特許 6233934 デスモシン、イソデスモシン、およびその誘導体の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6233934

(24)【登録日】2017年11月2日

(45)【発行日】2017年11月22日

(54)【発明の名称】デスモシン、イソデスモシン、およびその誘導体の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/55 20060101AFI20171113BHJP

   C07B 53/00 20060101ALN20171113BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20171113BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/55

   !C07B53/00 G

   !C07B61/00 300

【請求項の数】5

【全頁数】41

(21)【出願番号】特願2014-559652(P2014-559652)

(86)(22)【出願日】2014年1月24日

(86)【国際出願番号】JP2014051482

(87)【国際公開番号】WO2014119479

(87)【国際公開日】20140807

【審査請求日】2016年11月21日

(31)【優先権主張番号】特願2013-18473(P2013-18473)

(32)【優先日】2013年2月1日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】502350504

【氏名又は名称】学校法人上智学院

(74)【代理人】

【識別番号】100110928

【弁理士】

【氏名又は名称】速水 進治

(72)【発明者】

【氏名】臼杵 豊展

【審査官】 谷尾 忍

(56)【参考文献】

【文献】 特開昭６２−００５９６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平１０−５０２０８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００６／０４６６２６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 AKAGAWA,M. et al，Mechanism of formation of elastin crosslinks，Connective Tissue Research，２０００年，Vol.41, No.2，p.131-141

【文献】 DAVIS,N.R. et al，On the mechanism of formation of desmosine and isodesmosine cross-links of elastin，Journal of the American Chemical Society，１９７０年，Vol.92, No.12，p.3778-3782

【文献】 YU,L. et al，Lanthanide-Promoted Reactions of Aldehydes and Amine Hydrochlorides in Aqueous Solution. Synthesis of 2,3-Dihydropyridinium and Pyridinium Derivatives，Journal of Organic Chemistry，１９９７年，Vol.62, No.1，p.208-211

【文献】 NAKANISHI,T. et al，Formation of phosphatidyl 1-(2-hydroxyethyl)-2,3,5-trialkyl pyridinium on heating phosphatidyl ethanolamine with n-alkanal，Agricultural and Biological Chemistry，１９７４年，Vol.38, No.6，p.1141-1147

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２１３／００ − ２１３／９０

Ｃ０７Ｂ ５３／００

Ｃ０７Ｂ ６１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩の製造方法であって、

【化1】

（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹およびＲ²の一方は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯＯＨ基であり、他方は水素原子である。また、上記一般式（Ｉ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させて、下記一般式（ＸＶ）またはその塩に示される化合物を形成する工程を含む、製造方法。

【化2】

（上記一般式（ＸＩＩ）中、Ｘ¹は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ¹は保護されていてもよいカルボキシル基である。また、上記一般式（ＸＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）

【化3】

（上記一般式（ＸＩＩＩ）中、Ｘ²は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ²は保護されていてもよいカルボキシル基である。また、上記一般式（ＸＩＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
Ｍ（ＯＴｆ）₃ （ＸＩＶ）
（上記一般式（ＸＩＶ）中、Ｍは３価の金属原子であり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）

【化4】

（上記一般式（ＸＶ）中、Ｘ¹およびＹ¹はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩ）におけるＸ¹およびＹ¹と同一であり、Ｘ²およびＹ²はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ²およびＹ²と同一である。また、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸の一方は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨＸ²Ｙ²基であり、他方は水素原子である。また、上記一般式（ＸＶ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）

【請求項2】

請求項１に記載の製造方法において、前記一般式（ＸＩＩ）におけるＸ¹、Ｙ¹、前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ²およびＹ²のうち、少なくとも１つが保護された基であり、
前記一般式（ＸＶ）に示す化合物またはその塩を前記一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩に変換する工程をさらに含む、製造方法。

【請求項3】

請求項２に記載の製造方法において、
前記一般式（ＸＩＩ）に示した化合物またはその塩が、下記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩であり、
前記一般式（ＸＩＩＩ）に示した化合物が、下記一般式（ＩＩＩ）に示される化合物である、製造方法。

【化5】

（上記一般式（ＩＩ）中、Ｒ³はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ⁴はｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、メチル基またはエチル基である。また、上記一般式（ＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）

【化6】

（上記一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ⁵は各々独立してｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ⁶はｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、メチル基またはエチル基である。また、上記一般式（ＩＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）

【請求項4】

請求項３に記載の製造方法において、
下記一般式（ＶＩ）に示される化合物またはその塩を前記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩に変換する工程をさらに含む、製造方法。

【化7】

（上記一般式（ＶＩ）中、Ｒ³は前記一般式（ＩＩ）におけるＲ³と同一であり、Ｒ⁹はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であってＲ³とは異なる基である。）

【請求項5】

請求項１乃至４いずれか一項に記載の製造方法において、一般式（ＸＶ）に示される化合物を形成する前記工程における反応溶媒を水とし、反応温度を７０℃以上１００℃以下とする、製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、デスモシン、イソデスモシン、およびその誘導体ならびにその類縁体の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

慢性閉塞性肺疾患（Chronic Obstructive Pulmonary Disease：ＣＯＰＤ）は、気管支炎や肺気腫などの病気の総称である。世界保健機関（World Health Organization：ＷＨＯ）によると、現在死亡原因の第４位を占めており、２０２０年までに第３位に浮上すると警告している。ＣＯＰＤについては、そもそもの病態が極めて複雑で未知の部分が多く、根本的治療薬すら存在しない。今世紀、発展途上国での喫煙者の増加や産業発展による大気汚染により、世界規模でのＣＯＰＤ患者の急増が危惧されているため、迅速かつ簡便な検査法の確立が至上命題となっている。

【0003】

ＣＯＰＤ患者の痰・血液・尿を加水分解処理し、高速液体クロマトグラフ−質量分析計（Liquid Chromatography-Mass Spectrometry：ＬＣ−ＭＳ）で分析すると、肺胞の伸縮を司る弾性繊維エラスチンの架橋アミノ酸であり下記式（１）に示されるデスモシンおよびその異性体であり下記式（２）に示されるイソデスモシンが観測される。健常者と比べて、ＣＯＰＤ患者におけるそれらの存在量が異なることから、デスモシン類はＣＯＰＤのバイオマーカーとして有望視されている。

【0004】

【化1】

【0005】

デスモシンの全合成に関する技術として、非特許文献１および２に記載のものがある。

【0006】

また、技術分野は異なるが、ピリジン環を有する化合物の合成法に関する技術として、非特許文献３に記載のものがある。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Toyonobu Usuki他７名、「Total synthesis of COPD biomarker desmosine that crosslinks elastin」、Chem. Commun.、２０１２年、４８号、３２３３−３２３５ページ

【非特許文献2】Hiroto Yanuma他１名、「Total synthesis of the COPD biomarker desmosine via Sonogashira and Negishi cross-coupling reactions」、Tetrahedron Lett.、２０１２年、５３号、５９２０−５９２３ページ

【非特許文献3】Li-Bing Yu他４名、「Lanthanide-Promoted Reactions of Aldehydes and Amine Hydrochlorides in Aqueous Solution. Synthesis of 2,3-Dihydropyridinium and Pyridinium Derivatives」、J. Org. Chem.、１９９７年、６２号、２０８−２１１ページ

【非特許文献4】Yohei Koseki他２名、「Efficient synthesis of benzyl 2-(S)-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-ω-iodoalkanoates」、Tetrahedron: Asymmetry、２０１１年、２２号、５８０−５８６ページ

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明は、デスモシン、イソデスモシンまたはその誘導体を少ない工程で安定的に得る新規な製造方法を提供するものである。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明によれば、
下記一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩の製造方法であって、

【化2】

（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹およびＲ²の一方は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯＯＨ基であり、他方は水素原子である。また、上記一般式（Ｉ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させて、下記一般式（ＸＶ）またはその塩に示される化合物を形成する工程を含む、製造方法が提供される。

【化3】

（上記一般式（ＸＩＩ）中、Ｘ¹は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ¹は保護されていてもよいカルボキシル基である。また、上記一般式（ＸＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）

【化4】

（上記一般式（ＸＩＩＩ）中、Ｘ²は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ²は保護されていてもよいカルボキシル基である。また、上記一般式（ＸＩＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
Ｍ（ＯＴｆ）₃ （ＸＩＶ）
（上記一般式（ＸＩＶ）中、Ｍは３価の金属原子であり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）

【化5】

（上記一般式（ＸＶ）中、Ｘ¹およびＹ¹はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩ）におけるＸ¹およびＹ¹と同一であり、Ｘ²およびＹ²はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ²およびＹ²と同一である。また、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸の一方は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨＸ²Ｙ²基であり、他方は水素原子である。また、上記一般式（ＸＶ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）

【0010】

また、本発明によれば、
下記一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩の製造方法であって、

【化6】

（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹およびＲ²の一方は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯＯＨ基であり、他方は水素原子である。また、上記一般式（Ｉ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
下記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＩＶ）に示されるランタノイド化合物の存在下に反応させて、下記一般式（Ｖ）またはその塩に示される化合物を形成する工程と、
前記一般式（Ｖ）に示す化合物またはその塩を前記一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩に変換する工程と、
を含む、製造方法が提供される。

【化7】

（上記一般式（ＩＩ）中、Ｒ³はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ⁴はｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、メチル基またはエチル基である。また、上記一般式（ＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）

【化8】

（上記一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ⁵は各々独立してｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ⁶はｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、メチル基またはエチル基である。また、上記一般式（ＩＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
Ｌｎ（ＯＴｆ）₃ （ＩＶ）
（上記一般式（ＩＶ）中、ＬｎはＬａ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｇｄ、Ｓｃ、Ｙ、Ｄｙ、ＥｒまたはＹｂであり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）

【化9】

（上記一般式（Ｖ）中、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ前記一般式（ＩＩ）におけるＲ³およびＲ⁴と同一であり、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ前記一般式（ＩＩＩ）におけるＲ⁵およびＲ⁶と同一である。また、Ｒ⁷およびＲ⁸の一方は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（Ｎ（Ｒ⁵）₂）ＣＯＯＲ⁶基であり、他方は水素原子であって、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ前記一般式（ＩＩＩ）におけるＲ⁵およびＲ⁶と同一である。また、上記一般式（Ｖ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）

【発明の効果】

【0011】

本発明によれば、デスモシン、イソデスモシンまたはその誘導体あるいはその類縁体を少ない工程で安定的に得ることができる。

【発明を実施するための形態】

【0012】

以下、本発明の実施形態を具体例に基づいて説明する。複数の実施形態に記載の態様を組み合わせて用いることもできる。

【0013】

（第一の実施形態）
本実施形態は、下記一般式（Ｉ）に示される製造方法に関する。本実施形態における製造方法は、以下の工程を含む。
（工程２１）下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させて、下記一般式（ＸＶ）またはその塩に示される化合物を形成する工程。

【0014】

【化10】

【0015】

（上記一般式（ＸＩＩ）中、Ｘ¹は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ¹は保護されていてもよいカルボキシル基である。また、上記一般式（ＸＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）

【0016】

【化11】

【0017】

（上記一般式（ＸＩＩＩ）中、Ｘ²は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ²は保護されていてもよいカルボキシル基である。また、上記一般式（ＸＩＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
Ｍ（ＯＴｆ）₃ （ＸＩＶ）
（上記一般式（ＸＩＶ）中、Ｍは３価の金属原子であり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）

【0018】

【化12】

【0019】

（上記一般式（ＸＶ）中、Ｘ¹およびＹ¹はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩ）におけるＸ¹およびＹ¹と同一であり、Ｘ²およびＹ²はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ²およびＹ²と同一である。また、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸の一方は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨＸ²Ｙ²基であり、他方は水素原子であって、Ｘ²およびＹ²はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ²およびＹ²と同一である。また、上記一般式（ＸＶ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）

【0020】

【化13】

【0021】

（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹およびＲ²の一方は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯＯＨ基であり、他方は水素原子である。また、上記一般式（Ｉ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）

【0022】

工程２１においては、アミノ基を有する化合物であるリシンまたはその保護体あるいはその塩と、アルデヒド基を有する化合物であるアリシンまたはその保護体とを原料として、金属のトリフルオロメタンスルホン酸塩を触媒としたChichibabinピリジン合成により、ピリジン環を形成して一般式（ＸＶ）に示される化合物またはその塩を得る。

【0023】

上記原料のうち、アミノ基を有する化合物として一般式（ＸＩＩ）に示した化合物またはその塩が用いられる。一般式（ＸＩＩ）中、Ｘ¹は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ¹は保護されていてもよいカルボキシル基である。Ｘ¹が保護されたアミノ基である場合の保護基の具体例、および、Ｙ¹が保護されたカルボキシル基である場合の保護基の具体例については、それぞれ、第二の実施形態で説明する。
また、一般式（ＸＩＩ）に示した化合物の塩の具体例として、一般式（ＸＩＩ）における末端アミンの塩酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等が挙げられる。これらの塩を用いることにより、たとえば水溶性を高めることができる。

【0024】

また、アルデヒド基を有する化合物として、一般式（ＸＩＩＩ）に示した化合物が用いられる。一般式（ＸＩＩＩ）中、Ｘ²は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ²は保護されていてもよいカルボキシル基である。Ｘ²が保護されたアミノ基である場合の保護基の具体例、および、Ｙ²が保護されたカルボキシル基である場合の保護基の具体例については、それぞれ、第二の実施形態で説明する。

【0025】

工程２１における一般式（ＸＩＩＩ）に示した化合物の使用量としては、目的とする反応を妨げない程度であれば特に制限はないが、たとえば、一般式（ＸＩＩ）に示した化合物に対して１モル当量以上、好ましくは３モル当量以上とし、また、たとえば２０モル当量以下、好ましくは１０モル当量以下とすることができる。
なお、一般式（ＸＩＩＩ）に示した化合物は、公知の方法を用いて合成することができる。合成方法の具体例を実施例の項で後述する。

【0026】

一般式（ＸＩＶ）に示した化合物は、金属のトリフルオロメタンスルホン酸塩であり、Chichibabinピリジン合成反応の触媒として機能する。また、一般式（ＸＩＶ）に示した化合物は、たとえばプロトン性溶媒中で安定なルイス酸として機能する。一般式（ＸＩＶ）において、Ｍは３価の金属原子を示す。Ｍの具体例として、ランタノイド系金属や遷移金属が挙げられる。
ランタノイド系金属の具体例として、Ｌａ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｇｄ、Ｓｃ、Ｙ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｙｂ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｔｍ、Ｌｕが挙げられ、さらに具体的には第二の実施形態に記載のものを用いることができる。
また、遷移金属の具体例として、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｚｎが挙げられる。

【0027】

反応に使用する溶媒は、反応条件下で安定であり目的とする反応を妨げないものであればとくに制限はないが、たとえば水；エタノール、メタノール等のアルコール類；およびアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド等の極性非プロトン性溶媒；ならびにその他の有機溶剤類から選ばれる１種または２種以上を用いることができる。
このうち、製造工程における操作性を向上させる観点からは、反応溶媒をたとえば水とする。
また、たとえば水とアルコールの混合溶媒を用いることもでき、さらに具体的には水とメタノールの混合溶媒とすることもできる。

【0028】

溶媒の使用量は、一般式（ＸＩＩ）に示した化合物に対してたとえば０．００１〜１物質量倍程度とすることができ、０.０１〜０．０２物質量倍とすることが好ましい。

【0029】

反応温度は、たとえば−２０℃程度から溶媒の沸点までとすることができるが、反応速度の観点からは２０℃以上が好ましい。また、生成物の安定性の観点からは１００℃以下が好ましい。
また、反応時間は、反応温度、撹拌効率等により設定することができるが、たとえば１２〜２４時間程度とする。

【0030】

また、工程２１において、反応溶媒を水とすることにより、デスモシンまたはその誘導体と、イソデスモシンまたはその誘導体について選択的な合成が可能となる。
具体的には、反応溶媒を水とし、反応温度を７０℃以上、好ましくは７５℃以上、また、１００℃以下とすることにより、イソデスモシンまたはその誘導体を選択的に得ることができる。
また、反応溶媒を水とし、反応温度を０℃以上、好ましくは１５℃以上、また、６０℃以下、好ましくは４０℃以下とすることにより、デスモシンまたはその誘導体と、イソデスモシンまたはその誘導体との両方を同一工程にて得ることができる。

【0031】

反応溶媒を水とするとき、溶媒の使用量は、一般式（ＸＩＩ）に示した化合物に対してたとえば０．００１〜１物質量倍程度とすることができ、０.０１〜０．０２物質量倍とすることが好ましい。

【0032】

また、反応温度は、たとえば−２０℃程度から溶媒の沸点までとすることができるが、反応速度の観点からは２０℃以上が好ましい。また、生成物の安定性の観点からは１００℃以下が好ましい。また、０℃以下とすることも好ましい。
また、反応時間は、反応温度、撹拌効率等により設定することができるが、たとえば１２〜２４時間程度とする。

【0033】

一般式（ＸＩＩ）におけるＸ¹、Ｙ¹、一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ²およびＹ²がいずれも未保護のアミノ基またはカルボキシル基であるとき、工程（２１）で得られる一般式（ＸＶ）に示した化合物は、式（Ｉ）の化合物、すなわちデスモシンまたはイソデスモシンとなる。

【0034】

また、一般式（ＸＩＩ）におけるＸ¹、Ｙ¹、一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ²およびＹ²のうち、少なくとも１つが保護された基であるとき、工程２１の後、以下の工程をさらに含んでもよい：
（工程２２）一般式（ＸＶ）に示す化合物またはその塩を前記一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩に変換する工程。

【0035】

工程２２においては、工程２１で得られた一般式（ＸＶ）の化合物中のアミノ基およびカルボキシル基を脱保護することにより、一般式（Ｉ）に示した化合物を得る。
工程２２における脱保護方法については、第二の実施形態においてさらに具体的に説明する。

【0036】

一般式（ＸＩＩ）におけるＸ¹、Ｙ¹、一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ²およびＹ²が保護されたアミノ基またはカルボキシル基である場合、工程２２における工程短縮化の観点からは、一般式（ＸＩＩ）中のＸ¹および一般式（ＸＩＩＩ）中のＸ²を同じ基とし、一般式（ＸＩＩ）中のＹ¹および一般式（ＸＩＩＩ）中のＹ²を同じ基とすることが好ましい。また、Ｘ¹、Ｙ¹、Ｘ²およびＹ²が同一工程で除去可能な基である構成とすることがさらに好ましい。これにより、工程２２においてＸ¹、Ｙ¹、Ｘ²およびＹ²の脱保護を一段階でおこなうことができる。

【0037】

本実施形態によれば、原料として一般式（ＸＩＩ）に示したアミノ酸またはその誘導体および（ＸＩＩＩ）に示したアミノ酸アルデヒドを用い、一般式（ＸＩＶ）に示した金属のトリフルオロメタンスルホン酸塩を触媒としたChichibabinピリジン合成を鍵反応とすることにより、デスモシン、イソデスモシンおよびこれらの誘導体を少ない工程数で収率良く得ることができる。また、ピリジン環を安定的に形成するとともに、ピリジン環の側鎖の位置を制御することも可能となる。

【0038】

以下の実施形態において、一般式（ＸＩＩ）におけるＸ¹、Ｙ¹、一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ²およびＹ²が保護されたアミノ基またはカルボキシル基である場合を主に例に挙げて説明する。
また、以下の実施形態においては、一般式（ＸＩＶ）に示した金属のトリフルオロメタンスルホン酸塩として、ランタノイド塩を用いる場合を主に例に挙げて説明する。

【0039】

（第二の実施形態）
本実施形態は、下記一般式（Ｉ）に示される製造方法に関する。本実施形態における製造方法は、以下の工程を含む。
（工程１１）下記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＩＶ）に示されるランタノイド化合物の存在下に反応させて、下記一般式（Ｖ）に示される化合物またはその塩を形成する工程、および
（工程１２）一般式（Ｖ）に示す化合物またはその塩を一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩に変換する工程。

【0040】

【化14】

【0041】

（上記一般式（ＩＩ）中、Ｒ³はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（以下、「Ｂｏｃ基」とも呼ぶ。）またはベンジルオキシカルボニル基（以下、「Ｃｂｚ基」とも呼ぶ。）であり、Ｒ⁴はｔｅｒｔ−ブチル基（以下、「^ｔＢｕ基」とも呼ぶ。）、ベンジル基（以下、「Ｂｎ基」とも呼ぶ。）、メチル基またはエチル基である。また、上記一般式（ＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）

【0042】

【化15】

【0043】

（上記一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ⁵は各々独立してＢｏｃ基またはＣｂｚ基であり、Ｒ⁶は^ｔＢｕ基、Ｂｎ基、メチル基またはエチル基である。また、上記一般式（ＩＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）

【0044】

Ｌｎ（ＯＴｆ）₃ （ＩＶ）
（上記一般式（ＩＶ）中、ＬｎはＬａ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｇｄ、Ｓｃ、Ｙ、Ｄｙ、ＥｒまたはＹｂであり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）

【0045】

【化16】

【0046】

（上記一般式（Ｖ）中、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ前記一般式（ＩＩ）におけるＲ³およびＲ⁴と同一であり、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ前記一般式（ＩＩＩ）におけるＲ⁵およびＲ⁶と同一である。また、Ｒ⁷およびＲ⁸の一方は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（Ｎ（Ｒ⁵）₂）ＣＯＯＲ⁶基であり、他方は水素原子であって、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ前記一般式（ＩＩＩ）におけるＲ⁵およびＲ⁶と同一である。また、上記一般式（Ｖ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）

【0047】

【化17】

【0048】

（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹およびＲ²の一方は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯＯＨ基であり、他方は水素原子である。また、上記一般式（Ｉ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
一般式（Ｉ）において、Ｒ¹が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯＯＨ基であり、Ｒ²が水素原子である化合物が、式（１）に示したデスモシンである。また、Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯＯＨ基である化合物が、式（２）に示したイソデスモシンである。
以下、工程１１、工程１２の順にさらに具体的に説明する。

【0049】

工程１１においては、アミノ基を有する化合物であるリシン保護体またはその塩とアルデヒド基を有する化合物であるアリシン保護体とを原料として、ランタノイド系化合物を触媒としたChichibabinピリジン合成により、ピリジン環を形成して一般式（Ｖ）に示される化合物またはその塩を得る。
上記原料のうち、アミノ基を有する化合物として一般式（ＩＩ）に示した化合物またはその塩が用いられる。一般式（ＩＩ）中、Ｒ³はＢｏｃ基またはＣｂｚ基であり、好ましくはＢｏｃ基である。また、Ｒ⁴は^ｔＢｕ基、Ｂｎ基、メチル基またはエチル基であり、好ましくは^ｔＢｕ基である。
一般式（ＩＩ）に示した化合物の塩の具体例としては、一般式（ＩＩ）における末端アミンの塩酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等が挙げられる。これらの塩を用いることにより、たとえば水溶性を高めることができる。

【0050】

また、アルデヒド基を有する化合物として、一般式（ＩＩＩ）に示した化合物が用いられる。一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ⁵はＢｏｃ基またはＣｂｚ基であり、好ましくはＢｏｃ基である。また、２つのＲ⁵基は同じであっても異なっていてもよいが、同じ基であることが好ましく、２つのＲ⁵基がいずれもＢｏｃ基であることがさらに好ましい。Ｒ⁶は^ｔＢｕ基、Ｂｎ基、メチル基またはエチル基であり、好ましくはＢｎ基または^ｔＢｕ基である。

【0051】

また、後述する工程１２における工程短縮化の観点からは、一般式（ＩＩ）中のＲ³および一般式（ＩＩＩ）中のＲ⁵を同じ基とし、一般式（ＩＩ）中のＲ⁴および一般式（ＩＩＩ）中のＲ⁶を同じ基とすることが好ましい。また、Ｒ³〜Ｒ⁶が同一工程で除去可能な基である構成とすることが好ましい。具体的には、一般式（ＩＩ）中のＲ³および一般式（ＩＩＩ）中のＲ⁵をいずれもＢｏｃ基とし、一般式（ＩＩ）中のＲ⁴および一般式（ＩＩＩ）中のＲ⁶をいずれも^ｔＢｕ基とすることが好ましい。これにより、工程１２においてＲ³〜Ｒ⁶の脱保護を一段階でおこなうことができる。

【0052】

一般式（ＩＩＩ）に示した化合物の使用量としては、目的とする反応を妨げない程度であれば特に制限はないが、たとえば、一般式（ＩＩ）に示した化合物に対して３モル当量以上２０モル当量以下とすることができる。
なお、一般式（ＩＩＩ）に示した化合物は、公知の方法を用いて合成することができる。合成方法の具体例を実施例の項で後述する。

【0053】

一般式（ＩＶ）に示した化合物において、Ｌｎはランタノイド系金属を示し、具体的にはＬａ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｇｄ、Ｓｃ、Ｙ、Ｄｙ、ＥｒまたはＹｂである。Ｌｎの好ましい例として、ＰｒおよびＬａが挙げられ、Ｐｒがさらに好ましい。
また、トリフルオロメタンスルホン酸塩として、一般式（ＩＶ）に示したＬｎ塩にかえて、第一の実施形態に記載の他の金属塩を用いることもできる。

【0054】

反応に使用する溶媒は、反応条件下で安定であり目的とする反応を妨げないものであればとくに制限はないが、たとえば水；エタノール、メタノール等のアルコール類；およびアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド等の極性非プロトン性溶媒；ならびにその他の有機溶剤類から選ばれる１種または２種以上を用いることができる。このうち、水とアルコールの混合溶媒を用いることが好ましく、水とメタノールの混合溶媒とすることがさらに好ましい。

【0055】

溶媒の使用量は、一般式（ＩＩ）に示した化合物に対してたとえば０．００１〜１物質量倍程度とすることができ、０.０１〜０．０２物質量倍とすることが好ましい。

【0056】

反応温度は、たとえば−２０℃程度から溶媒の沸点までとすることができるが、反応速度の観点からは２０℃以上が好ましい。また、生成物の安定性の観点からは１００℃以下が好ましい。また、生成物の安定性の観点からは０℃以下とすることも好ましい。
また、反応時間は、反応温度、撹拌効率等により設定することができるが、たとえば１２〜２４時間程度とする。

【0057】

ここで、工程１１において、溶媒の種類または溶媒のｐＨと、原料の仕込み比とを制御することにより、生成物である一般式（Ｖ）に示した化合物の構造を制御することができる。具体的には、Ｒ⁷およびＲ⁸のうち、いずれの基を−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（Ｎ（Ｒ⁵）₂）ＣＯＯＲ⁶基とするか制御することができ、デスモシン誘導体とイソデスモシン誘導体との作り分けが可能となる。
たとえば、水とメタノールの混合溶媒を用いる場合、水に対するエタノールの割合を０体積倍より大きく１０体積倍以下とし、一般式（ＩＩＩ）に示した化合物を一般式（ＩＩ）に示した化合物に対して１モル当量以上２０モル当量以下使用することにより、Ｒ⁸が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（Ｎ（Ｒ⁵）₂）ＣＯＯＲ⁶基でありＲ⁷が水素原子である化合物、つまりイソデスモシン誘導体をデスモシン誘導体に対して選択的に合成することができる。
また、工程１１の溶媒を水とすることによって、デスモシン誘導体とイソデスモシン誘導体の両方を合成することができる。このとき、たとえば一般式（ＩＩＩ）に示した化合物を一般式（ＩＩ）に示した化合物に対して１モル当量以上１０モル当量以下使用することにより、デスモシン誘導体とイソデスモシン誘導体の両方を合成することができる。

【0058】

次に、工程１２について説明する。
工程１２においては、工程１１で得られた一般式（Ｖ）の化合物中のアミノ基およびカルボキシル基を脱保護することにより、一般式（Ｉ）に示した化合物を得る。

【0059】

脱保護には、Ｒ³〜Ｒ⁶の保護基の種類に応じて公知の方法を用いることができる。
たとえば、一般式（ＩＩ）中のＲ³および一般式（ＩＩＩ）中のＲ⁵がいずれもＢｏｃ基であり、一般式（ＩＩ）中のＲ⁴が^ｔＢｕ基であり、一般式（ＩＩＩ）中のＲ⁶がＢｎ基である場合には、たとえば水素およびパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を用いた接触還元によりＢｎ基を除去する。接触還元の条件は、たとえばＰｄ／Ｃ ５００ｍｏｌ／％、室温（２５℃、以下同じ。）、２４時間とする。
次いで、たとえばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液等を用いた酸処理により、Ｂｏｃ基および^ｔＢｕ基を除去することができる。酸処理の条件は、たとえばＴＦＡ／水＝９５／５、室温、２時間とする。

【0060】

また、一般式（ＩＩ）中のＲ³および一般式（ＩＩＩ）中のＲ⁵がいずれもＢｏｃ基であり、一般式（ＩＩ）中のＲ⁴および一般式（ＩＩＩ）中のＲ⁶がいずれも^ｔＢｕ基である場合には、たとえば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液等を用いた酸処理により、Ｂｏｃ基および^ｔＢｕ基を同一工程で除去することができる。酸処理の条件は、たとえばＴＦＡ／水＝９５／５、室温、２時間とする。

【0061】

本実施形態において、工程１１に先立ち、以下の工程１０をおこなうこともできる。
（工程１０）一般式（ＶＩ）に示される化合物またはその塩を一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩に変換する工程。

【0062】

【化18】

【0063】

（上記一般式（ＶＩ）中、Ｒ³は前記一般式（ＩＩ）におけるＲ³と同一であり、Ｒ⁹はＢｏｃ基またはＣｂｚ基であってＲ³とは異なる基である。）

【0064】

工程１０は、たとえば以下の工程を含む。
（工程１０−１）一般式（ＶＩ）に示した化合物を下記一般式（ＶＩＩ）に示す化合物に変換する工程、および
（工程１０−２）一般式（ＶＩＩ）に示した化合物を一般式（ＩＩ）に示した化合物またはその塩に変換する工程。

【0065】

【化19】

【0066】

工程１０−１は、式（ＶＩ）に示した化合物のカルボキシル基を保護する工程である。この工程には、保護基Ｒ⁴の種類に応じて、公知の方法を用いることができる。
式（ＶＩ）に示した化合物として、市販のものを用いることができる。また、たとえばＲ⁴が^ｔＢｕ基の場合、実施例の項にて後述する方法のように、ウレア類を用いる反応により^ｔＢｕ化することが好ましい。

【0067】

また、工程１０−２は、式（ＶＩＩ）に示した化合物のアミノ保護基Ｒ⁹を除去する工程である。この工程にも、保護基Ｒ⁹の種類に応じて、公知の方法を用いることができる。
たとえばＲ⁹がＣｂｚ基の場合、水素およびパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を用いた接触還元によりＣｂｚ基を除去する。接触還元の条件は、たとえばＰｄ／Ｃ ５ｍｏｌ／％、室温、２時間とする。
また、Ｒ⁹がＢｏｃ基の場合、ＴＦＡを用いた除去方法が好ましい。
工程１０で得られた化合物は、工程１１にて原料として用いることができる。

【0068】

本実施形態により、第一の実施形態と同様の作用効果が得られる。
また、本実施形態によれば、原料として一般式（ＩＩ）に示したアミノ酸誘導体および（ＩＩＩ）に示したアミノ酸アルデヒドを用い、ランタノイド系化合物を触媒としたChichibabinピリジン合成を鍵反応とすることにより、デスモシン、イソデスモシンおよびこれらの誘導体を少ない工程数で収率良く得ることができる。また、ピリジン環を安定的に形成するとともに、ピリジン環の側鎖の位置を制御することも可能となる。

【0069】

（第三の実施形態）
以上の実施形態において、一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。たとえば、一または二以上の水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていてもよい。また、一または二以上の炭素原子（¹²Ｃ）が¹³Ｃに置換されていてもよい。また、一または二以上の窒素原子（¹⁴Ｎ）が¹⁵Ｎに置換されていてもよい。一般式（Ｉ）に示した化合物を重水素等により同位体標識することにより、ＣＯＰＤバイオマーカーとして使用しうる化合物を安定的に得ることができる。

【0070】

同位体標識される元素は一種類であっても二種類以上であってもよい。また、化合物中の同位体標識される原子の数に特に制限はない。たとえば、一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩を質量分析測定におけるバイオマーカーとして用いる場合、同位体標識された化合物の分子量を、同位体標識される前の化合物の分子量よりもたとえば３以上大きくし、好ましくは４以上大きくする。
また、同位体標識する位置に特に制限はないが、側鎖の外れやすさの観点からは、ピリジン環の１位（Ｎ位）の側鎖を同位体標識するよりも、ピリジン環を構成する炭素原子に結合する側鎖を同位体標識することが好ましい。また、ピリジン環を構成する窒素または炭素原子を同位体置換してもよい。

【0071】

たとえば、一または二以上の水素原子が重水素で置換されるとき、重水素化される位置に特に制限はないが、ピリジン環に結合する側鎖中の水素原子を重水素化することが好ましく、ピリジン環を構成する炭素原子に結合する側鎖中の水素原子を重水素化することがさらに好ましく、ピリジン環を構成する炭素原子に結合する側鎖において、主鎖を構成する炭素原子に結合する水素原子を重水素化することがより一層好ましい。

【0072】

以下、第二の実施形態の場合を例に挙げ、同位体標識方法をさらに具体的に説明する。
同位体標識の方法に特に制限はないが、たとえば以下のスキーム１〜３に示す方法が挙げられる。スキーム１〜３中、黒丸（●）は¹³Ｃを示す。

【0073】

【化20】

【0074】

スキーム１は、式（Ｉ）に示した化合物中に¹³ＣおよびＤを導入する例を説明するものである。スキーム１では、アリシン保護体すなわち一般式（ＩＩＩ）に示した化合物中に、¹³ＣおよびＤをそれぞれ１つずつ導入する。
一般式（ＩＩＩ）に示した化合物の合成方法の具体例については、実施例の項で後述するが、一般式（ＩＩＩ）に示した化合物の製造工程中、たとえばWittig反応の際に¹³Ｃを導入し、ヒドロホウ素化酸化でβ位にＤを導入する。
そして、工程１１において、一般式（ＩＩＩ）に示した化合物として、上記同位体標識されたものを用いることにより、ピリジン環を構成する炭素原子を同位体置換するとともに、ピリジン環を構成する炭素原子に結合する側鎖中の水素原子を重水素化することができる。

【0075】

【化21】

【0076】

スキーム２は、式（Ｉ）に示した化合物中に¹³Ｃと¹⁵Ｎを導入する例を説明するものである。スキーム２では、アリシン保護体すなわち一般式（ＩＩＩ）に示した化合物に¹³Ｃを１つ導入するとともに、リシン保護体すなわち一般式（ＩＩ）に示した化合物に¹⁵Ｎを導入する。
この方法では、アリシン保護体にWittig反応において¹³Ｃを導入しておき、これと、市販の¹⁵Ｎの入ったリシン保護体とを用いて式（Ｉ）に示した化合物を合成する。Ｄを用いないため同位体率を低下させにくいという点で好ましい。
そして、工程１１において、一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＩＩ）に示した化合物として、それぞれ上記同位体標識されたものを用いることにより、ピリジン環を構成する炭素原子および窒素原子を同位体置換することができる。

【0077】

【化22】

【0078】

スキーム３は、式（Ｉ）に示した化合物中に４つのＤを導入する例を説明するものである。スキーム３では、アリシン保護体すなわち一般式（ＩＩＩ）に示した化合物に２つのＤを導入する。導入方法として、たとえばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸から２回のヒドロホウ素化酸化をおこなう方法が挙げられる。
そして、工程１１において、一般式（ＩＩＩ）に示した化合物として、上記重水素化したものを用いることにより、ピリジン環を構成する炭素原子に結合する側鎖中の水素原子を重水素化することができる。

【0079】

以上、本発明の実施形態について述べたが、これらは本発明の例示であり、上記以外の様々な構成を採用することもできる。

【0080】

本発明は、以下の態様を含む。
［１］下記一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩の製造方法であって、

【化23】

（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹およびＲ²の一方は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯＯＨ基であり、他方は水素原子である。また、上記一般式（Ｉ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
下記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＩＶ）に示されるランタノイド化合物の存在下に反応させて、下記一般式（Ｖ）またはその塩に示される化合物を形成する工程と、
前記一般式（Ｖ）に示す化合物またはその塩を前記一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩に変換する工程と、
を含む、製造方法。

【化24】

（上記一般式（ＩＩ）中、Ｒ³はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ⁴はｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、メチル基またはエチル基である。また、上記一般式（ＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）

【化25】

（上記一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ⁵は各々独立してｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ⁶はｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、メチル基またはエチル基である。また、上記一般式（ＩＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
Ｌｎ（ＯＴｆ）₃ （ＩＶ）
（上記一般式（ＩＶ）中、ＬｎはＬａ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｇｄ、Ｓｃ、Ｙ、Ｄｙ、ＥｒまたはＹｂであり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）

【化26】

（上記一般式（Ｖ）中、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ前記一般式（ＩＩ）におけるＲ³およびＲ⁴と同一であり、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ前記一般式（ＩＩＩ）におけるＲ⁵およびＲ⁶と同一である。また、Ｒ⁷およびＲ⁸の一方は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（Ｎ（Ｒ⁵）₂）ＣＯＯＲ⁶基であり、他方は水素原子であって、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ前記一般式（ＩＩＩ）におけるＲ⁵およびＲ⁶と同一である。また、上記一般式（Ｖ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
［２］ ［１］に記載の製造方法において、
下記一般式（ＶＩ）に示される化合物またはその塩を前記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩に変換する工程をさらに含む、製造方法。

【化27】

（上記一般式（ＶＩ）中、Ｒ³は前記一般式（ＩＩ）におけるＲ³と同一であり、Ｒ⁹はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であってＲ³とは異なる基である。）
［３］ ［１］または［２］に記載の製造方法において、一般式（Ｖ）に示される化合物を形成する前記工程を、アルコールと水との混合溶媒中でおこなう、製造方法。

【実施例】

【0081】

以下の例において、各工程で得られた化合物の同定は、ＮＭＲ測定およびＭＳ測定によりおこなった。

【0082】

（合成例１）
本例では、下記スキーム４に示す方法でアリシン保護体である化合物６を合成した。

【0083】

【化28】

【0084】

はじめに、Yohei Koseki他２名、「Efficient synthesis of benzyl 2-(S)-(tert-butoxycarbonyl)amino]-ω-iodoalkanoates」、Tetrahedron: Asymmetry、２０１１年、２２号、５８０−５８６ページに記載の方法に準じて、化合物２９を出発物質として化合物２５を合成した。

【0085】

化合物３０の合成
市販のグルタミン酸保護体である化合物２９（５．００ｇ、１．０当量）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）を１．５当量加え、混合物を０℃に冷却した。そして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．１当量）およびＭｅＯＣＯＣｌ（１．２当量）を順に添加した。得られた溶液を室温まで温め、０．５時間攪拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、１ＭのＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。得られた有機層をＮａ₂ＳＯ₄にて乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製し、無色の油状物として化合物３０を５.１６ｇ得た（収率９９％）。

【0086】

化合物３１の合成
化合物３０（０．５０ｇ、１．０当量）のＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（０．２当量）を加えた。得られた混合物に、（Ｂｏｃ）₂Ｏ（４．０当量）のＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）溶液を加え、室温にて２０時間攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）より精製し、無色の油状物として化合物３１を０．６２ｇ得た（収率９７％）。

【0087】

化合物３２の合成
化合物３１（２．００ｇ、１．０当量）のＥｔ₂Ｏ（６．２ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、これに水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ヘキサン中１Ｍ溶液、１．４当量）を３分間かけて滴下した。反応混合物を５分間攪拌した後、水（１５０μＬ）を加えて反応停止し、室温に戻した。得られた白色濃厚液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）粉末にて濾過し、Ｅｔ₂Ｏにて３回洗浄した。濾液を濃縮し、トルエンを用いた共沸により残留する微量の水を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５／１）より精製し、無色の油状物として化合物３２を１．６６ｇ得た（収率８９％）。

【0088】

化合物２７の合成
本例では、化合物３２をWittig反応により増炭し、化合物２７を得た。
すなわち、メチルトリフェニルホスフィンブロミド（ＭｅＰＰｈ₃Ｂｒ、８０７ｍｇ、１．２当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．６４Ｍ溶液、１．１当量）を滴下した。０℃に昇温し、得られた混合物を１．５時間攪拌した後、得られたイリド溶液に化合物３２（０．７９３ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。０℃にて０．５時間攪拌した後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液にて反応を停止させた。ＥｔＯＡｃにて３回抽出した。有機層をあわせてＮａ₂ＳＯ₄により乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１９／１）より精製し、無色の油状物として化合物２７を０．５４ｇ得た（収率６８％）。

【0089】

化合物２５の合成
化合物２７（０．４５５ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、これにＮａＢＨ₄（１．３当量）を添加した。１０分間攪拌した後、この溶液にＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（１．３当量）を添加した。混合物を室温まで温め、２６時間攪拌した。その後、溶液を０℃に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ（１．５当量）を添加した後、３０％Ｈ₂Ｏ₂（１．３３ｍＬ）を添加し、３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃにて３回抽出した。有機層をあわせてＮａ₂ＳＯ₄により乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）より精製し、無色の油状物として化合物２５を０．３７７ｇ得た（収率８０％）。

【0090】

化合物６（2-(S)-Bis-tert-butoxycarbonylamino-6-oxo-hexanoic acid benzyl ester）の合成
本例では、化合物２５のDess-Martin酸化により、化合物６を得た。
すなわち、化合物２５（１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．８６ｍＬ）に溶かし、０℃にした後、ＤＭＰ（デス−マーチンペルヨージナン、１４５．４ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。重曹／チオ硫酸ナトリウム＝１／１の溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で単離精製を行い、化合物６を９８％（９７．６ｍｇ）で得た。

【0091】

（合成例２）
本例では、アリシン保護体である化合物５４（2-(S)-Bis-tert-butoxycarbonylamino-6-oxo-hexanoic acid tert-butyl ester）を合成した。

【0092】

（合成例２−１）
以下の反応式により、化合物５４を得た。

【0093】

【化29】

【0094】

合成例１に準じて、化合物５３を得た。そして、得られた化合物５３（１０４ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．１ｍＬ）に溶かし、０℃にした後、ＤＭＰ（デス−マーチンペルヨージナン、１５７．７ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加え１．５時間撹拌した。重曹／チオ硫酸ナトリウム＝１／１の溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で単離精製を行い、化合物５４を９９％（１０３ｍｇ）で得た。

【0095】

（合成例２−２）
以下のスキーム５に示す手順により化合物５３を合成し、得られた化合物５３から化合物５４を得た。

【0096】

【化30】

【0097】

N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-5-methyl-1-(phenylmethyl) ester （化合物３０）の合成
以下の式に示すように、化合物３０を合成した。

【0098】

【化31】

【0099】

化合物２９（５．１ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂ （４０ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ₃Ｎ（１．５当量）を加え、混合溶液を０℃に冷却した。次にＤＭＡＰ（０．１当量）とＭｅＯＣＯＣｌ（１．２当量）を添加した後、室温まで温め、０．５時間攪拌した。反応溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、１Ｍ ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄後、ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて抽出した。そして、得られた有機層をＮａＳＯ₄で乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製し、無色の油状物として化合物３０を５．２６ｇで得た（収率９９％）。

【0100】

N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-5-methyl ester（化合物１１）の合成
以下の式に示すように、化合物１１を合成した。

【0101】

【化32】

【0102】

化合物３０（４８７ｍｇ）をＭｅＯＨ（２．９ｍＬ）に溶かした後、１０ｗｔ％ Ｐｄ／Ｃ（１．０ｍｏｌ％）を加えた。水素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。反応溶液の固形物をセライト濾過にて除去し、減圧濃縮することで化合物１１を３６２ｍｇで得た（収率１００％）。

【0103】

N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-1-(1,1-dimethylethyl)-5-methyl ester（化合物１２）の合成
以下の式に示すように、化合物１２を合成した。

【0104】

【化33】

【0105】

化合物１１（７．０１ｇ）のｔＢｕＯＨ（３５．８ｍＬ）溶液に対して、（Ｂｏｃ）₂Ｏ（１．２当量）のｔＢｕＯＨ（１７．９ｍＬ）溶液、ＤＭＡＰ（０．１当量）を順に加えた。室温にて３時間攪拌後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／１）により精製し、無色の油状物として化合物１２を６．３７ｇで得た（収率７５％）。

【0106】

N,N-Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-1-(1,1-dimethylethyl)-5-methyl ester（化合物１３）の合成
以下の式に示すように、化合物１３を合成した。

【0107】

【化34】

【0108】

化合物１２（２．２７ｇ）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶かした後、ＤＭＡＰ（０．２当量）を加え、さらに（Ｂｏｃ）₂Ｏ（４．０当量）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）溶液を添加した。室温にて、２４時間攪拌後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／１）により精製し、無色の油状物として化合物１３を２．３１ｇで得た（収率８２％）。

【0109】

N,N-Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-5-oxo-1,1-dimethylethyl ester（化合物１４）の合成
以下の式に示すように、化合物１４を合成した。

【0110】

【化35】

【0111】

化合物１３（１８４ｍｇ）をＥｔ₂Ｏ（４．５ｍＬ）に溶解させた後、−７８℃に冷却した。そして、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．４当量）をゆっくりと添加し、５分間攪拌した。その後、水（１５０μＬ）を加えて、反応を停止させた。得られた反応溶液をセライト濾過にて、精製した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製し、無色の油状物として化合物１４を１５２ｍｇで得た（収率９８％）。

【0112】

N,N-[Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1,1-dimethylethyl ester（化合物１５）の合成
以下の式に示すように、化合物１５を合成した。

【0113】

【化36】

【0114】

ＭｅＰＰｈ₃Ｂｒ（１．２当量）のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（１．１当量）を添加した。その後、０℃にて１．５時間攪拌した。再び−７８℃に冷却後、反応溶液に対して、化合物１４（６５０ｍｇ）のＴＨＦ（８．２ｍＬ）を加えた。０℃に昇温し、０．５時間攪拌した。そして、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液にて反応を停止させた後、ＥｔＯＡｃにて３回抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製し、無色の油状物として化合物１５を４７６ｍｇで得た（収率７２％）。

【0115】

tert-Butyl-2-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-6-hydroxyhexanoate（化合物５３）の合成
以下の式に示すように、化合物５３を合成した。

【0116】

【化37】

【0117】

化合物１５（４３７ｍｇ）のＴＨＦ（５．３８ｍＬ）溶液を０℃に冷却後、ＮａＢＨ₄（１．３当量）を添加した。１０分間攪拌後、さらにＢＦ_３・Ｅｔ₂Ｏ（１．３当量）を加え、室温にて２１時間攪拌した。そして、再び０℃に冷却後に１Ｍ ＮａＯＨ（１．５当量）、３０％Ｈ₂Ｏ₂（１．４１ｍＬ）を順に加えた。混合物を水で希釈した後に、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた後に、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製し、白色結晶として化合物５３を３７６ｍｇで得た（収率８２％）。

【0118】

N,N-Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-6-oxo-1,1-dimethylethyl ester（化合物５４）の合成
以下の式に示すように、化合物５４を合成した。

【0119】

【化38】

【0120】

化合物５３（８１．５ｍｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２．５ｍＬ）に溶解させた後、ＤＭＰ（１．５当量）を０℃に冷却しながら加えた。その後、１時間攪拌後にＮａＨＣＯ₃／Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃＝１：１の溶液を加えて、反応を停止させた。次にＥｔＯＡｃで３回抽出をした後にＮａＳＯ₄で乾燥させた。そして、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製し、白色結晶として化合物５４を８９．１ｍｇで得た（収率１００％）。
本例の方法により、ウレア系の化合物を用いずに式５４の化合物を得ることができた。

【0121】

（実施例１）
本実施例においては、合成例１で得られた化合物６を用いて、イソデスモシンの全合成をおこなった。

【0122】

化合物４（6-Benzyloxycarbonylamino-2-(S)-tert-butoxycarbonylamino-hexanoic acid tert-butyl ester）の合成

【0123】

【化39】

【0124】

市販の化合物３（１．００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶かし、０℃にした後Ｏ−ｔＢｕ−Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピルイソウレア（１．５７ｇ、１．７７ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温に戻し２７時間撹拌した後、再びＯ−ｔＢｕ−Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピルイソウレア（１．５７ｇ、１．７７ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）を加え、２６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し溶媒を留去した後、ショートカラムにて固形物を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で単離精製を行い、化合物４を９８％（１．１２７８ｇ）で得た。

【0125】

化合物５（6-Amino-2-(S)-tert-butoxycarbonylamino-hexanoic acid tert-butyl ester）の合成

【0126】

【化40】

【0127】

化合物４（９８．８ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（１２．１ｍｇ、１１．４μｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かし、水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応溶液の固形物をセライト濾過にて除去し、減圧濃縮することで化合物５を９６％（６６．１ｍｇ）にて得た。生成物はこれ以上の精製をせずに次の反応に用いた。

【0128】

化合物２８（2-(4-(S)-Benzyloxycarbonyl-4-bis-tert-butoxycarbonylamino-butyl)-3,5-bis-(3-(S)-benzyloxycarbonyl-3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-1-(5-(S)-tert-butoxycarbonyl-5-tert-butoxycarbonylamino-pentyl)-pyridinium）の合成

【0129】

【化41】

【0130】

化合物５（７．２ｍｇ、２３．８μｍｏｌ）とＰｒ（ＯＴｆ）₃（７．０ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）を水（１．５９ｍＬ）とメタノール（０．１９ｍＬ）に溶かし、メタノール（０．６０ｍＬ）に溶かした化合物６（４０．９ｍｇ、９３．９μｍｏｌ）を加えた。つまり、本例では、化合物６と化合物５との仕込み組成をモル比で４／１とし、反応溶媒について、水／メタノールを２／１とした。２４時間撹拌した後、酢酸エチルにて抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１を１００ｍＬ、０／１を５０ｍＬ、酢酸エチル／メタノール＝１０／１を１００ｍＬ）で単離精製を行い、化合物２８を２９％（１０．９ｍｇ）で得た。

【0131】

化合物３９（2-(4-(S)-Bis-tert-butoxycarbonylamino-4-carboxy-butyl)-3,5-bis-(3-(S)-bis-tert-butoxycarbonylamino-3-carboxy-propyl)-1-(5-(S)-tert-butoxycarbonyl-5-tert-butoxycarbonylamino-pentyl)-pyridinium）の合成

【0132】

【化42】

【0133】

化合物２８（１８．７ｍｇ、１１．０μｍｏｌ）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（６４．０ｍｇ、６０．２μｍｏｌ）をメタノール（０．３ｍＬ）に溶かし、水素雰囲気下にて２４時間撹拌した。反応溶液をセライトと中性シリカにて濾過し減圧下濃縮し化合物３９を９５％（１４．９ｍｇ）で得た。生成物はこれ以上の精製をせずに次の反応に用いた。

【0134】

化合物２（(+)-Isodesmosine）の合成

【0135】

【化43】

【0136】

化合物３９（１４．９ｍｇ、１０．４μｍｏｌ）にＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）と蒸留水の混合溶液（２．４ｍＬ、ＴＦＡ／ｗａｔｅｒ＝９５／５）を加え、２．５時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（蒸留水、含０．１％ＴＦＡ）にて単離精製し、化合物２をｑｕａｎｔ．（定量的収率、８．１ｍｇ）にて得た。

【0137】

R_f 0.28 [MeOH (0.1% TFA)/H₂O (0.1% TFA) = 1:9]; [α]_D²⁰ +10.6 (c 0.50, H₂O); ¹H NMR (500 MHz, D₂O) δ 8.60 (1H, s, H6), 8.29 (1H, s, H4), 4.58 (2H, m, H7), 4.11 (1H, t, J = 6.1 Hz, H20), 4.05, 4.04 (1H, t, J = 6.1 Hz, H16/24), 4.01 (1H, t, J = 6.1 Hz, H11), 3.12-3.18 (2H, m, H13), 3.04-3.12 (1H, m, H18), 2.97-3.04 (1H, m, H22), 2.87-2.97 (2H, m, H18/22), 2.21-2.36 (4H, m, H19/H23), 2.09-2.21 (2H, m, H15), 1.91-2.07 (4H, m, H8/H10), 1.71-1.91 (2H, m, H14), 1.48-1.68 (2H, m, H9); ¹³C NMR (125 MHz, D₂O) δ 173.1, 172.9, 172.7, 172.6 (C12/17/21/25), 154.3 (C2), 146.8 (C4), 144.0 (C6), 141.1 (C3), 139.3 (C5), 58.6 (C7), 53.6, 53.3, 53.0 (C11/16/20/24), 30.9 (C19/23), 30.3 (C15), 30.0 (C10), 29.1 (C8), 28.6 (C13), 27.9 (C18), 27.8 (C22), 24.4 (C14), 22.0 (C9); ESI-HRMS [M]+ calcd for C₂₄H₄₀N₅O₈ [M]⁺ 526.2877, found 526.2877.

【0138】

（実施例２）
実施例１において、化合物５および化合物６から化合物２８を得る際の溶媒組成を変更し、実施例１に準じて合成反応をおこなった。
すなわち、反応溶媒について、実施例１では水／メタノールを２／１としたのに変えて、本例では水／メタノールを３／１とし、それ以外については実施例１に準じて化合物２８を合成した。
その結果、本例においても化合物２８を収率２４％で得ることができた。

【0139】

（合成例３）
本例では、化合物５の塩酸塩５'（5-(S)-tert-Butoxycarbonyl-5-tert-butoxycarbonylamino-pentyl-ammonium chloride）を得た。

【0140】

（合成例３−１）
本例では、化合物４を原料として、化合物５の塩酸塩５'（5-(S)-tert-Butoxycarbonyl-5-tert-butoxycarbonylamino-pentyl-ammonium chloride）を得た。

【0141】

【化44】

【0142】

化合物４（４０．０ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（４．８８ｍｇ、４．５８μｍｏｌ）をエタノール（０．３６ｍＬ）に溶かし、１Ｍ塩酸（０．１ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３．５時間撹拌した。反応溶液の固形物をセライト濾過にて除去し、減圧濃縮することで化合物５'を９４％（２９．２ｍｇ）にて得た。生成物はこれ以上の精製をせずに次の反応に用いた。

【0143】

（合成例３−２）
本例では、以下のスキーム６に示す手順により、合成例２−２に記載の方法に準じて化合物１２および１８を合成し、さらに式５'の化合物を得た。

【0144】

【化45】

【0145】

N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-5-hydroxy-1,1-dimethylethyl ester（化合物１８）の合成
以下の式に示すように、化合物１８を合成した。

【0146】

【化46】

【0147】

ＬｉＣｌ（４．０当量）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）（１０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ₄（４．０当量）を加え１０分間撹拌した。−５℃に冷却後、化合物１２（４７５．５ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。その後、室温に昇温し１７時間撹拌した。水を加え反応を停止させた後、ＥｔＯＡｃで３回抽出してＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製し、白色結晶として化合物１８を２９９．２ｍｇで得た（収率６９％）。

【0148】

5-bromo-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-1,1-dimethylethyl ester（化合物１６）の合成
以下の式に示すように、化合物１６を合成した。

【0149】

【化47】

【0150】

化合物１８（２１０．２ｍｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（７．３ｍＬ）溶液を０℃に冷却後、ＣＢｒ₄（１．５当量）とＰＰｈ₃（２．０当量）を順に加えて２０分間撹拌した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１で反応を止め、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製し、無色の油状物として化合物１６を２５４．６ｍｇで得た（収率１００％）。

【0151】

5-cyano-2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1,1-dimethylethyl ester（化合物１７）の合成
以下の式に示すように、化合物１７を合成した。

【0152】

【化48】

【0153】

化合物１６（１３１．２ｍｇ）のＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）溶液に、ＫＣＮ（１．４当量）のＥｔＯＨ／ＨＯ（９：１）（２．４９ｍＬ）溶液を加え、４０度から８０度に温度を徐々に上げて２日間撹拌した。その後、ろ過をして固形物を除去した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出してＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製し、無色の油状物として化合物１７を４７．４ｍｇで得た（収率４３％）。

【0154】

5-(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-5-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-pentyl- amine hydrochloride（化合物５'）の合成
以下の式に示すように、化合物５'を合成した。

【0155】

【化49】

【0156】

化合物１７（４７．４ｍｇ）の2-propanol（３．９７ｍＬ）溶液に１Ｍ ＨＣｌ（１７５μＬ）、ＰｔＯ₂（０．１当量）を順に加え、水素雰囲気下、２気圧で２日間撹拌した。反応溶液をセライトろ過して固形物を除去した後、減圧濃縮することで黄色の油状物である化合物５'を４８．１ｍｇで得た（収率８９％）。
本例の方法により、ウレア系の化合物を用いずに式５'の化合物を得ることができた。式１２の化合物から式５'の化合物を得た際の総収率は２６％となった。

【0157】

（実施例３）
本実施例は、デスモシン、イソデスモシンを一挙に合成できたChichibabinピリジン合成に関する。
具体的には、本実施例においては、合成例２で得られた化合物５４および合成例３で得られた化合物５'を用いて、デスモシンおよびイソデスモシンの全合成をおこなった。

【0158】

化合物５５（2-(4-(S)-tert-butoxycarbonyl-4-bis-tert-butoxycarbonylamino-butyl)-3,5-bis-(3-(S)-tert-butoxycarbonyl-3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-1-(5-(S)-tert-butoxycarbonyl-5-tert-butoxycarbonylamino-pentyl)-pyridinium）および化合物５６（3,5-Bis-(3-(S)-tert-butoxycarbonyl-3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-4-(4-(S)-tert-butoxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonylamino-butyl)-1-(5-(S)-tert-butoxycarbonyl-5-tert-butoxycarbonylamino-pentyl)-pyridinium）の合成

【0159】

【化50】

【0160】

化合物５'（７．５ｍｇ、２２．１μｍｏｌ）と化合物５４（３８．１ｍｇ、９４．４μｍｏｌ）を水（１．４８ｍＬ）に溶かし、Ｐｒ（ＯＴｆ）₃（６．５ｍｇ、１１．１μｍｏｌ）を加えた。２４時間撹拌した後、酢酸エチルにて抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧下濃縮し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン／酢酸エチル＝１／１を１００ｍＬ、０／１を１００ｍＬ、酢酸エチル／メタノール＝１０／１を１００ｍＬ）で単離精製を行い、化合物５５を２８％（９．８ｍｇ）、化合物５６を５％（１．９ｍｇ）で得た。

【0161】

化合物２（イソデスモシン）の合成

【0162】

【化51】

【0163】

化合物５５（５．１ｍｇ，３．１９μｍｏｌ）にＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）と蒸留水の混合溶液（０．７８ｍＬ、ＴＦＡ／ｗａｔｅｒ＝９５／５）を加え、２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（蒸留水、含０．１％ ＴＦＡ）にて単離精製し、化合物２をｑｕａｎｔ．（２．２ｍｇ）にて得た。本実施例においても、ＮＭＲスペクトルおよびＭＳスペクトルから、得られた化合物が化合物２であることが確認された。

【0164】

化合物１（デスモシン）の合成

【0165】

【化52】

【0166】

化合物５６（４．５ｍｇ、３．１μｍｏｌ）にＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）と蒸留水の混合溶液（０．６９ｍＬ、ＴＦＡ／ｗａｔｅｒ＝９５／５）を加え、２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（蒸留水、含０．１％ ＴＦＡ）にて単離精製し、化合物１を７８％（１．４ｍｇ）にて得た。

【0167】

R_f 0.22 [MeOH (0.1% TFA)/H₂O (0.1% TFA) = 1:9]; [α]²⁰_D +9.8 (c 0.10, H₂O); ¹H NMR (D₂O, 500 MHz) δ 8.53 (2H, s, H2/6), 4.50 (2H, t, J = 7.2 Hz, H7), 3.87-3.84 (1H, m, H20), 3.79-3.78 (1H, m, H16), 3.76-3.72, (1H, m, H11), 3.05-2.99 (2H, m, H13), 2.94-2.86 (4H, m, H18/18'), 2.18-2.13 (4H, m, H19/19'), 2.07-2.00 (4H, m, H8/15), 1.90-1.88 (2H, m, H10), 1.67-1.33 (4H, m, H9/14); ¹³C NMR (125 MHz, D₂O) δ 175.1, 174.6 (C12/17/21), 159.2 (C4), 142.3 (C2/6), 140.8 (C3/5), 63.8 (C7), 55.0, 54.9, 54.8 (C11/16/20/20'), 31.7, 31.1 (C8/10/15/19/19'), 30.6 (C8), 28.9 (C13), 25.3 (C9/14); ESI-HRMS (m/z) calcd for C₂₄H₄₀N₅O₈ [M]⁺ 526.2877, found 526.2877.

【0168】

さらに、化合物５６の仕込量を６．３ｍｇ（４．２４μｍｏｌ）とし、上述の手順および方法に準じて脱保護反応および精製をおこなった。その結果、以下の式に示すように、化合物１すなわちデスモシンが２．８ｍｇ得られた（収率 ｑｕａｎｔ．）。

【0169】

【化53】

【0170】

（実施例４）
実施例３において、化合物５'および化合物５４から化合物５５、５６を得る際の化合物５'および化合物５４の仕込み組成比を変更し、それ以外については実施例３に準じて合成反応をおこなった。
また、化合物５'に変えて実施例１で使用した化合物５を用いるとともに、化合物５および化合物５４の仕込み組成比を変更し、それ以外については実施例１に準じて合成反応をおこなった。
結果を表１に示す。表１より、原料の仕込み比および溶媒の組成比を調整することにより、デスモシンの合成中間体またはイソデスモシンの合成中間体の収率を調整することができる。

【0171】

【表1】

【0172】

（実施例５）
実施例３において、触媒として用いたＬｎ（ＯＴｆ）₃の種類を変更し、それ以外については実施例１に準じて合成反応をおこなった。
結果を表２に示す。表２より、各種Ｌｎ（ＯＴｆ）₃を用いた場合にも、デスモシンの合成中間体およびイソデスモシンの合成中間体が得られた。

【0173】

【表2】

【0174】

（実施例６）
実施例３において、化合物５'および化合物５４から化合物５５、５６を得る際の化合物５'および化合物５４の仕込み組成比ならびに反応温度を変更し、それ以外については実施例１に準じて合成反応をおこなった。
結果を表３に示す。表３より、反応温度を８０℃または１００℃とすることにより、イソデスモシンの合成中間体を選択的に得ることができた。一方、室温または４０℃においては、デスモシンの合成中間体およびイソデスモシンの合成中間体を得ることができた。

【0175】

【表3】

【0176】

（実施例７）
本例では、ピリジン環を構成する炭素原子および窒素原子が同位体標識されたデスモシン標識体およびイソデスモシン標識体の合成をおこなった。
[(6)-¹³C]-N,N-Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-6-oxo-1,1-dimethylethyl ester（化合物２４）の合成手順をスキーム７に示す。

【0177】

【化54】

【0178】

まず、化合物２９を出発物質として、合成例２−２に記載の手順に準じて、スキーム７における化合物１４の合成までをおこなった。

【0179】

[(6)-¹³C]-1-tert-butyl-2-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-5-hexenoate（化合物２２）の合成
以下の式に示すように、化合物２２を合成した。

【0180】

【化55】

【0181】

¹³ＣＨ₃ＰＰｈ₃Ｉ（１．２当量）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液に、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（１．１当量）を添加した。その後、０℃にて１．０時間攪拌した。再び−７８℃に冷却後、反応溶液に対して、化合物１４（４１７．２ｍｇ）のＴＨＦ（４．９ｍＬ）溶液を加えた。０℃に昇温し、０．５時間攪拌した。そして、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液にて反応を停止させた後、ＥｔＯＡｃにて３回抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１８／１）により精製し、無色の油状物として化合物２２を２０６．１ｍｇで得た（収率５０％）。

【0182】

[(6)-¹³C]-tert-Butyl-2-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-6-hydroxyhexanoate （化合物２３）の合成
以下の式に示すように、化合物２３を合成した。

【0183】

【化56】

【0184】

化合物２２（１９２．４ｍｇ）のＴＨＦ（２．３７ｍＬ）溶液を０℃に冷却後、ＮａＢＨ₄（１．３当量）を添加した。１０分間攪拌後、さらにＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（１．３当量）を加え、室温にて２１時間攪拌した。そして、再び０℃に冷却後、１Ｍ ＮａＯＨ（１．５当量）、３０％Ｈ₂Ｏ₂（０．６２ｍＬ）を順に加えた。混合物を水で希釈した後に、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた後に、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製し、白色結晶として化合物２３を２０１．３ｍｇで得た（収率８２％）。

【0185】

[(6)-¹³C]-N,N-Bis[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-6-oxo-1,1-dimethylethyl ester （化合物２４）の合成
以下の式に示すように、化合物２４を合成した。

【0186】

【化57】

【0187】

化合物２３（８４．５ｍｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２．５２ｍＬ）溶液を０℃に冷却後、ＤＭＰ（１．５当量）を加えた。その後、１．５時間攪拌後にＮａＨＣＯ₃／Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃＝１：１の溶液を加えて、反応を停止させた。次にＥｔＯＡｃで３回抽出をした後にＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。そして、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／１）により精製し、白色結晶として化合物２４を７４．５ｍｇで得た（収率８９％）。

【0188】

次に、5-(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-5-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-pentyl-amine-¹⁵N hydrochloride（化合物４２）の合成手順をスキーム８に示す。

【0189】

【化58】

【0190】

まず、化合物２９を出発物質として、合成例３−２に記載の手順に準じて、スキーム８における化合物１６の合成までをおこなった。

【0191】

5-(cyano-¹⁵N)-2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1,1-dimethylethyl ester（化合物４１）の合成
以下の式に示すように、化合物４１を合成した。

【0192】

【化59】

【0193】

化合物１６（１１７．１ｍｇ）のＥｔＯＨ（７．０７ｍＬ）溶液に、ＫＣ¹⁵Ｎ（１．４当量）のＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（９：１）（２．０８ｍＬ）溶液を加えた。４０℃から８０℃に温度を徐々に上げて１日間撹拌した。その後、ろ過をして固形物を除去した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出してＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製し、無色の油状物として化合物４１を４１．１ｍｇで得た（収率４１％）。

【0194】

5-(S)-(tert-Butoxycarbonyl)-5-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-pentyl-amine-¹⁵N hydrochloride（化合物４２）の合成
以下の式に示すように、化合物４２を合成した。

【0195】

【化60】

【0196】

化合物４１（１９．５ｍｇ）の2-propanol（１．６７ｍＬ）溶液にＨＣｌ溶液（７３．８μＬ）、ＰｔＯ₂（０．１当量）を順に加え、水素雰囲気下、２気圧で２日間撹拌した。反応溶液をセライトろ過して固形物を除去した後、減圧濃縮することで黄色の油状物である化合物４２を２０．８ｍｇで得た（収率９２％）。

【0197】

以上により得られた化合物２４および化合物４２を用いてイソデスモシンの同位体標識体の合成をおこなった。
2-{4'-(tert-butoxycarbonyl)-4'-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-butyl}-3,5-bis-{3'-(tert-butoxycarbonyl)-3'-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-propyl}-1-{5'-(tert-butoxcarbonyl)-5'-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-pentyl}-pyridinium-¹³C (2), ¹³C (4), ¹³C (6), ¹⁵N (1)（化合物４３）の合成
以下の式に示すように、化合物４３を合成した。

【0198】

【化61】

【0199】

化合物２４（７０．１ｍｇ）に化合物４２（１４．８ｍｇ）を加えた後、蒸留水（２．９ｍＬ）、Ｐｒ（ＯＴｆ）₃（０．５当量）を順に加えた。室温にて２４時間撹拌後、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。中性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール＝１０：１）により精製し、黄色の油状物として化合物４３を１３．２ｍｇで得た（収率２０％）。

【0200】

2-(4'-(S)-amino-4'-carboxy-butyl)-1-(5''-(S)-amino-5''-carboxy-pentyl)-3,5-bis-(3'''-(S)-amino-3'''-carboxy-propyl)-pyridinium-¹³C (2), ¹³C (4), ¹³C (6), ¹⁵N (1), Isodesmosine-¹³C₃, ¹⁵N₁ （化合物４４）の合成
以下の式に示すように、化合物４４すなわちイソデスモシンの同位体標識体を得た。

【0201】

【化62】

【0202】

化合物４３（８．７ｍｇ）にＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（９５：１）（１．３３ｍＬ）溶液を加えて室温にて２時間撹拌した。その後、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（蒸留水、含０．１％ＴＦＡ）により精製し、黄色の油状物として化合物４４を４．８ｍｇで得た（収率１００％）。

【0203】

本明細書において、以下の略記を用いた。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
Ｐｈ：フェニル
Ａｃ：アセチル
ｒｔ：室温
ｈ：時間
ｄ：日

【0204】

この出願は、２０１３年２月１日に出願された日本出願特願２０１３−０１８４７３号を基礎とする優先権を主張し、その開示のすべてをここに取り込む。
以下、参考形態の例を付記する。
１． 下記一般式（Ｉ）に示される化合物またはその塩の製造方法であって、

（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹およびＲ²の一方は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯＯＨ基であり、他方は水素原子である。また、上記一般式（Ｉ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させて、下記一般式（ＸＶ）またはその塩に示される化合物を形成する工程を含む、製造方法。

（上記一般式（ＸＩＩ）中、Ｘ¹は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ¹は保護されていてもよいカルボキシル基である。また、上記一般式（ＸＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）

（上記一般式（ＸＩＩＩ）中、Ｘ²は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ²は保護されていてもよいカルボキシル基である。また、上記一般式（ＸＩＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
Ｍ（ＯＴｆ）₃ （ＸＩＶ）
（上記一般式（ＸＩＶ）中、Ｍは３価の金属原子であり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）

（上記一般式（ＸＶ）中、Ｘ¹およびＹ¹はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩ）におけるＸ¹およびＹ¹と同一であり、Ｘ²およびＹ²はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ²およびＹ²と同一である。また、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸の一方は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨＸ²Ｙ²基であり、他方は水素原子であって、Ｘ²およびＹ²はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ²およびＹ²と同一である。また、上記一般式（ＸＶ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
２． １．に記載の製造方法において、前記一般式（ＸＩＩ）におけるＸ¹、Ｙ¹、前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ²およびＹ²のうち、少なくとも１つが保護された基であり、
前記一般式（ＸＶ）に示す化合物またはその塩を前記一般式（Ｉ）に示した化合物またはその塩に変換する工程をさらに含む、製造方法。
３． ２．に記載の製造方法において、
前記一般式（ＸＩＩ）に示した化合物またはその塩が、下記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩であり、
前記一般式（ＸＩＩＩ）に示した化合物が、下記一般式（ＩＩＩ）に示される化合物である、製造方法。

（上記一般式（ＩＩ）中、Ｒ³はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ⁴はｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、メチル基またはエチル基である。また、上記一般式（ＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）

（上記一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ⁵は各々独立してｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ⁶はｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、メチル基またはエチル基である。また、上記一般式（ＩＩＩ）中、一または二以上の水素原子、一または二以上の炭素原子、あるいは一または二以上の窒素原子が、同位体で置換されていてもよい。）
４． ３．に記載の製造方法において、
下記一般式（ＶＩ）に示される化合物またはその塩を前記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩に変換する工程をさらに含む、製造方法。

（上記一般式（ＶＩ）中、Ｒ³は前記一般式（ＩＩ）におけるＲ³と同一であり、Ｒ⁹はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基であってＲ³とは異なる基である。）
５． １．乃至４．いずれか一項に記載の製造方法において、一般式（ＸＶ）に示される化合物を形成する前記工程における反応溶媒を水とし、反応温度を７０℃以上１００℃以下とする、製造方法。