して本明細書に特異的な化合物を徐放する中空ファイバ、中空管またはチューブ、チューブの開口部から化合物を徐放する毛細管チューブ、条片、ブロック、錠剤、ディスクなどの異なる形状のポリマーブロックを含み、不透過性コンテナ内の化合物を保持し、前述の測定した透過性膜を介して化合物を徐放し、前述のものと組み合わせたポリマーマトリックス膜システムから化合物を徐放する。このような分散組成物の例は、ポリマーラミネート（ｐｏｌｙｍｅｒ ｌａｍｉｎａｔｅｓ）、ポリ塩化ビニルペレット、およびミクロキャピラリーである。

【0139】

カプセル封入工程は、一般的に化学的または機械的工程として分類される。カプセル化の化学的工程の例は、限定するものではないが、複合コアセルベーション、ポリマー間の配合変化、液体媒体中の界面重合、ｉｎ ｓｉｔｕ の重合、液体中での乾燥（ｉｎ−ｌｉｑｕｉｄ ｄｒｙｉｎｇ）、液体媒体における熱的およびイオン性ゲル化、液体媒体中の脱溶媒和、スターチ系化学的工程、シクロデキストリン中への補足、およびリポソーム形成を含む。カプセル封入の機械的工程の例は、限定するものではないが、噴霧乾燥、噴霧冷却、流動層、静電塗装、遠心性押出、回転盤もしくは回転懸濁による分離、環状ジェット封入、液気界または固相界面での重合、溶媒の蒸発、溶媒抽出層内への圧力押出または噴霧を含む。

【0140】

また、マイクロカプセルは、本明細書の活性化合物の長期間の徐放にも適している。マイクロカプセルは、コーティングまたはシェル周辺のコア物質または活性成分を含む小粒子である。このマイクロカプセルの寸法は、概して１〜１０００ミクロンで変動するが、ナノカプセルとして分類されるような１ミクロンよりも小さなカプセルおよびマクロカプセルなどの１００ミクロンより大きなカプセルをも含む。コア物質の有効荷重は、０．１〜９８重量％で通常変動する。マイクロカプセルは、多様な構造（連続的コア／シェル、多核性、またはモノリシック）を有し、変則的または幾何学的形状を有する。

【0141】

別の手法では、本明細書の化合物は、油系送達システムにおいて提供される。油徐放基剤は、植物および／または鉱物油を含む。一実施形態において、この基剤は、水に容易に分散可能な組成物とみなされる界面活性剤をも含み、このような物質は、湿潤剤、乳化剤、分散剤などを含む。

【0142】

また、本発明の化合物をエマルジョンとして提供することができる。エマルジョン製剤は、油中水（ｗ／ｏ）または水中油（ｏ／ｗ）として見出すことができる。液滴の寸法は、ナノメートルの規模（コロイド分散）から数百ミクロンまで変動することができる。界面活性剤および増粘剤が、通常、この液滴の寸法を修正し、エマルジョンを安定化させ、徐放を修正するために本製剤中に組み込まれる。

【0143】

式Ｉの化合物の乳化可能な濃縮物は、この濃縮物の総重量に基づき、適切な液体中で約１０重量パーセント〜約５０重量パーセントなどの従来の濃度の本化合物を含む。本化合物は、不活キャリアー中に溶解してもよく、不活キャリアーは、水と混合可能な溶媒または水と混合しない有機溶媒および乳化剤の混合物の内のいずれかであってもよい。この濃縮物は、水および油で希釈し、油中水エマルジョンの形態のスプレー混合物を形成してもよい。有益な有機溶媒は、芳香族、特に高沸点ナフタリン、重質芳香族ナフサなどの石油のオレフィン部を含む。また、例えば、ロジン誘導体を含むテルペン溶媒、シクロヘキサノンなどの脂肪族ケトン、および２−エトキシエタノールなどの複合アルコールなどの他の有機溶媒を使用してもよい。

【0144】

本明細書に有利に使用されてもよい乳化剤は、当業者により容易に決定されてもよく、多様な非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、および両性乳化剤を含んでもよく、または２つ以上の乳化剤を混合してもよい。乳化可能な濃縮物を調製する際に有益な非イオン性乳化剤の例は、ポリアルキレングリコールエーテルならびにアルキルおよびアリールフェノール、脂肪族アルコール、脂肪族アミンまたは酸化エチレンを備えた脂肪酸、エトキシ化アルキルフェノールなどの酸化プロピレンおよびポリオールもしくはポリアルキレンに溶解したカルボン酸エステルを含む。陽イオン性乳化剤は、４級アンモニウム化合物および脂肪族アミン塩を含む。陰イオン性乳化剤は、アルキルアリールスルホン酸の油可溶化塩（例えば、カルシウム）、リン酸化ポリグリコールエステルの油可溶化塩、または硫酸化ポリグルコールエーテルおよび適切な塩を含む。

【0145】

本発明の化合物の乳化可能な濃縮物を調製する際に使用されてもよい代表的な有機性の液体は、キシレン、プロピルベンゼン画分などの芳香族の液体、または；ナフチレン画分、鉱物油、ジオクチルフタル酸などの置換された芳香族の有機液体と混合した芳香族の液体；灯油；多様な脂肪酸のジアルキルアミド、特に、ジエチレングリコールのｎ−ブチルエーテル、エチルエーテル、またはメチルエーテルなどの脂肪酸グリコールのジメチルアミドおよびグリコール誘導体、トリエチレングリコールのメチルエーテル、鉱物油、芳香族溶媒、パラフィン油などの石油画分または炭化水素画分；大豆油、ナタネ油、オリーブ油、ヒマシ油、ヒマワリ油、ココナッツ油、コーン油、綿実油、あまに油、パーム油、ピーナッツ油、ベニバナ油，ゴマ油、桐油などの野菜油；上述の野菜油のエステルなどである。また、乳化可能な濃縮物を調製する際に、２つ以上の有機性の液体の混合物を使用してもよい。有機性の液体は、キシレンおよびプロピルベンゼン画分を含み、キシレンを用いることが多くの場合最も好ましい。界面活性分散剤は、概して、液体製剤に使用され、１つ以上の化合物と分散剤を組み合わせた重量に基づき、約０．１〜２０重量％の量で使用される。また、本製剤は、例えば、植物成長調節剤または農業に使用される他の生物学的活性化合物などの他の互換可能な添加剤を含むことができる。

【0146】

水性懸濁液は、水性懸濁液の総重量に基づき、約５〜５０重量％の範囲内の濃度で水性ビヒクル中に分散した１つ以上の水に不溶な式Ｉの化合物を含む。１つ以上の本化合物を細かく粉砕し、この粉砕した物質を、水および上述と同一の種類から選択された界面活性剤を含むビヒクルへと勢いよく混合することにより、懸濁液を調製する。無機性塩および合成もしくは天然ゴムなどの他の成分を、水性ビヒクルの密度および粘度を増加させるために添加してもよい。通常、水性混合物を調製し、サンドミル、ボールミル、またはピストン型ホモジナイザーなどの器具でホモジナイズすることにより、同時に粉砕または混合することが最も有効である。

【0147】

水性エマルジョンは、水性エマルジョンの総重量に基づき、通常約５〜５０重量％の範囲内の濃度で水性ビヒクルに乳化した、１つ以上の水に不溶性の殺虫剤用活性成分を含む。殺虫剤用活性成分が固体である場合、水性エマルジョンを調製する前に、適切な水と不溶性の溶媒に溶解させなければならない。液体殺虫性活性成分またはその水に不溶性の溶液を、上述のエマルジョンを形成して安定化させる目的で、概して界面活性剤を含んだ状態の水性媒体へ乳化することにより、エマルジョンを調製する。このことは、高せん断混合器またはホモジナイザーにより活発に混合して、乳化させる。

【0148】

また、式Iの化合物を、顆粒製剤として用いることができ、特に、土壌での使用に適している。顆粒製剤は、一般的に、本化合物の顆粒製剤の総重量に基づき、約０．５〜約１０重量％を含み、アタパルジャイト、ベントナイト、珪藻土、粘土、または同様の安価な物質などの粗く分割した不活物質の全てまたは大部分を含む不活キャリアー内に分散させる。通常、適切な溶媒内に本化合物を溶解させ、約０．５〜約３ｍｍの範囲内の適切な粒度に形成された顆粒のキャリアーに適用させることにより、このような製剤を調製する。適切な溶媒とは、実質的にまたは完全に化合物を溶解させることのできる溶媒である。このような製剤を、キャリアーおよび本化合物および溶媒の練粉またはペーストを作製し、
粉砕し、乾燥させて望ましい顆粒の粒子を得ることにより調製する。

【0149】

あるいは、本発明の化合物を、固体の錠剤として製剤化してもよく、本発明または金属酵素媒介農業的疾患または障害の処置に有益な油、タンパク質／炭水化物物質（好ましくは、植物由来）、甘味剤、および活性成分を含み（好ましくは、本質的に含み）得る。一実施形態において、本発明は、固体の錠剤を提供し、本発明または金属酵素媒介農業的疾患もしくは障害に有益な油、タンパク質／炭水化物（好ましくは植物由来）、甘味剤、活性成分（例えば、本明細書の化合物またはその組み合わせもしくは誘導体）を含む。錠剤は、概して、約４〜４０重量％（例えば、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％）のコーン油、ヒマワリ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ブドウ種油、アブラギリ油、カブ油、ダイズ豆油、綿実油、クルミ油、パーム油、ヒマシ油、ショクヨウガヤツリ（ｅａｒｔｈ ａｌｍｏｎｄ）油、ヘーゼルナッツ油、アボカド油、ゴマ油、ハズ油、カカオ油、亜麻仁油、ナタネ油、およびキャノーラ油ならびにそれらの水素化誘導体、石油由来の油（例えば、パラフィンおよび鉱油）ならびに他の水に不溶性の炭化水素（例えば、パラフィン）を含む。この錠剤は、植物系タンパク質／炭水化物物質の約５〜４０重量％（例えば、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％）の植物系タンパク質／炭水化物をさらに含む。この材料は、（例えば、小麦、ライムギ、オオムギ、カラスムギ、トウモロコシ、米、アワ、モロコシ、粒餌、ソバ、アルファルファ、アルファルファ（ｍｉｅｌｇａ）、ひき割りとうもろこし、大豆油かす、穀粉、ふすま、小麦ふすま、コーングルテンミール、藻類粉末、乾燥酵母、豆類、米由来の）炭水化物部およびタンパク質部の両方を含む。

【0150】

活性成分の送達を支持するため、または錠剤に適切な構造を提供するために、多様な賦形剤および結合剤を任意に使用することができる。好ましい賦形剤および結合剤は、無水ラクトース、微結晶セルロース、コーンスターチ、マグネシウムエステアラート（ｅｓｔｅａｒａｔｅ）、カルシウムエステアラート、亜鉛エステアラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの混合物を含む。

【0151】

式Ｉの化合物を含む粉じんを、例えば、カオリン粘土、細粉した火山岩などの適切な粉じん状の農業的キャリアーを備えた粉体の形態で、本発明の１つ以上の化合物を最初に混合することにより調製してもよい。粉じんは、この粉じんの総重量に基づき、約１〜１０重量％の本化合物を適切に含むことができる。

【0152】

さらに、本製剤は、目的となる穀物および生物上に本化合物の成膜、湿潤、浸透を高めるためのアジュバント界面活性剤を追加的に含んでもよい。これらのアジュバント界面活性材は、本製剤の成分またはタンク混合として任意に使用してもよい。アジュバント界面活性剤の量は、概して、水の散布量に基づき、約０．０１〜１．０体積％、好ましくは、０．０５〜０．５体積％で変動する。適切なアジュバント界面活性剤は、限定するものではないが、エトキシレート型ノニルフェノール、エトキシレート型合成または天然のアルコール、エステルまたはスルホコハク酸の塩、エトキシレート型有機ケイ素、エトキシレート型脂肪アミン、鉱物油、野菜油、穀物油濃縮物と界面活性剤の混合物（鉱物油（８５％）＋乳化剤（１５％））；ノニルフェノールエトキシレート；ベンジルコアルキルジメチル４級アンモニウム塩；石油炭化水素、アルキルエステル、有機酸、および陰イオン性界面活性剤の混合物；Ｃ_９−Ｃ_１１アルキルポリグリコシド；リン酸化アルコールエトキシレート；天然の第一級アルコール（Ｃ_１２−Ｃ_１６）エトキシレート；ジ−ｓｅｃ−ブチルフェノールＥＯ−ＰＯブロックコポリマー；ポリシロキサン−メチルキャップ；ノニルフェノールエトキシレート；＋尿素硝酸アンモニウム；乳化したメチル化種子油；トリデシルアルコール（合成）エトキシレート（８ＥＯ）；牛脂アミンエトキシレート（１５ ＥＯ）； ＰＥＧ（４００）ジオレエート−９９を含む。また、本製剤は、米国特許出願第１１／４９５，２２８号に開示されような油中水型エマルジョンをも含み、本開示は、参照により本明細書に明示的に援用される。

【0153】

本製剤は、他の殺虫性化合物を含む組み合わせを任意に含んでもよい。このような追加的な殺虫性化合物は、適用するために選択された媒体中に、本発明の化合物と互換性があり、本発明の化合物の活性に対してアンタゴニストではない、殺真菌剤、防虫剤、除草剤、抗線虫薬、殺ダニ剤、節足動物駆除薬（ａｒｔｈｒｏｐｏｄｉｃｉｄｅ）、殺菌薬、またはそれらの組み合わせであってもよい。したがって、このような実施形態において、他の殺虫性化合物は、殺虫する際の同一または異なる使用において追加的な毒物として使用される。式Ｉの化合物および併用する殺虫性化合物は、一般的に、１：１００〜１００：１の重量比で存在することができる。

【0154】

また、本開示の化合物は、殺真菌性混合物およびその相乗的混合物を形成するために、他の殺真菌剤と組み合わせてもよい。本開示の殺真菌性化合物は、一般的に、幅広く多岐わたる望ましくない疾患を制御するために、１つ以上の他の殺真菌剤と組み合わせて提供される。他の殺真菌剤と組み合わせて使用する際に、本発明の化合物は、他の殺真菌剤、他の殺真菌剤とのタンク混合と製剤化されてもよく、他の殺真菌剤と経時的に使用してもよい。このような他の殺真菌剤は、２−（チオシアナトメチルチオ）−ベンゾチアゾール、２−フェニルフェノール、８−硫酸ヒドロキシキノリン、アメトクトラジン、アミスルブロム（ａｍｉｓｕｌｂｒｏｍ）、アンチマイシン、Ａｍｐｅｌｏｍｙｃｅｓ ｑｕｉｓｑｕａｌｉｓ、アザコナゾール、アゾキシストロビン、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ、ベナラキシル、ベノミル、ベンチアバリカル−イソプロピル、ベンジルアミノベンゼン−スルホン酸塩（ＢＡＢＳ）、重炭酸塩、ビフェニル、ビスメルチアゾール、ビテルタノール、ビキサフェン、ブラストサイジン−Ｓ、ホウ砂、ボルドー液、ボスカリド、ブロムコナゾール、ブピリメート、多硫化カルシウム、カプタホール、カプタン、カルベンダジム、カルボキシン、カルプロパミド、カルボン、クロロネブ、クロロタロニル、クロゾリネート、Ｃｏｎｉｏｔｈｙｒｉｕｍ ｍｉｎｉｔａｎｓ、水酸化銅、オクタン酸銅、塩基性塩化銅、硫酸銅、硫酸銅 （三塩基性）、酸化第一銅、シアゾファミド、シフルフェナミド、シモキサニル、シプロコナゾール、シプロジニル、ダゾメット、デバカルブ、エチレンビスジアンモニウム−（ジチオカルバミド酸）、ジクロフルアニド、ジクロロフェン、ジクロシメット、ジクロメジン、ジクロラン、ジエトフェンカルブ、ジフェノコナゾール、ジフェンゾコートイオン、ジフルメトリム、ジメトモルフ、ジモキシストロビン、ジニコナゾール、ジニコナゾール−Ｍ、ジノブトン、ジノカップ、ジフェニルアミン、ジチアノン、ドデモルフ、ドデモルフアセタート、ドジン、ドジン遊離塩基、エジフェンホス、エネストロビン（ｅｎｅｓｔｒｏｂｉｎ）、エポキシコナゾール、エタボキサムエトキシキン、エトリジアゾール、ファモキサドン、フェナミドン、フェナリモル、フェンブコナゾール、フェンフラム、フェンヘキサミド、フェノキサニル、フェンピクロニル、フェンプロピジン、フェンプロピモルフ、フェンピラザミン、フェンチン、フェンチンアセテート、水酸化トリフェニルすず、フェルバム、フェリムゾン、フルアジナム、フルジオキソニル、フルモルフ、フルオピコリド、フルオピラム、フルオロイミド、フルオキサストロビン、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルスルファミド、フルチアニル、フルトラニル、フルトリアホル、フルキサピロキサド、ホルペット、ホルムアルデヒド、ホセチル、ホセチル−アルミニウム、フベリダゾール、フララキシル、フラメトピル、グアザチン、酢酸グアザチン、ＧＹ−８１、ヘキサクロロベンゼン、ヘキサコナゾール、ヒメキサゾール、イマザリル、硫酸イマザリル、イミベンコナゾール、イミノクタジン、イミノクタジントリアセテート、トリスイミノクタジン（アルベシル酸塩）、アイオドカルブ、イプコナゾール、イプフェンピラゾロン、イプロベンホス、イプロジオン、イプロバリカルブ（ｉｐｒｏｖａｌｉｃａｒｂ）、イソプロチオラン、イソピラザム、イソチアニル、ラミナリン、カスガマイシン、カスガマイシン塩酸塩水和物、クレソキシム‐メチル、マンカッパー、マンコゼブ、マンジプロパミド、マンネブ、メフェノキサム、メパニピリム、メプロニル、メプチルディノキャップ、塩化水銀（ＩＩ）、酸化水銀、塩化第一水銀、メタラキシル、メタラキシル−Ｍ、メタム、メチルジチオカルバミド酸アンモニウム、メチルジチオカルバミド酸カリウム、メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、メトコナゾール、メタスルホカルブ、ヨウ化メチル、メチルイソチオシアネート、メチラム、メトミノストロビン、メトラフェノン、ミルジオマイシン、ミクロブタニル、ナバム、ニトロタール−イソプロピル、ヌアリモール、オクチリノン、オフラセ、オレイン酸（脂肪酸）、オリサストロビン、オキサジキシル、オキシン‐銅、オキスポコナゾールフマル酸塩、オキシカルボキシン、ペフラゾエート、ペンコナゾール、ペンシクロン、ペンフルフェン、ペンタクロロフェノール、ペンタクロロフェニルラウリン酸塩、ペンチオピラド、酢酸フェニル水銀、ホスホン酸、フタリド、ピコキシストロビン、ポリオキシンＢ、ポリオキシン、ポリオキソリム（ｐｏｌｙｏｘｏｒｉｍ）、炭酸水素カリウム、ヒドロキシキノリンカリウム硫酸塩、プロベナゾール、プロクロラズ、プロシミドン、プロパモカルブ、プロパモカルブ塩酸塩、プロピコナゾール、プロピネブ、プロキナジド、プロチオコナゾール、ピラクロストロビン、ピラメトストロビン、ピコキシストロビン、ピラゾホス、ピリベンカルブ、ピリブチカルブ、ピリフェノックス、ピリメタニル、ピリオフェノン、ピロキロン、キノクラミン、キノキシフェン、キントゼン、Ｒｅｙｎｏｕｔｒｉａ ｓａｃｈａｌｉｎｅｎｓｉｓ抽出物、セダキサン、シルチオファム、シメコナゾール、ナトリウム２−フェニルフェノキシド、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムペンタクロロフェノキシド、スピロキサミン、硫黄、ＳＹＰ−Ｚ０７１、ＳＹＰ−Ｚ０４８、タール油、テブコナゾール、テブフロキン、テクナゼン、テトラコナゾール、チアベンダゾール、チフルザミド、チオファネート−メチル、チウラム、チアジニル、トルクロホスメチル、トリルフルアニド、トリアジメホン、トリアジメノール、トリアゾキシド、トリシクラゾール、トリデモルフ、トリフロキシストロビン、トリフルミゾール、トリホリン、トリチコナゾール、バリダマイシン、バリフェナラート、バリフェナール（ｖａｌｉｐｈｅｎａｌ）、ビンクロゾリン、ジネブ、ジラム、ゾキサミド、Ｃａｎｄｉｄａ ｏｌｅｏｐｈｉｌａ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ、Ｇｌｉｏｃｌａｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｈｌｅｂｉｏｐｓｉｓ ｇｉｇａｎｔｅａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｇｒｉｓｅｏｖｉｒｉｄｉｓ、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｓｐｐ．、（ＲＳ）−Ｎ−（３、５−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−スクシンイミド、１，２−ジクロロプロパン、１，３−ジクロロ１，１，３，３−テトラフルオロアセトン水和物、１−クロロ−２，４−ジニトロナフタレン、１−クロロ−２−ニトロプロパン、２−（２−へプタデシル−２−イミダゾリン−１−イル）エタノール、２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１、４−ジチ−ｉｎｅ １、１，４，４−テトラオキシド、２−酢酸メトキシエチル水銀、２−塩化メトキシエチル水銀、２−ケイ酸メトキシエチル水銀、３−（４−クロロフェニル）−５−メチルロダニン、４−（２−ニトロプロプ−１−エニル）フェニルチオシアン酸塩、アンプロピルホス、アニラジン、アジチラム、多硫化バリウム、Ｂａｙｅｒ ３２３９４、べノダニル（ｂｅｎｏｄａｎｉｌ）、ベンキノックス、ベンタルロン、ベンザマクリル；ベンザマクリル−イソブチル、ベンザモルフ（ｂｅｎｚａｍｏｒｆ）、ビナパクリル、ビス（メチル水銀）硫酸塩、ビス（トリブチルスズ）酸化物、ブチオバート、カドミウム、カルシウム、銅、亜鉛のクロム酸塩、硫黄塩、カルバモルフ、ＣＥＣＡ、クロベンチアゾン、クロラニホルメタン、クロルフェナゾール、クロルキノックス、クリンバゾール、シクラフラミド、シペンダゾール、シプロフラム、デカフェンチン（ｄｅｃａｆｅｎｔｉｎ）、ジクロン、ジクロゾリン、ジクロブトラゾール、ジメチリモール、ジノクトン、ジノスルホン、ジノテルボン、ジピリチオン、ジタリムホス、ドジシン、ドラゾキソロン、ＥＢＰ、ＥＳＢＰ、エタコナゾール、エテム（ｅｔｅｍ）、エチリム、フェナミノスルフ、フェナパニル、フェニトロパン、フルオトリマゾール、フルカルバニル、フルコナゾール、フルコナゾール−シス、フルメシクロックス、フロファナート、グリオジン（ｇｌｙｏｄｉｎｅ）、グリセオフルビン、ハラクリナート、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ ３９４４、ヘキシルチオホス、ＩＣＩＡ０８５８、イソパムホス（ｉｓｏｐａｍｐｈｏｓ）、イソバレジオン、メベニル、メカルビンジド、メタゾキソロン、メトフロキサム、ジシアンジアミドメチル水銀、メトスルホバックス、ミルネブ、ムコクロリン酸無水物、ミクロゾリン、Ｎ−３、５−ジクロロフェニル−スクシンイミド、Ｎ−３−ニトロフェニルイタコンイミド、ナタマイシン、Ｎ−エチルメルクリオ−４−トルエンスルホンアニリド、ニッケルビス（ジメチルジチオカルバミド酸）、ＯＣＨ、フェニル水銀ジメチルジチオカルバミド酸、フェニル水銀硝酸塩、ホスダイフェン、ピコリンアミド ＵＫ−２Ａおよびその誘導体、プロチオカルブ、プロチオカルブ塩酸塩、ピラカルボリド、ピリジニトリル、ピロキシクロル、ピロキシフル（ｐｙｒｏｘｙｆｕｒ）、キナセトール、キナセトール硫酸塩、キナザミド、キンコナゾール、ラベンザゾール、サリチルアニリド、ＳＳＦ−１０９、スルトロペン、テコラム、チアジフルオル（ｔｈｉａｄｉｆｌｕｏｒ）、チシオフェン、チオクロルフェンヒム、チオファナート、チオキノックス、チオキシミド（ｔｉｏｘｙｍｉｄ）、トリアミホス、トリアリモール、トリアズブチル、トリクラミド、ウルバシドおよびザリラミド、ならびにそれらの組み合わせを含んでもよい。

【0155】

さらに、本発明の化合物は、適用するために選択された媒体中の本発明の化合物と互換性があり、本発明の化合物の活性に対してアンタゴニストではなく、殺虫性混合物および相乗的混合物を形成する防虫剤、抗線虫薬、殺ダニ剤、節足動物駆除薬（ａｒｔｈｒｏｐｏｄｉｃｉｄｅ）、、殺菌薬を含む他の殺菌剤と組み合わせてもよい。本開示の抗真菌性化合物は、幅広く多様な望ましくない有害生物を制御するための１つ以上の殺虫剤と組み合わせて製剤化してもよい。他の殺虫剤と組み合わせて使用する際に、本請求の化合物は、他の殺虫剤とタンク混合した他の殺虫剤と製剤化してもよく、または他の殺虫剤と経時的に適用してもよい。典型的な防虫剤は、限定するものではないが、１，２−ジクロロプロパン、アバメクチン、アセフェート、アセタミプリド、アセチオン、アセトプロール（ａｃｅｔｏｐｒｏｌｅ）、アクリナトリン、アクリロニトリル、アラニカルブ、アルジカルブ、アルドキシカルブ、アルドリン、アレトリン、アロサミジン、アリキシカルブ、α‐シペルメトリン、α‐エクジソン、α‐エンドスルファン、アミジチオン、アミノカルブ、アミトン、アミトンシュウ酸塩、アミトラズ、アナバシン、アチダチオン、アザジラクチン、アザメチホス、アジンホス‐エチル、アジンホス−メチル、アゾトアート、ヘキサフルオロ珪酸バリウム、バルトリン、ベンジオカルブ、ベンフラカルブ、ベンスルタップ、β‐シフルトリン、β‐シペルメトリン、ビフェントリン、ビオアレトリン、ビオエタノメチリン、ビオペルメトリン、ビストリフルロン、ホウ砂、ホウ酸、ブロムフェンビンホス、ブロモシクレン、ブロモ−ＤＤＴ、ブロモホス、ブロモホス−エチル、ブフェンカルブ、ブプロフェジン、ブタカルブ、ブタチオフォス（ｂｕｔａthioｆｏｓ）、ブトカルボキシム、ブトナート、ブトキシカルボキシム、カズサホス、ヒ酸カルシウム、多硫化カルシウム、カンフェクロル、カルバノラート、カルバリル、カルボフラン、二硫化炭素、四塩化炭素、カルボフェノチオン、カルボスルファン、カルタップ、カルタップ塩酸塩、クロラントラニリプロール、クロルビシクレン、クロルダン、クロルデコン、クロルジメホルム、クロルジメホルム塩酸塩、クロルエトキシホス、クロルフェナピル、クロルフェンビンホス、クロルフルアズロン、クロルメホス、クロロホルム、クロロピクリン、クロルホキシム、クロルピラゾホス（ｃｈｌｏｒｐｒａｚｏｐｈｏｓ）、クロルピリホス、クロルピリホス−メチル、クロルチオホス、クロマフェノジド、シネリンＩ、シネリンＩＩ、シネリン類、シスメトリン、クロエトカルブ、クロサンテル、クロチアニジン、アセト亜ヒ酸銅、ヒ酸銅、ナフテン酸銅、オレイン酸銅、クマホス、クミトアート、クロタミトン、クロトキシホス、クルホマート、氷晶石、シアノフェンホス、シアノホス、シアントアート、シアントラニリプロール、シクレトリン、シクロプロトリン、シフルトリン、シハロトリン、シペルメトリン、シフェノトリン、シロマジン、シチオアート、ＤＤＴ、デカルボフラン、デルタメトリン、デメフィオン、デメフィオン−Ｏ、デメフィオン−Ｓ、デメトン、デメトン−メチル、デメトン−Ｏ、デメトン−Ｏ−メチル、デメトン−Ｓ、デメトン−Ｓ−メチル、デメトン−Ｓ−メチルスルホン、ジアフェンチウロン、ジアリホス、珪藻土、ダイアジノン、ジカプトン、ジクロフェンチオン、ジクロルボス、ジクレジル、ジクロトホス、ジシクラニル、ディルドリン、ジフルベンズロン、ジロール、ジメフルトリン、ジメホックス、ジメタン、ジメトエート、ジメトリン、ジメチルビンホス、ジメチラン、ジネックス、ジネックス−ジクレキシン（ｄｉｎｅｘ−ｄｉｃｌｅｘｉｎｅ）、ジノプロップ、ジノサム、ジノテフラン、ジオフェノラン、ジオキサベンゾホス、ジオキサカルブ、ジオキサチオン、ジスルホトン、ジチオクロフォス（ｄｉｔｈｉｃｒｏｆｏｓ）、ｄ−リモネン、ＤＮＯＣ、ＤＮＯＣ−アンモニウム、ＤＮＯＣ−カリウム、ＤＮＯＣ−ナトリウム、ドラメクチン、エクジステロン、エマメクチン、エマメクチン安息香酸塩、ＥＭＰＣ、エンペントリン、エンドスルファン、エンドチオン、エンドリン、ＥＰＮ、エポフェノナン、エプリノメクチン、エスデパレトリン（ｅｓｄｅｐａｌｌｅｔｈｒｉｎｅ）、エスフェンバレラート、エタホス（ｅｔａｐｈｏｓ）、エチオフェンカルブ、エチオン、エチプロール、エトアート−メチル、エトプロホス、エチルホルマート、エチル−ＤＤＤ、二臭化エチレン、二塩化エチレン、酸化エチレン、エトフェンプロックス、エトリムホス、ＥＸＤ、ファムフール、フェナミホス、フェナザフロル、フェンクロルホス、フェネタカルブ、フェンフルトリン、フェニトロチオン、フェノブカルブ、フェノキサクリム（ｆｅｎｏｘａｃｒｉｍ）、フェノキシカルブ、フェンピリトリン（ｆｅｎｐｉｒｉｔｈｒｉｎ）、フェンプロパトリン、フェンスルホチオン、フェンチオン、フェンチオン−エチル、フェンバレレート、フィプロニル、フロメトキン、フロニカミド、フルベンジアミド、フルコフロン、フルシクロクスロン、フルシトリナート、フルフェネリム（ｆｌｕｆｅｎｅｒｉｍ）、フルフェノクススロン（ＦＬＵＦＥＮＯＸＵＲＯＮ）、フルフェンプロックス（ｆｌｕｆｅｎｐｒｏｘ）、フルフィプロル（ｆｌｕｆｉｐｒｏｌｅ）、フルピラジフロン、フルバリネート、ホノホス、ホルメタナート、ホルメタナート塩酸塩、ホルモチオン、ホルムパラナート（ｆｏｒｍｐａｒａｎａｔｅ）、ホルムパラナート塩酸塩、ホスメチラン、ホスピラート、ホスチエタン、フラチオカルブ、フレスリン、γ‐シハロトリン、γ−ＨＣＨ、ハルフェンプロックス、ハロフェノジド、ＨＣＨ、ＨＥＯＤ、ヘプタクロル、ヘプテノホス、ヘプテロホス、ヘキサフルムロン、ＨＨＤＮ、ヒドラメチルノン、シアン化水素、ヒドロプレン、ヒキンカルブ（ｈｙｑｕｉｎｃａｒｂ）、イミダクロプリド、イミプロトリン、インドキサカルブ、ヨードメタン、ＩＰＳＰ、イサゾホス、イソベンザン、イソカルボホス、イソドリン、イソフェンホス、イソフェンホス‐メチル、イソプロカルブ、イソプロチオラン、イソチオアート、イソキサチオン、イベルメクチン、ジャスモリンＩ、ジャスモリンＩＩ、ヨードフェンホス、幼若ホルモンＩ、幼若ホルモンＩＩ、幼若ホルモンＩＩＩ、ケレバン、キノプレン、ランブダ‐シハロトリン、ヒ酸鉛、レピメクチン、レプトホス、リンダン、リリンホス、ルフェヌロン、リチダチオン、マラチオン、マラノベン（malonoben）、マジドックス、メカルバム、メカルホン、メナゾン、メペルフルトリン、メホスホラ、塩化第一水銀、メスルフェンホス、メタフルミゾン、メタクリホス、メタミドホス、メチダチオン、メチオカルブ、メトクロトホス、メトミル、メトプレン、メトキシクロル、メトキシフェノジド、臭化メチル、メチルイソチオシアネート、メチルクロロホルム、塩化メチレン、メトフルトリン、メトルカルブ、メトキサジアゾン、メビンホス、メキサカルバート、ミルベマイシン、ミルベマイシン‐オキシム、ミパホックス、ミレックス、モロスルタプ（ｍｏｌｏｓｕｌｔａｐ）、モノクロトホス、モノメヒポ（ｍｏｎｏｍｅｈｙｐｏ）、モノスルタプ（ｍｏｎｏｓｕｌｔａｐ）、モルホチオン、モキシデクチン、ナフタロホス、ナレド、ナフタレン、ニコチン、ニフルリジド、ニテンピラム、ニチアジン、ニトリラカルブ、ノバルロン、ノビフルムロン、オメトアート、オキサミル、オキシデメトンメチル、オキシフィオンホス、オキシジスルホトン、パラ−ジクロロベンゼン、パラチオン、パラチオン−メチル、ペンフルロン、ペンタクロロフェノール、ペルメトリン、フェンカプトン、フェノトリン、フェントエート、ホレート、ホサロン、ホスホラン、ホスメット、ホスニクロ（ｐｈｏｓｎｉｃｈｌｏｒ）、ホスファミドン（ｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｏｎ）、 ホスフィン、ホキシム、ホキシム‐メチル、ピリメタホス、ピリミカルブ、ピリミカルブ‐エチル、ピリミカルブ‐−メチル、亜ヒ酸カリウム、チオシアン酸カリウム、ｐｐ’−ＤＤＴ、プラレトリン、プレコセンＩ、プレコセンＩＩ、プレコセンＩＩＩ、プリミドホス、プロフェノホス、プロフルラリン、プロマシル、プロメカルブ、プロパホス、プロペタムホス、プロポキスル、プロチダチオン、プロチオホス、プロトアート、プロトリフェンビュート（ｐｒｏｔｒｉｆｅｎｂｕｔｅ）、ピラクロホス、ピラフルプロール、ピラゾホス、ピレスメトリン、ピレトリンＩ、ピレトリンＩＩ、ピレトリン類、ピリダベン、ピリダリル、ピリダフェンチオン、ピリフルキナゾン、ピリミジフェン、ピリミテート（ｐｙｒｉｍｉｔａｔｅ）、ピリプロール、ピリプロキシフェン、カッシア、キナルホス、キナルホス−メチル、キノチオン、ラホキサニド、レスメトリン、ロテノロン、ライアニア、サバジラ、シュラーダン、セラメクチン、シラフルオフェン、シリカゲル、亜ヒ酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、チオシアン酸ナトリウム、ソファミド、スピネトラム、スピノサド、スピロメシフェン、スピロテトラマト、スルコフロン、スルコフロンナトリウム、スルフルラミド、スルホテップ、スルホキサフロール、フッ化スルフリル、スルプロホス、Ｔａｕ−フルバリナート、タジムカルブ、ＴＤＥ、テブフェノジド、テブフェンピラド、テブピリムホス（ｔｅｂｕｐｉｒｉｍｆｏｓ）、テフルベンズロン、テフルトリン、テメホス、ＴＥＰＰ、テラレトリン、テルブホス、テトラクロロエタン、テトラクロロビンホス、テトラメトリン、テトラメチルフルトリン、θ‐シペルメトリン、チアクロプリド、チアメトキサム、チクロホス（ｔｈｉｃｒｏｆｏｓ）、チオカルボキシム、チオシクラム、しゅう酸チオシクラム、チオジカルブ、チオファノックス、チオメトン、チオスルタップ、チオスルタップジナトリウム、チオスルタップモノナトリウム、ツリンギエンシン、トルフェンピラド、トラロメトリン、トランスフルトリン、トランスペルメトリン（ｔｒａｎｓｐｅｒｍｅｔｈｒｉｎ）、トリアラテン（ｔｒｉａｒａｔｈｅｎｅ）、トリアザマート、トリアゾホス、トリクロルホン、トリクロロメタホス‐３、トリクロロナート、トリフェノホス、トリフルムロン、トリメタカルブ、トリプレン、バミドチオン、バニリプロール、ＸＭＣ、キシリルカルブ、ζ‐シペルメトリン、ゾラプロホス、ならびにこれらの組み合わせを含む。

【0156】

さらに、本発明の化合物は、使用のために選択した媒体中の本発明の化合物と互換可能であり、本化合物の活性に対してアンタゴニストではなく、それらの農薬的混合物および相乗的混合物を形成する除草剤と組み合わせてもよい。この本開示の抗真菌性化合物は、幅広く多様な望ましくない植物を制御するための１つ以上の除草剤と組み合わせて使用してもよい。除草剤と組み合わせて使用する際に、本請求の化合物は、除草剤、タンク混合した除草剤と製剤化してもよく、または除草剤を経時的に使用してもよい。典型的な除草剤は、限定するものではないが、４−ＣＰＡ、４−ＣＰＢ；４−ＣＰＰ、２，４−Ｄ、３，４−ＤＡ、２，４−ＤＢ、３，４−ＤＢ、２，４−ＤＥＢ、２，４−ＤＥＰ、３，４−ＤＰ、２，３，６−ＴＢＡ、２，４，５−Ｔ、２，４，５−ＴＢ、アセトクロル、アシフルオルフェン、アクロニフェン、アクロレイン、アラクロール、アリドクロル、アロキシジム、アリルアルコール、アロラック、アメトリジオン、アメトリン、アミブジン（ａｍｉｂｕｚｉｎ）、アミカルバゾン、アミドスルフロン、アミノシクロピラクロル、アミノピラリド、アミプロホスメチル、アミトロール、スルファミン酸アンモニウム、アニロホス、アニスロン、アシュラム、アトラトン、アトラジン、アザフェニジン、アジムスルフロン、アジプロトリン、バーバン、ＢＣＰＣ、ベフルブタミド、ベナゾリン、ベンカルバゾン（ｂｅｎｃａｒｂａｚｏｎｅ）、ベンフルラリン、ベンフレサート、ベンスルフロン、ベンスリド、ベンタゾン、ベンザドックス、ベンズフェンジゾン、ベンジプラム、ベンゾビシクロン、ベンゾフェナップ、ベンゾフルオル（ｂｅｎｚｏｆｌｕｏｒ）、ベンゾイルプロップ、ベンズチアズロン、ビシクロピロン、ビフェノックス、ビアラホス、ビスピリバック、ホウ砂、ブロマシル、ブロモボニル（bromo
ｂｏｎｉｌ）、ブロモブチド、ブロモフェノキシム、ブロモキシニル、ブロムピラゾン、ブタクロール、ブタフェナシル、ブタミホス、ブテナクロール（ｂｕｔｅｎａｃｈｌｏｒ）、ブチダゾール、ブチウロン、ブトラリン、ブトロキジジム、ブツロン、ブチラート、カコジル酸、フェンストロール、塩素酸カルシウム、カルシウムシアナミド、カンベンジクロル（ｃａｍｂｅｎｄｉｃｈｌｏｒ）、カルバスラム（ｃａｒｂａｓｕｌａｍ）、カルベタミド、カルボキサゾール（ｃａｒｂｏｘａｚｏｌｅ）、クロルプロカルブ（ｃｈｌｏｒｐｒｏｃａｒｂ）、カルフェントラゾン、ＣＤＥＡ、ＣＥＰＣ、クロメトキシフェン、クロランベン、クロラノクリル（ｃｈｌｏｒａｎｏｃｒｙｌ）、クロラジホップ（ｃｈｌｏｒａｚｉｆｏｐ）、クロラジン、クロルブロムロン、クロルブファム、クロレツロン、クロルフェナック、クロルフェンプロップ、クロルフルラゾール、クロルフルレノール、クロリダゾン、クロリムロン、クロニトロフェン、クロロポン、クロロトルロン、クロロクスロン、クロロキシニル、クロルプロファム、クロルスルフロン、クロルタール、クロルチアミド、シニドンエチル、シンメチリン、シノスルフロン、シサニリド、クレトジム、クリオジナート、クロジナホップ、クロホップ、クロマゾン、クロメプロップ、クロプロップ、クロプロキシジム（ｃｌｏｐｒｏｘｙｄｉｍ）、クロピラリド、クロランスラム、ＣＭＡ、硫酸銅、ＣＰＭＦ、ＣＰＰＣ、クレダジン、クレゾール、クミルロン、シアナトリン、シアナジン、シクロアート、シクロスルファムロン、シクロキシジム、シクルロン、シハロホップ、シペルコート、シプラジン、シプラゾール、シプロミド、ダイムロン、ダラポン、ダゾメット、デラクロル、デスメジファム、デスメトリン、ジアラート、ジカンバ、ジクロベニル、ジクロラルウレア（ｄｉｃｈｌｏｒａｌｕｒｅａ）、ジクロルマート、ジクロルプロップ、ジクロルプロップ−Ｐ、ジクロホップ、ジクロスラム、ジエタムクアット、ジエタチル、ジフェノペンテン（ｄｉｆｅｎｏｐｅｎｔｅｎ）、ジフェノクスロン、ジフェンゾコート、ジフルフェニカン、ジフルフェンゾピル、ジメフロン、ジメピペラート、ジメタクロル、ジメタメトリン、ジメテナミド、ジメテナミド−Ｐ、ジメキサノ、ジミダゾン、ジニトラミン、ジノフェナート、ジノプロップ、ジノサム、ジノセブ、ジノテルブ、ジフェナミド、ジプロペトリン、ジクワット、ジスル（ｄｉｓｕｌ）、ジチオピル、ジウロン、ＤＭＰＡ、ＤＮＯＣ、ＤＳＭＡ、ＥＢＥＰ、エグリナジン、エンドタール、エプロナズ、ＥＰＴＣ、エルボン、エスプロカルブ、エタルフルラリン、エタメトスルフロン、エチジムロン、エチオラート、エトフメサート、エトキシフェン、エトキシスルフロン、エチノフェン、エトニプロミド、エトベンザニド、ＥＸＤ、フェナスラム（ｆｅｎａｓｕｌａｍ）、フェノプロップ、フェノキサプロップ、フェノキサプロップ−Ｐ、フェノキサスルホン、フェントリコール、フェンチアプロップ、フェントラザミド、フェヌロン、硫酸第一鉄、フラムプロップ、フラムプロップ−Ｍ、フラザスルフロン、フロラスラム、フルアジホップ、フルアジホップ−Ｐ、フルアゾラート、フルカルバゾン、フルセトスルフロン、フルクロラリン、フルフェナセット、フルフェニカン（ｆｌｕｆｅｎｉｃａｎ）、フルフェンピル、フルメツラム、フルメジン、フルミクロラック、フルミオキサジン、フルミプロピン、フルオメツロン、フルオロジフェン、フルオログリコフェン、フルロミジン、フルオロニトロフェン、フルチウロン、フルポキサム、フルプロパシル、フルプロパネート、フルピルスルフロン、フルリドン、フルロクロリドン、フルロキシピル、フルルタモン、フルチアセト、ホメサフェン、ホラムスルフロン、ホサミン、フリロキシフェン、グルホシネート、グルホシネート−Ｐ、グリホサート、ハロサフェン（ｈａｌｏｓａｆｅｎ）、ハロスルフロン、ハロキシジン、ハロキシホップ、ハロキシホップ−Ｐ、ヘキサクロロアセトン、ヘキサフルレート、ヘキサジノン、イマザメタベンズ、イマザモックス、イマザピク、イマザピル、イマザキン、イマゼタピル、イマゾスルフロン、インダノフアン、インダジフラム、ヨードボニル（iodoｂｏｎｉｌ）、ヨードメタン、ヨードスルフロン、ヨーフェンスルフロン、イオキシニル、イパジン、イプフェンカルバゾン、イプリミダム、イソカルバミド、イソシル、イソメチオジン、イソノルロン、イソポリネート、イソプロパリン、イソプロツロン、イソウロン、イソキサベン、イソキサクロルトール、イソキサフルトール、イソキサピリホップ、カルブチレート、ケトスピラドックス、ラクトフェン、レナシル、リヌロン、ＭＡＡ、ＭＡＭＡ、ＭＣＰＡ、ＭＣＰＡ−チオエチル、ＭＣＰＢ、メコプロップ、メコプロップ−Ｐ、メジノテルブ、メフェナセット、メフルイジド、メソパジン、メソスルフロン、メソトリオン、メタム、メタミホプ、メタミトロン、メタザクロル、メタゾスルホン、メトフルラゾン、メタベンズチアズロン、メタルプロパリン、メタゾール、メチオベンカルブ、メチオゾリン、メチウロン、メトメトン、メトプロトリン、臭化メチル、メチルイソチオシアネート、メチルダイムロン、メトベンズロン、メトブロムロン、メトラクロル、メトスラム、メトキスロン、メトリブジン、メトスルフロン、モリネート、モナリド、モノイソウロン（ｍｏｎｉｓｏｕｒｏｎ）、モノクロロ酢酸、モノリヌロン、モヌロン、モルファムコート、ＭＳＭＡ、ナプロアニリド、ナプロパミド、ナプタラール、ネブロン、ニコスルフロン、ニピラクロフェン（ｎｉｐｙｒａｃｌｏｆｅｎ）、ニトラリン、ニトロフェン、ニトロフルオルフェン、ノルフルラゾン、ノルロン、ＯＣＨ、オルベンカルブ、ｏｒｔｈｏ−ジクロロベンゼン、オルソスルファムロン、オリザリン、オキサジアルギル、オキサジアゾン、オキサピラゾン、オキサスルフロン、オキサジクロメホン、オキシフルオルフェン、パラフルロン、パラコート、ペブラート、ペラルゴン酸、ペンジメタリン、ペノクスラム、ペンタクロロフェノール、ペンタノクロル、ペントキサゾン、ペルフルイドン、ペトキサミド、フェニソファム、フェンメジファム、フェンメジファムエチル、フェノベンズロン、酢酸フェニル水銀、ピクロラム、ピコリナフェン、ピノキサデン、ピペロホス、亜ヒ酸カリウム、アジ化カリウム、シアン酸カリウム、プレチラクロール、プリミスルフロン、プロシアジン、プロジアミン、プロフルアゾール（ｐｒｏｆｌｕａｚｏｌ）、プロフルラリン、プロホキシジム、プログリナジン、プロメトン、プロメトリン、プロパクロル、プロパニル、プロパキザホップ、プロパジン、プロファム、プロピソクロール、プロポキシカルバゾン、プロピリスルフロン、プロピザミド、プロスルファリン、プロスルホカルブ、プロスルフロン、プロキサン、プリナクロル、ピダノン、ピラクロニル、ピラフルフェン、ピラスルホトール、ピラゾレート、ピラゾスルフロン、ピラゾキシフェン、ピリベンゾキシム、ピリブチカルブ、ピリクロル、ピリダフォル、ピリデート、ピリフタリド、ピリミノバック、ピリミスルファン、ピリチオバック、ピロキサスルホン、ピロックススラム、キンクロラック、キンメラック、キノクラミン、キノナミド、キザロホップ、キザロホップ−Ｐ、ローデタニル（ｒｈｏｄｅｔｈａｎｉｌ）、リムスルフロン、サフルフェナシル、Ｓ−メトラクロル、セブチラジン、セクブメトン、セトキシジム、シデュロン、シマジン、シメトン、シメトン、ＳＭＡ、亜ヒ酸ナトリウム、アジ化ナトリウム、塩素酸ナトリウム、スルコトリオン、スルファレート、スルフェントラゾン、スルホメツロン、スルホスルフロン、硫酸、スルグリカピン、スウェップ、ＴＣＡ、テブタム、テブチウロン、テフリルトリオン、テンボトリオン、テプラロキシジム、テルバシル、テルブカルブ、テルブクロル、テルブメトン、テルブチラジン、テルブトリン、テトラフルロン（ｔｅｔｒａｆｌｕｒｏｎ）、テニルクロール、チアザフルロン、チアゾピル、チジアジミン、チジアズロン、チエンカルバゾンメチル、チフェンスルフロン、チオベンカルブ、チオカルバジル、チオクロリム（ｔｉｏｃｌｏｒｉｍ）、トプラメゾン、トラルコキシジム、トリアファモン、トリアラート、トリアスルフロン、トリアジフラム、トリベヌロン、トリカンバ、トリクロピル、トリジファン、トリエタジン、トリフロキシスルフロン、トリフルラリン、トリフルスルフロン、トリホップ、トリホプシム（ｔｒｉｆｏｐｓｉｍｅ）、トリヒドロキシトリアジン、トリメツロン、トリプロピンダン（ｔｒｉｐｒｏｐｉｎｄａｎ）、ｔトリタック（ｔｒｉｔａｃ）、トリトスルフロン、ベルノラート、ならびにキシラクロルを含む。

【0157】

本開示の別の実施形態は、真菌の攻撃を制御または予防するための方法である。この方法は、式Iの１つ以上の化合物の真菌に対しての有効量を、（例えば、穀類植物に適用して）外寄生を予防する土壌、植物、根、葉、種、または真菌の座位」に適用することを含む。本化合物は、植物毒性が低く、抗真菌性レベルで多様な植物を処置することに適している。本化合物は、保護剤および／または除草剤の形式の両方に有用であってもよい。

【0158】

本化合物は、農業で使用する際に、特に重要な真菌性効果を有することが見いだされた。多くの本化合物は、農業用作物および園芸用植物に使用する際に特に有効である。追加的な利点として、限定するものではないが、植物の健康状態の改善、植物の収率の改善（例えば、バイオマスの増加、および／または価値のある成分の増加）、植物の勢い（例えば、植物成長および／またはより濃い緑色の葉の増加）、植物の量の改善（例えば、ある成分の内容または組成物の改善）、ならびに、植物の非生物的および／または生物的ストレスへの耐性の改善を含んでもよい。

【0159】

式Ｉの化合物は、病原体誘導性疾患に対して有効であってもよく、植物真菌性病原体は、Ｂｌｕｍｅｒｉａ、Ｐｏｄｏｓｐｈａｅｒａ、Ｓｐｈａｅｒｏｔｈｅｃａ、Ｕｎｃｉｎｕｌａ、Ｅｒｙｓｉｐｈｅ、Ｐｕｃｃｉｎｉａ、Ｐｈａｋｏｐｓｏｒａ、Ｇｙｍｎｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ、Ｈｅｍｉｌｅｉａ、Ｕｒｏｍｙｃｅｓ、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ、Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ、Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ、Ｃｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ、Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ、Ｍａｇｎａｐｏｒｔｈｅ、Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ、Ｐｈａｅｏｓｐｈａｅｒｉａ、Ｐｙｒｅｎｏｐｈｏｒａ、Ｒａｍｕｌａｒｉａ、Ｒｈｙｎｃｏｓｐｏｒｉｕｍ、Ｓｅｐｔｏｒｉａ、Ｖｅｎｔｕｒｉａ、Ｕｓｔｉｌａｇｏ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ、Ｄｒｅｃｈｓｌｅｒａ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ、Ｂｏｔｒｙｔｉｓ、Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌａ、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ、Ｐｓｅｕｄｏｃｅｒｃｏｓｐｏｒｅｌｌａ、Ｓｃｌｅｒｏｔｉｎｉａ、Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ、Ｓｔａｇｏｎｏｓｐｏｒａ、ＥｘｓｅｒｏｈｉｌｕｍおよびＰｙｒｉｃｕｌａｒｉａから選択される少なくとも１つの属に属している。Ｖｅｎｔｕｒｉａ ｉｎａｅｑｕａｌｉｓ、 Ｓｅｐｔｏｒｉａ ｔｒｉｔｉｃｉ、Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ｂｅｔｉｃｏｌａ、Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ａｒａｃｈｉｄｉｃｏｌａ、Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ｌａｇｅｎａｒｉｕｍ、Ｐｕｃｃｉｎｉａ ｇｒａｍｉｎｉｓ ｆ． ｓｐ． ｔｒｉｔｉｃｉ、Ｐｕｃｃｉｎｉａ ｒｅｃｏｎｄｉｔａ ｔｒｉｔｉｃｉ、Ｕｎｃｉｎｕｌａ ｎｅｃａｔｏｒ、Ｂｌｕｍｅｒｉａ ｇｒａｍｉｎｉｓ、およびＭｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ ｆｉｊｉｅｎｓｉｓなどの病原体は、式Ｉの組成物により、制御されていてもよい。さらに、式Ｉの組成物は、リンゴさび、葉の斑点、小麦の汚斑、テンサイの斑点病、ピーナッツの斑点病、キュウリの炭そ病、小麦の葉さび病、ブドウのうどんこ病、小麦のうどんこ病、およびｂｌａｃｋ ｓｉｇａｔｏｋａを含む疾患を予防または制御する際に有効であってもよい。

【0160】

本発明は、農業用または植物性疾患または障害の処置または予防用のキットを提供する。一実施形態において、本キットは、植物の部位に送達するために適した形態に、本明細書の化合物の有効量を含む組成物を含む。いくつかの実施形態において、本キットは、ボックス、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バック、ポーチ、ブリスター包装、または当業者に公知の他の適したコンテナ形態であることができる。このようなコンテナは、プラスチック、ガラス、積層加工紙、金属箔、または化合物を保護するのに適した他の物質から作製することができる。

【0161】

必要に応じて、本発明の化合物を、植物、田畑、または他の農業用領域に投与するための説明書と共に提供する。この説明書は、一般に、金属酵素媒介農業用疾患または障害の処置または予防のための組成物の使用に関する情報を含む。他の実施形態において、本説明書は、以下の、本化合物に関する記述、金属酵素媒介農業用疾患または障害の処置または予防のための、投与計画および投与法、警告、研究の記載、ならびに／または参照文献のうちの少なくとも１つを含む。本説明書は、コンテナに適用されたラベルとしてコンテナ上に直接適用され、あるいは、分離したシート、パンフレット、カード、またはフォルダとして（存在する際には）コンテナ上に直接印刷されていてもよい。

【0162】

本開示の化合物は、疾患を阻害し、本草学的に許容可能な量の植物に使用する際に有効であってもよい。「疾患を阻害し、本草学的に許容可能な量」との文言は、制御が望まれている植物性疾患を死滅または阻害する化合物の量であるが、植物に有意な毒性ではない量を意味する。この量は、一般的に、約０．１〜約１０００ｐｐｍ（１００万あたり）、好ましくは１〜５００ｐｐｍである。要求される化合物の正確な量は、制御するべき真菌性疾患、使用する製剤の種類、適用する方法、特定の植物種、天候条件などにより変動する。適切な使用比率は、概して、約０．１０〜４ポンド／エーカー（約０．０１〜０．４５平方メートル当たりのグラム、ｇ／ｍ^２)である。

【0163】

本明細書で得られるいずれかの範囲または望ましい値は、本明細書の技術を理解するために、当業者にとって適したものであるために、効力が失われることなく、拡張し、変動してもよい。

【実施例】

【0164】

本発明は、限定を意図するものではない特定の実施例を使用して記載する。

【0165】

一般的な実験の手順
本明細書のスキーム中の構造における変動した定義は、本明細書に記載したの式に対応する位置のものと同等のものである。

【0166】

アゾール標的の合成

【化2】

アゾール標的（式Ｉ）の合成は、以下に示される（スキーム１）の例示的な合成を使用して得てもよい。幅広い範囲の複素環を、官能性を持たせたハロ‐芳香開始物質（例えば、Ａ）から開始して調製してもよい。この実施例の目的のため、Ｒ_４は、Ｒ_６でさらに置換されたアリール基である。Ｒ_３は、縮合環二員環系または非縮合二員環系の一部であってもよい。

【化3】

【0167】

実施例１

【化4】

１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１）
２−ヨードチオフェン（２．５グラム（ｇ），１１．９ミリモル（ｍｍｏｌ））を含むｎ−ヘキサン（２５ミリリットル（ｍＬ））撹拌溶液に、室温（ＲＴ）で触媒量の過塩素酸 （ＨＣｌＯ_４）の後に、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ；１．５８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌し続けた。この反応混合物を濾過し、この濾液を水（Ｈ_２Ｏ）および鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）上で乾燥させ、真空下で濃縮し、液体としてＤ（１．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： d ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １ Ｈ）．

【0168】

エチル ２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１．６ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を含むジメチル スルホキシド（ＤＭＳＯ；３０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で銅粉（１．７ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、２−クロロ―５−ヨードチオフェンＤ（１．７ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに撹拌を、室温で１２時間連続で行った。この反応の進行を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニタリングした。この反応を、飽和型塩化アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ）溶液で反応停止させ、ジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２；３×５０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機層をＨ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）および鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、液体としての化合物Ｅ（０．６５ｇ，２．７ｍｍｏｌ，３８％）を得る。
^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ７．１９−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）

【0169】

１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．３ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を含むエーテル（Ｅｔ_２Ｏ；２０ｍＬ）撹拌溶液に、不活性雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ，１．６Ｍを含むヘキサン；１．７７ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１５分間撹拌した後、化合物Ｅ（０．６５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、この反応混合物を添加し、−７８℃で１時間、室温で１時間撹拌し続けた。この反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。この反応を、ｓａｔｄＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止させ、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ；３×３０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機層を、Ｈ_２Ｏおよび鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下で濃縮させて、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して固体としての化合物Ｆ（０．５ｇ，１．６２ｍｍｏｌ，６０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：d ７．９０−７．７９（ｍ，１Ｈ）， ７．１５−７．１２（ｍ，１Ｈ）， ７．０４−６．８６（ｍ， ３Ｈ）

【0170】

Ｆ（０．５ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、ジアゾメタン（ニトロシルメチル尿素（ＮＭＵ；０．９ｇ）を含む１０％水酸化カリウム（ＫＯＨ；４０ｍＬ））を０℃で新たに添加し、その後、この反応混合物を室温まで温めた。室温で２時間撹拌した後、この揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して固体としてのエポキシドＧ（０．３ｇ，０．９３ｍｍｏｌ，５７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ７．３４−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９−６．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｍ， １Ｈ）

【0171】

１Ｈ−テトラゾール（０．０３９ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；５ｍＬ）撹拌溶液に、窒素（Ｎ_２）雰囲気下、室温で、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３；０．０６４ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分撹拌後、エポキシドＧ（０．１５ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、この混合物を、６５℃で８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機層をＨ_２Ｏ（２×２５ｍＬ）および鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、減圧下で濃縮させた。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、固体として１（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０−６．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＰＬＣ： ９４．１％． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３９３ ［Ｍ^＋＋１］

【0172】

表１の化合物１２〜１６を、（表１から得られる）商業的に利用可能な開始物質から化合物１と同一の条件を使用して調製した。

【0173】

実施例２

【化5】

１−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール （２）
化合物２を、化合物１と同一の条件を使用して合成した。収率：４７％ （０．０２２ ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４−６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＰＬＣ： ９６．６％． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４３８， ４４０ ［（Ｍ^＋＋１）＋２］．

【0174】

実施例３

【化6】

４−（２−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル （３）
銅粉（１．０４ｇ，１６．４６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（２０ｍＬ）懸濁液に、エチル ２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１．８３ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。その後、２，４−ジブロモチアゾール（１．０ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌し続けた。この反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。この反応を、水性（ａｑ）ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）で反応停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機層を、Ｈ_２Ｏおよび鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して減圧下で濃縮させることにより、粗生成物を得た。６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで液体としてのエステル（０．３５ｇ，１．２２ｍｍｏｌ，３７％）を得た。^１ＨＮＭＲ（２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５−４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１−１．３３ （ｍ， ３Ｈ）

【0175】

１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．２０ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液として；０．７ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した。この前のステップのエステル（０．３５ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）を液滴で添加し、この混合物を、−７０℃で１時間撹拌した。この温度を徐々に雰囲気温度まで上げ、さらに１時間撹拌し続けた。この反応混合物を、ａｑＮＨ_４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機層をＨ_２Ｏおよび鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して減圧下で濃縮させた。この粗製化合物を、４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、液体としてケトン（０．１３ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，３０．０９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．１０−８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７−６．８５ （ｍ， ２Ｈ）

【0176】

ケトン（０．１３ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を含む無水Ｅｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、ジアゾメタン［ＮＭＵ（０．３７ｇ）を含む１０％ＫＯＨ（２０ｍＬ）］を、０℃で新たに調製し、この混合物を室温まで温めた。室温で１時間撹拌した後、この溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、液体としてのエポキシド（０．１３ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，７４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ７．５１−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４−６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５−３．０３ （ｍ， １Ｈ）

【0177】

エポキシド（０．１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および４−シアノフェニルボロン酸（０．０５９ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン （ＴＨＦ）／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ，２：１）撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１１２ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を室温、不活雰囲気下で添加した。１０分間アルゴンでパージした後、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２；０．０４９ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、この反応混合物にアルゴン雰囲気下で添加した。この結果として得られる混合物を、５５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ_２Ｏで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機層を、Ｈ_２Ｏおよび鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して濃縮した。この粗生成物を、６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体としての共役産物（０．０６５ｇ，０．１６ｍｍｏｌ，６２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１−７．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７−７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２−６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９−３．０７ （ｍ， １Ｈ）

【0178】

この共役産物（０．０６５ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、室温、不活性雰囲気下でＫ_２ＣＯ_３（０．０１１ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）に続き１Ｈ−テトラゾール（０．０１３ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。この有機層をＨ_２Ｏおよび鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。濾過した後、この溶媒を減圧下で蒸発させて粗製化合物を得た。この粗製化合物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体としての３（１５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，１９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３−６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６−６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ５．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＰＬＣ： ９５．８％． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４６１ ［Ｍ^＋＋１］

【0179】

実施例４

【化7】

１−（６−クロロキノリン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４）
銅粉（３．１４ｇ，４７．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ_２雰囲気下、室温で、エチル ２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（４．９９ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、２−ブロモ−６−クロロキノリン（３．０ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を添加し、さらに室温で１６時間撹拌し続けた。この反応混合物をｓａｔｄＮＨ_４Ｃｌで反応停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機層を、Ｈ_２Ｏおよび鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮させた。この粗製産物を、３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体としての６−クロロ−２−キノリニルエチルエステル（２．６ｇ，９．１２ｍｍｏｌ，７３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４−４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８−１．３４ （ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２８６ ［Ｍ^＋＋１］

【0180】

１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．１５ｍＬ，１．４０ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ_２雰囲気下、−７０℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ；０．８７ｍＬ，１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。−７０℃で１５分間撹拌した後、エステル（０．４ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）を、反応混合物に−７０℃で添加した。この反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、室温まで温め、さらに１時間撹拌した。この反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。この反応を、ｓａｔｄ ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機層を、Ｈ_２Ｏおよび鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮させた。この粗製化合物を、３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、液体としての対応するケトン（０．３５ｇ，０．９８ｍｍｏｌ，７０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．３０−８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４−８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６−７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１−６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０− ６．７６ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３５４， ３５６ ［（Ｍ^＋＋１）＋２］

【0181】

このケトン（０．３５ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、新たに調製したジアゾメタン（ＮＭＵ（０．８ｇ）を含む１０％ＫＯＨ（５０ｍＬ））を、−５°で液滴して添加し、この混合物を室温まで温めた。室温で１時間撹拌した後、この揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗製産物を得た。この粗製産物を、カラムクロマトグラフィー（勾配としての１〜３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、半固体として対応するエポキシド（０．１４ｇ，０．６８ｍｍｏｌ，３９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．１６−８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８−７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７− ６．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３６８ ［Ｍ^＋＋１］

【0182】

エポキシド（０．１４ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、室温、不活性雰囲気下で、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０７９ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）に続き、１Ｈ−テトラゾール（０．０２６ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、７０℃、６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。この有機層を、Ｈ_２Ｏおよび鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。濾過した後、この溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製化合物を得た。この粗製化合物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としての４（０．０８５ｇ，０．１９ｍｍｏｌ，５１％）および白色固体としての１−（６−クロロキノリン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（１６；０．０４ｇ，０．０９ｍｍｏｌ，２４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８− ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０− ６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）
ＨＰＬＣ：９８．６％．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３８［Ｍ^＋＋１］
ラセミ体１−（６−クロロキノリン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（少量生成物，１６）：^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１− ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１− ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５−６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＰＬＣ： ９７．８％． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４３８ ［Ｍ^＋＋１］

【0183】

４つのエナンチオマー（＋および−）の分離
４つのエナンチオマーを、移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（均一濃度Ａ：Ｂ＝７０：３０）および１．００ｍＬ／分の流量を備えたＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（登録商標）（２５０ｘ４．６ｍｍ，５μ）を使用したカラム高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分離した。
希釈剤：ＩＰＡ：ヘキサン（２０：８０）
キラル調製用ＨＰＬＣの分離により、４−（−）（［α］_Ｄ−７．５°（メチルアルコール（ＣＨ_３ＯＨ）中ｃ＝０．１％および４−（＋）（［α］_Ｄ３．５８° ＣＨ_３ＯＨ中、ｃ＝０．１％）を得た。

【0184】

表１の化合物１７〜３３を、（表１で得られる）商業的に利用可能な開始物質または調製した中間体からの化合物４と同一の条件を使用して調製した。

【0185】

実施例５

【化8】

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（キノリン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５）
化合物５を、淡黄色の固体として分離した０．０２０ｇの２−ブロモキノリンから、４に使用した条件を使用して調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０−７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７−６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９−６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＰＬＣ： ９７．６５％． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４０４ ［Ｍ^＋＋１］

【0186】

実施例６

【化9】

１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６）
化合物６を、黄褐色としての、０．０２７ｇの２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾールから、４で使用した条件を使用して調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．７５ （ｓ， １Ｈ） ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６−７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１−６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０−６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＰＬＣ： ９６．１％． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４１０ ［Ｍ^＋＋１］

【0187】

実施例７

【化10】

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（ピリミジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７）
化合物７を、黄褐色の固体としての０．００７ｇの２−ヨードピリミジンから、１で使用した条件を使用して調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７−７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９−６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０−６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＰＬＣ： ９８．８％． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３５５ ［Ｍ^＋＋１］

【0188】

実施例８

【化11】

２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（６−クロロキノリン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８）
化合物８を、白色固体として分離した０．０２１ｇの２−ブロモ−６−クロロキノリンおよび１−ブロモ−２−フルオロ−４−クロロベンゼンから、４で使用した条件を使用して調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， ＯＨ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＰＬＣ： ９９．４％． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４５６ ［Ｍ^＋＋１］

【0189】

８つのエナンチオマーのキラル調製用ＨＰＬＣの分離
８つのエナンチオマー（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（登録商標）カラム（２５０ｘ２０ｍｍ，５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）エチルアルコール（Ａ：Ｂ＝９０：１０）および１５ｍＬ／分の流量）を使用した調製用ＨＰＬＣにより分離し、灰白色の固体としての８−（−）（３０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ，２０％）を得た。
分析データ
キラルＨＰＬＣ：９９．８８％ｅｅ，Ｒ_ｔ＝２０．２９分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（登録商標）カラム，２５０ｘ４．６ｍｍ，５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）エチルアルコール（Ａ：Ｂ＝９０：１０）；流量１．００ｍＬ／分）
任意の回転［α］_Ｄ^２５：−２９．４４°（ｃ＝０．１％ＣＨ_３ＯＨ中）
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， ＯＨ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４５４ ［Ｍ ^＋］． ＨＰＬＣ： ９９．２９％

【0190】

実施例９

【化12】

１−（６−ブロモキノリン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９）
化合物９を、黄色の固体として分離した０．０２５ｇの２，６−ジブロモキノリンから、４で使用した条件を使用して調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d （８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７−７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７−６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０−６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＰＬＣ： ９３．３％． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４８２， ４８４ ［Ｍ^＋， Ｍ^＋＋２］

【0191】

９−（＋）のエナンチオマーのキラル調製用のＨＰＬＣ分離
９つのエナンチオマー（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を、移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）［ＣＨ_２Ｃｌ_２−エチルアルコール（８０：２０）］（Ａ：Ｂ＝７５：２５）および１２ｍＬ／分の流量を有するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（登録商標カラム（２５０ｘ２０ｍｍ，５μ）を使用した調製用ＨＰＬＣにより分離し、灰白色の固体としての９−（＋）（３０ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ，２０％）を得た。

【0192】

分析データ
キラルＨＰＬＣ：９９．９０％ｅｅ，Ｒ_ｔ＝２１．２５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（登録商標）カラム，２５０ｘ４．６ｍｍ，５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）エチルアルコール（Ａ：Ｂ＝９０：１０）；流量：１．００ｍＬ／分）
任意の回転［α］_Ｄ^２５：＋５．８０°（ｃ＝０．１％ＣＨ_３ＯＨ中）
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ７．３２−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７−６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０−６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＰＬＣ： ９９．５５％． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４８２ ［Ｍ ^＋］

【0193】

実施例１０

【化13】

１−（６−クロロキノキサリン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０）
化合物１０を、２−ブロモ−６−クロロキノキサリンから、４で使用した条件を使用して合成した。２−ブロモ−６−クロロキノキサリンを、以下の方法で調製した。６−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−ｏｎｅ（１．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）および３臭化リン（ＰＢｒ_３；３．５ｍＬ，３６．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で４時間加熱した。この反応質量を室温まで冷却し、寒冷Ｈ_２Ｏで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させ、粗製産物を得た。この粗製化合物を、（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、固体として２−ブロモ−６−クロロキノキサリン （５５０ ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ，４２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２４３ ［Ｍ^＋］

【0194】

化合物１０（２５ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ，２６％）を、灰白色固体として分離した。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０−６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９−６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７８ （ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＰＬＣ： ９７．９％． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４３９ ［Ｍ^＋＋１］

【0195】

１０−（−）のエナンチオマーのキラル調製用のＨＰＬＣ分離
１０つのエナンチオマー（７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）エチルアルコール（Ａ：Ｂ＝７０：３０）および５ｍＬ／分の流量を有するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（登録商標）カラム（２５０×２０ｍｍ，５μ）を使用した調製用ＨＰＬＣにより分離し、灰白色固体としての１０−（−）（２０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，２８％）を得た。

【0196】

分析データ
キラルＨＰＬＣ：９９．６８％ｅｅ，Ｒ_ｔ＝１０．３１分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（登録商標）カラム，２５０×４．６ｍｍ， ５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）エチルアルコール（Ａ：Ｂ＝８５：１５）；流量： １．００ｍＬ／分）
任意の回転［α］_Ｄ^２５：−１８．５２°（ｃ＝０．１％ＣＨ_３ＯＨ中）
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１−６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８−６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７ （ｓ， ＯＨ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＰＬＣ： ９９．０６％． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４３９ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋

【0197】

表１の化合物３４を、（表１に得られる）商業的に利用可能な開始物質から、化合物１０と同一の条件を使用して調製した。

【0198】

実施例１１

【化14】

１−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１）
化合物１１を、乳白色の固体として分離した、０．０１７ｇの２−ブロモ−６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾールから、４で使用した条件を使用して調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１−６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１−６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＰＬＣ： ９６．６％． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４４４ ［Ｍ^＋＋１］．

【0199】

実施例１２中間体の調製

【化15】

２−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン （Ｉ−Ａ）
２，２，２−トリフルオロエタノール（１０．０ ｇ， １００ ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２ （１００ ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン （Ｅｔ_３Ｎ； ２７．８ ｍＬ， ２００ ｍｍｏｌ）， ｐ−トルエンスルホニル塩化物（１９．１ ｇ， １００ ｍｍｏｌ）、および触媒量の４−ジメチルアミノピリジン （ＤＭＡＰ； １０ ｍｇ）を、０℃、不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を室温まで温め、さらに５時間撹拌し続けた。この反応混合物をＨ_２Ｏ （１００ ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２ （３××２００ ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ （５０ ｍＬ）および鹹水（５０ ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、半固体としての化合物Ｈ（２５．０ ｇ， ９８．４２ ｍｍｏｌ； 粗製）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２５６ ［Ｍ＋２］^＋

【0200】

６−ヒドロキシキノリン （２．０ ｇ， １３．７９ ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ （１５ ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３ （５．７１ ｇ， ４１．３８ ｍｍｏｌ）および化合物Ｈ（７．０１ ｇ， ２７．５９ ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。この反応温度を、徐々に８０℃まで増加させ、この反応混合物をさらに１６時間撹拌した。（ＴＬＣによりモニタリングした）反応の完了後、この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ （２５ ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ （３××４０ ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、鹹水（３０ ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、（３０〜３５％のＥｔＯＡｃ勾配を含むヘキサン）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｉ（２．７ ｇ， １１．８８ ｍｍｏｌ， ８６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６−８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２−７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０， １Ｈ）， ４．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２２８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0201】

Ｉ （０．６ ｇ， ２．６４ ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ （２５ ｍＬ）撹拌溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸 （ｍ−ＣＰＢＡ； １．１４ ｇ， ６．６３ ｍｍｏｌ）を室温、不活性雰囲気下で添加した。（ＴＬＣにより６時間モニタリングした）反応の完了後、この反応混合物を、ｓａｔｄ 炭酸水素ナトリウム （ＮａＨＣＯ_３）溶液（３０ ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ （３××４０ ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ （３０ ｍＬ）および鹹水（３０ ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、（７５〜８５％のＥｔＯＡｃ勾配を含むヘキサン）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｊ（０．５ ｇ， ２．０６ ｍｍｏｌ， ７７．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２４４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0202】

キノリン Ｎ−オキシド Ｊ （１．０ ｇ， ４．１１ ｍｍｏｌ）を含む無水酢酸（Ａｃ_２Ｏ； ７ ｍＬ）撹拌溶液を、不活性雰囲気下、１３０〜１４０℃で、５時間加熱した。この結果として得られる混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ （３××３０ ｍＬ）で希釈した。この組み合わせた有機抽出物を、鹹水（４０ ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。オキシ臭化リン（ＩＩＩ）（ＰＯＢｒ_３； ２．９５ ｇ， １０．２８ ｍｍｏｌ）を、この粗生成物と混合し、１３０〜１４０℃まで加熱し、不活性雰囲気条件で４時間撹拌した。（ＴＬＣによりモニタリングした）反応の完了後、この反応混合物を室温まで冷却し、氷冷したＨ_２Ｏ （３０ ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ （３××３０ ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ （３０ ｍＬ）および鹹水（３０ ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、（１０〜１５％のＥｔＯＡｃ勾配を含むヘキサン）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン （Ｉ−Ａ； ０．５５ ｇ， １．７９ ｍｍｏｌ， ４３．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３０７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0203】

【化16】

２−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン（Ｉ−Ｂ）
４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．０ｇ，５．６ｍｍｏｌ），ナトリウム−３−ニトロベンゼンスルホン酸塩（１．８９ｇ，８．４ｍｍｏｌ），ホウ酸（０．５５ｇ，８．９ｍｍｏｌ）、および硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（ＦｅＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ；０．３１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を含むグリセロール（１４ｍＬ）撹拌溶液に、濃硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４；３．４ｍＬ）を液滴して０℃で添加した。この反応混合物を、徐々に１５０℃まで加熱し、５時間撹拌した。（ＴＬＣによりモニタリングした）反応の完了後、この反応混合物を氷冷したＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、塩基性の５０％ａｑ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液を作製し、Ｅｔ_２Ｏ（４ｘ２５ｍＬ）で抽出した。この分離した有機層を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。（１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体としてのキノリンＫ（０．９５ｇ，４．４２ｍｍｏｌ，７９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d 8.96-8.94 （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２１４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0204】

Ｋ （０．９５ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）を含む０℃のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．５ｇ，８．８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で６時間撹拌した。（ＴＬＣによる）反応の完了後、この反応混合物を、ｓａｔｄ ＮａＨＣＯ_３溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）および鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。（１０％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、無色のＬ（０．７２ｇ，３．１ｍｍｏｌ，７０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d 8.82 （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５−７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ２３０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0205】

Ｎ−オキシドＬ（１．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を含むＡｃ_２Ｏ（１０ｍＬ）撹拌溶液を、１３０〜１４０℃で５時間、不活性雰囲気下で加熱した。この結果として得られる混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＰＯＢｒ_３（２．２ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を添加して粗生成物を得、この混合物を、不活性雰囲気下、１３０〜１４０℃で４時間加熱した。（ＴＬＣによりモニタリングした）反応の完了後、この反応混合物を室温まで冷却し、氷冷したＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）および鹹水（５０ｍＬ） で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、（１０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体としての化合物Ｉ−Ｂ（０．５５ｇ，１．７９ｍｍｏｌ，４３．７％）を得た。
¹H NMＲ (２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３): d 8.09 （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４−７．５９ （ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ２９２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0206】

【化17】

キノリン−６−カルボニトリル（Ｉ−Ｃ）
６−ブロモキノリン（２．０ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）を含むピリジン（３０ｍＬ）撹拌溶液に、不活性雰囲気、室温でＣｕＣＮ（３．０ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、徐々に２００℃まで加熱し、８時間撹拌した。（ＴＬＣによる）開始材料の消費が完了した後、この反応混合物を室温まで冷却し、氷冷したＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としての化合物Ｉ−Ｃ（１．２５ｇ，８．０ ｍｍｏｌ，８３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d 9.08−9.05 (ｍ, 1H), 8.25−8.19 (ｍ, 3H), 7.86 (ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： １５５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0207】

【化18】

６−（ジフルオロメチル）キノリン（Ｉ−Ｄ）
キノリン−６−カルバルデヒド（２００ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を含む０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）撹拌溶液に、不活性雰囲気下で（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（ＤＡＳＴ；０．２ｍＬ，１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。（ＴＬＣによる）開始物質の消費が完了した後、この反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔｄ ＮａＨＣＯ_３溶液（４０ｍＬ）で反応停止させた。この分離した有機層を、氷冷したＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）および鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色の液体としてのＩ−Ｄ（１００ｍｇ，粗製）を得た。この産物を、^１Ｈ ＮＭＲ分光法により明らかにし、精製することなく次のステップに使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d 9.00 （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５−８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｔ， Ｊ _Ｆ，Ｈ ＝ ７４．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： １８０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0208】

【化19】

５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン（Ｉ−Ｅ）
アミン５−アミノキノリン（５．０ｇ，３４．６７ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、室温で、硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ_３；２５．２ｇ，２４２．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流温度で３６時間撹拌した。この結果として得られる溶液を室温まで冷却し、ＮａＯＨ（９．７ｇ，２４２．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、還流温度で８時間撹拌した。（ＴＬＣによりモニタリングした）反応の完了後、この反応混合物を室温まで冷却し、ｐＨを、通常の（６Ｎ）の塩酸（ＨＣｌ）で７に調整した。この沈殿物を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥し、淡黄色の固体としてのアルコールＭ（３．２ｇ，２２．０４ｍｍｏｌ，６４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １４６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0209】

アルコールＭ（３．２ｇ，２２．０４ｍｍｏｌ），２，２，２−トリフルオロエチル−４−メチルベンゼンスルホン酸塩（５．６ｇ，２２．０４ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（９．１２ｇ，６６．０８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液を、不活性雰囲気下、１２０℃で加熱した。（ＴＬＣにより、１６時間モニタリングした）反応の完了後、この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、鹹水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。（３〜８％のＥｔＯＡｃ勾配を含むヘキサンで溶出した）シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としての化合物Ｉ−Ｅ（３．２ｇ，１４．０８ｍｍｏｌ，６３．９％）を提供した。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７−４．５２ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２２８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0210】

【化20】

４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｉ−Ｆ）
ボロナートエステルＮ（３００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、室温、不活性雰囲気下で、化合物Ｈ（３４２ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）に続き、Ｋ_２ＣＯ_３（９４０ｍｇ，６．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、徐々に１２０℃まで加熱し、２４時間撹拌した。この反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。この反応混合物を室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。この水性層を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機層を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗生成物を、（４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、半固体としてＩ−Ｆ（４０ｍｇ，１３．２ｍｍｏｌ，９．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， １２Ｈ）

【0211】

また、Ｉ−Ｆを、２つのステップの手順で合成してもよい。ｐ−ブロモフェノール（１．５ｇ，８．６７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、室温、不活性雰囲気下で、トシル化合物Ｈ（２．２ｇ，８．６７ｍｍｏｌ）に続き、Ｋ_２ＣＯ_３（６．０ｇ，４３．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、徐々に１１０℃まで４時間加熱した。（ＴＬＣによる）開始材料の消費が完了した後、この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ （１００ｍＬ）で希釈し、この水性層を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で希釈した。この組み合わせた有機層を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗生成物を、（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、半固体としてのＯ（１．７ ｇ，６．６６ｍｍｏｌ，７６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ７．４５−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７−６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）

【0212】

Ｏ （０．５ ｇ， １．９６ ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン （５０ ｍＬ）撹拌溶液に、不活性雰囲気下、室温で、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ；０．５７６ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）に続き、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５４ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ_２で１０分間パージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（７２ｍｇ， ０．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下で反応混合物に添加し、この混合物を、徐々に１１０℃まで加熱し、２時間撹拌した。（ＴＬＣによる）開始物質の消費が完了した後、この揮発性物質を減圧下で蒸発させ、得られた残留分をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で希釈した。この組み合わせた有機流出物を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗生成物を、（３〜４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色のシロップとしてＩ−Ｆ（０．２８ｇ，０．９２ｍｍｏｌ，４７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， １２Ｈ）

【0213】

実施例１３

【化21】

１−（６−クロロキノリン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）プロパン−２−オール（３５）
銅粉体（２．６ｇ，４１．２３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（２５ｍＬ）撹拌懸濁液に、Ｎ_２雰囲気下、室温でエチル ２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（２．６ｍＬ， ２０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、２−ブロモ−６−クロロキノリン（２．５ｇ，１０．３１ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌し続けた。（ＴＬＣによる）反応の完了後、この反応混合物を、ｓａｔｄ ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ （５０ｍＬ）および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色固体としてＰ（２．７ｇ，９．４７ｍｍｏｌ，９１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４−４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８− １．３４ （ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２８６ ［Ｍ＋１］ ^＋

【0214】

１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．６ｍＬ，４．８９ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ_２雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中；２ｍＬ，４．８９ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した後、エステルＰ（０．７ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）を−７８℃で添加し、さらに２時間撹拌し続けた。この反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。この反応を、ｓａｔｄ ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ケトンＱ（０．５ｇ，粗製）を得た。この粗製混合物を、精製することなく次のステップに使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．３０−８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４−８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６−７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１−６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０− ６．７６ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３５４ ［Ｍ＋１］^＋

【0215】

ケトンＱ（０．５ｇ，粗製）を含むＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＫＯＨのペレットを使用して有機層を分離し、乾燥した後に、−５℃で、１０％ＫＯＨ溶液（５０ ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）の１：１の混合物中にＮＭＵ（２ｇ）を溶解させることにより調製した）新たに調節したジアゾメタンを添加した。室温で１時間撹拌した後、この揮発性物質を、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。この粗製産物を、（１〜３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としての化合物Ｒ（０．３５ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．１６−８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８−７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７− ６．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３−３．０１ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３６８ ［Ｍ＋１］ ^＋

【0216】

エポキシドＲ（３００ｍｇ，０．８１７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、室温で水性アンモニア（ＮＨ_３；５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、徐々に８０℃まで温め、３時間撹拌した。この反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。この揮発性物質を、減圧下で蒸発させ、この残留分を、ＥｔＯＡｃで希釈した。この有機層を、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）および鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。（３％ ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、シロップとしてアミンＳ（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，３１％）を得た。
．^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．１４−８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２−６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３８５ ［Ｍ＋１］ ^＋

【0217】

Ｎ−ホルミルヒドラジン（１６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_３ＯＨ（５ｍＬ）撹拌溶液に、不活性雰囲気下、室温で、オルトギ酸トリエチル（０．１ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、８０℃で３時間加熱し。この反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。この反応混合物を、４０℃まで冷却し、Ｓ（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加して、８０℃でさらに３時間撹拌し続けた。この揮発性物質を、減圧下で蒸発させ、この残留分を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。この有機層を、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）および鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製産物を得た。この粗生成物を、（７％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、無色の半固体としての３５（２５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，４４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２−７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７−６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８−６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＰＬＣ： ８５．３％． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４３７ ［Ｍ＋１］ ^＋

【0218】

実施例１４

【化22】

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（６−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（３６）
２，５−ジブロモピリジン（５．０ｇ，２１．０９ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．４Ｍヘキサン中；１０．５ｍＬ，２５．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、不活性雰囲気下で、１時間撹拌した。シュウ酸ジエチル（４．０ｍＬ，２５．３ｍｍｏｌ）を、−７８℃の反応混合物に添加し、さらに１０分間撹拌し続けた。この反応混合物を、０℃まで温め、２時間撹拌した。（ＴＬＣによる）開始物質の消費が完了した後、この反応混合物を、ｓａｔｄ ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）および鹹水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。この粗生成物を、（８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の液体としての化合物Ｔ（０．８７ｇ，３．３７ｍｍｏｌ １６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0219】

化合物Ｔ（１８０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃、不活性雰囲気下で、ＤＡＳＴ（１４０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この結果として得られる反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。（ＴＬＣによる）開始物質の消費が完了した後、この反応混合物を、ＣＨ_２ＣＬ_２（５０ｍｌ）で希釈し、氷冷したＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、（６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の液体としてエステルＵ（１０５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，５４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d 8.62 （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２８２ ［Ｍ＋２］^＋

【0220】

１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．１ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．３Ｍ ヘキサン中；０．１６ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、不活性雰囲気下で３０分間撹拌した。エステルＵ（９０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）溶液を、この反応混合物に−７８℃で添加し、さらに２時間撹拌し続けた。（ＴＬＣにより）開始物質の消費が完了した後、この反応を、ｓａｔｄＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止させ、この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）および鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ケトンＶ（０．３７ｇ，粗製）を得た。この物質は、さらに精製することなく次のステップに使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d 8.60 (ｓ， １Ｈ), ７．９１−７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７−７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５−７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３−６．８８ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３４８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0221】

ケトンＶ（８０ｍｇ、粗製）を含むＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、（ＫＯＨのペレットを使用した有機層を分離し乾燥させた後、０℃で、１０％ＫＯＨ溶液（２０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）の１：１混合物中にＮＭＵ（２００ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を溶解させることにより調製した）新たに調製したジアゾメタンを添加し、この反応混合物を２時間撹拌した。この結果として得られる反応混合物を、室温まで温め、さらに１６時間撹拌し続けた。（ＴＬＣにより）開始物質の消費が完了した後、この反応混合物を、減圧下で濃縮させ、粗製エポキシドＷ（５４ｍｇ）を得た。この粗製産物を、^１Ｈ−ＮＭＲ分析により確認し、さらに精製することなく次の反応に使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７−６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７−２．９１ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３６４ ［Ｍ＋２］^＋．

【0222】

エポキシドＷ（１２０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ，８：２）撹拌溶液に、室温、不活性雰囲気下で、ボロナートＩ−Ｆ（１１０ｍｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）に続き、Ｋ_２ＣＯ_３（１３７ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。４５分間、Ｎ_２とパージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１２ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で反応混合物に添加し、この結果として得られる混合物を、７０℃で２時間撹拌した。（ＴＬＣによる）開始物質の消費が完了した後、この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、この水性層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）および鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、（５〜６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてＸ（１１５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，７５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d 8.63 (ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５−７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６−６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１−６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８−２．９７ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４５６ ［Ｍ−Ｈ］⁻

【0223】

エポキシドＸ（１１５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、室温、不活性雰囲気下で、Ｋ_２ＣＯ_３（５２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）に続き１Ｈ−テトラゾール（２８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、６５℃まで徐々に加熱し、２０時間撹拌した。（ＴＬＣにより）開始物質の消費が完了した後、この反応混合物を、氷冷したＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。この分離した有機層を、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）および鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製産物を得た。この粗製産物を、（４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、灰白色の固体として３６（４８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，３６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： d 8.66 （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１−６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８−６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ＯＨ）． ＨＰＬＣ： ９６．１％． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５２８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0224】

実施例１５

【化23】

１−（７−クロロイソキノリン−３−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３７）
２−（メチルアミノ）アセトニトリル塩酸塩（４．１７ｇ，３９．１３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_３ＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４５ｍＬ，２：１ｖ／ｖ）撹拌溶液に、ＮａＣＮ（２．１ｇ，４２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、５分間室温で維持した。上記の溶液に、４−クロロベンズアルデヒド（５．０ｇ，３５．５６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_３ＯＨ（３０ｍＬ）を２０分間同一の温度でゆっくりと液滴し、その後、この温度を７０℃まで徐々に上昇させ、８時間維持した。（ＴＬＣ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによりモニタリングされた）の反応が完了した後、この反応を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた抽出物を、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）、および鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製産物を、（１５〜２０％のＥｔＯＡｃ勾配を含むヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、濃いシロップとしてＹ（４．０ｇ，１８．２１ｍｍｏｌ，５１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２１８ ［Ｍ−Ｈ］⁻

【0225】

シアノ化合物Ｙ（５．０ｇ，２２．７６ｍｍｏｌ）を含む硫酸ジメチル（８．６ｍＬ，９１．０４ｍｍｏｌ）ニート混合物を、不活性条件下で、１２０℃、６時間で加熱し、（ＴＬＣ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによりモニタリングされた）反応が完了した後、この反応混合物を室温まで冷却して、精製を行うことなく次のステップに直接使用した。

【0226】

メチル硫酸塩Ｚ（５．０ｇ，粗製）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）撹拌溶液に、不活性雰囲気下、−２５℃で、ａｑＮＨ_３溶液（４０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を、同一条件で３０分間維持した。（ＴＬＣ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによりモニタリングされた）反応が完了した後、この反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した粗製ＡＡを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２３４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0227】

得られた粗製産物ＡＡ（〜５．０ｇ）を、エチルアルコール（ＥｔＯＨ；４０ｍＬ）に溶解させ、不活性条件下で撹拌し続けた。この撹拌した溶液に、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（ＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ；７．５ｇ，３０．０３ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）を室温で添加し、この混合物を、３０分間還流するまでゆっくりと加熱した。（ＴＬＣ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによりモニタリングされた）反応が完了した後、この反応混合物を室温まで冷却し、その後濾過した。この濾液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×７０ｍＬ）で抽出し、この組み合わせた抽出物を、鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。（１５〜２０％のＥｔＯＡｃ勾配を含むヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＡＢを得た（１．２ｇ，６．６８ｍｍｏｌ、３つの連続的なステップ中のＹから得た収率の合計：２９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １７８ ［Ｍ−Ｈ］⁻

【0228】

ベンズアルデヒドＡＢ（２．０ｇ，１１．１３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２５ｍＬ）撹拌溶液に、４−メトキシベンジルアミン（ＰＭＢＮＨ_２；１．９１ｇ，１３．９２ｍｍｏｌ）および触媒量のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ；５ｍｏｌ％）を、室温で添加し、この混合物を、不活性雰囲気下で還流温度まで徐々に加熱した。（ＴＬＣにより８時間モニタリングした）反応が完了した後、この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた固体の残留分を、結晶化（５０％ＣＨ_２Ｃｌ_２／ペンタン）させ、無色の結晶性イソキノリン誘導体ＡＣ（２．０ｇ，６．６９ｍｍｏｌ，６０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２９９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0229】

化合物ＡＣ（２．０ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）撹拌溶液に、室温でＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加し、不活性条件下で３時間還流させた。（ＴＬＣによりモニタリングした）反応が完了した後、この反応混合物を室温まで冷却し、ｓａｔｄＮａＨＣＯ_３溶液（４０ｍＬ）で反応停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×４０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた抽出物を、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。得られた粗生成物を、（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、帯黄色の固体としてのアミンＡＤ（１．１１ｇ，６．２１ｍｍｏｌ，９３％）を得た。
Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １７９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0230】

アミンＡＤ（１．０ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）を含む４８％ａｑ臭化水素酸（ＨＢｒ）撹拌溶液（４．８ｍＬ）に、亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ_２；０．５８ｇ，８．４０ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）を、０℃で１５分間液滴し、この反応混合物を、１時間同一温度で維持した。（ＴＬＣ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによりモニタリングした）反応が完了した後、この反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ａｑＮａＯＨ溶液で塩基性（ｐＨ８−９）にし、Ｅｔ_２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機性抽出物を、鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。この粗生成物を、（５−１０％ＥｔＯＡｃ勾配を含むヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、灰白色固体としての化合物ＡＥ（０．３ｇ，１．２３ｍｍｏｌ，２２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２４２ ［Ｍ^＋］

【0231】

銅−青銅（１．５２ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、室温でエチル ２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（０．５５ｍＬ，４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、化合物ＡＥ（０．５ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を少量ずつ（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）に添加し、この混合物を、不活性雰囲気下で１６時間撹拌した。（ＴＬＣにより）反応が完了した後、この反応混合物を、ｓａｔｄ ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で反応停止させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを介して濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で洗浄した。この分離した有機層を、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製物質を、（５〜１０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、濃いシロップとしてエステルＡＦ（０．２５ｇ，０．８７ｍｍｏｌ，４２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２８６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0232】

１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（６８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（６ｍＬ）撹拌溶液に、不活性雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ ０．２２ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を液滴し、この混合物を２０分間撹拌した。エステルＡＦ（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）溶液を、−７８℃で、この反応混合物に添加し、同一温度で１時間、室温で１５分間撹拌し続けた。この反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。この反応を、ｓａｔｄＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止させ、この混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）および鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮してケトンＡＧ（１００ｍｇ，粗製）を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３５４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0233】

ケトンＡＧ（５００ｍｇ，粗製）を含むＥｔ_２Ｏ（２５ｍＬ）撹拌溶液に、（ＫＯＨペレットを使用した有機層を分離し乾燥させた後に、０℃で、１０％ａｑＫＯＨ溶液（５０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（２５ｍＬ）の混合物中にＮＭＵ（１．０ｇ，９．７１ｍｍｏｌ）を溶解させることにより調製した）新たに調製したジアゾメタンを添加し、この反応混合物を、０℃で４時間維持した。この反応の進行を、ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりモニタリングした。この反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製産物を得た。この粗生成物を、調製用ＨＰＬＣに続き、（１０−１５％ ＥｔＯＡｃ勾配を含むヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エポキシドＡＨ（７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ、２つのステップ中のＡＦから、１３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９−６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２−６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＰＬＣ： ９９．９％． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３６８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0234】

エポキシドＡＨ（７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、不活性雰囲気下、室温で、Ｋ_２ＣＯ_３（２６．３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）に続き１Ｈ−テトラゾール（２０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この結果として得られる反応混合物を６５℃まで徐々に加熱し、１６時間撹拌した。この反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。この反応混合物を、氷冷したＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この得られた粗生成物を、（４０〜４５％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体としての３７（３２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，３８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７−７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７−６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３−６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＰＬＣ： ９９．９％． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４３８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0235】

実施例１６

【化24】

１−（６−ブロモキノキサリン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール （３８）
６−ブロモキノキサリン−２（１Ｈ）−ｏｎｅ（２５０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）に、室温でＰＯＢｒ_３（５００ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃まで徐々に加熱し、２時間撹拌した。（ＴＬＣにより）反応が完了した後。この反応混合物を０℃まで冷却し、ｓａｔｄ ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、灰白色の固体として化合物ＡＩ（１６０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，５０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d 8.84 (ｓ, 1H), ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６−７．８２ （ｍ， ２Ｈ）．

【0236】

銅−青銅（３８０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（２ｍＬ）懸濁溶液に、室温でエチル ２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（０．１５ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１時間撹拌した。化合物ＡＩ（１５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液をこの反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌し続けた。（ＴＬＣにより）この反応が完了した後、反応混合物をｓａｔｄ ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機層を、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）および鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、灰白色の固体としてエステルＡＪ（１２０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，６９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d 9.22 (ｓ, 1H), ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）, ８．０２−７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３３１ ［Ｍ］ ^＋

【0237】

１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．１ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ 溶液；０．２２ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、不活性雰囲気下で３０分撹拌した。エステルＡＪ（０．３１ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）溶液を、−７８℃でこの反応混合物に添加し、さらに５分間撹拌し続けた。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。この反応を、ｓａｔｄ ＮＨ_４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で反応停止させ、この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）および鹹水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、灰白色の固体としてケトンＡＫ（０．１ｇ，０．６５ｍｍｏｌ，６９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２−７．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０−６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３−６．７８ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３９９ ［Ｍ］ ^＋

【0238】

ケトンＡＫ（０．３５ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、（ＫＯＨペレットを使用した有機層を分離し乾燥させた後、０℃で１０％ＫＯＨ溶液（１０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）の１：１の混合物中にＮＭＵ（１．２７ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を溶解させることにより調製した）新たに調製したジアゾメタンを添加した。この反応混合物を、室温まで温め、さらに４時間撹拌し続けた。この反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。この反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製産物を得た。（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色のシロップとしてエポキシドＡＬ（０．２４ｇ，０．７４ｍｍｏｌ，８５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０−８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６−７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９−７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８−６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９−６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４１４ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋

【0239】

エポキシドＡＬ（１４０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、不活性雰囲気下、室温で、Ｋ_２ＣＯ_３（５６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）に続き１Ｈ−テトラゾール（３６ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この結果として得られる反応混合物を、６５℃まで徐々に加熱し、１６時間撹拌した。この反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。この反応混合物を氷冷したＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）および鹹水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、無色の高粘度ゴムとして３８（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，１８．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６−７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１−６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７−６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ＯＨ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＰＬＣ： ９６．５％． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４８５ ［Ｍ＋２］ ^＋

【0240】

実施例１７

【化25】

１−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３９）
４−ブロモフェノール（５ｇ，２８．９０ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（３５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＫＯＨ（３２．５ｇ，５８０．３５ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（３５０ｍＬ）溶液を０℃で添加し、この混合物を５分間維持した。この混合物に、ジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホナート（９．２５ｍＬ，５２．０２ｍｍｏｌ）を、同一の温度で１５分にわたってゆっくりと添加し（発熱反応）、この混合物を室温で撹拌した。室温で１０分間撹拌した後、この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。この有機層を、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）および鹹水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。（５〜１０％のＥｔＯＡｃ勾配を含むヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、ＡＭ（３．０ｇ，１３．４５ｍｍｏｌ，４６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｔ， Ｊ_Ｆ−Ｈ ＝ ７４．０ Ｈｚ， １Ｈ）

【0241】

ブロモフェノール誘導体ＡＭ（２．０ｇ，８．９７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）撹拌溶液に、不活性雰囲気下、室温でビス（ピナコラト）ジボロン（２．２８ｇ，８．９７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２．６４ｇ，２６．９０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、アルゴンでパージすることにより２０分間脱気した。この溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（０．３３ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をさらに１０分間脱気した。その後、この反応混合物を８０℃まで加熱し、この温度で３時間加熱した。この反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。この結果として得られる溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを介して濾過し、この濾液を真空下で濃縮した。この粗製化合物を（５〜１０％のＥｔＯＡｃ勾配を含むヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、ＡＮ（１．７２ｇ，６．３７ｍｍｏｌ，７１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｔ， Ｊ_Ｆ−Ｈ ＝ ７４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， １２Ｈ）

【0242】

２，５−ジブロモピラジン（１．３２ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）、ボロナートＡＮ（１．５ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．２７ｇ，１６．４５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ（４：１；２５ｍＬ）撹拌溶液を、室温で、アルゴンと２０分間パージすることにより脱気した。この溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（０．４ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をさらに１０分間脱気した。この結果として得られる反応混合物を、同一の温度で１８時間維持し、この反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。この有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機層を、鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。（５〜１０％のＥｔＯＡｃ勾配を含むヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、ＡＯ（０．９ｇ，２．９９ｍｍｏｌ，５４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｔ， Ｊ_Ｆ−Ｈ ＝ ７４．０ Ｈｚ， １Ｈ）

【0243】

銅粉（７７０ｍｇ，１２．１２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（８ｍＬ）撹拌懸濁液に、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（０．７７ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この混合物を１時間撹拌した。化合物ＡＯ（９００ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液をこの反応混合物に加え、さらに室温で１８時間撹拌し続けた。（ＴＬＣにより）この反応が完了した後、この反応混合物をｓａｔｄＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを介して濾過した。このＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で洗浄した。この分離した有機層を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、（８％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してエステルＡＰ（６００ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ，５８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｔ， Ｊ_Ｆ−Ｈ ＝ ７３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３４５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0244】

１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（１９６ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍを含むヘキサン；０．４３ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、−７８℃で液滴し、この混合物を４０分間撹拌した。エステルＡＰ（３５０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、この反応混合物に、−７８℃で添加し、さらに１０分間撹拌し続けた。この反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。この反応を、ｓａｔｄＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止させ、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮してケトンＡＱ（３５０ｍｇ，粗製）を得た。この粗製産物ＡＱを、^１Ｈ−ＮＭＲ分析により確認し、さらに精製することなく次のステップに使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１−８．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４−７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７−６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０ （ｔ， Ｊ_Ｆ−Ｈ ＝ ７３．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４１３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0245】

ケトンＡＱ（３５０ｍｇ，粗製）を含むＥｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、（ＫＯＨペレットを使用した有機層を分離し乾燥させた後、０℃で１０％ａｑＫＯＨ溶液（５０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（２５ｍＬ）の混合物中にＮＭＵ（４３８ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）を溶解させて使用することにより調製した）新たに調製したジアゾメタンを０℃で添加し、この混合物を３時間撹拌した。この結果として得られる反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。この反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。この反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製産物を得た。（１５〜２０％のＥｔＯＡｃ勾配を含むヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、エポキシドＡＲ（２つのステップのエステルＡＰから１６０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，３７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９−６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８−６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０ （ｔ， Ｊ_Ｆ−Ｈ ＝ ７３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）

【0246】

エポキシドＡＲ（１６０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、不活性雰囲気下、室温で、Ｋ_２ＣＯ_３（５２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）に続き１Ｈ−テトラゾール（４０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この結果として得られる反応混合物を、６５℃まで徐々に加熱し、１８時間撹拌した。この反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。この反応混合物を氷冷したＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより得た粗生成物を、（４５〜５０％のＥｔＯＡｃ勾配を含むヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色固体として３９（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，３２％）を得た。

【0247】

表１の化合物４０−４８を、（表１で得られた）商業的に利用可能な開始物質または調製した中間体から、化合物３９と同一の条件を使用して調製した。

【0248】

実施例１８

【化26】

４２のエナンチオマーのキラル調製用ＨＰＬＣの分離
４２つのエナンチオマー（３００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を、移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ＝９０：１０）および１５ｍＬ／分の流量を有するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（登録商標）カラム（２５０ｘ２０ｍｍ，５μ）を使用して調製用ＨＰＬＣにより分離し、白色固体として４２（＋）（９０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，３０％）を得た。

【0249】

分析データ
キラルＨＰＬＣ：００％ｅｅ，Ｒ_ｔ＝１５．２２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（登録商標）カラム，２５０ｘ４．６ｍｍ，５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）ＥｔＯＨ （Ａ：Ｂ＝９０：１０）；流量：１．００ｍＬ／分）
任意の回転：［α］_Ｄ^２５： ＋３３．０４° （ｃ＝０．１％、ＣＨ_３ＯＨ中）
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２−６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３−６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， ＯＨ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＰＬＣ： ９９．７８％． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５１５ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋

【0250】

実施例１９

【化27】

１−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４９）
銅粉（３．０ｇ，４６．５１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１０ｍＬ）撹拌懸濁液に、エチル ２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（４．７ｇ，２３．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この混合物を、不活性雰囲気下、室温、１時間で撹拌した。２−ブロモ−５−クロロピラジン（３．０ｇ，１５．５４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液を、この反応混合物に添加し、室温で１６時間さらに撹拌し続けた。（ＴＬＣにより）開始物質が完了した後、この反応混合物を、ａｑＮＨ_４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを介して濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２５ｍＬ）で洗浄した。この収集した濾液を、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）および鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出した）カラムクロマトグラフィーによる精製により、液体としてエステルＡＳ（１．１２ｇ，４．７３ｍｍｏｌ，３１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）

【0251】

１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．９８ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、ヘキサン中；３．２ｍＬ，５．０８ｍｍｏｌ）を、−７８℃で液滴し、この混合物を３０分間撹拌した。化合物ＡＳ（０．６ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（８ｍＬ）溶液を、この反応混合物に−７８℃で添加し。さらに５分間撹拌し続けた。（ＴＬＣにより）開始物質が消費された後、この反応混合物を、ｓａｔｄＮＨ_４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）および鹹水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮してケトンＡＴ（０．７ｇ，粗製）を得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７−８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６−７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０−６．８４ （ｍ， １Ｈ）

【0252】

ケトンＡＴ（０．６ｇ，粗製）を含むＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、（ＫＯＨｐペレットを使用した有機層を分離し乾燥させた後、０℃で、１０％ａｑ ＫＯＨ（５０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）中にＮＭＵ（１．０ｇ，９．７０ｍｍｏｌ）を溶解させることにより調製した）新たに調製したジアゾメタンを添加し、０℃で３０分間撹拌し続けた。この結果として得られる反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。この反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗生成物を、（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、半固体としてエポキシドＡＵ（化合物ＡＳから２つのステップにわたり０．２７ｇ，０．８４ｍｍｏｌ，３３％ｍ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９−６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９−６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）

【0253】

エポキシドＡＵ（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）撹拌溶液に、不活性雰囲気下、室温で１Ｈ−テトラゾール（６５ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（８６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この結果として得られる反応混合物を、７０℃で徐々に加熱し、１６時間撹拌した。（ＴＬＣにより）開始材料が消費された後、この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）および鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製混合物を得た。この粗生成物を、（４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して灰白色固体としての４９（１５ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ，６．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１−６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ＯＨ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＰＬＣ： ９５．２７％． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３９０［Ｍ＋２］^＋

【0254】

実施例２０

【化28】

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５０）および２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピラジン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（５１）
エポキシドＡＵ（９４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、１−エチニル−４−フルオロベンゼン（５７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ），Ｅｔ_３Ｎ（０．１ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液にヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ；３ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。不活性ガスで１０分間パージした後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２；１０．４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に、不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を７０℃まで徐々に加熱し、３時間撹拌した。（ＴＬＣにより）この開始材料が消費された後、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。この濾液を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体としての化合物ＡＶ（４０ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ，３３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２−７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９−６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９−６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）

【0255】

エポキシドＡＶ（２６０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、経時的にＫ_２ＣＯ_３（９０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（７０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、室温で添加した。この反応混合物を、６５℃まで徐々に加熱し、１６時間撹拌した。（ＴＬＣにより）この開始物質が消費された後、この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。この分離した有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）灰白色固体としての５１（１５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，４．６％）および（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）淡褐色の固体としての５０（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，９．２％）を得た。
５０： ^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３−７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３−７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１−６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４−６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， ＯＨ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＰＬＣ： ９３．５％． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４７２ ［Ｍ−Ｈ］⁻． ５１： ^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２−７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１−６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２−６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ＯＨ）． ＨＰＬＣ： ９８．３％． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４７２ ［Ｍ−Ｈ］⁻

【0256】

実施例２１

【化29】

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−フルオロフェネチル）ピラジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５２）
５０（２５ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、不活性雰囲気下、炭素（Ｐｄ／Ｃ；５ｍｇ）上の１０％パラジウムを添加し、この混合物を、Ｈ_２雰囲気下（バルーン圧）、室温で２時間撹拌した。（ＴＬＣにより）開始物質が消費された後、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、褐色の半固体として５２（２２ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，８８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６−６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０−６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０−６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８ （ｓ， ＯＨ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＨＰＬＣ： ８８．８％． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４７７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0257】

実施例２２

【化30】

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−フルオロフェネチル）ピラジン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−オール（５３）
５１（３０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、不活性雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ）を添加し、この混合物を、Ｈ_２雰囲気下（バルーン圧）で２時間、室温で撹拌した
。（ＴＬＣにより）開始物質が消費された後、この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮して、褐色の半固体として５３（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，７６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７−６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０−６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９−６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ＯＨ）， ３．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＨＰＬＣ： ９１．７％． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４７７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0258】

実施例２３

【化31】

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）キノキサリン−２−イル）プロパン−２−オール（５４）
２−ニトロ−５−（トリフルオロメトキシ）アニリン（５．０ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５ｍＬ）撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）を不活性雰囲気下で添加した。この結果として得られる混合物を、Ｈ_２雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。（ＴＬＣにより）開始物質が消費された後、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮して、オレンジ色のシロップとして化合物ＡＷ（４．０ｇ，２０．８３ｍｍｏｌ，９３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： d ６．５０−６．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６−４．７５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １９４ ［Ｍ＋２］^＋

【0259】

化合物ＡＷ （４．０ｇ，２０．８３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_３ＯＨ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、２−オキソ酢酸（２．３ｍＬ，２０．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この結果として得られる混合物を、室温まで温め、２４時間撹拌した。（ＴＬＣにより）開始物質が消費された後、この反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、５分撹拌した。この沈殿した固体を濾過し、Ｈ_２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。この粗製固体を、（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体としての化合物ＡＸ（１．４ｇ，６．０８ｍｍｏｌ，２９．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： d １２．６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２３０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0260】

化合物ＡＸ（０．８５ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）にＰＯＢｒ_３（２．１ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を、１３０℃まで徐々に温め、２時間撹拌した。（ＴＬＣにより）開始物質の消費が完了した後、この反応混合物を室温まで冷却し、氷冷したＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔｄＮａＨＣＯ_３溶液（２５ｍＬ）を使用して塩基性（ｐＨ〜８）にし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、灰白色の固体として化合物ＡＹ（０．６５ｇ，２．２２ｍｍｏｌ，６５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２９５．９ ［Ｍ＋２］^＋

【0261】

銅粉（０．５６ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１０ｍＬ）撹拌懸濁液に、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（０．９ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。この結果として得られる混合物に、化合物ＡＹ（０．６５ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌し続けた。（ＴＬＣにより）開始物質の消費が完了した後、この反応混合物を、ｓａｔｄＮＨ_４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色のシロップとしてエステルＡＺ（０．５５ｇ，１．６３ｍｍｏｌ，７３．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）

【0262】

１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．２７ｍＬ，２．４５ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン中；１．５ｍＬ，２．４５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、この混合物を、不活性雰囲気下で３０分間撹拌した。エステルＡＺ（０．５５ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、この反応混合物に−７８℃で添加し、さらに１時間撹拌し続けた。（ＴＬＣにより）開始物質の消費が完了した後、この反応混合物を、ｓａｔｄＮＨ_４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機層を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製産物を得た。（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色のシロップとしてケトンＢＡ（０．４ｇ，０．９８ｍｍｏｌ，６０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d 9.34 (ｓ, 1H), 8.12−8.11 (ｍ, 2H), 8.03 (ｓ, 1H), ７．６７−７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３−６．７９ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ４０５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0263】

ケトンＢＡ（０．４ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、（ＫＯＨペレットを使用した有機層を分離し乾燥させた後に、０℃で１０％ＫＯＨ溶液（４０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）の１：１混合物中にＮＭＵ（５０９ｍｇ，４．９５ｍｍｏｌ）を溶解させることにより調製した）新たに調製したジアゾメタンを添加し、３０分間撹拌し続けた。この結果として得られる反応混合物を室温まで温め、さらに４時間撹拌し続けた。（ＴＬＣにより）開始材料の消費が完了した後、この揮発性物質を減圧下で蒸発させた。この粗製物質を、（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色のシロップとしてエポキシドＢＢ（０．２９ｇ，０．６９ｍｍｏｌ，７０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９−６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８−６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ４１９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0264】

エポキシドＢＢ（０．２９ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、テトラゾールのナトリウム塩（９５ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を、室温、不活性雰囲気下で添加した。この結果として得られる反応混合物を６５℃まで徐々に加熱し、１６時間撹拌した。（ＴＬＣにより）開始物質の消費が完了した後、この反応混合物を氷冷したＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この得られた粗生成物を、（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として５４（１４０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，４１．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０−６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９−６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， ＯＨ）， ５．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＰＬＣ： ９８．３％． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４８９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0265】

表１の化合物５５を、（表１で得られた）商業的に利用可能な開始物質または調製した中間体から、化合物５４と同一の条件を使用して調製した。

【0266】

実施例２４

【化32】

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イル）プロパン−２−オール（５６）
３，６−ジブロモピリダジン（２００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１５９．７ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ；１２ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｍ 炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３；１．２ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この混合物をアルゴンで３０分間パージすることにより脱気した。この結果として得られる混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４；２９．１ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温でさらに５分間脱気した。この反応混合物を、１８時間還流した。（ＴＬＣにより）開始物質の消費が完了した後、この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機層を、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）および鹹水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。（１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、モノおよびビスカップリング（ビス−カップリングした）産物ＢＣ（１５０ｍｇ，２：１比）の混合物を得て、これを分離することなく次のステップに使用した。（注：両化合物を同一のＲ_ｆで溶出し、全ての特徴的な部分は、Ｈ ＮＭＲスペクトル内で見られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）： ３０３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0267】

銅粉（０．７５ｇ，１１．８１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（３ｍＬ）撹拌懸濁液にエチル ２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１．２ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この混合物を１時間撹拌した。化合物ＢＣ（０．９ｇ，混合物）を含むＤＭＳＯ（７ｍＬ）溶液をこの反応混合物に添加し、室温でさらに１８時間撹拌し続けた。（ＴＬＣにより）反応が完了した後、この反応混合物をｓａｔｄＮＨ_４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製産物を得た。（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製物ＢＤ（０．７ｇ、混合物として）を得、分離することなく次のステップに使用した。（注：全ての特徴的なプロトンが^１Ｈ ＮＭＲスペクトル中に見られた）
ＬＣ−ＭＳ： ３４７．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ａｔ ４．９９ ＲＴ 純度（７３．７５％）

【0268】

１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（８３．６７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ ヘキサン中；０．２７ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を、−７８℃で添加し、不活性雰囲気下で１時間撹拌した。エステルＢＤ（１００ｍｇ，粗製）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、この反応混合物に−７８℃で添加し、さらに２時間撹拌し続けた。この反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。この反応をｓａｔｄＮＨ_４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）に反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮してケトンＢＥ（１００ｍｇ，粗製）を得た。この混合物を精製することなく次のステップに使用した。（注：^１Ｈ ＮＭＲスペクトル中に全ての特徴的なプロトンが見られた）
ＭＳ（ＥＳＩ）： ４１５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0269】

ケトンＢＥ（１００ｍｇ，粗製）を含むＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、（ＫＯＨペレットを使用した有機層を分離し乾燥させた後、０℃で１０％ＫＯＨ溶液（４０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）の１：１混合物中にＮＭＵ（２４０ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を溶解させることにより調製した）新たに調製したジアゾメタンを０℃で添加し、この混合物を１時間撹拌した。この結果として得られる反応混合物を室温まで温め、さらに５時間撹拌し続けた。この反応混合物の進行をＴＬＣによりモニタリングした。この反応混混合物を減圧下で濃縮し、ＢＦ（６０ｍｇ，粗製）を得た。得られた粗製混合物を精製することなく次のステップに使用した。（注：^１Ｈ ＮＭＲスペクトル中に全ての特徴的なプロトンが見られた。
ＭＳ （ＥＳＩ）： ４２９．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0270】

エポキシドＢＦ（６０ｍｇ，粗製）を含む乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）撹拌溶液に、不活性雰囲気下、室温でＫ_２ＣＯ_３（１９．２５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）に続き１Ｈ−テトラゾール（１９．２５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この結果として得られる反応混合物を６５℃まで徐々に加熱し、２０時間撹拌した。この反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。この反応混合物を氷冷したＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒ_ｆ＝０．２）調製用ＴＬＣにより精製し、無色の半固体として５６（１１．５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９−８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３−７．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０−６．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＰＬＣ： ９７．６％． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４９９．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0271】

表１の化合物５７および５８を、（表１で得られる）商業的に利用可能な開始材料から、化合物５６と同一の条件を使用して調製した。

【0272】

実施例２５

【化33】

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（６−ビニルキノキサリン−２−イル）プロパン−２−オール （５９）
６−ブロモキノキサリン−２（１Ｈ）−ｏｎｅ（１．０ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）に、ＰＯＢｒ_３（２．５４ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を１３０℃まで徐々に加熱し、２時間撹拌した。（ＴＬＣにより）開始材料の消費が完了した後、この反応混合物を室温まで冷却し、ｓａｔｄＮａＨＣＯ_３溶液で０℃にて中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）および鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製産物を得た。（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、灰白色の固体として化合物ＢＧ（２．５ｇ，９．０ｍｍｏｌ，４０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d 8.84 (ｓ, 1H), 8.30 （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６−７．８２ （ｍ， ２Ｈ）

【0273】

銅粉（０．７７ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１５ｍＬ）撹拌懸濁液にエチル ２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１．２３ｇ，６．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この反応混合物を１時間撹拌した。化合物ＢＧ（０．８５ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液をこの反応混合物に添加し、室温で１６時間さらに撹拌し続けた。（ＴＬＣにより）開始材料の消費が完了した後、この反応混合物をｓａｔｄ ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、灰白色の固体としてエステルＢＨ（０．５３ｇ，１．６ｍｍｏｌ，５３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d 9.22 (ｓ, 1H), ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）, ８．０２−７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ ， ２Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３３２ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋

【0274】

１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．３２ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ （３０ ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．６ Ｍ ヘキサン中；０．１ｍＬ，１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、不活性雰囲気下で３０分間撹拌した。エステルＢＨ（０．５５ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を、この反応混合物に−７８℃で添加し、さらに５分間撹拌し続けた。（ＴＬＣにより）開始材料の消費が完了した後、この反応混合物をｓａｔｄＮＨ_４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）および鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製産物を得た。（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、灰白色の固体としてケトンＢＩ（０．５８ｇ，１．４６ｍｍｏｌ，８８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d 9.31 (ｓ, 1H), ８．４０ （ｓ， １Ｈ）, ８．２２−７．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０−６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３−６．７８ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４００ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋

【0275】

ケトンＢＩ（０．５９ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、（ＫＯＨペレットを使用した有機層を分離し乾燥させた後、０℃で、１０％ ＫＯＨ溶液（２０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）の１：１混合物中にＮＭＵ（０．７５ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を溶解させることにより調製した）新たに調製したジアゾメタンを添加し、この混合物を３０分間撹拌した。この結果として得られる混合物を室温まで温め、さらに４時間撹拌し続けた。（ＴＬＣにより）この開始材料の消費が完了した後、この反応混合物を減圧下で濃縮した粗製産物を得た。（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色のシロップとしてＢＪ（０．５３ｇ，１．２８ｍｍｏｌ，８８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d 8.99 (ｓ, 1H), 8.18 (ｓ, 1H), ８．１０−８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６−７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９−７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８−６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９−６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４１４ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．

【0276】

化合物ＢＪ（０．３２ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびテトラビニルすず（０．１１５ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）撹拌溶液を、不活性ガスとパージすることにより、室温で１０分間脱気した。この反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０８ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温でさらに１０分間脱気した。その後、この反応混合物を、７０℃で３時間撹拌した。（ＴＬＣにより）開始物質の消費が完了した後、この混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを介して濾過し、この濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。（７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、無色の液体として化合物ＢＫ（０．１５ｇ，０．４１ｍｍｏｌ，５７％）を得た。この物質はいくらかのスズ不純物を含み、さらに精製することなく次のステップに使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１−８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９−７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５−７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７−６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７−６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ ＝１１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３６１ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋．

【0277】

エポキシドＢＫ（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、不活性雰囲気下、室温で、Ｋ_２ＣＯ_３（５７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）に続き１Ｈ−テトラゾール（４３ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この結果として得られる混合物を、６５℃まで徐々に加熱し、１６時間撹拌した、（ＴＬＣにより）開始物質の消費が完了した後、この反応混合物を氷冷したＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）および鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製産物を得た。（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、無色の濃いシロップとして５９（３５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，２０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６−６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０−６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５−６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １１ Ｈｚ， １Ｈ） ５．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＰＬＣ： ９４％． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４３１ ［Ｍ＋Ｈ］ ^＋

【0278】

実施例２６

【化34】

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（４’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ） ビフェニル−４−イル）プロパン−２−オール（６０）
銅粉（１．８ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（２０ｍＬ）懸濁液に、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１．８ｍＬ，１４．１３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、不活性雰囲気下、室温で１時間撹拌した。この結果として得られる溶液に１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（２．０ｇ，７．０７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０時間撹拌し続けた。（ＴＬＣにより）開始物質の消費が完了した後、この反応混合物をｓａｔｄＮＨ_４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で反応停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）および鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製産物を得た。（２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、液体としてエステルＢＬ（２．１ｇ，７．５３ｍｍｏｌ，７２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）

【0279】

１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．２ｍＬ，１．７９ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン中；１．１ ｍＬ，１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を不活性雰囲気下で３０分間撹拌した。エステルＢＬ（５００ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）溶液をこの反応混合物に−７８℃で添加し、さらに２時間撹拌し続けた。（ＴＬＣにより）開始物質の消費が完了した後、この反応混合物を、ｓａｔｄＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）および鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製産物を得た。（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色の液体としてケトンＢＭ（４００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，６４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ７．８５−７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９−６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９−６．８５ （ｍ， １Ｈ）

【0280】

ケトンＢＭ（１．７ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）を含むＥｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、（ＫＯＨペレットを使用した有機層を分離し乾燥させた後、０℃の１０％ＫＯＨ溶液（２５ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（２５ｍＬ）の１：１混合物中にＮＭＵ（２．５ｇ，２４．５６ｍｍｏｌ）を溶解させることにより調製した）新たに調製したジアゾメタンを−５℃で添加し、この混合物を２時間撹拌した。この結果として得られる反応混合物を室温まで温め、さらに１６時間撹拌し続けた。この反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。その後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製産物を得た。（２−３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、半固体としてのエポキシドＢＮ（１．５ｇ，４．９ｍｍｏｌ，８８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ７．５５−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９−７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８６−６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７−２．９１ （ｍ， １Ｈ）

【0281】

エポキシドＢＮ（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ，８：２ｖ／ｖ）撹拌溶液に、経時的にＮａ_２ＣＯ_３（９０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）およびボロナートＩ−Ｆ（１２０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。窒素で１０分間パージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（６８ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で反応混合物に添加し、この結果として得られる混合物を７０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）および鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗生成物を、（３−４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてＢＯ（１１０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，８６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ７．６２−７．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２８−７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４−７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４−６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５−２．９２ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４５５ ［Ｍ−Ｈ］⁻

【0282】

エポキシドＢＯ（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、不活性雰囲気下、室温でＫ_２ＣＯ_３（７３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に続き１Ｈ−テトラゾール（２８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この結果として得られる反応混合物を６５℃まで徐々に加熱し、８時間撹拌した。この反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。その後、この反応混合物を氷冷したＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。この分離した有機層を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体として６０（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，１５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： d ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７−７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７８−６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８−６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２−４．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５２７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0283】

表１の化合物６１は、（表１で得られる）商業的に利用可能な開始物質から、化合物６０と同一の条件を使用して調製した。

【0284】

ＨＰＬＣ方法Ａの詳述
カラム：Ａｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０ｘ２．１ｍｍ，１．７μ）
移動相：Ａ）アセトニトリル；Ｂ）０．０２５％ａｑＴＦＡ
流量：０．５０ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０．０１／９０、０．５／９０、３／１０、６／１０
表１．化合物例の構造

【表1】

【0285】

表１中の化合物例の分析データ

【表2】

【0286】

実施例２７：金属酵素活性
Ａ．最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）
本開示の化合物を、標準的な手順（ＣＬＳＩ Ｍ２７−Ａ２）を使用して、真菌、カンジダ・アルビカンスの共通系統の成長を阻害する能力を評価した。

【0287】

試験化合物および標準物質の原液を１，６００μｇ／ｍＬ（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）でＤＭＳＯ中に調製した。１１つの連続した化合物の１／２に希釈した希釈液を、９６ウェルプレートのＲＰＭＩ＋ＭＯＰＳ中に調製した。このアッセイ濃度の範囲は、８−０．００１μｇ／ｍＬ（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）であった。Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓの細胞懸濁液を調製し、約３．７×１０^３ｃｆｕ／ｍＬ（ミリリットルあたりのコロニー形成単位）の濃度で各ウェルに添加した。全ての試験は複製物を使用して行った。この播種したプレートを３５±１°Ｃで約４８時間インキュベートした。インキュベート完了した際に、各プレートのウェルを、真菌が増殖したことを視覚的に評価した。

【0288】

フルコナゾールおよび試験化合物では、このＭＩＣは、増殖が顕著に低下（約５０％低下）した濃度であった。ボリコナゾールでは、ＭＩＣは、（ＣＬＳＩ、Ｍ２７−Ａ２あたり）５０％Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓの増殖が低下した濃度であった。ＱＣのため、Ｃ． ｋｒｕｓｅｉ分離菌ＡＴＣＣ ６２５８（４．０Ｘ１０^３ｃｆｕ／ｍＬ）は、ＶＯＲアッセイに含まれる。この分離菌は、ボリコナゾールに対しては増殖を確認することができなかった。したがって、このＭＩＣは、装飾が完全に阻害される濃度であった。

【0289】

Ｂ．肝臓シトクロムＰ４５０酵素の阻害
各試験化合物の溶液を、ＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）で段階希釈することにより、２００００、６０００、２０００、６００、２００、および６０μＭの濃度にそれぞれ調製した。この個々の試験化合物溶液を、ＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ：脱イオン水（５：５：１８０ｖ／ｖ／ｖ）で、１０００、３００、１００、３０、１０、および３μＭの濃度に２０倍希釈した。アイソマー阻害剤（アイソザイム２Ｃ９、２Ｃ１９、および３Ａ４の特定の阻害剤としてのスルファフェナゾール、トラニルシプロミン、およびケトコナゾール）をＤＭＳＯで段階希釈することにより、６０００、２０００、６００、２００、６０、２０、６、および２μＭの濃度で各阻害剤を含むように調製した。この混合した阻害剤溶液を、３００、３０、１０、３、１、０．３、および０．１μＭの濃度にＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ：脱イオン化水（５：５：１８０ｖ／ｖ／ｖ）で２０倍希釈した。この有機溶媒のパーセントは、試験化合物によるものであり、最終反応混合物中の阻害剤混合物は、２％ｖ／ｖである。

【0290】

収集したヒトの肝臓のミクロソーム懸濁液（２０ｍｇ／ｍＬ）を、リン酸緩衝液で希釈して、５ｍｇ／ｍＬの懸濁液を得た。ＮＡＤＰＨ溶液を、５ｍＭの濃度でリン酸緩衝液で調製した。各基剤のそれぞれの原液を、ＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）中で調製し、混合し、リン酸緩衝液で希釈し、実験で決定したＫ_ｍの５倍の濃度で各基剤を含む単一の溶液を得た。この有機溶媒のパーセントは、基剤混合物によるものであり、最終反応混合物中の基剤混合物は、１％ｖ／ｖであった。

【0291】

基剤溶液およびミクロソーム懸濁液を、１：１の体積比で混合し、ＰＣＲプレートの反応ウェルに分注した。それぞれの試験化合物または各濃度で組み合わせた阻害剤溶液を、このウェルに添加し、それぞれを代表的な吸引‐分注サイクルにより混合した。活性対照では、ブランクのリン酸緩衝液を、試験化合物溶液内に添加した。反応混合物を、ピペットで混合した後、ＮＡＤＰＨ溶液を添加して反応を開始させる前に、約２分間３７℃で平衡化した。ＮＡＤＰＨを添加して１０分後に、この反応混合物を寒冷アセトニトリルで反応停止させた。この試料をｏｒｂｉｔａｌ ｓｈａｋｉｎｇにより約１分間混合し、２９００ ＲＣＦで１０分間遠心した。この懸濁液の一部を、陽イオン状態のエレクトロスプレーイオン化トリプル四重極質量分析により検出することのできる逆相勾配ＨＰＬＣにより分析した。

【0292】

データをシグモイド用量反応曲線に合わせ、各試験化合物の阻害活性をＩＣ_５０値として決定した。

【0293】

結果

【表3】

Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓのＭＩＣは、μｇ／ｍＬ、ＣＹＰ ＩＣ５０ｓはμＭである。

【0294】

Ｃ．最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）（Ｓｅｐｔｏｒｉａ ｔｒｉｔｉｃｉ）
本開示の化合物を、臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）の糸状菌用の微量希釈のプロトコルを用いたに基づき、真菌類の植物病原体Ｓｅｐｔｏｒｉａ ｔｒｉｔｉｃｉ （ＡＴＣＣ ２６５１７）の共通系統の増殖を阻害する特性を評価した。

【0295】

試験化合物および標準物質の原液を６４００μｇ／ｍＬでＤＭＳＯ中に調製した。各原液を、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）緩衝液および２％ＤＭＳＯを含むＲＰＭＩ−１６４０（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）媒体中に１６〜０．０１６μｇ／ｍＬ（合計１１の化合物の濃度）の連続した範囲で２倍に希釈して調製した。１００μｌの一定分量の希釈物を、１１つの（０．０１６μｇ／ｍＬの化合物）９６ウェルマイクロタイタープレートを介してカラム１（１６μｇ／ｍＬの化合物）に添加した。この方式を、マイクロタイタープレートに２回続けて反復した。したがって、各マイクロタイタープレートは、２回反復した１１つの濃度の４つの試験化合物または対照化合物を含むことができる。１００μＬの一定分量のＲＰＭＩ−１６４０／ＭＯＰＳ／２％ＤＭＳＯ媒体を、マイクロタイタープレートのカラム１２（化合物のない対照）に添加した。

【0296】

ＤＭＳＯのないＲＰＭＩ／ＭＯＰＳ媒体中に、約５×１０^４ｃｆｕ／ｍＬ（ミリリットル当たりのコロニー形成単位）の溶液を調製するために、新鮮なＳ． ｔｒｉｔｉｃｉ 培養液を調製した。この溶液の１００μＬｎｏ一定分量を、マイクロタイタープレート中の全ての９６ウェルに添加した。この結果として各試験化合物または対照化合物の最終濃度は、１％のＤＭＳＯおよび約２．５×１０^４ｃｆｕ／ｍＬのＳ．ｔｒｉｔｉｃｉ を含む２００μｌＲＰＭＩ／ＭＯＰＳ培地中で８μｇ／ｍＬ〜０．００８μｇ／ｍＬである。このアッセイプレートを、振盪することなく、暗室で、７日間２２℃でインキュベートした。各化合物のＭＩＣを、対照（カラム１２）と比較してＳ．ｔｒｉｔｉｃｉの増殖が５０％低下した濃度として視覚的に決定した。

【0297】

表３の場合、評価尺度は以下の通りである。

【表4】

【0298】

表３．表１の化合物のＭＩＣのデータ

【表5】

【0299】

Ｄ．真菌類の活性ＶＳ赤さび病（病因Ｐｕｃｃｉｎｉａ ｒｅｃｏｎｄｉｔａ ｔｒｉｔｉｃｉ ＝ Ｐｕｃｃｉｎｉａ ｔｒｉｔｉｃｉｎａ； Ｂａｙｅｒ ｃｏｄｅ ＰＵＣＣＲＴ）の評価
小麦植物（ｖａｒｉｅｔｙ Ｙｕｍａ）を、実生が第一葉を完全に有するまで、土壌のないピート系鉢植え（混合物）で種から育てた。各ポットは、３つから８つの実生を含むものであった。これらの植物に、製剤化した試験化合物を湿潤するまでスプレーした。この化合物を、１０体積％のアセトン＋（９９．９９ｗｔ％の水＋０．０１ｗｔ％のトリトンＸ１００で脱イオン化した）９０体積％のトリトンＸ水中に５０ｐｐｍで製剤化し、「製剤化した試験化合物」を得た。製剤化した試験化合物を、約１５００Ｌ／ｈａの散布量で送達した２つの対向するエア噴霧ノズルに合わせたターンテーブル型スプレーを使用して植物に適用した。翌日、この葉にＰｕｃｃｉｎｉａ ｒｅｃｏｎｄｉｔａ ｔｒｉｔｉｃｉ の水性胞子懸濁液を播種し、この植物を高い湿度で一晩置き、胞子を出芽させ、葉に感染させた。この植物を、処置していない対照植物上で疾患が発達するまで温室に移した。疾患の重症度を、疾患の発達する速度により、７〜９日後に評価した。化合物４（−）、９（＋）、１１、１３、１８、２１、２５、２６、２７、２８、３２、３４、３７、３８、３９、４２、４３、４８、５１、５２、５６、５７、および５９を、５０ｐｐｍのＰＵＣＣＲＴに対して試験するために選択した。５０ｐｐｍを対照として、８０％超の疾患を提供した化合物は、４（−）、９（＋）、１１、１３、１８、２１、２５、２６、２７、２８、３２、３４、３７、３８、３９、４２、４３、４８、５２、５６、および５７を含むものであった。

【0300】

参照援用
本出願で引用した（参照文献、発行された特許、公開された特許出願、および係属中の特許出願を含む全ての引用文献を含む）内容は、その全体を参照により本明細書に援用する。

【0301】

等価物
当業者は、通常と同程度の実験を使用して認識または使用することができ、本発明の特定の実施形態の等価物の多くは、本明細書に記載されている。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に包有されることを意図する。