特許 6231548 カテプシンの阻害のための組成物および方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6231548

(24)【登録日】2017年10月27日

(45)【発行日】2017年11月15日

(54)【発明の名称】カテプシンの阻害のための組成物および方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 337/08 20060101AFI20171106BHJP

   A61K 31/175 20060101ALI20171106BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20171106BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20171106BHJP

【ＦＩ】

   C07C337/08CSP

   A61K31/175

   A61P35/00

   A61P43/00 111

【請求項の数】12

【全頁数】44

(21)【出願番号】特願2015-501691(P2015-501691)

(86)(22)【出願日】2013年3月5日

(65)【公表番号】特表2015-521156(P2015-521156A)

(43)【公表日】2015年7月27日

(86)【国際出願番号】US2013029106

(87)【国際公開番号】WO2013142038

(87)【国際公開日】20130926

【審査請求日】2016年2月23日

(31)【優先権主張番号】61/615,091

(32)【優先日】2012年3月23日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】503224792

【氏名又は名称】マテオン セラピューティクス， インコーポレイテッド

(73)【特許権者】

【識別番号】514239372

【氏名又は名称】ベイラー ユニバーシティ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】チャップリン， デイビッド ジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】ガダル デバンナ， クマール キショア

(72)【発明者】

【氏名】パーカー， エリカ

(72)【発明者】

【氏名】ピニー， ケビン ジー．

(72)【発明者】

【氏名】ソン， ジアンリ

(72)【発明者】

【氏名】トラウィック， マリー エル．

【審査官】 齋藤 光介

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２０１１／０３０５６３２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００９／００７６０７６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００４／００１４８０１（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の式：

【化32】

を有する３−ベンゾイルベンゾフェノンチオセミカルバゾン（３）である、化合物。

【請求項2】

以下の式：

【化33】

を有する１，３−ビス−（４−フルオロベンゾイル）ベンゼンチオセミカルバゾン（１３）である、化合物。

【請求項3】

以下の式：

【化34】

を有する１，３，５−トリベンゾイルベンゼンチオセミカルバゾン（２５）である、化合物。

【請求項4】

請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を含む、カテプシンの活性を阻害するための組成物であって、該組成物は、カテプシンと、該カテプシンの活性を阻害するために有効な量において、接触させられることを特徴とする、組成物。

【請求項5】

カテプシンの活性を阻害するための方法であって、該方法は、カテプシンＫまたはカテプシンＬと、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物とを、該カテプシンの活性を阻害するために有効な量において、インビトロで接触させる工程を包含する、方法。

【請求項6】

請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を含む、カテプシンの活性を阻害するための組成物であって、該組成物は、カテプシンと、該カテプシンの活性を阻害するために有効な量において、細胞中で接触させられることを特徴とする、組成物。

【請求項7】

請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を含む、新生物を阻害するための組成物であって、該組成物は、該新生物を被っている患者に、該新生物を処置するために有効な量において、投与されることを特徴とする、組成物。

【請求項8】

請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を含む、新生物を被っている患者において新生物を阻害するための、組成物。

【請求項9】

請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を含む、非新生物状態を被っている患者において非新生物状態を処置するための、組成物。

【請求項10】

前記非新生物状態は、骨粗鬆症、ウイルス感染および寄生生物からなる群より選択される、請求項９に記載の組成物。

【請求項11】

請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を含む、原生動物である寄生生物の感染性生活環に関与するシステインプロテアーゼを阻害するための組成物であって、該組成物は、原生動物である寄生生物の該感染性生活環を破壊するために十分な量において、被験体に投与されることを特徴とする、組成物。

【請求項12】

請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的処方物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（Ｉ．緒言）
（Ａ．分野）
本発明は、化合物、およびカテプシン、特に、カテプシンＫまたはカテプシンＬの調節が治療上有用である条件の処置においてこれら化合物を使用するための方法に関する。

【背景技術】

【0002】

（Ｂ．背景）
５つのクラスのプロテアーゼがあり、これらには、ペプチド結合の加水分解を触媒する、マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、システインプロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ、およびスレオニンプロテアーゼが含まれる。癌および心血管疾患を含め、多くの疾患状態におけるそれら機能に起因して、プロテアーゼは、治療標的としてよく調査されてきた。ＭＭＰのアップレギュレーションは、癌転移と関連し、その結果として、それらの活性を阻害するために多くの研究がなされてきた。ＭＭＰのインヒビターは、臨床試験より先の進歩はなかったので、治療標的としてプロテアーゼの他のクラスに、興味が大きく芽生えた。

【0003】

システインプロテアーゼであるカテプシン（パパインファミリーのメンバー）は、癌研究を目標とする重要な酵素クラスとして近年確証された。このファミリーにおいて、１１のカテプシン酵素がヒトにおいて今日公知である： Ｂ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｏ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＸ。カテプシンは、細胞リソソーム中で最高濃度で見いだされ、癌進行の間に、それらは増大した速度で分泌され、細胞外マトリクスおよび基底膜を分解し、癌転移を補助する。カテプシンＢおよびカテプシンＬは、ヒトおよびマウスの腫瘍におけるそれらの増大した発現および活性に起因して、広範囲に調査されている。カテプシンＫはまた、骨再吸収におけるその役割および骨粗鬆症における関わり合いに起因して、多くの研究の標的であった。オダナカチブ（Ｍｅｒｃｋが開発したカテプシンＫのインヒビター）は、骨粗鬆症の処置に関して現在第ＩＩＩ相臨床試験中である。

【化1】

【0004】

カテプシンＬはまた、細胞内リソソームタンパク質分解において、ならびに原発性腫瘍の増殖および転移の間に、細胞外マトリクス（ＥＣＭ）の分解において主な機能を有する。癌転移におけるカテプシンＬの重要性および新たな潜在的抗癌剤の合成のための標的として上記酵素にかなりの興味があるにも関わらず、癌転移におけるカテプシンＬのインヒビターを試験する臨床試験はない。これは、骨粗鬆症および骨へ転移した癌における骨の喪失を防止するために、オダナカチブを提供するのとは対照的である。オダナカチブは、カテプシンＫ（骨再吸収と関連する細胞外マトリクスタンパク質の分解に関与する酵素）の特異的インヒビターである。カテプシンＫは、カテプシンＬとは構造および機能が異なる酵素である。カテプシンＬの低分子インヒビターは以前に同定されており、これらとしては、以下が挙げられる：アザペノン（Ｉ）、シアナミド誘導体（ＩＩ）、およびプリンニトリルアナログ（ＩＩＩ）、ならびにアミノ酸ベースの分子（エポキシド誘導体（ＩＶ）およびオキソカルバゼートアナログ（Ｖ）が挙げられる）：

【化2】

。

【0005】

カテプシンＬはまた、糖尿病、免疫学的応答、関節軟骨マトリクスの分解、ならびに骨粗鬆症および関節リウマチ（ＭｃＧｒａｔｈ， １９９９ Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｔｒｕｃｔ ２８：１８１−２０４； Ｔｕｒｋ ｅｔ ａｌ．， ２００１ ＥＭＢＯ Ｊ ２０：４６２９−４６３３； Ｐｏｔｔｓ ｅｔ ａｌ．， ２００４ Ｉｎｔ Ｊ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ ８５：８５−９６； Ｓｃｈｅｄｅｌ ｅｔ ａｌ．， ２００４ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ １１：１０４０−１０４７）を含む他の病的プロセス（Ｃｈａｐｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９９７， Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ５９：６３−８８； Ｔｕｒｋ ａｎｄ Ｇｕｎｃａｒ， ２００３ Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ｄ Ｂｉｏｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ ５９：２０３−２１３； Ｍａｅｈｒ ｅｔ ａｌ．， ２００５， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１５：２９３４−２９４３； Ｖａｓｉｌｊｅｖａ ｅｔ ａｌ．， ２００７， Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ １３：３８７−４０３））に関する調節事象に関わっていた。さらに、カテプシンＬの阻害はまた、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）およびエボラ偽型ウイルス感染をブロックすることが示された（Ｓｈａｈ ｅｔ ａｌ．， ２０１０， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ７８（２）：３１９−３２４）。
種々の疾患を媒介することでのカテプシンの重要な役割に鑑みると、カテプシンＬおよびカテプシンＫの活性を阻害し得る、強力で、有効な、かつ薬学的に受容可能な化合物を開発する必要性は、切迫している。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】ＭｃＧｒａｔｈ， １９９９ Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｔｒｕｃｔ ２８：１８１−２０４

【非特許文献2】Ｔｕｒｋ ｅｔ ａｌ．， ２００１ ＥＭＢＯ Ｊ ２０：４６２９−４６３３

【非特許文献3】Ｐｏｔｔｓ ｅｔ ａｌ．， ２００４ Ｉｎｔ Ｊ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ ８５：８５−９６

【非特許文献4】Ｓｃｈｅｄｅｌ ｅｔ ａｌ．， ２００４ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ １１：１０４０−１０４７

【非特許文献5】Ｃｈａｐｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９９７， Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ５９：６３−８８

【非特許文献6】Ｔｕｒｋ ａｎｄ Ｇｕｎｃａｒ， ２００３ Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ｄ Ｂｉｏｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ ５９：２０３−２１３

【非特許文献7】Ｍａｅｈｒ ｅｔ ａｌ．， ２００５， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１５：２９３４−２９４３

【非特許文献8】Ｖａｓｉｌｊｅｖａ ｅｔ ａｌ．， ２００７， Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ １３：３８７−４０３

【非特許文献9】Ｓｈａｈ ｅｔ ａｌ．， ２０１０， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ７８（２）：３１９−３２４

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

（ＩＩ．発明の要旨）
本発明は、化合物、ならびにカテプシン、特に、カテプシンＫまたはカテプシンＬの調節が、治療上有効である状態の処置においてこれら化合物を使用するための方法に関する。

【0008】

一局面は、式Ｉの化合物：

【化3】

を提供し、ここで
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ^６）および

【化4】

からなる群より選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ^２は、水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
各Ｒ^３およびＲ^５は、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、フルオロ、およびクロロからなる群より独立して選択され；
各Ｒ^４は、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ニトロソ、およびアシルからなる群より独立して選択され；そして
Ｒ^６は、水素およびメチルからなる群より選択される。

【0009】

特定の実施において、本発明は、式ＩＩの化合物：

【化5】

を提供し、ここでＸ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｎ、ｍおよびｐは、上記で定義されるとおりである。

【0010】

他の実施において、本発明は、式ＩＩＩの化合物：

【化6】

を提供し、ここでＸ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｎ、ｍおよびｐは、上記で定義されるとおりである。

【0011】

１つの実施において、本発明は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその溶媒和物もしくは薬学的に受容可能な塩を提供する。

【0012】

別の実施において、本発明は、カテプシンの活性を阻害するための方法を提供し、上記方法は、上記カテプシンと、上記カテプシンの活性を阻害するために有効な量の式Ｉの化合物とを接触させる工程を包含する。

【0013】

別の実施において、本発明は、カテプシンの活性を阻害するための方法を提供し、上記方法は、カテプシンＫまたはカテプシンＬと、上記カテプシンの活性を阻害するために一定量の本発明の化合物とをインビトロで接触させる工程を包含する。

【0014】

別の実施において、本発明は、カテプシンの活性を阻害するための方法を提供し、上記方法は、カテプシンと、上記カテプシンの活性を阻害するために有効な量の化合物とを細胞の中で接触させる工程であって、上記化合物は、上記のように、本発明の化合物から選択される、工程を包含する。

【0015】

別の実施において、本発明は、新生物を阻害するための方法を提供し、上記方法は、このような新生物に罹患している患者に、上記新生物を処置するために有効な量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。他の実施において、本明細書で記載される化合物は、骨粗鬆症、ウイルス感染および寄生生物、特に、原生動物の寄生生物のような非新生物状態を処置するために使用され得る。他の局面において、本発明は、原生動物の寄生生物の感染性生活環に関与するシステインプロテアーゼを阻害するための方法を提供し、上記方法は、上記被験体に、本明細書で記載される化合物を投与する工程を包含し、上記化合物は、原生動物の寄生生物の感染性生活環を破壊するために十分な量で上記被験体に投与される。例示的な原生動物のシステインプロテアーゼとしては、トリパノソーマの感染性生活環に必要とされるもの（例えば、Ｔ．ｃｒｕｚｉのクルザイン（ｃｒｕｚａｉｎ）またはクルジパイン（ｃｒｕｚｉｐａｉｎ）、Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅのロデサイン（ｒｈｏｄｅｓａｉｎ）またはブルシパイン（ｂｒｕｃｉｐａｉｎ）、およびＴ．ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅのコンゴパイン（ｃｏｎｇｏｐａｉｎ））；プラスモジウムのそれに必要とされるもの（例えば、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのファルシパイン（ｆａｌｃｉｐａｉｎ））；またはリーシュマニアのそれに必要とされるもの（例えば、Ｌ．ｍｅｘｉｃａｎａのＣＰＢ２．８ Ｄｅｌｔａ ＣＴＥ）が挙げられる。

【0016】

別の実施において、本発明は、上記のとおりのチオセミカルバゾンを含む薬学的処方物を提供する。

【0017】

別の実施において、本発明は、上記のとおりのチオセミカルバゾン、パッケージング、および使用説明書を含むキットを提供する。

【0018】

上記でまとめた実施が、上記で明示的に記載されていない実施を生じるように任意の適切な組み合わせで一緒に使用され得ること、およびこのような実施が、本発明の一部であるとみなされることは、当業者によって認識される。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物：

【化27】

またはその溶媒和物もしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ^６）および

【化28】

からなる群より選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、アリールおよびアリールアルキルであり；
Ｒ^２は、水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
各Ｒ^３およびＲ^５は、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、フルオロ、およびクロロからなる群より独立して選択され；
各Ｒ^４は、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ニトロソおよびアシルからなる群より独立して選択され；そして
Ｒ^６は、水素およびメチルからなる群より選択される、
式Ｉの化合物。
（項目２）
式ＩＩを有する項目１に記載の化合物またはその溶媒和物もしくは薬学的に受容可能な塩：

【化29】

。
（項目３）
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＨ（ＯＲ^６）である、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）である、項目３に記載の化合物。
（項目５）
ｎ、ｍおよびｐの各々は、独立して、０または１である、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
ｍは０である、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
ｎは０であり、ｐは０である、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
ｍは１である、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ^４は、ハロまたはアシルである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ^４は、置換されたアリール−Ｃ（Ｏ）−または置換されていないアリール−Ｃ（Ｏ）−である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ^４は、ベンゾイルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
ｎおよびｐの各々は、独立して、０または１であり；そして
Ｒ^３およびＲ^５の各々は、ヒドロキシル、メチル、メトキシおよびフルオロからなる群より独立して選択される、
項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
ｎは１であり、Ｒ^３は、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、およびフルオロからなる群より選択される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
ｐは１であり、Ｒ^５は、ヒドロキシル、メチル、メトキシおよびフルオロからなる群より選択される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
ｍは１であり、Ｒ^４は、ハロおよびアシルからなる群より選択される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘは、

【化30】

であり、ｍは０または１である、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目１７）
ｎおよびｐの各々は、独立して、０または１である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
式ＩＩＩを有する項目１に記載の化合物、またはその溶媒和物もしくは薬学的に受容可能な塩：

【化31】

。
（項目１９）
カテプシンの活性を阻害するための方法であって、該方法は、該カテプシンと、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物とを、該カテプシンの活性を阻害するために有効な量において、接触させる工程を包含する、方法。
（項目２０）
カテプシンの活性を阻害するための方法であって、該方法は、カテプシンＫまたはカテプシンＬと、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物とを、該カテプシンの活性を阻害するために有効な量において、インビトロで接触させる工程を包含する、方法。
（項目２１）
カテプシンの活性を阻害するための方法であって、該方法は、カテプシンと、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物とを、該カテプシンの活性を阻害するために有効な量において、細胞中で接触させる工程を包含する、方法。
（項目２２）
新生物を阻害するための方法であって、該方法は、該新生物を被っている患者に、該新生物を処置するために有効な量の本発明の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２３）
新生物を被っている患者において新生物を阻害するための、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目２４）
非新生物状態を処置するための、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目２５）
前記非新生物状態は、骨粗鬆症、ウイルス感染および寄生生物からなる群より選択される、項目２４に記載の使用。
（項目２６）
原生動物である寄生生物の感染性生活環に関与するシステインプロテアーゼを阻害するための方法であって、該方法は、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を、原生動物である寄生生物の該感染性生活環を破壊するために十分な量において、被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目２７）
項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的処方物。

【発明を実施するための形態】

【0019】

（ＩＩＩ．詳細な説明）
本発明は、式Ｉを有する化合物、ならびにカテプシン、特に、カテプシンＫまたはカテプシンＬの調節が治療上有用である状態の処置においてこれら化合物を使用する組成物および方法を包含する。

【0020】

本明細書で使用される場合、以下の定義は、別段示されなければ、適用されるものとする。

【0021】

「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子および好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する、一価の飽和脂肪族炭化水素基をいう。この用語は、例示によれば、直鎖状および分枝状の炭化水素基（例えば、メチル（ＣＨ_３−）、エチル（ＣＨ_３ＣＨ_２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２−）、イソプロピル（（ＣＨ_３）_２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、イソブチル（（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ_３）（ＣＨ_３ＣＨ_２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ_３）_３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、およびネオペンチル（（ＣＨ_３）_３ＣＣＨ_２−）を含む。

【0022】

「アルコキシ」とは、基、−Ｏ−アルキルであって、ここでアルキルは、本明細書で定義されるとおりであるものをいう。アルコキシとしては、例示によれば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシなどが挙げられる。

【0023】

「アシル」とは、基、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換されたアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換されたアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換されたアルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換されたシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換されたシクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換されたアリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換されたヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環式−Ｃ（Ｏ）−、および置換された複素環式−Ｃ（Ｏ）−であって、ここでアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環式、および置換された複素環式が、本明細書で定義されるとおりであるものをいう。アシルは、「アセチル」基、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−を含む。

【0024】

「アミノ」とは、基、−ＮＨ_２をいう。

【0025】

「アリール」または「アル（Ａｒ）」とは、１個の環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子の一価芳香族炭素環式基であって、上記縮合環は、結合点が上記芳香族アリール基の原子を介していることを条件として、芳香族（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）であってもなくてもよいものをいう。好ましいアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

【0026】

「アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子および好ましくは、２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個および好ましくは、１〜２個の部位の二重結合不飽和を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基をいう。このような基は、例えば、ビ−ビニル、アリル、およびブタ−３−エン−１−イルとして例示される。そのｃｉｓ異性体およびｔｒａｎｓ異性体、またはこれら異性体の混合物は、この用語内に含まれる。

【0027】

「アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子および好ましくは、２〜３個の炭素原子を有し、少なくとも１個および好ましくは、１〜２個の部位の三重結合不飽和を有する直鎖状または分枝状の一価炭化水素基をいう。このようなアルキニル基の例としては、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。

【0028】

「シクロアルキル」とは、１個の環または複数の環（縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含む）を有する３〜１０個の炭素原子の環式アルキル基をいう。適切なシクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが挙げられる。

【0029】

「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいい、好ましくは、フルオロまたはメチルをいう。

【0030】

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、基、−ＯＨをいう。

【0031】

「ヘテロアリール」とは、１〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子とを、環内に有する芳香族環をいう。このようなヘテロアリール基は、１個の環（例えば、ピリジニル、イミダゾリルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、キノリニル、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾチエニル）を有し得、ここで上記縮合環は、結合点が芳香族ヘテロアリール基の原子を介することを条件として、芳香族であってもなくてもよく、そして／またはヘテロ原子を含んでいても含んでいなくてもよい。１つの実施において、上記ヘテロアリール基の窒素環原子および／または硫黄環原子は、必要に応じて、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供するように酸化される。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルが挙げられる。

【0032】

「複素環」、「複素環式」、「ヘテロシクロアルキル」、および「ヘテロシクリル」とは、１個の環または複数の縮合環（縮合環系、架橋環系およびスピロ環系を含む）を有し、３〜１５個の環原子（１〜４個のヘテロ原子を含む）を有する飽和または不飽和の基をいう。これら環原子は、窒素、硫黄、または酸素からなる群より選択され、ここで縮合環系において、上記環のうちの１個以上は、結合点が、非芳香族環を介することを条件として、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得る。１つの実施において、上記複素環式基の窒素原子および／または硫黄原子は、必要に応じて、Ｎ−オキシド、−Ｓ（Ｏ）−、または−ＳＯ_２−部分を提供するように酸化される。

【0033】

複素環およびヘテロアリールの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、ブリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルともいわれる）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなど。

【0034】

「ニトロ」とは、基、−ＮＯ_２をいう。

【0035】

「ニトロソ」とは、基、−ＮＯをいう。

【0036】

別段示されなければ、本明細書で明示的に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分、続いて、結合点に向かって隣り合う官能基を名付けることによって起こる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」とは、基、（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−をいう。

【0037】

用語「置換された」とは、特定の基またはラジカルを修飾するために使用される場合、上記特定の基またはラジカルの１個以上の水素原子が各々独立して、互いに以下で定義されるとおりの同じまたは異なる置換基で置換されることを意味する。

【0038】

上記特定の基またはラジカルの中の飽和炭素原子上の１個以上の水素の代わりに使用される置換基（１個の炭素上の任意の２個の水素が＝Ｏ、＝ＮＲ^７０、＝Ｎ−ＯＲ^７０、＝Ｎ_２または＝Ｓで置換され得る）は、別段特定されなければ、−Ｒ^６０、ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ^７０、−ＳＲ^７０、−ＮＲ^８０Ｒ^８０、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｒ^７０、−ＳＯ_２Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＳＯ_２ＯＲ^７０、−ＯＳＯ_２Ｒ^７０、−ＯＳＯ_２Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＯＳＯ_２ＯＲ^７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２（Ｍ^＋）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）Ｏ⁻Ｍ^＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、−Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻Ｍ^＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、−Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^７０、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ⁻Ｍ^＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、−ＮＲ^７０ＣＯ_２⁻Ｍ^＋、−ＮＲ^７０ＣＯ_２Ｒ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、−ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、−ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０および−ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０であり、ここでＲ^６０は、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、各Ｒ^７０は、独立して、水素またはＲ^６０であり；各Ｒ^８０は、独立して、Ｒ^７０であるか、または代わりに、２個のＲ^８０は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、５員、６員または７員のヘテロシクロアルキルを形成し、上記ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１〜４個の同じまたは異なるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み得、そのうちのＮは、−ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル置換を有し得；そして各Ｍ^＋は、正味の１個の正電荷を有する対イオンである。各Ｍ^＋は、独立して、例えば、アルカリイオン（例えば、Ｋ^＋、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋）；アンモニウムイオン（例えば、^＋Ｎ（Ｒ^６０）_４）；またはアルカリ土類金属（例えば、［Ｃａ^２＋］_０．５、［Ｍｇ^２＋］_０．５、または［Ｂａ^２＋］_０．５であり得る（「下付文字０．５」は、例えば、このような二価のアルカリ土類金属イオンの対イオンのうちの一方が本発明の化合物のイオン化形態であり得、他方が代表的な対イオン（例えば、クロリド）であるか、または本発明の２個のイオン化化合物がこのような二価のアルカリ土類金属イオンの対イオンとして働き得るか、または本発明の二重にイオン化した化合物がこのような二価のアルカリ土類金属イオンの対イオンとして働き得ることを意味する）。具体例として、−ＮＲ^８０Ｒ^８０は、−ＮＨ_２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルおよびＮ−モルホリニルを含むことが意味される。

【0039】

好ましい実施において、好ましい実施において、置換される基は、１個、２個、３個、もしくは４個の置換基、１個、２個、もしくは３個の置換基、１個もしくは２個の置換基、または１個の置換基を有する。

【0040】

上記で定義される全ての置換された基において、置換基を定義することによって起こる（例えば、置換基（これは、それ自体が置換されたアリール基で置換されており、この置換されたアリール基は、置換されたアリール基でさらに置換されている）として置換されたアリール基を有する置換されたアリール基））ポリマーは、本明細書に含むことは意図されないことは、理解される。このような場合において、このような置換の最大数は、３である。例えば、置換されたアリール基の連続置換は、−置換されたアリール−（置換されたアリール）−置換されたアリールに制限される。

【0041】

別段示されなければ、本明細書で明示的に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分、続いて、結合点に向かって隣り合う官能基を名付けることによって起こる。例えば、例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」とは、基、（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−をいう。

【0042】

「立体異性体」とは、同じ原子結合性を有するが、空間において異なる原子配置を有する化合物に言及する。立体異性体としては、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体、ＥおよびＺ異性体、エナンチオマー、およびジアステレオマーが挙げられる。

【0043】

「互変異性体」とは、原子の電子的結合においておよび／またはプロトンの位置においてのみ異なる分子の交互の形態（例えば、エノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体）、または−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−環原子配置を含むヘテロアリール基の互変異性形態（例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾール）に言及する。当業者は、他の互変異性環原子配置があり得ることを認識する。

【0044】

「患者」とは、ヒトおよび非ヒト動物（特に、哺乳動物）に言及する。

【0045】

「薬学的に受容可能な塩」とは、化合物の薬学的に受容可能な塩をいい、その塩は、当該分野で周知の種々の有機性および無機性の対イオンから得られ、例示に過ぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含み；そして上記分子が塩基性官能基を含む場合、有機酸または無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩など）を含む。

【0046】

「薬学的に有効な量」および「治療上有効な量」とは、特定の障害もしくは疾患、またはその症状のうちの１つ以上を処置するために、そして／または上記疾患もしくは障害の発生を防止するために十分な化合物の量をいう。腫瘍形成性の増殖性障害および新生物に関しては、薬学的に有効な量または治療上有効な量は、とりわけ、上記腫瘍を縮小させる、または上記腫瘍の増殖速度を低下させるために十分な量を含む。

【0047】

「溶媒和物」とは、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって形成される複合体をいう。上記溶媒は、有機化合物、無機化合物またはその両方の混合物であり得る。溶媒のいくつかの例としては、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水があげられるが、これらに限定されない。

【0048】

同様に、上記の定義が、許されない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル）を含むとは意図されないことが理解される。このような許されない置換パターンは、当業者によって容易に認識される。

【0049】

本発明は、新規チオセミカルバゾン化合物、ならびに上記化合物を作製するための方法、ならびにカテプシン、特に、カテプシンＫおよび／またはカテプシンＬの阻害が治療上有用である状態の処置においてこれら化合物を使用する方法を提供する。これら状態としては、新生物、骨粗鬆症、原生動物の寄生生物感染およびウイルス感染が挙げられるが、これらに限定されない。これら状態の重篤度およびこれら状態によって引き起こされる苦痛を考慮すれば、新たな処置がこれら状態を処置するために開発されることは極めて重大である。

【0050】

１つの実施において、本発明は、式Ｉの化合物、その溶媒和物、または薬学的に受容可能な塩を提供し：

【化7】

ここで
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ^６）および

【化8】

からなる群より選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ^２は、水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
各Ｒ^３およびＲ^５は、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシ、フルオロ、およびクロロからなる群より独立して選択され；
各Ｒ^４は、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ニトロソおよびアシルからなる群より独立して選択され；そして
Ｒ^６は、水素およびメチルからなる群より選択される。

【0051】

好ましくは、ｎ、ｍおよびｐは、独立して、０または１である。いくつかの実施において、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素またはメチルである。特定の実施において、Ｒ^１およびＲ^２はともに、水素である。他の実施において、ｎは１であり、Ｒ^３は、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、およびフルオロからなる群より選択される。代替の実施において、ｐは１であり、Ｒ^５は、ヒドロキシル、メチル、メトキシおよびフルオロからなる群より選択される。さらに他の実施において、ｍは１であり、Ｒ^４は、ハロおよびアシルからなる群より選択される。

【0052】

他の実施において、Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＨ（ＯＲ^６）である。好ましい実施において、Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）である。特定の実施において、ｍは０である。他の実施において、ｎは０であり、ｐは０である。特定の実施において、ｍは１であり、必要に応じて、Ｒ^４は、ハロまたはアシルである。特定の好ましい実施において、Ｒ^４は、置換されたアリール−Ｃ（Ｏ）−または置換されていないアリール−Ｃ（Ｏ）−であり、より好ましくは、Ｒ^４は、ベンゾイルである。特定の実施において、ｎおよびｐの各々は、独立して、０または１であり；そしてＲ^３およびＲ^５の各々は、ヒドロキシル、メチル、メトキシおよびフルオロからなる群より独立して選択される。

【0053】

特定の実施において、本発明は、式ＩＩの化合物：

【化9】

を提供し、ここでＸ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｎ、ｍおよびｐは、上記で定義されるとおりである。好ましくは、ｎ、ｍおよびｐは、独立して、０または１である。いくつかの実施において、Ｒ^１およびＲ^２はともに、水素である。他の実施において、ｎは１であり、Ｒ^３は、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、およびフルオロからなる群より選択される。代替の実施において、ｐは１であり、Ｒ^５は、ヒドロキシル、メチル、メトキシおよびフルオロからなる群より選択される。さらに他の実施において、Ｒ^４は、ハロおよびアシルからなる群より選択される。

【0054】

好ましい実施において、本発明は、式ＩＩ−ａの化合物：

【化10】

を提供し、ここでｍは、０または１であり、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｎ、およびｐは、上記で定義されるとおりである。好ましくは、ｎおよびｐは、独立して、０または１である。他の実施において、ｎは１であり、Ｒ^３は、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、およびフルオロからなる群より選択される。代替の実施において、ｐは１であり、Ｒ^５は、ヒドロキシル、メチル、メトキシおよびフルオロからなる群より選択される。好ましい実施において、ｍは０である。他の実施において、ｍは１であり、Ｒ^４は、ハロおよびアシルからなる群より選択される。

【0055】

さらに別の実施において、本発明は、式ＩＩ−ｂの化合物：

【化11】

を提供し、ここでｍは、０または１であり、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｎ、およびｐは、上記で定義されるとおりである。好ましくは、ｎおよびｐは、独立して、０または１である。好ましい実施において、ｍは０である。

【0056】

他の実施において、本発明は、式ＩＩＩの化合物：

【化12】

を提供し、ここでＸ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｎ、ｍおよびｐは、上記で定義されるとおりである。好ましくは、ｎ、ｍおよびｐは、独立して、０または１である。いくつかの実施において、Ｒ^１およびＲ^２はともに、水素である。他の実施において、ｎは１であり、Ｒ^３は、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、およびフルオロからなる群より選択される。代替の実施において、ｐは１であり、Ｒ^５は、ヒドロキシル、メチル、メトキシおよびフルオロからなる群より選択される。さらに他の実施において、Ｒ^４は、ハロおよびアシルからなる群より選択される。

【0057】

好ましい実施において、本発明は、式ＩＩＩ−ａの化合物：

【化13】

を提供し、ここでＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ｎ、ｍおよびｐは、上記で定義されるとおりである。好ましくは、ｎ、ｍおよびｐは、独立して、０または１である。他の実施において、ｎは１であり、Ｒ^３は、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、およびフルオロからなる群より選択される。代替の実施において、ｐは１であり、Ｒ^５は、ヒドロキシル、メチル、メトキシおよびフルオロからなる群より選択される。好ましい実施において、ｍは０である。他の実施において、ｍは１であり、Ｒ^４は、ハロおよびアシルからなる群より選択される。

【0058】

本発明の別の局面は、表１もしくは表２から選択される化合物、またはその溶媒和物、互変異性体、立体異性体および／もしくは薬学的に受容可能な塩を提供する。

【表1】

【表2】

【0059】

種々の置換基の性質に依存して、本発明のチオセミカルバゾン化合物は、塩の形態にあり得る。このような塩としては、薬学的使用に適した塩（「薬学的に受容可能な塩」）、獣医学的用途に適した塩などが挙げられる。このような塩は、当該分野で周知であるように、酸または塩から得られ得る。

【0060】

１つの実施において、上記塩は、薬学的に受容可能な塩である。一般に、薬学的に受容可能な塩は、親化合物の所望の薬理学的活性のうちの実質的に１種以上を保持し、ヒトへの投与に適しているそれら塩である。薬学的に受容可能な塩としては、無機酸または有機酸と形成される酸付加塩が挙げられる。薬学的に受容可能な酸付加塩を形成するために適した無機酸としては、例示によれば、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ヒドロハライド酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｄｅ ａｃｉｄ）（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など）、硫酸、硝酸、リン酸など。薬学的に受容可能な酸付加塩を形成するために適した有機酸としては、例示によれば、以下が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸など）、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、４ クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸など）、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など。

【0061】

薬学的に受容可能な塩はまた、親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムイオン）によって置換されるか、または有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリノ、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、アンモニアなど）と配位するかのいずれかである場合に形成される塩を含む。

【0062】

上記チオセミカルバゾン化合物およびその塩はまた、当該分野で周知であるように、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドの形態にあり得る。

【0063】

別の実施において、本発明は、表１もしくは表２に見いだされる化合物、またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、もしくは薬学的に受容可能な塩を提供する。

【0064】

システインプロテアーゼは、アンチパラレルβシート構造を介してそれらのタンパク質基質に結合することが公知である。本発明の改善されかつ強力なシステインプロテアーゼインヒビターの発見は、これらプロテアーゼの基質の上記βシートコンホメーションを摸倣し、それらの比較的固い活性部位に十分に合う固い炭素骨格へと上記チオセミカルバゾン官能基の賢明な拡張から生じた（ＭｃＧｒａｔｈ， ｅｔ ａＩ． Ｊ． Ｍｏｌ． ＢｉｏＩ． （１９９５），２４７： ２５１−２５９； Ｇｉｌｌｍｏｒ， ｅｔ ａＩ．， Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ， （１９９７），６： １６０３−１６１１； Ｃｈｏｅ， ｅｔ ａＩ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｒｎ． Ｌｅｔｔ． （２００５）， １３：２１４１−２１５６；およびＨｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｒｎ． （２００３）， １１： ２１−２９）。実際に、本発明の化合物は、システインプロテアーゼ阻害の驚くほど強力なインヒビターであり、低ナノモル濃度レベル（例えば、１０ｎＭ以下）のＩＣ５０値を有する。よって、本発明の化合物は、寄生生物疾患状態（例えば、マラリア、リーシュマニア症およびトリパノソーマ症（例えば、シャーガス病）の処置において、寄生生物のシステインプロテアーゼ（上記カテプシンＬ様のシステインプロテアーゼ（例えば、クルザイン）が挙げられる）のインヒビターとして使用され得る。さらに、本発明の化合物はまた、他の哺乳動物の障害（例えば、癌および炎症性障害）の処置において、関連する哺乳動物のシステインプロテアーゼ（カテプシンＬ、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＫおよびカテプシンＳが挙げられる）のインヒビターとしての使用が見いだされる。

【0065】

本明細書で記載される化合物は、カテプシンの強力かつ選択的なインヒビターである。この活性の結果として、上記化合物は、カテプシン活性を阻害するために、種々のインビトロ、インビボおよびエキソビボの状況で使用され得る。

【0066】

１つの実施において、上記方法は、上記カテプシンと、上記化合物とを、細胞の中で接触させる工程をさらに包含する。別の実施において、上記接触は、インビボで起こる。別の実施において、上記接触は、インビトロで起こる。

【0067】

別の実施において、本発明は、カテプシンによって媒介される障害を処置するための方法を提供し、上記方法は、その必要な患者に、上記ショウガを処置するために有効な、治療上有効な量の化合物を投与する工程を包含し、ここで上記化合物は、式Ｉの化合物である。

【0068】

さらに別の実施において、上記カテプシンによって媒介される障害は、カテプシン（例えば、カテプシンＫまたはカテプシンＬ）がアップレギュレートされる癌（例えば、上皮起源および間葉起源両方の癌（とりわけ、乳癌、脳の癌、肺癌、消化管の癌、膵臓癌、結腸直腸癌、黒色腫、および頭頸部癌が挙げられる）である。本発明の化合物はまた、Ｔ細胞白血病、胸腺腫、Ｔ細胞リンパ腫およびＢ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または形質転換（ＣＤ２０＋）緩慢性リンパ腫）、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌（例えば、卵巣上皮癌または原発性腹膜癌）および肺癌（例えば、非小細胞肺癌または小細胞肺癌）のような腫瘍において治療効果を有し得る。

【0069】

本明細書で記載されるチオセミカルバゾン化合物を含む薬学的組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣作製、すり潰し、乳化、被包、捕捉または凍結乾燥のプロセスによって製造され得る。上記組成物は、上記活性化合物を薬学的に使用され得る調製物へと加工処理するのを容易にする、１種以上の生理学的に受容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤または補助剤を使用して、従来の様式で処方され得る。

【0070】

上記チオセミカルバゾン化合物は、それ自体で上記薬学的組成物に、または本明細書で記載されるように、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくは薬学的に受容可能な塩の形態で処方され得る。代表的には、このような塩は、その対応する遊離酸および遊離塩基より水性溶液中でより溶解性であるが、その対応する遊離酸および遊離塩基より低い溶解度を有する塩もまた、形成され得る。

【0071】

１つの実施において、本発明は、上記のように、本発明の化合物から選択される化合物を含む薬学的処方物を提供する。

【0072】

上記化合物は、種々の処方物および投与量で提供され得る。上記化合物は、薬学的に受容可能な形態（上記化合物がそれ自体で薬学的組成物に、または本明細書で記載されるように、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくは薬学的に受容可能な塩の形態で処方され得る場合を含む）で提供され得る。代表的には、このような塩は、その対応する遊離酸および遊離塩基より水性溶液中でより溶解性であるが、その対応する遊離酸および遊離塩基より低い溶解度を有する塩もまた、形成され得る。

【0073】

１つの実施において、上記化合物は、以前に注記されるように、非毒性の薬学的に受容可能な塩として提供される。本発明の化合物の適切な薬学的に受容可能な塩は、酸付加塩（例えば、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸と形成されるもの）を含む。アミン基の塩はまた、四級アンモニウム塩（ここで上記アミノ窒素原子は、適切な有機基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分）を有する）を含み得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に受容可能な塩は、金属塩（例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；およびアルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）を含み得る。

【0074】

本発明の薬学的に受容可能な塩は、従来の手段によって、例えば、上記生成物の遊離塩基形態と、適切な酸の１種以上の等価物とを、上記塩が不溶性である溶媒もしくは媒体中で、または真空中で除去される水のような溶媒中で反応させることによって、あるいは凍結乾燥によって、またはいまある塩のアニオンを適切なイオン交換樹脂上の別のアニオンで交換することによって、形成され得る。

【0075】

本発明は、その範囲内に、上記チオセミカルバゾン化合物の溶媒和物およびその塩（例えば、水和物）を含む。

【0076】

上記チオセミカルバゾン化合物は、１個以上の不斉中心を有し得、よって、エナンチオマーおよびジアステレオマーの両方として存在し得る。全てのこのような異性体およびこれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは、理解されるべきである。

【0077】

上記チオセミカルバゾン化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内の注射もしくは注入、皮下注射、またはインプラント）によって、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下、尿道（例えば、尿道坐剤）もしくは局所の投与経路（例えば、ゲル、軟膏剤、クリーム剤、エアロゾルなど）によって、投与され得、単独でまたは一緒に、各投与経路に適した従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、賦形剤およびビヒクルを含む適切な投与単位処方物に処方され得る。温血動物（例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなど）の処置に加えて、本発明の化合物は、ヒトにおいて有用であり得る。

【0078】

上記チオセミカルバゾン化合物の投与のための薬学的組成物は、簡便なことには、投与単位形態で提示され得、薬学分野で周知の方法のうちのいずれかによって調製され得る。上記薬学的組成物は、例えば、上記活性成分を、液体キャリアもしくは微細に分割された固体キャリアまたはその両方と均一にかつ密に会合した状態にし、次いで、必要であれば、所望の処方物へと上記生成物を形作ることによって、調製され得る。上記薬学的組成物において、上記活性な目的の化合物は、所望の治療効果を生じるために十分な量で含まれる。例えば、本発明の薬学的組成物は、実質的に任意の投与様式（例えば、局所、眼、経口、口内、全身、鼻、注射、経皮、直腸、膣などが挙げられる）に適した形態、または吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｏｒ ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与に適した形態をとり得る。

【0079】

局所投与のために、本発明の化合物は、当該分野で周知であるように、液剤、ゲル、軟膏剤、クリーム剤、懸濁物などとして処方され得る。

【0080】

全身用処方物は、注射、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、髄膜下または腹腔内の注射による投与のために設計したもの、ならびに経皮、経粘膜、経口または肺への投与のために設計したものを含む。

【0081】

有用な注射用調製物としては、水性または油性のビヒクル中の上記活性化合物の無菌懸濁物、溶液またはエマルジョンを含む。上記組成物はまた、処方剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤）を含み得る。上記注射用処方物は、単位投与形態で、例えば、アンプルまたは複数用量容器で提示され得、追加の保存剤を含み得る。

【0082】

あるいは、上記注射用処方物は、適切なビヒクル（滅菌の発熱物質を含まない水、緩衝液、デキストロース溶液などが挙げられるが、これらに限定されない）で使用前に再構成するための粉末形態で提供され得る。この目的のために、上記活性化合物は、任意の当該分野で公知の技術（例えば、凍結乾燥）によって乾燥され得、使用前に再構成され得る。

【0083】

経粘膜投与のために、透過される予定の障壁に適した透過剤が、処方物中で使用される。個の様な透過剤は、当該分野で公知である。

【0084】

経口投与のために、上記薬学的組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤（例えば、結合剤（例えば、α化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸デンプンナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム））とともに従来の手段で調製される、例えば、ロゼンジ、錠剤またはカプセル剤の形態をとり得る。上記錠剤は、当該分野で周知の方法によって、例えば、糖、フィルムまたは腸溶性コーティングで被覆され得る。さらに、経口での使用に適した形態で、上記活性成分として２，４−置換されたピリミジンジアミン（ｐｙｒｍｉｄｉｎｅｄｉａｍｉｎｅ）を含む薬学的組成物としてはまた、例えば、トローチ、ロゼンジ、水性または油性の懸濁物、分散性の散剤または粒剤、エマルジョン、硬質もしくは軟質のカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤が挙げられ得る。経口での使用が意図された組成物は、薬学的組成物の製造のために当該分野で公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、薬学的に精密なかつ口に合う調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１種以上の薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合した状態の活性成分を含む。これら賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；造粒および崩壊剤（例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）；および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。上記錠剤は、被覆されていなくてもよいし、それらは、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって、より長期間にわたって持続した作用を提供する公知の技術によって被覆されていてもよい。例えば、時間遅延物質（ｔｉｍｅ ｄｅｌａｙ ｍａｔｅｒｉａｌ）（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル）が使用され得る。それらはまた、制御放出のための浸透性治療用錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号；および同第４，２６５，８７４号に記載される技術によって被覆され得る。本発明の薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態にあり得る。

【0085】

経口投与のための液体調製物は、例えば、エリキシル剤、液剤、シロップ剤もしくは懸濁物の形態をとり得るか、またはそれらは、使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として提示され得る。このような液体調製物は、薬学的に受容可能な添加剤（例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅＴＭまたは分画植物性油）；および保存剤（例えば、ｐヒドロキシ安息香酸メチル、またはｐヒドロキシ安息香酸プロピル、またはソルビン酸））とともに従来の手段によって調製され得る。上記調製物はまた、適切な場合、緩衝化塩、保存剤、矯味矯臭剤、着色剤および甘味剤を含み得る。

【0086】

経口投与のための調製物は、周知であるように、上記活性化合物の制御された放出を与えるように適切に処方され得る。

【0087】

口内投与のために、上記組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはロゼンジの形態をとり得る。

【0088】

直腸および膣の投与経路のために、上記活性化合物は、液剤（停留浣腸のために）、従来の坐剤用基剤（例えば、カカオ脂または他のグリセリド）を含む坐剤または軟膏剤として処方され得る。

【0089】

鼻投与または吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｏｒ ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与のために、上記活性化合物は、簡便には、加圧パックまたはネブライザからのエアロゾルスプレーの形態で、適切なプロペラント、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して、送達され得る。加圧エアロゾルの場合、その投与単位は、計量された量を送達するためにバルブを提供することによって決定され得る。吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ ｏｒ ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）で使用するためのカプセルまたはカートリッジ（例えば、ゼラチンから構成されるカプセルおよびカートリッジ）が処方され得る（上記化合物および適切な粉末基剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）の粉末混合物を含む）。

【0090】

上記薬学的組成物は、滅菌した水性または油性の注射用懸濁物の形態にあり得る。この懸濁物は、上記で言及したそれら適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術に従って処方され得る。上記滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁物であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。上記チオセミカルバゾン化合物はまた、上記薬物の直腸投与または尿道投与のために坐剤の形態で投与され得る。特定の実施において、上記化合物は、尿道坐剤として、例えば、受精能状態、特に男性におけるものの所において使用するために、例えば、精巣機能不全の処置のために、処方され得る。

【0091】

本発明によれば、チオセミカルバゾン化合物は、直腸投与または尿道投与に適した医薬を含む、組成物または医薬を製造するために使用され得る。本発明はまた、坐剤を含む尿道投与または直腸投与に適した形態で、チオセミカルバゾン化合物を含む組成物を製造するための方法に関する。

【0092】

局所使用のために、上記チオセミカルバゾン化合物を含む、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、ゲル、液剤または懸濁物などが、使用され得る。特定の実施において、上記チオセミカルバゾン化合物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）との局所投与のために処方され得る。これら処方物は、必要に応じて、さらなる薬学的に受容可能な成分（例えば、希釈剤、安定化剤および／またはアジュバント）を含み得る。特定の実施において、上記局所処方物は、本明細書で記載されるものの中でも、乾癬、接触性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎を含む、アレルギー状態および／または皮膚状態の処置のために処方される。

【0093】

本発明によれば、チオセミカルバゾン化合物は、局所投与に適した医薬を含む、組成物または医薬を製造するために使用され得る。本発明はまた、局所投与に適した形態にあるチオセミカルバゾン化合物を含む組成物を製造するための方法に関する。

【0094】

本発明によれば、チオセミカルバゾン化合物はまた、当該分野で公知の種々の吸入デバイスおよび方法のうちのいずれかによって送達され得る（例えば：米国特許第６，２４１，９６９号；同第６，０６０，０６９号；同第６，２３８，６４７号；同第６，３３５，３１６号；同第５，３６４，８３８号；同第５，６７２，５８１号；ＷＯ９６／３２１４９；ＷＯ９５／２４１８３；米国特許第５，６５４，００７号；同第５，４０４，８７１号；同第５，６７２，５８１号；同第５，７４３，２５０号；同第５，４１９，３１５号；同第５，５５８，０８５号；ＷＯ９８／３３４８０；米国特許第５，３６４，８３３号；同第５，３２０，０９４号；同第５，７８０，０１４号；同第５，６５８，８７８号；同第５，５１８，９９８号；同第５，５０６，２０３号；同第５，６６１，１３０号；同第５，６５５，５２３号；同第５，６４５，０５１号；同第５，６２２，１６６号；同第５，５７７，４９７号；同第５，４９２，１１２号；同第５，３２７，８８３号；同第５，２７７，１９５号；米国特許公開番号２００１００４１１９０；同第２００２０００６９０１；および同第２００２００３４４７７が挙げられる）。

【0095】

上記チオセミカルバゾン化合物の特定の例を投与するために使用され得るデバイスの中には、ａｒｅ 当該分野で周知のもの（例えば、用量計量吸入器、液体ネブライザ、乾燥粉末吸入器、スプレー用容器、サーマルベポライザーなどが含まれる。特定のチオセミカルバゾン化合物の投与のための他の適切な技術は、電気流体力学式エアロゾル生成器を含む。

【0096】

さらに、上記吸入デバイスは、好ましくは、使用しやすい、簡便に持ち運びするのに十分小さい、複数用量を提供し得る、および耐久性があるという意味で実用的である。市販の吸入デバイスのうちのいくつかの具体例は、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（Ａｓｔｒａ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＤＥ）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（Ｇｌａｘｏ， Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ， ＮＣ）、Ｄｉｓｋｕｓ（Ｇｌａｘｏ， Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ， ＮＣ）、Ｕｌｔｒａｖｅｎｔネブライザ（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）、Ａｃｏｒｎ ＩＩネブライザ（Ｍａｒｑｕｅｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ｔｏｔｏｗａ， ＮＪ）、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ用量計量吸入器（Ｇｌａｘｏ， Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ， ＮＣ）などである。１つの実施において、チオセミカルバゾン化合物は、乾燥粉末吸入器またはスプレー用容器によって送達され得る。

【0097】

当業者が認識するように、チオセミカルバゾン化合物の処方物、送達される処方物の量、および単一用量の投与の継続期間は、使用される吸入デバイスのタイプおよび他の要因に依存する。ネブライザのようないくつかのエアロゾル送達システムに関して、投与頻度および上記システムが作動される時間の長さは、上記エアロゾル中のチオセミカルバゾン化合物の濃度に主に依存する。例えば、投与期間が短いほど、ネブライザ溶液中でより高濃度のチオセミカルバゾン化合物が使用され得る。用量計量吸入器のようなデバイスは、より高いエアロゾル濃度を生じ得、いくつかの実施において、所望の量のチオセミカルバゾン化合物を送達するためにより短い期間にわたって作動され得る。乾燥粉末吸入器のようなデバイスは、所定の薬剤の投入量が、上記デバイスから排出されるまで活性薬剤を送達する。このタイプの吸入器において、所定の粉末の量の２ チオセミカルバゾン化合物の量は、単一の投与で送達される用量を決定する。チオセミカルバゾンの処方物は、選択された吸入デバイスで所望の粒度を生じるように選択される。

【0098】

乾燥粉末吸入器からの投与のためのチオセミカルバゾン化合物の処方物は、代表的には、チオセミカルバゾン化合物を含む微細に分割した乾燥粉末を含み得るが、上記粉末はまた、バルク剤、緩衝化剤、キャリア、賦形剤、別の添加剤などを含み得る。添加剤は、チオセミカルバゾン化合物の乾燥粉末処方物中に、例えば、特定の粉末吸入器からの送達のために必要とされる場合粉末を希釈するために、上記処方物の加工処理を容易にするために、有利な粉末特性を上記処方物に提供するために、上記吸入デバイスからの上記粉末の分散を促進するために、上記処方物を安定化するために（例えば、抗酸化剤または緩衝化剤）、上記処方物に味をもたらすなどのために含まれ得る。代表的な添加剤としては、モノサッカリド、ジサッカリド、およびポリサッカリド；糖アルコールおよび他のポリオール（例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、デンプン、またはこれらの組み合わせ）；界面活性剤（例えば、ソルビトール、ジホスファチジルコリン、またはレシチン）；などが挙げられる。

【0099】

本発明はまた、吸入による投与に適したチオセミカルバゾン化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明によれば、チオセミカルバゾン化合物は、吸入による投与に適した医薬を含む、組成物または医薬を製造するために使用され得る。本発明はまた、吸入による投与を含む、投与に適した形態にあるチオセミカルバゾン化合物を含む組成物を製造するための方法に関する。例えば、乾燥粉末処方物は、従来技術（例えば、上記で言及した刊行物のうちのいずれか、および例えば、Ｂａｋｅｒ， ｅｔ ａｌ．， 米国特許第５，７００，９０４号に記載される）を使用して、いくつかの方法で製造され得る。下気道での最大沈着に適したサイズ範囲の粒子は、微粉化、製粉などによって作製され得る。そして液体処方物は、上記チオセミカルバゾン化合物を適切な溶媒（例えば、水）の中に適切なｐＨ（緩衝化剤または他の賦形剤を含む）で溶かすことによって、製造され得る。

【0100】

本明細書で記載されるチオセミカルバゾン化合物を含む薬学的組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣作製、すり潰し、乳化、被包、捕捉または凍結乾燥のプロセスによって製造され得る。上記組成物は、薬学的に使用され得る調製物へと上記活性化合物の加工処理を容易にする、１種以上の生理学的に受容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤または補助剤を使用して従来の様式で処方され得る。

【0101】

眼への投与のために、上記チオセミカルバゾン化合物は、眼への投与に適した、液剤、エマルジョン、懸濁物などとして処方され得る。眼に化合物を投与するために適した種々のビヒクルは、当該分野で公知である。具体的な非限定的例は、米国特許第６，２６１，５４７号；同第６，１９７，９３４号；同第６，０５６，９５０号；同第５，８００，８０７号；同第５，７７６，４４５号；同第５，６９８，２１９号；同第５，５２１，２２２号；同第５，４０３，８４１号；同第５，０７７，０３３号；同第４，８８２，１５０号；および同第４，７３８，８５１号に記載される。

【0102】

長期間の送達のために、上記チオセミカルバゾン化合物は、移植物または筋肉内注射による投与のためのデポー調製物として処方され得る。上記活性成分は、適切なポリマー物質、または疎水性物質（例えば、受容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに、または溶解性が乏しい誘導体として、例えば、溶解性が乏しい塩として、処方され得る。あるいは、経皮吸収のために上記活性化合物をゆっくりと放出する接着性ディスクまたはパッチとして製造される経皮送達システムが、使用され得る。この目的のために、浸透増強剤が、上記活性化合物の経皮浸透を促進するために使用され得る。適切な経皮パッチは、例えば、米国特許第５，４０７，７１３号；同第５，３５２，４５６号；同第５，３３２，２１３号；同第５，３３６，１６８号；同第５，２９０，５６１号；同第５，２５４，３４６号；同第５，１６４，１８９号；同第５，１６３，８９９号；同第５，０８８，９７７号；同第５，０８７，２４０号；同第５，００８，１１０号；および同第４，９２１，４７５号に記載される。

【0103】

あるいは、他の薬学的送達システムが使用され得る。リポソームおよびエマルジョンは、活性化合物を送達するために使用され得る送達ビヒクルの周知の例である。特定の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））もまた使用され得るが、通常は、毒性がより高いとい犠牲を払って使用され得る。

【0104】

上記薬学的組成物は、所望であれば、上記活性化合物を含む１以上の単位投与形態を含み得るパックまたはディスペンサーデバイスで提示され得る。上記パックは、例えば、金属またはプラスチックのホイルを含み得る（例えば、ブリスターパック）。上記パックまたはディスペンサーデバイスは、投与説明書によって達成され得る。

【0105】

投与される化合物の量は、種々の要因（例えば、処置されている特定の状態、投与様式、処置されている状態の重篤度、ならびに患者の年齢および体重、特定の活性化合物のバイオアベイラビリティーなどが挙げられる）に依存する。有効な投与量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。

【0106】

当業者に公知であるように、チオセミカルバゾン化合物の好ましい投与量はまた、処置されている固体の年齢、体重、全身的な健康状態および状態の重篤度に依存する。投与量はまた、上記固体の性別および／または吸入によって投与される場合、上記個体の肺容量に合わせて調整することが必要であり得る。投与量はまた、１つより多くの状態を被っている個体、または肺容量および通常どおりに呼吸する能力に影響を及ぼすさらなる状態（例えば、肺気腫、気管支炎、肺炎、呼吸器感染など）を有する個体に合わせて調整され得る。上記化合物の投与量、および投与頻度はまた、上記化合物が状態の急性エピソードの処置のために、または障害の予防的処置のために処方され得る場合に依存する。例えば、アレルギー状態の急性エピソードとしては、アレルギー関連喘息、移植片拒絶などが挙げられる。熟練開業医は、特定の個体の最適な用量を決定し得る。

【0107】

予防的投与のために、上記化合物は、以前に記載された状態のうちの１つを発生させるリスクがある患者に投与され得る。例えば、患者が特定の薬物に対してアレルギー性であるか否かが未知である場合、上記化合物は、上記薬物に対するアレルギー応答を回避または改善するために、上記薬物投与前に投与され得る。あるいは、予防的投与は、根底にある障害が診断された患者において症状の始まりを回避するために適用され得る。例えば、化合物は、上記アレルゲンに対して予測される曝露の前に、アレルギーに苦しんでいるひとに投与され得る。化合物はまた、上記障害の始まりを防止するために、上記の疾患のうちの１つに対して知られた因子に繰り返し曝露される健康な個体に、予防的に投与され得る。例えば、化合物は、健康な個体がアレルギーを発生させないようにする試みにおいて、アレルギーを誘導することが公知のアレルゲン（例えば、ラテックス）に繰り返し曝露される上記個体に投与され得る。あるいは、化合物は、喘息エピソードの重篤度を低下させるかまたは喘息エピソードを全体的に回避するために、喘息発作を誘発する活動に参加する前に、喘息に罹患している患者に投与され得る。

【0108】

投与される化合物の量は、種々の要因（例えば、処置されている特定の適応症、投与様式、所望の利益が予防的であるか治療的であるか、処置されている適応症の重篤度、ならびに患者の年齢および体重、特定の活性化合物のバイオアベイラビリティーなどが挙げられる）に依存する。有効な投与量の決定は、十分に、当業者の能力の範囲内である。

【0109】

有効な投与量は、インビトロアッセイから最初に概算され得る。例えば、動物で使用するための最初の投与量は、インビトロアッセイで測定される場合、活性化合物のＩＣ_５０以上である上記特定の化合物の循環血中濃度または血清濃度を達成するように処方され得る。上記特定の化合物のバイオアベイラビリティーを考慮して、このような循環血中濃度または血清濃度を達成するように投与量を計算することは、十分に当業者の能力の範囲内である。ガイダンスのために、読み手には、Ｆｉｎｇｌ ＆ Ｗｏｏｄｂｕｒｙ， 「Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ」， Ｉｎ： Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｃｈａｐｔｅｒ １， ｐｐ． １−４６， 最新版， Ｐｅｒｇａｍａｇｏｎ Ｐｒｅｓｓ、およびそこで引用される参考文献が参照される。

【0110】

最初の投与量はまた、インビボデータ（例えば、動物モデル）から概算され得る。上記の種々の疾患を処置または予防するための化合物の効力を試験するために有用な動物モデルは、当該分野で周知である。過敏症またはアレルギー反応の適切な動物モデルは、Ｆｏｓｔｅｒ， （１９９５） Ａｌｌｅｒｇｙ ５０（２１Ｓｕｐｐｌ）：６−９， ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ３４−３８およびＴｕｍａｓ ｅｔ ａｌ．， （２００１）， Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０７（６）：１０２５−１０３３に記載される。アレルギー性鼻炎の適切な動物モデルは、Ｓｚｅｌｅｎｙｉ ｅｔ ａｌ．， （２０００）， Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ５０（１１）：１０３７−４２； Ｋａｗａｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．， （１９９４）， Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ． Ａｌｌｅｒｇｙ ２４（３）：２３８−２４４およびＳｕｇｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， （２０００）， Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４８（１）：１−７に記載される。アレルギー性結膜炎の適切な動物モデルは、Ｃａｒｒｅｒａｓ ｅｔ ａｌ．， （１９９３）， Ｂｒ． Ｊ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． ７７（８）：５０９−５１４； Ｓａｉｇａ ｅｔ ａｌ．， （１９９２）， Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｒｅｓ． ２４（１）：４５−５０；およびＫｕｎｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， （２００１）， Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ． ４２（１１）：２４８３−２４８９に記載される。全身性肥満細胞症の適切な動物モデルは、Ｏ’Ｋｅｅｆｅ ｅｔ ａｌ．， （１９８７）， Ｊ． Ｖｅｔ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． １（２）：７５−８０およびＢｅａｎ−Ｋｎｕｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， （１９８９）， Ｖｅｔ． Ｐａｔｈｏｌ． ２６（１）：９０−９２に記載される。高ＩｇＥ症候群の適切な動物モデルは、Ｃｌａｍａｎ ｅｔ ａｌ．， （１９９０）， Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ． ５６（１）：４６−５３に記載される。Ｂ細胞リンパ腫の適切な動物モデルは、Ｈｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ．， （１９９８）， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９５：１３８５３−１３８５８およびＨａｋｉｍ ｅｔ ａｌ．， （１９９６）， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５７（１２）：５５０３−５５１１に記載される。アトピー性障害（例えば、アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹およびアトピー性喘息）の適切な動物モデルは、Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．， （２００１）， Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １１７（４）：９７７−９８３およびＳｕｔｏ ｅｔ ａｌ．， （１９９９）， Ｉｎｔ． Ａｒｃｈ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １２０（Ｓｕｐｐｌ １）：７０−７５に記載される。移植片拒絶の適切な動物モデル（例えば、ＨＶＧＲのモデル）は、Ｏ’Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．， （２００４）， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ３：５５５−５６４； Ｃｅｔｋｏｖｉｃ−Ｃｕｒｌｊｅ ＆ Ｔｉｂｂｌｅｓ， （２００４）， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ １０：１７６７−１７８４；およびＣｈｅｎｇｅｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．， （２００３）， Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０２：８７５−８７８に記載される。当業者は、ヒト投与に適した投与量を決定するためにこのような情報を慣用的に適合させ得る。

【0111】

投与量は、代表的には、約０．０００１または０．００１または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあるが、とりわけ、上記化合物の活性、そのバイオアベイラビリティー、投与様式および上記で考察される種々の要因に依存して、より高くてもより低くてもよい。投与量および間隔は、治療効果または予防効果を維持するために十分である上記化合物の血漿レベルを提供するために個々に調節され得る。例えば、上記化合物は、とりわけ、投与様式、処置されている具体的な適応症および処方する医師の判断に依存して、１週間に１回、１週間に数回（例えば、１日おき）、１日に１回または１日に複数回投与され得る。局部投与または選択的取り込み（例えば、局部局所投与（ｌｏｃａｌ ｔｏｐｉｃａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ））の場合に、活性化合物の有効局部濃度は、血漿濃度に関連しなくてもよい。当業者は、過度の実験無くして、有効な局部投与量を最適化し得る。

【0112】

好ましくは、上記化合物は、実質的に毒性を引き起こすことなく、治療利益または予防利益を提供する。上記化合物の毒性は、標準的薬学手順を使用して決定され得る。毒性効果と治療（または予防）効果との間の用量比は、治療指数である。高い治療指数を示す化合物は、好ましい。

【0113】

上記チオセミカルバゾンまたは上記化合物を含む薬学的処方物の投与のためのキットもまた提供され、上記キットは、本明細書で開示されるとおりの、少なくとも１つのチオセミカルバゾンまたは少なくとも１つのチオセミカルバゾンを含む組成物の投与量を含み得る。キットは、上記化合物の適切なパッケージングおよび／または使用説明書をさらに含み得る。キットはまた、上記少なくとも１つのチオセミカルバゾンまたは少なくともチオセミカルバゾンを含む組成物の送達のための手段（例えば、吸入器、スプレーディスペンサー（例えば、鼻スプレー）、注射用シリンジまたはカプセル剤、錠剤、坐剤のプレッシャーパック（ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｐａｃｋ）、または本明細書で記載されるとおりの他のデバイスを含み得る。

【0114】

さらに、本発明の化合物は、キットの形態で組み立てられ得る。上記キットは、上記化合物および投与用の組成物を調製するための試薬を提供する。上記組成物は、乾燥もしくは凍結乾燥形態、または溶液、特に滅菌溶液形態にあり得る。上記組成物が乾燥形態にある場合、上記試薬は、液体処方物を調製するための薬学的に受容可能な希釈剤を含み得る。上記キットは、上記組成物を投与または分与するためのデバイス（シリンジ、ピペット、経皮パッチ、または吸入器が挙げられるが、これらに限定されない）を含み得る。

【0115】

上記キットは、本明細書で記載される化合物と関連した使用のための他の治療用化合物を含み得る。１つの実施において、上記治療剤は、免疫抑制剤または抗アレルゲン化合物である。これら化合物は、別個の形態で提供されてもよいし、本発明の化合物と混合されていてもよい。

【0116】

上記キットは、上記組成物の調製および投与、上記組成物の副作用ならびに任意の他の関連情報のための適切な説明書を含む。上記説明書は、任意の適切な形態にあり得る（印刷物、ビデオテープ、コンピューター読み取り可能なディスク、または光学ディスクが挙げられるが、これらに限定されない）。

【0117】

１つの実施において、本発明は、本発明の化合物から選択される化合物、パッケージング、および使用説明書を含むキットを提供する。

【0118】

長期間（例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、または８週間、またはそれより長く）にわたって個体に有効な処置を提供するために、チオセミカルバゾンまたは組成物の十分な投与量を含むキットがまた、提供され得る。

【0119】

上記でまとめられた実施が、上記で明示的に記載されていないさらなる実施を生じるように、任意の適切な組み合わせで一緒に使用され得ること、およびこのような実施が本発明の一部であるとみなされることは、当業者によって認識される。

【実施例】

【0120】

（ＩＶ．実施例）
本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに理解される。これら実施例は、本発明を例示するに過ぎないことが意図される。本発明は、例示される実施形態によって範囲が限定されるのではなく、上記実施形態が本発明の１つの局面の例証として意図されるに過ぎない。機能的に等価な任意の方法は、本発明の範囲内である。本明細書で記載されるものに加えて、本発明の種々の改変は、前述の説明および添付の図面から当業者に明らかになる。このような改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内に入る。以下の略語は、注記されるとおりに使用した（表３）：

【表3】

（Ａ． １，４−ジベンゾイルベンゼン（１））

【化14】

【0121】

三塩化アルミニウム（１．３７ｇ， １０．３３ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタンおよび過剰なベンゼン中の二塩化テレフタロイル（１．０ｇ， ４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１２時間にわたって室温において窒素ガスの不活性雰囲気下で撹拌した後、上記反応混合物を、１０％ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、上記生成物を、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。その合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。上記有機層を減圧下で濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーを使用する精製（シリカゲル， ヘキサン：酢酸エチル， ８０：２０）から、１，４−ジベンゾイルベンゼン １（０．４０５ｇ， １．４１ｍｍｏｌ）を３２％収率で得た。
（Ｂ． ３−ベンゾイルベンゾフェノンチオセミカルバゾン（３）、２−［（３−ベンゾイルフェニル）（フェニル）メチレン］−Ｎ−メチルヒドラジンカルボチオアミド（２７）、および２−［（３−ベンゾイルフェニル）（フェニル）メチレン］−１−メチルヒドラジンカルボチオアミド（２８））

【化15】

【0122】

ｐ−トルエンスルホン酸（０．０２６ｇ， ０．０２ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（２０ｍＬ）中の１，３ ジベンゾイルベンゼン ２（２．００ｇ， ６．９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。還流しながら１０分間にわたって撹拌した後、チオセミカルバジド（０．４７６ｇ， ５．２３５ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に添加し、２６時間にわたって窒素ガスの不活性雰囲気下で撹拌した。２６時間後、メタノールを減圧下で除去し、次いで、５０ｍＬの水を添加した。上記生成物を酢酸エチルで抽出し（２×５０ｍＬ）、その合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、上記溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーを使用する精製（シリカゲル， ヘキサン：酢酸エチル， 勾配 ９０：１０〜５２：４８）から、３−ベンゾイルベンゾフェノンチオセミカルバゾン ３（０．８２９ｇ， ５．２３５ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として４４％収率で得た。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） 計算値 Ｃ_２１Ｈ_１７Ｎ_３ＯＳＨ^＋ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ３６０．１１６５１， 実測値 ３６０．１１６５４。単離された生成物 ３は、３００および３２０ｎｍでのＨＰＬＣによれば、９９．３％純粋であった；保持時間 ７．２２５（方法： ０〜２５分， ５０〜１００％ アセトニトリル， ５０〜０％ 水）。この精製した生成物を、生物学的試験に供した。

【0123】

化合物２７および２８は、化合物３の合成で得られた副生成物である。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） 計算値 Ｃ_２２Ｈ_２０ＯＮ_３ＳＨ^＋ （Ｍ＋Ｈ） ３７４．１３２２， 実測値 ３７４．１３２４。化合物２７および２８の単離収率は、それぞれ、２．５％および２．４％であった。メチル基の結合位置は、確認されなかった。
（Ｃ． ４−ベンゾイルベンゾフェノンチオセミカルバゾン（４））

【化16】

【0124】

触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を、無水メタノール（１０ｍＬ）中の１，４ ジベンゾイルベンゼン １（０．２８６ｇ， １ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。還流しながら１０分間にわたって撹拌した後、チオセミカルバジド（０．１８２ｇ， ２ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に添加し、１２時間にわたって窒素ガスの不活性雰囲気下で撹拌した。１２時間後、メタノールを減圧下で除去し、次いで、１０ｍＬの水を添加した。上記生成物を酢酸エチルで抽出し（２×２０ｍＬ）、その合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、上記溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーを使用する精製（シリカゲル， ヘキサン：酢酸エチル， 勾配 ７０：３０）から、４−ベンゾイルベンゾフェノンチオセミカルバゾン ４（０．０１２ｇ， ０．０３３ｍｍｏｌ）を３．３％収率で得た。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） 計算値 Ｃ_２１Ｈ_１７Ｎ_３ＯＳＨ^＋ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ３６０．１１６５１， 実測値 ３６０．１１６４９。
（Ｄ． ３−ベンゾイルベンズヒドロールチオセミカルバゾン（６））

【化17】

【0125】

１，３ ジベンゾイルベンゼン ２（２．００ｇ， ６．９８ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（２０ｍＬ）中、窒素ガスの不活性雰囲気下で溶解した。上記反応混合物を、０℃へと冷却し、続いて、水素化ホウ素ナトリウム（０．０９０ｇ， ２．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を４時間にわたって撹拌し、少量の水を添加してクエンチした。上記反応混合物を減圧下で濃縮し、上記生成物を、水から酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。その合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、上記溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーを使用する精製（シリカゲル， ヘキサン：酢酸エチル， 勾配 ９３：７〜３０：７０）から、３−ベンゾイルベンズヒドリル ５（０．６０１ｇ， ２．０８４ｍｍｏｌ）を３０％収率で得た。

【0126】

ｐ−トルエンスルホン酸（０．００７ｇ， ０．０３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−ベンゾイルベンズヒドリル ５（０．３９６ｇ， １．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。還流しながら１０分間にわたって撹拌した後、チオセミカルバジド（０．１９９ｇ， ２．１９ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に添加し、窒素ガスの不活性雰囲気で２日間にわたって撹拌した。２日後、テトラヒドロフランを減圧下で除去し、水（５０ｍＬ）を添加した。上記生成物を、酢酸エチルで抽出し（２×２０ｍＬ）、その合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、上記溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーを使用する精製（シリカゲル， ヘキサン：酢酸エチル， 勾配 ８８：１２〜０：１００）から、３−ベンゾイル ｂｅｎｚｈｙｄｒｏｌ チオセミカルバゾン ６（０．２２８ｇ， ０．６３１ｍｍｏｌ）を、白色固体として５７％収率で得た。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） 計算値 Ｃ_２１Ｈ_１９Ｎ_３ＯＳＨ^＋ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ３６２．１３２１， 実測値 ３６２．１３３６。
（Ｅ． １−（３−メチルベンゾイル），３−（３−メチルベンゾイル）ベンゼンチオセミカルバゾン（ｔｈｉｓｏｓｅｍｉｃａｒｂａｚｏｎｅ）（９））

【化18】

【0127】

トリエチルアミン（５．６１ｍＬ， ４０ｍｍｏｌ）を、０℃において、無水ジクロロメタン（３５ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２．９２６ｇ， ３０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。１０分間にわたって撹拌した後、６ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解した二塩化イソフタロイル（２．０３ｇ， １０ｍｍｏｌ）を滴下した。上記反応混合物を室温へと戻し、５時間にわたって撹拌した。上記反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、上記生成物を、ジクロロメタンで抽出した（２×５０ｍＬ）。その合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、上記溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーを使用する精製（シリカゲル， ジクロロメタン：メタノール， ９５：５）から、Ｎ^１，Ｎ^３−ビスメトキシ−１，３−ベンゼンジカルボキサミド ７（２．４６５ｇ， ９．７７ｍｍｏｌ）を９７％収率で得た。

【0128】

３−ブロモトルエン（６．６８４ｇ， ３９．０８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に窒素の不活性雰囲気下で溶解した。上記溶液を５分間にわたって撹拌し、−７８℃へと冷却し、続いて、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ； １３．６ｍＬ）を滴下した。３．５時間にわたって撹拌した後、二塩化イソフタロイルのＷｅｉｎｒｅｂアミドを滴下し、上記溶液を１時間にわたって−７８℃で撹拌した。上記反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、上記生成物をジクロロメタンで抽出した（２×５０ｍＬ）。その合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、上記溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーを使用する精製（シリカゲル， ヘキサン：酢酸エチル， 勾配， ９５：５〜７０：３０）から、２．４６５ｇ， ９．７７ｍｍｏｌ） １−（３−メチルベンゾイル），３−（３−メチルベンゾイル）ベンゼン ８を７２％収率で得た。

【0129】

ｐ−トルエンスルホン酸（０．０１８ｇ， ０．０９ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（１０ｍＬ）中の１−（３−メチルベンゾイル），３−（３−メチルベンゾイル）ベンゼン ８（０．３００ｇ， ０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。還流しながら１０分間にわたって撹拌した後、チオセミカルバジド（０．０８６ｇ， ０．９５４ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に添加し、１２時間にわたって窒素ガスの不活性雰囲気下で撹拌した。１２時間後、メタノールを減圧下で除去し、次いで、１０ｍＬの水を添加した。上記生成物を、ジクロロメタンで抽出し（２×３０ｍＬ）、その合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、上記溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーを使用する精製（シリカゲル， ヘキサン：酢酸エチル， 勾配 ９０：１０〜８０：２０）から、１−（３−メチルベンゾイル），３−（３−メチルベンゾイル）ベンゼンチオセミカルバゾン ９（０．０６３ｇ， ０．０１６ｍｍｏｌ）を、白色固体として１７％収率で得た。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） 計算値 Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_３ＯＳＨ^＋ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ３８８．１４７８１， 実測値 ３８８．１４７９３。上記生成物は、約８０％純粋であると決定され、さらに精製せずに生物学的試験に供した。
（Ｆ． １，３−ビス（２−フルオロ−ベンゾイル）−５−ブロモベンゼンチオセミカルバゾン）

【化19】

【0130】

トリエチルアミン（５．３２ｍＬ， ３７．８４ｍｍｏｌ）を、０℃において、無水ジクロロメタン（４５ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２．７６８ｇ， ２８．３８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。１０分間にわたって撹拌した後、無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２−フルオロベンゾイルクロリド（０．３０３ｍＬ， ２．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。上記反応混合物を室温へと戻し、５時間にわたって撹拌した。上記反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、上記生成物をジクロロメタンで抽出した（２×６０ｍＬ）。その合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、上記溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーを使用する精製（シリカゲル， ヘキサン：酢酸エチル， 勾配 ９３：７〜６０：４０）から、２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（３．１１６， １７ｍｍｏｌ）を９０％収率で得た。

【0131】

ペンタン（１．６Ｍ， ７．７２ｍＬ）中のＴｅｒｔ−ブチルリチウムを、無水エーテル（３０ｍＬ）中、−７８℃において、窒素ガス流の下で１，３，５ トリブロモベンゼン（０．９７２ｇ， ３．０９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。２時間後、無水エーテル（５ｍＬ）に溶解した２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１．１３２ｇ， ６．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、上記反応混合物を、ゆっくりと室温になるようにし、２４時間にわたって撹拌した。２４時間後、上記反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、上記生成物をエーテルで抽出した（２×５０ｍＬ）。その合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、上記溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーを使用する精製（シリカゲル， ヘキサン：酢酸エチル， 勾配 ９５：５〜６０：４０）から、２−１，３−ビス（２−フルオロ−ベンゾイル）−５−ブロモベンゼン １０（０．６１７ｇ， ６．１８ｍｍｏｌ）を５０％収率で得た。

【0132】

ｐ−トルエンスルホン酸（０．００６ｇ， ０．０３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の１，３−ビス（３−フルオロ−ベンゾイル）−５−ブロモベンゼン １０（０．１９０ｇ， ０．４７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。還流しながら１０分間にわたって撹拌した後、チオセミカルバジド（０．０８８ｇ， ０．９７ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に添加し、２８時間にわたって窒素ガスの不活性雰囲気下で撹拌した。２８時間後、テトラヒドロフランを減圧下で除去し、次いで、１０ｍＬの水を添加した。上記生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、その合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、上記溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーを使用する精製（シリカゲル， ヘキサン：酢酸エチル， 勾配 ９０：１１〜３０：７０）から、１，３−ビス（２−フルオロ−ベンゾイル）−５−ブロモベンゼンチオセミカルバゾン １１（０．０６８ｇ， ０．１４３ｍｍｏｌ）を３０％収率で得た。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） 計算値 Ｃ_２１Ｈ_１４ＢｒＦ_２Ｎ_３ＯＳＨ^＋ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ４７４．００８２， 実測値 ４７４．００８７。
（Ｇ． １，３−ビス−（４−フルオロベンゾイル）ベンゼンチオセミカルバゾン（１３））

【化20】

【0133】

三塩化アルミニウム（６．５３ｇ， ４９．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の二塩化イソフタロイル（５．０ｇ， ２４．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。還流しながら３０分間にわたって加熱した後、モノフルオロベンゼン（２．８３５ｇ， ２９．５ｍｍｏｌ）を添加し、還流しながら撹拌を継続した。１２時間にわたって撹拌した後、上記反応混合物を砕氷上に注いだ。得られた溶液を１０％ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で中和し、ジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。その合わせた有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。上記有機相を減圧下で濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーを使用する精製（シリカゲル， ヘキサン：酢酸エチル， ６０：４０）から、１，３−ビス−（４−フルオロベンゾイル）ベンゼン １２（３．３７ｇ， １０．５ｍｍｏｌ）を白色固体として４２％収率で得た； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１３０ （ｔ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １．５ Ｈｚ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．８７ （ｍ， ４Ｈ， ＡｒＨ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．１８ （ｍ， ４Ｈ， ＡｒＨ）。

【0134】

１，３−ビス−（４−フルオロベンゾイル）ベンゼン １２（０．３４７ｇ， １．０８ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（５０ｍＬ）に溶解した。上記溶液を還流しながら１５分間にわたって加熱し、チオセミカルバジド（０．０４９ｇ， ０．５４ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。還流しながらの１０時間後、その得られた溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを使用する精製（シリカゲル， ヘキサン：酢酸エチル， ７０：３０）から、所望の１，３−ビス−（４−フルオロベンゾイル）ベンゼンチオセミカルバゾン（０．１１ｇ， ０．２７８ｍｍｏｌ， ５２％収率）を白色固体として得た； ^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．６７（ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．９７ （ｍ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．９０ （ｍ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．８３ （ｍ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．７５ （ｍ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．６８ （ｍ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．５００ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ_２）， ７．３１ （ｍ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．２２ （ ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ５．０ Ｈｚ， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．１６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ５．０ Ｈｚ， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．０６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ５．０ Ｈｚ， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ_２）； ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） 計算値 Ｃ_２１Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_３ＯＳＨ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ３９６．０９７０， 実測値 ３９４．０８３４； ＨＰＬＣ保持時間 １３．７４０， １３．９６６分。
（Ｈ． １，３−ビス−（４−メトキシベンゾイル）ベンゼンジチオセミカルバゾン（３３））

【化21】

【0135】

三塩化アルミニウム（２．７９ｇ， ２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の二塩化イソフタロイル（２．０ｇ， １０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。還流しながら３０分間にわたって加熱した後、アニソール（１．２９ｍＬ， １１．８ｍｍｏｌ）を添加し、還流しながら撹拌を継続した。２０時間にわたって撹拌した後、上記反応混合物を砕氷上に注いだ。得られた溶液を１０％ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で中和し、ジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。その合わせた有機層を水で、続いて、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。上記有機相を減圧下で濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーを使用する精製（シリカゲル， ヘキサン：酢酸エチル， ６０：４０）から、１，３−ビス−（４−メトキシベンゾイル）ベンゼン １４（１．５ｇ， ４．３３ｍｍｏｌ）を白色固体として４３％収率で得た； ^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．０９ （ｔ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．７， ２．５ Ｈｚ， ４Ｈ， ＡｒＨ）， ７．６１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ０．４ Ｈｚ， １Ｈ， ＡｒＨ ）， ６．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．９， ２．８５ Ｈｚ， ４Ｈ， ＡｒＨ）， ３．８８ （ｓ， ６Ｈ， ＯＣＨ_３）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １９４．７０， １６３．５３， １３８．８０， １３２．７３， １３２．６０， １３２０．６１， １２９．６３， １２８．３２， １１３．７６， ５５．５３。

【0136】

１，３−ビス−（４−メトキシベンゾイル）ベンゼン １４（０．４５ｇ， １．３ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（４８ｍＬ）に溶解した。上記溶液を還流しながら１５分間にわたって加熱し、チオセミカルバジド（０．０５９ｇ， ０．６４ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。還流しながらの１０時間の後、上記混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル， ６０：４０）を使用して精製して、純粋な１，３−ビス−（４−メトキシベンゾイル）ベンゼンジチオセミカルバゾン ３３（０．１０ｇ， ０．２３８ｍｍｏｌ， ３７％収率）を白色固体として得た。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） 計算値 Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_６Ｏ_２Ｓ_２ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ４９３．１４７５， 実測値 ４９３．１４７０； ＨＰＬＣ保持時間 １１．４２４， １１．６６４， １１．８３２分。
（Ｉ． １−（４−ヒドロキシベンゾイル）−３−（４−メトキシベンゾイル）ベンゼンチオセミカルバゾン（１７）； １−（４−メトキシベンゾイル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゼンチオセミカルバゾン（１８）および１−（４−ヒドロキシベンゾイル）−３−（４−メトキシベンゾイル）ベンゼンジ−チオセミカルバゾン（１９））

【化22】

【0137】

ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の１，３−ビス−（４−メトキシベンゾイル）ベンゼン １４（７００ｍｇ， ２．０２ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液に、三フッ化ホウ素・硫化ジメチル錯体（ＢＦ_３・ＳＭｅ_２， １０ｍＬ）を添加した。上記反応を、１６時間にわたって室温で撹拌し、次いで、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル， ヘキサン：酢酸エチル， ５０：５０）を使用して精製して、純粋な１−（４−ヒドロキシベンゾイル）−３−（４−メトキシベンゾイル）ベンゼン １６（０．２ｇ， ０．６０ｍｍｏｌ）を白色固体として３０％収率で得た； ^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６）： δ ９．１９ （ｓ， ＯＨ）， ７．８９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ５．０ Ｈｚ， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ５．０ Ｈｚ， ３．０Ｈｚ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．５９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ６．９６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ４．５ Ｈｚ， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ５．０ Ｈｚ， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ_３）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６）： δ１９３．７０， １９３．５６， １６３．６１， １６１．９４１， １３８．５８， １３８．３５， １３２．６２， １３２．４１， １３２．３０， １３０．１６， １２９．６７， １２８．７５， １２８．５６， １１５．２５， １１３．７８， ５５．１２。

【0138】

１−（４−ヒドロキシベンゾイル），３−（４−メトキシベンゾイル）ベンゼン １６（０．２０ｇ， ０．６０２ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。上記溶液を、還流しながら１５分間にわたって加熱し、チオセミカルバジド（０．０６６ｇ， ０．７２５ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。還流しながらの１２時間後、上記溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーを使用する精製（シリカゲル， ヘキサン：酢酸エチル， ６０：４０）から、モノ−チオセミカルバゾン化合物 １７および１８の所望の混合物（０．０１ｇ， ０．０２４７ｍｍｏｌ， ４％収率）、ならびにジ−チオセミカルバゾン化合物１９ （０．０１５ｇ， ０．０３１４ｍｍｏｌ， ５．２％収率）を、ともに淡黄色固体として得た。

【0139】

化合物１７および１８： ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） 計算値 Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３ＳＨ^＋ （Ｍ＋Ｈ） ４０６．１２２０， 実測値 ４０６．１２２１； 化合物１９： ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） 計算値 Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_２Ｓ_２Ｈ^＋ （Ｍ＋Ｈ） ４７９．１３１８， 実測値 ４７９．１３１９、化合物１７、１８および１９： ＨＰＬＣ保持時間 ８．２４７， ８．４５４， ８．５８６， ８．７５２分。化合物１７、１８および１９の混合物を、同じ反応から２つの画分として集めた。画分２は、予備ＬＣ−ＭＳに基づいて、画分１より純粋であると考えられる。さらに、化合物１７、１８および１９は、画分１および２において、種々の量で存在するようである。両方の画分を、生物学的試験に供した。
（Ｊ． １，３−ビス−（４−イソプロポキシベンゾイル）ベンゼンチオセミカルバゾン（２２））

【化23】

【0140】

ジクロロメタン（８５ｍＬ）中の１，３−ビス−（４−メトキシベンゾイル）ベンゼン １４（１．８０ｇ， ５．２ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液に、三フッ化ホウ素・硫化ジメチル錯体（ＢＦ_３・ＳＭｅ_２， １５ｍＬ）を添加した。上記混合物を２７時間にわたって撹拌した。上記反応を水でクエンチした後、上記混合物を酢酸エチルで抽出した（３×８０ｍＬ）。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル， ヘキサン：酢酸エチル， ５０：５０）を使用してさらに精製して、純粋な１，３−ビス−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゼン ２０（０．６２ｇ， １．９５ｍｍｏｌ）を白色固体として３８％収率で得た； ^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６）： δ ９．２８ （ｓ， ＯＨ）， ８．０４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ，１．３ Ｈｚ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１．７５ Ｈｚ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ４．８ Ｈｚ， ２．７５ Ｈｚ， ４Ｈ， ＡｒＨ）， ７．７３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ０．４５ Ｈｚ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ４．８ Ｈｚ， ２．７５ Ｈｚ， ４Ｈ， ＡｒＨ）。

【0141】

市販のマイクロ波リアクター（Ｂｉｏｔａｇｅ）を使用して反応を行った。マイクロ波バイアル中、１，３−ビス−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゼン ２０（０．３１０ｇ， ０．９７５ｍｍｏｌ）、イソプロピルブロミド（０．８５１ｇ， ６．９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９５５ｇ， ６．９１ｍｍｏｌ）を、磁性式撹拌子とともにＤＭＦ（１０ｍＬ）に添加した。上記バイアルのふたをきつく締め、上記反応混合物を室温から９０℃へと２時間にわたって加熱した。上記反応混合物を室温へと冷却した後、上記バイアルを開け、上記混合物を丸底フラスコに移した。上記混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、エーテルで抽出した（２×５０ｍＬ）。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル， ヘキサン：酢酸エチル， ５０：５０）を使用して精製して、純粋な１，３−ビス−（４−イソプロポキシベンゾイル）ベンゼン ２１（０．２３ｇ， ０．５７ｍｍｏｌ）を白色固体として５９％収率で得た； ^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６）： δ ８．０７ （ｔ， Ｊ ＝ １．９５ Ｈｚ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ５．２ Ｈｚ， ３．０ Ｈｚ， ４Ｈ， ＡｒＨ）， ７．７１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ０．２５Ｈｚ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ５．３ Ｈｚ， ３．２Ｈｚ， ４Ｈ， ＡｒＨ）， ４．７６ （Ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．０５ Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ（ＣＨ_３）_２）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０５ Ｈｚ， １２Ｈ， ＣＨ（ＣＨ_３）_２）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， アセトン−ｄ_６）： δ ２０５．２３， １９３．５１， １６２．０３， １３８．４１， １３２．４０， １３０．２５， １２９．２２， １２８．５７， １１５．０７， ６９．９６， ２１．３３。

【0142】

１，３−ビス−（４−イソプロポキシベンゾイル）ベンゼン ２１（０．１４ｇ， ０．３９ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解した。上記溶液を還流しながら ｆｏｒ １５分間にわたって加熱し、チオセミカルバジド（０．０４３ｇ， ０．４７ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。還流しながらの１０時間後、上記溶媒を真空下で除去し、得られた固体を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル， ヘキサン：酢酸エチル， ５０：５０）を使用してさらに精製して、所望の１，３−ビス−（４−イソプロポキシベンゾイル）ベンゼンチオセミカルバゾン ２２を白色固体として得た（０．０５ｇ， ０．１０５ｍｍｏｌ， ２７％収率）； ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） 計算値 Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３ＳＨ^＋（Ｍ＋Ｈ） ４７６．２００２， 実測値 ４７６．２００５； ＨＰＬＣ保持時間 １８．４４０， １８．７６７分。
（Ｋ． １，３−ビス−（４−イソプロポキシベンゾイル）ベンゼンジチオセミカルバゾン（２３））

【化24】

【0143】

１，３−ビス−（４−イソプロポキシベンゾイル）ベンゼン ２１（０．０９２ｇ， ０．２５５ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（１２ｍＬ）に溶解した。上記溶液を還流しながら１５分間にわたって加熱し、チオセミカルバジド（０．０１９ｇ， ０．２１ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。還流しながらの８時間後、上記溶媒を真空下で除去し、得られた固体を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル， ヘキサン：酢酸エチル， ５０：５０）を使用してさらに精製して、所望の１，３−ビス−（４−イソプロポキシベンゾイル）ベンゼンジチオセミカルバゾン ２３を淡黄色固体として得た（０．０２ｇ， ０．０４２ｍｍｏｌ， １６％収率）； ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） 計算値 Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_２Ｓ_２Ｈ^＋ （Ｍ＋Ｈ） ５４９．２１０１， 実測値 ５４９．２１０３； ＨＰＬＣ保持時間 １０，７８８， １１．３５５， １１．５２５分。
（Ｌ． １，３−ビス−（４−ブロモベンゾイル）ベンゼンチオセミカルバゾン（２４））

【化25】

【0144】

三塩化アルミニウム（１．３６ｇ， １０．２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、窒素下でブロモベンゼン（１５ｍＬ， １４２．８ｍｍｏｌ）を添加した。塩化イソフタロイル（Ｉｓｏｐｈｔｈａｌｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１．００ｇ， ４．８８ｍｍｏｌ）を、最小限の量のブロモベンズアルデヒドに溶解し、シリンジを介して上記反応フラスコに添加した。上記反応系を還流しながら６時間にわたって撹拌し、その後、それを室温で１２時間にわたって撹拌し、続いて、さらに３時間還流しながら撹拌した。上記反応をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。次いで、得られた混合物を、アイスバス中で冷却した５０ｍＬの１０％ ＨＣｌに添加した。上記混合物を酢酸エチルで抽出し（３×１０ｍＬ）、その合わせた有機層を、脱イオン水、希ＨＣｌ、脱イオン水、およびブラインで連続的に洗浄した。粗製生成物を、白色固体として有機層の中で壊し、濾過することで集めた。上記固体の、酢酸エチルからの再結晶化によって、１，３−ビス−（４−ブロモベンゾイル）ベンゼン ２３を３１％収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ５００ ＭＨｚ） δ ８．１４−８．１３ （ｍ， １Ｈ， ＡｒＨ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝７．５ Ｈｚ， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．７０−７．６４ （ｍ， ９Ｈ， ＡｒＨ）。

【0145】

１，３−ビス−（４−ブロモベンゾイル）ベンゼン ２３（０．５５０ｇ， １．２１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。上記溶液を、還流しながら１５分間にわたって加熱し、チオセミカルバジド（０．２２０ｇ， ２．４２ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（０．０２３ｇ， ０．１２１ｍｍｏｌ）を添加した。還流しながらの２４時間後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、その残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した。その有機層を脱イオン水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。上記粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーを介して精製して、二重の（ｔｈｅ ｄｏｕｂｌｅ）縮合生成物 ２４を＜１％収率で得た（６．７ ｍｇ， １１．３μｍｏｌ）。二重縮合生成物のみが単離できた。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ５００ ＭＨｚ） δ ９．８７ （２Ｈ， ｂｓ， ＮＨ）， ８．４６ （２Ｈ， ｂｒｓ， ＮＨ）， ８．２９ （２Ｈ， ｂｒｓ， ＮＨ）， ７．８４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．６４ （４Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．５６ （４Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．４８ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １．５ Ｈｚ， ＡｒＨ）， ７．２０ （１Ｈ， ｓ， ＡｒＨ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） 計算値 Ｃ_２２Ｈ_１８Ｂｒ_２Ｎ_６Ｓ_２Ｈ^＋ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ５８８．９４７４， 実測値 ５８８．９４６１。
（Ｍ． １，３，５−トリベンゾイルベンゼンチオセミカルバゾン（２５））

【化26】

【0146】

メタノール（１６ｍＬ）を含む丸底フラスコに、１，３，５−トリベンゾイルベンゼン（０．２５０ｇ， ０．６４０ｍｍｏｌ）を添加した。これを、窒素下で撹拌し、還流するまで加熱した。次いで、チオセミカルバジド（０．０５５３６ｇ， ０．６０８ｍｍｏｌ）を上記フラスコに添加し、続いて、ｐ−トルエンスルホン酸（０．００１２２ｇ， ０．００６４ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を還流しながら１４時間にわたって撹拌した。上記粗製混合物を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、ヘキサン中３５％ 酢酸エチルで溶離したところ、上記生成物はなお不純物を含んでいたが、さらに精製せずに試験に供した。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） 計算値 Ｃ_２８Ｈ_２１Ｏ_２Ｎ_３ＳＨ^＋ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ４６４．１４２７２， 実測値 ４６４．１４２６７。化合物２５は、ＮＭＲによれば約８０％純粋であると概算されたので、さらに精製せずに生物学的試験に供した。
（Ｎ． 生物学的活性）

【0147】

ヒト肝臓カテプシンＬ（Ｓｉｇｍａ）を、種々の濃度の試験化合物とともに５分間にわたって２５℃で予めインキュベートした。上記アッセイを基質 Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−アミノメチルクマリン（「Ｚ−Ｆ−Ｒ−ＡＭＣ」 Ｂａｃｃｈｅｍ）を添加することによって開始し、最終のアッセイ条件は、１ｎＭ カテプシンＬ、５０μＭ Ｚ−Ｆ−Ｒ−ＡＭＣ、１００ｍＭ 酢酸ナトリウム ｐＨ ５．５、１ｍＭ ＥＤＴＡ（Ｏｍｎｉｐｕｒｅ）、３ ｍＭ ＤＴＴ（ＥＭＤ）、０．０１％ ＢＲＩＪ ３５（Ｓｉｇｍａ）、および２．０％ ＤＭＳＯ（Ａｃｒｏｓ）であった。試験化合物を、最終濃度範囲 １０μＭ〜１０ｐＭを含むようにＤＭＳＯおよび水で連続希釈した。反応を、ブラック９６ウェルＣｏｒｎｉｎｇ ３６８６アッセイマイクロプレートと、励起フィルター波長および発光フィルター波長、それぞれ３５５ｎｍおよび４６０ｎｍでＴｈｅｒｍｏ Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ ＦＬマイクロプレートリーダーを使用して５分間にわたって２５℃で蛍光をモニターした。データを分析して、同じマイクロプレートで最低三連でＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４．０３ソフトウェアを利用してＩＣ_５０値を決定した。

【0148】

組換えヒトプロカテプシンＫを、Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから得た。プロ酵素の活性化を、３２．５ｍＭ 酢酸ナトリウム ｐＨ ３．５、ＥＤＴＡ １ｍＭ、ＮａＣｌ ５００ｍＭ、ヒトプロカテプシンＫ ５．５μＭ中、室温で行った。活性化時間を最適化したところ、３５〜１５０分間のの間で変化した。カテプシンＫを、試験化合物とともに種々の濃度で５分間にわたって２５℃で予めインキュベートした。上記アッセイを、基質Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−アミノメチルクマリン（「Ｚ−Ｆ−Ｒ−ＡＭＣ」 Ｂａｃｃｈｅｍ）を添加することによって開始し、最終アッセイ条件は、１．５ｎＭ カテプシンＫ、５０μＭ Ｚ−Ｆ−Ｒ−ＡＭＣ、１５０ｍＭ 酢酸ナトリウム ｐＨ ５．５、２．５ｍＭ ＥＤＴＡ（Ｏｍｎｉｐｕｒｅ）、２．５ｍＭ ＤＴＴ（ＥＭＤ）、０．０１％ ＢＲＩＪ ３５（Ｓｉｇｍａ）、および４．０％ ＤＭＳＯ（Ａｃｒｏｓ）であった。試験化合物を、最終濃度範囲 １０μＭ〜１０ｐＭを含むように、ＤＭＳＯおよび水で連続希釈した。上記反応を、５分間にわたって２５℃で、ブラック９６ウェルＣｏｒｎｉｎｇ ３６８６アッセイマイクロプレートと、励起フィルター波長および発光フィルター波長、それぞれ３５５ｎｍおよび４６０ｎｍでＴｈｅｒｍｏ Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ ＦＬマイクロプレートリーダーを使用して、蛍光をモニターした。データを分析して、同じマイクロプレートで最低三連でＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４．０３ソフトウェアを利用してＩＣ_５０値を決定した。

【0149】

ヒト肝臓カテプシンＢ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を、種々の濃度の試験化合物とともに５分間にわたって３７℃で予めインキュベートした。上記アッセイを基質 Ｚ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−アミノメチルクマリン（「Ｚ−Ｒ−Ｒ−ＡＭＣ」 Ｂａｃｃｈｅｍ）を添加することによって開始し、最終のアッセイ条件は、最終容積 ２００μＬ中、１．１ｎＭ カテプシンＢ、６０μＭ Ｚ−Ｒ−Ｒ−ＡＭＣ、１２６ｍＭ リン酸ナトリウムカリウム ｐＨ ６．０（Ｆｉｓｈｅｒ）、０．３ｍＭ ＥＤＴＡ（Ｏｍｎｉｐｕｒｅ）、２．７ｍＭ ＤＴＴ（Ｏｍｎｉｐｕｒｅ）、０．００４％ ＢＲＩＪ ３５（Ｓｉｇｍａ）、および２．０％ ＤＭＳＯ（Ａｃｒｏｓ）であった。試験化合物を、最終濃度範囲 ２０μＭ〜１０ｐＭを含むようにＤＭＳＯおよび０．０１％ ＢＲＩＪ ３５で連続希釈した。反応を、５分間にわたって３７℃で、ブラック９６ウェルＣｏｒｎｉｎｇ ３６８６アッセイマイクロプレートと、励起フィルター波長および発光フィルター波長、それぞれ３５５ｎｍおよび４６０ｎｍでＴｈｅｒｍｏ Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ ＦＬマイクロプレートリーダーを使用して、蛍光をモニターした。データを分析して、同じマイクロプレートで最低三連でＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４．０３ソフトウェアを利用してＩＣ_５０値を決定した。

【表4】