特許 6231566 神経新生促進化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6231566

(24)【登録日】2017年10月27日

(45)【発行日】2017年11月15日

(54)【発明の名称】神経新生促進化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20171106BHJP

   C07D 209/88 20060101ALI20171106BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20171106BHJP

   A61K 31/403 20060101ALI20171106BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20171106BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20171106BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20171106BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20171106BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20171106BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20171106BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20171106BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20171106BHJP

   A61P 25/36 20060101ALI20171106BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20171106BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20171106BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/12CSP

   C07D209/88

   A61K31/4439

   A61K31/403

   A61P21/02

   A61P25/00

   A61P25/18

   A61P25/08

   A61P25/24

   A61P25/16

   A61P25/14

   A61P25/28

   A61P25/36

   A61P25/02

   A61P27/02

【請求項の数】7

【全頁数】298

(21)【出願番号】特願2015-528446(P2015-528446)

(86)(22)【出願日】2012年8月24日

(65)【公表番号】特表2015-529663(P2015-529663A)

(43)【公表日】2015年10月8日

(86)【国際出願番号】US2012052283

(87)【国際公開番号】WO2014031125

(87)【国際公開日】20140227

【審査請求日】2015年8月18日

(31)【優先権主張番号】13/594,223

(32)【優先日】2012年8月24日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】500039463

【氏名又は名称】ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム

(74)【代理人】

【識別番号】100101454

【弁理士】

【氏名又は名称】山田 卓二

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】スティーブン・エル・マクナイト

(72)【発明者】

【氏名】アンドリュー・エイ・ピーパー

(72)【発明者】

【氏名】ジョゼフ・エム・レディ

(72)【発明者】

【氏名】ジェフ・カー・デ・ブラバンダー

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／００６４１９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１２−５１５１６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５０７５６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５０７８３５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５１０９３２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００７／０２０３２３６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 MacMillan, Karen S.; Naidoo, Jacinth; Liang, Jue; Melito, Lisa; Williams, Noelle S.; Morlock, Lorraine; Huntington, Paula J.; Estill, Sandi Jo; Longgood, Jamie; Becker, Ginger L.; McKnight, Steven L.; Pieper, Andrew A.; De Brabander, Jef K.; Ready, Joseph M.，Development of Proneurogenic, Neuroprotective Small Molecules，Journal of the American Chemical Society (2011), 133(5), 1428-1437，２０１１年，2011, 133(5), 1428-1437

【文献】 Kumar, Arun Babu; Anderson, Jordan Micheal; Melendez, Anthony Lester;Manetsch, Roman，Synthesis and structure-activity relationship studies of 1,3-disubstituted 2-propanols as BACE-1 inhibitors，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２０１２年 ６月 ６日，(2012), 22(14), 4740-4744

【文献】 Ivashchenko, A. V.; Frolov, E. B.; Mit'kin, O. D.; Tkachenko, S. E.;Khvat, A. V.，Synthesis of 5- and 8-substituted 2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-γ- carbolines - antagonists of serotonin 5-HT6 receptors，Izvestiya Vysshikh Uchebnykh Zavedenii, Khimiya i KhimicheskayaTekhnologiya，２００９年，2009, 52(10), 55-60

【文献】 PIEPER, A. A. et al.，Discovery of a Pro-neurogic, Neuroprotective Chemical，Cell，２０１１年，Vol.142, No.1，p.39-51

【文献】 ChemMedChem，２００８年，3(10)，1530-1534

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−６−メトキシピリジン−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

請求項１に記載の化合物または塩と、薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【請求項3】

望まない神経細胞死が原因であるまたは不十分な神経新生と関係する疾患、障害または状態の処置のための医薬の製造における、請求項１または２に記載の化合物または塩、或いは組成物の使用。

【請求項4】

疾患、障害または状態が統合失調症、大鬱病、双極性障害、正常老化、癲癇、外傷性脳傷害、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレス、神経刺激性薬剤の濫用、網膜変性症、脊髄傷害、末梢神経傷害、種々の状態に関係する生理的体重減少ならびに正常老化および化学療法と関係する認知低下からなる群から選択される精神神経および／または神経変性疾患である、請求項３に記載の使用。

【請求項5】

２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)酢酸またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【請求項6】

望まない神経細胞死が原因であるまたは不十分な神経新生と関係する疾患、障害または状態の処置のための医薬の製造における、請求項５に記載の組成物の使用。

【請求項7】

疾患、障害または状態が統合失調症、大鬱病、双極性障害、正常老化、癲癇、外傷性脳傷害、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレス、神経刺激性薬剤の濫用、網膜変性症、脊髄傷害、末梢神経傷害、種々の状態に関係する生理的体重減少ならびに正常老化および化学療法と関係する認知低下からなる群から選択される精神神経および／または神経変性疾患である、請求項６に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願との相互参照
本出願は、米国仮出願番号６１／１４３,７５５(２００９年１月９日出願)の利益を主
の一部継続出願である米国出願番号１２／８３２,０５６(２０１０年７月７日出願)の一部継続出願である米国出願番号１３／１７７,９８１(２０１１年７月７日出願)の一部継続出願である米国出願番号１３／５９４,２２３(２０１２年８月２４日出願)の優先権を主張し、これら先行出願の各々は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。

【0002】

連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
本発明は、国立衛生研究所による助成金番号５ＤＰｌＯＤ０００２７６０５、５Ｒ３７ＭＨ０５９３８８０９および１ＲＯ１ＭＨ０８７９８６の下、政府支援によりなされ、政府は本発明に一定の権利を有する。

【0003】

技術分野
本発明は、一般に神経新生を促進させるおよび／または神経細胞死を減少させる能力を有する神経新生促進化合物の発見に関する。

【背景技術】

【0004】

背景
現在、成体脊椎動物の脳が、神経細胞の新生と新しく形成された神経細胞の機能的取り込みを助長することは受け入れられている(Goldman and Nottebohm, Proc Natl Acad Sci USA 1983, 80: 2390-2394; Paton and Nottebohm, Science 1984, 225, 1046-1048; Burd and Nottebohm, J Comp Neurol 1985, 240:143-152)。しかしながら、新しい神経細胞を成体哺乳類の脳に加えることはできないと長い間考えられていた。この定説は、成体ラットの海馬歯状回、嗅球、および大脳皮質における新しい神経細胞形成のオートラジオグラフィによる証拠が提示された１９６０年代に、疑問がもたれた(Altman, J. Science 1962, 135, 1127-1128; Altman, J. J Comp Neurol 1966, 128:431-474; Altman, Anat Rec 1963, 145:573-591; Altman and Das, J. Comp. Neurol. 1965, 124, 319-335; Altman and Das, J Comp Neurol 1966, 126:337-390)。現在、ヒトを含む全哺乳動物種で(Eriksson et al., Nat. Med. 1998, 4(11), 1313-1317)、２箇所の主要な神経幹細胞の貯蔵所があり、一方は海馬歯状回の顆粒細胞下帯(ＳＧＺ)に位置し、他方は脳室下帯(ＳＶＺ)にあることが受け入れられている(Gross, Natl. Rev. 2000, 1, 67-72)。ＳＶＺの神経幹細胞は吻側に移動して嗅球を形成する新しい神経細胞の形成を促進するが、ＳＧＺの神経幹細胞は生涯続く構造的および機能的可塑性を示す海馬の領域である歯状回の顆粒層で局所的に統合する神経細胞を生成する。

【0005】

成体マウスの脳における新しい神経細胞の形成の過程は、環境的、化学的および遺伝的変動に影響され得る。Gageおよび同僚によって立証されたとおり、成体マウスの脳における神経新生は、動物が豊かな環境にさらされる(Kempermann et al., Nature 1997, 386, 493-495)または自由に運動できる(van Praag et al., Nat. Neuro-sci. 1999, 2, 266-270)ときに高められる。さらに最近、抗鬱剤がヒトを含む動物における成体神経新生のレベルを高めることが示されている(Schmidt et al., Behav Pharmacol. 2007 Sep; 18(5-6):391-418; Boldrini et al., Neuropsychopharmacology 2009, 34, 2376-2389)。成体神経新生に影響を与えると報告されている多数の遺伝子の中に、統合失調症および双極性障害に関連づけられている中枢神経系(ＣＮＳ)特異的な転写因子である神経ＰＡＳドメインタンパク質３(ＮＰＡＳ３)をコードする遺伝子がある(Kamnasaran et al., J. Med.Genet. 2003, 40, 325-332; Pickard et al., Am. J. Med.Genet. B. Neuropsychiatr.Genet. 2005, 136B, 26-32; Pickard et al., Ann. Med. 2006, 38, 439-448; Pickard et al., Mol. Psychiatry 2009, 14, 874-884; Lavedan et al., Pharmacogenomics 2008, 9: 289-301)。ＮＰＡＳ３遺伝子の両コピーがない動物は、顕著な行動の欠陥と組み合わさった成体海馬神経新生の広範な喪失がある(Pieper et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 14052-14057)。出生後の神経新生の障害が不都合な表現型欠陥を誘発するという知見により、神経新生促進化合物が好都合な治療上の利益を示すことが予測される。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

概要
本発明は、一般に、哺乳動物の脳における神経細胞の生成または存在する神経細胞の生存を促進する化合物に関する。簡素化する目的で、これらの化合物を神経新生促進性と呼ぶ。ある態様において、本化合物は、出生後の哺乳動物脳における神経細胞の生成または生存を促進する。ある態様において、本化合物は、神経細胞、特にＣＮＳ、脳、大脳および海馬の神経細胞の生存、増殖、発達および／または機能を促進する。ある態様において、本化合物は出生後の海馬神経新生を刺激し、これは、理論に縛られることを望まないが、統合失調症、大鬱病、双極性障害、正常老化、癲癇、外傷性脳傷害、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレス、神経刺激性薬剤(例えば、アルコール、アヘン剤、メタンフェタミン、フェンサイクリジンおよびコカイン)の濫用、網膜変性症、脊髄傷害および末梢神経傷害を含む(しかしこれらに限定されない)多様な精神神経疾患および神経変性疾患に対する治療標的をもたらすと考えられる。ある態様において、本化合物は出生後の視床下部神経新生を刺激し、正常老化、化学療法、放射線療法、ストレス、薬物濫用、摂食障害、ならびにここに開示する他の疾患を含むが、これらに限定されない生理的体重減少のような体重管理に治療的利益を提供し得る。

【0007】

ここに開示する態様はまた、このような化合物を含む組成物(例えば、医薬組成物)ならびにこのような化合物を製造し、同定し、そして使用する方法にも関する。他の特性および利点は、本明細書および添付する図面に記載されまたはそれらから明らかである。

【0008】

従って、一つの面において、処置を必要とする対象における出生後の哺乳動物神経新生を促進するおよび／または神経細胞死を抑制する方法が記載され、本方法は、式(Ｉ)

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む
〔式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の各々は独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ_３、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから選択され；

【0009】

ＲおよびＲ’は下記(１)、(２)、(３)、(４)または(５)
(１) ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、式(II)

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

のフェニル環を形成する
(ここで、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８の各々は水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ_３、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから独立して選択される)；または
(２) ＲおよびＲ’の各々は、独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである；または
(３) ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、５〜６環原子を含む縮合ヘテロ環式環を形成する(ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロ環式環は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａにより置換されていてよい)；または
(４) ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、縮合Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキル環を形成し、これは場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい；または
(５) ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、５〜６環原子を含む縮合ヘテロアリール環を形成し、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール環は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよい
に従い定義されるものであり；

【0010】

Ｌ^１は
(ｉ) 場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃによって置換されていてよいＣ_１−Ｃ_３直鎖アルキレン；または
(ii) 式(Ｉ)の５員環のＮを式(Ｉ)のＡに直接連結する結合であり；
Ｌ^２は
(ｉ) 場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃによって置換されていてよいＣ_１−Ｃ_３直鎖アルキレン；または
(ii) 式(Ｉ)のＡを式(Ｉ)のＺに直接連結する結合であり；
Ａは
(ｉ) ＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２(ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々は水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＯＲ^９から独立して選択される)；または
(ii) Ｃ＝Ｏ；または
(iii) (ａ)１個のオキソで置換されており、かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａでさらに置換されていてよいＣ_３−Ｃ_５シクロアルキレン；または
(iv) ３〜５環原子を含むヘテロシクロアルキレン(ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルキレンは(ａ)１個のオキソで置換されており、かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａでさらに置換されていてよい)
であり；

【0011】

Ｚは
(ｉ) −ＮＲ^１０Ｒ^１１；または
(ii) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１；または
(iii) −ＯＲ^１２；または
(iv) −Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^１３(ここで、ｎは０、１または２である)；または
(ｖ) ５〜６環原子を含むヘテロシクロアルケニルであり(ここで、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルケニルは場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
(vi) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；または
(vii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)；または
(viii) Ｃ_８−Ｃ_１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
または
(ix) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
または
(ｘ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
または
(xi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)
であり；

【0012】

Ｒ^９は水素であるかまたは場合によりヒドロキシルもしくはＣ_１−Ｃ_３アルコキシで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は次の(ａ)〜(ｌ)
(ａ) 水素；
(ｂ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；
(ｃ) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)；
(ｄ) Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル(この各々は場合により１〜３個のＲ^ｄで置換されていてよい)；
(ｅ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；
(ｆ) Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_６アルキニル；
(ｇ) Ｃ_８−Ｃ_１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
(ｈ) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
(ｉ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
(ｊ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
(ｋ) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_８シクロアルケニル；および
(ｌ) Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキル(ここで、アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)
に集合的に記載した置換基から独立して選択されるものであり、

【0013】

Ｒ^１２は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)；または
(iii) 場合により１〜３個のＲ^ｄで置換されていてよＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル；または
(iv) Ｃ_８−Ｃ_１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(ｖ) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(vi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(vii) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)
であり；

【0014】

Ｒ^１３は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)；
(iii) Ｃ_８−Ｃ_１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(iv) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(ｖ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(vi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)
であり；

【0015】

Ｒ^ａは、各々、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、オキソ、チオキソ、＝ＮＨ、＝Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびシアノから独立して選択され；

【0016】

Ｒ^ｂは、各々次の(ａａ)〜(ｄｄ)
(ａａ) Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；−Ｏ−(ＣＨ_２)_１−３−[Ｏ(ＣＨ_２)_１−３]_１−３−Ｈ；−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)(ここで、アルキル部分の各々は、場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｅで置換されていてよい)；
(ｂｂ) ハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ_２；アジド；スルフヒドリル；Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；−ＳＯ_２(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；
(ｃｃ) Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは５〜６環原子を含むヘテロシクリ(ここで、ヘテロシクリルの１〜２個の環原子はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；および
(ｄｄ) フェニルまたは５〜６環原子を含むヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールの環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；ここで、該フェニルおよびヘテロアリールの各々は場合によりハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ_２；−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)
に記載した置換基から独立して選択されるものであり；

【0017】

Ｒ^ｃは、各々、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびシアノから独立して選択され；

【0018】

Ｒ^ｄは、各々、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒ^ｅは、各々、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；−ＮＨ_２；−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；シアノ；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；−ＳＯ_２(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；およびＬ^３−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン)−Ｃｙから独立して選択され、ここで、Ｌ^３は−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ_３−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ_３−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−ＮＣＨ_３Ｃ(Ｏ)−であり、Ｃｙは飽和、一部不飽和または芳香族系炭素環式環またはヘテロ環式環である。〕。

【0019】

ある態様において、(Ａ)、(Ｂ)または(Ｃ)の１個以上が適用される。
(Ａ) ＲおよびＲ’が定義(３)に従い定義されているならば、
(ｉ) ＡがＣＨ_２であるとき、Ｌ^１およびＬ^２の各々はＣ_１−Ｃ_３アルキレンでなければならず、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃで置換されていてよく；または
(ii) Ｚは５〜１４(例えば、５〜６または６)環原子を含むヘテロアリール以外でなければならず、ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく；例えば、置換ピリジル以外、例えば、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル(例えば、ＣＨ_３)で置換されたピリジル以外、例えば、２−または６−メチルピリジル以外である。

【0020】

(Ｂ) Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は場合により置換されていてよいナフチルであってはならない(例えば、Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は非置換ナフチルであってはならない)。ある態様において、ＲおよびＲ’が定義(１)、(２)および(４)の定義に従い定義されているとき、場合により置換されていてよいナフチル(例えば、非置換ナフチル)以外であり；ＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２(例えば、ＣＨＯＲ^９、例えば、ＣＨＯＨ)であり、Ｌ^１およびＬ^２の各々はＣ_１−Ｃ_３アルキレン(例えば、Ｌ^１およびＬ^２の各々はＣＨ_２)である。

【0021】

(Ｃ) Ｒ^１２および／またはＲ^１３は置換フェニルであってはならない。ある態様において、ＲおよびＲ’が定義(１)の定義に従い定義されているとき、Ｒ^１２および／またはＲ^１３は置換フェニルであってはならず；ＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２(例えば、ＣＨＯＲ^９、例えば、ＣＨＯＨ)であり、Ｌ^１およびＬ^２の各々はＣ_１−Ｃ_３アルキレン(例えば、Ｌ^１およびＬ^２の各々はＣＨ_２)である。

【0022】

ある態様において、(Ａ)、(Ｂ)または(Ｃ)が適用される。他の態様において、(Ａ)および(Ｂ)；または(Ａ)および(Ｃ)；または(Ｂ)および(Ｃ)が適用される。さらに他の態様において、(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)が適用される。

【0023】

他の面において、処置を必要とする対象における出生後の哺乳動物神経新生を促進する方法を特徴する。本方法は、対象に式(Ｉ)

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む
〔式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の各々は水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから独立して選択され；
ＲおよびＲ’は下記(１)、(２)、(３)、(４)または(５)
(１) ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、式(II)

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

のフェニル環を形成する
(ここで、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８の各々は水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロチオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから独立して選択される)；または
(２) ＲおよびＲ’の各々は、独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである；または
(３) ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、５〜６環原子を含む縮合ヘテロ環式環を形成する(ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロ環式環は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａにより置換されていてよい)；または
(４) ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい縮合Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキル環を形成する；または
(５) ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、５〜６環原子を含む縮合ヘテロアリール環を形成する(ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール環は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよい)
に従い定義されるものであり；

【0024】

Ｌ^１は
(ｉ) 場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃによって置換されていてよいＣ_１−Ｃ_３直鎖アルキレン；または
(ii) 式(Ｉ)の５員環のＮを式(Ｉ)のＡに直接連結する結合
であり；
Ｌ^２は
(ｉ) 場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃによって置換されていてよいＣ_１−Ｃ_３直鎖アルキレン；または
(ii) 式(Ｉ)のＡを式(Ｉ)のＺに直接連結する結合であり；
Ａは
(ｉ) ＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２(ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々は水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＯＲ^９から独立して選択される)；または
(ii) Ｃ＝Ｏ；または
(iii) Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキレン(これは(ａ)１個のオキソで置換されており；かつ
(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａでさらに置換されていてよい)；または
(iv) ３〜５環原子を含むヘテロシクロアルキレン(ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルキレンは(ａ)１個のオキソで置換されており；かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａでさらに置換されていてよい)
であり；
ある態様において、ＡはＣＨ_２ではなく、ある態様において、ＡがＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であるとき、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方は水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＯＲ^９であってよく；Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方はハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＯＲ^９であってよく、

【0025】

Ｚは
(ｉ) −ＮＲ^１０Ｒ^１１；または
(ii) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１；または
(iii) −ＯＲ^１２；または
(iv) −Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^１３(ここで、ｎは０、１または２である)；または
(ｖ) ５〜６環原子を含むヘテロシクロアルケニル(ここで、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルケニルは場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
(vi) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；または
(vii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)；または
(viii) Ｃ_８−Ｃ_１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(ix) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(ｘ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(xi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)
であり；

【0026】

Ｒ^９は水素であるかまたは場合によりヒドロキシルもしくはＣ_１−Ｃ_３アルコキシで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は次の(ａ)〜(ｌ)
(ａ) 水素；
(ｂ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；
(ｃ) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)；
(ｄ) 場合により１〜３個のＲ^ｄで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル；
(ｅ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；
(ｆ) Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_６アルキニル；
(ｇ) Ｃ_８−Ｃ_１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
(ｈ) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
(ｉ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
(ｊ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
(ｋ) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_８シクロアルケニル；および
(ｌ) Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキル(ここで、アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)
に集合的に記載した置換基から独立して選択されるものであり、

【0027】

Ｒ^１２は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)；または
(iii) 場合により１〜３個のＲ^ｄで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル；または
(iv) Ｃ_８−Ｃ_１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(ｖ) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(vi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(vii) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)
であり；

【0028】

Ｒ^１３は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)；
(iii) Ｃ_８−Ｃ_１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(iv) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(ｖ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(vi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)
であり；

【0029】

Ｒ^ａは、各々、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、オキソ、チオキソ、＝ＮＨ、＝Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびシアノから独立して選択され；

【0030】

Ｒ^ｂは、各々次の(ａａ)〜(ｄｄ)
(ａａ) Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)(ここで、アルキル部分の各々は、場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｅで置換されていてよい)；
(ｂｂ) ハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ_２；アジド；スルフヒドリル；Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；−ＳＯ_２(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；
(ｃｃ) Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは５〜６環原子を含むヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルの１〜２個の環原子はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該フェニルおよびヘテロシクリルの各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；および
(ｄｄ) フェニルまたは５〜６環原子を含むヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールの環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；ここで、該フェニルおよびヘテロアリールの各々は場合によりハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ_２；−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)
に記載した置換基から独立して選択されるものであり；

【0031】

Ｒ^ｃは、各々、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびシアノから独立して選択され；

【0032】

Ｒ^ｄは、各々、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒ^ｅは、各々、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；−ＮＨ_２；−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；シアノ；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；−ＳＯ_２(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２から独立して選択され；Ｌ^３−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン)−Ｃｙ、ここで、Ｌ^３は−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ_３−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ_３−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−ＮＣＨ_３Ｃ(Ｏ)−であり、Ｃｙは飽和、一部不飽和または芳香族系炭素環式環またはヘテロ環式環である。〕
またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)。

【0033】

ある態様において、(Ａ)、(Ｂ)または(Ｃ)の１個以上が適用される。
(Ａ) ＲおよびＲ’が定義(３)に従い定義されているならば、
(ｉ) ＡがＣＨ_２であるとき、Ｌ^１およびＬ^２の各々はＣ_１−Ｃ_３アルキレンでなければならず、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃで置換されていてよく；または
(ii) Ｚは５〜１４(例えば、５〜６または６)環原子を含むヘテロアリール以外でなければならず、ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく；例えば、置換ピリジル以外、例えば、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル(例えば、ＣＨ_３)で置換されたピリジル以外、例えば、２−または６−メチルピリジル以外である。

【0034】

(Ｂ) Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は場合により置換されていてよいナフチルであってはならない(例えば、Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は非置換ナフチルであってはならない)。ある態様において、ＲおよびＲ’が定義(１)、(２)および(４)の定義に従い定義されているとき、場合により置換されていてよいナフチル(例えば、非置換ナフチル)以外であり；ＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２(例えば、ＣＨＯＲ^９、例えば、ＣＨＯＨ)であり、Ｌ^１およびＬ^２の各々はＣ_１−Ｃ_３アルキレン(例えば、Ｌ^１およびＬ^２の各々はＣＨ_２)である。

【0035】

(Ｃ) Ｒ^１２および／またはＲ^１３は置換フェニルであってはならない。ある態様において、ＲおよびＲ’が定義(１)の定義に従い定義されているとき、Ｒ^１２および／またはＲ^１３は置換フェニルであってはならず；ＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２(例えば、ＣＨＯＲ^９、例えば、ＣＨＯＨ)であり、Ｌ^１およびＬ^２の各々はＣ_１−Ｃ_３アルキレン(例えば、Ｌ^１およびＬ^２の各々はＣＨ_２)である。

【0036】

ある態様において、(Ａ)、(Ｂ)または(Ｃ)が適用される。他の態様において、(Ａ)および(Ｂ)；または(Ａ)および(Ｃ)；または(Ｂ)および(Ｃ)が適用される。さらに他の態様において、(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)が適用される。

【0037】

他の面において、処置を必要とする対象における出生後の哺乳動物神経新生を促進する方法を特徴する。本方法は式(Ｉ)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することを含み、ここで、ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、式(II)

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

のフェニル環を形成する。

【0038】

明確にするために、ＲおよびＲ’が各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって式(II)を有する縮合フェニル環を形成する化合物は、次の一般式

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^１、Ｌ^２、ＡおよびＺは本明細書中に定義したとおりであり得る。〕
を有する化合物に対応すると解釈される。

【0039】

ある態様において、(Ａ)、(Ｂ)または(Ｃ)が適用される。他の態様において、(Ａ)および(Ｂ)；または(Ａ)および(Ｃ)；または(Ｂ)および(Ｃ)が適用される。さらに他の態様において、(Ａ)、(Ｂ)または(Ｃ)が適用される。

【0040】

他の面において、処置を必要とする対象における出生後の哺乳動物神経新生を促進する方法を特徴する。本方法は、対象に式(Ｉ)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含み、ここで、
Ｌ^１およびＬ^２の各々がＣＨ_２であり；
ＡがＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であり、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方がＯＲ^９であり、他方が水素であり；
Ｚが−ＮＲ^１０Ｒ^１１であり；
Ｒ^１０およびＲ^１１の各々が独立して
(ａ) 水素；
(ｂ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；
(ｄ) 場合により１〜３個のＲ^ｄで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル；
(ｆ) Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_６アルキニル
から選択される。

【0041】

ある態様において、(Ａ)、(Ｂ)または(Ｃ)が適用される。他の態様において、(Ａ)および(Ｂ)；または(Ａ)および(Ｃ)；または(Ｂ)および(Ｃ)が適用される。さらに他の態様において、(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)が適用される。

【0042】

一つの面において、組成物(例えば、医薬組成物)を特徴とし、これは本明細書において定義する式(Ｉ)の化合物(および／またはここに記載する他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)および薬学的に許容される担体を含む。ある態様において、本組成物は有効量の本化合物または塩を含み得る。ある態様において、本組成物はさらに１種以上の付加的治療剤を含み得る。これらは、抗鬱剤(選択的セロトニン再取り込み阻害剤、三環式抗鬱剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤およびベンラフェキシン、ネファザドン、ブプロピオン、ミルタザピン、リチウムおよびトラゾドンを含むが、これらに限定されない他の抗鬱剤を含む)およびコリンエステラーゼ阻害剤(アリセプト、レミニルおよびエクセロンを含むが、これらに限定されない)を含むが、これらに限定されない。

【0043】

他の面において、投与形態を特徴とし、これは、約０.０５ミリグラム〜約２,０００ミリグラム(例えば、約０.１ミリグラム〜約１,０００ミリグラム、約０.１ミリグラム〜約５００ミリグラム、約０.１ミリグラム〜約２５０ミリグラム、約０.１ミリグラム〜約１００ミリグラム、約０.１ミリグラム〜約５０ミリグラムまたは約０.１ミリグラム〜約２５ミリグラム)の本明細書中に定義する式(Ｉ)の化合物(および／またはここに記載する他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を含む。本投与形態はさらに薬学的に許容される担体および／または付加的治療剤を含み得る。

【0044】

一つの面において、本明細書中に定義される式(Ｉ)の化合物自体(および／またはここに記載する他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を特徴する。他の面において、ここに具体的に記載する式(Ｉ)の化合物のいずれかを特徴する。

【0045】

一つの面において、式(Ｉ)

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴する
〔式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の各々は水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ_３、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから独立して選択され；

【0046】

ＲおよびＲ’は下の(１)または(２)
(１) ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、式(II)

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

のフェニル環を形成する
(ここで、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８の各々は水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ_３、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから独立して選択される)；または
(２) ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、６環原子を含む縮合ヘテロアリール環を形成する(ここで、独立して選択した環原子の１〜２個はＮであり；そして該ヘテロアリール環は場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｂで置換されていてよい)
に従い定義したとおりであり；

【0047】

Ｌ^１およびＬ^２の各々は、独立してＣ_１−Ｃ_３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃで置換されていてよく；
Ａは
(ｉ) ＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２(ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々は水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＯＲ^９から独立して選択され、ここで、Ｒ^９は水素であるかまたは場合によりヒドロキシもしくはＣ_１−Ｃ_３アルコキシで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_３アルキルである)；または
(ii) Ｃ＝Ｏ；または
(iii) Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキレン(これは(ａ)１個のオキソで置換されており；かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａでさらに置換されていてよい)；または
(iv) ３〜５環原子を含むヘテロシクロアルキレン(ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルキレンは(ａ)１個のオキソで置換されており；かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａでさらに置換されていてよい)
であり；

【0048】

Ｚは
(ｉ) −ＮＲ^１０Ｒ^１１；または
(ii) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１；または
(iii) −ＯＲ^１２；または
(iv) −Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^１３(ここで、ｎは０、１または２である)；または
(ｖ) ５〜６環原子を含むヘテロシクロアルケニル(ここで、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルケニルは場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
(vi) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；または
(vii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)；または
(viii) Ｃ_８−Ｃ_１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(ix) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(ｘ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(xi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)
であり；

【0049】

Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は次の(ａ)〜(ｌ)
(ａ) 水素；
(ｂ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；
(ｃ) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)；
(ｄ) 場合により１〜３個のＲ^ｄで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル；
(ｅ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；
(ｆ) Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_６アルキニル；
(ｇ) Ｃ_８−Ｃ_１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
(ｈ) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
(ｉ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
(ｊ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
(ｋ) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_８シクロアルケニル；および
(ｌ) Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキル(ここで、アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)
に集合的に記載した置換基から独立して選択されるものであり；
ただしＲ^１０およびＲ^１１の一方は(ｂ)、(ｃ)、(ｇ)、(ｈ)、(ｉ)、(ｊ)および(ｋ)から選択されなければならず；

【0050】

Ｒ^１２は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)；または
(iii) １〜３個のＲ^ｄで置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
(iv) Ｃ_８−Ｃ_１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(ｖ) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(vi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(vii) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)
であり；

【0051】

Ｒ^１３は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリールで(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)；
(iii) Ｃ_８−Ｃ_１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(iv) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(ｖ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(vi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)
であり；

【0052】

Ｒ^ａは、各々、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、オキソ、チオキソ、＝ＮＨ、＝Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびシアノから独立して選択され；

【0053】

Ｒ^ｂは、各々次の(ａａ)〜(ｄｄ)
(ａａ) Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；−Ｏ−(ＣＨ_２)_１−３−[Ｏ(ＣＨ_２)_１−３]_１−３−Ｈ；−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)(ここで、アルキル部分の各々は、場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｅで置換されていてよい)；
(ｂｂ) ハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ_２；アジド；スルフヒドリル；Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；−ＳＯ_２(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；
(ｃｃ) Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは５〜６環原子を含むヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルの１〜２個の環原子はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該フェニルおよびヘテロシクリルの各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；および
(ｄｄ) フェニルまたは５〜６環原子を含むヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールの環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；ここで、該フェニルおよびヘテロアリールの各々は場合によりハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ_２；−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)
に記載した置換基から独立して選択されるものであり；

【0054】

Ｒ^ｃは、各々、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびシアノから独立して選択され；

【0055】

Ｒ^ｄは、各々、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒ^ｅは、各々、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；−ＮＨ_２；−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；シアノ；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；−ＳＯ_２(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；およびＬ^３−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン)−ビオチン、ここで、Ｌ^３は−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ_３−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ_３−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−ＮＣＨ_３Ｃ(Ｏ)−から独立して選択される。〕。

【0056】

ある態様において、次の１個、２個、３個、４個、５個または６個を適用できる。
・ ＡがＣＨ_２であり、ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義されているとき、Ｒ^３およびＲ^６の両者は水素であってはならない；
・ ＡがＣＨ_２であり、ＲおよびＲ’が定義(２)に従い定義されているとき、Ｒ^３は水素であってはならない；
・ ＡがＣＨ_２であり、ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義され、Ｚが−ＯＲ^１２であり、Ｒ^１２が非置換フェニルであるとき、Ｒ^３およびＲ^６の両者はクロロであってはならない；
・ ＡがＣＨ_２であり、ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義され、Ｚが−ＯＲ^１２であり、Ｒ^１２がピリジルで置換されたフェニルまたは１〜３個のＲｅで置換されたアルキルであるとき、Ｒ^３およびＲ^６の両者はブロモであってはならない；
・ ＡがＣＨ(ＣＨ_３)であり、ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義され、ＺがＮＲ^１０Ｒ^１１であり、Ｒ^１０がＣＨ_３であり、Ｒ^１１が非置換フェニルであるとき、Ｒ^３およびＲ^６の両者は水素であってはならない；
・ ＡがＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であり、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方がＯＨ(すなわち、Ｒ^９がＨ)であるならば、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方はＣ_１−Ｃ_３アルキルである。

【0057】

他の面において、上記化合物(またはここに記載するその塩)および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を特徴とする。ある態様において、上記条件の１個、２個、３個、４個、５個または６個を適用できる。

【0058】

一つの面において、式(Ｉ)

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴する
〔式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の各々は水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ_３、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから独立して選択され；

【0059】

ＲおよびＲ’は下の(１)または(２)
(１) ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、式(II)

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

のフェニル環を形成する
に従い定義したとおりでありここで、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８の各々は水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ_３、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから独立して選択される)；または
(２) ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、６環原子を含む縮合ヘテロアリール環を形成する(ここで、独立して選択した環原子の１〜２個はＮであり；そして該ヘテロアリール環は場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｂで置換されていてよい)
に従い定義したとおりであり；
Ｌ^１およびＬ^２の各々は、独立してＣ_１−Ｃ_３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃで置換されていてよく；

【0060】

Ａは
(ｉ) ＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２（ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々は水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＯＲ^９から独立して選択され、ここで、Ｒ^９は場合によりヒドロキシルまたはＣ_１−Ｃ_３アルコキシで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_３アルキルである)；または
(ii) Ｃ＝Ｏ；または
(iii) Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキレン(これは(ａ)１個のオキソで置換されており；かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａでさらに置換されていてよい)；または
(iv) ３〜５環原子を含むヘテロシクロアルキレン(ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルキレンは(ａ)１個のオキソで置換されており；かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａでさらに置換されていてよい)
であり；

【0061】

Ｚは
(ｉ) −ＮＲ^１０Ｒ^１１；または
(ii) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１；または
(iii) −ＯＲ^１２；または
(iv) −Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^１３(ここで、ｎは０、１または２である)；または
(ｖ) ５〜６環原子を含むヘテロシクロアルケニル(ここで、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルケニルは場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
(vi) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；または
(vii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)；または
(viii) Ｃ_８−Ｃ_１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(ix) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(ｘ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(xi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)
であり；

【0062】

Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は次の(ａ)〜(ｌ)
(ａ) 水素；
(ｂ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；
(ｃ) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)；
(ｄ) 場合により１〜３個のＲ^ｄで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル；
(ｅ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；
(ｆ) Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_６アルキニル；
(ｇ) Ｃ_８−Ｃ_１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
(ｈ) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
(ｉ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
(ｊ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
(ｋ) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_８シクロアルケニル；および
(ｌ) Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキル(ここで、アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)、
に集合的に記載した置換基から独立して選択されるものであり；
ただしＲ^１０およびＲ^１１の一方は(ｂ)、(ｃ)、(ｇ)、(ｈ)、(ｉ)、(ｊ)および(ｋ)から選択されなければならず；

【0063】

Ｒ^１２は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)；または
(iii) １〜３個のＲ^ｄで置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル；
(iv) Ｃ_８−Ｃ_１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(ｖ) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(vi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(vii) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)
であり；
Ｒ^１３は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)；
(iii) Ｃ_８−Ｃ_１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(iv) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(ｖ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(vi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)
であり；

【0064】

Ｒ^ａは、各々、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、オキソ、チオキソ、＝ＮＨ、＝Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびシアノから独立して選択され；

【0065】

Ｒ^ｂは、各々次の(ａａ)〜(ｄｄ)
(ａａ) Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；−Ｏ−(ＣＨ_２)_１−３−[Ｏ(ＣＨ_２)_１−３]_１−３−Ｈ；−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)(ここで、アルキル部分の各々は、場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｅで置換されていてよい)；
(ｂｂ) ハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ_２；アジド；スルフヒドリル；Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；−ＳＯ_２(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；
(ｃｃ) Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは５〜６環原子を含むヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルの１〜２個の環原子はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該フェニルおよびヘテロシクリルの各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；および
(ｄｄ) フェニルまたは５〜６環原子を含むヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールの環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；ここで、該フェニルおよびヘテロアリールの各々は場合によりハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ_２；−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)
に記載した置換基から独立して選択されるものであり；

【0066】

Ｒ^ｃは、各々、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒ^ｄは、各々、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒ^ｅは、各々、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；−ＮＨ_２；−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；シアノ；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；−ＳＯ_２(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；およびＬ^３−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン)−ビオチン、ここで、Ｌ^３は−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ_３−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ_３−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−ＮＣＨ_３Ｃ(Ｏ)−から独立して選択される。〕。

【0067】

ある態様において、次の１個、２個、３個、４個または５個を適用できる。
・ ＡがＣＨ_２であり、ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義されているとき、Ｒ^３およびＲ^６の両者は水素であってはならない；
・ ＡがＣＨ_２であり、ＲおよびＲ’が定義(２)に従い定義されているとき、Ｒ^３は水素であってはならない；
・ ＡがＣＨ_２であり、ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義され、Ｚが−ＯＲ^１２であり、Ｒ^１２が非置換フェニルであるとき、Ｒ^３およびＲ^６の両者はクロロであってはならない；
・ ＡがＣＨ_２であり、ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義され、Ｚが−ＯＲ^１２であり、Ｒ^１２がピリジルで置換されたフェニルまたは１〜３個のＲｅで置換されたアルキルであるとき、Ｒ^３およびＲ^６の両者はブロモであってはならない；および
・ ＡがＣＨ(ＣＨ_３)であり、ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義され、ＺがＮＲ^１０Ｒ^１１であり、Ｒ^１０がＣＨ_３であり、Ｒ^１１が非置換フェニルであるとき、Ｒ^３およびＲ^６の両者は水素であってはならない。

【0068】

他の面において、上記化合物(またはここに記載するその塩)および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を特徴とする。態様において、上記条件の１個、２個、３個、４個または５個を適用できる。

【0069】

他の面において、式(Ｉ)

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする
〔式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の各々は水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ_３、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから独立して選択され；
ＲおよびＲ’は下の(１)または(２)
(１) ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、式(II)

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

のフェニル環を形成する
(ここで、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８の各々は水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ_３、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから独立して選択される)；または
(２) ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、６環原子を含む縮合ヘテロアリール環を形成する(ここで、独立して選択した環原子の１〜２個はＮであり；そして該ヘテロアリール環は場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｂで置換されていてよい
に従い定義したとおりであり；
Ｌ^１およびＬ^２の各々は、独立してＣ_１−Ｃ_３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃで置換されていてよく；

【0070】

ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であり、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方は−ＯＨＲ^Ａ１であり、Ｒ^Ａ２の他方は水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｚは−ＯＲ^１２または−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^１３であり、ここで、ｎは０、１または２であり；
Ｒ^１２およびＲ^１３の各々は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)；
(iii) １〜３個のＲ^ｄで置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル(例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；または
(iv) Ｃ_８−Ｃ_１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(ｖ) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(vi) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；または
(vii) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)
であり；

【0071】

Ｒ^ａは、各々、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、オキソ、チオキソ、＝ＮＨ、＝Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒ^ｂは、各々次の(ａａ)〜(ｄｄ)
(ａａ) Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；−Ｏ−(ＣＨ_２)_１−３−[Ｏ(ＣＨ_２)_１−３]_１−３−Ｈ；−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)(ここで、アルキル部分の各々は、場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｅで置換されていてよい)；
(ｂｂ) ハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ_２；アジド；スルフヒドリル；Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；−ＳＯ_２(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；
(ｃｃ) Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは５〜６環原子を含むヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルの１〜２個の環原子はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該フェニルおよびヘテロシクリルの各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；および
(ｄｄ) フェニルまたは５〜６環原子を含むヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールの環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；ここで、該フェニルおよびヘテロアリールの各々は場合によりハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ_２；−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)
に記載した置換基から独立して選択されるものであり；

【0072】

Ｒ^ｃは、各々、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒ^ｄは、各々、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびシアノから独立して選択され；

【0073】

Ｒ^ｅは、各々、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；−ＮＨ_２；−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；シアノ；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；−ＳＯ_２(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；およびＬ^３−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン)−ビオチン、ここで、Ｌ^３は−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ_３−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ_３−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−ＮＣＨ_３Ｃ(Ｏ)−から独立して選択される。〕。

【0074】

ある態様において、次の１個、２個、３個または４個を適用できる。
・ ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義されているとき、Ｒ^３およびＲ^６の両者は水素であってはならない；
・ ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義され、Ｚが−ＯＲ^１２であり、Ｒ^１２がクロロ、ホルミルまたは−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ_３で置換されているフェニルであるとき、Ｒ^３およびＲ^６の両者はクロロであってはならない；
・ ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義され、Ｚが−ＯＲ^１２であり、Ｒ^１２がフェニルで置換されたフェニルであるとき、Ｒ^３およびＲ^６の両者はブロモであってはならない；および
・ ＲおよびＲ’が定義(１)に従い定義され、Ｚが−ＳＲ^１３であり、Ｒ^１３が−ＯＨで置換されたフェニルであるとき、Ｒ^３およびＲ^６の両者はブロモであってはならない。

【0075】

他の面において、上記化合物(またはここに記載するその塩)および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を特徴とする態様において、上記条件の１個、２個、３個、４個または５個を適用できる。

【0076】

他の面において、式(Ｉ)

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする
〔式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の各々は水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ_３、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから独立して選択され；
ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、５〜６環原子を含む縮合ヘテロ環式環を形成し、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロ環式環は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａにより置換されていてよく；
Ｌ^１およびＬ^２の各々は、独立してＣ_１−Ｃ_３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃで置換されていてよく；
Ａは
(ｉ) ＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２(ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方は水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＯＲ^９から独立して選択され；Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は独立してハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＯＲ^９から選択され；ここで、Ｒ^９は水素であるかまたは場合によりヒドロキシもしくはＣ_１−Ｃ_３アルコキシで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_３アルキルである)；または
(ii) Ｃ＝Ｏ
であり；

【0077】

Ｚは
(ｉ) −ＮＲ^１０Ｒ^１１；または
(ii) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１；または
(iii) −ＯＲ^１２；または
(iv) −Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^１３(ここで、ｎは０、１または２である)；または
(vi) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；または
(vii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)
であるか；または

【0078】

Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は下の(ａ)〜(ｇ)
(ａ) 水素；
(ｂ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；
(ｃ) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)；
(ｄ) 場合により１〜３個のＲ^ｄで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル；
(ｅ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；
(ｆ) Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_６アルキニル；および
(ｇ) Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキル(ここで、アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)
に集合的に記載する置換基から独立して選択され、
ただし、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は(ｂ)および(ｃ)から選択されなければならず；

【0079】

Ｒ^１２は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)
であり；
Ｒ^１３は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)
であり；
Ｒ^ａは、各々、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、オキソ、チオキソ、＝ＮＨ、＝Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒ^ｂは、各々次の(ａａ)〜(ｄｄ)
(ａａ) Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；−Ｏ−(ＣＨ_２)_１−３−[Ｏ(ＣＨ_２)_１−３]_１−３−Ｈ；−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)(ここで、アルキル部分の各々は、場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｅで置換されていてよい)；
(ｂｂ) ハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ_２；アジド；スルフヒドリル；Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；−ＳＯ_２(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；
(ｃｃ) Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは５〜６環原子を含むヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルの１〜２個の環原子はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該フェニルおよびヘテロシクリルの各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；および
(ｄｄ) フェニルまたは５〜６環原子を含むヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールの環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；ここで、該フェニルおよびヘテロアリールの各々は場合によりハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ_２；−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)
に記載した置換基から独立して選択されるものであり；

【0080】

Ｒ^ｃは、各々、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒ^ｄは、各々、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびシアノから独立して選択され；および
Ｒ^ｅは、各々、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；−ＮＨ_２；−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；シアノ；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；−ＳＯ_２(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；およびＬ^３−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン)−ビオチン、ここで、Ｌ^３は−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ_３−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ_３−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−ＮＣＨ_３Ｃ(Ｏ)−から独立して選択される。〕。

【0081】

ある態様において、ここに記載する条件(Ａ)を適用できる。

【0082】

他の面において、式(Ｉ)

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする
〔式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の各々は水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ_３、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから独立して選択され；
ＲおよびＲ’の各々は、独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｌ^１およびＬ^２の各々は、独立してＣ_１−Ｃ_３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃで置換されていてよく；

【0083】

Ａは
(ｉ) ＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２(ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方は水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＯＲ^９から独立して選択され；Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方はフルオロ、クロロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＯＲ^９から独立して選択され；ここで、Ｒ^９は水素であるかまたは場合によりヒドロキシもしくはＣ_１−Ｃ_３アルコキシで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_３アルキルである)；または
(ii) Ｃ＝Ｏ
であり；

【0084】

Ｚは
(ｉ) −ＮＲ^１０Ｒ^１１；または
(ii) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１；または
(iii) −ＯＲ^１２；または
(iv) −Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^１３(ここで、ｎは０、１または２である)；または
(vi) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；または
(vii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)
であるか；または

【0085】

Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は下の(ａ)〜(ｇ)
(ａ) 水素；
(ｂ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；
(ｃ) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)；
(ｄ) 場合により１〜３個のＲ^ｄで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル；
(ｅ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；
(ｆ) Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_６アルキニル；および
(ｇ) Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキル(ここで、アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)
に集合的に記載する置換基から独立して選択され、
ただし、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は(ｂ)および(ｃ)から選択されなければならず；

【0086】

Ｒ^１２およびＲ^１３の各々は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)
であり；
Ｒ^ａは、各々、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、オキソ、チオキソ、＝ＮＨ、＝Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびシアノから独立して選択され；

【0087】

Ｒ^ｂは、各々次の(ａａ)〜(ｄｄ)
(ａａ) Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；−Ｏ−(ＣＨ_２)_１−３−[Ｏ(ＣＨ_２)_１−３]_１−３−Ｈ；−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)(ここで、アルキル部分の各々は、場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｅで置換されていてよい)；
(ｂｂ) ハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ_２；アジド；スルフヒドリル；Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；−ＳＯ_２(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；
(ｃｃ) Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは５〜６環原子を含むヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルの１〜２個の環原子はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該フェニルおよびヘテロシクリルの各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；および
(ｄｄ) フェニルまたは５〜６環原子を含むヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールの環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；ここで、該フェニルおよびヘテロアリールの各々は場合によりハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ_２；−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)
に記載した置換基から独立して選択されるものであり；

【0088】

Ｒ^ｃは、各々、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒ^ｄは、各々、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒ^ｅは、各々、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；−ＮＨ_２；−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；シアノ；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル)；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；−ＳＯ_２(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；およびＬ^３−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン)−ビオチン、ここで、Ｌ^３は−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ_３−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ_３−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−ＮＣＨ_３Ｃ(Ｏ)−から独立して選択される。〕。

【0089】

一つの面において、式(III)の化合物またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を特徴とし、ここで、
ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であり、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々は独立して水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；または
ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であり、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はハロ(例えば、フルオロ)であり、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は独立して水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル(例えば、水素)であり；または
ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であり、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はハロ(例えば、フルオロ)であり、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は水素であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^１、Ｌ^２およびＺは本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0090】

ある態様において、(Ｂ)および／または(Ｃ)が適用される。

【0091】

一つの面において、式(III)の化合物またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を特徴とし、ここで、
Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はＯＲ^９であってよく、ある態様において、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は本明細書中に定義したとおりであってよく；例えば、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであってよく、例えば、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はＯＲ^９Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルでありってよく、ある態様において、Ｒ^９は水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであってよく；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^１、Ｌ^２およびＺは本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0092】

ある態様において、例えば、ＡがＣＨＯＨであり、ＺがＮＲ^１０Ｒ^１１であるとき、次の１個以上が適用される。
・ Ｒ^３およびＲ^６の各々はＣＨ_３である；および／またはＲ^３およびＲ^６の各々はブロモである；および／またはＲ^３およびＲ^６の各々はクロロである；および／またはＲ^３およびＲ^６の一方はＣＨ_３(例えば、Ｒ^６)であり、他方はブロモ(例えば、Ｒ^３)である；
・ Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は水素以外である；
・ Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は水素である；
・ Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は本明細書中に定義するヘテロアリールである；
・ Ｌ^１および／またはＬ^２はＣ_２−Ｃ_３アルキレン(場合により置換されていてよい)である；
・ (Ｂ)および／または(Ｃ)が適用される。

【0093】

一つの面において、式(III)の化合物またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を特徴とし、ここで、ＺはＮＲ^１０Ｒ^１１以外であり；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^１、Ｌ^２、ＺおよびＡは本明細書中に定義したとおりであり得る。ある態様において、(Ｂ)および／または(Ｃ)が適用される。

【0094】

一つの面において、式(III)の化合物またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を特徴とし、ここで、Ｚは−ＯＲ^１２および／または−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^１３であり；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^１、Ｌ^２およびＡは本明細書中に定義したとおりであり得る。ある態様において、(Ｂ)および／または(Ｃ)が適用される。

【0095】

一つの面において、式(III)の化合物またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を特徴とし、ここで、Ａは(ii) Ｃ＝Ｏ；および／または(iv) ３〜５環原子を含むヘテロシクロアルキレンであり、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルキレンは(ａ)１個のオキソで置換されており；かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａでさらに置換されていてよく；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^１、Ｌ^２およびＺは本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0096】

さらに別の面において、式(VI)

【化15】

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の化合物またはその薬学的に許容される塩を特徴とする
〔式中、
Ｒ_１〜Ｒ_５は各々水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ_３、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから独立して選択され；
Ｘは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；または５〜１４環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択されそして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく；
Ｌ^１およびＬ^２の各々は、独立してＣ_１−Ｃ_３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃで置換されていてよく；
ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であり、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方は水素、フルオロ、クロロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＯＲ^９から独立して選択され；Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方はフルオロ、クロロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＯＲ^９から独立して選択され；ここで、Ｒ^９は水素であるかまたは場合によりヒドロキシもしくはＣ_１−Ｃ_３アルコキシで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｚは−ＮＲ^１０Ｒ^１１または−ＯＲ^１２であり；
Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は下の(ａ)〜(ｇ)
(ａ) 水素；
(ｂ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；
(ｃ) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)；
(ｄ) 場合により１〜３個のＲ^ｄで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル；
(ｅ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；
(ｆ) Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_６アルキニル；および
(ｇ) Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキル(ここで、アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)
に集合的に記載する置換基から独立して選択され、
ただし、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は(ｂ)および(ｃ)から選択されなければならず；
Ｒ^１２は
(ｉ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；または
(ii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)
であり；
Ｒ^ａは、各々、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、オキソ、チオキソ、＝ＮＨ、＝Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒ^ｂは、各々次の(ａａ)〜(ｄｄ)
(ａａ) Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；−Ｏ(ＣＨ_２)_１−３[Ｏ(ＣＨ_２)_１−３]_１−３Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)(ここで、アルキル部分の各々は、場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｅで置換されていてよい)；
(ｂｂ) ハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ_２；アジド；スルフヒドリル；Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；−ＳＯ_２(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；
(ｃｃ) Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは５〜６環原子を含むヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルの１〜２個の環原子はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該フェニルおよびヘテロシクリルの各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；および
(ｄｄ) フェニルまたは５〜６環原子を含むヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールの環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；ここで、該フェニルおよびヘテロアリールの各々は場合によりハロ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；−ＮＨ_２；−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい)
に記載した置換基から独立して選択されるものであり；
Ｒ^ｃは、各々、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒ^ｄは、各々、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびシアノから独立して選択され；
Ｒ^ｅは、各々、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；−ＮＨ_２；−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；シアノ；−Ｃ(Ｏ)Ｈ；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２；−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；−ＳＯ_２(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２ＮＨ_２；−ＳＯ_２ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；−ＳＯ_２Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２；およびＬ^３−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン)−ビオチンから独立して選択され、ここで、Ｌ^３は−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ_３−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ_３−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−ＮＣＨ_３Ｃ(Ｏ)−である〕。

【0097】

ある態様において、式(VI)の化合物は、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ_３、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから選択されるＲ^３を有し得る。ある態様において、Ｒ^３はブロモのようなハロである。ある態様において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_５の各々は水素である。

【0098】

ある態様において、式(VI)の化合物は１個以上のブロモのようなハロで置換されているＣ_６−Ｃ_１０アリールであるＸを有し得る。例えば、Ｘは４−ブロモフェニルであり得る。Ｘは５〜１４環原子を含むヘテロアリールであってもよく、ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択されそして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい。例えば、Ｘは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいピリジンであり得る。

【0099】

ある態様において、式(VI)の化合物は、ＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であり、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々が独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＯＲ^９である、Ａを有し得る。ある態様において、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はＯＲ^９であり；Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり得る。例えば、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はＯＨであり；Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は水素であり得る。

【0100】

ある態様において、ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であり、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２に結合した炭素は４個の異なる置換基で置換されている。Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２に結合した炭素は(Ｒ)または(Ｓ)立体配置であり得る。一つの態様において、(Ｒ)立体配置の式(VI)の化合物は、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２に結合した炭素原子がＳ立体配置である式(VI)の化合物を実質的に含まないことが可能である。ある態様において、(Ｓ)立体配置の式(VI)の化合物は、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２に結合した炭素原子で(Ｒ)立体配置である式(VI)の化合物を実質的に含まないことが可能である。

【0101】

式(VI)の化合物は、ある態様において、(＋)または(−)(右旋性)であり得る。
ある態様において、(＋)(右旋性)化合物は、(左旋性)である式(Ｉ)の化合物を実質的に含まないことが可能である。ある態様において、(−)(左旋性)化合物は、(＋)(右旋性)である式(Ｉ)の化合物を実質的に含まないことが可能である。

【0102】

上記化合物のいずれも本明細書中に記載するあらゆる方法または組成物に使用できる。

【0103】

ここに開示する態様は、一般に本明細書中に定義する式(Ｉ)の化合物(および／またはここに記載する他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)による神経新生(例えば、出生後の神経新生、例えば、出生後の海馬および／または視床下部神経新生)の刺激および神経細胞を死から保護することに関する。

【0104】

例えば、神経細胞の生成を促進する方法を特徴する。他の例として、神経細胞、特にＣＮＳ、脳、脳、海馬および視床下部の神経細胞の生存、増殖、発達および／または機能を促進する方法を特徴する。さらに別の例として、出生後の海馬および／または視床下部神経新生を刺激する方法を特徴する。

【0105】

ある態様において、このような方法は、インビトロ方法、例えば、サンプル(例えば、細胞または組織)と本明細書中に定義する式(Ｉ)の化合物(および／またはここに記載する他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)の接触を含む。他の態様において、本方法は、本明細書中に定義する式(Ｉ)の化合物(および／またはここに記載する他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)の対象(例えば、ヒトのような哺乳動物)への投与を含み得る。

【0106】

従って、さらに別の面において、ここに開示する態様は、神経新生(例えば、出生後の神経新生、例えば、出生後の海馬および／または視床下部神経新生)を刺激するまたは新生神経細胞を細胞死から保護する化合物をスクリーニングする(それにより同定する)方法を含み、特徴とする。例えば、実施例の章に記載するようなものである。

【0107】

一つの面において、処置を必要とする対象における不十分な(例えば、異常)神経新生または望まない神経細胞死が原因であるまたはこれに関係する１種以上の疾患、障害または状態を処置する(例えば、制御する、緩和する、改善する、軽減する、または進行を遅らせる)方法または予防する(例えば、その発症を遅らせるまたは発生のリスクを減らす)方法を特徴する。本方法は、対象への本明細書中に定義する式(Ｉ)の化合物(および／またはここに記載する他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)の有効量の投与を含む。

【0108】

他の面において、不十分な(例えば、異常)神経新生または望まない神経細胞死が原因であるまたはこれに関係する１種以上の疾患、障害または状態の処置(例えば、制御する、緩和する、改善する、軽減する、または進行を遅らせる)または予防(例えば、その発症を遅らせるまたは発生のリスクを減らす)のための医薬の製造における本明細書中に定義する式(Ｉ)の化合物(および／またはここに記載する他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)の使用、または医薬として使用するためのその化合物を特徴とする。

【0109】

ある態様において、一種以上の疾患、障害または状態はニューロパシー、神経外傷および神経変性疾患を含み得る。ある態様において、一種以上の疾患、障害または状態は、精神神経疾患で起こると考えられるような不十分な神経新生(例えば、異常海馬および／または視床下部神経新生)または神経変性疾患で起こると考えられるような異常神経細胞死が原因であるまたはこれに関係する疾患、障害または状態であり得る。一種以上の疾患、障害または状態の例は、統合失調症、大鬱病、双極性障害、正常老化、癲癇、外傷性脳傷害、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレスおよび神経刺激性薬剤(例えば、アルコール、アヘン剤、メタンフェタミン、フェンサイクリジンおよびコカイン)の濫用、網膜変性症、脊髄傷害、末梢神経傷害、種々の状態に関係する生理的体重減少ならびに正常老化、放射線療法および化学療法に関連する認知低下を含むが、これらに限定されない。

【0110】

ある態様において、対象は、処置を必要とする対象(例えば、上に記載する１種以上の疾患または状態を有するまたは有する危険性のある対象のようなこのような処置を必要とすると同定された対象)であり得る。このような処置を必要とする対象の同定は対象または医療専門家の判断であってよく、主観的(例えば所見)または客観的(例えば試験または診断法により測定可能)であり得る。ある態様において、対象は哺乳動物であり得る。ある態様において、対象はヒトであり得る。

【0111】

他の面において、ここに記載する化合物の製造方法を特徴する。ある態様において、本方法は、ここに記載する中間体化合物のいずれか一つを取り、それと１個以上の化学反応材を１工程以上で反応させ、本明細書中に定義する式(Ｉ)の化合物(および／またはここに記載する他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を製造することを含む。

【0112】

ある態様において、ＡがＣＨＯＨであり、Ｌ^１およびＬ^２の各々がＣ_１−Ｃ_３アルキレン(例えば、Ｌ^１およびＬ^２の各々はＣＨ_２)である化合物を、ＡがＣ(Ｏ)であり、Ｌ^１およびＬ^２の各々がＣ_１−Ｃ_６チオアルコキシ(例えば、−ＳＣＨ_３)で置換されているＣ_１−Ｃ_３アルキレン(例えば、Ｌ^１およびＬ^２の各々はＣＨ_２)である化合物に変換できる。本方法は、出発物質と酸化剤である三酸化硫黄ピリジン錯体を接触させることを含む(例えば、実施例７ａおよび７ｂ参照)。

【0113】

一つの面において、ここに記載する医薬組成物の製造方法を特徴する。ある態様において、本方法は、本明細書中で定義する式(Ｉ)の化合物(および／またはここに記載する他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)の任意の１個以上を取り、該化合物と１種以上の薬学的に許容される担体を混合することを含む。

【0114】

一つの面において、不十分な(例えば、異常)神経新生または望まない神経細胞死が原因であるまたはこれに関係する１種以上の疾患、障害または状態の処置(例えば、制御する、緩和する、改善する、軽減する、または進行を遅らせる)または予防(例えば、その発症を遅らせるまたは発生のリスクを減らす)ためのキットを記載する。本キットは、(ｉ)本明細書中に定義する式(Ｉ)の化合物(および／またはここに記載する他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)；および(ii)該化合物を対象に投与する指示を含む指示書(例えば、患者)を含む。

【0115】

ある態様は、例えば、次の特性の任意の１個以上を含み得る。

【0116】

Ｒ^３はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ_３、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから選択される。ある態様において、Ｒ^３はハロ(例えば、ブロモ)である。ある態様において、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は水素である。

【0117】

ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、式(II)

【化16】

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のフェニル環を形成する。

【0118】

Ｒ^６はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ_３、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから選択される。ある態様において、Ｒ^６はハロ(例えば、ブロモ)またはＣ_１−Ｃ_６アルキル(例えば、ＣＨ_３)である。ある態様において、Ｒ^６はハロ(例えば、ブロモ)である。ある態様において、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８の各々は水素である。

【0119】

ある態様において、Ｒ^３およびＲ^６の各々は水素以外である独立して選択された置換基である。ある態様において、Ｒ^３およびＲ^６の各々は独立してハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、シクロプロピル、−Ｎ_３、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから選択される。例えば、Ｒ^３はハロ(例えば、ブロモ)であってよく；Ｒ^６はハロ(例えば、ブロモ)またはＣ_１−Ｃ_６アルキル(例えば、ＣＨ_３)であってよく；例えば、ハロ(例えば、ブロモ)である。ある態様において、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は水素であり；Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８の各々は水素である。

【0120】

ある態様において、ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、５〜６環原子を含む縮合ヘテロアリール環を形成し、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール環は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよい。

【0121】

例えば、ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、〜６環原子を含む縮合ヘテロアリール環を形成し、ここで、独立して選択した環原子の１〜２個はＮであり；そして該ヘテロアリール環は場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｂで置換されていてよい。

【0122】

ある態様において、ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、５〜６環原子を含む縮合ヘテロ環式環を形成し、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロ環式環は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａにより置換されていてよい。

【0123】

例えば、ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、６環原子を含む縮合ヘテロ環式環を形成し、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)から独立して選択され；そして該ヘテロ環式環は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａにより置換されていてよい。

【0124】

ある態様において、ＲおよびＲ’は、独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル(例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル；例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)である。

【0125】

Ｌ^１およびＬ^２の各々は、独立してＣ_１−Ｃ_３直鎖アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃで置換されていてよい。例えば、Ｌ^１およびＬ^２の各々はＣＨ_２である。

【0126】

ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であり、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々は、独立して水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＯＲ^９である。

【0127】

ある態様において、ＡはＣＨ_２以外である。

【0128】

ある態様において、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方は水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＯＲ^９から独立して選択されてよく；Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方はハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＯＲ^９から独立して選択されてよい。例えば、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＯＲ^９(例えば、ハロまたはＯＲ^９)であり；他方は水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルである。

【0129】

ある態様において、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はハロであり、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は水素またはハロである。例えば、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はフルオロであり、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は水素またはフルオロである。いずれの態様においても、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はＯＲ^９であり；Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方はＣ_１−Ｃ_３アルキルである。例えば、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はＯＨであり；Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方はＣＨ_３である。

【0130】

ある態様において、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２に結合した炭素は４個の異なる置換基で置換されており(明確にするために、これら４個の置換基はＲ^Ａ１およびＲ^Ａ２を含む)、それゆえに、不斉中心である。

【0131】

ある態様において、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２に結合した炭素は(Ｒ)立体配置を有し、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２に結合した炭素が(Ｒ)配置を有することを意味する(カーン・インゴルド・プレローグ順位則表示法)。このような化合物は、ここで、“(Ｒ)立体配置の化合物”と呼ぶことがある(この用語はまた(Ｒ)−ＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２不斉中心に加えて１個以上の不斉中心をさらに含む化合物も含む)。

【0132】

他の態様において、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２に結合した炭素は(Ｓ)立体配置を有し、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２に結合した炭素が(Ｓ)配置を有することを意味する(カーン・インゴルド・プレローグ順位則表示法)。このような化合物、ここで、“(Ｓ)立体配置の化合物”と呼ぶことがある(この用語はまた(Ｓ)−ＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２不斉中心に加えて１個以上の不斉中心をさらに含む化合物も含む)。

【0133】

ある態様において、(Ｒ)立体配置の化合物(またはその塩、例えば、薬学的に許容される塩)は、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２に結合した炭素が(Ｓ)立体配置(すなわち、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２に結合した炭素が(Ｓ)配置を有する式(Ｉ)の化合物)を実質的に含まない(例えば、約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。例えば、(Ｒ)立体配置の化合物は、その相対する(Ｓ)エナンチオマーを実質的に含まない(Ｒ)エナンチオマーであり得る。他の例として、(Ｒ)立体配置の化合物は、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２に結合した炭素が(Ｓ)配置を有するジアステレオマーを実質的に含まないことが可能である。ある態様において、(Ｒ)立体配置の化合物はさらに実質的に純粋な形態であり得る(例えば、例えば、他の式(Ｉ)の化合物、式(Ｉ)ではない化合物または生物学的媒体を含む他の物質を約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。

【0134】

ある態様において、(Ｓ)立体配置の化合物(またはその塩、例えば、薬学的に許容される塩)は、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２に結合した炭素が(Ｒ)立体配置(すなわち、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２に結合した炭素が(Ｒ)配置を有する式(Ｉ)の化合物)を実質的に含まない(例えば、約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。例えば、(Ｓ)立体配置の化合物は、その相対する(Ｒ)エナンチオマーを実質的に含まない(Ｓ)エナンチオマーであり得る。他の例として、(Ｓ)立体配置の化合物は、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２に結合した炭素が(Ｒ)配置を有するジアステレオマーを実質的に含まないことが可能である。ある態様において、(Ｓ)立体配置の化合物はさらに実質的に純粋な形態であり得る(例えば、例えば、他の式(Ｉ)の化合物、式(Ｉ)ではない化合物または生物学的媒体を含む他の物質を約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。

【0135】

ある態様において、式(Ｉ)の化合物は、平面偏光の存在下で(＋)(右旋性)である。
ある態様において、式(Ｉ)の化合物は、平面偏光の存在下で(−)(左旋性)である。

【0136】

ある態様において、(＋)(右旋性)化合物は、(−)(左旋性)である式(Ｉ)の化合物(またはここに記載するその塩)を実質的に含まない(例えば、約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。ある態様において、(＋)(右旋性)化合物はさらに実質的に純粋な形態であり得る(例えば、例えば、他の式(Ｉ)の化合物、式(Ｉ)ではない化合物または生物学的媒体を含む他の物質を約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。

【0137】

ある態様において、(−)(左旋性)化合物は、(＋)(右旋性)である式(Ｉ)の化合物(またはここに記載するその塩)を実質的に含まない(例えば、約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。ある態様において、(−)(左旋性)化合物はさらに実質的に純粋な形態であり得る(例えば、例えば、他の式(Ｉ)の化合物、式(Ｉ)ではない化合物または生物学的媒体を含む他の物質を約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。

【0138】

Ａは(ｉ) ＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であり、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々は水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＯＲ^９から独立して選択され、ここで、Ｒ^９は場合によりヒドロキシルまたはＣ_１−Ｃ_３アルコキシで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_３アルキルであるか；または(ii) Ｃ＝Ｏである。

【0139】

ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であり、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々は、独立して水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＯＲ^９である。

【0140】

ある態様において、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方は水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＯＲ^９から独立して選択され；Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は独立してハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＯＲ^９から選択される。

【0141】

ある態様において、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はハロであり、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルである。ある態様において、、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はハロであり、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は水素である。例えば、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はフルオロであり、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は水素である。

【0142】

他の態様において、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々は、独立してハロであり；例えば、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々はフルオロである。

【0143】

ある態様において、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方は−ＯＨＲ^Ａ１であり、Ｒ^Ａ２の他方は水素である。

【0144】

ある態様において、ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であり、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方は水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＯＲ^９から独立して選択され；Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は独立してハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＯＲ^９から選択され；ここで、Ｒ^９は水素であるかまたは場合によりヒドロキシもしくはＣ_１−Ｃ_３アルコキシで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_３アルキルである。

【0145】

ある態様において、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はＯＲ^９および他方は水素であり、ここで、Ｒ^９は水素である。

【0146】

ある態様において、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はハロであり、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は水素またはハロである。例えば、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はフルオロであり、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は水素またはフルオロである。

【0147】

他の態様において、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はＯＲ^９であり；Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方はＣ_１−Ｃ_３アルキルである。例えば、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はＯＨであり；Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方はＣＨ_３である。

【0148】

Ｚは(ｉ) −ＮＲ^１０Ｒ^１１；または(ii) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１；または(iii) −ＯＲ^１２；または(iv) −Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^１３であり、ここで、ｎは０、１または２である。

【0149】

Ｚは−ＮＲ^１０Ｒ^１１である。ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は(ｂ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；または(ｃ) ５〜１４環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく；Ｒ^１０およびＲ^１１の他方は水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。

【0150】

Ｚは−ＯＲ^１２または−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^１３である。

【0151】

ある態様において、Ｚは−ＯＲ^１２である。ある態様において、Ｒ^１２は場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリールである。

【0152】

ある態様において、Ｒ^１２はＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル(例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)であり、この各々は１〜３個のＲ^ｄで置換されている。他の態様において、Ｒ^１２は、置換されていないかまたは１〜３個のＲ^ｄで置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル(例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)以外である。

【0153】

Ｒ^３はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから選択できる。例えば、Ｒ^３はハロ(例えば、ブロモ)であり得る。ある態様において、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は水素であり得る。

【0154】

Ｌ^１はＣ_１−Ｃ_３直鎖アルキレンであってよく、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃで置換されていてよい。例えば、Ｌ^１はＣＨ_２であり得る。

【0155】

Ｌ^２はＣ_１−Ｃ_３直鎖アルキレンであってよく、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃで置換されていてよい。例えば、Ｌ^２はＣＨ_２であり得る。

【0156】

Ｌ^１およびＬ^２の各々は、独立してＣ_１−Ｃ_３直鎖アルキレンであってよく、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃで置換されていてよい。例えば、Ｌ^１およびＬ^２の各々はＣＨ_２であり得る。

【0157】

ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であってよく、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々は、独立して水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＯＲ^９である。

【0158】

ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であってよく、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々は独立して水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルである。

【0159】

ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であってよく、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はハロ(例えば、フルオロ)であり、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は独立して水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル(例えば、水素)である。

【0160】

ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であってよく、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はハロ(例えば、フルオロ)であり、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は水素である。

【0161】

Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はハロまたはＯＲ^９であり、他方は水素であってよい。

【0162】

Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はＯＲ^９であり得る。ある態様において、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は本明細書中に定義したとおりであってよく；例えば、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり得る。例えば、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はＯＲ^９であり、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は水素であってよい。ある態様において、Ｒ^９は水素であり得る。

【0163】

Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はハロであり得る。ある態様において、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は本明細書中に定義したとおりであってよく；例えば、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は水素、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはハロであり得る。例えば、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はハロ(例えば、フルオロ)であり、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は水素であり得る。

【0164】

Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２に結合した炭素はＲ配置を有し得る。
Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２に結合した炭素はＳ配置を有し得る。

【0165】

Ｌ^１およびＬ^２の各々は、独立してＣ_１−Ｃ_３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃで置換されていてよい。例えば、Ｌ^１およびＬ^２の各々はＣＨ_２であり得る。

【0166】

Ｚは−ＮＲ^１０Ｒ^１１であり得る。

【0167】

Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリールであり得る。

【0168】

Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリールであり、他方は水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり得る。

【0169】

Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリールであり、他方は水素であり得る。例えば、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は非置換フェニルであり、他方は水素であり得る。他の例として、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は１個のＲ^ｂで置換されているフェニルであり、他方は水素であり得る。ある態様において、Ｒ^ｂはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ(例えば、ＯＣＨ_３)であり得る。例えば、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は３−メトキシフェニルであり、他方は水素であり得る。

【0170】

Ｚは−ＯＲ^１２であり得る。ある態様において、Ｒ^１２はＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであってよく、この各々は場合により１〜３個のＲ^ｃで置換されていてよい。他の態様において、Ｒ^１２は場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリールであり得る。例えば、Ｒ^１２は非置換フェニルであり得る。

【0171】

Ｚは−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^１３であってよく、ここで、ｎは０、１または２であり得る。他の態様において、Ｒ^１３は場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリールであり得る。例えば、Ｒ^１３は非置換フェニルであり得る。

【0172】

Ｚは５〜６環原子を含むヘテロシクロアルケニルであってよく、ここで、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルケニルは場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい。

【0173】

ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、式(II)

【化17】

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のフェニル環を形成する。

【0174】

Ｒ^６はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから選択できる。例えば、Ｒ^６はハロ(例えば、ブロモ)であり得る。ある態様において、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８の各々は水素であり得る。ここに記載するＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^１、Ｌ^２、ＡおよびＺの態様の任意の１個以上をここに記載するＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８の態様の任意の１個以上と組み合わせてよい。

【0175】

Ｌ^１およびＬ^２の各々はＣＨ_２であってよく；ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であってよく、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方がＯＲ^９であり、他方が水素であり；Ｚが−ＮＲ^１０Ｒ^１１であり；Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は(ａ) 水素；(ｂ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；(ｄ) Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、この各々は場合により１〜３個のＲ^ｄで置換されていてよい；および(ｆ) Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_６アルキニルから独立して選択できる。

【0176】

Ｒ^３およびＲ^６の各々はハロ(例えば、ブロモ)であってよく；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８の各々は水素であり得る。Ｒ^９は水素であり得る。Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリールであり、他方は水素であり得る。Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は非置換フェニルであり、他方は水素であり得る。Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は１個のＲ^ｂで置換されているフェニルであり、他方は水素であり得る。Ｒ^ｂはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ(例えば、ＯＣＨ_３)であり得る。Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は３−メトキシフェニルであり、他方は水素であり得る。

【0177】

Ｌ^１およびＬ^２の各々はＣＨ_２であり；ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であり、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方がＯＲ^９であり、他方が水素であり；Ｚが−ＮＲ^１０Ｒ^１１であり；Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は独立して(ａ) 水素；(ｂ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；(ｄ) Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、この各々は場合により１〜３個のＲ^ｄで置換されていてよい；および(ｆ) Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_６アルキニルから選択される。態様は次の特性の１個以上を含み得る。

【0178】

Ｒ^３およびＲ^６の各々はハロ(例えば、ブロモ)であり；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８の各々は水素である。Ｒ^９は水素であり得る。Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリールであり、他方は水素であり得る。Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は非置換フェニルであり、他方は水素であり得る。Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は１個のＲ^ｂで置換されているフェニルであり、他方は水素であり得る。Ｒ^ｂはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ(例えば、ＯＣＨ_３)であり得る。Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は３−メトキシフェニルであり、他方は水素であり得る。

【0179】

ある態様において、(Ａ)、(Ｂ)または(Ｃ)が適用される。他の態様において、(Ａ)および(Ｂ)；または(Ａ)および(Ｃ)；または(Ｂ)および(Ｃ)が適用される。さらに他の態様において、(Ａ)、(Ｂ)または(Ｃ)が適用される。

【0180】

ＲおよびＲ’の各々は独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり得る。ＲおよびＲ’の各々は独立してＣ_１−Ｃ_６アルキルであり得る(例えば、ＲおよびＲ’の各々はＣＨ_３であり得る)。ＲおよびＲ’の各々は水素であり得る。

【0181】

本発明の化合物は次のものから選択される任意の１個以上の化合物を含み得る。
Ｒ−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オール；
Ｓ−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(２−イミノピリジン−１(２Ｈ)−イル)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルチオ)プロパン−２−オール；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)アセトアミド；
５−((３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)メチル)−３−(３−メトキシフェニル)−オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリン；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オン；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−メトキシプロピル)−３−メトキシアニリン；
１−(３,６−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(５−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３−アジドフェニルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１,３−ビス(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)−プロパンアミド；
エチル５−(２−ヒドロキシ−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロピル)−８−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−２(５Ｈ)−カルボキシレート；
４−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−１−(フェニルアミノ)ブタン−２−オール；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロピル)アニリン；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−４−(フェニルアミノ)ブタン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ピリジン−２−イルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−((３−メトキシフェニル)(メチル)−アミノ)プロパン−２−オール；
３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−１−(３−メトキシフェニルアミノ)−１−(メチルチオ)プロパン−２−オン；
３−アミノ−１−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)ピリジニウム；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−オール；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−メトキシプロパン−２−オール；

【0182】

１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−４−フェニルブタン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
３−(１−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)プロパン−１−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−エトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルスルフィニル)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルスルホニル)プロパン−２−オール；
１−(３−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
Ｎ−(５−(３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルアミノ)フェノキシ)ペンチル)−２−(７−(ジメチルアミノ)−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル)アセトアミド；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
Ｎ−(２−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ)エチル)−アセトアミド；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ピリジン−３−イルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ピリジン−４−イルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(２,８−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−５(２Ｈ)−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２,２−ジフルオロプロピル)−３−メトキシアニリン；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ｏ−トリルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ｍ−トリルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(２−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ナフタレン−１−イルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(４−ブロモフェニルアミノ)−３−(３,６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(４−ブロモフェニルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−エトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(４−クロロフェニルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェネチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(２−ヒドロキシエチルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(２,４−ジメトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(２,３−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−２−オール；

【0183】

１−(２−クロロフェニルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(イソプロピルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ｍ−トリルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３,５−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３,４−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３,４−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(２,５−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(４−ブロモフェニルアミノ)−３−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール；
１−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−エトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(ｐ−トリルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オールオキサレート；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オールヒドロクロライド；
１−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オールオキサレート；
１−(３,４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９(２Ｈ)−イル)−３−(ｍ−トリルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ｐ−トリルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ｐ−トリルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ｐ−トリルアミノ)プロパン−２−オール；
Ｎ−(４−(３−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)アセトアミド；
１−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
１−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(ベンジルアミノ)−３−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
メチル４−(３−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ)ベンゾエート；
１−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−メトキシフェノキシ)プロパン−２−オール；

【0184】

１−アミノ−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
(Ｓ)−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
(Ｒ)−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
３,６−ジブロモ−９−(２−フルオロ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−２−メチルプロパン−２−オール；
１−(２,８−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−５(２Ｈ)−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(４−アジドフェニルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(３−アジド−６−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−メトキシフェノキシ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルスルホニル)プロパン−２−オール；
３,６−ジブロモ−９−(２−フルオロ−３−(フェニルスルホニル)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール；
Ｓ)−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルスルホニル)プロパン−２−オール；
(Ｒ)−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルスルホニル)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジシクロプロピル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジヨード−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジエチニル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
９−(２−ヒドロキシ−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３,６−ジカルボニトリル；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)アニリン；
３,６−ジブロモ−９−(２,２−ジフルオロ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−４−メトキシアニリン；
Ｎ−(２−ブロモ−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロピル)−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−４−ニトロベンゼンスルホンアミド；
エチル２−(４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピルアミノ)フェノキシ)アセテート；および
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−４−(２−(２−メトキシエトキシ)エトキシ)アニリン；
Ｎ−(２−(２−(４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピルアミノ)フェノキシ)アセトアミド)エチル)−５−(２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ[３,４−ｄ]イミダゾール−４−イル)ペンタｎアミド；
２−(４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピルアミノ)フェノキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−(４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピルアミノ)フェノキシ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アセトアミド；
１−(ビス(４−ブロモフェニル)アミノ)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
(Ｅ)−３,６−ジブロモ−９−(３−フェノキシアリル)−９Ｈ−カルバゾール；
(Ｅ)−３,６−ジブロモ−９−(３−フェノキシプロプ−１−エン−１−イル)−９Ｈ−カルバゾール；
１−(３,６−ビス(トリフルオロメチル)−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；

【0185】

１−(２,８−ジブロモ−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルチオ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−メトキシフェニルチオ)プロパン−２−オール；
３,６−ジブロモ−９−(２−フルオロ−３−(３−メトキシフェニルチオ)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール；
３,６−ジブロモ−９−(２−フルオロ−３−(４−メトキシフェニルチオ)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール；
３,６−ジブロモ−９−(２−フルオロ−３−(３−メトキシフェニルスルホニル)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルスルホニル)プロパン−２−オール；
３,６−ジブロモ−９−(２−フルオロ−３−(４−メトキシフェニルスルホニル)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−メトキシフェニルスルホニル)プロパン−２−オール；
３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルチオ)フェノール；
４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルチオ)フェノール；
３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルスルホニル)フェノール；
４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルスルホニル)フェノール；
１−(３−アミノフェニルチオ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(４−アミノフェニルチオ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−アミン；
Ｎ−ベンジル−２−(３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルチオ)−フェノキシ)アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−(４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルチオ)−フェノキシ)アセトアミド；
３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピルスルホニル)フェノール；Ｎ−ベンジル−２−(３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルスルホニル)−フェノキシ)アセトアミド；
４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピルスルホニル)フェノール；
５−(５−(３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルアミノ)フェノキシ)ペンチルカルバモイル)−２−(６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル)安息香酸；
１−(８−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−５(２Ｈ)−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
１−(８−ブロモ−２−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−５(２Ｈ)−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
８−ブロモ−５−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−２(５Ｈ)−カルボニトリル；
８−ブロモ−５−(２−フルオロ−３−フェノキシプロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール；
１−(シクロヘキシルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
(９−(２−ヒドロキシ−３−(フェニルチオ)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３,６−ジカルボニトリル；
９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３,６−ジカルボニトリル；
Ｒ−Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリン
Ｓ−Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリン
Ｎ−(２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)エチル)アニリン；

【0186】

２−(６−アミノ−３−イミノ−３Ｈ−キサンテン−９−イル)−４−(６−(５−(３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルアミノ)フェノキシ)ペンチルアミノ)−６−オキソヘキシルカルバモイル)安息香酸および２−(６−アミノ−３−イミノ−３Ｈ−キサンテン−９−イル)−５−(６−(５−(３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルアミノ)フェノキシ)ペンチルアミノ)−６−オキソヘキシルカルバモイル)安息香酸；
１−(８−ブロモ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−５(２Ｈ)−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
６−((４−ブロモフェニル)(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)アミノ)ニコチノニトリル；
１−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル(５−(４−((３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)スルホニル)フェノキシ)ペンチル)カルバメート；
６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル；
６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ピリジン−２−イルオキシ)プロパン−２−オール；
メチル６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレート；
６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸；
６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[２,３−ｂ]インドール−３−カルボニトリル；
９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[２,３−ｂ]インドール−３−カルボニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−(２−(２−(３−((３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)アミノ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート；
１−(３,６−ジブロモ−１,４−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−１,８−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)酢酸；
１−(６−ブロモ−３−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(４,６−ジブロモ−３−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−４−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；
９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボン酸；
６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボン酸；
エチル６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキシレート；
９−(２−フルオロ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３,６−ジカルボニトリル；
９−(２−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３,６−ジカルボニトリル；
１−(シクロヘキシルオキシ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール；
(Ｅ)−Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロプ−１−エン−１−イル)−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−ピリド[２,３−ｂ]インドール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−((６−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)プロパン−２−オール；

【0187】

１−(８−ブロモ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−５−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール；
６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキサミド；
８−ブロモ−５−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−５Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール２−オキシド；
８−ブロモ−５−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−５Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]インドール１−オキシド；
(６−ブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−イル)メタノール；
エチル６−ブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)カルバメート；
２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−Ｎ−メチルアセトアミド；
３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロパン−１−アミンヒドロクロライド；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)アセトアミド；
２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパンアミド；
６−ブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボニトリル；
６−ブロモ−３−メチル−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール；
メチル(２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)アセチル)カルバメート；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−６−メトキシピリジン−２−アミン；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド；１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−((４−メトキシベンジル)(３−メトキシフェニル)アミノ)プロパン−２−オール；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)カルバメート；
５−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−５Ｈ−ｐｙｒｉｍｉｄｏ[５,４−ｂ]インドール−２−カルボン酸；
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)アセトアミド；
エチル(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)カルバメート；
６−ブロモ−９−(３−(４−ブロモフェノキシ)−２−ヒドロキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル；
メチル９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキシレート；
Ｎ−(３−(３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−６−メトキシピリジン−２−アミン；
またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)(またはこれらの任意の１個以上のサブセット、例えば、請求の範囲に記載するとおり)。

【0188】

ある態様において、式(Ｉ)を有する化合物は１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール；またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)であり得る。

【0189】

ある態様において、式(Ｉ)を有する化合物はＲ−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オール；またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)であり得る。ある態様において、Ｒ−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オールまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、Ｓ−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オールまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を実質的に含まないものであり得る(例えば、約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。

【0190】

ある態様において、式(Ｉ)を有する化合物はＳ−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オール；またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)であり得る。ある態様において、Ｓ−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オールまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、Ｒ−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オールまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を実質的に含まないものであり得る(例えば、約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。

【0191】

ある態様において、式(Ｉ)を有する化合物はここに記載する１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オールの(＋)(右旋性)エナンチオマーまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)であり得る。例えば、実施例１ａおよび１ｂ参照。ある態様において、ここに記載する１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オールの(＋)(右旋性)エナンチオマーまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、ここに記載する１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オールの(−)(左旋性)エナンチオマーまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を実質的に含まないものであり得る(例えば、約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。

【0192】

ある態様において、式(Ｉ)を有する化合物はここに記載する１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オールの(−)(左旋性)エナンチオマーまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)であり得る。例えば、実施例１ａおよび１ｂ参照。ある態様において、ここに記載する１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オールの(−)(左旋性)エナンチオマーまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、ここに記載する１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オールの(＋)(右旋性)エナンチオマーまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を実質的に含まないものであり得る(例えば、約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。

【0193】

ある態様において、本化合物は、ここに記載する(＋)(右旋性)−Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリンまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)であり得る。例えば、実施例１４４ａおよび１４４ｂ参照。ある態様において、ここに記載するＮ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリンの(＋)(左旋性)エナンチオマーまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、ここに記載するＮ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリンの(−)(右旋性)エナンチオマーまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を実質的に含まないものであり得る(例えば、約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。

【0194】

ある態様において、本化合物はここに記載する(−)(右旋性)−Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリンまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)であり得る。例えば、実施例１４４ａおよび１４４ｂ参照。ある態様において、ここに記載するＮ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリンの(−)(左旋性)エナンチオマーまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、ここに記載するＮ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリンの(＋)(右旋性)エナンチオマーまたはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を実質的に含まないものであり得る(例えば、約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０.５％未満含む)。

【0195】

式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、実施例１ａ、１ｂ、３ａ、３ｂ、３ｄ、６ａ、１０、１３、２１、２２、８８ｂ、９０、９２、９６、９７ａ、９７ｂ、１０２、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１３２、１４３および１４４ａの表題化合物を含めて特徴付けられる。

【0196】

種々の態様において、式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)の化合物は、処置を必要とする対象における望まない神経細胞死または不十分な神経新生が原因の疾患、障害または状態を処置する方法に使用できる。本方法は、対象にここに定義する式(Ｉ)、(II)、(III)または(VI)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含み得る。

【0197】

本方法は、さらに得られた向神経性(neurotrophism)(例えば、神経新生)の検出および／または特にそれの検出および／または診断によりそれと関係する患者が異常向神経性、特に異常神経新生、特に異常海馬および／または視床下部神経新生または疾患もしくは障害を有することの決定を含む。

【0198】

本方法はさらに得られた向神経性作用の検出を含む。
本方法は、さらに、それを該対象で検出することにより、対象が異常神経新生または神経細胞の死またはそれと関係する疾患もしくは障害を有することを決定することを含む。
本方法はさらに得られた海馬および／または視床下部神経新生の検出を含む。

【0199】

疾患、障害または状態は、統合失調症、大鬱病、双極性障害、正常老化、癲癇、外傷性脳傷害、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレスおよび神経刺激性薬剤(例えば、アルコール、アヘン類、メタンフェタミン、フェンサイクリジンおよびコカイン)の濫用、網膜変性症、脊髄傷害、末梢神経傷害、種々の状態に関係する生理的体重減少ならびに正常老化および化学療法と関係する認知低下を含む(が、これらに限定されない)精神神経疾患および神経変性疾患である。

【0200】

ある態様において、式(Ｉ)を有する化合物またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、表１と共に記載したアッセイで評価して、少なくとも約２７(×１０^−０６)ＢｒｄＵ^＋細胞／mm^３歯状回を提供する(すなわち、４匹の１２週齢成体雄Ｃ５７／Ｂｌ６マウスで１０μM濃度での我々の標準的インビボアッセイにおける神経新生促進能／神経保護で評価)。

【0201】

ある態様において、式(Ｉ)を有する化合物またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、表１と共に記載したアッセイで評価して、少なくとも約１９(×１０^−０６)ＢｒｄＵ^＋細胞／mm^３歯状回を提供する。

【0202】

ある態様において、式(Ｉ)を有する化合物またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、表１と共に記載したアッセイで評価して、約１８〜約３０(例えば、１８〜２７、１９〜２６、２０〜２５、２７〜３０、２７〜２９)(×１０^−０６)ＢｒｄＵ^＋細胞／mm^３歯状回を提供する。

【0203】

ある態様において、式(Ｉ)を有する化合物またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、表１と共に記載したアッセイで評価して、約１８〜約２６(例えば、１９〜２６、２０〜２５)(×１０^−０６)ＢｒｄＵ^＋細胞／mm^３歯状回を提供する。

【0204】

ある態様において、式(Ｉ)を有する化合物またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、表１と共に記載したアッセイで評価して、約２７〜約３０(例えば、２７〜２９)(×１０^−０６)ＢｒｄＵ^＋細胞／mm^３歯状回を提供する。

【0205】

ある態様において、組成物(例えば、医薬組成物)は、上記レベルを達成する有効量を含み得る。

【0206】

ある態様において、ここに記載するあらゆる化合物、組成物または方法はまた、詳細な記載および／または特許請求の範囲に記載した他の特性の任意の１個以上も含み得る。

【0207】

定義
用語“哺乳動物”は、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ、ネコおよびヒトを含む生物を含む。

【0208】

“有効量”は、処置対象に治療効果(例えば、処置、例えば、制御、緩和、改善、軽減または進行遅延；または予防、例えば、疾患、障害もしくは状態またはその症状の発症遅延または発症のリスク減少)をもたらす化合物の量をいう。治療効果は客観的(すなわち、ある試験またはマーカーにより測定可能)または主観的(すなわち、対象が効果の兆候を示すか、効果を感じる)であり得る。上記化合物の有効量は、約０.０１mg／kg〜約１０００mg／kg(例えば、約０.１mg／kg〜約１００mg／kg、約１mg／kg〜約１００mg／kg)の範囲であり得る。有効量はまた投与経路ならびに他剤との共使用の可能性により変わる。

【0209】

用語“ハロ”または“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素のいずれかの基をいう。

【0210】

一般に、そして特に断らない限り、置換基(基)接頭部は、(ｉ)親水素化合物の“ａｎｅ”を接尾部“イル”、“ジイル”、“トリイル”、“テトライル”などに置き換え；または(ii)親水素化合物の“ｅ”を接尾部“イル”、“ジイル”、“トリイル”、“テトライル”などに置き換えることにより、親水素化合物から導く(ここで、自由原子価を有する原子は、特定するとき、親水素化合物で付与される番号付けのいずれかと一致するできるだけ低い数字とする)。慣用されている短縮名、例えば、アダマンチル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フリル、ピリジル、イソキノリル、キノリルおよびピペリジルおよび慣用名、例えば、ビニル、アリル、フェニルおよびチエニルも本明細書をとおして使用する。慣用の番号付け／標記システムも、縮合二環式、三環式、多環式環の置換基の番号付けおよび命名のために遵守する。

【0211】

特に断らない限り、次の定義を使用する。基、置換基および範囲について、下に挙げる特定のおよび一般的な値は説明のためだけであり、基および置換基の定義した範囲内の他に定義した値または他の値を除外するものではない。特に断らない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルなどは直鎖基および分枝鎖基の両者をいう。

【0212】

用語“アルキル”は、指示された数の炭素原子を含む、直鎖でも分枝鎖でもよい飽和炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、その中に１〜６個(両端を含む)の炭素原子を有し得る基を示す。任意の原子は、例えば、１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。アルキル基の例は、限定しないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。

【0213】

ここで、使用する用語“直鎖Ｃ_ｎ−ｍアルキレン”は単独で用いても、他の用語と組み合わせて用いても、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する、基を連結する非分枝二価アルキルをいう。任意の原子は、例えば、１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。例はメチレン(すなわち、−ＣＨ_２−)を含む。

【0214】

用語“ハロアルキル”は、少なくとも１個の水素原子がハロに置き換わっているアルキル基をいう。ある態様において、１個を超える(例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の)水素原子がハロに置き換わる。これらの態様において、複数水素原子が同じハロゲン(例えば、フルオロ)で置換されていても、複数水素原子が異なるハロゲンの組み合わせ(例えば、フルオロとクロロ)で置換されていてもよい。“ハロアルキル”はまた全水素がハロに置き換わっているアルキル部分も含む(ここで、ペルハロアルキル、例えば、ペルフルオロアルキル、例えばトリフルオロメチルということがある)。任意の原子は、例えば、１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。

【0215】

ここで使用する用語“アルコキシ”は、式−Ｏ(アルキル)の基をいう。アルコキシは、例えば、メトキシ(−ＯＣＨ_３)、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシまたはヘキシルオキシであり得る。同様に、用語“チオアルコキシ”は式−Ｓ(アルキル)の基をいう。さらに、用語“ハロアルコキシ”および“チオアルコキシ”は、それぞれ−Ｏ(ハロアルキル)および−Ｓ(ハロアルキル)をいう。用語“スルフヒドリル”は−ＳＨをいう。ここで、使用する用語“ヒドロキシル”は単独で用いても、他の用語と組み合わせて用いても、式ＯＨの基をいう。

【0216】

用語“アラルキル”は、アルキル水素原子がアリール基に置き換わったアルキル部分をいう。アルキル部分の炭素の１個が、アラルキル基と他の部分の結合点として働く。任意の環または鎖原子は、例えば、１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。“アラルキル”の非限定的例はベンジル基、２−フェニルエチル基および３−フェニルプロピル基を含む。

【0217】

用語“アルケニル”は、指示する数の炭素原子を含み、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖をいう。任意の原子は、例えば、１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、１−ブテニルおよび２−ヘキセニルを含み得る。二重結合炭素の一個が、所望によりアルケニル置換基の結合点であり得る。

【0218】

用語“アルキニル”は、指示する数の炭素原子を含み、１個以上の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖をいう。アルキニル基は、例えば、１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパルギルおよび３−ヘキシニルを含み得る。三重結合炭素の一個が、所望によりアルキニル置換基の結合点であり得る。

【0219】

用語“ヘテロシクリル”は、Ｏ、Ｎ(１個または２個のさらなる基が窒素原子価を充足するためおよび／または塩を形成するために存在し得ると理解される)またはＳから独立して選択される１個以上の構成ヘテロ原子である環原子を有する、完全に飽和された単環式、二環式、三環式または他の多環式環系をいう。ヘテロ原子または環炭素がヘテロシクリル置換基と他の部分の結合点であり得る。任意の原子は、例えば、１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。ヘテロシクリル基は、例えば、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル(ピペリジノ)、ピペラジニル、モルホリニル(モルホリノ)、ピロリニルおよびピロリジニルを含み得る。例えば、“５〜６環原子を含むヘテロ環式環であり、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され、そして該ヘテロ環式環は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａにより置換されていてよい”という表現は、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル(ピペリジノ)、ピペラジニル、モルホリニル(モルホリノ)、ピロリニルおよびピロリジニルを含むが、これらに限定されない。

【0220】

用語“ヘテロシクロアルケニル”は、１個以上(例えば１〜４個)のＯ、Ｎ(１個または２個のさらなる基が窒素原子価を充足するためおよび／または塩を形成するために存在し得ると理解される)またはＳから独立して選択されるヘテロ原子である環原子を有する、一部不飽和の単環式、二環式、三環式または他の多環式炭化水素基をいう。環炭素(例えば、飽和または不飽和)またはヘテロ原子がヘテロシクロアルケニル置換基の結合点であり得る。任意の原子は、例えば、１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。ヘテロシクロアルケニル基は、例えば、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラニル、４,５−ジヒドロオキサゾリル、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１,２,５,６−テトラヒドロ−ピリミジニルおよび５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジニルを含み得る。

【0221】

用語“シクロアルキル”は、完全に飽和された単環式、二環式、三環式または他の多環式炭化水素基をいう。任意の原子は、例えば、１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。環炭素は、シクロアルキル基と他の部分の結合点として働く。シクロアルキル部分は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルおよびノルボロニル(ビサイクル[２.２.１]ヘプチル)を含み得る。

【0222】

用語“シクロアルケニル”は、一部不飽和の単環式、二環式、三環式または他の多環式炭化水素基をいう。環炭素(例えば、飽和または不飽和)は、シクロアルケニル置換基の結合点である。任意の原子は、例えば、１個以上の置換基で、場合により置換されていてよい。シクロアルケニル部分は、例えば、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルまたはノルボルネニルを含み得る。

【0223】

ここで、使用する用語“シクロアルキレン”は、指示された数の環原子を有する、二価単環式シクロアルキル基をいう。

【0224】

ここで、使用する用語“ヘテロシクロアルキレン”は、指示された数の環原子を有する、二価単環式ヘテロシクリル基をいう。

【0225】

用語“アリール”は、芳香族単環式、二環式(２縮合環)または三環式(３縮合環)または多環式(＞３縮合環)炭化水素環系をいう。環原子の１個以上は、例えば、１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。アリール部分は、例えば、フェニルおよびナフチルを含む。

【0226】

用語“ヘテロアリール”は、１個以上のＯ、Ｎ(１個または２個のさらなる基が窒素原子価を充足するためおよび／または塩を形成するために存在し得ると理解される)またはＳから独立して選択されるヘテロ原子である環原子を有する、芳香族単環式、二環式(２縮合環)、三環式(３縮合環)または多環式(＞３縮合環)炭化水素基をいう。１個以上の環原子は、例えば、１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。

【0227】

ヘテロアリール基の例は、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４Ｈ−キノリジニル、アクリジニル、ベンゾ[ｂ]チエニル、ベンゾチアゾリル、β−カルボリニル、カルバゾリル、クマリニル、クロメニル、シンノリニル、ジベンゾ[ｂ,ｄ]フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、イミジゾリル、インダゾリル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびキサンテニルを含むが、これらに限定されない。

【0228】

用語“アリールシクロアルキル”および“アリールヘテロシクリル”は、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクリルに縮合したアリール環を含む二環式、三環式または他の多環式環系をいう。同様に、用語“ヘテロアリールヘテロシクリル”および“ヘテロアリールシクロアルキル”は、それぞれヘテロシクリルおよびシクロアルキルに融合したヘテロアリール環を含む二環式、三環式または他の多環式環系をいう。任意の原子は、例えば、１個以上の置換基で置換されていてよい。例えば、アリールシクロアルキルはインダニルを含んでよく、アリールヘテロシクリルは２,３−ジヒドロベンゾフリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリルおよび２,２−ジメチルクロマニルを含んでよい。

【0229】

“Ｃ＝Ｏ”または“Ｃ(Ｏ)”なる記載は、酸素原子に二重結合により結合した炭素原子をいう。

【0230】

用語“オキソ”は、炭素上の置換基であるときの、二重結合した酸素をいう。オキソが窒素または硫黄上の置換基であるとき、得られる基はそれぞれＮ→Ｏ⁻およびＳ(Ｏ)およびＳＯ_２の構造を有すると理解される。

【0231】

ここで、使用する用語“シアノ”は単独で用いても、他の用語と組み合わせて用いても、式−ＣＮの基を意味し、ここで、炭素および窒素原子は互いに三重結合により結合している。

【0232】

一般に、特定の可変基の定義が水素および非水素(ハロ、アルキル、アリールなど)のどちらの可能性も有するとき、用語“水素以外の置換基”は、その特定の可変基について、非水素の可能性を包括的にいう。

【0233】

用語“置換基”は、例えば、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基上の、この基の任意の原子上で“置換した”基をいう。一つの面において、ある基上の置換基は、独立して、その置換基について定められた許容される一原子または複数原子の基の任意の１個または任意の２個以上の組み合わせである。他の面において、置換基は、それ自体、上記置換基の任意の１個以上で置換されていてよい。

【0234】

さらに、ここで、使用する、 “場合により置換されていてよい”なる表現は、非置換(例えば、Ｈで置換)または置換を意味する。ここで、使用する用語“置換”は、水素原子が除かれ、置換基に置き換わっていることを意味する。ある原子での置換は、原子価により制限されると理解される。

【0235】

“場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール”(など)のような表現は、非置換Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基および１〜４個の独立して選択されるＲ^ｂで置換されているＣ_６−Ｃ_１０アリール基の両者を含むことを意図する。“場合により置換されていてよい”または“置換”のような形容詞を伴わないアルキルのような置換基(基)は、その特定の置換基が置換されていないことを意味すると理解される。しかしながら、“場合により置換されていてよい”または“置換”のような形容詞を伴わない“ハロアルキル”の使用は、少なくとも１個の水素原子がハロで置き換えられたアルキル基をなお意味すると解釈される。

【0236】

ある態様において、Ｒ^ｂは、(ａａ)〜(ｄｄ)のいずれか１個、２個、３個または全てに定義されたとおりであり得る。例えば、Ｒ^ｂは(ａａ)および(ｂｂ)またはその組み合わせに定義されたとおりであり得る。

【0237】

Ｒ^ｅの定義における “Ｃｙは飽和、一部不飽和のまたは芳香族炭素環式またはヘテロ環式環系である”なる記載は、上で定義した環のいずれかを含むと解釈される(例えば、Ｃｙは、本明細書中に定義したとおりに場合により置換されていてよいクマリニルまたはビオチンの環要素であってよい)。

【0238】

１個以上の態様の詳細を下に示す。ここに開示する態様の他の特性および利点は、記載および特許請求の範囲から明らかである。

【図面の簡単な説明】

【0239】

【図1】歯状回における新神経細胞誕生後の細胞死の強度および時期を同定するＢｒｄＵ標識のパルスチェイス解析である。１２週齢野生型雄Ｃ５７／Ｂ６マウスを、個々に回し車を利用させずに飼育し、０日目にＢｒｄＵ(５０mg／kg、ｉ.ｐ.)を注射した。歯状回(ＤＧ)顆粒細胞下帯(ＳＧＺ)および顆粒層(ＧＬ)の神経前駆細胞増殖を、その後、注射後１日目、５日目、１０日目、１５日目、２０日目および２５日目にＢｒｄＵに対する免疫組織化学法により追跡した。４匹のマウスを各時点で評価し、各マウスからの海馬を介する２５〜３０個の隣接する冠状切片(錐体上部葉および錐体下部葉を頂領域で結合し、歯状回を脳梁下に水平方向に配向した点から後側に進む)を試験した。１日目および５日目に、ＤＧ内のほぼ１００％のＢｒｄＵ陽性細胞がＳＧＺに局在化した。細胞総数はＳＧＺ内のアポトーシス細胞体出現に従い、１〜５日目の間に約４０％減少した。１０日目までに、ＤＧ内のＢｒｄＵ陽性細胞の総数に有意な変化なく、ＢｒｄＵ陽性細胞の一部はＧＬに移動していた。１５日目までに、ＧＬのＢｒｄＵ陽性細胞が一定のままであるのに対して、ＳＧＺ内のＢｒｄＵ陽性細胞は減少し、１０〜１５日目の間にＳＧＺから出てＧＬに移動した幾分かの細胞がアポトーシスを受けたことを示唆する。この傾向は、２０〜２５日目の間も続いた。これらの結果は、ＳＧＺ内の新生細胞の４０％が通常死滅する期間である１週間の連続分子注入によるＢｒｄＵの連日の注射が、歯状回の新生細胞の増殖または生存を促進する化合物の検出を可能にするであろうことを示す。

【0240】

【図2】カニューレおよびポンプの外科的留置は、脳の反対側の海馬神経新生または新生神経細胞の生存に影響を与えなかった。媒体(人工脳脊髄液)の外科的に埋め込んだAlzet浸透圧ミニポンプ(媒体注入、ｎ＝５)による７日間にわたる注入は、手術を行わない点を除き同一の処置したマウス(手術なし、ｎ＝４)と、歯状回体積に対して正規化したＢｒｄＵ取り込みで評価して、海馬神経前駆細胞増殖に差異を示さなかった。しかしながら、Alzet浸透圧ミニポンプに線維芽細胞増殖因子２(ＦＧＦ−２；１０mg／mL)(ｎ＝５)を充填したとき、海馬神経前駆細胞増殖は、他の２群に対してほぼ倍加した(＊、ｐ＜０.００１、スチューデントのｔ検定)。

【0241】

【図3】ＢｒｄＵの異所性取り込みは、さらなる考察から分子を除外するのに役立った。海馬野におけるＢｒｄＵの免疫組織化学染色は、左側に示すとおり、通常歯状回のＳＧＺに制限されている。用いたインビボ神経原性スクリーニングは、ＳＧＺ中の複製している細胞へのＢｒｄＵ取り込みを選択的に刺激する小分子を検出するよう設計した。稀に、右側に示すとおり、ＣＡ３、ＣＡ１、皮質および線条体のような異所性領域に非特異的ＢｒｄＵ取り込みを示す化合物があった。ＢｒｄＵの異所性取り込みを示したあらゆる分子を本研究から除外した。

【0242】

【図4】１０化合物の１００プールのスクリーニングは、神経新生促進能を有する１０プールを同定した。歯状回顆粒細胞下帯(ＳＧＺ)のＢｒｄＵ標識細胞総数は、媒体(人工脳脊髄液(ａＣＳＦ)(ｎ＝５)を注入したマウスに対して、線維芽細胞増殖因子２(ＦＧＦ−２；１０mg／mL)(ｎ＝５)注入７日目でほぼ倍加した。１０化合物の各プールを、２匹の別のマウスで、各化合物１０μM濃度で７日間神経新生促進能を試験した。プール７、１４、１８、１９、４１、５３、５４、６１、６９および７０はＦＧＦ−２注入と同等の神経前駆細胞増殖刺激を示した。プールの大部分は海馬神経前駆細胞増殖に効果を示さなかった。

【0243】

【図5】陽性プールの再評価は、増強されたＢｒｄＵ取り込みの統計的有意差を確認した。最初の同定後、プール７、１４、１８、１９、４１、５３、５４、６１、６９および７０を、さらにそれぞれ２匹のマウスで再評価した。示された結果は、各化合物を評価した全４匹のマウスの平均とＳＥＭである。全プールは、媒体対照と比較して、海馬歯状回ＳＧＺにおける神経前駆細胞増殖を有意に(＊、Ｐ＜０.００１、スチューデントのｔ検定)刺激した。

【0244】

【図6】個々の神経新生促進化合物を同定するために神経新生促進プールを分解した。図６Ａ − プール＃７を構成する１０個の独立した化合物のインビボ評価は、化合物＃３がＳＧＺにおける神経前駆細胞の増殖または生存を刺激するが、プール＃７の残りの個々の化合物は刺激しないことを証明した。本明細書においてこの分子を相互交換可能に“Ｐ７Ｃ３”または“実施例４５の化合物”と呼ぶ。各化合物を、各２匹のマウスに２種の濃度(１００μM(ＡおよびＢ)および１０μM(ＣおよびＤ))で注入した。実施例４５の化合物は、両濃度で神経新生促進または神経保護活性を示した。グラフの下は、ＳＧＺにおけるＢｒｄＵ取り込みの典型的結果であり、これは、プール＃７または実施例４５の化合物を注入された動物で顕著に大きかった。図６Ｂ − インビボスクリーニングで同定された個々の神経新生促進化合物の分子式および分子量。図６Ｃ − 再供給された化合物を、化合物あたり３匹のマウスで１０μM濃度で評価して、神経幹細胞に対する神経新生促進または神経保護効果が、ＵＴＳＷＭＣ化学化合物ライブラリーの保存条件の人為的結果ではないことを確認した。再供給された化合物はマススペクトロメトリーで９９％純度であることが確認され、インビボで神経幹細胞で増殖性促進性または神経保護特性を維持することを示した。全化合物は、媒体対照と比較して、海馬歯状回ＳＧＺにおける神経前駆細胞増殖を有意に(＊、Ｐ＜０.００１、スチューデントのｔ検定)刺激した。

【0245】

【図7】経口投与した実施例４５の化合物の神経原性効力は用量相関的であった。最上部のグラフは、連続７日間の連日強制経口投与により化合物を投与されたマウスの脳組織における実施例４５の化合物の濃度は、投与した実施例４５の化合物の投与量と相関した。下部のグラフは、実施例４５の化合物の神経新生促進または神経保護有効性は、５〜４０mg／kgの範囲の用量で、媒体対照のほぼ倍であった。実施例４５の化合物の用量を減らすと、神経新生は、１.０mg／kg未満の用量の本化合物で媒体対照より大きくならなくなるまで、それに従い減少した。示されている結果は５匹の成体野生型雄マウスの各投与量での解析から得た平均値である。

【0246】

【図8】実施例４５の化合物(Ｐ７Ｃ３)と構造的に近似する分子の解析は、インビボ活性の喪失なく化学修飾できるであろう化合物の部位を明らかにした。インビボＳＡＲ研究を、３７種の実施例４５の化合物の化学類似体を使用して行い、それぞれ４匹または５匹の成体Ｃ５７／Ｂ６雄マウスで評価した。ある類似体は親化合物と同等の活性を示したが、他のものは活性が有意に減少するかまたは媒体とＦＧＦ対照の中間の神経新生促進効果が証明された。この試行は、活性の喪失なしに化学修飾されるはずである親化合物の領域の同定を可能にした。一例として、実施例６２の化合物は、実施例４５の化合物のアニリン環をアニシジンに置き換えて、強い活性を維持した。この誘導体化合物を、活用し、クマリン部分をＮ−フェニル環に結合させて蛍光誘導体を製造した。

【0247】

【図9】実施例６２の化合物の活性はエナンチオマー特異的である。図９Ａ − 実施例６２の化合物の(＋)および(−)エナンチオマーを製造した。図９Ｂ− 実施例６２の化合物のエナンチオマーの評価により、インビボ神経新生促進または神経保護有効性は(＋)エナンチオマーでは用量依存的様式で完全に保持されていることが示されたが、(−)エナンチオマーは活性の減少が示された。各エナンチオマーを、３〜５投与量で、３ヶ月齢成体野生型雄Ｃ５７／Ｂ６マウスで評価した。

【0248】

【図10】実施例４５の化合物は、歯状回における新生神経細胞の生存を増強した。図１０Ａ − 神経細胞分化に不可逆的に拘束されたとき、増殖している海馬神経前駆細胞で特異的かつ一過性に発現される抗原であるダブルコルチン(ＤＣＸ)の免疫組織化学染色は、媒体のみを与えられたマウスで見られるものに対して、実施例４５の化合物(２０mg／kg)を３０日間強制経口投与により連日投与されたマウスにおける新生神経細胞で実質的に増加した。これらの結果は、各群５匹のマウスからの１０セクションの代表であり、実施例４５の化合物が海馬神経新生を特異的に促進することを示した。図１０Ｂ − 実施例４５の化合物は、新生神経細胞の生存の促進により海馬神経新生を増強する。３ヶ月齢野生型Ｃ５７／Ｂ６雄マウスを、経口送達実施例４５の化合物または媒体に３０日間(ｎ＝５動物／群)に曝し、ＩＰ注射(１５０mg／kg)により単一パルスのＢｒｄＵを投与し、歯状回の顆粒細胞下層に局在化した細胞へのＢｒｄＵ取り込みの免疫組織化学検出のために１時間後、１日後、５日後または３０日後に屠殺した。１時間または１日時点で有意差は見られなかったが、１日目に実施例４５の化合物処置群でＢｒｄＵ^＋細胞が増加する傾向があった。通常新生神経細胞の４０％が死滅する５日時点で、実施例４５の化合物を受けた動物は、媒体のみ対照群と比較して、統計的有意(＊、Ｐ＜０.００１、スチューデントのｔ検定)な、ＢｒｄＵ^＋細胞の２５％増加を示した。群間のこの差異は時間と共に広がり、ＢｒｄＵパルス投与２４時間に開始する、実施例４５の化合物の連日経口投与を３０日間受けたマウスでは、媒体のみ対照と比較して、歯状回におけるＢｒｄＵ^＋細胞の量が５倍増加した。この長期試験で、ＢｒｄＵ^＋細胞は歯状回のＳＧＺおよび顆粒層の両者に見られた。

【0249】

【図11】歯状回における短時間(１時間パルス)ＢｒｄＵ取り込みおよび開裂カスパーゼ３(ＣＣＳＰ３)形成の定量は、ＮＰＡＳ３欠損マウスは、野生型同腹仔(ＢｒｄＵ)と歯状での新生細胞の増殖速度が同じであるが、プログラム細胞死(ＣＣＳＰ３)のレベルは約２倍(＊、Ｐ＜０.０１、スチューデントのｔ検定)であることを示した。各群３匹の６週齢雄マウス(ＮＰＡＳ３欠損または野生型同腹仔)を評価した。

【0250】

【図12】ＮＰＡＳ３欠損マウスの歯状回における顆粒細胞神経細胞は、樹状分枝および棘密度に形態上の欠損を示した。図１２Ａ − 歯状回のゴルジコックス染色は、ｎｐａｓ３^−／−マウスの歯状回顆粒細胞神経細胞の樹状分枝が、野生型同腹仔よりも実質的に発達が少ないことを示す。示す結果は、各遺伝子型５匹の１２〜１４週齢成体雄マウスからの１５セクションの代表である。図１２Ｂ − 明らかに減少した樹状長および分枝に加えて、ｎｐａｓ３^−／−マウスの歯状回の顆粒状神経細胞の棘密度は、野生型同腹仔と比較した有意に減少していた(＊、Ｐ＜０.００００１、スチューデントのｔ検定)。これらの遺伝子型特異的差異は、海馬のＣＡ１領域における神経細胞では示されなかった。

【0251】

【図13】ｎｐａｓ３^−／−マウスからの海馬スライス標本において、シナプス伝達は、野生型マウスからの海馬スライスと比較して、歯状回の外部分子層(図１３Ａ)および海馬のＣＡ１領域(図１３Ｂ)の両者で増加した。実施例４５の化合物での長期処置は、歯状回でのシナプス応答を正常化したが、ｎｐａｓ３^−／−マウスのＣＡ１領域では正常化しなかった。実施例４５の化合物の長期処置は、野生型応答に影響しなかった。データを平均±ＳＥＭとして示す。各群、５匹のマウス各々からの１個または２個のスライス標本からなる。

【0252】

【図14】実施例４５の化合物は、ＮＰＡＳ３欠損動物の歯状回における神経新生促進または神経保護有効性を有する。６匹の１２週齢ｎｐａｓ３^−／−マウスに、媒体または実施例４５の化合物(２０mg／kg／日)を１２日間経口投与、ＢｒｄＵ(５０mg／kg)も連日注射した。１２日目の終わりに、マウスを屠殺し、組織をＢｒｄＵおよびダブルコルチン(ＤＣＸ)で染色した。ＢｒｄＵ染色は、実施例４５の化合物が、グラフにより示されるとおり、ｎｐａｓ３^−／−マウスの神経新生の強度を約４倍増加することを示した(＊、Ｐ＜０.００１、スチューデントのｔ検定)。ＤＣＸ染色は、実施例４５の化合物がまたｎｐａｓ３^−／−マウスにおける成体歯状回の分化している神経細胞のはるかに広い突起形成も促進することを示す。

【0253】

【図15】歯状回の神経細胞のゴルジコックス染色は、ｎｐａｓ３^−／−マウスの実施例４５の化合物(２０mg／kg／日)での長期連日処置連日処置が樹状分枝を増強することを示す。高出力顕微鏡写真を上部に示し、全歯状回を示す低出力顕微鏡写真を下に示す。

【0254】

【図16】実施例４５の化合物(２０mg／kg／日)または媒体で胎児期１４日目から３ヶ月齢まで連日処置したｎｐａｓ３^−／−および野生型同腹仔のうちの一匹のマウスからの海馬亜領域の厚みの測定は、実施例４５の化合物が、ＣＡ１領域またはＣＡ３領域の錐体細胞層の厚みに影響することなく、歯状回顆粒状細胞層の厚みを、野生型の厚みに近づくレベルまで選択的に増加させることを示す(＊、Ｐ＜０.０１、スチューデントのｔ検定)。

【0255】

【図17】アポトーシスのマーカーである開裂カスパーゼ３(ＣＣＳＰ３)の免疫組織化学検出は、ＮＰＡＳ３欠損動物の歯状回におけるプログラム細胞死のレベルの上昇を示した。ＮＰＡＳ３欠損動物におけるアポトーシスは実施例４５の化合物(２０mg／kg／日、ｐ.ｏ.、１２日間)の処置で阻止され、一方、媒体単独での類似処置は効果が無かった。示す画像は、群あたり３〜５匹の８週齢雄ＮＰＡＳ３欠損マウスでの、動物あたりに評価した１０〜１２セクションの代表である。

【0256】

【図18】実施例４５の化合物は、ミトコンドリアで機構的に作用する。図１８Ａ − 実施例４５の化合物は、無傷ミトコンドリアにより容易に捕捉される細胞浸透性、カチオン性の赤〜橙色蛍光色素であるＴＭＲＭ色素の蛍光造影で判断して、用量依存的に、カルシウムイオノフォアＡ２３１８７への暴露後のミトコンドリア膜電位を保護した。図１８Ｂ − 実施例６２の化合物の保護効果はエナンチオマー特異的であり、(＋)エナンチオマーは(−)エナンチオマーよりはるかに長く活性を保持した。

【0257】

【図19】既知薬剤と比較した実施例４５の化合物。実施例４５の化合物および抗ヒスタミン剤ダイムボンは(図１９Ａ)、海馬神経新生を増強し(図１９Ｂ)、ミトコンドリアをカルシウムイオノフォアＡ２３１８７への毒性暴露後の溶解から保護した(図１９Ｃ)。神経新生のインビボアッセイにおいて、実施例４５の化合物は、抗ヒスタミン剤ダイムボンより効果の上限が高かった。全３種のアッセイで、実施例４５の化合物は、抗ヒスタミン剤ダイムボンより強い相対的効力で作用した。

【0258】

【図20】高齢ラットにおける実施例４５の化合物の効果。図２０Ａ − 実施例４５の化合物(２０mg／kg／日、ｉ.ｐ.)およびＢｒｄＵ(５０mg／kg、ｉ.ｐ.)を、７日間、１２〜１８ヶ月齢Fisher 344ラットに投与した(ｎ＝各群４)。Ｐ７Ｃ３は、媒体と比較して、神経前駆細胞増殖を約５倍増強した(＊ｐ＜０.００１、スチューデントのｔ検定)。ＤＣＸ染色は、Ｐ７Ｃ３の神経細胞分化および樹状分枝特異的促進を示した。これらの顕微鏡写真は同じ倍率で撮った。スケールバー＝５０mm。データを平均±ＳＥＭとして表す。処置前および処置後２ヶ月の両方でのＰ７Ｃ３または媒体で処置した高齢ラットの(図２０Ｂ)モリス水迷路課題における隠れたプラットフォームを発見するまでの遅延時間ならびに(図２０Ｃ)水泳速度および自発運動活性(図２０Ｄ)は群間で差異はなかった。データを平均±ＳＥＭとして表す。(図２０Ｅ)高齢ラットの定量した食事量(上部パネル)および空腹時血糖値は、ラットがＰ７Ｃ３または媒体のどちらを投与されたかで異ならなかった。データを平均±ＳＥＭとして表す。

【0259】

【図21】実施例４５の化合物は末期高齢ラットにおける海馬神経新生を促進し、認知低下を軽減し、体重減少を予防する。(図２１Ａ)処置前、両群(ｎ＝各群２３)は、目的プラットフォームを通過する頻度が同等であった。２ヶ月処置後、しかしながら、実施例４５の化合物処置ラットは、媒体処置ラットに対して、目的プラットフォーム領域の通過が統計的有意に増加した。(図２１Ｂ)実施例４５の化合物処置ラットは、媒体処置ラットと比較して、ＢｒｄＵ取り込みで評価して、海馬神経新生が有意に増強した。ＢｒｄＵ標識細胞のはるかに多くが、媒体処置動物と比較して実施例４５の化合物処置ラットの顆粒層に移動していることが示され、適切に配線された神経細胞としての歯状回へのその機能的取り込みと一致した。スケールバーは５０mMを表す。(図２１Ｃ)媒体処置動物に対して、実施例４５の化合物処置ラットは、歯状回における開裂カスパーゼ３陽性細胞の数が有意に少なく、Ｐ７Ｃ３が高齢ラット脳におけるアポトーシスを阻害できることを示す。スケールバーは５０mMを表す。(図２１Ｄ)媒体処置動物と比較して、実施例４５の化合物処置ラットは、末期加齢に応じる安定な体重を維持することが観察された。全てのグラフにおいて、データは平均±ＳＥＭとして表す。

【0260】

【図22】実施例４５の化合物は、神経原性促進性活性に平行してミトコンドリア膜電位を維持する。Ｕ２ＯＳ細胞にテトラメチルローダミンメチルエステル(ＴＭＲＭ)色素を負荷し、カルシウムイオノフォアＡ２３１８７に試験化合物存在下または非存在下に暴露した。実施例４５の化合物(図２２Ａ)は、カルシウムイオノフォアＡ２３１８７への暴露後、用量依存的様式でミトコンドリア膜電位を維持する。Ｐ７Ｃ３の保護効果はエナンチオマー特異的であった。他の化合物の(Ｒ)エナンチオマー(図２２Ｂ)は１nMの低濃度で色素遊離を阻止したが、(Ｓ)エナンチオマー(図２２Ｃ)は試験した最高薬物用量でも(１００nM)色素遊離を阻止しなかった。神経原性促進性化合物であるＰ７Ｃ３Ａ２０(図２２Ｄ)は、試験した全用量で色素遊離保護を示し、さらに神経原性促進性活性が低い化合物(図２２Ｅおよび図２２Ｆ)は、あらゆる試験用量でミトコンドリア膜電位保護に効果が低かった。各化合物を３回評価し、同等な結果であった。

【0261】

【図23】実施例４５の化合物は、培養初代皮質神経細胞のミトコンドリア膜電位を保護する。胎児期１４日目のラットから培養した皮質神経細胞に、６日間成熟後テトラメチルローダミンメチルエステル(ＴＭＲＭ)色素を添加した。上部パネル(無カルシウムイオノフォア)は、この色素単独では神経細胞の健康に影響しないことを示した。残りのパネルは、０時にカルシウムイオノフォアＡ２３１８７に暴露した細胞由来である。媒体単独で、イオノフォア暴露後急速に皮質神経細胞ミトコンドリア膜電位は喪失した。実施例４５の化合物(図２３Ａ)を増やしていくと、用量依存的様式でカルシウムイオノフォアＡ２３１８７暴露後のミトコンドリア膜電位を保護し、１mMで完全な保護が達成された。低活性化合物(図２３Ｂ)は、試験したあらゆる濃度でミトコンドリア膜電位保護に効果が低かった。示す結果は全条件について各２実験において解析した１０領域の代表例である。

【0262】

【図24】実施例４５の化合物(Ｐ７Ｃ３)は、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)動物モデルで治療効果をもたらす。雌Ｇ９３Ａ ＳＯＤ１マウス(ｎ＝各群３０、全マウス同胞を全処置群にわたってマッチさせた)を、４０日齢から開始して媒体またはＰ７Ｃ３(１０mg／kg ｉ.ｐ.１日２回)で処置した。Ｐ７Ｃ３処置マウスは、最大体重から１０％下回る年齢が遅いことにより証明されるとおり、有意な疾患進行遅延を示した(図２４Ａ)。Ｐ７Ｃ３処置マウスはまた媒体処置マウスよりも遅い年齢で神経学的重症度スコア２に達し(図２４Ｂ)、同様にＰ７Ｃ３処置が疾患進行を遅延させることが示された。このスコアは次の通り決定する：‘０’＝試験マウスの尾部を吊り上げたとき、後肢が外側正中線から離れ完全に伸び、これを２秒維持、２〜３回吊り上げ；‘１’＝尾で吊り上げている間の、外側正中線に向かう肢伸長の虚脱または一部虚脱(弱化)または後肢振戦；‘２’＝１２インチ歩く間の少なくとも２回の足先の丸まりまたはケージ底／テーブルに添った肢のいずれかの部分の引きずり；‘３’＝強固な麻痺または関節可動最小、前への移動に脚を使用しない；および’４’＝マウスはいずれの側からも３０秒以内に正しい位置に戻れない。さらに疾患が進行すると、媒体処置マウスは加速ロータロッドでの保持時間の予測どおりの減少を示し、４試験を平均した保持時間を示す(図２４Ｃ、白色棒)。しかしながら、Ｐ７Ｃ３処置マウスは、疾患の発症後の課題の一貫した改善傾向を示し(図２４Ｃ、黒色棒)、１３１日目、１３８日目および１４５日目に統計的有意な改善があった(＊、ｐ＜０.００１、スチューデントのｔ検定)。上に示す全てのグラフデータは標準±ＳＥＭであり、スチューデントのｔ検定を使用して行った統計解析を伴う。疾患進行の他の指標として、歩調を評価した。図２４Ｄは、９２日目(疾患発症前)および１１８日目(疾患発症後)の２匹の姉妹(ＶＥＨおよびＰ７Ｃ３)の足跡データである。前脚を赤色インクに浸し、後脚を黒色インクに浸す。ＶＥＨ処置マウスは、疾患発症後１８８日目に予想どおりの歩調の減少を示し、そのＰ７Ｃ３処置姉妹は、１１８日目に正常歩調を維持していた。全解析を処置群に対して盲検により実施した。

【0263】

【図25】実施例６ａの化合物(Ｐ７Ｃ３Ａ２０)は、パーキンソン病の動物モデルに治療効果をもたらす。マウスをＭＰＴＰ(３０mg／kg ｉ.ｐ.)または媒体のみで５日間処置し、２１日後にチロシンヒドロキシラーゼ染色(ＴＨ)について免疫組織化学的に解析した(図２５Ａ)。ＭＰＴＰおよび媒体(ｎ＝６)での処置は、媒体のみ(ｎ＝８)を投与されたマウスと比較して、黒質のＴＨ^＋神経細胞の数(図２５Ｂ)を約５０％減少させた(＊、ｐ＝０.０００２、スチューデントのｔ検定)。黒質のＭＰＴＰ介在細胞死は、さらにＰ７Ｃ３Ａ２０(１０mg／kg ｉ.ｐ.１日２回)(ｎ＝５)を受けたマウスで有意に減弱した(＊＊、ｐ＝０.００５)。全マウスの黒質のＴＨ^＋神経細胞を、２名の研究者がImage Jソフトウェアを使用して処置群に対して盲検により計数し、結果を平均した。

【0264】

【図26】実施例４５の化合物(Ｐ７Ｃ３)は、ハンチントン病の動物モデルで治療効果をもたらす。４０匹の雌Ｒ６／２マウスを、ＶＥＨ(媒体)およびＰ７Ｃ３(１０mg／kg Ｐ７Ｃ３ ｉ.ｐ.１日２回)群の各々に含め、処置を６週齢で開始した。(図２６Ａ)Ｐ７Ｃ３での処置は、Ｒ６／２マウスの寿命を統計的有意に延長した(ｐ＜０.００１、ゲーハン・ブレスロウ・ウィルコクソン検定)。(図２６Ｂ)１４週齢で、Ｐ７Ｃ３処置Ｒ６／２マウスの全身状態の客観的指標も有意に改善した(低いスコアは、良好な全身状態に相関、＊ｐ＜０.０００１、スチューデントのｔ検定)。全ての測定を、遺伝子型および処置群に対して盲検により実施した。

【0265】

【図27】実施例４５の化合物(Ｐ７Ｃ３)は視床下部神経新生を増強する。１ヶ月間にわたるＰ７Ｃ３の投与は、弓状核(ＡＲＣ)、視床下部背内側部(ＤＭＨ)および視床下部腹内側核(ＶＭＨ)における視床下部神経前駆細胞(赤色で示す)の増殖を増強する。示す顕微鏡写真は、各処置群４〜６匹のマウスの視床下部中の３セクション毎の染色の代表である。

【0266】

【図28】成体海馬における新生神経細胞のためのＰ７Ｃ３、Ｐ７Ｃ３Ａ２０およびダイムボンの神経保護有効性。試験化合物を、成体歯状回の新生神経前駆細胞の正常アポトーシス細胞死を遮断する能力について、用量反応アッセイにより評価した。Ｐ７Ｃ３Ａ２０は最大効力および効果の天井を示し、およびダイムボンが最低である。Ｐ７Ｃ３は両方の測定値の間である。群あたり６匹の動物を試験した。用量を総mg／日として表し、化合物を１日２回に分けた用量で腹腔内投与した。データを平均±ＳＥＭで表す。Ｐ７Ｃ３およびＰ７Ｃ３Ａ２０の値を媒体(ＶＥＨ)と比較し、ダイムボンの値を食塩水(ＳＡＬ)と比較した。

【0267】

【図29】ＳＮｃドーパミン作働性神経細胞に対するＭＰＴＰ毒性からのＰ７Ｃ３およびＰ７Ｃ３Ａ２０の神経保護有効性。図２９Ａ − 試験化合物を、ＳＮｃにおけるＭＰＴＰ神経毒性を遮断する能力について用量反応アッセイにより評価した。Ｐ７Ｃ３Ａ２０は、Ｐ７Ｃ３より大きな効力およびＣｏＥを示し、ダイムボンは保護有効性を示さなかった。群あたり１５匹の動物を試験した。ＶＥＨ群は３０匹の動物を含み、Ｐ７Ｃ３Ａ２０／Ｐ７Ｃ３媒体を投与された１５匹の動物およびダイムボン媒体(食塩水)を投与された１５動物であった。これらの２対照群は生存ＴＨ^＋神経細胞数に差はなく、ゆえに、統合した。ＳＮｃのＴＨ染色の代表的免疫組織化学図をグラフの下部に示す。用量を総mg／日として表し、１日２回に分けた用量で腹腔内投与した。データを平均±ＳＥＭで表す。図２９Ｂ − 個々の動物の線条体からのＴＨ染色の代表図は、５日間のＭＰＴＰの連日投与の３週間後、Ｐ７Ｃ３およびＰ７Ｃ３Ａ２０がドーパミン作働性アキソン末端の喪失を阻止することを示す。Ｐ７Ｃ３Ａ２０は大きな効果でそのように作用し、ダイムボンは保護しなかった。線条体セクションを図２で使用したのと同じマウスから得て、化合物処置群は、２０mg／kg／日の用量を投与されたマウスから得た。

【0268】

【図30】ＭＰＴＰ投与３週間後の、Ｐ７Ｃ３、Ｐ７Ｃ３Ａ２０およびダイムボンの脳内および血中濃度。試験化合物内の相対的神経保護活性は、その化合物の脳内濃度と相関し、脳内濃度はその試験化合物の血中濃度と相関する。Ｐ７Ｃ３と比較して、Ｐ７Ｃ３Ａ２０は約１／１０量しか脳に蓄積されなかった。ダイムボンの脳蓄積はＰ７Ｃ３と同等であった。データを平均±ＳＥＭで表す。群あたり３匹の動物を試験した。

【0269】

【図31】線虫におけるドーパミン作働性神経細胞でのＭＰＰ^＋毒性に対するＰ７Ｃ３およびＰ７Ｃ３Ａ２０の神経保護有効性。寄生虫を５mM ＭＰＰ^＋で４０時間処置し、３０分種々の濃度の試験化合物または媒体とプレインキュベートした。ＭＰＰ^＋に曝さなかったＶＥＨ動物はドーパミン作働性神経細胞で正常ＧＦＰ発現を示した(黒色矢印)。対照的に、４０時間のＭＰＰ^＋暴露後ＧＦＰ発現は喪失した(白色矢印)。Ｐ７Ｃ３Ａ２０およびＰ７Ｃ３のいずれもドーパミン作働性神経細胞をＭＰＰ^＋毒性から用量依存的に保護し、Ｐ７Ｃ３Ａ２０が大きな効力および効果の天井を示した。２０匹の寄生虫を群あたり解析し、各群を３回行った。データを平均±ＳＥＭで表す。

【0270】

【図32】線虫におけるＭＰＰ^＋誘発移動性に対するＰ７Ｃ３およびＰ７Ｃ３Ａ２０の保護有効性。上部パネルは、頭部を緑色の点で示した寄生虫を示す。パネルの第二行は１０秒の各寄生虫の通り道を示し、緑色の点の追跡により決定した。追跡を青色で開始するように可視化し、１０秒の完了までに白色に変わった。緑色の点を自発運動の決定に使用し、寄生虫の頭が１０秒で移動距離を体長で割ったものと規定した。スケールバーは７０μMを示す。自発運動の定量的解析は、未処置ＶＥＨ対照の値が１６.２±０.４９(ｎ＝３０)であることを示した。寄生虫をＭＰＰ^＋で処置したとき、自発運動は５０％を超えて減少した(７.２±０.６８；ｎ＝３１、ｐ＜０.０００１)。１０μM Ｐ７Ｃ３Ａ２０は、正常のほぼ８０％まで移動を保護し(１２.８±０.８１；ｎ＝３４、＊ｐ＜０.０１)、１０μM Ｐ７Ｃ３はほぼ６０％保護した(９.６±０.７２のｍ.ｉ.；ｎ＝２８、＊ｐ＜０.０５)。１０μM ダイムボンは保護しなかった(７.７±１.０；ｎ＝３０)。実験を３回行っており、データを平均±ＳＥＭで表す。

【0271】

【図33】インビボ海馬神経新生アッセイにおける新規Ｐ７Ｃ３類似体の効果は、インビボＭＰＴＰ神経保護アッセイにおける活性と相関する。図３３Ａ − Ｐ７Ｃ３−Ｓ７は、Ｐ７Ｃ３と、アニリンＮＨをスルフィドリンカーに置き換えた点で異なる。Ｐ７Ｃ３−Ｓ８は、Ｐ７Ｃ３と、アニリンフェニル環をピリミジンに置き換えた点で異なる。Ｐ７Ｃ３−Ｓ２５は、Ｐ７Ｃ３と、アニリン部分をジメチルピラゾールに置き換えた点で異なる。Ｐ７Ｃ３−Ｓ４０およびＳ４１は、Ｐ７Ｃ３とアニリンＮＨを酸素リンカーに置き換えた点で異なり、これらはそれぞれ単一ＲおよびＳエナンチオマーである。Ｐ７Ｃ３−Ｓ５４は、Ｐ７Ｃ３と主にプロピルリンカーの中央炭素へのメチル基の付加およびアニリンへのＯＭｅ基の付加により異なる。Ｐ７Ｃ３−Ｓ１６５は、Ｐ７Ｃ３と、アニリンおよびカルビノールフラグメントをカルボン酸に置き換えた点で異なる。Ｐ７Ｃ３−Ｓ１８４は、Ｐ７Ｃ３と、カルバゾールの臭素を塩素に置き換え、アニリンをナフチルアミンに置き換えた点で異なる。図３３Ｂ − Ｐ７Ｃ３の新規類似体を、海馬神経新生(各４匹のマウス)およびＭＰＴＰ保護(各１０匹のマウス)アッセイでのインビボ試験に付した。結果は、これらの二つのアッセイの活性が、インビボ神経新生スクリーニングが、Ｐ７Ｃ３類似体の黒質におけるドーパミン作働性神経細胞の神経保護有効性の予測として有用であるように相関する。Ｃ５７ＢＬ／６マウスに１０mg／kg(ｉ.ｐ.)で一度に投与した全化合物の血中および脳内濃度のＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイは、腹腔内投与後これらが血液脳関門を通過することを示す。

【0272】

【図34】Ｐ７Ｃ３Ａ２０およびＰ７Ｃ３は、Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１変異体マウスに疾患発症時に投与したとき、脊髄における運動神経細胞死を阻止する。Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１変異体マウスのＰ７Ｃ３Ａ２０、Ｐ７Ｃ３またはダイムボンまたは適当な媒体の２０mg／kg／日での処置を、８０日目に開始した。各群からの５匹のマウスを９０日目、１００日目、１１０日目および１２０日目に屠殺した。腰部脊髄立方ミリメートルあたりの脊髄運動神経細胞数を、ＣｈＡＴに対する免疫組織化学染色により決定し、NIH Image Jソフトウェアで定量した。全画像を処置群に対して盲検により解析した。Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１変異体マウスの脊髄運動神経細胞は予想どおり、時間と共に死滅した。脊髄運動神経細胞死はＰ７Ｃ３Ａ２０投与により阻止された。Ｐ７Ｃ３の保護は中度であり、ダイムボンは神経保護有効性を有しなかった。(図３４Ａ)各処置群からの各５匹のマウスの１個の前角の１１０日目のＣｈＡＴの代表的染色である。(図３４Ｂ)グラフ表示である。

【0273】

【図35】Ｐ７Ｃ３Ａ２０は、Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１変異体マウスに疾患発症時に投与したとき、加速ロータロッド試験での能力を保持する。Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１変異体マウスのＰ７Ｃ３Ａ２０、Ｐ７Ｃ３またはダイムボンまたは適当な媒体２０mg／kg／日での処置を、８０日目に開始し、各群２０匹のマウスであった。全化合物を、量を分けて２０mg／kg／日ｉ.ｐ.で投与した。各化合物処置マウスは媒体を投与された同性同胞がいた。同胞対のみを各時点で解析した。１６週目までに、１３化合物−媒体対が各群で残った。全媒体処置マウスは、予想どおり、経時的に加速ロータロッド上の保持時間の減少を示し、Ｐ７Ｃ３およびダイムボン群は、媒体群と比較して保持時間に差はなかった。Ｐ７Ｃ３Ａ２０で処置したマウスは、１３週目、１４週目、１５週目および１６週目にロータロッドでの有意に長い保持時間を示した。全ての試験および解析は、処置群に対して盲検により実施した。

【0274】

【図36】Ｐ７Ｃ３Ａ２０は、Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１変異体マウスに疾患発症時に投与したとき歩調を保持した。図３６Ａ − 模式図は、歩調の測定に使用したパラメータを示す。前肢および後肢の歩幅を、後肢の足跡から次の足跡までの直線として集めた。後−前の距離を、後足跡と対応する前足跡までの直線として集めた。各パラメータの２０測定値（各側１０)をマウスあたりで測定し、群あたり２０匹のマウスを９０日および１１８日時点で評価した。全測定を処置群に対して盲検により実施し、スチューデントのｔ検定を、処置群とそのマッチした媒体群の統計比較に使用した。図３６Ｂ − ９０日目に、いずれの群間でも後肢歩幅、前肢歩幅および後−前の距離に差異はなかった。１１８日目に、媒体群およびＰ７Ｃ３処置群およびダイムボン処置群のマウス全てが、これらの測定で、疾患進行を反映した有意差を示した。後肢歩幅および前肢歩幅は１１８日目にＰ７Ｃ３Ａ２０処置マウスでほぼ正常レベルに維持された。１３２日目に、Ｐ７Ｃ３およびダイムボン処置マウスはこの課題に参加するには重症となりすぎた。この時点で、Ｐ７Ｃ３Ａ２０処置マウスは、正常な後肢歩幅および前肢歩幅レベルを示し続けた。

【0275】

【図37】Ｐ７Ｃ３Ａ２０、Ｐ７Ｃ３およびダイムボンの血漿、脳および脊髄濃度。各化合物群について５匹のマウスを、８５日目に開始して、２１日間、本化合物２０mg／kg／日で処置した。血液、脳および脊髄を最後の注射６時間後に採取し、化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測定した。濃度を平均±ＳＥＭとして表す。

【発明を実施するための形態】

【0276】

詳細な記載
ここに開示する態様は、一般に神経新生(例えば、出生後の神経新生、例えば、出生後の海馬および／または視床下部神経新生)を刺激しおよび／または神経細胞死を抑制することにより存在する神経細胞の生存を促進することに関する。

【0277】

化合物
一つの面において、ここに開示する態様は、一般式(Ｉ)

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物を特徴とする。
ここおよび本明細書をとおして、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ、Ｒ’、Ｌ^１、Ｌ^２、ＡおよびＺは本明細書中で定義したとおりであり得る。

【0278】

当然であるが、明瞭化のために、別の態様の文脈において記載されているここに開示する態様のある特性を、一つの態様に組み合わせて提供もできる。逆に、簡略化のために、一つの態様の文脈において記載されているここに開示する態様の種々の特性を、別々にまたは任意の適当な下位の組み合わせでも提供できる。

【0279】

それゆえに、説明を平易にするために、本明細書において可変基(例えば、Ｒ^１)が“本明細書中に定義したとおり”(など)と定義されているとき、その特定の可変基は、また、最初に示した、最も広い一般的定義ならびに本明細書のどこかで示されたあらゆる一般的定義の下位群および具体的定義により定義されるとも理解される。

【0280】

可変基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４
ある態様において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の１個以上(例えば、１個、例えば、Ｒ^３)はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから選択され、他方は水素である。

【0281】

ある態様において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の１個以上(例えば、１個、例えば、Ｒ^３)はハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、シアノおよびニトロ選択され、他方は水素である。

【0282】

ある態様において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の１個以上(例えば、１個、例えば、Ｒ^３)はハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル選択され、他方は水素である。

【0283】

ある態様において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の１個以上(例えば、１個、例えば、Ｒ^３)はハロおよびＣ_１−Ｃ_６アルキル選択され、他方は水素である。

【0284】

ある態様において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の１個以上(例えば、１個、例えば、Ｒ^３)はハロ(例えば、ブロモまたはクロロ)およびＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、他方は水素である。

【0285】

ある態様において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の１個以上(例えば、１個、例えば、Ｒ^３)はブロモであり、他方は水素である。

【0286】

ある態様において、Ｒ^３はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから選択され、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0287】

ある態様において、Ｒ^３はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから選択され、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は水素である。

【0288】

ある態様において、Ｒ^３はハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、シアノおよびニトロから選択され、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0289】

ある態様において、Ｒ^３はハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、シアノおよびニトロから選択され、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は水素である。

【0290】

ある態様において、Ｒ^３はハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルから選択され、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0291】

ある態様において、Ｒ^３はハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルから選択され、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は水素である。

【0292】

ある態様において、Ｒ^３はハロおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択され、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0293】

ある態様において、Ｒ^３はハロおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択され、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は水素である。

【0294】

ある態様において、Ｒ^３はハロ(例えば、ブロモまたはクロロ)であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0295】

ある態様において、Ｒ^３はハロ(例えば、ブロモまたはクロロ)であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は水素である。

【0296】

ある態様において、Ｒ^３はブロモであり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0297】

ある態様において、Ｒ^３はブロモであり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は水素である。

【0298】

ある態様において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の各々は水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される。

【0299】

ある態様において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の各々は水素およびハロ(例えば、ブロモまたはクロロ)から独立して選択される。

【0300】

ある態様において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の各々は水素である。

【0301】

ある態様において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の任意の１個以上が水素以外の置換基であってよいとき、該置換基または該置換基の各々はＣ_１−Ｃ_６アルキル以外(例えば、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル以外、例えば、ＣＨ_３以外)であり得る。

【0302】

可変基Ｌ^１
ある態様において、Ｌ^１はＣ_１−Ｃ_３(例えば、Ｃ_１−Ｃ_２)直鎖アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃで置換されていてよい。

【0303】

ある態様において、Ｌ^１はメチレン(すなわち、−ＣＨ_２−)である。他の態様において、Ｌ^１は、独立して選択されるＲ^ｃで１個または２個(例えば１個)置換されているメチレンである。ある態様において、Ｒ^ｃはＣ_１−Ｃ_６アルキル(例えば、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、例えば、ＣＨ_３)である。

【0304】

ある態様において、Ｌ^１はエチレン(すなわち、−ＣＨ_２ＣＨ_２−)である。他の態様において、Ｌ^１は、独立して選択されるＲ^ｃで１個または２個(例えば１個)置換されているエチレンである。ある態様において、Ｒ^ｃはＣ_１−Ｃ_６アルキル(例えば、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、例えば、ＣＨ_３)である。

【0305】

可変基Ｌ^２
ある態様において、Ｌ^２はＣ_１−Ｃ_３(例えば、Ｃ_１−Ｃ_２)直鎖アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃで置換されていてよい。

【0306】

ある態様において、Ｌ^２はメチレン(すなわち、−ＣＨ_２−)である。他の態様において、Ｌ^１は、独立して選択されるＲ^ｃで１個または２個(例えば１個)置換されているメチレンである。ある態様において、Ｒ^ｃはＣ_１−Ｃ_６アルキル(例えば、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、例えば、ＣＨ_３)である。ある態様において、Ｒ^ｃはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシまたはＣ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシである。例えば、Ｒ^ｃは−ＳＣＨ_３のようなＣ_１−Ｃ_６(例えば、Ｃ_１−Ｃ_３)チオアルコキシであり得る。

【0307】

ある態様において、Ｌ^２はエチレン(すなわち、−ＣＨ_２ＣＨ_２−)である。他の態様において、Ｌ^２は、独立して選択されるＲ^ｃで１個または２個(例えば１個)置換されているエチレンである。例えば、エチレンの式(Ｉ)のＺに近い側の炭素は前の段落に記載したとおり置換され得る。

【0308】

ある態様において、Ｌ^２は、式(Ｉ)のＡと式(Ｉ)のＺを直接連結する結合である。

【0309】

可変基Ｌ^１およびＬ^２の非限定的組み合わせ
ある態様において、Ｌ^１およびＬ^２の各々は、独立してＣ_１−Ｃ_３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃで置換されていてよい。

【0310】

ある態様において、Ｌ^１およびＬ^２の各々はＣＨ_２である。

【0311】

ある態様において、Ｌ^１およびＬ^２の一方(例えば、Ｌ^１)はＣＨ_２であり、他方(例えば、Ｌ^２)は、独立して選択されるＲ^ｃで１個または２個(例えば１個)置換されているメチレンであり、ここで、Ｒ^ｃは本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0312】

ある態様において、Ｌ^１およびＬ^２の各々は独立して選択される１個または２個(例えば、１個)のＲ^ｃで置換されているメチレンであり、ここで、Ｒ^ｃは本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0313】

ある態様において、Ｌ^１はＣ_１−Ｃ_３(例えば、Ｃ_１−Ｃ_２)直鎖アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃで置換されていてよくおよびＬ^２は、式(Ｉ)のＡと式(Ｉ)のＺを直接連結する結合である。ある態様において、Ｌ^１は、例えば、メチレン(すなわち、−ＣＨ_２−)または独立して選択されるＲ^ｃ(例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、例えば、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、例えば、ＣＨ_３)で１個または２個(例えば１個)置換されているメチレンであり得る。

【0314】

可変基Ａ
[Ｉ] ある態様において、Ａは
(ｉ) ＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２(ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々は水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＯＲ^９から独立して選択される)；または
(ii) Ｃ＝Ｏ；または
(iv) ３〜５環原子を含むヘテロシクロアルキレン(ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルキレンは(ａ)１個のオキソで置換されており；かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａでさらに置換されていてよい)
である。

【0315】

ある態様において、ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であり、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々は、独立して水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＯＲ^９である(例えば、水素、ハロまたはＯＲ^９)。

【0316】

ある態様において、ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であってよく、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々は独立して水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルである。

【0317】

ある態様において、ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であってよく、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はハロ(例えば、フルオロ)であり、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は独立して水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル(例えば、水素)である。

【0318】

ある態様において、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方は水素である。ある態様において、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はハロまたはＯＲ^９および他方は水素である。

【0319】

ある態様において、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はＯＲ^９であり得る。ある態様において、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は本明細書中に定義したとおりであってよく；例えば、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり得る。例えば、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はＯＲ^９であり、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は水素であってよい。ある態様において、Ｒ^９は水素であってよく、またはＲ^９はＣ_１−Ｃ_３アルキル(例えば、ＣＨ_３)であってよい。

【0320】

ある態様において、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はハロであり得る。ある態様において、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は本明細書中に定義したとおりであってよく；例えば、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は水素、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはハロであり得る。例えば、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はハロ(例えば、フルオロ)であり、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は水素であり得る。

【0321】

ある態様において、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はハロまたはＯＲ^９および他方は水素である。

【0322】

例えば、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はＯＲ^９であり、他方は水素であってよい。ある態様において、Ｒ^９は水素であり得る。Ｒ^９はＣ_１−Ｃ_３アルキル(例えば、ＣＨ_３)であってよい。

【0323】

他の例として、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はハロ(例えば、フルオロ)であり、他方は水素であり得る。

【0324】

他の態様において、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々は水素以外の置換基である。

【0325】

例えば、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々はハロ(例えば、フルオロ)であり得る。

【0326】

他の例として、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はＯＲ^９(例えば、ここで、Ｒ^９は水素)であり、他方はＣ_１−Ｃ_３アルキル(例えば、ＣＨ_３)であってよい。

【0327】

さらに別の例として、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々はＣ_１−Ｃ_３アルキル(例えば、ＣＨ_３)であってよい。

【0328】

さらに他の態様において、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々は水素である。

【0329】

態様は次の特性の任意の１個以上をさらに含み得る。

【0330】

Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２に結合した炭素が４個の異なる置換基で置換されているとき、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２に結合した炭素はＲ配置を有し得る。

【0331】

Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２に結合した炭素が４個の異なる置換基で置換されているとき、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２に結合した炭素はＳ配置を有し得る。

【0332】

[II] ある態様において、ＡはＣ＝Ｏである。

【0333】

[III] ある態様において、Ａは３〜５環原子を含むヘテロシクロアルキレンであり、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルキレンは(ａ)１個のオキソで置換されている(例えば、環炭素上に１個のオキソ)；かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａでさらに置換されていてよい。

【0334】

ある態様において、Ａは５環原子を含むヘテロシクロアルキレンであり、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルキレンは(ａ)１個のオキソで置換されており；かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａでさらに置換されていてよい。例えば、Ａは

【化19】

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であり得る。

【0335】

可変基Ｌ^１、Ｌ^２およびＡの非限定的組み合わせ
ある態様において
Ａは(ｉ) ＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であり、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々は水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＯＲ^９から独立して選択され；または(ii) Ｃ＝Ｏであり；
Ｌ^１およびＬ^２の各々は、独立してＣ_１−Ｃ_３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃで置換されていてよい。

【0336】

ある態様において
ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であり、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々は水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＯＲ^９から独立して選択され；
Ｌ^１およびＬ^２の各々は、独立してＣ_１−Ｃ_３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃで置換されていてよい。

【0337】

態様は次の特性の１個以上を含み得る。
Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。
Ｌ^１およびＬ^２の各々はＣＨ_２である。

【0338】

Ｌ^１およびＬ^２の一方(例えば、Ｌ^１)はＣＨ_２であり、他方(例えば、Ｌ^２)は、独立して選択されるＲ^ｃで１個または２個(例えば１個)置換されているメチレンであり、ここで、Ｒ^ｃは本明細書中に定義したとおりであり得る。例えば
・ Ｌ^１はＣＨ_２であってよく；
・ Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方は水素であり；
・ Ｌ^２は、独立して選択される１個または２個(例えば１個)のＲ^ｃで置換されたメチレン(例えば、ＣＨ_３のようなＣ_１−Ｃ_６(例えば、Ｃ_１−Ｃ_３)アルキル；またはＣ_１−Ｃ_６(例えば、−ＳＣＨ_３のような(Ｃ_１−Ｃ_３)チオアルコキシ)であってよい。

【0339】

Ｌ^１およびＬ^２の各々は、独立して選択されるＲ^ｃで１個または２個(例えば１個)置換されているメチレンであり、ここで、Ｒ^ｃは本明細書中に定義したとおりであり得る。例えば
・ Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々は水素以外の置換基であってよく(例えば、その一方はＣＨ_３である)、
・ Ｌ^１およびＬ^２の各々は、ＣＨ_３のようなＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換されているメチレンである。

【0340】

ある態様において
Ａは３〜５(例えば、５)環原子を含むヘテロシクロアルキレンであり、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルキレンは(ａ)１個のオキソで置換されており；かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａでさらに置換されていてよく；
Ｌ^１はＣ_１−Ｃ_３(例えば、Ｃ_１−Ｃ_２)直鎖アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃで置換されていてよく、
Ｌ^２は、式(Ｉ)のＡと式(Ｉ)のＺを直接連結する結合である。

【0341】

可変基Ｚ
[Ｉ] ある態様において、Ｚは
(ｉ) −ＮＲ^１０Ｒ^１１；または
(ii) −Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１；または
(iii) −ＯＲ^１２；または
(iv) −Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^１３(ここで、ｎは０、１または２である)；または
(ｖ) ５〜６環原子を含むヘテロシクロアルケニル(ここで、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルケニルは場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
(vi) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；または
(vii) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)
である。

【0342】

ある態様において、Ｚは先の段落の(ｉ)、(iii)、(iv)、(ｖ)、(vi)または(vii)に定義したとおりである。

【0343】

ある態様において、Ｚは先の段落の(ｉ)、(iii)、(iv)、(ｖ)または(vii)に定義したとおりである。

【0344】

ある態様において、Ｚは先の段落の(ｉ)、(iii)、(ｖ)または(vii)に定義したとおりである。

【0345】

ある態様において、Ｚは先の段落の(ｉ)、(iii)または(iv)に定義したとおりである。

【0346】

ある態様において、Ｚは
(ｉ) −ＮＲ^１０Ｒ^１１；または
(iii) −ＯＲ^１２；または
(ｖ) ５〜６環原子を含むヘテロシクロアルケニルであり、ここで、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルケニルは場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい。

【0347】

ある態様において、Ｚは(ｉ) −ＮＲ^１０Ｒ^１１；または(iii) −ＯＲ^１２である。

【0348】

ある態様において、Ｚは(ｉ) −ＮＲ^１０Ｒ^１１；または(iv) −Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^１３であり、ここで、ｎは０、１または２である。

【0349】

ある態様において、Ｚは(iii) −ＯＲ^１２；または(iv) −Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^１３であり、ここで、ｎは０、１または２である。

【0350】

ある態様において、Ｚはその構造の一部(例えば、縮合環または他の環に結合により結合しているものとして)にヘテロシクリル(例えば、含窒素ヘテロシクリル、例えば、ピペラジニルまたはピペリジニル)を含まない。

【0351】

ある態様において、Ｚは５〜６環原子を含むヘテロシクロアルケニル以外であり、ここで、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルケニルは場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい。

【0352】

ある態様において、Ｚは ５〜１４環原子を含むヘテロアリール以外であり、ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい(例えば、ピリジル以外)。

【0353】

[II] ある態様において、Ｚは−ＮＲ^１０Ｒ^１１である。

【0354】

[Ａ] ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は水素であり、Ｒ^１０およびＲ^１１の他方は水素以外の置換基である。

【0355】

ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は水素または水素以外の置換基であり、Ｒ^１０およびＲ^１１の他方は水素以外の置換基である。

【0356】

ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は水素以外の置換基である。

【0357】

ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は水素である。

【0358】

[Ｂ] ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は下の(ｂ)、(ｃ)、(ｇ)〜(ｋ)および(ｌ)
(ｂ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；
(ｃ) ５〜１４環原子を含むヘテロアリール(ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)；
(ｇ) Ｃ_８−Ｃ_１４アリールシクロアルキル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
(ｈ) ８〜１４環原子を含むアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく、かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
(ｉ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) ヘテロシクリル部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクリル部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
(ｊ) ８〜１４環原子を含むヘテロアリールシクロアルキル(ここで、
(１) ヘテロアリール部分の環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール部分は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよく；かつ
(２) シクロアルキル部分は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい)；
(ｋ) 場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_８シクロアルケニル；および
(ｌ) Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキル(ここで、アリール部分は場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい)
に集合的に示す置換基から独立して選択され、そして、Ｒ^１０およびＲ^１１の他方は本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0359】

ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１はＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_８シクロアルケニルであってはならず、この各々は場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい。

【0360】

ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は上記(ｂ)、(ｃ)、(ｇ)〜(ｊ)および(ｌ)に集合的に示した置換基から独立して選択され、Ｒ^１０およびＲ^１１の他方は本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0361】

ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は上記(ｂ)、(ｃ)および(ｇ)〜(ｊ)に集合的に示した置換基から独立して選択され、Ｒ^１０およびＲ^１１の他方は本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0362】

ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は独立して
(ｂ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；
(ｃ) ５〜１４環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい；
から選択され、
Ｒ^１０およびＲ^１１の他方は本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0363】

ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は場合により１〜４個(例えば、１〜３個、１〜２個または１個)のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール(例えば、Ｃ_６)であり、Ｒ^１０およびＲ^１１の他方は本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0364】

ある態様において、Ｒ^ｂは、各々はハロ；またはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｅで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２および−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)から独立して選択される。

【0365】

ある態様において、Ｒ^ｂは、各々Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；および場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｅで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシから独立して選択される。ある態様において、Ｒ^ｂはさらにハロを含み得る。

【0366】

ある態様において、Ｒ^ｂは、各々Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６ハロアルコキシから独立して選択され、この各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｅで置換されていてよい。ある態様において、Ｒ^ｂはさらにハロを含み得る。

【0367】

ある態様において、Ｒ^ｂは、各々Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシから独立して選択され、この各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｅで置換されていてよい。ある態様において、Ｒ^ｂはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ(例えば、ＯＣＨ_３)である。ある態様において、Ｒ^ｂはさらにハロを含み得る。

【0368】

ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は非置換フェニルであり、Ｒ^１０およびＲ^１１の他方は本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0369】

ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は１個のＲ^ｂで置換されているフェニルおよびＲ^１０およびＲ^１１の他方は本明細書中に定義したとおりであり得る。Ｒ^ｂは本明細書中に定義したとおりであり得る(例えば、Ｒ^ｂはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、例えば、ＯＣＨ_３であり得る)。例えば、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は３−メトキシフェニルであり得る。ある態様において、Ｒ^ｂはさらにハロを含み得る。

【0370】

[Ｃ] ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方が上記(ｂ)、(ｃ)、(ｇ)〜(ｋ)および(ｌ)に集合的に示す置換基から独立して選択されるとき、Ｒ^１０およびＲ^１１の他方は
(ａ) 水素；または
(ｄ) Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル(例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)であり、この各々は場合により１〜３個のＲ^ｄで置換されていてよく；または
(ｅ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)；または
(ｆ) Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_６アルキニル
であり得る。

【0371】

ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の他方は
(ａ) 水素；または
(ｄ) Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル(例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)であり、この各々は場合により１〜３個のＲ^ｄで置換されていてよく；または
(ｅ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)
である。

【0372】

ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の他方は
(ａ) 水素；または
(ｄ) Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル(例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)であり、この各々は場合により１〜３個のＲ^ｄで置換されていてよく；または
(ｅ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ｏｒ−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル)
である。

【0373】

ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の他方は
(ａ) 水素；または
(ｄ) 場合により１〜３個のＲ^ｄで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_６アルキル(例えば、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、例えば、ＣＨ_３)；または
(ｅ) −Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、例えば、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、例えば、ＣＨ_３
であり得る。

【0374】

ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の他方は
(ａ) 水素；または
(ｄ) 場合により１〜３個のＲ^ｄで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_６アルキル(例えば、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、例えば、ＣＨ_３)
であり得る。

【0375】

ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の他方は水素であり得る。

【0376】

ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の他方は(ｄ)または(ｅ)またはその任意の下位集団であり得る。

【0377】

[Ｅ] ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０(例えば、Ｃ_６)アリールであり、他方は水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキル(例えば、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、例えば、ＣＨ_３)である。

【0378】

ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０(例えば、Ｃ_６)アリールであり、他方は水素である。

【0379】

ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は非置換フェニルであり、他方は水素である。

【0380】

ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は１個のＲ^ｂで置換されているフェニルであり、他方は水素である。ある態様において、Ｒ^ｂはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ(例えば、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、例えば、ＯＣＨ_３)である。例えば、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は３−メトキシフェニルであり、他方は水素である。

【0381】

[Ｆ] ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は場合により置換されていてよいナフチルであってはならない(例えば、Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は非置換ナフチルであってはならない)。ある態様において、ＲおよびＲ’が定義(１)、(２)および(４)の定義に従い定義されているとき、場合により置換されていてよいナフチル(例えば、非置換ナフチル)以外であり；ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２(例えば、ＣＨＯＲ^９、例えば、ＣＨＯＨ)であり、Ｌ^１およびＬ^２の各々はＣ_１−Ｃ_３アルキレン(例えば、Ｌ^１およびＬ^２の各々はＣＨ_２)である。

【0382】

[Ｇ] ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は水素であり、他方は５〜１４環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい。

【0383】

ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は水素であり、他方は５〜６環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜２個のＲ^ｂで置換されていてよい。

【0384】

[III] ある態様において、Ｚは−ＯＲ^１２である。

【0385】

ある態様において、Ｒ^１２はＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、この各々は場合により１〜３個のＲ^ｃで置換されていてよい。

【0386】

ある態様において、Ｒ^１２はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、これは場合により１〜３個のＲ^ｃで置換されていてよい。

【0387】

ある態様において、Ｒ^１２はＣ_１−Ｃ_６アルキル(例えば、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、例えば、ＣＨ_３)である。

【0388】

ある態様において、Ｒ^１２はＣ_１−Ｃ_６アルキル(例えば、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、例えば、ＣＨ_３)であり、これは、場合により１〜３個(例えば、１個または２個、例えば、１個)のＲ^ｃで置換されていてよい。ある態様において、Ｒ^ｃの各々は−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２および−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)から独立して選択され得る。

【0389】

ある態様において、Ｒ^１２は場合により１〜４個(例えば、１〜３個、１〜２個または１個)のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリールである。

【0390】

ある態様において、Ｒ^ｂは、各々ハロ；またはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｅで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２および−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)から独立して選択される。

【0391】

ある態様において、Ｒ^ｂは、各々Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；および場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｅで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシから独立して選択される。

【0392】

ある態様において、Ｒ^ｂは、各々Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６ハロアルコキシから独立して選択され、この各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｅで置換されていてよい。

【0393】

ある態様において、Ｒ^ｂは、各々Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシから独立して選択され、この各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｅで置換されていてよい。ある態様において、Ｒ^ｂはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ(例えば、ＯＣＨ_３)である。

【0394】

ある態様において、Ｒ^ｂはさらにハロを含み得る。

【0395】

ある態様において、Ｒ^１２は非置換フェニルである。

【0396】

ある態様において、Ｒ^１２は１個のＲ^ｂで置換されているフェニルである。Ｒ^ｂは本明細書中に定義したとおりであり得る(例えば、Ｒ^ｂはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、例えば、ＯＣＨ_３であり得る)。例えば、Ｒ^１２は３−メトキシフェニルであり得る。

【0397】

[IV] ある態様において、Ｚは−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^１３であり、ここで、ｎは０、１または２であり得る。

【0398】

ある態様において、Ｒ^１３は、場合により１〜４個(例えば、１〜３個、１〜２個または１個)のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリールである。

【0399】

ある態様において、Ｒ^ｂは、各々ハロ；またはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ；場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｅで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２および−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)から独立して選択される。

【0400】

ある態様において、Ｒ^ｂは、各々Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ；Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ；および場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｅで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシから独立して選択される。

【0401】

ある態様において、Ｒ^ｂは、各々Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６ハロアルコキシから独立して選択され、この各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｅで置換されていてよい。

【0402】

ある態様において、Ｒ^ｂは、各々Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシから独立して選択され、この各々は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｅで置換されていてよい。態様において、Ｒ^ｂはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ(例えば、ＯＣＨ_３)である。

【0403】

ある態様において、Ｒ^ｂはさらにハロを含み得る。

【0404】

ある態様において、Ｒ^１３は非置換フェニルである。

【0405】

ある態様において、Ｒ^１３は１個のＲ^ｂで置換されているフェニルである。Ｒ^ｂは本明細書中に定義したとおりであり得る(例えば、Ｒ^ｂはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、例えば、ＯＣＨ_３であり得る)。例えば、Ｒ^１３は３−メトキシフェニルであり得る。

【0406】

ある態様において、Ｒ^１２および／またはＲ^１３置換はフェニルであってはならない。ある態様において、ＲおよびＲ’が定義(１)の定義に従い定義されているとき、Ｒ^１２および／またはＲ^１３は置換フェニルであってはならず；ＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２(例えば、ＣＨＯＲ^９、例えば、ＣＨＯＨ)であり、Ｌ^１およびＬ^２の各々はＣ_１−Ｃ_３アルキレン(例えば、Ｌ^１およびＬ^２の各々はＣＨ_２)。

【0407】

[Ｖ] ある態様において、Ｚは５〜６環原子を含むヘテロシクロアルケニルであり、ここで、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルケニルは場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい。

【0408】

ある態様において、Ｚは６環原子を含むヘテロシクロアルケニルであり、ここで、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルケニルは場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい。

【0409】

ある態様において、環原子の１〜３個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)から独立して選択される。

【0410】

ある態様において、Ｒ^ａは、各々、オキソ、チオキソ、＝ＮＨおよび＝Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、例えば、＝ＮＨから独立して選択される。

【0411】

例えば、Ｚは

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。

【0412】

ある態様において、Ｚは５〜１４環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよい。

【0413】

ある態様において、Ｚは５〜６環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、環原子の１〜４個はＮ、ＮＨおよびＮ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)から独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により１〜２個のＲ^ｂで置換されていてよい。

【0414】

可変基ＲおよびＲ’
[Ｉ] ある態様において、ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、式(II)

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

のフェニル環を形成し、
ここで、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８の各々は水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロチオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから独立して選択される。

【0415】

明確にするために、ＲおよびＲ’が各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって式(II)を有する縮合フェニル環を形成する化合物は、次の一般式

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^１、Ｌ^２、ＡおよびＺは本明細書中に定義したとおりであり得る。〕
を有する化合物に対応すると解釈される。

【0416】

ある態様において、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８の１個(例えば、１個、例えば、Ｒ^６)はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから選択され、他方は水素である。

【0417】

ある態様において、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８の１個(例えば、１個、例えば、Ｒ^６)はハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、シアノおよびニトロ選択され、他方は水素である。

【0418】

ある態様において、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８の１個(例えば、１個、例えば、Ｒ^６)はハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル選択され、他方は水素である。

【0419】

ある態様において、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８の１個(例えば、１個、例えば、Ｒ^６)はハロおよびＣ_１−Ｃ_６アルキル選択され、他方は水素である。

【0420】

ある態様において、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８の１個(例えば、１個、例えば、Ｒ^６)はハロ(例えば、ブロモまたはクロロ)およびＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、他方は水素である。

【0421】

ある態様において、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８の１個(例えば、１個、例えば、Ｒ^６)はブロモであり、他方は水素である。

【0422】

ある態様において、Ｒ^６はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから選択され、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0423】

ある態様において、Ｒ^６はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから選択され、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８の各々は水素である。

【0424】

ある態様において、Ｒ^６はハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、シアノおよびニトロから選択され、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0425】

ある態様において、Ｒ^６はハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、シアノおよびニトロから選択され、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８の各々は水素である。

【0426】

ある態様において、Ｒ^６はハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルから選択され、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0427】

ある態様において、Ｒ^６はハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルから選択され、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８の各々は水素である。

【0428】

ある態様において、Ｒ^６はハロおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択され、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0429】

ある態様において、Ｒ^６はハロおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択され、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８の各々は水素である。

【0430】

ある態様において、Ｒ^６はハロ(例えば、ブロモまたはクロロ)であり、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0431】

ある態様において、Ｒ^６はハロ(例えば、ブロモまたはクロロ)であり、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８の各々は水素である。

【0432】

ある態様において、Ｒ^６はブロモであり、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0433】

ある態様において、Ｒ^６はブロモであり、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８の各々は水素である。

【0434】

ある態様において、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８の各々は水素、ハロおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される。

【0435】

ある態様において、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８の各々は水素およびハロ(例えば、ブロモまたはクロロ)から独立して選択される。

【0436】

ある態様において、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８の各々は水素である。

【0437】

ある態様において、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８のいずれか１個以上が水素以外の置換基であり得るとき、該置換基または該置換基の各々はＣ_１−Ｃ_６アルキル以外(例えば、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、例えば、ＣＨ_３)である。

【0438】

態様は下記のものを含む(しかしこれに限定されない)、ここに記載した任意の１個以上の特性を含み得る。

【0439】

{Ａ}
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0440】

Ｒ^３はハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６チオハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ_２、−ＮＨ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)_２、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)およびニトロから選択され、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る(例えば、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は水素である)。

【0441】

Ｒ^３はハロおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択され、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る(例えば、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は水素である)。

【0442】

Ｒ^３はハロ(例えば、ブロモまたはクロロ)であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る(例えば、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は水素である)。

【0443】

Ｒ^３はブロモであり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る(例えば、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は水素である)。

【0444】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の各々は水素およびハロ(例えば、ブロモまたはクロロ)から独立して選択される。

【0445】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の各々は水素である。

【0446】

{Ｂ}
Ｌ^１およびＬ^２の各々は、独立してＣ_１−Ｃ_３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃで置換されていてよい。

【0447】

Ｌ^１およびＬ^２の各々はＣＨ_２である。

【0448】

Ｌ^１およびＬ^２の一方(例えば、Ｌ^１)はＣＨ_２であり、他方(例えば、Ｌ^２)は、独立して選択されるＲ^ｃで１個または２個(例えば１個)置換されているメチレンであり、ここで、Ｒ^ｃは本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0449】

Ｌ^１およびＬ^２の各々は、独立して選択されるＲ^ｃで１個または２個(例えば１個)置換されているメチレンであり、ここで、Ｒ^ｃは本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0450】

Ｌ^１はＣ_１−Ｃ_３(例えば、Ｃ_１−Ｃ_２)直鎖アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃで置換されていてよくおよびＬ^２は、式(Ｉ)のＡと式(Ｉ)のＺを直接連結する結合である。

【0451】

{Ｃ}
Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はＯＲ^９および他方は水素である。ある態様において、Ｒ^９は水素であり得る。Ｒ^９はＣ_１−Ｃ_３アルキル(例えば、ＣＨ_３)であってよい。

【0452】

Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はハロ(例えば、フルオロ)であり、他方は水素であり得る。

【0453】

Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々は水素以外の置換基であり得る。例えば、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々はハロ(例えば、フルオロ)であり得る。他の例として、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はＯＲ^９(例えば、ここで、Ｒ^９は水素である)であってよく、他方はＣ_１−Ｃ_３アルキル(例えば、ＣＨ_３)である。

【0454】

Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々は水素である。

【0455】

ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であり、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々は水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＯＲ^９から独立して選択され；およびＬ^１およびＬ^２の各々は、独立してＣ_１−Ｃ_３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃで置換されていてよい。

【0456】

{Ｄ}
Ｚは−ＮＲ^１０Ｒ^１１であり、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１は本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0457】

Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリールである。ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の他方は水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキル(例えば、ＣＨ_３)である。ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の他方は水素である。

【0458】

ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は非置換フェニルであり、他方は水素である。

【0459】

ある態様において、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は１個のＲ^ｂで置換されているフェニルであり、他方は水素である。ある態様において、Ｒ^ｂはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ(例えば、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、例えば、ＯＣＨ_３)である。例えば、Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は３−メトキシフェニルであり、他方は水素である。

【0460】

Ｚは−ＯＲ^１２または−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^１３であり、ここで、Ｒ^１２およびＲ^１３は本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0461】

態様は{Ａ}、{Ｂ}、{Ｃ}および{Ｄ}のいずれか１個、２個、３個または４個からの特性またはそのあらゆる組み合わせを含み得る。

【0462】

ある態様において
Ｒ^３は水素以外の置換基(例えば、ハロおよびＣ_１−Ｃ_６アルキル；例えば、ハロ、例えば、ブロモ)であり；Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は本明細書中に定義したとおりであってよく(例えば、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は水素である)；
Ｒ^６は水素以外の置換基(例えば、ハロおよびＣ_１−Ｃ_６アルキル；例えば、ハロ、例えば、ブロモ)であり；Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８の各々は本明細書中に定義したとおりであり得る(例えば、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８の各々は水素である)。

【0463】

ある態様において
Ｒ^３は水素以外の置換基(例えば、ハロおよびＣ_１−Ｃ_６アルキル；例えば、ハロ、例えば、ブロモ)であり；Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は本明細書中に定義したとおりであってよく(例えば、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は水素である)；
Ｒ^６は水素以外の置換基(例えば、ハロおよびＣ_１−Ｃ_６アルキル；例えば、ハロ、例えば、ブロモ)であり；Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８の各々は本明細書中に定義したとおりであってよく(例えば、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８の各々は水素である)；
ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であり、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々は水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＯＲ^９から独立して選択され；およびＬ^１およびＬ^２の各々は、独立してＣ_１−Ｃ_３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃで置換されていてよい。

【0464】

態様はここに記載する任意の１個以上の特性(例えば、上の{Ｂ}および{Ｃ}の下に記載したとおり)を含み得る。

【0465】

ある態様において
Ｒ^３は水素以外の置換基(例えば、ハロおよびＣ_１−Ｃ_６アルキル；例えば、ハロ、例えば、ブロモ)であり；Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は本明細書中に定義したとおりであってよく(例えば、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の各々は水素である)；
Ｒ^６は水素以外の置換基(例えば、ハロおよびＣ_１−Ｃ_６アルキル；例えば、ハロ、例えば、ブロモ)であり；Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８の各々は本明細書中に定義したとおりであってよく(例えば、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８の各々は水素である)；
ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であり、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々は水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＯＲ^９から独立して選択され；およびＬ^１およびＬ^２の各々は、独立してＣ_１−Ｃ_３アルキレンであり、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃで置換されていてよく；および
Ｚは−ＮＲ^１０Ｒ^１１であり、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１は本明細書中に定義したとおりであり得る。

【0466】

態様はここに記載する任意の１個以上の特性(例えば、上の{Ｂ}、{Ｃ}および{Ｄ}の下に記載したとおり)を含み得る。

【0467】

ある態様において
Ｌ^１およびＬ^２の各々はＣＨ_２.；
ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であり、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方がＯＲ^９であり、他方が水素であり；
Ｚが−ＮＲ^１０Ｒ^１１であり；
Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は独立して
(ａ) 水素；
(ｂ) 場合により１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよいＣ_６−Ｃ_１０アリール；
(ｄ) 場合により１〜３個のＲ^ｄで置換されていてよいＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキル；
(ｆ) Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_６アルキニル
から選択される。

【0468】

態様はここに記載する任意の１個以上の特性(例えば、上の{Ａ}、{Ｃ}および{Ｄ}の下に記載したとおり)を含み得る。

【0469】

ある態様において
ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であり、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の各々は独立して水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；または
ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であり、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はハロ(例えば、フルオロ)であり、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は独立して水素、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル(例えば、水素)であり；または
ＡはＣＲ^Ａ１Ｒ^Ａ２であり、ここで、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はハロ(例えば、フルオロ)であり、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は水素であり；および
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^１、Ｌ^２およびＺは本明細書中に定義したとおりであってよく；またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)。

【0470】

態様は{Ａ}、{Ｂ}、{Ｃ}および{Ｄ}のいずれか１個、２個、３個または４個からの特性またはそのあらゆる組み合わせを含み得る。

【0471】

ある態様において
Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はＯＲ^９であり得る。ある態様において、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は本明細書中に定義したとおりであってよく；例えば、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり得る。例えば、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の一方はＯＲ^９であり、Ｒ^Ａ１およびＲ^Ａ２の他方は水素であってよい。ある態様において、Ｒ^９は水素であってよく；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^１、Ｌ^２およびＺは本明細書中に定義したとおりであってよく；またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)。

【0472】

ある態様において、例えば、ＡがＣＨＯＨであり、ＺがＮＲ^１０Ｒ^１１であるとき、次の１個以上が適用される
・ Ｒ^３およびＲ^６の各々はＣＨ_３である；および／またはＲ^３およびＲ^６の各々はブロモであり、／またはＲ^３およびＲ^６の各々はクロロであり；および／またはＲ^３およびＲ^６の一方(例えば、Ｒ^６)はＣＨ_３および他方(例えば、Ｒ^３)はブロモであり；
・ Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は水素以外であり；
・ Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は水素であり；
・ Ｒ^１０およびＲ^１１の一方は本明細書中に定義するヘテロアリールである；
・ Ｌ^１および／またはＬ^２はＣ_２−Ｃ_３アルキレン(場合により置換されていてよい)であり；
・ (Ｂ)および／または(Ｃ)が適用される。

【0473】

態様は{Ａ}、{Ｂ}、{Ｃ}および{Ｄ}のいずれか１個、２個、３個または４個からの特性またはそのあらゆる組み合わせを含み得る。

【0474】

ある態様において、ＺはＮＲ^１０Ｒ^１１以外であり；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^１、Ｌ^２、ＺおよびＡは本明細書中に定義したとおりであってよく；またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)である。ある態様において、(Ｂ)および／または(Ｃ)が適用される。態様は{Ａ}、{Ｂ}、{Ｃ}および{Ｄ}のいずれか１個、２個、３個または４個からの特性またはそのあらゆる組み合わせを含み得る。

【0475】

ある態様において、Ｚは−ＯＲ^１２および／または−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ^１３であり；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^１、Ｌ^２およびＡは本明細書中に定義したとおりであってよく；またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)。ある態様において、(Ｂ)および／または(Ｃ)が適用される。態様は{Ａ}、{Ｂ}、{Ｃ}および{Ｄ}のいずれか１個、２個、３個または４個からの特性またはそのあらゆる組み合わせを含み得る。

【0476】

ある態様において、Ａは(ii) Ｃ＝Ｏ；および／または(iv) ３〜５環原子を含むヘテロシクロアルキレンであり、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロシクロアルキレンは(ａ)１個のオキソで置換されており；かつ(ｂ)場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａでさらに置換されていてよく；およびＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^１、Ｌ^２およびＺは本明細書中に定義したとおりであってよく；またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)である。態様は{Ａ}、{Ｂ}、{Ｃ}および{Ｄ}のいずれか１個、２個、３個または４個からの特性またはそのあらゆる組み合わせを含み得る。

【0477】

[II] ある態様において、ＲおよびＲ’の各々は、独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。

【0478】

ある態様において、ＲおよびＲ’は同一でも異なってもよい。

【0479】

ある態様において、ＲおよびＲ’の各々は独立してＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、例えば、ＲおよびＲ’の各々はＣＨ_３である。

【0480】

他の態様において、ＲおよびＲ’の各々は水素である。

【0481】

態様は、式(III)と併せて記載したものを含む(しかし、これに限定されない)、本明細書中に記載した任意の１個以上の特性を含み得る。

【0482】

[III] ある態様において、ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、５〜６環原子を含む縮合ヘテロ環式環を形成し、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＮＣ(Ｏ)(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロ環式環は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ａにより置換されていてよい。明確化および説明のために、これらの化合物の非限定的例を次に記載する(式(IV))

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^１、Ｌ^２、ＡおよびＺは本明細書中に定義したとおりであり得る。〕。ここで、ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、５〜６環原子を含む縮合ヘテロ環式環を形成する。

【0483】

態様は、式(III)と併せて記載したものを含む(しかし、これに限定されない)、本明細書中に記載した任意の１個以上の特性を含み得る。ある態様において、Ｒ^６３は水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキル(例えば、ＣＨ_３)であり得る。

【0484】

ある態様において、次のものが提供される。
(ｉ) ＡがＣＨ_２であるとき、Ｌ^１およびＬ^２の各々はＣ_１−Ｃ_３アルキレンでなければならず、これは、場合により１〜２個の独立して選択されるＲ^ｃで置換されていてよく；または
(ii) Ｚは５〜１４(例えば、５〜６または６)環原子を含むヘテロアリール以外でなければならず、ここで、環原子の１〜６個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリールは場合により独立して選択される１〜４個のＲ^ｂで置換されていてよく；例えば、置換ピリジル以外、例えば、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル(例えば、ＣＨ_３)で置換されたピリジル以外、例えば、２−または６−メチルピリジル以外である。

【0485】

[IV] ある態様において、ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、縮合Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキル環を形成し、これは場合により１〜４個の独立して選択されるＲ^ａで置換されていてよい。明確化および説明のために、このような化合物の非限定的例を下に示す(式(Ｖ))

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^１、Ｌ^２、ＡおよびＺは本明細書中に定義したとおりであり得る。〕。ここで、ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、縮合Ｃ_６シクロアルキル環を形成する。態様は、式(III)と併せて記載したものを含む(しかし、これに限定されない)、本明細書中に記載した任意の１個以上の特性を含み得る。

【0486】

[Ｖ] ある態様において、ＲおよびＲ’は各々Ｃ_２およびＣ_３と一体となって、５〜６環原子を含む縮合ヘテロアリール環を形成し、ここで、環原子の１〜２個はＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_３アルキル)、ＯおよびＳから独立して選択され；そして該ヘテロアリール環は場合により１〜３個の独立して選択されるＲ^ｂにより置換されていてよい。例えば、実施例１３の表題化合物を参照のこと。態様は、式(III)と併せて記載したものを含む(しかし、これに限定されない)、本明細書中に記載した任意の１個以上の特性を含み得る。

【0487】

ここに記載するあらゆる化合物群、下位群または具体的化合物は、ここに記載する(例えば、概要に示す)立体化学特性の１個以上を含み得る。

【0488】

化合物形態および塩
ここに開示する態様の化合物は１以上の不斉中心を含有してもよく、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、エナンチオマー混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在する。これらの化合物の全てのこのような異性体形態はここに開示する態様に明示的に包含させる。ここに開示する態様の化合物はまた結合(例えば、炭素−炭素結合、アミド結合のような炭素−窒素結合)を含んでもよく、その際、結合回転は特定の結合に関して限定され、例えば、限定は環または二重結合が原因である。従って、全てのｃｉｓ／ｔｒａｎｓおよびＥ／Ｚ異性体および回転異性体はここに開示する態様に明示的に包含させる。ここに開示する態様の化合物はまた互変異性形態で表すことも可能であり、このような場合、ここに開示する態様は、単一互変異性形態しか表していないとしても、ここに記載する化合物の全互変異性形態を明示的に含む。このような化合物の全てのこのような異性体形態はここに開示する態様に明示的に包含させる。

【0489】

ジアステレオマー塩形成、速度論的分割および不斉合成を含むが、これらに限定されない、当業者に知られている常法によって、光学異性体を純粋な形態で得ることができる。例えば、各々、引用によりその全体を本明細書に包含させるJacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照のこと。ここに開示する態様は、全ての可能な位置異性体およびその混合物を含み、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーを含むが、これらに限定されない、当業者に知られる標準的な分離法によって得ることができる。

【0490】

ここに開示する態様の化合物は、本化合物自体、ならびに適切ならばその塩およびそのプロドラッグを含む。塩は、例えば、アニオンと、ここに記載する化合物上の正に荷電した置換基(例えば、アミノ)との間で形成することができる。適切なアニオンは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸および酢酸を含む。同様に、塩は、カチオンと、ここに記載する化合物上の負に荷電した置換基(例えば、カルボン酸塩)との間で形成することができる。適切なカチオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、テトラメチルアンモニウムイオンのようなアンモニウムカチオンを含む。プロドラッグの例は、対象への投与により、活性化合物を提供することが可能であるカルボン酸基のＣ_１−６アルキルエステルを含む。

【0491】

ここに開示する態様の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機酸および塩基由来のものを含む。ここで、使用する用語“薬学的に許容される塩”は、ここに開示する化合物への薬学的に許容される酸または塩基の付加により形成される塩を含む。ここで、使用する、用語“薬学的に許容される”は、毒性の観点から医薬適用での使用に許容可能であり、有効成分と有害に相互作用しない物質をいう。

【0492】

適切な酸塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。シュウ酸のような他の酸は、それ自体薬学的に許容されないが、ここに開示する態様の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を得る中間体として有用な塩の製造に用い得る。適当な塩基に由来する塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよびＮ−(アルキル)_４^＋塩を含む。ここに開示する態様はまた、本明細書で開示される化合物のあらゆる塩基性窒素含有基の四級化も想定する。そのような四級化によって水または油に溶解可能なまたは分散可能な生成物を得てよい。ここで、の式のいずれかの化合物の塩形態は、カルボキシル基のアミノ酸塩(例えば、Ｌ−アルギニン、−リジン、−ヒスチジンの塩)であり得る。

【0493】

適切な塩の一覧は、各々、引用によりその全体を本明細書に包含させる、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418; Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977); and "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use A Handbook; Wermuth, C. G. and Stahl, P. H. (eds.) Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002 [ISBN 3-906390-26-8]に見られる。

【0494】

本化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、慣用法で親化合物を単離することによって再生し得る。化合物の親形態は、極性溶媒における溶解性のような特定の物性で種々の塩の形態とは異なるが、他の点では、塩はここに開示する態様の目的で化合物の親形態と同等である。

【0495】

塩の形態に加えて、ここに開示する態様は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。ここに記載する化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学変化を受け、ここに開示する態様の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境で化学的または生化学的方法によりここに開示する態様の化合物に変換できる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学物質と共に経皮パッチリザーバーに入れたとき、ここに開示する態様の化合物にゆっくり変換できる。プロドラッグは、ある状況では親薬剤よりも投与するのが容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、親薬物よりも経口投与による生体利用効率が良い可能性がある。プロドラッグは、親薬物よりも薬理学的組成物への溶解度も改善させ得る。プロドラッグの加水分解性開裂または酸化的活性化を利用するもののような多種多様なプロドラッグ誘導体が当分野で知られる。プロドラッグの例は、限定しないが、エステル(“プロドラッグ”)として投与され、その後、代謝により加水分解されて活性本体であるカルボン酸となる、ここに開示する態様の化合物である。さらなる例は、ここに開示する態様の化合物のペプチジル誘導体を含む。

【0496】

ここに開示する態様はまた、本化合物の種々の水和物および溶媒和物形態を含む。

【0497】

ここに開示する態様の化合物はまた、このような化合物を構成する１個以上の原子の原子同位体比が天然と異なってもよい。例えば、化合物は、トリチウム(^３Ｈ)、ヨウ素−１２５(^１２５Ｉ)または炭素−１４(^１４Ｃ)のような放射性同位体によって放射性標識されてよい。ここに開示する態様の化合物の全ての同位体変異体は、放射性であろうとなかろうと、ここに開示する態様の範囲内に含まれることを意図する。

【0498】

合成
ここに開示する態様の化合物は、実施例の章に概略される手順に従って、市販の出発物質、文献で既知の化合物または容易に調製される中間体から、当業者に既知の標準的な合成方法および手順を用いて、好都合に調製することができる。有機分子を製造するための標準的な合成方法および手順ならびに官能基の変換および操作は、関係する科学文献からまたは当分野の標準的な教科書から容易に得ることができる。典型的なまたは好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応材のモル比、溶媒、圧力など)を示すとき、特に断らない限り、他の処理条件も使用することができることは理解されるであろう。最適反応条件は、使用される特定の反応材または溶媒によって異なり得るが、そのような条件は日常的な最適化手順によって当業者により決定され得る。有機合成の当業者は、提示される合成工程の性質および順序が、ここに記載する化合物の形成を最適化する目的で異なってもよいことを認識する。

【0499】

ここに記載する化合物の合成に有用な合成化学変換(保護基の方法論を含む)は、当分野で知られ、例えば、R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2d.ed., Wiley-VCH Publishers (1999); P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley and Sons (2007); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); おいびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)およびこれらのその後の版に記載されているものを含む。

【0500】

ここに記載する方法は、当該技術で既知の好適な方法に従ってモニターすることができる。例えば、分光分析手段、例えば、核磁気共鳴分光分析(例えば、^１Ｈまたは^１３Ｃ)、赤外線分光分析(ＦＴ−ＩＲ)、分光光度法(例えば、ＵＶ−可視)、若しくは質量分光法(ＭＳ)、またはクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)若しくは薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)によって生成物の形成をモニターすることができる。

【0501】

化合物の製造は、種々の化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性ならびに適当な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、全体を引用により本明細書に包含させるGreene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991に見ることができる。

【0502】

ここに記載する方法は、有機合成の分野の当業者が容易に選択できる適切な溶媒中で実施できる。適切な溶媒は、反応が行われる温度にて、すなわち、溶媒の凝固点から溶媒の沸点の範囲であり得る温度で、出発物質(反応物)、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。ある反応は、１種の溶媒または１個を超える溶媒の混合物中で実施できる。特定の反応工程によって、特定の反応工程のための適切な溶媒を選択できる。

【0503】

当該分野で既知の多数の方法のいずれかによって化合物のラセミ混合物の分割を行うことができる。方法の例は、それぞれ対応するアルコールまたはアミンのモッシャーのエステルまたはアミドの製造を含む。エステルまたはアミドの絶対配置をプロトンおよび／または^１９ＦのＮＭＲ分光分析で決定する。方法の例は、光学的に活性のある塩形成有機酸である“キラル分割酸”を用いた分画再結晶化を含む。分画再結晶化法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または種々の光学的に活性のあるカンファースルホン酸のＤおよびＬの形態である。ラセミ混合物の分割はまた、光学的に活性のある分割剤(例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムでの溶出によっても実施できる。適切な溶出溶媒組成物は当業者が決定できる。

【0504】

ここに開示する態様の化合物は、例えば、次に記載する反応経路および技術を使用して製造できる。

【0505】

式３の一連のカルバゾール１,２−アミノアルコール化合物を、スキーム１に概説する方法により製造できる。式２の９−オキシラニルメチル−９Ｈ−カルバゾールを、式１の適切に置換されたカルバゾールおよびエピクロロヒドリンから、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下、製造できる。

【化25】

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【0506】

１級または２級のアミンの存在下で式２のオキシラニル環を開環して、式３の１,２−アミノアルコールを製造し得る。このような反応性の１級または２級のアミンは、フェネチルアミン、３−フェニルアリルアミンおよびＮ−置換ピペラジン類などであり得るが、これらに限定されない。

【0507】

あるいは、多様な式８のカルバゾール１,２−アミノアルコール化合物を、スキーム２に概説する方法により製造できる式２の９−オキシラニルメチル−９Ｈ−カルバゾールのエポキシドを、１級アミンであるＨ_２ＮＲ^１０で開環して、式４の２級アミノアルコールを得て、次いでｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)のようなアミン保護基(Ｐ)で保護して、式５の保護されたアミノアルコールが得られる。次に、式５のヒドロキシル基を、水素化ナトリウムのような強塩基およびアルキルハライド、トシレート、トリフレートまたはメシレートのようなアルキル化剤(ＲＸ)でアルキル化して、式６のエーテルを製造し得る。適切な酸の存在下でのアミン保護基の除去により、式７の所望のＯＲエーテル化合物を得る。最後に、式７の２級アミンの還元的アルキル化をアルデヒドおよびナトリウムシアノボロハイドライド(ＮａＣＮＢＨ_３)のような還元剤の存在下で達成して、式８の３級１,２−アミノアルコールが得られ得る。

【化26】

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【0508】

式１１および１２の一連の置換インドール化合物を、下のスキーム３に概説する方法により製造し得る。式１１の化合物を、式９のインドールを、エポキシドＡ、例えばエピクロロヒドリンまたはエピブロモヒドリンを用いる、水酸化カリウム(ＫＯＨ)またはｎ−ブチルリチウム(ｎ−ＢｕＬｉ)のような強塩基の存在下のアルキル化により製造し、式１０のオキシラニルインドールを製造し得る。次に、式１０の化合物のエポキシドの、１級アミン、置換アルコールまたはチオール存在下、強塩基または弱ルイス酸、例えば臭化リチウム(ＬｉＢｒ)または塩化ビスマス(ＢｉＣｌ_３)での開環により、式１１のアルコールを得ることができる。さらに、式１２の化合物を、障害が少ない位置で、式９のインドール窒素を用いるエポキシドＢの開環により製造できる。

【化27】

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【0509】

さらに、多様なエポキシド誘導体を、スキーム４に概説する方法に従い製造できる。式１１の化合物の２級アルコールを酸化剤の使用によりまたはスワン様酸化条件下に酸化して、式１３のケトンを得ることができ、これをさらに還元的アミノ化に付して、１４のアミン化合物を得ることができる。あるいは、２級アルコールを、標準的アルキル化条件を使用してカルボン酸無水物(式中Ｚ＝Ｒ”Ｃ(Ｏ))またはエーテル(式中Ｚ＝アルキル)を使用してエステルに変換し、式１５の化合物を得ることができる。式１６のフッ素化合物を、式１１のアルコールと、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(ＤＡＳＴ)のようなフッ素化剤の反応により製造できる。式１７の窒素ヘテロアリール化化合物を、式１１の化合物(式中、Ｙ＝Ｎ)から出発して、触媒量のヨウ化銅およびヨウ化ヘテロアリールの存在下で製造できる。最後に、式１８のスルホキシドおよびスルホンを、式１１のスルフリド(式中、Ｙ＝Ｓ)から出発して、酸化的条件下、例えばｍ−クロロペルオキシ安息香酸(ｍ−ＣＰＢＡ)の存在下、製造できる。

【化28】

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【0510】

医薬組成物
用語“薬学的に許容される担体”は、ここに開示する態様の化合物と共に対象(例えば、患者)に投与でき、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与されたとき、その薬理学的な活性を破壊せず、非毒性である担体またはアジュバントをいう。

【0511】

ここに開示する態様の組成物に使用し得る薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−α−トコフェロールフェニルエチレングリコール１０００スクシネートのような自己乳化剤送達システム(ＳＥＤＤＳ)、ツイーンまたはそのほかの類似のポリマー送達マトリクスのような医薬投与形態で使用される界面活性剤、ヒトの血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムのような緩衝液物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩のような電解質、コロイド状シリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂を含むが、これらに限定されない。α−、β−およびγ−シクロデキストリンのようなシクロデキストリンまたは２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンのような化学的に修飾された誘導体、または他の可溶性誘導体も、ここに記載する式の化合物の送達を高めるのに有利に使用され得る。

【0512】

投与のための組成物は、バルク液体溶液または懸濁液またはバルク粉末の形態を取ることができる。しかしながら、さらに一般には、組成物は正確な投与を円滑にするために単位投与形態で提示される。用語“単位投与形態”は、ヒト対象および他の哺乳動物に対する単一の投与量として適切な物理的に分離した単位をいい、各単位は、適切な医薬添加物と共に、所望の治療効果を生じるように算出された活性物質の所定の量を含有する。典型的単位投与形態は、液体組成物の事前に満たされた、事前に測定されたアンプルもしくはシリンジまたは固形組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤などを含む。このような組成物において、本化合物は通常、少量成分(約０.１〜約５０重量％または好ましくは１〜約４０重量％)であり、残りは種々の媒体または担体および所望の投与形態を形成するのに役立つ加工助剤である。

【0513】

投与量は、化合物製剤、投与経路などにより、一般に経験的に慣用の治験で決定され、標的、宿主および投与経路などによって変動は必然的に生じる。一般に、製剤の単位用量における活性化合物の量は、特定の適用に従って、約１mg、３mg、１０mgまたは３０〜約３０mg、１００mg、３００mgまたは１０００mgで変化できまたは調整できる。特定の態様において、ブリスターパックのような連続使用に適応した複数パックに詰められ、それは、少なくとも６個、９個または１２個の単位投与形態のシートを含む。用いる実際の投与量は、患者の要求および治療される症状の重症度によって変化し得る。特定の状況についての適切な投与量の決定は当分野の技量の範囲内である。一般に、処置は、化合物の最適な用量を下回る低い投与量で開始される。その後、その状況下で最適な効果に達するまで投与量を少量ずつ増やす。利便性のために、所望であれば、１日の全体投与量を分割し、１日の間に数回投与してもよい。

【0514】

以下は、カプセル製剤の例(製剤１〜４)である。

【表1】

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【0515】

固溶体の製造
結晶カルバゾール(８０ｇ／バッチ)およびポビドン(１６０ｇ／バッチでNF K29/32)を塩化メチレン(５０００mL)に溶解する。適切な溶媒スプレー乾燥機を用いて溶液を乾燥させ、残留物を粉砕によって微粒子に小さくする。次いで３０メッシュの篩を通過させてＸ線解析によって非晶性であることを確認する。

【0516】

固溶体、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムを適切なミキサーで１０分混合する。混合物を適切なローラー圧縮機で圧縮し、３０メッシュ篩に適合させた適切なミルを用いて粉にする。クロスカルメロースナトリウム、Pluronic F68および二酸化ケイ素を、粉砕混合物に加え、さらに１０分撹拌する。ステアリン酸マグネシウムおよび同量の混合物でプレミックスを作製する。プレミックスを混合物の残りに加え、５分混合し、硬質ゼラチンカプセル殻に混合物をカプセル封入する。

【0517】

使用
一つの面において、処置を必要とする対象における異常な(例えば、不十分な)神経新生または加速された神経細胞死が原因のまたはこれに関係する１種以上の疾患、障害または状態を処置する(例えば、制御する、緩和する、改善する、軽減する、または進行を遅らせる)方法または予防する(例えば、その発症を遅らせるまたは発生のリスクを減らす)方法を特徴する。本方法は、対象への本明細書中に定義する式(Ｉ)の化合物(および／またはここに記載する他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)の有効量の投与を含む。

【0518】

他の面において、異常な(例えば、不十分な)神経新生または増悪した神経細胞死が原因のまたはこれに関係する１種以上の疾患、障害または状態の処置(例えば、制御する、緩和する、改善する、軽減する、または進行を遅らせる)または予防(例えば、その発症を遅らせるまたは発生のリスクを減らす)のための医薬の製造における本明細書中に定義する式(Ｉ)の化合物(および／またはここに記載する他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、薬学的に許容される塩)の使用、またはそのための化合物の使用を特徴とする。

【0519】

ある態様において、一種以上の疾患、障害または状態はニューロパシー、神経外傷および神経変性疾患を含み得る。ある態様において、一種以上の疾患、障害または状態は、異常な(例えば、不十分な)神経新生(例えば、精神神経疾患で起きていると考えられるような異常海馬神経新生)または既存神経細胞の加速した死が原因のまたはこれと関係する疾患、障害または状態であり得る。１種以上の精神神経疾患および神経変性疾患の例は、統合失調症、大鬱病、双極性障害、正常老化、癲癇、外傷性脳傷害、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレスおよび神経刺激性薬剤(例えば、アルコール、アヘン剤、メタンフェタミン、フェンサイクリジンおよびコカイン)の濫用、網膜変性症、脊髄傷害、末梢神経傷害、種々の状態に関係する生理的体重減少ならびに正常老化、放射線療法および化学療法に関連する認知低下を含むが、これらに限定されない。神経新生または既存の神経細胞の生存の得られた促進(すなわち得られた神経細胞の生存、増殖、発達、機能促進および／または発生)は、既存の神経細胞の異常な神経新生または生存が原因となるまたはそれに伴う疾患または障害の１種以上の症状における向上または改善から直接的に、間接的にまたは推論的に検出され得る。神経生存、増殖、発達、機能および／または発生を直接的または関節的に検出する適切なアッセイは当分野で知られ、ラットモデルにおける軸索再生(例えばPark et al., Science. 2008 Nov 7; 322:963-6)、ウサギ顔面神経傷害モデルにおける神経再生(例えばZhang et al., J Transl Med. 2008 Nov 5; 6(1):67)、ラットモデルにおける坐骨神経の再生(例えば、Sun et al., Cell Mol Neurobiol. 2008 Nov 6)、マウスにおける運動神経変性に対する保護(例えばPoesen et al., J. Neurosci. 2008 Oct 15; 28(42):10451-9)；アルツハイマー病のラットモデル(例えばXuan et al., Neurosci Lett. 2008 Aug 8; 440(3):331-5)、鬱病の動物モデル(例えばSchmidt et al., Behav Pharmacol. 2007 Sep; 18(5-6):391-418; Krishnan et al., Nature 2008, 455, 894-902)；および／またはここに例示されるものを含む。

【0520】

投与
ここに記載する化合物および組成物、例えば、約０.０１mg／kg〜約１０００mg／kg(例えば、約０.０１〜約１００mg／kg、約０.１〜約１００mg／kg、約１〜約１００mg／kg、約１〜約１０mg／kg)の範囲の投与量で、４時間〜１２０時間毎にまたは特定の薬物の要求に従って、経口的に、非経腸的に(例えば、皮下に、皮内に、静脈内に、筋肉内に、関節内に、動脈内に、滑膜内に、胸骨内に、クモ膜下に、病変内におよび頭蓋内注入または点滴法によって)、吸入スプレーによって、局所に、直腸内に、鼻内に、頬内に、膣内に、インプラントリザーバを介して、皮下に、腹腔内に、経粘膜で注射によって、または眼科製剤にて投与することができる。動物とヒトへの投与量の相互関係(体表面の平方メートル当たりのミリグラムに基づく)は、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. 50, 219 (1966)に記載されている。体表面積、患者の身長と体重から大まかに決定できる。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)参照。ある態様において、本組成物を経口投与または注射投与する。ここでの方法は、所望のまたは記載する効果を達成するための化合物または化合物組成物の有効量の投与を意図する。典型的に、ここに開示する態様の医薬組成物は、１日約１〜約６回、あるいは、連続注入として投与し得る。このような投与は慢性または急性治療として使用することができる。

【0521】

上に記載したものより低用量または高用量が必要とされるかもしれない。ある特定の患者に対する具体的投与量および処置レジメンは、用いる具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食習慣、投与時間、排泄速度、併用薬、疾患、状態または症状の重症度または経過、疾患、状態または症状に対する患者の素養および処置医の判断を含む多様な因子による。

【0522】

患者の状態が改善したら、ここに開示する化合物、組成物または組み合わせの維持用量を必要に応じて投与してもよい。その後、症状が所望のレベルに改善されているとき、投与量または投与頻度、またはその両者を症状に応じて改善された状態が保持されるレベルに減らしてもよい。しかしながら、患者は、疾患症状の再発により、長期の間欠的処置を必要とする可能性がある。

【0523】

ある態様において、ここに記載する化合物を１種以上の他の治療剤と併用できる。ある態様において、さらなる薬剤を、ここに開示する態様の化合物と、別々に、複数投与レジメンの一部として(例えば、１個以上の式(Ｉ)の化合物(その任意の下位式または具体的化合物を含む)の投与と別々に、例えば、異なって、重なるスケジュールで連続的に)投与してよい。他の態様において、これらの薬剤は、一組成物中にここに開示する態様の化合物と混合された、一投与形態の一部であり得る。さらに別の態様において、これらの薬剤は、１個以上の式(Ｉ)の化合物(その任意の下位式または具体的化合物を含む)を投与するのとほぼ同じ時間に別に投与(例えば、１個以上の式(Ｉ)の化合物(その任意の下位式または具体的化合物を含む)と同時投与)できる。ここに開示する態様の組成物がここに記載する式の化合物と１種以上の付加的治療剤または予防剤を含むとき、本化合物および付加的薬剤のいずれも、単剤療法レジメンで通常投与する投与量の約１〜１００％、より好ましくは約５〜９５％の投与量で存在できる。

【0524】

ここに開示する態様の組成物は、任意の慣用の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含み得る。ある場合には、製剤された化合物またはその送達形の安定性を高めるために、製剤のｐＨを薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液で調製してよい。

【0525】

本組成物例えば、無菌の注射用の水性または油性の懸濁液として、無菌の注射用製剤の形態であってもよい。この懸濁液は、適切な分散または湿潤剤(例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０)および懸濁化剤を用いて当該技術で既知の技法に従って製剤化できる。無菌注射製剤はまた、例えば、１,３−ブタンジオール溶液のような、非毒性非経腸的許容される希釈剤または溶媒の無菌注射溶液または懸濁液でもあり得る。用い得る許容される媒体および溶媒は、とりわけ、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌、固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられる。この目的で、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の非刺激性固定油を含み得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油、特にそのポリオキシエチル化体のような天然の薬学的に許容される油と同様、注射剤の製造に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、エマルジョンおよびまたは懸濁液のような薬学的に許容される投与形態の製剤に一般に使用される長鎖アルコール希釈剤または分散剤またはカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤を含み得る。薬学的に許容される固体、液体または他の投与形態の製造に一般に使用されるTweensまたはSpansおよび／または他の類似の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤のような他の一般に使用される界面活性剤も製剤の目的で使用し得る。

【0526】

ここに開示する態様の組成物は、カプセル剤、錠剤、エマルション剤ならびに水性懸濁液、分散液および溶液を含むが、これらに限定されない経口的に許容可能な投与形態で経口的に投与されてよい。経口で使用するための錠剤の場合、一般に使用される担体はラクトースおよびトウモロコシデンプンを含む。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も典型的に添加する。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁液および／またはエマルジョンを経口投与するとき、活性成分は、乳化剤および／または懸濁剤を組み合わせた油相に懸濁されてもよくまたは溶解されてもよい。所望により、ある種の甘味剤および／または風味剤および／または着色剤を添加し得る。

【0527】

ここに開示する態様の組成物を、直腸投与用の坐薬の形態でも投与し得る。これらの組成物は、ここに開示する態様の化合物と、室温では固体であるが直腸温では液体であり、したがって直腸で溶解して有効成分を放出する適切な非刺激性添加物の混合により製造できる。このような物質は、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコール類を含むが、これらに限定されない。

【0528】

ここに開示する態様の組成物の局所投与は、所望の処置が局所適用により容易に接近できる領域または臓器に関与するとき、有用である。皮膚への局所適用のために、本組成物は、担体に懸濁または溶解させた活性成分を含む適切な軟膏として製剤すべきである。ここに開示する態様の化合物の局所投与用担体は、鉱油、流動石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水を含むが、これらに限定されない。あるいは、本組成物を、適切な乳化剤と共に担体に懸濁または溶解された活性化合物を含む適切なローションまたはクリームに製剤できる。適切な担体は、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステル類蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、これらに限定されない。ここに開示する態様の組成物はまた、直腸坐薬製剤または適切な浣腸製剤により、消化管下部に局所適用もできる。

【0529】

ある態様において、ここに記載する化合物および組成物の局所投与は、エアロゾル、半固体医薬組成物、粉末または溶液の形態で提示されてよい。用語“半固体組成物”は、軟膏、クリーム、膏薬、ゼリーまたは皮膚への投与に適切な実質的に類似する年度の他の医薬組成物を含む。半固体組成物の例は、全体を引用により本明細書に包含させるChapter 17 of The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman, Lieberman and Kanig, published by Lea and Febiger (1970)およびRemington's Pharmaceutical Sciences, 21st Edition (2005) published by Mack Publishing Companyに示される。

【0530】

局所的経皮パッチも、ここに開示する態様に含まれる。またここに開示する態様の範囲内であるのは、ここで、の活性化学療法併用剤を送達するためのパッチである。パッチは、物質層(例えば、ポリマー、布、ガーゼ、バンデージ)およびここに示す式の化合物を含む。物質層の片側は、本化合物または組成物の通過を阻止する、接着した保護層を有し得る。パッチは、さらに該パッチを対象に正しい位置に固定するための接着剤を含むことができる。接着剤は、対象の皮膚と接触したとき、一時的に皮膚に接触する、天然または合成起源のものを含む、組成物である。それは防水性であり得る。接着剤は、長時間対象の皮膚と接触を維持するためにパッチ上に載せ得る。接着剤は、デバイスを対象と付随的接触を維持するような粘着性または接着性強度で構成されるが、積極的な行為(例えば、もぎ取ること、剥がすこと、または他の意図的な除去)により、該接着剤は、デバイスまたは接着剤それ自体にかかる外部圧力に屈し、接着接触の破壊を可能にする。接着剤は感圧性であってよく、すなわち、接着剤またはデバイスへの圧力の適用(例えば、押すこと、擦ること)によって皮膚に対して接着剤(および皮膚に接着されるデバイス)を配置することを可能にする。

【0531】

ここに開示する態様の組成物は経鼻エアロゾルまたは吸入により投与し得る。このような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従い製造し、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素および／または当分野で知られる他の溶解剤または分散剤を用い、食塩水中の溶液として製造してよい。

【0532】

ここでの式の化合物および付加的薬剤(例えば、治療剤)を含む組成物は、ここに記載するあらゆる投与経路を使用して投与できる。ある態様において、ここでの式の化合物および付加的薬剤(例えば、治療剤)を含む組成物は埋込デバイスを使用して投与できる。埋込デバイスおよび関連技術は当分野で知られ、ここに記載する化合物または組成物の連続的または持続放出的送達が望まれるとき、送達計として有用である。さらに、埋込デバイス送達系は、化合物または組成物送達の特定の点を標的とするために有用である(例えば、局所化部位、臓器)。Negrin et al., Biomaterials, 22(6):563 (2001)。交互送達方法を含む持続放出技術も、ここに開示する態様で使用できる。例えば、ポリマー技術、徐放性技術およびカプセル封入技術(例えば、ポリマー、リポソーム)に基づいた持続放出製剤もここに記載する化合物および組成物の送達に使用できる。

【0533】

ここに開示する態様を、次の実施例にさらに記載する。これらの実施例は単に説明を目的とし、ここに開示する態様をいかなる方法でも限定すると解釈してはならないと理解されるべきである。

【実施例】

【0534】

実施例１ａおよび１ｂ. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１６およびＰ７Ｃ３−Ｓ１７：Ｓ−およびＲ−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オール

【化29】

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【0535】

代表的方法１.
工程１. ３,６−ジブロモ−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール(エポキシド２−Ａ)の合成

【化30】

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文献法に従い(Asso, V.; Ghilardi, E.; Bertini, S.; Digiacomo, M.; Granchi, C.; Minutolo, F.; Rapposelli, S.; Bortolato, A.; Moro, S. Macchia, M. ChemMedChem, 2００8, 3, 153０-1534)、粉末ＫＯＨ(０.１０３ｇ、１.８５mmol)を３,６−ジブロモカルバゾール(０.５００ｇ、１.５４mmol)のＤＭＦ(１.５mL)溶液に添加し、溶解するまで環境温度で３０分撹拌した。エピブロモヒドリン(０.３２mL、３.８mmol)をシリンジで添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。完了時、溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏに分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回洗浄し、併せた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、所望の生成物を得た(３８９mg、６６％)。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.10 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 7.54 (dd, 2H, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.62 (dd, 1H, J = 2.5, 16.0 Hz), 4.25 (dd, 1H, J = 5.5, 16.0 Hz), 3.29 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H, J = 4.0, 4.5 Hz), 2.46 (dd, 1H, J = 2.5, 5.0 Hz)
ESI m/z 381.0 ([M+H]⁺, C₁₅H₁₂Br₂NO計算値379.9)

【0536】

代表的方法２
工程２. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オールの合成

【化31】

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文献法に従い(Asso, V.; Ghilardi, E.; Bertini, S.; Digiacomo, M.; Granchi, C.; Minutolo, F.; Rapposelli, S.; Bortolato, A.; Moro, S. Macchia, M. ChemMedChem, 2008, 3, 1530-1534)、ｍ−アニシジン(１.０mL、８.９５mmol)をエポキシド２−Ａ(３.０２ｇ、７.９２mmol)のシクロヘキサン(７３mL)懸濁液に添加した。ＢｉＣｌ_３(０.６５７ｇ、２.０８mmol)を添加し、混合物を一夜還流した。完了時、反応物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏに分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回洗浄し、併せた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望のアルコールを不透明黄色固体として得た(９９８mg、２５％)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.12 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 7.52 (dd, 2H, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 8.0 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 2.4, 8.0 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.12 (dd, 1H, J = 2.0, 2.4 Hz), 4.34-4.39 (m, 3H), 4.00 (br s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.30 (dd, 1H, J = 3.6, 13.2 Hz), 3.16 (dd, 1H, J = 6.4, 13.2 Hz), 2.16 (br s, 1H)
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 161.0, 149.2, 139.9 (2C), 130.4 (2C), 129.5 (2C), 123.8 (2C), 123.5 (2C), 112.8, 111.0 (2C), 106.7, 103.8, 99.8, 69.5, 55.3, 48.0, 47.4
ESI m/z 502.9 ([M+H]⁺, C₂₂H₂₁Br₂N₂O₂計算値503.0)

【0537】

工程３. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−イル３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノエートの合成

【化32】

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１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール(０.１５０ｇ、０.２９８mmol)を無水ジクロロメタン(６mL)に溶解し、０℃に冷却した。ピリジン(０.０５３mL、０.６５５mmol)、続いてＳ−(＋)−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニルアセチルクロライド(Ｓ−モッシャー酸クロライド、０.０８３mL、０.４４６mmol)およびジメチルアミノピリジン(０.００４ｇ、０.０３０mmol)を添加した。反応物を４時間かけて室温に温め、その後飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加により反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、併せた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、可能なエステル両者および可能なアミド両者の混合物を得た(^１Ｈ ＮＭＲで〜５：１エステル：アミド比、１３２mg、６４％)。混合物の分離はＨＰＬＣ(Phenomenex SiO₂ Luna、２１×２５０mm、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６mL／分；ＨＰＬＣ保持時間：２５.６分(エステル１)および４１.２分(エステル２))を使用して行った。
エステル１：¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.11 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 7.45 (dd, 2H, J = 8.5 Hz), 7.24 (m, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.05 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.32 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.12 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.05 (dd, 1H, J = 2.0, 2.5 Hz), 5.59 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 3.71 (br s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.29 (ddd, 1H, J = 5.5, 13.5 Hz), 3.19 (s, 3H)
エステル２：¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.08 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 7.42 (dd, 2H, J = 2.0, 9.0 Hz), 7.28 (m, 2H), 7.24 (m, 4H), 7.04 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 2.0, 8.5 Hz), 6.11 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.01 (dd, 1H, J = 2.0, 2.5 Hz), 5.63 (m, 1H), 4.49 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 3.82 (dd, 1H, J = 5.5, 6.0 Hz), 3.66 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.28 (dd, 1H, J = 5.0, 13.5 Hz)

【0538】

工程４. Ｓ−およびＲ−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オールの合成

【化33】

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文献法に従い(Abad, J-L.; Casas, J.; Sanchez-Baeza, F.; Messeguer, A. J. Org. Chem. 1995, 60, 3648-3656)、実施例３のエステル１(０.０１１ｇ、０.０１５mmol)を脱気Ｅｔ_２Ｏ(０.１５０mL)に溶解し、０℃に冷却した。リチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ、０.０１８mL、０.０１８mmol)をシリンジで添加し、反応物を２０分撹拌した。ＴＬＣで反応完了を確認後、ＭｅＯＨの添加により反応停止し、４５分撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏに分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、併せた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望のアルコールを得た(４.７mg、６４％)。
(エステル１から)：[α]_Ｄ＝＋１０°(ｃ＝０.１、ＣＨ_２Ｃｌ_２)；実施例１ａ
(エステル２から)：[α]_Ｄ＝−１４°(ｃ＝０.１、ＣＨ_２Ｃｌ_２)；実施例１ｂ

【0539】

実施例２. Ｐ７Ｃ３−Ｓ５：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(２−イミノピリジン−１(２Ｈ)−イル)プロパン−２−オール

【化34】

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実施例２の化合物を、２日間、８０℃の反応時間以外、代表的方法２に従い製造した。粗製の生成物をさらに精製することなく使用した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) d = 8.14 (2H, J = 1.9 Hz), 7.55 (dd, 2H, J = 1.9, 8.8 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.83 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 6.8), 6.32 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 5.65 (t, 1H, J = 6.7 Hz), 4.39 (dm, 5H), 3.54 (d, 1H, J = 13.9 Hz). MS (ESI), m/z: 実測値473.9 (M+1)⁺(C₂0H₁₈Br₂N₃Oの[M+1]+計算値474.0)

【0540】

実施例３ａ. Ｐ７Ｃ３−Ｓ７：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルチオ)プロパン−２−オール

【化35】

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ベンゼンチオール(３０μl、０.２９mmol)を、３,６−ジブロモ−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール(エポキシド２−Ａ、１０１.６mg、０.２７mmol)のＭｅＯＨ(５.０ml)溶液に室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、一夜、同じ温度で撹拌した。出発物質の消費により反応をｌｃ／ｍｓでモニターした。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.03 (d, 2H, J = 2.1 Hz), 7.48 (dd, 2H, J = 2.0, 8.7 Hz), 7.33-7.20 (m, 7H), 4.33 (dd, 1H, J = 4.3, 14.9 Hz), 4.20 (dd, 1H, J = 6.9, 14.9 Hz), 4.00-4.12 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H, J = 5.3, 13.9 Hz), 2.93 (dd, 1H, J = 7.2, 13.9 Hz), 2.51 (bs, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 126 MHz) δ 139.9, 134.5, 130.4, 129.6, 129.4, 127.4, 123.8, 123.4, 112.7, 111.1, 69.3, 48.1, 39.4; MS (ESI), m/z: 実測値: 505.9 [M+O-1]^- (C₂₁H₁₇Br₂NOSの[M+O-1]-計算値504.9；(ＭＳ条件下で酸化が起こった；ＮＭＲはスルホキシドと不一致)

【0541】

実施例３ｂ. Ｐ７Ｃ３−Ｓ３９：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール

【化36】

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代表的方法１に従い、実施例３ｂの表題化合物をジブロモカルバゾールおよびフェノキシメチルオキシランから６１％収率で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.14 (d, 2H, J = 1.9 Hz), 7.51 (dd, 2H, J = 1.9, 8.7 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.127-7.32 (m, 2H), 7.00 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.87 (dd, 2H, J = 0.8, 8.9 Hz), 4.58 (dd, 1H, J = 7.9, 16.7 Hz), 4.41-4.49 (m, 2H), 4.00 (dd, 1H, J-4.4, 9.6 Hz), 3.89 (dd, 1H, J = 4.5, 9.5 Hz), 2.38 (d = 1H, J = 5.7Hz). MS (ESI), m/z: 517.9 [M+HCOO]^- (C₂₁H₁₇Br₂NO₂の[M+HCOO]^-計算値518.0

【0542】

実施例３ｃ. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２７：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルスルフィニル)プロパン−２−オール

【化37】

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ＮａＩＯ_４(５.１４ｇ)水溶液をシリカゲル(２０ｇ)に添加し、自由に流動する固体となるまで振盪した。チオ−エーテル(１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルチオ)プロパン−２−オール、(０.０１２０ｇ、０.０２４４mmol)およびＮａＩＯ_４／シリカゲル(０.１０１８ｇのＮａＩＯ_４、０.１２２mmol)をＣＨ_２Ｃｌ_２(１mL)に懸濁した。白色懸濁液を、ＴＬＣで出発物質の完全な消費が示されるまで、４時間密閉バイアルで５０℃で加熱した。反応混合物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：９)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、０.００８１ｇの白色固体を生成物として得て、６５.４％をジアステレオマーの１：１混合物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm = 2.39 (dd, J = 13.7, 1.7 Hz, 1 H ジアステレオマーA) 2.83 (dd, J = 13.2, 2.9 Hz, 1 Dias. B) 2.97 (dd, J = 13.2, 8.6 Hz, 1 H Diast. B) 3.15 (dd, J = 13.7, 9.3 Hz, 1 H Diast. A) 3.90 (d, J = 1.7 Hz, 1 H Dias. B) 3.96 (d, J = 2.6 Hz, 1 H Diast. A), 4.24 (dd, J = 15.0, 6.3 Hz, 1H Dias A), 4.30 (dd, J = 15.2, 6.7, 1H Diast. B), 4.35 (dd, J = 15.2, 6.0 Hz, 1 H Diast. B), 4.45 (dd, J = 15.1, 6.4 Hz, 1H Diast. B), 4.65 - 4.55 (m, 1 H Diast. A) 4.87 - 4.76 (m, 1 H Diast. B) 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2 H Diast. A) 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H Diast B) 7.60 - 7.30 (m, 7 H Diast A +7 H Dast. B) 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 2 H Diast. A) 8.13 (d, J = 1.9 Hz, 2 H Diast B). MS (ESI) m/z: 549.9 [M +HCOO]^- (C₂₁H₁₇Br₂NO₂Sの[M+CHOO]^-計算値549.9)

【0543】

実施例３ｄ. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２８：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルスルホニル)プロパン−２−オール

【化38】

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チオ−エーテル(１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルチオ)プロパン−２−オール、(０.０１１３ｇ、０.０２３０mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(０.５mL)溶液に、ｍＣＰＢＡ(約７７％純度、０.０１２９ｇ、０.０５７５mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(０.５mL)溶液を滴下した。混合物を室温で一夜撹拌した。粗製の反応混合物をＥｔ_３Ｎ(９mL)で中和し、３０分撹拌し、ＥｔＯＡｃ(３０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３(３×３０mL)および塩水(１×３０mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発して粗製の生成物を得て、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃ(３：７)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、白色固体を生成物として得た(０.０１２０ｇ、収率９９.７％)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ ppm 3.15 (dd, J = 14.2, 3.0 Hz, 1 H) 3.21 - 3.31 (m, 2 H) 4.38 (d, J = 6.3 Hz, 2 H) 4.60 - 4.76 (m, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 2 H) 7.47 - 7.56 (m, 4 H) 7.60 - 7.70 (m, 1H) 7.79 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 2 H) 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z: 565.9 [M +HCOO]; 543.7 [M +Na]⁺(C₂₁H₁₇Br₂NO₃Sの[M+HCOO]^-計算値595.9; [M+Na]+計算値543.9)

【0544】

実施例４. Ｐ７Ｃ３−Ｓ９：Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)アセトアミド

【化39】

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文献法に従い(Morcuende et al., J. Org. Chem. 1996, 5264-527０)、トリエチルアミン(１４μl、０.１０mmol)およびアセチルクロライド(８μl、０.１１mmol)を無水トルエン(１.５ml)中の１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール(５３mg、０.１１mmol)および酸化ジブチルスズ(５.５mg、０.０２２mmol)の不均質混合物に添加した。反応容器を窒素で通気し、密閉し、マイクロ波照射下に１５０℃で９分加熱した。反応をｌｃ／ｍｓでモニターし、全ての出発物質が消費されていた。不均質溶液を減圧下に濾過して、白色固体を得た。粗製の生成物をさらに精製することなく使用した。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.09 (2H, J = 1.6 Hz), 7.52 (dd, 2H, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 2.5, 8.4 Hz), 6.68 (dd, 1H, J = 1.3, 7.7 Hz), 6.62 (s, 1H,), 4.33-4.40 (m, 1H), 4.29 (dd, 2H, J = 2.6, 6.0 Hz), 3.94 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H, J = 2.3, 14.0 Hz), 1.9 (s, 3H);
¹³C NMR (CDCl3, 126 MHz) δ 173.6, 160.9, 144.5, 139.9, 131.0, 129.4, 123.8, 123.4, 119.7, 113.9, 113.5, 112.6, 111.1, 70.9, 55.7, 55.2, 46.0, 22.8
MS (ESI), m/z: 544.9 (M+1)⁺(C₂₄H₂₂Br₂N₂O₃の[M+1]⁺計算値545.0)

【0545】

実施例５. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１２：５−((３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)メチル)−３−(３−メトキシフェニル)−オキサゾリジン−２−オン

【化40】

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クロロギ酸メチル(１０μl、０.１３mmol)を、撹拌中のｊｎ−１２８−１８６(５５.０mg、０.１１mmol)およびインジウム粉末(３.５mg、０.０３０mmol)のアセトニトリル(３.０ml)溶液に添加し、反応混合物を一夜、室温で撹拌した。さらに３.１mg(０.０２７mmol)のインジウムおよび２０μl(２.６当量)のクロロギ酸メチルを添加した。数時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水、続いて塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。炭酸メチルをフラッシュクロマトグラフィーで２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで精製した。ナトリウムメトキシド(３.０ml)を、炭酸(２１.３mg、０.０３８mmol)およびメタノール(１.０ml)の溶液に添加した。１時間、環境温度の後、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、濃縮した。
¹H NMR (CD₃COCD₃, 500 MHz) δ8.40 (s, 2H), 7.78 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.05 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.24-5.31 (m, 1H), 5.00 (dd, 1H, J = 7.9, 15.7 Hz), 4.91 (dd, 1H, J = 3.2, 15.8 Hz), 4.38 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 4.05 (m, 1H), 3.78 (s, 3H);
¹³C NMR (CDCl3, 126 MHz) δ 160.4, 153.9, 140.3, 140.2, 129.8, 129.4, 124.0, 123.5, 112.4, 112.1, 110.3, 109.0, 104.4, 71.9, 54.9, 47.9, 46.6
MS (ESI), m/z: 528.9 (M+1)⁺(C₂₃H₁₉Br₂N₂O₃の[M+1]⁺計算値529.0)

【0546】

実施例６ａ. ７Ｃ３−Ｓ１０：Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリン(別称“Ｐ７Ｃ３Ａ２０”)

【化41】

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【0547】

代表的方法３：Ｎ−保護アニリンでのエポキシド開環
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)−４−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化42】

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Ｎ−(４−メトキシフェニル)−４−ニトロベンゼンスルホンアミド(１００.２mg、０.３２mmol)のトルエン(２.５ml、０.１３Ｍ)中の不均質混合物を、Ｎ_２雰囲気下ドライアイス／アセトン浴で冷却し、ｎ−ブチルリチウム(２００μlのヘキサン中１.７８Ｍ、０.３６mmol)を滴下した。反応物を−７８℃で１０分撹拌し、カルバゾールエポキシド２−Ａを添加した。不均質混合物を室温で５分撹拌し、１００℃で４８時間加熱した。冷却した反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％酢酸溶液で３回洗浄し、塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の混合物を１００％ジクロロメタンで精製した。収率＝８８％。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.23(d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.06 (d, 2H, J = 1.9 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.46, (dd, 2H, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.94 (d, 2H, 8.8 Hz), 6.83 (d, 2H, 9.1 Hz), 4.44 (dd, 1H, J = 14.9, 3.6 Hz), 4.26-4.34 (m, 1H), 4.17-4.24 (bs, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.62-3.75 (m, 2H). MS (ESI), m/z: 732.0 [(M+HCOO^-); C₂₈H₂₃Br₂N₃O₆S (M)計算値687]

【0548】

代表的方法４：２級アルコールのフッ素化
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)−４−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化43】

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Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)−４−ニトロベンゼンスルホンアミド(１８.３mg、０.０２７mmol；上記代表的方法３参照)を含むオーブン乾燥した２０mlシンチレーションバイアルをＮ_２で通気し、無水ジクロロメタン(１.５ml、０.０１８Ｍ)を入れた。密閉バイアルをドライアイス／アセトン浴で冷却し、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(ＤＡＳＴ、７μl、０.０５３mmol)を滴下した。反応温度を−７８℃で１時間維持し、次いで室温までゆっくり温め、一夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液(２.０ml)で反応停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２(６ml)で希釈し、３回抽出した。併せた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をその後用いた。定量的収率。
あるいは、三フッ化モルホリノ硫黄(ＭＯＲＰＨＯ−ＤＡＳＴ)を室温で使用してよい。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.28 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.13 (s, 2H), 7.72 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.54, (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.21 (d, 3H, J = 8.1 Hz), 6.89 (dd,1H, 8.3, 2.4 Hz), 6.67 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 8.0 Hz) 4.93 (m, 1H), 4.43-4.68 (m, 2H), 4.20 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 3.81-3.99(m, 2H), 3.75 (s, 3H)
MS (ESI), m/z: 計算値688.96, 実測値733.9 (M+HCOO^-)

【0549】

代表的方法５：ノシル基脱保護(Fukuyama, T.; Jow, C.-K.; Cheung, M. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374参照)
Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリン

【化44】

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Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)−４−ニトロベンゼンスルホンアミド(２１.０mg、０.０３０mmol；代表的方法４参照)を含むバイアルに、水酸化リチウム(３.２mg、０.１３４mmol)、ジメチルホルムアミド(０.５ml、０.０６Ｍ)およびメルカプト酢酸(４.２μl、０.０６０mmol)を添加した。室温で１時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水(３×)および塩水で連続的に洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の反応混合物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(＋０.２％ＴＥＡ)で精製し、１３.６mgが単離された。収率＝８８％

【0550】

さらなる代表的方法
ＤＡＳＴ[(Ｅｔ_２ＮＳＦ_３)０.１２ml、０.９１６mmol]を１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール(０.１０２ｇ、０.２０３mmol)の無水ＤＣＭ(６.０ml)溶液に−７８℃で滴下した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、５時間かけて０℃までゆっくり温めた。リン酸緩衝液(ｐＨ＝８)で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。水層をＤＣＭ(１０ml)で２回抽出した。併せた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の反応物をＳｉＯ_２上のフラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／０.２％ＴＥＡ)で精製した。所望のフッ化生成物を含むフラクションをさらに４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(＋０.１％ＴＥＡ)で精製した。５.７mgの所望の生成物を単離した。

【0551】

実施例６ａの表題化合物の分析データ
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ8.16 (2H, J = 2.0 Hz), 7.56 (dd, 2H, J = 1.9, 8.7 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 2.2, 8.1 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.15 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 5.11 (dddd, 1H, J = 4.6, 5.8, 10.4, 47.7 Hz), 4.60 (m, 2H), 4.39 (dm, 2H), 3.95 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 3.75 (s, 3H)
MS (ESI), m/z: 504.9 (M+1)^+. (C₂₂H₁₉Br₂FN₂Oの[M+1]⁺計算値505.0)

【0552】

Ｐ７Ｃ３−Ｓ１０(Ｐ７Ｃ３Ａ２０としても知られる)のグラム規模の合成
３,６−ジブロモ−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール

【化45】

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二組の反応を設定した。３,６−ジブロモカルバゾール(それぞれ４９.６１および５１.９８ｇ、１５２.６および１５９.９mmol)および破砕水酸化カリウムペレット(それぞれ１１.１および１０.６ｇ、１９７.８および１８８.９mmol)のジメチルホルムアミド(各１Ｌ)を１時間撹拌し、エピブロモヒドリン(それぞれ３２および３５ml、３８６.６および４２２.９mmol)を添加した。反応物を一夜撹拌した。各反応物をＥｔＯＡｃでの希釈により少しずつ後処理し、数回水、続いて塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。灰白色固体を最少量のＥｔＯＡｃで洗浄して、９５.２ｇのエポキシドを８０％収率で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.66 (dd, J = 16.0, 2.7 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 15.9, 5.1 Hz, 1H), 3.33 (ddd, J = 6.7, 5.2, 2.8 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 4.7, 2.6 Hz, 1H)

【0553】

１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド

【化46】

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トリフルオロメタンスルホン無水物(４５ml、２６.７mmol)の塩化メチレン(２５０ml)溶液を、氷冷したｍ−アニシジン(２５ml、２２.３mmol)およびトリエチルアミン(３９ml、２８.０mmol)の塩化メチレン(１.２５Ｌ)溶液に添加した。反応物を一夜、室温で撹拌した。後処理を２部に分けて実施した。２部のそれぞれを、２.５Ｎ ＮａＯＨ溶液(２５０ml)およびＭｅＯＨ(６２５ml)添加により塩基性化した。水層を塩化メチレンで３回(各１００ml)抽出し、未反応アニリンまたは二重にトリフレート化された生成物を除去した。水層を併せ、水層を併せ、１８％ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、再度塩化メチレンで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１７.６９ｇの褐色固体を７７％収率で製造する。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.48-7.13 (m, 1H), 6.97-6.61 (m, 3H), 3.82 (m, 3H).
MS (ESI), m/z: 計算値255.21, 実測値255.9 (M+1)⁺

【0554】

Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(Ｐ７Ｃ３−Ｓ２４４)

【化47】

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Ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、４８ml)を氷冷した１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(２２.０７ｇ、８６.５mmol)の乾燥ジオキサン(１４５ml)溶液に４０分かけて滴下した。溶液を室温で１５分撹拌し、３,６−ジブロモ−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール(２５.０５ｇ、６５.７mmol)を添加し、９０℃で１時間加熱した。これらの条件は、アジリデン副産物の形成を最小にしながら、最大変換を行うように最適化した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(１.２Ｌ)で希釈し、数回水、最後に塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色粘性混合物を得た。この混合物に６０％塩化メチレン／ヘキサン(１５０ml)を添加し、溶液を濃縮して、黄色泡状物を得た(おそらくこの工程は、残留酢酸エチルおよび／またはジオキサンの除去を助ける)。さらに６０％塩化メチレン／ヘキサン(１５０ml)を添加し、一夜撹拌した。混合物を濾過し、固体が白色になるまで６０％塩化メチレン／ヘキサンで数回洗浄し、２０.１ｇの９９％純度を得た。２番晶は２.９８ｇを９１％純度で得た。濾液および洗液を併せて得た混合物は、ＳＭ：生成物：アジリデン副産物を２：２.６：１で含んでいた。この混合物を、アンモニアのメタノール(７Ｎ、それぞれ１１および８ml)溶液中、１００℃で密閉加圧チューブ中、一夜混合物(２４ｇを約２当量ずつ)を加熱するアミノ化条件に付した。エポキシドＳＭをβ−ヒドロキシアミンに変換し(MacMillan et al., J. Am. Chem. Soc. 2０11, 133, 1428)、これはクロマトグラフ精製を容易にする。８０％ＤＣＭ／ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーにより、さらに９.７ｇの生成物を得た。合計収量は３２.７８ｇ、収率７８％であった。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.13 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.56- 4.10 (m, 4H), 3.99 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.98 (d, J = 4.2 Hz, 1H)
MS (ESI), m/z: 計算値633.94, 実測値678.6 (M+HCOO)^-

【0555】

３,６−ジブロモ−９−((１−(３−メトキシフェニル)アジリジン−２−イル)メチル)−９Ｈ−カルバゾール

【化48】

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¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.94 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.12- 5.94 (m, 1H), 5.84 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 15.4, 2.8 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 15.4, 8.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.22 (dq, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 6.3 Hz, 1H)
MS (ESI), m/z: 計算値483.98, 実測値484.7 (M+1)⁺

【0556】

Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(Ｐ７Ｃ３−Ｓ２４１)

【化49】

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三フッ化モルホリノ硫黄(１４.０ml、１１５mmol)を、Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(３−エトキシフェニル)メタンスルホンアミド(２０.６ｇ、３２.４mmol)の無水塩化メチレン(３１５ml)溶液に添加し、一夜撹拌した。環境温度の水浴中の溶液、飽和重炭酸溶液(３７５ml)滴下により中和した。二相混合物を塩化メチレンで２回抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、２１.５ｇの灰白色泡状物を定量的収率で得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99- 6.90 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 5.08- 4.86 (dm, 1H), 4.57- 4.44 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.79 (s, 3H)
MS (ESI), m/z: 計算値635.93, 実測値680.6 (M+HCOO^-)^-

【0557】

Ｐ７Ｃ３−Ｓ１０(Ｐ７Ｃ３Ａ２０)：Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリン

【化50】

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Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(５.００ｇ、７.８３mmol)を含む二首フラスコをＮ_２で通気し、脱気キシレン(５２.０ml)を添加した。溶液をドライアイス／アセトン浴で冷却し、Ｒｅｄ−Ａｌ^{(登録商標)}(ナトリウムビス(２−メトキシエトキシ)アルミニウムハイドライドの６５％ｗｔトルエン溶液、１１.０ml、３６.１mmol)を滴下し、その間内部温度を−５０〜−４０℃に維持した。冷却浴をＲｅｄ−Ａｌ添加完了直後に除いた。反応物を約−２３℃までゆっくり温め、その時点で反応フラスコをヒーティングブロックに移した。反応フラスコを内部温度５９.３〜６２.０℃まで加熱した。加熱を１時間続け、混合物を３０分かけて環境温度に冷却した。ＨＰＬＣ／ＭＳ−ＥＳＩによる分析は次のことを確認した。出発物質９２％消費、７５％生成物を得た(Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリン)、１％カルバゾールおよび７％デス−ブロモ分解生成物、３％Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)メタンスルホンアミドおよび５％未満の脱離生成物を得た(Ｐ７Ｃ３−Ｓ１７９)。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、白色固体Ａｌ塩が観察されなくなるまで水で洗浄した。有機層を黄色沈殿が形成されるまで６Ｍ ＨＣｌで数回洗浄した。塩酸塩を濾取して、３.６０ｇ(８５％収率)を得た。この塩形成は粗製の反応混合物からカルバゾール分解生成物、未反応出発物質およびある脱離生成物を除去した。塩を、塩化メチレンおよび飽和重炭酸溶液の１：１混合物中、半透明２層混合物がえら得るまで激しく撹拌することにより遊離塩基とした。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで３回抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、固体を得て、これはデス−ブロム化生成物を微量不純物(約３％)として含んだ。固体を、一夜、４０％Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサンおよび３０％ＤＣＭ／ヘキサン中で連続して数回撹拌することにより洗浄し、固体を濾過した。最終精製のために、３回の反応で得られた固体(計１９.５ｇトリフラートＳＭ)を併せ、９６％純度の固体を得た。この固体３０％ＤＣＭ／ヘキサン中で一夜撹拌し、濾過して、１０.６ｇの生成物を９８％純度、６９％収率で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 1.9, 8.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 5.11 (dddd, J = 4.6, 5.8, 10.4, 47.7 Hz, 1H), 4.60 (dm, 2H), 3.95 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.39 (dm, 2H)
¹³C NMR (CDCl₃, 100.5 MHz) δ 161.0, 148.6, 139.6, 130.4, 129.6, 123.9, 123.5, 112.9, 110.6 (d, ⁴J = 2.0 Hz), 106.5, 103.9, 99.7, 90.7 (d, ¹J = 176.9 Hz), 55.3, 45.6 (d, ²J = 22.1 Hz), 45.1 (d, ²J = 25.1 Hz),
MS (ESI), m/z: 計算値503.98, 実測値504.9 (M+1)⁺

【0558】

(Ｅ)−Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロプ−１−エン−１−イル)−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(Ｐ７Ｃ３−Ｓ１７９)。

【化51】

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¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.13 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 13.4 Hz, 1H [オレフィンCH]), 6.98- 6.93 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.76 (ddd, J = 12.8, 7.2, 5.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H)
MS (ESI), m/z: 計算値615.93, 実測値660.5 (M+HCOO)^-

【0559】

実施例６ｂ. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１１：Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン

【化52】

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実施例６ｂの表題化合物を、１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−((３−メトキシフェニル)(メチル)−アミノ)プロパン−２−オールを使用する以外代表的方法４に記載した方法に従い製造した(実施例２３参照)。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.13 (d, 2H, J=1.9 Hz), 7.54 (dd, 2H, J=1.9, 8.8 Hz), 7.23 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.12 (t, 1H, J=8.2 Hz), 6.32 (dd, 1H, J=2.2, 8.1 Hz), 6.26 (dd, 1H, J=2.3, 8.0 Hz), 6.17 (t, 1H, J=2.4 Hz), 5.10 (dddd, 1H, J=4.6, 6.4, 10.7, 48.5 Hz), 4.37-4.48 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.60-3.71 (m, 1H), 3.53 (td, 1H, J=6.9, 15.9 Hz), 2.99 (s, 3H)
MS (ESI), m/z: 518.9 [M+1]⁺(C₂₃H₂₁Br₂FN₂Oの[M+H]⁺計算値519.0)

【0560】

実施例７ａ. Ｐ７Ｃ３−Ｓ３：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オン

【化53】

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トリエチルアミン(１.６５ml、１１.８mmol)を、撹拌中の１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール(１.０２ｇ、２.０２mmol)のＤＭＳＯ(２１ml)溶液に添加した。溶液を３０分撹拌し、三酸化硫黄ピリジン錯体(０.６５９ｇ、４.１４mmol)を添加した。一夜撹拌後、さらにトリエチルアミン(１.０ml、７.１７mmol)、続いて１時間後に三酸化硫黄ピリジン錯体(０.６６３mg、４.１７mmol)を添加した。１時間撹拌後、橙色溶液を酢酸エチル(〜１５０ml)で希釈し、数回水、続いて塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色泡状物を得た。ＳｉＯ_２上のフラッシュクロマトグラフィー１００％(ＣＨ_２Ｃｌ_２＋０.２％ＴＥＡ)により、高Ｒ_ｆ値ケトン(チオエーテル、１８％)および低Ｒ_ｆ値ケトン(収率＝４０％)を得た。
大量生成物：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.18 (2H, J = 1.9 Hz), 7.56 (dd, 2H, J = 1.9, 8.7 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.06 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.30 (dd, 1H, J = 2.3, 8.2 Hz), 6.07 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.11 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 5.08 (s, 2H,), 4.41 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 3.90 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 3.72 (s, 3H)
¹³C NMR (CDCl₃, 126 MHz) δ = 202.9, 161.1, 147.9 (2 C), 139.5, 130.6 (2 C), 129.9 (2 C), 124.1(2 C), 123.9(2 C), 113.5, 110.1(2 C), 103.7, 99.3, 55.4, 51.9, 51.0
MS (ESI), m/z: 500.9 (M+1)⁺(C₂₂H₁₈Br₂N₂O₂の[M+1]⁺計算値501.0)

【0561】

実施例７ｂ. Ｐ７Ｃ３−Ｓ４：３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−１−(３−メトキシフェニルアミノ)−１−(メチルチオ)プロパン−２−オン

【化54】

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実施例７ｂの表題化合物を、実施例７ａの表題化合物の製造における少量生成物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.16 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 7.55 (dd, 2H, J = 1.7, 8.8 Hz), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.39 (dd, 1H, J = 2.2, 8.2 Hz), 6.33 (dd, 1H, J = 2.2, 8.0 Hz), 6.29 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 5.50 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 5.22 (d, 1H, J = 18.4 Hz), 5.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H, 交換可能), 3.76 (s, 3H), 1.74 (s, 3H)
¹³C NMR (CDCl₃, 126 MHz) δ = 193.2, 160.9, 143.9 (2 C), 139.8(2C), 130.4, 129.8(2C), 124.1, 123.7(2C), 113.4(2C), 110.3(2C), 107.8, 104.7, 101.0, 60.3, 55.4, 48.9, 9.0
ESI m/z 498.9 [M-SMe+H]⁺(C₂₃H₂0Br₂N₂O₂Sの[M-SMe+H]⁺計算値499.0
HRMS m/z: 546.9675 [M+H]⁺(C₂₃H₂0Br₂N₂O₂Sの[M+H]⁺計算値545.9612

【0562】

実施例８. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１３：Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−メトキシプロピル)−３−メトキシアニリン

【化55】

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水素化ナトリウム(９.０mg、０.２３mmol)を、撹拌中の１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール(９９.３mg、０.２０mmol)のＤＭＦ(０.５ml、０.３９Ｍ)溶液に添加した。溶液を室温で約７０分撹拌し、ヨウ化メチル(１４ml、０.２２mol)のＤＭＦ(１.０ml)溶液を滴下した。出発物質の消費ならびにＯおよびＮ−メチル生成物の出現について反応をｌｃ／ｍｓでモニターした。２.５時間、室温で撹拌後、変換は約３０％であり、約５％Ｎ−メチル生成物が形成していた。Ｏ−Ｍｅに対してＮ−Ｍｅの増加が観察されたときに反応を停止し、変換は約５０％。褐色溶液を酢酸エチルで希釈し、数回水、最後に塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。混合物を分取ＴＬＣ(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製した
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.13(s, 2H), 7.51 (dd, 2H, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 6.33 (dd, 1H, J = 2.3, 8.3 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 2.1, 8.0 Hz), 6.12 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.03 (bs, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.09(m, 2H)
¹³C NMR (CDCl₃, 126 MHz) δ 161.0, 149.4, 139.8, 130.4, 129.5, 123.8, 123.5, 112.7, 110.9, 106.7, 103.6, 99.7, 78.2, 58.3, 55.3, 45.3, 44.3
MS (ESI), m/z: 516.9 (M+1)⁺(C₂₃H₂₂Br₂N₂O₂の[M+1]⁺計算値517.0)

【0563】

実施例９。Ｐ７Ｃ３−Ｓ２：１−(３,６−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化56】

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工程１. ３,６−ジメチル−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール
の合成

【化57】

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代表的方法１に従い、３,６−ジメチルカルバゾール(Beyer et al., O. J. Org. Chem. 2００3, 68, 22０9-2215)をエピクロロヒドリンに添加して、６９％収率で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ7.84 (d, 2H, J = 1.0 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.26 (dd, 2H, J = 1.0, 8.5 Hz), 4.54 (dd, 1H, J = 3.5, 16.0 Hz), 4.35 (dd, 1H, J = 4.5, 16.0 Hz), 3.30 (m, 1H), 2.76 (dd, 1H, J = 4.0, 5.0 Hz), 2.52 (s, 6H), 2.51 (m, 1H)

【0564】

工程２. １−(３,６−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オールの合成

【化58】

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代表的方法２に従い、１−(３,６−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オールを３,６−ジメチル−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾールから製造し、分取ＴＬＣでの精製後２２％であった。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 7.84 (d, 2H, J = 0.5 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.28 (dd, 1H, J = 2.5, 8.0 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 2.5, 8.0 Hz), 6.12 (dd, 1H, J = 2.0, 2.5 Hz), 4.39 (m, 3H), 4.01 (br s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.31 (dd, 1H, J = 3.0, 11.5 Hz), 3.17 (dd, 1H, J = 6.5, 13.0 Hz), 2.51 (s, 6H), 2.13 (br s, 1H)
¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ 161.0, 149.5, 139.5 (2C), 130.3 (2C), 128.7, 127.3 (2C), 123.2 (2C), 120.5 (2C), 108.7 (2C), 106.7, 103.7, 99.5, 69.7, 55.2, 48.0, 47.4, 21.6 (2C)
ESI m/z 375.2 ([M+H]⁺, C₂₄H₂₇N₂O₂計算値375.2)

【0565】

実施例１０. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１４：１−(３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オール

【化59】

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工程１. ３−ブロモ−６−メチル−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾールの合成

【化60】

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代表的方法２に従い、実施例１４を７４％収率で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.13 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.33-7.28 (m, 3H), 4.57 (dd, 1H, J = 3.0, 15.5 Hz), 4.29 (dd, 1H, J = 5.0, 15.5 Hz), 3.29 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H, J = 4.0, 4.5 Hz), 2.51 (s, 3H), 2.48 (dd, 1H, J = 2.5, 4.5 Hz)

【0566】

工程２. １−(３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オールの合成

【化61】

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代表的方法２に従い、実施例１５を、３−ブロモ−６−メチル−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾールから４１％収率で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.14 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.81 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.29 (br s, 1H), 7.06 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 6.29 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.11 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 4.37 (m, 3H), 3.99 (br s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.30 (dd, 1H, J = 3.5, 13.5 Hz), 3.16 (dd, 1H, J = 6.5, 13.5 Hz), 2.51 (s, 3H), 2.14 (br s, 1H)
¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ 161.0, 149.4, 139.8, 139.5, 130.3, 129.4, 128.5, 128.2, 124.7, 123.2, 122.3 120.7, 112.1, 110.6, 109.0, 106.7, 103.7, 99.6, 69.5, 55.3, 47.9, 47.4, 21.5
ESI m/z 439.1 ([M+H]⁺, C₂₃H₂₄BrN₂O₂計算値439.1)

【0567】

実施例１１. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１５：１−(３,６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化62】

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工程１. ３,６−ジクロロ−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾールの合成

【化63】

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代表的方法１に従い、３,６−ジクロロ−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾールを２３％収率で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ 7.92 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 7.40 (dd, 2H, J = 1.8, 9.0 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.59 (dd, 1H, J = 3.0, 16.2 Hz), 4.22 (dd, 1H, J = 5.4, 16.2 Hz), 3.27 (m, 1H), 2.78 (dd, 1H, J = 4.2, 4.8 Hz), 2.46 (dd, 1H, J = 2.4, 4.8 Hz)

【0568】

工程２. １−(３,６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オールの合成

【化64】

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代表的方法２に従い、１−(３,６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オールを３,６−ジクロロ−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾールから３７％収率で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 7.95 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 7.38 (dd, 2H, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.06 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.30 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.20 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.11 (dd, 1H, J = 2.0, 2.5 Hz), 4.30-4.35 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.28 (dd, 1H, J = 3.5, 13.0 Hz), 3.13 (dd, 1H, J = 6.5, 13.0 Hz)
¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ 161.0, 149.3, 139.7, 130.4 (2C), 126.9 (2C), 125.5 (2C), 123.4 (2C), 120.4 (2C), 110.5 (2C), 106.7, 103.8, 99.8, 69.6, 55.3, 48.0, 47.5
ESI m/z 415.0 ([M+H]⁺, C₂₂H₂0Cl₂N₂O₂計算値415.1)

【0569】

実施例１２. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１８：１−(５−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化65】

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工程１. ５−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドールの合成

【化66】

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公開された方法(Gundersen, E. G.、米国特許公開番号２００５／０７０５９２))に従い、２−ブタノン(０.１１mL、１.２７８mmol)を４−ブロモフェニルヒドラジンヒドロクロライド(０.３００ｇ、１.３４２mmol)のＥｔＯＨ(３.８mL)溶液に添加した。混合物を２２時間加熱還流し、減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌに分配した。有機層をＨ_２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望のインドールをピンク色粉末として得た(２００mg、６７％)。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 7.69 (br s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 0.5, 8.5 Hz), 2.34 (s, 3H), 2.15 (d, 3H, J = 0.5 Hz). ESI m/z 224.0 ([M+H]⁺, C₁0H₁₁BrN計算値224.0)

【0570】

工程２. ５−ブロモ−２,３−ジメチル−１−(オキシラン−２−イルメチル)−１Ｈ−インドールの合成

【化67】

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代表的方法１に従い、５−ブロモ−２,３−ジメチル−１−(オキシラン−２−イルメチル)−１Ｈ−インドールを５−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドールを４８％収率で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 7.58 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.35 (dd, 1H, J = 3.0, 16.0 Hz), 4.09 (dd, 1H, J = 4.5, 16.0 Hz), 3.17 (m, 1H), 2.72 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 2.35 (dd, 1H, J = 3.0, 5.0 Hz), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). ESI m/z 280.0 ([M+H]⁺, C₁₃H₁₅BrNO計算値280.0)

【0571】

工程３. １−(５−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オールの合成

【化68】

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代表的方法２に従い、１−(５−ブロモ−２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オールを５−ブロモ−２,３−ジメチル−１−(オキシラン−２−イルメチル)−１Ｈ−インドールを３９％収率で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 7.58 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.17 (dd, 2H, J = 7.0, 8.5 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.75 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 6.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.17 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.27 (dd, 1H, J = 3.0, 8.5 Hz), 3.12 (dd, 1H, J = 7.0, 13.0 Hz), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)
¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ 147.9, 135.1, 134.3, 130.6, 129.6 (2C), 123.6, 120.9, 118.6, 113.7 (2C), 112.5, 110.5, 107.1, 69.9, 47.7, 47.4, 10.7, 9.0. ESI m/z 373.0 ([M+H]⁺, C₁₉H₂₂BrN₂O計算値373.1)

【0572】

実施例１３. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２６：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化69】

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工程１. ３,６−ジブロモ−β−カルボリンの合成

【化70】

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文献法に従い(Ponce, M. A.; Erra-Balsells, R. J. Heterocyclic Chem. 2００1, 38, 1０87)、β−カルボリン(０.１００ｇ、０.５９５mmol)およびＳｉＯ_２(１.００ｇ)をＣＨ_２Ｃｌ_２(１５mL)に懸濁した。Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.２１２ｇ、１.１８９mmolをＣＨ_２Ｃｌ_２(１５mL)に溶解し、溶液を遮光してシリンジによりカルボリン混合物にゆっくり添加した。反応物を環境温度で２.５時間撹拌し、その後シリカゲルを濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回洗浄した。併せた有機層を０.１Ｍ ＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の生成物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望の３,６−ジブロム化カルボリン(２５mg、１３％)ならびに６,８−ジブロム化カルボリン(１５mg、８％)およびトリブロム化カルボリン(３６mg、１９％)を得た。
¹H NMR (d₆-DMSO, 500 MHz) δ 8.72 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.48 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J = 1.5, 9.0 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 9.0 Hz). ESI m/z 326.9 ([M+H]⁺, C₁₁H₇Br₂N₂計算値326.9)

【0573】

工程２. ３,６−ジブロモ−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドールの合成

【化71】

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代表的方法１に従い、３,６−ジブロモ−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドールを３,６−ジブロモ−９−カルボリンを７３％収率で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.62 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.34 (br s, 1H), 4.73 (dd, 1H, J = 2.4, 16.0 Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 5.2, 16.0 Hz), 3.32 (m, 1H), 2.83 (dd, 1H, J = 4.0, 4.4 Hz), 2.49 (dd, 1H, J = 2.4, 4.4 Hz)
ESI m/z 382.9 ([M+H]⁺, C₁₄H₁₁Br₂N₂O計算値382.9)

【0574】

工程３. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オールの合成

【化72】

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代表的方法２に従い、１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オールを３,６−ジブロモ−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドールを製造し、分取ＴＬＣで精製後１４％収率であった。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.64 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.99 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H, J = 1.5, 9.0 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.18 (dd, 2H, J = 7.5 Hz), 6.76 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.63 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.33 (br s, 1H), 4.38-4.49 (m, 3H), 3.37 (dd, 1H, J = 4.0, 13.0 Hz), 3.21 (dd, 1H, J = 7.0, 13.0 Hz)
¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ 147.7, 141.2, 137.0, 132.6, 132.5, 130.9, 130.1, 129.7 (2C), 125.0, 122.0, 119.0, 118.6, 113.8 (2C), 113.4, 111.9, 69.6, 48.1, 47.9. ESI m/z 475.9 ([M+H]⁺, C₂0H₁₈Br₂N₃O計算値476.0)

【0575】

実施例１４. Ｐ７Ｃ３−Ｓ３６：１−(３−アジドフェニルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール

【化73】

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代表的方法２に従い、実施例１４を１４％収率で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.13 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 7.53 (dd, 2H, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.44 (dd, 1H, J = 1.5, 8.0 Hz), 6.36 (dd, 1H, J = 1.5, 8.0 Hz), 6.20 (dd, 1H, J = 2.0 Hz), 4.35-4.41 (m, 3H), 4.10 (br s, 1H), 3.31 (dd, 1H, J = 3.0, 13.0 Hz), 3.17 (dd, 1H, J = 6.5, 13.0 Hz), 2.11 (br s, 1H)
ESI m/z 513.9 ([M+H]⁺, C₂₁H₁₈Br₂N₅O計算値514.0)

【0576】

実施例１５. Ｐ７Ｃ３−Ｓ３４：１,３−ビス(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール

【化74】

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３,６−ジブロモカルバゾール(０.０５０ｇ、０.１５４mmol)をＤＭＦ(１.５mL)に冷却し、０℃に冷却した。ＮａＨ(鉱油中６０％分散、０.００７ｇ、０.１６９mmol)を添加し、反応物を４５分、０℃で撹拌した。３,６−ジブロモ−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール(０.０５９ｇ、０.１５４mmol)を添加し、反応物を環境温度で２４時間撹拌した。ＴＬＣにより出発物質の消費を確認し、反応物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏに分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回洗浄し、併せた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た(３７mg、３４％)。
¹H NMR (アセトン-d₆, 400 MHz) δ 8.36 (d, 4H, J = 2.0 Hz), 7.64 (d, 4H, J = 8.8 Hz), 7.56 (dd, 4H, J = 2.0, 8.8 Hz), 4.72 (m, 5H), 2.78 (br s, 1H)
¹³C NMR (アセトン-d₆, 100 MHz) δ 141.2 (4C), 129.8 (4C), 124.6 (4C), 124.1 (4C), 112.9 (4C), 112.7 (4C), 70.3, 48.3 (2C). ESI m/z 747.0 ([M+CO₂H]^-, C₂₈H₁₉Br₄N₂O₃計算値746.8)

【0577】

実施例１６. Ｐ７Ｃ３−Ｓ３５：１−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール

【化75】

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実施例１５の化合物の製造に使用した方法に準じて、実施例１６を４８％収率で得た。
¹H NMR (アセトン-d₆, 400 MHz) δ 8.36 (m, 2H), 8.14 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.55 (s, 2H), 7.42 (dt, 2H, J = 1.2, 7.2 Hz), 7.20 (dt, 2H, J = 0.8, 7.2 Hz), 4.76 (m, 1H), 4.64-4.72 (m, 4H), 2.77 (br s, 1H)
¹³C NMR (アセトン-d₆, 100 MHz) δ 142.0 (2C), 141.0 (2C), 129.8 (2C), 126.6 (2C), 124.5 (2C), 124.1 (2C), 123.8 (2C), 121.0 (2C), 119.9 (2C), 112.7 (2C), 112.6 (2C), 110.5 (2C), 70.3, 48.4, 48.1
ESI m/z 591.0 ([M+CO₂H]^-, C₂₈H₂₁Br₂N₂O₃計算値591.0)

【0578】

実施例１７. Ｐ７Ｃ３−Ｓ３１：３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)−プロパンアミド

【化76】

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工程１. メチル３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロパノエートの合成

【化77】

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３,６−ジブロモカルバゾール(０.３００ｇ、０.９２３mmol)をＤＭＦ(１.２mL)に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ(鉱油中６０％分散、０.０７４ｇ、１.８４６mmol)を添加し、反応物を１時間、０℃で撹拌した。メチルグリシデート(０.４７１ｇ、４.６１５mmol)を添加し、反応物を３.５時間かけて撹拌し、環境温度に温めた。ＴＬＣで反応完了を確認したら、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏに分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、併せた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た(１２５mg、３２％)。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.10 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 7.53 (dd, 2H, J = 2.0, 9.0 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.63-4.55 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.94 (d, 1H, J = 5.5 Hz)
ESI m/z 425.8 ([M+H]⁺, C₁₆H₁₄Br₂NO₃計算値425.9)

【0579】

工程２. ３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロパン酸の合成

【化78】

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ＮａＯＨ(０.６４mL、Ｈ_２Ｏ中１Ｍ溶液)をメチル３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロパノエート(０.０５５ｇ、０.１２９mmol)のＥｔＯＨ(２.６mL)懸濁液に添加し、反応物を環境温度で２.５時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出し、併せた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た(５３mg、９９％)。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.10 (d, 2H, J = 1.5 Hz), 7.52 (dd, 2H, J = 1.5, 8.5 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.68 (m, 2H), 4.60 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz)
ESI m/z 411.9 ([M+H]⁺, C₁₅H₁₂Br₂NO₃計算値411.9)

【0580】

工程３. ３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)−プロパンアミドの合成

【化79】

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３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロパン酸(０.０２５ｇ、０.０６１mmol)を無水ＣＨ_２Ｃｌに懸濁し、０℃に冷却した。塩化チオニル(０.００５mL、０.０７３mmol)を滴下し、反応物を０℃で１時間撹拌した。ｍ−アニシジン(０.００８mL、０.０７３mmol)およびＥｔ_３Ｎ(０.０１０mL、０.０７３mmol)を添加し、反応物を２.５時間かけて環境温度に温めた。完了時、溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏに分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回洗浄し、併せた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た(１５mg、４８％)。
¹H NMR (アセトン-d₆, 500 MHz) δ 9.22 (br s, 1H), 8.34 (d, 2H, J = 1.5 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.59 (dd, 2H, J = 4.0, 8.5 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 2.0 Hz), 7.24 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H, J = 8.0 Hz), 6.67 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 5.56 (br s, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.77 (s, 3H)
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 170.9, 161.1, 141.1, 140.3, 130.3 (2C), 129.8 (2C), 124.6 (2C), 124.0 (2C), 113.1 (2C), 112.8 (2C), 112.7, 110.5, 106.4, 72.7, 55.6, 48.4
ESI m/z 514.9 ([M-H]^-, C₂₂H₁₇Br₂N₂O₃計算値515.0)

【0581】

実施例１８. エチル５−(２−ヒドロキシ−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロピル)−８−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−２(５Ｈ)−カルボキシレート

【化80】

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工程１. エチル８−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−２(５Ｈ)−カルボキシレートの合成

【化81】

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文献法に従い(Harbert et al., J. Med. Chem. 198０, 23, 635-643)、ｐ−トリルヒドラジンヒドロクロライド(０.５００ｇ、３.１５mmol)および１−カルボエトキシ−４−ピペリドン(０.１８mL、１.１７mmol)をＥｔＯＨ(０.８８０mL)に懸濁し、２時間加熱還流した。反応混合物を熱源から離し、一夜、環境温度で静置した。得られた混合物を濾過し、５０％ＥｔＯＨ水溶液で洗浄して、所望の生成物をベージュ色粉末として得た(２５９mg、８６％)。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 7.73 (br s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.64 (br s, 2H), 4.18 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.85 (m, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.28 (t, 3H, J = 7.0 Hz)

【0582】

工程２. エチル８−メチル−５−(オキシラン−２−イルメチル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−２(５Ｈ)−カルボキシレートの合成

【化82】

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エチル８−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−２(５Ｈ)−カルボキシレート(０.０２５ｇ、０.０９７mmol)を無水脱気ＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ(０.０８２mL、ヘキサン中１.７８Ｍ)溶液を滴下し、反応物を−７８℃で３０分撹拌した。エピブロモヒドリン(０.０１６mL、０.１９４mmol)を添加し、反応物をゆっくり環境温度まで温めた。３.５時間後、エピブロモヒドリン(０.００８mL、０.０９７mmol)を添加し、反応物を一夜、環境温度で撹拌した。完了時、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加して反応を停止させ、混合物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た(１５mg、４９％)。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 7.19 (m, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.65 (br s, 2H), 4.32 (dd, 1H, J = 3.0, 15.5 Hz), 4.18 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.08 (dd, 1H, J = 5.0, 15.5 Hz), 3.85 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.81 (br s, 2H), 2.73 (dd, 1H, J = 4.0, 4.5 Hz), 2.44 (s, 3H), 2.38 (br s, 1H), 1.29 (t, 3H, J = 7.0 Hz)

【0583】

工程３. エチル５−(２−ヒドロキシ−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロピル)−８−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−２(５Ｈ)−カルボキシレートの合成

【化83】

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文献法に従い(Chakraborti et al., Eur. J. Org. Chem. 2００4, 3597-36００)、ＬｉＢｒ(０.００１ｇ、０.０１０mmol)およびｍ−アニシジン(０.０１１mL、０.１０２mmol)をエチル８−メチル−５−(オキシラン−２−イルメチル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−２(５Ｈ)−カルボキシレート(０.０３２ｇ、０.１０２mmol)に添加し、環境温度で一夜激しく撹拌した。完了後、反応物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏに分配し、有機層を橙色油状物まで濃縮した。粗製の残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た(３０mg、６７％)。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 7.23 (br s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 8.0 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.28 (dd, 1H, J = 1.5, 8.0 Hz), 6.19 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.11 (br s, 1H), 4.64 (br s, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.16 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 4.12 (m, 1H), 3.80 (br s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.23 (dd, 1H, J = 3.5, 13.0 Hz), 3.07 (dd, 1H, J = 7.5, 13.0 Hz), 2.83 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.27 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
ESI m/z 438.2 ([M+H]⁺, C₂₅H₃₂N₃O₄計算値438.2)

【0584】

実施例１９. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２６：４−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−１−(フェニルアミノ)ブタン−２−オール

【化84】

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工程１. ３,６−ジブロモ−９−(２−(オキシラン−２−イル)エチル)−９Ｈ−カルバゾールの合成

【化85】

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破砕ＫＯＨ(０.００５４ｇ、０.０９５４mmol、１.２当量)を３,６−ジブロモカルバゾール(０.０２５８ｇ、０.０７９５mmol、１当量)のＤＭＦ(０.５mL)溶液に添加し、混合物を３０分撹拌した。１−ブロモ−３,４−エポキシブタン(０.０３００ｇ、０.１９９mmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液を混合物に滴下し、環境温度で一夜撹拌した。粗製の反応物をＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈し、水(５×１０mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発して、３１.２mgの白色固体を生成物として、収率９７.９％で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ ppm 1.65-1.81 (m, 1H) 2.13-2.27 (m, 1H) 2.34 (dd, J = 4.88, 2.64 Hz, 1H) 2.64 (dd, J = 4.78, 4.05 Hz, 1H) 2.69-2.80 (m, 1H) 4.26-4.54 (m, 2H) 7.27 (d, J = 8.69 Hz, 2H) 7.50 (dd, J = 8.69, 1.90 Hz, 2H) 8.08 (d, J = 1.90 Hz, 2H)

【0585】

工程２. ４−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−１−(フェニルアミノ)ブタン−２−オールの合成

【化86】

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代表的方法２に従い、実施例１９を白色固体として３１％収率で単離した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ ppm 1.87-1.98 (m, 1H) 2.05-2.14 (m, 1H) 2.99-3.07 (dd, J = 13.24, 3.43 Hz, 1H) 3.09-3.17 (dd, J = 13.24, 8.27 Hz, 1H) 3.60-3.74 (m, 1H) 4.39-4.48 (m, 1H) 4.51-4.60 (m, 1H) 6.57 (d, J = 7.71 Hz, 2H) 6.74 (t, J = 7.34 Hz, 1H) 7.15 (dd, J = 8.27, 7.59 Hz, 2H) 7.38 (d, J = 8.69 Hz, 2H) 7.56 (dd, J = 8.69, 1.90 Hz, 2H) 8.14 (d, J = 1.85 Hz, 2H)
¹³C NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ = 148.1, 139.6, 129.6, 129.4, 123.8, 123.6, 118.7, 113.6, 112.4, 110.8, 67.7, 51.0, 39.9, 33.7
m/z (ESI): 486.9 (M+H⁺)(C₂₂H₂0Br₂N₂Oの[M+1]計算値467.0)

【0586】

実施例２０. Ｐ７Ｃ３−Ｓ３３：Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロピル)アニリン

【化87】

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工程１. ３,６−ジブロモ−９−(３−ブロモプロピル)−９Ｈ−カルバゾールの合成

【化88】

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破砕ＫＯＨ(０.０６７３ｇ、１.２０mmol、１.２当量)を３,６−ジブロモカルバゾール(０.３２５０ｇ、１.００mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に添加し、混合物を３０分撹拌した。１,３−ジブロモプロパン(０.５０４７ｇ、２.５０mmol、２.５当量)のＤＭＦ(３mL)溶液を混合物に滴下し、室温で一夜撹拌した。粗製の反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０mL)で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ(２×１０mL)および水(３×１０mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発して粗製の生成物を得て、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、０.１２７５ｇの無色油状物を生成物として、収率２８.６％で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ ppm 2.24-2.44 (m, 2H) 3.29 (t, J = 6.05 Hz, 2H) 4.33 (t, J = 6.59 Hz, 2H) 7.26 (d, J = 8.83 Hz, 2H) 7.51 (dd, J = 8.69, 1.95 Hz, 2H) 8.02 (d, J = 1.71 Hz, 2H)

【0587】

工程２. Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロピル)−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミドの合成

【化89】

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破砕ＫＯＨ(０.００２４ｇ、０.０４３１mmol)を２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド(０.０１００ｇ、０.０３５９mmol)のＤＭＦ(０.２mL)溶液に添加し、混合物を３０分撹拌した。３,６−ジブロモ−９−(３−ブロモプロピル)−９Ｈ−カルバゾール(実施例３５、０.０２４０ｇ、０.０５３８mmol)のＤＭＦ(０.３mL)溶液を混合物に滴下し、室温で一夜撹拌した。粗製の反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈し、水(５×１０mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発して粗製の生成物を得て、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、０.００８２ｇの白色固体を不純生成物として、純度６６.９％(不純物はＮｓ−アニリン；さらに精製することなく使用)、収率３５.５％で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ ppm 1.89-2.01 (m, 2H) 3.95 (t, J = 6.61 Hz, 2H) 4.32-4.38 (m, 2H) 7.15 (s, 1H) 7.17 (s, 1H) 7.18-7.25 (m, 3H) 7.32 (d, J = 3.66 Hz, 2H) 7.41-7.44 (m, 2H) 7.51 (dd, J = 8.69, 1.95 Hz, 2H) 7.59-7.71 (m, 2H) 8.09 (d, J = 1.90 Hz, 2H)

【0588】

工程３. Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロピル)アニリンの合成

【化90】

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Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロピル)−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド(０.０３７８ｇ、０.０５８８mmol、１当量)、炭酸セシウム(０.０５７４ｇ、０.１７６mmol、３当量)およびベンゼンチオール(０.０１９４ｇ、０.１７６mmol)を無水ＴＨＦ(１mL)中で混合した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下除去し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０.０１６４ｇの無色油状物を生成物として、収率６０.９％で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ ppm 2.08-2.29 (m, 2H) 3.09 (t, J = 6.56 Hz, 2H) 3.55 (br. s., 1H) 4.37 (t, J = 6.69 Hz, 2H) 6.53 (dd, J = 8.56, 0.95 Hz, 2H) 6.73 (t, J = 7.32 Hz, 1H) 7.16 (dd, J = 8.49, 7.37 Hz, 2H) 7.25 (d, J = 8.69 Hz, 2H) 7.51 (dd, J = 8.69, 1.95 Hz, 2H) 8.12 (d, J = 1.85 Hz, 2H)
¹³C NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 148.0, 139.5, 129.6, 129.4, 123.7, 123.6, 118.2, 113.3, 112.4, 110.5, 41.4, 40.9, 28.9
MS (ESI), m/z: 456.9 [M+H]⁺(C₂₁H₁₈Br₂N₂の[M+H]⁺計算値457.0)

【0589】

実施例２１. Ｐ７Ｃ３−Ｓ３２：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−４−(フェニルアミノ)ブタン−２−オール

【化91】

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工程１. Ｎ−(ブト−３−エンイル)−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミドの合成

【化92】

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破砕ＫＯＨ(０.０４８４ｇ、０.８６２mmol、１.２当量)を２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド(０.２００ｇ、０.７１９mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に添加し、混合物を３０分撹拌した。４−ブロモ−１−ブテン(０.２４２６ｇ、１.８０mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を混合物に滴下し、室温で一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０mL)で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ(２×１０mL)および水(３×１０mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発して粗製の生成物を得て、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、０.１５４６ｇの白色固体、収率６３.５％を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ ppm 2.20 (q, J = 6.90 Hz, 2H) 3.83 (t, J = 7.15 Hz, 2H) 5.00 (d, J = 4.39 Hz, 1H) 5.03 (s, 1H) 5.64-5.83 (m, 1H) 7.14-7.21 (m, 3H) 7.30 (d, J = 1.85 Hz, 2H) 7.42-7.46 (m, 2H) 7.52-7.58 (m, 1H) 7.60-7.66 (m, 1H)

【0590】

工程２. ２−ニトロ−Ｎ−(２−(オキシラン−２−イル)エチル)−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミドの合成

【化93】

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ｍＣＰＢＡ(７７％、０.０５５０ｇ、０.２４６mmol)をＮ−(ブト−３−エンイル)−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド(０.０６５３ｇ、０.１９６mmol)のＣＨＣｌ_３(１mL)に０℃で添加した。混合物を０℃で３０分撹拌し、室温に徐々に温め、１８時間撹拌を続けた。ＴＬＣで出発物質の消失が示された後、反応混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ_３の１：１混合物(２×１０mL)および水(１０mL)に希釈した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発して粗製の生成物を得て、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、０.０６６２ｇの無色油状物を生成物として、収率９６.９％で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ ppm 1.66-1.79 (m, 2H) 2.46 (dd, J = 4.95, 2.66 Hz, 1H) 2.70-2.80 (m, 1H) 2.93-3.03 (m, 1H) 3.87-4.07 (m, 2H) 7.19-7.23 (m, 2H) 7.28-7.34 (m, 3H) 7.43-7.47 (m, 2H) 7.57-7.66 (m, 2H)
MS (ESI) m/z: 371.0 (M+Na⁺)(C₁₆H₁₆N₂O₅Sの[M+Na]⁺計算値371.1)

【0591】

工程３. Ｎ−(２−(オキシラン−２−イル)エチル)アニリンの合成

【化94】

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２−ニトロ−Ｎ−(２−(オキシラン−２−イル)エチル)−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミドから、実施例２０の化合物の製造に使用した方法に準じて製造した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ ppm 1.64-1.79 (m, 1H) 1.98-2.15 (m, 1H) 2.55 (dd, J = 4.90, 2.71 Hz, 1H) 2.79 (t, J = 4.44 Hz, 1H) 3.00-3.10 (m, 1H) 3.31 (t, J = 6.64 Hz, 2H) 3.87 (br. s., 1H) 6.62 (d, J = 7.71 Hz, 2H) 6.71 (t, J = 7.32 Hz, 1H) 7.18 (dd, J = 8.49, 7.37 Hz, 2H)
MS (ESI) m/z: 164.1 (M+H⁺)(C₁0H₁₃NOの[M+1]⁺計算値164.1)

【0592】

工程４. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−４−(フェニルアミノ)ブタン−２−オールの合成

【化95】

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ＮａＨ(鉱油中６０％分散、０.００１８ｇ、０.０４５２mmol)を、３,６−ジブロモカルバゾール(０.０１４７ｇ、０.０４５２mmol)の無水ＴＨＦ(０.５mL)に溶解し、混合物を１５分撹拌した。Ｎ−(２−(オキシラン−２−イル)エチル)アニリン(０.００６７ｇ、０.０４１０mmol)の無水ＴＨＦ(１.５mL)溶液を滴下し、得られた混合物を６０℃で一夜撹拌した。ＴＨＦを減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(１０mL)に溶解し、水(２×５mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発して粗製の生成物を得て、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、０.０１１５ｇ油状物を得た；収率５７.５％。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ ppm 1.76-1.95 (m, 2H) 3.22-3.41 (m, 2H) 4.20-4.38 (m, 3H) 6.63 (d, J = 8.49 Hz, 2H) 6.76 (t, J = 7.32 Hz, 1H) 7.18 (t, J = 7.95 Hz, 2H) 7.31 (d, J = 8.74 Hz, 2H) 7.54 (dd, J = 8.69, 1.95 Hz, 2H) 8.12 (d, J = 1.95 Hz, 2H)
¹³C NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 148.1, 139.9, 129.6, 129.5, 123.8, 123.5, 118.7, 113.9, 112.7, 111.1, 70.7, 50.0, 42.2, 34.1
MS (ESI) m/z: 531.0 [M+HCOO]^-486.9 [M+H]⁺(C₂₂H₂0Br₂N₂Oの[M+H]⁺計算値487.0)

【0593】

実施例２２. Ｐ７Ｃ３−Ｓ３８：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ピリジン−２−イルアミノ)プロパン−２−オール

【化96】

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工程１. １−アミノ−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オールの合成

【化97】

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ＮＨ_３(９.４mLのＭｅＯＨ中７Ｍ、６５.６mmol)溶液を３,６−ジブロモ−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール(０.５００ｇ、１.３１mmol)に添加した。バイアルを密閉し、反応混合物を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。揮発性成分を減圧下除去した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁し、白色沈殿を濾過した。濾液を貯め、ＣＨ_２Ｃｌ_２を減圧下に除去して、０.３４１３ｇの白色固体を粗製の生成物として得て、これは約５０％未定副産物を含んだ。この粗製の生成物をさらに精製せずにそのまま次工程で使用した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、純粋物質を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ ppm 2.61 (dd, J = 12.66, 7.78 Hz, 1H) 2.90 (dd, J = 12.52, 4.03 Hz, 1H) 3.96-4.06 (m, 1H) 4.32 (d, J = 5.81 Hz, 2H) 7.36 (d, J = 8.74 Hz, 2H) 7.55 (dd, J = 8.69, 1.95 Hz, 2H) 8.13 (d, J = 1.90 Hz, 2H)
MS (ESI) m/z: 396.9 (M+H⁺)(C₁₅H₁₄Br₂N₂Oの[M+H]⁺計算値397.0)

【0594】

工程２. ５−((３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)メチル)オキサゾリジン−２−オンの合成

【化98】

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トリホスゲン(０.０８９０ｇ、０.３００mmol、０.３５当量)の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２(２mL)を溶液を、１−アミノ−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール(０.３４１３ｇ、０.８５７mmol)およびＥｔ_３Ｎ(０.１９０９ｇ、１.８８６mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１mL)溶液に、Ｎ_２雰囲気下、４℃で滴下した。反応混合物を１５分、４℃で撹拌し、室温に温め、１時間撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を減圧下除去した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ(５mL)およびＥｔＯＡｃ(１０mL)を残渣に添加し、２０分撹拌した。水層を分離し、有機層を水(２×１０mL)で洗浄した。併せた水層をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発して粗製の生成物を得て、これをＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、０.１１７３ｇの白色固体を、２工程で収率２０.０％で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ ppm 3.37 (dd, J = 8.98, 6.34 Hz, 1H) 3.67 (t, J = 8.49 Hz, 1H) 4.54 (dd, J = 5.22, 1.81 Hz, 2H) 5.02 (br. s., 1H) 5.05-5.14 (m, 1H) 7.31 (d, J = 8.69 Hz, 2H) 7.58 (dd, J = 8.69, 1.85 Hz, 2H) 8.14 (d, J = 1.85 Hz, 2H)
MS (ESI) m/z: 466.9 [M+HCOO]^-(C₁₆H₁₂Br₂N₂O₂の[M+HCOO]^-計算値466.9)

【0595】

工程３. ５−((３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)メチル)−３−(ピリジン−２−イル)オキサゾリジン−２−オンの合成

【化99】

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５−((３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)メチル)オキサゾリジン−２−オン(０.０１９５ｇ、０.０４６０mmol)、２−ヨードピリジン(０.０２０９ｇ、０.１０２mmol)、ＣｕＩ(０.０００９ｇ、０.００４６０mmol)およびＫ_２ＣＯ_３(０.００５８ｇ、０.０４１８mmol)のＤＭＳＯ(０.５mL)中の混合物をバイアルに密閉し、１３０℃で１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈し、水(５×１０mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発して粗製の生成物を得て、これを溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、０.０１８３ｇの白色固体を生成物として、収率７９.４％で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ ppm 4.04 (dd, J = 10.79, 7.08 Hz, 1H) 4.36 (dd, J = 10.69, 8.74 Hz, 1H) 4.60 (d, J = 5.03 Hz, 2H) 5.02-5.16 (m, 1H) 7.02 (t, J = 6.08 Hz, 1H) 7.35 (d, J = 8.69 Hz, 2H) 7.59 (dd, J = 8.66, 1.73 Hz, 2H) 7.68 (t, J = 7.88 Hz, 1H) 8.11 (s, 1H) 8.13 (d, J = 1.32 Hz, 2H) 8.25 (d, J = 4.93 Hz, 1H)
MS (ESI) m/z: 543.9 [M+HCOO]^-(C₂₁H₁₅Br₂N₃O₂の[M+HCOO]^-計算値544.0)

【0596】

工程４. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ピリジン−２−イルアミノ)プロパン−２−オールの合成

【化100】

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ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ(０.００７６ｇ、０.１８２mmol、１０当量)を５−((３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)メチル)−３−(ピリジン−２−イル)オキサゾリジン−２−オン(０.００９１ｇ、０.０１８２mmol)のＴＨＦ(２０８μL)およびＨ_２Ｏ(２３μL)の混合物(ｖ／ｖ＝９：１)に添加した。混合物を室温で７日間撹拌した。反応混合物をを溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０.００７１ｇの白色固体を生成物として、収率４１.０％で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ ppm 2.27-2.44 (m, 1H) 3.15-3.32 (m, 1H) 3.44 (dd, J = 15.23, 5.03 Hz, 1H) 4.26-4.41 (m, 3H) 4.52 (t, J = 5.00 Hz, 1H) 6.46 (d, J = 8.00 Hz, 1H) 6.66 (t, J = 6.20 Hz, 1H) 7.37 (d, J = 8.74 Hz, 2H) 7.40-7.48 (m, 1H) 7.56 (dd, J = 8.69, 1.90 Hz, 2H) 8.04 (d, J = 4.49 Hz, 1H) 8.14 (d, J = 1.85 Hz, 2H)
¹³C NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 158.6, 146.7, 139.5, 138.1, 129.2, 123.6, 123.3, 113.9, 112.3, 110.9, 109.6, 70.5, 47.4, 46.8
MS (ESI) m/z: 518.0 [M+HCOO]^-(C₂0H₁₇Br₂N₃Oの[M+HCOO]^-計算値518.0)

【0597】

実施例２３. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−((３−メトキシフェニル)(メチル)−アミノ)プロパン−２−オール

【化101】

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代表的方法２の方法に準じる合成法を使用して合成した。

【0598】

実施例２５. Ｐ７Ｃ３−Ｓ６：３−アミノ−１−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)ピリジニウム

【化102】

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実施例２５の化合物を、代表的方法２の方法に準じる合成法を使用して合成した。

【0599】

実施例２６. Ｐ７Ｃ３−Ｓ８：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−オール

【化103】

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４ml バイアルに、対応する１級アミン(３４.８mg、０.０８７mmol)、２−クロロピリミジン(１０.３mg、０.０９０mmol)およびジメチルホルムアミド(１.５ml、０.０５８Ｍ)を添加した。反応物を１００℃で一夜加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、数回水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２)に付した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.26 (d, 2H, J = 4.94 Hz), 8.14 (d, 2H, J = 1.88 Hz), 7.56 (dd, 2H, J = 6.7, 1.9 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.63 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 5,43 (t, 1H, J = 5.71 Hz), 4.36 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 1H)
¹³C NMR (CDCl₃, 126 MHz) δ 139.4, 29.5(2C), 129.3(2C), 123.7 (2C), 123.4(2C), 118.6(2)(2 C), 113.5(2C), 112.3, 110.7(2 C), 67.6 , 50.9, 33.6
MS (ESI) m/z: 474.9 [(M+1)⁺; C19H16Br₂N4O(M)計算値474)]

【0600】

実施例２６の表題化合物は、代表的方法２に記載する方法にに準じる合成法を使用しても合成できる

【0601】

実施例２８. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１９：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−メトキシプロパン−２−オール

【化104】

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代表的方法１に従い、実施例２８をジブロモカルバゾールおよびメトキシメチルオキシランから製造した。

【0602】

実施例２９. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２１：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−４−フェニルブタン−２−オール

【化105】

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代表的方法１に従い、実施例２９をジブロモカルバゾールおよび２−フェネチルオキシランから製造した。

【0603】

実施例３０. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２２：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール

【化106】

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代表的方法１に従い、実施例３０をジブロモカルバゾールおよび１−(オキシラン−２−イルメチル)−１Ｈ−インドールから製造した。

【0604】

実施例３１. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２３：３−(１−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)プロパン−１−オール

【化107】

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実施例３１の化合物を、代表的方法２の方法に準じる合成法を使用して合成した。

【0605】

実施例３２. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２４：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−エトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

実施例３２の化合物を、代表的方法２の方法に準じる合成法を使用して合成した。

【0606】

実施例３３. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２５：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)プロパン−２−オール

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

実施例３３の化合物を、代表的方法２の方法に準じる合成法を使用して合成した。

【0607】

実施例３６. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２９：１−(３−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化110】

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工程１. ３−ブロモ−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール

【化111】

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実施例３６、工程１の表題化合物を、代表的方法１に記載の方法に準じる方法を使用して製造した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 2.52 (dd, J = 4.6, 2.6 Hz, 1H) 2.80 (t, J = 4.3 Hz, 1H) 3.33 (td, J = 5.3, 2.2 Hz, 1H) 4.34 (dd, J = 15.9, 4.9 Hz, 1H) 4.64 (dd, J = 15.9, 2.9 Hz, 1H) 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H) 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 7.58-7.42 (m, 3H) 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H)

【0608】

工程２. 表題化合物を３−ブロモ−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾールから、代表的方法２に記載の方法に準じる方法を使用して製造した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 2.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H) 3.21 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H) 3.35 (dd, J = 13.0, 3.2 Hz, 1H) 3.72 (s, 3H) 4.03 (s, br, 1H) 4.50-4.36 (m, 3H) 6.15 (t, J = 2.3 Hz, 1H) 6.24 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H) 6.32 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H) 7.08 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.30-7.24 (m, 1H) 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 7.51-7.44 (m, 2H) 7.53 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H) 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 8.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H)
¹³C NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 161.0, 149.4, 141.2, 139.6, 130.4, 128.8, 126.9, 125.0, 123.3, 122.2, 120.8, 120.1, 112.4, 110.7, 109.4, 106.7, 103.8, 99.7, 69.6, 55.3, 48.0, 47.4
ESI m/z: 425.0 [(M+H⁺), C₂₂H₂₁BrN₂O₂(M)計算値421.1]

【0609】

実施例３７. Ｐ７Ｃ３−Ｓ３７：Ｎ−(５−(３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルアミノ)フェノキシ)ペンチル)−２−(７−(ジメチルアミノ)−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル)アセトアミド

【化112】

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クマリンを実施例６２の化合物に既知方法(Alexander, et al., ChemBioChem, 2００6, 7, 4０9-416)を使用して結合させた。

【0610】

実施例３９. Ｐ７Ｃ３−Ｓ４３：Ｎ−(２−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ)エチル)−アセトアミド

【化113】

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工程１. ２−(２−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ)エチル)イソインドリン−１,３−ジオン

【化114】

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水素化ナトリウム分散体(３１.６mg、０.７９mmol)を、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−フタルイミド(１５３.７mg、０.８０mmol)の無水ＴＨＦ(１.２ml、０.６７Ｍ)溶液に添加した。懸濁液を１５分撹拌し、カルバゾールエポキシド２−Ａを添加する。反応物を室温で５分、次いで６０℃で１時間撹拌した。冷却した反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層を抽出し、併せた有機層をセライトパッドで濾過した。粗製の生成物をさらに精製することなく使用した。収率＝４４％
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.12 (s, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.55 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.64 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 4.27 (d, 1H), 3.88 (m, 4H), 3.31 (bs, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.04 (s, 1H)
MS (ESI), m/z: 614.9 [(M+HCOO)^-; C25H₂0Br₂N₂O₄(M)計算値570]

【0611】

工程２. １−(２−アミノエトキシ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール

【化115】

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ヒドラジン水和物(４００μl、８.２２mmol)を、上記工程１で製造したフタルイミド(５３mg、０.０９３mmol)のエタノール(２.０ml、０.０４６Ｍ)溶液に添加した。反応物を一夜撹拌し、濃縮し、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで精製した。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.11 (s, 2H), 7.53 (dd, 2H, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.37 (dm, 5H), 4.05 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 2.84 (m, 2H), 2.62 (m, 1H)
MS (ESI), m/z: 440.9 [(M+1)⁺; C17H₁₈Br₂N₂O₂(M)計算値440.0]

【0612】

工程３. 実施例３９の表題化合物を次のとおり製造した。トリエチルアミン(３３.５μl、０.２６mmol)および酢酸無水物(１７μl、０.１８mmol)を、アミンXIII(７１mg、０.１６mmol)のＴＨＦ(３.０ml、０.０５３Ｍ)溶液に添加した。反応物を一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の混合物をフラッシュクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２)に付した。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.13 (d, 2H, J = 1.7 Hz, 7.55 (dd, 2H, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.34 (d, 2H, 9.1 Hz), 5.78 (bs, 1H), 4.35 (ddd, 3H, J = 6.2, 6.8 Hz), 4.22 (m, 1H), 3.46 (m, 4H), 3.33 (dd, 1H, J = 9.7, 5.4 Hz), 2.80 (bs, 1H), 1.98 (s, 3H)
MS (ESI), m/z: 482.9 [(M+1)⁺; C₁₉H₂0Br₂N₂O₃(M)計算値482.0]

【0613】

実施例４０. Ｐ７Ｃ３−Ｓ４４：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ピリジン−３−イルアミノ)プロパン−２−オール

【化116】

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工程１. ５−((３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)メチル)−３−(ピリジン−３−イル)オキサゾリジン−２−オン

【化117】

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対応するＮ−Ｈオキサゾリジノン(０.０３９０ｇ、０.０９２０mmol)、３−ヨードピリジン(０.０４１９ｇ、０.２０４mmol)、ＣｕＩ(０.００１８ｇ、０.００９２０mmol)およびＫ_２ＣＯ_３(０.０１１６ｇ、０.０８３７mmol)のＤＭＳＯ(０.５mL)中の混合物を、１３０℃で１２時間、密閉バイアル中で加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈し、水(２×１０mL)で洗浄し、塩水２×１０mL。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発して粗製の生成物を得て(０.０３８３ｇの白色固体、収率８３.７％)、これをさらに精製することなく使用した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 3.82 (dd, J = 9.1, 6.6 Hz, 1H) 4.12 (dd, J = 10.0, 7.9 Hz, 1H) 4.72-4.55 (m, 2H) 5.15 (td, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H) 7.27 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H) 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 7.59 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 2H) 8.03 (ddd, J = 8.5, 2.6, 1.2 Hz, 1H) 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 2H) 8.37 (d, J = 4.2 Hz, 1H) 8.44 (s, 1H). ESI m/z: 543.9 [(M+HCOO^-); C₂₁H₁₅Br₂N₃O₂(M)計算値499]

【0614】

工程２. 実施例４０の表題化合物を次のとおり製造した。ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ(０.００９７ｇ、０.２３１mmol)を、５−((３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)メチル)−３−(ピリジン−３−イル)オキサゾリジン−２−オン(０.０１１６ｇ、０.０２３１mmol)のＴＨＦ(２６５μL)およびＨ_２Ｏ(２９μL)(ｖ／ｖ＝９：１)混合物に添加した。混合物を室温で７日間撹拌した。反応混合物を、溶離液としてＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０.００８７ｇの白色固体を生成物として、収率７９.３％で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 3.15 (dd, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H) 3.30 (d, J = 11.8 Hz, 1H) 4.45-4.33 (m, 3H) 6.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H) 7.02 (s, br, 1H) 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 7.52 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 2H) 7.83 (s, br, 2H) 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 2H)
¹³C NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 139.8, 139.5, 136.2, 130.0, 129.5, 124.1, 123.8, 123.5, 119.7, 112.8, 110.9, 69.0, 47.6, 47.3
ESI m/z: 517.9 [(M+HCOO^-); C₂0H17Br₂N₃O(M)計算値473]

【0615】

実施例４１. Ｐ７Ｃ３−Ｓ４５：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ピリジン−４−イルアミノ)プロパン−２−オール

【化118】

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工程１. ５−((３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)メチル)−３−(ピリジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン

【化119】

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対応するＮ−Ｈオキサゾリジノン(０.０１９５ｇ、０.０４６０mmol)、４−ヨードピリジン(０.０２０９ｇ、０.１０２mmol)、ＣｕＩ(０.０００９ｇ、０.００４６０mmol)およびＫ_２ＣＯ_３(０.００５８ｇ、０.０４１８mmol)のＤＭＳＯ(０.５mL)中の混合物を、１３０℃で１２時間、密閉バイアル中で加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈し、塩水(３×１０mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発して粗製の生成物を得て、これをさらにＣＨ_２Ｃｌ_２懸濁液からヘキサンによりトリチュレートして、０.０１８７ｇの白色固体を生成物として、収率７４.６％で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 3.77 (dd, J = 9.4, 6.8 Hz, 1H) 4.08 (t, J = 9.0 Hz, 1H) 4.64 (d, J = 4.6 Hz, 2H) 5.23-5.10 (m, 1H) 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 7.37 (s, br, 2H) 7.61 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 2H) 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 2H) 8.55 (s, br, 2H)
ESI m/z: 544.0 [(M+HCOO^-); C₂₁H₁₅Br₂N₃O₂(M)計算値499]

【0616】

工程２. 実施例４１の表題化合物を次のとおり製造した。ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ(０.０１５７ｇ、０.３７３mmol)を、５−((３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)メチル)−３−(ピリジン−４−イル)オキサゾリジン−２−オン(０.０１８７ｇ、０.０３７３mmol)のＴＨＦ(４２８μL)およびＨ_２Ｏ(４８μL)(ｖ／ｖ＝９：１)混合物に添加した。混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０mL)で希釈し、塩水で洗浄し３×３０mL。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発して粗製の生成物を得て、これは精製を必要としなかった(０.００１３ｇの白色固体、７.３％)。
¹H NMR (d₆-アセトン, 400 MHz) δ = 3.33 (dd, J = 13.1, 6.4 Hz, 1H) 3.49 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H) 4.41 (td, J = 7.6, 4.1 Hz, 1H) 4.51 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H) 4.61 (dd, J = 14.8, 3.4 Hz, 1H) 6.61 (s, 2H) 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H) 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 8.10 (s, br, 2H) 8.37 (s, 2H)
¹³C NMR (d₆-アセトン, 400 MHz) δ = 179.0, 149.6, 140.4, 129.0, 123.8, 123.3, 112.1, 111.8, 107.8, 68.8, 47.6, 46.4
ESI m/z: 517.9 [(M+HCOO^-); C₂0H₁₇Br₂N₃O(M)計算値473]

【0617】

実施例４２. Ｐ７Ｃ３−Ｓ４６：１−(２,８−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−５(２Ｈ)−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化120】

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実施例４２の化合物を、代表的方法２の方法に準じる合成法を使用して合成した。

【0618】

実施例４３. Ｐ７Ｃ３−Ｓ５９：Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２,２−ジフルオロプロピル)−３−メトキシアニリン

【化121】

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工程１. Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−オキソプロピル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)−４−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化122】

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実施例６２の表題化合物のノシレート(ここに記載する方法に従い製造)を、実施例１０３に記載するものに準じる方法を使用したDess-Martinペルヨージナンで酸化した。定量的収率。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.24 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 8.14 (s, 2H), 7.68 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 7.05 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 8.3, 2.5 Hz) 5.21, (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.48 (s, 3H). MS (ESI), m/z: 683.9 [(M-1)^-; C₂₈H₂₁Br₂N₃O₆S (M)計算値685.0]

【0619】

工程２. Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２,２−ジフルオロプロピル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)−４−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化123】

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実施例４３、工程２の表題化合物を上記工程１で製造したケトンから、実施例１０３に記載するものに準じる方法を使用して製造した。収率は定量的であり、粗製の生成物をさらに精製することなく使用。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.31 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 8.11 (s, 2H), 7.77 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.55 (dd, 2H, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.25 (m, 3H), 6.92 (dd, 1H, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.73 (m, 1H) 6.61, (d, 1H, J = 7.7 Hz), 4.78 (t, 2H, T = 14.7 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 11.2 Hz), 3.78 (s, 3H)
MS (ESI), m/z: 751.9 [(M+HCOO)^-; C₂₈H₂₁Br₂F₂N₃O5S (M)計算値707.0]

【0620】

工程３. 実施例４３の表題化合物を次のとおり製造した。Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２,２−ジフルオロプロピル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)−４−ニトロベンゼンスルホンアミドのノシル基を、代表的方法５に記載する方法を使用して除去した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.11 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 7.49 (dd, 2H, J = 8.7, 2.0 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 8.2 Hz) 6.39 (dd, 1H, J = 8.2, 2.3 Hz), 4.68 (t, 2H, J = 13.2 Hz), 3.89 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.47 (m, 2H)
MS (ESI), m/z: 566.9 [(M+HCOO)^-; C₂₂H₁₈Br₂F₂N₂O(M)計算値522.0]

【0621】

実施例４５. Ｐ７Ｃ３：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化124】

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この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0622】

実施例４６. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ｏ−トリルアミノ)プロパン−２−オール

【化125】

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この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0623】

実施例４７. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ｍ−トリルアミノ)プロパン−２−オール

【化126】

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この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0624】

実施例４８. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(２−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化127】

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この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0625】

実施例５０. １−(４−ブロモフェニルアミノ)−３−(３,６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール

【化128】

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この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0626】

実施例５１. １−(４−ブロモフェニルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール

【化129】

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この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0627】

実施例５２. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−エトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化130】

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この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0628】

実施例５３. １−(４−クロロフェニルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール

【化131】

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この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0629】

実施例５４. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェネチルアミノ)プロパン−２−オール

【化132】

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この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0630】

実施例５５. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(２−ヒドロキシエチルアミノ)プロパン−２−オール

【化133】

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この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0631】

実施例５６. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(２,４−ジメトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化134】

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この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0632】

実施例５７. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(２,３−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化135】

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この化合物はChemDiv, Inc.から購入できる。

【0633】

実施例５８. １−(２−クロロフェニルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール

【化136】

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この化合物はChemDiv, Inc.から購入できる。

【0634】

実施例５９. １−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール

【化137】

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この化合物はChemDiv, Inc.から購入できる。

【0635】

実施例６０. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(イソプロピルアミノ)プロパン−２−オール

【化138】

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この化合物はChemDiv, Inc.から購入できる。

【0636】

実施例６１. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化139】

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この化合物はChemDiv, Inc.から購入できる。

【0637】

実施例６２. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化140】

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この化合物はChemDiv, Inc.から購入できる。

【0638】

実施例６３. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ｍ−トリルアミノ)プロパン−２−オール

【化141】

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この化合物はChemDiv, Inc.から購入できる。

【0639】

実施例６４. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３,５−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化142】

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この化合物はChemDiv, Inc.から購入できる。

【0640】

実施例６５. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３,４−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化143】

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この化合物はChemDiv, Inc.から購入できる。

【0641】

実施例６６. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３,４−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化144】

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この化合物はChemDiv, Inc.から購入できる。

【0642】

実施例６７. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(２,５−ジメチルフェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化145】

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この化合物はChemDiv, Inc.から購入できる。

【0643】

実施例６８. １−(４−ブロモフェニルアミノ)−３−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)プロパン−２−オール

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0644】

実施例６９. １−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化147】

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この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0645】

実施例７０. １−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−エトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化148】

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この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0646】

実施例７１. １−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(ｐ−トリルアミノ)プロパン−２−オール

【化149】

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この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0647】

実施例７２. １−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オールオキサレート

【化150】

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この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0648】

実施例７３. １−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(４−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オールヒドロクロライド

【化151】

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この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0649】

実施例７４. １−(１Ｈ−インドール−１−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オールオキサレート

【化152】

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この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0650】

実施例７５. １−(３,４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９(２Ｈ)−イル)−３−(ｍ−トリルアミノ)プロパン−２−オール

【化153】

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この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0651】

実施例７６. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２２９：１−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化154】

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この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。
別のバッチも独立して合成した。具体的に、代表的方法２に従い、１−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オールを８０％収率で得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.45 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 7.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.46 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 12.3, 7.5 Hz, 1H). ESI m/z: 317.1 ([M+H]⁺, C₂₁H₂0N₂O計算値317.16)

【0652】

実施例７７. １−(３,６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化155】

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この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0653】

実施例７８. １−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ｐ−トリルアミノ)プロパン−２−オール

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0654】

実施例７９. １−(３,６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ｐ−トリルアミノ)プロパン−２−オール

【化157】

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この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0655】

実施例８０. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ｐ−トリルアミノ)プロパン−２−オール

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0656】

実施例８１. Ｎ−(４−(３−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)アセトアミド

【化159】

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この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0657】

実施例８２. １−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール

【化160】

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この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0658】

実施例８３. １−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0659】

実施例８４. １−(ベンジルアミノ)−３−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0660】

実施例８５. メチル４−(３−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ)ベンゾエート

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0661】

実施例８６. １−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−メトキシフェノキシ)プロパン−２−オール

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0662】

実施例８７. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２０：１−アミノ−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物は、ChemBridge Corporationから購入できる。

【0663】

実施例８８ａ. Ｐ７Ｃ３−Ｓ４０：(Ｓ)−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール

【化166】

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【化167】

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実施例８８ｂ. Ｐ７Ｃ３−Ｓ４１：(Ｒ)−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール
実施例８８ａおよび８８ｂの表題化合物を、エポキシド出発物質として適当な市販光学活性フェノキシメチルオキシランを使用した以外、実施例３ｂに記載する方法に従い製造した。

【0664】

実施例８９. Ｐ７Ｃ３−Ｓ４２：３,６−ジブロモ−９−(２−フルオロ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール

【化168】

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実施例８９の表題化合物を、実施例３ｂの表題化合物を出発物質として使用する以外代表的方法４に記載した方法に従い製造した。粗製の混合物を１００％ＤＣＭ(＋０.２％ＴＥＡ)で精製した。単離収率＝９７％。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.13(d, 2H, J = 1.7 Hz), 7.51 (dd, 2H, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.29-7.35 (m, 4H), 7.01 (t, 1H,J = 7.5 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.16 (dddd, 1H, J = 4.5, 5.4, 9.7, 46.0 Hz), 4.59-4.79 (m, 2H), 4.03-4.17 (m, 2H)
MS (ESI), m/z: 519.9 [(M+HCOO)^-; C₂₁H16Br₂FNO(M)計算値475.0]

【0665】

実施例９０. Ｐ７Ｃ３−Ｓ５４：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−２−メチルプロパン−２−オール

【化169】

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工程１. クロロヒドリン−１９

【化170】

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ｍ−アニシジン(０.１８mL、１.６２mmol)を２−クロロメチル−２−メチルオキシラン(０.１５４mL、１.６２mmol)の酢酸(２mL)溶液に添加し、混合物を７５℃に加熱した。完了時、反応物を飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ７に中和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望のアルコールを得た(３３２mg、８９％)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.08 ( t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.29 (m, 2H), 6.23 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 3.95 (s, NH), 3.77 (s, 3H), 3.60 (dd, 2H, J = 35.1, 11.0 Hz), 3.25 (dd, 2H, J = 44.8, 13.0 Hz), 2.31 (明白なd, OH), 1.36 (s, 3H) ESI m/z 230.1 ([M+H]⁺)

【0666】

工程２. エポキシド−２０

【化171】

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クロロヒドリン−１９(０.１６６ｇ、０.７２２mmol)をジオキサン(１mL)に溶解し、ＫＯＨ(０.１６８mgｓ、３.０mmol)予液に添加した。反応物を出発物質が消費されるまでＴＬＣ(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で追跡し、低極性生成物を得た。水性後処理後、粗製の生成物をさらに精製することなく使用した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.07 ( t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.27 (dd, 1H, J = 8.2, 0.8 Hz), 6.22 (dd, 1H, J = 8.2, 0.8 Hz), 6.16 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 3.83 (s, NH), 3.32 (br s, 2H), 2.82 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 2.63 (d, 1H, J = 4.5 Hz)
参考: Chemistry of Heterocyclic Compounds volume 41, No 4, 2005, pg 426.

【0667】

工程３. 実施例９０の表題化合物を、３,６−ジブロモカルバゾール、水素化ナトリウム(ＮａＨ)およびエポキシド２０を使用して８３％収率で得た。例えば、実施例２１、工程４に記載の方法参照。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.14 (s, 2H), 7.53 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 6.27 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 6.18 (s, 1H), 4.41 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 4.32 (d, 1H, J = 15.3 Hz) 3.74 (s, NH), 3.49 (s, 3H), 3.28 (d, 1H, 12.4 Hz), 3.22 (d, 1H, 12.4 Hz), 2.03 (s, OH), 1.33 (s, 3H) ESI m/z 518.9 ([M+H]⁺)
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 161.0, 149.8, 140.6 (2C), 130.4 (2C), 129.4 (2C), 123.8 (2C), 123.2 (2C), 112.8, 111.8 (2C), 106.9, 103.8, 99.8, 75.0, 55.4, 52.5, 51.5, 25.1
ESI m/z 516.9 ([M+H]⁺, C₂₃H₂₂Br₂N₂O₂計算値516.04

【0668】

実施例９１. １−(２,８−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−５(２Ｈ)−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化172】

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文献法に従い(Zoidis et al., Bioorg. Med. Chem. 2００9, 17, 1534-1541)、実施例１８の表題化合物(０.０１５ｇ、０.０３４mmol)を無水ＴＨＦ(０.３４mL)に溶解し、０℃に冷却した。ＬＡＨ(０.１０mL、ＴＨＦ中１.０Ｍ)溶液を滴下し、反応物を２時間、０℃で撹拌した。ＭｅＯＨを添加して、残ったＬＡＨを消費させ、４５分後、混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏに分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出し、併せた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、０−２０％ＭｅＯＨ／アセトン＋１％Ｅｔ_３Ｎ)、続いてＰＴＬＣ(１０％ＭｅＯＨ／アセトン＋１％Ｅｔ_３Ｎ)で精製して、所望の生成物を得た(０.６mg、５％)。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ = 7.14 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.18 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.12 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)
ESI m/z 380.2 ([M+H]⁺, C₂₃H₃0N₃O₂計算値380.2)

【0669】

実施例９２. Ｐ７Ｃ３−Ｓ４８：１−(４−アジドフェニルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール

【化173】

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４−アジドアニリン(０.０３８ｇ、０.２８３mmol)を、３,６−ジブロモ−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール(０.１００ｇ、０.２６２mmol)のＴＨＦ(０.１０mL)の溶液に添加した。ＬｉＢｒ(０.００１ｇ、０.０１３mmol)を添加し、反応物を室温で３日間撹拌した。反応物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た(３１mg、２３％)。
¹H NMR (d₆-アセトン, 500 MHz) δ = 8.36 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 7.61 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 5.19 (br s, 1H), 4.61 (dd, 1H, J = 4.0, 15.0 Hz), 4.56 (br s, 1H), 4.50 (dd, 1H, J = 8.0, 15.0 Hz), 4.39 (m, 1H), 3.39 (dd, 1H, J = 4.5, 13.0 Hz), 3.25 (dd, 1H, J = 6.5, 13.0 Hz)
¹³C NMR (アセトン-d₆, 100 MHz) δ = 147.7, 141.1, 129.8 (2C), 128.9, 124.5, 124.0 (2C), 120.7 (2C), 114.9 (2C), 112.8 (2C), 112.6, 111.9, 69.6, 48.5, 48.4
ESI m/z 513.9 ([M+H]⁺, C₂₁H₁₈Br₂N₅O計算値514.0)

【0670】

実施例９３. Ｐ７Ｃ３−Ｓ４７：１−(３−アジド−６−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化174】

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工程１. ３−アジド−６−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール

【化175】

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３,６−ジブロモカルバゾール(０.５００ｇ、１.５３８mmol)、ＮａＮ_３(０.１２０ｇ、１.８４６mmol)、ＣｕＩ(０.０２９ｇ、０.１５４mmol)、Ｌ−プロリン(０.０５３ｇ、０.４６１mmol)およびＮａＯＨ(０.０１９ｇ、０.４６１mmol)を７：３ ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ(３.０mL)に溶解し、Ｎ_２雰囲気下、９５℃で２４時間加熱した。完了した反応物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ(３×)に分配し、併せた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、０−１５％ＥｔＯＡｃ／トルエン)、続いてＨＰＬＣ(Phenomenex SiO₂ Luna １０μ、２５０×２１.２mmカラム、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２１mL／分、保持時間＝４８分)で精製して、所望の生成物を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.14 (s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 9.0 Hz)
ESI m/z 285.0 ([M-H]^-, C₁₂H₆BrN₄計算値285.0)

【0671】

工程２. 実施例９３の表題化合物を、３−アジド−６−ブロモ−９Ｈ−カルバゾールから、実施例９０、工程３に記載のものに準じる方法を使用して４６％収率で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.14 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 1.5, 8.5 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 1.5, 8.0 Hz), 6.13 (dd, 1H, J = 2.0, 2.5 Hz), 4.39-4.35 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.31 (dd, 1H, J = 3.5, 13.0 Hz), 3.16 (dd, 1H, J = 7.0, 13.0 Hz), 2.17 (br s, 1H)
ESI m/z 466.0 ([M+H]⁺, C₂₂H₂₁BrN₅O₂計算値466.1)

【0672】

実施例９４. Ｐ７Ｃ３−Ｓ４９：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−メトキシフェノキシ)プロパン−２−オール

【化176】

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実施例９３の表題化合物を、ジブロモカルバゾールおよび(ｐ−メトキシフェニル)−グリシジルエーテルから、実施例９０、工程３および実施例９３、工程２に記載のものに準じる方法を使用して４７％収率で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.12 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 7.50 (dd, 2H, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.81 (m, 2H), 6.79 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.42 (m, 3H), 3.93 (dd, 1H, J = 4.5, 9.5 Hz), 3.81 (dd, 1H, J = 4.5, 9.5 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.39 (d, 1H, J = 6.0 Hz)
¹³C NMR (アセトン-d₆, 100 MHz) δ 155.2, 153.8, 141.2 (2C), 129.8 (2C), 124.5 (2C), 124.0 (2C), 116.4 (2C), 115.5 (2C), 112.9 (2C), 112.5 (2C), 71.1, 69.8, 55.9, 47.4
ESI m/z 547.9 ([M+CO₂H]^-, C₂₃H₂0Br₂NO₅計算値548.0)

【0673】

実施例９５. Ｐ７Ｃ３−Ｓ５２：１−(３,６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルスルホニル)プロパン−２−オール

【化177】

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工程１. １−(３,６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルチオ)プロパン−２−オール

【化178】

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実施例９５、工程１の表題化合物実施例３ａに記載のものに準じる方法を使用して製造した(白色固体、０.０２９３ｇ、収率９９.０％)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 2.55 (s, 1H) 2.97 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H) 3.09 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H) 4.20-4.06 (m, 1H) 4.28 (dd, J = 15.0, 7.0 Hz, 1H) 4.41 (dd, J = 15.0, 4.1 Hz, 1H) 7.46-7.14 (m, 9H) 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 2H)
¹³C NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 139.7, 134.5, 130.3, 129.5, 127.3, 126.8, 125.4, 123.3, 120.4, 110.6, 69.3, 48.2, 39.4
ESI m/z: 446.0, 436.0 [(M+HCOO^-), (M+Cl^-); C₂₁H₁₇Cl2NOS (M)計算値401.0]

【0674】

工程２. 実施例９５の表題化合物を次のとおり製造した。１−(３,６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルチオ)プロパン−２−オール(０.００８１ｇ、０.０２０１mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(０.２mL)溶液に、ｍＣＰＢＡ(７７％、０.０１１３ｇ、０.０５０３mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(０.２mL)溶液を滴下した。混合物を密閉し、室温で一夜撹拌した。粗製反応物をＥｔＯＡｃ(３０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３(３×３０mL)および塩水(１×３０mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発して粗製の生成物を得て、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、白色固体を生成物として得た(０.００８０ｇ、収率９１.３％)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 3.17 (dd, J = 14.2, 3.0 Hz, 1H) 3.28 (dd, J = 14.3, 8.3 Hz, 1H) 3.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H) 4.39 (d, J = 6.3 Hz, 2H) 4.67 (dtt, J = 8.7, 5.9, 3.0 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 7.40 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 2H) 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 2H) 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 2H) 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 2H)
¹³C NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 139.6, 138.8, 134.5, 129.8, 128.0, 127.0, 125.7, 123.5, 120.5, 110.5, 65.8, 60.0, 48.5
ESI m/z: 477.9 [(M+HCOO^-); C₂₁H₁₇Cl₂NO₃S (M)計算値433.0]

【0675】

実施例９６. Ｐ７Ｃ３−Ｓ５３：３,６−ジブロモ−９−(２−フルオロ−３−(フェニルスルホニル)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール

【化179】

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工程１. ３,６−ジブロモ−９−(２−フルオロ−３−(フェニルチオ)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール

【化180】

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実施例９６、工程１の表題化合物を、代表的方法４に記載のものに準じる方法を使用して実施例３１の表題化合物のフッ素化により製造した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 3.09 (ddd, J = 14.2, 11.3, 8.4 Hz, 1H) 3.37-3.23 (m, 1H) 4.53 (ddd, J = 20.8, 15.9, 6.7 Hz, 1H) 4.66 (ddd, J = 26.6, 15.9, 2.8 Hz, 1H) 5.04-4.81 (m, 1H) 7.36-7.27 (m, 5H) 7.42 (dt, J = 3.2, 2.0 Hz, 2H) 7.54 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 2H) 8.13 (d, J = 1.9 Hz, 2H)
¹³C NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 139.8, 134.3, 129.6, 129.5, 127.6, 123.9, 123.4, 112.9, 110.91 (d, J = 2.1 Hz, 1C) 92.2, 90.4, 46.16 (d, J = 22.8 Hz, 1C) 35.63 (d, J = 23.3 Hz, 1C)

【0676】

工程２. 実施例９６の表題化合物を次のとおり製造した。３,６−ジブロモ−９−(２−フルオロ−３−(フェニルチオ)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール(０.０１４３ｇ、０.０２９０mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(０.５mL)溶液に、ｍＣＰＢＡ(７７％、０.０１６２ｇ、０.０７２５mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(０.５mL)溶液を滴下した。混合物を密閉し、室温で一夜撹拌した。粗製反応物をＥｔＯＡｃ(３０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３(３×３０mL)および塩水(１×３０mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発して粗製の生成物を得て、これを溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、白色固体を生成物として得た(０.０１１４ｇ、収率７４.８％)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 3.61-3.40 (m, 2H) 4.56 (ddd, J = 22.4, 16.0, 6.6 Hz, 1H) 4.72 (dd, J = 26.8, 15.9 Hz, 1H) 5.38 (dd, J = 47.1, 5.9 Hz, 1H) 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 7.63-7.53 (m, 4H) 7.68 (t, J = 7.4 Hz, 1H) 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 8.12 (s, J = 2.0 Hz, 2H)
¹³C NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 139.8, 134.7, 129.84, 129.79, 128.2, 124.1, 123.5, 113.3, 110.91, 110.89, 88.1, 86.3, 58.4, 58.1, 47.3, 47.1
ESI m/z: 557.9 [(M+Cl^-); C₂₁H₁₆Br₂FNO₂S (M)計算値522.9]

【0677】

実施例９７ａ. Ｐ７Ｃ３−Ｓ５０：(Ｓ)−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルスルホニル)プロパン−２−オール

【化181】

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実施例９７ｂ. Ｐ７Ｃ３−Ｓ５１：(Ｒ)−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルスルホニル)プロパン−２−オール

【化182】

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実施例９７ａおよび９７ｂの表題化合物を、(Ｓ)−または(Ｒ)−３,６−ジブロモ−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾールから、実施例３ｄに記載のものに準じる方法を使用して製造した。

【0678】

(Ｓ)−３,６−ジブロモ−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール[(Ｓ)−エポキシドＡ]の製造

【化183】

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３,６−ジブロモカルバゾール(０.２１９４ｇ、０.６７５mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.１７７０ｇ、０.６７５mmol)のＴＨＦ(５.４mL)溶液に、Ｓ−(−)−グリシドール(４４.８μL、０.０５００ｇ、０.６７５mmol)を添加した。反応混合物を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル(１０６.３μL、０.１１７５ｇ、０.６７５mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、一夜撹拌した。ＴＨＦを減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(３０mL)に溶解し、塩水(３×３０mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発して粗製の生成物を得て、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、白色固体を生成物として得た(０.０５１４ｇ、収率２０.０％)。

【0679】

実施例９８. Ｐ７Ｃ３−Ｓ６２：１−(３,６−ジシクロプロピル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化184】

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工程１. ｔｅｒｔ−ブチル３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキシレート

【化185】

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３,６−ジブロモカルバゾール(０.８２８８ｇ、２.５５mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を、ＮａＨ(６０％、０.１１２２ｇ、２.８１mmol)のＴＨＦ(１０mL)懸濁液に−７８℃で添加した。１時間撹拌後、(Ｂｏｃ)_２Ｏ無水物(０.６１２２ｇ、２.８１mmol)のＴＨＦ(２０mL)を混合物に滴下した。反応物を室温に温め、一夜撹拌した。ＴＨＦを減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(３０mL)に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ(２×３０mL)および塩水(１×３０mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発し、粗製の生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、白色固体を生成物として得た(０.９８９０ｇ、収率９１.７％)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 1.75 (s, 9H) 7.58 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H) 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H) 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H)
¹³C NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 150.5, 137.5, 130.5, 126.3, 122.6, 117.9, 116.4, 84.9, 28.5

【0680】

工程２. ｔｅｒｔ−ブチル３,６−ジシクロプロピル−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキシレート

【化186】

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文献法に従い(Petit et al., ChemMedChem 2００9, 4, 261-275)、ｔｅｒｔ−ブチル３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−カルボキシレート(０.０２００ｇ、０.０４７０mmol)、シクロプロピルボロン酸(０.０２０２ｇ、０.２３５mmol)、酢酸パラジウム(１０mol％、０.００１１ｇ、０.００４７０mmol)、リン酸三カルシウム(０.０３５０ｇ、０.１６５mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(０.００２６ｇ、０.００９４１mmol)、水(１２.２μL)および撹拌子を密閉バイアル中で併せた。バイアルをＮ_２で通気し、脱気トルエン(０.２２mL)を添加した。混合物を１００℃で６５時間撹拌した。粗製の反応混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、塩水(３×１０mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発して粗製の生成物を得て、これをそのままさらに精製することなく使用した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 0.82-0.76 (m, 4H) 1.02 (ddd, J = 8.4, 6.4, 4.4 Hz, 4H) 1.74 (s, 9H) 2.11-2.01 (m, 2H) 7.19 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 2H) 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 2H) 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H)

【0681】

工程３. ３,６−ジシクロプロピル−９Ｈ−カルバゾール

【化187】

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対応するＮ−Ｂｏｃカルバゾール(０.０１６３ｇ、０.０４６９mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１mL)溶液に、ＴＦＡ(１４４.８μL、１.８７６mmol)を滴下した。混合物を密閉し、室温で６時間撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＴＦＡを減圧下に除去した。残渣をＥｔＯＡｃ(３０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３(３×３０mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発して粗製の生成物を得て、これを溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、白色固体を生成物として得た(０.０１３９ｇ)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 0.77 (dt, J = 6.4, 4.5 Hz, 4H) 0.99 (ddd, J = 8.4, 6.2, 4.4 Hz, 4H) 2.13-2.03 (m, 2H) 7.16 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 2H) 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 7.76 (d, J = 1.1 Hz, 2H) 7.83 (s, br, 1H)

【0682】

工程４. ３,６−ジシクロプロピル−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール

【化188】

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実施例９８、工程４の表題化合物を３,６−ジシクロプロピル−９Ｈ−カルバゾールから、代表的方法１に記載するものに準じる方法を使用して製造した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 0.81-0.74 (m, 4H) 1.03-0.96 (m, 4H) 2.09 (ddd, J = 14.4, 8.9, 5.6 Hz, 2H) 2.53 (dd, J = 4.8, 2.6 Hz, 1H) 2.77 (t, J = 4.3 Hz, 1H) 3.30 (dt, J = 7.4, 3.9 Hz, 1H) 4.35 (dd, J = 15.8, 4.6 Hz, 1H) 4.54 (dd, J = 15.8, 3.4 Hz, 1H) 7.22 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 2H) 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 7.78 (d, J = 1.1 Hz, 2H)

【0683】

工程５. 実施例９８の表題化合物を３,６−ジシクロプロピル−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾールから、代表的方法２に記載の方法に準じる方法を使用して製造した。
¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ = 0.79-0.75 (m, 4H) 0.99 (td, J = 6.2, 4.6 Hz, 4H) 2.08 (ddd, J = 13.6, 8.5, 5.1 Hz, 2H) 3.21 (dd, J = 12.9, 5.6 Hz, 1H) 3.35 (d, J = 13.8 Hz, 1H) 4.39 (s, J = 23.7 Hz, 3H) 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 6.75 (t, J = 7.3 Hz, 1H) 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 2H) 7.20 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 2H) 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 7.78 (s, 2H)
¹³C NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ = 148.2, 139.8, 134.9, 129.6, 124.8, 123.2, 118.5, 117.5, 113.7, 108.8, 69.8, 48.0, 47.6, 15.7, 9.1
ESI m/z: 441.2 [(M+HCOO^-); C₂₇H₂₈N₂O(M)計算値396.2]

【0684】

実施例９９. Ｐ７Ｃ３−Ｓ６３：１−(３,６−ジヨード−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化189】

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工程１. ３,６−ジヨード−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール

【化190】

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実施例９９、工程１の表題化合物を３,６−ジヨードカルバゾール(Maegawa et al., Tetrahedron Lett. 2００6, 47, 6957-696０)から、代表的方法１に記載するものに準じる方法を使用して製造した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 2.48 (dd, J = 4.6, 2.6 Hz, 1H) 2.80 (t, J = 4.3 Hz, 1H) 3.37-3.24 (m, 1H) 4.28 (dd, J = 16.0, 5.1 Hz, 1H) 4.64 (dd, J = 15.9, 2.7 Hz, 1H) 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H) 7.73 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 2H) 8.33 (d, J = 1.7 Hz, 2H)
¹³C NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ = 140.0, 135.0, 129.5, 124.3, 111.3, 82.6, 50.6, 45.2, 44.9

【0685】

工程２. 実施例９９の表題化合物を３,６−ジヨード−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾールから、代表的方法１に記載するものに準じる方法を使用して製造した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 2.92 (s, br, 1H) 3.19 (dd, J = 12.8, 6.1 Hz, 1H) 3.33 (d, J = 10.9 Hz, 1H) 4.49-4.29 (m, 3H) 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 6.78 (t, J = 7.3 Hz, 1H) 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 2H) 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 2H) 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H) 8.35 (s, 2H)
¹³C NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 147.9, 140.1, 135.1, 129.65, 129.63, 124.4, 118.9, 113.7, 111.5, 82.6, 69.6, 48.0, 47.3
ESI m/z: 613.0 [(M+HCOO^-); C₂₁H₁₈I₂N₂O(M)計算値568.0]

【0686】

実施例１００. Ｐ７Ｃ３−Ｓ６４：１−(３,６−ジエチニル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化191】

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工程１. １−(３,６−ビス((トリイソプロピルシリル)エチニル)−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化192】

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実施例６２の表題化合物(０.０１１２ｇ、０.０２２２mmol)、ビス(ベンゾニトリル)ジクロロパラジウム(３mol％、０.０００３ｇ、０.０００７mmol)、[(ｔＢｕ)_３ＰＨ]ＢＦ_４(６.２mol％、０.０００４ｇ、０.００１４mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(２mol％、０.０００１ｇ、０.０００４mmol)、ＤＡＢＣＯ(０.００６０ｇ、０.０５３３mmol)を、Ｎ_２雰囲気下に併せた。脱気ジオキサン(０.１mL)を添加し、得られた溶液を室温で１０分撹拌した。トリメチルシリルアセチレン(１１.８μL、０.０５３３mmｏＬ)をマイクロシリンジにより混合物に添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。粗製の反応混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、塩水(３×１０mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発して粗製の生成物を得て、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、無色油状物を生成物として得た(０.０１５２ｇ、収率９６.８％)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 1.22-1.13 (m, 42H) 2.24 (s, br, 1H) 3.17 (dd, J = 12.6, 6.7 Hz, 1H) 3.31 (d, J = 12.1 Hz, 1H) 3.71 (s, 3H) 4.48-4.31 (m, 3H) 6.12 (t, J = 2.1 Hz, 1H) 6.22 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H) 6.31 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H) 7.07 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H) 7.58 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 2H) 8.22 (d, J = 1.4 Hz, 2H)
¹³C NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 171.5, 161.0, 149.3, 140.9, 130.6, 130.4, 124.9, 122.7, 115.1, 109.3, 108.2, 106.7, 103.9, 99.7, 88.7, 69.5, 55.3, 47.4, 19.0, 11.6

【0687】

工程２. 実施例１００の表題化合物を次のとおり製造した。１−(３,６−ビス((トリイソプロピルシリル)エチニル)−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロパン−２−オール(０.０１５２ｇ、０.０２１５mmol)の無水ＴＨＦ(２００μL)溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ溶液(１Ｍ、６４.５μL、０.０６４５mmol)および酢酸(２.５μL、０.０４３０mmol)を添加した。混合物を密閉し、Ｎ_２雰囲気下、室温で２７時間、ＴＬＣで出発物質の完全な消失が示されるまで撹拌した。粗製反応物をＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３(３×１０mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発して粗製の生成物を得て、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、白色固体を生成物として得た(０.００６１ｇ、収率７１.９％)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 2.24 (s, br, 1H) 3.09 (s, 2H) 3.20 (s, br, 1H) 3.32 (s, br, 1H) 3.72 (s, 3H) 4.48-4.27 (m, 3H) 6.14 (s, 1H) 6.23 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H) 6.32 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) 7.08 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H) 7.59 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 2H) 8.21 (d, J = 1.1 Hz, 2H)
¹³C NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ = 161.1, 149.3, 141.2, 130.7, 130.4, 125.0, 122.7, 113.6, 109.6, 106.7, 103.8, 99.8, 84.7, 76.0, 69.6, 55.3, 48.0, 47.4
ESI m/z: 439.1 [(M+HCOO^-); C₂₆H₂₂N₂O₂(M)計算値394.2]

【0688】

実施例１０１. Ｐ７Ｃ３−Ｓ６５：９−(２−ヒドロキシ−３−(３−メトキシフェニルアミノ)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３,６−ジカルボニトリル

【化193】

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文献法に従い(Weissman et al., J. Org. Chem. 2００5, 7０, 15０8-151０)、実施例６２の表題化合物(０.０２５２ｇ、０.０５mmol)、ヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム三水和物(０.０１０６ｇ、０.０２５mmol)、重炭酸ナトリウム(０.０１０６ｇ、０.１mmol)および酢酸パラジウム(１mol％、０.０００１ｇ)をＮ_２雰囲気下に併せた。無水ジメチルアセトアミド(０.１mL)を添加し、反応混合物を１２０℃で一夜撹拌した。粗製の反応混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、水(２×１０mL)および塩水(１×３０mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発して粗製の生成物を得て、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、白色固体を生成物として得た(０.０１１０ｇ、収率５４.６％)。
¹H NMR (d₆-アセトン, 400 MHz) δ = 2.81 (s, 1 H) 3.36-3.28 (m, 1H) 3.50-3.43 (m, 1H) 3.71 (s, 3 H) 4.44 (s, br, 1 H) 4.66 (dd, J = 15.0, 8.5 Hz, 1 H) 4.77 (dd, J = 15.1, 3.4 Hz, 1 H) 5.16 (t, J = 5.8 Hz, 1H) 6.22 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H) 6.27 (t, J = 2.0 Hz, 1H) 6.31 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H) 7.01 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.84 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 2H) 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H) 8.74 (s, 2H)
¹³C NMR (d₆-アセトン, 500 MHz) δ = 161.3, 150.4, 143.9, 130.02, 129.95, 126.0, 122.4, 119.8, 112.0, 106.0, 103.3, 102.5, 98.9, 69.0, 54.5, 48.0, 47.7
ESI m/z: 441.1 [(M+HCOO^-); C₂₄H₂0N₄O₂(M)計算値396.2)

【0689】

実施例１０２. Ｐ７Ｃ３−Ｓ５５：Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)アニリン

【化194】

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工程１. Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−４−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド

【化195】

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実施例１０２、工程１の表題化合物をエポキシド２−ＡおよびＮｓ−アニリンから、代表的方法３および４に記載するものに準じる方法を使用して製造した。粗製の混合物を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(＋０.１％ＴＥＡ)で精製した。単離収率は６０％であった。
¹H NMR ((CD₃)₂CO)₃, 400 MHz) δ 8.37(m, 2H), 7.90 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.53-7.60 (m, 6H), 7.32-7.40 (m, 5H), 5.03 (dm, 1H), 4.71-4.93 (m, 2H), 4.27-4.41 (m, 2H)
MS (ESI), m/z: 703.9 [(M+HCOO)^-; C₂₇H₂0Br₂FN₃O₄S (M)計算値659.0]

【0690】

工程２. 実施例１０２の表題化合物を次のとおり製造した。炭酸セシウム(１１.５mg、０.０３６mmol)、上記工程１で製造したノシレート(７.９mg、０.０１２mmol)、ＴＨＦ(０.７ml、０.０１７Ｍ)およびベンゼンチオール(３.８μl、０.０３７mmol)を併せ、一夜撹拌した。粗製の反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ_２(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(０.２％ＴＥＡ))でのクロマトグラフィー精製により、７４％を得た(４.２mg)。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ = 8.16 (s, 2H), 7.56 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.21 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 6.80 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.62 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.11 (dddd, 1H, J = 5.4, 5.4, 10.4, 47.4 Hz), 4.52-4.68 (m, 2H), 3.94 (t, 1H, J = 6.02 Hz), 3.30-3.51, (dm, 2H)
MS (ESI), m/z: 475.0 [(M+1)-; C₂₁H₁₇Br₂FN₂ (M)計算値474.0]

【0691】

実施例１０３. Ｐ７Ｃ３−Ｓ５６：３,６−ジブロモ−９−(２,２−ジフルオロ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール

【化196】

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工程１. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オン

【化197】

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Dess-Martinペルヨージナン(５８.２mg、０.１３７mmol)を、実施例３ｂの表題化合物(４５.０mg、０.０９５mmol)のジクロロメタン(１.０ml、０.０９５Ｍ)溶液に添加した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をさらに精製することなく使用した。収率＝７４％
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.15 (d, 2H, J = 1.9 Hz), 7.52 (dd, 2H, J = 8.6, 1.9 Hz) 7.35 (m, 2H), 7.08 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.91 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.68 (m, 2H)
MS (ESI), m/z: 469.9 [(M-1)^-; C₂₁H₁₅Br₂NO₂(M)計算値570.9]

【0692】

工程２. 実施例１０３の表題化合物を次のとおり製造した。三フッ化ジエチルアミノ硫黄(３９μl、０.３０mmol)を、１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オン(３３.３mg、０.０７０mmol)の無水ジクロロメタン(１.５ml、０.０４７Ｍ)溶液に滴下した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層ｉｓ Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の混合物をＳｉＯ_２(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＋０.２％ＴＥＡ)で精製した。単離収率は６９％であった。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.09 (d, 2H, J = 1.9 Hz), 7.48 (dd, 2H, J = 8.7, 1.8 Hz) 7.30-7.4 (m, 4H), 7.06 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 4.79 (t, 2H, J = 12.4 Hz), 4.07 (t, 2H, J = 11.1Hz)
MS (ESI), m/z: 537.9 [(M+HCOO)^-; C₂₁H₁₅Br₂F₂NO(M)計算値492.9]

【0693】

実施例１０４. Ｐ７Ｃ３−Ｓ６０：Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−４−メトキシアニリン

【化198】

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工程１. Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−４−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化199】

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実施例１０４、工程１の表題化合物をエポキシド２−ＡおよびＮｓ−アニシジンから、代表的方法３に従い製造した。収率＝７１％
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.29 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.11 (d, 2H, J = 1.9 Hz), 7.71 (, 2H, J = 8.6 Hz), 7.52 (dd, 2H, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 4.44 (dd, 1H, J = 14.8, 3.8 Hz), 4.30 (m, 1H), 4.21 (bs, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (m, 2H)
MS (ESI), m/z: 732.0 [(M+HCOO^-); C₂₈H₂₃Br₂N₃O₆S (M)計算値687.0]

【0694】

工程２. Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−４−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化200】

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実施例１０４、工程２の表題化合物を上記工程１で製造したノシレートから、代表的方法４に従い製造した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.27 (m, 2H), 8.09 (m, 2H), 7.71 (d, 2H, J = 7.41 Hz), 7.53 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.92 (dm, 1H, J_d = 48.3 Hz), 4.55 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.79 (s, 3H)
MS (ESI), m/z: 734.0 (M+HCOO)^-; C₂₈H₂₂Br₂FN₃O₅S (M)計算値689.0]

【0695】

工程３. 実施例１０４の表題化合物を、代表的方法５に従い製造した。単離収率７０％。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.14 (m, 2H0, 7.53 (dt, 2H, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.30 (d, 2H, 8.6 Hz), 6.78 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 6.57 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 5.07 (dddd, 1H, J = 4.7, 6.1, 9.4, 47.7), 4.58 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.32 (m, 2H)
MS (ESI), m/z: 549. 0 [(M+HCOO)^-; C₂₂H₁₉Br₂FN₂O(M)計算値505.0)

【0696】

実施例１０５. Ｐ７Ｃ３−Ｓ６７：Ｎ−(２−ブロモ−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロピル)−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−４−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化201】

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工程１. Ｎ−(２−ブロモ−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロピル)−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−４−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化202】

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表題化合物実施例１０４、工程１(２０.５mg、０.０３０mmol)の無水ジクロロメタン(１.０ml、０.０３Ｍ)溶液を氷浴で冷却し、ＢＢｒ_３(７μl、０.０７４mmol)を添加した。１時間後反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、２回水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の混合物を１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２(＋０.２％ＴＥＡ)で精製した。単離収率＝５６％。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.26 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 8.12 (d, 2H, J = 1.7 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz) 7.53 (dd, 2H, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.9 Hz) 6.81 (d, 2.H, J = 9.0 Hz), 4.86 (dd, 1H, J = 15.6, 5.4 Hz), 4.57 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.82 (s, 3H). MS (ESI), m/z: 747.9 [(M-1)^-; C₂₈H₂₂Br₃N₃O₅S (M)計算値748.9]

【0697】

工程２. 実施例１０５の表題化合物を上記工程１で製造したノシレートから、代表的方法５に従い製造した。単離収率＝約９０％純度で４３％。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.14 (d, 2H, J = 1.7 Hz), 7.51 (dd, 2H, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.71 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.41 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.84 (m, 1H), 4.63 (m, 3H), 3.82 (m, 1H), 3.73 (s, 3H). MS (ESI), m/z: 564.8 [(M+1)⁺; C₂₂H₁₉Br₃N₂O計算値563.9]

【0698】

実施例１０６〜１０９の表題化合物を、ここに記載する方法を使用しておよび／または慣用の合成方法を使用して製造できる

【0699】

実施例１０６. Ｐ７Ｃ３−Ｓ６１：エチル２−(４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピルアミノ)フェノキシ)アセテート

【化203】

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【0700】

実施例１０７. Ｐ７Ｃ３−Ｓ６６：Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−４−(２−(２−メトキシエトキシ)エトキシ)アニリン

【化204】

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工程１. Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−４−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化205】

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表題化合物を代表的方法３に従い製造した。

【0701】

工程２. Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−Ｎ−(４−ヒドロキシフェニル)−４−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化206】

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三臭化ホウ素(２９０μl、３.０６mmol)を工程１の生成物を得た(５９８mg、０.８７mmol)の無水ジクロロメタン(１７.０ml)溶液に０℃で添加した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄した。純粋生成物を粗製の混合物の１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでのカラムクロマトグラフィーにより単離した。収率＝５９％
¹H NMR (CD₃)₂CO, 500 MHz) δ 8.42 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.35 (s, 2H), 7.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.56 (dd, 2H, J = 1.7, 8.8 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.9 Hz) 7.05 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.59 (dd, 1H, J = 2.9, 15.2 Hz), 4.53 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.15 (m, 1H), 3.87 (m, 1H)

【0702】

工程３. Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−Ｎ−(４−ヒドロキシフェニル)−４−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化207】

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工程２の生成物を代表的方法４に従いフッ素化した。純粋生成物を１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(＋０.２％ＴＥＡ)でのカラムクロマトグラフィー後に得た。収率＝８９％。
¹H NMR (CD₃)₂CO, 400 MHz) δ 8.48 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.41 (d, 2H, J = 1.7 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.66 (dd, 2H, J = 1.9, 8.8 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.10 (dm, 1H), 4.74-4.94 (m, 2H), 4.20-4.32 (m, 2H)

【0703】

工程４. Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−Ｎ−(４−(２−(２−メトキシエトキシ)エトキシ)フェニル)−４−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化208】

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工程３の生成物を得た(１５.９mg、０.０２３mmol)、炭酸カリウム(１３.６mg、０.０９８mmol)および１−ブロモ−２−(２−メトキシエトキシ)エタン(８.５mg、０.０４１mmol)のジメチルホルムアミド(１.０ml)溶液を７０℃で一夜加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で数回、次いで塩水で洗浄した。１００％ＤＣＭ(＋０.２％ＴＥＡ)−１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(＋０.２％ＴＥＡ)でのカラムクロマトグラフィーにより、純粋生成物を得た。収率＝４３％。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.30 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 8.14 (d, 2H, J = 1.7 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.56 (dd, 2H, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 8.7Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.93 (dm, 1H), 4.46-4.69 (m, 2H), 4.13 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.85-3.91 (m,3H), 3.72 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.46-3.50 (m, 1H), 3.39 (s, 3H). MS (ESI), m/z: 824.0 (M+HCOO)^-

【0704】

工程５. Ｐ７Ｃ３−Ｓ６６：Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−４−(２−(２−メトキシエトキシ)エトキシ)アニリン

【化209】

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ニトロスルホニル基を工程４の生成物から代表的方法５により除去した。純粋生成物を分取ＴＬＣ後に単離した。収率＝９２％
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.15 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 7.55 (dd, 2H, J = 1.9, 8.7 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.57 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 5.08 (dm, 1H, ¹J_{H-F =} 47.8 Hz), 4.50-4.69 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.66-3.75 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.27-3.45 (m, 2H). MS (ESI), m/z: 計算値594.31, 実測値595 (M+1)⁺

【0705】

実施例１０８. Ｐ７Ｃ３−Ｓ６８：Ｎ−(２−(２−(４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピルアミノ)フェノキシ)アセトアミド)エチル)−５−(２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ[３,４−ｄ]イミダゾール−４−イル)ペンタンアミド

【化210】

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実施例１０８の表題化合物(Ｐ７Ｃ３−Ｓ６８)を、実施例１０７化合物(Ｐ７Ｃ３−Ｓ６６)の工程３の生成物のヨード酢酸エチルを用いるアルキル化および続くアミド化および脱スルホニル化により製造した。生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２(＋０.２％ＴＥＡ)での分取ＴＬＣにより精製した。
¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz) δ = 8.23 (s, 2H), 7.51 (dd, 4H, J = 31.0, 8.8, Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.9 Hz) 6.67 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 5.04 (dm, 1H, J = 48.9 Hz), 4.69 (d, 1H, J = 5.2 Hz) 4.65 (m, 1H), 3.37-3.42 (m, 3H), 4.17 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 1H), 3.37 (m, 4H) 3.05 (m, 1H), 2.82 (dm, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.63 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 2.13-2.18 (m, 2H), 1.15-1.69 (m, 6H). ¹³C NMR (CDCl₃, 126 MHz) δ = 176.6, 166.0, 151.7, 144.6, 141.2, 130.3, 124.9, 124.1, 117.1, 115.5, 113.4, 112.4, 106.2, 92.6 (d, ¹J = 176.7 Hz), 69.2, 63.3, 61.6, 56.9, 47.2 (d, ²J = 22.2 Hz), 46.1 (d, ²J = 24.1 Hz), 41.0, 40.2, 39.7, 36.8, 29.7, 29.4, 26.8. MS (ESI), m/z: 計算値816.11, 実測値817.1 (M+1)⁺

【0706】

実施例１０９. Ｐ７Ｃ３−Ｓ５７

【化211】

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【0707】

実施例１１０. Ｐ７Ｃ３−Ｓ７０：２−(４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピルアミノ)フェノキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド

【化212】

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表題化合物をＰ７Ｃ３−Ｓ６６に準じて製造した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 8.04 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.45 (dd, 2H, J = 1.9, 8.6 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 9.7 Hz), 6.75 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.47 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 4.97 (dm, 1H, ¹J_H-F = 47.2 Hz), 4.53 (s, 2H), 4.38-4.60 (m, 2H), 3.11-3.36 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (s, 3H). ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ = 184.0, 168.3, 151.4, 142.0, 139.6, 129.5, 123.4, 116.1, 112.9, 110.7(d, ⁴J = 1.8 Hz), 90.8 (d, ¹J = 175.5 Hz), 68.4, 46.4 (d, ²J = 24.7 Hz), 45.0 (d, ²J = 92.3 Hz), 29.8, 32.9. MS (ESI), m/z: 計算値575.02, 実測値622.0 (M+HCOO)^-

【0708】

実施例１１１. Ｐ７Ｃ３−Ｓ７１：２−(４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピルアミノ)フェノキシ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アセトアミド

【化213】

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表題化合物をＰ７Ｃ３−Ｓ６６に準じて製造し、シリカゲルクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０.２％ＴＥＡ)で精製した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 12.07 (bs, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.55 (dd, 2H, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.06 (bm, 1H), 6.80 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 6.57 (d, 2H, 9.2 Hz), 5.09 (dm, 1H, ¹J_H-F = 47.2 Hz), 4.51-4.68 (m, 2H), 4.51-4.68 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.78 (t, 3H, J = 4.9 Hz), 3.53 (q, 2H, J = 5.4 Hz), 3.22-3.45 (m, 2H), 2.57 (bs, 1H). ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz). δ = 169.9, 150.5, 142.5, 139.7, 129.6, 123.5, 116.2, 110.7 (d, ⁴J = 1.2 Hz), 90.8 (d, ¹J = 176.5 Hz), 68.3, 62.4, 46.3 (d, ²J = 21.8 Hz), 45.0 (d, ²J = 25.7 Hz), 42.2. MS (ESI), m/z: 計算値591.02, 実測値638.0 (M+HCOO)^-

【0709】

実施例１１２. Ｐ７Ｃ３−Ｓ７２：１−(ビス(４−ブロモフェニル)アミノ)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化214】

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Ｐ７Ｃ３−Ｓ７２をジ−(４−ブロモフェニル)アミン、エピブロモヒドリンおよびアニリンから、代表的方法１および２に従い製造した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 7.38 (d, 4H, J = 8.8 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 6.95 (d, 4H, J = 8.8 Hz), 6.76 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.62 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 4.17 (bm, 1H), 3.89 (dd, 1H, J = 4.3, 15.2 Hz), 3.72-3.81 (m, 1H), 3.32 (dd, 1H, J = 3.2, 12.8 Hz), 3.08-3.18 (m, 1H). ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ = 148.0, 147.0, 132.6, 129.5, 123.1, 118.4, 114.9, 113.5, 67.9, 56.6, 47.8. MS (ESI), m/z: 計算値473.99, 実測値521 (M+HCOO)^-

【0710】

実施例１１３. Ｐ７Ｃ３−Ｓ７３：(Ｅ)−３,６−ジブロモ−９−(３−フェノキシアリル)−９Ｈ−カルバゾールおよび(Ｅ)−３,６−ジブロモ−９−(３−フェノキシプロプ−１−エン−１−イル)−９Ｈ−カルバゾール。
工程１. ３,６−ジブロモ−９−(２−ブロモ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール

【化215】

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氷冷したＰ７Ｃ３−Ｓ３９(９５.０mg、０.２０mmol、１当量)およびトリフェニルホスフィン(７８.７mg、０.３０mmol、１.５当量)のジクロロメタン(０.６mL)溶液に、テトラブロモメタン(７３.０mg、０.２２mmol、１.１当量)を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ジクロロメタンｗａｓおよび粗製の残渣を９％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、７.４mgの白色固体を生成物として、収率６.９％で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 4.22-4.11 (m, 2H) 4.61 (dt, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H) 4.68 (dd, J = 15.2, 6.4 Hz, 1H) 4.98 (dd, J = 15.2, 7.1 Hz, 1H) 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H) 7.02 (t, J = 7.4 Hz, 1H) 7.37-7.26 (m, 4H) 7.49 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 2H) 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 2H)

【0711】

工程２. Ｐ７Ｃ３−Ｓ７３. (Ｅ)−３,６−ジブロモ−９−(３−フェノキシアリル)−９Ｈ−カルバゾールおよび(Ｅ)−３,６−ジブロモ−９−(３−フェノキシプロプ−１−エン−１−イル)−９Ｈ−カルバゾール

【化216】

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４mL バイアルに、工程１の生成物、kryptofix 222(４.８mg、０.０１３０mmol、１当量)、ＫＦ(０.５mg、０.００９０mmol、０.７当量)、Ｋ_２ＣＯ_３(０.３mg、０.００１９mmol、０.１５当量)およびアセトニトリル(０.１５mL)を添加した。バイアルを密閉し、８０℃で２０分加熱した。粗製反応物を９％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４.９mgの白色固体を、４５：５５比のこれら２個のオレフィンの混合物として１フラクションで、総収率８３.６％で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 4.51 (dd, J = 6.5, 1.4 Hz, 0.45×1H) 4.83 (dd, J = 6.2, 1.2 Hz, 0.55×1H) 6.21 (dt, J = 8.0, 6.6 Hz, 0.45×1H) 6.31 (dt, J = 14.2, 6.1 Hz, 0.55×1H) 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 6.94-6.85 (m, 1H) 7.05-6.98 (m, 2H) 7.38-7.15 (m, 4H) 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 7.57 (ddd, J = 8.6, 4.1, 1.9 Hz, 2H) 8.14 (dd, J = 13.0, 1.8 Hz, 2H)

【0712】

実施例１１４. Ｐ７Ｃ３−Ｓ７５：１−(３,６−ビス(トリフルオロメチル)−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール
工程１. ４−(トリフルオロメチル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート

【化217】

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４−トリフルオロメチルフェノール(３２４.２mg、２.０mmol、１当量)のジクロロメタン(１.２mL)溶液に、ピリジン(１９４.１μL、２.４mmol、１.２当量)を添加した。トリフル酸無水物(３７０.１μL、２.２mmol、１.１当量)のジクロロメタン(１.２mL)溶液を０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間、次いで室温で２.５時間撹拌した。反応物を水(１mL)で反応停止させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、１Ｍ ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得た。これをさらに５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４４９.４mg無色油状物を生成物として、収率７６.４％で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H)

【0713】

工程２. ３,６−ビス(トリフルオロメチル)−９Ｈ−カルバゾール

【化218】

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Watanabe et al., J. Org. Chem. 2009, 74, 4720-4726の方法に従い、工程１の生成物を得た(２９.４mg、０.１０mmol、１当量)、４−(トリフルオロメチル)アニリン(１７.７mg、０.１１mmol、１.１当量)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(２.２mg、０.０１mmol、０.１当量)、ＸＰｈｏｓ(７.２mg、０.０１５mmol、０.１５当量)およびＣｓ_２ＣＯ_３(３９.１mg、０.１２mmol、１.２当量)を含むバイアルに、アルゴン雰囲気下、トルエン(０.２mL)を添加した。混合物を１００℃で１.５時間撹拌した。冷却後、粗製の混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗製の生成物をさらに０〜５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２２.２mgのジアリールアミンを無色油状物として、収率６９.２％で得た。この中間体に酢酸(０.８mL)およびＰｄ(ＯＡｃ)_２(２.５mg)を添加した。混合物を酸素バルーン下、９０℃で１２時間加熱した。固形ＮａＨＣＯ_３を添加して反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得た。これを２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用するシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製して、９.２mgの白色固体を４１.７％収率で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H) 7.72 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 2H) 8.38 (s, 2H) 8.47 (s, br, 1H). ESI(m/z): 302.0 (M-H⁺)

【0714】

工程３. １−クロロ−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化219】

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酢酸(０.５６mL)、アニリン(４５６μL、５.０mmol、１当量)およびエピクロロヒドリン(４６９μL、６.０mmol、１.２当量)を併せ、密閉バイアル中、７５℃で３時間撹拌した。反応物を固形ＮａＨＣＯ_３(０.８２１８ｇ)で反応停止させ、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得た。これをさらに３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４９５.５mg無色油状物を生成物として、収率５３.４％で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 2.10 (d, J = 0.9 Hz, 1H) 3.25 (dd, J = 13.3, 7.1 Hz, 1H) 3.39 (dd, J = 13.3, 4.5 Hz, 1H) 3.77-3.56 (m, 2H) 4.17-4.03 (m, 1H) 6.67 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 2H) 6.76 (tt, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H) 7.20 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H). ESI(m/z): 186.1 (M+H⁺); 230.1 (M+HCOO^-)

【0715】

工程４. Ｎ−(オキシラン−２−イルメチル)アニリン

【化220】

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工程３の生成物を得た(１８５.７mg、１.０mmol、１当量)の１,４−ジオキサン(３.３mL)溶液に、ＫＯＨ粉末(６７.３mg、１.２mmol、１.２当量)を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌおよび塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得た。これをさらに２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１４１.８mg無色油状物を生成物として、収率９５.０％で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 2.70 (dd, J = 4.9, 2.3 Hz, 1H) 2.87-2.77 (m, 1H) 3.23-3.18 (m, 1H) 3.26 (t, J = 4.9 Hz, 1H) 3.59-3.48 (m, 1H) 3.87 (s, 1H) 6.64 (d, J = 7.7 Hz, 2H) 6.73 (t, J = 7.3 Hz, 1H) 7.18 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 2H)

【0716】

工程５. Ｐ７Ｃ３−Ｓ７５：１−(３,６−ビス(トリフルオロメチル)−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化221】

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工程２の生成物を得た(４.６mg、０.０１５２mmol、１当量)のＴＨＦ(０.２５mL)溶液に、ＮａＨ(鉱油中６０％分散、０.７mg、０.０１６７mmol、１.１当量)を添加し、混合物を室温で１５分撹拌した。工程４の生成物を得た(２.７mg、０.０１８２mmol、１.２当量)を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌し、６５℃で４時間加熱した。塩水を添加し、粗製の反応物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得た。これをさらに３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４.１mgの白色固体を生成物として、収率５９.６％で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 2.33 (s, 1H) 3.25 (dd, J = 13.1, 7.1 Hz, 1H) 3.40 (dd, J = 13.1, 4.0 Hz, 1H) 4.43 (ddd, J = 11.3, 6.8, 4.6 Hz, 1H) 4.62-4.46 (m, 2H) 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 6.79 (t, J = 7.3 Hz, 1H) 7.23-7.12 (m, 2H) 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H) 7.75 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 2H) 8.41 (s, 2H). ¹³C NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 147.8, 143.1, 129.7, 123.9 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 1C), 123.0, 122.7, 122.5, 119.0, 118.5 (q, J = 4.2 Hz, 1C), 113.8, 110.0, 69.7, 48.1, 47.5. ESI(m/z): 497.1 (M+HCOO^-)

【0717】

実施例１１５. Ｐ７Ｃ３−Ｓ７７：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルチオ)プロパン−２−オール

【化222】

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実施例３ａに準じて製造した。クロマトグラフィー(０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)により２４２mg(８８％収率)の灰白色泡状物を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ = 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 4.0, 15.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 7.0, 15.0 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 5.0, 14.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 7.5, 14.0 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ = 160.1, 139.7, 135.7, 130.3, 129.3 (2C), 123.6, 123.3 (2C), 122.0, 115.4, 112.7, 112.6, 111.0 (2C), 69.2, 55.4, 48.0, 39.0. ESI m/z: 563.6 ([M+HCOO]^-)

【0718】

実施例１１６. Ｐ７Ｃ３−Ｓ７８：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−メトキシフェニルチオ)プロパン−２−オール

【化223】

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実施例３ａに準じて製造した。クロマトグラフィー(０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)により２６３mg(９６％収率)の灰白色固体を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ = 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 4.0, 15.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 7.0, 15.5 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.93 (dd, J = 5.0, 14.0 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 7.5, 13.5 Hz, 1H), 2.6 (d, J = 3.5 Hz, 1H). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ = 159.7, 139.8 (2C), 133.9 (2C), 129.3 (2C), 124.4, 123.6 (2C), 123.3 (2C), 115.1 (2C), 112.6 (2C), 111.0 (2C), 69.1, 555.5, 48.0, 41.3. ESI m/z: 563.5 ([M+HCOO]^-)

【0719】

実施例１１７. Ｐ７Ｃ３−Ｓ７９：３,６−ジブロモ−９−(２−フルオロ−３−(３−メトキシフェニルチオ)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール

【化224】

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Ｐ７Ｃ３−Ｓ７７から実施例９６に準じて製造した。クロマトグラフィー(０〜５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)により３２mg(３２％収率)の灰白色固体を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ = 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.77 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 4.90 (dm, J = 47.5 Hz, 1H), 4.59 (ddd, J = 2.5, 16.0, 26.5 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 7.0, 16.0, 22.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.26 (ddd, J = 4.5, 15.0, 15.0 Hz, 1H), 3.06 (m, 1H). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ = 160.2, 139.8 (2C), 135.5, 130.5, 129.5 (2C), 123.9 (2C), 123.4 (2C), 122.2 (2C), 115.8, 113.0, 112.9, 110.9 (d, J = 2.1 Hz, 2C), 104.9, 91.3 (d, J = 180 Hz), 55.5, 46.1 (d, J = 22.9 Hz), 35.4 (d, J = 23.9 Hz). ESI m/z: 565.7 ([M+HCOO]^-)

【0720】

実施例１１８. Ｐ７Ｃ３−Ｓ８０：３,６−ジブロモ−９−(２−フルオロ−３−(４−メトキシフェニルチオ)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール

【化225】

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Ｐ７Ｃ３−Ｓ７８から実施例９６に準じて製造した。クロマトグラフィー(０〜５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)により２３mg(２３％収率)の灰白色固体を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ = 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.83 (dm, J = 48.0 Hz, 1H), 4.58 (ddd, J = 2.5, 15.5, 27.0 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 7.0, 16.0, 20.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.13 (ddd, J = 4.5, 14.5, 14.5 Hz, 1H), 2.96 (m, 1H). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ = 159.9, 134.2, 129.5, 124.4, 123.9, 123.4, 115.2, 112.9, 110.9 (d, J = 2.1 Hz, 2C), 104.9, 91.5 (d, J = 179.6 Hz), 55.6, 46.1 (d, J = 22.6 Hz), 37.6 (d, J = 22.4 Hz). ESI m/z: 565.7 ([M+HCOO]^-565.9)

【0721】

実施例１１９. Ｐ７Ｃ３−Ｓ８１：３,６−ジブロモ−９−(２−フルオロ−３−(３−メトキシフェニルスルホニル)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール

【化226】

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Ｐ７Ｃ３−Ｓ７７から実施例９６に準じて製造した。クロマトグラフィー(０〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)により１７.７mg(８４％収率)の灰白色固体を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ = 8.11 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 5.34 (dm, J = 49.0 Hz, 1H), 4.71 (ddd, J = 2.5, 16.0, 26.5 Hz, 1H), 4.56 (ddd, J = 7.0, 16.0, 22.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.48 (m, 2H). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ = 160.4, 140.0, 139.7 (2C), 130.9, 129.7 (2C), 124.0 (2C), 123.5 (2C), 121.1 (2C), 120.2, 113.2, 112.6, 110.9 (d, J = 2.1 Hz, 2C), 87.1 (d, J = 181.3 Hz), 58.1 (d, J = 23.4 Hz), 56.0, 47.1 (d, J = 22.0 Hz). ESI m/z: 531.7 ([M-H₂F]^-)

【0722】

実施例１２０. Ｐ７Ｃ３−Ｓ８２：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルスルホニル)プロパン−２−オール

【化227】

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Ｐ７Ｃ３−Ｓ７７から実施例３ｄに準じて製造した。クロマトグラフィー(０〜２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)により３０mg(９４％収率)の灰白色固体を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ = 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 2H), 7.36 (明白なt, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.32 (br s, 1H), 3.23 (dd, J = 8.0, 14.0 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 3.0, 14.5 Hz, 1H). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ = 160.3, 139.7, 139.6 (2C), 130.8, 129.6 (2C), 123.8, 123.4 (2C), 120.8, 119.9, 113.0 (2C), 112.3 (2C), 110.9 (2C), 65.6, 59.9, 55.9, 48.2. ESI m/z: 595.6 ([M+HCOO]^-)

【0723】

実施例１２１. Ｐ７Ｃ３−Ｓ８３：３,６−ジブロモ−９−(２−フルオロ−３−(４−メトキシフェニルスルホニル)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール

【化228】

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Ｐ７Ｃ３−Ｓ７８から実施例９６に準じて製造した。クロマトグラフィー(０〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)により１８.９mg(８９％収率)の灰白色固体を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ = 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.32 (dm, J = 47.5 Hz, 1H), 4.69 (ddd, J = 2.5, 16.0, 27.0 Hz, 1H), 4.54 (ddd, J = 7.0, 16.0, 22.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ = 164.5, 139.7 (2C), 130.5 (2C), 130.3, 129.7 (2C), 124.0 (2C), 123.5 (2C), 114.9 (2C), 113.2 (2C), 110.9 (d, J = 2.25 Hz, 2C), 87.4 (d, J = 181.1 Hz), 58.5 (d, J = 23.1 Hz), 56.0, 47.2 (d, J = 22.0 Hz). ESI m/z: 531.5 ([M-H₂F]^-

【0724】

実施例１２２. Ｐ７Ｃ３−Ｓ８４：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(４−メトキシフェニルスルホニル)プロパン−２−オール

【化229】

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Ｐ７Ｃ３−Ｓ７８から実施例３ｄに準じて製造した。クロマトグラフィー(０〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)により２７mg(８５％収率)の灰白色固体を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ = 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 8.5, 14.0 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 2.5, 14.0 Hz, 1H). ¹³C NMR (d₆-アセトン, 125 MHz) δ = 164.7, 141.0 (2C), 132.8, 131.2 (2C), 129.8 (2C), 124.5 (2C), 124.0 (2C), 115.2 (2C), 112.74 (2C), 112.68 (2C), 66.6, 61.0, 56.3, 49.7. ESI m/z: 595.6 ([M+HCOO]^-)

【0725】

実施例１２３. Ｐ７Ｃ３−Ｓ９１：３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルチオ)フェノール

【化230】

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実施例３ａに準じて製造した。シリカクロマトグラフィー(０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)、続くＨＰＬＣ精製(７５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０.１％ＨＣＯ_２Ｈ、Phenomenex C18 Luna、１０×２５０mm、３mL／分)により、９.９mg(２１％収率)の灰白色固体を得た。
¹H NMR (d₆-アセトン, 400 MHz) δ = 8.35 (br s, 2H), 7.56 (m, 4H), 7.13 (明白なt, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 3.2, 15.2 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 8.4, 14.8 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.22 (d, J = 6.4 Hz). ¹³C NMR (d₆-アセトン, 125 MHz) δ = 158.8, 141.1 (2C), 138.2, 130.9, 129.7 (2C), 124.4 (2C), 124.0 (2C), 120.7 (2C), 116.5, 114.2, 112.8 (2C), 112.5, 70.2, 49.2, 38.5. ESI m/z: 549.7 ([M+HCOO]^-)

【0726】

実施例１２４. Ｐ７Ｃ３−Ｓ９２：４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルチオ)フェノール

【化231】

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実施例３ａに準じて製造した。クロマトグラフィー(０〜３％アセトンのジクロロメタン溶液)、続くＨＰＬＣ精製(７５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０.１％ＨＣＯ_２Ｈ、Phenomenex C18 Luna、１０×２５０mm、３mL／分)により、１１.４mg(２５％収率)の灰白色固体を得た。
¹H NMR (d₆-アセトン, 500 MHz) δ = 8.64 (br s, 1H), 8.34 (s, 2H), 7.56 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.62 (dd, J = 3.5, 15.0 Hz, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.43 (dd, J = 8.5, 15.0 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.09 (d, J = 6.5 Hz, 2H). ¹³C NMR (d₆-アセトン, 125 MHz) δ = 158.0, 141.1 (2C), 134.3 (2C), 129.7 (2C), 125.3, 124.4 (2C), 124.0 (2C), 117.1 (2C), 112.9 (2C), 112.5 (2C), 70.3, 49.1, 41.2. ESI m/z: 503.6 ([M-H]^-, C₂₁H₁₆Br₂NO₂S計算値503.9)

【0727】

実施例１２５. Ｐ７Ｃ３−Ｓ９３：３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルスルホニル)フェノール

【化232】

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Ｐ７Ｃ３−Ｓ９１から実施例３ｄに準じて製造した。クロマトグラフィー(０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)、続くＨＰＬＣ精製(７５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０.１％ＨＣＯ_２Ｈ、Phenomenex C18 Luna、１０×２５０mm、３mL／分)により、９.９mg(４６％収率)の灰白色固体を得た。
¹H NMR (d₆-アセトン, 500 MHz) δ = 9.28 (br s, 1H), 8.36 (s, 2H), 7.59 (m, 4H), 7.44 (明白なt, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.72 (br s, 1H), 4.64 (dd, J = 2.5, 14.0 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.54 (dd, J = 8.5, 14.0 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 5.0, 14.5 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 6.5, 14.5 Hz, 1H). ¹³C NMR (d₆-アセトン, 125 MHz) δ = 158.9, 142.5, 141.0 (2C), 131.4, 129.8 (2C), 124.5 (2C), 124.1 (2C), 121.7, 119.8, 115.3, 112.8 (2C), 112.7 (2C), 66.5, 60.7, 49.7. ESI m/z: 535.5 ([M-H]^-, C₂₁H₁₆Br₂NO₄S計算値535.9)

【0728】

実施例１２６. Ｐ７Ｃ３−Ｓ９４：４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルスルホニル)フェノール

【化233】

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Ｐ７Ｃ３−Ｓ９２から実施例３ｄに準じて製造した。クロマトグラフィー(０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)により５.５mg(２３％収率)の灰白色固体を得た。
¹H NMR (d₆-アセトン, 500 MHz) δ = 8.36 (s, 2H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.60 (m, 4H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.66-4.50 (m, 3H), 3.61 (dd, J = 5.0, 14.5 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 6.0, 14.5 Hz, 1H). ¹³C NMR (d₆-アセトン, 125 MHz) δ = 163.2, 141.0 (2C), 131.7, 131.4 (2C), 129.8 (2C), 124.5 (2C), 124.0 (2C), 116.7 (2C), 112.8 (2C), 112.7 (2C), 66.6, 61.1, 49.7. ESI m/z: 535.5 ([M-H]^-, C₂₁H₁₆Br₂NO₄S計算値535.9)

【0729】

実施例１２７. Ｐ７Ｃ３−Ｓ９５：１−(３−アミノフェニルチオ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール

【化234】

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実施例３ａに準じて製造した。クロマトグラフィー(０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)により５.５mg(２３％収率)の灰白色固体を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 8.08 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (明白なt, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 4.8, 15.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 6.8, 15.6 Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.58 (br s, 2H), 3.01 (dd, J = 5.2, 14.0 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 7.6, 14.0 Hz, 1H), 2.53 (br s, 1H). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ = 147.3, 139.8 (2C), 135.2, 130.3 (2C), 129.4 (2C), 123.7, 123.4 (2C), 120.0 (2C), 116.1, 114.0, 112.7, 111.1 (2C), 69.2, 48.1, 39.0. ESI m/z: 504.6 ([M+H]⁺, C₂₁H₁₉Br₂N₂OS計算値505.0)

【0730】

実施例１２８. Ｐ７Ｃ３−Ｓ９６：１−(４−アミノフェニルチオ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール

【化235】

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実施例３ａに準じて製造した。クロマトグラフィー(０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)により３１mg(２３％収率)の灰白色固体を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 8.09 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.8, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.36 (dd, J = 4.0, 15.6 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 6.8, 15.2 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.73 (br s, 2H), 2.91 (dd, J = 5.2, 14.0 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 8.0, 13.6 Hz, 1H), 2.59 (br s, 1H). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ = 146.9, 139.9 (2C), 134.6 (2C), 129.3 (2C), 123.7, 123.3 (2C), 121.0 (2C), 115.9 (2C), 112.6 (2C), 111.2 (2C), 69.1, 48.1, 41.9. ESI m/z: 504.7 ([M+H]⁺, C₂₁H₁₉Br₂N₂OS計算値505.0)

【0731】

実施例１２９. Ｐ７Ｃ３−Ｓ９７：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−アミン
工程１. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オン

【化236】

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Ｐ７Ｃ３−Ｓ３９(８７.２mg、０.１８３５mmol、１当量)のＣＨＣｌ_３(３mL)溶液にDess-Martinペルヨージナン(ＤＭＰ、７７.８mg、０.１８３５mmol、１当量)を添加した。混合物を室温で撹拌した。１時間後、２回目のＤＭＰ(３１.１mg、０.０７３４mmol、０.４mmol)を反応混合物に添加し、さらに４時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、粗製の残渣を２８％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３１.７mgの白色固体を生成物として、収率３６.９％で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 4.69 (s, 2H) 5.30 (s, 2H) 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H) 7.08 (t, J = 8.7 Hz, 1H) 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 2H) 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 8.16 (s, 2H)

【0732】

工程２. (Ｚ)−１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オンＯ−ベンジルオキシム

【化237】

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工程１の生成物を得た(１７.７mg、０.０３７４mmol、１.０当量)のＴＨＦ(４００μL)溶液に、２,６−ルチジン(４.４μL、０.０３７４mmol、１.０当量)、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(１４.３mg、０.０８９８mmol、２.４当量)および４Ａ モレキュラー・シーブ(１５.８mg)を添加した。混合物をＴＬＣで出発物質の完全な消費が示されるまで１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で反応停止し、ジクロロメタンで３回抽出した。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得た。これをさらにシリカゲルクロマトグラフィー(５〜１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)で精製して、２０.２mgの白色固体を生成物として、収率９３.４％で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 4.68 (s, 2H) 5.00 (s, 2H) 5.14 (s, 2H) 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H) 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H) 7.47-7.16 (m, 11H) 8.06 (s, 2H)

【0733】

工程３. Ｐ７Ｃ３−Ｓ９７：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−アミン

【化238】

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撹拌中の工程２の生成物を得た(５.８mg、０.０１mmol、１当量)の無水ＴＨＦ(０.２mL)溶液に、０℃でボラン−ＴＨＦ錯体(ＴＨＦ中１Ｍ、１５０μL、０.１５mmol、１５.０当量)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をメタノールで反応停止させ、減圧下濃縮した。１０％Ｐｄ−Ｃ(４.０mg)および無水メタノールを添加し、混合物を室温で５時間、水素バルーン下に撹拌した。混合物をシリカゲルプラグで濾過し、ＮａＨＣＯ_３をさらにシリカゲルクロマトグラフィー(１〜５％ＭｅＯＨ／０.２％Ｅｔ_３Ｎ／ジクロロメタン)で精製して、４.１mgの白色固体を生成物として、収率５８.１％で得た。
¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz) δ = 3.61 (td, J = 9.7, 4.0 Hz, 1H) 3.72 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 1H) 3.89 (dd, J = 9.5, 4.2 Hz, 1H) 4.39 (dd, J = 14.9, 5.9 Hz, 1H) 4.59 (dd, J = 14.9, 8.2 Hz, 1H) 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 6.94 (t, J = 7.4 Hz, 1H) 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H) 7.46 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 2H) 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 8.21 (s, 2H). ¹³C NMR (CD₃OD, 500 MHz) δ = 159.8, 141.0, 130.5, 130.2, 124.9, 124.2, 122.2, 115.5, 113.3, 112.2, 69.8, 51.2, 46.9 ESI(m/z): 472.7 (M+H⁺)

【0734】

実施例１３０. Ｐ７Ｃ３−Ｓ９８：Ｎ−ベンジル−２−(３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルチオ)−フェノキシ)アセトアミド

【化239】

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Ｐ７Ｃ３−Ｓ９１からＰ７Ｃ３−Ｓ６６に準じて製造した。クロマトグラフィー(０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)により６.６mg(２３％収率)の灰白色固体を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ = 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 2H), 7.30-7.23 (m, 5H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (br s, 1H), 6.72-6.69 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.41-4.35 (m, 3H), 4.28 (dd, J = 7.0, 15.0 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 6.0, 14.0 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 7.0, 14.0 Hz, 1H), 2.75 (br s, 1H). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ = 169.3, 168.1, 157.7, 139.8, 137.7, 136.7, 130.6, 129.4, 129.0, 127.92, 127.90, 123.8, 123.4, 123.2, 115.5, 113.2, 112.7, 111.1, 69.3, 67.5, 48.1, 43.2, 38.7. ESI m/z: 696.6 ([M+HCOO]^-

【0735】

実施例１３１. Ｐ７Ｃ３−Ｓ９９：Ｎ−ベンジル−２−(４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルチオ)−フェノキシ)アセトアミド

【化240】

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Ｐ７Ｃ３−Ｓ９２からＰ７Ｃ３−Ｓ６６に準じて製造した。クロマトグラフィー(０〜７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、続いて０〜１０％ＥｔＯＡＣのジクロロメタン溶液)により、８.７mg(２２％収率)の灰白色固体を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ = 8.10 (s, 2H), 7.50 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, 8H), 6.79 (m, 3H), 4.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 4.5, 15.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 7.0, 15.5 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 5.0, 14.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 7.5, 13.5 Hz, 1H), 2.54 (br s, 1H). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz) δ = 167.8, 157.0, 139.9, 133.7, 129.4, 129.0, 128.0, 127.9, 123.9, 123.8, 123.5, 115.8, 112.7, 111.1, 69.2, 67.6, 48.1, 43.2, 41.1. ESI m/z: 696.5 ([M+HCOO]^-, C₃₁H₂₇Br₂N₂O₅S計算値697.0)

【0736】

実施例１３２. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１００

【化241】

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アミン末端化Ｐ７Ｃ３アナログ(Ｐ７Ｃ３−Ｓ６６に準じるフェノールのアルキル化により製造)(５.０mg、０.００８７mmol)のＤＭＦ(３００μl)溶液を、４,４−ジフルオロ−５,７−ジメチル−４−ボラ−３ａ,４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−プロピオン酸スクシンイミジルエステル(Ｂｏｄｉｐｙ−ＯＳｕ、４.０mg、０.０１０mmol)に添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(２５μl、０.１４mmol)を添加した。反応物を遮光して一夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、数回水、続いて塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の混合物を遮光して１００％ＥｔＯＡｃで分取ＴＬＣで精製して、所望の生成物を得た。収率＝５４％。MS (ESI), m/z: 計算値848.18, 実測値848.7 (M+1)⁺

【0737】

実施例１３３. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１０１：３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピルスルホニル)フェノール

【化242】

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実施例９６に準じて、Ｐ７Ｃ３−Ｓ９１から製造した。クロマトグラフィー(０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)、続くＨＰＬＣ精製(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Phenomenex Silica Luna、１０×２５０mm、３mL／分)により、１３.９mg(１４％収率)の淡黄色固体を得た。
¹H NMR (d₆-アセトン, 500 MHz) δ = 9.41 (br s, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.60 (m, 4H), 7.45 (明白なt, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.16 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 5.42 (dm, J = 47.0 Hz, 1H), 4.89-4.78 (m, 2H), 3.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H). ¹³C NMR (d₆-アセトン, 125 MHz) δ = 159.0, 142.2, 140.8, 131.5, 130.1, 124.7, 124.3, 122.0, 119.8, 115.4, 113.2, 112.5 (d, J = 1.75 Hz), 88.6 (d, J = 178.8 Hz), 58.5 (d, J = 21.8 Hz), 47.1 (d, J = 21.1 Hz). ESI m/z: 537.7 ([M-H]^-

【0738】

実施例１３４. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１０２：Ｎ−ベンジル−２−(３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルスルホニル)−フェノキシ)アセトアミド

【化243】

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Ｐ７Ｃ３−Ｓ６６に準じて、Ｐ７Ｃ３−Ｓ９３から製造した。クロマトグラフィー(０〜５０％アセトンのヘキサン溶液)により、１０.１mg(２０％収率)の灰白色固体を得た。
¹H NMR (d₆-アセトン, 500 MHz, 45℃) δ = 8.32 (s, 2H), 8.00 (br s, 1H), 7.57 (s, 3H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.63-4.60 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H). ¹³C NMR (d₆-アセトン, 125 MHz) δ = 168.1, 159.0, 142.7, 141.0, 140.2, 131.5, 129.9, 129.2, 128.4, 127.8, 124.5, 124.1, 121.7, 121.0 115.2, 112.8, 112.7, 68.3, 66.5, 60.7, 49.6, 43.1. ESI m/z: 728.5 ([M+HCOO]^-

【0739】

実施例１３５. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１０３：４−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピルスルホニル)フェノール

【化244】

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実施例９６に準じて、Ｐ７Ｃ３−Ｓ９４から製造した。ＨＰＬＣ精製(４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Phenomenex Silica Luna、２１.２×２５０mm、１３.５mL／分)により、１１.４mg(１６％収率)の灰白色固体を得た。
¹H NMR (d₆-アセトン, 500 MHz) δ = 8.39 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (m, 4H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.39 (dm, J = 51.5 Hz, 1H), 4.89-4.81 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.80 (d, J = 5.5 Hz). ¹³C NMR (d₆-アセトン, 125 MHz) δ = 163.5, 140.8 (2C), 131.5(2C), 131.3, 130.1 (2C), 124.7 (2C), 124.3 (2C), 116.8 (2C), 113.2 (2C), 112.5 (d, J = 1.9 Hz, 2C), 88.8 (d, J = 178.5 Hz), 58.8 (d, J = 21.6 Hz), 47.2 (d, J = 21.3 Hz). ESI m/z: 537.6 ([M-H]^-

【0740】

実施例１３６. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１０４：５−(５−(３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルアミノ)フェノキシ)ペンチルカルバモイル)−２−(６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル)安息香酸

【化245】

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表題化合物をＰ７Ｃ３−Ｓ１００に準じて合成した。MS (ESI), m/z: 計算値931.1, 実測値931.6 (M)⁺

【0741】

実施例１３７. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１０５：１−(８−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−５(２Ｈ)−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール
工程１. ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−２(５Ｈ)−カルボキシレート

【化246】

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８−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール(８１３mg、３.２mmol)、ジメチルアミノピリジン(５３.５mg、０.１４mmol)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１.４６ｇ、６.７mmol)の塩化メチレン(１０ml)およびメタノール(５.０ml)溶液と、トリエチルアミン(０.９５ml、６.８mmol)を一夜撹拌した。反応物を濃縮して、深赤色半固体を得て、塩化メチレンで希釈した。有機層を２回水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の反応生成物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製して、９３１.８mgの生成物を得た(８２％)。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ = 7.88 (bs, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.22 (dd, 2H, J = 8.3, 28.1 Hz), 4.58 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.51 (s, 9H). (ESI(m/z): 350.8 (M+1)⁺

【0742】

工程２. ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−５−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−２(５Ｈ)−カルボキシレート

【化247】

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ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−２(５Ｈ)−カルボキシレート(４４９.７mg、１.２８mmol)および粉末水酸化カリウム(８６.９mg、１.５４mmol)のアセトン(４.０ml)溶液を１５分撹拌し、２−(フェノキシメチル)オキシラン(２５４mg、１.６９mmol)を添加した。１時間後反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２回水、続いて塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＋０.１％Ｅｔ_３Ｎ)で精製した。収率＝２１％。ESI(m/z): 546.6 (M+CHCOO^-)

【0743】

工程３. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１０５：１−(８−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−５(２Ｈ)−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール

【化248】

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トリフルオロ酢酸(３１μl、０.４０mmol)を工程２の生成物(２０.１mg、０.０４mmol)の塩化メチレン(０.３ml)溶液に添加した。１００分後反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ(１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２)で精製した。収率＝９６％。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)) δ = 7.43 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (dd, 2H, J = 8.5, 26.7 Hz), 6.97 (t, 1H, 4.58 J = 7.0 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 4.24 (dm, 5H), 4.06 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.96 (m, 1H). ESI(m/z): 400.8 (M+1)⁺

【0744】

実施例１３８. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１０６：１−(８−ブロモ−２−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−５(２Ｈ)−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール

【化249】

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文献法に従い(Barta, Thomas E. et al. ＷＯ２００３／０９１２４７Ａ２)、エトキシシクロプロピル−オキシトリメチルシラン(３０μl、０.１５mmol)をＰ７Ｃ３−Ｓ１０５(４５.９mg、０.１１４mmol)のメタノール(１.０ml)および酢酸(７０μl、１.２mmol)溶液に添加した。反応物を１０分撹拌し、ナトリウムシアノボロハイドライド(３７.０mg、０.５９mmol)を添加した。密閉バイアルを２.５時間加熱還流し、その後濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製ｂｙ分取ＴＬＣ(５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２)により、生成物を８％収率で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.54 (s, 1H), 7.30 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.18 (s, 2H), 7.00 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.29 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.92 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 1.98 (bs, 1H), 1.33 (m, 1H), 0.6 (m, 4H). ¹³C NMR (CDCl₃, 126 MHz) δ 158.1, 135.7, 125.2, 129.8, 127.6, 123.9, 121.7, 120.5, 114.6, 112.7, 110.7, 69.6, 38.8, 50.8, 49.6, 45.7, 45.7, 38.0, 8.7, 6.4. ESI(m/z): 計算値440.11, 実測値440.9 (M+1)⁺

【0745】

実施例１３９. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１０７：８−ブロモ−５−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−２(５Ｈ)−カルボニトリル

【化250】

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文献法に従い(Kong, Chan Chun et al..；ＷＯ２００４／５２８８５)、臭化シアン(ＣＨ_３ＣＮ中５.０Ｍ、４４μl)をＰ７Ｃ３−Ｓ１０５(８８.１mg、０.２２mmol)および炭酸カリウム(４５.４mg、０.３３mmol)の塩化メチレン(２.１ml)溶液に添加した。反応物を環境温度で撹拌し、次いで一夜還流した。冷却した反応混合物を小セライトプラグで濾過し、直接分液漏斗に入れた。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２)により、精製生成物を得た。収率＝１２％
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)) δ = 7.52 (s, 1H), 7.32 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.25 (m, 2H), 7.02 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 4.46 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H, J = 4.4, 9.5 Hz), 3.87 (dd, 1H, J = 4.8, 9.7 Hz), 3.55 (m, 2H), 3.01 (m, 2H) 2.49 (bs, 1H). ¹³C NMR (CDCl₃, 126 MHz) δ 160.0, 125.4, 133.9, 129.9, 124.9, 120.5, 118.2, 113.3, 111.0, 104.8, 69.5, 68.8, 46.7, 46.3, 45.9, 22.1
ESI(m/z): 計算値425.07, 実測値471.8(M+CH₃COO)^-

【0746】

実施例１４０. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１０８：８−ブロモ−５−(２−フルオロ−３−フェノキシプロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール
工程１. ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−５−(２−フルオロ−３−フェノキシプロピル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−２(５Ｈ)−カルボキシレート

【化251】

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代表的方法４に従い、表題化合物をＰ７Ｃ３−Ｓ１０５の工程２の生成物から合成した。粗製の反応生成物を精製せずに使用した。

【0747】

工程２. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１０８：８−ブロモ−５−(２−フルオロ−３−フェノキシプロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール

【化252】

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トリフルオロ酢酸(１５μl、０.２０mmol)を、工程１の生成物を得た(２０.６mg、０.０４mmol)の塩化メチレン(０.４ml)溶液に添加した。さらに３時間後トリフルオロ酢酸(２５μl、０.３２mmol)を添加した。反応物を塩化メチレンで希釈し、水で２回および１０％ＮａＣｌ溶液で２回洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製反応物を分取ＴＬＣ(７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０.１５％ＴＥＡ)で精製し、定量的収率で単離した。
¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz)) δ = 7.62 (m, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.25 (m, 3H), 6.92 (m, 2H), 5.06 (dm, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.08-4.24 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.18 (m, 2H). ¹³C NMR (CD₃OD, 126 MHz) δ = 159.7, 137.1, 134.5, 130.7, 126.0, 121.4, 115.6, 114.3, 112.6, 103.2, 91.7 (d, ¹J = 177.1 Hz), 68.0 (d, ²J = 23.5 Hz), 47.9, 45.0 (d, ²J = 22.9 Hz), 42.9, 41.9, 20.8, 9.2. MS (ESI), m/z: 計算値402.07, 実測値402.8 (M+1)⁺

【0748】

実施例１４１. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１０９：１−(シクロヘキシルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール

【化253】

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シクロヘキシルアミン(１５２μl、１.３mmol)を３,６−ジブロモ−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール(１０２.５mg、０.２７mmol)のエタノール(２.６ml)中の不均質溶液に添加した。反応混合物を１時間加熱還流し、濃縮して、純粋な所望の生成物を得た。収率＝９７％。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz)) δ 8.13 (d, 2H, J = 1.5 Hz), 7.55 (dd, 2H, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.28 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 4.01 (m, 1H), 2.81 (dd, 1H, J = 3.5, 12.0 Hz), 2.50 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.77 (d, 2H, J = 11.4 Hz), 1.63 (m, 3H), 0.84-1.28 (m, 6H). ¹³C NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 140.0, 129.3, 123.7, 123.3, 112.4, 111.1, 69.2, 56.8, 50.0, 47.6, 34.1, 33.7, 26.0, 25.1 ESI(m/z): 計算値478.03, 実測値524.7 (M+CHCOO)^-

【0749】

実施例１４２. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１１０：(９−(２−ヒドロキシ−３−(フェニルチオ)プロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３,６−ジカルボニトリル

【化254】

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Ｐ７Ｃ３−Ｓ７から、５.３％収率で実施例１０１に準じて製造した。
¹H NMR (d₆-アセトン, 400 MHz) δ = 3.40-3.24 (m, 2H) 4.30 (tdd, J = 9.0, 6.1, 2.9 Hz, 1H) 4.66 (dd, J = 15.1, 8.7 Hz, 1H) 4.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H) 4.82 (dd, J = 15.1, 3.0 Hz, 1H) 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H) 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H) 7.47 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 2H) 7.92-7.77 (m, 4H) 8.73 (s, 2H) ¹³C NMR (d₆-アセトン, 500 MHz) δ = 143.8, 136.3, 130.1, 129.4, 129.2, 126.4, 126.0, 122.4, 119.8, 111.9, 103.2, 69.4, 48.7, 37.9 ESI(m/z): 427.8 (M+HCOO^-)

【0750】

実施例１４３. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１１１：９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３,６−ジカルボニトリル

【化255】

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Ｐ７Ｃ３−Ｓ３９から１６.５％収率で実施例１０１に準じて製造した。
¹H NMR (d₆-アセトン, 400 MHz) δ = 4.15 (d, J = 5.4 Hz, 2H) 4.56 (dt, J = 9.2, 5.1 Hz, 1H) 4.76 (dd, J = 15.1, 7.6 Hz, 1H) 4.86 (dd, J = 15.1, 3.9 Hz, 1H) 6.98 (dd, J = 16.4, 8.0 Hz, 3H) 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H) 7.85 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 2H) 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H) 8.75 (s, 1H). ¹³C NMR (d₆-アセトン, 500 MHz) δ = 158.9, 143.9, 130.1, 129.7, 126.0, 122.5, 121.2, 119.7, 114.7, 112.0, 103.3, 69.7, 69.0, 46.9. ESI(m/z): 411.9 (M+HCOO^-)

【0751】

実施例１４４ａおよび１４４ｂ. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１１３およびＰ７Ｃ３−Ｓ１１４：Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリン(Ｒ−およびＳエナンチオマー)
工程１. (２Ｒ)−Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)−２−フェニルプロパンアミド

【化256】

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Ｐ７Ｃ３−Ｓ１０(２０.０mg、０.０３９５mmol、１.０当量)のジクロロメタン(７９０μL)溶液に、ＮａＨ(鉱油中６０％分散、０.９mg、０.０３９５mmol、１.０当量)を添加した。混合物を室温で１５分撹拌した。(Ｓ)−(＋)−α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニルアセチルクロライド(１４.８μL、０.０７９０mmol、２.０当量)を反応混合物に滴下した。４−(ジメチルアミノ)ピリジン(ＤＭＡＰ、触媒)を１時間後に上記混合物に添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、水で反応停止させた。粗製の反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得た。これをさらにシリカゲル分取ＨＰＬＣ(２０〜２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)で精製して、１０.１mgの白色固体の速く溶出するジアステレオマーおよび６.８mgの白色固体の遅く溶出するジアステレオマーを、収率５９.２％で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)速く溶出するジアステレオマー：δ = 3.39 (s, 3H) 3.54 (s, 3H) 3.70-3.61 (m, 1H) 4.34 (dd, J = 30.0, 14.2 Hz, 1H) 4.61-4.44 (m, 2H) 5.24 (d, J = 50.4 Hz, 1H) 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.40-7.23 (m, 10H) 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H) 8.12 (s, 2H)。
遅く溶出するジアステレオマー: δ = 3.25 (s, 3H) 3.50 (s, 3H) 3.61-3.53 (m, 1H) 4.27 (dd, J = 32.4, 14.4 Hz, 1H) 4.61-4.40 (m, 2H) 5.32 (d, J = 50.3 Hz, 1H) 6.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 7.42-7.20 (m, 10H) 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H) 8.12 (s, 2H)
Ｐ７Ｃ３−Ｓ１１３(下記参照)は、逆相ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム)で速く溶出し、順相(シリカゲル)ＨＰＬＣで遅く溶出するジアステレオマーに由来した。

【0752】

工程２. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１１３およびＰ７Ｃ３−Ｓ１１４：Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−３−メトキシアニリン(絶対化学未割り当て)

【化257】

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別の工程１の生成物(４.０mg、０.００５５４mmol、１当量)を含む、乾燥させ、窒素通気したバイアルに、無水および脱気ジエチルエーテル(２０６μL)を得た。懸濁液を０℃に冷却した。リチウムアルミニウムハイドライド溶液(ＴＨＦ中１Ｍ、６０μL、０.０６mmol、３当量)を上記冷却懸濁液に添加した。混合物を氷浴で１時間、さらに室温で１時間撹拌した。水(０.４μL)、１５％ＮａＯＨ(０.４μL)および水(１.２μL)を混合物に連続的に添加し、反応を停止させた。粗製反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。これをさらにシリカゲルクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ)で精製して、１.５mgの白色固体を生成物として、収率５０〜５５％で得た。Ｐ７Ｃ３−Ｓ１１３および−Ｓ１１４は、Ｐ７Ｃ３−Ｓ１０と同一のＬＣ／ＭＳクロマトグラムおよびＮＭＲスペクトルを示した。Ｐ７Ｃ３−Ｓ１１３は、ＨＰＬＣ(Chiralcel OD-H、１mL／分、１００％アセトニトリルｔ_Ｓ１１３＝５.４５分、ｔ_Ｓ１１４＝５.７４分)で＞９９％ｅｅと測定された。Ｐ７Ｃ３−Ｓ１１４は７９％ｅｅと測定された。

【0753】

当業者には当然であろうが、一般に知られるとおり、異なるエナンチオマーは異なる活性を有し得る。一方のエナンチオマーは他方のエナンチオマーより活性であり得る。２個のエナンチオマーの組み合わせは、いずれかの実質的に純粋なエナンチオマーと異なる活性レベルを有し得る。予備実験は、１２週齢生体雄Ｃ５７／Ｂｌ６マウスを１０μMのいずれかの化合物で処置したインビボアッセイでの神経新生促進および／または抗アポトーシス活性において、Ｐ７Ｃ３−Ｓ１１３がＰ７Ｃ３−Ｓ１１４よりも活性であることが示唆された。エナンチオマー活性のこのような差異は、ここに開示する態様の他の化合物でも観察され得ることは注意すべきである。また、このような活性はアッセイモード、化合物濃度、化合物純度、化合物安定性、ならびに他のパラメータによることも注意すべきである。異なる濃度で試験したとき、低活性エナンチオマーの活性が上昇する可能性もあり、その逆もある。

【0754】

実施例１４５. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１１５：Ｎ−(２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)エチル)アニリン
工程１. エチル２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)アセテート

【化258】

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３,６−ジブロモカルバゾール(３２５.０mg、１.０mmol、１当量)の無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５mL)溶液に、破砕ＫＯＨ(６７.３mg、１.２mmol、１.２当量)を添加した。混合物を３０分撹拌した。臭化酢酸エチル(２７７.２μL、２.５mmol、２.５当量)を混合物に添加し、これを室温で一夜撹拌した。粗製の反応物を酢酸エチル(３０mL)で希釈し、１Ｍ ＨＣｌおよび水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、３９６.３mgの白色固体を生成物として得た(９６.４％)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H) 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H) 4.94 (s, 2H) 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 7.57 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 2H) 8.16 (s, 2H). ESI(m/z): 407.6 (M-H⁺)

【0755】

工程２. ２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)酢酸

【化259】

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工程１の生成物を得た(４１.１mg、０.１mmol、１当量)のＴＨＦ−メタノール−水(３：２：１、計１.２mL)溶液に、ＬｉＯＨ(１２.０mg、０.５mmol、５当量)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ(１０mL)で希釈し、酢酸エチル(１０mL)で抽出した。有機層を水(１０mL)で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して、３８.３mgの白色固体を生成物として、収率９９％で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 5.02 (s, 2H) 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 7.58 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 2H) 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 2H). ESI(m/z): 379.6 (M-H⁺)

【0756】

工程３. ２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−Ｎ−フェニルアセトアミド

【化260】

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工程３の生成物(９.６mg、０.０２５mmol、１当量)の無水ジクロロメタン(１.５mL)溶液に、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣ、５.８mg、０.０３mmol、１.２当量)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢｔ、４.１mg、０.０３mmol、１.２当量)および４−(ジメチルアミノ)ピリジン(ＤＭＡＰ、１結晶)を添加した。混合物を室温で２０分撹拌後、アニリン(３.４μL、０.０３７５mmol、１.５当量)を添加し、得られた混合物を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル(２０mL)で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ、１Ｍ ＨＣｌおよび水で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、難溶性白色固体を得て、これは次工程で使用するのに十分な純度であった。
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ = 5.29 (s, 2H) 7.06 (t, J = 7.3 Hz, 1H) 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 2H) 7.66-7.55 (m, 6H) 8.50 (s, 2H) 10.55 (s, 1H). ESI(m/z): 454.6 (M-H⁺)

【0757】

工程４. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１１５. Ｎ−(２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)エチル)アニリン

【化261】

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工程３の生成物(９.２mg、０.０２mmol、１当量)を含む乾燥させ、窒素通気したバイアルに、無水および脱気ジエチルエーテル(７５０μL)を添加した。懸濁液を０℃に冷却した。リチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ、６０μL、０.０６mmol、３当量)を添加し、混合物を氷浴中で１時間、次いで室温で一夜撹拌した。水(３.６μL)、１５％ＮａＯＨ(３.６μL)および水(１０.８μL)を混合物に連続的に添加し、反応を停止させた。粗製の混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得た。これをさらにシリカゲルクロマトグラフィー(６０％のジクロロメタン／Ｈｅｘ)で精製して、２.７mgの白色固体を生成物として、収率２８.８％で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 3.70-3.56 (m, 2H) 4.46 (t, J = 5.5 Hz, 2H) 6.55 (d, J = 7.8 Hz, 2H) 6.76 (t, J = 7.4 Hz, 1H) 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 2H) 7.50 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 2H) 8.14 (d, J = 1.7 Hz, 2H). ¹³C NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ = 146.8, 139.5, 129.7, 129.4, 123.7, 123.5, 118.4, 113.1, 112.6, 110.5, 42.7, 42.5. ESI(m/z): 486.7 (M+HCOO^-); 476.7 (M+Cl^-)

【0758】

実施例１４６. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１２９：２−(６−アミノ−３−イミノ−３Ｈ−キサンテン−９−イル)−４−(６−(５−(３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルアミノ)フェノキシ)ペンチルアミノ)−６−オキソヘキシルカルバモイル)安息香酸および２−(６−アミノ−３−イミノ−３Ｈ−キサンテン−９−イル)−５−(６−(５−(３−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピルアミノ)フェノキシ)ペンチルアミノ)−６−オキソヘキシルカルバモイル)安息香酸

【化262】

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Ｐ７Ｃ３−Ｓ１００に準じて製造した。ＨＰＬＣ精製(４５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０.１％ＨＣＯ_２Ｈ、Phenomenex C18 Luna、１０×２５０mm、３mL／分)により、１.７mg(５０％収率)を異性体混合物として得た。ESI m/z: 1043.2 ([M+H]⁺, C₅₃H₅₃Br₂N₆O₇計算値1043.2)

【0759】

実施例１４７. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１３０

【化263】

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実施例Ｐ７Ｃ３−Ｓ６６に準じて、Ｐ７Ｃ３−Ｓ９４から製造した。クロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液)、続くヘキサンでのトリチュレーションにより、１.２mg(５.３％収率)の灰白色固体を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ = 8.12 (s, 2H), 7.71 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.29 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.62 (br s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.72 (m, 11H), 3.42 (s, 1H), 3.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.49 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H). ESI m/z: 841.6 ([M+HCOO]^-, C₃₅H₄₂Br₂NO₁₁S計算値842.1)

【0760】

実施例１４８. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１３１：１−(８−ブロモ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−５(２Ｈ)−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール

【化264】

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粉末ＫＯＨ(１３.６mg、０.２４mmol)を８−ブロモ−２−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール(Boekelheide, V.; Ainsworth, C. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 2134)(５２.５mg、０.２０mmol)のＤＭＦ(１.０mL)溶液に添加し、溶解するまで環境温度で３０分撹拌した。２−(フェノキシメチル)オキシランをシリンジで添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。完了時、溶液をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を白色泡状物として得た(３５.３mg、４３％)。
¹H NMR (CDCl₃) δ = 7.49 (s, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 14.6, 4.5 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 14.6, 7.1 Hz, 1H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.53-3.43 (m, 2H), 2.85-2.63 (m, 4H), 2.47 (s, 3H). ¹³C NMR (CDCl₃, 126 MHz) δ = 158.0, 135.4, 135.0, 123.6, 121.3, 114.4, 110.7, 107.7, 69.1, 68.9, 52.2, 51.3, 46.0, 45.6, 23.0. ESI m/z: 414.8 ([M+H]⁺, C₂₁H₂₃BrN₂O₂計算値415.0)

【0761】

実施例１４９. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１３７：１−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)ピリジン−２(１Ｈ)−オンの合成

【化265】

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ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ、８０μl、０.２mmol)を、３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール(３２.１mg、０.１０mmol)のＴＨＦ(１.０mL)溶液に−７８℃で添加し、３０分撹拌した。１−(オキシラン−２−イルメチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン^１を−７８℃で添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。完了時、溶液をＨ_２Ｏで反応停止させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２を添加し、混合物をＨ_２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を白色固体として得た(４２.２mg、８９％)。
¹H NMR (d₆-DMSO, 500 MHz) δ 8.47 (s, 2H), 7.64-7.53 (m, 5H), 7.40 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.19 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 5.33 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.44 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 4.35 (dd, 1H, J = 7.9, 14.8 Hz), 4.28 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.74 (dd, 1H, J = 8.8, 12.5 Hz). MS (ESI) m/z: 474.6 ([M+H]⁺, C₂₀H₁₇Br₂N₂O₂計算値475.0)

【0762】

実施例１５０. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１３８：９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル
工程１. ９Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリルの合成

【化266】

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３−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール(１２３.４mg、０.５０mmol)およびＣｕＣＮ(４９.９mg、０.５６mmol)のＮ−メチル−ピロリドン(２mL)溶液を２００℃で５時間加熱した。冷却した反応混合物を水に注加し、沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出し、併せた酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、塩水、乾燥し(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を白色固体として得た(８４.７mg、８８％)。
¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz) δ 8.46 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 3.35 (s, 1H). MS (ESI) m/z: 193.0 ([M+H]⁺, C₁₃H₉N₂計算値193.1)

【0763】

工程２. ９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリルの合成

【化267】

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Ｐ７Ｃ３−Ｓ１３８を、９Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリルおよび２−(フェノキシメチル)オキシランを使用した以外、Ｐ７Ｃ３−Ｓ１３７に準じて合成し、６１％収率で単離した。
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 8.14 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.73-7.56 (m, 3H), 7.47 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.27 (td, 3H, J = 2.0, 7.9 Hz), 6.94 (t, 3H, J = 8.6 Hz), 4.66 (dd, 1H, J = 5.0, 15.0 Hz), 4.52 (dd, 1H, J = 6.8, 15.0 Hz), 4.43-4.34 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H, J = 5.4, 9.8 Hz), 3.93 (dd, 1H, J = 4.6, 9.8 Hz). MS (ESI) m/z: 342.9 ([M+H]⁺, C₂₂H₁₉N₂O₂計算値343.1)

【0764】

実施例１５１. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１４１：ｔｅｒｔ−ブチル(５−(４−((３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)スルホニル)フェノキシ)ペンチル)カルバメート

【化268】

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表題化合物をＰ７Ｃ３−Ｓ９８に準じて合成した。
MS (ESI) m/z: 766.6 [M+ギ酸]^-, C₃₁H₃₆Br₂N₂O₆S計算値722.1

【0765】

実施例１５２. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１４２：６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル

【化269】

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Ｎ−ブロモスクシンイミド(８.０mg、０.０９mmol)をＰ７Ｃ３−Ｓ１３８(１４.０mg、０.０４mmol)のトルエン(０.７mL)および酢酸エチル(０.３mL)溶液に室温で添加した。反応物を７０℃で２日間撹拌し、室温に冷却し、その時点でさらにＮ−ブロモスクシンイミド(８.１mg、０.０９mmol)を添加した。反応物をさらに７０℃で２日間撹拌した。^１Ｈ ＮＭＲでモニターして反応完了時、懸濁液を水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を白色固体として得た(９.７mg、５６％)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.43 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.31 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.63 (dd, 1H, J = 5.0, 14.4 Hz), 4.57-4.41 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H, J = 4.5, 9.4 Hz), 3.91 (dd, 1H, J = 4.5, 9.4 Hz), 2.49 (d, 1H, J = 5.6 Hz). MS (ESI) m/z: 420.8 ([M+H]⁺, C₂₂H₁₈BrN₂O₂計算値421.1)

【0766】

実施例１５３. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１４６：６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド

【化270】

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Ｐ７Ｃ３−Ｓ１４２(４.５mg、０.０１mmol)、５０％過酸化水素(０.００８mL)および１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(０.００７mL)のエタノール(１mL)の混合物を３０℃で３０時間撹拌した。さらに５０％過酸化水素(０.００８mL)および１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(０.００７μL)を添加し、１５時間、３０℃後に反応が完了した。溶液を濃縮し、粗製の残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製して、生成物を得た(３.９mg、７２％)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.48 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.86 (dd, 1H, J = 1.6, 8.6 Hz), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.40 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.01 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 6.08 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.61 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.03 (dd, 1H, J = 4.6, 9.5 Hz), 3.93 (dd, 1H, J = 4.6, 9.5 Hz), 2.73 (s, 1H). MS (ESI) m/z: 438.8 ([M+H]⁺, C₂₂H₂₀BrN₂O₃計算値439.1)

【0767】

実施例１５４. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１４７：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ピリジン−２−イルオキシ)プロパン−２−オール
工程１. ３−(ピリジン−２−イルオキシ)プロパン−１,２−ジオールの合成

【化271】

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文献法に準じて^２、ソルケタール(１.２５mL、０.０１mol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を撹拌し、Ｎ_２下０℃に冷却し、ＫＯ^ｔＢｕ(１.３４９ｇ、０.０１２mol)を添加した。混合物を１５分撹拌し、２−ブロモピリジン(１.１mL、０.０１１mol)を添加し、混合物を１８時間、室温で撹拌し、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＣＨ_２Ｃ１_２で抽出した。併せた抽出物を乾燥し(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、蒸発して、粗製の表題生成物を得た(２８８.１mg、１７％)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.98 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 6.81 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.35 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 4.09 (s, 1H), 3.95-3.83 (m, 1H), 3.63-3.46 (m, 2H), 2.81 (s, 1H). MS (ESI) m/z: 170.0 ([M+H]⁺, C₈H₁₂NO₃計算値170.1)

【0768】

工程２. １−(メシチルオキシ)−３−(ピリジン−２−イルオキシ)プロパン−２−オール

【化272】

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２−メシチレンスルホニルクロライド(１２０.８mg、０.５５mmol)、Ｂｕ_２ＳｎＯ(６３.１mg、０.２５mmol)、ＤＭＡＰ(６１.９mg、０.５１mmol)およびＥｔ_３Ｎ(１mL)を、３−(ピリジン−２−イルオキシ)プロパン−１,２−ジオール(８３.７mg、０.５０mmol)のトルエン(５mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水の添加後、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た(１２３.９mg、７１％)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.05 (dd, 1H, J = 1.9, 5.1 Hz), 7.65-7.56 (m, 1H), 7.01-6.87 (m, 3H), 6.74 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.98 (s, 1H), 4.43 (qd, 2H, J = 4.1, 12.2 Hz), 4.15 (s, 1H), 4.02 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 2.61 (s, 6H), 2.27 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 351.9 ([M+H]⁺, C₁₇H₂₂SNO₅計算値352.1)

【0769】

工程３. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ピリジン−２−イルオキシ)プロパン−２−オール(Ｐ７Ｃ３−Ｓ１４７)の合成

【化273】

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代表的方法１に従い、１、３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール(３２.４mg、０.１０mmol)の乾燥ＤＭＦ(０.５mL)をＫＯＨ(１０.２mg、０.１５mmol)および１−(メシチルオキシ)−３−(ピリジン−２−イルオキシ)プロパン−２−オール(４７.５mg、０.１４mmol)の乾燥ＤＭＦ(１.０mL)溶液で処理して、表題生成物を得た(３４.１mg、７２％)。
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ 8.46 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.79-7.67 (m, 1H), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.56 (dd, 2H, J = 1.9, 8.7 Hz), 7.04-6.93 (m, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.39 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.53 (dd, 1H, J = 3.6, 14.8 Hz), 4.44 (dd, 1H, J = 6.9, 14.8 Hz), 4.31-4.19 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 474.7 ([M+H]⁺, C₂₀H₁₇Br₂N₂O₂計算値475.0)

【0770】

実施例１５５. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１５０：１−(３−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール

【化274】

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代表的方法１に従い、ブロモカルバゾール(２４.７mg、０.１０mmol)の乾燥ＤＭＦ(０.６mL)溶液をＫＯＨ(１０.０mg、０.１５mmol)および２−(フェノキシメチル)オキシラン(３０.８mg、０.２１mmol)の乾燥ＤＭＦ(０.４mL)溶液で処理して、表題生成物を得た(１０.５mg、３１％)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.19 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.36 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.34-7.21 (m, 3H), 7.00 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 4.60 (dd, 1H, J = 8.1, 16.1 Hz), 4.53-4.43 (m, 2H), 4.01 (dd, 1H, J = 4.2, 9.5 Hz), 3.91 (dd, 1H, J = 4.5, 9.5 Hz), 2.44 (d, 1H, J = 5.6 Hz). MS (ESI) m/z: 395.8 ([M+H]⁺, C₂₁H₁₉BrNO₂計算値396.1)

【0771】

実施例１５６. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１５１：メチル６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレート
工程１. ６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸の合成

【化275】

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濃ＨＣｌ(７７３μL)をＰ７Ｃ３−Ｓ１４２(１０.８mg、０.０２６mmol)のジオキサン(３.１mL)溶液に室温で添加した。混合物をマイクロ波リアクター中、１５０℃で４時間粗油者した。完了時、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加して、ｐＨ値約４とした。溶液をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＨ_２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、粗製の表題生成物を得た。

【0772】

工程２. メチル６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレート(Ｐ７Ｃ３−Ｓ１５１)の合成

【化276】

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上記粗製の酸のＭｅＯＨ(１mL)溶液に濃Ｈ_２ＳＯ_４(２０μL)を室温で添加した。溶液を７０℃で一夜撹拌した。完了時、溶液を減圧下濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た(５.８mg、２工程で５０％)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.75 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.70-4.57 (m, 1H), 4.56-4.40 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 1H), 4.00-3.86 (m, 4H), 2.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 453.8 ([M+H]⁺, C₂₃H₂₁BrNO₄計算値454.1)

【0773】

実施例１５７. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１５３：６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸

【化277】

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ＬｉＯＨ・Ｈ_２ＯをＰ７Ｃ３−Ｓ１５１の２mL ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ(ｖ／ｖ／ｖ＝３／１／１)溶液に室温で添加し、６０℃で３時間撹拌した。完了時、溶液を１.０Ｎ ＨＣｌで処理して、ｐＨ値約３とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物をＨ_２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製して、生成物を白色固体として得た(２.２mg、６７％)。
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ 8.84 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 8.54 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.03 (dd, 1H, J = 1.6, 8.7 Hz), 7.68 (dd, 2H, J = 8.8, 14.4 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 1.9, 8.7 Hz), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.99-6.91 (m, 3H), 5.45 (s, 1H), 4.61 (dd, 1H, J = 4.1, 14.7 Hz), 4.49 (dd, 1H, J = 4.1, 14.8 Hz), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 437.8 ([M-H]^-, C₂₂H₁₇BrNO₄計算値438.0)

【0774】

実施例１５８ａおよび１５８ｂ. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１５４：６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[２,３−ｂ]インドール−３−カルボニトリルおよびＰ７Ｃ３−Ｓ１５５：９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[２,３−ｂ]インドール−３−カルボニトリル
工程１. ６−アミノ−５−ブロモニコチノニトリルの合成

【化278】

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Ｂｒ_２(０.５２mL、０.０１mol)を６−アミノニコチノニトリル(１.１９０１ｇ、０.０１mol)のＡｃＯＨ(１０mL)溶液に室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た(９８０.０mg、４９％)。
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.33 (bs, 2H). MS (ESI) m/z: 197.9 ([M+H]⁺, C₆H₅BrN₃計算値198.0)

【0775】

工程２. ５,６−ジブロモニコチノニトリルの合成

【化279】

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^ｔ−ＢｕＯＮＯ(７７.４mg、０.７５mmol)を無水ＣｕＢｒ_２(１３５.２mg、０.６１mmol)のＣＨ_３ＣＮ(３mL)溶液に室温で添加した。混合物を６５℃に加熱し、６−アミノ−５−ブロモニコチノニトリル(９８.１mg、０.５０mmol)のＣＨ_３ＣＮ(２mL)懸濁液を添加した。混合物を６５℃で３時間撹拌した。混合物を３Ｍ ＨＣｌに注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た(８１.０mg、６２％)。
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ 8.70 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.53 (d, 1H, J = 2.0 Hz). MS (ESI) m/z: 260.7 ([M+H]⁺, C₆H₃Br₂N₂計算値260.9)

【0776】

工程３. ５−ブロモ−６−((４−ブロモフェニル)アミノ)ニコチノニトリルの合成

【化280】

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文献法に準じて^３、２,４−ブロモアニリン(５９.０mg、０.３４mmol)、５,６−ジブロモニコチノニトリル(８１.０mg、０.３１mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(３.６mg、０.０１６mmol)、ＰＰｈ_３(８.２mg、０.０３mmol)およびＮａＯ^ｔ−Ｂｕ(３６.１mg、０.３８mmol)のｏ−キシレン(３mL)中の混合物を約５分、室温でＮ_２で通気し、Ｎ_２雰囲気下に置き、ネジ蓋式サンプルバイアルで１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を白色固体として得た(５６.４mg、５２％)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.41 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.55-7.46 (m, 4H), 7.34 (s, 1H). MS (ESI) m/z: 351.7 ([M+H]⁺, C₁₂H₈Br₂N₃計算値351.9)

【0777】

工程４. 混合物ブロモおよびデス−ブロモカルボリンの合成

【化281】

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文献法に準じて^３、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(１.３mg、０.００６mmol)、ＰＣｙ_３(３.３mg、０.０１２mmol)およびＤＢＵ(１６.０mg、０.１１mmol)を５−ブロモ−６−((４−ブロモフェニル)アミノ)ニコチノニトリル(３６.０mg、０.１０mmol)のＤＭＡ(２mL)溶液に室温で添加した。反応混合物を約５分通気し、Ｎ_２雰囲気下に置き、１４５℃で約１６時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を４０〜５０℃に加熱しながら酢酸エチルに溶解した。混合物を数回水、続いて塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、６−ブロモ−９Ｈ−ピリド[２,３−ｂ]インドール−３−カルボニトリルおよび９Ｈ−ピリド[２,３−ｂ]インドール−３−カルボニトリル(５.９mg)の混合物および回収した５−ブロモ−６−((４−ブロモフェニル)アミノ)ニコチノニトリル(１９.８mg)を得た。

【0778】

工程５. ６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[２,３−ｂ]インドール−３−カルボニトリル(Ｐ７Ｃ３−Ｓ１５４)および９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[２,３−ｂ]インドール−３−カルボニトリル(Ｐ７Ｃ３−Ｓ１５５)の合成

【化282】

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ＭｅＬｉ(Ｅｔ_２Ｏ中１.６Ｍ、１０８μl、０.１７mmol)に、６−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリルおよび９Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル(２４.１mg)のＴＨＦ(１.０mL)の混合物を−７８℃で添加し、４０分撹拌した。フェニルグリシジルエーテル(２４.１mg、０.１６mmol)を−７８℃で添加し、反応物を４５℃で一夜撹拌した。完了時、溶液をＨ_２Ｏで反応停止させた。酢酸エチルを添加し、混合物をＨ_２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。少量を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題生成物Ｐ７Ｃ３−Ｓ１５４およびＰ７Ｃ３−Ｓ１５５をえ他。
P7C3-S154: ¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ 9.13 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 8.91 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 8.55 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 8.8Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 1.9, 8.8Hz), 7.27 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 5.42 (s, 1H), 4.68 (dd, 1H, J = 4.8, 14.3 Hz), 4.61 (dd, J = 1H, 7.7, 14.2 Hz), 4.41-4.32 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H, J = 4.9, 9.9 Hz), 3.98 (dd, 1H, J = 5.5, 9.9 Hz). MS (ESI) m/z: 421.8 ([M+H]⁺, C₂₁H₁₇BrN₃O₂計算値422.1)
P7C3-S155: ¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ 9.11 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.87 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.60 (dt, 1H, J = 0.8, 7.6 Hz), 7.38 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.29-7.23 (m, 2H), 6.92 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 7.8Hz), 5.41 (s, 1H), 4.68 (dd, 1H, J = 5.2, 14.3 Hz), 4.62 (dd, 1H, J = 7.4, 14.3 Hz), 4.44-4.34 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H, J = 4.8, 9.9 Hz), 3.98 (dd, 1H, J = 5.4, 9.9 Hz). MS (ESI) m/z: 343.8 ([M+H]⁺, C₂₁H₁₈N₃O₂計算値344.1)

【0779】

実施例１５９. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１５７：ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−(２−(２−(３−((３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)アミノ)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート

【化283】

[この文献は図面を表示できません]

表題化合物をＰ７Ｃ３−Ｓ２１９に準じて合成した(下記参照)。
MS (ESI) m/z: 748.7 [M+H]⁺, C₃₄H₄₂Br₂N₂O₇計算値748.1

【0780】

実施例１６０. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１５９：１−(３−ブロモ−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール
代表的方法６：ヘテロ環の臭素化
工程１. ３−ブロモ−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾールの合成

【化284】

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３−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール(Bedford, R. B.; Betham, M. J. Org. Chem. 2006, 71, 9403-9410)(０.０２９ｇ、０.１４７mmol)を乾燥ＤＭＦ(０.２８mL)に溶解し、ＮＢＳ(０.０２６ｇ、０.１４７mmol)を溶液に添加した。反応混合物を遮光下、室温で２時間撹拌した。溶液を水(２mL)に注加し、濾過し、水で洗浄した。表題化合物を灰色固体として単離した(０.０３３ｇ、８２％)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.91 (brs, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 3.91 (s, 3H). MS(ESI) m/z 276.9 [M+H]⁺([M+H]⁺, C₁₃H₁₁BrNO計算値276.0)

【0781】

代表的方法７：ＮａＨを用いるカルバゾールのアルキル化
工程２. １−(３−ブロモ−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール(Ｐ７Ｃ３−Ｓ１５９)の合成

【化285】

[この文献は図面を表示できません]

ＮａＨ(０.００２３ｇの６０％懸濁液(油中)、０.０９３mmol)を３−ブロモ−６−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール(０.０１４ｇ、０.０５２mmol)の無水ＴＨＦ(０.１mL)溶液に０℃で添加し、３０分撹拌した。Ｎ−(オキシラン−２−イルメチル)アニリン(０.００９３ｇ、０.０６２mmol)の無水ＴＨＦ(０.１mL)溶液反応混合物に滴下した。反応物を室温に温め、４８時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を濃縮し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物を得た(０.００７ｇ、２５％)。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.15 (s, 1H), 7.56-7.44 (m, 2H), 7.33 (dd, 2H, J = 8.8, 22.6 Hz), 7.19 (t, 2H, J = 7.7 Hz,), 7.11 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8 Hz), 6.80 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.67 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 4.41 (m_c, 1H), 4.39 (m_c, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.34 (dd, 1H, J = 3.0, 12.9 Hz), 3.20 (dd, 1H, J = 6.9, 12.9 Hz). MS(ESI) m/z 424.8 [M+H]⁺([M+H]⁺, C₂₂H₂₂BrN₂O₂計算値425.0)

【0782】

実施例１６１. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１６０：１−(３,６−ジブロモ−１,４−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化286】

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代表的方法８：連続的アミノ化およびＣ−Ｈ活性化を介するカルバゾールの合成
工程１. １,４−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾールの合成

【化287】

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公開された方法に従い(Bedford, R. B.; Betham, M. J. Org. Chem. 2006, 71, 9403-9410)、ＮａＯｔＢｕ(０.７５４ｇ、７.８４mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(０.０１４ｇ、０.０６mmol)および[ＨＰｔＢｕ_３][ＢＦ_４](０.０２３ｇ、０.０７８mmol)をマイクロ波バイアル中、乾燥トルエン(５mL)に懸濁した。２−クロロアニリン(０.１６５mL、１.５６７mmol)および２−ブロモ−１,４−ジメトキシベンゼン(０.２４０mL、１.５９８mmol)を添加し、バイアルを封した。反応物をマイクロ波リアクターで１７０℃で４時間加熱し、冷却し、１Ｍ ＨＣｌ添加により反応停止させた。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の混合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題生成物を得た(０.１９３ｇ、５５％)。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.19 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.15 (brs, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.10 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H). MS(ESI) m/z 228.0 [M+H]⁺([M+H]⁺, C₁₄H₁₄NO₂計算値228.2)

【0783】

工程２. ３,６−ジブロモ−１,４−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾールの合成

【化288】

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代表的方法６に従い、１,４−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール(０.０５０ｇ、０.２２mmol)をＮＢＳ(０.０７８ｇ、０.４４mmol)の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２(１１mL)溶液で処理して、表題化合物を得た(０.０７３ｇ、８８％)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.33 (brs, 1H), 8.31 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.99 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3H). MS(ESI) m/z 383.7 [M-H]^-([M-H]^-, C₁₄H₁₀Br₂NO₂計算値384.0)

【0784】

工程３. １−(３,６−ジブロモ−１,４−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オールの合成

【化289】

[この文献は図面を表示できません]

代表的方法７に従い、表題化合物を４６％収率で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H, J = 1.7, 8.8 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.19 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.01 (s, 1H), 6.75 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.64 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 4.76 (dd, 1H, J = 3.9, 14.7 Hz), 4.55 (dd, 1H, J = 7.8, 14.7 Hz), 4.37 (m_c, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.35 (dd, 1H, J = 3.8, 13.0 Hz), 3.20 (dd, 1H, J = 7.4, 13.0 Hz). MS(ESI) m/z 534.7 [M+H]⁺([M+H]⁺, C₂₃H₂₃Br₂N₂O₃計算値535.2)

【0785】

実施例１６２. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１６１：１−(３,６−ジブロモ−１,８−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化290】

[この文献は図面を表示できません]

表題化合物をＰ７Ｃ３−Ｓ１６０に準じて製造した。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 7.97 (s, 2H), 7.29 (s, 2H), 7.13 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 6.73 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.43 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.85 (dd, 1H, J = 8.1, 15.6 Hz), 4.74 (dd, 1H, J = 4.7, 15.6 Hz), 3.92 (m_c, 1H), 3.86 (m_c, 1H), 3.00 (dd, 1H, J = 3.4, 13.2 Hz), 2.94 (dd, 1H, J = 7.2, 13.2 Hz), 2.73 (s, 6H). MS(ESI) m/z 502.7 [M+H]⁺([M+H]⁺, C₂₃H₂₃Br₂N₂O計算値503.2)

【0786】

実施例１６３. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１６４：エチル２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)アセテート

【化291】

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水素化ナトリウムを、撹拌中の３,６−ジブロモカルバゾール(２５０mg、０.７７mmol)のＤＭＦ(４ml)溶液に添加した。溶液を３０分撹拌し、クロロ酢酸エチルを滴下した。１２時間後水を添加し、微白色沈殿が形成し、これを濾過し、水およびヘキサンで濯いで、所望のエチルエステルを９３％収率で得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (s, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.26-1.18 (m, 3H). ESI m/z: 409.7 ([M+H]⁺, C₁₆H₁₃Br₂NO₂計算値409.9)

【0787】

実施例１６４. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１６５：２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)酢酸

【化292】

[この文献は図面を表示できません]

エチル２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)アセテート(５０mg、０.１２mmol)をＴＨＦ(０.６ml)に溶解した。この撹拌中の溶液に、メタノール(０.４ml)、水(０.２ml)および水酸化リチウム(１４.５mg、０.６mmol)を添加した。１時間後全出発物質が消費されていた。溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。ＰＨが約４になると、沈殿が形成され、これを回収し、新鮮な水で濯いで、所望の酸を９５％収率で得た。
¹H NMR (500 MHz, アセトン-d₆) δ 8.41 (s, 2H), 7.62 (dt, J = 8.6, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 1.6 Hz, 2H). ESI m/z: 381.7 ([M+H]⁺, C₁₄H₉Br₂NO₂計算値381.9)

【0788】

実施例１６５. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１６６：１−(６−ブロモ−３−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化293】

[この文献は図面を表示できません]

表題化合物をＰ７Ｃ３−Ｓ１６０に準じて製造した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.13 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 1.9, 8.7 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.86 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.75 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.60 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 4.65 (dd, 1H, J = 8.3, 15.4 Hz), 4.56 (dd, 1H, J = 4.4, 15.4 Hz), 4.31 (m_c, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.30 (dd, 1H, J = 3.8, 13.0 Hz), 3.21 (dd, 1H, J = 7.2, 13.0 Hz), 2.76 (s, 3H). MS(ESI) m/z 440.9 [M+H]⁺([M+H]⁺, C₂₃H₂₄BrN₂O₂計算値440.3)

【0789】

実施例１６６. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１６７：１−(４,６−ジブロモ−３−メトキシ−１−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化294】

[この文献は図面を表示できません]

表題化合物をＰ７Ｃ３−Ｓ１６０に準じて合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.03 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 1.9, 8.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.22-7.15 (m, H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.60 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 4.65 (dd, 1H, J = 8.4, 15.4 Hz), 4.53 (dd, 1H, J = 4.1, 15.4 Hz), 4.27 (m_c, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.29 (dd, 1H, J = 3.9, 13.1 Hz), 3.20 (dd, 1H, J = 7.2, 13.1 Hz), 2.77 (s, 3H). MS(ESI) m/z 518.7 [M+H]⁺([M+H]⁺, C₂₃H₂₃Br₂N₂O₂計算値519.2)

【0790】

実施例１６７. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１６８：１−(３,６−ジブロモ−４−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(フェニルアミノ)プロパン−２−オール

【化295】

[この文献は図面を表示できません]

表題化合物をＰ７Ｃ３−Ｓ１６０に準じて合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.46 (s, 1H), 7.62-7.47 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.18 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 6.75 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.64 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.04 (dd, 1H, J = 4.1, 15.2 Hz), 4.68 (dd, 1H, J = 8.1, 15.2 Hz), 4.51 (m_c, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.39 (dd, 1H, J = 3.1, 13.0 Hz), 3.24 (dd, 1H, J = 7.5, 13.0 Hz). MS(ESI) m/z 504.7 [M+H]⁺([M+H]⁺, C₂₂H₂₁Br₂N₂O₂計算値505.2)

【0791】

実施例１６８. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１７２：９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボン酸
工程１. エチル９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキシレート

【化296】

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代表的方法１に従い、表題化合物エチル９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキシレートをエチル９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキシレートおよびフェノキシメチルオキシランから６７％収率で得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d 9.12 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 3H), 5.50 (s, 1H), 4.75 (dd, J = 14.8, 3.4 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 14.8, 7.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.03 (p, J = 9.7 Hz, 2H), 1.41-1.32 (m, 3H). ESI m/z: 390.9 ([M+H]⁺, C₂₃H₂₂N₂O₄計算値391.16)

【0792】

工程２：Ｐ７Ｃ３−Ｓ１７２：９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボン酸

【化297】

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エチル９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキシレート(４２mg、０.１０７mmol)を１０％ＮａＯＨ(水性)に懸濁し、３時間加熱還流した。完了時、反応物を室温に冷却し、氷冷ＨＣｌ(濃)で酸性化した。温度を０℃に維持し、１時間撹拌した。沈殿を濾過し、水で濯ぎ、減圧下乾燥して、所望の化合物を９２％収率で得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.16 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 3H), 5.52 (s, 1H), 4.78 (dd, J = 14.8, 3.4 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 14.8, 7.3 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.03 (p, J = 9.7 Hz, 2H). ESI m/z: 362.9 ([M+H]⁺, C₂₁H₁₈N₂O₄計算値363.13)

【0793】

実施例１６９. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１７３：６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボン酸
工程１. エチル６−ブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキシレートの合成

【化298】

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Chem. Bio. Chem, 2009, 10, 889-895の方法に従い、Ｎ−ブロモスクシンイミド(３７mg、０.２０８mmol)をエチル９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキシレート(５０mg、０.２０８mmol)の酢酸(１.５ml)溶液に添加し、室温で撹拌した。４５分後酢酸を除去し、固形物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３に分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、所望の化合物を９８％収率で得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.99 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 8.70 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 24.8, 8.5 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ESI m/z: 318.8 ([M+H]⁺, C₁₄H₁₁BrN₂O₂計算値319.0)

【0794】

工程２. エチル６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキシレート(Ｐ７Ｃ３−Ｓ１７４)

【化299】

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代表的方法１に従い、表題化合物エチル６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキシレートをエチル６−ブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキシレートおよびフェノキシメチルオキシランから７１％収率で得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.26 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.30 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 4.81 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 15.7, 8.6 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 2H), 4.29 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 1.40 (td, J = 7.0, 2.6 Hz, 3H). ESI m/z: 468.8 ([M+H]⁺, C₂₃H₂₁BrN₂O₄計算値469.07)

【0795】

工程３. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１７３：６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボン酸

【化300】

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Ｐ７Ｃ３−Ｓ１７３を、エチル６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキシレート使用した以外、Ｐ７Ｃ３−Ｓ１７２に準じて合成した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.35 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 24.1, 9.5 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 4.89-4.73 (m, 3H), 4.29 (s, 1H), 4.04 (d, J = 4.2 Hz, 2H). ESI m/z: 440.8 ([M+H]⁺, C₂₁H₁₇BrN₂O₄計算値441.0)

【0796】

実施例１７０. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１７４：エチル６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキシレート

【化301】

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Ｐ７Ｃ３−Ｓ１７４はＰ７Ｃ３−Ｓ１７３の合成中間体であった。

【0797】

実施例１７１. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１７５：９−(２−フルオロ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３,６−ジカルボニトリル

【化302】

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表題化合物をＰ７Ｃ３−Ｓ１１１を出発物質として使用した以外、Morpho-Dastを用いて代表的方法４に記載の方法に準じて製造した。粗製の混合物を１００％ＤＣＭ(＋０.２％ＴＥＡ)でシリカゲルで精製した。単離収率＝７５％。
¹H NMR (THF-d₈, 400 MHz) δ 8.62 (s, 2H), 7.80 (s, 4H), 7.27 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84 (dm, 1H, J_{H-F =} 47.3 Hz), 4.84-5.04 (m, 2H), 4.16-4.34 (m, 2H). MS(ESI), m/z: 計算値369.13, 実測値413.9 (M+HCOO^-)

【0798】

実施例１７２. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１７６：１−(シクロペンチルアミノ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール

【化303】

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３,６−ジブロモ−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール(１５３mg、０.４０mmol)およびシクロペンチルアミン(２００μl、２.０２mmol)のエタノール(４.０ml)溶液を８０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮して、所望のものを定量的収率で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.75 (q, J = 6.6 Hz,1H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 12.1, 3.7 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 1.90-1.39 (m, 6H), 1.32-1.17 (m, 2H). MS(ESI), m/z: 計算値464.01, 実測値508.7 (M+HCOO^-)

【0799】

実施例１７３. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１７７：９−(２−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３,６−ジカルボニトリル
工程１. １−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−メチル−３−フェノキシプロパン−２−オール

【化304】

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臭化メチルマグネシウム(９２μl、ＴＨＦ中３.０Ｍ)を氷冷中の実施例１０３、工程１の表題化合物、１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オン(８６mg、０.１８mmol)の無水ＴＨＦ(１.８ml)溶液に添加した。反応物を氷浴で穏やかに温めながら６時間撹拌し、水の添加により反応停止させた。粗製の混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。一部未反応出発物質が〜５０％アセトン／ヘキサンから沈殿した。濃縮した濾液をその後用いた。収率＝８９％。ＭＳ(ＥＳＩ)、ｍ／ｚ：計算値４８６.９８、実測値５３１.７ (Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻)。

【0800】

工程２. ９−(２−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３,６−ジカルボニトリル(Ｐ７Ｃ３−Ｓ１７７)

【化305】

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オーブン乾燥したバイアルに１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−メチル−３−フェノキシプロパン−２−オール(７９.５mg、０.１６mmol)、ヨウ化銅(１６mg、０.０８mmol)、シアン化ナトリウム(２２mg、０.４５mmol)およびヨウ化カリウム(１６mg、０.１０mmol)を添加した。密閉バイアルに３回窒素を充填し、排気し、Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２−エタンジアミン(２２.５μl、０.２１mmol)および無水トルエン(７５μl)を添加した。反応物を１００℃で６０時間を超えて加熱した。冷却した混合物をＥｔＯａｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の混合物を４０％ＴＨＦ／ヘキサンでシリカゲルで精製した。収率＝３４％。
¹H NMR (THF-d₈, 400 MHz) δ 8.49 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89-6.74 (m, 3H), 4.46-4.70 (m, 2H), 371-3.89 (m, 2H), 1.32 (s, 3H). MS(ESI), m/z: 計算値381.15, 実測値425.9 (M+HCOO^-)

【0801】

実施例１７４. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１７８：１−(シクロヘキシルオキシ)−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール

【化306】

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スパーテルの先の量の水素化ナトリウム(鉱油中６０％懸濁液)を,６−ジブロモ−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール(エポキシド２−Ａ)(１４５mg、０.３８mmol)のシクロヘキサノール(１０ml)溶液に添加した。反応物を一夜、６０℃で撹拌した。混合物を水で洗浄し、数日間減圧下に乾燥した。収率＝４５％
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 15.0, 6.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 14.9, 5.7 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 9.4, 4.1 Hz, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H),1.89 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.40-1.17 (m, 4H). MS(ESI), m/z: 計算値479.01, 実測値523.7 (M+HCOO^-)

【0802】

実施例１７５. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１７９：(Ｅ)−Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロプ−１−エン−１−イル)−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド

【化307】

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表題化合物は、Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(Ｐ７Ｃ３−Ｓ２４１)のトルエン溶液とＲｅｄ−Ａｌの８０℃での反応産物として単離した。これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでカラムクロマトグラフィーで精製した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.13 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.76 (ddd, J = 12.8, 7.2, 5.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H). MS(ESI), m/z: 計算値615.93, 実測値660.5 (M+HCOO^-)

【0803】

実施例１７６. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１８０：１−(９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ナフタレン−１−イルアミノ)プロパン−２−オール

【化308】

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表題化合物を代表的方法２および９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾールを使用して製造した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーにより４９％収率で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.83 (ddd, J = 9.7, 6.8, 3.0 Hz, 2H), 7.57-7.43 (m, 6H), 7.37-7.27 (m, 4H), 6.58 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.68-4.50 (m, 3H), 3.55 (dd, J = 12.6, 3.6 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 12.7, 6.9 Hz, 1H), 2.23 (s, 1H). MS(ESI), m/z: 計算値366.17, 実測値367.0 (M+1)

【0804】

実施例１７７. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１８３：１−(８−ブロモ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール−５−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール

【化309】

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表題化合物をＰ７Ｃ３−Ｓ１６０に準じて、フェニルグリシジルエーテルおよび適当なカルボリン(Sako, K. et al. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 3780-3790)を使用して合成した。
¹H NMR (CDCl₃-MeOD [4: 2], 500 MHz) δ 8.98 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.19 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 6.88 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.52 (dd, 1H, J = 4.9, 14.8 Hz), 4.36 (dd, 1H, J = 6.4, 14.8 Hz), 4.30 (m_c, 1H), 3.85 (m_c, 2H). MS(ESI) m/z 398.8 [M+H]⁺([M+H]⁺, C₂₀H₁₈BrN₂O₂計算値398.2)

【0805】

実施例１７８. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１８４：１−(３,６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(ナフタレン−１−イルアミノ)プロパン−２−オール

【化310】

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表題化合物をＰ７Ｃ３−Ｓ１８０に準じて製造した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーにより、所望のものを５９％収率で得た。
¹H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.17-7.96 (m, 1H), 7.88-7.73 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59-7.34 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 3.58 (dm, 3H). MS(ESI), m/z: 計算値434.10, 実測値434.9 (M-1)

【0806】

実施例１７９. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１８６：１−(６−ブロモ−９Ｈ−ピリド[２,３−ｂ]インドール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール

【化311】

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表題化合物をＰ７Ｃ３−Ｓ１６０に準じて、α−カルボリン(Sako, K. et al. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 3780-3790)およびフェニルグリシジルエーテルを使用して合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.46 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.15 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.27 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 5.0, 7.5 Hz), 6.96 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.73 (dd, 1H, J = 2.6, 14.9 Hz), 4.66 (dd, 1H, J = 5.6, 14.9 Hz), 4.53 (m_c, 1H), 4.07 (dd, 1H, J = 5.1, 9.1 Hz), 3.86 (dd, 1H, J = 7.6, 9.1 Hz). MS(ESI) m/z 397.8 [M+H]⁺([M+H]⁺, C₂₀H₁₈BrN₂O₂計算値398.2)

【0807】

実施例１８０. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１８７：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−ピリド[２,３−ｂ]インドール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール

【化312】

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表題化合物を、過剰のＮＢＳを臭素化に使用する以外、Ｐ７Ｃ３−Ｓ１８６に準じて合成した。
¹H NMR (CDCl₃-MeOD [4: 2], 500 MHz) δ 8.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.18 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 6.87 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.78 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 4.60 (dd, 1H, J = 4.6, 14.7 Hz), 4.53 (dd, 1H, J = 6.0, 14.7 Hz), 4.38 (m_c, 1H), 3.89 (m_c, 2H). MS(ESI) m/z 476.7 [M+H]⁺([M+H]⁺, C₂₀H₁₇Br₂N₂O₂計算値477.1)

【0808】

実施例１８１. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１８８：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−((６−メトキシピリジン−２−イル)アミノ)プロパン−２−オール

【化313】

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表題化合物をＰ７Ｃ３−Ｓ１０(別名Ｐ７Ｃ３Ａ２０)に準じて製造した。
MS(ESI) m/z: 503.7 [M+H]⁺, C₂₁H₁₉Br₂N₃O₂計算値503.0

【0809】

実施例１８２. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１９０：１−(６−ブロモ−３−メチル−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール

【化314】

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工程１. ６−ブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−イル)メタノール(Ｐ７Ｃ３−Ｓ２０４)

【化315】

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エチル６−ブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキシレート(１４１mg、０.４４mmol)およびリチウムボロハイドライド(１９mg、０.８８mmol)をＴＨＦ(２ml)に溶解し、６０℃で一夜撹拌した。完了時、反応物を１Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２(３×)で抽出し、塩水およびＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。本物質をさらに精製することなく次工程で使用した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.05 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H). ESI m/z: 276.8 ([M+H]⁺, C₁₂H₉BrN₂O計算値276.99)

【0810】

工程２. ６−ブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボアルデヒド

【化316】

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公開された方法に従い(J. Med. Chem., 1982, 25, 1081)、６−ブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−イル)メタノール(２５３mg、１.２７mmol)およびＭｎＯ_２(３００mg、３.４４mmol)をアセトニトリル(５ml)中で併せ、一夜還流で撹拌した。本物質を室温に冷却し、セライトパッドで濾過した。これをＣＨ_３ＣＮで濯いで、所望のアルデヒドを５８％収率で得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.36 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H). ESI m/z: 274.8 ([M+H]⁺, C₁₂H₇BrN₂O計算値274.97)

【0811】

工程３. ６−ブロモ−３−メチル−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール(Ｐ７Ｃ３−Ｓ２２６)

【化317】

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公開された方法に従い(Tetrahedron, 2002, 5251)、６−ブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボアルデヒド(４０mg、０.１４５mmol)、ヒドラジン水和物(５１mg、１.０２mmol)およびＫＯＨ(２９mg、０.５０９mmol)をエチレングリコール(０.５mL)で併せ、１５０℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却した。氷片を添加し、混合物を氷浴で１時間撹拌した。白色沈殿が形成され、これを濾過し、これを乾燥して、所望の化合物を７３％収率で得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.59 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H). ESI m/z: 260.8 ([M+H]⁺, C₁₂H₉BrN₂計算値260.99)

【0812】

工程４. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１９０：１−(６−ブロモ−３−メチル−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール

【化318】

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代表的方法１に従い、表題化合物１−(６−ブロモ−３−メチル−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オールを６−ブロモ−３−メチル−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドールおよびフェノキシメチルオキシランから、イソプロパノールからの沈殿後７８％収率で得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.93 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 5.47 (s, 1H), 4.63 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 15.3, 6.7 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.02-3.91 (m, 2H), 2.60 (s, 3H). ESI m/z: 410.8 ([M+H]⁺, C₂₁H₁₉BrN₂O₄計算値411.06)

【0813】

実施例１８３. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１９１：６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキサミド

【化319】

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６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボン酸(Ｐ７Ｃ３−Ｓ１７４)(３０mg、０.０６８mmol)を、ＣＨ_２Ｃｌ_２(０.５mL)に触媒量のＤＭＦと共に添加した。塩化オキサリル(６０μl、０.６８mmol)を添加し、溶液を１時間、室温で撹拌した。反応物を濃縮して溶媒を除去し、ＮＨ_３のジオキサン溶液を添加した。反応完了時、溶媒を減圧下に除去して、所望の化合物を９２％収率で得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.06 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (dt, J = 8.8, 5.3 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 5.41 (s, 1H), 4.73 (dd, J = 15.0, 3.9 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 15.0, 7.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.03 (d, J = 5.4 Hz, 2H). ESI m/z: 439.8 ([M+H]⁺, C₂₁H₁₈BrN₃O₃計算値440.05)

【0814】

実施例１８４. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１９２：６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボニトリル
工程１. ６−ブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボニトリル(Ｐ７Ｃ３−Ｓ２２１)

【化320】

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６−ブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボアルデヒド(３０mg、０.１１mmol)を１００μlのＴＨＦに懸濁した。水酸化アンモニウム(１mL)およびヨウ素(３１mg、０.１２mmol)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。完了時、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３(５ml)を添加し、ジエチルエーテルで３回抽出した。本物質をさらに精製することなく次工程で使用した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.26 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H). ESI m/z: 271.8 ([M+H]⁺, C₁₂H₆BrN₃計算値271.97)

【0815】

工程２. ６−ブロモ−９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボニトリル(Ｐ７Ｃ３−Ｓ１９２)

【化321】

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６−ブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボニトリル(２１.３mg、０.７８５mmol)をフラスコに入れ、窒素で通気した。ＴＨＦを添加し、溶液を−７８℃に冷却した。メチルリチウム(Ｅｔ_２Ｏ中１.６Ｍ)(１.１当量)を添加し、３０分撹拌した。１,２−エポキシ−３−フェノキシプロパン(０.０１１mL、０.８２４mmol)を４５℃まで徐々に温めながら添加した。完了時、反応物を１Ｎ ＨＣｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＨ_２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。粗製の混合物をＳｉＯ_２(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望の生成物を９０％収率で得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.24 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.30 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 5.50 (s, 1H), 4.77 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.01 (s, 2H). ESI m/z: 421.8 ([M+H]⁺, C₂₁H₁₈BrN₃O₃計算値422.04)

【0816】

実施例１８５. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１９４：１−(８−ブロモ−５Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]インドール−５−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール

【化322】

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表題化合物をＰ７Ｃ３−Ｓ１８６に準じて合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.57 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.04 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 5.50 (m_c, 1H), 4.76 (dd, 1H, J = 6.5, 15.2 Hz), 4.62 (dd, 1H, J = 5.9, 15.2 Hz), 4.07 (dd, 1H, J = 4.8, 10.4 Hz), 3.98 (dd, 1H, J = 3.5, 10.4 Hz). MS(ESI) m/z 398.8 [M+H]⁺([M+H]⁺, C₂₀H₁₈BrN₂O₂計算値398.2)

【0817】

実施例１８６. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１９５：８−ブロモ−５−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−５Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]インドール２−オキシド

【化323】

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撹拌中のＰ７Ｃ３−Ｓ１８３(０.０２９ｇ、０.０７３mmol)のＣＨＣｌ_３：ＥｔＯＨ(１：１)(０.０７２mL)溶液に、ｍＣＰＢＡ(０.０５７ｇ、０.２５２mmol)を添加した。混合物を３０分還流で撹拌した。冷却した反応物を２Ｍ ＮａＯＨで処理し、混合物を３０分、室温で撹拌した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の混合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２)で精製して、表題化合物を得た(０.０２９ｇ、９０％)。
¹H NMR (CDCl₃-MeOD [4: 2], 500 MHz) δ 8.82 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 1.7, 8.8 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.26-7.21 (m, 2H), 6.93 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.57 (dd, 1H, J = 3.9, 15.1 Hz), 4.41 (dd, 1H, J = 6.7, 15.1 Hz), 4.21 (m_c, 1H), 3.93 (dd, 1H, J = 4.3, 9.5 Hz), 3.86 (dd, 1H, J = 7.0, 9.5 Hz). MS(ESI) m/z 414.8 [M+H]⁺([M+H]⁺, C₂₀H₁₈BrN₂O₃計算値414.2)

【0818】

実施例１８７. Ｐ７Ｃ３−Ｓ１９８：８−ブロモ−５−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−５Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]インドール１−オキシド

【化324】

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Ｐ７Ｃ３−Ｓ１９８を、Ｐ７Ｃ３−Ｓ１９４を使用した以外Ｐ７Ｃ３−Ｓ１９５に準じて合成し、５３％収率で単離した。
¹H NMR (CDCl₃-MeOD [4: 2], 500 MHz) δ 8.68 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (m_c, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.18 (m_c, 1H), 7.14 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 6.82 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 6.76 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.51 (dd, 1H, J = 3.7, 15.1 Hz), 4.35 (dd, 1H, J = 6.5, 15.1 Hz), 4.24 (m_c, 1H), 3.86-3.74 (m, 2H). MS(ESI) m/z 412.8 [M-H]^-([M-H]^-, C₂₀H₁₈BrN₂O₃計算値412.2)

【0819】

実施例１８８. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２０４：(６−ブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−イル)メタノール

【化325】

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表題化合物は、Ｐ７Ｃ３−Ｓ１９０の合成の中間体であった。

【0820】

実施例１８９. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２０５：エチル６−ブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキシレート

【化326】

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表題化合物は、Ｐ７Ｃ３−Ｓ１７３の合成の中間体であった。

【0821】

実施例１９０. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２０８：ｔｅｒｔ−ブチル(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)カルバメート
工程１. １−アジド−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール

【化327】

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３,６−ジブロモ−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール(５００mg、１.３mmol)、ＮａＮ_３(１１１mg、１.７mmol)、ＮＨ_４Ｃｌ(９１mg、１.７mmol)をＥｔＯＨ(４ml)およびＨ_２Ｏ(１ml)中で併せ、８０℃で一夜加熱した。完了時、ＥｔＯＨを蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏに分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。本物質をさらに精製することなく次工程で使用した。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 3.49 (dt, J = 12.4, 4.5 Hz, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 2.15 (s, 1H). ESI m/z: 466.7 ([M+HCOO]^-, C₁₂H₇BrN₂O₂計算値424.1)

【0822】

工程２. ９−(３−アジド−２−フルオロプロピル)−３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾー

【化328】

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１−アジド−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オールを使用した以外、代表的方法４に従い合成した。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (s, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.08-4.90 (m, 1H), 4.55 (dt, J = 9.5, 5.1 Hz, 2H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.39 (ddd, J = 24.1, 13.7, 4.7 Hz, 1H). ESI m/z: 469.6 ([M+HCOO]^-, C₂₀H₁₁Br₂FN₄計算値423.94)

【0823】

工程３. ３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロパン−１−アミン

【化329】

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９−(３−アジド−２−フルオロプロピル)−３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール(６０mg、０.１４mmol)およびトリフェニルホスフィン(４４mg、０.１６８mmol)をＴＨＦ(０.５mL)で併せ、一夜、６０℃で撹拌した。完了時、Ｈ_２Ｏ(１ml)を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ_２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、白色泡状物を得た。この本物質をさらに精製することなく次工程で使用した。
¹H NMR (500 MHz, MeOH-d₄) δ 8.29 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.16 (d, J = 50.4 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 23.1, 5.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.24-3.11 (m, 1H). ESI m/z: 398.7 ([M+H]⁺, C₁₅H₁₃Br₂FN₂計算値398.94)

【0824】

工程４. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２０８：ｔｅｒｔ−ブチル(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)カルバメート

【化330】

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３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロパン−１−アミン(２１mg、０.０５２４mmol)をＴＨＦ(５００μl)に溶解し、０℃に冷却した。Ｂｏｃ無水物(１２.６mg、０.０５７６mmol)をＴＨＦに溶解し、滴下した。反応物を一夜、室温で撹拌した。完了時、本物質を濃縮して過剰のＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏに分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。粗製の混合物をＳｉＯ_２(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望の生成物を４２％収率で得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (s, 2H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 57.3 Hz, 2H), 4.59-4.39 (m, 2H), 3.68-3.52 (m, 1H), 3.30 (ddd, J = 21.4, 13.4, 6.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H). ESI m/z: 498.8 ([M+H]⁺, C₂₀H₂₁Br₂FN₂O₂計算値499.0)

【0825】

実施例１９１. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２１３：２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)アセトアミド

【化331】

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エチル２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)アセテート(Ｐ７Ｃ３−Ｓ１６４)(１０mg,０.０２４mmol)および水酸化アンモニウム(１００μl)を６０℃で一夜撹拌した。完了時、反応物を濾過し、Ｈ_２Ｏで濯いで、所望の生成物を定量的収率で得た。
¹H NMR (500 MHz, アセトン-d₆) δ 8.40 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.08 (s, 2H). ESI m/z: 424.7 ([M+HCOO]^-, C₁₄H₁₀Br₂FN₂O計算値378.92)

【0826】

実施例１９２. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２１４：２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−Ｎ−メチルアセトアミド

【化332】

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２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)酢酸(Ｐ７Ｃ３−Ｓ１６５)(５０mg、０.１３mmol)をジクロロメタン(１ml)に添加した。メチルアミン(ＴＨＦ中２.０Ｍ)(０.１４４mmol)、続いて触媒量のジメチルアミノピリジンを添加した。混合物を氷浴で０℃に冷却し、ジクロロメタン中ジシクロヘキシルカルボジイミドの溶液(１ml)を滴下した。混合物を一夜、室温で撹拌した。完了時、ＤＣＭ混合物をＨ_２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗製の混合物をＳｉＯ_２(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、続いてＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏから沈殿させて、所望の生成物を４２％収率で得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.72 (d, J = 4.9 Hz, 3H). ESI m/z: 439.7 ([M+HCOO]^-, C₁₅H₁₂Br₂N₂O計算値392.93)

【0827】

実施例１９３. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２１５：２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド

【化333】

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ジメチルアミンを使用した以外、Ｐ７Ｃ３−Ｓ２１４に準じて合成した。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (s, 2H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.99 (s, 3H). ESI m/z: 452.6 ([M+HCOO]^-, C₁₆H₁₄Br₂N₂O計算値406.95)

【0828】

実施例１９４. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２１７：３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロパン−１−アミン塩酸塩

【化334】

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遊離塩基のＰ７Ｃ３−Ｓ２１７はＰ７Ｃ３−Ｓ２０８の合成の中間体であった。ＨＣｌ塩を、遊離塩基のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に１Ｍ ＨＣｌを０℃で添加することにより形成させた。白色固体を濾過により回収し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。

【0829】

実施例１９５. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２１８：Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)アセトアミド

【化335】

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３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロパン−１−アミン塩酸塩(Ｐ７Ｃ３−Ｓ２１７)(２５mg、０.０５７mmol)をジクロロメタン(２mL)にトリエチルアミン(１２mg、０.１２mmol)と共に溶解した。溶液を０℃に冷却し、アセチルクロライド(４.４９mg、０.０５７mmol)を添加した。所望の生成物が溶液から析出し、１０分以内に反応が完了していた。沈殿を濾過し、Ｈ_２Ｏで濯ぎ、減圧下乾燥した。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.98 (dddd, J = 13.1, 9.5, 6.6, 2.6 Hz, 1H), 4.58-4.41 (m, 2H), 3.83 (dddd, J = 29.0, 14.6, 6.9, 2.6 Hz, 1H), 3.36-3.23 (m, 1H), 2.03 (s, 3H). ESI m/z: 440.7 ([M+H]⁺, C₁₇H₁₅Br₂FN₂O計算値440.95)

【0830】

実施例１９６. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２１９：Ｎ−(５−(３−((３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)アミノ)フェノキシ)ペンチル)−５−(２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ[３,４−ｄ]イミダゾール−４−イル)ペンタンアミド

【化336】

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表題化合物をを使用して、ビオチンＮ−スクシンイミジルエステルＰ７Ｃ３−Ｓ１００に準じて合成した。混合物を５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２でクロマトグラフした。単離収率＝３７％。
MS(ESI), m/z: 計算値799.1, 実測値799.7 (M+1)⁺

【0831】

実施例１９７. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２２０：２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパンアミド

【化337】

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表題化合物をＰ７Ｃ３−Ｓ２１３に準じて製造した。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (s, 2H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.58 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.27 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 7.1 Hz, 3H). ESI m/z: 394.7 ([M+H]⁺, C₁₅H₁₂Br₂N₂O計算値394.93)

【0832】

実施例１９８. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２２１：６−ブロモ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボニトリル

【化338】

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表題化合物は、Ｐ７Ｃ３−Ｓ１９２の合成の中間体であった。

【0833】

実施例１９９. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２２６：６−ブロモ−３−メチル−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール

【化339】

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表題化合物は、Ｐ７Ｃ３−Ｓ１９０の合成の中間体であった。

【0834】

実施例２００. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２３３：９−((１Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)−３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール

【化340】

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公開された方法に従い(J.O.C., 1993, 4139-4141)、２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)アセトニトリル(Ｐ７Ｃ３−Ｓ２３５)(７５mg、０.１２３mmol)およびアジドトリメチルシラン(３２μl、０.２４mmol)のトルエン(５００μL)溶液を酸化ジブチルスズ(３mg、０.０１２mmol)に添加し、一夜加熱還流した。反応物を室温に冷却し、濃縮してトルエンを除去し、ＥｔＯＡｃおよび１０％ＮａＨＣＯ_３(水性)で分配した。水層を併せ、ｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。有機層を併せ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗製の物質をＳｉＯ_２(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製した。
¹H NMR (500 MHz, アセトン-d₆) δ 8.43 (s, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.11 (s, 2H). ESI m/z: 403.5 ([M-H]⁺, C₁₄H₉Br₂N₅計算値403.92)

【0835】

実施例２０１. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２３４：メチル(２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)アセチル)カルバメート

【化341】

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公開された方法に従い(ＰＣＴ国際出願２０１１０５４８５１)、２−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)アセトアミド(Ｐ７Ｃ３−Ｓ２１３)(５０mg、０.１３mmol)をＴＨＦ(１ml)に溶解し、０℃に冷却した。クロロギ酸メチル(１２μL、０.１５７mmol)を添加し、続いてＬｉＯ^ｔＢｕ(２５mg、０.３１mmol)のＴＨＦ(１ml)溶液をゆっくり添加した。完了時、混合物を２Ｎ ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃに分配した。ＥｔＯＡｃの添加により、沈殿が形成され、これを濾過し、Ｈ_２Ｏおよびヘキサンで濯ぎ、減圧下乾燥した
¹H NMR (500 MHz, THF-d8) δ 12.71 (s, 1H), 10.14 (s, 2H), 9.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 9.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (s, 2H), 5.66 (s, 3H). ESI m/z: 436.6 ([M-H]⁺, C₁₆H₁₂Br₂N₂O₃計算値436.92)

【0836】

実施例２０２. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２４１：Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド

【化342】

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代表的方法４に従い、Ｐ７Ｃ３−Ｓ２４４をフッ素化して表題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 5.08-4.86 (dm, 1H), 4.57-4.44 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.79 (s, 3H). MS(ESI), m/z: 計算値635.93, 実測値680.6 (M+HCOO^-)^-

【0837】

実施例２０３. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２４３：Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−６−メトキシピリジン−２−アミン

【化343】

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２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−３,６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１,１’−ビフェニル(BrettPhos、３５.６mg、０.０６６mmol)およびクロロ[２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−３,６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１,１’−ビフェニル][２−(２−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(５２.８mg、０.０６６mmol)を、Ｐ７Ｃ３−Ｓ２１７遊離アミン(１１６.８mg、０.２９mmol)を含むバイアルに入れた。バイアルを窒素で１０分通気し、１,４−ジオキサン(４.７５ml)を添加し、続いてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、６１０μl)を添加した。反応物を１００℃で５.５時間加熱した。混合物を冷却し、遠心分離して、固体を分けた。濾液を直接シリカゲルカラムに載せ、８０％ＤＣＭ／ヘキサン(＋０.１％ＴＥＡ)で精製した。最高純度のフラクション(８０〜９０％純度)をＤＣＭ／ヘキサンで処理し、固体ペレットは所望の生成物を含んだ。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.16 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.35-(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 32.7, 8.0 Hz, 2H), 5.29-5.02 (dm, 1H), 4.65-4.46 (m, 3H), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.70 (s,3H), 3.66-3.49 (m, 1H). MS(ESI), m/z: 計算値504.98, 実測値506.7 (M+1)

【0838】

実施例２０４. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２４４：Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
工程１. １,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド

【化344】

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トリフルオロメタンスルホン無水物(４５ml、２６.７mmol)の塩化メチレン(２５０ml)溶液に、氷冷したｍ−アニシジン(２５ml、２２.３mmol)およびトリエチルアミン(３９ml、２８.０mmol)の塩化メチレン(１.２５Ｌ)溶液を滴下した。反応物を一夜、環境温度で撹拌した。後処理を少しずつ実施した。２部のそれぞれを、２.５Ｎ ＮａＯＨ溶液(２５０ml)およびＭｅＯＨ(６２５ml)添加により塩基性化した。水層を塩化メチレンで３回(各１００ml)抽出した。水層を併せ、１８％ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、再度塩化メチレンで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１７.６９ｇの褐色固体を７７％収率で得る。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.48-7.13 (m, 1H), 6.97-6.61 (m, 3H), 3.82 (s, 3H). MS(ESI), m/z: 計算値255.21, 実測値255.9 (M+1)⁺

【0839】

工程２. Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(Ｐ７Ｃ３−Ｓ２４４)

【化345】

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Ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、４８ml)を氷冷した１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(２２.０７ｇ、８６.５mmol)の乾燥ジオキサン(１４５ml)溶液に４０分かけて滴下した。溶液を環境温度で１５分撹拌し、３,６−ジブロモ−９−(オキシラン−２−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾール(２５.０５ｇ、６５.７mmol)を添加し、９０℃で１時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル(１.２Ｌ)で希釈し、数回水、最後に塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色粘性混合物を得た。残渣を６０％塩化メチレン／ヘキサン(１５０ml)に溶解し、濃縮して黄色泡状物を得て、これにさらに６０％塩化メチレン／ヘキサン(１５０ml)を添加し、一夜撹拌した。混合物を濾過し、固体が白色になるまで６０％塩化メチレン／ヘキサンで数回洗浄し、２０.１ｇの９９％を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.13 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.56-4.10 (m, 4H), 3.99 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.98 (d, J = 4.2 Hz, 1H). MS(ESI), m/z: 計算値633.94, 実測値678.6 (M+HCOO)^-

【0840】

実施例２０５. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２５５：１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−((４−メトキシベンジル)(３−メトキシフェニル)アミノ)プロパン−２−オール

【化346】

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Ｐ７Ｃ３−Ｓ２５５を、代表的方法３および３−メトキシ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)アニリンを使用して、Ｐ７Ｃ３−Ｓ２４４に準じて合成した。収率＝３１％
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12-7.04 (m, 3H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.36 (ddd, J = 12.7, 8.1, 2.4 Hz, 2H), 6.28 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.28-4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.54-3.34 (m, 2H), 2.22 (s, 1H). MS(ESI), m/z: 計算値622.05, 実測値666.7 (M+HCOO)^-

【0841】

実施例２０６. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２６１：Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド

【化347】

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ＴＦＡＡ(７８μL、０.５５２６mmol)を１−アミノ−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール(１００mg、０.２５１８mmol)およびピリジン(６１μL、０.７５３６mmol)のＤＣＭ(１.７mL)溶液に塩化した。３０分後、ＴＬＣは出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３を使用して分離した。水層をＤＣＭで洗浄した。併せた有機層を乾燥し、濃縮して、粗製の物質を黄褐色固体として得た。粗製の物質を熱ＣＨＣｌ_３に溶解し、ヘキサンで摩砕した。５０.６mg(４０.８％収率)の透明生成物を吸引濾過により回収した。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.41-4.28 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.46-3.39 (m, 1H). MS(ESI) m/z = 492.6 ([M+H]⁺, C17H13Br₂F3N₂O₂計算値491.93)

【0842】

実施例２０７. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２６３：ｔｅｒｔ−ブチル(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)カルバメート

【化348】

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Ｂｏｃ無水物(８２.４mg、０.３７７７mmol)を１−アミノ−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール(１００mg、０.２５１８mmol)およびトリエチルアミン(７０μL、５０３６mmol)のＤＣＭ(１.７mL)溶液に添加した。反応物を、一夜、室温で撹拌した。反応混合物を塩水で分離し、水層をＤＣＭで２回洗浄した。併せた有機層を乾燥し、濃縮して、粗製の物質を灰白色固体として得た。これをＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーに付して、４.６mg(３.７％収率)生成物を白色固体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 7.56 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 3H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 4.86 (s, 1H), 4.31 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.40-3.25 (m, 1H), 3.09-2.97 (m, 1H), 1.45 (s, 13H), 3.25-3.09 (m, 2H). MS(ESI) m/z = 440.7 ([M-Boc]⁺, C₂₀H₂₂Br₂N₂O₃計算値496.00

【0843】

実施例２０８. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２７１：５−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−５Ｈ−ピリミド[５,４−ｂ]インドール−２−カルボン酸

【化349】

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代表的方法７に従い、表題化合物をＰ７Ｃ３−Ｓ２６２(０.０２８ｇ、０.１１７mmol)および２−(フェノキシメチル)オキシラン(２４μL、０.１７５mmol)(０.０３０ｇ、７０％)から合成した。
¹H NMR (CDCl₃-MeOD [4: 2], 500 MHz) δ 9.02 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 3.7 Hz), 7.22 (dt, 1H, J = 4.0, 7.9 Hz), 7.08 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 6.77 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.72 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.59 (dd, 1H, J = 4.4, 15.1 Hz), 4.45 (dd, 1H, J = 6.5, 15.1 Hz), 4.25 (m_c, 1H), 3.81 (dd, 1H, J = 4.4, 9.5 Hz), 3.76 (dd, 1H, J = 6.5, 9.5 Hz). MS(ESI) m/z 363.9 [M+H]⁺([M+H]⁺, C₂₀H₁₈N₃O₄計算値364.4)

【0844】

実施例２０９. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２７３：Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)アセトアミド

【化350】

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酢酸無水物(２９μL、０.３０２２mmol)のＤＣＭ(０.７mL)溶液を１−アミノ−３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)プロパン−２−オール(１００mg、０.２５１８mmol)およびトリエチルアミン(４２μL、０.３０２２mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に０℃で添加した。一夜撹拌後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１８％ＨＣｌ、塩水およびＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗製の物質をピンク色−淡色固体として得た。溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用する分取ＴＬＣにより、６.５mg(５.９％収率)生成物を白色固体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.9, 4.2 Hz, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.31 (q, J = 5.5, 4.3 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.57 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.46-3.26 (m, 3H), 2.01 (d, J = 4.3 Hz, 3H). MS(ESI) m/z = 438.7 ([M+H]⁺, C17H₁₆Br₂N₂O₂計算値437.96

【0845】

実施例２１０. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２７４：エチル(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)カルバメート

【化351】

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表題化合物ををＰ７Ｃ３−Ｓ２１８に準じて製造した。粗製の物質を溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するクロマトグラフをした。２４.５mg(２０.７％収率)生成物を白色固体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (s, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.31 (d, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 1.26 (t, J = 7.9, 3.7 Hz, 3H). MS(ESI) m/z = 468.7 ([M+H]⁺, C18H₁₈Br₂N₂O₃計算値467.97

【0846】

実施例２１１. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２７８：６−ブロモ−９−(３−(４−ブロモフェノキシ)−２−ヒドロキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル
工程１. ９Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル

【化352】

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３−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール(４.００ｇ、１６.３mmol、１当量)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(４０mL)に、シアン化銅(Ｉ)(１.６０１２ｇ、１７.９mmol、１.１当量)を添加した。混合物を密閉し、ＴＬＣで出発物質が示されなくなるまで２００℃で加熱した。反応溶液を冷却し、水(６０mL)を添加した。灰白色沈殿を濾別し、ＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で洗浄した。この濾液を酢酸エチル(３×２０mL)で抽出した。併せた有機層を水(２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して、赤色−褐色油状物を得た。メタノールを粗製の油状物に添加して、０.８２５１ｇの灰白色沈殿を純粋生成物として得た。メタノール沈殿からの母液を濃縮し、クロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)で精製して、０.２８ｇの灰白色固体を得た。併せた収率は３５.５％であった。
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ ppm 7.26 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.3 Hz, 1H) 7.54-7.45 (m, 2H) 7.57 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H) 7.67 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H) 8.18-8.12 (m, 1H) 8.49 (dd, J = 1.5, 0.6 Hz, 1H). MS(ESI) m/z = 192.9 ([M+H]⁺), C₁₃H₈N₂計算値192.07

【0847】

工程２. ９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル

【化353】

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３−シアノ−９Ｈ−カルバゾール(０.４９９８ｇ、２.６mmol、１当量)のＴＨＦ(４０mL)溶液に、^ｎＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ、３.２５mL、５.２mmol、２当量)を添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。１,２−エポキシ−３−フェノキシプロパン(０.７８０９ｇ、５.２mmol、２当量)を添加し、混合物を４５℃で一夜撹拌した。水(５０mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(３×３０mL)で抽出した。併せたジクロロメタン層を塩水(２×３０mL)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をシリカゲルでジクロロメタンを用いてクロマトグラフ処理して、０.７７３６ｇの白色泡状固体を得た(８６％)。
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ ppm 3.95 (dd, J = 9.8, 4.6 Hz, 1H) 4.02 (dd, J = 9.8, 5.4 Hz, 1H) 4.46-4.35 (m, 1H) 4.57 (dd, J = 15.0, 6.9 Hz, 1H) 4.70 (dd, J = 15.2, 5.0 Hz, 1H) 7.00-6.88 (m, 3H) 7.34-7.21 (m, 3H) 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.49 (s, 1H). MS(ESI) m/z = 342.9 ([M+H]⁺), 364.9 ([M+Na]⁺), C₂₂H₁₈N₂O₂計算値342.14

【0848】

工程３. ６−ブロモ−９−(３−(４−ブロモフェノキシ)−２−ヒドロキシプロピル)−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル(Ｐ７Ｃ３−Ｓ２７８)

【化354】

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工程２の生成物(０.７７３６ｇ、２.２６mmol、１当量)のＴＨＦ(８mL)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.８０４３ｇ、４.５２mmol、２当量)を添加した。混合物を室温で３０分撹拌した。ＴＨＦを減圧下除去し、粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、１.０２３０ｇの白色固体を生成物として、収率９０.５％で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ ppm 3.88 (dd, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H) 3.99 (dd, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H) 4.69-4.38 (m, 3H) 6.81-6.70 (m, 2H) 7.44-7.35 (m, 3H) 7.54 (t, J = 6.5 Hz, 1H) 7.59 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H) 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H) 8.31 (s, 1H). MS(ESI) m/z = 498.7 ([M+H]⁺), C₂₂H₁₉Br₂N₃O₂計算値497.96

【0849】

実施例２１２. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２７９：メチル９−(２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−カルボキシレート

【化355】

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Ｐ７Ｃ３−Ｓ１７２(１０.９mg、０.０３mmol、１当量)のＤＭＦ(０.５mL)溶液に、ヨードメタン(６.４mg、０.０４５mmol、１.５当量)および炭酸カリウム(１２.４mg、０.０９mmol、３当量)を添加した。混合物を密閉し、４mL バイアル中、室温で一夜撹拌した。粗製の反応物をジクロロメタン(３mL)で希釈し、塩水(３×３mL)で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ジクロロメタンを減圧下に除去して、黄色粗製の油状物を得た。これをさらに溶離液として１０％のジクロロメタンのメタノール溶液を使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、８.６mgの白色固体を生成物として、収率８２.０％で得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ ppm 3.64 (s, 3H) 4.14 (ddd, J = 15.8, 9.3, 5.6 Hz, 2H) 4.58 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H) 4.68 (d, J = 4.4 Hz, 1H) 4.76 (dd, J = 14.6, 3.3 Hz, 1H) 6.98 (dd, J = 13.9, 7.6 Hz, 3H) 7.31 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H) 7.36 (td, J = 7.5, 3.4 Hz, 1H) 7.62 (d, J = 3.7 Hz, 2H) 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.57 (s, 1H) 9.00 (s, 1H). MS(ESI) m/z = 377.1 ([M+H]⁺), C₂₂H₂₀N₂O₄計算値376.14

【0850】

実施例２１３. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２８２：１−(３,６−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−フェノキシプロパン−２−オール

【化356】

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代表的方法７に従い、表題化合物を３,６−ジメトキシ−９Ｈ−カルバゾール(Hsieh, B. B.; Litt, M. H. Macromolecules, 1986, 19, 516-520)(０.０３０ｇ、０.０９１７mmol)および２−(フェノキシメチル)オキシラン(１９μL、０.１２８mmol)の乾燥ＴＨＦ：ＤＭＦ(１：１)(０.４５９mL)溶液から合成した(０.０２８ｇ、８１％)。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.51 (s, 2H), 7.35 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.05 (dd, 2H, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.98 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 4.52 (m_c, 1H), 4.46 (m_c, 2H), 4.00-3.85 (m, 8H). MS(ESI) m/z 378.2 [M+H]⁺([M+H]⁺, C₂₃H₂₄NO₄計算値378.4)

【0851】

実施例２１４. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２８３：２−クロロ−Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)アセトアミド

【化357】

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Ｐ７Ｃ３−Ｓ３８(０.１３４ｇ、０.３３７mmol)をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＣＮ(９：１、５.６mL)に溶解し、Ｅｔ_３Ｎ(７０μL、０.５０mmol)で０℃で処理した。塩化クロロアセチル(２９μL、０.３７０mmol)を滴下した。室温で４５分撹拌後、反応物を１Ｎ ＨＣｌ溶液で反応停止させた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の混合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、表題化合物を得た(０.０９１ｇ、６０％)。
¹H NMR (アセトン-d₆, 400 MHz) δ 8.36 (s, 2H), 7.74-7.51 (m, 4H), 4.65 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 4.49 (dd, 1H, J = 3.4, 15.0 Hz), 4.41 (dd, 1H, J = 8.3, 15.0 Hz), 4.29 (m_c, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.63-3.50 (m, 1H), 3.43 (dt, 1H, J = 5.7, 12.8 Hz). MS(ESI) m/z 474.6 [M+H]⁺([M+H]⁺, C₁₇H₁₆Br₂ClN₂O₂計算値475.5)

【0852】

実施例２１５. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２８４：２−クロロ−Ｎ−(３−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−ヒドロキシプロピル)アセトアミド

【化358】

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報告された方法に従い(Metro, T. X.; Pardo, D. G.; Cossy, J. J. Org. Chem. 2008, 73, 707-710)、Ｐ７Ｃ３−Ｓ２８３(０.０９１ｇ、０.１９２mmol)をｉＰｒＯＨ(７.７mL)に溶解し、ｔＢｕＯＫ(０.０５４ｇ、０.４８mmol)のｉＰｒＯＨ(１.９mL)溶液で０℃で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌで反応停止させ、減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の混合物をクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を得た(０.０６０ｇ、７２％)。
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ 8.47 (d, 2H, J = 1.9 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.60 (dd, 2H, J = 1.9, 8.7 Hz), 4.55 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 4.10 (m_c, 1H), 3.98-3.77 (m, 2H), 3.18 (t, 2H, J = 11.3 Hz). MS(ESI) m/z 438.6 [M+H]⁺([M+H]⁺, C₁₇H₁₄Br₂N₂O₂計算値439.1), 460.6 [M+Na]⁺([M+Na]⁺, C₁₇H₁₃Br₂N₂NaO₂計算値460.1)

【0853】

実施例２１６. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２８７：２−(３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−Ｎ−(フェニルスルホニル)アセトアミド

【化359】

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表題化合物をＰ７Ｃ３−Ｓ２３２に準じて製造した。カラムクロマトグラフィー(１：４ ＴＨＦ：ヘキサン)により、８６.７mg(３５.５％収率)生成物を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆) δ 8.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.26 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.47 (s, 3H). MS(ESI) m/z = 457.0 ([M+H]⁺, C₂₁H₁₇BrN₂O₃S計算値456.01)

【0854】

実施例２１７. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２８８：２−(３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)アセトアミド

【化360】

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表題化合物をＰ７Ｃ３−Ｓ２１３に準じて製造した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.34 (d, J = 31.8 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.54 (s, 3H). MS(ESI) m/z = 317.0 ([M+H]⁺, C₁₅H13BrN₂O計算値316.02)

【0855】

実施例２１８. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２９４：２−(３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)エタノール

【化361】

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表題化合物をＰ７Ｃ３−Ｓ１７１に準じて製造した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 3H), 4.44 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H)
MS(APCI) m/z = 304.0 ([M+H]⁺, C₁₅H₁₄BrNO計算値303.03)

【0856】

実施例２１９. Ｐ７Ｃ３−Ｓ２９５：Ｎ−(３−(３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−２−フルオロプロピル)−６−メトキシピリジン−２−アミン

【化362】

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Ｓ２８６(５０.５mg、０.１３mmol)、２−ヨード−６−メトキシピリジン(２９.６mg、０.１３mmol)、クロロ[２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−３,６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１,１’−ビフェニル][２−(２−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(BrettPhos palladacycle、１０.８mg、０.０１４mmol)および２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−３,６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１,１’−ビフェニル(BrettPhos、６.８mg、０.０１３mmol)を含むバイアルを窒素で２０分通気し、ジオキサン(２.４５ml)を添加し、ＬＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、０.５mmol)を滴下した。反応物を１時間撹拌し、遠心分離した。上清を１０〜３０％ＴＨＦ／ヘキサンでシリカゲルクロマトグラフに付した。収率＝２５％
¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂CO) δ 8.27 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 5.33-5.04 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 5.5, 3.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). MS(ESI), m/z: 計算値441.09, 実測値442.0 (M+1)

【0857】

ここに開示する態様のさらなる化合物を、上記に準じるスキームおよび方法により合成できる。

【0858】

種々の化合物の神経新生促進効果／神経保護活性
化合物を、用量応答神経栄養効力についてインビボで試験した。結果を表１に示す。

【表2】

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【表3】

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【0859】

【表4】

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【表5】

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【0860】

【表6】

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【表7】

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【0861】

【表8】

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【表9】

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【0862】

我々の標準的インビボアッセイにおいて、化合物を、１０μM濃度で４匹の１２週齢成体雄Ｃ５７／Ｂｌ６マウスで神経新生促進能／神経保護を評価した。

【0863】

ここに記載する１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オールの(＋)(右旋性)エナンチオマーは高活性を示した。

【0864】

ここに記載する１−(３,６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル)−３−(３−メトキシフェニルアミノ)−プロパン−２−オールの(−)(左旋性)エナンチオマーは低活性を示した。

【0865】

予め、Ｐ７Ｃ３−Ｓ２２９の市販サンプルを神経新生アッセイで試験し、１０マイクロモル濃度溶液で頭蓋内投与したとき、媒体と区別できないことが判明している(MacMillan etal., J. Am. Chem. Soc. , 2011; (133):1428-1437)。続いて、別のサンプルを別途に合成し、同様に試験して、活性であることが判明した。この矛盾には多くの理由が考えられるが、理論に縛られることを望まず、可能性のある説明としては次のものが含まれると仮説立てられる。１)市販サンプルの同一製が厳密に確認されていなかった；異なる物質であったかもしれない。２)市販サンプルの純度が厳密に確認されていなかった；不純物が市販サンプルの神経新生促進活性を妨害したかもしれない。３)Ｐ７Ｃ３−Ｓ２２９は低溶解度である。異なるサンプルの製剤のわずかな差異またはサンプルの物理特性(例えば結晶対非晶質固体)は、インビボ実験での暴露の差異をもたらし得る。

【0866】

Ｐ７Ｃ３−Ｓ２９５(実施例２１９)は、その構造に基づき、高生物学的活性(例えば、ここに記載するマウスモデルにおける経新生促進効力／神経保護アッセイ)を有すると考えられる。ここに記載する疾患モデルにおけるＰ７Ｃ３−Ｓ２９５の効果をさらに特徴付けするためのさらなる実験(インビトロおよびインビボ)を実施中である。

【0867】

神経新生促進または神経保護化合物の同定：
新神経細胞の誕生を促進するまたは新生神経細胞を細胞死から保護するであろう化合物を同定する試みにおいて、１,０００化合物のライブラリーをインビボアッセイを使用してスクリーニングした。最初のスクリーニングにおいて、化合物を１０個の群に無作為にプールし、Alzet浸透圧ミニポンプにより生存マウスの左側脳室に７日間一定速度で脳室内投与した。化合物を各分子につき１０μM濃度で投与し、総溶質濃度を１００μMとした。０.５μL／時間の一定速度で７日間注入後、合計８４μLの体積がポンプから出て(０.０００８４μMoles)、脳脊髄液に入ったはずである。１２週齢雄Ｃ５７／Ｂ６マウスの脳の平均体積は、我々の研究では５００mm^３である。７日間注入期間中の薬物の脳組織への１００％吸収と０％クリアランスの極端で、あり得ないシナリオを考慮して、脳内に存在し得る最大量の薬物を概算した。これらの条件下、注入の１週間の最後に各化合物は１.７μMolar濃度で存在するはずである。脳内の化学物質の実際の量は、おそらくこの予測レベルの一部であるため、化合物を中〜低ナノモル範囲で投与したとの概算は合理的である。

【0868】

化合物注入中、動物にチミジン類似体であるブロモデオキシウリジン(ＢｒｄＵ)を、海馬における増殖神経前駆細胞の誕生および生存のスコアリングの手段として腹腔内(ＩＰ)注射した。社会的相互作用および自発運動の両者が海馬神経新生を刺激することが知られているため、スクリーニング相の間、マウスを個々に回し車を利用させずに飼育した。化合物投与の１週間の期間の後、動物を灌流し、屠殺した。解剖した脳組織を固定し、包埋し、切片にし、ＢｒｄＵに対する抗体で染色し、ミニポンプカニューレ挿入と反対側の脳半球における歯状回の顆粒細胞下層に局在化した新生神経前駆細胞の神経新生および生存の定量手段として光学顕微鏡で評価した。海馬の全頭側から尾側範囲にわたる５セクション毎を解析し、ＢｒｄＵ^＋細胞の総数を測定した歯状回の体積に対して標準化した。新生神経細胞の増殖および生存の両者の増加が重要なスクリーニングパラメータであるため、いずれかの過程を増強するはずである分子の広い網を投げるために、７日間にわたりスクリーニングを行った。スクリーニングパラメータの選択は我々のスクリーニングに使用したのと同じ条件下で、ＢｒｄＵの１回注射のパルスチェイス実験に基づき、歯状回における新生細胞の４０％が誕生後最初の５日以内に死滅することを確認した(図１)。同じ、１週間長プロトコルでの線維芽細胞増殖因子２(ＦＧＦ−２)または人工脳脊髄液(ａＣＳＦ)媒体の頭蓋内注入を陽性対照および陰性対照として用いた。外科的ポンプ埋込および媒体注入に付されたマウスと、手術を受けていないマウスの間で、歯状回のＢｒｄＵ標識細胞数に差はなかった(図２)。これは、脳室内注入化合物の対側性半球における海馬神経新生増強能を評価するインビボ手法の有効性を確認した。

【0869】

何らかの化合物により誘発される神経新生の刺激が、回し車での疾走、豊かな環境への接近または社会的相互作用への接近のような健康的な活動に対する応答において増強されたレベルで新神経細胞を産生することが知られる脳の正確な領域に局在化することが重要であると考えられる。この理由のため、歯状回の顆粒細胞下帯のみへのＢｒｄＵ取り込みを刺激する化合物プールにのみ注意を向けた。ＣＡ３、ＣＡ１、皮質または線条体のような異所性領域におけるＢｒｄＵの顕著な非特異的取り込みは、増殖している細胞がＢｒｄＵをＤＮＡ合成に取り込むため、病理学的炎症を反映するか、または細胞がＤＮＡ修復中にＢｒｄＵを取り込むため、毒性の他の形態を示すと仮定された。異所性ＢｒｄＵ取り込みを生じるあらゆる化合物プールをスクリーニングから除外した。例として図３を参照のこと。

【0870】

１００個のプールの各々を２匹の独立したマウスで試験した。図４に示すとおり、１００個の試験プールのうち１０個が、大まかにＦＧＦ−２と同程度に歯状回特異的神経新生を増強することが観察された。最初の２匹の試験動物で陽性と判断された各プールを、続いてさらに２匹のマウスで再評価し、全１０個のプールが統計的有意差のある神経新生促進効果を発揮することが判明した(図５)。単一の神経新生促進化合物を同定するために、陽性プールをその１０個の成分分子に分解し、その各々を２濃度(１０μMおよび１００μM)で、各濃度あたり２匹のマウスに個々に注入した。図６Ａはプール＃７の分解アッセイの結果をしめし、神経新生がプールの成分化合物の一つにより選択的に刺激され(化合物＃３)、プールの他の化合物に効果がないことが発見され。この分子を実施例４５の化合物またはＰ７Ｃ３と命名した。１０個の陽性プールの分解において、８プールが単一神経新生促進化合物を生じた(図６Ｂ)。神経幹細胞に対する増殖性促進性または神経保護効果がＵＴＳＷＭＣ化学化合物ライブラリーの保存条件の人為的結果ではないことを核にするため、再供給化合物をマススペクトロメトリーで９９％純度と確認され、４匹のマウスで各々１０μM濃度で試験し、神経幹細胞に対する増殖性促進性または神経保護特性の保持が示された(図６Ｃ)。

【0871】

血漿および全脳組織における実施例４５の化合物の薬物動態解析を、１回ＩＶ、ＩＰおよび強制経口投与後に行った。実施例４５の化合物は、経口で生体利用可能であり、血液脳関門を容易に通過でき、ＩＰ送達後６.７時間の血漿終末相半減期で貢献することが示された。これらの有利な薬理学的特性は、実施例４５の化合物の成体マウスへの連日経口投与を化合物の脳内濃度および神経新生促進能の両面でモニターする、用量反応実験を推進した(図７)。最大神経新生促進能は、５mg／kg委譲の経口用量で確認され、２.５mg／kgおよび１mg／kgの用量では効力の段階的減少が観察された。１mg／kg、２.５mg／kgおよび５mg／kgの用量範囲の実施例４５の化合物の脳内濃度の液体クロマトグラフィー−マススペクトロメトリー解析は、投与５時間後の２１３nM(１０１ng／ｇ脳組織)、１.１３μM(５３４ng／ｇ脳組織)および１.３５μM(６４０ng／ｇ脳組織)の対応する化合物濃度を確認した。

【0872】

実施例４５の化合物誘導体のエナンチオマー選択的活性：
実施例４５の化合物をさらに研究するために、インビボ構造活性相関(ＳＡＲ)研究を、本化合物の３７種の化学誘導体のAlzetミニポンプを介する成体マウス脳への直接投与を使用して、神経新生促進活性において行った。化合物を、１週間１０μMで化合物あたり４匹のマウスに、ＢｒｄＵの連日ＩＰ注射と共に投与した。化合物投与後、歯状回の顆粒細胞下層への海馬神経新生局在化をモニターするために動物を灌流し、屠殺し、切片にし、染色し、光学顕微鏡に付した。大まかに１０％の異形化合物が、親化合物と同等な神経新生促進活性を保持した。ほぼ同数の化合物がわずかに低い活性を生じたが、異形の大多数は有意に活性が減少した(図８)。例えば、アニリン環上にメトキシ置換を有する実施例４５の化合物の異形(実施例６２の化合物)を、Alzetミニポンプを介する成体マウス脳への直接投与を介する神経新生促進活性について再試験した。本化合物を、ＢｒｄＵを連日注射された４匹のマウスに１週間１０μMで投与した。化合物投与後、歯状回の顆粒細胞下層への海馬神経新生局在化をモニターするために、動物を灌流し、屠殺し、切片にし、染色し、光学顕微鏡に付した。メトキシ誘導体は実施例４５の化合物と同等の活性を示した。続いて、実施例６２の化合物の(＋)および(−)エナンチオマーを製造した(図９Ａ)。２個のエナンチオマーをインビボ神経新生アッセイで評価した。実施例６２の化合物の(＋)エナンチオマーは強力な神経新生促進活性を保持し、(−)エナンチオマーは活性の減少を示した(図９Ｂ)。他の誘導体も、上記のとおり再合成し、再試験した。

【0873】

実施例４５の化合物は新生神経細胞の生存を増強する：
実施例４５の化合物を次のとおり投与したときの、歯状回の顆粒細胞下帯で産生される細胞の性質を、評価した。動物に、３０日間実施例４５の化合物を経口投与した。その後脳組織を、新規形成された神経細胞で、誕生と最終成熟の間の時期に一過性に発現されるが、グリア細胞で発現されないことにより、歯状回における神経新生のマーカーとして働く微小管関連タンパク質であるダブルコルチン(ＤＣＸ)に対する抗体で、免疫組織化学染色した(Brown et al., 2003)。図１０Ａに示すとおり、ダブルコルチン陽性神経細胞の相対的存在量は、実施例４５の化合物の長期投与への暴露に応じて劇的に増加した。この観察は本化合物がグリア細胞形成も増強する可能性を排除はしないが、実施例４５の化合物が神経細胞になることを運命付けられた細胞の形成を増強することを明らかに示す。

【0874】

実施例４５の化合物が介在する神経新生について、次に、これが、細胞増殖の増加または誕生から歯状回の顆粒層への最終取り込みまでの間の新生細胞の細胞死からの保護のいずれに起因し得るのかを見るために試験した。これは、歯状回へのＢｒｄＵの取り込みの短期または長期の増加の増強に対する実施例４５の化合物の能力を比較することにより達成した(図１０Ｂ)。３０日間実施例４５の化合物または媒体を経口送達した動物に、単一パルスのＢｒｄＵをＩＰ注射により投与した。神経細胞誕生に対する短期効果を、ＢｒｄＵ注射１時間後に動物を屠殺し、続いて組織を固定し、切片にし、歯状回の顆粒細胞下層に局在化した細胞へのＢｒｄＵ取り込みの免疫組織化学検出によりモニターした。実施例４５の化合物投与は、この短期アッセイでは媒体に対して増加したレベルのＢｒｄＵ陽性細胞をもたらさなかった。ＢｒｄＵ投与１日後、両群で歯状回におけるＢｒｄＵ^＋細胞数の統計的有意差はなかった。対照的に、我々のアッセイでは通常新生細胞の４０％が死滅する(図１)５日時点で、実施例４５の化合物を投与された動物は、媒体のみ対照群と比較して、統計的有意な、ＢｒｄＵ^＋細胞の２５％増加を示した。群間のこの差異は時間と共に広がり、ＢｒｄＵパルス投与２４時間に開始する、実施例４５の化合物の連日経口投与を３０日間受けたマウスでは、媒体のみ対照と比較して、歯状回におけるＢｒｄＵ^＋細胞の量が５倍増加した。顕著なことに、この長期試験で、ＢｒｄＵ陽性細胞は、新神経細胞が誕生することが知られている歯状回の顆粒細胞下層に添ってだけでなく、顆粒層それ自体の中でも観察された。これらの細胞は、顆粒層に遊走し、分化過程を遂行し、それ自体適切に配線された神経細胞として歯状回に取り込まれる成体神経細胞を表すと仮定された。この解釈を指示する観察を、本明細書の次の章に示す。要約すると、これらの実験は、実施例４５の化合物が成体海馬における神経細胞形成を増強し、その作用機序は、その誕生後のある時点で現れるとの証拠を示す。

【0875】

上記細胞増殖試験を、ここに開示する態様の他の化合物の試験にも使用できることは、当業者には認められるであろう。

【0876】

実施例４５の化合物はＮＰＡＳ３欠損マウスの歯状回のアポトーシスを正常化し、形態学的および電気生理学的欠損を改善させる：
神経細胞ＰＡＳドメインタンパク質３(ＮＰＡＳ３)をコードする遺伝子の両コピーを各マウスは、成体神経新生に深刻な機能障害を有する(Pieper et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 14052-14057)。ＢｒｄＵパルス１時間後の動物屠殺による神経新生の短期アッセイにおけるＢｒｄＵ取り込み評価により、ＮＰＡＳ３欠損動物は、歯状回の顆粒細胞下層の神経細胞誕生に検出可能な欠損がないことが観察された(図１１)。これは、ＢｒｄＵを長期(１２日間)投与したとき、ＮＰＡＳ３欠損動物の歯状回におけるＢｒｄＵ標識が顕著に減少した我々の先の観察と対照的である(Pieper et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 14052-14057)。ＮＰＡＳ３転写因子が、適切な発現のために海馬における線維芽細胞増殖因子受容体１(ＦＧＦＲ１)を必要とするとの知識から(Pieper et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 14052-14057)、増殖因子シグナル伝達の阻害は、歯状回での新生神経細胞生存に重要な栄養性環境の障害による可能性がある。この仮説の最初の試験として、ＮＰＡＳ３欠損動物から調製した脳組織を、野生型同腹仔と、歯状回の顆粒細胞下層における開裂カスパーゼ３(ＣＣＳＰ３)陽性細胞について比較した。ＣＣＳＰ３陽性(アポトーシス)細胞の統計的有意な２倍増加がＮＰＡＳ３欠損動物の歯状回で見られた(図１１)。プログラム細胞死のこの高い割合は、おそらく、少なくとも一部、ＮＰＡＳ３転写因子を欠くマウスにおける成体神経新生のほぼ完全な消失によるものである可能性がある(Pieper et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 14052-14057)。

【0877】

成体神経新生のこの量的不足に加えて、ＮＰＡＳ３欠損動物の歯状回の顆粒状神経細胞で、形態学および電気生理学の両者における異常が観察されている。野生型動物と比較して、ゴルジコックス染色は、ＮＰＡＳ３欠損動物の歯状回顆粒状神経細胞の樹状分枝および棘密度の重度の減少を示した(図１２Ａおよび１２Ｂ)。対照的に、海馬のＣＡ１領域の錐体細胞ではこれらの指標で遺伝子型依存性差異は見られなかった。野生型同腹仔と比較して、ＮＰＡＳ３欠損動物の同等に特異的欠損が電気生理的記録で観察された(図１３Ａおよび１３Ｂ)。興奮性シナプス後電位(ｆＥＰＳＰ)の全場記録は、野生型同腹仔に比して、ＮＰＡＳ３欠損動物での有意な欠損を示した。歯状回において、刺激電極および記録電極を、嗅内皮質に端を発する貫通経路の軸索により神経支配されている分子層表層部に配置された。海馬のＣＡ１領域において、刺激電極および記録電極を、ＣＡ３錐体細胞のシェファー側枝軸索により神経支配される放線状層に配置した。刺激強度を５μA増分で挙げ、電場電位の減少部分の傾斜を測定し、ｆＥＰＳＰをシナプス前軸索における活動電位発射を表す、線維斉射の振幅に対して定量した。この解析は、ｎｐａｓ３^−／−マウスでの歯状回の外部分子層およびＣＡ１領域の両者におけるシナプス伝達の異常興奮性亢進を確認した(図１３Ａおよび１３Ｂ)。

【0878】

神経細胞形態学および電気生理学的活性の両者におけるこれらの遺伝子型および領域特異的欠損を持って、実施例４５の化合物の長期投与がＮＰＡＳ３欠損動物のいずれかの欠損を有利に修復か否かを試験した。この研究に取り組む前に、実施例４５の化合物が、ｎｐａｓ３^−／−マウスの歯状回における新生神経細胞のＢｒｄＵ取り込みならびにダブルコルチン発現の両者を増強することを証明することにより、実施例４５の化合物がＮＰＡＳ３欠損マウスにおける海馬神経新生を増強できることが初めて確認された(図１４)。歯状回の形成が胎児期１４日目頃の後期出生前マウス胚で開始するとの知識から(Stanfield and Cowan, 1988, The development of the hippocampal region. In Cerebral Cortex, E.G. Jones and A. Peters, eds.(New York: Plenum Press), pp. 91-131)、動物を、本化合物が有利な効果を発揮する最大の機会を得るために、実施例４５の化合物にできるだけ長時間暴露した。妊娠雌マウスへの強制経口投与後、１４日胚を回収し、切断し、胚脳における実施例４５の化合物濃度を測定できるようにアセトニトリル：水抽出により処理した。妊娠雌への実施例４５の化合物２０mg／kgの連日投与は、発育中の胚の脳組織における感知可能なレベルの本化合物をもたらした。本化合物の授乳中の雌への経口投与が離乳した子の脳組織への実施例４５の化合物の送達をもたらすことが同様に観察された。いずれの場合も、実施例４５の化合物のＬＣ／ＭＳベースの定量が、成体神経新生を指示するのに必要な１.３５μM限度以上のレベルの化合物蓄積を確認した(図７)。さらに、実施例４５の化合物の２０mg／kgでの離乳した子への連日ＩＰ投与が、成体神経新生増強に必要なレベル以上の実施例４５の化合物の脳内濃度を生じるのに十分であることが観察された。

【0879】

ＮＰＡＳ３座でマウスヘテロ接合性の雌を、ヘテロ接合性雄と交配させた。交配２週間後、雌に実施例４５の化合物２０mg／kgまたは媒体のみの製剤を連日強制経口投与した。妊娠の最終三半期の間ならびに出生後の２週間の授乳期の間投与を続けた。離乳後、子に実施例４５の化合物２０mg／kgまたは媒体対照を連日ＩＰ投与した。７週齢で、マウスは、同量の実施例４５の化合物の強制経口投与送達に切り替えた。マウスが３ヶ月齢に達したら、屠殺し、脳組織を切断し、ゴルジコックス染色または電気生理学的記録に付した。図１５に示すとおり、実施例４５の化合物への長期暴露は、ＮＰＡＳ３欠損マウスにおける歯状回の顆粒状神経細胞における樹状分枝の形態上の欠損を強く修復した。さらに、図１３Ａに示すとおり、ＮＰＡＳ３欠損マウスの歯状回における電気生理学的欠損も、マウスの実施例４５の化合物への長期暴露により矯正された。しかしながら、海馬のＣＡ１領域の対応する電気生理学的欠損は影響を受けず(図１３Ｂ)、この動物モデルにおける歯状回の機能改善に対する実施例４５の化合物の特異性を強調した。

【0880】

さらに顕著なことに、媒体のみ対照と比較して、実施例４５の化合物の投与が、母体、胚、離乳児または若年成体マウスのあらゆる健康面に影響を与えなかった。脳組織の肉眼的組織学は、化合物処置および媒体処置動物の両者で正常であり、神経細胞の細胞損失または退行性変化(細胞質好酸球増加症、空胞化または核濃縮)の証拠はなかった。歯状回の顆粒状神経細胞の樹状分枝の正常化以外の唯一の形態学的変化は、歯状回の顆粒層自体の厚さの化合物依存性増加であった(図１６)。歯状回の顆粒層の厚さは、野生型同腹仔よりもＮＰＡＳ３欠損動物でおよそ４０％薄い。後期胚発育、出生後の発育初期および離乳後２ヶ月にわたる実施例４５の化合物の長期投与は、ＮＰＡＳ３欠損マウスにおける他の海馬層の厚みに影響を与えることなく、この欠損を有意に矯正した(図１６)。

【0881】

ＮＰＡＳ３欠損動物の歯状回の顆粒層の厚みの減少は、新生海馬神経前駆細胞のアポトーシスのレベル増加に起因するとの認識で、ＮＰＡＳ３欠損動物の海馬におけるアポトーシスに対する実施例４５の化合物の処置効果を、開裂カスパーゼ３(ＣＣＳＰ３)の免疫組織化学染色を介して試験した。図１７に示すとおり、成体ＮＰＡＳ３欠損動物への実施例４５の化合物(２０mg／kg)経口送達による１２日間の処置は、歯状回におけるＣＣＳＰ３染色を有意に減少させたが、媒体処置では効果がなかった。従って、実施例４５の化合物がプログラム細胞死の遺伝子型特異的増悪の改善により、ＮＰＡＳ３欠損マウスの歯状回の顆粒層の修復を促進したと提唱された。

【0882】

上記アポトーシス試験がここに開示する態様の他の化合物の試験にも使用できることは当業者に認識されよう。

【0883】

実施例４５の化合物はミトコンドリア完全性を保護する：
Xiaodong Wangの研究室が先駆者である広範な証拠が、プログラム細胞死に至る内因性経路がミトコンドリアから始まることを示している(Liu et al., Cell 1996, 86, 147-157; Yang et al., Science 1997, 275, 1129-1132)。Wangの研究室の助けを借りて、実施例４５の化合物がカルシウム誘発溶解からミトコンドリアを保護するか否かを試験するためのアッセイを確立した(Distelmaier et al., Cytometry A 2008, 73, 129-138)。テトラメチルローダミンメチルエステル(ＴＭＲＭ)は、活性ミトコンドリアにより容易に捕捉される細胞浸透性、カチオン性の赤〜橙色蛍光色素である。ＴＭＲＭ色素を負荷したとき、媒体のみ処置細胞は、カルシウムイオノフォアＡ２３１８７への暴露１５分以内に色素を遊離する。対照的に、色素遊離は、わずか１０ngの実施例４５の化合物への暴露で細胞内に阻止された(図１８Ａ)。インビボ神経新生アッセイならびに培養皮質神経細胞のＡβ_{(２５−３５)}介在毒性からのインビトロ保護と同様、本アッセイにおけるミトコンドリア膜電位の保護は実施例６２の化合物の(＋)エナンチオマーでのみ見られた(図１８Ｂ)。

【0884】

上記ミトコンドリア完全性試験がここに開示する態様の他の化合物の試験にも使用できることは当業者に認識されよう。

【0885】

実施例４５の化合物とダイムボンの比較：
実施例４５の化合物と構造類似性を有する化合物は２,３,４,５−テトラヒドロ−２,８−ジメチル−５−(２−(６−メチル−３−ピリジル)エチル)−１Ｈ−ピリド(４,３−ｂ)インドール(図１９Ａ)である。商品名ダイムボンである抗ヒスタミン剤は、数十年にわたり、認知症症状を改善することが逸話として知られていた(O'Brien, Lancet Neurol. 2008, 7, 768-769; Burns and Jacoby, Lancet 2008, 372, 179-180)。最近、Medivationという名の米国のバイオテクノロジー会社が、ダイムボンがアルツハイマー病に罹患した患者の症状を改善するか否かを正式に試験するための臨床試験を開始した。アルツハイマー病におけるＦＤＡ出資第二相臨床試験の結果が最近発表され、有利な応答率が報告された(Doody et al., Lancet 2008, 372, 207-215)。実施例４５の化合物とダイムボンを、３種の機能的アッセイで比較した。海馬神経新生に対する効果のインビボ試験は、両化合物の活性を証明し、実施例４５の化合物が、該抗ヒスタミン剤より１０〜３０倍高いレベルの効力および約４０％高い効果の天井を示した(図１９Ｂ)。ダイムボンはミトコンドリアの保護と関係づけられた(Bachurin et al., Ann. NY Acad. Sci. 2001, 939, 425-435; Bachurin et al., Ann. NY Acad. Sci. 2003, 993, 334-344, discussion 345-349)。それゆえ、ダイムボンを、カルシウム誘発ミトコンドリア溶解アッセイにおいて実施例４５の化合物と比較した。両化合物とも活性であることが観察され、実施例４５の化合物の相対的効力がダイムボンより高いことも観察された(図１９Ｃ)。ミトコンドリア膜透過性の保護は、実施例４５の化合物で１０〜１nM用量で失われ、ダイムボンでは１０〜１μMで失われた。

【0886】

実施例４５の化合物およびダイムボンを、Ｈ１ヒスタミン受容体に対する結合について試験した。ダイムボンはこの受容体に高親和性を示すが(ＩＣ_５０＜１００nM)、実施例４５の化合物の両エナンチオマーとも低Ｈ１親和性であった(ＩＣ_５０＞１０μM)。

【0887】

上記結合活性試験がここに開示する態様の他の化合物の試験にも使用できることは当業者に認識されよう。

【0888】

高齢ラットに対する実施例４５の化合物の効果：
次に、海馬依存性学習に対する実施例４５の化合物の潜在的利益を評価できる行動試験実施の手段として、高齢Fisherラットを使用した。正常齧歯類加齢は、海馬神経新生の減弱が付随することは広く確立されている(Kuhn et al., J. Neurosci. 1996, 16, 2027-2033; Driscoll et al., Neuroscience 2006, 139, 1173-1185)。高齢ラットでの神経新生減少は、高齢ラット脳での神経細胞アポトーシス増加と関係する可能性がある(Martin et al., J. Biol. Chem. 2002, 277, 34239-34246; Kim et al., Exp. Gerontol. 2010, 45, 357-365)。これらの変化は、末期加齢に応じた認知低下に貢献すると仮説立てられている。

【0889】

実施例４５の化合物が、成体マウスと同様、高齢ラットでも海馬神経新生を増強するか否かを初めて評価した。ラットに連日、１０mg／kgの実施例４５の化合物または媒体を、ＢｒｄＵの連日投与と共にＩＰ投与し、７日後免疫組織化学のために屠殺した。図２０Ａに示すとおり、化合物処置動物は、媒体処置対照と比較して、歯状回のＢｒｄＵ標識の５００％増加を証明した。ダブルコルチンに対する抗体での免疫組織化学染色は、同様に、この新生神経細胞マーカーの確固とした、化合物特異的富化を証明した。この短期アッセイにおける実施例４５の化合物の神経原性促進性効力が観察されたことから、実施例４５の化合物の長期投与が加齢関連認知低下を軽減するか否かを、１８ヶ月齢ラットを、２ヶ月１０mg／kgの実施例４５の化合物または媒体のみの連日投与に付すことにより試験した。両群の動物に、後の海馬神経新生免疫組織化学のためにさらにＢｒｄＵ(５０mg／kg)の毎週のＩＰ投与を行った。対照として、実施例４５の化合物処置および媒体処置群の両者が、２ヶ月の処置前および後の両者で、５日間の訓練期間をとおして隠れたプラットフォームを発見する潜時の減少として示されるとおり、課題への参加および課題の学習について身体的に同等な能力を示すことを確認した(図２０Ｂ)。さらに、水泳速度(図２０Ｃ)も自発運動活性(図２０Ｄ)も、年齢または処置パラダイムで差はなかった。

【0890】

化合物または媒体投与２ヶ月後、目的プラットフォームを除くことにより、認知能を処置群に対して盲検により試験した。実施例４５の化合物処置群の動物は、プローブ試験での能力により証明されるとおり、無くなったプラットフォームの領域に進行する能力の統計的に有意な改善を保持した。図２１Ａに示すとおり、プラットフォームを迷路から除いたとき、実施例４５の化合物で処置したラットは、媒体処置ラットより有意に高頻度で該プラットフォームが以前に含まれていたその位置を通過した。さらに、実施例４５の化合物で処置したラットは、該プラットフォームが以前に含まれていた四分円と定義される、一般的目標地帯で、媒体処置ラットより有意に高い割合の時間過ごす(３５.５％±２.２％例えば４５化合物処置、媒体処置に対して２８.１％±２.６％、スチューデントのｔ検定、ｐ＜０.０２)。

【0891】

行動試験後、動物を、ＢｒｄＵおよびＣＣＳＰ３の免疫組織化学検出のために屠殺した。図２１Ｂに示すとおり、実施例４５の化合物に曝されたラットの歯状回は、媒体群より３倍高いレベルのＢｒｄＵ陽性神経細胞を示した。さらに、実施例４５の化合物で処置した動物は、媒体対照と比較して、ＣＣＳＰ３陽性細胞数が統計的有意に減少した(図２１Ｃ)。予想外に、実施例４５の化合物の投与は、ラットが高齢になっても安定な体重を維持するのを助け、年齢と共に体重が減少した媒体処置ラットと対照的であった(図２１Ｄ)。実施例４５の化合物が介在する体重に対する効果は食物摂取と無関係であり(図２０Ｅ)、実施例４５の化合物での高齢ラット処置は空腹時血糖値に効果がなかった(図２０Ｅ)。次に、実施例４５の化合物が介在する高齢ラットでの体重維持が中枢または末梢作用機序を介して作動するかを試験した。

【0892】

ラットまたは他の動物モデルにおける上記インビボ試験がここに開示する態様の他の化合物の試験にも使用できることは当業者に認識されよう。

【0893】

実施例４５の化合物は視床下部神経新生を増強する：
視床直下に位置し、第三脳室の床および下部側壁を形成する視床下部は、自律神経系を制御し、下垂体、視床、中脳および大脳皮質への広範な神経細胞連結を介して情動行動も制御する、複数の細胞群からなる。これらの機能は、水平衡、生体リズム、摂食および飲水駆動、性行為、下垂体機能および温度制御を含む。成体脳の神経幹細胞は第三脳室の壁にあり、種々の刺激に対する応答を急増させ、視床下部における新神経細胞形成も視床下部実質で観察されている。脳由来神経栄養因子および毛様体神経栄養因子のような栄養性因子の投与は、齧歯類視床下部における神経新生を増強する。さらに、成体視床下部の新生神経細胞は存在する視床下部神経回路に取り込まれ、ＰＯＭＣ(転写アクティベーターのリン酸化シグナルトランスデューサー)、ニューロペプチドＹ、オシトシンおよびバソプレシンのような神経細胞マーカーを発現する。視床下部発達中、ＰＯＭＣ発現前駆細胞は、エネルギー平衡制御に逆の効果を発揮する、ＰＯＭＣまたはニューロペプチドＹのいずれかを発現する、拮抗的役割を有する２群の細胞に分化する。視床下部で出生後産生された神経細胞の示差的制御は、食物摂取行動の制御の新規処置の開発の基礎を成すと仮説立てられている。この仮説は、新視床下部神経細胞の急性除去が重度摂食障害および体重減少に至るとの観察により指示される。

【0894】

ＢｒｄＵ(１mg／kg)を充填した７日間Alzet浸透圧ミニポンプ(モデル１００７ｄ)の埋め込み２日前から開始する媒体またはＰ７Ｃ３(１０mg／kg１日２回、ｉ.ｐ.)の投与により、Ｐ７Ｃ３が、９週齢雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスの視床下部神経新生を増強するか否かを評価した。ポンプを、ＢｒｄＵを７日間一定速度で左側脳室に送達するカニューレに接続し、その間動物は媒体またはＰ７Ｃ３を投与され続けた。ポンプを７日間作用期間の終わりに外科的に除去し、マウスをさらに４週間生存させ、その間媒体またはＰ７Ｃ３の投与を続けた。この４週間期間の最後に、マウス用麻酔剤カクテルの腹腔内(ｉ.ｐ.)注射で深く麻酔し、リン酸緩衝化食塩水(ｐＨ７.４)中の４％パラホルムアルデヒド(ＰＦＡ)で経心腔的灌流した。次いで脳を切断し、一夜、４℃で４％ＰＦＡ中で後固定し、ＰＢＳ中３０％スクロースで抗凍結処理した。固定脳をＯ.Ｃ.Ｔに包埋し、クリオスタットで２０μm厚に切断した。我々の標準法に従い、３番目のセクション毎に、ＢｒｄＵ(Accurate、ラット抗Ｂｒｄｕ １：４００)に対して免疫組織化学的染色した。抗ラットDylight 596をＢｒｄＵ取り込みの可視化に使用した。図２７に見られるとおり、Ｐ７Ｃ３での処置は、齧歯類脳の視床下部神経新生を著しく増強し、ＢｒｄＵ陽性染色の量の有意な増加があった。

【0895】

上記視床下部神経新生試験がここに開示する態様の他の化合物の試験にも使用できることは当業者に認識されよう。

【0896】

Ｐ７Ｃ３(およびその誘導体および類似体)が視床下部神経新生を増強できるため、ここに開示する態様の化合物は、水平衡、生体リズム、摂食および飲水駆動、性行為、下垂体機能および温度制御のような視床下部機能の制御に有用であり得る。例えば、加齢ラットの安定な体重を維持するＰ７Ｃ３の役割を考慮して、ここに開示する態様の化合物は、正常老化、放射線治療、化学療法、摂食障害、カヘキシー、糖尿病、ストレス、物質濫用、認知症、卒中、癌、感染、ならびに他の疾患および／または状態のような種々の理由で生理的体重減少が予測される患者への治療効果を提供できる。

【0897】

実施例４５の化合物はミトコンドリアを保護する：
Ｐ７Ｃ３が生存マウスにおける歯状回の新生神経細胞死を改善するため、その機能はミトコンドリア完全性と関係する可能性がある。Ｐ７Ｃ３が培養Ｕ２ＯＳ細胞をカルシウム誘発ミトコンドリア溶解から保護するか否かを試験するアッセイを確立した(Distelmaier et al., Cytometry A 2008, 73, 129-138)。テトラメチルローダミンメチルエステル(ＴＭＲＭ)色素は活性ミトコンドリアにより捕捉され、ＴＭＲＭと充填したとき、媒体処置細胞は色素をカルシウムイオノフォアＡ２３１８７への暴露１５分以内に遊離した。対照的に、わずか１０nMのＰ７Ｃ３に曝した細胞で色素遊離は完全に阻止された(図２２Ａ)。インビボで低活性であることが知られた化合物はまたこのアッセイでも低活性であった(示していない)。このアッセイでのミトコンドリア膜電位の保護は、Ｐ７Ｃ３−ＯＭｅのＲエナンチオマーである実施例１ｂで観察されたが(図２２Ｂ)、Ｓエナンチオマーである実施例１ａでは観察されなかった(図２２Ｃ)。さらに、ミトコンドリア膜透過性の保護が化合物異形Ｐ７Ｃ３Ａ２０(実施例６ａ)で観察され、これはまた高レベルの神経原性促進性活性も示した(図２２Ｄ)。実施例３３(図２２Ｅ)および実施例２１(図２２Ｆ)のようなＰ７Ｃ３より神経原性促進性活性が低い誘導体は、培養初代皮質神経細胞で試験した用量でミトコンドリア完全性保護の保護効果が低かった。

【0898】

実施例４５の化合物が培養初代皮質神経細胞でミトコンドリア膜電位を保護するか否かも試験した(図２３)。胎児期１４日目のラットからの皮質神経細胞培養に、６日間成熟後テトラメチルローダミンメチルエステル(ＴＭＲＭ)色素を添加した。上部パネル(無カルシウムイオノフォア)は、この色素単独では神経細胞の健康に影響しないことを示した。残りのパネルは０時にカルシウムイオノフォアＡ２３１８７に暴露した細胞由来である。媒体単独で、イオノフォア暴露後急速に皮質神経細胞ミトコンドリア膜電位は喪失した。実施例４５の化合物ミトコンドリア膜電位を増やしていくと、用量依存的様式でカルシウムイオノフォアＡ２３１８７暴露後のミトコンドリア膜電位を保護し、１mMで完全な保護が達成された。低活性化合物(実施例３３)は、試験したあらゆる濃度でミトコンドリア膜電位保護に効果が低かった。示す結果は全条件について各２実験において解析した１０領域の代表例である。

【0899】

上記ミトコンドリア試験がここに開示する態様の他の化合物の試験にも使用できることは当業者に認識されよう。

【0900】

実施例４５の化合物は、ｎｐａｓ３^−／−マウスの高レベルの海馬アポトーシスを正常化する：
ｎｐａｓ３^−／−歯状回顆粒層の厚さの減少が増殖中の神経前駆細胞のアポトーシス増加に起因するとの認識から、ｎｐａｓ３^−／−マウスの海馬におけるアポトーシスに対する実施例４５の化合物(Ｐ７Ｃ３)処置の効果を、ＣＣＳＰ３の免疫組織化学染色を介して試験した。図１７に示すとおり、成体ｎｐａｓ３^−／−マウスへの実施例４５の化合物(２０mg／kg)の１２日間経口送達後、ＣＣＳＰ３染色の統計的有意な減少が歯状回で観察された。それゆえに、実施例４５の化合物が、アポトーシスの遺伝子型特異的増強に打ち勝つことにより、ｎｐａｓ３^−／−マウスの歯状回の顆粒層の修復を促進すると提案される。

【0901】

上記マウスモデルおよび他の動物モデルを、ここに開示する態様の他の化合物の試験にも使用できることは当業者に認識される。

【0902】

実施例４５の化合物(Ｐ７Ｃ３は、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)の動物モデルに治療効果を提供する：
ルー・ゲーリッグ病としても知られるＡＬＳは、自発的筋肉運動を制御する中枢神経系の神経細胞である上部(一次運動野内の皮質層Ｖ)および下部(脊髄)運動神経の選択的変性が原因である、成人発症(典型的に４０〜７０歳)の、急速に進行し、致死性の疾患である。米国で推定５０００人が毎年ＡＬＳと診断される。この障害は、体中の筋肉弱化および萎縮を起こし、ＡＬＳの患者は最終的に全ての自発的運動を開始し、制御する能力を失う。ＡＬＳに最も速く影響を受ける体の部分が、最初に損傷された運動神経を反映する。患者の約７５％は手先の器用さまたは歩行運動の困難さとして腕または脚への症状発症を経験するが、約２５％はＡＬＳの‘延髄性発症’ − 明瞭な喋りまたは嚥下の困難さを経験する。患者のごく一部は、呼吸を支える肋間筋肉の弱化の形態でＡＬＳを呼吸器発症する。発症領域と無関係に、疾患が進むに連れて、筋肉弱化および萎縮は一定に体の他の部分に広がる。ほとんどの患者は、移動困難、嚥下障害(嚥下困難)、構音障害(話すことまたは言葉を作ることの困難)および上部運動神経(筋痙直、反射亢進および過剰催吐反射)および下部運動神経(筋肉弱化、筋肉萎縮、筋肉痙攣および束状化)の損失の古典的顕在化を含む、症状の群れを発症する。感覚神経および自律神経系は通常温存されるが、一部患者で含まれ得る。ＡＬＳ患者の約２０％はまた前頭側頭葉認知症(ＦＴＬＤ)を発症し、患者の３０〜５０％が、詳細な神経心理学的検査で観察できるわずかな認知変化を発症する。ＡＬＳ患者の約１５〜４５％はまた“仮性延髄性影響”と呼ばれるものを発症する − 患者が間欠的に制御できない笑い、泣きまたは微笑の発作を発症する情緒不安定の形である。この症状ドメインは、感情の過剰運動発現をもたらす、延髄上部運動神経の変性と関係すると考えられている。疾患の進行は個々に異なるが、ほとんどの患者は最終的に起立または歩行、自分でベッドから出入りすることまたは手および腕を使用することが不可能となる。咀嚼および嚥下の困難は、さらに体重減少を進行させ、窒息および誤嚥性肺炎の危険性を高める。疾患の最終段階に向かい、横隔膜および肋間筋肉が弱化するに連れて、ほとんどの患者は人工呼吸器の助けを必要とする。ＡＬＳ患者は、ほぼ一般的に呼吸不全または肺炎で診断２〜５年以内に死亡する。

【0903】

ＡＬＳ症例の９５％が孤発性に発症し(ＳＡＬＳ)、この疾患の同定可能な原因または家族歴はない。残りの５％の症例が家族制ＡＬＳ(ＦＡＬＳ)として知られる遺伝性である。ＦＡＬＳおよびＳＡＬＳが臨床的におよび神経病理学的に類似しているため、これらの形態のＡＬＳの病因は、共通の病原経路に収束され得る。ＦＡＬＳの約２０％およびＳＡＬＳの３％の症例が、染色体２１のＳＯＤ１遺伝子に常染色体優性変異を有し、この遺伝子全体に分散した約１５０の異なる変異が、ＦＡＬＳで同定されている。ＳＯＤ１は、スーパーオキシド(ミトコンドリアの正常代謝活性を介して産生される毒性フリーラジカル)を過酸化水素に変換することにより細胞を守る抗酸化酵素である細胞質Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドディスムターゼをコードする。野放しのフリーラジカルはミトコンドリアおよび核ＤＮＡの両者ならびに細胞のタンパク質内に蓄積し、損傷させる。ＳＯＤ１変異と結びついたＡＬＳにおいて、運動神経細胞の細胞毒性は、ディスムターゼ活性の損失によるものではなく、毒性ＳＯＤ１機能獲得によるものであるように見える。毒性の根底にある正確な分子機構は不明であるが、ＳＯＤ１の変異誘発立体構造変化が、ミスフォールディングと、続く細胞体および軸索における変異体ＳＯＤ１の細胞毒性凝集をもたらすことが知られている。変異体ＳＯＤ１の凝集体蓄積は、細胞機能を妨害し、ミトコンドリア、プロテアソーム、タンパク質フォールディングシャペロンまたは他のタンパク質を傷害することにより神経細胞死を誘発すると考えられる。

【0904】

Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１変異体マウスンのような変異体ＳＯＤ１のトランスジェニック動物モデルが、ＡＬＳの根底に広くあると考えられる病原機構の研究に現在使用されている。Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１トランスジーンがヘミ接合性のマウスは、ＦＡＬＳ患者の一部で見られるＳＯＤ１の形の１８±２.６コピーを発現する(コドン９３でのグリシンからアラニンへの置換)。これは、マウスで発現された最初のＳＯＤ１の変異体形態であり、ＡＬＳの最も広く使用され、十分特徴付けされているマウスモデルである。これらのマウスのスーパーオキシドディスムターゼ活性は、ヒト患者で起こると考えられるように、変異体トランスジーンの病原性効果が機能獲得するように見えるように、そのままである。これらのマウスにおいて、脊髄前角の運動神経細胞の死および腹側運動根の有髄軸索の損失は、麻痺および筋肉萎縮に至る。これらのマウスにおいて上部皮質運動神経細胞も疾患が進むに連れて死滅し、変異体ＳＯＤ１のタンパク質凝集体が罹患組織にしか見られず、大量のものが運動神経変性中に見られる。約１００日齢で、Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１マウスは一肢以上が麻痺し、脊髄からの運動神経損失による麻痺を伴う。この麻痺は急速に体中に広がり、結果的にマウスは１２８.９±９.１日例で５０％が死亡する。

【0905】

Ｐ７Ｃ３を、媒体と比較する、４０日齢から開始して１０mg／kg Ｐ７Ｃ３ ｉ.ｐ.１日２回の処置パラダイムを使用し、雌Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１トランスジェニックマウスに腹腔内投与した。この処置スキームは、これらのマウスにおける最初の概念証明スクリーニングの標準プロトコールに基づき、選択した。トランスジーンコピー数の対照として、標準プロトコールに従い、マウスの同胞を処置群間でマッチさせる。Ｐ７Ｃ３または媒体処置開始後、病気の発症日を体重のピークにより決定し、疾患の初期進行を、マウスが最大体重から１０％下回る日と定義する。マウスを、また、神経学重症度スコアの標準測定により連日評価し、２日間連続の２またはそれより悪いスコアは、疾患進行のさらなるマーカーとして働く。このスコアは、図の説明に記載するとおりのスコアリングで、処置群に対して盲検により決定する。図２４Ａに示すとおり、Ｐ７Ｃ３処置は、Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１マウスの疾患進行を、マウスの最大体重から１０％下回る時点を遅らせる点で、進行発症を遅延する。図２４Ｂに示すとおり、Ｐ７Ｃ３での処置はまたＧ９３Ａ−ＳＯＤ１マウスが、疾患進行のもう一つのマーカーである神経学的重症度スコア２に達する年齢を有意に遅らせる。さらに、Ｐ７Ｃ３処置は、図２４Ｃに示すとおり、これらのマウスにおける疾患に伴う加速ロータロッド課題の能力を有意に改善し、疾患過程の運動機能障害進行の遅延を示唆する。Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１マウスにおける運動能力に対するＰ７Ｃ３のこの保護効果はまた、図２４Ｄに示すとおり、歩調のインク足跡解析でも観察される。

【0906】

上記ＡＬＳモデルおよび他の動物モデルを、ここに開示する態様の他の化合物の試験にも使用できることは当業者に認識される。

【0907】

実施例６ａの化合物(Ｐ７Ｃ３Ａ２０)は、パーキンソン病の動物モデルで治療効果を提供する：
パーキンソン病(ＰＤ)は、正常運動を制御するために線条体に投射される黒質におけるドーパミン作働性神経細胞の死を特徴とする、進行性神経変性疾患である。高齢者で最も一般的な神経系障害の一つであるが、ＰＤの原因は不確かなままである。疾患初期の症状は、揺れ、硬直、運動の緩慢さおよび歩調障害を含む、運動関連のものである。疾患段階がさらに進むと、典型的に認知症を含む認知および行動問題を伴う。初期運動症状は、ドーパミン作働性シグナル伝達を増強する薬物の投与により一部管理される。しかしながら、疾患が進行するに連れ、そして黒質のドーパミン作働性神経細胞が死滅し続けるに連れて、患者は、これらの薬物が症状の処置に無効となる点に到達し、さらにジスキネジアの合併症を生じる。黒質のドーパミン作働性神経細胞死の効果的予防が、それゆえ、ＰＤ患者の理想的処置手法である。

【0908】

ＭＰＴＰ(１−メチル−４−フェニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン)は、マウスおよびサルの両者で黒質のドーパミン作働性神経細胞を選択的に殺す強力な神経毒であり、ＰＤと似た臨床像を起こす。それゆえに、ＭＰＴＰ毒性モデルを、これらの神経細胞で有効であることが判明するであろう神経保護ストラテジーに基づくＰＤの新規処置の開発を目標とした、ドーパミン作働性神経細胞死の研究に使用できる。Ｐ７Ｃ３Ａ２０が黒質で神経保護であるかを決定するために、Tatton and Kish (1997), Neuroscience 77: 1037-1048, and Jakson-Lewis et al. (2007), Nature Protocols 2: 141-151により開発された、十分特徴付けられ、人気のあるＭＰＴＰ投与レジメンを使用する。ここで、１２週齢野生型雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、Ｐ７Ｃ３Ａ２０(１０mg／kg ｉ.ｐ.１日２回)または媒体で３日間処置し、４日目に３０mg／kg／日ｉ.ｐ.遊離塩基ＭＰＴＰの５日間レジメンを開始した。このＭＰＴＰ投与の５日間の間、マウスにＰ７Ｃ３Ａ２０または媒体を与え続けた。マウスは、さらに２１日間同じ用量のＰ７Ｃ３Ａ２０または媒体を連日投与され続け、その時点で４％パラホルムアルデヒドの経心腔的灌流により屠殺した。脳を４％パラホルムアルデヒドで４℃で一夜後固定し、リン酸緩衝食塩水中の３０％スクロースで抗凍結処理した。固定脳を滑走式ミクロトームで３０ミクロンに切断し、４番目のセクション毎(１２０ミクロン離れて)にチロシンヒドロキシラーゼ(ＴＨ)に対する抗体(Abcam、ウサギ抗ＴＨ、１：２５００)で染色した。ＴＨ陽性細胞を黒質領域で計数した。図２５Ａおよび図２５Ｂに示すとおり、Ｐ７Ｃ３Ａ２０での処置は、黒質ドーパミン作働性神経細胞のＭＰＴＰ介在死滅を有意に減弱した。これらの観察は、Ｐ７Ｃ３Ａ２０および関連化合物が、パーキンソン病進行予防または遅延のために新規神経保護ストラテジーの基礎を形成し得ることを示唆する。

【0909】

上記ＰＤモデルおよび他の動物モデルを、ここに開示する態様の他の化合物の試験にも使用できることは当業者に認識される。

【0910】

実施例４５の化合物は、ハンチントン病の動物モデルで治療効果を提供する：
ハンチントン病(ＨＤ)は、気分障害、行動変化、不随意舞踏病様運動(肢の絶え間ない、複雑なもがき運動)および認知機能障害の潜行性および進行性発症により特徴付けられる常染色体優性神経変性疾患である。ＨＤの罹病率は、米国で約１０,０００人に１人であり、タンパク質ハンチンチン(Ｈｔｔ)のＮ末端における３６反復を超えるポリグルタミン伸長が原因である。現在、この疾患の出現または進行を遅延する処置はない。ＨＤは、線条体および大脳皮質の神経細胞の劇的損失により病理学的に特徴付けられ、これらの神経細胞を死滅から守る治療ストラテジーが、患者に新しい処置選択肢を提供するはずである。ＨＤの身体的症状は、典型的に３５〜４４歳で発症するが、乳児期から高齢の範囲での発症報告がある。ＨＤが個々に与える影響の正確な方法は種々であり、同じ家族の中でさえ異なることがあるが、症状進行はほとんどの症例で予測可能である。最初期の症状は、協調の一般的喪失と非定常歩調にあり、疾患が進行するに連れ、非協調的でぎくしゃくした身体運動がより明白となる。さらに進んだ段階は、典型的に不安、重度鬱病、感情鈍麻、自己中心主義、攻撃性およびアルコール依存、ギャンブルまたは性行動亢進のような強迫行動のような行動および精神問題と関係する、知能の観察可能な低下を伴う。経時的に、身体的能力は、協調運動が極めて困難になるまで低下し、知能は、一般に認知症まで低下する。肺炎、心臓疾患、体重減少および栄養障害に至る摂食困難および転倒による身体的傷害のような合併症が、症状発症後約２０年まで余命を減少させる。ＨＤの治癒はなく、本疾患の後期には２４時間介護が必要である。

【0911】

Ｈｔｔは、１００種を超える他のタンパク質と相互作用し、複数の生物学的機能を有する大細胞質タンパク質である。変異Ｈｔｔ(ｍＨｔｔ)タンパク質の行動は完全には理解されていないが、神経細胞に毒性であることが知られている。損傷は主に線条体で起こるが、後期段階では大脳皮質のような脳の他の領域も攻撃される。神経細胞死が進むに連れて、脳の患部の機能に関係する症状が現れる。例えば、運動の計画と調節が線条体の主な機能であり、これらの課題の障害がＨＤの初期症状で頻繁である。疾患の開始と進行は、大部分、ポリグルタミン伸長、タンパク質−タンパク質相互作用異常、核および細胞質両者の異常タンパク質凝集ならびにタンパク質分解によるｍＨｔｔタンパク質の立体構造変化に関し、これが、続いて転写調節不全、興奮毒性、ミトコンドリア機能不全および神経細胞アポトーシスを起こし得ると考えられる。ＨＤ病理におけるｍＨｔｔの新規毒性特性獲得の役割に加えて、野生型Ｈｔｔ機能の損失も病因に寄与しているとの証拠が増えてきている。例えば、紡錘体形成および哺乳動物神経新生におけるＨｔｔの必須の役割が最近同定されている。

【0912】

可能性のある治療剤をスクリーニングに用いることができるＨＤの一つの動物モデルは、Ｒ６／２トランスジェニックマウスである。これらのマウスは、約１４５〜１５５個のＣＡＧ反復伸長を含むように操作されたヒトハンチンチン遺伝子の変異体エクソン１を含む。Ｒ６／２マウスは、臨床的ＨＤの神経病理(線条体および皮質神経細胞死)および行動的徴候のほとんどを表現型模写する。それらは、進行性の運動および認知機能障害、変異体Ｈｔｔのユビキチン化した核および細胞質封入、体重減少、線条体および脳サイズの減少、神経伝達物質およびその受容体のレベルの異常および早死にを示す。それらは、５〜６週齢の早い段階で運動障害を示し、８〜９週齢で顕在化した行動異常を示し、典型的に１１〜１３週齢で死亡する。Ｒ６／２マウスはまた、症状発現前でさえ、野生型同腹仔と比較して、成体海馬神経新生が有意に低いレベルである。

【0913】

一つの仮説において、Ｐ７Ｃ３(およびその誘導体)が、成熟海馬の神経細胞形成を、これらの細胞の増殖を促進するのではなく、むしろ死を阻止することにより増強し得る。そのようなものとして、Ｐ７Ｃ３は、その神経保護活性の点から“神経新生促進性”である。Ｐ７Ｃ３(およびその誘導体)が細胞死を阻止し、細胞増殖を促進することもあり得る。Ｐ７Ｃ３が、Ｒ６／２マウスに治療効果を提供するか否かを評価した。Ｐ７Ｃ３(１０mg／kg ｉ.ｐ.１日２回、６週齢で開始)または媒体を４０匹の雌Ｒ６／２マウスに投与した。図２６Ａに示すとおり、媒体処置Ｒ６／２マウスの５０％が約１５週齢で死亡し、Ｐ７Ｃ３での処置は、約３週間動物の死を遅らせた。１４週齢で、Ｒ６／２マウスＰ７Ｃ３での処置は、媒体処置同腹仔と比較して、図２６Ｂに示すとおり、全般的状態スコアおよび外見の改善を示した。全身状態スコアは、遺伝子型および処置群に対して盲検により実施した３点スコアリングで行い(スコア０＝整って見える毛並み、正常な姿勢(湾曲なし)、透明な眼、機敏；スコア１＝毛が逆立ち始める、わずかな湾曲；スコア２＝立毛(坂だった毛)、毛の手入れなし、背または首領域の曲がり、皮殻質の眼)。１日２回死亡をモニターし、動物の死が判明したときまたは背を下に置いたとき正しい姿勢になれず、３０秒穏やかにつつくことにより始まる動きを伴う。毛の状態の全体的な見かけ、毛繕いおよびケージ内の自発運動から、Ｒ６／２マウスＰ７Ｃ３での処置はまたＶＥＨ処置Ｒ６／２変異体マウスより定性的に良好であるように見える(示していない)。

【0914】

上記ＨＤモデルおよび他の動物モデルを、ここに開示する態様の他の化合物の試験にも使用できることは当業者に認識される。

【0915】

パーキンソン病マウスモデルにおけるアミノプロピルカルバゾールの神経保護有効性：
パーキンソン病(ＰＤ)は、線条体にドーパミン作働性軸索を投射することにより運動活性を制御する脳の領域である黒質緻密部(ＳＮｃ)のドーパミン作働性神経細胞の死により特徴付けられる、主に特発性起源の不治の進行性神経変性障害である(Lees A.J., Hardy J., Revesz T (2012) Parkinson's disease. Lancet 373:2055-2066)。ＰＤの初期症状は、揺れ、硬直、動作緩慢および運動低下、振戦および歩行障害を含む運動関連である。さらに進行した段階のＰＤは、認知症を含む認知および行動問題を伴う。ＰＤの現在の処置法は、主にＬ−ＤＯＰＡまたはドーパミン受容体アゴニストのようなドーパミン作働性シグナル伝達を増強する薬物での初期運動症状の一部管理からなる。不運なことに、ＳＮｃ中の死滅ドーパミン作働性神経細胞数が増えるに連れ、これらの薬物では症状が軽減できず、さらにジスキネジアを生じる。それゆえに、ＳＮｃドーパミン作働性神経細胞の死を阻止することができる薬物のような、ＰＤの進行を遅延させる新規な薬理学的ストラテジーに対するまだ満たされていない顕著な要求がある。

【0916】

我々は、先に、出生後海馬神経新生を増強できる小分子の、不偏、インビボスクリーニングを介して発見したアミノプロピルカルバゾール(Ｐ７Ｃ３)の同定を報告している。Ｐ７Ｃ３は、ミトコンドリア膜電位のエナンチオマー選択的安定化および歯状回における新生神経細胞のアポトーシスの阻止による神経新生増強を示す(Pieper A.A., et al. (2010) Discovery of a Proneurogenic, Neuroprotective Chemical. Cell 142:39-51)。齧歯類へのＰ７Ｃ３の長期経口または腹腔内(ｉ.ｐ.)投与は、海馬機能を安全に改善した。例えば、歯状回における病的高レベルの神経細胞アポトーシスを有するマウス、神経細胞ＰＡＳドメインタンパク質３(ＮＰＡＳ３)欠損マウスへのＰ７Ｃ３投与は(Pieper A.A., et al. (2005) The neuronal PAS domain protein 3 transcription factor controls FGF-mediated adult hippocampal neurogenesis in mice. Proc Natl Acad Sci USA 102:14052-14057)、明らかな生理的副作用なく、海馬の構造および機能を回復させた(Pieper A.A., et al. (2010) Discovery of a Proneurogenic, Neuroprotective Chemical. Cell 142:39-51)。さらに、高齢ラットへのＰ７Ｃ３の広範な投与は、安全に海馬細胞死を阻止し、終末期加齢に応じた認知能を保持した(Pieper A.A., et al. (2010) Discovery of a Proneurogenic, Neuroprotective Chemical. Cell 142:39-51)。

【0917】

インビボ構造−活性相関(ＳＡＲ)研究をとおして、我々は、活性が増加または減少するＰ７Ｃ３類似体を同定している。特に、Ｐ７Ｃ３Ａ２０として知られる化学異形は、Ｐ７Ｃ３よりも大きな効力および有効性を有することが観察された。Ｐ７Ｃ３Ａ２０は、リンカーのキラル中心のヒドロキシル基をフッ素に置換し、アニリン環にメトキシ基を付加した点でＰ７Ｃ３と異なる。この類似体は、Ｐ７Ｃ３よりも有利な毒性プロファイルを示し、ｈＥＲＧチャネル結合、ヒスタミン受容体結合またはＨｅＬａ細胞への毒性がない。我々は、抗アポトーシスおよびミトコンドリア保護的特性を有するはずであると言われているロシアで長く展開されている抗ヒスタミン剤であるダイムボンが、Ｐ７Ｃ３およびＰ７Ｃ３Ａ２０の発見および特徴付けに用いたのと同じ生物アッセイで、中程度の効力を示すことも発見した。ダイムボンの化学構造は、アミノプロピルカルバゾールのＰ７Ｃ３群と類似するが、Ｐ７Ｃ３の化学誘導体に対する活性順位は極めて低い。ここで、我々は、これらの薬剤の神経保護活性が、成体海馬における新生細胞の長期生存促進以外にもあることを報告する。具体的に、我々は、Ｐ７Ｃ３のほとんどの活性変異体が、神経変性のマウスモデルおよび寄生虫モデルの両者で成熟ドーパミン作働性神経細胞の強い保護を示し、置換カルバゾールが、パーキンソン病処置の治療剤の最適化のための魅力的な化学骨格を表すことを提唱する。

【0918】

結果
新生海馬神経細胞に対するＰ７Ｃ３、Ｐ７Ｃ３Ａ２０およびダイムボンの神経保護有効性
マウスにおける成体海馬神経新生は約１ヶ月の長さの過程であり、その間、生存細胞が機能的に中枢神経系に配線される前に約１ヶ月続く“分化ガントレット(gauntlet)”を経る遷移のために、新生細胞の大部分は死滅する。我々は、歯状回の顆粒細胞下帯においてこれらの新生細胞の約４０％が、誕生後最初の１週間で死滅することを以前発見した。Ｐ７Ｃ３は、新生海馬神経前駆細胞の増殖または生存を増強する小分子を同定するための１週間長インビボスクリーニング設計により元々発見された。その後、ブロモデオキシウリジン(ＢｒｄＵ)パルスチェイス標識により、Ｐ７Ｃ３は神経前駆体増殖に影響しないが、その代わり、アポトーシスの阻止により新生細胞生存を増強することが確認された。Ｐ７Ｃ３Ａ２０は、この７日間インビボアッセイで、Ｐ７Ｃ３よりも低用量で活性であり、高い効果の天井(ＣｏＥ)を有するが、一方ダイムボンは、Ｐ７Ｃ３よりも実質的に効力および有効性が低いことが示された。

【0919】

海馬神経新生幇助におけるこれらの化合物の神経保護有効性をさらに注意深く比較するために、我々は、３０日間ＢｒｄＵパルスチェイス生存アッセイの用量反応試験を行った(図２８)。簡単にいうと、新生細胞を、ＢｒｄＵ(１５０mg／kg)の１回腹腔内(ｉ.ｐ.)注射で標識し、翌日から３試験化合物の連日処置を開始した。３０日間の化合物投与後、マウスを４％パラホルムアルデヒドで経心腔的灌流し、脳を切断し、標準的顕微鏡的造影に従うＢｒｄＵの免疫組織化学検出および歯状回体積に対する正規化を生存細胞数の定量に使用した。図２８に示すとおり、Ｐ７Ｃ３Ａ２０は、試験した最低用量(５mg／kg／日)で神経細胞生存をほぼ１００％増加させた。対照的に、Ｐ７Ｃ３もダイムボンも、この用量で効果はなかった。次に高い用量(１０mg／kg／日)で、Ｐ７Ｃ３およびダイムボンはそれぞれ６５％および１５％の神経保護有効性を示し、一方Ｐ７Ｃ３Ａ２０は、約１７５％の神経保護効果の天井(ＣｏＥ)を示した。全３種の化合物は、試験した２種の最高濃度(２０または４０mg／kg／日)でそれぞれの最大ＣｏＥを示し、Ｐ７Ｃ３Ａ２０のＣｏＥが最高であり(生存の≒２３０％増加)、Ｐ７Ｃ３のＣｏＥは中間であり(生存の≒１３０％増加)、ダイムボンのＣｏＥは最低であった(生存の≒３０％)。

【0920】

マウスにおけるドーパミン作働性神経細胞でのＭＰＴＰ毒性からの保護に対するＰ７Ｃ３、Ｐ７Ｃ３Ａ２０およびダイムボンの有効性アッセイ
３０日生存アッセイにおける新生海馬神経細胞に対する３試験化合物の保護有効性は、これらが海馬外の成熟神経細胞にも神経保護有効性を有するか否かを試験することを鼓舞した。この仮説を研究するために、我々は、神経細胞死の１−メチル−４−フェニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン(ＭＰＴＰ)モデルを用いた。ＭＰＴＰは、齧歯類および霊長類の両者の黒質における神経細胞を選択的に死滅させ、ＰＤに似た臨床症状を起こす強力な毒素である(Fukuda T. (2001) Neurotoxicity of MPTP. Neuropathology 21:323-332)。ＭＰＴＰは親油性であり、脳に容易に入り、そこでグリア細胞のモノアミンオキシダーゼＢにより高毒性カチオン１−メチル−４−フェニルピリジニウム(ＭＰＰ^＋)に代謝される。ＭＰＰ^＋は、原形質膜ドーパミントランスポーターへの高親和性によりＳＮｃドーパミン作働性神経細胞に選択的に濃縮され、毒性はＭＰＰ^＋がこれらの細胞のメラミンに結合することによりさらに増強され、ＭＰＰ^＋の長期高細胞内濃度を維持するデポー機構を作る。ＭＰＴＰ毒性は、このモデルで有効であることが判明した神経保護ストラテジーに基づくＰＤの新規処置発見の可能性のある手段として、ドーパミン作働性神経細胞死の研究に日常的に使用されている。

【0921】

我々は、短期ＭＰＴＰ投与連日投与後約３週間続くＳＮｃドーパミン作働性神経細胞の長期アポトーシス死を誘発する、TattonおよびKishモデルのＭＰＴＰ投与で我々の薬剤の保護有効性を比較した。マウスを、３０mg／kg／日遊離塩基ＭＰＴＰで５日間連日処置した。６日目に、５回目、すなわち最後のＭＰＴＰ投与を受けた２４時間後、Ｐ７Ｃ３、Ｐ７Ｃ３Ａ２０、ダイムボンまたは媒体での連日処置を開始した。この試験パラダイムは、Ｐ７Ｃ３またはその類似体で観察される何らかの活性が、ＭＰＴＰ取り込みまたは代謝の混乱ではなく、神経保護効果に起因するものであることを確実にする。用量反応試験を、各化合物(または媒体)を１日２回用量投与されたマウスで行い、２１日間続けた(図２９Ａ)。処置群は各１５匹の動物からなった。２１日間処置の最後に、マウスを４％パラホルムアルデヒドの経心腔的灌流により屠殺し、固定脳を３０μM間隔で線条体およびＳＮｃを通して切断した。４番目のセクション毎(１２０μM離れて)に、チロシンヒドロキシラーゼ(ＴＨ)に特異的な抗体(Abcam、ウサギ抗ＴＨ、１：２５００)で染色した。ＴＨ酵素は、アミノ酸Ｌ−チロシンのＬ−３,４−ジヒドロキシフェニルアラニン(Ｌ−ＤＯＰＡ)への変換を触媒し、これは、ドーパミンの前駆体として作用する。ＴＨ染色は、それゆえに、ドーパミン作働性神経細胞を免疫組織化学的に同定する手段を提供する。ＳＮｃ中のＴＨ^＋細胞数の計数により、我々は、ＭＰＴＰ暴露後の３化合物の神経保護有効性を保護できた。全ての顕微鏡的解析は処置群に盲検により２名の研究者により実施された

【0922】

他者が観察しているとおり、ＭＰＴＰ投与は、ＳＮｃのＴＨ^＋神経細胞数を約５０％(ＶＥＨ)減少させる(図２９Ａ)。この神経毒性は、Ｐ７Ｃ３およびＰ７Ｃ３Ａ２０の両者で種々の程度に阻止された。Ｐ７Ｃ３は、５mg／kg／日の用量は、ＶＥＨより約４０％生存を増強し、最高用量のＰ７Ｃ３(２０mg／kg／日)は、媒体に比してほぼ６０％保護を提供した。対照的に、２０mg／kg／日投与量のＰ７Ｃ３Ａ２０は、ＳＮｃのドーパミン作働性神経細胞をＭＰＴＰに暴露されていない正常マウスで見られる約８５％まで保護した。試験した全用量で、Ｐ７Ｃ３Ａ２０はＰ７Ｃ３より優れた保護を提供した。Ｐ７Ｃ３Ａ２０のＣｏＥおよび効力はＰ７Ｃ３より高く、Ｐ７Ｃ３Ａ２０の有効性(ＶＥＨを３０％超える)は、１mg／kg／日の用量で発現した。ダイムボンはいずれの用量でもＭＰＴＰを測定可能な程度で保護できなかった。

【0923】

ＳＮｃにおけるドーパミン作働性細胞の定量を可能とするのに加えて、ＴＨ染色はまたＳＮｃ細胞体から線条体へのドーパミン作働性軸索保護の完全性の可視化にも日常的に用いられる。図２９Ｂは、最高用量のＰ７Ｃ３Ａ２０(２０mg／kg／日)が、ＭＰＴＰ暴露後線条体におけるドーパミン作働性軸索の枯渇をほぼ完全に阻止したことを示す。最高用量のＰ７Ｃ３はまた質的に著しい保護も確認された。対照的に、ダイムボンは、ＳＮｃにおいて神経保護有効性がないのに対応して、線条体におけるドーパミン作働性軸索の保護を提供しなかった。図３０に示すとおり、Ｐ７Ｃ３Ａ２０およびＰ７Ｃ３の脳内および血中濃度のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ定量は、各化合物の神経保護有効性が、各化合物の脳内および血中濃度と相関することを確認した。顕著なことに、Ｐ７Ｃ３Ａ２０は、Ｐ７Ｃ３Ａ２０がＰ７Ｃ３の１／１０未満の濃度で脳組織に蓄積されるとの事実にもかかわらず、Ｐ７Ｃ３よりも有意に大きな保護有効性を示した。ドーパミン作働性神経細胞死のＭＰＴＰモデルで神経保護有効性を示さなかったダイムボンは、Ｐ７Ｃ３Ａ２０と同等のレベルでの脳蓄積が示された。

【0924】

線虫におけるドーパミン作働性神経細胞でのＭＰＰ^＋毒性からの保護に対するＰ７Ｃ３、Ｐ７Ｃ３Ａ２０およびダイムボンの有効性アッセイ
遺伝子、代謝シグナル伝達経路、神経伝達物質および受容体薬理学は線虫と脊椎動物で高度に保存されており、線虫のＭＰＰ^＋への暴露が、ドーパミン作働性神経細胞を選択的に死滅させ、可動性を障害することが報告されている。線虫でのＭＰＰ^＋毒性からのＰ７Ｃ３Ａ２０、Ｐ７Ｃ３およびダイムボンの神経保護有効性を試験するために、我々は、ドーパミン作働性神経細胞が、ドーパミン作動性神経特異的プロモーターｄａｔ−１により駆動されるＧＦＰ発現により緑色を発する寄生虫のトランスジェニック種でドーパミン作働性細胞死をモニターした。図３１に示すとおり、同期化したＬ１幼虫の４０時間、５mM ＭＰＰ^＋とのインキュベーションは、全４個の頭部感覚子ドーパミン作働性樹状突起の実質的に完全な破壊を誘発した。この評価に関して、ＧＦＰ蛍光を群あたり２０匹の寄生虫で観察し、トリプリケートで実施した。頭部感覚子ドーパミン作働性樹状突起を４０倍倍率(ＡＭＧ、Evos fl顕微鏡)で観察し、ＧＦＰシグナルを、確立されたプロトコルに従い、神経環から鼻の先端まで追跡した。ＧＦＰシグナルの喪失により評価して樹状突起のどこかの部分が欠失していたら、それを分解として計数した。全解析を、処置群に対して盲検により実施した。

【0925】

ＭＰＰ^＋暴露寄生虫の１０μM Ｐ７Ｃ３Ａ２０との併用処置は８０％保護をもたらした。比較として、同じ用量のＰ７Ｃ３の神経保護有効性はわずか約５０％であった。両剤の神経保護有効性は、薬剤用量を徐々に減らすに連れて減少した。これらの測定から、Ｐ７Ｃ３Ａ２０はＰ７Ｃ３より大きな効力を示し、３０％の神経保護有効性が０.１μM用量で開始した。比較として、Ｐ７Ｃ３は、１.０μMを投与するまで効力(３５％)はなかった。最高用量(１０μM)のダイムボン投与は、ＭＰＰ^＋誘発毒性から寄生虫のドーパミン作働性神経細胞を保護できなかった。

【0926】

線虫におけるＭＰＰ^＋誘発移動性欠損からの保護に対するＰ７Ｃ３、Ｐ７Ｃ３Ａ２０およびダイムボンの有効性アッセイ
毒性の行動指標として、寄生虫可動性をＭＰＰ^＋暴露３２時間後に測定した。寄生虫の自発運動を定量するために、ビデオ表現を、１０秒間、４倍倍率でNikon Eclipse 80i顕微鏡を使用して記録した。各ビデオセグメントは１６０フレーム含み、各寄生虫の頭部(群あたり１０〜２０匹の寄生虫、三回反復)を、Imeraソフトウェアを使用して手動で付関した。各寄生虫の体もImeraソフトウェアで測定した。移動距離対体長の比を、先に確立されたとおり、自発運動として定義される運動指数の決定に使用した(Wang J., et al. (2009) An ALS-linked mutant SOD1 produces a locomotor defect associated with aggregation and synaptic dysfunction when expressed in neurons of Caenorhabditis elegans. PLoS Genetics e10003350)。図３２に示すとおり、自発運動は、５mM ＭＰＰ^＋への暴露３２時間後、線虫で５０％減少した。ＭＰＰ^＋暴露寄生虫と１０μM Ｐ７Ｃ３Ａ２０の共インキュベーションは、自発運動の８０％保存をもたらし、１０μM Ｐ７Ｃ３は正常レベルの約６０％まで保護した。ダイムボンは、この行動アッセイで保護有効性をもたらさなかった。

【0927】

インビボ海馬神経新生アッセイにおけるＰ７Ｃ３の新規類似体の効力とＭＰＴＰ介在ドーパミン作働性細胞死における神経保護有効性の相関
過去二年間、我々は、Ｐ７Ｃ３シリーズの分子の効力、有効性および物理特性を改善し、かつ、現実のまたは把握された化学的不利を排除するために、網羅的な構造−活性相関(ＳＡＲ)研究を行った。今日まで、我々は３００を超えるＰ７Ｃ３類似体を合成し、その全てを、インビボ海馬神経新生アッセイにおける一次スクリーニングで評価している。我々の試みは臭素およびアニリン環の除去、生物活性増加、親油性減少、ｈＥＲＧチャネル結合のような毒性排除、溶解度増加および分子量減少を含むが、これらに限定されない。ここで、我々は、これらの新規類似体のうち８個の評価の結果を(図３３Ａ)海馬神経新生アッセイ(各化合物４匹のマウス)およびＭＰＴＰ保護アッセイ(各化合物１０匹のマウス)(図３３Ｂ)の両者について示す。全解析を処置群に対して盲検により実施した。

【0928】

元のＰ７Ｃ３骨格に関して、Ｐ７Ｃ３−Ｓ７はアニリンＮＨをスルフィドリンカーに置き換えた点で異なり、Ｐ７Ｃ３−Ｓ８はアニリンフェニル環をピリミジンに置き換えた点で異なり、Ｐ７Ｃ３−Ｓ２５はアニリン部分をジメチルピラゾールに置き換えた点で異なる(図３３Ａ)。図３３Ｂに示すとおり、８試験分子の全て血液脳関門を通過した。Ｐ７Ｃ３−Ｓ７およびＰ７Ｃ３−Ｓ２５は海馬神経新生アッセイおよびＭＰＴＰ保護アッセイの両者で活性であった。対照的に、Ｐ７Ｃ３−Ｓ８は両アッセイで活性を欠いた。我々はまた、これらのアッセイにおける新規エナンチオマー対のメンバーの効力も試験した。Ｐ７Ｃ３−Ｓ４０およびＰ７Ｃ３−Ｓ４１は、Ｐ７Ｃ３とアニリンＮＨを酸素リンカーに置き換えた点で異な(図３３Ａ)。Ｐ７Ｃ３Ｓ４０およびＰ７Ｃ３Ｓ４１はそれぞれＲおよびＳの単一エナンチオマーであり、図３３Ｂは、両アッセイにおける神経保護活性が排他的にＳエナンチオマーにあることを示す。Ｐ７Ｃ３−Ｓ５４は、Ｐ７Ｃ３と主にプロピルリンカーの中央炭素へのメチル基の付加およびアニリンへのＯＭｅ基の付加により異なる(図３３Ａ)。この類似体は、両アッセイで神経保護活性を保持することが観察された。Ｐ７Ｃ３−Ｓ１６５は、Ｐ７Ｃ３と、アニリンおよびカルビノールフラグメントをカルボン酸に置き換えた点で異なり、極性を劇的に高める変更である(図３３Ａ)。鼓舞されたことには、神経保護が両アッセイで観察された(図３３Ｂ)。

【0929】

最後に、Ｐ７Ｃ３−Ｓ１８４は、Ｐ７Ｃ３と、カルバゾールの臭素を塩素に置き換え、アニリンをナフチルアミンに置き換えた点で異なる(図３３Ａ)。この分子は両インビボアッセイで不活性であった。Ｐ７Ｃ３−Ｓ１８４はβ−セクレターゼ(ＢＡＣＥ１)阻害剤として報告されている(Asso V., et al.(2008) alpha-naphthylaminopropan-2-ol derivatives as BACE1 inhibitors. ChemMedChem 3:1530-1534)。ＢＡＣＥ１は、アミロイド前駆体タンパク質からＡβペプチドの形成を触媒するアスパラギン酸タンパク質分解酵素であり、アルツハイマー病の治療標的として提案されている。我々のＰ７Ｃ３シリーズの複数分子を用いるＢＡＣＥ１阻害の解析により、我々は、我々のインビボモデルにおける神経保護有効性とＢＡＣＥ１阻害に相関がないことを発見した(データは示していない)。

【0930】

考察
１,０００個の化学的に異なる薬物様化合物の標的に依存しない、不偏スクリーニングの結果は、成体神経新生を増強する能力が付与されたアミノプロピルカルバゾールの同定に至った。Ｐ７Ｃ３と命名したこの化合物は、成体マウスの歯状回における新生神経細胞の死を阻止することにより作用することが判明した。ここで、我々は単純な疑問に対する解答を求めた。Ｐ７Ｃ３が成体マウスで海馬神経新生中の新生神経細胞の死を保護できるのであれば、この化合物はまた神経変性疾患の動物モデルにおいて存在する神経細胞を死から守ることができるかもしれない。より具体的に、我々は、ドーパミン神経細胞を死滅させる手段としてＭＰＴＰをマウスに投与した。毒素が除かれて完全に２４時間後、マウスに３種の化合物で３週間、種々の用量で処置した。その後マウスを屠殺し、神経保護有効性の証拠をアッセイした。神経細胞死の第二の、関連動物モデルとして、線虫寄生虫を、神経保護活性評価の手段としてＭＰＰ^＋と、種々の用量のＰ７Ｃ３、Ｐ７Ｃ３Ａ２０およびダイムボンで共処置した。

【0931】

Ｐ７Ｃ３、その構造関連類似体Ｐ７Ｃ３Ａ２０およびダイムボンの３化合物を、それらが特徴的神経新生促進活性を示すとの知識から、大規模試験に選択した。神経新生促進化合物のこのカテゴリーで最初に報告された研究で評価された多数のＰ７Ｃ３化学類似体の中で、Ｐ７Ｃ３Ａ２０は最高効力および神経新生促進効果の天井を示した。Ｐ７Ｃ３およびＰ７Ｃ３Ａ２０化合物に加えて、２つの理由から、我々はダイムボンを本研究に加えた。第一に、Ｐ７Ｃ３およびダイムボンがいずれも３環ヘテロ環を含んでいても、ダイムボンは、我々の元の研究でＰ７Ｃ３に比して有意に低いレベルの効力および有効性を示すことが判明した。成体マウスの海馬におけるその神経新生促進活性は、相対的に高用量でしか見られず、その効果の天井は、Ｐ７Ｃ３およびＰ７Ｃ３Ａ２０の両者に比して明らかに低かった。同様に、培養細胞をカルシウムイオノフォアに暴露した後のミトコンドリア膜完全性を保護する能力について試験したとき、ダイムボンは、Ｐ７Ｃ３より１００〜１,０００倍低い保護有効性を示した。第二に、ダイムボンは、アルツハイマー病およびハンチントン病の両者で広範な臨床試験に付されている。アルツハイマー病に対する第二相試験での効力の初期の兆候にもかかわらず(Doody R.S., et al. (2008) Effect of Dimebon on cognition, activities of daily living, behaviour, and global function in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 372:207-215)、ダイムボンは、２種の第三相試験で失敗に終わった。神経新生促進化合物として極めて有利な効力プロファイルを有する一つ目(Ｐ７Ｃ３Ａ２０)、中間の効力プロファイルを有する二つ目(Ｐ７Ｃ３)およびはるかに弱い効力プロファイルを有する三つ目(ダイムボン)の、神経保護有効性の本研究でのこれら３化合物の特性の試験により、我々はこの活性の階層が残るか否かを試験した。

【0932】

鼓舞されたことには、我々は、Ｐ７Ｃ３のＡ２０化学異形が、齧歯類および寄生虫の両者のドーパミン作働性神経細胞死のＭＰＴＰモデルで有意な神経保護有効性を示すことを観察した。神経新生促進活性についての１,０００種の薬物様化合物の不偏スクリーニングで発見した親化合物であるＰ７Ｃ３は、ドーパミン作働性神経細胞死のマウスおよび寄生虫モデルで、Ｐ７Ｃ３Ａ２０より低いレベルの神経保護活性を示した。対照的に、ダイムボンは、いずれのアッセイでも保護的活性を示さなかった。アルツハイマー病マウスモデル(ＴｇＣＲＮＤ８マウス)のダイムボンでの処置が記憶を改善し、脳への不溶性Ａβ４２の蓄積を低下させることを報告している者もいるが、ダイムボンは、我々が使用しているパーキンソン病のモデルで神経保護を提供する活性は弱すぎるように見えた。

【0933】

我々は、Ｐ７Ｃ３およびＰ７Ｃ３Ａ２０がＭＰＴＰ誘発細胞死からドーパミン作働性神経細胞を守り、細胞死から新生海馬神経細胞を保護する能力に類似した活性の階層であると結論付けた。正しいならば、この解釈は、試験化合物の成体マウス脳への直接投与後に成体神経新生を７日間にわたりモニターする、我々がＰ７Ｃ３の数百の化学異形の活性モニターに用いている比較的直接的なアッセイが、広い神経保護活性を有する薬物様化合物の精密化のための信頼できる代用を表し得るとの可能性をもたらす。事実、我々は、ここで、９種のＰ７Ｃ３類似体の不偏、盲検式解析で、この相関を観察している。これらの分子のうち５個が我々の標準的インビボ海馬神経新生アッセイで有意な効力を示し、同じ５分子がまたドーパミン作働性神経細胞のＭＰＴＰ介在神経毒性からの有意な神経保護有効性も示した。インビボ神経新生で不活性であった４個の類似体はまた同様にインビボＭＰＴＰ神経毒性アッセイで効力を示さなかった。総合すれば、これらの結果は、インビボ神経新生アッセイにおける新規分子の比較的速い評価が、ＭＰＴＰアッセイにおけるその神経保護有効性の予測となることを示す

【0934】

我々のＰ７Ｃ３シリーズの分子でのインビボ神経新生アッセイを使用した現在進行中のＳＡＲの取り組みは、このシリーズの分子をパーキンソン病の神経保護剤へと精密化する、速くて正確な方法として認定されると考えられる。この状況で、図３３に示す類似体のいくつかが、Ｐ７Ｃ３から改善された可能性を示した。我々は、まず、毒性と関係し得る官能基としてアニリン環の存在を懸念していた。鼓舞されたことには、類似体のうち３個(Ｐ７Ｃ３Ｓ７、−Ｓ４１および−Ｓ１６５)はアニリン環がなく、両インビボアッセイでＰ７Ｃ３と同等なまたはそれより大きな効力を示した。さらに我々はＰ７Ｃ３が元々ラセミ混合物として同定され、このラセミ混合物が臨床開発に際してさらなる特徴付けを必要とし得ることも認めた。Ｐ７Ｃ３Ｓ４１およびＰ７Ｃ３Ｓ１６５は、前者が単一エナンチオマーであり、後者が立体化学を全く欠くために、この制限に対処した。さらに、我々は、これらの神経保護化合物の極性および分子量の減少を探求した。Ｐ７Ｃ３Ｓ１６５(ｍｗ＝３８３Da対Ｐ７Ｃ３の４７４Da)はＰ７Ｃ３より顕著に軽く、カルボン酸により、実質的にはるかに極性である。これらの結果は、臨床的試験に適する誘導体を最適化する試みにおいて、これらの類似体の物理特性をさらに改善することが可能であることを示唆した。

【0935】

インビボ神経新生アッセイでのＰ７Ｃ３類似体の活性が成熟神経細胞における神経保護有効性と相関するとの解釈と、筋萎縮性側索硬化症のマウスモデルにおけるＰ７Ｃ３、Ｐ７Ｃ３Ａ２０およびダイムボンのアッセイ結果は一致した。このモデルにおいて、ヒトＣｕ,Ｚｎスーパーオキシドディスムターゼをコードする遺伝子の変異導入変異体をコードする高レベルのヒトトランスジーンを発現するマウスを使用して、我々は、Ｐ７Ｃ３Ａ２０が活性であり、Ｐ７Ｃ３が中程度の活性であり、ダイムボンが不活性である同じ活性の階層を観察した。この群の化合物のより活性な異形が実際神経保護特性を有し、我々が、構造−活性相関(ＳＡＲ)スコアリングのために化合物を序列にするために比較的速い神経新生増強のインビボアッセイを頼ることができるならば、ヒト試験に進むべき適切に認定された化合物の選択を目標として異形を最適化することが可能であるはずである。今日まで、パーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症を含む広範な神経変性疾患のいずれの処置にも、利用可能な安全に耐容される、神経保護化合物はない。ここに報告した観察に基づき、我々は、Ｐ７Ｃ３クラスの神経新生促進、神経保護化合物の適切に最適化された異形が、神経変性疾患の処置のために有望であると提唱する。

【0936】

材料および方法
ここに記載する動物実験は、University of Texas Southwestern Medical Center Institutional Animal Care and Use Committeeにより承認された。
統計：全ｐ値をスチューデントのｔ検定を用いて得た。

【0937】

新生海馬神経細胞の３０日間生存アッセイ：社会活動および自発運動の両者が海馬神経新生を増強するため、全工程中回し車を利用させずに個々に飼育し、新生細胞のブロモデオキシウリジン(ＢｒｄＵ、Sigma-Aldrich)標識１週間前に開始した。試験の間中、マウスは餌と水を自由に摂取させた。ＢｒｄＵを１５０mg／kg ｉ.ｐ.で腹腔内注射し、２４時間後、試験化合物または媒体の投与を開始した。Ｐ７Ｃ３およびＰ７Ｃ３Ａ２０を２.５％ＤＭＳＯおよび１０％Cremaphor EL(Sigma、Ｃ５１３５)含有５％デキストロース(ｐＨ７.０)に溶解した。ダイムボンを通常の食塩水に溶解した。化合物を各対照と比較し、２.５mg／kg、５mg／kg、１０mg／kgおよび２０mg／kg１日２回(ｉ.ｐ.)で３０日間試験した。注射部位は右側と左側を交互にした。各群、６匹の１２週齢成体雄Ｃ５７ Ｂｌ／６マウスからなった。動物は、一般的健康および体重減少を連日モニターした。一般的なスケジューリングに従いケージを替えた。３０日間の化合物投与後、マウスを４％パラホルムアルデヒド、ｐＨ７.４での経心腔的灌流により屠殺し、その脳を歯状回に取り込まれたＢｒｄＵの免疫組織化学検出のために処理した。解剖した脳を４％パラホルムアルデヒドに一夜、４℃で浸し、スクロースで抗凍結処理し、Leica SM2000R滑走式ミクロトームで冠状に４０μM厚の浮遊性セクションとして薄片を作った。ＢｒｄＵ抗原のアンマスキングは、組織セクションを２時間、５０％ホルムアミド／２Ｘ ＳＳＣ中、６５℃、続いて５分２Ｘ ＳＳＣでの洗浄と、続く３０分、２Ｍ ＨＣｌで３７℃のインキュベーションにより達成した。セクションをマウスモノクローナル抗ＢｒｄＵ(１：１００、Roche)での免疫組織化学染色のために処理した。ジアミノベンジジンを色素原として使用し、組織を神経解剖学での可視化の助けとしてヘマトキシリンで対比染色した。画像を、Metamorph Image Acquisitionソフトウェア(Nikon)と接続したPlan Apoレンズを備えたNikon Eclipse 90i電動研究用顕微鏡で解析した。全ての染色の定量を処置群に対して盲検により実施した。全歯状回のＢｒｄＵ^＋細胞数を、全海馬の５セクション毎の歯状回内のＢｒｄＵ^＋細胞の計数により定量し、歯状回体積に対して正規化した。

【0938】

Ｐ７Ｃ３−Ｓ７、−Ｓ８、−Ｓ４０、−Ｓ４１、−Ｓ５４、−Ｓ１６５および−Ａ２０は先に記載のとおり合成した。
Ｐ７Ｃ３−Ｓ１８４は、Asso et al.(2008) alpha-naphthylaminopropan-2-ol derivatives as BACE1 inhibitors. ChemMedChem 3:1530-1534に以前に記載されたとおり合成した。

【0939】

薬物動態解析：Ｃ５７ＢＬ／６マウスをＭＰＴＰで処置し、血漿および脳におけるＰ７Ｃ３、Ｐ７Ｃ３Ａ２０およびダイムボンの総レベルの薬物動態(ＰＫ)解析のために化合物の２１日間ＩＰ投与を用いた。新規Ｐ７Ｃ３類似体が血液脳関門を通過する能力を試験するために設計した別の組の実験において、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、化合物を１０mg／kgでＩＰで１回投与した。Ｐ７Ｃ３、Ｐ７Ｃ３Ａ２０およびダイムボンを上記のとおり投与用に製剤した。類似体を５％ＤＭＳＯおよび１０％Cremophor ELを含む５％デキストロース、ｐＨ７.４に製剤したが、例外的にＰ７Ｃ３−Ｓ８は、送達のために５％デキストロースに溶解した１０％ＤＭＳＯおよび２０％Cremophor ELを必要とした。最終投与６時間後、動物に過量のＣＯ_２を吸入させ、全血および脳を採取した。血漿を血液から調製し、解析するまで脳組織と共に−８０℃で保存した。脳ホモジネートを、組織を３倍体積のＰＢＳで均質化することにより調製した。全脳ホモジネート体積は、添加したＰＢＳに脳の体積を加えたmLとして概算した。１００mLの血漿または脳ホモジネートを、２倍または４倍過剰のギ酸および内部標準(ＩＳ)を含むメタノールまたはアセトニトリル、Ｎ−ベンジルベンズアミド(Sigma-Aldrich、lot #02914LH)を添加して処理し、血漿または組織タンパク質を沈殿させ、結合した薬物を遊離させた。最終ギ酸濃度は０.１％であり、最終ＩＳ濃度は２５ng／mlであった。抽出条件を、３対数範囲の濃度にわたる効率的で、再現性のある回収のために、ＰＫ解析前に最適化した。サンプルを１５秒ボルテックス処理し、室温で１０分インキュベーションし、標準冷蔵遠心分離器で２×１６,１００ｇで回転させた。上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで解析した。標準曲線を、血漿または脳ホモジネートに適当な化合物を添加することにより調製した。ブランク血漿または脳ホモジネートの３倍を超えるシグナルの値を検出限界(ＬＯＤ)と指定した。定量限界(ＬＯＱ)は、逆算が、理論値の２０％以内でＬＯＤシグナルを超える濃度となる最低濃度と定義した。血漿および脳のＬＯＱ値は０.５〜５００ng／mlの範囲であったが、全化合物について６時間目に測定した濃度より十分低かった。化合物レベルを、Shimadzu(Columbia, MD) Prominence LCと連結したAB/Sciex(Framingham, MA) 3200 Qtrapマススペクトロメーターを使用してＬＣ／ＭＳ／ＭＳでモニターした。化合物は、マススペクトロメーターでＭＲＭ(多重反応モニタリング)モードで、前駆体からフラグメントイオン遷移、Ｐ７Ｃ３で４７４.９→３３７.８(pos. mode；Ｍ＋Ｈ^＋)、Ｐ７Ｃ３Ａ２０で５０７.０→２０４.１(pos. mode；Ｍ＋Ｈ^＋)、ダイムボンで３２０.３→２７７.３(pos. mode；Ｍ＋Ｈ^＋)、Ｐ７Ｃ３−Ｓ１６５で３８１.９→８０.７(neg. mode；Ｍ−Ｈ^＋)、Ｐ７Ｃ３−Ｓ５４で５１９.０→３３８.０(pos. mode；Ｍ＋Ｈ^＋)、Ｐ７Ｃ３−Ｓ７で５３６.０→５３６.０(冗長ＭＲＭ)(neg. mode；Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻)、Ｐ７Ｃ３−Ｓ４１で５２０.０→５２０.０(neg. mode；Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻)；Ｐ７Ｃ３−Ｓ４０で５２０.１→５２０.１(neg. mode；Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻)、Ｐ７Ｃ３−Ｓ８で４７７.１→１３８.２(pos. mode；Ｍ＋Ｈ^＋)、Ｐ７Ｃ３−Ｓ２５で４７８.０→１５３.２(pos. mode；Ｍ＋Ｈ^＋)およびＰ７Ｃ３−Ｓ１８４で４３５.２→２４８.２(pos. mode；Ｍ＋Ｈ^＋)に従い検出した。ＩＳであるＮ−ベンジルベンズアミドを、２１２.１→９１.１遷移(pos. mode；Ｍ＋Ｈ^＋)を使用してモニターした。Agilent(Santa Clara, CA) XDB C18カラム(５０×４.６mm、５ミクロンパッキング)を次の条件のクロマトグラフィーに使用した：緩衝液Ａ：ｄＨ２０＋０.１％ギ酸、緩衝液Ｂ：メタノール＋０.１％ギ酸、０〜１.５分０％Ｂ、１.５〜２.５分１００％Ｂまでの勾配、２.５〜３.５分１００％Ｂ、３.５〜３.６分０％Ｂまでの勾配、３.６〜４.５分０％Ｂ。クロマトグラフィー条件は、Ｐ７Ｃ３およびＰ７Ｃ３Ａ２０で０％およびダイムボンおよび全ての他のＰ７Ｃ３類似体で３％に設定した緩衝液Ｂの初期および最終濃度以外、全化合物で同一であった。

【0940】

線虫の維持：線虫を、標準的プロトコールに従い、６０mmペトリ皿中、２０℃の線虫増殖培地(ＮＧＭ)寒天で増殖させた。寄生虫の餌は、大腸菌栄養強化株ＨＢ１０１であった。全ての実験を、Ceanorhabditis Genetics Center at the University of Minnesota, USAから得たＢＺ５５５[Ｐｄａｔ−１：：ＧＦＰ]を使用して行った。ＢＺ５５５は、ＧＦＰをドーパミン神経細胞特異的プロモーターｄａｔ−１の制御下に発現する統合されたトランスジェニック株(染色体IV)である。第一段階の同調的幼虫(Ｌ１’ｓ)を得るために、標準的プロトコールに従い、産卵期成体をアルカリ性次亜塩素酸塩溶液で処理し、Ｍ９緩衝液で３回洗浄し、６mlのＭ９に懸濁し、１２〜１４時間、室温で振盪した。化合物試験を、ＰＢＳの５００μl溶液で、化合物およびＯＤ６００のＨＢ１０１細菌密度が２で、２０℃で１２ウェルプレート(BD Falcon; Thermo Fisher Scientific Inc.)中行った。

【0941】

マウスＳＮｃ神経細胞に対するＭＰＴＰ介在神経毒性の評価：１５匹の成体雄Ｃ５７Ｂｌ／６マウスを個々に１週間飼育し、５日間、３０mg／kg／日(ｉ.ｐ.)遊離塩基ＭＰＴＰ(Sigma)を連日注射した。６日目に、５回目の、すなわち最後のＭＰＴＰ投与２４時間後、Ｐ７Ｃ３、Ｐ７Ｃ３Ａ２０、ダイムボンまたは媒体での連日の処置を開始した。マウスを使い捨てケージに飼育し、UT Southwestern Medical Centerのポリシーに従い、安全装備および予防措置を実行した。用量反応試験を、各化合物(または媒体)１日２回用量を腹腔内注射されたマウスで続く２１日間行い、その後マウスを４％パラホルムアルデヒドの経心腔的灌流により屠殺した。脳を切開し、標準的方法に従い、一夜４％パラホルムアルデヒドで固定し、スクロースで凍結のために抗凍結処理した。凍結した脳を線条体からＳＮｃまで３０μM間隔で切断し、４番目のセクション毎(１２０μM離れて)を、チロシンヒドロキシラーゼ(ＴＨ)に対する抗体(Abcam、ウサギ抗ＴＨ、１：２５００)で染色した。ジアミノベンジジンを色素原として使用し、組織を神経解剖学での可視化の助けとしてヘマトキシリンで対比染色した。画像を、Metamorph Image Acquisitionソフトウェア(Nikon)と接続したPlan Apoレンズを備えたNikon Eclipse 90i電動研究用顕微鏡で解析した。ＴＨ^＋神経細胞を、各セクションで２名の研究者が盲検式にImage Jソフトウェア(ＮＩＨ)で計数し、結果を平均し、セクション間隔を掛けて、ＳＮｃあたりのＴＨ^＋神経細胞の総数を決定した。

【0942】

線虫におけるＭＰＰ^＋ドーパミン作働性神経細胞毒性の評価：同期化Ｌ１幼虫を、ＰＢＳ、媒体または化合物を、ＰＢＳで新たに希釈した５mM ＭＰＰ^＋アイオダイド(Sigma)存在下または非存在下に含む１２ウェルプレート(約４００幼虫／ウェル)に播種した。ＤＭＳＯを媒体(ＶＥＨ)として使用し、処置群における濃度を１％以下に維持した。アッセイ溶液(５００ml)を４０時間、２０℃でインキュベートした。寄生虫をｄＨ_２Ｏで洗浄し、上清を吸引した。ドーパミン作働性神経細胞毒性を試験するために、寄生虫を５分麻酔し(０.１％トリカイン、０.０１％テトラミゾール)、顕微鏡スライドに移し、カバースライドをかけた。４０倍倍率(ＡＭＧ、Evos fl顕微鏡)で画像を撮った。各実験を、条件あたり１０〜２０匹の寄生虫の計数で３回行った。定量のために、研究者は処置条件について盲検化されていた。定量を、標準プロトコールに従い、全４個の頭部感覚子(ＣＥＰ)樹状突起の観察により行った。簡単にいうと、ＧＦＰ蛍光を神経環から鼻の先端まで可視化し、樹状突起のどこかの部分が欠失していたら、それを分解として計数した。

【0943】

線虫の自発運動解析：ビデオベースのアッセイを水泳速度、移動距離および寄生虫の長さの評価に使用した。ＭＰＰ^＋に３２時間暴露後、寄生虫を洗浄し、Ｍ９緩衝液(５００μl)に再懸濁し、顕微鏡スライドに移した。１０秒動画をNikon Eclipse 80i顕微鏡を使用して４倍倍率で撮った。各動画は１６０フレームからなり、各寄生虫の頭部の移動距離をImeraソフトウェアを使用して各フレームで手動で追跡した。このソフトウェアを寄生虫の体長測定にも使用した。標準的プロトコールに従い、運動距離対体長を運動指数として使用し、自発運動と定義した。

【0944】

筋萎縮性側索硬化症のマウスモデルにおけるアミノプロピルカルバゾールの神経保護有効性
ルー・ゲーリッグ病としても知られるＡＬＳは、脊髄運動神経の変性を含む、比較的稀な、成人発症、急速に進行し、致死性の疾患である(Tandan R, Bradley W.G. (1985) Amyotrophic lateral sclerosis. Part 1. Clinical features, pathology, and ethical issues in management. Ann Neurol 18:271-280)。この障害は体中の筋肉弱化および萎縮を起こし、ＡＬＳの患者は最終的に全ての自発的運動を失う。ＡＬＳに最も速く影響を受ける体の部分が、最初に損傷された運動神経を反映する。発症領域と無関係に、疾患が進むに連れて、筋肉弱化および萎縮は一定に体の他の部分に広がる。疾患の進行は個々に異なるが、ほとんどの患者は最終的に起立または歩行、自分でベッドから出入りすることまたは手および腕を使用することが不可能となる。咀嚼、嚥下および呼吸の障害は進行性体重減少および窒息および誤嚥性肺炎の危険性の増加に至る。疾患の最終段階に向かい、横隔膜および肋間筋肉が弱化するに連れて、ほとんどの患者は人工呼吸器の助けを必要とする。ＡＬＳの患者はほとんど一般的に呼吸不全または肺炎で診断後２〜５年以内に死亡する。ＡＬＳの処置は現在ない。

【0945】

ＡＬＳの遺伝症例の約２０％および孤発例の３％が、染色体２１のＳＯＤ１遺伝子における常染色体優性変異と関係し、今日までに約１５０種の変異がこの遺伝子の中で同定されている。ＳＯＤ１は、スーパーオキシド(ミトコンドリアの正常代謝活性を介して産生される毒性フリーラジカル)を過酸化水素に変換することにより細胞を守る抗酸化酵素である細胞質Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドディスムターゼをコードする。野放しの、フリーラジカルはミトコンドリアおよび核ＤＮＡの両者ならびに細胞のタンパク質内を損傷させる。ＳＯＤ１変異と結びついたＡＬＳにおいて、運動神経の細胞毒性は、ディスムターゼ活性の損失によるものではなく、毒性ＳＯＤ１機能獲得によるものであるように見える。毒性の根底にある正確な分子機構は不明であるが、ＳＯＤ１の変異誘発立体構造変化がミスフォールディングとそれに続く細胞体および軸索の変異体ＳＯＤ１の細胞毒性凝集をもたらす。変異体ＳＯＤ１の凝集体蓄積は、細胞機能を妨害し、ミトコンドリア、プロテアソーム、タンパク質フォールディングシャペロンまたは他のタンパク質を傷害することにより神経細胞死を誘発すると考えられる。

【0946】

Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１変異体マウスのような変異体ＳＯＤ１のトランスジェニック動物モデルＡＬＳの根底に広くあると考えられる病原機構の研究に現在使用されている。Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１トランスジーンがヘミ接合性のマウスは、ＦＡＬＳ患者の一部で見られるＳＯＤ１の形の１８±２.６コピーを発現する(コドン９３でのグリシンからアラニンへの置換)。これは、マウスで発現された最初のＳＯＤ１の変異体形態であり、ＡＬＳの最も広く使用され、十分特徴付けされているマウスモデルである。これらのマウスのスーパーオキシドディスムターゼ活性は、ヒト患者で起こると考えられるように、変異体トランスジーンの病原性効果が機能獲得するように見えるように、そのままである。これらのマウスにおいて運動神経細胞の死は脊髄の前角で起こり、麻痺および筋肉萎縮に至る。約１００日齢で、Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１マウスは、特徴的に脊髄運動神経細胞の損失による一肢以上の麻痺を経験する。麻痺は急速に体中に広がり、結果的に疾患発症７週間以内にマウスの５０％が死亡する。

【0947】

我々は、出生後海馬神経新生の標的に依存しないインビボスクリーニングを介して発見した神経新生促進性、神経保護アミノプロピルカルバゾール(Ｐ７Ｃ３)を報告している(Pieper et al. (2010) Discovery of a Proneurogenic, Neuroprotective Chemical. Cell 142:39-51)。歯状回における病的高レベルの神経細胞アポトーシスを有するマウスへのＰ７Ｃ３の長期投与は、明らかな生理的副作用なく、海馬の構造および機能を回復させた。さらに、高齢ラットへのＰ７Ｃ３の広範な投与は、海馬細胞死を阻止し、終末期加齢に応じた認知能を保持した。

【0948】

我々は、親化合物より大きな効力および神経新生促進能を有するＰ７Ｃ３Ａ２０として知られるＰ７Ｃ３の異形を合成し、特徴付けした。Ｐ７Ｃ３Ａ２０は、リンカーのキラル中心のヒドロキシル基をフッ素に置換し、アニリン環にメトキシ基を付加した点で構造的に異なる。Ｐ７Ｃ３Ａ２０はＰ７Ｃ３より有利な毒性プロファイルも示し、ｈＥＲＧチャネル結合、ヒスタミン受容体結合またはＨｅＬａ細胞への毒性がなかった。我々は、Ｐ７Ｃ３と化学的に関連し、抗アポトーシスおよびミトコンドリア保護的特性を有することが報告されている抗ヒスタミン剤であるダイムボンが、Ｐ７Ｃ３およびＰ７Ｃ３Ａ２０の発見および特徴付けに用いた同じ生物アッセイで中程度の効力を有することを発見した。しかしながら、この効果は実質的に低い効力および効果の天井(ＣｏＥ)であった。

【0949】

一つは極めて高い神経新生促進活性(Ｐ７Ｃ３Ａ２０)、一つは中程度の活性(Ｐ７Ｃ３)および一つは弱い活性化有さない(ダイムボン)の３種の関連化合物を用いて、我々は、神経変性疾患の動物モデル２種で効力試験を開始した。我々は、上記のＰ７Ｃ３Ａ２０の有意な神経保護活性の証拠を、パーキンソン病(ＰＤ)の齧歯類モデルで報告している。Ｐ７Ｃ３はＰＤ動物モデルで中程度の活性を示し、ダイムボンで効力の証拠はなかった。神経新生およびＰＤアッセイで試験した化合物の相関的活性を、Ｐ７Ｃ３の８類似体に広げた。全例で、神経新生アッセイで活性であったＰ７Ｃ３の誘導体は、ＰＤの動物モデルでも活性であり、不活性異形は両アッセイで不活性であった。

【0950】

ここで、我々は、脳外の神経細胞死のモデルにおいてＰ７Ｃ３Ａ２０、Ｐ７Ｃ３およびダイムボンの活性を同じ手法を用いて採点した。この課題に取り組むため、我々は、運動機能減少を伴う脊髄運動神経細胞死により特徴付けられる筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)のモデルであるＧ９３Ａ−ＳＯＤ１変異体マウスを使用した。ＰＤの齧歯類モデルで見られるとおり、ここで、我々は、ＡＬＳのＧ９３Ａ−ＳＯＤ１マウスモデルにおけるＰ７Ｃ３Ａ２０の強い活性、Ｐ７Ｃ３の中程度の活性およびダイムボンの不活性を報告する。

【0951】

結果
疾患発症前のＧ９３Ａ−ＳＯＤ１変異体マウスへのＰ７Ｃ３の早期投与の有効性
この疾患モデルにおける効力の最初の試験として、我々は、４０日齢に開始する、２０mg／kg／日Ｐ７Ｃ３の処置パラダイムを使用して雌Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１トランスジェニックマウスにＰ７Ｃ３を腹腔内投与し、媒体を同胞に投与した。この処置スキームは、Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１変異体マウスにおける最初の概念証明スクリーニングの標準プロトコールに基づき選択した。トランスジーンコピー数の対照として、標準プロトコールに従い、マウスの同胞を処置群間でマッチさせ、定量的ＰＣＲを、コピー数が正常範囲内に維持されていることを確認するために行った。Ｐ７Ｃ３または媒体処置開始後、病気の発症日を体重のピークにより決定し、疾患の初期進行を、マウスが最大体重から１０％下回る日と定義した。マウスを、また０〜４の範囲の神経学重症度スコアの標準測定により連日評価し、高い数値は大きな神経性機能障害を反映する。体重減少に加えて、２日間連続の２またはそれより悪いスコアも、疾患進行の指標として用いた。

【0952】

Ｐ７Ｃ３処置は、Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１マウスの疾患進行を、マウスの最大体重から１０％下回る時点を遅らせる点で、進行発症を遅延する。Ｐ７Ｃ３での処置はまたＧ９３Ａ−ＳＯＤ１マウスが、疾患進行のもう一つのマーカーである神経学的重症度スコア２に達する年齢を有意に遅らせる。さらに、Ｐ７Ｃ３処置は、これらのマウスにおける疾患に伴う加速ロータロッド課題の成績を有意に改善し、疾患過程の運動機能障害進行の遅延を示唆する。疾患進行のこの遅延効果は、動物生存の増加に反映されず、生存の改善を伴わないＡＬＳの齧歯類モデルにおける疾患症状軽減があった、他の研究と一致した。

【0953】

Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１変異体マウスにおける脊髄運動神経細胞死阻止による疾患発症に対するＰ７Ｃ３Ａ２０、Ｐ７Ｃ３およびダイムボンの投与の効力
Ｐ７Ｃ３のＧ９３Ａ−ＳＯＤ１変異体マウスへの早期(４０日目)投与の有望な結果に基づき、次に、我々は、Ｐ７Ｃ３Ａ２０、Ｐ７Ｃ３またはダイムボンが疾患発症の予測されるとき(８０日目)に投与したとき、前角脊髄運動神経細胞を保護できるか否かの決定を試みた。我々は、Ｐ７Ｃ３、Ｐ７Ｃ３Ａ２０またはダイムボンを、それぞれ２０mg／kg／日の用量で投与を開始し、運動神経細胞生存を、コリンアセチルトランスフェラーゼ(ＣｈＡＴ)に対する腰部脊髄セクション染色により解析した。神経伝達物質アセチルコリンを合成する酵素であるＣｈＡＴは、脊髄運動神経細胞のマーカーとして働く。全セクションを、運動神経細胞生存の定量のために処置群に対して盲検により計数し、各処置群５匹のマウスを、９０日目、１００日目、１１０日目および１２０日目に解析した。各処置群は、対応する媒体を投与される同胞マッチ群と比較した。

【0954】

図３４に示すとおり、野生型棒は１１０日齢、媒体処置、野生型同腹仔のうちの一匹のマウスの脊髄運動神経細胞の平均数を示す。あらゆる時点で運動神経細胞の生存が種々の媒体処置群で異ならなかったため、結果を説明を容易にするために統合した。Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１トランスジーンを発現する動物について、脊髄運動神経細胞数は９０〜１２０日の間に一定して減少した(図３４)。全時点で、Ｐ７Ｃ３Ａ２０での処置は、脊髄運動神経細胞死からの有意な保護を提供した(図３４)。ダイムボンでの処置は、媒体処置群と区別不可能な運動神経細胞損失速度を示した。Ｐ７Ｃ３は、対照的に、１００日目(ｐ＝.０４８)および１１０日目(ｐ＝.０１)に中程度の保護を提供した。しかしながら、マウスが１２０日齢に達する前に、Ｐ７Ｃ３処置群は、媒体およびダイムボン処置群と運動神経細胞損失が同程度となった。脊髄セクションの代表的免疫組織学的染色を、１１０日目に試験した５匹のマウス各々から図３４に示す。総合すれば、これらの結果は、疾患発症時に開始するＰ７Ｃ３Ａ２０の連日投与は、Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１変異体マウスにおける脊髄運動神経細胞死を効果的に遮断することを証明する。Ｐ７Ｃ３は、活性これらの測定から、Ｐ７Ｃ３Ａ２０より低く、ダイムボンは神経保護活性が完全に無かった。

【0955】

Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１変異体マウスにおけるロータロッド能力の保護に対する疾患発症時のＰ７Ｃ３Ａ２０、Ｐ７Ｃ３およびダイムボンの投与の効力の比較
脊髄運動神経細胞の化合物介在保護の証拠が観察されたため、我々は、運動能力もこれらのマウスにおいて保護されているか否かを調べた。運動能力は、ＡＬＳの齧歯類モデルの評価で標準的に用いられる加速ロータロッド課題によりモニタした。我々は、再び、Ｐ７Ｃ３、Ｐ７Ｃ３Ａ２０またはダイムボンの投与を、８０日目に２０mg／kg／日で開始し、処置群あたり最低２０匹のマウスであった。各群の各動物は、その同胞マッチ媒体対照を有し、試験は処置群に対して盲検により実施した。ロータロッドトレーニングを５０日目に２日間開始し、毎週の反復試験をその後７日毎に行った。各マウスで、各６００秒の４回試験し、試験の間、２０分間の回復時間があった。落ちるまでの潜時は、４試験にまたがる平均である。

【0956】

図３５に示すとおり、全処置群の能力は１０週目および１１週目で同等であった。試験化合物での処置を１１週目と１２週目の間、８０日目に開始し、１２週目には群間で有意差はなかった。しかしながら、１３週目に、Ｐ７Ｃ３Ａ２０処置マウスは、対応する媒体処置群より有意に良好な能力を示した(ｐ＝.０１９)。翌週、Ｐ７Ｃ３およびダイムボン、ならびに全媒体群は、この課題における能力が一定速度で低下し続けており、Ｐ７Ｃ３Ａ２０処置マウスは、各時点で有意に良好に行動した。ロータロッドデータは、群間の妥当な比較をするには生存する動物が少なすぎたため、１６週目以降は集めなかった。

【0957】

Ｐ７Ｃ３の投与の早期開始(４０日目)で示されるとおり、この介入はロータロッド能力を改善したが、マウスの生存は延ばさなかった。また、連日処置を８０日目に開始したときのＰ７Ｃ３Ａ２０処置マウスのロータロッド能力の改善にもかかわらず、疾患進行の他の指標(神経学スコアまたは体重減少)で遅延は何ら観察されなかった。この観察は、疾患発症時の化合物投与と関連する効力の負荷の増加を反映するものであろう。総合すれば、我々の結果は、Ｐ７Ｃ３シリーズの神経保護剤の最も強力なメンバーであるＰ７Ｃ３Ａ２０の疾患発症時の投与は、加速ロータロッド試験におけるＧ９３Ａ−ＳＯＤ１マウスの能力を有意に改善することを示す。Ｐ７Ｃ３およびダイムボンのいずれも、疾患発症時に投与を開始したとき、２０mg／kg／日で加速ロータロッド課題における運動機能保護の活性は不十分であった。

【0958】

Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１変異体マウスにおける歩調の保護に対する疾患発症時のＰ７Ｃ３Ａ２０、Ｐ７Ｃ３およびダイムボンの投与の効力の比較
歩調の解析は、ＡＬＳの齧歯類モデルにおける運動肢強度および協調を評価する第二の手段である。我々は、この解析を、加速ロータロッド課題に使用したのと同じマウスで、９０日目、１１８日目および１３２日目の３回の時点で行った。簡単にいうと、各試験マウスの前足を橙色テンペラ絵の具に浸し、後足を青色テンペラ絵の具に浸した。次いで、マウスを、artists easel紙の上に置いた二分したＰＶＣチューブに、マウスに３０インチの距離を歩かせ、紙の上に足跡を残すように誘導した。足跡のキーパラメータを、方法に記載するとおり手動で毒邸した。これらのパラメータは前肢および後肢の歩幅長、前と後の幅および前肢から後肢の距離を含む(図３６Ａ)。

【0959】

マウスあたり、各パラメータで計２０の測定値(各側１０)を記録し、群あたり２０匹のマウスを９０日および１１８日時点で測定した。全測定を処置群に対して盲検により実施た。１３２日目まで、前肢と後肢の幅は処置群または疾患進行の関数として差がなく、その時点でＰ７Ｃ３Ａ２０処置は、後肢の歩幅を保護することが観察された。測定したパラメータのうち３個(後肢歩幅、後−前の距離および前肢歩幅)は、疾患進行の早期にＰ７Ｃ３Ａ２０での処置の関数として有意な改善を示し、２０mg／kg／日で歩調解析におけるこれらのパラメータのいずれも、Ｐ７Ｃ３またはダイムボンでの処置で有意に改善しなかった(図３６Ｂ)。

【0960】

後肢歩幅は、片側のそれぞれ連続した後肢の足跡の間の距離として定義し、Ｇ９３ＡＳＯＤ１変異体マウスの疾患の最初の特性の一つが後肢筋肉弱化である。疾患が進行するに連れて、マウスは各歩幅と等しく後肢を動かすことができず、後肢の歩幅の距離が減少する。これはＰ７Ｃ３、ダイムボンおよび全媒体処置群は後肢歩幅長の減少を示した１１８日目に明白となった(図３６Ｂ)。後肢歩幅の測定値は、Ｐ７Ｃ３Ａ２０処置マウスで有意に(ｐ＝.００１６)ほぼ正常レベルに維持された(図３６Ｂ)。前肢歩幅は、同様に片側のそれぞれ連続した前肢の足跡の間の距離として定義し、疾患が進行するに連れて、この測定値も、マウスが各歩幅ほど長い距離を移動することを阻止する、各後肢の歩幅の減少の結果として短くなる。したがって、前肢歩幅長が損なわれるのは、後肢歩幅長に伴う欠損を確認し、我々は、１１８日目にこの測定値がＰ７Ｃ３、ダイムボンおよび全媒体処置群で事実減少することを観察したが、Ｐ７Ｃ３Ａ２０処置マウスではなおほぼ正常レベルに維持された(図３６Ｂ)。

【0961】

１３２日目に、本来の試験群の大部分で一肢異常の完全麻痺のために、この課題に参加できるＰ７Ｃ３−ＶＥＨおよびダイムボン−ＶＥＨ群のマウスの数は不十分となった。しかしながら、Ａ２０−ＶＥＨ群では、なお１０匹のＰ７Ｃ３Ａ２０マウスが紙を横切って歩くことができた。ここで、我々は、後肢歩幅および前肢歩幅の改善は保護されているが、後−前の距離に差がもはやないことを観察した。後−前の距離は、同じ側の後肢足跡と前肢足跡の間の距離として定義される。早い時期に、ＡＬＳのこの動物モデルで疾患が進行するに連れて、後−前の距離は、前肢が正常に伸びるが、後肢が適切な歩幅を作るのに十分な強度がなく、これが前肢足跡の上への後脚の着地に至しめるため、一定して伸びる。１１８日目にアッセイして、Ｐ７Ｃ３Ａ２０での処置はこの後−前の距離の増加を減弱することが図３６Ｂで証明される。しかしながら、１３２日目に、ＶＥＨ処置マウスとＰ７ＣＡ２０処置マウスの後−前の距離の差はなくなった。この段階で、疾患は相当進み、この測定は、マウスがその前肢を正常に延ばすことができなくなるという、さらなる前肢弱化の合併症を反映する。結果として、後−前の距離が低下し、Ｐ７Ｃ３Ａ２０群とその同胞マッチ媒体群の差はなかった。総合すれば、我々の歩調解析の結果は、疾患発症時のＰ７Ｃ３Ａ２０での処置は、ＡＬＳのＧ９３Ａ−ＳＯＤ１マウスモデルの歩調の保護を助ける。

【0962】

Ｐ７Ｃ３、Ｐ７Ｃ３Ａ２０およびダイムボンの血漿、脳および脊髄レベルの解析
Ｐ７Ｃ３、Ｐ７Ｃ３Ａ２０およびダイムボンの脳内および血中濃度のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ定量は、３種の化合物全てが脳および脊髄に入ることが可能であったことを確認した(図３７)。顕著なことに、Ｐ７Ｃ３Ａ２０は、Ｐ７Ｃ３Ａ２０がＰ７Ｃ３濃度の１／２０未満しか脊髄組織に蓄積されないとの事実にかかわらず、他の２化合物と比較して有意に大きな保護有効性を示す。Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１マウスで保護有効性を示さなかったダイムボンは、Ｐ７Ｃ３Ａ２０と同等レベルの脊髄蓄積を示した。これらの結果は、ＭＰＴＰ処置マウスにおけるこれらの同じ３化合物の神経保護有効性の評価において観察された知見と同等である。

【0963】

考察
１,０００個の化学的に異なる薬物様化合物の不偏スクリーニングの結果は、成体神経新生を増強する能力が付与されたアミノプロピルカルバゾールの同定に至った。Ｐ７Ｃ３と命名したこの化合物は、成体マウスの歯状回における新生神経細胞の死を阻止することにより作用することが判明した。我々はまた、Ｐ７Ｃ３、Ｐ７３Ａ２０および他の活性類似体が黒質のドーパミン作動性神経細胞をＭＰＴＰ誘発神経毒性から保護することも発見した。ここで、我々は、クラスの神経新生促進化合物がまた脳外の神経細胞死も遮断するか否かを決定することを試みた。

【0964】

我々は、新生海馬神経細胞または成熟ドーパミン作働性神経細胞のＭＰＴＰ毒性後のアポトーシス細胞死からの保護についてアッセイしたとき、特徴的レベルの神経新生促進、神経保護活性を示したため、Ｐ７Ｃ３、Ｐ７Ｃ３Ａ２０およびダイムボンを試験に選択した。Ｐ７Ｃ３Ａ２０は、これら３分子の中で最高効力および効果の天井を示した。我々は、ダイムボンを、ヒト臨床試験における広範な試験およびＰ７Ｃ３との化学構造の相対的類似性により選択した。カルシウムイオノフォアへの培養細胞暴露後のミトコンドリア膜完全性を保護するその能力について試験したとき、ダイムボンは、Ｐ７Ｃ３より１００〜１,０００倍低い保護有効性を示した。同様に、海馬神経新生の我々の標準的モデルにおいてダイムボンをアッセイしたとき、弱い活性が観察された。ダイムボンの低い効力および有効性は、ＭＰＴＰ毒性から黒質のドーパミン作働性神経細胞を保護できないことによりさらに確認された。さらに、ダイムボンは、アルツハイマー病およびハンチントン病の両者のヒト臨床試験で広範に試験されている。第二相知見での初期の兆候は、ダイムボンがアルツハイマー病に有効であることを示唆していたが、本薬物は、２種の第三相試験で失敗に終わった。ＡＬＳの動物モデルにおける保護有効性の本研究でこれらの３種の関連化合物の特性を試験することにより、我々はこの活性の階層が残るか否かを試験した。

【0965】

鼓舞されたことには、我々は、Ｐ７Ｃ３Ａ２０が、ＡＬＳのＧ９３Ａ−ＳＯＤ１マウスモデルにおける脊髄運動神経細胞の死を有意に阻止することを観察した。重要なことに、この保護効果は、疾患発症時に本化合物を投与したときに観察され、加速ロータロッド試験および歩調の解析を介して評価されたとおり、筋肉の強度および協調の保存と相関する。Ｐ７Ｃ３は、疾患発症時に投与したとき、細胞死からの中程度の保護を提供する。はるかに速く(４０日目)処置を開始することによるＰ７Ｃ３の長期投与は、加速ロータロッド課題でアッセイして、運動機能を保護した。ダイムボンはこれらの測定のいずれでも保護をもたらさなかった。アルツハイマー病(ＴＧＣＲＮＤ８)マウスの動物モデルでのダイムボンの有効性が最近報告されているが、この薬物はＡＬＳのＧ９３Ａ−ＳＯＤ１変異体マウスモデルで保護を提供する活性は弱すぎるように見えた。

【0966】

我々は、Ｐ７Ｃ３Ａ２０およびＰ７Ｃ３が、新生海馬神経細胞を細胞死から守る、成熟黒質のドーパミン作働性神経細胞のＭＰＴＰ介在死滅を遮断するおよびＧ９３Ａ−ＳＯＤ１変異体マウスにおける脊髄運動神経細胞を死滅から保護するその能力に類似した活性の階層を示すと結論付けた。これらの集団的観察は、Ｐ７Ｃ３の新規類似体の成体マウス脳への直接投与後に成体海馬神経新生を７日間にわたりモニターする、比較的直接的なアッセイが、神経保護活性を有する薬物様化合物の精密化のための信頼できる代用を表し得るとの可能性をもたらす。過去二年間、我々はＰ７Ｃ３シリーズの分子の化学骨格を改善するために、網羅的な構造−活性相関(ＳＡＲ)研究を行った。今日まで、我々は２５０を超えるＰ７Ｃ３類似体を合成し、その全てをインビボ海馬神経新生アッセイで評価している。神経保護剤の発見を発展させるためのこれらの取り組みにおける我々の目標は、神経保護有効性を最大化し、現実のまたは把握された化学的不利を排除することである。これらの試みは、カルバゾール臭素の除去、アニリン環の除去、生物活性増加、親油性減少、ｈＥＲＧチャネル結合のような毒性排除、溶解度増加および分子量減少を含むが、これらに限定されない。インビボ海馬神経新生アッセイを使用して、Ｐ７Ｃ３類似体でのこれらの現在進行中のＳＡＲの試みは、神経保護剤候補に向けたこのシリーズの分子の最適化を導く効率的な方法である。

【0967】

パーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症を含む神経変性疾患のあらゆる形態の処置に利用可能な安全に耐容される、神経保護化合物はない。ここに報告した観察に基づき、我々は、Ｐ７Ｃ３クラスの神経新生促進、神経保護化合物の適切に最適化された異形が、神経変性疾患の処置の価値ある候補であり得ることを提唱する。

【0968】

材料および方法
ここに記載する動物実験は、University of Texas Southwestern Medical Center Institutional Animal Care and Use Committeeにより承認された。
統計：全ｐ値を、処置群と個々の同胞マッチ媒体処置群の処置により、スチューデントのｔ検定を用いて得た。

【0969】

脊髄における運動神経細胞生存の解析：４％パラホルムアルデヒド(ＰＦＡ)での経心腔的灌流後、腰部脊髄を切断し、４％ＰＦＡで一夜後固定し、３０％スクロースで４℃で抗凍結処理し、ＯＣＴに包埋し、Thermo-Fisherクリオスタット(ＨＭ５５０)で３０μM厚に薄片を作った。７個目ごとのセクションをヤギ抗コリンアセチルトランスフェラーゼ(ＣｈＡＴ)(Millipore)で免疫組織化学的染色した。簡単にいうと、セクションを１％Ｈ_２Ｏ_２中、４５分、室温でインキュベートし、トリス緩衝化食塩水(ＴＢＳ)で洗浄し、０.１％Ｔｒｉｔｏｎ−ＴＢＳで処理し、６０分、３％ＢＳＡ、５％ロバ血清、０.３％ｔｒｉｔｏｎ−１００のＴＢＳ溶液で遮断した。セクションをヤギ抗ＣｈＡＴ(１：１００)と、同じ遮断溶液中、一夜、４℃でインキュベートした。翌日、セクションをＴＢＳで洗浄し、ロバ抗ヤギビオチン(１：２００、Jackson Immune)とインキュベートした。シグナルをVector LabsのＡＢＣキットで増幅し、ジアミノベンジジンを色素原として使用した。免疫染色した組織を、Nikon Eclipse 90i電動顕微鏡を使用して４倍の写真を撮り、ＣｈＡＴ陽性神経細胞数を２名の研究者が盲検式に計数し、前角体積に対して正規化した。

【0970】

ロータロッド：５０日目に開始して、マウスを、Colombia Instruments Rotamex-5を使用して加速ロータロッドでトレーニングした。トレーニングは、マウスを、５rpmで３００秒動くロータロッド上に置くことからなった。マウスは、全３００秒ロータロッド上に留まるよう訓練される。マウスが落ちたら、ロータロッド上に戻し、再び３００秒試験を開始した。トレーニングを２日間連続で行った。５２日目に、マウスは、Current Protocols for Neuroscienceに記載のとおり、初めて完全ロータロッド試験を受けた。ロータロッドを４rpmで開始し、２０秒毎に１.２５rpmずつ増加させ、６００秒で４０rpmまで加速した。落下までの時間を自動で記録した。各試験を、マウスを休息させるために２０分間隔をあけ、各マウスは４回参加した。マウスを、３試験で１０秒を超えてロータロッド上に留まることができなくなるまで、７日毎に試験した。

【0971】

足跡解析：５つの測定値をとった：Current Protocols for Neuroscienceに記載のとおり前肢および後肢の歩幅、前肢および後肢幅および前肢から後肢の距離。計２０の測定値を各計測でとった。前肢および後肢の歩幅は、ある足跡から次の足跡までの直線として集めた。前肢から後肢の距離は、後足跡から対応する前足跡までの直線として集めた。対応は、最も近い前足跡に基づいた。足跡からの幅を、前の一歩および分析している脚を接続する線から９０°の角度で線を引くことにより測定した。距離を、脚から、逆の足跡の歩幅線からの線の長さとして記録した。スコア３に達したマウスは、前進運動に使用されていない足の測定値をとることができなかったため、解析から除外した。

【0972】

足跡を、９０日齢、１１８日齢および１３２日齢でとった。半分の長さに切断した６インチ×４２インチのＰＶＣパイプをeasel紙(２７”×３０ １／４”)の上に置いた。各マウスの足を非毒性のテンペラ絵の具(前橙色、後青色)で覆い、パイプの一端に置いた。マウスは、離したときパイプの他端に素早く走り、この工程を１０個の明瞭な後および前足跡が、対象が走っている間に各側にできるまで繰り返した。足跡をハンド・スキャナでスキャンし、Nikon Metamorphソフトウェアで採点のために可視化した。測定は確立されたガイドラインに基づいた。

【0973】

神経学スコアリング：神経学スコアを、８０日目の化合物処置を開始して、連日行い、次のとおり決定した：‘０’＝試験マウスのしっぽを吊り上げたとき、後肢が外側正中線から離れ完全に伸び、これを２秒維持、２〜３回吊り上げ；‘１’＝尾で吊り上げている間の、外側正中線に向かう肢伸長の虚脱または一部虚脱(弱化)または後肢振戦；‘２’＝１２インチ歩く間の少なくとも２回の足先の丸まりまたはケージ底／テーブルに添った肢のいずれかの部分の引きずり；‘３’＝強固な麻痺または関節可動最小、前への移動に脚を使用しない；および’４’＝マウスはいずれの側からも３０秒以内に正しい位置に戻れない。スコア２に到達したら、動物に、ウェット・フードの入った新鮮ペトリ皿を毎日１皿与えた。マウスが２日間連続スコア４に達したら、屠殺した。

【0974】

体重データ：マウスを、疾患進行を評価し、化合物投与量を再調整するために、化合物投与開始日から開始して、連日秤量した。.０１ｇ刻みのデジタル天秤を使用し、秤量時、マウスを体重計の上の小さなプラスチック容器に入れた。体重を毎日午前１１から午後１時の間に測定した。

【0975】

定量的ＰＣＲ：定量的ＰＣＲを、ＳＯＤ１−Ｇ９３ＡマウスについてJackson Laboratoryプロトコールにより確立されたガイドラインに従い行った。

【0976】

Ｐ７Ｃ３Ａ２０の合成および調製：上記のとおり化合物を調製。

【0977】

Ｐ７Ｃ３、Ｐ７Ｃ３Ａ２０およびダイムボンの薬物動態解析：上記のとおり化合物の解析。

【0978】

他の態様
本出願は、全体を引用により本明細書に包含させる米国仮出願番号６１／１４３,７５５の利益を主張する。米国仮出願番号６１／１４３,７５５の開示は
その互変異性体、立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、式１

【化363】

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〔式中、
Ｒ_１〜Ｒ_８は各々水素、ヘテロ原子、ヘテロ原子官能基および場合により置換されていてよい、場合によりヘテロ原子低級(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルであり；
Ｒ_９は水素または場合により置換されていてよい、場合によりヘテロ原子低級(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルであり；
Ｒ^１０およびＲ^１１は各々独立して水素、場合により置換されていてよい、場合によりヘテロ原子Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、場合により置換されていてよい、場合によりヘテロ原子Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、場合により置換されていてよい、場合によりヘテロ原子Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルおよび場合により置換されていてよい、場合によりヘテロ原子Ｃ_６−Ｃ_１４アリールから選択される。〕
の神経栄養カルバゾール化合物の有効量を患者に投与することを含む、処置を必要とすると決定された患者における出生後哺乳動物神経保護作用を促進する方法
を含むが、これに限定されない。

【0979】

特に断らない限り、ここに記載する全ての構造は、相互交換可能な互変異性体を、各々が別に記載されているかのように含む。

【0980】

ここに開示する態様は、特定の態様の全ての代替の組み合わせを含む。
−ここで、Ｒ_１〜Ｒ_８は各々水素およびハライドから独立して選択される；
−ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７およびＲ_８は水素であり、Ｒ^３およびＲ^６はＣｌ、Ｂｒ、ＩおよびＦのようなハライドである；
−ここで、Ｒ^９は水素である；
−ここで、Ｒ^１０は水素であり、Ｒ^１１は場合により置換されていてよい、場合によりヘテロ原子Ｃ_６−Ｃ_１４アリールである；
−ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１は一体となって、５〜７員の場合により置換されていてよいヘテロ環式環を形成する；
−ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１は一体となって場合により置換されていてよいピロリジンまたはピペリジンを形成する；
−ここで、Ｒ^１０は水素であり、Ｒ^１１はパラ−、メタ−またはオルト−位置を含む、ハライド−またはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ−フェニルのような置換フェニルである；
−ここで、Ｒ^１０は水素であり、Ｒ^１１はナフチルである；
−化合物は表１(本明細書中)または表２(本明細書中)の式を有する；
−ここで、本化合物は式２

【化364】

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を有する；
−ここで、(ａ)Ｒ_１〜Ｒ_８の少なくとも１個はヘテロ原子、場合により置換されていてよいまたは場合によりヘテロ原子低級(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルおよびＲ_１〜Ｒ_４の少なくとも１個のまたはＲ_５〜Ｒ_８の少なくとも１個は異なる；または(ｂ)Ｒ_９は場合により置換されていてよい、場合によりヘテロ原子低級(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルである；
−さらに得られた神経保護作用、特に神経新生の検出を含む；および／または
−さらに患者が異常神経保護作用、特に異常神経新生、特に異常海馬および／または視床下部神経新生またはそれと関係する疾患もしくは障害を有するかを、特にそれを検出および／または診断することにより決定する前駆過程を含む。

【0981】

ここに開示する態様はまた、薬理学的、特に神経原性、活性が以前は知られていなかったまたは示唆されていなかった開示する神経栄養カルバゾールまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む、新規医薬、特に新規神経原性、組成物も提供する。

【0982】

ここに開示する態様はまた開示する新規神経栄養カルバゾールおよびその薬学的に許容される塩も提供する。

【0983】

米国仮出願番号６１／１４３,７５５は、さらに次のことを開示する。
ここで、使用する用語“ヘテロ原子”は、一般に炭素および水素以外の何れかの原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、酸素(Ｏ)、リン(Ｐ)、硫黄(Ｓ)、窒素(Ｎ)、ケイ素(Ｓ)、ヒ素(Ａｓ)、セレン(Ｓｅ)およびハロゲンを含み、好ましいヘテロ原子官能基はハロホルミル、ヒドロキシル、アルデヒド、アミン、アゾ、カルボキシル、シアニル、チオシアニル、カルボニル、ハロ、ヒドロペルオキシル、イミン、アルジミン、イソシアニド、イソシアナート、ニトレート、ニトリル、ニトライト、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホおよびスルフヒドリルを含む。

【0984】

用語“アルキル”は、それ自体でも他の置換基の一部としても、特に断らない限り、直鎖または分枝鎖または環状炭化水素基またはこれらの組み合わせを意味し、これは完全に飽和され、指定された炭素原子数を含む(すなわちＣ_１−Ｃ_８は１〜８個の炭素を意味する)。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの同族体および異性体などを含む。

【0985】

用語“アルケニル”は、それ自体でも他の置換基の一部としても、直鎖または分枝鎖または環状炭化水素基またはこれらの組み合わせを意味し、これは単または多不飽和であってよく、指定された炭素原子数(すなわちＣ_２−Ｃ_８は２〜８個の炭素を意味する)および１個以上の二重結合を含む。アルケニル基の例は、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−(ブタジエニル)、２,４−ペンタジエニル、３−(１,４−ペンタジエニル)およびその高級同族体および異性体を含む。

【0986】

用語“アルキニル”は、それ自体でも他の置換基の一部としても、直鎖または分枝鎖炭化水素基またはこれらの組み合わせを意味し、これは単または多不飽和であってよく、指定された炭素原子数(すなわちＣ_２−Ｃ_８は２〜８個の炭素を意味する)および１個以上の三重結合を含む。アルキニル基の例はエチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルおよびその高級同族体および異性体を含む。

【0987】

用語“アルキレン”は、それ自体でも他の置換基の一部としても、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−が例である、アルキル由来の二価基を意味する。典型的に、アルキル(またはアルキレン)基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子のこのような基がここに開示する態様で好ましい。“低級アルキル”または“低級アルキレン”は、一般に８個以下の炭素原子を有する、短鎖アルキル基またはアルキレン基をいう。

【0988】

用語“アルコキシ”、“アルキルアミノ”および“アルキルチオ”(またはチオアルコキシ)はその慣用の意味で使用し、分子の残りにそれぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子で結合するアルキル基をいう。

【0989】

用語“ヘテロアルキル”は、それ自体でも他の置換基の一部としても、特に断らない限り、記載する数の炭素原子および１〜３個のＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子からなる安定な直鎖または分枝鎖または環状炭化水素基またはその組み合わせを意味し、ここで、窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は場合により４級化されていてよい。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に存在し得る。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りに結合する位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置し得る。例は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ(ＣＨ_３)−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ(Ｏ)_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｓｉ(ＣＨ_３)_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ(ＣＨ３)−ＣＨ_３を含む。例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３および−ＣＨ_２−Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ_３)_３におけるように、２個までのヘテロ原子が連続してよい。

【0990】

同様に、用語“ヘテロアルキレン”は、それ自体でも他の置換基の一部としても、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−に例示されるような、ヘテロアルキルに由来する二価基を意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は鎖末端の一端または両端も占拠してよい(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。なおさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン結合基について、結合基の配向は意味しない。

【0991】

用語“シクロアルキル”および“ヘテロシクロアルキル”は、それ自体でも他の用語との組み合わせでも、それぞれ、特に断らない限り、“アルキル”および“ヘテロアルキル”の環状バージョンを意味する。従って、シクロアルキル基は指定した炭素原子数を有し(すなわち、Ｃ_３−Ｃ_８は３〜８個の炭素を意味する)、１個または２個の二重結合も含んでよい。ヘテロシクロアルキル基は指定した数の炭素原子および１〜３個のＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子からなり、ここで、窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は場合により４級化されていてよい。さらに、ヘテロシクロアルキルに関して、ヘテロ原子は、ヘテロ環が分子の残りに結合する位置を占拠できる。シクロアルキルの例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを含む。ヘテロシクロアルキルの例は、１−(１,２,５,６−テトラヒドロピリド−イル)、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどを含む。

【0992】

用語“ハロ”および“ハロゲン”は、それ自体でも他の置換基の一部としても、特に断らない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、“ハロアルキル”のような用語は、同一であっても異なっていてもよい、ｍ’がアルキル基における炭素原子の総数である１〜(２ｍ’＋１)の範囲の数でのハロゲン原子によって置換されたアルキルを含むことを意味する。例えば、用語“ハロ(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル”はトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。それゆえに、用語“ハロアルキル”は、モノハロアルキル(１つのハロゲン原子で置換されたアルキル)およびポリハロアルキル(ｍ’がアルキル基における炭素原子の総数である２〜(２ｍ’＋１)の範囲の数でのハロゲン原子で置換されたアルキル)を含む。用語“ペルハロアルキル”は、特に断らない限り、ｍ’がアルキル基における炭素原子の総数である(２ｍ’＋１)のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味する。例えば用語“ペルハロ(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル”はトリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１,１,１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどを含むことが意図される。

【0993】

用語“アシル”は、酸のヒドロキシ部分の除去による有機酸に由来する基を指す。従って、アシルは、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、デカノイル、ピバロイル、ベンゾイルなどを含むことが意図される。

【0994】

用語“アリール”は、特に断らない限り、単環または一緒に縮合する若しくは共有結合する多環(３つの環まで)であることができる、多重不飽和の、通常芳香族の炭化水素置換基を意味する。アリール基の例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンを含む。

【0995】

用語“ヘテロアリール”は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基(または環)をいい、ここで、窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は場合により４級化されていてよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合できる。ヘテロアリール基の例は、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルを含む。

【0996】

簡潔さのために、用語“アリール”は、他の用語と組み合わせて使用するとき(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)、上記アリール環およびヘテロアリール環の両者を含む。それゆえに、用語“アリールアルキル”は、炭素原子が、例えば、酸素原子で置き換えられた(例えば、メチレン基)アルキル基(例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−(１−ナフチルオキシ)プロピルなど)を含む、アリール基がアルキル基に連結されるラジカル(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)を含むことが意図される。

【0997】

上記用語の各々(例えば、“アルキル”、“ヘテロアルキル”、“アリール”および“ヘテロアリール”)は、示す基の置換および非置換形態のいずれも含むことを意図する。各タイプの基の好ましい置換基を下に示す。

【0998】

アルキル基およびヘテロアルキル基(ならびにアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基)の置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ'"、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ'"、−ＮＲ’−ＳＯ_２ＮＲ'"、−ＮＲ”ＣＯ_２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ_２)＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ(ＮＨ_２)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ_２)＝ＮＲ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ_２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ_２から選択される多様な基であってよく、０〜３個であり、０個、１個または２個の置換基を有するこれらの基が特に好ましい。Ｒ’、Ｒ”およびＲ'"は、各々独立して、水素、非置換(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル基およびヘテロアルキル基、非置換アリール基、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール基、非置換アルキル基、アルコキシまたはチオアルコキシ基またはアリール−(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル基を意味する。Ｒ’およびＲ”が同じ窒素原子に結合しているとき、これらは窒素原子と一体となって５員、６員または７員環を形成してよい。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意図する。典型的に、アルキルまたはヘテロアルキル基は０〜３個の置換基を有し、２個またはそれより少ない置換基を有するこれらの基がここに開示する態様において好ましい。より好ましくは、アルキル基またはヘテロアルキル基は置換されていないかまたは一置換されている。最も好ましくは、アルキル基またはヘテロアルキル基は置換されていない。置換基の上記考察から、当業者は、用語“アルキル”がトリハロアルキル(例えば、−ＣＦ_３および−ＣＨ_２ＣＦ_３)のような基を含むことを意図することを理解する。

【0999】

アルキル基およびヘテロアルキル基ｍの好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ'"、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ_２ＮＲ”Ｒ'"、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ_２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ_２から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は上に定義したとおりである。さらに好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ”、ハロゲン、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ_２ＮＲ”Ｒ'"、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ_２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ_２から選択される。

【1000】

同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置換基も雑多であり、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ'"、−ＮＲ’−ＳＯ_２ＮＲ”Ｒ'"、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ_２)＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ(ＮＨ_２)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ_２)＝ＮＲ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ_２Ｒ、−Ｎ_３、−ＣＨ(Ｐｈ)_２、ペルフルオロ(Ｃ_１−Ｃ_４)アルコキシおよびペルフルオロ(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルから選択され、０〜芳香環系の開放原子価の総数の範囲であり、個々で、Ｒ’、Ｒ”およびＲ'"は水素、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリールおよびヘテロアリール、(非置換アリール)−(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルおよび(非置換アリール)オキシ−(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルから独立して選択され。アリール基が１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンであるとき、これは、置換または非置換(Ｃ_３−Ｃ_７)スピロシクロアルキル基で置換されていてよい。外(Ｃ_３−Ｃ_７)スピロシクロアルキル基は、“シクロアルキル”について定義したのと同様に置換されていてよい。典型的に、アリール基またはヘテロアリール基は０〜３個の置換基を有し、２個またはそれより少ない置換基を有するこれらの基がここに開示する態様において好ましい。一つの態様において、アリール基またはヘテロアリール基は置換されていないかまたは一置換されている。他の態様において、アリール基またはヘテロアリール基は置換されていない。

【1001】

アリール基およびヘテロアリール基の好ましい置換基は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’,−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ_２Ｒ、−Ｎ_３、−ＣＨ(Ｐｈ)_２、ペルフルオロ(Ｃ_１−Ｃ_４)アルコキシおよびペルフルオロ(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルから選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は上に定義したとおりである。さらに好ましい置換基はハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ_２Ｒ、ペルフルオロ(Ｃ_１−Ｃ_４)アルコキシおよびペルフルオロ(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルから選択される。

【1002】

ここで、使用する置換基−ＣＯ_２Ｈは、その生物学的等価性置換体を含む；例えば、The Practice of Medicinal Chemistry; Wermuth, C. G., Ed.; Academic Press: New York, 1996; p. 203を参照のこと。

【1003】

アリール環またはヘテロアリール環上の隣接原子上の置換基の２個は、所望により式−Ｔ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ_２)ｑ−Ｕ−の置換基に置き換わってよく、ここで、ＴおよびＵは独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ_２−または単結合であり、ｑは０〜２の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環上の隣接原子上の置換基の２個は、所望により式−Ａ−(ＣＨ_２)ｒ−Ｂ−の置換基に置き換わってよく、ここで、ＡおよびＢは独立して−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)_２−、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１〜３の整数である。新規環の単結合の一個は、所望により二重結合に置き換わってよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環上の隣接原子上の置換基の２個は、所望により式−(ＣＨ_２)ｓ−Ｘ−(ＣＨ_２)ｔ−の置換基に置き換わってよく、ここで、ｓおよびｔは独立して０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)_２−または−Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ’−である。−ＮＲ’−および−Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ’−の置換基Ｒ’は、水素または非置換(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルから選択される。

【図1】

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【図2】

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【図3】

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【図4】

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【図5】

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【図6A】

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【図6B】

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【図6C】

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【図7】

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【図8】

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【図9A】

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【図9B】

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【図10A】

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【図10B】

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【図11】

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【図12A】

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【図12B】

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【図13A】

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【図13B】

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【図14】

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【図15】

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【図16】

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【図17】

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【図18A】

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【図18B】

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【図19A】

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【図19B】

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【図19C】

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【図20-1】

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【図20-2】

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【図21-1】

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【図21-2】

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【図22A】

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【図22B】

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【図22C】

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【図22D】

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【図22E】

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【図22F】

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【図23】

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【図24A】

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【図24B】

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【図24C】

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【図24D】

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【図25】

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【図26A】

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【図26B】

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【図27】

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【図28】

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【図29A】

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【図29B】

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【図30】

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【図31】

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【図32】

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【図33A】

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【図33B】

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【図34A】

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【図34B】

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【図35】

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【図36A】

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【図36B】

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【図37】

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