特許 6227352 アナグリプチン又はその塩を含有する固形製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6227352

(24)【登録日】2017年10月20日

(45)【発行日】2017年11月8日

(54)【発明の名称】アナグリプチン又はその塩を含有する固形製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20171030BHJP

   A61K 9/32 20060101ALI20171030BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20171030BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20171030BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20171030BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/519

   A61K9/32

   A61K47/32

   A61P43/00 111

   A61P3/10

【請求項の数】5

【全頁数】7

(21)【出願番号】特願2013-200674(P2013-200674)

(22)【出願日】2013年9月27日

(65)【公開番号】特開2014-80418(P2014-80418A)

(43)【公開日】2014年5月8日

【審査請求日】2016年9月26日

(31)【優先権主張番号】特願2012-214898(P2012-214898)

(32)【優先日】2012年9月27日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000144577

【氏名又は名称】株式会社三和化学研究所

(73)【特許権者】

【識別番号】000163006

【氏名又は名称】興和株式会社

(72)【発明者】

【氏名】金子 靖

(72)【発明者】

【氏名】千田 司

【審査官】 澤田 浩平

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００２−１５４９４８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００４／０６７５０９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０２５０３５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１２９８４６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０７８７２７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特公昭３８−０００４９１（ＪＰ，Ｂ１）

【文献】 特公昭４０−０２６３５４（ＪＰ，Ｂ１）

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry，２０１１年，19，p.7221-7227

【文献】 新・薬剤学総論，株式会社南江堂，１９８７年，改訂第３版，p.143-147

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ９／００−９／７２，

Ａ６１Ｋ３１／３３−３１／８０，

Ａ６１Ｋ４７／００−４７／６９，

Ａ６１Ｐ１／００−４３／００

ＣＡｐｌｕｓ （ＳＴＮ），

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ），

ＭＥＤＬＩＮＥ （ＳＴＮ），

ＥＭＢＡＳＥ （ＳＴＮ），

ＢＩＯＳＩＳ （ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

アナグリプチン又はその塩を含有する固形製剤をポリビニルアルコールで被膜したフィルムコーティング製剤。

【請求項2】

アナグリプチンの溶出性が改善されたものである、請求項１に記載のフィルムコーティング製剤。

【請求項3】

クロスポビドンを含有する、請求項１又は２に記載のフィルムコーティング製剤。

【請求項4】

アナグリプチン又はその塩を投与単位当たり1〜1000mg投与できるよう含有する、請求
項１〜３のいずれか１項に記載のフィルムコーティング製剤。

【請求項5】

固形製剤の剤形が錠剤である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のフィルムコーティ
ング製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ジペプチジルペプチターゼIV活性阻害作用を有するアナグリプチン又はその塩を含有する固形製剤に関する。

【背景技術】

【0002】

ジペプチジルペプチターゼIV（以下、DPP-IVと略することもある。）阻害作用を有する化合物（DPP-IV阻害剤）は、DPP-IVが関与する疾患、例えば、２型糖尿病治療剤として有用である。有用な作用を有する化合物といえども、安全性、有効性、かつ使用上の利便性を満足する適正な剤形としなければ、医薬品として上市することができない。このため、様々な製剤化検討がなされる。

【0003】

アナグリプチン（化学名：N-[2-({2-[(2S)-2-シアノピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル}アミノ)-2-メチルプロピル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミド）は優れたDPP-IV阻害作用を有する化合物である（特許文献１）。しかしながら、かかる化合物については、医薬品として上市可能な剤形や製剤化技術が具体的に知られていない。

【0004】

ところで、DPP-IV阻害剤としては、例えば、シタグリプチンリン酸塩水和物（商品名：ジャヌビア、グラクティブ）、ビルダグリプチン（商品名：エクア）、アログリプチン安息香酸塩（商品名：ネシーナ）、リナグリプチン（商品名：トラゼンタ）、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物（商品名：テネリア）は、本邦を初めとして全世界的に上市されている。

【0005】

しかしながら、同効のDPP-IV阻害剤といえども、化合物が異なれば、適正な剤形とするための製剤化技術は異なる。また、従前の例が当てはまるとはいえず、アナグリプチンの製剤化においては、様々な検討が要求される。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】国際公開第2004/067509号パンフレット

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明が解決しようとする課題は、DPP-IV阻害作用を有するアナグリプチン又はその塩を含有する固形製剤に関し、当該固形製剤中に含まれるアナグリプチン又はその塩が良好な溶出性を示す固形製剤を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明の発明者らは、良好な溶出性を示すアナグリプチン又はその塩を含有する固形製剤の製剤化につき鋭意検討した結果、アナグリプチン又はその塩を含有する固形製剤をポリビニル化合物系コーティング剤で被膜すると、驚くべくことに、溶出性が改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。

【0009】

即ち、本発明は、次のものに関する。
＜１＞ アナグリプチン又はその塩を含有する固形製剤をポリビニル化合物系コーティング基剤で被膜したフィルムコーティング製剤。
＜２＞ アナグリプチン又はその塩を１日当たり0.1〜1000mg投与できるよう含有する、＜１＞に記載のフィルムコーティング製剤。
＜３＞ アナグリプチン又はその塩を投与単位当たり1〜1000mg投与できるよう含有する、＜１＞又は＜２＞に記載のフィルムコーティング製剤。

【0010】

＜４＞ 固形製剤の剤形が錠剤である、＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載のフィルムコーティング製剤。
＜５＞ アナグリプチン又はその塩を内層に含有し、フィルムコーティング基剤を外層に含有する固形製剤。

【発明の効果】

【0011】

本発明によれば、固形製剤からの良好な溶出性を示す、アナグリプチン又はその塩を含有する固形製剤を提供できる。

【発明を実施するための形態】

【0012】

以下に、本発明を更に詳細に説明する。本発明に係る固形製剤及びフィルムコーティング製剤は、アナグリプチン又はその塩を含有する。本発明に係るアナグリプチン又はその塩は、特許文献１に記載の公知の化合物であり、これに記載の製造方法により、製造することができる。本発明において、アナグリプチンとは、その化学名がN-[2-({2-[(2S)-シアノピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル}アミノ)-2-メチルプロピル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミドである化合物のことである。

【0013】

アナグリプチンが塩を形成する場合、該塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸塩等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン等との塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。本発明において、アナグリプチン又はその塩としては、アナグリプチンが好ましい。

【0014】

本発明に係る固形製剤及びフィルムコーティング製剤中におけるアナグリプチン又はその塩の含有量は、１日当たりの投与量に対して、投与回数や投与単位数に応じて、適宜検討して決定すればよい。なお、１日当たりの投与量は、DPP-IVが関与する疾患、例えば２型糖尿病において、当該疾患の予防・治療に有効なDPP-IV阻害作用を示す量であれば、特に限定されない。１日当たりの投与量としては、症状、年齢、人種、性別、投与法等により異なるが、成人に対しアナグリプチン又はその塩をアナグリプチン換算して１日当たり0.1〜1000mg、好ましくは１〜400mg、より好ましくは100〜400mgである。これを１日当たり１回又は数回に分けて投与するのが好ましく、１回又は２回に分けて投与するのがより好ましい。

【0015】

投与単位当たりとしては、50〜400mg含有するものが好ましく、100mg及び200mgであるものがより好ましい。製剤の剤形が錠剤の場合、１錠当たり100mg又は200mg含有するものが好ましい。本発明においては、アナグリプチン又はその塩をフィルムコーティング製剤全質量に対して、１〜90質量％含有するのが好ましく、３〜87.5質量％含有するのがより好ましく、10〜85質量％含有するのがさらに好ましく、45〜85質量％含有するのがさらに好ましく、55〜75質量％が特に好ましい。

【0016】

本発明に係る固形製剤は、何ら特別な方法や装置等を用いることなく、例えば、第十六改正日本薬局方製剤総則に記載の公知の製剤技術により製造できる。本発明に係る固形製剤としては、経口固形投与製剤が好ましい。経口固形投与製剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ドライシロップ剤等が好ましい剤形として挙げられる。本発明においては、錠剤が剤形として好ましい。

【0017】

固形製剤の製造に際しては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、矯味剤、着色剤等の適当な製剤添加物を剤形に応じて適宜用いることができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖等の糖類；エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等の糖アルコール類；結晶セルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース等のセルロース類；コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン類；無水リン酸水素カルシウム等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、デンプン（溶性）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、ポビドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。

【0018】

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、酸化チタン等が挙げられる。
矯味剤としては、例えば、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム水和物、dl-メントール、L-メントール等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、褐色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、食用黄色４号、食用黄色５号等が挙げられる。

【0019】

本発明に係る固形製剤の製造、すなわち製剤化は、前述のとおり、何ら特別な方法や装置等を用いずにできる。例えば、剤形が錠剤の場合、アナグリプチン又はその塩、及び適宜適当な製剤添加物（例えば、賦形剤等）を混合し、次いで、圧縮成型すればよい。圧縮成型の方法としては、乾式顆粒圧縮法、半乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法等のように造粒後に圧縮成形して製造する方法や直接粉末圧縮法等が挙げられる。造粒方法としては、押し出し造粒、撹拌造粒、転動造粒、噴霧乾燥造粒、破砕造粒、流動層造粒、溶融造粒等が挙げられる。

【0020】

本発明のフィルムコーティング製剤は、上述のごとく製造した固形製剤をフィルムコーティング基剤でコーティング被膜を施すことにより製造することができる。すなわち、得られる製剤は、アナグリプチン又はその塩を内層に含有し、フィルムコーティング基剤を外層に含有する構造を有する。コーティング被膜を施すには、何ら特別な方法や装置等を用いることなく、例えば、第十六改正日本薬局方製剤総則に記載の公知の製剤技術により製造できる。例えば、固形製剤が錠剤の場合、アナグリプチン又はその塩を含有する固形製剤を、フィルムコーティング基剤の溶解液や懸濁液を噴霧し、次いで乾燥等することにより、コーティング被膜を施し、フィルムコーティング製剤を製造することができる。

【0021】

本発明のフィルムコーティング製剤は、固形製剤中に含まれるアナグリプチン又はその塩を良好に溶出することが可能なものである。ここで、フィルムコーティング基剤としては、ポリビニル化合物系コーティング基剤を使用すると、アナグリプチン又はその塩の良好な溶出性が得られる。

【0022】

ポリビニル化合物系コーティング基剤としては、例えば、酢酸ビニル樹脂、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ポリビニルアルコール（完全けん化物）、ポリビニルアルコールコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等が挙げられる。中でも、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ポリビニルアルコール（完全けん化物）、ポリビニルアルコールコポリマーが好ましい。

【0023】

上述のフィルムコーティング基剤は公知の化合物であり、公知の方法により製造することができるほか、市販のものを用いることができる。ポリビニル化合物系コーティング基剤の市販品としては、例えば、オパドライ 200、オパドライ 300、オパドライ
II、オパドライ AMB等が挙げられる。

【0024】

本発明においては、フィルムコーティング基剤をフィルムコーティング製剤全質量に対して、0.5〜20質量％含有するのが好ましく、１〜15質量％含有するのがより好ましく、1.5〜10質量％含有するのがさらに好ましい。

【0025】

本発明に係る固形製剤にコーティング被膜を施すにあたっては、フィルムコーティング基剤のほかに、さらに可塑剤、着色剤、光沢化剤等を適宜用いることができる。可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、トリアセチン、ヒマシ油、プロピレングリコール、マクロゴール400、マクロゴール600、マクロゴール1500、マクロゴール1540、マクロゴール4000、マクロゴール6000、マクロゴール20000、マクロゴール35000等のマクロゴール等を挙げられる。また、着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、褐色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、食用黄色４号、食用黄色５号等が挙げられる。

【0026】

本発明のフィルムコーティング製剤は、製剤中からアナグリプチン又はその塩の良好な溶出性を示す。本発明のフィルムコーティング製剤におけるアナグリプチン又はその塩の溶出性は、第16改正日本薬局方 一般試験法 溶出試験法第２法（パドル法）に準じ、パドル回転数50rpm/分で行うとき、溶出試験液が水におけるアナグリプチン又はその塩の溶出率が、溶出試験開始後5分で60％以上であり、更に10分で85％以上であるものが好ましい。

【0027】

本発明のフィルムコーティング製剤は、アナグリプチン又はその塩を内層に含有し、フィルムコーティング基剤を外層に含有する構造を有するので、いわゆるフィルムコーティング錠の形態のみならず、有核錠や多層錠としても効果を示すことが期待できる。

【実施例】

【0028】

次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【0029】

製造例１
アナグリプチン200質量部を、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液（ヒドロキシプロピルセルロースとして2質量部）を用いて、流動層造粒した。得られた粒状物を乾燥後整粒し、整粒物にクロスポビドン30質量部及び結晶セルロース65質量部を添加し、混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウム3質量部を添加し、混合して、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を１錠当たり300mgとなるように打錠して、錠剤を得た。得られた錠剤は、１錠当たりアナグリプチンを200mg含有する。

【0030】

製造例２
製造例１で得られた錠剤（素錠）１錠につき、ポリビニルアルコールを主成分とする市販のポリビニル化合物系コーティング基剤オパドライ AMB（カラコン社）15質量部を水に溶解・分散した液を用いて15mgのフィルムコーティングを施し、フィルムコーティング錠を得た。

【0031】

製造例３
アナグリプチン200質量部、結晶セルロース68質量部、クロスポビドン24質量部、軽質無水ケイ酸2質量部、ステアリン酸マグネシウム6質量部を混合し、１錠当たり300mgとなるように打錠して、錠剤を得た。得られた錠剤は、１錠当たりアナグリプチンを200mg含有する。
次いで、得られた錠剤１錠に対して、セルロース系コーティング基剤であるヒプロメロース14質量部、2.6質量部のマクロゴール6000、酸化チタン3.4質量部を水に溶解・分散した液を用いてフィルムコーティングし、20mgのフィルムコーティングを施した。

【0032】

製造例４
アナグリプチン200質量部、結晶セルロース68質量部、クロスポビドン24質量部、軽質無水ケイ酸2質量部、ステアリン酸マグネシウム6質量部を混合し、１錠当たり300mgとなるように打錠して、錠剤を得た。得られた錠剤は、１錠当たりアナグリプチンを200mg含有する。
次いで、得られた錠剤１錠につき、ポリビニルアルコールを主成分とする市販のポリビニル化合物系コーティング基剤オパドライ AMB（カラコン社）20質量部を水に溶解・分散した液を用いて20mgのフィルムコーティングを施し、フィルムコーティング錠を得た。

【0033】

試験例１ 溶出試験
製造例１で得た錠剤（素錠）及び製造例２で得たフィルムコーティング錠１個をとり、第16改正日本薬局方 一般試験法 溶出試験法第２法（パドル法）に準じ、パドル回転数50rpmで溶出試験を行なった。溶出試験液として水900mlを用い、規定時間毎（５、10、15、30分）に溶出率を測定した。同様の操作を３回繰り返し、測定結果を表１に示した。

【0034】

【表1】

【0035】

表１から明らかなように、アナグリプチン含有錠剤（素錠）にセルロース系コーティング基剤でフィルムコーティングを施した場合は、アナグリプチンの溶出率に大きな差はなかったが、ポリビニル化合物系コーティング基剤でフィルムコーティングを施した場合は、意外にも、フィルムコーティングしたものの方が、錠剤からのアナグリプチンの溶出が向上することが判明した。したがって、本発明のフィルムコーティング製剤は、アナグリプチンの優れた溶出性を示し、アナグリプチンを速やかに吸収部位へ到達させることができ、ひいては、アナグリプチンの有するDPP-IV阻害作用を速やかに発現させることができる。