特許 6231554 Ｖ１Ａ受容体アゴニスト

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6231554

(24)【登録日】2017年10月27日

(45)【発行日】2017年11月15日

(54)【発明の名称】Ｖ１Ａ受容体アゴニスト

(51)【国際特許分類】

   C07K 7/06 20060101AFI20171106BHJP

   C07K 7/08 20060101ALI20171106BHJP

   A61K 38/08 20060101ALI20171106BHJP

   A61K 38/10 20060101ALI20171106BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20171106BHJP

【ＦＩ】

   C07K7/06ZNA

   C07K7/08

   A61K38/08

   A61K38/10

   A61P9/00

【請求項の数】93

【全頁数】73

(21)【出願番号】特願2015-511718(P2015-511718)

(86)(22)【出願日】2013年5月9日

(65)【公表番号】特表2015-518820(P2015-518820A)

(43)【公表日】2015年7月6日

(86)【国際出願番号】US2013040414

(87)【国際公開番号】WO2013170077

(87)【国際公開日】20131114

【審査請求日】2016年4月8日

(31)【優先権主張番号】61/645,558

(32)【優先日】2012年5月10日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500297535

【氏名又は名称】フェリング ベスローテン フェンノートシャップ

(74)【代理人】

【識別番号】230104019

【弁護士】

【氏名又は名称】大野 聖二

(74)【代理人】

【識別番号】100119183

【弁理士】

【氏名又は名称】松任谷 優子

(74)【代理人】

【識別番号】100149076

【弁理士】

【氏名又は名称】梅田 慎介

(74)【代理人】

【識別番号】100173185

【弁理士】

【氏名又は名称】森田 裕

(72)【発明者】

【氏名】ウィスニュースキー，カジミエルズ

(72)【発明者】

【氏名】ハリス，ジオフリー，エス．

(72)【発明者】

【氏名】ガリヤン，ロバート，フェリックス

【審査官】 戸来 幸男

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第０２／０２４２１３（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 FASEB J.，１９９７年，vol.11, no.7，pp.582-590

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｋ ７／００−７／６６

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ／ＷＰＩＤＳ／

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＰｕｂＭｅｄ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

（式中、
Ｒ¹は、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルＮＨ、Ａｒ¹−Ｌ¹−および非置換または置換シクロアルキルから選択され；
Ａｒ¹−Ｌ¹−は、Ａｒ¹−、Ａｒ¹−ＣＨ₂−、Ａｒ¹−ＣＨ₂ＣＨ₂−、Ａｒ¹−Ｏ−、Ａｒ¹−ＣＨ₂Ｏ−、Ａｒ¹−ＮＨ−およびＡｒ¹−ＣＨ₂ＮＨ−から選択され；
Ａｒ¹は、非置換アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ²は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシおよびハロゲンから選択され；
Ｒ³は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、非置換または置換シクロアルキルおよびＣｙ³−ＣＨ₂−から選択され；
Ｃｙ³−は、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｒ⁴は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＲ^4a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝ＮＲ^4a）ＮＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^4a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^4a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^4aＣ（＝Ｏ）Ｒ^4a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^4aＣ（＝Ｏ）ＯＲ^4a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^4aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^4aＣ（＝ＮＲ^4a）ＮＲ^4a₂、Ａｒ⁴および−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ａｒ⁴から選択され
各Ｒ^4aは、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択され；
Ａｒ⁴は、非置換または置換アリールおよび非置換または置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ⁵は、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^5a₂および−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^5aＣ（＝ＮＲ^5a）ＮＲ^5a₂から選択され；
各Ｒ^5aは、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択され；
Ｑは、基Ｑ¹、Ｑ²、Ｑ³およびＱ⁴：

【化2】

から選択され；
ａおよびｂは、Ｑを分子の残部に付着させる結合を表し；
Ｒ⁶は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルおよび−Ｃ（＝ＮＲ^6a）ＮＲ^6a₂から選択され；
各Ｒ^6aは、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ⁷は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択され；
Ｒ⁸は、ＮＨ₂およびヒドロキシルから選択され；
Ｒ⁹は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＲ^9a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^9a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＳＲ^9a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^9a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^9a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝ＮＲ^9a）ＮＲ^9a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^9a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^9a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^9a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^9aＣ（＝Ｏ）Ｒ^9b、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^9aＣ（＝Ｏ）ＯＲ^9a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^9aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^9a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^9aＣ（＝ＮＲ^9a）ＮＲ^9a₂、Ａｒ⁹および−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ａｒ⁹から選択され；
各Ｒ^9aは、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択され；
各Ｒ^9bは、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルから選択され；
Ａｒ⁹は、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ¹⁰は、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＲ^10a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^10a₂およびＡｒ¹⁰−ＣＨ₂−から選択され；
Ａｒ¹⁰は、非置換ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ^10aは、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択され；
Ａｒは、アリールまたは置換アリールから選択され；
各ＸはＮＨであり、各ＹはＣ＝Ｏであり；または
各ＸはＣ＝Ｏであり、各ＹはＮＨであり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｏは、１または２であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｒは、０、１、２、３、４、５または６であり；但し、ｒが１より大きいとき、Ｒ⁹は水素である）の部分的Ｖ１ａアゴニスト活性を有する化合物またはその塩。

【請求項2】

Ｒ¹が、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルＮＨ、Ａｒ¹−Ｌ¹−およびＣｙ¹から選択され；
Ｃｙ¹が、非置換シクロアルキル、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−ＯＲ^1aおよびオキソから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されているシクロアルキルであり；
Ａｒ¹が、非置換アリール、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＯＲ^1a、−ＮＲ^1a₂および−ＮＲ^1aＣ（＝Ｏ）Ｒ^1aから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されているアリールであり；
各Ｒ^1aが、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択され；
Ｃｙ³が、Ａｒ³または非置換シクロアルキル、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−ＯＲ^3aおよびオキソから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されているシクロアルキルであり；
Ａｒ³−が、非置換アリール、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＯＲ^3a、−ＮＲ^3a₂および−ＮＲ^3aＣ（＝Ｏ）Ｒ^3aから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されているアリールであり；
各Ｒ^3aが、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択され；
Ａｒ⁴が、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＯＲ^4b、−ＮＲ^4b₂および−ＮＲ^4bＣ（＝Ｏ）Ｒ^4bから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されているアリールおよびヘテロアリールから選択され；
各Ｒ^4bが、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択され；
Ｒ⁷が、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、Ａｒ⁷およびＣｙ⁷から選択され；
Ｃｙ⁷が、非置換シクロアルキル、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−ＯＲ^7aおよびオキソから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されているシクロアルキルであり；
Ａｒ⁷が、非置換アリール、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＯＲ^7a、−ＮＲ^7a₂および−ＮＲ^7aＣ（＝Ｏ）Ｒ^7aから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されているアリールであり；
各Ｒ^7aが、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択され；
Ａｒ⁹が、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＯＲ^9c、−ＮＲ^9c₂および−ＮＲ^9cＣ（＝Ｏ）Ｒ^9cから選択される１、２または３個の置換基によって置換されているアリールおよびヘテロアリールから選択され；
各Ｒ^9cが、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択され；
Ａｒ¹⁰が、非置換ヘテロアリール、ならびに（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＯＲ^10b、−ＮＲ^10b₂および−ＮＲ^10bＣ（＝Ｏ）Ｒ^10bから選択される１、２または３個の置換基によって置換されているヘテロアリールから選択され；
各Ｒ^10bが、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択され；
Ａｒが、非置換アリール、ならびに（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＯＲ^Ar、−ＮＲ^Ar₂および−ＮＲ^ArＣ（＝Ｏ）Ｒ^Arから選択される１、２または３個の置換基によって置換されているアリールから選択され；
各Ｒ^Arが、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項3】

Ｒ¹が、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルキルまたはＡｒ¹−ＣＨ₂−である、請求項１および２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項4】

Ｒ¹が、イソブチル、ｎ−ヘキシルまたはシクロヘキシルである、請求項３に記載の化合物またはその塩。

【請求項5】

Ｒ¹がベンジルである、請求項３に記載の化合物またはその塩。

【請求項6】

Ｒ²が、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシおよびハロゲンから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項7】

Ｒ²が（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシである、請求項６に記載の化合物またはその塩。

【請求項8】

Ｒ²がメトキシである、請求項６に記載の化合物またはその塩。

【請求項9】

Ｒ³が、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルおよびＡｒ³−ＣＨ₂−から選択され、Ａｒ³−が、非置換または置換アリールである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項10】

Ａｒ³が、非置換アリールまたはハロ置換アリールである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項11】

Ａｒ³がフェニルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項12】

Ｒ³が、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルおよびＡｒ³−ＣＨ₂−から選択され、Ａｒ³が、フェニルまたはハロ置換フェニルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項13】

Ｒ³が、ｓ−ブチル、ネオペンチル、ベンジルおよび４−クロロベンジルから選択される、請求項１２に記載の化合物またはその塩。

【請求項14】

Ｒ⁴が、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＲ^4a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^4aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^4aＣ（＝ＮＲ^4a）ＮＲ^4a₂および−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ａｒ⁴から選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項15】

Ｒ⁴が、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＯＲ^4a、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＮＲ^4a₂、−（ＣＨ₂）₁〜₆−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＮＲ^4aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＮＲ^4aＣ（＝ＮＲ^4a）ＮＲ^4a₂および−（ＣＨ₂）₁〜₆−Ａｒ⁴から選択される、請求項１４に記載の化合物またはその塩。

【請求項16】

Ｒ⁴が、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−（ＣＨ₂）−ＯＲ^4a、−（ＣＨ₂）₂〜₄−ＮＲ^4a₂、−（ＣＨ₂）₁〜₃−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（ＣＨ₂）₂〜₄−ＮＲ^4aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（ＣＨ₂）₂〜₄−ＮＲ^4aＣ（＝ＮＲ^4a）ＮＲ^4a₂および−（ＣＨ₂）−Ａｒ⁴から選択される、請求項１５に記載の化合物またはその塩。

【請求項17】

Ａｒ⁴が非置換ヘテロアリールである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項18】

Ａｒ⁴が、イミダゾリルまたはインドリルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項19】

各Ｒ^4aが、独立して、水素およびメチルから選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項20】

各Ｒ^4aが水素である、請求項１９に記載の化合物またはその塩。

【請求項21】

Ｒ⁴が、Ｍｅ、イソブチル、−ＣＨ₂ＯＨ、−（ＣＨ₂）₂−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）₃−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）₂−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）₃−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）₃−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ₂および−ＣＨ₂（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）から選択される、請求項１４に記載の化合物またはその塩。

【請求項22】

Ｒ⁵が、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＮＲ^5a₂および−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＮＲ^5aＣ（＝ＮＲ^5a）ＮＲ^5a₂から選択される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項23】

各Ｒ^5aが、独立して、水素およびメチルから選択される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項24】

各Ｒ^5aが水素である、請求項２３に記載の化合物またはその塩。

【請求項25】

Ｒ⁵が、−（ＣＨ₂）₂−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）₃−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ₂または−（ＣＨ₂）₃−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂である、請求項２２に記載の化合物またはその塩。

【請求項26】

Ｒ⁵が−（ＣＨ₂）₃−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂である、請求項２５に記載の化合物またはその塩。

【請求項27】

Ｒ⁷が、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₄〜Ｃ₇）シクロアルキルである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項28】

Ｒ⁷が（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルである、請求項２７に記載の化合物またはその塩。

【請求項29】

Ｒ⁷がｓ−ブチルである、請求項２７に記載の化合物またはその塩。

【請求項30】

Ｒ⁸が−ＮＨ₂である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項31】

Ｒ⁸が−ＯＨである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項32】

Ｒ¹⁰が、−（ＣＨ₂）₁〜₆−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^10a₂およびＡｒ¹⁰−ＣＨ₂−から選択される、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項33】

Ａｒ¹⁰が非置換ヘテロアリールである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項34】

Ａｒ¹⁰がピリジルである、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項35】

各Ｒ^10aが水素またはメチルである、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項36】

各Ｒ^10aが水素である、請求項３５に記載の化合物またはその塩。

【請求項37】

Ｒ¹⁰が、１−ヒドロキシエチル、−（ＣＨ₂）₂−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂および３−ピリジル−ＣＨ₂−から選択される、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項38】

Ｒ¹⁰が−（ＣＨ₂）₂−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂である、請求項３７に記載の化合物またはその塩。

【請求項39】

Ａｒが、フェニルまたは置換フェニルである、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項40】

Ａｒがフェニルである、請求項３９に記載の化合物またはその塩。

【請求項41】

各ＸがＮＨであり、各ＹがＣ＝Ｏである、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項42】

各ＸがＣ＝Ｏであり、各ＹがＮＨである、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項43】

ｍが、０、１、２、３または４である、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項44】

ｍが１である、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項45】

ｍが３である、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項46】

ｏが１である、請求項１から４５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項47】

ｏが２である、請求項１から４５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項48】

ｐが１である、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項49】

ｐが２である、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項50】

ｐが３である、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項51】

ＱがＱ¹である、請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項52】

ｎが１である、請求項５１に記載の化合物またはその塩。

【請求項53】

ｎが２である、請求項５１に記載の化合物またはその塩。

【請求項54】

ｎが３である、請求項５１に記載の化合物またはその塩。

【請求項55】

Ｑ¹が、^a−ＮＨ（ＣＨ₂）₄ＣＨ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^b、^a−ＮＨ（ＣＨ₂）₄ＣＨ（ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^bまたは^a−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ₂）₂ＣＨ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^bである、請求項５１に記載の化合物またはその塩。

【請求項56】

Ｑ¹が、^a−ＮＨ（ＣＨ₂）₄Ｃ^(S)Ｈ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^b、^a−ＮＨ（ＣＨ₂）₄Ｃ^(S)Ｈ（ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^bまたは^a−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ^(S)Ｈ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^bまたは^a−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ^(R)Ｈ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^bである、請求項５１に記載の化合物またはその塩。

【請求項57】

ＱがＱ³である、請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項58】

ｎが３である、請求項５７に記載の化合物またはその塩。

【請求項59】

ｒが０である、請求項５７または５８に記載の化合物またはその塩。

【請求項60】

Ｒ⁹が、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＯＲ^9a、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＮＲ^9a₂、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＳＲ^9a、−（ＣＨ₂）₁〜₆−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^9a₂、−（ＣＨ₂）₁〜₆−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^9a₂、−（ＣＨ₂）₁〜₆−Ｃ（＝ＮＲ^9a）ＮＲ^9a₂、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^9b、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^9a、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^9a₂、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＮＲ^9aＣ（＝Ｏ）Ｒ^9b、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＮＲ^9aＣ（＝Ｏ）ＯＲ^9a、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＮＲ^9aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^9a₂、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＮＲ^9aＣ（＝ＮＲ^9a）ＮＲ^9a₂、Ａｒ⁹および−（ＣＨ₂）₁〜₆−Ａｒ⁹から選択される、請求項５７から５９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項61】

Ｒ⁹が、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^9a₂および−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^9aＣ（＝Ｏ）Ｒ^9bから選択される、請求項５７から５９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項62】

Ｒ⁹が、−（ＣＨ₂）₁〜₆−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^9a₂および−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＮＲ^9aＣ（＝Ｏ）Ｒ^9bから選択される、請求項６１に記載の化合物またはその塩。

【請求項63】

各Ｒ^9bが、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択される、請求項５７から６２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項64】

各Ｒ^9aが水素である、請求項５７から６３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項65】

ｒが３である、請求項５７または５８に記載の化合物またはその塩。

【請求項66】

Ｒ⁶が、水素または−Ｃ（＝ＮＲ^6a）ＮＲ^6a₂である、請求項５１から６５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項67】

Ｒ^6aが、水素またはメチルである、請求項５１から６６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項68】

少なくとも２つのＲ^6aが水素である、請求項５１から６７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項69】

各Ｒ^6aが水素である、請求項５１から６８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項70】

Ｒ⁶が、水素または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂である、請求項５１から６９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項71】

Ｑ³が、
^a−ＮＨ（ＣＨ₂）₄−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₄ＣＨ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^b、
^a−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₄ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₄ＣＨ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^b、
^a−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₄ＮＨＡｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₄ＣＨ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^bまたは
^a−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₄ＮＨヘプタノイル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₄ＣＨ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^bである、請求項５７に記載の化合物。

【請求項72】

Ｑ³が、
^a−ＮＨ（ＣＨ₂）₄−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₄Ｃ^(S)（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^b、
^a−ＮＨＣ^(S)Ｈ（（ＣＨ₂）₄ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₄Ｃ^(S)Ｈ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^b、
^a−ＮＨＣ^(S)Ｈ（（ＣＨ₂）₄ＮＨＡｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₄Ｃ^(S)Ｈ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^b、
^a−ＮＨＣ^(S)Ｈ（（ＣＨ₂）₄ＮＨＡｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₄Ｃ^(R)Ｈ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^bまたは
^a−ＮＨＣ^(S)Ｈ（（ＣＨ₂）₄ＮＨヘプタノイル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₄Ｃ^(S)Ｈ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^bである、請求項５７に記載の化合物。

【請求項73】

ＱがＱ²である、請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項74】

ｎが０である、請求項７３に記載の化合物。

【請求項75】

ｎが１である、請求項７３に記載の化合物。

【請求項76】

ｎが２である、請求項７３に記載の化合物。

【請求項77】

ｎが３である、請求項７３に記載の化合物。

【請求項78】

Ｑ²が、^a−ＮＨ（ＣＨ₂）₄−^b、^a−ＮＨ（ＣＨ₂）₅−^b、^a−ＮＨ（ＣＨ₂）₆−^b、^a−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）₃−^bまたは^a−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）₅−^bである、請求項７３に記載の化合物。

【請求項79】

ＱがＱ⁴である、請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項80】

ｎが１である、請求項７９に記載の化合物。

【請求項81】

ｎが２である、請求項７９に記載の化合物。

【請求項82】

ｎが３である、請求項７９に記載の化合物。

【請求項83】

ｒが１である、請求項７９から８２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項84】

ｒが２である、請求項７９から８２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項85】

ｒが３である、請求項７９から８２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項86】

Ｑ⁴が、
^a−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₅−^b、
^a−ＮＨ−（ＣＨ₂）₄−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₆−^b、
^a−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）₂−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₆−^bまたは
^a−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）₃−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₄−^bである、請求項７９に記載の化合物。

【請求項87】

以下の式：

【化3】

の化合物から選択される化合物およびその塩。

【請求項88】

請求項１から８７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項89】

肝硬変から生じる合併症の治療用の医薬組成物であって、請求項１から８７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。

【請求項90】

前記肝硬変から生じる合併症が、血圧を上昇させることが治療的に有益である合併症である、請求項８９に記載の医薬組成物。

【請求項91】

前記合併症が、特発性細菌性腹膜炎、ＩＩ型肝腎症候群（ＨＲＳ２）または難治性腹水である、請求項８９に記載の医薬組成物。

【請求項92】

血圧を上昇させるための医薬組成物であって、請求項１から８７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。

【請求項93】

血液量減少性ショック；血管拡張性ショック；出血性食道静脈瘤；肝腎症候群；Ｉ型肝腎症候群；ＩＩ型肝腎症候群；麻酔誘発性低血圧症；穿刺誘発性循環機能障害；術中失血；急性出血；熱傷創面切除に関連した失血；鼻出血に関連した失血；特発性細菌性腹膜炎；難治性腹水；高血圧性胃出血；敗血症；重症敗血症；敗血症性ショック；低血圧症；心停止；外傷関連の失血；心肺バイパス術により誘発される血管拡張性ショック；うっ血性心不全におけるミルリノン誘発性血管拡張性ショック；アナフィラキシーショック；脳死により誘発される心血管不安定；急性呼吸窮迫症候群；急性肺損傷；メトホルミン中毒により誘発されるショック；ミトコンドリア病により誘発されるショック；シアン化物中毒により誘発されるショック；インターロイキン−２、別のサイトカイン、デニロイキンジフチトクスもしくは別の免疫毒素により誘発される血管漏出症候群、または卵巣過剰刺激症候群により誘発されるショック；末期腎疾患により誘発される低血圧症；炎症性腸疾患；再潅流損傷；乳児呼吸窮迫症候群；重症急性呼吸器症候群；腹水；血管抑制性失神；血管迷走神経性失神；毒素ショック症候群；および特発性全身性毛細管漏出症候群から選択される状態のための医薬組成物、または心肺蘇生を容易にするための医薬組成物であって、請求項１から８７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年５月１０日に出願された米国特許仮出願番号第６１／６４５，５５８号の利益を主張するものであり、その全体の開示は参考として本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、ペプチド化合物、より詳細には、部分的Ｖ１ａ受容体アゴニスト活性を有する化合物、そのような化合物を含有する組成物およびそのような化合物の使用に関する。

【背景技術】

【0003】

バソプレシン−バソプレシン受容体システムは２つの重要な恒常性機能に関与している。バソプレシンの主な機能は、腎臓で見られるＶ２受容体（Ｖ２Ｒ）を介して血液の浸透圧を調節することである。バソプレシンの第２の機能は、血管上で見られるＶ１ａ受容体（Ｖ１ａＲ）によって媒介される昇圧剤としてのものである。

【0004】

様々な疾患の治療において使用するための多くのバソプレシン受容体アゴニストおよびアンタゴニストについて実験が行われてきた。Ｌｅｎｚら、Ｇｕｔ、１９８５年、２６（１２）、１３８５〜１３８６；Ｌｅｎｚら、Ｇｕｔ、１９８９年、３０（１）、９０〜９６；Ｒｕｓｓｅｌｌら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２００８年、３５８（９）、８７７〜８８７；Ｆｉｍｉａｎｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．、２０１１年、２２（６）、５８７〜５９０；Ｃａｒｄｅｎａｓら、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ、２０１２年、５６（３）、５７１〜５７８；Ｓａｎｙａｌら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、２００８年、１３４（５）、１３６０〜１３６８。

【0005】

特に臨床的に重要なことは、血液量減少症または低血圧症の患者において、動脈圧を上昇させるために昇圧活性の目的でバソプレシンアゴニストを使用することである。この使用についての既存の完全バソプレシンアゴニストの重大な欠点は、薬理学的用量で使用した場合、重度の血管収縮および組織低潅流を誘発する可能性があることである。Ｇｕｌｂｅｒｇら、Ｈｅｐａｔｏｌ、１９９９年、３０（４）、８７０〜８７５；Ｙｅｆｅｔら、Ｉｓｒ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．Ｊ．、２０１１年、１３（３）、１８０〜１８１；Ｓａｎｙａｌら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、２００８年、１３４（５）、１３６０〜１３６８。これらの化合物は治療指数が狭いため、その使用は、治療される基礎疾患の重症度のために組織低潅流の危険性が許容される患者に制限される。

【0006】

Ｖ２受容体（Ｖ２Ｒ）は、主として腎臓、特に集合管の主細胞上に見られ、糸球体限外濾過液から水分を再吸収することにより、尿を濃縮することに関与する。水分摂取量が比例して制限されていない場合、この水分貯留は低ナトリウム血症につながり得る。Ｖ２Ｒはまた、内皮細胞上などの腎外の場所でも見られ、ヴォン・ヴィレブランド因子および一酸化窒素の放出を含む様々な作用に関与すると思われる。Ｖ１ａ受容体（ＶｌａＲ）は、主として血管系全体で平滑筋細胞上に見られ、血管緊張の重要な制御因子として作用する。バソプレシン類似体であるテルリプレシンは、肝硬変のいくつかの合併症（出血性食道静脈瘤および１型肝腎症候群）の治療のためにいくつかの国で承認され、使用され、他の肝硬変の合併症（特発性細菌性腹膜炎、２型肝腎症候群および穿刺後循環機能障害）を治療するために血管収縮を用いることの有用性が実証されている。

【0007】

肝硬変は、過度のアルコール摂取または肝炎の一般的な末期である。肝硬変患者の約３分の１において、流体が腹腔内に蓄積し、これは穿刺することによって制御される。穿刺の合併症には、血液量減少および動脈血圧の望ましくない降下が含まれる。これらは伝統的に、ヒトアルブミン、最近になってテルリプレシンを注入することによって確認されてきた。

【0008】

肝硬変の結果としての門脈圧亢進症の発症は、末期肝疾患に関連する心血管合併症の重要な因子である。肝臓は１〜５ｍｍＨｇの正常な肝静脈圧勾配（ＨＶＰＧ）を有している。ＨＶＰＧの増加は、肝硬変の発症に関連する肝内血管抵抗の能動的および受動的増加によって引き起こされる。これは、門脈血流の増加につながる反射性内臓細動脈の血管拡張を誘発し、１２ｍｍＨｇを超えると門脈圧亢進症であると診断されるＨＶＰＧの増加にさらに寄与する。内臓循環への全血液量のこのシフトは、有効血液量（すなわち、心血管系の中央部の血液量）の減少をもたらし、それが血液量の増加を目指す反射メカニズム、本質的にナトリウムおよび水分貯留メカニズムならびに血管収縮メカニズムを作動させ、門脈血流を増加させる内臓循環への血液量のシフトの度合いをさらに強める。最終的に、腎臓での血管収縮が悪化すると、悪化の速度に応じて、慢性（ＩＩ型肝腎症候群、ＨＲＳ２）または急性腎不全（Ｉ型肝腎症候群；ＨＲＳ１）のどちらかにつながる腎臓血流量の減少が始まる。いずれのタイプの腎不全も、内臓血管拡張および門脈圧亢進症を悪化させることなく、臨床的に管理する（すなわち、過度の腎臓血管収縮を反転させる）ことは非常に困難である。

【0009】

肝硬変の最も重度な心血管合併症の現在の医学的管理は、主として血管収縮療法またはアルブミン投与のどちらかに依存している。腎臓血流量をさらに低下させることなく、内臓血管拡張を特異的に低減することを目標とする血管収縮療法は、最適な治療的介入である。しかしながら、利用可能な血管収縮剤は、無効な程度の内臓血管収縮および／もしくは過度の内臓外血管収縮、短すぎる作用持続時間、または狭すぎる治療濃度域など著しく不利な点を有する傾向があるため、現在、ケアの「ゴールドスタンダード」は存在しない。欧州諸国では、ＨＲＳ１の治療のためのケアの新しい標準は、テルリプレシンの投与である。肝硬変のより初期の、より重症度の低い合併症は、多くの場合、安全な血管収縮剤の非存在下で増量剤としてアルブミンを用いて管理される。

【0010】

テルリプレシンは、大規模無作為化プラセボ対照盲検臨床試験（Ｏｒｐｈａｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）において、ＨＲＳ１を治療するのに有効であることが示され、血管収縮は肝硬変（ＨＲＳ１）に関連した腎不全の治療に有効であり得るという概念実証を提供した。試験は主要評価項目（ＨＲＳの反転で生存）を達成しなかったが、テルリプレシンは、世界のそれが承認される地域において、おそらくＨＲＳ１のための最適の治療となるであろう。テルリプレシンは、流体／アルブミン療法単独よりも良いと考えられているが、３０〜４０％の患者で腎不全を反転させることができるだけであり、改善の余地がある。テルリプレシンは、出血性食道静脈瘤（ＢＥＶ）およびＨＲＳ１における臨床効果が実証されているが、より少ない、したがってより安全な用量を使用した場合の比較的短い作用持続時間およびより高用量での過度の内臓外血管収縮などの欠点を有している。（４〜６時間毎またはＩＶ注入を介した）頻回投与の必要性および重度の有害事象の可能性のために、監視下の入院患者という設定外でテルリプレシンを使用することは実用的ではない。これらの重度の有害事象はまれであるが、それらは潜在的に生命を脅かすものであり、それに応じて管理する必要がある。

【発明の概要】

【0011】

本開示は、式（Ｉ）：

【化1】

（式中：
Ｒ¹は、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルＮＨ、Ａｒ¹−Ｌ¹−および非置換または置換シクロアルキルから選択され；
Ａｒ¹−Ｌ¹−は、Ａｒ¹−、Ａｒ¹−ＣＨ₂−、Ａｒ¹−ＣＨ₂ＣＨ₂−、Ａｒ¹−Ｏ−、Ａｒ¹−ＣＨ₂Ｏ−、Ａｒ¹−ＮＨ−およびＡｒ¹−ＣＨ₂ＮＨ−から選択され；
Ａｒ¹は、非置換アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ²は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシおよびハロゲンから選択され；
Ｒ³は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、非置換または置換シクロアルキルおよびＣｙ³−ＣＨ₂−から選択され；
Ｃｙ³−は、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｒ⁴は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＲ^4a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝ＮＲ^4a）ＮＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^4a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^4a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^4aＣ（＝Ｏ）Ｒ^4a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^4aＣ（＝Ｏ）ＯＲ^4a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^4aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^4aＣ（＝ＮＲ^4a）ＮＲ^4a₂、Ａｒ⁴および−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ａｒ⁴から選択され；
各Ｒ^4aは、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択され；
Ａｒ⁴は、非置換または置換アリールおよび非置換または置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ⁵は、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^5a₂および−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^5aＣ（＝ＮＲ^5a）ＮＲ^5a₂から選択され；
各Ｒ^5aは、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択され；
Ｑは、基Ｑ¹、Ｑ²、Ｑ³およびＱ⁴：

【化2】

から選択され；
ａおよびｂは、Ｑを分子の残部に付着させる結合を表し；
Ｒ⁶は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルおよび−Ｃ（＝ＮＲ^6a）ＮＲ^6a₂から選択され；
各Ｒ^6aは、独立して、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ⁷は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択され；
Ｒ⁸は、ＮＨ₂およびヒドロキシルから選択され；
Ｒ⁹は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＲ^9a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^9a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＳＲ^9a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^9a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^9a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝ＮＲ^9a）ＮＲ^9a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^9a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^9a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^9a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^9aＣ（＝Ｏ）Ｒ^9b、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^9aＣ（＝Ｏ）ＯＲ^9a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^9aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^9a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^9aＣ（＝ＮＲ^9a）ＮＲ^9a₂、Ａｒ⁹および−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ａｒ⁹から選択され；
各Ｒ^9aは、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択され；
各Ｒ^9bは、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルから選択され；
Ａｒ⁹は、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ¹⁰は、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＲ^10a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^10a₂およびＡｒ¹⁰−ＣＨ₂−から選択され；
Ａｒ¹⁰は、非置換ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ^10aは、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択され；
Ａｒは、アリールまたは置換アリールから選択され；
各ＸはＮＨであり、各ＹはＣ＝Ｏであり；または各ＸはＣ＝Ｏであり、各ＹはＮＨであり；ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｏは、１または２であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｒは、０、１、２、３、４、５または６であり；但し、ｒが１より大きいとき、Ｒ⁹は水素である）の化合物またはその塩を提供する。

【0012】

例示的な化合物を含む、開示された化合物の様々な実施形態が記載されている。

【0013】

また、式（Ｉ）の化合物またはそれらの実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も記載されている。

【0014】

式（Ｉ）の化合物を使用する治療方法もまた記載されている。方法は、治療を必要とする個体に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む。

【0015】

化合物はまた、肝硬変から生じる合併症の治療、例えば、血圧を上昇させることが治療的に望ましい場合にも有用である。特許請求される化合物で治療することができる肝硬変の合併症としては、細菌性腹膜炎、ＩＩ型肝腎症候群または難治性腹水が挙げられる。化合物はまた、例えば、血圧を上昇させるために有用である。化合物はまた、血液量減少性ショック；血管拡張性ショック；出血性食道静脈瘤；肝腎症候群；Ｉ型肝腎症候群；ＩＩ型肝腎症候群；麻酔誘発性低血圧症；穿刺誘発性循環機能障害；術中失血；急性出血；熱傷創面切除に関連した失血；鼻出血に関連した失血；特発性細菌性腹膜炎；難治性腹水；高血圧性胃出血；敗血症；重症敗血症；敗血症性ショック；起立性低血圧症および透析時低血圧症を含む低血圧症；心停止；外傷関連の失血；心肺バイパス術により誘発される血管拡張性ショック；うっ血性心不全におけるミルリノン誘発性血管拡張性ショック；アナフィラキシーショック；脳死により誘発される心血管不安定；急性呼吸窮迫症候群；急性肺損傷；メトホルミン中毒により誘発されるショック；ミトコンドリア病により誘発されるショック；シアン化物中毒により誘発されるショック；インターロイキン−２、別のサイトカイン、デニロイキンジフチトクスもしくは別の免疫毒素により誘発される血管漏出症候群、または卵巣過剰刺激症候群により誘発されるショック；末期腎疾患により誘発される低血圧症；炎症性腸疾患；再潅流損傷；乳児呼吸窮迫症候群；重症急性呼吸器症候群；腹水；血管抑制性失神；血管迷走神経性失神；毒素ショック症候群；ならびに特発性全身性毛細管漏出症候群を治療するためにも有用である。

【0016】

別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本開示が関連する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料を本発明の実施または試験に用いることができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及するすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、その全体が参考として組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含め、本明細書の記載が優先する。さらに、材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定を意図するものではない。

【0017】

１つまたは複数の実施形態の詳細を、添付の図面および以下の説明で示す。他の特徴、目的および利点は、説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明白となるであろう。

【発明を実施するための形態】

【0018】

いかなる理論にも制限されるものではないが、血管収縮の可能性に上限があるＶ１ａバソプレシンアゴニストは、一貫したレベルの血管収縮を伴う長い作用持続時間を提供することができるボーラス投与パラダイムを使用する治療に使用することができ、それによって、肝硬変合併症に関連した腎不全の反転における安全性、利便性および臨床効果を劇的に改善すると考えられる。このような化合物は、強度の低い臨床状況において、あるいは外来患者用製品として、そのような血管収縮剤を使用することを可能にする改善された安全性を提供することができ、それによって、特発性細菌性腹膜炎、ＨＲＳ２および難治性腹水などの状態の治療を可能にすると考えられている。

【0019】

本開示は、テルリプレシンの臨床的利点を実質的にもたらすと同時に、テルリプレシンよりも長い作用持続時間を通して改善された安全性と利便性を提供することができる選択的、部分的Ｖ１ａアゴニストを記載している。血管収縮作用の望ましくない変動も、それによって低減される。このような化合物は、門脈圧亢進症の低減が臨床的に有効である心血管合併症の治療における最適の治療剤となる可能性がある。これらの利点は、一般に、完全アゴニスト化合物が適さない肝硬変合併症の実用的な治療を可能にすることができる。

【0020】

テルリプレシンなどの既存の完全アゴニスト化合物は、狭い治療指数を有する。完全アゴニスト薬物の濃度が増加するにつれて、血管収縮の治療レベルを超えて過剰な血管収縮を引き起こす可能性がある。これは、重度の組織低酸素および虚血をもたらし得る。最大の有効性が低減された、または「部分的に有効性がある」化合物は、望ましくない追加の血管収縮を引き起こすことなく、既存の完全アゴニスト化合物を用いて可能であるよりもはるかに高い濃度で使用することができるであろう。このような化合物で達成できる最大の血管収縮作用は、Ｖ１ａ受容体の準最大アゴニスト活性により低減される。

【0021】

本開示において、本明細書に記載の特定の特徴は、明確にするために、別個の実施形態の文脈で説明されているが、単一の実施形態において組み合わせて提供することもできると理解されたい。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で説明されている本明細書に記載の様々な特徴は、別個にまたは任意の適切なサブコンビネーションで提供することもできる。

【0022】

Ｉ．定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。

【0023】

用語「例えば」および「など」ならびにそれらの文法上の同義語については、明示的に別段の記載がない限り、語句「限定しない」が続くと理解される。

【0024】

本明細書で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上別途明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。

【0025】

本明細書で使用する用語「約」は「およそ」（例えば、示される値のプラスまたはマイナスおよそ１０％）を意味する。

【0026】

本明細書で使用する「部分的Ｖ１ａアゴニスト」は、完全Ｖ１ａアゴニストと考えられているアルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）によって提供されるものの約１５％から約７０％の間のヒトＶ１ａ受容体での（本明細書に記載のＦＬＩＰＲアッセイによって決定される）アゴニズムを提供する化合物である。

【0027】

本明細書で使用する「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であり得る飽和炭化水素鎖を指す。アルキル基は、形式的には、１つのＣ−Ｈ結合が化合物の残部へのアルキル基の結合点に置き換えられたアルカンに対応する。用語「（Ｃ_x〜Ｃ_y）アルキル」（式中、ｘおよびｙは整数である）はそれ自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、ｘからｙ個の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基は、その中に１から６個（１個と６個を含めて）の炭素原子を有し得る。（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。（Ｃ_x〜Ｃ_y）アルキル基としては、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルおよび（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルが挙げられる。

【0028】

用語「（Ｃ_x〜Ｃ_y）アルキレン」（式中、ｘおよびｙは整数である）は、ｘからｙ個の炭素原子を含有するアルキレン基を指す。アルキレン基は、形式的に、２つのＣ−Ｈ結合が化合物の残部へのアルキレン基の結合点に置き換えられたアルカンに対応する。例としては、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−および−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−などのメチレン基からなる二価の直鎖状炭化水素基である。（Ｃ_x〜Ｃ_y）アルキレン基としては、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレンおよび（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキレンが挙げられる。

【0029】

本明細書で使用する「アルコキシ」は、上記で定義したように、Ｒがアルキル基である基Ｒ−Ｏ−を指す。用語「（Ｃ_x〜Ｃ_y）アルコキシ」（式中、ｘおよびｙは整数である）はそれ自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、ｘからｙ個の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。（Ｃ_x〜Ｃ_y）アルコキシ基としては、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシおよび（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシが挙げられる。

【0030】

本明細書で使用する「アルケニル」は、Ｃ＝Ｃ二重結合を含む不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、形式的には、１つのＣ−Ｈ結合が化合物の残部へのアルケニル基の結合点に置き換えられたアルケンに対応する。用語「（Ｃ_x〜Ｃ_y）アルケニル」（式中、ｘおよびｙは整数である）は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が存在する（したがって、ｘは少なくとも２でなければならない）、ｘからｙ個の炭素を含有する基を表す。いくつかの実施形態は２から４個の炭素であり、いくつかの実施形態は２〜３個の炭素であり、いくつかの実施形態は２個の炭素を有する。アルケニル基は、ＥとＺ立体異性体の両方を含み得る。アルケニル基は、２つ以上の二重結合を含むことができる。アルケニル基の例としては、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキサニル、２，４−ヘキサジエニルなどが挙げられる。

【0031】

本明細書で使用する「アルキニル」は、Ｃ≡Ｃ三重結合を含む不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、形式的には、１つのＣ−Ｈ結合が化合物の残部へのアルキル基の結合点に置き換えられたアルキンに対応する。用語「（Ｃ_x〜Ｃ_y）アルキニル」（式中、ｘおよびｙは整数である）は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合が存在する（したがって、ｘは少なくとも２でなければならない）、ｘからｙ個の炭素を含有する基を表す。いくつかの実施形態は２から４個の炭素であり、いくつかの実施形態は２〜３個の炭素であり、いくつかの実施形態は２個の炭素を有する。アルキニルの例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。用語「アルキニル」は、ジインおよびトリインを含む。

【0032】

本明細書で使用する「ハロ」または「ハロゲン」は、−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒおよび−Ｉを指す。

【0033】

本明細書で使用する用語「ハロアルキル」は、１つまたは複数の水素原子がハロゲン原子に置き換えられたアルキル基を指す。用語「（Ｃ_x〜Ｃ_y）ハロアルキル」（式中、ｘおよびｙは整数である）はそれ自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、ｘからｙ個の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。アルキルは、例えば、式Ｃ_nＦ_2n+1で表されるように完全に置換されるまで、１個のハロゲンで置換されていてもよく、２個以上のハロゲンが存在する場合、それらは同じでも異なっていてもよく、Ｆ、ＣＩ、ＢｒまたはＩから選択される。いくつかの実施形態は、１から３個の炭素である。ハロアルキル基は、直鎖状でも分枝状でもよい。例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる。用語「ペルフルオロアルキル」は、式−Ｃ_nＦ_2n+1の基を表し、別の言い方をすれば、ペルフルオロアルキルは、アルキルがフッ素原子で完全に置換されているのでハロアルキルのサブセットと見なされる、本明細書で定義されるアルキルである。ペルフルオロアルキルの例としては、ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₂ＣＦ₃、ＣＦ（ＣＦ₃）₂、ＣＦ₂ＣＦ₂ＣＦ₂ＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ（ＣＦ₃）₂ＣＦ（ＣＦ₃）ＣＦ₂ＣＦ₃などが挙げられる。

【0034】

本明細書で使用する「シクロアルキル」は、非芳香族、飽和、単環式、二環式または多環式炭化水素環系を指す。用語「（Ｃ_x〜Ｃ_y）シクロアルキル」（式中、ｘおよびｙは整数である）は、環中にｘからｙ個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキル基としては、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）シクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルキルおよび（Ｃ₆）シクロアルキルが挙げられる。（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）シクロアルキルの代表例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレン−１−イル、オクタヒドロ−ｌＨ−インデン−２−イル、デカヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イルおよびドデカヒドロ−ｓ−インダセン−４−イルが挙げられるが、これらに限定されない。（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）シクロアルキルの代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレン−１−イルおよびオクタヒドロ−ｌＨ−インデン−２−イルが挙げられるが、これらに限定されない。（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルの代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびオクタヒドロペンタレン−２−イルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0035】

シクロアルキルは、非置換であっても、置換されていてもよい。置換シクロアルキルは、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₂、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ₂、−ＮＲ₂、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ₂、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ₂、−ＮＲＳＯ₂Ｒ、−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ₂、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ₂Ｒ、−ＯＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−ＳＯ₂ＮＲ₂、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−ＣＮ、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₂、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−ＯＲ、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−ＮＲ₂、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₂、−ＮＲ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキレン−ＯＲ、−ＮＲ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキレン−ＮＲ₂、−ＮＲ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキレン−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₂、−Ｏ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキレン−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｏ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキレン−ＮＲ₂および−Ｏ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキレン−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒを含む１つまたは複数の基、例えば、１、２または３個の基で置換することができる。各Ｒは、独立して、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり得る。さらに、炭素環の同じ炭素原子上の任意の２個の水素原子の各々は、酸素原子に置き換えられてオキソ（＝Ｏ）置換基を形成することができる。

【0036】

用語「芳香族」は、芳香族性（すなわち、（４ｎ＋２）個の非局在化π（パイ）電子を有し、ここでｎは整数である）を有する１つまたは複数の多価不飽和環を有する炭素環または複素環を指す。

【0037】

本明細書で使用するとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」は、芳香族炭化水素基を指す。アリール基は、例えば、単環式または二環式の環で構成されてもよく、フェニル、ビフェニルおよびナフチルなどの環中に例えば、６から１２個の炭素を含有してもよい。用語「（Ｃ_x〜Ｃ_y）アリール」（式中、ｘおよびｙは整数である）は、ｘからｙ個の環炭素原子を含有するアリール基を指す。（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）アリール基の例としては、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニルおよびアセナナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール基の例としては、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0038】

アリール基は、非置換であっても、置換されていてもよい。置換アリール基は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₂、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ₂、−ＮＲ₂、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ₂、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ₂、−ＮＲＳＯ₂Ｒ、−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ₂、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ₂Ｒ、−ＯＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−ＳＯ₂ＮＲ₂、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−ＣＮ、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₂、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−ＯＲ、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−ＮＲ₂、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₂、−ＮＲ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキレン−ＯＲ、−ＮＲ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキレン−ＮＲ₂、−ＮＲ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキレン−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₂、−Ｏ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキレン−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｏ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキレン−ＮＲ₂および−Ｏ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキレン−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒを含む１つまたは複数の基、例えば、１、２または３個の基で置換することができる。各Ｒは、独立して、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり得る。

【0039】

本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、少なくとも１つの環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、環系中に２から９個の炭素原子を有する芳香族環系を指す。ヘテロアリール基は、環中に１または２個の酸素原子、１または２個の硫黄原子および／または１から４個の窒素原子を有し、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残部に結合してもよい。例示的なヘテロアリールとしては、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニルなどが挙げられる。ヘテロアリール環系のヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄のうちの１つまたは複数から選択されるヘテロ原子を含むことができる。

【0040】

非芳香族複素環の例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４−ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドなどの単環式基が挙げられる。

【0041】

ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、特に２−および４−ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、特に２−ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、特に３−および５−ピラゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。

【0042】

多環式複素環の例としては、インドリル、特に３−、４−、５−、６−および７−インドリル、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、特に１−および５−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル、特に２−および５−キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、１，５−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフリル、特に３−、４−、５−、６−および７−ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、特に３−、４−、５−、６−および７−ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、特に２−ベンゾチアゾリルおよび５−ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、特に２−ベンゾイミダゾリルおよびベンズトリアゾリルが挙げられる。

【0043】

ヘテロアリール基は、非置換であっても、置換されていてもよい。置換ヘテロアリール基は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₂、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ₂、−ＮＲ₂、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ₂、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ₂、−ＮＲＳＯ₂Ｒ、−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ₂、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ₂Ｒ、−ＯＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−ＳＯ₂ＮＲ₂、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−ＣＮ、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₂、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−ＯＲ、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−ＮＲ₂、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₂、−ＮＲ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキレン−ＯＲ、−ＮＲ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキレン−ＮＲ₂、−ＮＲ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキレン−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₂、−Ｏ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキレン−ＯＲ、−Ｏ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｏ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキレン−ＮＲ₂および−Ｏ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキレン−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒを含む１つまたは複数の基、例えば、１、２または３個の基で置換することができる。各Ｒは、独立して、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり得る。

【0044】

ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分の上述のリストは、代表的なものであり、限定するものではない。

【0045】

用語「置換」は、１つの原子または原子の基が、別の基に結合する「置換基」として、形式的に水素を置き換えることを指す。特に明記しない限り、用語「置換」は、そのような置換が許容される任意のレベルの置換、すなわち、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−置換を指す。置換基は独立して選択され、置換は、化学的に接近可能な任意の位置であってよい。

【0046】

本明細書の説明および特許請求の範囲において、ペプチドの技術分野、より具体的には、バソプレシン化学における一般的な命名法が使用されている。物質中のアミノ酸は、Ｌ−またはＤ−アミノ酸のどちらかであり得る。配置が述べられていない場合、アミノ酸はＬ、または天然に生じる形態である。特定の構造式において、明確にするためにβ−メルカプトプロピオン酸（１）およびシステイン（６）単位のチオメンバーを加える。本明細書に記載の物質はまた、配列が逆ペプチド結合を有するペプチドを含む。これらの配列は、好ましくは反転された配列であり、より好ましくはＤ−アミノ酸を含む。

【0047】

用語「塩」は、化合物および１つまたは複数の対イオン種（カチオンおよび／またはアニオン）の任意のイオン形態を含む。塩はまた、双性イオン化合物（すなわち、１つまたは複数のカチオンおよびアニオン種を含有する分子、例えば、双性イオンアミノ酸）を含む。塩中に存在する対イオンは、任意のカチオン、アニオンまたは双性イオン種を含むことができる。例示的なアニオンとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、過塩素酸塩、塩素酸塩、亜塩素酸塩、次亜塩素酸塩、過ヨウ素酸塩、ヨウ素酸塩、亜ヨウ素酸塩、次亜ヨウ素酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸塩、水酸化物、アルミン酸塩およびホウ酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどの一価アルカリ金属カチオン、ならびにベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムおよびバリウムなどの二価アルカリ土類金属が挙げられるが、これらに限定されない。また、金、銀、銅および亜鉛などの遷移金属カチオン、ならびにアンモニウム塩などの非金属カチオンも含まれる。

【0048】

本明細書において記載および開示された化合物への言及は、遊離塩基とすべての付加塩の両方を含むと考えられる。付加塩は、Ｃ末端アミノ酸がＧｌｙである、またはＯＨが存在する場合のように、末端酸基におけるＮａ⁺、Ｃａ²⁺、Ｋ⁺もしくはＮａ⁺などの薬学的に許容されるカチオンとの塩、またはＡｒｇ単位中などのペプチドの塩基性中心における薬学的に許容される酸付加塩との塩のいずれかであってもよい。酢酸塩の形態が有用であり、塩酸塩、臭化水素酸塩および他の強酸との塩も有用である。実施例において概説される単離手順では、ペプチド生成物は、多くの場合、単離され、酢酸塩として精製される。自由末端カルボキシ基が存在する場合、化合物はまた、分子内塩または双性イオンを形成することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的用途において有用性を与える範囲内の毒性プロフィールを有している塩を指す。薬学的に許容されない塩は、それにもかかわらず、高結晶度などの特性を有することができ、例えば、本明細書に記載の化合物の合成、精製または製剤のプロセスでそれらを有用にすることができる。一般に、本明細書に記載の化合物の有用な特性は、化合物が塩形態であるかどうかに依存しないので、明らかに他に指示がない限り（化合物が「遊離塩基」または「遊離酸」形態でなければならないと指定するなど）、明細書における化合物への言及は、これが明示的に述べられているかどうかにかかわらず、化合物の塩形態を含むものとして理解されるべきである。適切な塩形態の調製と選択は、Ｓｔａｈｌら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ２００２に記載されている。

【0049】

固体状態である場合、本明細書に記載の化合物およびその塩は様々な形態で生じ、例えば、水和物を含む溶媒和物の形態をとることができる。一般に、本明細書に記載の化合物の有用な特性は、化合物またはその塩が、多形体または溶媒和物など特定の固体状態の形態であるか形態にあるかに依存しないので、明らかに他に指示がない限り、明細書における化合物および塩への言及は、これが明示的に述べられているかどうかにかかわらず、化合物の任意の固体状態の形態を含むものとして理解されるべきである。

【0050】

本明細書において提供される化合物はまた、中間体または最終化合物に存在する原子のすべての同位体を含むことができる。同位体は、原子番号は同じであるが、質量数が異なる原子を含む。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。

【0051】

本明細書において、語句「薬学的に許容される」は、過度の毒性、刺激、アレルギー応答または合理的な利益／リスク比（ｂｅｎｅｆｉｔ／ｒｉｓｋ ｒａｔｉｏ）に見合った他の問題もしくは合併症を伴わずに、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。

【0052】

方法において投与される化合物の量を記述するために使用される表現「治療有効量」は、所望の薬理効果または他の効果を達成する化合物の量、例えば、異常な成長もしくは増殖を阻害する、または癌細胞のアポトーシスを誘導して有用な効果をもたらす量を指す。

【0053】

用語「治療する」および「治療」は、例えば、既存の症状を改善すること、追加の症状を予防もしくは軽減すること、症状の根本的な代謝上の原因を改善もしくは予防すること、障害のさらなる発生を延期もしくは予防すること、および／または症状を発症する、もしくは発症することが予想される症状の重症度を軽減することなど、治療的に有益である効果をもたらすことを意味する。

【0054】

また、以下の略語を本明細書において見出すことができる：ＡｃＯＨ（酢酸）；Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＡＤ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアジドジカルボキシレート）；ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；Ｅｔ（エチル）；Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルメトキシカルボニル）；ｈ（時間（複数可））；ｉｖＤｄｅ（１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）３−メチルブチル）；ＨＩＰＦ（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール）；ＨＯＢｔ（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）；ＬＣ（液体クロマトグラフィー）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＳ（質量分析）；Ｍｔｔ（４−メチルトリチル）；ＮＭＭ（４−メチルモルホリン）；Ｐｂｆ（２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル）；ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；ＴＥＡＰ（リン酸トリエチルアンモニウム）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＥ（２，２，２−トリフルオロエタノール）；ＴＩＳ（トリイソプロピルシラン）；ＴＰＰ（トリフェニルホスフィン）；およびＴｒｔ（トリチル［トリフェニルメチル，（Ｃ₆Ｈ₅）₃Ｃ−］）。

【0055】

本明細書において使用される他の略語は、以下の通りである：３−Ｐａｌ（３−ピリジルアラニン）；５−Ａｖａ（５−アミノ吉草酸）；ｃｈｅｘｃａｒｂｏｎｙｌまたはｃＨｘＣＯ（シクロヘキシルカルボニル）；Ｏｒｎ（オルニチン）；Ｔｙｒ（Ｍｅ）（チロシンのメトキシ類似体）；Ｃｉｔ（シトルリン）；Ｄａｂ（２，４−ジアミノ酪酸）；Ｈｍｐ（２−ヒドロキシ−３−メルカプトプロピオン酸）；Ｈｇｎ（ホモグルタミン）；ｉＢｕＣＯ（イソバレロイル）、β−Ａｌａ（ベータアラニン；３−アミノプロピオン酸）；およびｉｓｏｈＡｒｇ（イソホモアルギニン）。

【0056】

ＩＩ．化合物
本明細書において、以下の式（Ｉ）：

【化3】

（式中、
Ｒ¹は、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルＮＨ、Ａｒ¹−Ｌ¹−および非置換または置換シクロアルキルから選択され；
Ａｒ¹−Ｌ¹−は、Ａｒ¹−、Ａｒ¹−ＣＨ₂−、Ａｒ¹−ＣＨ₂ＣＨ₂−、Ａｒ¹−Ｏ−、Ａｒ¹−ＣＨ₂Ｏ−、Ａｒ¹−ＮＨ−およびＡｒ¹−ＣＨ₂ＮＨ−から選択され；
Ａｒ¹は、非置換アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ²は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシおよびハロゲンから選択され；
Ｒ³は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、非置換または置換シクロアルキルおよびＣｙ³−ＣＨ₂−から選択され；
Ｃｙ³−は、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｒ⁴は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＲ^4a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝ＮＲ^4a）ＮＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^4a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^4a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^4aＣ（＝Ｏ）Ｒ^4a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^4aＣ（＝Ｏ）ＯＲ^4a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^4aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^4a２、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^4aＣ（＝ＮＲ^4a）ＮＲ^4a₂、Ａｒ⁴および−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ａｒ⁴から選択され；
各Ｒ^4aは、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択され；
Ａｒ⁴は、非置換または置換アリールおよび非置換または置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ⁵は、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^5a₂および−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^5aＣ（＝ＮＲ^5a）ＮＲ^5a₂から選択され；
各Ｒ^5aは、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択され；
Ｑは、基Ｑ¹、Ｑ²、Ｑ³およびＱ⁴：

【化4】

から選択され；
ａおよびｂは、Ｑを分子の残部に付着させる結合を表し；
Ｒ⁶は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルおよび−Ｃ（＝ＮＲ^6a）ＮＲ^6a₂から選択され；
各Ｒ^6aは、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ⁷は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択され；
Ｒ⁸は、ＮＨ₂およびヒドロキシルから選択され；
Ｒ⁹は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＲ^9a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^9a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＳＲ^9a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^9a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^9a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝ＮＲ^9a）ＮＲ^9a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^9a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^9a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^9a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^9aＣ（＝Ｏ）Ｒ^9b、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^9aＣ（＝Ｏ）ＯＲ^9a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^9aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^9a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^9aＣ（＝ＮＲ^9a）ＮＲ^9a₂、Ａｒ⁹および−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ａｒ⁹から選択され；
各Ｒ^9aは、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択され；
各Ｒ^9bは、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルから選択され；
Ａｒ⁹は、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ¹⁰は、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＲ^10a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^10a₂およびＡｒ¹⁰−ＣＨ₂−から選択され；
Ａｒ¹⁰は、非置換ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ^10aは、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択され；
Ａｒは、アリールまたは置換アリールから選択され；
各ＸはＮＨであり、各ＹはＣ＝Ｏであり；または
各ＸはＣ＝Ｏであり、各ＹはＮＨであり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｏは、１または２であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｒは、０、１、２、３、４、５または６であり；但し、ｒが１より大きいとき、Ｒ⁹は水素である）で表される特定の一般構造式を有するペプチド性部分的Ｖ１Ａ受容体アゴニストが提供される。

【0057】

いくつかの実施形態において、Ｒ¹は（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、例えば、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであることができる。Ｒ¹は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルであることができる。いくつかの実施形態において、Ｒ¹は（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、例えば、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルコキシまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシであることができる。Ｒ¹は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシまたはｎ−ヘプトキシであることができる。いくつかの実施形態において、Ｒ¹は（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、例えば、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキルアミノまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノであることができる。Ｒ¹は、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノまたはｎ−ヘプチルアミノであることができる。

【0058】

いくつかの実施形態において、Ｒ¹は非置換または置換シクロアルキル、例えば、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）シクロアルキル、例えば、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルキルまたは（Ｃ₆）シクロアルキルであることができる。Ｒ¹は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであることができる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは置換されていてもよい。Ｒ¹が置換シクロアルキルである場合、シクロアルキルは、例えば、独立して、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−ＯＲ^1aおよびオキソから選択される１、２または３個の置換基によって置換されてもよく、各Ｒ^1aは、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルから選択される。

【0059】

いくつかの実施形態において、Ｒ¹は、式Ａｒ¹−Ｌ¹−で表すことができ、Ａｒ¹−Ｌ¹−は、Ａｒ¹−、Ａｒ¹−ＣＨ₂−、Ａｒ¹−ＣＨ₂ＣＨ₂−、Ａｒ¹−Ｏ−、Ａｒ¹−ＣＨ₂Ｏ−、Ａｒ¹−ＮＨ−またはＡｒ¹−ＣＨ₂ＮＨ−であることができる。いくつかの実施形態では、Ａｒ¹−Ｌ¹−はＡｒ¹−ＣＨ₂−であることができる。いくつかの実施形態では、Ａｒ¹−Ｌ¹−はＡｒ¹−またはＡｒ¹−ＣＨ₂ＣＨ₂−であることができる。Ａｒ¹は、非置換アリールまたは置換アリール、例えば、非置換または置換フェニルである。Ａｒ¹が置換されている場合、アリール、例えば、フェニルは、例えば、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＯＲ^1a、−ＮＲ^1a₂および−ＮＲ^1aＣ（＝Ｏ）Ｒ^1aから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されてもよく、各Ｒ^1aは、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルから選択される。

【0060】

いくつかの実施形態では、Ｒ¹は（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルキルまたはＡｒ¹−ＣＨ₂−である。いくつかの実施形態では、Ｒ¹はイソブチル、ｎ−ヘキシルまたはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ¹はベンジルである。

【0061】

いくつかの実施形態では、Ｒ²は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、例えば、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであることができる。Ｒ²は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルであることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ²はヒドロキシであることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ²は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、例えば、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシであることができる。Ｒ²は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシまたはｎ−ヘキソキシであることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ²はメトキシであることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ²はハロゲン、例えば、フルオロ、クロロまたはブロモであることができる。

【0062】

いくつかの実施形態において、番号１１の炭素原子がα炭素原子であるアミノ酸はＤ配置、または他の実施形態において、Ｌ配置を有する。アミノ酸は、例えば、Ｄ−Ｏ−メチル−チロシン、Ｄ−ｐ−クロロフェニルアラニン、Ｌ−Ｏ−メチル−チロシンまたはＬ−ｐ−クロロフェニルアラニンであることができる。

【0063】

いくつかの実施形態では、Ｒ³は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、例えば、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであることができる。Ｒ³は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルであることができる。

【0064】

いくつかの実施形態において、Ｒ³は非置換もしくは置換シクロアルキルまたはＣｙ³−ＣＨ₂−であることができ、Ｃｙ³は非置換または置換シクロアルキルである。シクロアルキルは、例えば、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）シクロアルキル、例えば、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルキル、または（Ｃ₆）シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであることができる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、単独で、またはＣｙ³−ＣＨ₂−の一部として非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、単独で、またはＣｙ³−ＣＨ₂−の一部として置換されていてもよい。置換されている場合、シクロアルキルは、例えば、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−ＯＲ^3aおよびオキソから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されてもよく、各Ｒ^3aは、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルから選択される。

【0065】

いくつかの実施形態において、Ｒ³はＣｙ³−ＣＨ₂−であることができ、Ｃｙ³は非置換または置換アリール（Ａｒ³）である。Ａｒ³は、非置換アリールまたは置換アリール、例えば、非置換または置換フェニルである。いくつかの実施形態において、Ａｒ³が置換されている場合、アリール、例えば、フェニルは、例えば、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＯＲ^3a、−ＮＲ^3a₂および−ＮＲ^3aＣ（＝Ｏ）Ｒ^3aから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されてもよく、各Ｒ^3aは、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルから選択される。いくつかの実施形態では、置換アリール、例えば、フェニルは、ハロ置換、例えば、モノハロ置換である。

【0066】

いくつかの実施形態では、Ｒ³は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルおよびＡｒ³−ＣＨ₂−から選択され、Ａｒ³−は非置換または置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ａｒ³は、非置換アリールまたはハロ置換アリールである。いくつかの実施形態では、Ａｒ³はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａｒ³は、フェニル、またはヒドロキシ、アルコキシもしくはハロゲンで置換されたフェニル、例えば、４−クロロフェニルであることができる。いくつかの実施形態において、Ｒ³は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルおよびＡｒ³−ＣＨ₂−から選択され、Ａｒ³はフェニルまたはハロ置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ³は、ｓ−ブチル、ネオペンチル、ベンジルまたは４−クロロベンジルである。

【0067】

いくつかの実施形態において、番号１２の炭素原子がα炭素原子である（すなわち、その側鎖としてＲ³を有する）アミノ酸は、例えば、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニンまたはチロシンであることができる。

【0068】

いくつかの実施形態において、Ｒ⁴は（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、例えば、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであることができる。Ｒ⁴は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルであることができる。

【0069】

いくつかの実施形態において、Ｒ⁴は、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＲ^4a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＲ^4a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｓ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝ＮＲ^4a）ＮＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^4a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^4a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^4aＣ（＝Ｏ）Ｒ^4a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^4aＣ（＝Ｏ）ＯＲ^4a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^4aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^4aＣ（＝ＮＲ^4a）ＮＲ^4a₂または−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ａｒ⁴であることができ、Ｒ^4aは、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、例えば、メチルである。（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン鎖は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有することができ、メチレン基で構成され得る。例えば、Ｒ⁴は、式−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＯＲ^4a、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＮＲ^4a₂、−（ＣＨ₂）₁〜₆−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＮＲ^4aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＮＲ^4aＣ（＝ＮＲ^4a）ＮＲ^4a₂および−（ＣＨ₂）₁〜₆−Ａｒ⁴、例えば、−（ＣＨ₂）−ＯＲ^4a、−（ＣＨ₂）₂〜₄−ＮＲ^4a₂、−（ＣＨ₂）₁〜₃−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（ＣＨ₂）₂〜₄−ＮＲ^4aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（ＣＨ₂）₂〜₄−ＮＲ^4aＣ（＝ＮＲ^4a）ＮＲ^4a₂および−（ＣＨ₂）−Ａｒ⁴のものであってもよい。

【0070】

いくつかの実施形態において、Ｒ⁴は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＲ^4a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^4aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^4aＣ（＝ＮＲ^4a）ＮＲ^4a₂または−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ａｒ⁴である。いくつかの実施形態において、Ｒ⁴は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＯＲ^4a、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＮＲ^4a₂、（ＣＨ₂）₁〜₆−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＮＲ^4aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＮＲ^4aＣ（＝ＮＲ^4a）ＮＲ^4a₂および−（ＣＨ₂）₁〜₆−Ａｒ⁴から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−（ＣＨ₂）−ＯＲ^4a、−（ＣＨ₂）₂〜₄−ＮＲ^4a₂、−（ＣＨ₂）₁〜₃−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（ＣＨ₂）₂〜₄−ＮＲ^4aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^4a₂、−（ＣＨ₂）₂〜₄−ＮＲ^4aＣ（＝ＮＲ^4a）ＮＲ^4a₂および−（ＣＨ₂）−Ａｒ⁴から選択される。

【0071】

Ｒ⁴において、各Ｒ^4aは、独立して、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、例えばメチルであり得る。いくつかの実施形態では、各Ｒ^4aは、独立して、水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^4aは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ⁴が２つ以上のＲ^4a基を有する場合、すべてのＲ^4a基が水素である、またはＲ^4a基の１つのみが（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、例えばメチルである。

【0072】

Ｒ⁴およびその実施形態において、Ａｒ⁴は、非置換アリールまたは置換アリール、例えば、非置換もしくは置換フェニル、または非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることができる。Ａｒ⁴が置換されている場合、アリール、例えば、フェニルまたはヘテロアリールは、例えば、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＯＲ^4b、−ＮＲ^4b₂および−ＮＲ^4bＣ（＝Ｏ）Ｒ^4bから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されてもよく、各Ｒ^4bは、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルから選択される。いくつかの実施形態において、Ａｒ⁴は、ヘテロアリール、例えば、非置換ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、インドリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ａｒ⁴はイミダゾリル、例えば、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、またはインドリル、例えば、インドール−３−イルである。

【0073】

いくつかの実施形態において、Ｒ⁴は、メチル、イソブチル、−ＣＨ₂ＯＨ、−（ＣＨ₂）₂−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）₃−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）₂−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）₃−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）₃−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ₂または−ＣＨ₂（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）である。

【0074】

いくつかの実施形態において、番号１５の炭素原子がα炭素原子である（すなわち、その側鎖としてＲ⁴を有する）アミノ酸は、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、シトルリン、２，４−ジアミノ酪酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、オルニチン、フェニルアラニン、セリン、トリプトファンまたはバリンであることができる。

【0075】

Ｒ⁵は、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^5a₂または−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^5aＣ（＝ＮＲ^5a）ＮＲ^5a₂であり、各Ｒ^5aは、独立して、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、例えばメチルである。（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン鎖は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有することができ、メチレン基で構成され得る。例えば、Ｒ⁵は、式−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＮＲ^5a₂または式−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＮＲ^5aＣ（＝ＮＲ^5a）ＮＲ^5a₂のものであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ⁵は−（ＣＨ₂）₂〜₄−ＮＲ^5a₂または−（ＣＨ₂）₂〜₄−ＮＲ^5aＣ（＝ＮＲ^5a）ＮＲ^5a₂である。いくつかの実施形態では、各Ｒ^5aは、独立して、水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^5aは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ⁵が−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^5aＣ（＝ＮＲ^5a）ＮＲ^5a₂である場合、すべてのＲ^5a基は水素である、またはＲ^5a基の１つのみが（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、例えばメチルである。

【0076】

いくつかの実施形態では、Ｒ⁵は、−（ＣＨ₂）₂−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）₃−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ₂または−（ＣＨ₂）₃−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂である。いくつかの実施形態では、Ｒ⁵は−（ＣＨ₂）₃−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂である。

【0077】

したがって、いくつかの実施形態において、番号１７の炭素原子がα炭素原子である（すなわち、その側鎖としてＲ⁵を有する）アミノ酸は、例えば、アラニン、アルギニン、２，４−ジアミノ酪酸、リジンまたはオルニチンであることができる。

【0078】

いくつかの実施形態では、Ｒ⁷は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、例えば、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであることができる。Ｒ⁷は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルであることができる。

【0079】

いくつかの実施形態において、Ｒ⁷は非置換または置換シクロアルキル、例えば、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）シクロアルキル、例えば、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルキルまたは（Ｃ₆）シクロアルキルであることができる。Ｒ⁷は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであることができる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは置換されていてもよい。Ｒ⁷が置換シクロアルキルである場合、シクロアルキルは、例えば、独立して、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−ＯＲ^7aおよびオキソから選択される１、２または３個の置換基によって置換されてもよく、各Ｒ^7aは、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルから選択される。

【0080】

いくつかの実施形態において、Ｒ⁷は、非置換または置換アリール（Ａｒ⁷）、例えば、非置換または置換フェニルであることができる。アリールが置換されている場合、アリール、例えば、フェニルは、例えば、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＯＲ^7a、−ＮＲ^7a₂および−ＮＲ^7aＣ（＝Ｏ）Ｒ^7aから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されてもよく、各Ｒ^7aは、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルから選択される。

【0081】

いくつかの実施形態では、Ｒ⁷は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₄〜Ｃ₇）シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ⁷は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ⁷はｓ−ブチルである。

【0082】

したがって、いくつかの実施形態において、番号３の炭素原子がα炭素原子である（すなわち、その側鎖としてＲ⁷を有する）アミノ酸は、例えば、アラニン、ロイシン、イソロイシンまたはバリンであることができる。

【0083】

Ｒ⁸は−ＮＨ₂またはＯＨであることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ⁸は−ＮＨ₂である。いくつかの実施形態では、Ｒ⁸は−ＯＨである。したがって、いくつかの実施形態において、番号１の炭素原子がα炭素原子であるアミノ酸は、例えば、システインまたは（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メルカプトプロパン酸であることができる。

【0084】

いくつかの実施形態では、Ｒ¹⁰は、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＲ^10aおよび−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^10a₂から選択される。（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン鎖は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有することができ、メチレン基で構成され得る。例えば、Ｒ¹⁰は、式−（ＣＨ₂）₁〜₆−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^10a₂、例えば、−（ＣＨ₂）₁〜₆−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^10a₂のものであってもよい。各Ｒ^10aは、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、例えばメチルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ^10aは水素である。

【0085】

いくつかの実施形態では、Ｒ¹⁰はＡｒ¹⁰−ＣＨ₂−である。いくつかの実施形態では、Ａｒ¹⁰は非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａｒ¹⁰は置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａｒ¹⁰が置換されている場合、ヘテロアリールは、例えば、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＯＲ^10b、−ＮＲ^10b₂および−ＮＲ^10bＣ（＝Ｏ）Ｒ^10bから選択される１、２または３個の置換基によって置換されている。各Ｒ^10bは、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、例えばメチルから選択される。いくつかの実施形態において、Ａｒ¹⁰は、ヘテロアリール、例えば、非置換ヘテロアリールであり、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、インドリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであることができる。いくつかの実施形態では、Ａｒ¹⁰はピリジル、例えば３−ピリジルである。

【0086】

いくつかの実施形態では、Ｒ¹⁰は、１−ヒドロキシエチル、−（ＣＨ₂）₂−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂または３−ピリジル−ＣＨ₂−である。いくつかの実施形態では、Ｒ¹⁰は−（ＣＨ₂）₂−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂である。

【0087】

したがって、いくつかの実施形態において、番号１３の炭素原子がα炭素原子である（すなわち、その側鎖としてＲ¹⁰を有する）アミノ酸は、例えば、アスパラギン、グルタミン、トレオニンまたは３−ピリジルアラニンであることができる。

【0088】

Ａｒは、非置換または置換アリール、例えば、非置換または置換フェニルであることができる。Ａｒが置換されている場合、アリール、例えば、フェニルは、例えば、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＯＲ^Ar、−ＮＲ^Ar₂および−ＮＲ^ArＣ（＝Ｏ）Ｒ^Arから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されてもよく、各Ｒ^Arは、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルから選択される。いくつかの実施形態では、Ａｒはフェニルまたは置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ａｒはフェニルである。

【0089】

したがって、いくつかの実施形態において、番号２の炭素原子がα炭素原子である（すなわち、その側鎖として−ＣＨ₂Ａｒを有する）アミノ酸は、例えば、フェニルアラニンであることができる。

【0090】

いくつかの実施形態では、各ＸはＮＨであり、各ＹはＣ＝Ｏである。

【0091】

他の実施形態では、各ＸはＣ＝Ｏであり、各ＹはＮＨである。

【0092】

ｍは、０、１、２、３、４または５であることができる。いくつかの実施形態では、ｍは、０、１、２、３または４である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは３である。

【0093】

ｏは１または２であることができる。いくつかの実施形態では、ｏは１である。いくつかの実施形態では、ｏは２である。

【0094】

ｐは１、２または３である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐは３である。

【0095】

したがって、いくつかの実施形態において、番号４の炭素原子がα炭素原子である（すなわち、その側鎖として（ＣＨ₂）_p（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ₂を有する）アミノ酸は、例えば、アスパラギン、グルタミンまたはホモグルタミンであることができる。

【0096】

いくつかの実施形態では、ＱはＱ¹である。ｎは、０、１、２、３または４のいずれかであることができる。ｒは、０、１、２、３、４、５または６のいずれかであることができる。いくつかの実施形態では、ＱがＱ¹である場合、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ¹である場合、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ¹である場合、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ¹である場合、Ｒ⁶は水素または−Ｃ（＝ＮＲ^6a）ＮＲ^6a₂である。各Ｒ^6aは、独立して、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、例えばメチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^6aは水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ^6aは水素である。いくつかの実施形態では、各Ｒ^6aは水素である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ¹である場合、Ｒ⁶は水素または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂である。

【0097】

いくつかの実施形態では、ＱがＱ¹である場合、Ｑ¹は、^a−ＮＨ（ＣＨ₂）₄ＣＨ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^b、^a−ＮＨ（ＣＨ₂）₄ＣＨ（ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^bまたは^a−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ₂）₂ＣＨ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^bである。いくつかの実施形態では、ＱがＱ¹である場合、Ｑ¹は、^a−ＮＨ（ＣＨ₂）₄Ｃ^(S)Ｈ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^b、^a−ＮＨ（ＣＨ₂）₄Ｃ^(S)Ｈ（ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^bまたは^a−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ^(S)Ｈ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^bまたは^a−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ₂）₂Ｃ^(R)Ｈ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^bである。

【0098】

いくつかの実施形態では、ＱはＱ²である。ｎは、０、１、２、３または４のいずれかであることができる。いくつかの実施形態では、ＱがＱ²である場合、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ²である場合、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ²である場合、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ²である場合、ｎは３である。

【0099】

いくつかの実施形態では、ＱがＱ²である場合、Ｑ²は、^a−ＮＨ（ＣＨ₂）₄−^b、^a−ＮＨ（ＣＨ₂）₅−^b、^a−ＮＨ（ＣＨ₂）₆−^b、^a−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）₃−^bまたは^a−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）₅−^bである。

【0100】

いくつかの実施形態では、ＱはＱ³である。ｎは、０、１、２、３または４のいずれかであることができる。ｒは、０、１、２、３、４、５または６のいずれかであることができる。いくつかの実施形態では、ＱがＱ³である場合、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ³である場合、ｒは０である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ³である場合、ｒは３である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ³である場合、Ｒ⁶は水素または−Ｃ（＝ＮＲ^6a）ＮＲ^6a₂である。各Ｒ^6aは、独立して、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、例えばメチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ^6aは水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ^6aは水素である。いくつかの実施形態では、各Ｒ^6aは水素である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ³である場合、Ｒ⁶は水素または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂である。

【0101】

Ｑ³において、いくつかの実施形態では、Ｒ⁹は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、例えば、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであることができる。Ｒ⁹は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルであることができる。

【0102】

いくつかの実施形態において、Ｒ⁹は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＲ^9a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^9a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＳＲ^9a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^9a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^9a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝ＮＲ^9a）ＮＲ^9a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^9a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^9a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^9a₂、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^9aＣ（＝Ｏ）Ｒ^9b、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^9aＣ（＝Ｏ）ＯＲ^9a、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^9aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^9a₂または−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^9aＣ（＝ＮＲ^9a）ＮＲ^9a₂であることができる。（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン鎖は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有することができ、メチレン基で構成され得る。例えば、Ｒ⁹は、式−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＯＲ^9a、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＮＲ^9a₂、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＳＲ^9a、−（ＣＨ₂）₁〜₆−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^9a₂、−（ＣＨ₂）₁〜₆−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^9a₂、−（ＣＨ₂）₁〜₆−Ｃ（＝ＮＲ^9a）ＮＲ^9a₂、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^9b、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^9a、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^9a₂、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＮＲ^9aＣ（＝Ｏ）Ｒ^9b、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＮＲ^9aＣ（＝Ｏ）ＯＲ^9a、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＮＲ^9aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^9a₂または−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＮＲ^9aＣ（＝ＮＲ^9a）ＮＲ^9a₂のものであってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ⁹は、−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^9a₂または−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−ＮＲ^9aＣ（＝Ｏ）Ｒ^9b、例えば、−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＮＲ^9a₂または−（ＣＨ₂）₁〜₆−ＮＲ^9aＣ（＝Ｏ）Ｒ^9bであることができる。各Ｒ^9aは、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、例えばメチルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ^9aは水素である。各Ｒ^9bは、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、例えば（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、例えば、メチルまたはｎ−ヘキシルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ⁹は、例えば、−ＣＨ₂−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）₂−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）₃−ＮＨ₂もしくは−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ₂、−ＣＨ₂−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^9b、−（ＣＨ₂）₂−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^9b、−（ＣＨ₂）₃−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^9bもしくは−（ＣＨ₂）₄−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^9bであることができ；または各式Ｒ^9bは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシルであることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ⁹は、例えば、−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）₄−ＮＨＡｃまたは−（ＣＨ₂）₄−ＮＨヘプタノイルであることができる。

【0103】

いくつかの実施形態では、Ｒ⁹はＡｒ⁹または−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン）−Ａｒ⁹であることができる。（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン鎖は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有することができ、メチレン基で構成され得る。例えば、Ｒ⁹は式−（ＣＨ₂）₁〜₆−Ａｒ⁹、例えば、−ＣＨ₂−Ａｒ⁹のものであってもよい。Ａｒ⁹は、非置換または置換アリール、例えば、フェニル、または非置換もしくは置換ヘテロアリールであることができる。いくつかの実施形態において、Ａｒ⁹が置換されている場合、アリール、例えば、フェニルまたはヘテロアリールは、例えば、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＯＲ^9c、−ＮＲ^9c₂および−ＮＲ^9cＣ（＝Ｏ）Ｒ^9cから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されてもよく、各Ｒ^9cは、独立して、水素および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシルから選択される。いくつかの実施形態において、Ａｒ⁹が、ヘテロアリール、例えば、非置換ヘテロアリールである場合、Ａｒ⁹は、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、インドリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであることができる。

【0104】

いくつかの実施形態において、Ｑ³は、^a−ＮＨ（ＣＨ₂）₄−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₄ＣＨ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^b、^a−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₄ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₄ＣＨ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^b、^a−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₄ＮＨＡｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₄ＣＨ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^bまたは^a−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂）₄ＮＨヘプタノイル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₄ＣＨ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^bである。いくつかの実施形態において、Ｑ³は、^a−ＮＨ（ＣＨ₂）₄−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₄Ｃ^(S)Ｈ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^b、^a−ＮＨＣ^(S)Ｈ（（ＣＨ₂）₄ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₄Ｃ^(S)Ｈ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^b、^a−ＮＨＣ^(S)Ｈ（（ＣＨ₂）₄ＮＨＡｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₄Ｃ^(S)Ｈ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^b、^a−ＮＨＣ^(S)Ｈ（（ＣＨ₂）₄ＮＨＡｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₄Ｃ^(R)Ｈ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^bまたは^a−ＮＨＣ^(S)Ｈ（（ＣＨ₂）₄ＮＨヘプタノイル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₄Ｃ^(S)Ｈ（ＮＨ₂）−Ｃ（＝Ｏ）−^bである。

【0105】

いくつかの実施形態では、ＱはＱ⁴である。ｎは、０、１、２、３または４のいずれかであることができる。ｒは、０、１、２、３、４、５または６のいずれかであることができる。いくつかの実施形態では、ＱがＱ⁴である場合、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ⁴である場合、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ⁴である場合、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ⁴である場合、ｒは１である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ⁴である場合、ｒは２である。いくつかの実施形態では、ＱがＱ⁴である場合、ｒは３である。

【0106】

いくつかの実施形態において、ＱがＱ⁴である場合、Ｑ⁴は、^a−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₅−^b、^a−ＮＨ−（ＣＨ₂）₄−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₆−^b、^a−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）₂−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₆−^bまたは^a−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）₃−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₄−^bであることができる。

【0107】

以下のペプチド性部分的Ｖ１ａアゴニスト化合物は、式（Ｉ）において提供される一般構造を示すことができる。構造式（１）を参照すると、以下の配列において、下の行は、式（Ｉ）において１０〜１８と標識されている炭素原子を含有するペプチド断片のアミノ酸を列挙しており、下の行は、式（Ｉ）において１〜９と標識されている炭素原子を含有するペプチド断片のアミノ酸を基Ｑとともに列挙している。Ｑと炭素原子１〜９を含有するペプチド断片の間の連結（すなわち、式（Ｉ）中の結合「ｂ」）は、垂直線で示されている。

【0108】

【化5】

【0109】

以下は、特定の例示化合物の分子構造である。

【0110】

【化6】

【0111】

【化7】

【0112】

【化8】

【0113】

【化9】

【0114】

【化10】

【0115】

【化11】

【0116】

【化12】

【0117】

【化13】

【0118】

【化14】

【0119】

【化15】

【0120】

ＩＩＩ．合成
一般に、ペプチド合成の方法は、式（Ｉ）の化合物の合成に適用可能である。ペプチド合成の方法は当該技術分野において十分に開発されており、典型的には、カルバメート基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（「ＢＯＣ」）またはフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））で保護された保護アミノ酸を典型的に使用する。典型的なプロセスでは、保護アミノ酸は成長するペプチド鎖の遊離アミノ基に結合され、追加のアミノ酸単位によって延長ペプチドを得る。次いで、成長するペプチド鎖の新しい末端アミノ酸のアミノ基は脱保護され、さらなるカップリング反応のために利用可能である。ペプチド合成のために利用可能な十分に開発された方法であるため、式（Ｉ）の化合物の合成に適した方法は、このような化合物の構造から当業者には明らかであろう。特定の化合物の合成は、本実施例において記載されており、記載されている方法は、例えば、必要に応じて適切なアミノ酸誘導体で置換することによって、式（Ｉ）の範囲内のさらなる化合物に適合させることができる。

【0121】

ペプチドおよびペプチド類似体の生物学的重要性のために、多種多様なアミノ酸は市販されている、または当技術分野で既知である。また、このような化合物を製造する多数の方法は、当技術分野において既知である。したがって、式（Ｉ）の化合物を製造するために必要なアミノ酸（ならびに他の中間体）は、当技術分野で既知であり、市販されている、または当技術分野で既知の方法によって製造することができる。

【0122】

アミノ酸およびペプチドを合成する方法は、例えば、Ｂｅｎｏｉｔｏｎ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、２００６年；Ｈｕｇｈｅｓら、Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．１、Ｏｒｉｇｉｎｓ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ２００９年；Ｈｕｇｈｅｓら、Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．２、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｏｒｇａｎｏｃａｔａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ２０１０年；Ｈｕｇｈｅｓら、Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．３：Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｂｌｏｃｋｓ，Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ２０１１年；Ｈｕｇｈｅｓら、Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．４：Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ２０１１年；Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．５：Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ２０１１年；Ｈｏｗｌら、Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．２９８）、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、２０１０年；Ｊｏｎｅｓ、Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２ｎｄ ｅｄｎ．、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、２００２年；Ｊｏｎｅｓ、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ ｏｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、１９９４年；Ｐｅｎｎｉｎｇｔｏｎら、Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．３５）、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、１９９４年；Ｓｅｗａｌｄら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００９年；Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ（Ｎｅｗ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ＆Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ １９９７年によって説明されている。

【0123】

ＩＶ．製剤および投与
本明細書において提供される組成物は、本明細書に記載の式（Ｉ）の部分的Ｖ１Ａ受容体アゴニスト、それらの塩またはそれらの実施形態のいずれかを含んでもよい。本明細書において提供される化合物は、生理学的ｐＨ（例えば、約６．８から約７．４）で、特に可溶性であり、投与、特に皮下注射用の比較的濃縮された溶液として調製することができる。これらの化合物は、体内における忍容性に優れ、有効濃度で皮下投与されたときにゲル化する傾向がない。

【0124】

一般に、このような化合物および適当な薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物は、例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下など非経口的に投与することができる。医薬組成物は、通常、従来の薬学的に許容される担体または希釈剤とともに化合物の有効量を含有するであろう。静脈内に投与される場合、通常、ペプチドの投与量は、宿主の体重１キログラム当たり約１マイクログラムから約２．５ミリグラムであろう。これらの化合物の性質により、効果的な経口投与が可能となるが、経口投与量はより高くなり得る。

【0125】

非経口投与の場合、化合物は、例えば、滅菌溶液または懸濁液として製剤することができる。化合物は、例えば、レシピエントの血液と等張とすることができる滅菌水性調製物として製剤することができる。水性調製物は、例えば、適切な分散剤、湿潤剤および／または懸濁剤を使用し、既知の方法に従って製剤することができる。水、リンゲル液および等張食塩水が適切な希釈剤の例である。滅菌固定油が溶媒または懸濁系として用いられてもよい。合成モノまたはジグリセリド、およびオレイン酸などの脂肪酸を含む無刺激性の固定油が使用されてもよい。

【0126】

投与されるべき化合物または組成物の量は、関連するすべての因子を考慮して、担当する医師によって決定されるであろう。好ましい実施形態において、各注射で投与される化合物または組成物の量は、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約２．５ｍｇの間であり、通常、約０．２ｍｇ／ｋｇ／日が十分である。

【0127】

化合物および化合物を含有する組成物は、例えば、全身の血管抵抗を増加させ、および／または内臓の血流を減少させて、任意の適応症を治療するために、１回または慢性的に、静脈内または皮下に投与することができる。いくつかの実施形態において、化合物は静脈内注射により投与される。一連の治療は、単回注射または反復注射を含んでもよい。

【0128】

一般に、投与頻度は、週に数回のまれな頻度から日に数回までの範囲とすることができる。一般に、治療期間は、数日または１週間程度ほど短いものから連続的までの範囲とすることができる。患者の治療が穿刺を含む場合、治療過程は、穿刺開始直前の注射、穿刺に続く１回または複数回（２または３回など）の注射、その後の少なくとも１回、例えば２回の注射を含むことができる。注射は、４から１２時間、より好ましくは６時間から１０時間の間など数時間離されてもよい。一連の治療は、穿刺開始前の注射および８から１６時間後のフォローアップ注射を含むことができる。

【0129】

本明細書において提供される化合物は、多くの場合、酸付加塩などの薬学的に許容される無毒の塩、または、例えば、亜鉛、バリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどとの金属錯体（本出願の目的のための付加塩と考えられる）、またはその２つの組み合わせの形態で投与される。このような酸付加塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、タンニン酸塩、パモ酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、アルギン酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩などである。

【0130】

Ｖ．使用方法
また、本明細書において、治療方法、ならびに例えば、治療効果のための医薬品の製造のための本明細書に記載され提供されている化合物および組成物を使用する方法が提供される。化合物および化合物を含有する組成物は、例えば、細菌性腹膜炎、ＨＲＳ２および難治性腹水を含む肝硬変の合併症の治療のために有用である。

【0131】

本明細書においては、過剰な血管収縮のリスクが大幅に低減されるように、Ｖ１ａ受容体における最大有効性を低減させた化合物を提供する。化合物はまた、例えば、血圧を上昇させる治療のために有用である。これらの化合物は、血圧の適度な上昇が望ましい状態、例えば、血液量減少性（例えば出血性）または血管拡張性（例えば敗血症性）起源のショック、出血性食道静脈瘤（ＢＥＶ）、Ｉ型およびＩＩ型肝腎症候群を含む肝腎症候群（ＨＲＳ）、心肺蘇生ならびに麻酔誘発性低血圧症の治療において特に有用である。これらの化合物はまた、特発性細菌性腹膜炎、ＩＩ型肝腎症候群（ＨＲＳ２）および難治性腹水を含む肝硬変から生じる合併症の治療において特に有用である。難治性腹水は、腹水を動員することができないことを指し、以下の基準によって診断することができる：利尿薬の最大用量に対する少なくとも１週間の応答の欠如；他の増悪因子非存在下での利尿薬誘発性合併症；流体動員４週間以内での腹水の早期再発；ナトリウム制限にもかかわらず、持続的な腹水；利尿薬の最大用量にもかかわらず、４日間で０．８ｋｇ未満の平均体重減少；およびナトリウム摂取よりも少ない尿中ナトリウム排泄（Ｓｉｑｕｅｉｒａら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ、（Ｎ．Ｙ．）、２００９年、５（９）、６４７〜６５６）。

【0132】

本明細書に記載の化合物はまた、起立性低血圧症、穿刺誘発性循環機能障害、急性出血、術中失血ならびに熱傷創面切除に関連する失血および鼻出血に関連する失血の治療における臨床用途を有するであろう。

【0133】

本明細書に記載の化合物で治療することができる他の状態としては、高血圧性胃出血；敗血症；重症敗血症；敗血症性ショック；長期および重度の低血圧症を含む低血圧症、起立性低血圧症ならびに透析時低血圧症；心停止；外傷関連の失血；心肺バイパス術により誘発される血管拡張性ショック；うっ血性心不全におけるミルリノン誘発性血管拡張性ショック；Ｉ型肝腎症候群；ＩＩ型肝腎症候群；アナフィラキシーショック；脳死により誘発される心血管不安定；急性呼吸窮迫症候群；急性肺損傷；メトホルミン中毒により誘発されるショック；ミトコンドリア病により誘発されるショック；シアン化物中毒により誘発されるショック；インターロイキン−２、別のサイトカイン、デニロイキンジフチトクスもしくは別の免疫毒素により誘発される血管漏出症候群、または卵巣過剰刺激症候群により誘発されるショック；末期腎疾患により誘発される低血圧症；炎症性腸疾患；再潅流損傷；乳児呼吸窮迫症候群；重症急性呼吸器症候群；腹水；血管抑制性失神；血管迷走神経性失神、例えば、失神を伴う体位性低血圧症または神経心臓性失神；毒素ショック症候群；ならびに特発性全身性毛細管漏出症候群（クラークソン病）が挙げられる。

【0134】

これらの化合物はまた、例えば、テルリプレシンを伴う治療上の治療指数の改善を示す。

【実施例】

【0135】

１．一般的方法
アミノ酸誘導体は、商業的供給元（Ｂａｃｈｅｍ、ＥＭＤ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓおよびＰｅｐｔｉｄｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）から購入した。樹脂は、商業的供給業者（ＰＣＡＳ ＢｉｏＭａｔｒｉｘ Ｉｎｃ．およびＥＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）から購入した。すべての追加の試薬、化学物質および溶媒は、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈおよびＶＷＲから購入した。

【0136】

本明細書中の化合物のほとんどは、Ｆｍｏｃ法を用いて固相ペプチド化学の標準的な方法によって合成した。ペプチドは、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｔｒｉｂｕｔｅペプチドシンセサイザーを使用して手動、自動的に、または手動と自動合成の組み合わせによって組み立てた。より便利であれば、化合物は、ＢｏｃとＦｍｏｃの戦略の組み合わせを用いて手動で組み立てた（例えば、化合物２６、２９）。

【0137】

分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ ＳｙｓｔｅｍでＰｒｅｐＰａｃｋカートリッジＤｅｌｔａ−Ｐａｃｋ Ｃ１８、３００Å、１５μｍ、４７×３００ｍｍを用い、流速１００ｍＬ／ｍｉｎで、および／またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、１００Å、５μｍ、３０×１００ｍｍで、流速４０ｍＬ／ｍｉｎで行った。分析用逆相ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００ｒｒ ｓｅｒｉｅｓ液体クロマトグラフでＡｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８カラム、１．８μｍ、４．６×１１０ｍｍを用い、流速１．５ｍＬ／ｍｉｎで行った。最終化合物分析は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １１０Å Ｃ１８カラム、３μｍ、２×１５０ｍｍを用い、流速０．３ｍＬ／ｍｉｎでの逆相ＨＰＬＣにより、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００ Ｓｅｒｉｅｓクロマトグラフで行った。質量分析スペクトルは、ＭＡＴ Ｆｉｎｎｉｎｇａｎ ＬＣＱエレクトロスプレー質量分析装置で記録した。特に記載しない限り、すべての反応は室温で行った。以下の標準的な参考文献は、一般的な実験の設定ならびに必要とされる出発物質および試薬の入手に関するさらなるガイダンスを提供している：Ｋａｔｅｓら、Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｂａｓｅｌ、２０００年；Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．、２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９１年；Ｓｔｅｗａｒｔら、Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９８４年；Ｂｉｓｅｌｌｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、２７３、２２４９８〜２２５０５；Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、１９６３年、８５、２１４９〜２１５４；およびＣｈａｎｇら、Ｆｍｏｃ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、２０００年。Ｈ−Ｒｉｎｋ−ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ樹脂（ＰＣＡＳ ＢｉｏＭａｔｒｉｘ Ｉｎｃ．、Ｓｔ−Ｊｅａｎ−ｓｕｒ−Ｒｉｃｈｅｌｉｅｕ、Ｃａｎａｄａ）を自動合成のための出発物質として使用し、Ｆｍｏｃ−Ｒｉｎｋ−ＡＭ樹脂（ＥＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を手動合成のために使用した。

【0138】

所定のアミノ酸側鎖の官能基を保護するために、以下の保護基を利用した：ＡｒｇのためにＰｂｆ（２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル）；Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、ＴｈｒおよびＴｙｒのためにｔＢｕ（ｔ−ブチル）；Ｃｙｓ、Ｈｉｓ、ＧｉｎおよびＡｓｎのためにＴｒｔ（トリチル）；Ｄａｂ、ＯｒｎおよびＬｙｓのためにＢｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）基。Ｍｔｔ（４−メチルトリチル）またはｉｖＤｄｅ（１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）３−メチルブチル）保護基は、分枝のためのさらなるレベルの直交性を提供するためにαアミノ酸８のジアミノ酸残基の側鎖で使用した。

【0139】

ペプチドは、固体支持体上で、式（Ｉ）で示されるペプチドの残基１〜９で始め、続いて８位の側鎖に直交する保護基を除去し、ペプチド断片を含有するαアミノ酸１０〜１８を添加して調製した。固相ペプチド合成は、Ｔｒｉｂｕｔｅペプチドシンセサイザー（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｔｕｃｓｏｎ、Ａｒｉｚｏｎａ）で手動で、自動で、または手動と自動の方法の組み合わせによって行われた。

【0140】

ＤＭＦ中のＤＩＣ／ＨＯＢｔでカップリングさせたシステイン誘導体を除き、ＴｒｉｂｕｔｅシンセサイザーでのＦｍｏｃ保護アミノ酸のカップリングはＤＭＦ中のＨＢＴＵ／ＮＭＭで実施した。合成中、５倍過剰の活性化Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を用いて３０〜６０分の単一サイクルを使用した。Ｆｍｏｃ保護基の除去は、ＵＶによってモニターした。ＤＭＦ中２０％ピペリジンによるペプチド樹脂の２分間の洗浄を複数回（必要に応じて、１０回まで）行った。

【0141】

手動モードでは、すべてのアミノ酸のためにＤＭＦ中のＤＩＣ／ＨＯＢｔを介したカップリングを用いた。合成中、３倍過剰の活性化Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を用いて少なくとも２時間の単一サイクルを使用した。カップリングの完全性は、ニンヒドリン（Ｋａｉｓｅｒ）試験で評価した。Ｆｍｏｃ保護基の除去は、ＤＭＦ中２０％ピペリジンでペプチド樹脂を３０分間１回洗浄することで達成した。

【0142】

α炭素１〜９を含有するペプチド断片を組み立てた後、８位の側鎖保護基を除去した。
Ｍｔｔ基で保護されたペプチド樹脂をＨＩＰＦ／ＴＦＥ／ＴＩＳ／ＤＣＭ ４／２／１／１３（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）カクテルで処理した（１時間で３回）。ｉｖＤｄｅ保護基を除去するために、ペプチド樹脂を２％ヒドラジン／ＤＭＦで処理した（１０分間で３回）。直交保護基を除去した後、ペプチドの残りの部分（残基１０〜１８）は各アミノ酸を順次添加することにより組み立てた。

【0143】

ペプチド合成が完了したら、ペプチド樹脂をＤＣＭで洗浄し、真空中で乾燥させた。樹脂をＴＦＡ／Ｈ２０／ＴＩＳ ９６：２：２（ｖ／ｖ／ｖ）で２時間処理して、側鎖保護基を除去し、同時に樹脂からペプチドを切断した。ペプチドを濾過し、ジエチルエーテルで沈殿させ、デカントした。沈殿物を、非希釈のＴＦＡ１０ｍＬに溶解し、続いてその溶液を、水中１０％アセトニトリル２００ｍＬ中に注いだ。線状ペプチドを０．１Ｍ Ｉ₂／ＭｅＯＨで酸化させた。黄色が持続するまで、酸化剤溶液を滴下した。過剰のヨウ素を固体アスコルビン酸で還元した。次いで、濃アンモニアでｐＨを約４に調整した。得られた溶液をＨＰＬＣ分取カラムに直接負荷し、成分Ｂの勾配（以下の表参照）で溶出した。

【0144】

各粗ペプチドを緩衝系Ｐで精製した。逆相分析ＨＰＬＣにより決定された９３％を超える純度を有する画分をプールし、カラムに再び負荷し、緩衝液Ｔで溶出し、トリフルオロ酢酸塩を形成した。酢酸塩を得るために、緩衝液Ｐでの操作からの画分をカラムに再び負荷し、カラムを５容量の０．１Ｍ酢酸アンモニウムで洗浄した。最終生成物を緩衝液Ａで溶出した。画分をプールし、凍結乾燥させた。

【0145】

【表1】

【0146】

上述したように、アルキル結合（式（Ｉ）中の置換基「Ｑ」としてのアルキル）ハイブリッドを調製するために、残基１〜９を８位に直交保護基（ＭｔｔまたはｉｖＤｄｅ）を用いて組み立てた。次いで、直交保護基を除去し、２−ニトロベンゼンスルホニル基をＤＣＭ中の２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド／２，４，６−コリジンとともに導入した。得られた樹脂に結合したスルホンアミドは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件（乾燥ＤＭＥ中のアルコール／ＴＰＰ／ＤＩＡＤ１０当量、一晩）下で、適当な第一級アルコール（例えば、５−Ｆｍｏｃ−アミノ−１−ペンタノール）を用いてアルキル化した。続いて残りの残基１０〜１８を１つずつ添加し、２−ニトロベンゼンスルホニルをＤＭＦ中５％カリウムチオフェノラートで除去した（３０分で３回）。切断、環化および精製は、上記のように行った。

【0147】

調製された化合物は、典型的には、少なくとも約９０％純粋、例えば、少なくとも約９５％純粋、または少なくとも約９７％純粋、または少なくとも約９８．５％純粋であることが見出された。

【0148】

本明細書に記載の化合物のいくつかの例示的合成を以下に提供する。

【0149】

２．化合物番号２の合成
１〜９断片は、ＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂（ＥＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号８５５００４、０．６８ｍｍｏｌ／ｇ）１５ｇ（１０ｍｍｏｌ）から出発して、手動で組み立てた。ＤＣＭ／ＤＭＦ（Ｇｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｃｙｓ、Ｉｌｅ、ＰｈｅおよびＣｙｓを１：１ｖ／ｖ）中またはＤＭＦ（Ａｓｎ、Ｇｉｎ）中のＤＩＣ／ＨＯＢｔを介したカップリングを用いた。合成中、１．５〜３倍過剰の活性化Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を用いて少なくとも２時間の単一サイクルを使用した。カップリングの完全性は、ニンヒドリン試験で評価した。Ｆｍｏｃ保護基の除去は、ＤＭＦ中２０％ピペリジンでペプチド樹脂を３０分間１回洗浄することで達成した。樹脂結合ペプチドの残基１〜９を組み立てるために以下のアミノ酸誘導体を使用した：Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｏｒｎ（Ｍｔｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨおよびＢｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ。残基１〜９ペプチド断片を組み立てた後、樹脂をＤＣＭで十分に洗浄し、ＤＣＭ／ＨＦＩＰ／ＴＦＥ／ＴＩＳ １３：４：２：１（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）カクテル（２×２時間、各２００ｍＬ）で処理した。次いで、樹脂をＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄した。樹脂は、この時点で湿式分割し、合成を１ｍｍｏｌのスケールで継続した。（分割部分の残りは、本明細書の記載に従って、他の化合物を合成するために使用した。）

【0150】

２−ニトロベンゼンスルホニル基をＤＣＭ中の２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．１１ｇ、５ｍｍｏｌ）および２，４，６−コリジン（１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）とともに導入した。２時間後、ニンヒドリン試験は陰性であった。得られた樹脂に結合したスルホンアミドを乾燥ＤＭＥで洗浄し、乾燥ＤＭＥ５ｍＬ中に懸濁させた。その後、２．６３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の５−Ｆｍｏｃ−アミノ−１−ペンタノールおよび２．６３ｇ（１０ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＡＤの溶液１．９７ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加し、樹脂を一晩振盪した。樹脂のアリコートをアルキル化の完全性をテストするために切断した。基質のピークは、切断されたペプチドのＨＰＬＣ分析によって検出されなかった。樹脂を再び分割し、合成を０．２ｍｍｏｌのスケールで続行した。次いで、樹脂を、それぞれが約０．１ｍｍｏｌの樹脂に結合した中間体ペプチドを含有する２つの自動合成容器に入れた。合成はＴｒｉｂｕｔｅペプチドシンセサイザーで並行して継続した。単一カップリング（それぞれアミノ酸１０〜１８が１つずつ添加される）は、５倍過剰のＦｍｏｃ保護アミノ酸を用いてＤＭＦ中のＨＢＴＵ／ＮＭＭで媒介した。Ｆｍｏｃ保護基は、ＤＭＦ中２０％ピペリジンで１０分間の洗浄を２回連続で行うことにより除去した。以下の誘導体を自動合成に使用した：Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＮＨ₂、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−ＯＨおよびＰｈＡｃ−ＯＨ。

【0151】

全ペプチドを組み立てた後、２つの樹脂をプールし、２−ニトロベンゼンスルホニル基は、ＤＭＦ中５％カリウムチオフェノレートで除去した（各３０分間の２回の洗浄）。ペプチド合成が完了すると、ペプチド樹脂をＤＣＭで洗浄し、真空中で乾燥させた。ペプチドはＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ／ＴＩＳ ９６：２：２（ｖ／ｖ／ｖ）２０ｍＬで２時間で樹脂から切断した。樹脂を濾去し、ＴＦＡを蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルで沈殿させ、デカントした。沈殿物を、生のＴＦＡ１０ｍＬに溶解し、続いてその溶液を、水中１０％アセトニトリル２００ｍＬ中に注いだ。線状ペプチドを０．１Ｍ Ｉ₂／ＭｅＯＨで酸化させた。黄色が持続するまで、酸化剤溶液を滴下した。過剰のヨウ素を固体アスコルビン酸で還元した。次いで、ｐＨを濃アンモニアで約４に調整した。得られた溶液をＨＰＬＣ分取カラムに直接負荷し、緩衝系Ｐを用いて精製し、成分Ｂの勾配（以下の表参照）で溶出した。逆相分析ＨＰＬＣにより決定された９３％を超える純度を有する画分をプールし、カラムに再び負荷し、緩衝液Ｔで溶出し、トリフルオロ酢酸塩を形成した。画分をプールし、凍結乾燥させた。４６．２ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ、８５％のペプチド含有量と仮定して９％）の白色ペプチド粉末を得た。

【0152】

生成物の純度は分析ＨＰＬＣにより９９．０％と決定され、実測されたＭ＋Ｈは２２１３．８であった（Ｍ＋Ｈの計算値は２２１４．１であった）。

【0153】

３．化合物番号４２の合成
残基５〜９を含む断片５〜９（式（Ｉ）を参照して）は、ＲｉｎｋアミドＡＭ樹脂（ＥＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号８５５００４、０．６８ｍｍｏｌ／ｇ）０．６８ｇ（１ｍｍｏｌ）から出発して、手動で組み立てた。ＤＭＦ中のＤＩＣ／ＨＯＢｔを介したカップリングを用いた。合成中、３〜４倍過剰の活性化Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を用いて少なくとも２時間の単一サイクルを使用した。カップリングの完全性は、ニンヒドリン試験で評価した。Ｆｍｏｃ保護基の除去は、ＤＭＦ中２０％ピペリジンでペプチド樹脂を３０分間１回洗浄することで達成した。残基番号５〜９の樹脂結合ペプチドを組み立てるために以下のアミノ酸誘導体を使用した：Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄａｂ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ。番号５〜９の残基を含む断片を組み合わせた後、樹脂を湿式分割し、合成は、Ｔｒｉｂｕｔｅペプチドシンセサイザーで０．３ｍｍｏｌのスケールで、ＵＶでモニターしながら継続した。（この生成物の残りを本明細書に記載の他の化合物の合成に使用した。）

【0154】

５倍過剰のＦｍｏｃ保護アミノ酸を用いてＤＭＦ中のＨＢＴＵ／ＮＭＭで媒介された単一カップリングを使用した。Ｆｍｏｃ保護基は、ＤＭＦ中２０％ピペリジンで２分間の洗浄を数回連続で行うことにより除去した。番号１〜４の残基を含む断片（式（Ｉ）参照）を樹脂結合ペプチドとして組み立てるために以下のアミノ酸誘導体を使用した：Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨおよびＢｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ。残基番号１〜４の断片を組み立てた後、ｉｖＤｄｅ基を２％ヒドラジン／ＤＭＦで除去し（２０ｍＬ、３×１０分）、リンカー（Ｑ）およびペプチド配列の残基１０〜１８を導入するために合成をＴｒｉｂｕｔｅで継続した。シンセサイザーの設定は、１〜４の断片の組み立てで使用されたものと同一であった。以下の誘導体を自動合成のこの部分に使用した：Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＮＨ₂、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−ＯＨおよびＰｈＡｃ−ＯＨ。全ペプチド配列を組み立てた後、樹脂をＤＣＭで十分に洗浄し、ＤＣＭ／ＨＦＩＰ／ＴＦＥ／ＴＩＳ １３：４：２：１（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）カクテル（３×１時間、各２０ｍＬ）で処理した。次いで、樹脂をＤＣＭおよびＤＭＦで洗浄し、ＤＭＦ中無水酢酸（０．２８ｍＬ、３ｍｍｏｌ）でアセチル化した。最後に、樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、真空中で乾燥させた。ペプチドはＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ／ＴＩＳ ９６：２：２（ｖ／ｖ／ｖ）２０ｍＬで２時間で樹脂から切断した。その後の工程は、化合物２の合成と同じであった。画分をプールし、凍結乾燥させた。２４９．６ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ、８５％のペプチド含有量と仮定して２９％）の白色ペプチド粉末を得た。

【0155】

生成物の純度は分析ＨＰＬＣにより９５．３％と決定され、実測されたＭ＋Ｈは２４１３．０であった（Ｍ＋Ｈの計算値＝２４１３．２）。

【0156】

４．化合物番号４７の合成
番号５〜９の残基を含む断片（式（Ｉ）参照）は、ＲｉｎｋアミドＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ樹脂（ＰＣＡＳ ＢｉｏＭａｔｒｉｘ Ｉｎｃ、カタログ番号７−６００−１３１０、０．６ｍｍｏｌ／ｇ）０．６ｇ（１ｍｍｏｌ）から出発して、手動で組み立てた。ＤＭＦ中のＤＩＣ／ＨＯＢｔを介したカップリングを用いた。合成中、３〜４倍過剰の活性化Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を用いて少なくとも２時間の単一サイクルを使用した。カップリングの完全性は、ニンヒドリン試験で評価した。Ｆｍｏｃ保護基の除去は、ＤＭＦ中２０％ピペリジンでペプチド樹脂を３０分間１回洗浄することで達成した。１〜９の樹脂結合ペプチドを組み立てるために以下のアミノ酸誘導体を使用した：Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄａｂ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｇｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨおよびＢｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ。１〜９ペプチド断片を組み立てた後、樹脂を２％ヒドラジン／ＤＭＦ２０ｍＬで３回洗浄し、この時点で湿式分割し、リンカー（Ｑ）および残基１０〜１８ペプチド配列を導入するために、合成をＴｒｉｂｕｔｅペプチドシンセサイザーで０．３ｍｍｏｌのスケールでＵＶでモニターしながら継続した。（１〜９残基樹脂生成物の残りを本明細書に記載の他の化合物の合成に使用した）

【0157】

５倍過剰のＦｍｏｃ保護アミノ酸を用いてＤＭＦ中のＨＢＴＵ／ＮＭＭで媒介された単一カップリングを自動合成に使用した。Ｆｍｏｃ保護基は、ＤＭＦ中２０％ピペリジンで２分間の洗浄を数回連続で行うことにより除去した。以下の誘導体を自動合成に使用した：Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＮＨ₂、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｉｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−ＯＨおよびＰｈＡｃ−ＯＨ。ペプチド合成が完了すると、ペプチド樹脂をＤＣＭで洗浄し、真空中で乾燥させた。ペプチドはＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ／ＴＩＳ ９６：２：２（ｖ／ｖ／ｖ）２０ｍＬで２時間で樹脂から切断した。その後の工程は、化合物２の合成と同じであった。画分をプールし、凍結乾燥させた。１７４．３ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ、８５％のペプチド含有量と仮定して２１％）の白色ペプチド粉末を得た。

【0158】

生成物の純度は分析ＨＰＬＣにより９６．９％と決定され、実測されたＭ＋Ｈは２３４３．２であった（ＭＨの計算値＝２３４３．１）。

【0159】

５．Ｂｏｃ／Ｆｍｏｃ戦略による化合物番号２９の合成
残基８〜９を含む断片５〜９（式（Ｉ）を参照して）は、ＭＢＨＡ樹脂（ＥＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号８５５００６、０．７０ｍｍｏｌ／ｇ）５．００ｇ（３．５ｍｍｏｌ）から出発して、手動で組み立てた。ＤＭＦ中のＤＣＣまたはＤＩＣ／ＨＯＢｔを介したカップリングを用いた。合成中、２〜４倍過剰の活性化Ｂｏｃ保護アミノ酸を用いて少なくとも２時間の単一サイクルを使用した。カップリングの完全性は、ニンヒドリン試験で評価した。Ｂｏｃ保護基の除去は、１％ｍ−クレゾールを含有する５０％ＴＦＡ／ＤＣＭでペプチド樹脂を２回連続（５および２５分）して洗浄することにより達成した。ペプチド樹脂の中和は、５％ＴＥＡ／ＤＣＭで５分間の洗浄を２回行うことで達成された。残基番号８〜９の樹脂結合ペプチドを組み立てるために以下のアミノ酸誘導体を使用した：Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨおよびＢｏｃ−Ｄａｂ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ。番号８〜９の残基を含む断片を組み合わせた後、樹脂を分割し、合成を０．５ｍｍｏｌのスケールで手動で継続した。（この生成物の残りを本明細書に記載の他の化合物の合成に使用した。）

【0160】

続いて番号２〜７の残基を含む断片（式（Ｉ）参照）を８〜９断片について記載された合成方法を用いて組み立てた。以下の誘導体をこのセグメントにおいて使用した：Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（Ｍｏｂ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｓｎ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨおよびＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ。樹脂を再び分割し、合成を０．１３ｍｍｏｌのスケールで手動で継続した。位置１のアミノ酸をＺ（２−Ｃｌ）−Ｃｙｓ（Ｍｏｂ）−ＯＨとして導入し、Ｆｍｏｃ基をＤＭＦ中２５％ピペリジンで２回連続で洗浄することにより除去した（それぞれ５および２０分）。次いで、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨを結合し、続いて番号１０〜１８の残基を含む残りの断片（式（Ｉ）参照）をＢｏｃ化学により組み立てた。以下のアミノ酸誘導体をこの断片を合成するために使用した：Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＮＨ₂、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｓｎ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−ＯＨおよびＰｈＡｃ−ＯＨ。全ペプチド配列を組み立てた後、樹脂をＤＭＦで十分に洗浄し、ＤＭＦ中２５％ピペリジンで（５および２０分）処理した。次いで、樹脂をＤＭＦで洗浄し、ＮＭＰ／ＤＭＳＯ（１：１、ｖ／ｖ）中に懸濁し、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ番号０２７２９ＬＢ）／ＤＩＰＥＡでグアニル化した。最後に、樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、真空中で乾燥させた。ペプチドは、ＨＦ／アニソール２０：１（ｖ／ｖ）２０ｍＬを用いて０℃、１．５時間で樹脂から切断した。樹脂／粗ペプチドをエチルエーテル１００ｍＬで洗浄し、ペプチドを酢酸／水３：１（ｖ／ｖ）１００ｍＬで抽出した。その後の工程は、化合物２の合成と同じであった。画分をプールし、凍結乾燥させた。４７．５ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ、８５％のペプチド含有量と仮定して７％）の白色ペプチド粉末を得た。

【0161】

生成物の純度は分析ＨＰＬＣにより１００．０％と決定され、実測されたＭ＋Ｈは２２８５．１であった（Ｍ＋Ｈの計算値＝２２８５．２）。

【0162】

６．実施例化合物の分析データ
追加の実施例化合物は、一般に、上述したものと類似の合成方法を用いて調製した。調製された実施例化合物の分析データを表２に提供する。

【0163】

【表2】

【0164】

７．例示化合物の生物学的データ
ａ．バソプレシンＶ１ａ受容体におけるアゴニスト活性
方法は、細胞に基づいた蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）アッセイでのバソプレシンＶ１ａ受容体における化合物のアゴニスト活性を決定し、それらのＥＣ₅₀値（最大の可能な応答の５０％をもたらす化合物の濃度）を評価するために設計される。有効性（％ＭＰＥ）も最大可能効果の百分率として決定される。このアゴニストアッセイは、バソプレシンＶ１ａ受容体を発現する安定な細胞株（ＨＥＫ−ｆｌｐｉｎ）からの細胞を利用する。アゴニストに応答する細胞内カルシウムの増加は、細胞内カルシウム感受性色素のリアルタイム蛍光により測定される。細胞は、試験アゴニスト化合物の様々な濃度にさらされ、細胞内カルシウムの放出がアゴニスト効力および有効性を決定するために測定される。

【0165】

材料
使用されるヒト細胞は、Ｆｌｐ−Ｉｎ（商標）２９３細胞株（ＨＥＫ−ｆｌｐｉｎ）から得た。細胞株は、ｌａｃＺ−Ｚｅｏｃｉｎ（商標）融合遺伝子を安定的に発現し、関心のある遺伝子およびＦｌｐリコンビナーゼ発現プラスミドｐＯＧ４４を含有するＦｌｐ−Ｉｎ（商標）発現ベクターで使用するために設計されている。細胞株は、ｐＦＲＴ／ｌａｃＺｅｏまたはｐＦＲＴ／ｌａｃＺｅｏ２からの単一の統合されたＦｌｐ組換え標的（ＦＲＴ）部位を含有する。安定的にヒトＶ１ａＲを発現するＨＥＫ−ｆｌｐｉｎ細胞株を生成するために、細胞を関心のある遺伝子（ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ−ｈｖ１ａＲ）およびＦｌｐリコンビナーゼ発現プラスミドｐＯＧ４４を含有するＦｌｐ−Ｉｎ（商標）発現ベクターとともに同時トランスフェクトした。ＦｌＰリコンビナーゼは、部位特異的ＤＮＡ組換えを介して統合されたＦＲＴ部位でゲノムへのＦｌｐ−Ｉｎ（商標）発現ベクターの挿入を媒介する。Ｆｌｐ−Ｉｎ（商標）発現ベクターからｈＶｌａＲを発現する安定な細胞株は、ハイグロマイシンＢを用いた選択によって生成することができる。詳細な情報については、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎマニュアル、Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ Ｆｌｐ−Ｉｎ（商標）Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ、Ｖｅｒｓｉｏｎ Ｅ、２００３年２月１２日出版を参照のこと。

【0166】

アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）をアッセイにおける参照アゴニストとして使用した。この化合物の有効性を１００％と設定した。５ｍＭの原液をＤＭＳＯ中で調製し、−２０℃で保存した。

【0167】

使用した試薬は、以下の通りであった：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ、Ｄ８７７９）；グルコースおよびピルビン酸ナトリウムを含有し、Ｌ−グルタミン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、１５−０１３−ＣＶ）を含有しないＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）；Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ−Ｈｅａｔ ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ（ＦＢＳ−ＨＩ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１６１４０−０７１）；ＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ ４ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ、バルク形式（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｒ８１４１）；Ｈａｎｋｓ’ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１４０２５−０９２）；Ｈｅｐｅｓ Ｂｕｆｆｅｒ、ｐＨ７．２（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、２５−０６０−ＣＩ）；Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ Ｂ ５０ｍｇ／ｍＬ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、３０−２４０−ＣＲ）；ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）−Ｉ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ、２００ｍＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、３５０５０−０６１）；フェノールレッドを含有しないＤＭＥＭ：４．５ｇ／Ｌのグルコースおよびピルビン酸ナトリウムを含有し、Ｌ−グルタミンとフェノールレッドを含有しないＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、１７−２０５−ＣＶ）；プロベネシド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐ−８７６１）；ならびにトリプシンＥＤＴＡ：０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ ＥＤＴＡ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、２５−０５２−ＣＩ）。

【0168】

使用したサプライは、以下の通りであった：３８４ウェル黒色透明底、ポリ−Ｄ−リジンコーティングされたアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３７１２）；３８４ウェルのＶ底プレート、希釈プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８１２８０）；ポリスチレン試験管（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、３５２０５７）；およびＴ１７５Ｃｅｌｌ⁺Ｆｌａｓｋ（Ｓａｒｓｔｅｄｔ、８３．１８１２．３０２）。使用した機器およびソフトウェアは、以下の通りであった：蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ） （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）；およびＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウェア（ＩＤＢＳ、ＵＫ）。

【0169】

ＨＥＫ−ｆｌｐｉｎ−ｈＶｌａＲ、ｃｍｃｑＶｌａＲ、ｄＶｌａＲおよびｐＶｌａＲ細胞は、加湿雰囲気において５％ＣＯ₂下、３７℃で、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ−ＨＩ、４ｍＭ ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）−Ｉ、ハイグロマイシンＢ２５μｇ／ｍＬを含有するＤＭＥＭ中で維持した。継代培養は、セミコンフルエントな培養物を１：３から１：６に分割することによって達成した。アッセイの前日に、細胞はトリプシンＥＤＴＡを使用して培養フラスコから除去し、１０％ＦＢＳ−ＨＩ、４ｍＭ ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）−Ｉを含有するフェノールレッドを含まないＤＭＥＭ中で採取した。細胞を２０，０００個／ウェルの細胞密度で、３８４ウェル黒色透明底、ポリ−Ｄ−リジン処理されたプレート（２０μｌ／ウェル）に播種し、一晩インキュベートした。

【0170】

すべての化合物は、１０ｍＭのストック濃度で１００％ＤＭＳＯ中で作製し、−２０℃で保存した。化合物は、アッセイの直前に解凍した。化合物は、化合物の効力に応じて、１または１０μｍの最高濃度で、半対数増分の漸減濃度で２連でアッセイした。１０×最終アッセイ濃度の典型的な希釈手順は、１：１００トップ希釈（例えば、２μｌストックを１９８μｌ希釈媒体に）、続いて半対数連続希釈（例えば、２５．３μｌを１％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）を補充した５４．７μｌ希釈媒体に）を含む。（希釈培体は、１０％ＦＢＳ−ＨＩ、４ｍＭ ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）−Ｉを含有するフェノールレッドを含まないＤＭＥＭから構成された）参照（ＡＶＰ）を１μｍの最高濃度（例えば、１μｌストックを９９９μｌ希釈媒体に）で試験した。アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。各検討には、参照（ＡＶＰ）および０．１％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）を補充した希釈媒体からなるブランクが含まれた。

【0171】

ＥＣ₅₀の決定
ローディングバッファーは、１バイアルのカルシウム４アッセイ試薬を１００ｍＬの１×ＨＢＳＳ−２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液に溶解することにより調製した。プロベネシドを２５０ｍＭで１Ｍ ＮａＯＨに再懸濁させ、続いて最終作業濃度を２．５ｍＭにするために、ローディングバッファーに１：１００希釈した。ｐＨを７．４に調整した。

【0172】

細胞に、以下のようにローディングバッファーを負荷した。細胞プレートをインキュベーターから取り出し、プロベネシド（２．５ｍＭ）を含有するローディングバッファー２０μｌを各ウェルに加えた。細胞を、加湿雰囲気中、５％ＣＯ₂下、３７℃で１時間インキュベートした。以下の通り、カルシウム画像を得た。ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａでは、フィルタの選択によって決定される４７０〜４９５ｎｍの励起波長および５１５〜５７５ｎｍの発光波長を有する以下のデフォルトパラメータならびに読み取りモードを設定した：２０のゲイン；８０％の励起強度（デフォルト）；０．４秒の露光時間（デフォルト）。

【0173】

細胞プレートは、１０×最終試験濃度の試験化合物の半対数濃度で予め負荷した３８４ウェルＶ底プレートとともに、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａに移した。アッセイの残りの工程はＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａによって進めた。ベースラインの読みは、５秒に対し１秒（ｓ）間隔で採取し、続いて１０×化合物５μｌ（試験、参照またはブランク）を加えた。次いで、アゴニスト誘導蛍光信号は、１秒間隔で最初の１２０の読みを１８０秒間、続いて３秒間隔で２０の読みを測定した。全体的に、ＦＬＩＰＲアッセイにおける各ウェルは、５０μｌの総容量において、以下の構成要素で構成された：２０μｌ細胞；２０μｌカルシウム４ローディングバッファー；４．４μｌ １０×試験または参照化合物。

【0174】

平均ＥＣ₅₀（ｎＭ）および有効性の平均（ＡＶＰと比較して）を表３に提示する。

【0175】

【表3】

【0176】

その他の実施形態
本発明をその詳細な説明とともに説明したが、前述の説明は例示であって、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲により規定されるものであることを理解されたい。その他の態様、利点および改変は、以下の特許請求の範囲内にある。