特許 6232384 複素環式化合物およびその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6232384

(24)【登録日】2017年10月27日

(45)【発行日】2017年11月15日

(54)【発明の名称】複素環式化合物およびその使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 205/04 20060101AFI20171106BHJP

   C07D 207/16 20060101ALI20171106BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20171106BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20171106BHJP

   C07D 471/10 20060101ALI20171106BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20171106BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20171106BHJP

   C07D 409/04 20060101ALI20171106BHJP

   C07D 207/22 20060101ALI20171106BHJP

   C07D 498/10 20060101ALI20171106BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20171106BHJP

   A61K 31/401 20060101ALI20171106BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20171106BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20171106BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20171106BHJP

   A61K 31/4025 20060101ALI20171106BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20171106BHJP

   A61K 31/547 20060101ALI20171106BHJP

   A61K 31/397 20060101ALI20171106BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20171106BHJP

   A61K 31/4192 20060101ALI20171106BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20171106BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20171106BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20171106BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20171106BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20171106BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20171106BHJP

【ＦＩ】

   C07D205/04CSP

   C07D207/16

   C07D413/04

   C07D401/04

   C07D471/10 101

   C07D401/12

   C07D403/04

   C07D409/04

   C07D207/22

   C07D498/10 Z

   C07D471/04 102

   A61K31/401

   A61K31/496

   A61K31/5377

   A61K31/454

   A61K31/4025

   A61K31/4439

   A61K31/547

   A61K31/397

   A61K31/422

   A61K31/4192

   A61P25/04

   A61P25/00

   A61P29/00

   A61P35/00

   A61P19/10

   A61P43/00 111

【請求項の数】14

【全頁数】176

(21)【出願番号】特願2014-550596(P2014-550596)

(86)(22)【出願日】2013年1月4日

(65)【公表番号】特表2015-507636(P2015-507636A)

(43)【公表日】2015年3月12日

(86)【国際出願番号】AU2013000003

(87)【国際公開番号】WO2013102242

(87)【国際公開日】20130711

【審査請求日】2015年12月4日

(31)【優先権主張番号】2012900057

(32)【優先日】2012年1月6日

(33)【優先権主張国】AU

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100194423

【弁理士】

【氏名又は名称】植竹 友紀子

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】マッカーシー トーマス デビッド

(72)【発明者】

【氏名】ネイラー アラン

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 特表平１０−５０９１４６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／１０６６４３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開平０８−０９２２０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０６−０８０６６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０７−３０４７５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平１１−５０８８９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５１０６２１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５３６４９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／０５３４０６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／０３９０６９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００３／０１６２５４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 REGISTRY（STN）［online］，２０１６年 ６月２９日，1340356-88-8; 1275418-10-4; 1274920-10-3; 1274568-52-3; 1272108-06-1; 1270817-82-7; 1104778-25-7; 1101927-58-5

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２０５／０４

Ｃ０７Ｄ ２０７／１６〜２２

Ｃ０７Ｄ ４０１／０４〜１２

Ｃ０７Ｄ ４０３／０４

Ｃ０７Ｄ ４０９／０４

Ｃ０７Ｄ ４１３／０４

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４〜１０

Ｃ０７Ｄ ４９８／１０

Ａ６１Ｋ ３１／３９７〜５４７

Ａ６１Ｐ １９／１０

Ａ６１Ｐ ２５／００〜０４

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：

【化1】

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式中、
Ｘは−ＣＨＲ^５であり、かつＹは−ＣＨＲ^３−、−ＣＨＲ^３ＣＨＲ^４−、−ＣＨＲ^３ＣＲ^４＝、又は−ＣＨ_２ＣＨＲ^３−であり、ここで、Ｙが−ＣＨＲ^３ＣＲ^４＝である場合、Ｒ^２ｂは存在しない；または
Ｘが存在せず、かつＹが−ＣＨＲ^３ＣＨ_２−であるか、またはＸが−ＣＨ_２−であり、かつＹが−ＣＨＲ^３−であり；
Ｒ^１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（シクロアルキル）であり；
Ｒ^２は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルまたは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、−ＯＣＨ_２ＣＨＲ^１０ＣＨ_２Ｒ^１０または−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｒ^１０）＝ＣＨＲ^１０であり；
Ｒ^２ｂは水素であり；
Ｒ^３は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ_３Ｈ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＮ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２であり；
Ｒ^４は水素であるか、またはＲ^３およびＲ^４は一緒になって、基

【化2】

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を形成し、ここで、Ｒ^１１は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ_３Ｈ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＮ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２であり；
Ｒ^５は水素であるか、またはＲ^２と一緒になって、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ_１〜６アルキレンＲ^１０、−Ｃ_２〜６アルケニレンＲ^１０、−Ｃ_２〜６アルキニレンＲ^１０、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＲ^９、−ＯＣ_１〜６アルキレンＲ^１０、−ＯＣ_２〜６アルケニレンＲ^１０、−ＯＣ_２〜６アルキニレンＲ^１０、−ＳＯ_２ＮＨＲ^９、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^９もしくは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ^９から選択される１もしくは２個の任意の置換基で置換されていてもよい縮合アリール環、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ^８は、水素、−Ｃ_１〜８アルキル、−Ｃ_１〜８フルオロアルキル、アリール、−Ｃ_１〜８アルキレンアリール、−Ｃ_２〜８アルケニレンアリールまたは−Ｃ_２〜８アルキレンアリールであり；
Ｒ^９は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールアリール−、アリールヘテロシクリル−またはアリールヘテロアリール−であり；
Ｗは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ_１〜４アルキレン−、−Ｃ_２〜４アルケニレン−、−Ｃ_２〜４アルキニレン−、−Ｃ_１〜３アルキレンＱＣ_１〜３アルキレン−、−ＱＣ_１〜４アルキレン−、−ＱＣ_２〜４アルケニレン、−ＱＣ_２〜４アルキニレン−、−Ｃ_１〜４アルキレンＱ−、−Ｃ_２〜４アルケニレンＱ−、−Ｃ_２〜４アルキニレンＱ−、−ＱＣ_１〜４アルキレンＱ−、−ＱＣ_２〜４アルケニレンＱ−または−ＯＣ_２〜４アルキニレンＱ−であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−であり、
Ｚは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり；
Ｒ^１０は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；かつ
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてもよく、Ｒ^２、Ｒ^８，Ｚ及びＲ^１０における各アリール基はフェニルである。

【請求項2】

Ｒ^２が、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ヘテロシクリルアリール、−ヘテロシクリルＣ_１〜３アルキレンアリール、−Ｃ_１〜４アルキレンシクロアルキル、−Ｃ_１〜４アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ_１〜４アルキレンアリール、−Ｃ_１〜４アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ_１〜４アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_２〜４アルケニレンシクロアルキル、−Ｃ_２〜４アルケニレンシクロアルケニル、−Ｃ_２〜４アルケニレンアリール、−Ｃ_２〜４アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ_２〜４アルケニレンヘテロアリール、−Ｃ_２〜４アルキニレンシクロアルキル、−Ｃ_２〜４アルキニレンシクロアルケニル、−Ｃ_２〜４アルキニレンアリール、−Ｃ_２〜４アルキニレンヘテロシクリル、−Ｃ_２〜４アルキニレンヘテロアリール、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２シクロアルキル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２シクロアルケニル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２アリール、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ヘテロシクリル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ヘテロアリール、−Ｏシクロアルキル、−Ｏシクロアルケニル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＯＣ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＯＣ_１〜３アルキレンアリール、−ＯＣ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＯＣ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＯＣ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＯＣ_２〜３アルケニレンアリール、−ＯＣ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＯＣ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＯＣ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＯＣ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＯＣ_２〜３アルキニレンアリール、−ＯＣ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＯＣ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＯＣ_１〜３アルキレンシクロアルキルアリール、−ＯアリールＯアリール、−ＯアリールＯＣ_１〜３アルキレンアリール、−Ｓシクロアルキル、−Ｓシクロアルケニル、−Ｓアリール、−Ｓヘテロシクリル、−Ｓヘテロアリール、−ＳＣ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＳＣ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＳＣ_１〜３アルキレンアリール、−ＳＣ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＳＣ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＳＣ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＳＣ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＳＣ_２〜３アルケニレンアリール、−ＳＣ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＳＣ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＳＣ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＳＣ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＳＣ_２〜３アルキニレンアリール、−ＳＣ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＳＣ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＳＣ_１〜３アルキレンシクロアルキルアリール、−ＳＯ_２シクロアルキル、−ＳＯ_２シクロアルケニル、−ＳＯ_２アリール、−ＳＯ_２ヘテロシクリル、−ＳＯ_２ヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＳＯ_２Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−ＳＯ_２Ｃ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＳＯ_２Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルケニレンアリール、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルキニレンアリール、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルキルアリール、−ＮＨＣ_１〜８アルキル、−ＮＨＣ_２〜８アルケニル、−ＮＨＣ_２〜８アルキニル、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルケニル、−ＮＨアリール、−ＮＨヘテロシクリル、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨＣ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＮＨＣ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ_１〜３アルキレンアリール、−ＮＨＣ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＮＨＣ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ_２〜３アルケニレンアリール、−ＮＨＣ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ_２〜３アルキニレンアリール、−ＮＨＣ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_１〜８アルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜８アルケニル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜８アルキニル、−Ｎ（ＣＨ_３）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_３）アリール、−Ｎ（ＣＨ_３）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_３）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）アリール、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＯＣＨ_２ＣＨ（フェニル）ＣＨ_２（フェニル）、−ＯＣＨ_２Ｃ（フェニル）＝ＣＨ（フェニル）、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２シクロアルキル、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２シクロアルケニル、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２アリール、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ヘテロシクリル、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１〜３アルキレンアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_０〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_０〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_０〜３アルキレンアリール、−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_０〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_０〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３アルキレンアリール、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ_２ＳＣ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ_２ＳＣ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ_２ＳＣ_１〜３アルキレンアリール、−ＣＨ_２ＳＣ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ_２ＳＣ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、
−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルケニレンアリール、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルキニレンアリール、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルキニレンヘテロアリールまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）_２であり、ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^３が−ＣＯ_２Ｈである、請求項１又は２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^４がＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^５が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：

【化4】

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式中、
Ｘは−ＣＨＲ^５であり、かつＹは−ＣＨＲ^３−、−ＣＨＲ^３ＣＨＲ^４−、−ＣＨＲ^３ＣＲ^４＝、又は−ＣＨ_２ＣＨＲ^３−であり、ここで、Ｙが−ＣＨＲ^３ＣＲ^４＝である場合、Ｒ^２ｂは存在せず；
Ｒ^１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（シクロアルキル）であり、ここで、アリールはフェニルであり、シクロアルキルはシクロへキシルであり；
Ｒ^２が、−ＯＣ_２〜８アルケニレンアリール、−ＯＣ_１〜８アルキレンアリール、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ_１〜４アルキレンアリール、−ＯＣ_２〜４アルキニレンアリール、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ_１〜４アルキレンシクロアルキルアリール、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ_２〜４アルキニレンアリール、−Ｃ_１〜４アルキレンアリール、−ＳＣ_１〜４アルキレンアリール、−ＳＯ_２Ｃ_１〜４アルキレンアリール、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ_１〜８アルキル、Ｎ（Ｒ^８）Ｃ_１〜４アルキレンヘテロアリール、−Ｏ−アリール−Ｏ−アリール、−ＯＣ_１〜４アルキレンシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、ここで、各シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはＣ_１〜６アルキル、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１〜６アルキル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−又はＣ_１〜６アルキレンアリールで場合によって置換されていてもよく、各アリール基はフェニルであり、各シクロアルキル基はシクロへキシル又はシクロプロピルであり、各ヘテロアリール基はピリジニル、チアゾリル、チオフェニル、又はオキサゾリルであり、各ヘテロシクリル基はピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、２，７−ジアザスピロ［３，５］−ノナン−７−イル又はオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４］ピリジン−１−イルであり；
Ｒ^８は、水素又は−Ｃ_１〜８アルキルであり；
Ｒ^２ｂは水素であり；
Ｒ^３は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、テトラゾリル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−ＣＨ_２ＣＮ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２であり；
Ｒ^４は水素であり；
Ｒ^５は水素である。

【請求項7】

Ｒ^３が−ＣＯ_２Ｈである、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｘは−ＣＨＲ^５であり、かつＹは−ＣＨＲ^３ＣＨＲ^４−又は−ＣＨ_２ＣＨＲ^３−である、請求項６又は７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−シンナミルオキシ−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸；

【化5】

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（２Ｓ，４Ｒ）−４−（シンナミルオキシ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フェニルプロポキシ）ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）メトキシ）ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）メトキシ）ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（３−フェニルプロピル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸；

【化6】

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（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルモルホリノ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２−フェノキシフェノキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル）−オキシ）ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（フェネチルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（Ｓ）−３−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（Ｒ）−３−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（３’Ｓ，５’Ｓ）−２−ベンジル−１’−（２，２−ジフェニルアセチル）−［１，３’−ビピロリジン］−５’−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シクロへキシル−２−フェニルアセチル）−４−（メチル（３−フェニルプロピル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（（２−フェニルシクロプロピル）メチル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３，３−ジフェニルウレイド）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−８−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸；

【化7】

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（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（１−オキソ−３−フェニル−２，７−ジアザスピロ［３，５］ノナン−７−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フェニルプロポキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（４−フェニルブチル）−アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）−プロピル）（メチル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸；

【化8】

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（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジル−５−オキソモルホリノ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−（４−フルオロフェニル）−プロポキシ）ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）プロパ−２−イン−１−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）プロピル）（メチル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（４−フェニルブチル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フェニルチオフェン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フェニルチオフェン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（４−フェニルブタ−１−イン−１−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フェニルプロポキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−３−（３−フェニルプロポキシ）−アゼチジン−２−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−３−（３−フェニルプロポキシ）−アゼチジン−２−カルボン酸；
１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（３−フェニルプロポキシ）−アゼチジン−１−イル）−２，２−ジフェニルエタノン；
１−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（３−フェニルプロポキシ）−アゼチジン−１−イル）−２，２−ジフェニルエタノン；

【化9】

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（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フェニルプロポキシ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−アゼチジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フェニルプロポキシ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−アゼチジン−２−カルボン酸；

【化10】

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（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（フェネチルチオ）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（フェネチルスルホニル）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ベンジルチオ）メチル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（フェニルチオ）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸；

【化11】

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（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４（（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）チオ）ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４（（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）（メチル）アミノ）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２ジフェニルアセチル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）（メチル）アミノ）ピロリジン−２−カルボニトリル；

【化12】

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（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（フェニルプロポキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（フェネチルチオ）ピロリジン−２−カルボン酸；

【化13】

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（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）メトキシ） ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）メトキシ）ピロリジン−２−カルボン酸；

【化14】

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から選択される請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【請求項11】

請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象における神経障害性疼痛を治療または予防するための医薬組成物。

【請求項12】

対象において、
神経伝導速度低下を治療または予防するための；
神経過敏を特徴とする状態を治療または予防するための；
細胞増殖性障害を治療または予防するための；
骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療または予防するための；又は
異所性神経再生に関連する障害を治療するための；医薬組成物であって、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。

【請求項13】

請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防するための医薬組成物。

【請求項14】

請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、対象において痛覚消失をもたらすための医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は概してアンジオテンシンＩＩ２型（ＡＴ_２）受容体の拮抗に有用である化合物に関する。さらに詳細には、本発明は、式（Ｉ）の複素環式化合物、およびＡＴ_２受容体拮抗薬としてのその使用に関する。化合物を含む医薬組成物、ならびにＡＴ_２受容体の調節におけるその使用およびＡＴ_２受容体の調節を必要とする治療法におけるその使用を記載する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
ＡＴ_２受容体は１９８０年代から知られているが、その生物学的機能については、血管収縮およびアルドステロン放出および心臓血管成長に対するその機能的効果について研究されているアンジオテンシンＩＩ１型（ＡＴ_１）受容体ほど知られていない［Wexler et al., 1996］。しかしながら、最近では、ＡＴ_２受容体は神経組織の分化および再生［Steckelings et al., 2005; Chakrabarty et al., 2008］、細胞増殖および血管形成［Clere et al., 2010］ならびに骨量の維持［Izu et al., 2009］に関係するとされている。

【0003】

ＡＴ_２受容体拮抗薬はさらに、最近になって疼痛、特に、治療または緩和するのが困難である２種類の疼痛である、炎症性疼痛［国際公開公報第２００７／１０６９３８号］および神経障害性疼痛［国際公開公報第２００６／０６６３６１号］の治療にも関連付けられている。神経伝導速度低下も神経損傷に関連付けられ、末梢性ニューロパシー、手根管症候群、尺骨神経障害、ギラン・バレー症候群、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー（fascioscapulohumeral muscular dystrophy）および脊椎椎間板ヘルニア（spinal disc herneation）に関係するとされる。神経伝導速度低下は、反射応答の低下および末梢感覚の改変、例えば感覚異常（parathesia）および場合によっては疼痛をもたらす可能性があり、ＡＴ_２受容体拮抗薬は神経伝導速度を回復させることが示されている［国際公開公報第２０１１／０８８５０４号］。

【0004】

侵害受容性疼痛を治療するための有効な治療法はあるが、炎症性および神経障害性疼痛はこれらの治療法に対して耐性を示すことが多い。加えて、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度低下、および治療するのが困難な他の種類の疼痛の現行の治療法は、重篤な副作用、例えば認知変化、鎮静、吐き気、そして麻薬の場合は許容性および依存性がある。神経障害性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度低下、および現在治療するのが困難である他の疼痛状態を治療または予防するさらなる治療法が必要とされる。

【0005】

細胞増殖および血管形成は正常な組織における重要な生物学的機能である。しかしながら、制御されない細胞増殖および血管形成は腫瘍および他の増殖性障害に至る可能性がある。腫瘍に利用可能ないくつかの有効な化学療法があるが、多くは不快な副作用をもたらす、および／または正常細胞に対して毒性が高い。制御された方法で異常な細胞増殖を低減または予防するためのさらなる治療法が必要とされ、ＡＴ_２受容体拮抗薬は抗増殖作用を有することが示されている［Clere et al., 2010］。

【0006】

骨粗鬆症は高齢者集団で、特に閉経後の女性で深刻な問題である。骨粗鬆症のための現行の治療法は、カルシウム補充に依存する。しかしながら、骨形成および骨吸収の制御は複雑であり、骨量を改善するためのさらなる治療法が必要とされ、ＡＴ_２受容体拮抗薬は骨量を増加させることが示されている［Izu et al., 2009］。

【0007】

ニューロン成長の調節におけるＡＴ_２受容体の役割およびニューロン成長の低減に対するＡＴ_２受容体拮抗薬の関連する効果は、ＡＴ_２受容体拮抗薬が、異所性神経再生を特徴とする疾患における有用な治療法であり得ることを示す［Chakrabarty et al., 2008］。

【0008】

本発明は、一部にはＡＴ_２受容体拮抗薬活性を有する複素環式アゼチジンおよびピロリジン化合物の発見に基づく。

【発明の概要】

【0009】

本発明の第１の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：

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式中、
Ｘは存在せず、かつＹは−ＣＨＲ^３ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨＲ^３−、−ＣＨＲ^３ＣＨＲ^４ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨＲ^３ＣＨＲ^４−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨＲ^３−、−ＣＲ^３＝ＣＨＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨＲ^３ＣＨ_２−もしくは−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＲ^３−である；または
Ｘは−ＣＨＲ^５であり、かつＹは−ＣＨＲ^３−、−ＣＨＲ^３ＣＨＲ^４−、−ＣＨ_２ＣＨＲ^３−、−ＣＨＲ^３ＣＲ^４＝；−ＣＲ^３＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝ＣＲ^３−であり；ここで、Ｙが−ＣＨＲ^３ＣＲ^４＝である場合、Ｒ^２ｂは存在しない；または
Ｘは−ＣＨ_２ＣＨＲ^５−もしくはＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ^５−であり、かつＹは−ＣＨＲ^３−であり；
Ｒ^１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ_２ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝ＮＲ^８）ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝ＮＲ^８）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝ＮＲ^８）ＣＨ_２ＣＨＲ^６Ｒ^７および−Ｃ（＝ＮＲ^８）ＣＨ＝ＣＲ^６Ｒ^７であり；
Ｒ^２は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）ＳＯ_２Ｒ^８、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルまたは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ^１０、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ^１０、−ＯＣＨ_２ＣＨＲ^１０ＣＨ_２Ｒ^１０または−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｒ^１０）＝ＣＨＲ^１０であり；
Ｒ^２ｂは水素であり；
Ｒ^３は、カルボン酸、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＮ、−カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ_２カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ^４は水素であるか、またはＲ^３およびＲ^４は一緒になって、基

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を形成し、ここで、Ｒ^１１は、カルボン酸、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＮ、カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ_２カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ^５は水素であるか、またはＲ^２と一緒になって、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ_１〜６アルキレンＲ^１０、−Ｃ_２〜６アルケニレンＲ^１０、−Ｃ_２〜６アルキニレンＲ^１０、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＲ^９、−ＯＣ_１〜６アルキレンＲ^１０、−ＯＣ_２〜６アルケニレンＲ^１０、−ＯＣ_２〜６アルキニレンＲ^１０、−ＳＯ_２ＮＨＲ^９、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^９もしくは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ^９から選択される１もしくは２個の任意の置換基で置換されていてもよい縮合アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ^６およびＲ^７は独立して、水素、−Ｃ_１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ_２シクロアルキル、−ＣＨ_２シクロアルケニル、−ＣＨ_２ヘテロシクリルまたは−ＣＨ_２ヘテロアリールであるが；ただし、Ｒ^６およびＲ^７が両方とも水素であることはなく；
Ｒ^８は、水素、−Ｃ_１〜８アルキル、−Ｃ_１〜８フルオロアルキル、アリール、−Ｃ_１〜８アルキレンアリール、−Ｃ_２〜８アルケニレンアリールまたは−Ｃ_２〜８アルキニレンアリールであり；
Ｒ^９は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールアリール−、アリールヘテロシクリル−またはアリールヘテロアリール−であり；
Ｗは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２− −Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ_１〜４アルキレン−、−Ｃ_２〜４アルケニレン−、−Ｃ_２〜４アルキニレン−、−Ｃ_１〜３アルキレンＱＣ_１〜３アルキレン−、−ＱＣ_１〜４アルキレン−、−ＱＣ_２〜４アルケニレン−、−ＱＣ_２〜４アルキニレン−、−Ｃ_１〜４アルキレンＱ−、−Ｃ_２〜４アルケニレンＱ−、−Ｃ_２〜４アルキニレンＱ− −ＱＣ_１〜４アルキレンＱ−、−ＱＣ_２〜４アルケニレンＱ−または−ＯＣ_２〜４アルキニレンＱ−であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２− −Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−であり、
Ｚは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり；
Ｊは、共有結合または−Ｃ_１〜６アルキレン−、−Ｃ_２〜６アルケニレン−もしくは−Ｃ_２〜６アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の１つの−ＣＨ_２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２− −Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−によって置換されていてもよく；
Ｒ^１０は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；かつ
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてもよい。

【0010】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。

【0011】

本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経障害性疼痛を治療または予防する方法が提供される。

【0012】

本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法が提供される。

【0013】

本発明のさらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法が提供される。

【0014】

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度低下を治療または予防する方法を提供する。

【0015】

本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象において痛覚消失をもたらす方法が提供される。

【0016】

本発明のさらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法が提供される。

【0017】

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療または予防する方法を提供する。

【0018】

さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における異所性神経再生に関連する障害を治療する方法を提供する。
[本発明1001]
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：

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式中、
Ｘは存在せず、かつＹは−ＣＨＲ³ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨＲ³−、−ＣＨＲ³ＣＨＲ⁴ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨＲ³ＣＨＲ⁴−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨＲ³−、−ＣＲ³＝ＣＨＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨＲ³ＣＨ₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＲ³−である；または
Ｘは−ＣＨＲ⁵であり、かつＹは−ＣＨＲ³−、−ＣＨＲ³ＣＨＲ⁴−、−ＣＨＲ³ＣＲ⁴＝、−ＣＨ₂ＣＨＲ³−、−ＣＲ³＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝ＣＲ³−であり、ここで、Ｙが−ＣＨＲ³ＣＲ⁴＝である場合、Ｒ^2ｂは存在しない、または
Ｘは−ＣＨ₂ＣＨＲ⁵−もしくはＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ⁵−であり、かつＹは−ＣＨＲ³−であり；
Ｒ¹は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₂ＣＨＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ₂ＣＨＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（＝ＮＲ⁸）ＣＨＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（＝ＮＲ⁸）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（＝ＮＲ⁸）ＣＨ₂ＣＨＲ⁶Ｒ⁷または−Ｃ（＝ＮＲ⁸）ＣＨ−ＣＲ⁶Ｒ⁷であり；
Ｒ²は、−Ｃ_1〜6アルキル、−Ｃ_2〜6アルケニル、−Ｃ_2〜6アルキニル、−ＯＲ⁸、−ＳＲ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁸、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）₂、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁸、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）₂、−Ｎ（Ｒ⁸）ＳＯ₂Ｒ⁸、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁸）₂、−Ｎ（Ｒ⁸）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁸）₂、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルまたは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ-Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ¹⁰、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ¹⁰、−ＯＣＨ₂ＣＨＲ¹⁰ＣＨ₂Ｒ¹⁰または−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｒ¹⁰）＝ＣＨＲ¹⁰であり；
Ｒ^2ｂは水素であり；
Ｒ³は、カルボン酸、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＮ、−ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＮ、カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ₂カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ⁴は水素であるか、またはＲ³およびＲ⁴は一緒になって、基

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を形成し、ここで、Ｒ¹¹は、カルボン酸、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＮ、−ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＮ、カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ₂カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ⁵は水素であるか、またはＲ²と一緒になって、−Ｃ_1〜6アルキル、−Ｃ_2〜6アルケニル、−Ｃ_2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ_1〜6アルキレンＲ¹⁰、−Ｃ_2〜6アルケニレンＲ¹⁰、−Ｃ_2〜6アルキニレンＲ¹⁰、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＨＦ₂、−ＯＲ⁹、−ＯＣ_1〜6アルキレンＲ¹⁰、−ＯＣ_2〜6アルケニレンＲ¹⁰、−ＯＣ_2〜6アルキニレンＲ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＨＲ⁹、−ＮＨＳＯ₂Ｒ⁹、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ⁹、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ⁹もしくは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ⁹から選択される1もしくは2個の任意の置換基で置換されていてもよい縮合アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して、水素、−Ｃ_1〜6アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ₂アリール、−ＣＨ₂シクロアルキル、−ＣＨ₂シクロアルケニル、−ＣＨ₂ヘテロシクリルまたは−ＣＨ₂ヘテロアリールであるが；ただし、Ｒ⁶およびＲ⁷が両方とも水素であることはなく；
Ｒ⁸は、水素、−Ｃ_1〜8アルキル、−Ｃ_1〜8フルオロアルキル、アリール、−Ｃ_1〜8アルキレンアリール、−Ｃ_2〜8アルケニレンアリールまたは−Ｃ_2〜8アルキレンアリールであり；
Ｒ⁹は、−Ｃ_1〜6アルキル、−Ｃ_2〜6アルケニル、−Ｃ_2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールアリール−、アリールヘテロシクリル−またはアリールヘテロアリール−であり；
Ｗは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂− −Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｃ_1〜4アルキレン−、−Ｃ_2〜4アルケニレン−、−Ｃ_2〜4アルキニレン−、−Ｃ_1〜3アルキレンＱＣ_1〜3アルキレン−、−ＱＣ_1〜4アルキレン−、−ＱＣ_2〜4アルケニレン、−ＱＣ_2〜4アルキニレン−、−Ｃ_1〜4アルキレンＱ−、−Ｃ_2〜4アルケニレンＱ−、−Ｃ_2〜4アルキニレンＱ− −ＱＣ_1〜4アルキレンＱ−、−ＱＣ_2〜4アルケニレンＱ−または−ＯＣ_2〜4アルキニレンＱ−であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂− −Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）−であり、
Ｚは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり；
Ｊは、共有結合または−Ｃ_1〜6アルキレン−、−Ｃ_2〜6アルケニレン−もしくは−Ｃ_2〜6アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の1つの−ＣＨ₂−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂− −Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−またはＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換されていてもよく；
Ｒ¹⁰は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；かつ
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてもよい。
[本発明1002]
Ｘが存在せず、かつＹが−ＣＨＲ³ＣＨ²−であるか、またはＸが−ＣＨ₂−であり、かつＹが−ＣＨＲ³−である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Ｘが存在せず、かつＹが−ＣＨＲ³ＣＨＲ⁴ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨＲ³ＣＨＲ⁴−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨＲ³−であるか、またはＸが−ＣＨＲ⁵−であり、かつＹが−ＣＨＲ³ＣＨＲ⁴−、−ＣＨ₂ＣＨＲ³−、−ＣＨＲ³＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝ＣＨＲ³−であるか、またはＸが−ＣＨ₂ＣＨＲ⁵−であり、かつＹが−ＣＨＲ³−である、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
Ｒ¹が、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロアルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（シクロアルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（シクロアルキル）である、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
Ｒ¹が、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロヘキシル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（シクロヘキシル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロヘキシル）（シクロヘキシル）であり、ここで、各フェニルまたはシクロヘキシルが、−Ｃ_1〜3アルキル、−ＯＣ_1〜3アルキルおよびハロから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
Ｒ²が、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ヘテロシクリルアリール、−ヘテロシクリルＣ_1〜3アルキレンアリール、−Ｃ_1〜4アルキレンシクロアルキル、−Ｃ_1〜4アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ_1〜4アルキレンアリール、−Ｃ_1〜4アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ_1〜4アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_2〜4アルケニレンシクロアルキル、−Ｃ_2〜4アルケニレンシクロアルケニル、−Ｃ_2〜4アルケニレンアリール、−Ｃ_2〜4アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ_2〜4アルケニレンヘテロアリール、−Ｃ_2〜4アルキニレンシクロアルキル、−Ｃ_2〜4アルキニレンシクロアルケニル、−Ｃ_2〜4アルキニレンアリール、−Ｃ_2〜4アルキニレンヘテロシクリル、−Ｃ_2〜4アルキニレンヘテロアリール、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ₂シクロアルキル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ₂シクロアルケニル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ₂アリール、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ₂ヘテロシクリル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ₂ヘテロアリール、−Ｏシクロアルキル、−Ｏシクロアルケニル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ_1〜3アルキレンシクロアルキル、−ＯＣ_1〜3アルキレンシクロアルケニル、−ＯＣ_1〜3アルキレンアリール、−ＯＣ_1〜3アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ_1〜3アルキレンヘテロアリール、−ＯＣ_2〜3アルケニレンシクロアルキル、−ＯＣ_2〜3アルケニレンシクロアルケニル、−ＯＣ_2〜3アルケニレンアリール、−ＯＣ_2〜3アルケニレンヘテロシクリル、−ＯＣ_2〜3アルケニレンヘテロアリール、−ＯＣ_2〜3アルキニレンシクロアルキル、−ＯＣ_2〜3アルキニレンシクロアルケニル、−ＯＣ_2〜3アルキニレンアリール、−ＯＣ_2〜3アルキニレンヘテロシクリル、−ＯＣ_2〜3アルキニレンヘテロアリール、−ＯＣ_1〜3アルキレンシクロアルキルアリール、−ＯアリールＯアリール、−ＯアリールＯＣ_1〜3アルキレンアリール、−Ｓシクロアルキル、−Ｓシクロアルケニル、−Ｓアリール、−Ｓヘテロシクリル、−Ｓヘテロアリール、−ＳＣ_1〜3アルキレンシクロアルキル、−ＳＣ_1〜3アルキレンシクロアルケニル、−ＳＣ_1〜3アルキレンアリール、−ＳＣ_1〜3アルキレンヘテロシクリル、−ＳＣ_1〜3アルキレンヘテロアリール、−ＳＣ_2〜3アルケニレンシクロアルキル、−ＳＣ_2〜3アルケニレンシクロアルケニル、−ＳＣ_2〜3アルケニレンアリール、−ＳＣ_2〜3アルケニレンヘテロシクリル、−ＳＣ_2〜3アルケニレンヘテロアリール、−ＳＣ_2〜3アルキニレンシクロアルキル、−ＳＣ_2〜3アルキニレンシクロアルケニル、−ＳＣ_2〜3アルキニレンアリール、−ＳＣ_2〜3アルキニレンヘテロシクリル、−ＳＣ_2〜3アルキニレンヘテロアリール、−ＳＣ_1〜3アルキレンシクロアルキルアリール、−ＳＯ₂シクロアルキル、−ＳＯ₂シクロアルケニル、−ＳＯ₂アリール、−ＳＯ₂ヘテロシクリル、−ＳＯ₂ヘテロアリール、−ＳＯ₂Ｃ_1〜3アルキレンシクロアルキル、−ＳＯ₂Ｃ_1〜3アルキレンシクロアルケニル、−ＳＯ₂Ｃ_1〜3アルキレンアリール、−ＳＯ₂Ｃ_1〜3アルキレンヘテロシクリル、−ＳＯ₂Ｃ_1〜3アルキレンヘテロアリール、−ＳＯ₂Ｃ_2〜3アルケニレンシクロアルキル、−ＳＯ₂Ｃ_2〜3アルケニレンシクロアルケニル、−ＳＯ₂Ｃ_2〜3アルケニレンアリール、−ＳＯ₂Ｃ_2〜3アルケニレンヘテロシクリル、−ＳＯ₂Ｃ_2〜3アルケニレンヘテロアリール、−ＳＯ₂Ｃ_2〜3アルキニレンシクロアルキル、−ＳＯ₂Ｃ_2〜3アルキニレンシクロアルケニル、−ＳＯ₂Ｃ_2〜3アルキニレンアリール、−ＳＯ₂Ｃ_2〜3アルキニレンヘテロシクリル、−ＳＯ₂Ｃ_2〜3アルキニレンヘテロアリール、−ＳＯ₂Ｃ_1〜3アルキレンシクロアルキルアリール、−ＮＨＣ_1〜8アルキル、−ＮＨＣ_2〜8アルケニル、−ＮＨＣ_2〜8アルキニル、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルケニル、−ＮＨアリール、−ＮＨヘテロシクリル、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨＣ_1〜3アルキレンシクロアルキル、−ＮＨＣ_1〜3アルキレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ_1〜3アルキレンアリール、−ＮＨＣ_1〜3アルキレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ_1〜3アルキレンヘテロアリール、−ＮＨＣ_2〜3アルケニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ_2〜3アルケニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ_2〜3アルケニレンアリール、−ＮＨＣ_2〜3アルケニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ_2〜3アルケニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ_2〜3アルキニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ_2〜3アルキニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ_2〜3アルキニレンアリール、−ＮＨＣ_2〜3アルキニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ_2〜3アルキニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_1〜3アルキレンシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_1〜3アルキレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_1〜3アルキレンアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_1〜3アルキレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_1〜3アルキレンヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_2〜3アルケニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_2〜3アルケニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_2〜3アルケニレンアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_2〜3アルケニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_2〜3アルケニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_2〜3アルキニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_2〜3アルキニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_2〜3アルキニレンアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_2〜3アルキニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_2〜3アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_1〜8アルキル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_2〜8アルケニル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_2〜8アルキニル、−Ｎ（ＣＨ₃）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ₃）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ₃）アリール、−Ｎ（ＣＨ₃）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ₃）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_1〜3アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_1〜3アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_1〜3アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_1〜3アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_1〜3アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_1〜3アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_1〜3アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_1〜3アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_1〜3アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_1〜3アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_2〜3アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_2〜3アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_2〜3アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_2〜3アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_2〜3アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_2〜3アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_2〜3アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_2〜3アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_2〜3アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_2〜3アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃）シクロアルキル、−−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃）シクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃）アリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃）ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃）Ｃ_1〜3アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃）Ｃ_1〜3アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃）Ｃ_1〜3アルキレンアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃）Ｃ_1〜3アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃）Ｃ_1〜3アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルケニレンアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルキニレンアリール、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルキニレン
ヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）シクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）シクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）アリール、−Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）ヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）Ｃ_1〜3アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）Ｃ_1〜3アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）Ｃ_1〜3アルキレンアリール、−Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）Ｃ_1〜3アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）Ｃ_1〜3アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルケニレンアリール、−Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルキニレンアリール、−Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）Ｃ_2〜3アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＦ₃）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＦ₃）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＦ₃）アリール、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＦ₃）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＦ₃）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＦ₃）Ｃ_1〜3アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＦ₃）Ｃ_1〜3アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＦ₃）Ｃ_1〜3アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＦ₃）Ｃ_1〜3アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＦ₃）Ｃ_1〜3アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＦ₃）Ｃ_2〜3アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＦ₃）Ｃ_2〜3アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＦ₃）Ｃ_2〜3アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＦ₃）Ｃ_2〜3アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＦ₃）Ｃ_2〜3アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＦ₃）Ｃ_2〜3アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＦ₃）Ｃ_2〜3アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＦ₃）Ｃ_2〜3アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＦ₃）Ｃ_2〜3アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＦ₃）Ｃ_2〜3アルキニレンヘテロアリール、−ＯＣＨ₂ＣＨ（フェニル）ＣＨ₂（フェニル）、−ＯＣＨ₂Ｃ（フェニル）＝ＣＨ（フェニル）、−ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ₂シクロアルキル、−ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ₂シクロアルケニル、−ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ₂アリール、−ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ₂ヘテロシクリル、−ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ₂ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_1〜3アルキレンシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_1〜3アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_1〜3アルキレンアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_1〜3アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_1〜3アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ₂ＳＯ₂Ｃ_0〜3アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ₂ＳＯ₂Ｃ_0〜3アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ₂ＳＯ₂Ｃ_0〜3アルキレンアリール、−ＣＨ₂ＳＯ₂Ｃ_0〜3アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ₂ＳＯ₂Ｃ_0〜3アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ₂ＯＣ_1〜3アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ₂ＯＣ_1〜3アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ₂ＯＣ_1〜3アルキレンアリール、−ＣＨ₂ＯＣ_1〜3アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ₂ＯＣ_1〜3アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ₂ＳＣ_1〜3アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ₂ＳＣ_1〜3アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ₂ＳＣ_1〜3アルキレンアリール、−ＣＨ₂ＳＣ_1〜3アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ₂ＳＣ_1〜3アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ₂ＳＣ_2〜3アルケニレンシクロアルキル、−ＣＨ₂ＳＣ_2〜3アルケニレンシクロアルケニル、−ＣＨ₂ＳＣ_2〜3アルケニレンアリール、−ＣＨ₂ＳＣ_2〜3アルケニレンヘテロシクリル、−ＣＨ₂ＳＣ_2〜3アルケニレンヘテロアリール、−ＣＨ₂ＳＣ_2〜3アルキニレンシクロアルキル、−ＣＨ₂ＳＣ_2〜3アルキニレンシクロアルケニル、−ＣＨ₂ＳＣ_2〜3アルキニレンアリール、−ＣＨ₂ＳＣ_2〜3アルキニレンヘテロシクリル、−ＣＨ₂ＳＣ_2〜3アルキニレンヘテロアリールまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）₂であり、ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは置換されていてもよい、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
Ｒ³が、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｃ_1〜6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ₂フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃ −ＳＯ₃Ｈまたは−ＰＯ₃Ｈ₂である、本発明1001〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
Ｒ³が−ＣＯ₂Ｈである、本発明1007の化合物。
[本発明1009]
Ｒ⁴がＨである、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって

[この文献は図面を表示できません]

を形成している、本発明1001〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1011]
Ｒ⁵が水素である、本発明1001〜1010のいずれかの化合物。
[本発明1012]
Ｒ²およびＲ⁵が一緒になって

[この文献は図面を表示できません]

から選択されるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成し、式中、^＊は縮合結合を示し、かつＲは、−Ｃ_1〜3アルキル、−ＯＣ_1〜3アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＨＦ₂、−ＯＣＨ₂フェニル、−ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＣＨ₂ＣＨ₂フェニル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）フェニル、−Ｃ≡Ｃフェニル、−ＳＯ₂ＮＨフェニル、−ＮＨＳＯ₂フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏフェニル、−ＣＨ₂フェニル、−Ｏフェニル、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂フェニル、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂フェニルおよび−フェニルから選択される、本発明1001〜1010のいずれかの化合物。
[本発明1013]
本発明1001〜1012のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
[本発明1014]
本発明1001〜1012のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経障害性疼痛を治療または予防する方法。
[本発明1015]
本発明1001〜1012のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法。
[本発明1016]
本発明1001〜1012のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法。
[本発明1017]
本発明1001〜1012のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度低下を治療または予防する方法。
[本発明1018]
本発明1001〜1012のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象において痛覚消失をもたらす方法。
[本発明1019]
本発明1001〜1012のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法。
[本発明1020]
本発明1001〜1012のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療または予防する方法。
[本発明1021]
本発明1001〜1012のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における異所性神経再生に関連する障害を治療する方法。

【発明を実施するための形態】

【0019】

発明の説明
定義
別段の定義がない限り、本明細書中で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の通常の技術を有するものによって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料を本発明の実施または試験では使用することができるが、好ましい方法および材料を記載する。本発明の目的に関して、以下の用語を以下で定義する。

【0020】

冠詞「１つの（a）」および「１つの（an）」は本明細書中で用いられる場合、１つ、または１つより多く（すなわち少なくとも１つ）のその冠詞の文法上の対象物を指す。一例として、「１つの要素（an element）」は１つの要素または１つより多い要素を意味する。

【0021】

本明細書中で用いられる場合、「約」という用語は、基準の数量（quantity）、レベル、値、寸法、サイズ、もしくは量（amount）に対して３０％、２５％、２０％、１５％もしくは１０％も異なる数量、レベル、値、寸法、サイズ、または量を指す。

【0022】

本明細書中で用いられる場合、「ＡＴ_２受容体」という用語は、アンジオテンシンＩＩおよび／または１つ以上の他のリガンドと結合することができるアンジオテンシンＩＩ２型（ＡＴ_２）受容体ポリペプチドを意味する。「ＡＴ_２受容体」という用語は、限定されるものではないが、ほ乳動物、は虫類および鳥類ホモログをはじめとする、ＡＴ_２受容体ファミリーメンバーの脊椎動物ホモログを包含する。ＡＴ_２受容体ファミリーメンバーの代表的なほ乳動物ホモログとしては、限定されるものではないが、ネズミおよびヒトホモログが挙げられる。

【0023】

「拮抗薬」という用語は、本明細書中で用いられる場合、ＡＴ_２受容体に対する結合およびアンジオテンシンＩＩへの接近の阻害、ＡＴ_２受容体を発現する遺伝子の阻害、またはその遺伝子の発現産物の阻害をはじめとする、ＡＴ_２受容体の生物学的活性および／または機能を低下させるまたは阻害する化合物を指す。「選択的」という用語は、化合物がＡＴ_１受容体に結合するおよびＡＴ_１受容体を阻害するよりも大幅にＡＴ_２受容体に結合するおよび／またはその活性を阻害することを意味する。ある場合には、選択的とは、ＡＴ_１受容体での結合がほとんどまたは全くなく、ＡＴ_２受容体に結合するおよび／またはＡＴ_２受容体を阻害することを指す。

【0024】

「異痛」という用語は、本明細書中で用いられる場合、非侵害刺激から生じる疼痛、すなわち通常疼痛を誘発しない刺激による疼痛を指す。異痛の例としては、限定されるものではないが、冷感異痛、接触性異痛（軽い圧力または触覚による疼痛）などが挙げられる。

【0025】

「痛覚消失」という用語は、本明細書中では、痛覚がないことならびに侵害刺激に対する感受性が低下したもしくはない状態を含む、疼痛知覚が低下した状態を記述するために用いられる。そのような疼痛知覚が低下したまたはない状態は、当該技術分野で通常理解されるように、疼痛制御剤の投与によって誘発され、意識を失うことなく起こる。痛覚消失という用語は、「抗侵害受容」という用語を包含し、これは動物モデルにおける痛覚消失または疼痛感受性低下の定量的尺度として使用される。

【0026】

「抗異痛」という用語は、本明細書中では、痛覚がないことならびに非侵害刺激に対する感受性が低下したまたは無い状態を含む、疼痛知覚が低下した状態を記述するために用いられる。そのような疼痛知覚が低下したまたはない状態は、当該技術分野で通常理解されるように、疼痛制御剤の投与によって誘発され、意識を失うことなく起こる。

【0027】

「灼熱痛」という用語は本明細書中で用いられる場合、多くの場合、血管運動および汗腺運動機能不全ならびに後の栄養変化を伴う、焼灼痛、異痛、および外傷性神経病変後の痛感過敏を指す。

【0028】

「複合性局所疼痛症候群」は、限定されるものではないが、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、交感神経依存性疼痛などを含む疼痛を意味する。

【0029】

「神経過敏を特徴とする状態」は、神経過敏および／または異痛に関連する疼痛の症状を有する状態を意味する。この種類の状態の例としては、線維筋痛症および過敏性腸症候群が挙げられる。

【0030】

「異所性神経再生に関連する障害」は、ニューロンにおいて異常な軸索成長がある障害を意味する。この異常な成長は、乳房痛、間質性膀胱炎、外陰部痛、およびがん化学療法によって誘発されるニューロパシーをはじめとする疼痛状態と関連し得る。

【0031】

本明細書全体にわたって、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む（comprise、comprisesおよびcomprising）」という語は、明示されたステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群を包含することを意味するが、他のステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群の排除を意味しないと理解される。

【0032】

「痛覚過敏」は、通常痛みを伴う刺激に対する応答の増加を意味する。痛覚過敏状態は、通常、痛みを伴わない刺激によって引き起こされる疼痛に関連するものである。

【0033】

「神経障害性疼痛」は、末梢もしくは中枢神経系における原発病変または機能不全によって開始または引き起こされる任意の疼痛症候群を意味する。神経障害性疼痛の例としては、温熱性または機械的痛覚過敏、温熱性または機械的異痛、糖尿病に伴う疼痛、絞扼性疼痛（entrapment pain）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0034】

「侵害受容性疼痛」という用語は、感作の非存在下で損傷を受けていない皮膚、内臓および他の臓器に位置する侵害受容器の活性化によって引き起こされる通常の急性痛覚を指す。

【0035】

本明細書中で用いられる場合、「炎症性疼痛」は、炎症によって誘発される疼痛を指す。そのような種類の疼痛は急性または慢性であり得、そして限定されるものではないが、化学的熱傷、摩擦熱傷、または温熱性熱傷をはじめとする熱傷、関節リウマチ、骨関節炎、ならびにクローン病および大腸炎をはじめとする炎症性腸疾患などの自己免疫疾患、ならびに心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、および膠原血管病をはじめとする他の炎症性疾患を含む炎症を特徴とする多数の状態に起因する可能性がある。

【0036】

本明細書中で用いられる「疼痛」という用語は、その最も広い意味を与えられ、実際もしくは潜在的な組織損傷に関連するか、またはそのような損傷に関して表現される不快な感覚的および精神的な経験を含み、分化した神経終末の刺激から生じる、多少限局性の不快感、苦痛感、または苦悶感を含む。限定されるものではないが、電撃痛、幻痛、刺痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、複合性局所疼痛、神経痛、ニューロパシーなどをはじめとする多くの種類の疼痛がある（Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28^th Edition, W. B. Saunders Company, Philadelphia, Pa.）。疼痛の治療の目標は、治療対象によって感じられる疼痛の厳しさの程度を低減することである。

【0037】

「低下したＮＣＶ」または「低下した神経伝導速度」などの熟語は、正常な神経シグナル伝導について評価されるパラメータのいずれか１つに明らかに異常があるいかなる神経伝導も意味する。ＮＣＶの様々なパラメータが正常であるかどうかは、典型的には関連する訓練された臨床医によって評価される。ＮＣＶを評価するための当業者に知られている一般的背景、専門用語および手順は、"Proper performance and interpretation of electrodiagnostic studies" Muscle Nerve. (2006) 33(3):436-439および"Electrodiagnostic medicine listing of sensory, motor, and mixed nerves." Appendix J of Current Procedural Terminology (CPT) 2007, authored by The American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine and published by the American Medical Associationに記載されている。神経伝導速度低下または異常は、神経機能障害または損傷の症状であり、多数の疾患または障害、特に低下した反射応答を示すおよび知覚異常をはじめとする改変された末梢感覚を示す疾患または障害と因果関係が有り得るかまたはその症状であり得る。本明細書中で用いられる場合、「知覚異常」は、対象の皮膚におけるうずき、ちくちくする痛み、脱力感または無感覚の感覚を指す。それは「ピリピリする感覚」または手足の「しびれ」としても知られる。知覚異常は一過性、急性または慢性であり得、単独で起こり得るか、または疼痛などの他の症状を伴う可能性がある。

【0038】

本明細書中で用いられる場合、「細胞増殖性障害」という用語は、不要なもしくは損傷した細胞が正常細胞プロセスによって除去されない疾患もしくは状態、または細胞が異常な、不要なもしくは不適切な増殖を経験する疾患もしくは状態を指す。不適切な細胞増殖を特徴とする障害としては、例えば急性肺傷害をはじめとする急性組織傷害から生じる炎症などの炎症状態、腫瘍を特徴とするがんを含むがん、自己免疫障害、組織肥大などが挙げられる。

【0039】

「骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害」には、再形成の際に骨量の不十分な発達、過度の骨吸収および不十分な骨形成がある障害が含まれる。骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害の一例は骨粗鬆症である。

【0040】

本明細書中で用いられる場合、「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝飽和炭化水素基を指す。適切な場合には、アルキル基は、指定された数の炭素原子を有し得、例えば、Ｃ_１〜６アルキルは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を線状または分枝配置で有するアルキル基を含む。好適なアルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、４−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、５−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。

【0041】

「フルオロアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、アルキル基の１個以上の水素原子がフルオロ原子と置換されたアルキル基を指す。適切な場合には、アルキル基は指定された数の炭素原子を有し得、例えば、Ｃ_１〜６フルオロアルキルは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を直線的配置または分枝配置で有するフルオロアルキル基を含む。フルオロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−フルオロエチル、１，１，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４−フルオロブチル、４，４−ジフルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、５−フルオロペンチル、５，５−ジフルオロペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、６−フルオロヘキシル、６，６−ジフルオロヘキシルまたは６，６，６−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。

【0042】

本明細書中で用いられる場合、「アルケニル」という用語は、炭素原子間に１つ以上の二重結合を有し、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素基を指す。適切な場合には、アルケニル基は、指定された数の炭素原子を有し得る。例えば、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」におけるようなＣ_２〜Ｃ_６は、２、３、４、５または６個の炭素原子を直線的配置または分枝配置で有する基を含む。好適なアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニルが挙げられる。

【0043】

本明細書中で用いられる場合、「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有し、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素基を指す。適切な場合には、アルキニル基は指定された数の炭素原子を有し得る。例えば、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」におけるようなＣ_２〜Ｃ_６は、直線的配置または分枝配置で２、３、４、５または６個の炭素原子を有する基を含む。好適なアルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられる。

【0044】

本明細書中で用いられる場合、「シクロアルキル」という用語は、飽和環状炭化水素を指す。シクロアルキル環は、指定された数の炭素原子を含み得る。例えば、３〜８員シクロアルキル基は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含む。好適なシクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。

【0045】

本明細書中で用いられる場合、「シクロアルケニル」という用語は、不飽和環状炭化水素を指す。シクロアルケニル環は指定された数の炭素原子を含み得る。例えば、５〜８員シクロアルケニル基は５、６、７または８個の炭素原子を含む。シクロアルケニル基は、１つ以上の二重結合を有し、１つより多い二重結合が存在する場合、二重結合は非共役または共役であり得るが、シクロアルケニル基は芳香族ではない。好適なシクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニルおよびシクロオクタトリエニル環が挙げられる。

【0046】

本明細書中で用いられる場合、「アリール」という用語は、最大７個までの原子を各環中に有する任意の安定な単環式、二環式または三環式炭素環系であって、少なくとも１つの環が芳香族であるものを意味するものである。そのようなアリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フルオレニル、フェナントレニル、ビフェニルおよびビナフチルが挙げられる。

【0047】

本明細書中で用いられる場合、「アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する二価飽和炭化水素鎖を指す。適切な場合には、アルキレン基は指定された数の炭素原子を有し得、例えばＣ_１〜６アルキレンは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を直線的配置で有するアルキレン基を含む。好適なアルキレン基の例としては、限定されるものではないが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−が挙げられる。

【0048】

本明細書中で用いられる場合、「アルケニレン」という用語は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する二価不飽和炭化水素鎖を指す。適切な場合には、アルケニレン基は指定された数の炭素原子を有し得、例えばＣ_２〜６アルケニレンは、２、３、４、５または６個の炭素原子を直線的配置で有するアルケニレン基を含む。二重結合はＥまたはＺ立体配置のいずれかであり得る。好適なアルケニレン基の例としては、限定されるものではないが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２− −ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。

【0049】

本明細書中で用いられる場合、「アルキニレン」という用語は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する二価不飽和炭化水素鎖を指す。適切な場合には、アルキニレン基は、指定された数の炭素原子を有し得、例えばＣ_２〜６アルキニレンには、２、３、４、５または６個の炭素原子を直線的配置で有するアルキニレン基が含まれる。好適なアルキニレン基の例としては、限定されるものではないが、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２− −ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。

【0050】

いくつかの実施形態において、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の１つ以上の「−ＣＨ_２−」基は、ヘテロ原子またはヘテロ原子を含有する基（−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣ（＝Ｏ）−を含む）で置換されていてもよい。

【0051】

「ベンジル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、フェニルメチレン基、Ｃ_６Ｈ_５ＣＨ_２−を指す。

【0052】

本明細書中で用いられる場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）およびヨウ素（ヨード）を指す。

【0053】

「複素環式」または「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、１〜４個の炭素原子が、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２およびＯからなる群から独立して選択されるヘテロ原子で置換された環状炭化水素を指す。複素環は飽和または不飽和で有り得るが、芳香族ではない。複素環式基はさらに、１，２または３つの環であって、そのうちの２つは「スピロ」配置であるものを含有するスピロ環状基の一部でもあり得る。好適なヘテロシクリル基の例としては、アゼチジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、ピロリニル、ピラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサニル、ジオキシニル、ジオキサゾリル、オキサチオゾリル(oxathiozolyl)、オキサゾロニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリニル、３−オキソモルホリニル、ジチアニル、トリチアニルおよびオキサジニルが挙げられる。

【0054】

「ヘテロアリール」という用語は本明細書中で用いられる場合、最大７個までの原子を各環中に有する安定な単環式、二環式、または三環式環であって、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環がＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものを表す。この定義内に含まれるヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ，３Ｈ−１−オキソイソインドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、チオフェニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキシン、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，４，５−テトラジニルおよびテトラゾリルが挙げられる。ピラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ，３Ｈ−１−オキソイソインドリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルならびに１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，２，４−チアジアゾリルなどの特定のヘテロアリール基は５員または６員環を有する。

【0055】

各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、個々のものであるか、またはさらに大きなものの一部であるかどうかに関わらず、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１〜６アルキルＯ−、Ｃ_２〜６アルケニルＯ−、Ｃ_３〜６シクロアルキルＯ−、Ｃ_１〜６アルキルＳ−、Ｃ_２〜６アルケニルＳ−、Ｃ_３〜６シクロアルキルＳ−、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）_２、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＳＣＨＦ_２、−フェニル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏフェニル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルからなる群から選択される１つ以上の任意の置換基で場合によって置換されていてもよい。好適な置換基のとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、モルホリノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、フェノキシ、フェニルカルボニル、ベンジルおよびアセチルが挙げられる。

【0056】

「カルボン酸バイオアイソスター」という用語は、カルボン酸またはカルボキシレート基に生理化学的または位相的に類似している基を指す。好適なカルボン酸アイソスターまたはカルボキシレートアイソスターの例としては、限定されるものではないが、テトラゾール、テトラゾレート、−ＣＯＮＨ−テトラゾール、オキサジアゾール、ホスフェート（−ＰＯ_３Ｈ_２）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ_３）_２、Ｎ−（アリールまたはヘテロアリール）−スルホンアミド、アシルスルホンアミドおよびスルホン酸（−ＳＯ_３Ｈ）が挙げられる［Patani and LaVoie, 1996を参照のこと］。カルボキシ基のスルホンアミドアイソスター等価物の例としては、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^ａ、−ＳＯ_２ＮＨＣＯＮＨＲ^ａ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^ａおよび−ＮＨＳＯ_２Ｒ^ａが挙げられ、ここで、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび−ＣＦ_３からなる群から選択される。

【0057】

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。しかしながら、薬学的に許容されない塩も本発明の範囲内に含まれると理解される。なぜなら、これらは薬学的に許容される塩の調製で中間体として有用であり得るか、または保管もしくは輸送中に有用であり得るからである。好適な薬学的に許容される塩としては、限定されるものではないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の塩、または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸などの薬学的に許容される有機酸の塩が挙げられる。

【0058】

塩基塩としては、限定されるものではないが、薬学的に許容されるカチオン、たとえばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムで形成されるものが挙げられる。

【0059】

塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチルおよびジエチルのような硫酸ジアルキル；などの薬剤で四級化してもよい。

【0060】

本発明の化合物が不斉中心を有し得、したがって２つ以上の立体異性体形態を示すことができることも認められるであろう。本発明はこのように、１つ以上の不斉中心において実質的に純粋な異性体形態、例えば約９０％ｅｅ超、例えば約９５％もしくは９７％ｅｅまたは９９％ｅｅ超の異性体形態の化合物、ならびにラセミ混合物を含むその混合物にも関する。そのような異性体は、例えばキラル中間体を使用した不斉合成によって、またはキラル分割によって調製することができる。本発明の化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明はさらに、実質的に純粋なシス（Ｚ）もしくはトランス（Ｅ）の化合物またはそれらの混合物にも関する。

【0061】

本発明の化合物
本発明の第１の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：

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式中、
Ｘは存在せず、かつＹは−ＣＨＲ^３ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨＲ^３−、−ＣＨＲ^３ＣＨＲ^４ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨＲ^３ＣＨＲ^４−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨＲ^３−、−ＣＲ^３＝ＣＨＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨＲ^３ＣＨ_２−もしくは−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＲ^３−である；または
Ｘは−ＣＨＲ^５であり、かつＹは−ＣＨＲ^３−、−ＣＨＲ^３ＣＨＲ^４−、−ＣＨ_２ＣＨＲ^３−、−ＣＨＲ^３ＣＲ^４＝、−ＣＲ^３＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝ＣＲ^３−であり；ここで、Ｙが−ＣＨＲ^３ＣＲ^４＝である場合、Ｒ^２ｂは存在しない；または
Ｘは−ＣＨ_２ＣＨＲ^５−もしくはＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ^５−であり、かつＹは−ＣＨＲ^３−であり；
Ｒ^１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ_２ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝ＮＲ^８）ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝ＮＲ^８）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝ＮＲ^８）ＣＨ_２ＣＨＲ^６Ｒ^７および−Ｃ（＝ＮＲ^８）ＣＨ＝ＣＲ^６Ｒ^７であり；
Ｒ^２は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）ＳＯ_２Ｒ^８、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルまたは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ-Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ^１０、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ^１０、−ＯＣＨ_２ＣＨＲ^１０ＣＨ_２Ｒ^１０または−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｒ^１０）＝ＣＨＲ^１０であり；
Ｒ^２ｂは水素であり；
Ｒ^３は、カルボン酸、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＮ、−カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ_２カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ^４は水素であるか、またはＲ^３およびＲ^４は一緒になって、基

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を形成し、ここで、Ｒ^１１は、カルボン酸、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＮ、カルボン酸バイオアイソスターまたは−ＣＨ_２カルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ^５は水素であるか、またはＲ^２と一緒になって、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ_１〜６アルキレンＲ^１０、−Ｃ_２〜６アルケニレンＲ^１０、−Ｃ_２〜６アルキニレンＲ^１０、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＲ^９、−ＯＣ_１〜６アルキレンＲ^１０、−ＯＣ_２〜６アルケニレンＲ^１０、−ＯＣ_２〜６アルキニレンＲ^１０、−ＳＯ_２ＮＨＲ^９、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^９もしくは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ^９から選択される１もしくは２個の任意の置換基で置換されていてもよい縮合アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ^６およびＲ^７は独立して、水素、−Ｃ_１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ_２シクロアルキル、−ＣＨ_２シクロアルケニル、−ＣＨ_２ヘテロシクリルまたは−ＣＨ_２ヘテロアリールであるが；ただし、Ｒ^６およびＲ^７が両方とも水素であることはなく；
Ｒ^８は、水素、−Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜８フルオロアルキル、アリール、−Ｃ_１〜８アルキレンアリール、−Ｃ_２〜８アルケニレンアリールまたは−Ｃ_２〜８アルキニレンアリールであり；
Ｒ^９は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールアリール−、アリールヘテロシクリル−またはアリールヘテロアリール−であり；
Ｗは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２− −Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ_１〜４アルキレン−、−Ｃ_２〜４アルケニレン−、−Ｃ_２〜４アルキニレン−、−Ｃ_１〜３アルキレンＱＣ_１〜３アルキレン−、−ＱＣ_１〜４アルキレン−、−ＱＣ_２〜４アルケニレン−、−ＱＣ_２〜４アルキニレン−、−Ｃ_１〜４アルキレンＱ−、−Ｃ_２〜４アルケニレンＱ−、−Ｃ_２〜４アルキニレンＱ− −ＱＣ_１〜４アルキレンＱ−、−ＱＣ_２〜４アルケニレンＱ−または−ＯＣ_２〜４アルキニレンＱ−であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２− −Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−であり、
Ｚは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり；
Ｊは、共有結合または−Ｃ_１〜６アルキレン−、−Ｃ_２〜６アルケニレン−もしくは−Ｃ_２〜６アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の１つの−ＣＨ_２−基は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２− −Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換されていてもよく；
Ｒ^１０は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；かつ
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてもよい。

【0062】

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である：

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式中、
Ｘは存在せず、かつＹは−ＣＨＲ^３ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨＲ^３−、−ＣＨＲ^３ＣＨＲ^４ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨＲ^３ＣＨＲ^４−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨＲ^３−、−ＣＲ^３＝ＣＨＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨＲ^３ＣＨ_２−もしくは−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＲ^３−である；または
Ｘは−ＣＨＲ^５であり、かつＹは−ＣＨＲ^３−、−ＣＨＲ^３ＣＨＲ^４−、−ＣＨ_２ＣＨＲ^３−、−ＣＲ^３＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝ＣＲ^３−である；または
Ｘは−ＣＨ_２ＣＨＲ^５−もしくはＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ^５−であり、かつＹは−ＣＨＲ^３−であり；
Ｒ^１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝）ＣＨ_２ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ_２ＣＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨ＝ＣＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝ＮＲ^８）ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝ＮＲ^８）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝ＮＲ^８）ＣＨ_２ＣＨＲ^６Ｒ^７または−Ｃ（＝ＮＲ^８）ＣＨ−ＣＲ^６Ｒ^７であり；
Ｒ^２は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）ＳＯ_２Ｒ^８、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（Ｒ^８）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−アリール、−Ｗ−ヘテロシクリル、−Ｗ−ヘテロアリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルキル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−シクロアルケニル、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−アリール、−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロシクリルまたは−Ｗ−Ｚ−Ｗ−ヘテロアリール、＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ−Ｒ^１０、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｊ−Ｒ^１０、−ＯＣＨ_２ＣＨＲ^１０ＣＨ_２Ｒ^１０または−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｒ^１０）＝ＣＨＲ^１０であり；
Ｒ^３は、カルボン酸、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはカルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ^４は水素であるか、またはＲ^３およびＲ^４は一緒になって、基

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を形成し、ここで、Ｒ^１１はカルボン酸、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、またはカルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｒ^５は水素であるか、またはＲ^２と一緒になって、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ_１〜６アルキレンＲ^１０、−Ｃ_２〜６アルケニレンＲ^１０、−Ｃ_２〜６アルキニレンＲ^１０、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＲ^９、−ＯＣ_１〜６アルキレンＲ^１０、−ＯＣ_２〜６アルケニレンＲ^１０、−ＯＣ_２〜６アルキニレンＲ^１０、−ＳＯ_２ＮＨＲ^９、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^９もしくは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ^９から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい縮合アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ^６およびＲ^７は独立して、水素、−Ｃ_１〜６アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＨ_２アリール、−ＣＨ_２シクロアルキル、−ＣＨ_２シクロアルケニル、−ＣＨ_２ヘテロシクリルまたは−ＣＨ_２ヘテロアリールであるが；ただし、Ｒ^６およびＲ^７が両方とも水素であることはなく；
Ｒ^８は、水素、−Ｃ_１〜６アルキル、アリールまたは−Ｃ_１〜６アルキレンアリールであり；
Ｒ^９は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールアリール−、アリールヘテロシクリル−またはアリールヘテロアリール−であり；
Ｗは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２− −Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ_１〜４アルキレン−、−Ｃ_２〜４アルケニレン−、−Ｃ_２〜４アルキニレン−、−Ｃ_１〜３アルキレンＱＣ_１〜３アルキレン−、−ＱＣ_１〜４アルキレン−、−ＱＣ_２〜４アルケニレン−、−ＱＣ_２〜４アルキニレン−、−Ｃ_１〜４アルキレンＱ−、−Ｃ_２〜４アルケニレンＱ−、−Ｃ_２〜４アルキニレンＱ− −ＱＣ_１〜４アルキレンＱ−、−ＱＣ_２〜４アルケニレンＱ−または−ＯＣ_２〜４アルキニレンＱ−であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２− −Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）−であり、
Ｚは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり；
Ｊは、共有結合または−Ｃ_１〜６アルキレン−、−Ｃ_２〜６アルケニレン−もしくは−Ｃ_２〜６アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の１個の−ＣＨ_２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２− −Ｎ（Ｒ^８）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−によって置換されていてもよく；
Ｒ^１０は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；かつ
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてもよい。

【0063】

式（Ｉ）または式（Ｉａ）の特定の実施形態において、以下の１つ以上が当てはまる：
Ｘは存在せず、かつＹは−ＣＨＲ^３ＣＨ_２−である；
Ｘは−ＣＨ_２−または−ＣＨＲ^５−であり、かつＹは−ＣＨＲ^３−、−ＣＨＲ^３ＣＨ_２−、−ＣＨＲ^３ＣＲ^４＝、−ＣＨ_２ＣＨＲ^３−、−ＣＨ＝ＣＲ^３−または−ＣＲ^３＝ＣＨ−であり、ここで、Ｙが−ＣＨＲ^３ＣＲ^４＝である場合、Ｒ^２ｂは存在しない、

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；または
Ｘは−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨＲ^５−または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ^５−であり、かつＹは−ＣＨＲ^３−である；
Ｒ^１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、特に−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロアルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アリール）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（シクロアルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）（アルキル）であり、ここで、各アリールまたはシクロアルキル基は、置換されていてもよく；さらに詳細には、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（シクロヘキシル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（シクロヘキシル）であり、ここで、各フェニルまたはシクロヘキシル基は、−Ｃ_１〜３アルキル、−ＯＣ_１〜３アルキルおよびハロ、特にメチル、メトキシおよびフルオロから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；特に、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）である；
Ｒ^２は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアリール、−ヘテロシクリルＣ_１〜３アルキレンアリール、−Ｃ_１〜４アルキレンシクロアルキル、−Ｃ_１〜４アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ_１〜４アルキレンアリール、−Ｃ_１〜４アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ_１〜４アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_２〜４アルケニレンシクロアルキル、−Ｃ_２〜４アルケニレンシクロアルケニル、−Ｃ_２〜４アルケニレンアリール、−Ｃ_２〜４アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ_２〜４アルケニレンヘテロアリール、−Ｃ_２〜４アルキニレンシクロアルキル、−Ｃ_２〜４アルキニレンシクロアルケニル、−Ｃ_２〜４アルキニレンアリール、−Ｃ_２〜４アルキニレンヘテロシクリル、−Ｃ_２〜４アルキニレンヘテロアリール、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２シクロアルキル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２シクロアルケニル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２アリール、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ヘテロシクリル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ヘテロアリール、−Ｏシクロアルキル、−Ｏシクロアルケニル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＯＣ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＯＣ_１〜３アルキレンアリール、−ＯＣ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＯＣ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＯＣ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＯＣ_２〜３アルケニレンアリール、−ＯＣ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＯＣ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＯＣ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＯＣ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＯＣ_２〜３アルキニレンアリール、−ＯＣ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＯＣ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＯＣ_１〜３アルキレンシクロアルキルアリール、−ＯアリールＯアリール、−ＯアリールＯＣ_１〜３アルキレンアリール、−Ｓシクロアルキル、−Ｓシクロアルケニル、−Ｓアリール、−Ｓヘテロシクリル、−Ｓヘテロアリール、−ＳＣ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＳＣ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＳＣ_１〜３アルキレンアリール、−ＳＣ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＳＣ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＳＣ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＳＣ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＳＣ_２〜３アルケニレンアリール、−ＳＣ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＳＣ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＳＣ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＳＣ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＳＣ_２〜３アルキニレンアリール、−ＳＣ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＳＣ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＳＣ_１〜３アルキレンシクロアルキルアリール、−ＳＯ_２シクロアルキル、−ＳＯ_２シクロアルケニル、−ＳＯ_２アリール、−ＳＯ_２ヘテロシクリル、−ＳＯ_２ヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＳＯ_２Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−ＳＯ_２Ｃ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＳＯ_２Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルケニレンアリール、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルキニレンアリール、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルキルアリール、−ＮＨＣ_１〜８アルキル、−ＮＨＣ_２〜８アルケニル、−ＮＨＣ_２〜８アルキニル、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルケニル、−ＮＨアリール、−ＮＨヘテロシクリル、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨＣ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＮＨＣ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ_１〜３アルキレンアリール、−ＮＨＣ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＮＨＣ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ_２〜３アルケニレンアリール、−ＮＨＣ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ_２〜３アルキニレンアリール、−ＮＨＣ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルケニレンアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルキニレンアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_１〜８アルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜８アルケニル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜８アルキニル、−Ｎ（ＣＨ_３）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）シクロアルケニル、-Ｎ（ＣＨ_３）アリール、−Ｎ（ＣＨ_３）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_３）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンアリール、-Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、-Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）シクロアルキル、−−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）シクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）アリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ（
＝Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）シクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）シクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）アリール、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）ヘテロアリール、-Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）アリール、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＯＣＨ_２ＣＨ（フェニル）ＣＨ_２（フェニル）、−ＯＣＨ_２Ｃ（フェニル）＝ＣＨ（フェニル）、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２シクロアルキル、-ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２シクロアルケニル、-ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２アリール、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ヘテロシクリル、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１〜３アルキレンアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_０〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_０〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_０〜３アルキレンアリール、−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_０〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_０〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３アルキレンアリール、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ_２ＳＣ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ_２ＳＣ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ_２ＳＣ_１〜３アルキレンアリール、−ＣＨ_２ＳＣ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ_２ＳＣ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルケニレンアリール、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルキニレンアリール、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルキニレンヘテロアリールまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）_２、特に−ＯＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２Ｏフェニル、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−（４−フルオロフェニル）、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨフェニル、−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２フェニル、−ＯＣＨ_２シクロプロピル、−ＯＣＨ_２−（２−フェニル）シクロプロピル、−ＯＣＨ_２−４−オキサゾール、−ＣＨ_２−４−（３−メチル−２−フェニル）オキサゾール、−１−アゼチジン、−１−（３−ベンジルオキシ）アゼチジン、−１−（３−フェニル）アゼチジン、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣ（ＣＨ_３）_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−（４−フルオロフェニル）、-Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−（４−フルオロフェニル）、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２（４−フルオロフェニル）、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−（４−フルオロフェニル）、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−（３−メチル−４−メトキシフェニル）、−１−ピペラジン、−１−（４−フェニル）ピペラジン、−１−（４−ベンジル）ピペラジン、−１−（３−ベンジル）ピペラジン、−１−（４−メチル−３−フェニル）ピペラジン、−４−モルホリン、−４−（２−フェニル）モルホリン、−４−（２−ベンジル）モルホリン、−４−（３−ベンジル）モルホリン、−Ｎ（ＣＨ_３）シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ_３）−（２−フェニル）シクロプロピル、−ＯＣＨ_２Ｃ（フェニル）＝ＣＨ（フェニル）、−ＯＣＨ_２ＣＨ（フェニル）ＣＨ_２（フェニル）、−Ｏフェニル、−Ｏ−（４−ベンジルオキシ）フェニル、−Ｏ−（３−ベンジルオキシ）フェニル、−Ｏ−（２−ベンジルオキシ）フェニル、−Ｏ−（４−フェノキシ）フェニル、−Ｏ−（３−フェノキシ）フェニル、−Ｏ−（２−フェノキシ）フェニル、−ＯＣＨ_２−Ｃ≡Ｃフェニル、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２Ｏフェニル、−１−ピペリジン、−１−（４−フェニル）ピペリジン、−１−（３−フェニル）ピペリジン、−１−（３−ベンジル）ピペリジン、−２−（フェニル）ピロリジン、−３−（フェニル）ピロリジン、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２フェニル、−２−オキサゾール、−２−（５−フェニル）オキサゾール、−２−（５−ベンジル）オキサゾール、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−１−ピロリジン、−１−（２−ベンジル）ピロリジン、-Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−（２−フェニル）シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３フェニル、-Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３（４−フルオロフェニル）、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３（４−メトキシ−３−メチルフェニル）、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_４フェニル、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３ピリジン、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）、−ＯＣＨ_２−４−オキ
サゾール、−ＯＣＨ_２−４−（２−フェニル）オキサゾール、−Ｏ−４−オキサゾール、−Ｏ−４−（２−フェニル）オキサゾール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨフェニル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２ＳＯ_２フェニル、−ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２ＳＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２Ｓフェニル、−ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２−（４−フルオロフェニル）、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−（４−フルオロフェニル）、−１−（５−フェニル−１，２，３−トリアゾリル）、−１−（５−ベンジル−１，２，３−トリアゾリル）、−４−（５−ベンジル−３−オキソ−モルホリニル）、−２−（３−フェニルチオフェニル）、−２−（４−フェニル−１，３−チアゾリル）、

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である；
Ｒ^２ｂは水素である、
Ｒ^３は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ_３Ｈ_２、テトラゾリル、−ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２または−ＣＮであり、特に−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２フェニル、テトラゾリル、−ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２または−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３であり、さらに詳細には−ＣＯ_２Ｈである；
Ｒ^４は水素であるか、またはＲ^３およびＲ^４は一緒になって

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を形成し、特に、Ｒ^４は水素である；
Ｒ^５は水素であるか、またはＲ^２と一緒になって

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から選択されるアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成し、式中、^＊は縮合結合を表し、かつＲは、−Ｃ_１〜３アルキル、−ＯＣ_１〜３アルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２フェニル、−ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）フェニル、−Ｃ≡Ｃフェニル、−ＳＯ_２ＮＨフェニル、−ＮＨＳＯ_２フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏフェニル、−ＣＨ_２フェニル、−Ｏフェニル、−ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニルおよび−フェニルから選択される；
Ｒ^６およびＲ^７は独立して、フェニルおよびシクロヘキシルから選択され、特にＲ^６およびＲ^７はどちらもフェニルである；
Ｒ^８は、水素、メチル、エチルまたはフェニルである。

【0064】

いくつかの実施形態において、特にＲ^３が、環中で環窒素に隣接するＹの炭素原子上に出現する場合、Ｒ^３はＳ立体化学を有する。

【0065】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３は互いにシスである。すなわち、それらはＮ含有４員または５員環の同じ面上に位置する。

【0066】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２基は少なくとも１つの立体中心を含有する。Ｒ^２が、アゼチジンもしくはピロリジン環に対する結合に隣接した位置で置換されたシクロヘキシルまたは６員ヘテロシクリル環を含む実施形態では、１つの立体異性体が他の立体異性体よりも好ましい可能性がある。

【0067】

１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物である：

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式中、Ｘは存在せず、かつＹは−ＣＨＲ^３ＣＨＲ^４ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨＲ^３ＣＨＲ^４−もしくは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨＲ^３−である、または
Ｘは−ＣＨＲ^５−であり、かつＹは−ＣＨＲ^３−、−ＣＨＲ^３ＣＨＲ^４−、−ＣＨＲ^３ＣＲ^４＝、−ＣＨ_２ＣＨＲ^３−、−ＣＲ^３＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝ＣＲ^３−であり、ここで、Ｙが−ＣＨＲ^３ＣＲ^４＝である場合、Ｒ^２ｂは存在しない；または
Ｘは−ＣＨ_２ＣＨ^５−であり、かつＹは−ＣＨＲ^３−であり、かつ
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は式（Ｉ）について定義されるとおりである。

【0068】

式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態において：Ｒ^１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（シクロアルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（シクロアルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（シクロアルキル）であり、特に−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）であり；
Ｒ^２は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ヘテロシクリルアリール、−ヘテロシクリルＣ_１〜３アルキレンアリール、−Ｃ_１〜４アルキレンシクロアルキル、−Ｃ_１〜４アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ_１〜４アルキレンアリール、−Ｃ_１〜４アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ_１〜４アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_２〜４アルケニレンシクロアルキル、−Ｃ_２〜４アルケニレンシクロアルケニル、−Ｃ_２〜４アルケニレンアリール、−Ｃ_２〜４アルケニレンヘテロシクリル、−Ｃ_２〜４アルケニレンヘテロアリール、−Ｃ_２〜４アルキニレンシクロアルキル、−Ｃ_２〜４アルキニレンシクロアルケニル、−Ｃ_２〜４アルキニレンアリール、−Ｃ_２〜４アルキニレンヘテロシクリル、−Ｃ_２〜４アルキニレンヘテロアリール、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２シクロアルキル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２シクロアルケニル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２アリール、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ヘテロシクリル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ヘテロアリール、−Ｏシクロアルキル、−Ｏシクロアルケニル、−Ｏアリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＯＣ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＯＣ_１〜３アルキレンアリール、−ＯＣ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＯＣ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＯＣ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＯＣ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＯＣ_２〜３アルケニレンアリール、−ＯＣ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＯＣ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＯＣ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＯＣ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＯＣ_２〜３アルキニレンアリール、−ＯＣ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＯＣ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＯＣ_１〜３アルキレンシクロアルキルアリール、−ＯアリールＯアリール、−ＯアリールＯＣ_１〜３アルキレンアリール、−Ｓシクロアルキル、−Ｓシクロアルケニル、−Ｓアリール、−Ｓヘテロシクリル、−Ｓヘテロアリール、−ＳＣ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＳＣ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＳＣ_１〜３アルキレンアリール、−ＳＣ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＳＣ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＳＣ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＳＣ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＳＣ_２〜３アルケニレンアリール、−ＳＣ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＳＣ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＳＣ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＳＣ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＳＣ_２〜３アルキニレンアリール、−ＳＣ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＳＣ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＳＣ_１〜３アルキレンシクロアルキルアリール、−ＳＯ_２シクロアルキル、−ＳＯ_２シクロアルケニル、−ＳＯ_２アリール、−ＳＯ_２ヘテロシクリル、−ＳＯ_２ヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＳＯ_２Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−ＳＯ_２Ｃ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＳＯ_２Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルケニレンアリール、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルキニレンアリール、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＳＯ_２Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＳＯ_２Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルキルアリール、−ＮＨＣ_１〜８アルキル、−ＮＨＣ_２〜８アルケニル、−ＮＨＣ_２〜８アルキニル、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルケニル、−ＮＨアリール、−ＮＨヘテロシクリル、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨＣ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＮＨＣ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ_１〜３アルキレンアリール、−ＮＨＣ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＮＨＣ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ_２〜３アルケニレンアリール、−ＮＨＣ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ_２〜３アルキニレンアリール、−ＮＨＣ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルケニレンアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルキニレンアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_１〜８アルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜８アルケニル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜８アルキニル、−Ｎ（ＣＨ_３）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_３）アリール、−Ｎ（ＣＨ_３）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_３）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）シクロアルキル、−−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）シクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）アリール、-Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（
Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）シクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）シクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）アリール、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）ヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）シクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）アリール、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）ヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_１〜３アルキレンアリール、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンアリール、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）Ｃ_２〜３アルキニレンヘテロアリール、−ＯＣＨ_２ＣＨ（フェニル）ＣＨ_２（フェニル）、−ＯＣＨ_２Ｃ（フェニル）＝ＣＨ（フェニル）、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２シクロアルキル、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２シクロアルケニル、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２アリール、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ヘテロシクリル、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１〜３アルキレンアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_０〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_０〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_０〜３アルキレンアリール、−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_０〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_０〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３アルキレンアリール、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ_２ＳＣ_１〜３アルキレンシクロアルキル、−ＣＨ_２ＳＣ_１〜３アルキレンシクロアルケニル、−ＣＨ_２ＳＣ_１〜３アルキレンアリール、−ＣＨ_２ＳＣ_１〜３アルキレンヘテロシクリル、-ＣＨ_２ＳＣ_１〜３アルキレンヘテロアリール、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルケニレンシクロアルキル、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルケニレンシクロアルケニル、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルケニレンアリール、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルケニレンヘテロシクリル、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルケニレンヘテロアリール、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルキニレンシクロアルキル、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルキニレンシクロアルケニル、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルキニレンアリール、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルキニレンヘテロシクリル、−ＣＨ_２ＳＣ_２〜３アルキニレンヘテロアリールまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）_２であり、特に−ＯＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２Ｏフェニル、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−（４−フルオロフェニル）、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨフェニル、−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２フェニル、−ＯＣＨ_２シクロプロピル、−ＯＣＨ_２−（２−フェニル）シクロプロピル、−ＯＣＨ_２−４−オキサゾール、−ＣＨ_２−４−（３−メチル−２−フェニル）オキサゾール、−１−アゼチジン、−１−（３−ベンジルオキシ）アゼチジン、−１−（３−フェニル）アゼチジン、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣ（ＣＨ_３）_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＦ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−（４−フルオロフェニル）、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｃ≡Ｃフェニル、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−（３−メチル−４−メトキシフェニル）、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−（４−フルオロフェニル）、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−（４−フルオロフェニル）、−１−ピペラジン、−１−（４−フェニル）ピペラジン、−１−（４−ベンジル）ピペラジン、−１−（３−ベンジル）ピペラジン、−１−（４−メチル−３−フェニル）ピペラジン、−４−モルホリン、−４−（２−フェニル）モルホリン、−４−（２−ベンジル）モルホリン、−４−（３−ベンジル）モルホリン、−Ｎ（ＣＨ_３）シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ_３）−（２−フェニル）シクロプロピル、−ＯＣＨ_２Ｃ（フェニル）＝ＣＨ（フェニル）、−ＯＣＨ_２ＣＨ（フェニル）ＣＨ_２（フェニル）、−Ｏフェニル、−Ｏ−（４−ベンジルオキシ）フェニル、−Ｏ−（３−ベンジルオキシ）フェニル、−Ｏ−（２−ベンジルオキシ）フェニル、−Ｏ−（４−フェノキシ）フェニル、−Ｏ−（３−フェノキシ）フェニル、−Ｏ−（２−フェノキシ）フェニル、−ＯＣＨ_２−Ｃ≡Ｃフェニル、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２Ｏフェニル、−１−ピペリジン、−１−（４−フェニル）ピペリジン、−１−（３−フェニル）ピペリジン、−１−（３−ベンジル）ピペリジン、−２−（フェニル）ピロリジン、−３−（フェニル）ピロリジン、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２フェニル、−２−オキサゾール、−２−（５−フェニル）オキサゾール、−２−（５−ベンジル）オキサゾール、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−１−ピロリジン、−１−（２−ベンジル）ピロリジン、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−（２−フェニル）シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３フェニル、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３（４−フルオロフェニル）、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３（４−メトキシ−３−メチルフェニル）、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_４フェニル、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３ピリジン、−Ｎ
ＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）、−ＯＣＨ_２−４−オキサゾール、−ＯＣＨ_２−４−（２−フェニル）オキサゾール、−Ｏ−４−オキサゾール、−Ｏ４−（２−フェニル）オキサゾール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨフェニル、-Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、-Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、Ｎ（ＳＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_２フェニル、-ＣＨ_２ＳＯ_２フェニル、−ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２ＳＣＨ_２フェニル、−ＣＨ_２Ｓフェニル、-ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、-ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２−（４−フルオロフェニル）、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−（４−フルオロフェニル）、−１−（５−フェニル−１，２，３−トリアゾリル）、−１−（５−ベンジル−１，２，３−トリアゾリル）、−４−（５−ベンジル−３−オキソ−モルホリニル）、−２−（３−フェニルチオフェニル）、−２−（４−フェニル−１，３−チアゾリル）、

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であり；
Ｒ^２ｂは水素であり；
Ｒ^３は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ_３Ｈ_２、テトラゾリル、−ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２または−ＣＮであり、特に−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜３アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２フェニル、テトラゾリル、−ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３であり、さらに詳細には−ＣＯ_２Ｈであり；
Ｒ^４は水素であるか、またはＲ^３およびＲ^４は一緒になって

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を形成し、特に水素であり；
Ｒ^５は水素であるか、またはＲ^２と一緒になって

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から選択されるアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環を形成し、式中、^＊は縮合結合を表し、かつＲは、−Ｃ_１〜３アルキル、−ＯＣ_１〜３アルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２フェニル、−ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）フェニル、−Ｃ≡Ｃフェニル、−ＳＯ_２ＮＨフェニル、−ＮＨＳＯ_２フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏフェニル、−ＣＨ_２フェニル、−Ｏフェニル、−ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニルおよび−フェニルから選択され；
特に、Ｒ^５およびＲ^２は一緒になって

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のうちの１つを形成し、式中、Ｒは、−Ｃ_１〜３アルキル、−ＯＣ_１〜３アルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２フェニル、−ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）フェニル、−Ｃ≡Ｃフェニル、−ＳＯ_２ＮＨフェニル、−ＮＨＳＯ_２フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏフェニル、−ＣＨ_２フェニル、−Ｏフェニル、−ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨフェニル、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２フェニル、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２フェニルおよび−フェニルから選択され、特に−ＯＣＨ_２フェニルまたは−ＣＨ_２フェニルであり；
式（ＩＩ）の特定の化合物は次のとおりである。

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【0069】

式（ＩＩ）の特定の化合物としては、化合物２、３、５、６、８、９、１５、１６、１７、２１、２２、２３、２８、３４、３５、３６、４６、４８、４９、５０、５１、５３、５４、５５、５６、５８、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７５、７６、８４、８５、８６、８７、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４ １０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１２、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２４、１２５、１２６、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４２および１４３、特に２、３、５、６、９、１５、１６、２１、２２、２３、２８、４８、４９、５０、５１、５３、５４、５５、５６、５８、６１、６３、７０、８４、８５、８７、９０、９１、９２、９３、９７、９８、１００、１０１、１０２、１０６、１０７、１１２、１１４、１１５、１１８、１２１、１２２、１２４、１２６、１３５、１３６、１３７、１３８、および１４３が挙げられる。

【0070】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は選択的ＡＴ_２受容体拮抗薬である。特定の実施形態において、選択的ＡＴ_２受容体拮抗薬は、生物学的実施例１および２で記載されるアッセイ法を用いて、ＡＴ_２受容体に対して１００ｎＭ以下のＩＣ_５０およびＡＴ_１受容体に対して１００，０００ｎＭ（１０μＭ）超のＩＣ_５０を有する。

【0071】

本発明の化合物は、当該技術分野で既知の方法によって商業的に入手可能な出発物質から作製される。

【0072】

ピロリジン誘導体の調製のために、出発物質としては、好適に保護されたカルボン酸、たとえばトランス−４−ヒドロキシプロリンエチルエステルおよび４−ヒドロキシ−インドール−２−イルカルボン酸メチルエステルが挙げられる。アゼチジン誘導体の調製のために、好適な出発物質としては、３−ヒドロキシ−アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステルが挙げられる。

【0073】

Ｒ^２は、塩化アルキルまたはアリールの、塩基の存在下での反応などのアルキル化反応によって導入することができる。ある場合には、使用される塩基は、ヒンダードアルコキシド、たとえばｔｅｒｔ−ブトキシドであり得る。アルファ基のカルボン酸へのエピマー化が問題であるいくつかの場合では、酸化銀が関与するアルキル化を用いることができる。

【0074】

Ｒ^１は、Ｒ^２の導入前またはＲ^２の導入後のいずれかで導入することができる。Ｒ^２がＲ^１の導入前に導入される場合、アルキル化反応の間、環窒素を保護する必要があり得る。好適な窒素保護基は当該技術分野で、例えば、Greene & Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999で知られている。好適な窒素保護基はｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。あるいは他の反応性アルキルまたはアリール基、たとえばフェノキシ基は、４−ヒドロキシ置換基のフェノール系ヒドロキシル基とのトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）およびＤＢＡＤの存在下での反応によって導入することができる。

【0075】

Ｒ^１は、好適なカルボン酸および環窒素でのアミド形成によって導入することができる。アミド形成は当該技術分野で周知であり、カルボン酸の活性化を含み得、例えばカルボキシ基は、カルボジイミド、トリアゾールまたは非求核性アニオンのウロニウムもしくはホスホニウム塩の形成によって活性化される。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、エチル−２−シアノ−２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ Ｐｕｒｅ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）−ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）およびＯ−［（エトキシカルボニル）−シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）をはじめとする好適な活性化基は、当該技術分野で周知である。

【0076】

Ｒ^２が置換アミノ基である化合物は４−アミノプロリンから調製することができる。４−アミノプロリンは、４−ヒドロキシ基の酸化から得られるケトンの還元的アミノ化によって商業的に入手可能な４−ヒドロキシプロリンから調製することができる。アミノ基は、１または２個の置換基でさらにアルキル化、アシル化またはスルホン化することができる。アミンが嵩高い場合、例えば、二級アミンまたは複素環のアミノである場合、この方法は良好な収率を提供する。代替的アプローチでは、４−ヒドロキシプロリンのヒドロキシル基をメシル化し、アミン求核試薬と反応させてもよい。このアプローチは、アミノ求核試薬が一級アミン基である場合に用いることができる。アミノ置換基の導入後、Ｎ−メチルアルキルフェニル置換基などの三級アミンを提供するためにアミノ基をアルキル化してもよい。

【0077】

Ｒ^２に対する結合が複素環の窒素原子との結合である一部の例では、出発物質は、４−オキソ−プロリンメチルエステルまたはそのＮ−保護もしくはＮ−誘導体であり得、反応は１００〜１１０℃などの高温で進行する。

【0078】

メシレートはさらに、Ｒ^２がチオールまたはスルホキシド基である化合物を調製するために用いてもよい。例えば、４−ヒドロキシ−プロリンメチルエステルから形成されるメシレートをＰｈＣ（Ｏ）ＳＨと反応させて、Ｒ^２のような保護されたチオール基を提供してもよい。チオールをＫ_２ＣＯ_３などの弱塩基で脱保護してもよい。遊離チオールを次いでハロゲン化アルキルとの反応などの当該技術分野で既知の方法によってアルキル化またはアリール化してもよい。チオ基はさらに、例えばｍ−ＣＰＢＡで酸化してスルホキシドを提供することもできる。

【0079】

ピロリジン環が３，４位で二重結合を有する場合、これはさらに、４−オキソ−プロリンとＰｈＮＴｆ_２などの化合物との反応から形成することもできる。形成されたトリフラートを次いで、そのボレートまたはアルキンによりＣｕＩ、Ｐｄ（ＰＰｈ）_２Ｃｌ_２などの触媒の存在下でヘテロ環などの別の基とさらに反応させてもよい。

【0080】

場合によっては、Ｒ^２を二置換アミノ基の環化によってその場でヘテロシクリル環に形成することができる。例えば、４−オキソ−プロリンを、アルキルアミンを含有するヒドロキシでアミノ化し、続いて窒素原子をクロロアルキルアシルクロリドでアシル化してもよい。残存するクロリドを、Ｃｓ_２ＣＯ_３の存在下の環化反応で使用することができる。

【0081】

トリアゾールは、４−アゾ−プロリンをアルキンとＣｐ^＊Ｒｕ（ＣＯＤ）Ｃｌなどの好適な触媒の存在下で反応させることによって調製することができる。

【0082】

Ｒ^３はカルボキシ基であってもよく、または例えばＬｉＡｌＨ_２Ｃｌ、ＮａＢＨ_４／ＣｌＣＯ_２ＥｔまたはＢＨ_３ ＴＨＦなどの試薬で還元することによって操作して一級アルコールを得てもよい。アシルスルホンアミドは、ＮＨ_２ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２などの適切なアミンとの反応によっても調製することができる。

【0083】

二重結合または三重結合などの反応性官能基を有するＲ^２およびＲ^５の置換基をさらに操作して、Ｒ^２またはＲ^５置換基を変化させることができる。例えば、二重結合をアルキレン基に還元してもよく、または例えばメタ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）で酸化してエポキシドを提供してもよく、もしくはジヨードメタンと反応させてシクロプロピル基を提供してもよい。三重結合を選択的に還元して二重結合を提供してもよく、触媒を選択して当該技術分野で既知のようにシスまたはトランス幾何異性体のいずれかを提供してもよい。

【0084】

上記Ｒ^２の導入について考察したのと同様にしてＲ^２およびＲ^５によって形成される環上に置換基を導入してもよい。

【0085】

本発明の方法
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経障害性状態の症状を治療または予防する方法が提供される。

【0086】

式（Ｉ）の化合物は、原発性および続発性神経障害性状態を含む神経障害性状態の症状の予防または軽減に有効である。本発明によると、式（Ｉ）の化合物は、限定されるものではないが知覚過敏、痛覚過敏、異痛および／または自然発生の焼灼痛をはじめとする神経障害性状態に関連する１つ以上の症状を治療、予防または軽減するように作用することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を使用して、末梢性神経障害性状態と関連する１つ以上の症状を予防または軽減し、この状態の実例としては、無感覚、脱力感、焼灼痛、刺痛、および反射の消失が挙げられる。疼痛は重篤かつ機能障害を引き起こし得る。いくつかの実施形態において、予防および／または軽減の対象である症状は神経障害性疼痛である。したがって、関連する態様において、本発明は、疼痛の予防または軽減に有効な量のＡＴ_２受容体拮抗薬を、好適には医薬組成物の形態で、個体に投与することを含む、個体における神経障害性疼痛を予防および／または軽減するための方法を提供する。

【0087】

ニューロパシーおよび神経障害性疼痛の可能性のある原因は数多くあり、本発明は原因に関係なく任意の神経障害性状態の症状の治療または予防を企図すると理解されるであろう。いくつかの実施形態において、神経障害性状態は、神経の疾患の結果（原発性ニューロパシー）および全身性疾患に起因するニューロパシー（続発性ニューロパシー）、例えば限定されるものではないが、糖尿病性ニューロパシー；帯状疱疹（帯状ヘルペス）関連ニューロパシー；尿毒症関連ニューロパシー；アミロイド症ニューロパシー；ＨＩＶ感覚性ニューロパシー；遺伝性運動感覚性ニューロパシー（ＨＭＳＮ）；遺伝性感覚性ニューロパシー（ＨＳＮ）；遺伝性感覚性自律神経性ニューロパシー；潰瘍断節を伴う遺伝性ニューロパシー（hereditary neuropathies with ulcero-mutilation）；ニトロフラントインニューロパシー；ソーセージ様ニューロパシー；栄養失調に起因するニューロパシー、腎不全および複合性局所疼痛症候群に起因するニューロパシーである。他の原因としては、タイピングまたは組み立てラインでの作業などの反復活動、いくつかの抗レトロウイルス薬ｄｄＣ（ザルシタビン）およびｄｄＩ（ジダノシン）、抗生物質（メトロニダゾール、クローン病のために用いられる抗生物質、結核のために用いられるイソニアジド）、金化合物（関節リウマチのために用いられる）、いくつかの化学療法薬（たとえばビンクリスチンその他）および多くの他のものなど、末梢性ニューロパシーを引き起こすことが知られている薬剤が挙げられる。アルコール、鉛、ヒ素、水銀および有機リン農薬をはじめとする化合物はさらに、末梢性ニューロパシーを引き起こすことも知られている。一部の末梢性ニューロパシーは感染プロセスと関連する（たとえばギラン・バレー症候群）。ある特定の実施形態において、神経障害性状態は末梢性神経障害性状態であり、これは好適には機械的神経損傷に続発する疼痛であるか、または有痛性糖尿病性ニューロパシー（ＰＤＮ）であるか、または関連する状態である。

【0088】

神経障害性状態は急性または慢性であり得、これに関して、当業者にはニューロパシーの時間経過がその根本原因に基づいて変化することは理解されるであろう。外傷があれば、症状の発現は急性すなわち突然である；しかしながら、最も重篤な症状は時間とともに発現する可能性があり、数年間持続する可能性がある。炎症性および一部の代謝性ニューロパシーは数日から数週間に及ぶ亜急性の経過をたどる。数週間から数か月に及ぶ慢性経過は通常、中毒性または代謝性ニューロパシーを示す。長年にわたる慢性緩徐進行性ニューロパシーなどは、有痛性糖尿病性ニューロパシーまたはほとんどの遺伝性ニューロパシーまたは慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパシー（ＣＩＤＰ）と称する状態を併発する。再発しかつ寛解する症状を有する神経障害性状態には、ギラン・バレー症候群が含まれる。

【0089】

本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法が提供される。

【0090】

いくつかの実施形態において、神経過敏を特徴とする状態は、痛覚過敏状態、例えば線維筋痛症である。他の実施形態において、状態は、腸における神経過敏を特徴とする過敏性腸症候群である。

【0091】

本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、異所性神経再生に関連する障害を治療または予防する方法が提供される。

【0092】

いくつかの実施形態において、異所性神経再生に関連する障害には、神経過敏も含まれる。例えば、異所性神経再生に関連する障害は、乳房痛、間質性膀胱炎および外陰部痛である。他の実施形態において、障害はがん化学療法誘発性ニューロパシーである。

【0093】

本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法が提供される。

【0094】

炎症に関連する疼痛は、急性または慢性であり得、限定されるものではないが、化学的、摩擦もしくは化学的熱傷などの熱傷、関節リウマチおよび骨関節炎などの自己免疫疾患、クローン病および大腸炎などの炎症性腸疾患、ならびに炎症性腸疾患、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎および膠原血管病などの他の炎症性疾患をはじめとする炎症を特徴とする多くの状態によるものであり得る。

【0095】

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度低下を治療または予防する方法を提供する。

【0096】

ニューロン伝導速度低下は、神経機能障害または損傷の症状であり、多数の疾患または障害、特に症状として知覚異常を示す疾患または障害の症状として存在し得る。いくつかの実施形態において、神経伝導速度低下は前述のような神経障害性状態と関連する。他の実施形態において、神経伝導速度低下は、手根管症候群、尺骨神経障害、ギラン・バレー症候群、顔面肩甲上腕筋ジストロフィーおよび脊椎椎間板ヘルニアと関連する。

【0097】

神経伝導速度は体内の運動および感覚神経の電気伝導を評価することによって判断される。運動神経伝導速度は、末梢神経の刺激および電気的刺激が神経と関連して筋肉で検出されるのにかかる時間を測定することによって測定される。かかった時間はミリ秒で測定され、移動した距離を考慮することによって速度（ｍ／ｓ）に変換される。感覚神経伝導は、末梢神経の刺激と同様の方法で、指または肉球などの感覚部位で記録して評価される。

【0098】

本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象において痛覚消失をもたらす方法が提供される。

【0099】

いくつかの実施形態において、対象は、神経障害性状態、炎症性状態、神経伝導速度低下、神経過敏を特徴とする状態、または異所性神経再生に関連する障害を有する対象である。他の実施形態において、対象は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度低下に関連する疼痛、神経過敏を特徴とする状態、または異所性神経再生に関連する障害を発症する危険性がある対象である。

【0100】

本発明のさらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法が提供される。

【0101】

いくつかの実施形態において、細胞増殖性障害はがんであり、特にこの場合、がんは、白血病、黒色腫、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、基底細胞がん、扁平上皮がん、サルコイドーシス（sarquoides）、線維肉腫、結腸がん、肺がんおよび他の固形腫瘍がんから選択される。

【0102】

他の実施形態において、細胞増殖性障害は非がん性増殖性障害である。そのような非がん性増殖性障害の例としては、皮膚科障害、例えば疣、ケロイド、乾癬、肉芽組織障害そしてさらには瘢痕組織の縮小および美容再形成が挙げられる。

【0103】

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療または予防する方法を提供する。

【0104】

いくつかの実施形態において、骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害は骨粗鬆症である。

【0105】

治療される対象、個体または患者は、限定されるものではないが、ヒト、霊長類、家畜動物、たとえばヒツジ、ウシ、ブタ、ウマ、ロバおよびヤギ；実験室試験の動物、たとえばマウス、ラット、ウサギおよびモルモット；ペット、たとえばネコおよびイヌまたは捕獲された野生動物、たとえば動物園で飼育されているものをはじめとする哺乳動物対象である。特定の実施形態において、対象はヒトである。

【0106】

「有効量」は、所望の応答を少なくとも部分的に達成するために、あるいは治療される特定の状態の開始を遅らせるため、または進行を阻害するため、または開始もしくは進行を停止させるために必要な量を意味する。量は、治療される個体の健康および身体状態、治療される個体の分類群、所望の保護の程度、組成物の処方、医学的状況の評価、および他の関連する因子に応じて変化する。量は日常的な試行によって決定することができる相対的に広い範囲内にあることが予想される。ヒト患者に関する有効量は、例えば、1回の投薬量あたり体重１ｋｇにつき約０．１ｎｇから体重１ｋｇにつき１ｇの範囲にあり得る。投薬量は好ましくは1回の投薬量あたり体重１ｋｇにつき１μｇ〜１ｇの範囲内であり、たとえば1回の投薬量あたり体重１ｋｇにつき１ｍｇ〜１ｇの範囲内である。１つの実施形態において、投薬量は1回の投薬量あたり体重１ｋｇにつき１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内である。別の実施形態において、投薬量は1回の投薬量あたり体重１ｋｇにつき１ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内である。さらに別の実施形態において、投薬量は1回の投薬量あたり体重１ｋｇにつき１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内、たとえば1回の投薬量あたり体重１ｋｇにつき５０ｍｇまでである。さらに別の実施形態において、投薬量は、1回の投薬量あたり体重１ｋｇにつき１μｇ〜１ｍｇの範囲内である。投薬計画は最適の治療効果を提供するために調節することができる。例えば、数回に分割された量を、毎日、毎週、毎月、もしくは他の好適な時間間隔で投与してもよいし、または用量を状況の要件によって示されるように比例して減らしてもよい。

【0107】

「治療」および「予防」に関する本明細書中の言及は、その最も広い文脈で考慮される。「治療」という用語は、対象が完全に回復するまで治療することを必ずしも意味しない。「治療」はまた、既存の状態の重篤度を低減し得る。「予防」という用語は、対象が最終的に疾患状態に罹らないことを必ずしも意味しない。「予防」という用語は、特定の状態の開始を遅らせると考えられ得る。したがって、治療および予防には、特定の状態の症状の改善または特定の状態を呈するリスクを防止またはそうでなければ低減することが含まれる。

【0108】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を別の治療法とあわせて投与してもよい。単一の組成物で投与してもよいし、または両化合物または治療が体内で同時に活性であるように別の組成物を同時もしくは連続して投与してもよい。

【0109】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、神経障害性もしくは炎症性疼痛または神経障害性もしくは炎症性疼痛を誘発する基礎疾患を治療するための別の治療法あるいはニューロンの感受性を特徴とする状態、異所性神経再生に関連する障害、増殖性障害または骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療するための別の治療法とあわせて投与される。第２薬物の量は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と一緒に投与される場合に減らすことができる。

【0110】

疼痛を治療するための好適なさらなる薬物としては、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、アセチルジヒドロコデイン、オキシコドン、オキシモルホンおよびブプレノルフィン、および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、ジフルニサル、サルサレート、フェナセチン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、パレコキシブ、ルマリコキシブ（ｌｕｍａｒｉｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ、フィロコキシブ、リメスリド（ｒｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）およびリコフェロンなどのアヘン剤が挙げられる。

【0111】

ニューロパシーを治療するための薬物の例としては、デュロキセチン、プレガバリン、ガバペンチン、フェニトイン、カルバマゼビン（ｃａｒｂａｍａｚｅｂｉｎｅ）、レボカルニチン、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｙｐｔｉｌｉｎｅ）などの三環系抗うつ薬およびリドカインなどのナトリウムチャンネル遮断薬が挙げられる。

【0112】

増殖性障害のための化学療法薬の例としては、シスプラチン、カルボプラチン、カンプトテシン、カルムスチン、シクロホスファミド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、エピルビシン、エベロリムス、ゲムシチビン（ｇｅｍｃｉｔｉｂｉｎｅ）、ゴセレリン、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（ハーセプチン）（登録商標））、イダルビシン、インターフェロン−アルファ、イリノテカン、メトトレキサート、マイトマイシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、アビラテロン、フルオロウラシル、デノスマブ、イマチニブ、ゲフチニブ（ｇｅｆｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ、パゾパニブ、リツキシマブ、スニチニブ、エルロチニブおよびボリニスタット（ｖｏｒｉｎｉｓｔａｔ）が挙げられる。

【0113】

骨形成と骨吸収との間の不均衡に関連する障害を治療するための薬物の例としては、ビスホスホネート、例えばアンドロン酸ナトリウム、リセドロン酸ナトリウムおよびイバンドロン酸ナトリウム、ラロキシフェン、カルシトニン、テリパラチド、ラネル酸ストロンチウムまたはカルシウムサプリメントが挙げられる。

【0114】

過敏性腸症候群などの神経過敏を特徴とする状態を治療するために用いられる薬物の例には、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（ロトロネックス）（登録商標））などの５ＨＴ_３受容体拮抗薬が含まれる。

【0115】

本発明のＡＴ_２受容体拮抗薬はがん患者において放射線治療法と組み合わせても有用である。

【0116】

本発明の組成物
治療法における使用に関して、本発明の化合物をそのままの化学物質として投与し得るが、活性成分を医薬組成物として提示することが好ましい。

【0117】

したがって、本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物が提供される。

【0118】

担体は、組成物の他の成分と適合性であるという意味で「許容され」なければならず、その受容者に対して有害であってはならない。

【0119】

医薬処方物には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、経膣もしくは非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に好適であるか、または吸入もしくは吹送による投与に好適な形態のものが含まれる。本発明の化合物はしたがって、通常のアジュバント、担体、賦形剤、または希釈剤とあわせて、医薬組成物の形態およびその単位投与形態中に入れてもよく、そのような形態には、固体、例えば錠剤もしくは充填カプセル、または液体、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、またはこれで満たされたカプセルなどを使用してもよく、全て経口使用のためであり、直腸投与のために坐剤の形態で；あるいは非経口（皮下を含む）使用のために無菌注射溶液の形態で使用してもよい。そのような医薬組成物およびその単位投与形態は、通常の成分を通常の割合で、さらなる活性化合物または成分と共にまたは無しで含み得、そのような単位投与形態は、用いられることが意図される１日投与量範囲に相応する好適な有効量の活性成分を含み得る。１０ミリグラムの活性成分またはさらに広範には、１錠あたり０．１〜２００ミリグラムを含有する処方物はしたがって好適な代表的な単位投与形態である。本発明の化合物は、多種多様の経口および非経口投与形態で投与することができる。以下の投与形態が、活性成分として、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容される塩もしくは誘導体のいずれかを含み得ることは当業者には明らかであろう。

【0120】

本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は固体または液体のいずれかであり得る。固体形態製剤としては、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。

【0121】

粉末において、担体は微粉活性成分との混合物である微粉固体である。

【0122】

錠剤では、活性成分を、好適な割合で必要な結合能を有する担体と混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。

【0123】

粉末および錠剤は、好ましくは５または１０〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。「製剤」という用語は、カプセルを提供する担体としての封入材料を有する活性化合物の処方を包含するものであり、カプセル中で活性成分は、担体の有無にかかわらず担体によって取り囲まれ、したがって担体と結びつく。同様に、カシェ剤およびロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ剤、およびロゼンジは、経口投与に好適な固体形態として使用することができる。

【0124】

坐剤の調製のために、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などの低融点ワックスをまず融解させ、撹拌などによって活性成分をその中に均一に分散させる。融解した均一混合物を次いで好都合なサイズの型中に注ぎ、冷却させ、それによって凝固させる。

【0125】

膣投与に好適な処方物は、活性成分に加えて、当該技術分野で適切であるとわかっている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提供してもよい。

【0126】

液体形態製剤は、溶液、懸濁液、およびエマルジョン、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方することができる。

【0127】

本発明による化合物は、したがって、（たとえば、注射、たとえばボーラス注射または持続注入による）非経口投与のために処方してもよく、アンプル、充填済シリンジ、少容量注入または多剤容器中、防腐剤を添加した単位投与形態で提供することができる。組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、処方剤（formulatory agent）、たとえば懸濁剤、安定剤および／または分散剤を含有してもよい。別法として、活性成分は、滅菌固体の無菌単離によるかまたは溶液からの凍結乾燥によって得られる、滅菌パイロジェンフリー水などの好適なビヒクルで使用前に復元されるための粉末形態であり得る。

【0128】

経口使用に好適な水溶液は、水中に活性成分を溶解させ、好適な着色剤、香味料、安定剤および増粘剤を要望どおりに添加することによって調製することができる。

【0129】

経口使用に好適な水性懸濁液は、微粉活性成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知懸濁剤などの粘稠性材料などとともに水中に分散させることによって作製することができる。

【0130】

使用直前に経口投与のための液体形態製剤に変えることを意図される固体形態製剤も含まれる。そのような液体としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味料、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。

【0131】

上皮への局所投与のために本発明の化合物を軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮パッチとして処方することができる。軟膏およびクリームは、たとえば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して水性または油性基剤と配合してもよい。ローションは、水性もしくは油性基剤と処方することができ、概して１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤も含有する。

【0132】

口中への局所投与に好適な処方物としては、風味付けされた基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ；不活性基剤、たとえばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含むトローチ；ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。

【0133】

溶液または懸濁液を常法によって、例えばスポイト、ピペットまたはスプレーで鼻腔に直接適用する。処方物は単一または多剤投与形態で提供してもよい。スポイトまたはピペットの後者の場合、これは、適切なあらかじめ決められた容積の溶液または懸濁液を投与する患者によって達成することができる。スプレーの場合、これは例えば計量噴霧スプレーポンプによって達成することができる。鼻送達および保持を改善するために、本発明の化合物をシクロデキストリンでカプセル化してもよいし、または送達および鼻粘膜中の保持を増強することが期待されるそれらの薬剤と配合してもよい。

【0134】

気道への投与は、活性成分がクロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスなどの好適な噴霧剤とともに加圧包装中で提供されるエアロゾル処方物によって達成することもできる。エアロゾルは好都合にはレシチンなどの界面活性剤も含有し得る。薬物の用量は、計量式バルブを提供することによって制御してもよい。

【0135】

あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば好適な粉末基剤、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末ミックスの形態で提供してもよい。

【0136】

好都合には、粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位投与形態で、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、または粉末がそこから吸入具によって投与され得るブリスターパック中で提供してもよい。

【0137】

鼻内処方物をはじめとする気道への投与を対象とした処方物では、化合物は概して例えば１〜１０ミクロン以下程度の小粒子サイズを有する。そのような粒子サイズは、当該技術分野で既知の手段によって、例えば微粒子化によって得ることができる。

【0138】

望ましい場合、活性成分の持続放出を得るために適用される処方物を用いてもよい。

【0139】

医薬品は好ましくは単位投与形態である。そのような形態で、製剤は適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分割される。単位投与形態はパッケージ化された製剤であり得、パッケージはパック入り錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末などの製剤の個別量を含有する。さらに、単位投与形態はカプセル、錠剤、カシェ剤、もしくはロゼンジ自体であり得るか、またはパッケージ化形態の適切な数のこれらのいずれかであり得る。

【0140】

本発明を、本発明のいくつかの好ましい態様を示す以下の実施例を参照して説明する。しかしながら、本発明の以下の説明の詳細は本発明の前述の説明の一般性に優先しないことは理解されるべきである。

【図面の簡単な説明】

【0141】

【図1】図１は、０．１μＭのアンジオテンシンＩＩならびに０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭおよび１０μＭの既知の選択的ＡＴ_２受容体拮抗薬ＰＤ−１２６，０５５の存在下での神経突起伸長の阻害のグラフ表示である。

【図2】図２は、０．１μＭのアンジオテンシンＩＩならびに０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭおよび１０μＭの化合物６の存在下での神経突起伸長の阻害のグラフ表示である。

【図3】図３は、０．１μＭのアンジオテンシンＩＩならびに０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭおよび１０μＭの化合物１６の存在下での神経突起伸長の阻害のグラフ表示である。

【図4】図４は、０．１μＭのアンジオテンシンＩＩならびに０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭおよび１０μＭの化合物２９の存在下での神経突起伸長の阻害のグラフ表示である。

【図5】図５は、０．１μＭのアンジオテンシンＩＩならびに０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭおよび１０μＭの化合物３８の存在下での神経突起伸長の阻害のグラフ表示である。

【実施例】

【0142】

略語：

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【0143】

合成例で使用される一般的方法
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：
１．ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズ、バイナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＡＱ−Ｃ１８、３μｍ、２．１×５０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液）。流速：２５℃で０．４ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、５分。タイムテーブル：

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２．ＭＳ：Ｇ６１１０Ａ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ、イオン源：ＥＳ−ＡＰＩ、ＴＩＣ：５０〜９００ｍ／ｚ、フラグメンター：６０、乾燥ガス流：１０Ｌ／分、ネブライザー圧：３５ｐｓｉ、乾燥ガス温度：３５０℃、Ｖｃａｐ：３５００Ｖ。
３．試料調製：試料をメタノール中に１〜１０μｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。

【0144】

ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：
１．ＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５、クォータナリーポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６フォトダイオードアレイ検出器、Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、３．５μｍ、２．１×５０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液）。流速：３０℃で０．３ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、１０分。タイムテーブル：

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２．ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＱＺ、ＴＩＣ：１００〜９００ｍ／ｚ、イオン源：ＥＳ、キャピラリー：３ｋＶ、コーン：３Ｖ、抽出器：３Ｖ、乾燥ガス流：６００Ｌ／時、コーン：５０Ｌ／時、脱溶媒和温度：３００℃、ソース温度：１００℃。
３．試料調製：試料をメタノール中に１〜１０μｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。

【0145】

ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）（陽イオンモード）またはＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ， Ｎ−２）（陰イオンモード）：
１．ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズ、バイナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液）。流速：３０℃で０．５ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、５分。タイムテーブル：

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４．ＭＳ：Ｇ６１１０Ａ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ、イオン源：ＥＳ−ＡＰＩ、ＴＩＣ：５０〜９００ｍ／ｚ、フラグメンター：６０、乾燥ガス流：１０Ｌ／分、ネブライザー圧：３５ｐｓｉ、乾燥ガス温度：３５０℃、Ｖｃａｐ：３５００Ｖ。
５．試料調製：試料をメタノール中に１〜１０μｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。

【0146】

ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−１）（陽イオンモード）またはＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｎ−１）（陰イオンモード）（低極性試料）：
１．ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズ、バイナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器、Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＨＣＯＯＨ水溶液）。流速：３０℃で０．４ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間、６分。タイムテーブル：

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２．ＭＳ：Ｇ６１１０Ａ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ、イオン源：ＥＳ−ＡＰＩ、ＴＩＣ：５０〜９００ｍ／ｚ、フラグメンター：６０、乾燥ガス流：１０Ｌ／分、ネブライザー圧：３５ｐｓｉ、乾燥ガス温度：３５０℃、Ｖｃａｐ：３５００Ｖ。
３．試料調製：試料をメタノール中に１〜１０μｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。

【0147】

分析的ＨＰＬＣ：
１．（「Ａｌｉｇｅｎｔ」と称するもの） Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズ、クォータナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＡＱ−Ｃ１８、５μｍ、４．６×２５０ｍｍカラム。移動相：Ｂ（ＭｅＯＨ）およびＡ（０．０７％ＴＦＡ水溶液）。流速：３０℃で１．００ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間：２０分。タイムテーブル：

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２．試料調製：試料をメタノール中に約１ｍｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。

【0148】

「Ｊｕｌｙ−Ｌ」または「ＳＹＮ−００１」と称するもの
１．Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズ、クォータナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｗａｔｅｒｓ Ｎｏｖａ−ｐａｋ Ｃ１８、４μｍ、３．９×１５０ｍｍカラム。移動相：Ｃ（ＭｅＯＨ）およびＤ（０．０７％ＴＦＡ水溶液）。流速：３０℃で１．００ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間：１５分。タイムテーブル：
方法名：ＳＹＮ−００１（高極性）

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方法名：ＪＵＬＹ−Ｌ（平均および低極性）

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２．試料調製：試料をメタノール中に約１ｍｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。

【0149】

「ＺＳＪ−２」と称するもの
１．Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２００シリーズ、クォータナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ｗａｔｅｒｓ Ｎｏｖａ−ｐａｋ Ｃ１８、４μｍ、３．９×１５０ｍｍカラム。移動相：Ｃ（ＭｅＯＨ）およびＤ（０．０７％ＴＦＡ水溶液）。流速：３０℃で１．００ｍＬ／分。検出器：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ。勾配停止時間：３０分。タイムテーブル：
方法名：ＺＳＪ−２

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２．試料調製：試料をメタノール中に約１ｍｇ／ｍＬで溶解させ、次いで０．２２μｍフィルター膜を通して濾過した。注入量：１〜１０μＬ。

【0150】

実施例１：化合物２ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物２ｂの調製のための手順

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塩化チオニル（３０ｍＬ）中のジフェニル酢酸（５．０ｇ、２３．６ミリモル）の溶液を３０分間還流加熱した。混合物を次いで真空中で濃縮し、そして残留物をエーテル（１０ｍＬ）中に溶解させ、水（５０ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）中の化合物２ａ（３．７６ｇ、２５．９ミリモル）およびＮａＨＣＯ_３（５．９５ｇ、７０．８ミリモル）の混合物に０℃で添加した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。生成物を濾過によって集め、得られたフィルターケーキをＥＡ（５０ｍＬ）中に溶解させ、塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２ｂを白色固体（６．５ｇ、７４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．８６分；Ｃ_２０Ｈ_２１ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４０．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３６２．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４０．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３６２．１。

【0151】

２．化合物２ｃの調製のための手順

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ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２ｂ（２．０ｇ、５．９ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（１．２ｇ、１１．８ミリモル）の撹拌溶液に、ＭｓＣｌ（０．８１ｇ、７．１ミリモル）を０℃で添加した。添加後、反応を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ層を分離し、塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、２ｃを黄色固体（２．０ｇ、８１％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．８２分；Ｃ_２１Ｈ_２３ＮＯ_６Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１８．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４４０．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１８．０、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４４０．０。

【0152】

３．化合物２ｄの調製のための手順

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ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２ｃ（２．０ｇ、４．８ミリモル）の撹拌溶液に、ＢｚＯＮａ（１．４ｇ、９．６ミリモル）を室温で添加した。混合物を次いで９０℃で一晩加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、ＥＡ（３０ｍＬ）に添加し、冷水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し（２×２０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、２ｄを灰白色固体（１．５ｇ、７０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ５．２５分；Ｃ_２７Ｈ_２５ＮＯ_５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４４．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４６６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４４．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４６６．１。

【0153】

４．化合物２ｅの調製のための手順

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ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の２ｄ（８．０ｇ、１８．０ミリモル）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．５ｇ、１８．０ミリモル）を０℃で添加し、そして混合物を室温で１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をＥＡ（２００ｍｌ）中に注ぎ、水（３００ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、２ｅを灰白色固体（５．６ｇ、８８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．７８分；Ｃ_２０Ｈ_２１ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４０．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３６２．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４０．０、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３６２．０。

【0154】

５．化合物２ｆの調製のための手順

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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡｇ_２Ｏ（４０９ｍｇ、１．７７ミリモル）の撹拌懸濁液に、２ｅ（５００ｍｇ、１．４７ミリモル）を０℃で添加した。ＢｎＢｒ（３０３ｍｇ、１．７７ミリモル）を反応混合物に０℃で添加した。添加後、反応を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝０：１〜５：１）によって精製して、生成物を透明油状物（２５０ｍｇ、４０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ５．３０分；Ｃ_２７Ｈ_２７ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３０．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４５２．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３０．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４５２．１。

【0155】

６．化合物２の調製のための手順

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ＴＨＦ（７ｍＬ）中の２ｆ（２５０ｍｇ、０．５８ミリモル）の撹拌溶液に、水（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３７ｍｇ、０．８７ミリモル）の溶液を０℃で添加した。添加後、反応を一晩２５℃で撹拌した。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。水（５ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）を混合物に添加し、有機相を分離した。水相を１ＭのＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化し、溶液をＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて、２００ｍｇの粗生成物を得た。１００ｍｇの粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）によって精製して、５９ｍｇの純粋な２を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ５．０９分；Ｃ_１９Ｈ_２５ＮＯ_５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１６．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４３８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１６．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４３８．１。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ １３．３８分。

【0156】

実施例２：化合物３ （２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物２ａの調製のための手順

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ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３ａ（５．０ｇ、３８．１ミリモル）の撹拌混合物に、ＳＯＣｌ_２（５ｍＬ）を滴加し、そして混合物を７時間還流加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＭｅＯＨを真空中で除去して、２ａ（６．０ｇ）を白色固体として得、これを次のステップのために直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ０．８７分；Ｃ_６Ｈ_１１ＮＯ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ １４６．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ １４６．１。

【0157】

２．化合物３ｂの調製のための手順

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ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２ａ（４．０ｇ、２７．５ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（３．３ｇ、３３．１ミリモル）の撹拌溶液に（Ｂｏｃ）_２Ｏ（７．２２ｇ、３３．１ミリモル）を０℃にてＮ_２下で添加し、混合物を室温で５時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いでヘキサン／ＤＣＭからの再結晶により、３ｂを白色固体（４．２ｇ、６２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．９６分；Ｃ_１１Ｈ_１９ＮＯ_５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ２６８．１、［２Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５１３．３、測定値［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ２６８．１、［２Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５１３．３。

【0158】

３．化合物３ｃの調製のための手順

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ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３ｂ（２．５ｇ、１０．２ミリモル）、ＢｎＢｒ（１．５ｍＬ、１２．２ミリモル）およびＴＢＡＩ（１．１３ｇ、３．０６ミリモル）の撹拌懸濁液に、ＮａＨ（６０％ｗ／ｗ鉱油中分散液、０．４５ｇ、１１．２ミリモル）を０℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を水（４０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜４：１）によって精製して、３ｃを黄色油状物（１．７ｇ、５０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ５．３５分；Ｃ_１８Ｈ_２５ＮＯ_５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３５８．２、［２Ｍ＋Ｎａ］^＋ ６９３．３、測定値［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３５８．２、［２Ｍ＋Ｎａ］^＋ ６９３．４。

【0159】

４．化合物３ｄの調製のための手順

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ＤＣＭ（６ｍＬ）中の３ｃ（８００ｍｇ、２．３８ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．３６ｇ、１２．０ミリモル）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで３５℃で３時間加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。水（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、水相をＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ８に調節した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、３ｄ（３８０ｍｇ、６７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．１２分；Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２３６．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２３６．１。

【0160】

５．化合物３ｅの調製のための手順

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０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中のジフェニル酢酸（１．１４ｇ、５．３ミリモル）の溶液に２滴のＤＭＦ、続いて塩化オキサリル（１．０ｇ、８．０ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３ｄ（１．１５ｇ、４．８ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（０．７３ｇ、７．１ミリモル）の混合物を０℃で添加した。混合物を次いで室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。水（３０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）、塩水で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、シリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜４：１）による精製によって、生成物を黄色油状物（６００ｍｇ、３０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ５．２５分；Ｃ_２７Ｈ_２７ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３０．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３０．１。

【0161】

６．化合物３の調製のための手順

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ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の３ｅ（６００ｍｇ、１．４ミリモル）の撹拌混合物に、ＬｉＯＨ（１４６．７ｍｇ、３．５ミリモル）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー、次いで分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＤＣＭ＝１：１）によって精製して、３（９０ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ５．２２分；Ｃ_２６Ｈ_２５ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１６．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１６．１。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ １３．４９分。

【0162】

実施例３：化合物５ （２Ｓ，４Ｓ）−４−シンナミルオキシ−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物５ａの調製のための手順

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０℃のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２ｅ（２．０ｇ、５．８９ミリモル）およびＡｇ_２Ｏ（１．６４ｇ、７．０７ミリモル）の撹拌懸濁液にシンナミルブロミド（１．４ｇ、７．０７ミリモル）を０℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。反応を濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）によって精製して、５ａを無色油状物（２７０ｍｇ、１０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ５．４３分；Ｃ_２９Ｈ_２９ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５６．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４７８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５６．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４７８．１。

【0163】

２．化合物５の調製のための手順

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ＴＨＦ（７ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中の５ａ（２７０ｍｇ、０．５９ミリモル）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３７ｍｇ、０．８７ミリモル）を０℃で添加し、そして混合物を０℃で０．５時間撹拌し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、ＴＨＦの大部分を除去し、水（１０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨ７に酸性化し、次いで重炭酸ナトリウムでｐＨ１０に塩基性化し、相を分離した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を水相に添加し、混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化し、有機層を分離し、水（５ｍＬ×１）、塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（１５０ｍｇ）を白色固体として得た。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、５を白色固体（１３０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ５．２６分；Ｃ_２８Ｈ_２７ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４２．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４６４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４２．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４６４．１。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ １３．６３分。

【0164】

実施例４：化合物６ （２Ｓ，４Ｓ）−１−２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フェニルプロポキシ）ピロリジンカルボン酸

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ＥＡ（３ｍＬ）中の５（１２０ｍｇ、０．２７ミリモル）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）を添加し、混合物を室温にてＨ_２雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝１０：１〜８：１）によって精製して、６（６０ｍｇ、５０％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ５．２６分；Ｃ_２８Ｈ_２９ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４４．２、測定値４４４．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ １３．７５分。

【0165】

実施例５：化合物８ （２Ｓ，４Ｒ）−４−（シンナミルオキシ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物８ａの調製のための手順

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塩化チオニル（３０ｍＬ）中のジフェニル酢酸（５．０ｇ、２３．６ミリモル）の溶液を３０分間還流加熱した。混合物を次いで真空中で濃縮し、そして残留物をエーテル（１０ｍＬ）中に溶解させ、水（５０ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）中の２ａ（３．７６ｇ、２５．９ミリモル）およびＮａＨＣＯ_３（５．９５ｇ、７０．８ミリモル）の混合物に０℃で添加した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。生成物を濾過によって集め、得られたケーキをＥＡ（５０ｍＬ）中に溶解させ、塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、８ａ（６．５ｇ、７４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．８６分；Ｃ_２０Ｈ_２１ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４０．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３６２．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４０．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３６２．１。

【0166】

２．化合物８ｂの調製のための手順

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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の８ａ（１．０ｇ、２．９ミリモル）の溶液に、Ａｇ_２Ｏ（８０６ｍｇ、３．４８ミリモル）を０℃で添加し、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のシンナミルブロミド（６８５．８ｍｇ、３．４８ミリモル）の溶液を次いで添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。Ａｇ_２Ｏを濾過によって除去し、ろ液を真空中で濃縮した。シリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜４：１）による精製によって８ｂを黄色固体（１００ｍｇ、８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ５．３４分；Ｃ_２９Ｈ_２９ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５６．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４７８．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５６．１、［Ｍ＋２３］^＋ ４７８．１。

【0167】

３．化合物８の調製のための手順

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ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の８ｂ（１７０ｍｇ、０．３７ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ（４０ｍｇ、０．９３ミリモル）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、水（１０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に調節し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、８を白色固体（８０ｍｇ、４９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ５．３４分；Ｃ_２８Ｈ_２７ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４２．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４２．１。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ １３．７１分。

【0168】

実施例６：化合物９ （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フェニルプロポキシ）ピロリジン−２−カルボン酸

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ＥＡ（５ｍＬ）中の８（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、そして混合物を室温にて水素雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、９を白色固体（９３ｍｇ、９３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ５．４０分；Ｃ_２８Ｈ_２９ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４４．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４６６．２ 、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４４．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４６６．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ １３．８６分。

【0169】

実施例７：化合物１５ ４−（ベンジルオキシ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）インドリン−２−カルボン酸
１．化合物１５ｂの調製のための手順

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ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１５ａ（２００ｍｇ、０．６８ミリモル）の撹拌溶液に、Ｍｇ片（６５ｍｇ、２．７ミリモル）を室温にてＮ_２下で添加し、そして混合物を一晩室温で撹拌した。ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を冷２ＭのＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）中に注ぎ、次いで透明溶液になるまで撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、次いで真空中で濃縮して、ＭｅＯＨの大部分を除去した。残留物をＥＡ中に溶解させ、水（５ｍＬ）および塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次いで濾過し、真空中で濃縮して、１５ｂ（１８０ｍｇ、９４％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．９６分；Ｃ_１７Ｈ_１７ＮＯ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２８４．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３０６．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２８４．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３０６．１。

【0170】

２．化合物１５ｃの調製のための手順

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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１５ｂ（１８０ｍｇ、０．６４ミリモル）、Ｅｔ_３Ｎ（１２９ｍｇ、１．２８ミリモル）、およびＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６ミリモル）の溶液に、ジフェニルアセチルクロリド（１７５ｍｇ、０．７６ミリモル）を０℃で添加した。混合物を室温まで温め、５時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ）は出発物質が消費されたことを示した。氷水を添加して反応をクエンチし、有機層を分離し、塩水で洗浄し（５ｍＬ×２）、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次いで濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝１０：１〜１：２）によって精製して、１５ｃ（２２０ｍｇ、５６％）を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ５．５０分；Ｃ_３１Ｈ_２７ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７８．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５００．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７８．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５００．２。

【0171】

３．化合物１５の調製のための手順

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ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の１５ｃ（５０ｍｇ、０．１０ミリモル）の溶液に、水（０．３ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７ｍｇ、０．１６ミリモル）の溶液を０℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。反応をさらに大きなバッチのエステル（１７０ｍｇ、０．３６ミリモル）で繰り返し、そして反応混合物を組み合わせ、真空中で濃縮して、ＴＨＦの大部分を除去した。残留物をＥＡ（１０ｍＬ）中に溶解させ、１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ４〜５に酸性化し、有機相を水（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をヘキサンおよびＥｔ_２Ｏで洗浄して、純粋な１５（１５０ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ５．５２分；Ｃ_３０Ｈ_２５ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６４．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４８６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６４．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４８６．１。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ １４．０８分。

【0172】

実施例８：化合物１７ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）メトキシ）ピロリジン−２−カルボン酸および（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）メトキシ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物１７ｂの調製のための手順

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ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の１７ａ（２．０ｇ、６．２ミリモル）の撹拌溶液に、ＢｚＯＮａ（１．８ｇ、１２．４ミリモル）を室温で添加し、そして混合物を９０℃で６時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却した。反応を繰り返し（１４０ｇ、４３４ミリモル）そして２つの反応混合物を組み合わせ、水（１０Ｌ）およびＥＡ（２Ｌ）中に注いだ。層を分離し、水相をＥＡ（０．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１Ｌ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗１７ｂ（１５０ｇ）を灰白色固体として得た。これを次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．２０分；Ｃ_１８Ｈ_２３ＮＯ_６について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋ ２５０．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３７２．１、測定値［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋ ２５０．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３７２．１。

【0173】

２．化合物１７ｃの調製のための手順

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ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１７ｂ（１．０ｇ、２．８６ミリモル）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．４ｇ、２．８６ミリモル）を０℃で添加し、そして混合物を室温で０．５時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は反応が完了したことを示した。反応を繰り返し（１５０ｇ、４２９ミリモル）そして２つの反応混合物を組み合わせ、濾過した。ろ液を真空中で濃縮して、ＭｅＯＨの大部分を除去し、残留物をＥＡ（５００ｍＬ）中に溶解させ、水（２５０ｍＬ）、塩水（２５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜０：１）によって精製して、１７ｃを灰白色固体（７０ｇ、６５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ２．９７分；Ｃ_１１Ｈ_１９ＮＯ_５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋ １４６．１、［Ｍ＋Ｈ− ｔ−Ｂｕ］^＋ １９０．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、２６８．１、測定値［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋ １４６．１、［Ｍ＋Ｈ− ｔ−Ｂｕ］^＋ １９０．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、２６８．１。

【0174】

３．化合物１７ｄの調製のための手順

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ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の１７ｃ（３．５ｇ、１４．３ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％ｗ／ｗ鉱油中分散液、０．６３ｇ、１５．７ミリモル）を０℃にてＮ_２雰囲気下で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃まで再冷却した。ブロミド（３．１ｇ、１５．７ミリモル）を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、次いで一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、水層をＥＡ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：０〜１：２０）によって精製して、１７ｄを無色油状物（１．０ｇ、１９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．２５分；Ｃ_２０Ｈ_２５ＮＯ_５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋ ２６０．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３８２．２、測定値［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋ ２６０．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３８２．１。

【0175】

４．化合物１７ｅの調製のための手順

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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１７ｄ（１．０ｇ、３．８ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．７ｇ、１５．２ミリモル）を０℃で添加し、そして混合物を０℃で４時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）とＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。ろ液をＥｔ_３Ｎ（４２２ｍｇ、４．１７ミリモル）で処理し、０℃まで冷却し、ジフェニルアセチルクロリド（８６７ｍｇ、３．８ミリモル）を数回に分けて添加した。混合物を０〜５℃で１０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は反応が完了したことを示した。氷水（４０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：０〜１０：１）によって精製して、１７ｅ（３００ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．０４分；Ｃ_２９Ｈ_２７ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５４．２。

【0176】

５．化合物１７ｆの調製のための手順

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ＥＡ（３ｍＬ）中の１７ｅ（１５０ｍｇ、０．３３ミリモル）の撹拌溶液にＬｉｎｄｌａｒ触媒（１５ｍｇ）を添加し、混合物を室温にてＨ_２バルーン下で一晩撹拌し、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、１７ｆを濃厚油状物（１５０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．３７分；Ｃ_２９Ｈ_２９ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５６．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４７８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５６．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４７８．２。

【0177】

６．化合物１７ｇの調製のための手順

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乾燥ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の化合物１７ｆ（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）の撹拌溶液を−５℃までＮ_２雰囲気下で冷却した。ＺｎＥｔ_２溶液（ヘキサン中１Ｍ、０．４４ｍＬ、０．４４ミリモル）を添加し、続いてＣＨ_２Ｉ_２（２３５ｍｇ、０．８８ミリモル）を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をエーテル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配し、水相を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。層を分離し、水層をエーテル（２０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を２つの指定されたジアステレオ異性体（１００ｍｇ）として黄色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。

【0178】

７．化合物１７の調製のための手順

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ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１７ｇ−Ａおよび１７ｇ−Ｂ（１００ｍｇ、０．２０ミリモル）の撹拌溶液にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ／Ｈ_２Ｏ（２５ｍｇ、０．６ミリモル／１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、ＴＨＦの大部分を除去し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、指定されたジアステレオ異性体の混合物としての生成物を白色固体（８０ｍｇ、７７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．２８分；Ｃ_２９Ｈ_２９ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５６．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４７８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５６．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４７８．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ １３．７０分。

【0179】

実施例９：化合物２１ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（３−フェニルプロピル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物２１ａの調製のための手順

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ＤＭＳＯ／ＤＭＡ／ＮＭＰ（１：１：１、１０ｍＬ）中の２ｃ（５００ｍｇ、１．２ミリモル）および３−フェニルプロピルアミン（４８７ｍｇ、３．６ミリモル）の混合物を１１０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカカラムによって精製して、２１ａ（３００ｍｇ、５５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ２．９６分；Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５７．２。

【0180】

２．化合物２１ｂの調製のための手順

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ＣＨ_３ＣＮ（８ｍＬ）中の化合物２１ａ（３００ｍｇ、０．６６ミリモル）の溶液に、３７％水性ＨＣＨＯ（１６０．０ｍｇ、１．９７ミリモル）およびＮａＣＮＢＨ_３（１０３．９ｍｇ、１．６５ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、そして残留物をシリカカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、２１ｂ（２８０ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ２．９５分；Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７１．３。

【0181】

３．化合物２１の調製のための手順

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ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の２１ｂ（２８０ｍｇ、０．６ミリモル）の撹拌混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７５．０ｍｇ、１．８ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣは出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）とＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。Ｅｔ_２Ｏ層を捨て、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗２１（１８０ｍｇ）を得た。分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な２１（６０．０ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．１４分；Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５７．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ １４．３０分。

【0182】

実施例１０：化合物２２ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（フェニルエチルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物２２ａの調製のための手順

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実施例９、２の反応をＣＨ_３ＣＮ（８ｍＬ）中４６ａ（３８０．０ｍｇ、０．８６ミリモル）、３７％水性ＨＣＨＯ（２１０ｍｇ、２．６ミリモル）およびＮａＣＮＢＨ_３（１３５．０ｍｇ、２．２ミリモル）で繰り返して、２２ａ（２６０ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ２．６０分；Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５７．３。

【0183】

２．化合物２２の調製のための手順

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２２ａ（２６０ｍｇ、０．５７ミリモル）の加水分解を、実施例９、３の方法を用い、３当量のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７１．８ｍｇ、１．７１ミリモル）を使用して実施した。分取ＨＰＬＣによって精製して、２２（１６０．０ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．０９分；Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４３．３。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ １２．６６分。

【0184】

実施例１１：化合物２３ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（４−フェニルピペラジン）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物２３ｂの調製のための手順

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ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物２３ａ（１．５ｇ、３．５ミリモル）およびＮ−フェニルピペラジン（１．７５ｇ、１０．７ミリモル）の混合物を１１０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は反応が完了したことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２３ｂ（６００ｍｇ ３５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．１６分；Ｃ_３０Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８４．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８４．３。

【0185】

２．化合物２３の調製のための手順

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２３ｂ（４５０ｍｇ、０．９３ミリモル）の加水分解を、実施例９、３の方法を用い、約３当量のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１１７．４ｍｇ、２．８ミリモル）を用いて実施した。ＤＣＭ／ヘキサンからの再結晶により、２３（２００ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．１７分；Ｃ_２９Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７０．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７０．３。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒｔ １４．２５分。

【0186】

実施例１２：化合物２８ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジルモルホリノ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物２８ｂの調製のための手順

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ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の２８ａ（７６２ｍｇ、２．２６ミリモル）および（Ｓ）−３−ベンジルモルホリン（４００ｍｇ、２．２６ミリモル）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）を添加し、そして混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（９５４ｍｇ、４．５ミリモル）を添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。水（２０ｍＬ）を添加し、ｐＨをＮａ_２ＣＯ_３で７〜８に調節した。有機相を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜４：１）によって精製して、２８ｂ（４００ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．２６分；Ｃ_３１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９９．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９９．３。

【0187】

２．化合物２８の調製のための手順

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ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の化合物２８ｂ（４００ｍｇ、０．８ミリモル）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１０１ｍｇ、２．４ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣは出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）とＥｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）との間で分配し、そして水相を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に調節し、次いでＮａ_２ＣＯ_３でｐＨ８に調節した。Ｅｔ_２Ｏ相を分離し、廃棄し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。ＤＣＭ／ヘキサンからの再結晶により、２８（２００ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．１０分；Ｃ_３０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８５．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８５．３。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ １２．０８分。

【0188】

実施例１３：化合物３５ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（２−フェノキシフェノキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物３５ｂの調製のための手順

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ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の３５ａ（３．００ｇ、８．８４ミリモル）、Synthesis, (1994, 1, p28)で記載された方法によって調製された２−フェノキシフェノール（２．４０ｇ、１３．３ミリモル）およびＰＰｈ_３（４．６ｇ、１７．７ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＤＢＡＤ（５．３ｇ、１７．７ミリモル）の溶液をゆっくりと０℃にてＮ_２雰囲気下で添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜５：１）によって部分的に精製して、３５ｂ（６．００ｇ）を無色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ_ｔ ６．３２分；Ｃ_３２Ｈ_２９ＮＯ_５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５０８．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５３０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５０８．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５３０．１。

【0189】

２．化合物３５の調製のための手順

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ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の化合物３５ｂ（６．００ｇ、１１．８ミリモル）の溶液に、水（１５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．７４ｇ、１７．７ミリモル）の溶液を添加し、そして混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化した。層を分離し、有機層を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ〜ＰＥ：ＥＡ＝５：１）、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、３５（１２０ｍｇ、２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．４３分；Ｃ_３１Ｈ_２７ＮＯ_５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９４．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５１６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９４．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５１６．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．４４分。

【0190】

実施例１４：化合物３６ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル）−オキシ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物３６ｂの調製のための手順

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ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３６ａ（２００ｍｇ、１．５ミリモル）およびＰＰｈ_３（４３０ｍｇ、１．６５ミリモル）の撹拌溶液にＣＢｒ_４（６００ｍｇ、１．８ミリモル）を０℃で添加し、そして混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応を繰り返し（４．８ｇ、３６ミリモル）、そして反応混合物を組み合わせ、次いでほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物をＥＡ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製して、３６ｂ（６．５ｇ、９０％）を無色油状物として得た。

【0191】

２．化合物３６ｄの調製のための手順

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ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３６ｃ（１００ｍｇ、０．２９ミリモル）およびＡｇ_２Ｏ（８１ｍｇ、０．３５ミリモル）の撹拌懸濁液に化合物３６ｂ（６７ｍｇ、０．３５ミリモル）を０℃で添加し、混合物を暗所で室温にて一晩撹拌した。反応を繰り返し（０．９ｇ、２．６ミリモル）、そして反応混合物を組み合わせ、次いで混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）によって精製して、３６ｄ（１００ｍｇ、８％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．２９分；Ｃ_２９Ｈ_２７ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５４．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４７６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５４．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４７６．２。

【0192】

３．化合物３６の調製のための手順

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ＴＨＦ／水（５ｍＬ／２ｍＬ）中の化合物３６ｄ（８０ｍｇ、０．１８ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１１ｍｇ、０．２６ミリモル）を０℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、ＴＨＦの大部分を除去し、残留物をＥＡと水との間で分配した。水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、ＥＡ層を分離し、水（３ｍＬ）、塩水（３ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、３６（５０ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．２９分；Ｃ_２８Ｈ_２５ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］⁻ ４３８．２、測定値［Ｍ−Ｈ］⁻ ４３８．１。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ １３．５５分。

【0193】

実施例１５：化合物４６ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（フェネチルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物４６ａの調製のための手順

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ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２ｃ（１．５ｇ、３．５ミリモル）およびフェネチルアミン（１．３ｇ、１０．８ミリモル）の混合物を１００℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を水中に注ぎ、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４６ａ（５００ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ２．９２分；Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４３．２。

【0194】

２．化合物４６の調製のための手順

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ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の化合物４６ａ（２００ｍｇ、０．４５ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５６．９ｍｇ、１．３６ミリモル）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣは出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）とＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。水相のｐＨを１ＭのＨＣｌ水溶液で３〜４に調節し、次いでＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液でｐＨ８に調節した。層を分離し、Ｅｔ_２Ｏ層を捨てた。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製して、４６（６０．０ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．１０分；Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４２９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４２９．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ １１．７８分。

【0195】

実施例１６：化合物４８ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（Ｓ）−３−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物４８ａの調製のための手順

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ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中の２ｃ（４５０ｍｇ、１．０８ミリモル）および（Ｓ）−３−フェニルピペリジン（３４８ｍｇ、２．１６ミリモル）の混合物を１０５℃にて密封された試験管中で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２：１）によって精製して、４８ａ（１５０ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．４０分；Ｃ_３１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３．３。

【0196】

２．化合物４８の調製のための手順

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ＴＨＦ／水（５ｍＬ／１ｍＬ）中の化合物４８ａ（１５０ｍｇ、０．３１ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３３ｍｇ、０．７７ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、クロロホルム（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４８（１３０ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．５５分；Ｃ_３０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６９．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．８７分。

【0197】

実施例１７：化合物４９ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（Ｒ）−３−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物４９ａの調製のための手順

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ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中の２ｃ（４５０ｍｇ、１．０８ミリモル）および（Ｒ）−３−フェニルピペリジン（３４８ｍｇ、２．１６ミリモル）の混合物を１０５℃にて密封された試験管中で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２：１）によって精製して、４９ａ（１７０ｍｇ、３１％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．４２分；Ｃ_３１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３．３。

【0198】

２．化合物４９の調製のための手順

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４９ａ（１７０ｍｇ、０．３５ミリモル）の加水分解を実施例１６、２で記載されているようにして約２当量のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３７ｍｇ、０．７７ミリモル）で実施した。結果として得られる沈殿を濾過によって集め、水（５ｍＬ×２）、次いでエーテル（５ｍＬ×２）で洗浄し、４５℃で一晩乾燥させて、４９（９０ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．４０分；Ｃ_３０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６９．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．６１分。

【0199】

実施例１８：化合物５３ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物５３ａの調製のための手順

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ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の３−ベンジルピリジン（１．０ｇ、５．９ミリモル）およびＰｔＯ_２（１００ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物を３０℃にてＨ_２雰囲気（０．６Ｍｐａ）下で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をＥＡ（３０ｍＬ）とＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液（３０ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、５３ａ（１．０ｇ、９７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ_ｔ ２．７９分；Ｃ_１２Ｈ_１７Ｎについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ １７６．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ １７６．２。

【0200】

２．化合物５３ｂの調製のための手順

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ＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ）中の化合物２ｃ（１．２ｇ、２．８８ミリモル）および３−ベンジルピペリジン（化合物５３ａ）（１．０ｇ、５．７６ミリモル）の混合物を１１０℃にて密封された試験管中で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。反応を繰り返し（６００ｍｇ、１．４３ミリモル）、そして２つの粗生成物を組み合わせ、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）によって精製して、ジアステレオ異性体の指定された混合物としての５３ｂ（３００ｍｇ、１４％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ_ｔ ５．０３分；Ｃ_３２Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９７．１。

【0201】

３．化合物５３の調製のための手順

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ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の５３ｂ（３００ｍｇ、０．６０ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２５．４ｍｇ、１．８ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物をＥＡと水との間で分配した。水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をＥＡ中に懸濁させ、次いで３０分間還流加熱し、冷却し、固体を濾過し、乾燥させて、ジアステレオ異性体の指定された混合物としての５３（８０ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．２６分；Ｃ_３１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ７．５１分。

【0202】

３−ベンジルピペリジンの各エナンチオマーを、L. Micouin et al, Tetrahedron Letters, 1994, 35 (16), p. 2529-2532で記載された方法を用いて調製した。化合物５１および５２を、３−ベンジルピペリジンの各単一エナンチオマーを出発物質として使用し、化合物５３の調製についてと同じ方法を適用して調製した。

【0203】

実施例１９：化合物６１ （３'Ｓ，５'Ｓ）−２−ベンジル−１'−（２，２−ジフェニルアセチル）−［１，３'−ビピロリジン］−５'−カルボン酸
１．２−ベンジルピロリジンの調製のための手順
ラセミ２−ベンジルピロリジンを、変更された文献の手順（スパルテインキラルリガンドを省略した）を使用して合成した：次のようなJ. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3231を参照のこと。

【0204】

Ａ）Ｂｏｃ保護されたピロリジンの調製のための手順

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０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のピロリジン（１０．０ｇ、０．１４モル）の撹拌混合物にＴＥＡ（１５．６ｇ、０．１５モル）を添加し、続いて（Ｂｏｃ）_２Ｏ（３０．６ｇ、０．１４モル）を添加し、そして混合物を室温で１時間撹拌し、ＴＬＣはピロリジンが消滅したことを示した。混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（２４．０ｇ、１００％）を無色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。

【0205】

Ｂ）Ｂｏｃ保護された２−ベンジルピロリジンの調製のための手順

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Ｎ_２下で−６０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＢｏｃ保護されたピロリジン（１４．０ｇ、８０．０ミリモル）の撹拌溶液にｓ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．３Ｍ溶液、６７．８ｍＬ、８８ミリモル）を添加し、混合物を−６０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＢｎＢｒ（１５．４ｇ、０．０９モル）の溶液を次いで−６０℃で添加し、撹拌を−６０℃でさらに３時間、次いで室温で一晩続けた。反応を０℃にてＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１〜２０：１）によって精製して、生成物（６．０ｇ、３０％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．５５分；Ｃ_１６Ｈ_２３ＮＯ_２について計算したｍ／ｚ［Ｍ−５６＋Ｈ］^＋ ２０６．１、［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２６２．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ２８４．１、測定値［Ｍ−５６＋Ｈ］^＋ ２０６．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ２８４．１。

【0206】

Ｃ）ベンジルピロリジンの調製のための手順

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４ＭのＨＣｌ／エタノール溶液（３０ｍＬ）中のＢｏｃで保護された２−ベンジルピロリジン（６．０ｇ、２３．０ミリモル）の混合物を室温で６時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）はほとんどの出発物質が消滅したことを示した。溶媒を真空中で除去し、水（３０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液でｐＨ７〜８に塩基性化し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）およびＣＨＣｌ_３／ＩＰＡ＝３：１（ｖ／ｖ）（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（２．０ｇ、５４％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ２．８２分；Ｃ_１１Ｈ_１５Ｎについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ １６２．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ １６２．１。

【0207】

２．化合物６１ｂの調製のための手順

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ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の化合物６１ａ（１．０ｇ、２．９６ミリモル）および２−ベンジルピロリジン（０．４７ｇ、２．９６ミリモル）の溶液にＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．９４ｇ、４．４４ミリモル）を次いで０℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。水（２０ｍＬ）を添加し、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）によって精製して、ジアステレオ異性体の指定された混合物としての６１ｂ（３２０ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．１７分；Ｃ_３１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３．２。

【0208】

３．化合物６１の調製のための手順

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６１ｂ（３００ｍｇ、０．６２ミリモル）の加水分解を実施例９、３で記載したようにして約３当量のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７８．４ｍｇ、１．８７ミリモル）で実施して、６１（２００ｍｇ、６９％）を黄色固体として得た。２つのジアステレオ異性体を分取ＨＰＬＣによって分離して、化合物６１−Ａ（３５ｍｇ）および化合物６１−Ｂ（３５ｍｇ）を白色固体として得た。これらのジアステレオ異性体の絶対立体化学は決定されなかったので、６１−Ａおよび６１−Ｂと称する。

【0209】

化合物６１−Ａのデータ：
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．４４分；Ｃ_３０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６９．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ７．３９分。

【0210】

化合物６１−Ｂのデータ：
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．４５分；Ｃ_３０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６９．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ７．６１分。

【0211】

実施例２０：化合物６２ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−２−フェニルアセチル）−４−（メチル（３−フェニルプロピル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物６２ｂの調製のための手順

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０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６２ａ（３．０ｇ、１２．２ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（１．３５ｇ、１３．４ミリモル）の撹拌溶液にＭｓＣｌ（１．４７ｇ、１２．８ミリモル）を添加し、そして混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を水（２０ｍＬ×２）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、６２ｂ（３．９ｇ、１００％）を黄色濃厚油状物として得、これを次のステップで直接使用した。

【0212】

２．化合物６２ｃの調製のための手順

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ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中の６２ｂ（５００ｍｇ、１．５４ミリモル）および３−フェニルプロピルアミン（５２２ｍｇ、３．８６ミリモル）の溶液を１１０℃にて密封された試験管中で一晩加熱し、次いで室温まで冷却させた。反応を繰り返し（１．００ｇ、３．０８ミリモル）そして反応混合物を組み合わせ、真空中で濃縮した。残留物をＥＡ中に溶解させ、塩水で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：１）によって精製して、６２ｃ（４５０ｍｇ、２８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．１１分；Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３６３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３６３．２。

【0213】

３．化合物６２ｄの調製のための手順

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ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の６２ｃ（４５０ｍｇ、１．２４ミリモル）の撹拌溶液にホルムアルデヒドの３７％水溶液（２５２ｍｇ、３．１０ミリモル）、続いてＡｃＯＨ（２滴）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ_３（１９５ｍｇ、３．１０ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配し、有機層を集め、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：１）によって精製して、６２ｄ（９０ｍｇ、１９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ２．８８分；Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７７．２。

【0214】

４．化合物６２ｅの調製のための手順

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４ＭのＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物６２ｄ（９０ｍｇ、０．２４ミリモル）の懸濁液を室温で４時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、エーテル（１０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を次いでＫ_２ＣＯ_３でｐＨ９〜１０に塩基性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、シクロヘキシルフェニル酢酸（５０．４ｍｇ、０．２３ミリモル）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（７６．６ｍｇ、０．４０ミリモル）を添加し、続いて触媒量のＤＭＡＰを添加した。混合物を次いで室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は反応が完了したことを示した。混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ×２）、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜２０：１）によって精製して、６２ｅ（６０ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．２４分；Ｃ_３０Ｈ_４０Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７７．３ 測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７７．３。

【0215】

５．化合物６２の調製のための手順

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６２ｅ（６０ｍｇ、０．１６ミリモル）の加水分解を実施例２、６で記載されるようにして３当量のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１５．８ｍｇ、０．４８ミリモル）で実施した。酸性化後、有機層を集め、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、６２（３６ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．４３分；Ｃ_２９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６３．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ７．９６分。

【0216】

実施例２１：化合物６３ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（（２−フェニルシクロプロピル）メチル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物６３ｆの調製のための手順

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０℃の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のラセミトランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸（２．００ｇ、１２．３ミリモル）の撹拌溶液にＢＨ_３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１４．８ｍＬ、１４．８ミリモル）を添加し、混合物をゆっくりと室温まで温め、４時間撹拌した。さらなるＢＨ_３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、７．４ｍＬ、７．４ミリモル）を添加し、撹拌を室温で２時間続け、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は反応が完了したことを示した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、水を添加し、混合物をＥＡで抽出した。有機層を分離し、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して、６３ｆ（１．６ｇ、８８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．２７分；Ｃ_１０Ｈ_１２Ｏについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ １７１．１、測定値［Ｍ＋Ｎａ］^＋ １７１．１。

【0217】

２．化合物６３ｇの調製のための手順

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ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６３ｆ（０．８ｇ、５．３９ミリモル）の溶液に、セライト（約３ｇ）を添加し、続いてＰＣＣ（３．４９ｇ、１６．２ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）は反応が完了したことを示した。混合物を次いで、シリカゲルのプラグを通して濾過し、ＤＣＭでリンスした。ろ液を真空中で濃縮して、生成物（０．６２ｇ、７８％）を黄色油状物として得た。

【0218】

３．化合物６３ｂの調製のための手順

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ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の化合物６３ａ（１．４ｇ、３．３５ミリモル）の溶液にＮａＮ_３（０．４３ｇ、６．７０ミリモル）を添加し、混合物を９０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は反応が完了したことを示した。反応をＥＡ（３０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、そして水層をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、そして約２ｍＬの体積まで濃縮した。ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏの混合物（１０ｍＬ／１ｍＬ）を添加し、続いてＰＰｈ_３（１．４ｇ、５．３５ミリモル）を添加し、混合物を３時間還流加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、ＴＨＦの大部分を除去し、そして残留物を０．５ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を次いでＫ_２ＣＯ_３でｐＨ８に塩基性化し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、６３ｂ（１．０ｇ、９０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．０２分；Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３３９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３３９．２。

【0219】

４．化合物６３ｃの調製のための手順

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ＤＣＥ（３０ｍＬ）中の化合物６３ｂ（６００ｍｇ、１．７７ミリモル）および化合物６３ｇ（２６０ｍｇ、１．７７ミリモル）の溶液に、２滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４５１ｍｇ、２．１３ミリモル）を次いで添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して、指定されたジアステレオ異性体の混合物としての６３ｃ（５００ｍｇ、６０％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．２２分；Ｃ_２０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６９．２。

【0220】

５．化合物６３ｄの調製のための手順

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ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物６３ｃ（５００ｍｇ、１．０６ミリモル）の溶液に、３７％のホルムアルデヒド水溶液（２２０ｍｇ、２．６６ミリモル）を添加し、続いて２滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ_３（１６８ｍｇ、２．６６ミリモル）を次いで添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は出発物質が消費されたことを示した。反応混合物に３〜５滴のＮａＨＣＯ_３を添加して混合物を中和し、これをＥＡと水との間で分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：１）によって精製して、指定されたジアステレオ異性体の混合物としての６３ｄ（１８５ｍｇ、３６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．４８分；Ｃ_３１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３．２。

【0221】

６．化合物６３の調製のための手順

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６３ｄ（１８５ｍｇ、０．３８ミリモル）の加水分解を実施例１６、２で記載されるようにして約２．８当量のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏで実施し、結果として得られる沈殿を濾過によって集め、水（５ｍＬ×２）で洗浄し、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、指定されたジアステレオ異性体の混合物としての６３（５１ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．５０分；Ｃ_３０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６９．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．７６分。

【0222】

実施例２２：化合物６４ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３，３−ジフェニルウレイド）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物６４ｂの調製のための手順

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ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物６４ａ（３００ｍｇ、０．８８ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（９６ｍｇ、０．９６ミリモル）の撹拌溶液に、ジフェニルカルバモイルクロリド（２４６ｍｇ、０．９６ミリモル）を添加し、続いて触媒量のＤＭＡＰを添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。水（１０ｍＬ）を添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１〜２：１）によって精製して、６４ｂ（２１０ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．５０分；Ｃ_３１Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３４．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５５６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３４．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５５６．２。

【0223】

２．化合物６４の調製のための手順

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ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物６４ｂ（２００ｍｇ、０．３７ミリモル）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４０ｍｇ、０．９４ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。結果として得られる沈殿を濾過によって集め、水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、そして５０℃で一晩乾燥させて、６４（１４０ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．５２分；Ｃ_３２Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２０．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５４２．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２０．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５４２．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．１５分。

【0224】

実施例２３：化合物６５ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−８−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物６５ａの調製のための手順

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ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の化合物３ｂ（５．０ｇ、２０．４ミリモル）の撹拌溶液に、セライト（８ｇ）を添加し、次いでＰＣＣ（１３．２ｇ、６１．２ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製して、６５ａ（３．６ｇ、７２％）を濃厚な黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．１７分；Ｃ_１１Ｈ_１７ＮＯ_５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋ １４４．１、［Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ］^＋ １８８．１、測定値［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋ １４４．１、［Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ］^＋ １８８．１。

【0225】

２．化合物６５ｂの調製のための手順

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ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物６５ａ（９００ｍｇ、３．７０ミリモル）およびラセミピペリジン６５ｃ（７１０ｍｇ、３．０８ミリモル）の溶液を室温で３０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ_３（２３３ｍｇ、３．７０ミリモル）を添加し、続いて３滴のＡｃＯＨを添加し、そして撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）とＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を集め、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜５０：１）によって精製して、ジアステレオ異性体の指定された混合物としての６５ｂ（４５０ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．１３分；Ｃ_２５Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５８．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５８．３。

【0226】

３．化合物６５ｄの調製のための手順

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の６５ｂ（４５０ｍｇ、０．９８ミリモル）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１０４ｍｇ、２．４６ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、次いで凍結乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、ジアステレオ異性体の指定された混合物としての６５ｄ（３２０ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．２０分；Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋４４４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４４．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．０８分。

【0227】

４．化合物６５ｅの調製のための手順

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４ＭのＨＣｌ／ジオキサン溶液（５ｍＬ）中の６５ｄ（２７０ｍｇ、０．６１ミリモル）を撹拌懸濁液に、６ＭのＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。結果として得られる均質混合物を次いで室温で２時間撹拌し、ＬＣＭＳ分析は反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、粗６５ｅ（２５０ｍｇ）を得、一部（８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、ジアステレオ異性体の指定された混合物としての純粋な６５ｅ（４０ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。残存する粗生成物を次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ０．９７分；Ｃ_１９Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４４．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ３．１９分。

【0228】

５．化合物６５の調製のための手順

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０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の粗６５ｅ（１３０ｍｇ、０．３４ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（８６ｍｇ、０．８５ミリモル）の撹拌混合物に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のジフェニルアセチルクロリド（９４ｍｇ、０．４１ミリモル）をＮ_２雰囲気下で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は新規生成物が形成されたことを示した。混合物をＤＣＭ／水（１０ｍＬ／１５ｍＬ）間で分配し、水層を６ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化した。有機層を集め、真空中で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ジアステレオ異性体の指定された混合物としての６５（８．５ｍｇ、５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．４７分；Ｃ_３３Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３８．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３８．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．５０分。

【0229】

実施例２４：化合物６５の別の合成法
１．化合物６５ｆの調製のための手順

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０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中のジフェニル酢酸（５．０ｇ、２３．５ミリモル）の撹拌溶液にＣＤＩ（４．６ｇ、２８．３ミリモル）を数回に分けて添加し、そして混合物を室温で１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を水（３０ｍＬ×２）および塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、６５ｆ（５．６ｇ、９０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．７０分；Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_２Ｏについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２６３．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２６３．１。

【0230】

２．化合物６５の調製のための手順

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ＤＭＦ（１ｍＬ）中の純粋な６５ｅ（２７ｍｇ、０．０７９ミリモル）の撹拌溶液に、テトラメチルグアニジン（９．３ｍｇ、０．０８１ミリモル）をＮ_２雰囲気下で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。化合物６５ｆ（２５ｍｇ、０．０９４ミリモル）を添加し、撹拌を室温で一晩続けた。さらなる化合物６５ｆ（２４．７ｍｇ、０．０９４ミリモル）を添加し、撹拌を室温でさらに１日続けた。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＫ_２ＣＯ_３でｐＨ９に塩基性化し、エーテルで洗浄した。水層を次いで１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、ＣＨＣｌ_３／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ＝３／１、１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ジアステレオ異性体の指定された混合物としての６５（７ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．４１分；Ｃ_３３Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３８．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３８．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．５０分。

【0231】

実施例２５：化合物７０ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物７０ａの調製のための手順

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ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の２−ベンジルピリジン（２．０ｇ、１．０８ミリモル）およびＰｔＯ_２（２００ｍｇ、０．７２ミリモル）の混合物を室温にてＨ_２雰囲気下（０．６Ｍｐａ）で６時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配し、水層をＫ_２ＣＯ_３でｐＨ８〜９に塩基性化した。有機層を分離し、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、７０ａ（１．９ｇ、９４％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ２．７７分；Ｃ_１２Ｈ_１７Ｎについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ １７６．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ １７６．２。

【0232】

２．化合物７０ｂの調製のための手順

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ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の化合物２８ａ（９００ｍｇ、２．６７ミリモル）および２−ベンジルピペリジン（化合物７０ａ）（４６８ｍｇ、２．６７ミリモル）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８４９ｍｇ、４．０１ミリモル）を添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）とＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝１：０〜５：１）によって精製して、１つのジアステレオ異性体７０ｂ−Ａ（１７０ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。次いでさらなる溶出によって、他のジアステレオ異性体７０ｂ−Ｂ（１５０ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。これらのジアステレオ異性体の絶対立体化学は決定されなかったので、７０−Ａおよび７０−Ｂと称される。

【0233】

化合物７０ｂ−ＡのＬＣＭＳ
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．４２分；Ｃ_３２Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９７．３。

【0234】

化合物７０ｂ−ＢのＬＣＭＳ
ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．３９分；Ｃ_３２Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９７．３。

【0235】

３．化合物７０−Ａの調製のための手順

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０℃のＴＨＦ／水（５ｍＬ／１ｍＬ）中の化合物７０ｂ−Ａ（１７０ｍｇ、０．３４ミリモル）の撹拌溶液にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３６ｍｇ、０．８５ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、氷水浴中で冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化した。結果として得られた沈殿を濾過によって集め、ＥＡ（２０ｍＬ）から再結晶させて、７０−Ａ（２３ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．５１分；Ｃ_３１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３．３。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．７６分。

【0236】

４．化合物７０−Ｂの調製のための手順

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上記３からの加水分解反応を７０ｂ−Ｂ（１５０ｍｇ、０．３０ミリモル）について繰り返し、そして酸性化後、水性混合物をクロロホルム（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、７０−Ｂ（１２０ｍｇ、８３％）を濃厚油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．６８分；Ｃ_３１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．９６分。

【0237】

実施例２６：化合物５５ （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．２８ａの調製のための手順

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０℃のアセトン（７０ｍＬ）中の２ｂ（７．００ｇ、２０．６モル）の溶液にジョーンズ試薬（２．６Ｍ、９．００ｍＬ、２８．９モル）を添加し、混合物を室温まで温め、２０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応をイソプロパノールでクエンチし、セライト（３ｇ）を添加し、混合物を濾過した。ろ液を真空中で濃縮し、そして残留物をＥＡ（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機相をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２：１）によって精製して、２８ａ（５．９５ｇ、８５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．７９分；Ｃ_２０Ｈ_１９ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３３８．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３３８．１。

【0238】

２．５５ａの調製のための手順

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０℃の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（ジエトキシホスホリル）酢酸ベンジル（１．６８ｇ、６．５２ミリモル）の溶液にＮａＨ（６０％鉱油中分散液、２６０ｍｇ、６．５２ミリモル）を数回にわけて添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２８ａ（２．００ｇ、５．９３ミリモル）の溶液を次いで添加し、撹拌を０℃でさらに４０分間続け、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応を氷水（４０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜５：１）によって精製して、第１溶出生成物５５ａ（１．０ｇ、３６％）および第２溶出生成物５５ｂ（１．８ｇ、６４％）を濃厚油状物として得、これはそれぞれＺおよびＥ異性体として帰属された。５５ａについてのＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．０２分；Ｃ_２９Ｈ_２７ＮＯ_５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７０．２。５５ｂについてのＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．０１分；Ｃ_２９Ｈ_２７ＮＯ_５について計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７０．２。

【0239】

３．５５ｃの調製のための手順

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ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５５ａ（１．００ｇ、２．１ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を室温にてＨ_２雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、５５ｃ（０．７５ｇ、８７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．７０分；Ｃ_２２Ｈ_２３ＮＯ_５について計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８２．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８２．１。

【0240】

４．５５ｄの調製のための手順

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Ｎ_２下で０℃の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５５ｃ（０．７０ｇ、１．８ミリモル）の溶液に、ＢＨ_３／ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２．００ｍＬ、２．００ミリモル）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、３ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥＡと塩水との間で分配した。層を分離し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）によって精製して、５５ｄ（５００ｍｇ、７６％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．７４分；Ｃ_２２Ｈ_２５ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３６８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３６８．２。

【0241】

５．５５ｅの調製のための手順

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室温のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５５ｄ（２００ｍｇ、０．５４ミリモル）およびベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１５１ｍｇ、０．５９ミリモル）の溶液に１滴のＣＦ_３ＳＯ_３Ｈを添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製して、５５ｅ（１２０ｍｇ、５０％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．０５分；Ｃ_２９Ｈ_３１ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５８．２。

【0242】

６．５５の調製のための手順

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ＴＨＦ／水（３ｍＬ／１ｍＬ）中の５５ｅ（１２０ｍｇ、０．２６ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３３ｍｇ、０．７８ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×２）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５５（９０ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．９５分；Ｃ_２８Ｈ_２９ＮＯ_４について計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４４．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．２５分。

【0243】

実施例２７：化合物６７ （３Ｒ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（３−フェニルプロピル）アミノ）ピロリジン−３−カルボン酸および（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（３−フェニルプロピル）アミノ）ピロリジン−３−カルボン酸
１．６７ａの調製のための手順

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ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−メチル−１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−ピロリジン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４９ミリモル）の溶液に、パールマン触媒（５０ｍｇ）を添加し、混合物を室温にてＨ_２雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮し、そして残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させた。ジフェニル酢酸（３４７ｍｇ、１．６４ミリモル）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３４３ｍｇ、１．７９ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製して、６７ａ（１５０ｍｇ、２３％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．３７分；Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３９．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４６１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３９．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４６１．２。

【0244】

２．６７ｂの調製のための手順

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６７ａ（１５０ｍｇ、０．３４ミリモル）を４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）中に溶解させ、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。水相をＫ_２ＣＯ_３でｐＨ９に塩基性化し、層を分離した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）でさらに抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、６７ｂ（１３０ｍｇ、１００％）を無色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．１３分；Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３３９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３３９．２。

【0245】

３．６７ｃの調製のための手順

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ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６７ｂ（１３０ｍｇ、０．３４ミリモル）および３−フェニルプロパナール（４５ｍｇ、０．３４ミリモル）の溶液に、１滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ_３（２８ｍｇ、０．４４ミリモル）を次いで添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をＤＣＭと塩水との間で分配した。有機層を集め、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２：１）によって精製して、６７ｃ（１２０ｍｇ、７７％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．８５分；Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５７．２。

【0246】

４．６７ｄの調製のための手順

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０℃のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の６７ｃ（１２０ｍｇ、０．２６ミリモル）および３７％水性ホルムアルデヒド（２５ｍｇ、０．３２ミリモル）の溶液に２滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ_３（２０ｍｇ、０．３２ミリモル）を添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を水（１０ｍＬ）とＥＡ（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機相を塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜３：１）によって精製して、６７ｄ（６５ｍｇ、５３％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．９７分；Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７１．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７１．３。

【0247】

５．６７の調製のための手順

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ＴＨＦ／水（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の６７ｄ（６５ｍｇ、０．１４ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１８ｍｇ、０．４１ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬｘ２）。合わせた有機抽出物を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６７（４０ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．７８分；Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５７．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．７９分。

【0248】

実施例２８：化合物７５ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（１−オキソ−３−フェニル−２，７−ジアザスピロ［３，５］ノナン−７−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．７５ａの調製のための手順

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ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−３−フェニル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９４ミリモル）を４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）に０℃で添加し、混合物を室温で３時間撹拌し、その後、白色懸濁液が形成された。ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費されたことを示した。ＥＡ（３ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加し、固体物質を濾過によって集め、ジエチルエーテル（５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、７５ａ（２８０ｍｇ、１００％超）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ２．７５分；Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_２Ｏについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２１７．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２１７．１。

【0249】

２．７５ｂの調製のための手順

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ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２８ａ（１００ｍｇ、０．２９ミリモル）、７５ａ（７５ｍｇ、０．２９ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（３３ｍｇ、０．３２ミリモル）の溶液を室温で３０分間撹拌した後、１滴のＡｃＯＨおよびＮａＣＮＢＨ_３（２０ｍｇ、０．３２ミリモル）を添加した。混合物を次いで室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示し、７５ｂはＬＣＭＳ分析によって確認された。さらに多量の７５ａ（２００ｍｇ、０．５９ミリモル）で反応を繰り返し、２つの反応混合物を組み合わせ、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜２０：１）によって精製して、７５ｂ（６０ｍｇ、１２％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．４１分；Ｃ_３３Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３８．３、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５６０．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３８．３、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５６０．３。

【0250】

３．化合物７５の調製のための手順

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ＴＨＦ／水（５ｍＬ／１ｍＬ）中の７５ｂ（６０ｍｇ、０．１１ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１４ｍｇ、０．３３ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、５０ｍｇの粗生成物を得、これをＥＡ（５ｍＬ）中に懸濁させた。得られた混合物を３０分間還流加熱し、室温まで冷却し、沈殿を濾過によって集め、次いで乾燥させて、７５（２５ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．６７分；Ｃ_３２Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２４．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２４．３。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．５３分。

【0251】

実施例２９：化合物７６ （２Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フェニルプロポキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．化合物７６ａの調製のための手順

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シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンを、Tetrahedron Asymmetry, 2002, 13, 197で記載されている手順を用いて調製した。０℃のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（２０ｇ、０．１５モル）の溶液にＳＯＣｌ_２（１９．９ｇ、０．１７モル）を滴加し、混合物を次いで７０℃で一晩加熱し、ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮して、７６ａ（２２ｇ、１００％）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ０．６４分；Ｃ_６Ｈ_１１ＮＯ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ １４６．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ １４６．１。

【0252】

２．７６ｂの調製のための手順

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０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のジフェニル酢酸（１５．９ｇ、７５．２ミリモル）の溶液にＤＭＦ（２滴）およびＳＯＣｌ_２（１１．６ｇ、８７．７ミリモル）を添加し、混合物を２時間還流加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をエーテル（２０ｍＬ）中に溶解させ、そして水（２５０ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）中の７６ａ（１５ｇ、８３ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（１５．６ｇ、１１３ミリモル）の混合物に０℃でゆっくりと添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は新しい主生成物が形成されたことを示した。層を分離し、水層をＥＡ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）によって精製して、７６ｂ（２０ｇ、８０％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．５３分；Ｃ_２０Ｈ_２１ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４０．１ 測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４０．１。

【0253】

３．７６ｃの調製のための手順

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−４０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７６ｂ（１．０ｇ、２．９ミリモル）およびシンナミルブロミド（０．８７ｇ、４．４ミリモル）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（０．２８ｇ、２．９ミリモル）を数回に分けて添加し、そして混合物を−４０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を０℃まで温め、水（１００ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）によって精製して、７６ｃ（０．８ｇ、６２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．０３分；Ｃ_２９Ｈ_２９ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５６．１。

【0254】

４．７６ｄの調製のための手順

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ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の７６ｃ（４００ｍｇ、０．８８ミリモル）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を添加し、混合物を室温にてＨ_２雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を、セライトを通して濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、７６ｄ（３７０ｍｇ、９２％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．１２分；Ｃ_２９Ｈ_３１ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５８．２。

【0255】

５．化合物７６の調製のための手順

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ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／３ｍＬ）中の７６ｄ（３７０ｍｇ、０．８ミリモル）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１０２ｍｇ、２．４ミリモル）を添加し、そして混合物を３０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、水層を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物７６（３００ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．９９分；Ｃ_２８Ｈ_２９ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４４．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．３６分。

【0256】

実施例３０：化合物９０ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（４−フェニルブチル）−アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．９０ａの調製のための手順

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窒素下でＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６３ｂ（１００ｍｇ、０．２９ミリモル）およびベンズアルデヒド（２５ｍｇ、０．２４ミリモル）の撹拌溶液に２滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を１時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。ＮａＣＮＢＨ_３（２２ｍｇ、０．３５ミリモル）を添加し、混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。ＭｅＯＨの大部分を真空中で除去し、水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗９０ａ（１５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。手順を繰り返し、粗バッチを組み合わせ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１：１）によって精製して、９０ａ（２．０ｇ、６６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．４２分；Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４２９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４２９．２。

【0257】

２．９０ｂの調製のための手順

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窒素下でＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の９０ａ（２．００ｇ、４．６７ミリモル）およびホルムアルデヒド（３７〜４０％水中溶液、０．５６ｇ、７．０１ミリモル）の撹拌溶液に３滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を１時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。ＮａＣＮＢＨ_３（０．３５ｇ、５．６０ミリモル）を添加し、混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。ＭｅＯＨの大部分を真空中で除去し、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜４：１）によって精製して、９０ｂ（１．８６ｇ、９０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．５０分；Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４３．３。

【0258】

３．９０ｃの調製のための手順

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ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の９０ｂ（１．８６ｇ、４．２０ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を室温にてＨ_２雰囲気下（１気圧）で２日間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、９０ｃ（１．４０ｇ、９５％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．３４分；Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５３．２。

【0259】

４．９０ｄの調製のための手順

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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−フェニル−１−ブタノール（０．５ｇ、３．３ミリモル）の溶液にセライト（０．５ｇ）を添加し、続いてＰＣＣ（１．８ｇ、８．３ミリモル）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。シリカゲルの短いプラグを通して混合物を濾過し、ＤＣＭを用いて洗浄した。ろ液を真空中で濃縮して、９０ｄ（０．５ｇ、１００％）を黄色油状物として得た。

【0260】

５．９０ｅの調製のための手順

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室温のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の９０ｃ（２０２ｍｇ、０．５７ミリモル）およびアルデヒド９０ｄ（１０２ｍｇ、０．６８ミリモル）の撹拌溶液にＡｃＯＨ（１滴）を添加し、混合物を１時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。ＮａＣＮＢＨ_３（４３ｍｇ、０．６８ミリモル）を添加し、混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１〜１：１）によって精製して、９０ｅ（１９８ｍｇ、７１％）を濃厚な無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．６１分；Ｃ_３１Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８５．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８５．３。

【0261】

６．化合物９０の調製のための手順

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９０ｅ（１９８ｍｇ、０．４１ミリモル）の加水分解を、実施例２７、５で記載されているようにして、３当量のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５２ｍｇ、１．２３ミリモル）で実施し、そして混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し（１０ｍＬ×２）、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、９０（１８５ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．６７分；Ｃ_３１Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７１．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７１．３。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．９３分。

【0262】

実施例３１：化合物９１ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）−プロピル）（メチル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．９１ａの調製のための手順

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ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のアルコール（１．０ｇ、６．５ミリモル）の溶液に、セライト（１．５ｇ）およびＰＣＣ（３．５ｇ、１６．２ミリモル）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をシリカカラム上に装填し、ＤＣＭで洗い流して、９１ａ（０．８ｇ、７９％）を黄色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。

【0263】

２．９１ｂの調製のための手順

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Ｎ_２雰囲気下で０℃のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６３ｂ（１１３ｍｇ、０．３３ミリモル）および９１ａ（４１ｍｇ、０．２７ミリモル）の溶液に１滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を３０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ_３（２１ｍｇ、０．３３ミリモル）を次いで添加し、混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、粗９１ｂ（１５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。反応をさらに大きなバッチの６３ｂ（５０９ｍｇ、１．５ミリモル）で繰り返し、そして粗生成物を組み合わせ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）によって精製して、９１ｂ（５００ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．３７分；Ｃ_２９Ｈ_３１ＦＮ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７５．３。

【0264】

３．９１ｃの調製のための手順

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Ｎ_２雰囲気下で０℃のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の９１ｂ（２１０ｍｇ、０．４４ミリモル）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液、７２ｍｇ、０．８８ミリモル）の溶液に２滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を３０分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ_３（５６ｍｇ、０．８８ミリモル）を次いで添加し、混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をＥＡ（１５ｍＬ）中に溶解させ、水（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、９１ｃ（１７０ｍｇ、７９％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．７６分；Ｃ_３０Ｈ_３３ＦＮ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８９．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８９．３。

【0265】

４．化合物９１の調製のための手順

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９１ｃ（１７０ｍｇ、０．３５ミリモル）の加水分解を、実施例９、３の手順を用い、約３当量のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４４ｍｇ、１．０４ミリモル）で室温にて実施し、そして混合物を一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、結果として得られた沈殿を濾過によって集め、乾燥させて、９１（９０ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．５２分；Ｃ_２９Ｈ_３１ＦＮ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７５．３。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．８６分。

【0266】

実施例３２：化合物９３ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（３−ピリジニル）−プロピル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．９３ａの調製のための手順

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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（５００ｍｇ、３．６ミリモル）の溶液にデス・マーチン試薬（１．７ｇ、４．０ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。水（２０ｍＬ）を添加し、固体を濾過によって除去した。ろ液層を分離し、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５０：０〜５０：１）によって精製して、９３ａ（２００ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ０．５８分；Ｃ_８Ｈ_９ＮＯについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ １３６．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ １３６．１。

【0267】

２．９３ｂの調製のための手順

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ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の９３ａ（５７ｍｇ、０．４２ミリモル）および９０ｃ（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）の溶液に２滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ_３（２７ｍｇ、０．４２ミリモル）を添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を水（２０ｍＬ）中に懸濁させ、ＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、９３ｂ（１００ｍｇ、７５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．５２分；Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７２．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７２．３。

【0268】

３．化合物９３の調製のための手順

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ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の９３ｂ（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１８ｍｇ、０．４２ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化し、凍結乾燥させて白色固体を得、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に懸濁させて、濾過した。ろ液を真空中で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、９３（７０ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．５９分；Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５８．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．３３分。

【0269】

実施例３３：化合物９４ （２Ｓ，４Ｓ）−４−シンナムアミド−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．９４ａの調製のための手順

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窒素下で室温のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の６３ｂ（１．０５ｇ、３．１ミリモル）および桂皮酸（０．４６ｇ、３．１０ミリモル）の溶液にＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．６５ｇ、３．３９ミリモル）を添加し、混合物を一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は反応が完了したことを示した。混合物を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）によって精製して、９４ａ（１．２８ｇ、８８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．８４分；Ｃ_２９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６９．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４９１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６９．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４９１．２。

【0270】

２．化合物９４の調製のための手順

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ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ／２ｍＬ）中の９４ａ（３００ｍｇ、０．６４ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８１ｍｇ、１．９２ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、９４（２８６ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．７１分；Ｃ_２８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５５．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．０８分。

【0271】

実施例３４：化合物９５ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（Ｎ−メチルシンナムアミド）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．９５ａの調製のための手順

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窒素下で室温のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の９０ｃ（３００ｍｇ、０．８５ミリモル）および桂皮酸（１２６ｍｇ、０．８５ミリモル）の撹拌溶液にＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１８０ｍｇ、０．９４ミリモル）を添加し、混合物を一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１５ｍＬ×２）、０．５ＭのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ×２）、塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、９５ａ（３００ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．９３分；Ｃ_３０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５０５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５０５．２。

【0272】

２．９５の調製のための手順

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ＴＨＦ／水（１５ｍＬ／２ｍＬ）中の９５ａ（３００ｍｇ、０．６２ミリモル）の撹拌溶液にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７８ｍｇ、１．８７ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３〜４に酸性化し、ＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、９５（２７０ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．８８分；Ｃ_２９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６９．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４９１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６９．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４９１．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．１２分。

【0273】

実施例３５：化合物９６ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フェニルプロパンアミド）−ピロリジン−２−カルボン酸

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ＥＡ（３０ｍＬ）中の９４（１７０ｍｇ、０．３７ミリモル）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、混合物を室温にてＨ_２雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、９６（１５０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．８０分；Ｃ_２８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５７．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４７９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５７．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４７９．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．０６分。

【0274】

実施例３６：化合物９７ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（Ｎ−メチル−３−フェニルプロパンアミド）ピロリジン−２−カルボン酸

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Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の９５（８０ｍｇ、０．１７ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物にＮａＯＨ（１０ｍｇ、０．２６ミリモル）を添加し、混合物を室温にてＨ_２雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌し、ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３〜４に酸性化し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＥｔ_２Ｏから再結晶させて、９７（１５ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．８６分；Ｃ_２９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７１．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４９３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７１．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４９３．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．１２分。

【0275】

実施例３７：化合物９８ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（Ｎ−３−フェニルプロピル）−アセトアミド）ピロリジン−２−カルボン酸
１．９８ａの調製のための手順

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室温のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６３ｂ（５００ｍｇ、１．５ミリモル）および３−フェニルプロパナール（１６１ｍｇ、１．２ミリモル）の溶液にＡｃＯＨ（２滴）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＮａＣＮＢＨ_３（１１３ｍｇ、１．８ミリモル）を添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＭｅＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）とＥＡ（１５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相をＥＡ（２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、９８ａ（３２０ｍｇ、５８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．４６分；Ｃ_２９Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋４５７．３。

【0276】

２．９８ｂの調製のための手順

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０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の９８ａ（１５０ｍｇ、０．３３ミリモル）の溶液にＥｔ_３Ｎ（４０ｍｇ、０．４ミリモル）、続いてアセチルクロリド（２８ｍｇ、０．３６ミリモル）を添加した。混合物を次いで室温で１５分間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１〜１：１）によって精製して、９８ｂ（１３０ｍｇ、７９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．８９分；Ｃ_３１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５２１．２５、測定値［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５２１．３。

【0277】

３．化合物９８の調製のための手順

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９８ｂ（１３０ｍｇ、０．２６ミリモル）の加水分解を、実施例５、３で記載されているようにして、３当量のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３２ｍｇ、０．７８ミリモル）を用いて実施して、９８（１００ｍｇ、８０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．８５分；Ｃ_３０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８５．２５、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８５．３。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．１９分。

【0278】

実施例３８：化合物９９ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（Ｎ−（３−フェニルプロピル）−メチルスルホンアミド）ピロリジン−２−カルボン酸
１．９９ａの調製のための手順

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０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＥＡ（４０ｍｇ、０．４ミリモル）中の９８ａ（１５０ｍｇ、０．３３ミリモル）の冷却された混合物にＭｓＣｌ（４１ｍｇ、０．３６ミリモル）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は９９ａが消失したことを示し、混合物を塩水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させた。結果として得られる混合物をシリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝４：１〜２：１）によって精製して、９９ａ（１４０ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．８６分；Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３５．２４、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３５．３。

【0279】

２．化合物９９の調製のための手順

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９９ａ（１４０ｍｇ、０．２６ミリモル）の加水分解を、実施例２５、３で記載されているようにして、約３当量のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３３ｍｇ、０．７９ミリモル）を用いて実施した。沈殿をフィルターによって集め、水（５ｍＬ×２）で洗浄し、５０℃で一晩乾燥させて、９９（１２０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．８７分；Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２１．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５４３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２１．３、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５４３．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．１５分。

【0280】

実施例３９：化合物１００ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１００ｂの調製のための手順

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トルエン（５ｍＬ）中の１００ａ（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）、フェニルアセチレン（４２ｍｇ、０．４１ミリモル）およびＣｐ^＊Ｒｕ（ＣＯＤ）Ｃｌ（１０ｍｇ、０．０２７ミリモル）の混合物を８０℃にてＮ_２雰囲気下で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）によって精製して、１００ｂ（１３０ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．８０分；Ｃ_２８Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６７．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４８９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６７．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４８９．２。

【0281】

２．１００の調製のための手順

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ＴＨＦ／水（１０ｍＬ／１．５ｍＬ）中混合物１００ｂ（１３０ｍｇ、０．２８ミリモル）に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３５ｍｇ、０．８４ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させた。水性混合物を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５〜６に酸性化し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１００（１２０ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．８７分；Ｃ_２７Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５３．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４７５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５３．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４７５．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．９８分。

【0282】

実施例４０：化合物１０１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１０１ａの調製のための手順

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トルエン（５ｍＬ）中の１００ａ（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）、１−（プロパ−２−イニル）ベンゼン（４８ｍｇ、０．４１ミリモル）およびＣｐ^＊Ｒｕ（ＣＯＤ）Ｃｌ（１０ｍｇ、０．０２７ミリモル）の混合物を８０℃にてＮ_２雰囲気下で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応を室温まで冷却し、真空中で濃縮して、１４０ｍｇの粗生成物を得た。反応を繰り返し、２バッチの粗生成物を組み合わせ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）によって精製して、１０１ａ（２３０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．８９分；Ｃ_２９Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８１．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５０３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８１．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５０３．２。

【0283】

２．１０１の調製のための手順

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１０１ａ（２３０ｍｇ、０．４８ミリモル）の加水分解を実施例３９、２で記載されるようにして、約３当量のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６４ｍｇ、１．５３ミリモル）を用いて実施して、１０１（１９０ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．８２分；Ｃ_２８Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６７．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４８９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６７．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４８９．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．００分。

【0284】

実施例４１：化合物１０２ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−ベンジル−５−オキソモルホリノ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１０２ａの調製のための手順

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Ｎ_２下で室温のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２８ａ（９８０ｍｇ、２．９０ミリモル）およびＬ−フェニルグリシノール（４８３ｍｇ、３．２０ミリモル）の溶液にＡｃＯＨ（１滴）を添加し、混合物を１時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。ＮａＣＮＢＨ_３（２１９ｍｇ、３．４９ミリモル）を添加し、混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝３：１〜１：１）によって精製して、１０２ａ（３９５ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．４７分；Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７３．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７３．３。

【0285】

２．１０２ｂの調製のための手順

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０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１０２ａ（３８５ｍｇ、０．８３ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（１０１ｍｇ、１．００ミリモル）の撹拌溶液にクロロアセチルクロリド（９５ｍｇ、０．８３ミリモル）を添加し、混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：２）によって精製して、１０２ｂ（１９０ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．８３分；Ｃ_３１Ｈ_３３Ｎ_２Ｏ_５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５４９．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５７１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５４９．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５７１．２。

【0286】

３．１０２ｃの調製のための手順

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ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１０２ｂ（１６０ｍｇ、０．３０ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１５１ｍｇ、０．４６ミリモル）の撹拌混合物を９０℃までＮ_２雰囲気下で４時間加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１０２ｃ（１００ｍｇ、６７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．９４分；Ｃ_３１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５１２．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５３５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５１２．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５３５．２。

【0287】

４．１０２の調製のための手順

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ＴＨＦ／水（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の１０２ｃ（１００ｍｇ、０．２０ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２５ｍｇ、０．５９ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。水層を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１０２（２８ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．０３分；Ｃ_２９Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９９．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．１４分。

【0288】

実施例４２：化合物１０３ １−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（３−フェニルプロポキシ）−ピロリジン−１−イル）−ジフェニルエタノエート

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Ｎ_２下で−１０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物６（４００ｍｇ、０．９ミリモル）の溶液にＢＨ_３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１．０ｍＬ、１．０ミリモル）を滴加し、混合物を−１０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は反応が無いことを示した。反応混合物を室温まで温め、３０分間撹拌し、ＴＬＣは出発物質の大部分が残存することを示した。さらなるＢＨ_３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．９ｍＬ、０．９ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、１ＭのＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、１０３（３０ｍｇ、７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．０２分；Ｃ_２８Ｈ_３１ＮＯ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３０．３、［２Ｍ＋Ｎａ］^＋ ８８１．５、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３０．３、［２Ｍ＋Ｎａ］^＋ ８８１．５。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．４２分。

【0289】

実施例４３：化合物１０４ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−（４−フルオロフェニル）−プロポキシ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１０４ａの調製のための手順

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アセトン（３０ｍＬ）中の４−フルオロ桂皮酸（２．０ｇ、１２ミリモル）の溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（４．７ｇ、１４．４ミリモル）およびヨードメタン（２．５ｇ、１８ミリモル）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、１０４ａ（１．９ｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．８５分；Ｃ_１０Ｈ_９ＦＯ_２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ １８０．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ １８０．１。

【0290】

２．１０４ｂの調製のための手順

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Ｎ_２下で−６５℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１０４ａ（１．９ｇ、１０．０ミリモル）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．２Ｍ溶液、１０．０ｍＬ、１２．０ミリモル）を滴加し、混合物を−６５℃で１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は不完全な反応を示した。さらなるＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．２Ｍ溶液、８．３ｍＬ、１０．０ミリモル）を添加し、撹拌を３０分間続け、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は一部の出発物質が残存することを示した。さらなるＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．２Ｍ溶液、２．５ｍＬ、３．０ミリモル）を添加し、撹拌を３０分間続け、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を−１０℃まで温め、２．５ＭのＮａＯＨ水溶液（２．５当量）、次いで水（５０ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、結果として得られた沈殿を濾過によって除去した。ろ液を集め、相を分離した。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１０４ｂ（１．４ｇ、９３％）を灰白色固体として得た。

【0291】

３．１０４ｃの調製のための手順

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１０４ｂ（０．７ｇ、４．６ミリモル）の撹拌懸濁液にＰＰｈ_３（１．４ｇ、５．５ミリモル）およびＣＢｒ_４（２．３ｇ、６．９ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％ＰＥ）によって精製して、１０４ｃ（０．９ｇ、９０％）を黄色油状物として得た。

【0292】

４．１０４ｄの調製のための手順

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−４５℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１０４ｃ（３５３ｍｇ、１．６ミリモル）および２ｅ（３８０ｍｇ、１．１ミリモル）の撹拌溶液にｔ−ＢｕＯＮａ（１０８ｍｇ、１．１ミリモル）を数回に分けて添加し、混合物を−４０℃で１．５時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応をＡｃＯＨでクエンチし、次いで−１０℃まで温めた。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）によって精製して、１０４ｄ（１１０ｍｇ、２１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．０５分；Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋４７４．２。

【0293】

５．１０４ｅの調製のための手順

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ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１０４ｄ（１１０ｍｇ、０．２３ミリモル）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１ｍｇ）を添加し、混合物を室温にてＨ_２雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、１０４ｅ（１００ｍｇ、９０％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．０８分；Ｃ_２９Ｈ_２８ＦＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７６．２。

【0294】

６．１０４の調製のための手順

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ＴＨＦ／水（８ｍＬ／３ｍＬ）中の１０４ｅ（１００ｍｇ、０．２ミリモル）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２６ｍｇ、０．６ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１０４（６０ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．９６分；Ｃ_２８Ｈ_２８ＦＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６２．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．３４分。

【0295】

実施例４４：化合物１０５ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）プロパ−２−イン−１−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１０５ａの調製のための手順

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ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の２−（プロパ−２−イニルオキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．４ｇ、１０．０ミリモル）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４．８ｇ、１５．０ミリモル）、４−ブロモ−１−メトキシ−２−メチルベンゼン（２．０ｇ、１０．０ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１８０ｍｇ、０．２ミリモル）およびキサントホス（１００ｍｇ、０．１７ミリモル）の混合物を８０℃にてＮ_２雰囲気下で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜５０：１）によって精製して、１０５ａ（４５０ｍｇ、１７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．４９分；Ｃ_１６Ｈ_２０Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２６１．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ２８３．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２６１．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ２８３．１。

【0296】

２．１０５ｂの調製のための手順

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ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１０５ａ（４５０ｍｇ、１．７ミリモル）の撹拌溶液にＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５ｍｇ、０．０３ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質の一部が残存することを示した。さらなるＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５ｍｇ、０．０３ミリモル）を添加し、撹拌を室温で２４時間続け、ＴＬＣは出発物質が消費されたことを示した。ＭｅＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物を水（３０ｍＬ）とＥＡ（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥＡ（２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１０５ｂ（３３０ｍｇ、１００％超）を黄色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．５６分；Ｃ_１１Ｈ_１２Ｏ_３２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ １７７．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ １９９．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ １７７．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ １９９．１。

【0297】

３．１０５ｃの調製のための手順

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１０５ｂ（３２０ｍｇ、１．８ミリモル）の撹拌懸濁液に、ＰＰｈ_３（５１８ｍｇ、１．９ミリモル）およびＣＢｒ_４（７８２ｍｇ、２．４ミリモル）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％ＰＥ）によって精製して、１０５ｃ（４００ｍｇ、９３％）を黄色油状物として得た。

【0298】

４．１０５ｄの調製のための手順

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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１０５ｃ（３５０ｍｇ、１．０ミリモル）および１０５ｃ（３５３ｍｇ、１．４８ミリモル）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４８０ｍｇ、１．４８ミリモル）を添加し、混合物を６０℃で４時間加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は９０ｃの大部分が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜２：１）によって精製して、１０５ｄ（２５０ｍｇ、４９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．０７分；Ｃ_３２Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５１１．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋５１１．３。

【0299】

５．１０５の調製のための手順

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１０５ｄ（２５０ｍｇ、０．４９ミリモル）の加水分解を実施例９、３で記載されているようにして、３当量のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６２ｍｇ、１．４７ミリモル）で実施した。酸性化後、層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１０５（２００ｍｇ、８２％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．８９分；Ｃ_３１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９７．３。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．０９分。

【0300】

実施例４５：化合物９２ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）プロピル）（メチル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸

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ＥＡ（１０ｍＬ）中の化合物１０５（１４０ｍｇ、０．２８ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１４ｍｇ）の混合物を３０℃にてＨ_２雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌し、ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費されたことを示した。セライトを通して混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、９２（３０ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．８４分；Ｃ_３１Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５０１．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５０１．３。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．９９分。

【0301】

実施例４６：化合物１０６ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（４−フェニルブチル）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．１０６ａの調製のための手順

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−６５℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の６５ａ（５００ｍｇ、２．０５ミリモル）の溶液にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２．２６ｍＬ、２．２６ミリモル）を添加し、混合物を−６５℃で０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＰｈＮＴｆ_２（８０７ｍｇ、２．２６ミリモル）の溶液を次いでゆっくりと添加し、撹拌を−６５℃で３時間続けた後、−３０℃まで温め、さらに２時間撹拌した。混合物を次いで室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でクエンチし、次いでＥＡと塩水との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製して、１０６ａ（４００ｍｇ、５２％）を濃厚な無色油状物として得た。

【0302】

２．１０６ｂの調製のための手順

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Ｎ_２下で室温のＴＨＦ（５ｍＬ）中の１０６ａ（２５０ｍｇ、０．６６ミリモル）の溶液に、１−（ブタ−３−イニル）ベンゼン（１０４ｍｇ、０．８０ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（４２５ｍｇ、３．３０ミリモル）、ＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０６８ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ）_２Ｃｌ_２（２１ｍｇ、０．０３３ミリモル）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水（２０ｍＬ）とＥＡ（２０ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２０：１）によって精製して、黄色油状物としての１０６ｂ（１２０ｍｇ、５１％）および１０６ｂの不純な画分（４０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．４２分；Ｃ_２１Ｈ_２５ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３７８．２、［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］^＋ ３００．１、測定値［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３７８．２、［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］^＋ ３００．１。

【0303】

３．１０６ｃの調製のための手順

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ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１０６ｂ（１７０ｍｇ、０．４８ミリモル）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、混合物をＨ_２雰囲気下（１気圧）で室温にて一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、１０６ｃ（１６０ｍｇ、９４％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．４８分；Ｃ_２１Ｈ_３１ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３８４．２、［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］^＋ ３０６．２、［Ｍ−ｂｏｃ］^＋ ２６２．２、測定値［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３８４．２、［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］^＋ ３０６．２、［Ｍ−ｂｏｃ］^＋ ２６２．２。

【0304】

４．１０６ｄの調製のための手順

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４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）中の１０６ｃ（１６０ｍｇ、０．４４ミリモル）の溶液を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ_２ＣＯ_３でｐＨ７〜８に塩基性化し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（９０ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＮＭＲ分析によってシス／トランス比が約６．１：１であることが明らかになった。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の脱保護されたアミン（９０ｍｇ）の溶液にジフェニル酢酸（９０ｍｇ、０．４４ミリモル）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９５ｍｇ、０．４９ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製して、１０６ｄ（１２０ｍｇ、５９％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．５４分；Ｃ_３０Ｈ_３３ＮＯ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５５．２。

【0305】

５．化合物１０６の調製のための手順

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１０６ｄ（１２０ｍｇ、０．２６ミリモル）の加水分解を実施例５３、２で記載されているようにして、約３当量のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３３ｍｇ、０．７９ミリモル）で実施した。合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１０６（１１０ｍｇ、９４％）を無色ガム状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．５５分；Ｃ_２９Ｈ_３１ＮＯ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４２．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４２．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．６２分。

【0306】

実施例４７：化合物１３９ （Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フェニルチオフェン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
１．１３９ａの調製のための手順

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ＤＭＥ（１５０ｍＬ）中の３−ブロモチオフェン（１５．０ｇ、９２ミリモル）およびフェニルボロン酸（１６．８ｇ、１３８ミリモル）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．０ｇ、０．８７ミリモル）を添加し、混合物を一晩Ｎ_２雰囲気下で還流加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製して、１３９ａ（４．０ｇ、２７％）を淡黄色固体として得、これを次のステップで直接使用した。

【0307】

２．１３９ｂの調製のための手順

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Ｎ_２下で０℃のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１３９ａ（２．０ｇ、１２．５ミリモル）の撹拌溶液にＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮＢＳ（２．４３ｇ、１３．７ミリモル）の溶液を滴加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ分析（ヘキサン）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（４０ｍＬ）、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１３９ｂ（３．０ｇ、１００％）を黄色油状物として得た。

【0308】

３．１３９ｃの調製のための手順

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Ｎ_２下で−７０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１３９ｂ（１．０ｇ、４．２ミリモル）の撹拌溶液にｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．３Ｍ溶液、３．５ｍＬ、４．６ミリモル）を滴加し、混合物を−７０℃で２時間撹拌した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９５０ｍｇ、５．１ミリモル）を滴加し、撹拌を−７０℃でさらに３時間続けた。混合物を室温まで温め、さらに１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を０℃まで冷却し、水を添加し（３０ｍＬ）、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜５０：１）によって精製して、１３９ｃ（７００ｍｇ、５８％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．６４分；Ｃ_１６Ｈ_１９ＢＯ_２Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２８７．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３０９．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２８７．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３０９．１。

【0309】

４．１３９ｄの調製のための手順

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トルエン（１０ｍＬ）中の１３９ｃ（５１５ｍｇ、１．８ミリモル）および１０６ａ（６７５ｍｇ、１．８ミリモル）の混合物に、２ＭのＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２．７ｍＬ、５．４ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０４ｍｇ、０．０９ミリモル、５モル％）を添加し、そして混合物を１０５℃にて一晩Ｎ_２雰囲気下で加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）は、出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、真空中で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ〜ＰＥ：ＥＡ＝４０：１）によって精製して、１３９ｄ（６００ｍｇ、８６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．６０分；Ｃ_２１Ｈ_２３ＮＯ_４Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ−１００］^＋ ２８６．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４０８．１、［Ｍ−５６］^＋ ３３０．１、測定値［Ｍ−１００］^＋ ２８６．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４０８．１、［Ｍ−５６］^＋ ３３０．１。

【0310】

５．１３９ｅの調製のための手順

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１３９ｄ（６００ｍｇ、１．５６ミリモル）を４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）中に溶解させ、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＭｅＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。水層をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液でｐＨ８に塩基性化し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１〜５：１）によって精製して、１３９ｅ（１７０ｍｇ、３８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．５１分；Ｃ_１７Ｈ_１７ＮＯ_２Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２８６．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２８６．１。

【0311】

６．１３９ｆの調製のための手順

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０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の１３９ｅ（１６０ｍｇ、０．５６ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（８５ｍｇ、０．８４ミリモル）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のジフェニルアセチルクロリド（１５５ｍｇ、０．６７ミリモル）の溶液を添加し、そして混合物を室温で１５分間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１〜８：１）によって精製して、１３９ｆ（１３０ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．３７分；Ｃ_３０Ｈ_２５ＮＯ_３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８０．２。

【0312】

７．１３９の調製のための手順

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ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の１３９ｆ（１３０ｍｇ、０．２７ミリモル）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２３ｍｇ、０．５４ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）との間で分配し、水相を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。層を分離し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１３９（１００ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．４３分；Ｃ_２９Ｈ_２３ＮＯ_３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６６．１ 測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６６．１。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．４６分。

【0313】

実施例４８：化合物１０７ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フェニルチオフェン−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸

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ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１３９（６０ｍｇ、０．１３ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ）の混合物を室温にてＨ_２雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１０７（１５ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．５１分；Ｃ_２９Ｈ_２５ＮＯ_３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６８．１ 測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６８．１。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．４４分。

【0314】

実施例４９：化合物１４０ （Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（４−フェニルブタ−１−イン−１−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
１．１４０ａの調製のための手順

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１０６ｂ（４０ｍｇ、０．０８９ミリモル）を４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）中に室温で溶解させ、混合物を４時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、エーテル（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、水層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でｐＨ８に塩基性化した。層を分離し、水相をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１４０ａ（３０ｍｇ、９８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．５５分；Ｃ_１６Ｈ_１７ＮＯ_２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２５６．０４、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２５６．１。

【0315】

２．１４０ｂの調製のための手順

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室温のＤＣＭ（５ｍＬ）中の１４０ａ（３０ｍｇ、０．１１ミリモル）およびジフェニル酢酸（２５ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３２ｍｇ、０．１６ミリモル）を添加し、そして混合物を一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製して、１４０ｂ（４０ｍｇ、８１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．５２分；Ｃ_３０Ｈ_２７ＮＯ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５０．２。

【0316】

３．１４０の調製のための手順

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１４０ｂ（４０ｍｇ、０．０８９ミリモル）の加水分解を実施例９、３で記載されているようにして、約２当量のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７ｍｇ、０．１８ミリモル）で実施した。酸性化後、層を分離し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１４０（１０ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．９５分；Ｃ_２９Ｈ_２５ＮＯ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３６．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．４９分。

【0317】

実施例５０：化合物１１２ （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（３−フェニルプロポキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド

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ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物６（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（１５ｍｇ、０．１２ミリモル）の溶液にＤＣＣ（２７ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加し、そして混合物を密封されたフラスコ中で室温にて一晩撹拌し、ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費されたことを示した。ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＰＥ（３ｍＬ）を混合物に添加し、白色固体を濾過によって除去した。ろ液を真空中で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１１２（１５ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．２５分；Ｃ_３０Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５５０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５５０．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．２７分。

【0318】

実施例５１：化合物１１５ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（６−ベンジル−７−オキサ−２，６−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１１５ａの調製のための手順

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ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６１ａ（１４２ｍｇ、０．４２ミリモル）および６−ベンジル−８−オキサ−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−オン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４２ミリモル）の溶液にＥｔ_３Ｎ（４３ｍｇ、０．４２ミリモル）を添加し、続いて２滴のＡｃＯＨを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ_３（４０ｍｇ、０．６３ミリモル）を添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、１１５ａ（１００ｍｇ、４２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．９６分；Ｃ_３４Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５６８．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋５６８．３。

【0319】

２．１１５の調製のための手順

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１１５ａ（２０ｍｇ、０．０３５ミリモル）の加水分解を実施例９、３で記載されているようにして、２当量のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３ｍｇ、０．０７ミリモル）で実施した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１１５（１０ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．９４分；Ｃ_３３Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５５４．３ 測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５５４．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．７７分。

【0320】

実施例５２：化合物１１６ （２Ｓ，４Ｓ）１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（３−フェニルプロパ−２−イン−１−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１１６ａの調製のための手順

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ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−フェニルプロパ−２−イン−１−オール（９３０ｍｇ、７．０４ミリモル）およびＰＰｈ_３（１．８５ｇ、７．０４ミリモル）の溶液にＣＢｒ_４（２．１０ｇ、６．３３ミリモル）を数回にわけて添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（１００％ＰＥ）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。ＰＥ（１５ｍＬ）を添加し、結果として得られた沈殿を濾過によって除去した。ろ液を真空中で濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（１００％ＰＥ）によって精製して、１１６ａ（１．１０ｇ、８１％）を無色油状物として得た。

【0321】

２．１１６ｂの調製のための手順

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ＤＭＦ（８ｍＬ）中の９０ｃ（８０ｍｇ、０．２３ミリモル）、１１６ａ（５３ｍｇ、０．２７ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（８９ｍｇ、０．２７ミリモル）の混合物を６０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を氷水（４０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２：１）によって精製して、１１６ｂ（６０ｍｇ、５７％）を濃厚な無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．２４分；Ｃ_３０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６７．２。

【0322】

３．１１６の調製のための手順

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ＴＨＦ／水（８ｍＬ／２ｍＬ）中の１１６ｂ（６０ｍｇ、０．１３ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１６ｍｇ、０．３９ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、残留物を水（８ｍＬ）中に溶解させ、ＭＴＢＥ（６ｍＬ×２）で洗浄した。水層を次いで４ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化した。結果として得られた沈殿を濾過によって集め、分取ＨＰＬＣによって精製して、１１６（３２ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．８１分；Ｃ_２９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５３．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．９１分。

【0323】

実施例５３：化合物１２４ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−フェニルプロピル）チオ）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．１２４ａの調製のための手順

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Ｎ_２下で０℃のＤＭＦ（７０ｍＬ）中のＰｈＣＯＳＨ（１．４２ｇ、９．６０ミリモル）の溶液にＮａＨ（０．３９ｇ、９．６０ミリモル）をゆっくりと添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。１７ａ（２．００ｇ、４．８ミリモル）を次いで添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を水中に注ぎ、ＥＡで抽出し、有機抽出物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜５：１）によって精製して、１２４ａ（１．６１ｇ、７３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．１４分；Ｃ_２４Ｈ_２５ＮＯ_４Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６０．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４８２．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６０．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４８２．１。

【0324】

２．１２４ｂの調製のための手順

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ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１２４ａ（１．６１ｇ、３．５０ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（９６８ｍｇ、７．０１ミリモル）の混合物を室温で２０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＭｅＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物を塩水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗１２４ｂ（１．５８ｇ）を濃厚な黄色油状物として得、これを精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．９３分；Ｃ_２０Ｈ_２１ＮＯ_３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５６．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３７８．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５６．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３７８．１。

【0325】

３．１２４ｃの調製のための手順

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ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１２４ｂ（６００ｍｇ、１．６９ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（２５７ｍｇ、１．８６ミリモル）の撹拌混合物に１−ブロモ−３−フェニルプロパン（３７０ｍｇ、１．８６ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を氷水（１００ｍＬ）およびＥＡ（４０ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離し、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製して、１２４ｃ（４４８ｍｇ、７１％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．２６分；Ｃ_２９Ｈ_３１ＮＯ_３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７２．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４９６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７２．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４９６．２。

【0326】

４．１２４の調製のための手順

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ＴＨＦ／水（８ｍＬ／２ｍＬ）中の１２４ｃ（１４６ｍｇ、０．３１ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３９ｍｇ、０．９３ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、４ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し（１０ｍＬ×２）、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：０〜２：１）によって精製して、１２４（９７ｍｇ、６８％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．８７分；Ｃ_２８Ｈ_２９ＮＯ_３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６０．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４８２．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６０．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４８２．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．４１分。

【0327】

実施例５４：化合物１２５ （２Ｓ，４Ｓ）-１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−フェニルプロピル）−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１２５ａの調製のための手順

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ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１２４ｃ（２６０ｍｇ、０．５５ミリモル）の溶液に、８０％ｍ−ＣＰＢＡ（２９６ｍｇ、１．３７ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液（１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１〜２：１）によって精製して、１２５ａ（２４５ｍｇ、８８％）を濃厚な無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．０３分；Ｃ_２９Ｈ_３１ＮＯ_５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５０６．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５２８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５０６．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５２８．２。

【0328】

２．１２５の調製のための手順

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１２５ａ（２４５ｍｇ、０．４８ミリモル）の加水分解を、実施例５３、２で記載されているようにして、約３当量のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６１ｍｇ、１．４５ミリモル）で実施した。有機抽出物を塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１２５（２１５ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．７３分；Ｃ_２８Ｈ_２９ＮＯ_５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９２．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５１４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９２．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５１４．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．９５分。

【0329】

実施例５５：化合物１４２ （２Ｓ，３Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−３−（３−フェニルプロポキシ）−アゼチジン−２−カルボン酸および（２Ｒ，３Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−３−（３−フェニルプロポキシ）−アゼチジン−２−カルボン酸
１．１４２ｂの調製のための手順

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ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の１４２ａ（３００ｍｇ、０．６９ミリモル）の混合物にｔｅｒｔ−ブチル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１６８ｍｇ、０．７７ミリモル）を添加し、混合物を６０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製して、１４２ｂ（２７０ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．８１分；Ｃ_３１Ｈ_３５ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８６．３、［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］^＋ ４３０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８６．３、［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］^＋ ４３０．２。

【0330】

２．１４２ｃの調製のための手順

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Ｎ_２下で−６５℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１４２ｂ（１７０ｍｇ、０．３５ミリモル）の撹拌溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．７ｍＬ、０．７０ミリモル）を添加し、混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を氷水浴中で冷却し、反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１０：１）によって精製して、トランス生成物（７０ｍｇ、４１％）を無色油状物として得、シス出発物質（５０ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．４７分；Ｃ_３１Ｈ_３５ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８６．３、［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］^＋ ４３０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８６．３、［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］^＋ ４３０．２。

【0331】

３．１４２の調製のための手順

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ＴＨＦ／水（３ｍＬ／１ｍＬ）中の１４２ｃ（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）の撹拌混合物にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１８ｍｇ、０．４３ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化した。水性混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１４２（６０ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．３６分；Ｃ_２７Ｈ_２７ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３０．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．３３分。

【0332】

実施例５６：化合物１０８ １−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（３−フェニルプロポキシ）−アゼチジン−１−イル）−２，２−ジフェニルエタノンおよび１−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（３−フェニルプロポキシ）−アゼチジン−１−イル）−２，２−ジフェニルエタノン

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Ｎ_２下で０℃の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１４２（３０ｍｇ、０．０７ミリモル）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（７ｍｇ、０．０７ミリモル）、続いてＣｌＣＯ_２Ｅｔ（７．６ｍｇ、０．０７ミリモル）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＮａＢＨ_４（８ｍｇ、０．２１ミリモル）を添加し、撹拌を０℃で１時間続けた後、ゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１０８（１５ｍｇ、５１％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．３４分；Ｃ_２７Ｈ_２９ＮＯ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１６．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．３２分。

【0333】

実施例５７：化合物１０９ （１−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（３−フェニルプロポキシ）−アゼチジン−１−イル）−２，２−ジフェニルエタノンおよび（１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（３−フェニルプロポキシ）−アゼチジン−１−イル）−２，２−ジフェニルエタノン
１．１０９ａの調製のための手順

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室温のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の３−フェニルプロパン−１−オール（５４．０ｇ、０．４０モル）の溶液にＮａＨ（６０％油中分散液、１５．６ｇ、０．４０モル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで６１℃で１時間加熱した。混合物を５℃まで冷却し、２−クロロ酢酸（１５．０ｇ、０．１６モル）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで６０℃で３時間加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は新しい生成物が形成されたことを示した。混合物を室温まで冷却させ、一晩撹拌し、次いで氷水（１．５Ｌ）中に注ぎ、ＥＡ（３００ｍＬ×４）で洗浄した。水層を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化し、ＥＡ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１０９ａ（２５ｇ、８１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．７４分；Ｃ_１１Ｈ_１４Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ２１７．１、測定値［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ２１７．１。

【0334】

２．１０９ｂの調製のための手順

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ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の１０９ａ（１７．１ｇ、８７．９ミリモル）の溶液にＳＯＣｌ_２（１１．０ｇ、９２．３ミリモル）を添加し、混合物を０．５時間還流加熱し、次いで室温まで冷却し、真空中で濃縮して酸塩化物を得、これを次のステップで直接使用した。トルエン（６０ｍＬ）中のグリオキシル酸エチル（６．００ｇ、５０％トルエン溶液、２９．３ミリモル）の溶液にベンジルアミン（３．１５ｇ、２９．３ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。トリエチルアミン（１０．４ｇ、１０３ミリモル）を添加し、混合物を氷水浴中で冷却した。トルエン（４５ｍＬ）中の上記で調製した酸塩化物の溶液を次いで滴加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は生成物が形成されたことを示した。混合物をＥＡ（６０ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１０：１）によって精製して、１０９ｂ（１．２ｇ、１１％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．１５分；Ｃ_２２Ｈ_２５ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３６８．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３９０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３６８．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３９０．２。

【0335】

３．１０９ｃの調製のための手順

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Ｎ_２下で０℃の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＡｌＣｌ_３（３３３ｍｇ、２．４９ミリモル）の混合物にＬｉＡｌＨ_４（９５ｍｇ、２．４９ミリモル）を添加し、混合物を３５℃で０．５時間加熱し、次いで０℃まで再冷却した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１０９ｂ（２００ｍｇ、０．５４ミリモル）の溶液を次いで添加し、混合物を３５℃で３時間加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を０℃まで冷却し、反応を水（１ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡと塩水との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１０９ｃ（１６０ｍｇ、９５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．３７分；Ｃ_２０Ｈ_２５ＮＯ_２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３１２．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３１２．２。

【0336】

４．１０９ｄの調製のための手順

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ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１０９ｃ（１６０ｍｇ、０．５１ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物を室温にてＨ_２雰囲気下（１気圧）で３５℃にて一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、１０９ｄ（１００ｍｇ、８７％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．５３分；Ｃ_１３Ｈ_１９ＮＯ_２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２２２．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２２２．１。

【0337】

５．１０９の調製のための手順

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０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１０９ｄ（１００ｍｇ、０．４５ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（５０ｍｇ、０．４９ミリモル）の溶液にＤＣＭ（１ｍＬ）中のジフェニルアセチルクロリド（１０４ｍｇ、０．４５ミリモル）の溶液を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製して、１０９（８０ｍｇ、４３％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．８０分；Ｃ_２７Ｈ_２９ＮＯ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４１６．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．３６分。

【0338】

実施例５８：化合物１４３ （２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−フェニルプロポキシ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−アゼチジン−２−カルボン酸および（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フェニルプロポキシ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−アゼチジン−２−カルボン酸

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０℃のアセトン（５ｍＬ）中の１０９（２５０ｍｇ、０．６０ミリモル）の撹拌溶液にジョーンズ試薬（０．９２ｍＬ、２．４０ミリモル）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応をイソプロパノール（１ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。ろ液を真空中で濃縮し、そして残留物をＥＡ（２０ｍＬ）中に溶解させ、水（１５ｍＬ×２）、ＥＤＴＡ飽和水溶液（１０ｍＬ×２）、塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗１４３ｔ（２４０ｍｇ）を褐色油状物として得た。粗生成物の一部（４０ｍｇ）を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、純粋な１４３（２０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ４．２７分；Ｃ_２７Ｈ_２７ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３０．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．２４分。

【0339】

実施例５９：化合物５４ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ベンジルオキシメチル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．５４ａの調製のための手順

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ＥｔＯＨ（１Ｌ）中のトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１００ｇ、０．７６モル）の撹拌溶液にＳＯＣｌ_２（９５．２ｇ、０．８モル）を滴加し、混合物を一晩還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮して、５４ａ（１４０ｇ、９４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ０．５６分；Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ １６０．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋１６０．１。

【0340】

２．５４ｂの調製のための手順

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０℃のジエチルエーテル／Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ／６００ｍＬ）中の５４ａ（６０．０ｇ、０．３０モル）の撹拌混合物にＫ_２ＣＯ_３（１０４ｇ、０．７５モル）およびＣｂｚＣｌ（４８．０ｇ、０．２８モル）を滴加し、混合物を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は新規主生成物が形成されたことを示した。層を分離し、水相をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、５４ｂ（７５．０ｇ、８３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎ， Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．８６分；Ｃ_１５Ｈ_１９ＮＯ_５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２９４．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３１６．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２９４．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３１６．１。

【0341】

３．５４ｃの調製のための手順

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室温のＤＣＭ（１Ｌ）中の５４ｂ（１４５ｇ、０．４９モル）およびＥｔ_３Ｎ（６０．０５ｇ、０．５９モル）の撹拌溶液にＴｓＣｌ（１０４ｇ、０．５４モル）を数回に分けて２０分にわたって添加し、混合物を４０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ×２）、塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１：１）によって精製して、５４ｃ（１２８ｇ、５８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．０２５分；Ｃ_２２Ｈ_２５ＮＯ_７Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４８．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４７０．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４８．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４７０．１。

【0342】

４．５４ｄの調製のための手順

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ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の５４ｃ（３４．４ｇ、７６．８ミリモル）、ＣｓＦ（５８．４ｇ、３８４ミリモル）およびＴＭＳＣＮ（３８．１ｇ、３８４ミリモル）の混合物を６０℃で４０時間加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質の約半分が残存することを示した。混合物を室温まで冷却し、ＥＡ／Ｈ_２Ｏ（２Ｌ／８００ｍＬ）中に注いだ。有機層を集め、水（４００ｍＬ×２）、塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：０〜１：１）によって精製して、５４ｄ（８．００ｇ、３４％）を黄色油状物として得、出発物質（７．０ｇ、２０％）を回収した。ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ_ｔ ５．７３分；Ｃ_１６Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３０３．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３２５．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３０３．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３２５．１。

【0343】

５．５４ｅの調製のための手順

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アセチルクロリド（２０．８ｇ、０．２６４モル）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に０℃で滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。５４ｄ（８．００ｇ、２６．４ミリモル）を次いで添加し、撹拌を室温で２日間続け、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応を固体ＮａＨＣＯ_３でｐＨ約７になるまで中和し、混合物を濾過した。ろ液を真空中で濃縮し、そして残留物を水（３０ｍＬ）とＥＡ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を集め、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）によって精製して、５４ｅ（７．５ｇ、８８％）を褐色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ_ｔ ５．８１分；Ｃ_１６Ｈ_１９ＮＯ_６について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３２２．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３４４．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３２２．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３４４．１。

【0344】

６．５４ｆの調製のための手順

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以下の手順を、５４ｅ（合計７．５ｇ、２３．３ミリモル）を用いた５つの並発反応で実施した：０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５４ｅ（１．５ｇ、４．６７ミリモル）の溶液に１ＭのＮａＯＨ水溶液（４．７ｍＬ、４．７ミリモル）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで温め、さらに１時間撹拌し、ＬＣＭＳはほとんどの出発物質が消費されたことを示した。５つの反応混合物を組み合わせ、真空中で濃縮して、ＴＨＦの大部分を除去し、残留物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液中に溶解させ、エーテルで洗浄した。水層を３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、５４ｆ（６．３ｇ、８６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．７１分；Ｃ_１５Ｈ_１７ＮＯ_６について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３３０．１、測定値［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３３０．１。

【0345】

７．５４ｇの調製のための手順

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Ｎ_２雰囲気下で０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５４ｆ（３．８０ｇ、１２．４ミリモル）の撹拌溶液にＢＨ_３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３７ｍＬ、３７ミリモル）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応をＭｅＯＨ、続いて３ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチし、混合物を真空中で濃縮して、ＴＨＦの大部分を除去した。残留物をＥＡと塩水との間で分配し、有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、５４ｇ（３．２ｇ、８８％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．８２分；Ｃ_１５Ｈ_１９ＮＯ_５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２９４．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２９４．１。

【0346】

８．５４ｈの調製のための手順

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ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５４ｇ（３．２０ｇ、１１ミリモル）および１０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（３００ｍｇ）の混合物を室温にてＨ_２雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮し、そして残留物をＥＡ／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中に溶解させ、次いで０℃まで冷却した。ＫＨＣＯ_３（２．７５ｇ、２．７５ミリモル）を添加し、続いてジフェニルアセチルクロリド（３．０ｇ、１３．２ミリモル）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）によって精製して、５４ｈ（２．１ｇ、全体で５５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．８８分；Ｃ_２１Ｈ_２３ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５４．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３７６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５４．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３７６．２。

【0347】

９．５４ｉの調製のための手順

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Ｎ_２雰囲気下で−１０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５４ｈ（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）およびベンジルトリクロロアセトイミデート（１４３ｍｇ、０．５６ミリモル）の溶液にＴＭＳトリフラート（１８ｍｇ、０．０８ミリモル）を添加し、混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２：１）によって精製して、５４ｉ（９０ｍｇ、７２％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．９８分；Ｃ_２８Ｈ_２９ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４４．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４６６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４４．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４６６．２。

【0348】

１０．５４の調製のための手順

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ＴＨＦ／水（３ｍＬ／１ｍＬ）中の５４ｉ（９０ｍｇ、０．２０ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２５ｍｇ、０．６０ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５４（５７ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．０９分；Ｃ_２７Ｈ_２７ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３０．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．１４分。ＨＰＬＣ（ＺＳＪ−２）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ２０．５６分。

【0349】

実施例６０：化合物５６ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−５−フェニルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．５６ｂの調製のための手順

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ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５６ａ（０．５ｇ、１．６３ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６３ｍＬ、４．８９ミリモル）およびＨＡＴＵ（０．７４ｇ、１．９６ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。２−アミノ−１−フェニルエタノン塩酸塩（０．３６ｇ、２．１２ミリモル）を次いで添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を氷水（４０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡで抽出し（４０ｍＬ×２）、そして合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）によって精製して、５６ｂ（２６０ｍｇ、３７％）を濃厚油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ_ｔ ５．９９分；Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_６について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４２５．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４４７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４２５．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４４７．２。

【0350】

２．５６ｃの調製のための手順

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０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５６ｂ（２５０ｍｇ、０．５９ミリモル）の溶液に、ピリジン（７１ｍｇ、０．８９ミリモル）、次いでＴＦＡＡ（０．２ｇ、０．７１ミリモル）を添加し、混合物を０℃で１５分、次いで室温で３時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０〜３：１）によって精製して、５６ｃ（１００ｍｇ、４１％）を褐色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ_ｔ ６．９３分；Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_５について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０７．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４２９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０７．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４２９．２。

【0351】

３．５６ｄの調製のための手順

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メタノール（２０ｍＬ）中の５６ｃ（１２０ｍｇ、０．３ミリモル）および１０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物を室温にてＨ_２雰囲気下（１気圧）で２時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳ分析は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、５６ｄ（６０ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ_ｔ ４．９７分；Ｃ_１５Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７３．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７３．２。

【0352】

４．５６ｅの調製のための手順

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０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５６ｄ（６０ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液にＤＩＰＥＡ（８５ｍｇ、０．６６ミリモル）、次いで２，２−ジフェニルアセチルクロリド（７６ｍｇ、０．３３ミリモル）を添加し、混合物を室温まで温め、３０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。水を添加し、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）によって精製して、５６ｅ（５６ｍｇ、５５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ_ｔ ７．０２分；Ｃ_２９Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６７．２。

【0353】

５．５６の調製のための手順

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ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（２．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中の５６ｅ（５６ｍｇ、０．１２ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１６ｍｇ、０．３８ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５６（３０ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．００分；Ｃ_２８Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５３．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．１２分。ＨＰＬＣ（ＺＳＪ−２）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ２０．５０分。

【0354】

実施例６１：化合物１２０ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（フェネチルチオ）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１２０ｂの調製のための手順

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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１２０ａ（６００ｍｇ、１．３９ミリモル）、２−フェニルエタンチオール（３８５ｍｇ、２．７８ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（９０６ｍｇ、２．７８ミリモル）の混合物を８０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）によって精製して、１２０ｂ（１９７ｍｇ、３０％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．３０分；Ｃ_２９Ｈ_３１ＮＯ_３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７４．２。

【0355】

２．１２０の調製のための手順

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１２０ｂ（７０ｍｇ、０．１５ミリモル）の加水分解を実施例６０、５において記載されているようにして、約３当量のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１８ｍｇ、０．４４ミリモル）で実施して、１２０（６０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．２１分；Ｃ_２８Ｈ_２９ＮＯ_３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６０．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．３５分。ＨＰＬＣ（ＺＳＪ−２）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ２２．８６分。

【0356】

実施例６２：化合物５８ （２Ｓ，Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（フェネチルスルホニル）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．５８ａの調製のための手順

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ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１２０ｂ（１２０ｍｇ、０．２５ミリモル）の溶液に、８０％のｍ−ＣＰＢＡ（１３７ｍｇ、０．６３ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１〜１．５：１）によって精製して、５８ａ（１０２ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．９８分；Ｃ_２９Ｈ_３１ＮＯ_５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５０６．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５２８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５０６．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５２８．２。

【0357】

２．５８の調製のための手順

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ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ）中の５８ａ（１０２ｍｇ、０．２０ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２５ｍｇ、０．６０ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（４ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、結果として得られた沈殿を濾過によって集め、６０℃で乾燥させて、５８（７７ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．７７分；Ｃ_２８Ｈ_２９ＮＯ_５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９２．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５１４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９２．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋５１４．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．８９分。ＨＰＬＣ（ＺＳＪ−２）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ １８．３２分。

【0358】

実施例６３：化合物１２１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ベンジルチオ）メチル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１２１ａの調製のための手順

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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１２０ａ（６００ｍｇ、１．３９ミリモル）、ＢｎＳＨ（３４５ｍｇ、２．７８ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（９０６ｍｇ、２．７８ミリモル）の混合物を８０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は１２０ａが消費されたことを示した。混合物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜４：１）によって精製して、１２１ａ（１４０ｍｇ、２１％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．１０分；Ｃ_２８Ｈ_２９ＮＯ_３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６０．２。

【0359】

２．１２１の調製のための手順

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ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の１２１ａ（５６ｍｇ、０．１２ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１５ｍｇ、０．３７ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬｘ２）。合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１２１（５０ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．１６分；Ｃ_２７Ｈ_２７ＮＯ_３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４６．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．２６分。ＨＰＬＣ（ＺＳＪ−２）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ２１．９２分。

【0360】

実施例６４：化合物１２２ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（フェニルチオ）メチル）ピロリジン−２−カルボン
１．１２０ａの調製のための手順

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０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５４ｈ（１．９０ｇ、５．３７ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（０．７１ｇ、６．９８ミリモル）の溶液にＭｓＣｌ（０．６７ｇ、５．９１ミリモル）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）によって精製して、１２０ａ（２．２ｇ、９５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．８５分；Ｃ_２２Ｈ_２６ＮＯ_６Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３２．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４５４．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３２．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４５４．１。

【0361】

２．１２２ａの調製のための手順

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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１２０ａ（５００ｍｇ、１．３９ミリモル）およびＰｈＳＮａ（２２９ｍｇ、１．７４ミリモル）の混合物を８０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、氷水（６０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜２：１）によって精製して、１２２ａ（１５０ｍｇ、２９％）を粘稠性無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．３０分；Ｃ_２７Ｈ_２７ＮＯ_３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４６．２。

【0362】

３．１２２の調製のための手順

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ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の１２２ａ（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１４ｍｇ、０．３３ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、エーテルで洗浄し、次いで３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１２２（３０ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．１８分；Ｃ_２６Ｈ_２５ＮＯ_３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３２．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４５４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３２．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４５４．１。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．２４分。ＨＰＬＣ（ＺＳＪ−２）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ２１．７０分。

【0363】

実施例６５：化合物１２６ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（２−フルオロフェノキシ）エチル）（メチル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１２６ａの調製のための手順

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ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９０ｃ（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６８ｍｇ、０．２１ミリモル）および４−フルオロフェニルエチルブロミド（３７ｍｇ、０．１７ミリモル）の混合物を７０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、ＥＡ（３０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１：２）によって精製して、１２６ａ（４０ｍｇ、５８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ_ｔ ６．０７分；Ｃ_２９Ｈ_３１ＦＮ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９１．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９１．１。

【0364】

２．１２６の調製のための手順

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ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ／０．５ｍＬ）中の１２６ａ（１２７ｍｇ、０．２６ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４４ｍｇ、１．０４ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約５に酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した（１０ｍＬｘ２）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１２６（２０ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．８２４分；Ｃ_２８Ｈ_２９ＦＮ_２Ｏ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７７．２。ＨＰＬＣ（ＺＳＪ−２）（２１４および２５４ｎｍ））：Ｒ_ｔ １６．１３分。

【0365】

実施例６６：化合物１３３ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４（（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）チオ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１３３ａの調製のための手順

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Ｎ_２雰囲気下で０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（６．０ｇ）の溶液にＢＨ_３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、４２．８ｍＬ、４２．８ミリモル）を滴加し、そして混合物をゆっくりと室温まで温め、３時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を０℃まで再冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、次いで水（１０ｍＬ）でクエンチし、そして真空中で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１３３ａ（５．０ｇ、９０％）を無色油状物として得た。

【0366】

２．１３３ｂの調製のための手順

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０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１３３ａ（９３７ｍｇ、６．０８ミリモル）およびＰＰｈ_３（１．５９ｇ、６．０８ミリモル）の溶液にＣＢｒ_４（２．１１ｇ、６．３８ミリモル）を数回に分けて添加し、そして混合物をゆっくりと室温まで温め、３時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１００％ＰＥ）によって精製して、１３３ｂ（７２４ｍｇ、５４％）を無色油状物として得た。

【0367】

３．１３３ｃの調製のための手順

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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１２４ｂ（２０２ｍｇ、０．５７ミリモル）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（８７ｍｇ、０．６３ミリモル）および１３３ｂ（１３６ｍｇ、０．６３ミリモル）を添加し、混合物を８０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１〜５：１）によって精製して、１３３ｃ（２３２ｍｇ、８３％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．２６分；Ｃ_２９Ｈ_３０ＦＮＯ_３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９２．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９２．２。

【0368】

４．１３３の調製のための手順

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ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の１３３ｃ（１０５ｍｇ、０．２１ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２７ｍｇ、０．６３ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１３３（１００ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．２９分；Ｃ_２８Ｈ_２８ＦＮＯ_３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７８．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．３４分。

【0369】

実施例６７：化合物１３４ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４（（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１３４ａの調製のための手順

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ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１３３ｃ（１０５ｍｇ、０．２１ミリモル）の溶液に８０％ｍ−ＣＰＢＡ（１１５ｍｇ、０．５３ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。反応をＮａＨＳＯ_３飽和水溶液でクエンチし、そして混合物をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液（５ｍＬ）で、次いで塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１〜２：１）によって精製して、１３４ａ（１００ｍｇ、９０％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．０４分；Ｃ_２９Ｈ_３０ＦＮＯ_５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２４．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５４６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２４．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５４６．２。

【0370】

２．１３４の調製のための手順

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ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の１３４ａ（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２４ｍｇ、０．５７ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（３ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、次いで３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化した。結果として得られた沈殿を濾過によって集め、５５℃で乾燥させて、１３４（６０ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．９４分；Ｃ_２８Ｈ_２８ＦＮＯ_５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５１０．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋５３２．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５１０．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋５３２．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．９１分。

【0371】

実施例６８：化合物１３６ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）（メチル）アミノ）ピロリジン−２−カルボキサミド

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ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の９１（１．２ｇ、２．５３ミリモル）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６４５ｍｇ、５．０３ミリモル）およびＨＡＴＵ（１．５４ｇ、４．０５ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。３７％ＮＨ_４ＯＨ水溶液（１ｍＬ）を次いで添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜２０：１）によって精製して、１３６（５００ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．８２５分；Ｃ_２９Ｈ_３２ＦＮ_３Ｏ_２について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７４．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７４．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．０３２分。

【0372】

実施例６９：化合物１３７ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２ジフェニルアセチル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）（メチル）アミノ）ピロリジン−２−カルボニトリル

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０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の１３６（４３０ｍｇ、０．９１ミリモル）の溶液にＴＥＡ（１３９ｍｇ、１．３７ミリモル）を添加し、そして混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＴＦＡＡ（２３１ｍｇ、１．１ミリモル）を次いで０℃で滴加し、混合物をその温度で３０分間撹拌した後、ゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は出発物質が消費されたことを示した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（１５ｍＬ×２）。合わせた有機相を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１：１）によって精製して、１３７（３２０ｍｇ、７７％）を褐色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．７６１分；Ｃ_２９Ｈ_３０ＦＮ_３Ｏについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５６．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．８９４分。

【0373】

実施例７０：化合物１３８ １−（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）（メチル）アミノ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）−２，２−ジフェニルエタノエート

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ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１３７（２４０ｍｇ、０．５３ミリモル）の溶液に、ＮａＮ_３（１７２ｍｇ、２．６４ミリモル）およびＮＨ_４Ｃｌ（１９２ｍｇ、３．５５ミリモル）を添加し、フラスコを密封し、１００℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配し、有機層を集め、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、１３８（１６５ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．８７９分；Ｃ_２９Ｈ_３１ＦＮ_６Ｏについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９９．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９９．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．８７１分。

【0374】

実施例７１：化合物１３５ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（フェニルプロポキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド
１．化合物１３５ｂの調製のための手順

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ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の１３５ａ（２０ｍｇ、０．０５７ミリモル）の撹拌溶液に、ＭｅＳＯ_２ＮＨ_２（６ｍｇ、０．０６２ミリモル）、ＤＣＣ（１４ｍｇ、０．０６８ミリモル）およびＤＭＡＰ（２．０ｍｇ、０．０１７ミリモル）を添加した。フラスコを密封し、混合物を室温で２日間撹拌し、ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮して、１３５ｂ（５０ｍｇ）を白色固体として得、これを精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．７８分；Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_６Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４４９．２、測定値［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４４９．３。

【0375】

２．１３５の調製のための手順

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１３５ｂ（５０ｍｇ、推定０．０５７ミリモル）および４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水中に溶解させ、Ｋ_２ＣＯ_３でｐＨ８に塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。ろ液に、Ｅｔ_３Ｎ（９ｍｇ、０．０８５ミリモル）、次いでジフェニルアセチルクロリド（１６ｍｇ、０．０６８ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で１時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は新しい主生成物が形成されたことを示した。混合物を２０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１３５（１１ｍｇ、３ステップにわたって３８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．６８分；Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２１．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．１７分。

【0376】

実施例７２：化合物１３１ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（フェネチルチオ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１３１ａの調製のための手順

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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１２４ｂ（１９０ｍｇ、０．５３ミリモル）、１−（２−ブロモエチル）ベンゼン（１０９ｍｇ、０．５８ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（８１ｍｇ、０．５８ミリモル）の混合物を８０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、氷水（６０ｍＬ）中に注ぎ、エーテル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜４：１）によって精製して、１３１ａ（２００ｍｇ、８３％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．１５分；Ｃ_２８Ｈ_２９ＮＯ_３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６０．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６０．２。

【0377】

２．１３１の調製のための手順

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ＴＨＦ／水（３ｍＬ／１ｍＬ）中の１３１ａ（８０ｍｇ、０．１７ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２９ｍｇ、０．６９ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３〜４に酸性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１３１（７０ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．２０分；Ｃ_２７Ｈ_２７ＮＯ_３Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４６．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４６．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．２７分。

【0378】

実施例７３：化合物１３２ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（フェネチルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１３２ａの調製のための手順

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０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１３１ａ（１２０ｍｇ、０．２６ミリモル）の撹拌溶液に８０％ｍ−ＣＰＢＡ（１４０ｍｇ、０．６５ミリモル）を３回に分けて添加し、混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液（５ｍＬ×２）、塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜３：１）によって精製して、１３２ａ（１１０ｍｇ、８６％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．０１分；Ｃ_２８Ｈ_２９ＮＯ_５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９２．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５１４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９２．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５１４．２。

【0379】

２．１３２の調製のための手順

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ＴＨＦ／水（３ｍＬ／１ｍＬ）中の１３２ａ（１１０ｍｇ、０．２２ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３７ｍｇ、０．８８ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化した。結果として得られた沈殿を濾過によって集め、次いで乾燥させて、１３２（８０ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．８４分；Ｃ_２７Ｈ_２７ＮＯ_５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７８．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．８４分。

【0380】

実施例７４：化合物１１８ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ベンジルスルホニル）メチル）−１−（ジフェニルアセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．１１８ａの調製のための手順

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ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１２１ａ（８０ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液に、８０％のｍ−ＣＰＢＡ（９４ｍｇ、０．４３ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は１２１ａが消費されたことを示した。混合物をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１〜１．５：１）によって精製して、１１８ａ（７７ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．１２分；Ｃ_３１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９２．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５１４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９２．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５１４．２。

【0381】

２．１１８の調製のための手順

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ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ）中の１１８ａ（７７ｍｇ、０．１６ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２０ｍｇ、０．４７ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、結果として得られた沈殿を濾過によって集め、６０℃で乾燥させて、１１８（４０ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．８８分；Ｃ_２７Ｈ_２７ＮＯ_５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７８．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５００．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７８．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５００．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．７５分。ＨＰＬＣ（ＺＳＪ−２）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ １６．６８分。

【0382】

実施例７５：化合物１１９ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（（フェニルスルホニル）メチル）−１−（ジフェニルアセチル）−ピロリジン−２−カルボン酸
１．１１９ａの調製のための手順

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０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の１２２ｂ（８０ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液に８０％ｍ−ＣＰＢＡ（９７ｍｇ、０．４５ミリモル）を添加し、そして混合物をゆっくりと室温まで温め、３時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。Ｎａ_２ＣＯ_３飽和水溶液を添加し、層を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１：１）によって精製して、１１９ａ（５５ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ_ｔ ６．２７分；Ｃ_２７Ｈ_２７ＮＯ_５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７８．０、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５００．１ 測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７８．０、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５００．０。

【0383】

２．１１９の調製のための手順

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ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中の１１９ａ（５５ｍｇ、０．１２ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１５ｍｇ、０．３５ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、そして結果として得られる沈殿をろ過によって集め、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、１１９（３０ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．９１７分；Ｃ_２６Ｈ_２５ＮＯ_５Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６４．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６４．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．７３分。ＨＰＬＣ（ＺＳＪ−２）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ １６．３６分。

【0384】

実施例７６：化合物１１４ （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）（メチル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸

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ＤＣＭ（５ｍＬ）中の９１（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（２８．８ｍｇ、０．２３ミリモル）、ＤＭＡＰ（６．３ｍｇ、０．０６３ミリモル）およびＤＣＣ（５２ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で７２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１１４（５６ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．８６分；Ｃ_３１Ｈ_３７ＦＮ_４Ｏ_４Ｓについて計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５８１．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５８１．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．８８分。

【0385】

実施例７７：化合物１４６ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−メチル（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１４６ａを調製するための手順

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ＤＭＦ（８ｍＬ）中の９０ｃ（２００ｍｇ、０．５７ミリモル）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２２２ｍｇ、０．６８ミリモル）を添加し、次いで３−ブロモプロパ−１−イン（６８ｍｇ、０．５７ミリモル）を添加した。フラスコを密封し、混合物を４０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（１５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）によって精製して、１４６ａ（６１ｍｇ、２７％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．５９２分；Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３９１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３９１．２。

【0386】

２．１４６の調製のための手順

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ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の１４６ａ（６１ｍｇ、０．２１ミリモル）およびＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（２０ｍｇ、０．４７ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮してＴＨＦを除去し、残留物を水（５ｍＬ）中に溶解させ、４ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約４に酸性化し、ＤＣＭ（５ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗１４６（５７ｍｇ）を得、そして２７ｍｇのこの粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な１４６（２０ｍｇ、約５３％）を粘稠性無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．５１分；Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７７．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７７．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．５０分。

【0387】

実施例７８：化合物１４７ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（メチル（プロピル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１４７ａの調製のための手順

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ＥＡ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の１４６ａ（２９ｍｇ、０．０７４ミリモル）およびラネーニッケル（５０ｍｇ）の混合物をＨ_２雰囲気下（１気圧）、３０℃で一晩撹拌し、ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、１４７ａ（２２ｍｇ、７５％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．７５分；Ｃ_２４Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３９５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３９５．２。

【0388】

２．１４７の調製のための手順

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ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の１４７ａ（２２ｍｇ、０．０５６ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７ｍｇ、０．１６８ミリモル）の混合物を室温で２日間撹拌し、ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮してＴＨＦを除去し、残留物を水（５ｍＬ）中に溶解させ、４ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１４７（７ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．４７分；Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８１．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８１．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．５５分。

【0389】

実施例７９：化合物１４８ （（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（４，４−ジメチルペンタ−２−イン−１−イル）（メチル）アミノ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１４８ａの調製のための手順

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ＤＭＦ（８ｍＬ）中の９０ｃ（３００ｍｇ、０．８５ミリモル）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３３３ｍｇ、１．０２ミリモル）を添加し、次いで４，４−ジメチルペンタ−２−イニルメタンスルホネート（１９４ｍｇ、１．０２ミリモル）を添加し、混合物を４０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜４：１）によって精製して、１４８ａ（１００ｍｇ、２６％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．６０分；Ｃ_２８Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４７．３。

【0390】

２．１４８の調製のための手順

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ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中の１４８ａ（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２８ｍｇ、０．６７ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮してＴＨＦを除去し、残留物を水（５ｍＬ）中に溶解させ、４ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約４に酸性化し、ＤＣＭ（５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗１４８（９５ｍｇ）を得、そして３５ｍｇの粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な１４８（２５ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ３．０８分；Ｃ_２７Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３３．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３３．２。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．０８分。

【0391】

実施例８０：化合物１４９ （（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（４，４−ジメチルペンチル）メチル）アミノ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸

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ＥＡ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の１４８（３０ｍｇ、０．０６９ミリモル）およびラネーニッケル（５０ｍｇ）の混合物をＨ_２雰囲気下（１気圧）で３８℃にて一晩撹拌し、ＬＣＭＳ分析は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１４９（１２ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐ−２）：Ｒ_ｔ ２．６３分；Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３７．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３７．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ９．１５分。

【0392】

実施例８１：化合物１６ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）メトキシ）ピロリジン−２−カルボン酸および（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）メトキシ）ピロリジン−２−カルボン酸
１．１６ｂの調製のための手順

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４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（６０ｍＬ）中の１６ａ（１２．０ｇ、４８．８ミリモル）の溶液を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）中に溶解させ、ジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。水層をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液でｐＨ＝９〜１０に塩基性化し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１６ｂを無色油状物（５．０ｇ、７８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ２．８１分；Ｃ_１９Ｈ_１５ＮＯ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２６２．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ２８４．１、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２６２．１、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ２８４．１。

【0393】

２．１６ｃの調製のための手順

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ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１６ｂ（３００ｍｇ、１．１５ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（１７５ｍｇ、１．７２ミリモル）の溶液に、ジフェニルアセチルクロリド（３１８ｍｇ、１．３８ミリモル）を０℃にてＮ_２下で添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水（３ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：０〜４：１）によって精製して、１６ｃを濃厚油状物（３００ｍｇ、５７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．３８分；Ｃ_２９Ｈ_２９ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５６．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４７８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５６．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４７８．２。

【0394】

３．１６ｄの調製のための手順

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乾燥ＤＣＥ（５ｍＬ）中の１６ｃ（１５０ｍｇ、０．３３ミリモル）の撹拌溶液を０℃までＮ_２雰囲気下で冷却した。ＺｎＥｔ_２溶液（ヘキサン中１Ｍ、０．６６ｍＬ、０．６６ミリモル）を添加し、続いてＣＨ_２Ｉ_２（３５４ｍｇ、１．３２ミリモル）を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。混合物を０℃まで再冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次いで濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって精製して、１６ｄを濃厚油状物（１２０ｍｇ、７８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．３８分；Ｃ_３０Ｈ_３１ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７０．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４９２．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７０．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４９２．２。

【0395】

４．１６の調製のための手順

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ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１６ｄ（１１０ｍｇ、０．２３ミリモル）の撹拌溶液に水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３３ｍｇ、０．７９ミリモル）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮してＴＨＦの大部分を除去し、残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。水層を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３〜４に酸性化し、ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）によって精製して、生成物を白色固体（８０ｍｇ、７７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．３９分；Ｃ_２９Ｈ_２９ＮＯ_４について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５６．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４７８．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５６．２、［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４７８．２。ＨＰＬＣ（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ １３．７５分。

【0396】

実施例８２：化合物８４ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（（４ａＳ，７ａＳ）−６−ベンゾオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
６．８４ａの調製のための手順

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ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のアミン（２５７ｍｇ、０．８９ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（１８１ｍｇ、１．７８ミリモル）を添加し、続いてＤＣＥ（５ｍＬ）中の２８ａ（３００ｍｇ、０．８９ミリモル）の溶液を添加した。ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）および混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２８２ｍｇ、１．３４ミリモル）を添加し、撹拌を室温で一晩続け、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は２８ａの一部が残存することを示した。ＮａＣＮＢＨ_３（１．２当量）を添加し、混合物を４０℃で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）はケトンの大部分が消費されたことを示した。混合物を塩水で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、８４ａ（９０ｍｇ、１８％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．２８分；Ｃ_３４Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３８．４、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３８．４。

【0397】

７．８４の調製のための手順

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ＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中の８４ａ（９０ｍｇ、０．１７ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２１ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＴＨＦの大部分を真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を次いで１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２〜３に酸性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、８４（２５ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．２９分；Ｃ_３３Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２４．２８、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２４．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．６７分。

【0398】

実施例８３：化合物８５ （２Ｓ，４Ｓ）−４−（（４ａＲ，７ａＲ）−６−ベンゾオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］−ピリジン−１−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸
２．８５ａの調製のための手順

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ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２８ａ（４１７ｍｇ、１．２４ミリモル）、アミン（３００ｍｇ、１．００ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（２３０ｍｇ、２．２８ミリモル）の溶液にＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ_３（８０ｍｇ、１．２４ミリモル）を次いで添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ＭｅＯＨの大部分を真空中で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）によって精製して、８５ａ（２２０ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．３０分；Ｃ_３４Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３８．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３８．３。

【0399】

３．８５の調製のための手順

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ＴＨＦ／水（１０ｍＬ／１．５ｍＬ）中の８５ａ（２２０ｍｇ、０．４１ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５２ｍｇ、１．２３ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、３ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３〜４に酸性化した。結果として得られた沈殿を濾過によって集め、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、８５（６６ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．２８分；Ｃ_３３Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２４．３、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２４．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．７５分。

【0400】

実施例８４：化合物８６ （３Ｓ，３'Ｓ，５'Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−３−（フェニル−［１，３'−ビピロリジン］−５'−カルボン酸
１．８６ａの調製のための手順

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ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−フェニル−ピロリジン塩酸塩（５２８ｍｇ、２．８ミリモル）の撹拌混合物にＥｔ_３Ｎ（２８５ｍｇ、２．８ミリモル）を添加し、続いて２ｃ（６００ｍｇ、１．４ミリモル）を添加し、そして混合物を１１０℃にて密封された試験管中で一晩加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）とＥＡ（１５ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、ＥＡ（１５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、８６ａ（２３０ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．２７分；Ｃ_３０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６９．２４、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６９．３。

【0401】

２．８６の調製のための手順

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ＴＨＦ／水（８ｍＬ／３ｍＬ）中の８６ａ（２２０ｍｇ、０．４７ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５９ｍｇ、１．４１ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。水層を次いで１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２〜３に酸性化し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、８６（５０ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．５３分；Ｃ_２９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５５．２４、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５５．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．８０分。

【0402】

実施例８５：化合物８７ （３Ｒ，３'Ｓ，５'Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−３−（フェニル−［１，３'−ビピロリジン］−５'−カルボン酸
１．８７ａの調製のための手順

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ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２ｃ（５００ｍｇ、１．１９ミリモル）、（Ｒ）−３−フェニルピロリジン塩酸塩（６６０ｍｇ、３．５９ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（３６３ｍｇ、３．５９ミリモル）の混合物を１１０℃にて密封された試験管中で一晩加熱し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）はほとんどの出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜５０：１）によって精製して、８７ａ（２００ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．３５分；Ｃ_３０Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６９．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６９．３。

【0403】

２．８７の調製のための手順

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ＴＨＦ／水（５ｍＬ／１ｍＬ）中の８７ａ（２００ｍｇ、０．４３ミリモル）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５４ｍｇ、１．２８ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は出発物質が消費されたことを示した。ほとんどのＴＨＦを真空中で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、エーテル（１５ｍＬ×２）で洗浄した。水層を次いで氷水浴中で冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３〜４に酸性化した。結果として得られる沈殿を濾過によって集め、水（５ｍＬ×３）で洗浄し、４５℃で一晩乾燥させて、８７（７０ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ_ｔ ３．４８分；Ｃ_２９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３について計算したｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５５．２、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５５．３。ＨＰＬＣ（ＪＵＬＹ−Ｌ）（２１４および２５４ｎｍ）：Ｒ_ｔ ８．７７分。

【0404】

生物学的実施例１：ＡＴ_２受容体結合
培地および溶液
１．トリプシン−ＥＤＴＡ（１００ｍＬの調製につき）
トリプシン ０．２５ｇ
２％ＥＤＴＡ ２ｍＬ
ＰＢＳ ９８ｍＬ
トリプシンを２％ＥＤＴＡおよびＰＢＳ中に完全に溶解させる；溶液を０．２０μｍ膜フィルターに通すことによって滅菌する；４℃で保管する。
２．ＤＭＥＭ培地（１Ｌの調製につき）
粉末を９５０ｍＬの蒸留水中に穏やかに撹拌しながら溶液が透明になるまで溶解させた。
ＤＭＥＭ培地に対してＮａＨＣＯ_３ １．１７６ｇを添加する。
培地のｐＨを、１ＭのＮａＯＨまたは１ＭのＨＣｌを使用して最終作用ｐＨよりも０．２〜０．３低い値に調節する。撹拌しながらゆっくり添加する。
ｄｄＨ_２Ｏで１リットルに希釈する。
ろ過によって培地を直ちに滅菌する。
４℃で保管する。
３．ＴＥ緩衝液
２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、
５ｍＭ ＥＤＴＡ
４．結合アッセイ緩衝液
５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４
５ｍＭ ＭｇＣｌ_２
１ｍＭ ＣａＣｌ_２
０．２％ ＢＳＡ
５．洗浄緩衝液
５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４

【0405】

ＨＥＫ２９３／ＡＴ_２受容体一過性細胞のための手順
トランスフェクション
・一過性トランスフェクションのために、細胞を１５０ｍｍシャーレ中に５０％の密度で播いた。細胞は一晩インキュベーション後にトランスフェクションができる状態になった（約８０％コンフルエンスに達する）。
・６．２５ｍＬのＯｐｔｉＭＥＭ Ｉ低血清培地中で希釈した７５μＬのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００を穏やかに混合し、そして室温で５分間インキュベートした。血清を含まない６．２５ｍＬのＯｐｔｉＭＥＭ Ｉ低血清培地中で希釈した発現プラスミドＤＮＡ ５０μｇを穏やかに混合した。
・５分間のインキュベーション後、希釈したＤＮＡを、希釈したＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００と合わせた（総体積は１２．５ｍＬである）。混合物を穏やかに混合し、３０分間室温でインキュベートして、ＤＮＡ−Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００複合体を形成させた。
・１２．５ｍＬのＤＮＡ−Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００複合体を１５０ｍｍシャーレ中に添加し、シャーレを前後に揺らすことによって穏やかに混合した。
・細胞を３７℃にて５％ＣＯ_２で４８時間インキュベートした。
・細胞を集め、−８０℃で凍結保管した。

【0406】

ＨＥＫ２９３／ＡＴ_２受容体細胞膜調製のための手順
・凍結ＨＥＫ２９３／ＡＴ_２受容体（一過性にトランスフェクトした）細胞を氷冷ＴＥ緩衝液中で１０秒間ホモジナイズした。
・ホモジネートを２５，０００ｇで３０分間遠心分離した。
・ペレットを氷冷組織緩衝液中に再懸濁させた。
・標準としてＢＳＡを使用したＢｒａｄｆｏｒｄアッセイ法を用いてタンパク質濃度を測定した。
・膜タンパク質を−８０℃より低い温度で凍結した。

【0407】

化合物調製
全ての化合物の溶液をＪａｎｕｓまたはＰｒｅｃｉｓｉｏｎ２０００などのマイクロプレート液体取扱い装置によって調製した。ＤＭＳＯ中に溶解させた化合物をフリーザー中で保管した。化合物を１００％ＤＭＳＯ中３０ｍＭの溶液から調製した。

【0408】

ステップ１：用量プレート調製（９６ウェルプレート）
・３μＬ［３０ｍＭ］の化合物ストックをプレート上のカラム１に添加する。
・１５μＬの１００％ＤＭＳＯをカラム１に添加する。
・１０．８１μＬの１００％ＤＭＳＯをカラム２〜１２に添加する。
・カラム１から５μＬをカラム２に移す（１０^０．５倍希釈（half log dilution））。
・カラム２から５μＬをカラム３に移す（１０^０．５倍希釈）。
・カラム３から５μＬをカラム４に移す（１０^０．５倍希釈）。
・カラム４から５μＬをカラム５に移す（１０^０．５倍希釈）。
・カラム５から５μＬをカラム６に移す（１０^０．５倍希釈）。
・カラム６から５μＬをカラム７に移す（１０^０．５倍希釈）。
・カラム７から５μＬをカラム８に移す（１０^０．５倍希釈）。
・カラム８から５μＬをカラム９に移す（１０^０．５倍希釈）。
・カラム９から５μＬをカラム１０に移す（１０^０．５倍希釈）。
・カラム１０から５μＬをカラム１１に移す（１０^０．５倍希釈）。
・カラム１１から５μＬをカラム１２に移す（１０^０．５倍希釈）。
全ての化合物を、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ２０００マイクロプレート液体取扱い装置を用いて希釈した。化合物の最高濃度は１００％ＤＭＳＯ中で５ｍＭであった。

【0409】

ステップ２：作業プレート調製（９６ウェルプレート）
・化合物を緩衝液で５０倍に希釈した。
・４９μＬの緩衝液を９６ウェルプレートのウェルに添加した。
・用量プレートから１μＬ化合物溶液を作業プレートの対応するウェルに移した。
・化合物の最高濃度は２％ＤＭＳＯ中で１００μＭであった。

【0410】

ステップ３：アッセイプレート調製（９６ウェルプレート）
作業プレートの各ウェルから１５μＬの化合物溶液をアッセイプレートのウェルにＪａｎｕｓによって移した。各化合物を各プレートにおいて２重反復試験で分析し、プレートごとに４つの化合物があった。

【0411】

ＡＴ_２受容体結合アッセイのための手順
・１２０μＬの膜（５ｍｇタンパク質／ウェル）を１５μＬの［^１２５Ｉ］−ＣＧＰ４２１１２Ａおよび１５μＬの化合物とともに室温にて１．５時間インキュベートした。
・Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃプレート（０．３％（ｖ：ｖ）ＢＳＡ中に予浸）を通して迅速にろ過することによって結合反応を停止させた。
・プレートを氷冷洗浄緩衝液で３回洗浄した。
・ろ過プレートを３７℃で一晩乾燥させた。
・５０μＬのシンチレーションカクテルを各ウェルに添加した。
・ＭｉｃｒｏＢｅｔａＴｒｉｌｕｘマイクロプレートシンチレーションカウンターを用いて放射活性を測定した。

【0412】

データ解析
データを、Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを用いて４パラメータロジックにより解析した。

【0413】

結果を以下の表に示す。

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【0414】

生物学的実施例２：ＡＴ_１受容体結合
生物学的実施例１についてと同じ培地、溶液、細胞処理法および化合物調製を使用し、ただしＨＥＫ２９３／ＡＴ_１受容体一過性細胞を使用した。結合アッセイを次のように実施した：
・１２０μＬの膜（５ｍｇタンパク質／ウェル）を１５μＬの［^１２５Ｉ］−Ｓａｒ１−Ｉｌｅ８−アンジオテンシンＩＩおよび１５μＬの化合物とともに室温で１．５時間インキュベートした。
・Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃプレート（０．３％（ｖ：ｖ）ＢＳＡ中に予浸）を通して迅速にろ過することによって結合反応を停止させた。
・プレートを氷冷洗浄緩衝液で３回洗浄した。
・ろ過プレートを３７℃で一晩乾燥させた。
・５０μＬのシンチレーションカクテルを各ウェルに添加した。
・ＭｉｃｒｏＢｅｔａＴｒｉｌｕｘマイクロプレートシンチレーションカウンターを用いて放射活性を測定した。

【0415】

既知の選択的ＡＴ_２受容体拮抗薬ＰＤ−１２６，０５５、既知の選択的ＡＴ_１受容体拮抗薬ロサルチン（Ｌｏｓａｒｔｉｎ）、アンジオテンシンＩＩ、および化合物２１のＩＣ_５０結合結果を以下の表に示す。

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−：試験した最高濃度（１０μＭ）でも放射標識リガンドの結合の有意な阻害はない。化合物６、１１２、１３６、および１３８も同様のアッセイで分析し、１０μＭでＡＴ_１受容体結合を示さなかった。

【0416】

生物学的実施例３：ＡＴ_２受容体神経突起伸長アッセイ
Wallinder(2008)およびこの文献で言及される参考文献の一般手法を使用して、本発明の化合物の神経突起伸長に対する影響を評価した。アッセイをハイコンテントスクリーニングに適合させた。

【0417】

ＮＧ１０８−１５神経突起細胞に対してスクリーニングされた化合物は、既知ＡＴ_２選択的拮抗薬ＰＤ−１２６，０５５、化合物６、化合物１５、化合物２１、および化合物２８であった。使用した対照は、ナイーブ細胞、０．２％のＤＭＳＯで処理された細胞、０．１μＭのアンジオテンシンＩＩ（Ａｎｇ ＩＩ）で処理された細胞、０．１μＭのＥＭＡ１０８７で処理された細胞、および０．１μＭのＡｎｇ ＩＩ＋１μＭのＰＤ−１２３，３１９（ＰＤ−１２３）で処理された細胞であった。ＥＭＡ１０８７は、Wan et al. 2004において「化合物２１」として記載されている既知のＡＴ_２受容体作動薬である。ＰＤ−１２３，３１９は商業的に入手可能な既知のＡＴ_２受容体拮抗薬である。結果を免疫蛍光定量分析によって分析した。神経突起伸長は、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓソフトウェアを使用して神経突起平均長で定量化した。結果は、それぞれ３重反復試験で実施した平均±ＳＥＭとして表している。Ａｎｇ ＩＩ対照と比較した統計的有意性：^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、および^＊＊＊ｐ＜０．００１。ＮＳ：有意差なし。ＮＤ：測定せず。図１〜５は、神経突起伸長がＡＴ_２受容体拮抗薬ＰＤ−１２６，０５５ならびに化合物６、１５、２１、および２８によって阻害されたことを示す。

【0418】

参考文献

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【図1】

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【図2】

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【図3】

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【図4】

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【図5】

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