特許 6227546 メントールウィスカーの析出を抑制する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6227546

(24)【登録日】2017年10月20日

(45)【発行日】2017年11月8日

(54)【発明の名称】メントールウィスカーの析出を抑制する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/10 20060101AFI20171030BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20171030BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20171030BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20171030BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20171030BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20171030BHJP

【ＦＩ】

   A61K47/10

   A61K9/20

   A61K47/38

   A61K47/32

   A61K31/4545

   A61P43/00 113

【請求項の数】31

【全頁数】34

(21)【出願番号】特願2014-543356(P2014-543356)

(86)(22)【出願日】2013年10月25日

(86)【国際出願番号】JP2013078911

(87)【国際公開番号】WO2014065390

(87)【国際公開日】20140501

【審査請求日】2016年10月21日

(31)【優先権主張番号】特願2012-237201(P2012-237201)

(32)【優先日】2012年10月26日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002956

【氏名又は名称】田辺三菱製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】杉本 昌陽

(72)【発明者】

【氏名】北岡 健一

(72)【発明者】

【氏名】阿部 亜紀子

(72)【発明者】

【氏名】三井 敬二

【審査官】 岩下 直人

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００８−１２７３４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第９５／０１３７９４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０１１０１８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００８−００７４２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／０５２９５５（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ４７／１０

Ａ６１Ｋ ９／２０

Ａ６１Ｋ ３１／４５４５

Ａ６１Ｋ ４７／３２

Ａ６１Ｋ ４７／３８

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

メントールを含有する固形組成物において、
メントールを、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートから選ばれる１種または２種以上のセルロース系高分子、または
メタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー及びアクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれる１種または２種以上のアクリル酸系高分子
と共存させることにより、メントールウィスカーの析出を抑制する方法。

【請求項2】

請求項１に記載の方法であって、メントールを含有する固形組成物を被覆剤で被覆することなしに、メントールウィスカーの析出を抑制する方法。

【請求項3】

ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートから選ばれる１種または２種以上のセルロース系高分子を共存させる請求項１の方法。

【請求項4】

ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートから選ばれる１種または２種以上のセルロース系高分子を共存させる請求項３の方法。

【請求項5】

ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを共存させる請求項４の方法。

【請求項6】

エチルセルロースを共存させる請求項４の方法。

【請求項7】

カルボキシメチルエチルセルロースを共存させる請求項４の方法。

【請求項8】

ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを共存させる請求項４の方法。

【請求項9】

メタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー及びアクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれる１種または２種以上のアクリル酸系高分子と共存させる請求項１の方法。

【請求項10】

メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー及びアクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれる１種または２種以上のアクリル酸系高分子と共存させる請求項９の方法。

【請求項11】

メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーと共存させる請求項１０の方法。

【請求項12】

アクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーと共存させる請求項１０の方法。

【請求項13】

高分子が、メントール１重量部に対して７〜４０重量部共存している請求項３に記載の方法。

【請求項14】

高分子が、メントール１重量部に対して１〜４０重量部共存している請求項４に記載の方法。

【請求項15】

高分子が、メントール１重量部に対して３〜４０重量部共存している請求項９に記載の方法。

【請求項16】

高分子が、メントール１重量部に対して１〜４０重量部共存している請求項１０に記載の方法。

【請求項17】

固形組成物がさらに賦形剤を含む請求項１〜１６に記載の方法。

【請求項18】

固形組成物が医薬化合物を含む請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

医薬化合物がベポタスチンまたはその薬理的に許容しうる塩である請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

メントールを含有する固形組成物が錠剤である請求項１７〜１９に記載の方法。

【請求項21】

メントールを含有する固形組成物が口腔内崩壊錠である請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

メントールを含有する固形組成物がタブレット菓子である請求項１７に記載の方法。

【請求項23】

請求項１〜２２に記載の固形組成物のメントールウィスカーの析出を抑制する方法を適用した固形組成物を気密包装した気密包装製品。

【請求項24】

気密包装がブリスター包装、ピロー包装、パウチ包装である請求項２３に記載の気密包装製品。

【請求項25】

気密包装がＰＴＰブリスター包装またはイージーピールブリスター包装である請求項２４に記載の気密包装製品。

【請求項26】

メントールを含有する固形組成物の製造方法であって、
メントール、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートから選ばれる１種または２種以上のセルロース系高分子、または
メタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー及びアクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれる１種または２種以上のアクリル酸系高分子、
および場合により添加剤を配合して固形組成物を得る方法。

【請求項27】

ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートから選ばれる１種または２種以上のセルロース系高分子を共存させる請求項２６の方法。

【請求項28】

メタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー及びアクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれる１種または２種以上のアクリル酸系高分子と共存させる請求項２６の方法。

【請求項29】

気密包装された、メントールを含有する固形組成物の製造方法であって、
メントール、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートから選ばれる１種または２種以上のセルロース系高分子、または
メタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー及びアクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれる１種または２種以上のアクリル酸系高分子、
および場合により添加剤を配合して得られる固形組成物を気密包装して気密包装製品を得る方法。

【請求項30】

ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートから選ばれる１種または２種以上のセルロース系高分子を共存させる請求項２９の方法。

【請求項31】

メタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー及びアクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれる１種または２種以上のアクリル酸系高分子と共存させる請求項２９の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、メントール含有固形組成物におけるメントールウィスカーの析出を抑制する方法、ならびにメントールウィスカーの析出が抑制されたメントール含有固形組成物およびその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

メントールは、爽快な芳香性および清涼性を有することから、医薬品、医薬部外品および食品などにおける香料または清涼剤として配合されている。また苦味を有する薬効成分を含有する医薬製剤においては、苦味をマスキングするための矯味剤として配合されることもある。しかしメントールを含有する固形製剤においては、メントールの昇華に起因するウィスカー（ひげ状結晶）の析出が問題となっている。メントールを含有する固形製剤をＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐａｃｋａｇｅ）包装などの透明気密包装等に充填した際に、ウィスカーが析出することにより容器に曇りが生じ、その結果、製品の外観品質および商品価値を低下させてしまう。また顆粒剤や散剤においては、析出したウィスカーの集合により製剤の流動性が低下する等の問題があることも知られている。

【0003】

ウィスカーに関する研究は古くから行われており、非特許文献１には、打錠圧、圧縮速度および粉砕時間の増加または保存温度の上昇によってエテンザミドウィスカーの発生・成長が促進することが報告されている。メントールのウィスカーについては、非特許文献２において、メントールウィスカーの析出には粒子内における細孔の存在が関与していると報告されている。

【0004】

従来よりメントールウィスカーの析出を抑制するための種々の方法が提案されている。特許文献１には、糖質、賦形剤および結合剤を含む糖衣液を噴霧することにより素錠をコーティングする方法、特許文献２には、アクリル酸エチル・メタクリル酸コポリマーおよび溶媒を含む糖衣液によって素錠をコーティングする方法、および特許文献３には、昇華性薬物をシクロデキストリン類および結合剤を含有する被覆剤で被覆する方法がそれぞれ報告されている。しかしながらこれらの方法においては、製造過程においてコーティング工程を含むため、直打法と比べて製造工程が複雑になり、製造コストも高くなる。さらに口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）などのような早い崩壊が望まれる薬剤においては、コーティングにより崩壊が遅延するなどの問題もある。

【0005】

特許文献４には、イブプロフェン等の揮発性物質に、揮発防止薬剤としてのカルボキシメチルセルロースナトリウムを、溶液として、練合、造粒またはコーティング工程で使用する方法、また特許文献５には、昇華性物質と膨潤剤を含有する組成物を、水またはアルコールで湿式造粒する方法が報告されている。しかしながらこれらの方法では、先の特許文献１〜３と同様、造粒・コーティング等追加の工程が発生するため製造上の問題があり、また特許文献４の方法では後記比較例１に示すように、メントールウィスカーの抑制が十分に行えない。さらにこれらの方法をｌ−メントール含有製剤に適用しようとした場合、ｌ−メントールは融点が低く（４２〜４４℃）揮発性が高いため、湿式造粒後の乾燥工程によって揮発してしまい、矯味剤としての効果が低減する等の問題もある。

【0006】

特許文献６には、生理的に不活性な粉末添加物、高分子添加物および昇華性を有する薬物を必須原料としてこれらを多軸型エクストルーダーによって一括処理することを特徴とする方法について報告されている。しかし当該文献は、原料を多軸型エクストルーダーにて一括処理することによってのみウィスカーの析出を防止できる技術に関するものであり、当該文献の明細書中に記載の試験データ（試験例３）からも分かるように、ただ単に原料を混錬するのみでウィスカーの析出を防止できる技術ではない。

【0007】

特許文献７には、少なくとも昇華性薬剤を含有し、被覆剤で被覆されていない錠剤、顆粒剤等の固形状製剤において、ポリビニルピロリドン類を配合することにより、１０mg薬物／ｍｌ容器の容器中で２８日間室温保存した場合に、ウィスカー析出が抑制されたことが報告されている。しかし当該文献に開示されている方法によっては、後記比較例５に示すように苛酷条件下におけるウィスカーを抑制することができず、さらにポリビニルピロリドン類は、固形組成物中の活性成分と作用して活性成分の類縁体を増加させる可能性があり、汎用性が高い添加剤とはいえない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】特開２００２−１７９５５９

【特許文献2】ＷＯ２００８／０１３０８４

【特許文献3】特開平４−５８４５３

【特許文献4】特開２０１０−１８９４４３

【特許文献5】特開２００８−１２７３４９

【特許文献6】ＷＯ９５／１３７９４

【特許文献7】特開２０００−２４７８７０

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】薬剤学 Ｖｏｌ．４１、Ｎｏ．２、ｐ１１３−１１８（１９８１）

【非特許文献2】International Journal of Pharmaceutics ２０３、ｐ２０３−２１０（２０００）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明者らは、室温下にて保管したのち温度変化（低温への移行）させてもメントールウィスカーが析出しない場合であっても、高温多湿下にて吸湿させたのちに温度変化（低温への移行）させるとメントールウィスカーが析出しやすくなるという問題があることを見出した。本発明の目的は、このようなメントール含有固形組成物において、室温下のみならず、高温多湿下にて吸湿させたのちの温度変化（低温への移行）に伴って析出する苛酷条件下でのメントールウィスカーの発生を、簡便に、かつ汎用性の高い方法で抑制する方法、ならびにメントールウィスカーの析出が抑制されたメントール含有固形組成物およびその製造方法を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、メントール含有固形組成物の製造過程において、メントールを、所定の高分子と単に共存させることにより、室温下のみならず、高温多湿下にて吸湿させたのちに温度変化（低温への移行）に伴って析出するメントールウィスカーを抑制できることを見出した。

【0012】

すなわち本発明は、メントールを含有する固形組成物において、メントールを、以下の実験条件にて測定した際にメントールの質量減少率が５重量％以上となるセルロース系高分子、またはメントールの質量減少率が５重量％以上となるアクリル酸系高分子と共存させることにより、メントールウィスカーの析出を抑制する方法に関する。

【0013】

＜実験条件＞
（１）メントールと、セルロース系高分子またはアクリル酸系高分子をガラス瓶に秤取する。
（２）閉栓したガラス瓶を２５℃、６０％ＲＨ条件下にて、７日間保存する。
（３）保存後のメントールの質量を測定し、保存前後における質量減少率を下式：
質量減少率（％）＝（秤取したメントール質量（ｇ）−保存７日後のメントール質量（ｇ））／秤取したメントール質量（ｇ）×１００
より算出する。

【0014】

また本発明者らは、メントールを含有する固形組成物において、メントールを、セルロース系高分子またはアクリル酸系高分子のモノマー構成単位の側鎖に所定の置換基を有する高分子と共存させることにより、室温下のみならず、高温多湿下にて吸湿させたのちに温度変化（低温への移行）に伴って析出するメントールウィスカーを抑制する方法を見出した。

【0015】

すなわち本発明の別の態様は、メントールを含有する固形組成物において、メントールを、セルロース系高分子またはアクリル酸系高分子のモノマー構成単位の側鎖に存在するヒドロキシル基またはカルボキシル基の水素原子がそれぞれ次の群より選ばれる１種または２種以上の置換基で全てまたは部分的に置換された高分子と共存させることにより、メントールウィスカーの析出を抑制する方法に関するものである。

【0016】

（ヒドロキシル基の水素の置換基群）
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルカルボニル基、
サクシノイル基、カルボキシベンゾイル基およびカルボキシアルキル基
（カルボキシル基の水素の置換基群）
アルキル基、ジアルキルアミノアルキル基およびトリアルキルアンモニウムアルキル基

【0017】

また本発明の別の態様は、メントールを含有する固形組成物において、メントールを、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびアクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれる１種または２種以上の高分子と共存させることにより、固形組成物のメントールウィスカーの析出を抑制する方法に関するものである。

【0018】

また本発明の更に別の態様は、本発明の固形組成物のメントールウィスカーの析出を抑制する方法を適用した固形組成物を気密包装した気密包装製品に関するものである。

【0019】

なお本発明におけるメントールを含む固形組成物は、被覆剤で被覆されていなくともメントールウィスカーの析出を抑制することができる。本発明の実施態様としては、被覆剤で被覆されている固形組成物および被覆剤で被覆されていない固形組成物が含まれる。

【0020】

本発明の更に別の態様は、メントールを含有する固形組成物の製造方法であって、メントール、以下の実験条件にて測定した際にメントールの質量減少率が５重量％以上となるセルロース系高分子、またはメントールの質量減少率が５重量％以上となるアクリル酸系高分子、および場合により添加剤を配合して固形組成物を得る方法に関するものである。

【0021】

＜実験条件＞
（１）メントールと、セルロース系高分子またはアクリル酸系高分子をガラス瓶に秤取する。
（２）閉栓したガラス瓶を２５℃、６０％ＲＨ条件下にて、７日間保存する。
（３）保存後のメントールの質量を測定し、保存前後における質量減少率を下式：
質量減少率（％）＝（秤取したメントール質量（ｇ）−保存７日後のメントール質量（ｇ））／秤取したメントール質量（ｇ）×１００
より算出する。

【0022】

本発明の更に別の態様は、上記の製造方法において、セルロース系高分子またはアクリル酸系高分子が、そのモノマー構成単位の側鎖に存在するヒドロキシル基またはカルボキシル基の水素原子がそれぞれ次の群より選ばれる１種または２種以上の置換基で全てまたは部分的に置換された高分子である方法にも関するものである。

【0023】

（ヒドロキシル基の水素の置換基群）
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルカルボニル基、
サクシノイル基、カルボキシベンゾイル基およびカルボキシアルキル基
（カルボキシル基の水素の置換基群）
アルキル基、ジアルキルアミノアルキル基およびトリアルキルアンモニウムアルキル基

【0024】

本発明の更に別の態様は、上記の製造方法において、高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびアクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれる１種または２種以上の高分子である方法にも関するものである。

【0025】

本発明の更にまた別の態様は、上記製造方法で得られる固形組成物を気密包装して気密包装製品を得る方法、すなわちメントールを含有する固形組成物の製造方法であって、メントール、以下の実験条件にて測定した際にメントールの質量減少率が５重量％以上となるセルロース系高分子、またはメントールの質量減少率が５重量％以上となるアクリル酸系高分子、および場合により添加剤を配合して得られる固形組成物を気密包装して気密包装製品を得る方法に関するものである。

【0026】

＜実験条件＞
（１）メントールと、セルロース系高分子またはアクリル酸系高分子をガラス瓶に秤取する。
（２）閉栓したガラス瓶を２５℃、６０％ＲＨ条件下にて、７日間保存する。
（３）保存後のメントールの質量を測定し、保存前後における質量減少率を下式：
質量減少率（％）＝（秤取したメントール質量（ｇ）−保存７日後のメントール質量（ｇ））／秤取したメントール質量（ｇ）×１００
より算出する。

【0027】

本発明の更にまた別の態様は、上記の製造方法において、セルロース系高分子またはアクリル酸系高分子が、そのモノマー構成単位の側鎖に存在するヒドロキシル基またはカルボキシル基の水素原子がそれぞれ次の群より選ばれる１種または２種以上の置換基で全てまたは部分的に置換された高分子である方法にも関するものである。

【0028】

（ヒドロキシル基の水素の置換基群）
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルカルボニル基、
サクシノイル基、カルボキシベンゾイル基およびカルボキシアルキル基
（カルボキシル基の水素の置換基群）
アルキル基、ジアルキルアミノアルキル基およびトリアルキルアンモニウムアルキル基

【0029】

本発明の更にまた別の態様は、上記の製造方法において、高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびアクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれる１種または２種以上の高分子である方法にも関するものである。

【発明の効果】

【0030】

本発明は、メントール含有固形組成物において、室温下のみならず、高温多湿下にて吸湿させたのちに温度変化（低温への移行）に伴って析出するメントールウィスカーを抑制することができる点で優れており、本発明における固形組成物は、ＰＴＰ包装等の透明気密容器等で長時間保存してもメントールウィスカーによる保存容器の曇りが認められず、製造直後の品質が長期間安定に保持されるという効果を有する。

【0031】

また本発明は、昇華性物質であるメントールに、所定の高分子を単に共存させるだけでメントールウィスカーの析出を抑制することができ、造粒工程およびコーティング工程も必要ないことから、簡便でかつ汎用性が高い方法といえる。

【発明を実施するための形態】

【0032】

以下、本発明について詳細に説明する。
本発明において使用されるメントールとしては、ｄｌ−メントール、ｄ−メントール、ｌ−メントールのいずれでもよく、市販のものを使用することができる。これらの中で、ｌ−メントールが好ましい。

【0033】

上記メントールの配合量は、固形組成物１００重量部に対して、例えば、０．０１〜１重量部、好ましくは０．０２〜０．８重量部とすることができる。
本発明における高分子としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）などのセルロース系高分子；メタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマー（オイドラギット（登録商標）Ｌおよび／またはＳ）、メタアクリル酸−メタアクリル酸エチルコポリマー（オイドラギット（登録商標）ＬＤ）、メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー（オイドラギット（登録商標）Ｅおよび／またはＥＰＯ）、アクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー（オイドラギット（登録商標）ＲＳおよび／またはＲＬ）、アクリル酸エチル−メタアクリル酸メチルコポリマー乳濁液などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。

【0034】

上記セルロース系高分子の配合量は、本発明の効果が得られる範囲であれば特に制限はなく、その配合量を増量するに伴ってメントールウィスカーの抑止効果が高くなる。しかし、製剤処方を組む際の制限によりおのずとその上限は決定される。例えば、セルロース系高分子の配合量が、メントール１重量部に対して１〜４０重量部、好ましくは３〜４０重量部であるとき、より好ましくは７〜４０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。

【0035】

本発明における上記セルロース系高分子の配合量は、固形組成物１００重量部に対して１〜３０重量部、好ましくは２〜３０重量部、より好ましくは５〜３０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。

【0036】

上記アクリル酸系高分子の配合量は、本発明の効果が得られる範囲であれば特に制限はなく、その配合量を増量するに伴ってメントールウィスカーの抑止効果が高くなる。しかし、製剤処方を組む際の制限によりおのずとその上限は決定される。例えば、アクリル酸系高分子の配合量が、メントール１重量部に対して１〜４０重量部、好ましくは３〜４０重量部、より好ましくは７〜４０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。

【0037】

本発明における上記アクリル酸系高分子の配合量は、固形組成物１００重量部に対して１〜３０重量部、好ましくは２〜３０重量部、より好ましくは５〜３０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。

【0038】

本発明における「アルキル」としては、例えば、炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖状アルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、へキシル、２−メチルプロピル、２−エチルブチル、２−プロピルペンチル、２−エチルヘキシルおよび１−オクチルなどが挙げられる。この中でメチル、エチルおよびｎ−ブチルが好ましく、中でもメチルおよびエチルが好ましく、とりわけメチルが好ましい。

【0039】

本発明における「ヒドロキシアルキル」としては、例えば、ヒドロキシで置換された上記「アルキル」が挙げられ、具体的には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルおよび３−ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。この中でヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシプロピルが好ましく、中でも２−ヒドロキシプロピルが好ましい。

【0040】

本発明における「アルキルカルボニル」としては、例えば、炭素数２〜９の直鎖または分枝鎖状のアルキルカルボニルが挙げられ、具体的には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニルおよびへキシルカルボニルなどが挙げられる。この中で、メチルカルボニルが好ましい。

【0041】

本発明における「ジアルキルアミノ」としては、例えば、上記「アルキル」で同一または異なってジ置換されたアミノが挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノなどが挙げられる。

【0042】

本発明における「ジアルキルアミノアルキル」としては、例えば、上記「ジアルキルアミノ」で置換された上記「アルキル」が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノメチルおよびジエチルアミノメチルなどが挙げられる。この中で、ジメチルアミノエチルが好ましい。

【0043】

本発明における「カルボキシアルキル」としては、例えば、カルボキシで置換された上記「アルキル」が挙げられ、具体的には、カルボキシメチル、カルボキシエチルおよびカルボキシプロピルが挙げられる。

【0044】

本発明における「トリアルキルアンモニウムアルキル」としては、例えば、トリメチルアンモニウムエチルなどが挙げられる。

【0045】

本発明における「ヒドロキシル基の水素原子の置換基」としては、アルキルおよびヒドロキシアルキルが好ましく、アルキルがより好ましい。

【0046】

本発明における「カルボキシル基の水素原子の置換基」としては、ジアルキルアミノアルキルおよびトリアルキルアンモニウムアルキルが好ましく、トリアルキルアンモニウムアルキルがより好ましい。

【0047】

モノマー構成単位の側鎖に存在するヒドロキシル基の水素原子がヒドロキシアルキル基で置換されているとは、例えば、セルロースの骨格を形成するグルコピラノースモノマーのヒドロキシル基の水素原子がヒドロキシアルキル基によって置換されている場合のみならず、グルコピラノースモノマーのヒドロキシル基の水素原子がヒドロキシアルキル基で置換され、さらにそのヒドロキシアルキル基におけるヒドロキシル基の水素原子がヒドロキシアルキル基で置換されている基も含まれる。このような基として具体的には、「−Ｏ−[ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ]_ｍＨ基（ｍは１以上の整数）」（例えば、２−ヒドロキシプロポキシ基、２−（２−ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ基および２−[２−（２−ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ]プロポキシ基など）が挙げられる。

【0048】

モノマー構成単位の側鎖に存在するヒドロキシル基の水素原子がアルキルカルボニル基で置換されているとは、例えば、セルロースの骨格を形成するグルコピラノースモノマーのヒドロキシル基の水素原子がアルキルカルボニル基で置換されている場合のみならず、グルコピラノースモノマーのヒドロキシル基の水素原子がヒドロキシアルキル基で置換され、さらにそのヒドロキシアルキル基におけるヒドロキシル基の水素原子がアルキルカルボニル基で置換されている基も含まれる。このような基として具体的には、「−Ｏ−[ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ]_ｍＣＯＣＨ_３基（ｍは１以上の整数）」（例えば、２−アセトキシプロポキシ基、２−（２−アセトキシプロポキシ）プロポキシ基および２−[２−（２−アセトキシプロポキシ）プロポキシ]プロポキシ基など）が挙げられる。

【0049】

モノマー構成単位の側鎖に存在するヒドロキシル基の水素原子がサクシノイル基で置換されている基としては、例えば、セルロースの骨格を形成するグルコピラノースモノマーのヒドロキシル基の水素原子がサクシノイル基で置換されている場合のみならず、グルコピラノースモノマーのヒドロキシル基の水素原子がヒドロキシアルキル基で置換され、さらにそのヒドロキシアルキル基におけるヒドロキシル基の水素原子がサクシノイル基で置換されている基も含まれる。このような基として具体的には、「−Ｏ−[ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ]_ｍＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ基（ｍは１以上の整数）」（例えば、２−サクシノイルオキシプロポキシ基、２−（２−サクシノイルオキシプロポキシ）プロポキシ基および２−[２−（２−サクシノイルオキシプロポキシ）プロポキシ]プロポキシ基など）が挙げられる。

【0050】

モノマー構成単位に「アルキル化されたヒドロキシル基」（例えば、メトキシ基、エトキシ基など）を含む場合、当該基の含有率は１８〜５１重量％である。

【0051】

モノマー構成単位に「ヒドロキシアルキル化されたヒドロキシル基」（例えば、２−ヒドロキシプロポキシ基、ヒドロキシエトキシ基など）を含む場合、当該基の含有率は２〜７８重量％である。

【0052】

モノマー構成単位に「アルキル化されたヒドロキシル基」（例えば、メトキシ基）および「ヒドロキシアルキル化されたヒドロキシル基」（例えば、ヒドロキシプロポキシ基）を含む場合、「アルキル化されたヒドロキシル基」基の含有率は１８〜３０重量％、好ましくは２７〜３０重量％であり、「ヒドロキシアルキル化されたヒドロキシル基」の含有率は４〜１２重量％である。

【0053】

モノマー構成単位に「アルキルカルボニル化されたヒドロキシル基」を含む場合、当該基の含有率は５〜２２重量％である。

【0054】

モノマー構成単位に「カルボキシベンゾイル化されたヒドロキシル基」を含む場合、当該基の含有率は２１〜４０重量％である。

【0055】

モノマー構成単位に「サクシノイル化されたヒドロキシル基」を含む場合、当該基の含有率は４〜１８重量％である。

【0056】

本発明における高分子の中で、ウィスカー析出防止の観点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、メタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマー（オイドラギット（登録商標）Ｌおよび／またはＳ）、メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー（オイドラギット（登録商標）Ｅおよび／またはＥＰＯ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）およびアクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー（オイドラギット（登録商標）ＲＳおよび／またはＲＬ）が好ましい。

【0057】

セルロース系高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）が好ましく、中でもヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）が好ましく、とりわけ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が好ましい。

【0058】

アクリル酸系高分子としては、メタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマー（オイドラギット（登録商標）Ｌおよび／またはＳ）、メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー（オイドラギット（登録商標）Ｅおよび／またはＥＰＯ）およびアクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー（オイドラギット（登録商標）ＲＳおよび／またはＲＬ）が好ましく、メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー（オイドラギット（登録商標）Ｅおよび／またはＥＰＯ）およびアクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー（オイドラギット（登録商標）ＲＳおよび／またはＲＬ）がより好ましい。

【0059】

本発明におけるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、各種グレードのものを使用することができ、具体的には、メトキシ基含有率が１９〜２４重量％、ヒドロキシプロポキシ基含有率が４〜１２重量％であるヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（例えば、メトローズ９０ＳＨ／信越化学工業、メトセルＫ／ダウ・ケミカル日本など）；メトキシ基含有率が２７〜３０重量％、ヒドロキシプロポキシ基含有率が４〜７．５重量％であるヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６（メトローズ６５ＳＨ／信越化学工業、メトセルＦ／ダウ・ケミカル日本など）；およびメトキシ基含有率が２８〜３０重量％、ヒドロキシプロポキシ基含有率が７〜１２重量％であるヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５（Ｔｃ−５Ｅ、Ｔｃ−５Ｍ、Ｔｃ−５Ｒ、Ｔｃ−５Ｓ等）／信越化学工業、メトローズ６０ＳＨ／信越化学工業、メトセルＥ／ダウ・ケミカル日本など）などが挙げられる。これらの中で、メントールウィスカー抑制効果の面から、メトキシ基含有率が２７〜３０重量％、ヒドロキシプロポキシ基含有率が４〜７．５重量％であるヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６；およびメトキシ基含有率が２８〜３０重量％、ヒドロキシプロポキシ基含有率が７〜１２重量％であるヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０が好ましく、中でもメトキシ基含有率が２８〜３０重量％、ヒドロキシプロポキシ基含有率が７〜１２重量％であるヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０が好ましい。

【0060】

本発明におけるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の配合量は、メントール１重量部に対して１〜４０重量部、好ましくは３〜４０重量部、より好ましくは７〜４０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。

【0061】

本発明におけるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の配合量は、固形組成物１００重量部に対して１〜３０重量部、好ましくは２〜３０重量部、より好ましくは５〜３０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。

【0062】

本発明におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）は、各種グレードのものを使用することができ、具体的には、メトキシ基含有率が２２〜２６重量％、ヒドロキシプロポキシ基含有率が６〜１０重量％、アセチル基含有率が１０〜１４重量％、サクシノイル基が４〜８重量％であるＡＳ−ＨＦ（信越ＡＱＯＡＴ ＨＦ／信越化学工業など）；メトキシ基含有率が２０〜２４重量％、ヒドロキシプロポキシ基含有率が５〜９重量％、アセチル基含有率が５〜９重量％、サクシノイル基が１４〜１８重量％であるＡＳ−ＬＦ（信越ＡＱＯＡＴ ＬＦ／信越化学工業など）；メトキシ基含有率が２１〜２５重量％、ヒドロキシプロポキシ基含有率が５〜９重量％、アセチル基含有率が７〜１１重量％、サクシノイル基が１０〜１４重量％であるＡＳ−ＭＦ（信越ＡＱＯＡＴ ＭＦ／信越化学工業など）などが挙げられる。

【0063】

本発明におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の配合量は、メントール１重量部に対して１〜４０重量部、好ましくは３〜４０重量部、より好ましくは７〜４０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。

【0064】

本発明におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の配合量は、固形組成物１００重量部に対して１〜３０重量部、好ましくは２〜３０重量部、より好ましくは５〜３０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。

【0065】

本発明におけるヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）は、各種グレードのものを使用することができ、具体的には、ＨＰＣ−ＳＳＬ（粘度グレード２．０〜２．９mPa・s／日本曹達）、ＨＰＣ−ＳＬ（粘度グレード３．０〜５．９mPa・s／日本曹達）、ＨＰＣ−Ｌ（粘度グレード６．０〜１０．０mPa・s／日本曹達）、ＨＰＣ−Ｍ（粘度グレード１５０〜４００mPa・s／日本曹達）、ＨＰＣ−Ｈ（粘度グレード１０００〜１４００mPa・s／日本曹達）などが挙げられる。

【0066】

本発明におけるヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）の配合量は、メントール１重量部に対して７〜４０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。

【0067】

本発明におけるヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）の配合量は、固形組成物１００重量部に対して５〜３０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。

【0068】

本発明における酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）は、各種グレードのものを使用することができ、具体的には、フタル酸酢酸セルロース（和光純薬）などが挙げられる。

【0069】

本発明における酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）の配合量は、メントール１重量部に対して７〜４０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。

【0070】

本発明における酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）の配合量は、固形組成物１００重量部に対して５〜３０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。

【0071】

本発明におけるメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマーは、各種グレードのものを使用することができ、具体的には、オイドラギットＬ１００（エボニック）、オイドラギットＳ１００（エボニック）などが挙げられる。

【0072】

本発明におけるメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマーの配合量は、メントール１重量部に対して７〜４０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。

【0073】

本発明におけるメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマーの配合量は、固形組成物１００重量部に対して５〜３０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。

【0074】

本発明におけるメタアクリル酸メチル−メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーは、各種グレードのものを使用することができ、具体的には、オイドラギットＥＰＯ（エボニック）などが挙げられる。

【0075】

本発明におけるメタアクリル酸メチル−メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーの配合量は、メントール１重量部に対して４〜４０重量部、好ましくは７〜４０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。

【0076】

本発明におけるメタアクリル酸メチル−メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーの配合量は、固形組成物１００重量部に対して３〜３０重量部、好ましくは５〜３０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。

【0077】

本発明におけるメチルセルロースは、各種グレードのものを使用することができ、具体的には、メトキシ基含有率が２６〜３３重量％であるメチルセルロース（メトローズＳＭ／信越化学工業、メトセルＡ／ダウ・ケミカル日本など）などが挙げられる。

【0078】

本発明におけるメチルセルロースの配合量は、メントール１重量部に対して７〜４０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
本発明におけるメチルセルロースの配合量は、固形組成物１００重量部に対して５〜３０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。

【0079】

本発明におけるエチルセルロースは、各種グレードのものを使用することができ、具体的には、エトキシ基含有率が４６．５〜５１重量％であるエチルセルロース（エトセル／ダウ・ケミカル日本など）などが挙げられる。

【0080】

本発明におけるエチルセルロースの配合量は、メントール１重量部に対して４〜４０重量部、好ましくは７〜４０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。

【0081】

本発明におけるエチルセルロースの配合量は、固形組成物１００重量部に対して３〜３０重量部、好ましくは５〜３０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。

【0082】

本発明におけるカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）は、各種グレードのものを使用することができ、具体的には、カルボキシメチル基含有率が８．９〜１４．９重量％、エトキシ基含有率が３２．５〜４３重量％であるカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ／フロイント産業、三洋化成工業など）などが挙げられる。

【0083】

本発明におけるカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）の配合量は、メントール１重量部に対して１〜４０重量部、好ましくは３〜４０重量部、より好ましくは７〜４０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。

【0084】

本発明におけるカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）の配合量は、固形組成物１００重量部に対して１〜３０重量部、好ましくは２〜３０重量部、より好ましくは５〜３０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。

【0085】

本発明におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）は、各種グレードのものを使用することができ、具体的には、メトキシ基含有率が１８〜２２重量％、ヒドロキシプロポキシ基含有率が５〜９重量％、カルボキシベンゾイル基含有率が２７〜３５重量％であるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２００７３１（ＨＰＭＣＰ／信越化学工業、イーストマン・ケミカルジャパン）；メトキシ基含有率が２０〜２４重量％、ヒドロキシプロポキシ基含有率が６〜１０重量％、カルボキシベンゾイル基含有率が２１〜２７重量％であるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２２０８２４（ＨＰＭＣＰ／信越化学工業、イーストマン・ケミカルジャパン）などが挙げられる。

【0086】

本発明におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）の配合量は、メントール１重量部に対して１〜４０重量部、好ましくは３〜４０重量部、より好ましくは７〜４０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。

【0087】

本発明におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）の配合量は、固形組成物１００重量部に対して１〜３０重量部、好ましくは２〜３０重量部、より好ましくは５〜３０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。

【0088】

本発明におけるアクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーは、各種グレードのものを使用することができ、具体的には、メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル基含有率が５重量％以下であるアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ／樋口商会）、メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル基含有率が１０重量％以下であるアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＬ（オイドラギットＲＬ／樋口商会）を使用することができる。
本発明におけるアクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーの配合量は、メントール１重量部に対して１〜４０重量部、好ましくは３〜４０重量部、より好ましくは７〜４０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。

【0089】

本発明におけるアクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーの配合量は、固形組成物１００重量部に対して１〜３０重量部、好ましくは２〜３０重量部、より好ましくは５〜３０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。

【0090】

本発明には、所望により、上記の成分に加えて、製剤に通常使用する賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味料および香料等の各種添加剤を配合することができる。
賦形剤としては、例えば、Ｄ−マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、マルトースおよびトレハロースなどの糖アルコールまたは糖類が挙げられ、これらの賦形剤をそれぞれ単独で使用してもよく、また２種以上の賦形剤を組み合わせて使用してもよい。

【0091】

崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび結晶セルロースなどのセルロース類、トウモロコシデンプン、部分α化デンプンおよびカルボキシメチルデンプンナトリウムなどのデンプン類ならびにクロスポビドンが挙げられ、これらの崩壊剤をそれぞれ単独で使用してもよく、また２種以上の崩壊剤を組み合わせて使用してもよい。

【0092】

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸アルカリ土類金属（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなど）、ショ糖高級脂肪酸エステルおよびグリセリン高級脂肪酸エステルが挙げられ、これらの滑沢剤をそれぞれ単独で使用してもよく、また２種以上の滑沢剤を組み合わせて使用してもよい。

【0093】

甘味料としては、例えば、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、スクラロース、ステビア、ソマチンおよびＤ−マンニトールが挙げられ、これらの甘味料をそれぞれ単独で使用してもよく、また２種以上の甘味料を組み合わせて使用してもよい。

【0094】

香料としては、例えば、ハッカ油、オレンジ油、レモン油およびユーカリ油などが挙げられ、これらの香料をそれぞれ単独で使用してもよく、また２種以上の香料を組み合わせて使用してもよい。

【0095】

更にまた、上記成分に加え、固形製剤に通常配合される各種添加剤を配合することができる。このような添加剤としては、例えば、クエン酸塩および炭酸塩などのｐＨ調整剤、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノステアリン酸ソルビタンなどの可溶化剤、アルギニンおよびリジンなどの溶解補助剤、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄銅などの着色剤が挙げられる。

【0096】

本発明の固形組成物は、固形製剤として、例えば、錠剤（例えば、口腔内崩壊錠すなわちＯＤ錠）、顆粒剤、散剤またはシート状フィルム製剤等の各種製剤に使用することができる。これらの中で錠剤（例えば、ＯＤ錠）が好ましい。

【0097】

また本発明は様々な分野に適用可能であり、例えば、医薬品、医薬部外品、食品（健康補助食品含む）などが挙げられる。

【0098】

本発明が医薬品に適用される場合、医薬化合物（薬効成分）としては経口投与可能な薬物であれば特に限定されるものではないが、例えば、解熱鎮痛消炎剤（アスピリン、エタンザミド、アセトアミノフェン、イブプロフェン等）、抗精神薬（クロルプロマジン、レセルピン等）、中枢神経用薬（タルチレリン水和物等）、抗うつ薬（イミプラミン等）、催眠鎮静剤（ジアゼパム、ニトラゼパム、クアゼパム等）、鎮痙薬（臭化水素酸スコプラミン等）、脳代謝改善薬（塩酸メクロフェニキセート等）、脳循環改善薬（ピンボセチン、ニセルゴリン等）、抗てんかん薬（フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム等）、交感神経興奮薬（塩酸イソプレテレノール等）、抗潰瘍薬（オメプラゾール、ランゾプラゾール、ファモチジン、シメチジン等）、気管支拡張薬（テオフィリン、塩酸トリメトキノール等）、鎮咳剤（ヒベンズ酸チペピジン）、抗アレルギー薬（セラトロダスト、ペミロラストカリウム塩、ベシル酸ベポタスチン、ベポタスチンストロンチウム、ベポタスチンカルシウム等）、抗ヒスタミン薬（塩酸ジフェンヒドラミン等）、強心剤（ドカルパミン等）、抗不整脈薬（塩酸プロプラノロール等）、利尿薬（ヒドロクロロチアジド等）、降圧薬（塩酸ジルチアゼム、アムロジピンもしくはニフェジピン等のカルシウム拮抗薬、塩酸イミダプリル、塩酸キナプリルもしくはエナラプリル等のＡＣＥ阻害薬、カンデサルタンレキセチルもしくはロサルタンカリウムなどのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、塩酸ベタキソロール、またはフマル酸ビソプロロール等のβ受容体遮断薬等）、冠血管拡張薬（塩酸ベラパミル等）、末梢血管拡張薬（シンナリジン等）、高脂血症薬（プラバスタチン、フルバスタチンナトリウム、セリバスタチン、シンバスタチンまたはアトルバスタチンカルシウム等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬等）、抗糖尿病薬（トルブタミド、ボグリボース、グリベンクラミド等）、高尿酸血症治療薬（アロプリノール等）、勃起不全治療薬（クエン酸シルデナフィル、バルデナフィル、アバナフィルまたはタダラフィル等のＰＤＥ５阻害薬等）および抗リウマチ薬（メトトキセレート等）などが挙げられる。

【0099】

また、上記の薬効成分は、本発明の固形組成物中に２種類以上配合されていてもよい。

【0100】

本発明が食品に適用される場合の態様として、例えば、タブレット菓子が挙げられる。

【0101】

本発明における固形組成物は、室温下のみならず、高温多湿下にて吸湿させたのちに温度変化（低温への移行）に伴って析出するメントールウィスカーを抑制できる点で優れている。

【0102】

また本発明は、昇華性物質であるメントールに所定の高分子を共存させるだけでメントールウィスカーの析出を抑制することができる点で優れている。昇華性物質と高分子を合わせて造粒したり、昇華性物質を含む素錠を被覆剤で被覆する必要もないことから、簡便でかつ汎用性が高い方法といえる。

【0103】

本発明における「共存」とは、昇華性物質であるメントールおよび所定の高分子が共存する状態となる限り制限されない。これらを単に混合することによって共存させてもよく、共存させたものを被覆しなくともウィスカーの析出を抑制することができる。通常、メントールと所定の高分子、そして場合により各種添加剤を順次加えて混合するだけで本発明の固形組成物を製造することができる。また本発明の固形組成物は、メントール以外の成分、例えば、薬効成分および所定の高分子を混合・造粒して造粒顆粒を得たのち、当該造粒顆粒にメントールを加えて混合することによっても製造することができる。

【0104】

本発明における「室温」とは、例えば、１〜３０℃（日本薬局方の定義に準ずる）を指す。

【0105】

本発明における「高温多湿下」として具体的には、例えば、４０℃、７５％ＲＨ条件下を挙げることができる。

【0106】

本発明における「吸湿」とは、例えば、水分活性値が０．４〜０．５Ａｗまたはそれ以上であることを指す。

【0107】

本発明の固形組成物のうち、圧縮成型製剤を製造する場合には、例えば、下記の工程：
Ａ−１）薬効成分、メントールおよび所定の高分子、そして場合により賦形剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤などの各種添加剤を順次加えて混合し、そして場合によって整粒・篩過することで散剤および顆粒剤を得る工程、ならびに
Ａ−２）上記混合品を打錠用顆粒として圧縮成形する工程、
を含む工程によって製造することができる。

【0108】

上記Ａ−１）における混合方法としては任意の方法を用いることができるが、例えば二重円錐混合機、流動層造粒機、高速撹拌造粒機などを用いた慣用の方法を用いることができる。混合後、更に必要に応じ、例えば日本薬局方２２メッシュ篩を用いて、混合物を篩過することができる。

【0109】

上記Ａ−２）における打錠用顆粒の圧縮成形は、単発打錠機、ロータリー打錠機などの慣用の打錠機を用いて行うことができる。打錠圧は、目的とする錠剤の硬度などの特性に応じて適宜選択することができるが、約１０〜５０００kgf／杵、好ましくは約２０〜４０００ｋｇ／杵、特に好ましくは約１００〜２０００kgf／杵とすることができる。打錠機として、例えば菊水製作所製コンパクションアナライザーを用いる場合、例えば直径１０mmの杵を用いる場合には、２００〜１０００kgf／杵の打錠圧で打錠するのが好ましい。

【0110】

また、本発明の固形組成物のうち、圧縮成型製剤を製造する場合には、メントールを外添した形で配合することもでき、例えば、下記の工程：
Ｂ−１）薬効成分および所定の高分子、そして場合により賦形剤、崩壊剤などの各種添加剤を混合・造粒、そして場合により整粒・篩過することにより造粒顆粒を得る工程、
Ｂ−２）メントール、そして場合により賦形剤などの各種添加剤を混合して矯味剤予製を得る工程、
Ｂ−３）上記Ｂ−１）における造粒顆粒および上記Ｂ−２）における矯味剤予製、そして場合により崩壊剤、滑沢剤などの各種添加剤を混合して顆粒剤を得る工程、ならびに
Ｂ−４）上記混合品を打錠用顆粒として圧縮成形する工程、
を含む工程によっても製造することができる。

【0111】

上記Ｂ−１）、Ｂ−２）およびＢ−３）における混合方法としては、上記Ａ−１）における混合方法と同様の方法により実施することができる。

【0112】

上記Ｂ−１）における造粒方法としては、例えば乾式造粒法、湿式造粒法を用いることができる。乾式造粒法の場合、上記成分の粉体混合物をローラーコンパクター、ロールグラニュレーターなどを用いて造粒することにより所望の顆粒を得ることができる。湿式造粒法の場合、流動層造粒機、高速撹拌造粒機、転動流動層造粒機、転動遠心造粒機などを用いて、流動下、上記成分の粉体混合物に水を、例えば噴霧などの手段により添加しつつ造粒し、得られた造粒物を乾燥することにより所望の造粒顆粒を得ることができる。

【0113】

上記Ｂ−２）におけるメントール含有矯味剤予製を調製する方法としては、例えば、メントールに、マンニトール等の賦形剤を加え、場合によりさらにハッカ油等の香料を添加して混合する方法を挙げることができる。メントール含有矯味剤予製を調製するための別の方法としては、メントールに、マンニトール等の賦形剤、場合によりハッカ油等の香料を、混合・造粒することにより調製する方法を挙げることができる。

【0114】

上記Ｂ−３）における顆粒剤を得る工程は、上記Ｂ−１）のようにして得られる造粒顆粒および上記Ｂ−２）のようにして得られる矯味剤予製に崩壊剤、滑沢剤、そして場合により甘味料、更に必要に応じて着色剤、矯味剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、溶解補助剤、香料などの添加剤を混合して、打錠用顆粒を得ることができる。

【0115】

上記Ｂ−４）における打錠方法としては、上記Ａ−２）における打錠方法と同様の方法により実施することができる。

【0116】

本発明で得られる固形組成物は、固形製剤として、通常の製剤に適用される取り出しが簡便な各種気密包装形態に使用することができる。このような包装形態としては、例えば、ＰＴＰ包装などのブリスター包装、イージーピールブリスター包装、ピロー包装、パウチ包装などが挙げられる。

【0117】

ＰＴＰ包装としては、錠剤を格納するための窪みを有する樹脂フィルムシートの窪みに錠剤を１つずつ入れ、慣用のＰＴＰ包装用カバーシートを付着させることにより、包装品を製造することができる。

【0118】

樹脂フィルムシートの材質としては、透明であると共に、指で錠剤を押出せる程度の柔軟性を有するものであれば、特に制限がなく、例えば、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ塩化ビニリデン等を挙げることができ、防湿の必要がある場合には、ポリ塩化ビニルにポリクロロトリフルオロエチレンをコーティングしたフィルム［アクラー（登録商標）；ハネウェル（Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ）］、ポリ塩化ビニル／ポリ塩化ビニリデン／ポリエチレン／ポリ塩化ビニリデン／ポリ塩化ビニルの５層フィルム［スミライト（登録商標）ＶＳＬ−４６１０Ｎ；住友ベークライド］、エチレン−ノルボルネン共重合体製フィルム［ポリバー（登録商標）；アルカン（ＡＬＣＡＮ）］等の防湿性ＰＴＰシート用フィルム等を使用するのが好ましい。また、ＰＴＰ包装用カバーシートとしては、アルミ箔等を比較的弱い力で破断される防湿性シートを使用することができる。

【実施例】

【0119】

以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
＜硬度測定方法＞
本発明の錠剤硬度はシュロイニガー社製錠剤硬度計（型式：８Ｍ）を用いて測定した。
＜錠剤の厚み＞
本発明の錠剤厚みはミツトヨ社製のＰＫ−１０１２ＣＰＸを用いて測定した。

【0120】

実施例１
ｌ−メントール１３．４ｇ、ハッカ油２．２ｇ、Ｄ−マンニトール５４．７ｇおよび含水二酸化ケイ素７．８ｇをビーカーに投入し、５０℃の湯浴内で混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩４．００ｇ、Ｄ−マンニトール７６．１６ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９６ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４８ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．９２ｇおよび矯味剤顆粒３．３６ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し混合粉体を得た。
得られた混合粉体１３．０３ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード：ＨＦ）１．４４ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧５５０ｋｇｆ／杵、硬度３１Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0121】

実施例２
ｌ−メントール１３．４ｇ、ハッカ油２．２ｇ、Ｄ−マンニトール５４．７ｇおよび含水二酸化ケイ素７．８ｇをビーカーに投入し、５０℃の湯浴内で混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩４．００ｇ、Ｄ−マンニトール７６．１６ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９６ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４８ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．９２ｇおよび矯味剤顆粒３．３６ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し混合粉体を得た。
得られた混合粉体１３．０３ｇおよびヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（グレード：ＴＣ−５Ｒ）１．４４０７ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧８５０ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0122】

実施例３
ｌ−メントール１３．４ｇ、ハッカ油２．２ｇ、Ｄ−マンニトール５４．７ｇおよび含水二酸化ケイ素７．８ｇをビーカーに投入し、５０℃の湯浴内で混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩４．００ｇ、Ｄ−マンニトール７６．１６ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９６ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４８ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．９２ｇおよび矯味剤顆粒３．３６ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し混合粉体を得た。
得られた混合粉体１３．０３ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース（グレード：ＨＰＣ−ＳＬ）１．４４０１ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるよう、ロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧１０００ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0123】

実施例４
ｌ−メントール１３．４ｇ、ハッカ油２．２ｇ、Ｄ−マンニトール５４．７ｇおよび含水二酸化ケイ素７．８ｇをビーカーに投入し、５０℃の湯浴内で混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩４．００ｇ、Ｄ−マンニトール７６．１６ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９６ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４８ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．９２ｇおよび矯味剤顆粒３．３６ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
得られた混合粉体１３．０３ｇおよびオイドラギッド（グレード：Ｓ１００）１．４４１４ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧１８００ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0124】

実施例５
ｌ−メントール１３．４ｇ、ハッカ油２．２ｇ、Ｄ−マンニトール５４．７ｇおよび含水二酸化ケイ素７．８ｇをビーカーに投入し、５０℃の湯浴内で混合を行った。混合後、２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過し、矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩４．００ｇ、Ｄ−マンニトール７６．１６ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９６ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４８ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．９２ｇおよび矯味剤顆粒３．３６ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
得られた混合粉体１３．０３ｇおよび酢酸フタル酸セルロース１．４４２０ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧１８００ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0125】

実施例６
ｌ−メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ−マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し、混合した。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩３．４９８５ｇ、Ｄ−マンニトール６８．３２７０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．８３９３（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４２１１ｇおよび矯味剤顆粒２．９３９３ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し混合粉体を得た。
得られた混合粉体８．６８６３ｇおよびオイドラギッド（グレード：ＥＰＯ）０．９６１０ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるように、ロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．３７ｍｍ、打錠圧６５０ｋｇｆ／杵、硬度２３Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0126】

実施例７
ｌ−メントール１３．４ｇ、ハッカ油２．２ｇ、Ｄ−マンニトール５４．７ｇおよび含水二酸化ケイ素７．８ｇをビーカーに投入し、５０℃の湯浴内で混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩４．００ｇ、Ｄ−マンニトール８２．８８ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９６ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４８ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．９２ｇおよび矯味剤顆粒３．３６ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し混合粉体を得た。
得られた混合粉体１４．０４ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード：ＨＦ）０．４３ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧５３０ｋｇｆ／杵、硬度８Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0127】

実施例８
ｌ−メントール１３．４ｇ、ハッカ油２．２ｇ、Ｄ−マンニトール５４．７ｇおよび含水二酸化ケイ素７．８ｇをビーカーに投入し、５０℃の湯浴内で混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩４．００ｇ、Ｄ−マンニトール８２．８８ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９６ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４８ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．９２ｇおよび矯味剤顆粒３．３６ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
得られた混合粉体１４．０４ｇおよびヒプロメロース（グレード：ＴＣ−５Ｒ） ０．４３ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧６８０ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0128】

実施例９
ｌ−メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ−マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩３．００３３ｇ、Ｄ−マンニトール６２．１６０１ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．７１９４ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．３５９２ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．４３９９ｇおよび矯味剤顆粒２．５２００ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
得られた混合粉体９．３５７９ｇおよびヒプロメロース（グレード：メトローズ９０ＳＨ ４０００ｍＰａ・ｓ）０．２９２６ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４１ｍｍ、打錠圧５７０ｋｇｆ／杵、硬度６Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0129】

実施例１０
ｌ−メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ−マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し、混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩３．００ｇ、Ｄ−マンニトール６３．６０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．４４ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．７２ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．３６ｇおよび矯味剤顆粒２．５２ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
得られた混合粉体９．５５６９ｇおよびヒプロメロース（グレード：ＴＣ−５Ｒ）０．１００９ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．３９ｍｍ、打錠圧５２０ｋｇｆ／杵、硬度４Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0130】

実施例１１
ｌ−メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ−マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し、混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩３．００ｇ、Ｄ−マンニトール６３．６０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．４４ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．７２ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．３６ｇおよび矯味剤顆粒２．５２ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
得られた混合粉体９．５５４２ｇおよびヒプロメロース（グレード：メトローズ６０ＳＨ ５０ｍＰａ・ｓ）０．１００３ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４１ｍｍ、打錠圧５５０ｋｇｆ／杵、硬度３Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0131】

実施例１２
ｌ−メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ−マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩３．００ｇ、Ｄ−マンニトール６３．６０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．４４ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．７２ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．３６ｇおよび矯味剤顆粒２．５２ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
得られた混合粉体９．５５０３ｇおよびヒプロメロース（グレード：メトローズ６０ＳＨ ４０００ｍＰａ・ｓ）０．０９９９ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４１ｍｍ、打錠圧５５０ｋｇｆ／杵、硬度３Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0132】

実施例１３
ｌ−メントール１３．４ｇ、ハッカ油２．２ｇ、Ｄ−マンニトール５４．７ｇおよび含水二酸化ケイ素７．８ｇをビーカーに投入し、５０℃の湯浴内で混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩１７．５ｇ、Ｄ−マンニトール３３３．２ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード：ＨＦ）４２．０ｇをポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を流動層造粒機（パウレック社、 ＭＰ−０１／０３ ）に仕込み、給気温度７０℃で２００ｇの精製水を約４０分かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が３５℃以上になるまで乾燥することにより造粒顆粒を得た。
得られた造粒顆粒６．７３２ｇ、Ｄ−マンニトール０．１４４ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．０７２ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．０３６ｇおよび矯味剤顆粒０．２５２ｇを混合して打錠用末を得た。１錠２４０ｍｇとなるようにコンパクションアナライザー（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４１ｍｍ、打錠圧４５０ｋｇｆ／杵、硬度２９Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0133】

実施例１４
ｌ−メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ−マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩１０００ｇ、Ｄ−マンニトール１９９００ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード：ＨＦ）６０００ｇを攪拌造粒機（パウレック社、ＦＭ−ＶＧ−１００）で混合後、６０００ｇの精製水を加えて約３分かけて造粒した。造粒物の温度が４５℃以上になるまで乾燥することにより造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒にクロスカルメロースナトリウム６００ｇ、アスパルテーム６００ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム６００ｇおよび矯味剤顆粒１３１０ｇを混合し、１錠３００ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み４．１ｍｍ、打錠圧９００ｋｇｆ／杵、硬度５０Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0134】

実施例１５
ｌ−メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ−マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合した。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩３．００１４ｇ、Ｄ−マンニトール６２．８８８４ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．４４２７ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．７１９１ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．３６２０ｇおよび矯味剤顆粒２．５２０２ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
得られた混合粉体９．４６５５ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード：ＨＦ）０．１９０３ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるよう、ロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧５５０ｋｇｆ／杵、硬度１０Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0135】

実施例１６
ｌ−メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ−マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し、混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩３．００１４ｇ、Ｄ−マンニトール６２．８８８４ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．４４２７ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．７１９１ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．３６２０ｇおよび矯味剤顆粒２．５２０２ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
得られた混合粉体９．４６５１ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード：ＬＦ） ０．１９１９ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧５００ｋｇｆ／杵、硬度５Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0136】

実施例１７
ｌ−メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ−マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩３．００１４ｇ、Ｄ−マンニトール６２．８８８４ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．４４２７ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．７１９１ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．３６２０ｇおよび矯味剤顆粒２．５２０２ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
得られた混合粉体９．４６８０ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード：ＭＦ）０．１９０６ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるよう、ロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４１ｍｍ、打錠圧５００ｋｇｆ／杵、硬度８Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0137】

実施例１８
ｌ−メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ−マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩２．００７３ｇ、Ｄ−マンニトール３８．０７１５ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．９５６６ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４７５７ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．２４１４ｇおよび矯味剤顆粒１．６７９５ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
得られた混合粉体４．３４２１ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（グレード：ＨＰ−５０）０．２３７４ｇおよびＤ−マンニトール０．２４０５ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるよう、ロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４４ｍｍ、打錠圧６８３ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0138】

実施例１９
ｌ−メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ−マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩２．００７３ｇ、Ｄ−マンニトール３８．０７１５ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．９５６６ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４７５７ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．２４１４ｇおよび矯味剤顆粒１．６７９５ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
得られた混合粉体４．３４１８ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（グレード：ＨＰ−５０）０．０９５６ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるよう、ロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧６５４ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0139】

実施例２０
ｌ−メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ−マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩２．００５５ｇ、Ｄ−マンニトール３８．０７７９ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．９６２２ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４７９９ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．２４１３ｇおよび矯味剤顆粒１．６７８１ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
得られた混合粉体４．３４２９ｇおよびカルボキシメチルエチルセルロース（グレード：ＣＭＥＣ）０．４７９０ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるよう、ロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧５３９ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0140】

実施例２１
ｌ−メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ−マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩２．００５５ｇ、Ｄ−マンニトール３８．０７７９ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．９６２２ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４７９９ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．２４１３ｇおよび矯味剤顆粒１．６７８１ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
得られた混合粉体４．３３６７ｇ、カルボキシメチルエチルセルロース（グレード：ＣＭＥＣ）０．０９８５ｇおよびＤ−マンニトール０．３８５４ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるよう、ロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧５３２ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0141】

実施例２２
ｌ−メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ−マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩２．００５５ｇ、Ｄ−マンニトール３８．０７７９ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．９６２２ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４７９９ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．２４１３ｇおよび矯味剤顆粒１．６７８１ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
得られた混合粉体４．３４００ｇおよびエチルセルロース（グレード：エトセル）０．４８１３ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるよう、ロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧５７３ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0142】

実施例２３
ｌ−メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ−マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩２．００５５ｇ、Ｄ−マンニトール３８．０７７９ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．９６２２ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４７９９ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．２４１３ｇおよび矯味剤顆粒１．６７８１ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
得られた混合粉体４．３３７６ｇ、エチルセルロース（グレード：エトセル）０．１４４１ｇおよびＤ−マンニトール０．３３４３ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるよう、ロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧４６７ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0143】

実施例２４
ｌ−メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ−マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩４．０００３ｇ、Ｄ−マンニトール８０．９５７１ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．９１７２ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９５９４ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４８２０ｇおよび矯味剤顆粒３．３６０７ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
得られた混合粉体９．１６７５ｇおよびメチルセルロース（グレード：メトローズＳＭ）０．４７９９ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるよう、ロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４２ｍｍ、打錠圧５６５ｋｇｆ／杵、硬度８Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0144】

実施例２５
ｌ−メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ−マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩２．００７３ｇ、Ｄ−マンニトール３８．０７１５ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．９５６６ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４７５７ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．２４１４ｇおよび矯味剤顆粒１．６７９５ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
得られた混合粉体４．３４０７ｇおよびオイドラギット（グレード：ＲＳ）０．４８３７ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるよう、ロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４１ｍｍ、打錠圧７３１ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0145】

実施例２６
ｌ−メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ−マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩２．００７３ｇ、Ｄ−マンニトール３８．０７１５ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．９５６６ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４７５７ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．２４１４ｇおよび矯味剤顆粒１．６７９５ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
得られた混合粉体４．３４３６ｇ、オイドラギット（グレード：ＲＳ）０．０９７１ｇおよびＤ−マンニトール０．３８３３ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるよう、ロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．３９ｍｍ、打錠圧６０５ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0146】

実施例２７
ｌ−メントール０．２１１９ｇおよびヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（グレード：ＴＣ−５Ｒ）３．０２５９ｇをガラス瓶（２０ｍＬ）に秤取し、閉栓したものを試験例２用検体とした。

【0147】

実施例２８
ｌ−メントール０．２２６５ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード：ＨＦ）３．３８６８ｇをガラス瓶（２０ｍＬ）に秤取し、閉栓したものを試験例２用検体とした。

【0148】

実施例２９
ｌ−メントール０．２０１４ｇおよびオイドラギット（グレード：Ｓ１００）３．００９２ｇをガラス瓶（２０ｍＬ）に秤取し、閉栓したものを試験例２用検体とした。

【0149】

実施例３０
ｌ−メントール０．２４７４ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（グレード：ＨＰ−５０）３．７０６７ｇをガラス瓶（２０ｍＬ）に秤取し、閉栓したものを試験例２用検体とした。

【0150】

実施例３１
ｌ−メントール０．２２３４ｇおよびカルボキシメチルエチルセルロース（グレード：ＣＭＥＣ）３．３５２３ｇをガラス瓶（２０ｍＬ）に秤取し、閉栓したものを試験例２用検体とした。

【0151】

実施例３２
ｌ−メントール０．１８７６ｇおよびエチルセルロース（グレード：エトセル）２．８１９０ｇをガラス瓶（２０ｍＬ）に秤取し、閉栓したものを試験例２用検体とした。

【0152】

実施例３３
ｌ−メントール０．２１２６ｇおよびオイドラギット（グレード：ＲＳ）３．１７５２ｇをガラス瓶（２０ｍＬ）に秤取し、閉栓したものを試験例２用検体とした。

【0153】

比較例１
ｌ−メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５g、Ｄ−マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し、混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩３．４９８５ｇ、Ｄ−マンニトール６８．３２７０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．８３９３ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４２１１ｇおよび矯味剤顆粒２．９３９３ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
得られた混合粉体８．６８６６ｇおよびクロスカルメロースナトリウム０．９６００ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧５５０ｋｇｆ／杵、硬度４Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0154】

比較例２
ｌ−メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ−マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し、混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩３．４９８５ｇ、Ｄ−マンニトール６８．３２７０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．８３９３ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４２１１ｇおよび矯味剤顆粒２．９３９３ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
得られた混合粉体８．８７６ｇおよびクロスポビドン（グレード：コリドンＣＬ−ＳＦ）０．９６０９ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．５０ｍｍ、打錠圧１４２０ｋｇｆ／杵、硬度６Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0155】

比較例３
ｌ−メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ−マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩３．４９８５ｇ、Ｄ−マンニトール６８．３２７０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．８３９３ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４２１１ｇおよび矯味剤顆粒２．９３９３ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
得られた混合粉体８．６９２５ｇおよびカルメロース０．９５９５ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４１ｍｍ、打錠圧８９０ｋｇｆ／杵、硬度４Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0156】

比較例４
ｌ−メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ−マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩３．４９８５ｇ、Ｄ−マンニトール６８．３２７０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．８３９３ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４２１１ｇおよび矯味剤顆粒２．９３９３ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
得られた混合粉体８．６８３７ｇおよび結晶セルロース（グレード：ＰＨ−１０１）０．９６０４ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．３９ｍｍ、打錠圧５５０ｋｇｆ／杵、硬度１０Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0157】

比較例５
ｌ−メントール１３．４ｇ、ハッカ油２．２ｇ、Ｄ−マンニトール５４．７ｇおよび含水二酸化ケイ素７．８ｇをビーカーに投入し、５０℃の湯浴内で混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩４．００ｇ、Ｄ−マンニトール７６．１６ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９６ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４８ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．９２ｇおよび矯味剤顆粒３．３６ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し混合粉体を得た。
得られた混合粉体１３．０３ｇおよびポリビニルピロリドン（グレード：Ｋ３０）１．４４１４ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧１１５０ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0158】

比較例６
ｌ−メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ−マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
ベポタスチンベシル酸塩３．４９８５ｇ、Ｄ−マンニトール６８．３２７０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．８３９３ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４２１１ｇおよび矯味剤混合末２．９３９３ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
得られた混合粉体８．６８６０ｇおよびＤ−マンニトール０．９６０３ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４１ｍｍ、打錠圧４３０ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。

【0159】

比較例７
ｌ−メントール０．１７８８ｇおよび結晶セルロース２．６７２３ｇをガラス瓶（２０ｍＬ）に秤取し、閉栓したものを試験例２用検体とした。

【0160】

比較例８
ｌ−メントール０．１９８６ｇおよびカルメロース２．９７４０ｇをガラス瓶（２０ｍＬ）に秤取し、閉栓したものを試験例２用検体とした。

【0161】

比較例９
ｌ−メントール０．２１２４ｇをガラス瓶（２０ｍＬ）に秤取し、閉栓したものを試験例２用検体とした。

【0162】

[試験例１]
ウィスカー析出の評価試験
＜ウィスカー有無の確認方法＞
本発明のウィスカー析出の有無については、ＰＴＰ（材質：ＰＶＣ）包装した検体を４０℃７５％ＲＨ条件下に保存し、水分活性値が０．５Ａｗ以上となるように調湿した（４０℃７５％ＲＨ保存期間２日〜１４日）。調湿した検体を５℃にて保管し、保存１日後における錠剤表面のウィスカーの発生有無を目視にて観察した。
＜ウィスカー析出の評価基準＞
＋：ウィスカー析出あり， −：ウィスカー析出なし
ウィスカーの析出は品質クレームとなりやすいことから、析出量にかかわらず、析出したものは＋と表記することとした。
＜評価結果＞

【0163】

【表1】

【0164】

[試験例２]
メントールの質量減少評価試験
＜試験方法＞
ガラス瓶に秤取し閉栓した検体を２５℃６０％ＲＨ条件下に７日間保存した後、保存後の検体よりメントールを取り出して、メントールの質量を測定した。保存前後におけるメントールの質量減少率は下式より算出した。
質量減少率（％）＝（秤取したメントール質量（ｇ）−保存７日後のメントール質量（ｇ））／秤取したメントール質量（ｇ）×１００
＜メントールの質量減少判定基準＞
＋：保存前後におけるメントールの質量減少率（％）が５重量％以上
−：保存前後におけるメントールの質量減少率（％）が５重量％未満
＜評価結果＞

【0165】

【表2】

【産業上の利用可能性】

【0166】

本発明は、メントール含有固形組成物の製造過程において、所定の高分子を、メントールと単に共存させることにより種々の条件下で析出するメントールウィスカーの析出を抑制でき、メントールを含有する固形組成物における流動性および外観品質の低下等を防止するのに有用である。