特許 6227566 乳化性濃厚調剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6227566

(24)【登録日】2017年10月20日

(45)【発行日】2017年11月8日

(54)【発明の名称】乳化性濃厚調剤

(51)【国際特許分類】

   A01N 25/02 20060101AFI20171030BHJP

   A01P 7/00 20060101ALI20171030BHJP

   A01N 53/06 20060101ALI20171030BHJP

   A01N 51/00 20060101ALI20171030BHJP

   A01N 33/22 20060101ALI20171030BHJP

   A01N 37/22 20060101ALI20171030BHJP

   A01N 39/04 20060101ALI20171030BHJP

   A01N 43/40 20060101ALI20171030BHJP

   A01P 13/00 20060101ALI20171030BHJP

【ＦＩ】

   A01N25/02

   A01P7/00

   A01N53/00 506A

   A01N51/00

   A01N33/22 101

   A01N37/22

   A01N39/04 A

   A01N43/40 101F

   A01P13/00

【請求項の数】15

【全頁数】35

(21)【出願番号】特願2014-557945(P2014-557945)

(86)(22)【出願日】2013年2月25日

(65)【公表番号】特表2015-508080(P2015-508080A)

(43)【公表日】2015年3月16日

(86)【国際出願番号】AU2013000164

(87)【国際公開番号】WO2013126947

(87)【国際公開日】20130906

【審査請求日】2016年2月4日

(31)【優先権主張番号】2012900731

(32)【優先日】2012年2月27日

(33)【優先権主張国】AU

(73)【特許権者】

【識別番号】507213857

【氏名又は名称】ハンツマン・コーポレーシヨン・オーストラリア・ピーテイワイ・リミテツド

(74)【代理人】

【識別番号】110000741

【氏名又は名称】特許業務法人小田島特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ブラウン，ローワン

(72)【発明者】

【氏名】ジヤンシラクサ，マリー

(72)【発明者】

【氏名】カービー，アンドリユー・エフ

(72)【発明者】

【氏名】セイリク，デイレク

【審査官】 斉藤 貴子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００４−５２３５４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０８−３０１７０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００９−１７３５９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５２４５９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平１０−１３０１０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／０２８３８２（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ０１Ｎ ２５／００−６５／４８

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ピリジンに基づく除草剤；ジフェニルエーテル除草剤；アニリド除草剤；ジニトロアニリン除草剤；トリアゾール殺菌・殺カビ剤；カルバメート殺虫剤；オキサジアジン殺虫剤；合成ピレスロイド殺虫剤；及びネオニコチノイド殺虫剤；あるいはそれらの混合物から選ばれる少なくとも１種の農薬活性成分；少なくとも１種の界面活性剤乳化剤；場合により安定剤；ならびに一次溶媒系を含んでなり、ここで溶媒系は酢酸ベンジル、ならびに、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、ブチレンカーボネート、ジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート、アルキルグリコールエーテル、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる十分な量の少なくとも１種の極性の実質的に水混和性の補助溶媒の組み合わせを含み、ここで、酢酸ベンジル対実質的に水混和性の補助溶媒の重量比が９９．９：０．１〜４０：６０の範囲内である、
農薬乳化性濃厚（ＥＣ）調剤。

【請求項2】

酢酸ベンジル対実質的に水混和性の補助溶媒の重量比が９０：１０〜６０：４０の範囲内である請求項１に記載の調剤。

【請求項3】

活性成分がある濃度で存在し、ここで、活性成分は、結晶播種と０℃での保存の後、酢酸ベンジルおよび水混和性の補助溶媒に部分的に可溶性である、請求項１に記載の調剤。

【請求項4】

活性成分がクロピラリド、ジフルフェニカン、オキシフルオルフェン、プロパニル、トリアジメノル、オリザリン、プロポクスル、ビフェンスリン、インドキサカルブ、イミダクロプリド及びチアクロプリド又はそれらの混合物から選ばれる請求項１に記載の調剤。

【請求項5】

活性成分が２重量／容積％より高い濃度で存在するジフルフェニカンである請求項４に記載の調剤。

【請求項6】

さらにフェノキシ酸エステル除草剤を含んでなる請求項５に記載の調剤。

【請求項7】

１種もしくはそれより多い水非混和性非一次補助溶媒をさらに含んでなり、ここで水非混和性補助溶媒は活性成分を溶解するために必要でない請求項１に記載の調剤。

【請求項8】

界面活性剤乳化剤が、アルコキシル化アルコール；アルコキシル化アルキルフェノール；エトキシル化脂肪酸；エトキシル化植物油；エトキシル化トリスチリルフェノール；ソルビトールの脂肪酸エステル及びそのエトキシル化誘導体；エトキシル化アミン及びグリセロールの縮合物；Ｃ₁₁−Ｃ₁₆の範囲内のスルホン化アルキルベンゼン及びその塩；アルキルエーテルサルフェート；アルキルエーテルホスフェート；アルキルフェノールエーテルホスフェート；カチオン性アミンが１種もしくはそれより多いアルキルスルホネート、エーテルサルフェート又はアルキルエーテルホスフェートと組み合わされて用いられる両性イオン系からなる群から選ばれる請求項１に記載の調剤。

【請求項9】

安定剤がブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）及びエポキシド化大豆油（ＥＳＢＯ）からなる群から選ばれる請求項８に記載の調剤。

【請求項10】

安定剤が最高で３重量／容積％の濃度で存在する請求項９に記載の調剤。

【請求項11】

請求項１に記載のＥＣ調剤を水中でさらに希釈して、濃厚農薬調剤を形成する水中エマルションＥＷ調剤。

【請求項12】

（ａ）ピリジンに基づく除草剤；ジフェニルエーテル除草剤；アニリド除草剤；ジニトロアニリン除草剤；トリアゾール殺菌・殺カビ剤；カルバメート殺虫剤；オキサジアジン殺虫剤；合成ピレスロイド殺虫剤；及びネオニコチノイド殺虫剤；あるいはそれらの混合物から選ばれる農薬活性成分；Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、ブチレンカーボネート、ジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート、アルキルグリコールエーテル、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる極性の実質的に水混和性の補助溶媒；及び酢酸ベンジルを含んでなる混合物を形成し、ここで、酢酸ベンジル対実質的に水混和性の補助溶媒の重量比が９９．９：０．１〜４０：６０の範囲内である、
段階；そして
（ｂ）適した界面活性剤乳化剤、または、適した界面活性剤乳化剤と適した安定剤の組み合わせを加える段階
を含む、少なくとも１種の農薬活性成分を含んでなるＥＣ調剤の調製方法。

【請求項13】

段階（ａ）が
ａ）酢酸ベンジル中の農薬活性成分の混合物を形成し、次いで極性の実質的に水混和性の補助溶媒を加えるか；あるいは
ｂ）極性の実質的に水混和性の補助溶媒中の農薬活性成分の混合物を形成し、次いで酢酸ベンジルを加えるか；あるいは
ｃ）酢酸ベンジルと極性の実質的に水混和性の補助溶媒の組み合わせを形成し、次いで農薬活性成分を加えるか;あるいは
ｄ）農薬活性成分、酢酸ベンジル及び極性の実質的に水混和性の補助溶媒を組み合わせることを含む請求項１２に記載のＥＣ調剤の調製方法。

【請求項14】

（ａ）農薬活性成分；極性の実質的に水混和性の補助溶媒；及び酢酸ベンジルを含んでなる混合物を形成する段階；
（ｂ）適した界面活性剤乳化剤、または、適した界面活性剤乳化剤と適した安定剤の組み合わせを加えて組成物を形成する段階；そして
（ｃ）段階（ｂ）で得られる組成物を水と接触させる段階
を含む請求項１１に記載のＥＷ調剤の調製方法。

【請求項15】

段階（ａ）が
ａ）酢酸ベンジル中の農薬活性成分の混合物を形成し、次いで極性の実質的に水混和性の補助溶媒を加えるか；あるいは
ｂ）極性の実質的に水混和性の補助溶媒中の農薬活性成分の混合物を形成し、次いで酢酸ベンジルを加えるか；あるいは
ｃ）酢酸ベンジルと極性の実質的に水混和性の補助溶媒の組み合わせを形成し、次いで農薬活性成分を加えるか;あるいは
ｄ）農薬活性成分、酢酸ベンジル及び極性の実質的に水混和性の補助溶媒を組み合わせることを含む請求項１４に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、他の補助溶媒と組み合わされた酢酸ベンジルを一次溶媒として含んで成る改良された溶媒系を用いる農薬活性成分の乳化性濃厚（ＥＣ）調剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉａｂｌｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）に関する。より好ましくは、改良された溶媒系は、実質的に保存安定性且つ希釈安定性の乳化性濃厚（ＥＣ）調剤を与える。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
農薬の調製の技術分野において、農薬活性成分を溶媒中に溶解し、次いでそれを微細な霧（ｆｉｎｅ ｓｐｒａｙ）の形態で散布するためにそれをより大きな体積の水中に希釈することが多くの場合に必要である。さらに別の場合、活性成分を溶液中で希釈し、それを種子又は他の固体担体に適用することが必要である。いくつかの通常は塩の形態にある活性成分を単に水中に溶解し、次いで希釈することはできるが、大多数の農薬活性成分は疎水性であり、従って水溶性でない。水溶性でない活性成分の場合、通常調剤を水非混和性溶媒中に溶解し、水に加えた場合に溶液が水中油型エマルションを形成するように、１種もしくはそれより多い界面活性剤を加えることが必要である。そのような調剤は、乳化性濃厚（ＥＣ）調剤と呼ばれる。あるいはまた、活性成分を含んでなる水非混和性溶液を濃厚形態で水中に予備乳化することができる。そのような調剤は水中エマルション（ＥＷ）調剤と呼ばれる。ＥＷ調剤の特別な細分クラスはいわゆるミクロエマルション（ＭＥ）調剤であり、その場合エマルション粒度は、調剤が光を散乱せず、透明又は半透明の外観を有するような粒度である。

【0003】

通常ＥＣ及びＥＷ調剤のために用いられる水非混和性溶媒には、すべてＥＸＸＯＮＭＯＢＩＬにより製造されるＳＯＬＶＥＳＳＯ（登録商標）シリーズのような芳香族炭化水素、ＥＸＸＳＯＬ（登録商標）範囲（ｒａｎｇｅ）のようなパラフィン性炭化水素、ＥＸＸＡＴＥ（登録商標）範囲のようなエステル溶媒ならびにオレイン酸メチルのようなエステル溶媒が含まれるが、これらに限られない。さらに、高濃度において水非混和性である溶媒にはシクロヘキサノン及びイソホロンのような環状炭化水素が含まれる。

【0004】

より最近は、改善された（ｉｍｐｒｏｖｅｄ）毒性及び低下した引火性の側面を示す溶媒が用いられてきた。これらには、通常はメチルエステル誘導体である８〜１６個の炭素単位を有する長鎖二酸の二塩基性エステル溶媒ならびにＣ₆−Ｃ₁₆脂肪酸のジメチルアミド及びモルホリンアミド誘導体を例とする脂肪酸アミド溶媒が含まれる。エチレン、プロピレン及びブチレンカーボネートのようなモノアルキレンカーボネートも補助溶媒としての用途を見出す。

【0005】

高度に極性の水混和性補助溶媒、例えばＮ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジメチルイソソルビド、モノエチレングリコール、モノプロピレングリコール及び種々のグリコールエーテルとの水非混和性溶媒の組み合わせは、特に活性成分の結晶化が周囲温度より低温で起こる場合、ＥＣ調剤の物理的安定性を達成するために過去に用いられてきた。しかしながら、そのような溶媒の組み合わせの使用は、多くの場合に希釈された調剤中で結晶化の問題に導く。

【0006】

極性の活性成分をより多く溶解できるが、希釈する時に活性成分の結晶化を生ずる有意な水溶性の問題を持つほど極性ではない低毒性且つ低引火性極性溶媒が特に必要である。
特に、乳化性濃厚調剤中で用いるために、ある種の問題の多い農薬活性成分を高濃度で溶解することができるのが望ましい。高濃度ＥＣは、運搬及び取扱いに含まれるコストの低下の点で有意な利点を有する。そのような活性成分にはピリジンに基づく除草剤、例えばクロピラリド（ｃｌｏｐｙｒａｌｉｄ）及びジフルフェニカン（ｄｉｆｌｕｆｅｎｉｃａｎ）；ジフェニルエーテル除草剤、例えばオキシフルオルフェン（ｏｘｙｆｌｕｏｒｆｅｎ）；アニリド除草剤、例えばプロパニル（ｐｒｏｐａｎｉｌ）；トリアゾール殺菌・殺カビ剤（ｆｕｎｇｉｃｉｄｅｓ）、例えばトリアジメノル（ｔｒｉａｄｉｍｅｎｏｌ）；ジニトロアニリン除草剤、例えばオリザリン（ｏｒｙｚａｌｉｎ）；カルバメート殺虫剤、例えばプロポクスル（ｐｒｏｐｏｘｕｒ）；オキサジアジン殺虫剤、例えばインドキサカルブ（ｉｎｄｏｘａｃａｒｂ）；合成ピレスロイド殺虫剤、例えばビフェンスリン（ｂｉｆｅｎｔｈｒｉｎ）；ならびにネオニコチノイド殺虫剤、例えばイミダクロプリド（ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉｄ）及びチオクロプリド（ｔｈｉｏｃｌｏｐｒｉｄ）が含まれるが、これらに限られない。

【0007】

二塩基性エステル及び脂肪アミドに基づく溶媒の多くは、これらの溶媒の極性範囲内の活性成分のいくらかを溶解することができるが、溶解され得る活性成分の量に限界がある。さらに、これらの種類の溶媒のすべてが所望の毒性側面を有しているわけではない。さらに、これらの溶媒の製造及び特に精製に、有意な苦労及び費用が含まれ得る。

【0008】

モノ短鎖アルキレンカーボネート溶媒は全体的な優れた毒性側面及び低下した引火性を有するが、それらの主な限界は、それらが一般的に希釈されると水混和性であり、上記の活性成分の多くを完全には溶解しないことである。

【0009】

農薬活性成分用の溶媒としての酢酸ベンジルの使用は既知である。特許文献１は、最高で５０重量／容積％の種々の疎水性農薬活性成分のエマルション組成物の調製のための、水混和性補助溶媒、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン及び芳香族炭化水素と組み合わされた酢酸ベンジル及びアセト酢酸ブチルの使用を記載している。特許文献２は、マイクロカプセル組成物の形成のための調製物中にある種の活性成分を溶解するために適した溶媒として酢酸ベンジルの使用を記載している。

【0010】

しかしながら、改良された毒性及び引火性の側面を有する極性水混和性溶媒組み合わせを求める要求がまだある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0011】

【特許文献1】日本特許出願ＪＰ ２００９１７３５６９Ａ号明細書

【特許文献2】国際公開第ＷＯ ２０１１／０１７４８０号パンフレット

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

本発明は、前から既知の溶媒系に伴うある種の欠点を少なくとも改善する高濃度乳化性濃厚調剤のための改良された溶媒系を提供することを追求する。

【課題を解決するための手段】

【0013】

発明の概略
本発明の１つの側面に従い、少なくとも１種の農薬活性成分；少なくとも１種の界面活性剤乳化剤；場合により安定剤；ならびに一次溶媒系を含んでなる乳化性濃厚（ＥＣ）調剤を提供し、ここで溶媒系は酢酸ベンジル及び十分な量の少なくとも１種の極性の実質的に水混和性の補助溶媒の組み合わせを含む。

【0014】

本発明者等は今回驚くべきことに、一次溶媒系として酢酸ベンジルを本明細書に記載される他の実質的に水混和性の補助溶媒と組み合わせて用いると、ある種の問題の多い活性成分の保存安定性且つ希釈安定性調剤を、別の溶媒組み合わせを用いて以前に達成され得たより高い配合量（ｌｏａｄｉｎｇｓ）において達成できることを見出した。そのような一次溶媒系は、改善された毒性及び引火性の側面を有する。

【0015】

特に、極性の実質的に水混和性の補助溶媒、例えばＮ−メチルピロリジノン及びジメチルスルホキシドと一緒に用いられると、酢酸ベンジルは濃厚形態において安定であり、且つ水中で希釈される時に結晶化に対して安定である調剤を与えることもできることが見出された。すなわち酢酸ベンジルは、濃厚液において所望の溶解性を達成するための補助溶媒として、極性の実質的に水混和性の溶媒を用いることに多くの場合に伴う、希釈する時の結晶化の問題を実質的に克服することができる。

【0016】

酢酸ベンジル対水混和性補助溶媒の比は、好ましくは９９．９：０．１〜４０：６０の混合比内、より好ましくは９０：１０〜６０：４０の範囲内にある。

【0017】

少なくとも１種の実質的に水混和性の補助溶媒は、好ましくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）；イソホロン；アセトフェノン；シクロヘキサノン；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン；エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート及びブチレンカーボネート；ラクテートエステル；ジメチル及びジエチルカーボネート；アルキルグリコールエーテル；プロピレングリコール、エチレングリコール及びポリエチレングリコールを含むグリコール；メタノール；エタノール；イソプロパノール；ｎ−プロパノール；ｎ−ブタノール；イソブタノール；及びｔｅｒｔ−ブタノールを含むアルコール；あるいはそれらの混合物の群から選ばれる。

【0018】

活性成分は、好ましくは有害生物防除剤（ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ）又は除草剤から、例えばピリジンに基づく除草剤；ジフェニルエーテル除草剤；アニリド除草剤；ジニトロアニリン除草剤；トリアゾール殺菌・殺カビ剤；カルバメート殺虫剤；オキサジアジン殺虫剤；及びネオニコチノイド殺虫剤；あるいはそれらの混合物から選ばれる。

【0019】

より好ましくは、活性成分はクロピラリド、ジフルフェニカン、オキシフルオルフェン、プロパニル、トリアジメノル、オリザリン、プロポクスル、ビフェンスリン、インドキサカルブ、イミダクロプリド及びチアクロプリド又はそれらの混合物から選ばれる。

【0020】

最も好ましい形態において、活性成分は２重量／容積％より高い濃度で存在するジフルフェニカンである。さらに別の好ましい形態において、本発明の調剤はさらにフェノキシ酸エステル除草剤を含む。

【0021】

好ましい形態において、ＥＣ調剤中で用いられる少なくとも１種の界面活性剤乳化剤は、アルコキシル化アルコール；アルコキシル化アルキルフェノール；エトキシル化脂肪酸；エトキシル化植物油；エトキシル化トリスチリルフェノール；ソルビトールの脂肪酸エステル及びそのエトキシル化誘導体；エトキシル化アミン及びグリセロールの縮合物；Ｃ₁₁−Ｃ₁₆の範囲内のスルホン化アルキルベンゼン及びその塩；アルキルエーテルサルフェート；アルキルエーテルホスフェート；アルキルフェノールエーテルホスフェート；又はそれらの組み合わせ；エトキシル化トリスチリルフェノールのホスフェートエステルの塩；エトキシル化トリスチリルフェノールのサルフェート化エーテルの塩；あるいはカチオン性アミンがアルキルスルホネート、アルキルエーテルスルホネート、エーテルサルフェート又はエーテルホスフェート、例えばアルキルエーテルホスフェートと組み合わされて存在する両性イオン系（ｃａｔａｎｉｏｎｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）を含んでなる群から選ば
れる。

【0022】

本発明のＥＣ調剤は、好ましくはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）及びエポキシド化大豆油（ＥＳＢＯ）から選ばれる安定剤をさらに含む。安定剤は、好ましくは最高で３重量／容積％の濃度で存在し、より好ましくは活性成分が溶媒系中に溶解されたら調剤に加えられる。

【0023】

酢酸ベンジルと極性の実質的に水混和性の補助溶媒との組み合わせは、ピリジンに基づく除草剤、例えばクロピラリド及びジフルフェニカン；ジフェニルエーテル除草剤、例えばオキシフルオルフェン；アニリド除草剤、例えばプロパニル；トリアゾール殺菌・殺カビ剤、例えばトリアジメノル；ジニトロアニリン除草剤、例えばオリザリン；カルバメート殺虫剤、例えばプロポクスル；オキサジアジン殺虫剤、例えばインドキサカルブ；ならびにネオニコチノイド殺虫剤、例えばイミダクロプリド及びチオクロプリドを含むがこれらに限られないある種の結晶性活性成分の場合に優れた有用性を有することが見出された。これらの活性成分を安定且つより商業的に望ましい調剤の調製のために十分に高い配合量で調製しながら、同時に許容され得る毒性側面及び低い引火性を保持することができることが見出された。

【0024】

本発明の範囲は、さらに有害な溶媒も臭気の高い溶媒を用いずに、農薬活性成分を調製する方法にも拡張される。第２の側面において、本発明は、以下の、第１に極性の実質的に水混和性の補助溶媒中の農薬活性成分の混合物を形成し、次いで酢酸ベンジルを加えるか；あるいはまた酢酸ベンジル中の農薬活性成分の混合物を形成し、次いで極性の実質的に水混和性の補助溶媒を加えるか；あるいはまた酢酸ベンジルと極性の実質的に水混和性の補助溶媒の組み合わせ中の農薬活性成分の混合物を形成するか；あるいはまた農薬活性成分、酢酸ベンジル及び極性の実質的に水混和性の補助溶媒を組み合わせ；続いて少なくとも１種の適した乳化剤及び／又は少なくとも１種の安定性を加え、活性成分が種結晶の存在下で保存する時に０℃において実質的に可溶性であるＥＣ調剤を調製する段階を含んでなる少なくとも１種の農薬活性成分の乳化性濃厚（ＥＣ）調剤の調製方法を目的とする。

【0025】

本発明は少なくとも１種の農薬活性成分を含んでなる水中エマルション（ＥＷ）調剤の調製方法も目的とし、方法は以下の、第１に極性の実質的に水混和性の補助溶媒中の農薬活性成分の混合物を形成し、次いで酢酸ベンジルを加えるか；あるいはまた酢酸ベンジル中の農薬活性成分の混合物を形成し、次いで極性の実質的に水混和性の補助溶媒を加えるか；あるいはまた酢酸ベンジルと極性の実質的に水混和性の補助溶媒の組み合わせ中の農薬活性成分の混合物を形成するか；あるいはまた農薬活性成分、酢酸ベンジル及び極性の実質的に水混和性の補助溶媒を組み合わせ；続いて少なくとも１種の適した界面活性剤乳化剤及び／又は少なくとも１種の安定性を加えて乳化性調剤を調製し；次いで組成物を水と接触させる段階を含んでなり、ここで活性成分は種結晶の存在下で保存する時に０℃において実質的に可溶性である。

【0026】

酢酸ベンジル溶媒の使用におけるさらなる利点は、それが同様の濃度の高い配合量の調剤を達成することができる特殊溶媒（ｓｐｅｃｉａｌｔｙ ｓｏｌｖｅｎｔｓ）の多くと比較してより安価なことである。追加の利点は、酢酸ベンジルが低い臭気を有することである。

【0027】

さらに、他の補助溶媒と一緒の酢酸ベンジルは、ＥＣ調剤のような農薬調剤のための乳化剤として有用であることが知られている通常の界面活性剤を用いて、１種もしくはそれより多い所望の活性成分と一緒に有効に乳化され得ることが見出された。言い換えると、酢酸ベンジル溶媒系は、希釈された時に安定なエマルションを達成するために特殊な乳化
剤系を必要としない。

【発明を実施するための形態】

【0028】

好ましい態様の記述
下記の表１にまとめる酢酸ベンジルの物理的性質から、この溶媒が比較的低い揮発性及び引火性を示すことがわかる。

【0029】

【表1】

【0030】

酢酸ベンジルの毒性学的性質を下記の通りに表２中にまとめる：

【0031】

【表2】

【0032】

酢酸ベンジルは比較的低い毒性を示す。

【0033】

ＥＣ又はＥＷのような農薬調剤のために溶媒が有効であるために、活性成分が十分に可溶性であり、０℃〜５４℃の温度範囲内、より好ましくは−５℃〜５４℃の温度範囲内でその結晶化が観察されないことが必要である。複数の極性の実質的に水混和性の補助溶媒が、結晶化に対する濃厚調剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）の安定性の達成において、問題の多い農薬活性成分の場合に有用であることが見出された。そのような溶媒にはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、イソホロン、アセトフェノン及びシクロヘキサノンならびに種々のラクテートエステル誘導体が含まれるが、これらに限られない。これらの型の極性溶媒の使用に伴う主な困難は、結晶化の問題は解決され得るが、希釈された調剤及び得られるエマルションの活性成分の結晶化に関する安定性が不十分なことである。

【0034】

ＥＣ調剤は、好ましくは０．１〜２０％ｗ／ｖの範囲の、より好ましくは０．５〜５％
ｗ／ｖの範囲内の率で水中に希釈される。ＥＣ調剤が有用であるために、それは希釈されたエマルション中で噴霧前に結晶化を示してはならず、且つそれは希釈と噴霧の間に許される時間、安定でなければならない。活性成分の希釈安定性に関する典型的な時間標準は、国連食糧農業機関（ＦＡＯ）により示されており、それらにより準備された種々の技術的モノグラフ（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｍｏｎｏｇｒａｐｈ）中に見出され得る。エマルション安定性に関し、希釈されると、調剤は２時間より長時間、より好ましくは２４時間より長時間、実質的に結晶を含まないことが期待される。

【0035】

従って、驚くべきことに、十分な量の酢酸ベンジルが十分な量の少なくとも１種の極性の実質的に水混和性の補助溶媒、例えばＮＭＰ、ＤＭＩ又はＤＭＳＯと組み合わされて一次溶媒系として用いられると、乳化性濃厚（ＥＣ）調剤の安定性を保持するために十分なある種の結晶性活性成分に対する溶解性が与えられながら、水中で希釈される時の結晶化に関する安定性も与えられることが見出された。

【0036】

本発明中で用いられる「一次溶媒」という用語は、活性成分の溶解のために存在しなければならない溶媒又は溶媒の組み合わせである。本明細書で用いられる「非一次溶媒」という用語は、場合により溶媒系中にやはり存在することができるが、活性成分の溶解の目的のために必要でない溶媒である。非一次溶媒は、乳化剤ブレンド中に付随的に、あるいは色、安定性又は粘度のような追加の特徴又は特性を全体的な調剤に加える薬剤として存在することができる。一般に約１０％より少量の非一次溶媒が存在する場合、そのような溶媒は一次溶媒系の一部として機能しないであろう。

【0037】

本発明において有用な極性の実質的に水混和性の補助溶媒には、好ましくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）；イソホロン；アセトフェノン；シクロヘキサノン；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン；エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート及びブチレンカーボネート；ジメチル及びジエチルカーボネート；アルキルグリコールエーテル；プロピレングリコール、エチレングリコール及びポリエチレングリコールのようなグリコール；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール及びｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコールが含まれるが、これらに限られない。実質的に水混和性とみなされるために、溶媒は、予想されるＥＣ調剤の希釈率において少なくとも実質的に、好ましくは完全な水溶性を有していなければならず、それは典型的には１０００中の１部（１ ｐａｒｔ ｉｎ １０００）より大きい。

【0038】

本明細書で用いられる「農薬的活性」又は「農薬的に活性」という用語は、動物の健康、公衆衛星、水処理、木材処理、家庭庭園（ｈｏｍｅ ｇａｒｄｅｎ）及び家庭の保菌生物管理（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ｖｅｃｔｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌ）におけるようなすべての関連するＥＣ調剤の使用も包含することが意図されている。本発明において有用な農薬活性成分は、好ましくは英国作物保護協議会の有害生物防除剤マニュアル（Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｒｏｐ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｃｉｌ）（第１４版）に挙げられている、実質的に水非混和性の溶媒中に可溶性であるものが含まれる。

【0039】

結晶化がないことに関して、酢酸ベンジルの不在下の他の場合に観察されるより有利な希釈性能がある活性成分及びＥＣ調剤には、好ましくは単独のジフルフェニカン、フェノキシ酸エステル除草剤の存在下におけるジフルフェニカン、オキシフルオルフェン、プロパニル及び／又はイミダクロプリドが含まれるが、それらに限られない。

【0040】

酢酸ベンジルは、好ましくは９９．９：０．１〜４０：６０の比率範囲内、より好まし
くは９０：１０〜６０：４０の範囲内で実質的に水混和性の補助溶媒と一緒に一次溶媒系として用いられる。

【0041】

本発明は、１種もしくはそれより多い実質的に水非混和性又は部分的に水非混和性の補助溶媒を、そのような溶媒が水中で希釈される時又は保存される時に活性成分の結晶化を再誘導するのに十分な量で存在しない限り、非一次溶媒としてさらに含むことができる。典型的に、水非混和性の補助溶媒は、用いられる調剤全体中の１０％ｗ／ｖより多くない量で存在する。

【0042】

本発明の農薬調剤は好ましくは葉面噴霧（ｆｏｌｉａｒ ｓｐｒａｙｓ）として植物の葉に、あるいは植物の苗条及び周りの土壌に適用される。そのような調剤を動物にも、局所的に、経口的に又は注入剤として適用することができる。それらを直接昆虫、ダニ、菌・カビ、軟体動物、線虫類及び蠕虫類に、木材及び木材製品に、ならびに建築物、昆虫防護ネットなどのためのコーティングとして適用される混合物の成分として適用することもできる。

【0043】

一次溶媒組み合わせを用いて調製される活性成分の組成物は、好ましくは乳化性濃厚液（ＥＣ）あるいはそのような濃厚液から作られる水中油エマルション（ＥＷ）としても調製される。ＥＣ調剤の調製のために、乳化剤及び安定剤のような他の添加剤が好ましくは用いられる。そのような添加剤は、用いられるものに依存して活性成分の全体的溶解性レベルを増すか、あるいは減じ得る。例えばドデシルベンゼンスルホネートの塩、例えばカルシウム塩又は１種もしくはそれより多いアミン塩を含有する界面活性剤乳化剤は、好ましくは短鎖アルコールのような追加の溶媒を含有し、それは全体的な溶解性を助長する。しかしながら他の場合、乳化剤の添加は、調剤中の活性成分の全体的なレベルを希釈し得る。

【0044】

好ましいＥＣ調剤の調製のために、活性成分を酢酸ベンジル／実質的に水混和性の補助溶媒組み合わせ中に溶解し、界面活性剤乳化剤を３〜２０％ｗ／ｖの範囲内で加え、調剤を必要な容積に仕上げる。場合により、調剤を必要な容積に仕上げる前に、実質的に水混和性であるか又は部分的に水混和性であることができるさらなる補助溶媒を加えることができる。そのような場合による溶媒には、好ましくは環状炭化水素、例えばシクロヘキサノン及びイソホロン；モノアルキレンカーボネート、例えばエチレンカーボネート、プロピレンカーボネート及びブチレンカーボネート；あるいは二塩基性エステルが含まれるが、これらに限られない。

【0045】

ＥＣ調剤のための乳化剤には、好ましくは非イオン性界面活性剤、例えばアルコキシル化アルコール及びアルコキシル化アルキルフェノール；エトキシル化脂肪酸；エトキシル化植物油、例えばエトキシル化ひまし油；エトキシル化トリスチリルフェノール；ソルビトールの脂肪酸エステル及びそのエトキシル化誘導体；エトキシル化アミン及びグリセロールの縮合物が含まれるが、これらに限られない。アニオン性界面活性剤、例えばスルホン化されたドデシルベンゼン及びＣ₁₁−Ｃ₁₆の範囲内の他のアルキルベンゼンの塩及びそれらの塩；アルキルエーテルサルフェート；ならびにアルキルエーテルホスフェート；アルキルフェノールエーテルホスフェート；又はそれらの組み合わせを含むエーテルホスフェート；エトキシル化トリスチリルフェノールのホスフェートエステルの塩ならびにエトキシル化トリスチリルフェノールのサルフェート化エーテルの塩を乳化剤として用いることができる。カチオン性アミンがアルキルスルホネート、アルキルエーテルスルホネート、エーテルサルフェート又はエーテルホスフェート、例えばアルキルエーテルホスフェートと組み合わされて存在する両性イオン系も有用であり得る。

【0046】

ＥＣ調剤のための乳化剤は、ひまし油エトキシレート、特にＴＥＲＭＵＬ（登録商標）
１２８４乳化剤；アルコキシル化アルコール、特にＴＥＲＭＵＬ（登録商標） ５４５９乳化剤；アルコキシル化アルキルフェノール、特にＴＥＲＭＵＬ（登録商標） ２００乳化剤；エトキシル化アミン、特にＴＥＲＷＥＴ（登録商標） ３７８４及びＴＥＲＩＣ（登録商標） １６Ｍ１５乳化剤；エトキシル化トリスチリルフェノール、特にＴＥＲＭＵＬ（登録商標） ３１５０乳化剤；アルコールエトキシレート、特にＴＥＲＩＣ（登録商標） １２Ａ７，１３Ａ９及び１７Ａ２乳化剤；脂肪酸エトキシレート、例えばＴＥＲＩＣ（登録商標） ＯＦ６乳化剤；ソルビタンエステルエトキシレート、例えばＥＣＯＴＥＲＩＣ（登録商標） Ｔ８５乳化剤；スルホスクシネート、例えばＴＥＲＭＵＬ（登録商標） ３６６５乳化剤；ドデシルベンゼンスルホネートのアミン及びカルシウム塩、例えばＮＡＮＳＡ（登録商標） ＥＶＭ範囲の製品；エトキシル化トリスチリルフェノールのホスフェートエステルの塩、特にＴＥＲＳＰＥＲＳＥ（登録商標） ２２０２；エトキシル化トリスチリルフェノールのサルフェート化エーテルの塩、特にＴＥＲＳＰＥＲＳＥ（登録商標） ２２１８の群から選ばれることができ、それらのすべてはＨｕｎｔｓｍａｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能である。

【0047】

ＥＣ調剤は希釈されると、簡便な使用を可能にするために十分な時間、好ましくは少なくとも２時間、結晶化しない安定なエマルションを与える。そのようなエマルション安定性は、通常、希釈された活性成分の溶液中に必要な時間の後に生成するクリーム又は沈降物の量を測定することにより、視覚的に決定される。ＥＣ調剤の安定性に関する国際的に許容され得る標準を決定するために必要な試験は、Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ（ＣＩＰＡＣ）により与えられるハンドブック中に見出され得る。用いられる典型的な試験法は、ＣＩＰＡＣ ＭＴ３６．３であろう。種々の活性成分に関するＣＩＰＡＣ法により決定されるエマルション安定性の国際的に許容され得る標準は、国連食糧農業機関（ＦＡＯ）により示されており、それらにより準備された種々の技術的モノグラフ中に見出され得る。

【0048】

本発明のＥＣ調剤中において酢酸ベンジルを実質的に水混和性の補助溶媒と一緒に用いることを、以下の制限ではない実施例に言及して示す。

【実施例】

【0049】

低温保存安定性
ＣＩＰＡＣ ＭＴ３９．１（ＣＩＰＡＣ Ｖｏｌｕｍｅ Ｆ，ｐ１２８）に概述されている低温保存安定性試験法により、実施例の調剤に、調べられている活性成分の少なくとも１個の結晶を播種し、０℃において７日間保存した。７日間の保存が完了したら、結晶成長の可視の徴候に関して調剤を評価した。

【0050】

加速保存安定性
ＣＩＰＡＣ ＭＴ４６．１．３（ＣＩＰＡＣ Ｖｏｌｕｍｅ Ｆ，ｐ１５０）に概述されている加速保存安定性試験法により、実施例の調剤を５４℃で１４日間保存した。１４日間の保存に続き、沈降又は分離に特別に注意しながら、安定性に関して調剤を評価した。

【0051】

エマルション安定性試験
ＣＩＰＡＣ ＭＴ３６．１．１（ＣＩＰＡＣ Ｖｏｌｕｍｅ Ｆ，ｐ１０８）に従って、周囲温度で実施例の調剤を評価した。１００部中の５部の希釈に関し、０．５、１、２及び２４時間後のクリームの容積パーセント及び結晶の存在又はその他を観察して記録した。２４．５時間においてエマルションの管を１０回連続的に反転させ、最後の再評価を行った。

【0052】

この場合のエマルション試験の目的は、希釈する時の結晶の発現を探すことである。クリーム及び油分離に関するエマルションの性能を十分に最適化する試みは成されなかった。

【0053】

２５／Ｌ ジフルフェニカン

【0054】

【表3】

【0055】

実施例１
適した寸法のビーカー中で、２５ｇ／Ｌのジフルフェニカンを秤量し、続いて１５０ｇ／ＬのＮＭＰ、３０ｇ／ＬのＴＥＲＭＵＬ（登録商標） ５４５９及び３０ｇ／ＬのＮＡＮＳＡ（登録商標） ＥＶＭ ７０／２Ｅを加えた。次いで酢酸ベンジルを用いて調剤を必要な容積にし、穏やかな熱（約６０℃）上で均一になるまで１５分間撹拌した。

【0056】

実施例２（比較実施例）
適した寸法のビーカー中で、２５ｇ／Ｌのジフルフェニカンを秤量し、続いて３０ｇ／ＬのＴＥＲＭＵＬ（登録商標） ５４５９及び３０ｇ／ＬのＮＡＮＳＡ（登録商標） ＥＶＭ ７０／２Ｅを加えた。次いで酢酸ベンジルを用いて調剤を必要な容積にし、穏やかな熱（約６０℃）上で均一になるまで１５分間撹拌した。

【0057】

実施例３（比較実施例）
実施例１の場合と同様に、Ｓｏｌｖｅｓｓｏ（登録商標） ２００を用いて調剤を必要な容積にし、次いで穏やかな熱（約６０℃）上で均一になるまで１５分間撹拌した。

【0058】

実施例４（比較実施例）
実施例１の場合と同様に、Ｓｏｌｖｅｓｓｏ（登録商標） １５０を用いて調剤を必要な容積にし、次いで穏やかな熱（約６０℃）上でそれが均一になるまで１５分間撹拌した。

【0059】

保存安定性の結果

【0060】

【表4】

【0061】

エマルション安定性の結果

【0062】

【表5】

【0063】

【表6】

【0064】

【表7】

【0065】

上記の実施例から、実質的に水混和性の補助溶媒と組み合わせて酢酸ベンジルを含有する実施例１のみが、実質的に水混和性の補助溶媒に頼ることから引き起こされる希釈する時の結晶化の問題を克服でき、一方まだ濃厚液中の活性成分の溶解性を保持するのに十分に極性であることが明らかであろう。

【0066】

２０ｇ／Ｌ ジフルフェニカン，２５０ｇ酸当量／Ｌ ２，４−Ｄ ２−エチルヘキシルエステル

【0067】

【表8】

【0068】

実施例５
適した寸法のビーカー中で、２０ｇ／Ｌのジフルフェニカン及び２５０ｇ酸当量の２，４−Ｄ ２−エチルヘキシルエステルを秤量し、続いて５０ｇ／ＬのＮＡＮＳＡ（登録商標） ＥＶＭ ７０／２Ｅ、５０ｇ／ＬのＴＥＲＭＵＬ（登録商標） ５４５９及び１５０ｇ／ＬのＮＭＰを加えた。次いで酢酸ベンジルを用いて調剤を必要な容積にし、穏やかな熱（約６０℃）上で均一になるまで１５分間撹拌した。

【0069】

実施例６
実施例５の場合と同様に、Ｓｏｌｖｅｓｓｏ（登録商標） １５０を用いて調剤を必要な容積にし、穏やかな熱（約６０℃）上で均一になるまで１５分間撹拌した。

【0070】

保存安定性の結果

【0071】

【表9】

【0072】

エマルション安定性の結果

【0073】

【表10】

【0074】

【表11】

【0075】

上記の実施例から、実施例５及び６は、０℃における７日間の保存の後に安定であるが、両方ともエマルションの形成のために水中で希釈すると２４時間後に微量の結晶化を示すことが明らかであろう。しかしながら、実質的に水混和性の補助溶媒と組み合わされた酢酸ベンジルを含んでなる実施例５は、実施例６と比較すると沈降の平均レベルにおける６７．５％の低下を示すことが立証される。

【0076】

２０ｇ／Ｌ ジフルフェニカン，３６０ｇ酸当量／Ｌ ＭＣＰＡ ２−エチルヘキシルエ
ステル

【0077】

【表12】

【0078】

実施例７
適した寸法のビーカー中で、２０ｇ／Ｌのジフルフェニカン及び３６０ｇ酸当量のＭＣＰＡ ２−エチルヘキシルエステルを秤量し、続いて５０ｇ／ＬのＮＡＮＳＡ（登録商標） ＥＶＭ ７０／２Ｅ、５０ｇ／ＬのＴＥＲＭＵＬ（登録商標） ５４５９及び１５０ｇ／ＬのＮＭＰを加えた。次いで酢酸ベンジルを用いて調剤を必要な容積にし、穏やかな熱（約６０℃）上で均一になるまで１５分間撹拌した。

【0079】

実施例８
実施例７の場合と同様に、Ｓｏｌｖｅｓｓｏ（登録商標） １５０を用いて調剤を必要な容積にし、穏やかな熱（約６０℃）上で均一になるまで１５分間撹拌した。

【0080】

保存安定性の結果

【0081】

【表13】

【0082】

エマルション安定性の結果

【0083】

【表14】

【0084】

【表15】

【0085】

上記の実施例から、実施例７及び８は、０℃における７日間の保存の後に安定であるが、両方ともエマルションの形成のために水中で希釈すると２４時間後に微量の結晶化を示すことが明らかであろう。しかしながら、実質的に水混和性の補助溶媒と組み合わされた酢酸ベンジルを含んでなる実施例７は、実施例８と比較すると沈降の平均レベルにおける２５．７％の低下を示すことが立証される。

【0086】

３６０ｇ／Ｌ プロパニル

【0087】

【表16】

【0088】

実施例９
適した寸法のビーカー中で、３６０ｇ／Ｌのプロパニルを秤量し、続いて１７０ｇ／Ｌのイソホロン及び１６０ｇ／ＬのＴＥＲＩＣ（登録商標） ２１７を加えた。次いで酢酸ベンジルを用いて調剤を容積にし上げ、穏やかな熱（約６０℃）上で均一になるまで１５分間撹拌した。

【0089】

実施例１０（比較実施例）
実施例５の場合と同様に、キシレンを用いて調剤を容積にし上げ、穏やかな熱（約６０℃）上で均一になるまで１５分間撹拌した。

【0090】

保存安定性の結果

【0091】

【表17】

【0092】

エマルション安定性の結果

【0093】

【表18】

【0094】

【表19】

【0095】

上記の実施例から、実質的に水混和性の補助溶媒と組み合わされた酢酸ベンジルを含有する実施例９のみが、実質的に水混和性の補助溶媒に頼ることにより引き起こされる希釈する時の結晶化の問題を克服でき、一方まだ濃厚液中における活性成分の溶解性を保持するのに十分に極性であったことが明らかであろう。

【0096】

２４０ｇ／Ｌ オキシフルオルフェン

【0097】

【表20】

【0098】

実施例１１（比較実施例）
適した寸法のビーカー中で、２４０ｇ／Ｌのオキシフルオルフェンを秤量し、続いて３３ｇ／ＬのＴＥＲＩＣ（登録商標） ２００、１４ｇ／ＬのＴＥＲＩＣ（登録商標） １６Ｍ１５及び５８．５ｇ／ＬのＮＡＮＳＡ（登録商標） ＥＶＭ ７０／２Ｅを加えた。次いで酢酸ベンジルを用いて調剤を容積にし上げ、穏やかな熱（約６０℃）上で均一になるまで１５分間撹拌した。

【0099】

実施例１２（比較実施例）
実施例１１の場合と同様に、１５０ｇ／ＬのＮＭＰを加え、Ｓｏｌｖｅｓｓｏ（登録商標） １５０を用いて容積に仕上げ、次いで穏やかな熱（約６０℃）上で均一になるまで１５分間撹拌した。

【0100】

実施例１３
実施例１１の場合と同様に、１５０ｇ／ＬのＮＭＰを加え、酢酸ベンジルを用いて容積に仕上げ、次いで穏やかな熱（約６０℃）上で均一になるまで１５分間撹拌した。

【0101】

保存安定性の結果

【0102】

【表21】

【0103】

エマルション安定性の結果

【0104】

【表22】

【0105】

【表23】

【0106】

上記の実施例から、濃厚液中におけるオキシフルオルフェンの十分な溶解性を与えるために、少なくとも１５０ｇ／ＬのＮＭＰが必要であることが明らかであろう。実質的に水混和性の補助溶媒と組み合わされた酢酸ベンジルを含有する実施例１１のみが、実質的に水混和性の補助溶媒に頼ることにより引き起こされる希釈する時の結晶化の問題を克服でき、一方まだ濃厚液中における活性成分の溶解性を保持するのに十分に極性であった。

【0107】

１００ｇ／Ｌ イミダクロプリド（イミダクロプリドは酢酸ベンジル中に不溶性である）

【0108】

【表24】

【0109】

実施例１４
適した寸法のビーカー中で、１００ｇ／Ｌのイミダクロプリドを秤量し、続いて４１７ｇ／ＬのＮＭＰ、５０ｇ／ＬのＴＥＲＭＵＬ（登録商標） ２００及び５０ｇ／ＬのＮＡＮＳＡ（登録商標） ＥＶＭ７０／２Ｅを加えた。次いで酢酸ベンジルを用いて調剤を容積に仕上げ、穏やかな熱（約６０℃）上で均一になるまで１５分間撹拌した。

【0110】

実施例１５
実施例１４の場合と同様に、ＤＭＳＯ／酢酸ベンジルの１０：９０のブレンドを用いて調剤を容積に仕上げ、穏やかな熱（約６０℃）上で均一になるまで１５分間撹拌した。

【0111】

保存安定性の結果

【0112】

【表25】

【0113】

エマルション安定性の結果

【0114】

【表26】

【0115】

【表27】

【0116】

上記の実施例から、調剤のいずれも２４時間後における希釈されたエマルションの結晶化を完全には防がないが、態様の実施例は結晶化における大きな改善及び遅延を示すことがわかる。従って実施例１５はおそらく有用な調剤である。

【0117】

２５０ｇ／Ｌ ビフェンスリン

【0118】

【表28】

【0119】

実施例１６（比較実施例）
適した寸法のビーカー中で、２５０ｇ／Ｌの融解したビフェンスリンを秤量し、続いて１５０ｇ／ＬのＴＥＲＭＵＬ ３１５０（登録商標）、１００ｇ／ＬのＴＥＲＩＣ（登録商標） １３Ａ９を加えた。次いで酢酸ベンジル／Ｓｏｌｖｅｓｓｏ（登録商標） １５０の８０：２０のブレンドを用いて調剤を必要な容積にし、穏やかな熱（約６０℃）上で均一になるまで１５分間撹拌した。

【0120】

実施例１７
実施例１６の場合と同様に、５０ｇ／ＬのＤＭＳＯを加え、酢酸ベンジルを用いて調剤を必要な容積にし、次いで穏やかな熱（約６０℃）上で均一になるまで１５分間撹拌した。

【0121】

実施例１８
実施例１６の場合と同様に、２５０ｇ／ＬのＪＥＦＦＳＯＬ（登録商標） ＡＧ １７１０を加え、酢酸ベンジルを用いて調剤を必要な容積にし、穏やかな熱（約６０℃）上で均一になるまで１５分間撹拌した。ＪＥＦＦＳＯＬ（登録商標） ＡＧ １７１０は実質的に水混和性でない二塩基性エステル溶媒である。

【0122】

保存安定性の結果

【0123】

【表29】

【0124】

エマルション安定性の結果

【0125】

【表30】

【0126】

【表31】

【0127】

これらの実施例から、実質的に水混和性の補助溶媒と組み合わされた酢酸ベンジルを含有する実施例１７のみが、実質的に水混和性の補助溶媒に頼ることにより引き起こされる希釈する時の結晶化の問題を克服でき、一方まだ濃厚液中における活性成分の溶解性を保持するのに十分に極性であったことが明らかであろう。

【0128】

いくつかの結果において言及される非常に高容積のクリームは、結晶の「堆積（ｓｅｔ
ｔｉｎｇ ｕｐ）」及び分離した可視の相を形成するエマルション相からのものであり、従って結晶の質量又はクリームの真の容積を直接反映しない。

【0129】

当該技術分野における熟練者は、本発明が上記で特定的に示され、記述されているものにより制限されないことを認識するであろう。むしろ本発明の範囲は、上記の特徴の組み合わせ及び細分された組み合わせ（ｓｕｂ−ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）の両方ならびに前記の記述を読むと当該技術分野における熟練者が思いつき、且つ先行技術にないそれらの修正及び変形を含む。

【0130】

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含まれる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」又は「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語あるいは「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語が本明細書中で用いられる場合、それらは記載される特徴、整数、段階又は言及される成分の存在を特定すると解釈されるべきであり、１つもしくはそれより多い他の特徴、整数、段階、成分又はそれらのグループの存在又は追加を排除すると解釈されるべきではない。

【0131】

さらに、明細書中に示される先行技術の引用（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）又は記載は、そのような技術が共通の一般的な知識の一部を構成するか、または構成すると理解されるべきであることの承認と解釈されるべきではない。