特許 6228970 微視的な拡散異方性を定量化するための解析

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6228970

(24)【登録日】2017年10月20日

(45)【発行日】2017年11月8日

(54)【発明の名称】微視的な拡散異方性を定量化するための解析

(51)【国際特許分類】

   G01N 24/08 20060101AFI20171030BHJP

   A61B 5/055 20060101ALI20171030BHJP

   G01R 33/48 20060101ALI20171030BHJP

   G01R 33/46 20060101ALI20171030BHJP

【ＦＩ】

   G01N24/08 510Z

   A61B5/05 382

   G01N24/08 510Y

   G01N24/08 520Z

【請求項の数】13

【全頁数】26

(21)【出願番号】特願2015-510232(P2015-510232)

(86)(22)【出願日】2013年5月3日

(65)【公表番号】特表2015-518568(P2015-518568A)

(43)【公表日】2015年7月2日

(86)【国際出願番号】SE2013050493

(87)【国際公開番号】WO2013165313

(87)【国際公開日】20131107

【審査請求日】2016年4月20日

(31)【優先権主張番号】1250453-6

(32)【優先日】2012年5月4日

(33)【優先権主張国】SE

(31)【優先権主張番号】61/642,589

(32)【優先日】2012年5月4日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】511278420

【氏名又は名称】セェーアール ディベロップメント アクチエボラグ

【氏名又は名称原語表記】ＣＲ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＡＢ

(74)【代理人】

【識別番号】100081961

【弁理士】

【氏名又は名称】木内 光春

(72)【発明者】

【氏名】トップゴード ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】ラシック サーモ

(72)【発明者】

【氏名】ニルソン マルクス

【審査官】 立澤 正樹

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許第６２８８５４０（ＵＳ，Ｂ１）

【文献】 M.E.KOMLOSH et al.，Observation of microscopic diffusion anisotropy in the spinal cord using double-pulsed gradient spin echo MRI，MAGNETIC RESONANCE IN MEDICINE，Wiley InterScience，２００８年，vol.59 no.4，p.803-809

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｇ０１Ｎ ２４／０８

Ａ６１Ｂ ５／０５５

Ｇ０１Ｒ ３３／４６

Ｇ０１Ｒ ３３／４８

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＮＭＲおよび／またはＭＲＩ実験において２つの異なる勾配変調方式で得られるエコー減衰曲線Ｅ（ｂ）を解析することによって、材料における微視的な拡散異方性を検出する方法であって、
Ｅはエコー振幅、ｂは拡散強調係数であり、
一方の前記勾配変調方式が等方性拡散強調に基づいており、他方の前記勾配変調方式が非等方性拡散強調に基づいており、
前記２つの得られたエコー減衰曲線の信号減衰を比較する解析を含む方法。

【請求項2】

等方性拡散強調に基づく前記勾配変調方式および非等方性拡散強調に基づく前記勾配変調方式のうちの少なくとも１つで得られる前記エコー減衰曲線が、複数の符号化方向にわたって平均化される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記２つの得られたエコー減衰曲線の信号減衰を比較することが、前記２つの得られたエコー減衰曲線の比および／または差の解析を含む、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記２つの得られたエコー減衰曲線が、初期値、初期傾き、または曲率で比較され、かつ／あるいは前記２つのエコー減衰曲線の比が、微視的な異方性の程度を決定することができるように決定される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

初期値、初期傾き、および曲率（拡散係数の確立分布の０次、１次、および２次の中心モーメント）、追加拡散寄与のフラクション（ｆ）、ならびに／または追加寄与の拡散率（Ｄ_１）といったパラメータを含む各あてはめ関数が、等方性拡散強調に基づく前記勾配変調方式により得られるエコー減衰データとおよび非等方性拡散強調に基づく前記勾配変調方式により得られるエコー減衰データとへとあてはめられる、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

等方性拡散に基づく前記勾配変調方式で得られた前記エコー減衰曲線が、単一指数関数的になると仮定される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

微視的な異方性度（μＦＡ）が、平均拡散率

【数99】

および拡散係数の分布の２次中心モーメント（μ_２^ｉｓｏおよびμ_２）の差から計算される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

ガンマ分布を用いて見かけの拡散係数の分布を近似し、そのラプラス変換によって信号減衰を近似することを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記等方性拡散強調および前記非等方性拡散強調が、２つの異なるパルス勾配スピン・エコー（ＰＧＳＥ）によって実現される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

等方性拡散強調に基づく前記勾配変調方式が、異方性から生じるｂに対するｌｏｇＥの曲率を除去する少なくとも１つの高調波変調勾配を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

非等方性拡散強調のためのｂに対するｌｏｇＥの最大曲率を生じるシングルＰＧＳＥと、等方性拡散強調のための正弦波等方性勾配で増強されたシングルＰＧＳＥとを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

異方性拡散および／または等方性拡散を有する系内の微視的な異方性の程度を決定することを可能にする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

微視的なスケールで異方性を定量化するための値を有する微視的な異方性度（μＦＡ）の推定値を生じるための、請求項７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、磁気共鳴撮像または核磁気共鳴分光法を用いて材料における微視的な拡散異方性を定量化する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ＮＭＲ（核磁気共鳴）（Ｃａｌｌａｇｈａｎ、 ２０１１年、「Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｄｙｎａｍｉｃｓ ＆ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ」（Ｏｘｆｏｒｄ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ）、Ｐｒｉｃｅ、２００９年、「ＮＭＲ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｔｉｏｎ」（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ））を用いて測定される分子自己拡散は、広範囲の材料における水で満たされた細孔空間の形態を非侵襲的に研究するために使用される。これらの材料としては、例えば岩石（Ｈｕｒｌｉｍａｎｎら、１９９４年、「Ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｓｅｄｉｍｅｎｔａｒｙ ｒｏｃｋｓ． Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｒｆａｃｅ−ａｒｅａ−ｔｏ−ｖｏｌｕｍｅ ｒａｔｉｏ ａｎｄ ｓｕｒｆａｃｅ ｒｅｌａｘｉｖｉｔｙ」、Ｊ Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ａ １１１、１６９−１７８ページ）、エマルジョン（Ｔｏｐｇａａｒｄら、２００２年、「Ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ｓｅｌｆ−ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｗａｔｅｒ ｉｎ ａ ｈｉｇｈｌｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ Ｗ／Ｏ ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｄ ｕｓｉｎｇ ｍｏｄｕｌａｔｅｄ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｓｐｉｎ−ｅｃｈｏ ＮＭＲ」、Ｊ Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ １５６、１９５−２０１ページ）、およびチーズ（Ｍａｒｉｅｔｔｅら、２００２年「^１Ｈ ＮＭＲ ｄｉｆｆｕｓｏｍｅｔｒｙ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｗａｔｅｒ ｉｎ ｃａｓｅｉｎ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ ａｎｄ ｇｅｌｓ」、Ｊ Ａｇｒｉｃ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ ５０、４２９５−４３０２ページ）などがある。

【0003】

細孔構造の異方性により、水の自己拡散が異方性になる。この事実は、神経繊維が巨視的な長さスケールで特徴的な方向を有する脳の白質の神経繊維の配向の３次元マッピングに利用される（Ｂａｓｓｅｒら、１９９４年、「ＭＲ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｔｅｎｓｏｒ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ａｎｄ ｉｍａｇｉｎｇ」、Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ６６、２５９−２６７ページ、Ｂｅａｕｌｉｅｕ、２００２年、「Ｔｈｅ ｂａｓｉｓ ｏｆ ａｎｉｓｏｔｒｏｐｉｃ ｗａｔｅｒ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ − ａ ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ」、ＮＭＲ Ｂｉｏｍｅｄ １５、４３５−４５５ページ、Ｍｏｓｅｌｅｙら、１９９１年、「Ａｎｉｓｏｔｒｏｐｙ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−ｗｅｉｇｈｔｅｄ ＭＲＩ」、Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｍｅｄ １９、３２１−３２６ページ）。巨視的な拡散異方性の程度は、無次元の異方性度指標で定量化されることが多い（ＢａｓｓｅｒおよびＰｉｅｒｐａｏｌｉ、１９９６年、「Ｍｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅｓ ｅｌｕｃｉｄａｔｅｄ ｂｙ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ−ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−ｔｅｎｓｏｒ ＭＲＩ」、Ｊ Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｂ １１１、 ２０９−２１９ページ）。

【0004】

また、全体として等方性の材料における微視的な異方性は、当初は従来のシングルＰＧＳＥ（パルス勾配スピン・エコー）技術のエコー減衰で観察される特徴的な曲率によって（ＣａｌｌａｇｈａｎおよびＳｏｄｅｒｍａｎ、１９８３年、「Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｌａｍｅｌｌａｒ ｐｈａｓｅ ｏｆ ａｅｒｏｓｏｌ ＯＴ／ｗａｔｅｒ ｕｓｉｎｇ ｐｕｌｓｅｄ ｆｉｅｌｄ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ」、Ｊ Ｐｈｙｓ Ｃｈｅｍ ８７、１７３７−１７４４ページ、ＴｏｐｇａａｒｄおよびＳｏｄｅｒｍａｎ、２００２年、「Ｓｅｌｆ−ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｔｗｏ− ａｎｄ ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｐｏｗｄｅｒｓ ｏｆ ａｎｉｓｏｔｒｏｐｉｃ ｄｏｍａｉｎｓ： Ａｎ ＮＭＲ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｗａｔｅｒ ｉｎ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｎｄ ｓｔａｒｃｈ」、Ｊ Ｐｈｙｓ Ｃｈｅｍ Ｂ １０６、１１８８７−１１８９２ページ）、また最近ではＮＭＲ信号を２つの別個の期間にわたって変位について符号化するダブルＰＧＳＥ手法を用いることによって（Ｍｉｔｒａ、１９９５年、「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｗａｖｅ−ｖｅｃｔｏｒ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＮＭＲ ｐｕｌｓｅｄ−ｆｉｅｌｄ−ｇｒａｄｉｅｎｔ ｓｐｉｎ−ｅｃｈｏ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ」、Ｐｈｙｓ Ｒｅｖ Ｂ ５１、１５０７４−１５０７８ページ）、拡散ＮＭＲで検出することができる。微視的な異方性の存在は、変位符号化の方向の間の角度を変化させるときに観察される特徴的な信号変調（Ｍｉｔｒａ、１９９５年、「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｗａｖｅ−ｖｅｃｔｏｒ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＮＭＲ ｐｕｌｓｅｄ−ｆｉｅｌｄ−ｇｒａｄｉｅｎｔ ｓｐｉｎ−ｅｃｈｏ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ」、Ｐｈｙｓ Ｒｅｖ Ｂ ５１、１５０７４−１５０７８ページ、Ｓｈｅｍｅｓｈら、２０１１年、「Ｐｒｏｂｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｐａｑｕｅ Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｕｓｉｎｇ Ｄｏｕｂｌｅ−Ｐｕｌｓｅｄ−Ｆｉｅｌｄ−Ｇｒａｄｉｅｎｔ ＮＭＲ」、Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ １３３、６０２８−６０３５ページ、および「Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ Ｓｈａｐｅ Ａｎｉｓｏｔｒｏｐｉｅｓ ｉｎ Ｇｒａｙ ａｎｄ Ｗｈｉｔｅ Ｍａｔｔｅｒ Ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ Ａｎｇｕｌａｒ Ｂｉｐｏｌａｒ Ｄｏｕｂｌｅ−ＰＦＧ ＭＲ」、Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｍｅｄ ６５、１２１６−１２２７ページ）によって、または２次元相関手法（ＣａｌｌａｇｈａｎおよびＦｕｒｏ、２００４年、「Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｃｈａｎｇｅ ａｓ ａ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｆｏｒ ｌｏｃａｌ ｏｒｄｅｒ ａｎｄ ｄｙｎａｍｉｃｓ」、Ｊ Ｃｈｅｍ Ｐｈｙｓ １２０、４０３２−４０３８ページ、Ｈｕｂｂａｒｄら、２００５年、２００６年、「Ａ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａｎｉｓｏｔｒｏｐｉｃ ｗａｔｅｒ ｓｅｌｆ−ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｌａｍｅｌｌａｒ ｍｅｓｏｐｈａｓｅ」、Ｌａｎｇｍｕｉｒ ２１、４３４０−４３４６ページ、および「Ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎａｌ ａｎｉｓｏｔｒｏｐｙ ｉｎ ｐｏｌｙｄｏｍａｉｎ ｌａｍｅｌｌａｒ ｐｈａｓｅ ｏｆ ａ ｌｙｏｔｒｏｐｉｃ ｌｉｑｕｉｄ ｃｒｙｓｔａｌ」、Ｌａｎｇｍｕｉｒ ２２、３９９９−４００３ページ）によって、共線変位符号化および直交変位符号化（ＣａｌｌａｇｈａｎおよびＫｏｍｌｏｓｈ、２００２年、「Ｌｏｃａｌｌｙ ａｎｉｓｏｔｒｏｐｉｃ ｍｏｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｍａｃｒｏｓｃｏｐｉｃａｌｌｙ ｉｓｏｔｒｏｐｉｃ ｓｙｓｔｅｍ： ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｕｓｉｎｇ ｄｏｕｂｌｅ ｐｕｌｓｅｄ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｓｐｉｎ−ｅｃｈｏ ＮＭＲ」、Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｃｈｅｍ ４０、Ｓ１５−Ｓ１９ページ、Ｋｏｍｌｏｓｈら、２００７年、「Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ａｎｉｓｏｔｒｏｐｙ ｉｎ ｇｒａｙ ｍａｔｔｅｒ ａｎｄ ｉｎ ｎｏｖｅｌ ｔｉｓｓｕｅ ｐｈａｎｔｏｍ ｕｓｉｎｇ ｄｏｕｂｌｅ Ｐｕｌｓｅｄ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｓｐｉｎ Ｅｃｈｏ ＭＲ」、Ｊ Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ １８９、３８−４５ページ、Ｋｏｍｌｏｓｈら、２００８年、「Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ａｎｉｓｏｔｒｏｐｙ ｉｎ ｔｈｅ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ｕｓｉｎｇ ｄｏｕｂｌｅ−ｐｕｌｓｅｄ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｓｐｉｎ ｅｃｈｏ ＭＲＩ」、Ｍａｇｎ Ｒｅｓｏｎ Ｍｅｄ ５９、８０３−８０９ページ）で得られたエコー減衰データを比較することによって、推測することができる。

【0005】

通常の拡散磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）の実験では、ボクセル平均異方性しか検出することができない。全体として等方性の材料における微視的な異方性を従来のシングルＰＧＳＥ技術の特徴的なエコー減衰曲線によって検出するには、臨床分野では実現不可能であることが多い高い拡散強調が必要であり、微視的な異方性に対する感度が非常に低くなってしまう。さらに、微視的な異方性に関する情報は、このような実験では、異方性寄与に重畳される可能性があるエコー減衰への等方性拡散の寄与によって妨げられる。微視的な異方性に対する感度が低いことは、ダブルＰＧＳＥ実験で得られたデータの解析でも重大な落とし穴となる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

これらの技術は、微視的な異方性に対する感度が不十分であり、臨床分野に最もよく適しているわけではない。したがって、臨床分野で実現可能な、微視的な異方性を検出する感度の高い技術が必要とされている。さらに、微視的な異方性の定量化のための単純であるが簡潔なパラメータと関連付けられた微視的な異方性の明快な定量化を可能にする、ロバストかつ高速なデータ解析手法も必要とされている。

【0007】

本発明の１つの目的は、新たな解析方法を、微視的な異方性度（μＦＡ）という新たなパラメータとともに提供し、非臨床の分野にも臨床の分野にも同様に適した、微視的な異方性を定量化するためのロバストで、高速で、かつ感度の高い手段を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0008】

上記の目的は、次の方法によって達成される。すなわち、ＮＭＲおよび／またはＭＲＩ実験において、２つの異なる勾配変調方式で得られるエコー減衰曲線Ｅ（ｂ）を解析することによって、材料における微視的な拡散異方性を検出するものであり、Ｅはエコー振幅、ｂは拡散強調係数であり、一方の勾配変調方式が等方性拡散強調に基づいており、また他方が非等方性拡散強調に基づいており、２つの得られたエコー減衰曲線の信号減衰を比較する解析を含むものである。

【0009】

この解析は、等方性拡散強調プロトコルの特定の選択とは無関係の微視的な異方性に対する感度が高い。この解析は、非臨床の分野にも臨床の分野にも同様に適用可能な、微視的な異方性のロバストかつ高速な定量化を可能にする。

【0010】

この解析を、多次元（２Ｄ、３Ｄ、…）相関ＭＲ実験と組み合わせて適用して、様々な拡散成分の微視的な異方性を定量化することができる。この解析は、また、その他のＮＭＲまたはＭＲＩ方法と組み合わせて適用することもできる。したがって、本発明の１つの具体的な実施形態によれば、この方法は、ＮＭＲおよび／またはＭＲＩ方法または実験で、あるいは別のＮＭＲまたはＭＲＩ方法と組み合わせて、実行される。例えば、追加の等方性強調実験では、この解析を、拡散テンソルおよび／または拡散とがり測定と組み合わせて、形態および微視的な異方性、ならびに異方性配向散乱に関する追加の情報を与えることができる。この解析を使用して、生体内での拡散テンソルおよび拡散とがり測定の解釈を容易にし、強化することができる。例えば、この解析は、異方性の程度についての情報を与えることができ、また、とがりを様々な等方性拡散寄与および／または異方性拡散寄与に帰することによってとがりテンソル測定で検出される多指数関数的信号減衰についての情報を与えることができる。微視的な異方性の変化を伴う任意の病変の特徴付けは、本発明の方法が導入する改良の恩恵を受けるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】様々な種類の材料についての等方性拡散強調（破線）および非等方性拡散強調（実線）についてのｂに対する信号減衰を示す概略図である。図１Ａは、１Ｄまたは２Ｄの曲線拡散を有する異方性材料の場合の信号減衰曲線を示す。これらの減衰曲線は、非等方性拡散強調では多指数関数的であるが、等方性拡散強調では単一指数関数的である。等方性拡散強調の減衰曲線と非等方性拡散強調の減衰曲線の間の偏差が、異方性の測度となる。図１Ｂは、等方性拡散強調および非等方性拡散強調で同じ多指数関数的信号減衰曲線をもたらすいくつかの見かけの拡散寄与を有する等方性材料の一例を示す図である。図１Ｃは、等方性拡散強調および非等方性拡散強調の両方で多指数関数的信号減衰をもたらす等方性成分と異方性成分の混合を有する材料の一例を示す図であるが、等方性拡散強調の減衰曲線と非等方性拡散強調の減衰曲線の間の偏差が異方性の測度となる。

【図2】様々な種類の材料についての解析の実験結果を示す図である。全ての図に、等方性拡散強調の実験結果（丸印）および非等方性拡散強調の実験結果（バツ印）が示してある。自由等方性拡散を有するサンプル（図２Ａ）、制約等方性拡散を有するサンプル（図２Ｂ）、および高い程度の異方性を有するサンプル（図２Ｃ）についての実験結果および解析を示す。

【図3A】開示する解析方法を用いて微視的な異方性の程度を推定するために拡散強調ｂの範囲の関数として系統偏差および精度を調査するためのモンテ・カルロ誤差解析を示す図である。

【図3B】開示する解析方法を用いて微視的な異方性の程度を推定するために拡散強調ｂの範囲の関数として系統偏差および精度を調査するためのモンテ・カルロ誤差解析を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本発明による解析方法の背景
以下、本発明による解析方法の背景として、等方性拡散強調の１つの可能な方法を開示する。これは単に一例として、また等方性拡散強調の背景として与えたものであることを理解することは重要である。本発明による解析方法は、もちろん、この手順または方法に限定されるわけではない。実際に、等方性拡散強調を行う部分（勾配変調方式）および非等方性拡散強調を行う他の部分を含む可能な全ての拡散強調方法が、本発明による解析方法の始点となり得るので、本発明による解析方法の既に実施された方法となる。

【0013】

微視的な異方性系のスピン拡散が局所的にはガウス過程と考えることができ、したがって拡散テンソルＤ（ｒ）で完全に記述することができるものと仮定すると、拡散符号化実験中の複素横磁化ｍ（ｒ、ｔ）の進展は、Ｂｌｏｃｈ−Ｔｏｒｒｅｙ方程式によって与えられる。なお、Ｂｌｏｃｈ−Ｔｏｒｒｅｙ方程式は、例えばパルス勾配スピン・エコー（ＰＧＳＥ）、パルス勾配刺激エコー（ＰＧＳＴＥ）およびその他の変調勾配スピン・エコー（ＭＧＳＥ）方式など、任意の拡散符号化方式に適用されることに留意されたい。一様なスピン密度であるものと仮定し、緩和を無視すると、磁化進展は、

【数1】

で与えられる。ここで、γは、磁気回転比、ｇ（ｔ）は、時間依存性有効磁場勾配ベクトルである。ＮＭＲ信号は、巨視的な横磁化

【数2】

に比例する。

【0014】

実験中に、各スピンが、一意的な拡散テンソルＤによって特徴付けられる領域に閉じ込められる場合には、巨視的な磁化は、異なるＤを有する全ての領域の寄与の重ね合わせである。したがって、それぞれの巨視的な磁化寄与の進展は、一定かつ一様なＤを用いて数式（１）および（２）を解くことによって得ることができる。エコー時間ｔ_Ｅにおける信号マグニチュード（大きさ）寄与は、

【数3】

で与えられる。ここで、Ｉ_０は、拡散符号化を行わない信号であり、ｇ＝０であり、ｑ（ｔ）は、間隔０＜ｔ＜ｔ_Ｅについて定義される時間依存性のデフェージング・ベクトル

【数4】

である。数式（３）および（４）のデフェージング・ベクトルは、その最大マグニチュードｑ、時間依存性であり正規化されたマグニチュード｜Ｆ（ｔ）｜≦１、および時間依存性の単位方向ベクトル

【数5】

を用いて表される。なお、スピン・エコー実験では、有効勾配ｇ（ｔ）は、シーケンス中の奇数番目の各１８０度無線周波（ＲＦ）パルスの後の勾配マグニチュード反転の影響を含むことに留意されたい。数式（３）は、エコー形成の条件ｑ（ｔ_Ｅ）＝０が満たされているものと仮定しており、これはＦ（ｔ_Ｅ）＝０であることを意味する。一般には、ＮＭＲパルス・シーケンス中には、いくつかのエコーがある可能性がある。

【0015】

エコー・マグニチュード（３）は、拡散強調行列を用いて書き換えることができる。

【数6】

【数7】

時間依存性波形Ｆ（ｔ）^２の積分は、スピン・エコー実験における任意の拡散符号化方式の有効拡散時間ｔ_ｄを定義する。

【数8】

以下、シングル・エコー・シーケンスでも、勾配変調ｇ（ｔ）を、Ｄが回転しても不変な等方性拡散強調を生じるように設計することができる、すなわちエコー減衰が等方性平均拡散率

【数9】

に比例することを実証する。

【0016】

上に開示された内容に鑑みて、本発明の１つの具体的な実施形態によれば、等方性拡散強調は、拡散テンソルＤが回転しても不変である。

【0017】

本発明によれば、このような形態のデフェージング・ベクトル

【数10】

を探す。このデフェージング・ベクトルでは、Ｄが回転しても

【数11】

は不変である。拡散テンソルＤがその等方性寄与

【数12】

（Ｉは恒等行列）と異方性寄与すなわち偏差テンソルＤ^Ａの和として表現され、

【数13】

となる場合には、等方性拡散強調は、条件

【数14】

が満たされるときに達成される。

【0018】

球座標では、単位ベクトル

【数15】

は、傾きζおよび方位角ψによって、

【数16】

と表現される。拡散テンソルの対称性Ｄ＝Ｄ^Ｔは、

【数17】

を与え、あるいは球座標では、

【数18】

で表される。数式（１３）は、

【数19】

と書き換えることができる。数式（１４）の第１項は、平均拡散率であるが、残りの項は、デフェージング・ベクトル（４）の方向を定義する角度ζ（ｔ）およびψ（ｔ）にわたって時間依存性である。さらに、数式（１４）の第２項は、ψとは無関係であるが、第３項および第４項は、それぞれψおよび２ψの調和関数である（［１３］の数式（４）と比較されたい）。数式（９）で表される等方性拡散強調を得るためには、数式（１４）の第２項、第３項および第４項の対応する積分が消えなければならない。数式（１４）の第２項が積分時に消える条件が、角度ζ（ｔ）、すなわち時間に依存しない「マジック角度」

【数20】

の１つの可能な解につながる。

【0019】

定数ζ_ｍを考慮すると、数式（１４）の第３項および第４項が積分時に消える条件は、

【数21】

で与えられる。条件（１６）は、次のようにさらにコンパクトな複素形態に書き変えることができる。

【数22】

これは、ｋ＝１、２で満足されなければならない。率

【数23】

を導入すると、積分（１７）は、新たな変数τを用いて、次のように表すことができる。

【数24】

なお、上の積分境界値がｔ_Ｅからｔ_ｄに移動していることに留意されたい。条件（１８）は、指数の周期がｔ_ｄであるときに満たされるので、方位角の解は、０以外の任意の整数ｎについて

【数25】

である。方位角の時間依存性は、最終的には、

【数26】

で与えられる。このように、等方性拡散強調方式は、正規化マグニチュードＦ（ｔ）と角度ζ_ｍ（１５）およびψ（ｔ）（２０）にわたる連続配向スイープとを有するデフェージング・ベクトルｑ（ｔ）によって決まる。なお、等方性強調は、Ｄが回転しても不変であるので、ベクトルｑ（ｔ）の配向と、したがって有効勾配ｇ（ｔ）の配向とは、特定の実験条件に最もよく適するように実験室系に対して任意にずらすことができることに留意されたい。

【0020】

上記のことから理解されるように、さらに別の具体的な実施形態によれば、等方性拡散強調は、時間依存性デフェージング・ベクトルｑ（ｔ）の連続スイープによって達成され、ここで、方位角ψ（ｔ）およびそのマグニチュードは時間の連続関数であり、時間依存性デフェージング・ベクトルｑ（ｔ）が直円錐表面に平行な配向の全範囲に及ぶように、また時間０における時間依存性デフェージング・ベクトルｑ（ｔ）の配向が時間ｔ_Ｅにおける配向と同じになるようになっている。さらに、さらに別の実施形態によれば、傾きζは、一定の時間に依存しない値、すなわちいわゆるマジック角度になるように選択され、

【数27】

となるようになっている。

【0021】

拡散強調シーケンス中のデカルト座標系におけるデフェージング・ベクトルの配向は、円錐の開口が２＊ζ_ｍ（マジック角度の２倍）である直円錐表面に平行な配向の全範囲に及び、時間０におけるデフェージング・ベクトルの配向は、時間ｔ_Ｅにおけるデフェージング・ベクトルの配向と同じ、すなわちψ（ｔ_Ｅ）−ψ（０）＝２＊π＊ｎであり、ここでｎは整数（正または負、ただし０ではない）であり、デフェージング・ベクトルの絶対マグニチュードｑ＊Ｆ（ｔ）は時間０および時間ｔ_Ｅでゼロである。等方性強調は、少なくとも４つの配向にわたるｑ（ｔ）ベクトル・ステップにｅ^ｉψの一意的な値を与え、２πを法とするψが等間隔の値となるようにする、方位角ψの離散ステップを有するｑ変調によっても達成することができる。マグニチュードＦ（ｔ）が等方性強調の条件（１０、１６）を満たすように調整されていれば、ψが一定となる時間間隔の連続順序および長さの選択は任意である。

【0022】

具体的な実施態様
パルスの短いパルス勾配スピン・エコー（ＰＧＳＥ）シーケンスは、本発明による等方性強調方式の最も簡単な実施態様を与える。ＰＧＳＥでは、約０およびｔ_Ｅの時点における短い勾配パルスによって、デフェージング・ベクトルのマグニチュードが、約０の時点で瞬間的にその最大値をとり、時間ｔ_Ｅで消滅する。正規化マグニチュードは、この場合には、ｔ_ｄ＝ｔ_Ｅであれば、間隔０＜ｔ＜ｔ_Ｅでは単純にＦ（ｔ）＝１で与えられ、それ以外の間隔では０となる。方位角（２０）の最も簡単な選択肢は、ｎ＝１およびψ（０）＝０とし、したがって

【数28】

としたときのものである。デフェージング・ベクトルは、

【数29】

で与えられる。

【数30】

から計算される対応する有効勾配は、

【数31】

である。ここで、δ（ｔ）は、ディラックのδ関数である。ｙ軸の周りに

【数32】

だけ回転させると、

【数33】

となる。数式（２４）および（２５）の有効勾配は、概念的には、２つの項の和
ｇ（ｔ）＝ｇ_ＰＧＳＥ（ｔ）＋ｇ_ｉｓｏ（ｔ） （２６）
として分離することができる。第１項ｇ_ＰＧＳＥは、通常のＰＧＳＥ２パルス・シーケンスの有効勾配を表し、第２項ｇ_ｉｓｏは、等方性強調を達成するために加えることができる有効勾配変調であることから「イソ・パルス（ｉｓｏ−ｐｕｌｓｅ）」と呼ばれることもある。

【0023】

上記から分かるように、本発明の１つの具体的な実施形態によれば、この方法はシングル・ショットで実行され、単一のショットは単一のＭＲ励起を意味するものと理解されるべきである。

【0024】

本発明による解析方法
以下、本発明による解析方法について詳細に述べる。

【0025】

異方性度（ＦＡ）は、確立した拡散ＭＲＩの異方性の測度である。ＦＡは、固有値λ_１、λ_２およびλ_３を有する拡散テンソルの不変式として表される。

【数34】

通常の拡散ＭＲＩの実験では、ボクセル平均異方性しか検出することはできない。ボクセル以下の微視的な異方性は、主拡散軸のランダム分布によって平均化されることが多い。ここで、微視的な異方性を定量化する新たなパラメータを導入して、それを拡散ＮＭＲによってどのように決定することができるかを示す。

【0026】

微視的な異方性の程度に関する情報は、等方性強調を行う場合と行わない場合のエコー減衰曲線Ｅ（ｂ）＝Ｉ（ｂ）／Ｉ_０を比較することによって得ることができる。一般に、拡散実験では、多指数関数的エコー減衰が観察される。多指数関数的減衰は、例えば非ガウス拡散を有する制約拡散などの等方性拡散の寄与によるものであることもあるが、主拡散軸の配向が変化する複数の異方性領域が存在することによるものであることもある。Ｅ（ｂ）の逆ラプラス変換は、等方性寄与と異方性寄与が場合により重複することもある見かけの拡散係数Ｐ（Ｄ）の分布を与える。ただし、等方性強調拡散の実験では、単一指数関数的減衰からの偏差が主に等方性寄与から生じることが予想される。

【0027】

実際には、拡散強調ｂは、単一指数関数的減衰からの初期偏差しか観察されない可能性がある低ｂレジームに限定されることが多い。このような挙動は、とがり係数Ｋ（Ｊｅｎｓｅｎ、Ｊ．Ｈ．およびＨｅｌｐｅｒｎ、Ｊ．Ａ．（２０１０年）「ＭＲＩ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎ−Ｇａｕｓｓｉａｎ ｗａｔｅｒ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｂｙ ｋｕｒｔｏｓｉｓ ａｎａｌｙｓｉｓ」、ＮＭＲ Ｂｉｏｍｅｄ ２３、６９８−７１０ページ）を用いて定量化することができる。

【数35】

数式（２８）の第２項は、分布Ｐ（Ｄ）の２次中心モーメントで表すことができる。

【0028】

Ｐ（Ｄ）が、

【数36】

と正規化されているとすると、正規化エコー信号は、ラプラス変換で与えられる。

【数37】

Ｐ（Ｄ）の分布は、平均値

【数38】

および中心モーメント

【数39】

によって完全に決定される。

【0029】

２次中心モーメントは、分散μ_２＝σ^２を与え、３次中心モーメントμ_３は、分布Ｐ（Ｄ）の歪度または非対称性を与える。一方、エコー強度は、次のようにキュムラント展開（Ｆｒｉｓｋｅｎ、Ｂ．（２００１年）、「Ｒｅｖｉｓｉｔｉｎｇ ｔｈｅ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｃｕｍｕｌａｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｙｎａｍｉｃ ｌｉｇｈｔ−ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｄａｔａ」、Ａｐｐｌ Ｏｐｔｉｃｓ ４０）として表すことができる。

【数40】

したがって、単一指数関数的減衰からの１次偏差は、Ｐ（Ｄ）の分散によって与えられる。

【0030】

軸対称性を有する拡散テンソル、すなわちλ_１＝Ｄ_‖かつλ_２＝λ_３＝Ｄ_⊥と、テンソルの主拡散軸の配向の等方性分布とを仮定すると、エコー信号Ｅ（ｂ）およびそれに対応する分布Ｐ（Ｄ）は、単純な形式で書くことができる。シングルＰＧＳＥ実験の場合には、単一の拡散符号化方向を用いて、この分布は、

【数41】

で与えられ、その平均および分散は、

【数42】

および

【数43】

である。シングルＰＧＳＥのエコー減衰は、

【数44】

で与えられる。

【0031】

直交する符号化勾配を有するダブルＰＧＳＥでは、分布Ｐ（Ｄ）は、

【数45】

で与えられ、シングルＰＧＳＥの場合と同じ平均値を有するが、分散は小さく、

【数46】

である。シングルＰＧＳＥの場合と同様に、ダブルＰＧＳＥでも、エコー減衰は、多成分減衰を呈する。

【数47】

ランダムに配向する異方性領域では、非等方性拡散強調は、拡散係数の比較的広い分布をもたらすが、ダブルＰＧＳＥで測定したときには、シングルＰＧＳＥの場合と比較して４分の１に減少する。一方、等方性強調は、

【数48】

をもたらし、
μ_２＝０ （４１）
であり、単一指数関数的信号減衰は

【数49】

である。

【0032】

分散μ_２は、形態（３３）の関数をエコー減衰データのあてはめに適用することによって推定することもできる。ただし、ランダムに配向する異方性領域の場合には、（３６）のキュムラント展開の収束が遅いので、エコー減衰（３６）を十分に記述するためにはいくつかのキュムラントが必要になることもある。あるいは、分布（３４）を、ガンマ分布

【数50】

で近似してもよい。ここで、αは、形状パラメータと呼ばれるものであり、βは、スケール・パラメータと呼ばれるものである。ガンマ分布では、平均拡散率は、

【数51】

で与えられ、分散は、μ_２＝α・β^２で与えられる。ガンマ分布は、効率的なあてはめ関数である。これら２つのパラメータを用いると、等方性寄与および異方性寄与の両方を有する広範囲の拡散分布をとらえることができる。ガンマ関数のラプラス変換は、単純な解析形態をとるので好都合である。

【0033】

【数52】

【0034】

関数（４４）を等方性拡散強調エコー減衰にあてはめることによって得られる分散μ_２^ｉｓｏは、等方性拡散寄与に関係する。これは、この分散が、純粋な微視的に異方性の系では等方性強調で消滅することが予想されるからである（数式４１参照）。非等方性強調データに同じあてはめ手続きを施すと、等方性寄与および異方性寄与の両方による分散μ_２が得られる。その差μ_２−μ_２^ｉｓｏは、全ての拡散寄与が等方性であると消滅するので、微視的な異方性の測度となる。一方、平均拡散率

【数53】

は、等方性強調データおよび非等方性強調データの両方で同じになると予想される。したがって、その差μ_２−μ_２^ｉｓｏは、数式（４４）を等方性強調データ・セットおよび非等方性強調データ・セットにあてはめるときに、それぞれμ_２^ｉｓｏおよびμ_２をフリー・フィット・パラメータとして用い、一方で共通のパラメータ

【数54】

を両データ・セットのあてはめに使用することによって得られる。

【0035】

差μ_２−μ_２^ｉｓｏならびに

【数55】

が、次のように、微視的な異方性度（μＦＡ）の新たな測度となる。

【数56】

μＦＡは、拡散が局所的に純粋に異方性であり、同じ固有値を有するランダムに配向する軸対称な拡散テンソルによって決定されるときに、μＦＡの値が、確立されたＦＡの値に対応するように定義される。数式（４５）は、μＦＡ＝ＦＡ（２７）と設定し、

【数57】

と仮定し、固有値Ｄ_‖およびＤ_⊥を

【数58】

およびμ_２（数式３５参照）を用いて表すことによって得られる。１次元曲線拡散の場合には、Ｄ_‖＞＞Ｄ_⊥であるときに、μＦＡ＝ＦＡ＝１となり、２次元曲線拡散の場合には、Ｄ_‖＜＜Ｄ_⊥であるときに、

【数59】

となる。

【0036】

数式（４５）の差μ_２−μ_２^ｉｓｏは、等方性拡散成分が存在するときでも微視的な異方性の定量化が可能であることを保証する。例えば球状細胞など、非ガウス制約拡散によって特徴付けられる等方性制約は、μ_２およびμ_２^ｉｓｏの両方を同じ量だけ相対的に増大させ、それにより等方性寄与の量とは無関係な差μ_２−μ_２^ｉｓｏを提供するものと予想される。非ガウス寄与の量は、例えば、比

【数60】

として定量化することもできる。

【0037】

有限配向散乱を有する異方性拡散では、すなわち局所拡散テンソルが完全にランダムな配向ではないときには、

【数61】

およびμ_２−μ_２^ｉｓｏは、非等方性拡散強調実験の勾配配向に依存することが予想される。さらに、勾配配向に依存し、非等方性拡散強調実験の初期エコー減衰で与えられる見かけの拡散係数（ＡＤＣ）の分散、すなわちボリューム強調平均拡散率は、有限配向散乱を示すことがある。したがって、等方性強調実験と組み合わせた、多指数関数的である可能性がある減衰を検出するためのｂ値の範囲で実行される拡散テンソルおよび拡散とがりテンソルの測定と同様のいくつかの方向で実行された非等方性強調実験は、微視的な異方性に関する追加の情報ならびに異方性領域の配向散乱に関する情報を生じることが予想される。

【0038】

数式（４４）は、適当な場合には、追加の項によって拡張することもできる。例えば、脳の脳脊髄液（ＣＳＦ）の明白な信号寄与の影響は、数式（４４）に等方性ＣＳＦ拡散率Ｄ_１を有する単一指数関数項を追加することによって記述することができる。

【0039】

【数62】

ここで、ｆは、追加信号寄与のフラクション（ｆｒａｃｔｉｏｎ）である。数式（４４）の代わりに数式（４６）を使用して、実験データをあてはめることもできる。

【0040】

以下、特にμＦＡ推定および拡散強調ｂの最適範囲を対象としたさらなる説明を、図面をさらに詳細に説明する項に与える。

【0041】

以上および以下の説明に関しては、本発明によればマルチ・エコーの変形形態も言うまでもなく可能であることに言及すべきである。そうすれば、場合により、流れ／動きの補償および勾配生成機器において生じうる非対称性の補償に有利になる可能性もある。

【0042】

本発明の具体的な実施形態
以下、本発明による解析方法の具体的な実施形態を開示する。１つの具体的な実施形態によれば、この方法は、ガンマ分布を用いて見かけの拡散係数の分布を近似し、その逆ラプラス変換を用いて信号減衰を近似することを含む。これにより、以下に述べるあてはめ手続きの速度を上げることができる。拡散係数の分布は、等方性寄与および／または異方性寄与を含むことがあり、ガウス拡散寄与の分布によって生じることもあり、例えば制約拡散など拡散の非ガウス的性質の結果であることもあり、異方性拡散寄与の配向散乱（ランダムに配向した拡散テンソル）によるものであることもあり、あるいは上記の組合せによるものであることもある。

【0043】

本発明による解析方法の主な利点のうちの１つは、微視的な異方性の程度を、等方性寄与が存在する場合でも、すなわち等方性寄与が単一指数関数的減衰からの偏差を引き起こすときでも、低ｂ範囲信号強度のデータから高い精度で定量化することができる点である。通常は、等方性寄与による多指数関数的信号減衰が異方性寄与によって生じる多指数関数的信号減衰と同じように見える、または区別が付かないことがあるので、等方性寄与は、異方性の定量化をシングルＰＧＳＥの減衰曲線からバイアスさせることになる。本発明による解析では、単一指数関数的減衰からの１次偏差において、異方性拡散寄与の影響を等方性拡散寄与の影響から分離することができ（１次偏差は、拡散分布の拡散とがりまたは２次中心モーメントとも呼ばれることがある）、したがって、微視的な異方性の程度を定量化することができる。したがって、本発明によれば、この方法は、初期値

【数63】

、初期傾き

【数64】

、すなわち拡散テンソル

【数65】

のボリューム強調平均拡散率または平均拡散率）、および曲率、すなわち拡散分布の２次中心モーメント（μ_２）といったパラメータを含むあてはめ関数（４４）を使用することを含むことができる。数式（４４）を参照されたい。なお、Ｅ（ｂ）＝Ｉ（ｂ）／Ｉ_０であることに留意されたい。したがって、本発明の１つの具体的な実施形態によれば、取得した２つのエコー減衰曲線（ｂに対するｌｏｇＥ、Ｅは正規化することもできるエコー振幅、ｂは拡散強調係数）を、初期値、初期傾きまたは曲率について比較し、かつ／あるいはこの２つのエコー減衰曲線の間の比を決定して、微視的な異方性の程度を決定することができる。

【0044】

この方法は、等方性強調データおよび非等方性強調データを、等方性データおよび非等方性データの初期値

【数66】

、初期傾き

【数67】

、すなわち

【数68】

の値が等方性拡散強調データと非等方性拡散強調データの両方で同じであるという制約を有する拡散テンソル

【数69】

のボリューム強調平均拡散率または平均拡散率）、ならびに等方性拡散強調データの２次中心モーメントμ_２^ｉｓｏおよび非等方性拡散強調データの２次中心モーメントμ_２といったパラメータを含むあてはめ関数（４４）を用いてあてはめることを含むことができる。この場合、微視的な異方性度（μＦＡ）は、数式（４５）に従って、平均拡散率

【数70】

、ならびに拡散分布の２次中心モーメントμ_２^ｉｓｏおよびμ_２から計算される。上記で開示したように、一実施形態によれば、初期値、初期傾きおよび曲率（拡散係数の確率分布の０次、１次、および２次の中心モーメント）といったパラメータを含むあてはめ関数、追加拡散寄与のフラクション（ｆ）、ならびに／または追加の寄与の拡散率（Ｄ_１）（以下の説明参照）を使用する。数式（４６）に示される拡張あてはめモデルを適用した場合には、平均拡散率

【数71】

、追加拡散寄与（ｆ）、および追加寄与の拡散率（Ｄ_１）は、等方性拡散強調データと非等方性拡散強調データとで等しくなるように制約される。

【0045】

さらに、本発明の別の実施形態によれば、微視的な異方性度（μＦＡ）は、平均拡散率

【数72】

および拡散分布の２次中心モーメント（μ_２^ｉｓｏおよびμ_２）の差から計算される。

【0046】

この方法も、初期値

【数73】

、初期傾き

【数74】

、すなわち一般に勾配配向に依存するボリューム強調平均拡散率

【数75】

、および曲率、すなわち拡散分布の２次中心モーメント（μ_２）といったパラメータを含むあてはめ関数（４４）を用いた等方性強調データおよび磁場勾配のいくつかの方向に別々に取得される非等方性強調データのあてはめを含むことができる。様々なあてはめ制約を適用して、推定あてはめパラメータの確度を最適化することができる。例えば、初期傾き

【数76】

、すなわち拡散テンソルＤを構築するのに必要な情報が得られるように異なる方向の拡散強調で取得される非等方性拡散強調データから推定されるボリューム強調平均拡散率

【数77】

には、拡散テンソルのトレース（非等方性拡散強調実験によって決定される）が、等方性拡散強調データから得られる平均拡散率

【数78】

の３倍と同じになる、すなわち

【数79】

という制約を課すことができる。このような場合には、微視的な異方性度（μＦＡ）というパラメータは、依然として数式（４５）に従って計算することができるが、その計算の結果を解釈するときには注意が必要である。例えば拡散テンソル測定により得られる様々な勾配方向の非等方性拡散強調データのあてはめの別法として、信号強度を勾配配向にわたって平均化することもできる。その結果得られる曲線は、完全な配向散乱を有するサンプルを近似することになる。これは、勾配配向が変化する状態での平均化は、対象の配向が変化する状態での平均化と同じであるからである。したがって、本発明の１つの具体的な実施形態によれば、等方性拡散強調に基づく勾配変調方式および非等方性拡散強調に基づく勾配変調方式のうちの少なくとも１つで取得されたエコー減衰曲線を、複数の符号化方向にわたって平均化する。

【0047】

この方法は、数式（４６）のように、上記の段落で述べた解析に適用される数式（４４）の追加の項を使用することを含むことができる。数式（４６）は、２つの追加パラメータ、すなわち追加拡散寄与のフラクション（ｆ）および追加寄与の拡散率（Ｄ_１）を含む。このような例の１つとしては、人間の脳から得られるデータの解析が挙げられ、その場合には、数式（４６）の追加項は、脳脊髄液（ＣＳＦ）から得られる信号に割り当てることができる。数式（４６）のパラメータ

【数80】

は、この場合には、組織中の平均拡散率に割り当てられ、パラメータＤ_１は、ＣＳＦの拡散率に割り当てられることになる。このように、等方性拡散強調を使用して、ＣＳＦの寄与のない脳組織の平均拡散率を得ることができる

【0048】

さらに、非等方性強調信号と等方性強調信号の比、またはそれらの対数から、異方性に関する有益な情報を得ることができる。例えば、中間的なｂ値における非等方性強調信号と等方性強調信号の比を使用して、軸索突起による拡散制約効果による人間の脳組織における径方向（Ｄ_⊥）拡散率と軸方向（Ｄ_‖）拡散率の差を推定することもできる。これらの信号の比から微視的な異方性に関する情報を抽出することは、例えばＣＳＦによる高い拡散率を有する等方性成分がより高いｂ値において抑制されるので、有利であることがある。このような信号比またはそこから得られる任意のパラメータを使用して、ＭＲＩのパラメータ・マップを生成する、またはＭＲ画像コントラストを生成することもできる。

【0049】

ＦＡ＝０である場合にμＦＡが有限になる可能性があり、逆にＦＡが巨視的なスケールでの異方性によって最大になるとμＦＡが消滅する傾向があるという意味で、μＦＡパラメータがＦＡパラメータと相補的であるということに留意すると興味深い。このような手法を使用して、微視的な異方性および配向分布を、拡散テンソルおよびとがりテンソルの解析を使用するのと同様に解析することもできる。とがりテンソルの解析と比較して、ここで述べる微視的な異方性度の解析は、このとがりテンソル測定の方法で検出されるとがりの値に寄与する可能性がある等方性拡散成分を分離することができるという点で有利である。

【0050】

本発明による解析方法は、多くの異なる状況に適用可能である。一実施形態によれば、この方法は、平均拡散率が等方性拡散強調データと非等方性拡散強調データの両方で同じになるように制約されるように実行される。数式（４６）を利用する場合には、パラメータｆおよびＤ_１も、等方性拡散強調データと非等方性拡散強調データで等しくなるように制約される。さらに、本発明の別の具体的な実施形態によれば、等方性拡散に基づく勾配変調方式で取得されたエコー減衰曲線が、単一指数関数的であると仮定する。これは、微視的な異方性を近似するために興味深いことである。

【0051】

別の実施形態によれば、この方法は、等方性拡散強調データの平均拡散率が非等方性拡散強調データの平均拡散率と異なっていることが許容されるように実行される。この後者の場合は、微小領域がランダムな配向を有していない場合、すなわち配向散乱が等方性ではない場合により良好である。このような場合には、平均拡散率は、非等方性強調の配向に依存する。本発明による解析方法は、様々な形態の実験を含むことができる。この意味で、この解析は、一方で等方性拡散強調を実現し、他方で非等方性拡散強調を有する全ての拡散強調パルス・シーケンスを含むことに留意されたい。ただし、本発明によれば、さらに言及することができる具体的な代替設定がいくつかある。１つの具体的な実施形態によれば、等方性拡散強調および非等方性拡散強調は、２つの異なるパルス勾配スピン・エコー（ＰＧＳＥ）によって実現される。本発明の１つの具体的な実施形態によれば、等方性拡散強調に基づく勾配変調方式は、異方性から生じるｂに対するｌｏｇＥの曲率を除去する、少なくとも１つの高調波変調勾配を含む。さらに別の実施形態によれば、この方法は、非等方性拡散強調のためのｂに対するｌｏｇＥの最大曲率を生じるシングルＰＧＳＥと、等方性拡散強調のための正弦波等方性勾配によって増強されたシングルＰＧＳＥを含む。

【0052】

上述のように、また図１Ａから図１Ｃおよび図２Ａから図２Ｃに示すように、本発明による解析方法は、多くの様々な形態の材料および物質に対して実行することができる。本発明の１つの具体的な実施形態によれば、この方法は、液晶など、異方性拡散および／または等方性拡散を有する系内の異方性の程度を決定することを可能にする。これを使用して、微小領域の幾何学的形状を推測することができる。例えば、この解析を使用して、曲線拡散の様々なケースを、最も高い微視的な異方性（μＦＡ＝１）を有する１Ｄで、または拡散が平面的幾何学形状

【数81】

を有する領域に制約されているときには２Ｄで識別し、また等方性拡散と１Ｄ拡散の間のその他の中間的なケースを識別することができる。本発明は、上記に開示したような解析方法の使用法も含むことは理解されるであろう。１つの具体的な実施形態によれば、本発明は、微視的なスケールで異方性を定量化するための値を有する微視的な異方性度（μＦＡ）の推定値を生じる解析方法の使用法を提供する。さらに、微視的な異方性度（μＦＡ）、平均拡散率

【数82】

、

【数83】

、追加拡散寄与のフラクション（ｆ）、および／または追加寄与の拡散率（Ｄ_１）、あるいはμ_２、μ_２^ｉｓｏまたは平均拡散率から計算されるその他の任意のパラメータといったパラメータのうちのいずれか１つを使用して、ＭＲＩのパラメータ・マップを生成する、またはＭＲ画像コントラストを生成する、本発明による方法の使用法も提供される。微視的な拡散率に関する情報は、非等方性強調信号と等方性強調信号の比またはそれらの対数から得ることができ、この情報を、ＭＲＩのパラメータ・マップで、またはＭＲ画像コントラストを生成するために使用することができる。これらの信号の比から得られる、径方向拡散率と軸方向拡散率の間の差を抽出することができる（上記参照）。

【0053】

さらに、組織の特徴付け、および／あるいは腫瘍性疾患またはその他の脳もしくは神経の障害の診断などの診断に微視的な異方性度（μＦＡ）を使用する、本発明による方法の使用法も意図されている。

【0054】

さらに、上記に示唆したように、本発明による解析方法は、等方性拡散強調および非等方性拡散強調を含む既に実施された方法と結合することもできる。

【0055】

図面の詳細な説明
図１Ａから図１Ｃには、様々な種類の材料について、等方性拡散強調および非等方性拡散強調についてのｂに対する信号減衰を示す概略図が示してある。図１では、以下が成立する。すなわち、Ａ）実線は、１Ｄおよび２Ｄの曲線拡散（例えばそれぞれ逆六方相Ｈ２（チューブ）およびラメラ相Ｌα（平面）の拡散）の非等方性拡散強調実験における減衰を表す。破線は、等方性拡散強調を有する対応する減衰である。等方性拡散強調の初期減衰

【数84】

は、非等方性拡散強調の場合と同じである。Ｂ）７０％が自由等方性拡散、３０％が制約等方性拡散である系の減衰。この場合には、等方性拡散強調および非等方性拡散強調により、ｂ範囲全体で同じ信号減衰が得られる。Ｃ）７０％が異方性拡散（２Ｄ）、３０％が制約等方性拡散である系の減衰。実線は、非等方性拡散強調に対応し、破線は、等方性拡散強調に対応する。初期減衰は、等方性拡散強調と非等方性拡散強調で同じであり、より高いｂ値での減衰の間の偏差により、異方性の程度が明らかになる。

【0056】

実行される解析および与えられる結果に関連して、得られた２つのエコー減衰曲線の信号減衰を比較することが、得られた２つのエコー減衰曲線の比および／または差の解析を含むことがあることにも言及することができる。

【0057】

図２Ａから図２Ｃには、様々な種類の材料についての微視的な異方性の解析の実験結果が示してある。示してあるのは、等方性拡散強調（丸印）および非等方性拡散強調（バツ印）の

【数85】

に対する正規化信号減衰である。実線は、等方性強調データおよび非等方性強調データで初期減衰

【数86】

（破線で示す）が等しいという制約下での実験データへの数式（４４）の最適なあてはめを表す。全ての実験は、２５℃で行われた。全ての実験において、信号強度は、水ピークの積分によって得た。Ａ）自由水。等方性拡散強調および非等方性拡散強調により得られたデータが重なり合い、単一指数関数的信号減衰を生じる。この解析は、

【数87】

およびμＦＡ＝０を与える。Ｂ）制約水拡散を有する水道水中のパン酵母（Ｊａｓｔｂｏｌａｇｅｔ ＡＢ、スウェーデン）から得た酵母菌細胞のサスペンション。等方性拡散強調および非等方性拡散強調により得られたデータが重なり合い、多指数関数的信号減衰を生じる。この解析は、

【数88】

およびμＦＡ＝０を与える。Ｃ）逆六方相に対応する極めて高い微視的な異方性を有するプルロニック系界面活性剤Ｅ５Ｐ６８Ｅ６で構成された液晶材料中の水の拡散。等方性拡散強調および非等方性拡散強調により得られたデータが、より高いｂ値で発散し、非等方性拡散強調の場合には多指数関数的信号減衰を生じ、等方性拡散強調の場合には単一指数関数的信号減衰を生じる。この解析は、

【数89】

およびμＦＡ＝１．０を与える。

【0058】

図３Ａおよび図３Ｂには、モンテ・カルロ誤差解析の結果が、上記の開示による１Ｄ（点）および２Ｄ（丸）の曲線拡散について推定されたパラメータ

【数90】

（図３Ａ）およびμＦＡ（図３Ｂ）の系統偏差および精度を示している。対応する標準偏差値を有する

【0059】

【数91】

（図３Ａ）と表示される正確な値

【数92】

に対する推定平均拡散率の比と、対応する標準偏差を有する推定μＦＡ値（図３Ｂ）とが、信号対雑音レベルが３０である場合の最大減衰率

【数93】

の関数として、それぞれ点／丸および誤差バーで示してある。

【0060】

μＦＡの推定では、ｂ値の最適な選択が重要である。ｂ値の最適範囲を調査するために、図３Ａおよび図３Ｂに示すモンテ・カルロ誤差解析が実行されている。エコー信号は、ランダムに配向された領域を有する１Ｄおよび２Ｄの曲線拡散の場合に０からｂ_ｍａｘの間の１６個の等間隔のｂ値の関数として生成した。上限のｂ_ｍａｘを変化させ、減衰率

【数94】

は、１Ｄの場合と２Ｄの場合で同じになるように選択した。信号は、非強調信号に対して決定した一定の信号対雑音ＳＮＲ＝３０を有するライス・ノイズを受けた。等方性強調減衰データおよび非等方性強調減衰データを、本明細書に述べるプロトコルで解析して、パラメータ

【数95】

およびμＦＡを得た。この解析を、所与のＳＮＲを有する様々なシミュレート・ノイズ信号を追加することによって１０００回繰り返した。この手続きにより、図３Ｂにそれぞれ点／丸および誤差バーとして示す推定

【数96】

およびμＦＡの平均および標準偏差が得られる。

【0061】

拡散強調ｂの最適範囲は、μＦＡの解析の確度と精度の兼ね合いによって与えられ、平均拡散率に依存する。使用する最大ｂ値が

【数97】

未満である場合には、μＦＡは、過小評価される傾向があり、

【数98】

より大きい最大ｂ値では、μＦＡは、過大評価される傾向がある。一方、特にｂの最大値が小さすぎると、ノイズに対する感度が高くなることにより、μＦＡの確度が損なわれる。図３Ｂを参照されたい。

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】