特許 6231556 Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6231556

(24)【登録日】2017年10月27日

(45)【発行日】2017年11月15日

(54)【発明の名称】Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/12 20060101AFI20171106BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20171106BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20171106BHJP

【ＦＩ】

   C07D405/12CSP

   A61K31/496

   A61P35/00

【請求項の数】14

【全頁数】25

(21)【出願番号】特願2015-513159(P2015-513159)

(86)(22)【出願日】2013年5月22日

(65)【公表番号】特表2015-517551(P2015-517551A)

(43)【公表日】2015年6月22日

(86)【国際出願番号】EP2013060534

(87)【国際公開番号】WO2013174876

(87)【国際公開日】20131128

【審査請求日】2016年5月19日

(31)【優先権主張番号】12169139.8

(32)【優先日】2012年5月23日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】307012403

【氏名又は名称】ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】バルブジアン，ナターレ・アルバーロ

(72)【発明者】

【氏名】フォリーノ，ロムアルド

(72)【発明者】

【氏名】フマガッリ，ティツィアーノ

(72)【発明者】

【氏名】オルシーニ，パオロ

【審査官】 松澤 優子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１１−５０２９５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５１２８３０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５３０８４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 小嶌隆史，医薬品開発における結晶性選択の効率化を目指して，薬剤学，２００８年 ９月 １日，Vol.68, No.5，p.344-349

【文献】 真野高司，創薬の探索段階における薬剤学的研究の意義と実践，日本薬理学雑誌，２００９年 ３月 １日，第１３３巻，第３号，第１４９−１５３頁

【文献】 STAHLY，P.，医薬品の塩選択,結晶多形のスクリーニングの重要性について，薬剤学，２００６年，Vol.66，No.6，p.435-439

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｃｕ−Ｋα１を用いて得られる、６．６、９．８、１０．５、１１．１、１２．４、１４．３、１５．３、１５．９、１６．９、１７．８、１８．４、１９．０、１９．９、２０．２、２１．０、２１．３、２１．８、２２．３、２２．５、２３．２、２３．６、２４．９、２５．１、２５．５、２５．９、２６．４、２７．６、２８．１、２８．７、２９．０、２９．３、２９．５、３０．０、３０．４、３０．８、３１．５、３１．９、３２．２、３２．４、３３．０、３３．６、３４．７、３４．９、３８．１および３８．４°±０．５°の反射角２θにおいて主要なピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、式（Ｉ）

【化1】

の化合物の結晶形態２。

【請求項2】

１９７℃−１９８．５℃の範囲においての融解に関連する吸熱ピークを含む、１０℃／分の加熱速度で得られるＤＳＣサーモグラムを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態２。

【請求項3】

活性成分として、治療有効量の請求項１に記載の結晶形態２、および医薬として許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物。

【請求項4】

錠剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、分散性の散剤または顆粒剤の剤形である、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

１用量当たり１０ｍｇから１ｇまでの、請求項１に記載の結晶形態２を含む、請求項３または４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

医薬として使用するための、請求項１に記載の結晶形態２。

【請求項7】

単独でまたは他の治療剤もしくは放射線療法と併せて、ＡＬＫ阻害によって治療可能な病状の治療に使用するための、請求項１に記載の結晶形態２であって、前記病状が、がんおよび細胞増殖性障害から選択される、結晶形態２。

【請求項8】

単独でまたは他の治療剤もしくは放射線療法と併せて、ＡＬＫ阻害によって治療可能ながんの治療に使用するための、請求項１に記載の結晶形態２であって、前記がんが、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、胃がん、腎明細胞癌、ブドウ膜黒色腫、多発性骨髄腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、髄芽細胞腫、膠芽腫、未分化大細胞リンパ腫および神経芽細胞腫から選択される、結晶形態２。

【請求項9】

単独でまたは他の治療剤もしくは放射線療法と併せて、ＡＬＫ阻害によって治療可能ながんの治療に使用するための、請求項１に記載の結晶形態２であって、前記がんが非小細胞肺癌である、結晶形態２。

【請求項10】

単独でまたは他の治療剤もしくは放射線療法と併せて、ＡＬＫ阻害によって治療可能ながんの治療に使用するための、請求項１に記載の結晶形態２であって、前記がんが結腸直腸がんである、結晶形態２。

【請求項11】

請求項１に記載の式（Ｉ）

【化2】

の化合物の結晶形態２を調製する方法であって、以下のステップ
ａ）式（ＩＩ）

【化3】

の塩化アシルを化学量論的に、式（ＩＩＩ）

【化4】

のインダゾール−３−イルアミンに添加し、式（ＩＩＩ）のインダゾール−３−イルアミンが完全に反応すると添加を止めるステップ、
ｂ）得られた式（ＩＶ）

【化5】

の化合物を、弱塩基性条件下で１０℃で脱保護して所望の式（Ｉ）の化合物を得、これを非晶質形態で単離するステップ、および
ｃ２）結果として得られた式（Ｉ）の非晶質化合物を、エタノールと水との混合物を用いて処理して、所望の式（Ｉ）の化合物を、請求項１に記載の結晶形態２で得るステップ、
を含む方法。

【請求項12】

式（ＩＩ）の化合物をジクロロメタン中に懸濁させ、式（ＩＩＩ）の化合物をピリジン中に懸濁させる、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

式（ＩＶ）の化合物の脱保護を、Ｋ_２ＣＯ_３の水／メタノール溶液の中で行う、請求項１１に記載の方法。

【請求項14】

式（Ｉ）の非晶質化合物をエタノールと水との混合物で処理するステップｃ２）が、エタノールを用いて１０℃から３０℃の間の温度で処理し、次いで、水を用いて１０℃から３０℃の間の温度で順次処理するステップである、請求項１１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの調製方法に関する。本化合物の新規な固体形態、プロテインキナーゼ活性の調節解除によって引き起こされる疾患を治療する際のこれらの有用性およびこれらを含有する医薬組成物も、本発明の目的である。

【背景技術】

【0002】

プロテインキナーゼ（ＰＫ）の機能不全は、多数の疾患の特徴である。ヒトのがんに関与している大部分のがん遺伝子および原がん遺伝子は、ＰＫをコードする。ＰＫの増強された活性は、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化に関連する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに手術後の狭窄および再狭窄などの多くの非悪性疾患にも関与している。

【0003】

ＰＫは、炎症状態ならびにウイルスおよび寄生生物の増殖にも関与している。ＰＫは、神経変性障害の病因および発症においても重要な役割を果たし得る。

【0004】

ＰＫの機能不全または調節解除の一般的な参考文献について、例として、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９９，３，４５９−４６５；Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００２；およびＣａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２００８，２９，１０８７−１０９１を参照のこと。

【0005】

ＰＫのサブセットは、内因性タンパク質−チロシンキナーゼ活性（ＲＰＴＫ）を有する膜受容体の一群である。成長因子の結合時に、ＲＰＴＫは活性化されるようになり、自己および細胞質内の一連の基質をリン酸化する。この機構を通じて、ＲＰＴＫは、増殖、分化または他の生物学的変化に関する細胞内のシグナルを変換することができる。ＲＰＴＫの構造的異常、過剰発現および活性化は、ヒトの腫瘍において頻繁に見られ、このことは、細胞増殖に至るシグナル変換の構成的点火が、結果として悪性転換をもたらし得ることを示唆している。未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、ＲＴＫのインスリン受容体サブファミリーに属するチロシンキナーゼ受容体であり、ＡＬＫ遺伝子は、染色体２上に位置し、主に神経細胞において、特に発生中に発現する。ＡＬＫ遺伝子は、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）の大きなサブセットにおける染色体５上のヌクレオフォスミン（ＮＰＭ）遺伝子を伴う均衡型染色体転座に関与している。転座の結果として、ＡＬＫ＋ＡＬＣＬにおいて、ＮＰＭユビキタスプロモーターは、ＮＰＭ部分が二量体化し、ＡＬＫキナーゼドメインが自動リン酸化を受け、構成的に活性になる、融合タンパク質の異所性発現を促進する。

【0006】

文献からの多くのデータは、ＮＰＭ−ＡＬＫ融合タンパク質が、強い発がん可能性を有し、この異所性発現が、細胞形質転換の原因であることを実証している。その上、マウスＴ−細胞リンパ球におけるヒトＮＰＭ−ＡＬＫの構成的発現は、トランスジェニック動物における、短い潜伏期間を経たリンパ系新生物の発生に十分である。

【0007】

ＡＬＣＬは、ＣＤ３０抗原（Ｋｉ−１）の表面発現を特徴とする定義された疾患であり、成人非ホジキンリンパ腫のうちの２％および小児非ホジキンリンパ腫のうちの１３％を占め、主に若年男性患者を侵す。ＡＬＫ＋ＡＬＣＬは、全ＡＬＣＬのうちの７０％を占め、全身徴候および頻繁な節外性病変（骨髄、皮膚、骨、軟組織）を有する侵攻性疾患である。

【0008】

ＡＬＫ発現性ＡＬＣＬのうちの約１５−２０％は、異なるＮ−末端部分を有する、ＡＬＫの細胞質部分に関与する異なる染色体転座を担持し、結果としてこの全てがＡＬＫキナーゼドメインの構成的活性化をもたらすことが見出された。

【0009】

その上、黒色腫、乳癌、ならびに神経芽細胞腫、膠芽腫、ユーイング肉腫、網膜芽腫のような外胚葉由来の固形腫瘍から樹立された細胞系は、ＡＬＫ受容体を発現することが見出された。

【0010】

結論として、ＡＬＫシグナルへの妨害は、ＡＬＣＬにおける腫瘍細胞増殖および場合によって他の適応症を遮断するための、特異的および効果的な手段になる可能性が高い。

【0011】

国際特許出願ＷＯ２００９／０１３１２６（Ｎｅｒｖｉａｎｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｓｒｌ．）は、式（Ｉ）

【0012】

【化1】

を有するＮ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの遊離塩基形を記載および請求しており、この化合物がキナーゼ阻害剤として、より特には、ＡＬＫ阻害剤として活性であることを報告しており、それ故に、この化合物は、種々のがんおよび細胞増殖性障害の治療に有用である。

【0013】

この化合物の調製は、上記で言及されている特許出願の実施例２（ステップｉ’）および実施例７に記載されている。

【0014】

式（Ｉ）の化合物の知られている調製は、上記で言及されている特許出願の実施例２（ステップｉ’）に記載されているように、基本的には、５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミンの溶液を、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−安息香酸アシルクロリドに添加し、次いで、高温において有機塩基を用い、得られた化合物を脱保護して式（Ｉ）の所望のアミドを得、その後カラムクロマトグラフィーおよび結晶化によって精製することを含む。

【0015】

式（Ｉ）の化合物の知られている調製は、上記で言及されている特許出願の実施例７に記載されているように、基本的には、２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドをテトラヒドロ−ピラン−４−オンと、トリフルオロ酢酸およびテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で反応させて式（Ｉ）の所望のアミドを得、その後カラムクロマトグラフィーによって精製することを含む。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0016】

【特許文献1】国際公開第２００９／０１３１２６号

【非特許文献】

【0017】

【非特許文献1】Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９９，３，４５９−４６５

【非特許文献2】Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００２

【非特許文献3】Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２００８，２９，１０８７−１０９１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0018】

この点において、我々は今や驚いたことに、所望の生成物を、工業的に有利で非常に再現可能なやり方で、高純度で、ヒトへの投与に適した特徴を有して、削減されたコストで得ることを可能にする方法を経て、式（Ｉ）の化合物が有利に調製され得ることを見出している。加えて、新規方法は、大規模生産における適用により適している。最後に、前記化合物は、定義された固体形態で得られる。

【課題を解決するための手段】

【0019】

したがって、本発明の第１の目的は、上記で定義されている式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
ａ）式（ＩＩ）

【0020】

【化2】

の塩化アシルを化学量論的に、式（ＩＩＩ）

【0021】

【化3】

のインダゾール−３−イルアミンに添加し、式（ＩＩＩ）のインダゾール−３−イルアミンが完全に反応すると添加を止めるステップ、
ｂ）得られた式（ＩＶ）

【0022】

【化4】

の化合物を、弱塩基性条件下で脱保護して所望の式（Ｉ）の化合物を得、これを非晶質形態で単離するステップ、次いで、所望の結晶形態を、
ｃ１）結果として得られた式（Ｉ）の非晶質化合物を、シードの存在下、エタノールと水との混合物を用いて処理して、所望の式（Ｉ）の化合物を結晶形態１で得るステップ
または
ｃ２）結果として得られた式（Ｉ）の非晶質化合物を、エタノールと水との混合物を用いて処理して、所望の式（Ｉ）の化合物を結晶形態２で得るステップ
によって得、
場合によって、
ｄ）ステップｂ）において、ステップｃ１）においてもしくはステップｃ２）において得られる、結果として得られた化合物を、医薬として許容される塩に変換するステップ
を含む方法である。

【0023】

新規手法は、クロマトグラフィー精製を用いることなく、高純度で式（Ｉ）の化合物を得ることおよび固体形態を制御することを可能にする。

【0024】

式（ＩＩ）のアシル誘導体を式（ＩＩＩ）のインダゾリルアミン誘導体に添加する順序およびそれらの化学量論的な添加の仕方、その後の適切な溶媒混合物を用いた単離の後処理のおかげで、ステップａ）において得られた式（ＩＶ）の保護された中間体は、以前の方法においてよりも純粋である。実際のところ、この新規手法は、例えば、所望されていない位置異性体の形成および二重付加の生成物の形成などの不純物の形成をかなり減らしているため、そのようにして得られた式（ＩＶ）の生成物を、この手法に関連する時間およびコストのために大規模調製に適さないクロマトグラフィーカラムを使用することによって精製する必要性を回避する。

【0025】

さらに、ステップｂ）において、式（ＩＶ）の生成物を式（Ｉ）の最終生成物に変換すること、無機塩基を用いた低温での水系加水分解からなる穏やかな脱保護条件は、以前の手法において、メタノール中有機塩基を用いた高温処理のために見られた副生成物の形成を避ける。

【0026】

最後に、ステップｃ１）またはステップｃ２）において、最初に非晶質形態で得られた式（Ｉ）の化合物は、次いで、シード添加によって結晶形態１にまたは適切な溶媒を用いた処理によって結晶形態２に、それぞれ変換される。以前の方法において、この点について、化合物の純度および不溶化によるおよび／またはクロマトグラフィー精製による単離手法は、結晶形態１または結晶形態２へのそのような変換を避けることであった。

【0027】

ステップａ）によると、式（ＩＩ）の化合物をＴＨＦまたはＤＣＭなどの溶媒中に懸濁させ、好ましくは式（ＩＩ）の化合物を無水ＤＣＭ中に懸濁させ、次いで懸濁液を式（ＩＩＩ）の化合物のピリジン中溶液に、ゆっくりと徐々に添加する。

【0028】

好ましくは、反応を−２０℃から−４０℃の間の温度で行い、好ましくは−３０℃から−４０℃の間の温度で操作する。

【0029】

反応終了時に、溶媒を蒸発させ、ＤＣＭ、ＭＴＢＥ、ＭｅＯＨのような溶媒を１／１／１から３０／３０／１の間の所定の比で用いて残渣を処理し、好ましくはこの処理を、ＤＣＭ／ＭＴＢＥ／ＭｅＯＨが８／８／１から３０／３０／１の間の比で行い、純粋な式（ＩＶ）の化合物の沈殿を得る。

【0030】

ステップｂ）によると、式（ＩＶ）の化合物の脱保護は、水系または水／メタノール系のアルカリ性炭酸塩または水酸化物などの弱塩基性条件によって実施され得、好ましくは、Ｋ_２ＣＯ_３の水／メタノール溶液が使用される。

【0031】

好ましくは、反応を２０℃から５℃の間の温度で行い、好ましくは約１０℃において操作する。

【0032】

次いで、式（Ｉ）の所望の化合物を、５℃から２５℃の間の温度で、好ましくは５℃から１０℃の間の温度で、水中に滴下することによって非晶質形態で単離する。

【0033】

ステップｃ１）によると、式（Ｉ）の非晶質化合物を、最初にエタノールを用いて、加熱還流し溶媒の一部を蒸留して処理し、次いで、１０℃から３０℃の間の温度で、好ましくは２０℃から２５℃の間の温度で、水および結晶形態１のシードを用いて処理する。得られた式（Ｉ）の化合物は、結晶形態１である。

【0034】

ステップｃ２）によると、ステップｂ）に従って得られた生成物を、エタノールを用いて、１０℃から３０℃の間の温度で、好ましくは２０℃から２５℃の間の温度で処理し、次いで、水を用いて、１０℃から３０℃の間の温度で、好ましくは２０℃から２５℃の間の温度で順次処理する。得られた式（Ｉ）の化合物は、結晶形態２である。

【0035】

本発明の方法において使用される出発化合物および試薬は、知られている化合物であるまたは知られている化合物から、よく知られている方法を使用して得られ得る。特に、上記で定義されている式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の調製は、上記に引用されている特許出願に記載されている。

【0036】

固体形態、非晶質または結晶は、上記で言及されている特許出願の実施例２（ステップｉ’）および実施例７において言及されていない。本発明者らは、実施例２（ステップｉ’）に記載されているように調製された式（Ｉ）の化合物は、溶媒和結晶であることを研究し見出しており、この溶媒和結晶を、以下、便宜のために結晶形態３と称する。また、実施例７に記載されているように調製された式（Ｉ）の化合物は、非晶質であることを研究し見出しており、以下、非晶質形態と称する。

【0037】

その上、本発明者らは、本出願の実施例１、ステップｂ）に記載されているように調製された式（Ｉ）の化合物は、非晶質であり、本出願の実施例１、ステップｃ１）に記載されているように調製された式（Ｉ）の化合物は、結晶であることを見出しており、この結晶を、以下、結晶形態１と称する。最後に、本出願の実施例１、ステップｃ２）に記載されているように調製された式（Ｉ）の化合物は結晶であることを見出しており、この結晶を、以下、結晶形態２と称する。

【0038】

次いで、さらなる態様において、本発明は、上記に記載されている方法によって調製された式（Ｉ）の化合物の新規な安定な結晶形態、すなわち結晶形態１および結晶形態２に関する。

【0039】

結晶形態３は、ＥｔＯＡｃおよびｎ−ヘキサンとの溶媒和物であり、許容されない量の溶媒が存在するために、ヒトへの投与に適しておらず、非晶質形態は吸湿性固体であり、経口製剤の開発にはそれほど適していない。

【0040】

水分の取り込みは、医薬粉末にとって重大な関心事である。水分は、例えば、薬物、賦形剤および製剤の物理的性質、化学的性質および製造中の性質に重大な影響を与えることが示されている。これはまた、パッケージング、貯蔵、取り扱いおよび貯蔵寿命に関連する決定を下す際にカギとなる因子であり、開発に成功するためには、吸湿性を正しく理解することが必要である。

【0041】

例として、無水物形態から水和物形態への変換は、相対湿度が臨界レベルを超え、固体中の含水量が急速に増加する場合に見られ得る。このことは、薬物自体の物理的性質および医薬的性質に影響を与えるのみならず、このバイオ医薬的な観点にも影響を与える。その上、水和物形態は、通常、同族の無水物形態に対してそれほど溶けない傾向にあり、活性化合物自体の溶解速度の性質に及ぼすおよび活性化合物自体の胃腸管からの吸収プロファイルに及ぼす有害な影響を有する可能性があることがよく知られている。同様に、非晶質形態から結晶形態への変換は、湿度の存在下で見られることがあり、物理的安定性の点から見て、不利な点を有する可能性がある。非晶質の活性な薬物物質は、潮解性である場合、例として、これ自体が溶解するまで、大気から比較的大量の水を吸収し得ると同時に、熱力学的に活性化されている非晶質構造が、化学的分解および他の化学種との化学的相互作用をより起こしやすいため、これ自体の化学的安定性も影響を受ける可能性がある。それ故に、製剤および活性成分の両方の能力および有効性が、著しく変化し得る。

【0042】

よって、より安全で有効な経口投与を可能にするために、許容されない量の残留溶媒を含有しない、低吸湿性を有し、良好で再現可能なバイオ医薬的性質に恵まれた、ヒトへの投与に適している式（Ｉ）の固体形態の化合物を用いた治療が必要とされている。

【0043】

本発明者らは、ヒトへの投与に適しており、改良された物理化学的性質を有する、式（Ｉ）の化合物の新規な結晶形態を提供することによって、上記の技術的な問題を解決した。実際に、新規な結晶形態は、溶媒を保持せず、非晶質形態に比べて低吸湿性であり、これらに加えて、知られている形態によって発揮される他のすべての利点、特に治療上の利点を所有している。

【0044】

本発明はまた、以下に記載されている添付の図面を参照することによって例示される。

【図面の簡単な説明】

【0045】

【図1】結晶形態３のＸ線回折図を示すグラフである。２θ角（度）はｘ軸上に報告されており、一方、強度（ＣＰＳ）はｙ軸上に報告されている。

【図2】非晶質形態のＸ線回折図を示すグラフである。２θ角（度）はｘ軸上に報告されており、一方、強度（ＣＰＳ）はｙ軸上に報告されている。

【図3】結晶形態１のＸ線回折図を示すグラフである。２θ角（度）はｘ軸上に報告されており、一方、強度（ＣＰＳ）はｙ軸上に報告されている。

【図4】結晶形態２のＸ線回折図を示すグラフである。２θ角（度）はｘ軸上に報告されており、一方、強度（ＣＰＳ）はｙ軸上に報告されている。

【図5】非晶質形態、結晶形態１および結晶形態２のＤＳＣサーモグラムを示すグラフである。サーモグラムは、温度（℃）および時間（分）をｘ軸上に報告し、一方、熱流（ｍＷ）はｙ軸上に報告されている。

【図6】非晶質形態、結晶形態１および結晶形態２のＤＶＳ等温線のプロットを示すグラフである。相対湿度（ＲＨ、％）値はｘ軸上に報告されており、一方、質量変化（％）はｙ軸上に報告されている。曲線は、２５℃において、０％ＲＨから９０％ＲＨの間の収着ステップに関連している。

【図7】結晶形態１の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。化学シフト（ｐｐｍ）は、ｘ軸上に報告されている。

【図8】結晶形態３の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。化学シフト（ｐｐｍ）は、ｘ軸上に報告されている。

【発明を実施するための形態】

【0046】

結晶形態３は、図１に報告されている図と実質的に同一であるＸ線回折図によって特性決定され、表１に記載されているおよその２θ値（度）において主要なピーク強度を有する。追加の材料（他の結晶形態、賦形剤）がいずれも存在しないサンプルにおいて、表２に記載されているおよその２θ値（度）における回折ピークを観測することは可能であるはずである。

【0047】

非晶質形態は、図２に報告されている図と実質的に同一であるＸ線回折図によって特性決定される。

【0048】

結晶形態１は、図３に報告されている図と実質的に同一であるＸ線回折図によって特性決定され、表１に記載されているおよその２θ値（度）において主要なピーク強度を有する。追加の材料（他の結晶形態、賦形剤）がいずれも存在しないサンプルにおいて、表３に記載されているおよその２θ値（度）における回折ピークを観測することは可能であるはずである。

【0049】

結晶形態２は、図４に報告されている図と実質的に同一であるＸ線回折図によって特性決定され、表１に記載されているおよその２θ値（度）において主要なピーク強度を有する。追加の材料（他の結晶形態、賦形剤）がいずれも存在しないサンプルにおいて、表４に記載されているおよその２θ値（度）における回折ピークを観測することは可能であるはずである。

【0050】

さらなる態様として、結晶形態３は、酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンとの溶媒和を示す、式（Ｉ）の化合物の高融点の結晶形態であることが見出された（ＰＸＲＤプロファイル：図１；ＰＸＲＤについての他の参照は、表１に記載されている）。

【0051】

さらなる態様として、非晶質形態は、２５℃／９０％ＲＨにおいて、２．５％の水の取り込みを示し、この水の取り込みは、２５℃の一定温度でＲＨを低下させることによって可逆であることが見出された。（ＰＸＲＤプロファイル：図２；ＤＳＣプロファイル：図５；ＤＶＳプロファイル：図６；ＰＸＲＤ、ＤＳＣおよびＤＶＳプロファイルについての他の参照は、表１に記載されている。）

【0052】

さらなる態様として、結晶形態１は、式（Ｉ）の化合物の高融点の結晶形態であり、２５℃／９０％ＲＨにおいて、０．６％の水の取り込みを示し、この水の取り込みは、非晶質形態に比べて低く、２５℃の一定温度でＲＨを低下させることによって可逆であることが見出された。（ＰＸＲＤプロファイル：図３；ＤＳＣプロファイル：図５；ＤＶＳプロファイル：図６；ＰＸＲＤ、ＤＳＣおよびＤＶＳプロファイルについての他の参照は、表１に記載されている。）

【0053】

さらなる態様として、結晶形態２は、式（Ｉ）の化合物の高融点の結晶形態であり、２５℃／９０％ＲＨにおいて、０．２％の水の取り込みを示し、この水の取り込みは、非晶質形態に比べて低く、２５℃の一定温度でＲＨを低下させることによって可逆であることが見出された。（ＰＸＲＤプロファイル：図４；ＤＳＣプロファイル：図５；ＤＶＳプロファイル：図６；ＰＸＲＤ、ＤＳＣおよびＤＶＳプロファイルについての他の参照は、表１に記載されている。）

【0054】

【表1】

注（^＊）：報告されているＰＸＲＤピークは、これらの強度に従って、完全なデータセットの中から高いものが選択されている。

【0055】

本発明のさらなる目的は、活性成分として、治療有効量の、上記で定義されている結晶形態１もしくは結晶形態２またはこれらの医薬として許容される塩および医薬として許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供することである。

【0056】

上記で定義されている結晶形態１もしくは結晶形態２またはこれらの医薬として許容される塩は、容易に経口吸収されるため、経口投与されることが好ましい。言うまでもなく、本発明の化合物は、任意の投与経路によって、例として、非経口、局所、直腸および経鼻経路によって投与され得る。

【0057】

本発明の組成物は、経口使用に適した剤形であり得る。これらの剤形の例は、錠剤、硬カプセル剤または軟カプセル剤、水性または油性の懸濁剤、乳剤、分散性の散剤または顆粒剤である。本発明の組成物はまた、局所使用に適した剤形であり得る。これらの剤形の例は、クリーム剤、軟膏剤、ジェル剤または水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁剤である。本発明の組成物はまた、例えば、微粉化された散剤または液体エアゾールなどの、吸入による投与に適した剤形であり得る。本発明の組成物はまた、例えば、微粉化された散剤などの、通気による投与に適した剤形であり得る。本発明の組成物はまた、非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内のための無菌の水性または油性液剤など）に適した剤形または直腸投与のための坐剤としてあり得る。

【0058】

本発明の組成物は、当技術分野においてよく知られている従来の医薬賦形剤を使用して、従来の手法によって得ることができる。

【0059】

それ故に、経口使用を意図した組成物は、例えば、着色剤、甘味剤、着香剤および保存剤などの１種以上の添加剤を含有し得る。

【0060】

例えば、固体経口剤形は、活性化合物と一緒に、希釈剤として、例えば、ラクトース、デキストロース、ショ糖、スクロース、マンニトール、セルロース、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン；滑沢剤として、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコール；流動促進剤として、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；結合剤として、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチンメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤として、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム；発泡性混合物；染料；甘味剤；湿潤剤として、レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸など；ならびに一般に、医薬製剤に使用される非毒性であり薬理学的に不活性な物質を含有してよい。これらの医薬調製物は、例えば、混合、造粒、錠剤成形、糖コーティングまたはフィルムコーティング法を用いて、知られているやり方で製造することができる。

【0061】

経口投与のための液体分散剤は、例えば、シロップ剤、乳剤および懸濁剤であり得る。

【0062】

例として、シロップ剤は、担体として、ショ糖またはグリセリンおよび／またはマンニトールおよびソルビトールとのショ糖を含有してよい。

【0063】

懸濁剤および乳剤は、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有し得る。

【0064】

筋肉内注射剤のための懸濁剤または液剤は、活性化合物と一緒に、医薬として許容される担体、例えば、無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、プロピレングリコールならびに所望ならば、適した量の塩酸リドカインを含有し得る。

【0065】

静脈内注射または注入のための液剤は、担体として、無菌水を含有し得るまたは好ましくは、これらは無菌の水性等張食塩液の剤形であり得るまたはこれらは担体としてプロピレングリコールを含有し得る。

【0066】

坐剤は、活性化合物と一緒に、医薬として許容される担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含有してよい。

【0067】

本発明のさらなる目的は、医薬として使用するための、上記で定義されている結晶形態１もしくは結晶形態２またはこれらの医薬として許容される塩を提供することである。

【0068】

本発明のさらなる目的は、がんおよび細胞増殖性障害などの、ＡＬＫ阻害によって治療可能な病状の治療に使用するための、単独のまたは他の治療剤もしくは放射線療法と併せた、上記で定義されている結晶形態１もしくは結晶形態２またはこれらの医薬として許容される塩を提供することである。

【0069】

本発明のさらなる目的は、ＡＬＫ阻害を必要としている、ヒトを含む哺乳動物を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の、上記で定義されている結晶形態１もしくは結晶形態２またはこれらの医薬として許容される塩を投与することを含む方法を提供することである。

【0070】

最後に、本発明の別の目的は、がんおよび細胞増殖性障害などの、ＡＬＫ阻害によって治療可能な病状の治療のための医薬を製造するための、単独のまたは他の治療剤もしくは放射線療法と併せた、上記で定義されている結晶形態１もしくは結晶形態２またはこれらの医薬として許容される塩の使用を提供することである。

【0071】

「治療可能な病状」という用語は、本発明による治療が、病状または少なくとも状態の寛解をもたらし、治療下にある哺乳動物の生活の質が改善されることを意味する。

【0072】

そのような病状の例は、癌、扁平上皮細胞癌、骨髄系またはリンパ系の造血性腫瘍、間葉系由来の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃａｎｔｈｏｍａｓ）、甲状腺濾胞がんおよびカポジ肉腫を含む、特定のタイプのがんを含み得る、特に異種のがんである。

【0073】

他の好ましい病状は、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、胃がん、腎明細胞癌、ブドウ膜黒色腫、多発性骨髄腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫および髄芽細胞腫などの特定のタイプのがんであるが、これらに限定されない。

【0074】

他の好ましい病状は、ＡＬＫ＋未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）および場合によって他の適応症であり、この適応症には、ＡＬＫ活性が役割を果たし得る、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、膠芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍ならびにある種の黒色腫、乳癌、ユーイング肉腫、網膜芽腫および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などが挙げられる。

【0075】

さらなる好ましい病状は、良性前立腺肥大、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化に関連する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに手術後の狭窄および再狭窄などの細胞増殖性障害であるが、これらに限定されない。

【0076】

「他の治療剤」という用語は、抗エストロゲン、抗アンドロゲンおよびアロマターゼ阻害剤などの抗ホルモン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管を標的とする薬剤、白金ベースの薬剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤または挿入剤、抗腫瘍代謝拮抗剤、他のキナーゼ阻害剤、他の抗血管新生剤、キネシンの阻害剤、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲの阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および低酸素応答の阻害剤を含むことができるが、これらに限定されない。

【0077】

上記で定義されている式（Ｉ）の化合物、結晶形態１もしくは結晶形態２または医薬として許容される塩の有効用量は、治療される患者の疾患、障害および状態の重症度に応じて変化し得る。したがって、主治医は、いつものように、各患者に対して最適な用量を設定しなければならない。とにかく、有効投与量範囲は、１用量当たり約１０ｍｇから約１ｇまで（遊離塩基として算出される）、１日１回から３回までであり得る。

【実施例】

【0078】

以下の実施例は、本発明を例示する。

【0079】

温度は、摂氏温度（℃）の単位で測定される。

【0080】

他に特に指示がない限り、反応または実験は室温で行われる。
略語：
ＲＴ：室温
ＲＨ：相対湿度
ＰＸＲＤ：粉末Ｘ線回折
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＤＶＳ：動的水蒸気収着
ＴＧＡ：熱重量分析
ＡＣＮ（アセトニトリル）
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）
ＤＣＭ（ジクロロメタン）
ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）

【0081】

［実施例１］ 式（Ｉ）の化合物の結晶形態１および結晶形態２の調製
下記スキーム１は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態１および結晶形態２の調製を示す。

【0082】

【化5】

【0083】

４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）−アミノ］−安息香酸トリフルオロアセテート（３．７Ｋｇ、７ｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３６Ｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中懸濁液に、塩化オキサリル（１．７８Ｌ、２１ｍｏｌ）を添加する。混合物を約１．５時間撹拌し、蒸発させて油性残渣にし、次いで、無水ＤＣＭを添加し、２回蒸発させる。

【0084】

式（ＩＩ）の塩化アシルを、無水ＤＣＭ中に懸濁させ、懸濁液を５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（１．６Ｋｇ、６．１ｍｏｌ）の無水ピリジン（１６Ｌ）中溶液に、−４０／−３０℃にてゆっくりと徐々に添加する。５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミンが完全に反応すると添加を止める。約１時間後、溶媒を蒸発させ、ＤＣＭ（５５Ｌ）、メタノール（６．５Ｌ）およびＭＴＢＥ（５５Ｌ）を順次添加する。精製された式（ＩＶ）の保護された化合物をろ過し、ＤＣＭ／ＭＴＢＥ／ＭｅＯＨの１０／１０／１混合物を用いて洗浄し、真空下で乾燥させる（３．８Ｋｇ）。

【0085】

そのようにして得られた、９５％を超えるＨＰＬＣ純度を有する粗Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−ベンズアミドをメタノール中に溶かし、Ｋ_２ＣＯ_３の水／メタノール溶液を１０℃にて添加する。溶液をろ過し、水中に滴下する。非晶質のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの沈殿物をろ過し、水を用いて洗浄し、真空下で乾燥させる（２．８８Ｋｇ）。

【0086】

乾燥させた非晶質のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド５．５ｇをエタノール１３０ｍＬ中に懸濁させ、１０分間、加熱還流する。約７０ｍＬのエタノールが蒸留され、その後、室温に冷却する。水１１０ｍＬを添加し、懸濁液に、５５ｍｇの結晶形態１を用いてシード添加する。結晶形態１への変換をＤＳＣによってモニターするために、サンプリングしながら、懸濁液を約７２時間撹拌する。次いで、懸濁液をろ過し、乾燥させて、４．３ｇの所望の結晶形態１を得る。

【0087】

乾燥させた非晶質のＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド（２．８８Ｋｇ）を、約１０体積のエタノール中においてスラリーにし、所望の結晶形態２へ変換させる。次いで、２０体積の水を添加し、懸濁液をろ過する。生成物を、最終的に真空下で乾燥させ、そのようにして、約２．６ＫｇのＮ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド（４．６ｍｏｌ）を、所望の結晶形態２の状態で得る。

【0088】

［実施例２］：粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）を用いた分析結果
化合物（Ｉ）の結晶形態３、非晶質形態、結晶形態１および結晶形態２を、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によって特性決定した。粉末Ｘ線回折は、Ｔｈｅｒｍｏ／ＡＲＬ ＸＴＲＡ装置を使用し、ＣｕＫα源（４５ｋＶ、４０ｍＡ １．８ｋＷ−Ｋα１放射線、波長λ＝１．５４０６０オングストローム）、２°から４０°の間の２θを用いて、室温にて粉末サンプルを照射して行った。

【0089】

走査速度は、１．２０°／分（１ステップ当たり１秒の計時にて０．０２０°ステップ）であった。

【0090】

Ｘ線回折図において、回折２θの角度が横軸（ｘ軸）上に、線強度が縦軸（ｙ軸）上にプロットされる。

【0091】

式（Ｉ）の化合物の結晶形態のためのＸ線粉末回折ピークを定義するパラグラフにおいて、「およその（ａｔ ａｂｏｕｔ）」という用語は、「表．．．に報告されているおよその２θ角（．．．ａｔ ａｂｏｕｔ ２−ｔｈｅｔａ ａｎｇｌｅｓ ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｉｎ ｔａｂｌｅ．．．）」という表現の中で使用される。これは、当業者によって認識されているように、ピークの正確な位置は、機械間で、サンプルによって、わずかに異なることがあるまたは利用される測定条件のわずかな変動の結果としてわずかに異なることがあるので、ピークの正確な位置（すなわち、列挙されている２θ角値）が、絶対的な値であるとみなされるべきではないことを示すためである。

【0092】

先のパラグラフにおいて、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態および結晶形態は、図１、２、３および４に示されているＸ線粉末回折パターンと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを与え、表１、２、３および４に示されている２θ角値において、最も顕著なピークを実質的に有することも述べられている。この状況における「実質的に」という用語の使用は、Ｘ線粉末回折パターンの２θ角値が、機械によって、サンプルによって、わずかに異なることがあるまたは測定条件のわずかな変動の結果としてわずかに異なることがあるため、図に示されているまたは表に引用されているピーク位置は、この場合も絶対的な値であると解釈されるべきではないことを示すことも意図するということが当然認識される。

【0093】

この点において、測定条件（例えば、機器および／またはサンプル調製など）によって、１つ以上の測定誤差を有するＸ線粉末回折パターンが得られ得ることは、当技術分野において知られている。特に、Ｘ線粉末回折パターンの強度が、測定条件およびサンプル調製によって変化し得ることは、一般に知られている。

【0094】

例えば、Ｘ線粉末回折の当業者であれば、ピークの相対強度は、例えば、サンプルの分析に影響を及ぼし得るような、サイズが３０ミクロンを超える粒子および単一でないアスペクト比によって影響を受ける可能性があることを理解している。

【0095】

当業者であれば、サンプルが回折計の中に位置する正確な高さおよび回折計のゼロ点補正によって、反射の位置が影響を受ける可能性があることも理解している。

【0096】

サンプルの表面平面性が、結果に影響を及ぼすこともある。

【0097】

よって、当業者であれば、本明細書において提示されている回折パターンデータが、絶対的であるとみなされるべきではないことを認識している（さらなる情報のために、「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ」，Ｐｅｃｈａｒｓｋｙ ａｎｄ Ｚａｖａｌｉｊ，Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２００３を参照のこと）。したがって、本発明に記載されている式（Ｉ）の化合物の非晶質形態および結晶形態は、図１、２、３および４に示されているＸ線粉末回折パターンと全く同一のＸ線粉末回折パターンを与える非晶質形および結晶に限定されず、図１、２、３および４に示されているものと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを与える式（Ｉ）の化合物の非晶質形態および結晶形態のいずれのサンプルまたはバッチも、本発明の範囲内に含まれることが当然理解される。Ｘ線粉末回折の当業者は、Ｘ線粉末回折パターンの実質的な同一性を判断することが可能である。

【0098】

一般に、Ｘ線粉末回折における回折角の測定誤差は、約２θ＝０．５度以下であり（または、より適切には、約２θ＝０．２度以下）、図１、２、３および４におけるＸ線粉末回折パターンについて考察する場合ならびに本文においておよび表１、２、３および４において言及されているパターンを比較する場合またはピーク位置を解釈する場合には、そのような程度の測定誤差を考慮に入れるべきである。

【0099】

したがって、例えば、式（Ｉ）の化合物の結晶形態が、約２θ＝２０．１度（または言及されている他の角のうちのいずれか１つ）において、少なくとも１つの特定のピークを有するＸ線粉末回折パターンを有することが述べられている場合には、これは、２θ＝２０．１度プラスマイナス０．５度または２θ＝２０．１度プラスマイナス０．２度であると解釈することができる。

【0100】

結晶形態３、非晶質形態、結晶形態１および結晶形態２のＸ線回折図は、それぞれ図１、２、３および４に報告されている。結晶形態３、結晶形態１および結晶形態２のＸ線回折ピーク位置は、それぞれ表２、３および４に報告されている。

【0101】

【表2】

【0102】

【表3】

【0103】

【表4】

【0104】

［実施例３］：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いた分析結果
ＤＳＣ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｓｔａｒシステム装置を用いて実施した。アルミニウム製ＤＳＣパンに、２−４ｍｇのサンプルを入れた。分析の温度範囲は、２５℃から最大値の３００℃の間であった。サンプルを窒素静的条件下にて、１０℃／分の加熱速度で分析した。

【0105】

図５は、非晶質形態、結晶形態１および結晶形態２のＤＳＣサーモグラムを報告している。

【0106】

結晶形態１の観測された融解吸熱は、およそ１８８℃−１９６℃の範囲であり（ピーク温度）、デルタＨは５４−６４Ｊ／ｇの範囲である。結晶形態２の観測された融解吸熱は、およそ１９７℃−１９８．５℃の範囲であり（ピーク温度）、デルタＨは７２−７８．５Ｊ／ｇの範囲である。ＤＳＣの開始および／またはピーク温度値は、装置によって、方法によってまたはサンプルによって、わずかに異なることがあるため、引用されている値は、絶対的であるとみなされるべきではないことが理解される。実際に、観測される温度は、温度変化の割合ならびにサンプル調製技術および使用される特定の機器によって決まる。そのような種々の条件を適用して得られる温度値は、プラスマイナス約４℃だけ変化し得ることが推定され、考慮に入れられる。

【0107】

［実施例４］：動的水蒸気収着（ＤＶＳ）を用いた分析結果
観測された水の取り込みは、そのような物質のサンプルを、ＤＶＳ１０００（ＳＭＳ）を用いた吸湿性試験に供することによって検討した。装置は、秤量されたサンプルを、一定温度および制御温度で、相対湿度（ＲＨ）のプログラムされた変化に曝す「制御雰囲気微量天秤（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ａｔｍｏｓｐｈｅｒｅ ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ）」である。測定されたパラメータ（重量、時間およびＲＨ）は、Ｅｘｃｅｌワークシートに報告され、試験されるＲＨ範囲にわたって吸湿曲線を得ることができる。例えば、０％から９０％ＲＨの間の収着／脱着サイクルを、２５℃の制御温度で行うことができる。ＲＨの連続的な変化は、例えば、１０％および３％のものである可能性があり、サンプル重量の平衡時に、ソフトウェアによって操作される。この条件は、例えば、０．００５％／分などの定速のパーセント重量変化で明確に示すことができる。

【0108】

図６は、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態、結晶形態１および結晶形態２のＤＶＳプロファイルを報告している。相対湿度（ＲＨ、％）値はｘ軸上に報告されており、一方、質量変化（％）はｙ軸上に報告されている。曲線は、２５℃において、０％ＲＨから９０％ＲＨの間の収着ステップに関連している。

【0109】

実験の結果は、化合物（Ｉ）の結晶形態１および結晶形態２が、２５℃／９０％ＲＨにおいて、それぞれ０．６％および０．２％の水の取り込みによって特性決定されることを示している。そのような水の取り込みは、２５℃の一定温度でＲＨを低下させることによって可逆である。化合物（Ｉ）の結晶形態１および２は、低吸湿性を有すると考えることができる。

【0110】

実験の結果はまた、化合物（Ｉ）の非晶質形態が、２５℃／９０％ＲＨにおいて、２．５％の水の取り込みによって特性決定され、この水の取り込みは、２５℃の一定温度でＲＨを低下させることによって可逆であることを示している。化合物（Ｉ）の非晶質形態は、結晶形態１および２に比べて高い吸湿性を示す。化合物（Ｉ）の非晶質形態の水の取り込みは、結晶形態１および２に比べて高い。さらなる態様として、化合物（Ｉ）の非晶質形態の水の取り込みは、３０％ＲＨよりも低いＲＨ値から１％を超え、その後、高ＲＨ値の領域で傾きが増加する。

【0111】

［実施例５］：熱重量分析（ＴＧＡ）を用いた分析結果
ＴＧＡ分析は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＴＧＡ−７装置を用いて実施した。アルミニウム製ＤＳＣパンに、５÷１０ｍｇのサンプルを入れた。分析の温度範囲は、３０°から最大値の約２５０℃の間であった。サンプルを窒素気流下にて（酸化および熱分解の影響を取り除くため）、２℃／分の加熱速度で分析した。

【0112】

［実施例６］：ＮＭＲ分析
^１Ｈ ＮＭＲ実験は、結晶形態３サンプルについて、２８℃の一定温度で、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ５００分光計を用いて行い（図８を参照のこと）、結晶形態１サンプルについて、２８℃の一定温度で、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ４００分光計を用いて行った（図７を参照のこと）。少量の各サンプルを、０．７５ｍＬのＤＭＳＯ−ｄ_６中に溶かし、５ｍｍ ＮＭＲ管に移して、その後の分析を行った。

【0113】

同一の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルが、異なる結晶形態から得られる、すなわち、結晶形態１および２は、同一の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有しており、結晶形態１のスペクトルのみが報告されている。結晶形態３のスペクトルは、残留溶媒の存在を示すためだけに報告されており、それらのシグナルは、生成物のシグナルと明確に区別され、図８において矢印によって強調されている。

【0114】

［実施例７］：経口使用のための製剤のパーセント組成

【0115】

【表5】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】