特許 6234444 チエノピリミジン類

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6234444

(24)【登録日】2017年11月2日

(45)【発行日】2017年11月22日

(54)【発明の名称】チエノピリミジン類

(51)【国際特許分類】

   C07D 495/04 20060101AFI20171113BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20171113BHJP

   A61K 31/519 20060101ALN20171113BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALN20171113BHJP

   A61K 31/551 20060101ALN20171113BHJP

   A61K 31/541 20060101ALN20171113BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20171113BHJP

   A61P 35/02 20060101ALN20171113BHJP

   A61P 35/04 20060101ALN20171113BHJP

   A61P 29/00 20060101ALN20171113BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20171113BHJP

【ＦＩ】

   C07D495/04 105Z

   C07D519/00 301

   C07D519/00CSP

   !A61K31/519

   !A61K31/5377

   !A61K31/551

   !A61K31/541

   !A61P35/00

   !A61P35/02

   !A61P35/04

   !A61P29/00

   !A61P43/00 111

【請求項の数】6

【全頁数】207

(21)【出願番号】特願2015-513117(P2015-513117)

(86)(22)【出願日】2013年5月17日

(65)【公表番号】特表2015-517545(P2015-517545A)

(43)【公表日】2015年6月22日

(86)【国際出願番号】EP2013060233

(87)【国際公開番号】WO2013174744

(87)【国際公開日】20131128

【審査請求日】2016年4月28日

(31)【優先権主張番号】12168670.3

(32)【優先日】2012年5月21日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】13153607.0

(32)【優先日】2013年2月1日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】300049958

【氏名又は名称】バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】100101454

【弁理士】

【氏名又は名称】山田 卓二

(74)【代理人】

【識別番号】100062144

【弁理士】

【氏名又は名称】青山 葆

(72)【発明者】

【氏名】ゲオルク・ケッチャウ

(72)【発明者】

【氏名】フロリアン・ピューラー

(72)【発明者】

【氏名】クヌート・アイス

(72)【発明者】

【氏名】ウルリッヒ・クラー

(72)【発明者】

【氏名】ディルク・コーゼムント

(72)【発明者】

【氏名】デトレフ・ジュルツレ

(72)【発明者】

【氏名】フィリップ・リーナウ

(72)【発明者】

【氏名】アンドレア・ヘゲバルト

(72)【発明者】

【氏名】ウルフ・ベーマー

(72)【発明者】

【氏名】ラルス・ヴォルトマン

(72)【発明者】

【氏名】キース・グレアム

(72)【発明者】

【氏名】アンツェ・マルグレート・ヴェングナー

【審査官】 福山 則明

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００６−５２８６３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５００８２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２０１１年，vol. 21，pp. 5992-5994

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／３３−３３／４４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＭＡＲＰＡＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式(Ｉ)：

【化1】

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[式中、
Ｒ^１は、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^３、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^３、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^３Ｒ^４から選択される基を表し；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄは、互いに独立して、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、シアノ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４から選択される基を表し；
Ｒ^３は、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_４−Ｃ_７−シクロアルケニル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(Ｃ_４−Ｃ_７−シクロアルケニル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜１０員ヘテロシクロアルケニル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(４〜１０員ヘテロシクロアルケニル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−ヘテロアリールから選択される基を表し；
ここで、当該選択された基は、所望により置換されており；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−から選択される基を表し；
ここで、当該選択された基は、所望により置換されているか；
あるいは、ＮＲ^３Ｒ^４は、一体となって、所望により置換された３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは所望により置換された４〜１０員ヘテロシクロアルケニル基を表し；
Ｒ^５は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−基を表し；
ｑは、整数０、１、２または３を表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。

【請求項2】

Ｒ^３が、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_４−Ｃ_７−シクロアルケニル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(Ｃ_４−Ｃ_７−シクロアルケニル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜１０員ヘテロシクロアルケニル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(４〜１０員ヘテロシクロアルケニル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−ヘテロアリールから選択される基を表し；
ここで、当該基が、所望によりハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−(Ｏ＝)、シアノ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^５−Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^５、−ＯＣ(＝Ｏ)−Ｒ^５、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｎ(Ｒ^４)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｎ(Ｒ^４)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^４、Ｒ^４−Ｓ−、Ｒ^４−Ｓ(＝Ｏ)−、Ｒ^４−Ｓ(＝Ｏ)_２−、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^４、−Ｎ(Ｒ^４)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^４、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^４、−Ｎ(Ｒ^４)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^４、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^５)Ｒ^４、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^４)Ｒ^５、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ^５)Ｒ^４から選択される同一または異なる置換基で１回以上置換されているか；
あるいは、２個の置換基がアリール−またはヘテロアリール−環上で互いにオルト位に存在するとき、当該２個の置換基が、一体となって、架橋：＊Ｏ(ＣＨ_２)_ｐＯ＊、＊ＮＨ(Ｃ(＝Ｏ))ＮＨ＊を形成し、ここで、＊が、当該アリール−またはヘテロアリール−環への結合点を表し；
Ｒ^４が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−から選択される基を表すか；
あるいは、ＮＲ^３Ｒ^４が、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは４〜１０員ヘテロシクロアルケニル基を表し；
これらが、所望によりハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^６Ｒ^７Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール、Ｒ^５−Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^５、−ＯＣ(＝Ｏ)−Ｒ^５、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｎ(Ｒ^４)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ(Ｒ^５)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７、Ｒ^５−Ｓ−、Ｒ^５−Ｓ(＝Ｏ)−、Ｒ^５−Ｓ(＝Ｏ)_２−、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｎ(Ｒ^５)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^６、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^５、−Ｎ(Ｒ^５)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^６、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｈ)Ｒ^６、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^５)Ｒ^６、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^５)Ｒ^６、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ^５)Ｒ^６の同一または異なる基で１回以上置換されており；
ここで、当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリールまたは−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール基が、所望によりハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−(Ｏ＝)、シアノ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^６Ｒ^７Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、Ｒ^５−Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^５、−ＯＣ(＝Ｏ)−Ｒ^５、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｎ(Ｒ^４)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ(Ｒ^５)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７、Ｒ^５−Ｓ−、Ｒ^５−Ｓ(＝Ｏ)−、Ｒ^５−Ｓ(＝Ｏ)_２−、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｎ(Ｒ^５)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^６、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^５、−Ｎ(Ｒ^５)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^６、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｈ)Ｒ^６、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^５)Ｒ^６、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^５)Ｒ^６、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ^５)Ｒ^６から選択される同一または異なる基で１回以上置換されており；
Ｒ^５が、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−基を表し；
Ｒ^６が、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−基を表し；
Ｒ^７が、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−基を表すか；
あるいは、ＮＲ^６Ｒ^７が、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは４〜１０員ヘテロシクロアルケニル基を表し；
ｐが、整数１または２を表す、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。

【請求項3】

Ｒ^２ａが、水素原子を表し；
Ｒ^２ｂが、水素原子を表し；
Ｒ^２ｃが、水素原子を表し；
Ｒ^２ｄが、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４から選択される基を表す、
請求項１または２に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。

【請求項4】

Ｒ^３が、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−ヘテロアリールから選択される基を表し；
当該基が、所望によりハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−(Ｏ＝)、シアノ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４、Ｒ^４−Ｓ(＝Ｏ)_２−から選択される同一または異なる置換基で１回以上置換されているか；
あるいは、２個の置換基がアリール−またはヘテロアリール−環上で互いにオルト位に存在するとき、当該２個の置換基は、一体となって、架橋：＊Ｏ(ＣＨ_２)_ｐＯ＊、＊ＮＨ(Ｃ(＝Ｏ))ＮＨ＊を形成し、ここで、＊は、当該アリール−またはヘテロアリール−環への結合点を表し；
Ｒ^４が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表すか；
あるいは、ＮＲ^３Ｒ^４が、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表し；
これが、所望により−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^６Ｒ^７Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７の同一または異なる基で１回以上置換されている、
請求項１、２および３の何れか１項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。

【請求項5】

Ｒ^５が、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；
Ｒ^６が、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；
Ｒ^７が、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表すか；
あるいは、ＮＲ^６Ｒ^７が、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表す、
請求項２、３および４の何れか１項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。

【請求項6】

４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチル、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−イソプロピル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル](４−メチルピペラジン−１−イル)メタノン、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(２−メトキシフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(３−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(４−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−(３−フルオロベンジル)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(３−メトキシベンジル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(３−メチルベンジル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(２−メトキシベンジル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−(４−フルオロベンジル)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(４−メチルベンジル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(４−メトキシベンジル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(２−フェノキシエチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−[４−(ジメチルアミノ)ベンジル]−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(プロパ−２−イン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−[２−(ピリジン−４−イル)エチル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(２−フェニルエチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(２−メチルプロピル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−[２−(モルホリン−４−イル)エチル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
アゼチジン−１−イル[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]メタノン、
Ｎ−シクロプロピル−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル](モルホリン−４−イル)メタノン、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(３−メトキシプロピル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−[３−(２−オキソピロリジン−１−イル)プロピル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル](ピロリジン−１−イル)メタノン、
[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル][４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)ピペラジン−１−イル]メタノン、
４−[(６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチル、
４−[(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチル、
４−[(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸、
４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチル、
４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸、
Ｎ−エチル−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−イソプロピル−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−エチル ４−[(４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキシレート、
(ＲＳ)−エチル ４−[(３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキシレート、
(ＲＳ)−４−[(３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸、
(ＲＳ)−４−[(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−(プロパン−２−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−{４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}(４−メチルピペラジン−１−イル)メタノン、
(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−(プロパン−２−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−(プロパン−２−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸、
(ＲＳ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−(４−メチルピペラジン−１−イル)(４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)メタノン、
(ＲＳ)−Ｎ−(プロパン−２−イル)−４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−メチル ４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキシレート、
(ＲＳ)−プロパン−２−イル ４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキシレート、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド塩酸塩(１：１)、
(ＲＳ)−Ｎ−(４−シアノフェニル)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(オキセタン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−(３−シアノフェニル)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル](ピペリジン−１−イル)メタノン、
(ＲＳ)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]メタノン、
(ＲＳ)−(４−ベンジルピペラジン−１−イル)[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]メタノン、
(ＲＳ)−[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル][４−(ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]メタノン、
(ＲＳ)−[３−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル][４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]メタノン、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(チオフェン−２−イルメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−１−(４−{[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]カルボニル}ピペラジン−１−イル)エタノン、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−[２−(ピロリジン−１−イル)エチル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−ベンジル−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−エチル ４−{[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキシレート、
(ＲＳ)−[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル](３−メチルピペリジン−１−イル)メタノン、
(ＲＳ)−[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル](４−メチルピペリジン−１−イル)メタノン、
(ＲＳ)−[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル](４−フェニルピペラジン−１−イル)メタノン、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ビス(２−メトキシエチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−(３−ヒドロキシピペリジン−１−イル)[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]メタノン、
(ＲＳ)−Ｎ−エチル−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル][４−(２−メチルフェニル)ピペラジン−１−イル]メタノン、
(ＲＳ)−[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル][４−(３−メチルフェニル)ピペラジン−１−イル]メタノン、
(ＲＳ)−[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル][４−(ピリジン−４−イル)ピペラジン−１−イル]メタノン、
(ＲＳ)−Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル][４−(ピラジン−２−イル)ピペラジン−１−イル]メタノン、
(ＲＳ)−２−(４−{[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]カルボニル}ピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−[２−(チオフェン−２−イル)エチル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル](４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メタノン、
(ＲＳ)−(４−エチルピペラジン−１−イル)[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]メタノン、
(ＲＳ)−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル]−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(４−スルファモイルベンジル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−(１−{[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]カルボニル}ピロリジン−３−イル)アセトアミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−[２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)エチル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]カルボニル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド、
(ＲＳ)−[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル](４−フェニルピペリジン−１−イル)メタノン、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(ピリダジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−{４−[２−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン−１−イル}[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]メタノン、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−(４−シクロペンチルピペラジン−１−イル)[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]メタノン、
(ＲＳ)−[４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル][４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]メタノン、
(ＲＳ)−[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル][４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル]メタノン、
(ＲＳ)−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]メタノン、
(ＲＳ)−{４−[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル]ピペラジン−１−イル}[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]メタノン、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(４−{[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]カルボニル}ピペラジン−１−イル)ベンゾニトリル、
(ＲＳ)−[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル][４−(ピリジン−４−イルメチル)ピペラジン−１−イル]メタノン、
(ＲＳ)−２−(４−{[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]カルボニル}ピペラジン−１−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エチル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−(３−フルオロベンジル)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(１−フェニルシクロプロピル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−[(５−メチルピラジン−２−イル)メチル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(ピリダジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(ピリミジン−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(チオフェン−３−イルメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル][４−(３−メトキシプロピル)ピペラジン−１−イル]メタノン、
(ＲＳ)−[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル][４−(ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]メタノン、
(ＲＳ)−[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル][４−(ピリジン−３−イルメチル)ピペラジン−１−イル]メタノン、
(ＲＳ)−[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル][４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]メタノン、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−(３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル)[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]メタノン、
(ＲＳ)−メチル ４−{[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキシレート、
(ＲＳ)−Ｎ−[２−(４−フルオロフェニル)プロパン−２−イル]−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(チオフェン−３−イルメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)メチル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−２−(４−{[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]カルボニル}ピペラジン−１−イル)−Ｎ−メチルアセトアミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−２−(４−{[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]カルボニル}ピペラジン−１−イル)アセトアミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(ピロリジン−１−イル)エチル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−[２−(４−アセチルピペラジン−１−イル)エチル]−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(４−メチルピペリジン−１−イル)エチル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−(２,２−ジフルオロエチル)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−エチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−イソプロピル−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−１−({４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}カルボニル)ピペリジン−４−オン、
(ＲＳ)−{４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}(モルホリン−４−イル)メタノン、
(ＲＳ)−{４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}(ピペリジン−１−イル)メタノン、
(ＲＳ)−アゼチジン−１−イル{４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン、
[(２Ｒ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]{(７ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン、
(ＲＳ)−Ｎ−エチル−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−(３,３−ジメチルピロリジン−１−イル){４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン、
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−{４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}(ピロリジン−１−イル)メタノン、
(ＲＳ)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]メタノン、
(ＲＳ)−２,６−ジメチルモルホリン−４−イル[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]メタノン、
(ＲＳ)−[２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル][４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]メタノン、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−メチルプロピル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−(１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル)[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]メタノン、
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(メチルアミノ)−２−オキソエチル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−(２−シアノエチル)−Ｎ−エチル−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−[４−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−１−イル][４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]メタノン、
(ＲＳ)−[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル](オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)メタノン、
(ＲＳ)−Ｎ−(４−ヒドロキシブチル)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−[４−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)ピペリジン−１−イル][４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]メタノン、
(ＲＳ)−[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル](５−メチル−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル)メタノン、
(ＲＳ)−１−{[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]カルボニル}ピペリジン−３−カルボニトリル、
(ＲＳ)−[３−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチルピペラジン−１−イル][４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]メタノン、
(ＲＳ)−Ｎ−(１−{[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]カルボニル}ピロリジン−３−イル)−Ｎ−メチルアセトアミド、
(ＲＳ)−(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]メタノン、
(ＲＳ)−[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル][３−(ピペリジン−１−イル)アゼチジン−１−イル]メタノン、
(ＲＳ)−２−(４−{[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]カルボニル}ピペラジン−１−イル)−１−(ピロリジン−１−イル)エタノン、
(ＲＳ)−Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]メタノン、
(ＲＳ)−[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル][２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル]メタノン、
(ＲＳ)−[３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル][４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル]メタノン、
(ＲＳ)−２−オキサ−６−アザスピロ[３.３]ヘプタ−６−イル(４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)メタノン、
(ＲＳ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−１−[(４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)カルボニル]アゼチジン−３−カルボニトリル、
(ＲＳ)−{４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}(ピペリジン−１−イル)メタノン、
(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸、
(ＲＳ)−１−({４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}カルボニル)ピペリジン−４−オン、
(ＲＳ)−{４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}(モルホリン−４−イル)メタノン、
(ＲＳ)−ピペリジン−１−イル(４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)メタノン、
(ＲＳ)−Ｎ−エチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(プロパン−２−イル)−４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−(２,２−ジフルオロエチル)−Ｎ−メチル−４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−モルホリン−４−イル(４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)メタノン、
(ＲＳ)−アゼチジン−１−イル(４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)メタノン、
(ＲＳ)−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−Ｎ−メチル−４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−(４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)(ピロリジン−１−イル)メタノン、
(ＲＳ)−(１,１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ[３.３]ヘプタ−６−イル)(４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)メタノン、
(ＲＳ)−アゼチジン−１−イル{４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン、
(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−(２,２−ジフルオロエチル)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
[(２Ｒ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]{(７ＲＳ)−４−[(６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン、
(ＲＳ)−{４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}(ピロリジン−１−イル)メタノン、
(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−[(６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−エチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−１−({４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}カルボニル)アゼチジン−３−カルボニトリル、
{(７ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]メタノン、
(ＲＳ)−Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−エチル−Ｎ−(プロパン−２−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−１−({４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}カルボニル)アゼチジン−３−カルボニトリル、
(ＲＳ)−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−{４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}(２−オキサ−６−アザスピロ[３.３]ヘプタ−６−イル)メタノン、
(ＲＳ)−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−１−({４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}カルボニル)ピペリジン−３−カルボニトリル、
(ＲＳ)−Ｎ−(２−シアノエチル)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−エチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
[(３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル]{(７ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン、
[(３Ｓ,４Ｓ)−３,４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル]{(７ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン、
(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
{(７ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}[(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]メタノン、
(ＲＳ)−[４−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−１−イル]{４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン、
(ＲＳ)−４−{[６−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−{[６−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−{４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}(２−オキサ−６−アザスピロ[３.３]ヘプタ−６−イル)メタノン、
(ＲＳ)−４−{[６−(ジメチルアミノ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ,Ｎ−ビス(２−メトキシエチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル{４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン、
(７ＲＳ)−Ｎ−[(２ＲＳ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
[(３ＲＳ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]{(７ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン、
(ＲＳ)−{４−[(６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}(１−オキサ−６−アザスピロ[３.３]ヘプタ−６−イル)メタノン、
(ＲＳ)−{４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}(１−オキサ−６−アザスピロ[３.３]ヘプタ−６−イル)メタノン、
(ＲＳ)−５−アザスピロ[２.４]ヘプタ−５−イル{４−[(６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン、
{(７ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}[(１Ｓ,４Ｓ)−２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル]メタノン、
(ＲＳ)−(１,１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ[３.３]ヘプタ−６−イル){４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン、
(ＲＳ)−(１,１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ[３.３]ヘプタ−６−イル){４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン、
(３ＲＳ)−１−({(７ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}カルボニル)ピロリジン−３−カルボニトリル、
(ＲＳ)−４−{[６−(２−クロロエトキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[６−(３−クロロプロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−ｔｅｒｔ−ブチル {２−[({４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}カルバメート、
(ＲＳ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−[(６−プロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
{(７ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}[(９ａＲＳ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピラジン−２−イル]メタノン、
(ＲＳ)−５−({７−[(２−アンモニオエチル)(メチル)カルバモイル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}アミノ)−６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イウム ビス(トリフルオロアセテート)、
(３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル){４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン、
(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−エチル−Ｎ−(２−メトキシエチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−５−アザスピロ[２.４]ヘプタ−５−イル{４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン、
(ＲＳ)−１−({４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}カルボニル)アゼチジン−３−イル ジメチルカルバメート、
(ＲＳ)−４−{[６−(３−アジドプロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[６−(３−アミノプロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[６−(４−アジドブトキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−４−{[６−(２−アジドエトキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド、
(ＲＳ)−(４−{[６−(３−クロロプロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)(４−メチルピペラジン−１−イル)メタノン、
からなる群から選択される化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、本明細書に記載し、かつ定義した一般式(Ｉ)の置換チエノピリミジン化合物、当該化合物を製造する方法、当該化合物の製造に有用な中間体化合物、当該化合物を含む医薬組成物および組合せ剤、単一の薬物としてまたは他の活性成分との組み合わせで、疾患、特に過剰増殖性および／または血管新生障害を処置または予防するための医薬組成物を製造するための当該化合物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

本発明の背景
本発明は、ＭＫＮＫ１キナーゼ(ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ、Ｍｎｋ１としても知られる)および／またはＭＫＮＫ２キナーゼ(ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ、Ｍｎｋ２としても知られる)を阻害する化合物に関する。ヒトＭＫＮＫは、選択的スプライシングによって、２つの遺伝子(遺伝子記号：ＭＫＮＫ１およびＭＫＮＫ２)によってコードされる４つのタンパク質の群を含む。ｂ型は、Ｃ末端に位置するＭＡＰキナーゼ結合ドメインを欠いている。ＭＫＮＫ１とＭＫＮＫ２の触媒ドメインは非常に類似しており、サブドメインVIIに独特の DFD (Asp-Phe-Asp) モチーフを含み、他のタンパク質キナーゼでは、通常 DFG (Asp-Phe-Gly)であり、これは、ＡＴＰ結合を変化させることを示唆している[Jauch et al., Structure 13, 1559-1568, 2005 および Jauch et al., EMBO J25, 4020-4032, 2006]。ＭＫＮＫ１ａは、ＪＮＫ１ではなく、ＥＲＫおよびｐ３８ＭＡＰキナーゼに結合して活性化される。ＭＫＮＫ２ａは、ＥＲＫに結合して、それのみによって活性化される。ＭＫＮＫ１ｂは全ての条件下で低い活性を有し、ＭＫＮＫ２ｂは、ＥＲＫまたはｐ３８ＭＡＰキナーゼから独立した基礎活性(basal activity)を有する [Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008]。

【0003】

ＭＫＮＫは、真核生物翻訳開始因子４Ｅ(ｅＩＦ４Ｅ)、ヘテロ核ＲＮＡ結合タンパク質Ａ１(ｈｎＲＮＰ Ａ１)、ポリピリミジントラクト結合タンパク質関連スプライシング因子(ＰＳＦ)、細胞質ホスホリパーゼＡ２(ｃＰＬＡ２)およびＳｐｒｏｕｔｙ ２(ｈＳＰＲＹ２)をリン酸化することが示された[Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008]。

【0004】

ｅＩＦ４Ｅは、ノックアウトマウス試験で示された通り、多くの癌で増幅され、専らＭＫＮＫタンパク質によってリン酸化される癌遺伝子である [Konicek et al., Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008; Ueda et al., Mol Cell Biol 24, 6539-6549, 2004]。ｅＩＦ４Ｅは、細胞ｍＲＮＡの翻訳を可能とする際に極めて重要な役割を有する。ｅＩＦ４Ｅは、細胞ｍＲＮＡの５'末端の７−メチルグアノシンキャップに結合し、ｅＩＦ４ＧおよびｅＩＦ４Ａを含むｅＩＦ４Ｆ複合体の一部として、それらをリボソームに運ぶ。全てのキャップされたｍＲＮＡが、翻訳にｅＩＦ４Ｅを必要とするが、ｍＲＮＡのプールは、翻訳についてｅＩＦ４Ｅ活性上昇に非常に依存している。これらのいわゆる“弱いｍＲＮＡ”は、その長く複雑な５'ＵＴＲ領域のために、通常は、あまり効果的に翻訳されず、これらは、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ−２、ｃ−Ｍｙｃ、サイクリンＤ１、サバイビン、ＢＣＬ−２、ＭＣＬ−１、ＭＭＰ−９、ヘパラナーゼなどを含む悪性腫瘍の全ての局面で重要な役割を果たすタンパク質をコードする。ｅＩＦ４Ｅの発現および機能は、多種のヒト癌で増加し、疾患の進行に直接関係する[Konicek et al., Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008]。

【0005】

ＭＫＮＫ１およびＭＫＮＫ２は、ｅＩＦ４ＥをSer209でリン酸化することが知られている唯一のキナーゼである。全翻訳速度は、ｅＩＦ４Ｅリン酸化に影響されないが、ｅＩＦ４Ｅリン酸化が、最終的に、より効果的な“弱いｍＲＮＡ”の翻訳を可能とするポリソーム(すなわち１個のｍＲＮＡ上の複数のリボソーム)の形成に寄与することが示唆されている [Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008]。あるいは、ＭＫＮＫタンパク質によるｅＩＦ４Ｅのリン酸化は、開始コドンの位置に付くために、４８Ｓ複合体が“弱いｍＲＮＡ”に沿って移動できるように、ｅＩＦ４Ｅが５'キャップから放れるのを容易にするのかもしれない [Blagden SP and Willis AE, Nat Rev Clin Oncol. 8(5):280-91, 2011]。従って、増大したｅＩＦ４Ｅリン酸化から、非小細胞肺癌患者における予後不良が予測される [Yoshizawa et al., Clin Cancer Res. 16(1):240-8, 2010]。マウスの胚線維芽細胞において、キナーゼ機能欠失型(kinase-dead)ＭＫＮＫ１ではなく構成的に活性なＭＫＮＫ１の過剰発現が腫瘍形成を加速することから、さらなるデータが発癌におけるＭＫＮＫ１の機能的役割を示している [Chrestensen C. A. et al., Genes Cells 12, 1133-1140, 2007]。さらに、ＭＫＮＫタンパク質のリン酸化増加と活性亢進は、乳癌におけるＨＥＲ２の過剰発現と相関する[Chrestensen, C. A. et al., J. Biol. Chem. 282, 4243-4252, 2007]。キナーゼ機能欠失型ではなく構成的に活性なＭＫＮＫ１はまた、マウスで腫瘍を生じさせるＥμ−Ｍｙｃトランスジェニック造血幹細胞を用いたモデルにおいて腫瘍成長を加速させた。S209D変異を有するｅＩＦ４Ｅを分析したとき、同等の結果を達成した。S209D変異は、ＭＫＮＫ１リン酸化部位でのリン酸化を模倣する。対照的に、ｅＩＦ４Ｅのリン酸化不可能な形態は腫瘍成長を減弱させた [Wendel HG, et al., Genes Dev. 21(24):3232-7, 2007]。ｅＩＦ４Ｅリン酸化を遮断する選択的ＭＫＮＫ阻害剤は、アポトーシスを誘発し、インビトロで癌細胞の増殖および軟寒天成長を抑制する。この阻害剤は、体重に影響を及ぼすことなく、実験的Ｂ１６黒色腫肺転移の増殖および皮下ＨＣＴ１１６結腸癌異種移植片腫瘍の成長を抑制する [Konicek et al., Cancer Res. 71(5):1849-57, 2011]。要約すると、ＭＫＮＫタンパク質活性を介したｅＩＦ４Ｅリン酸化は、細胞増殖および生存を促進することができ、悪性形質転換に重大なものである。ＭＫＮＫ活性の阻害は、扱い易い癌治療アプローチを提供し得る。

【0006】

置換チエノピリミジン化合物は、先行技術で、様々な疾患の処置または予防について開示されている。

【0007】

WO 2010/006032 A1 (Duquesne University of the Holy Spirit)は、有糸分裂阻害剤として三環式化合物を扱っている。その請求項１の一般式によると、三環は、とりわけ、炭素環に置換基を有してよく、かつ任意の４−アミノ基に１個の芳香族部分またはヘテロ芳香族部分を有し得る５,６,７,８−テトラヒドロ−ベンゾ[１]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジンおよび５,６,７,８−テトラヒドロベンゾ[１]ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンを含む。さらに、それらは、ピリミジン環の２位が非置換であり得る。しかし、その提供された実施例は、本発明の化合物とは明確に異なる。大多数が芳香環として完全不飽和Ｃ６炭素環を含むが、２例のみが４−アミノ基と組み合わせたテトラヒドロベンゾ構造を示し、それらの両方の場合で、４−アミノ基がフェニルおよびメチル基によって二置換されている。さらに、この化合物は例外なくピリミジン−２−アミンまたは２−メチル−ピリミジンである。

【0008】

JP2007084494(Oncorex Inc.)は、ＰＩＭ−１阻害剤に関する。１つの請求項が、アミノ基で所望により置換されたフェニルによって一置換されてよい５,６,７,８−テトラヒドロベンゾ[１]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミンを含む。しかし、フェニルの所望の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアルケニルオキシに限定されている。三環式の核は、さらなる置換を示さない。４−アミノ基でフェニルによって直接置換された唯一の例が、メタ−メトキシフェニルを有する化合物VII-2である。

【0009】

WO 2002/088138 A1 (Bayer Pharmaceuticals Corporation)は、ＰＤＥ７ｂ阻害剤に関し、炭素環および４−アミノ基が所望により広範囲の置換基によって置換されていてもよい５,６,７,８−テトラヒドロベンゾ[１]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミンを含む。環の７位でさらに置換基がないオキサ、チアまたはアザアナログはそれぞれ、請求され、硫黄はスルホンに酸化されてよく、窒素は置換され得る。しかし、４−アミノ基で直接芳香族置換された例は、５,６,７,８−テトラヒドロベンゾシリーズにおけるピリド−４−イル、および、６,９−ジヒドロ−７Ｈ−ピラノシリーズにおける３,４−ジクロロフェニルおよびインダゾール−５−イルしかない。

【0010】

WO 2005/010008 A1 (Bayer Pharmaceuticals Corporation)は、生物医学的研究に用いられるモデル細胞株であるＡ４３１およびＢＴ４７４細胞の増殖阻害剤としての５,６,７,８−テトラヒドロベンゾ[１]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミンを開示している。より具体的には、Ａ４３１およびＢＴ４７４細胞は、それぞれ、異常に高いレベルで上皮増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)およびＨＥＲ２を発現するため、細胞周期および癌関連細胞シグナル伝達経路の研究に用いられる。
４−アミノ基での置換は、所望により置換されたフェニルまたは所望により置換されたインダゾリルの何れかによる一置換に限定される。炭素環は、７位で、所望により置換されたアルキルまたはアルケニル、置換カルボニル、ヒドロキシ、所望により置換されたアミノによって、１回または２回置換されていてもよく、あるいは、所望により第２ヘテロ原子を有する１個または２個の飽和６員環の窒素に結合していてもよい。４−アミノ基での芳香族置換基に関して、開示された例は、広範囲の置換基を有するフェニルおよび幾つかのインダゾール−５−イル類を包含するが、その全てが１位の窒素で置換されている。さらに、全ての例は、７位で、さらにアミノ基またはヒドロキシル基、または合成中間体の場合はエステル基によって置換されたアルキル基を示す。さらに、本明細書で示した通り、WO 2005/010008 A1に開示された化合物は、強力なＥＧＦＲ阻害剤であるが、効果の弱いＭＫＮＫ阻害剤であり、一方、本発明の化合物は、強力なＭＫＮＫ阻害剤であって、かつ、効果の弱いＥＧＦＲ阻害剤である。

【0011】

WO 2009/134658 (National Health Research Institutes)は、オーロラキナーゼ阻害剤に関する。この特許明細書は、一般的に、チオフェンサブユニットに縮合した第３環を有する三環式チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−アミンを包含する。しかし、４−アミノ基の任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、カルボニル、チオカルボニルまたはイミノメチレン基を含む側鎖を有しなければならない。２５０個を超える実施例の大多数が、二環式６,７−ジヒドロフロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−アミンによって形成される。４つの場合で４−アミノ基の芳香族直接置換およびジヒドロフロサブユニットで２個のフェニル基によるさらなる置換を示す。三環式化合物についての極少数の実施例のいずれも、４−アミノ基で芳香族部分による直接置換を示していない。

【0012】

WO 2006/136402 A1 および WO 2007/059905 A2 (Develogen AG)は、チエノピリミジン−４−アミン、および、Ｍｎｋ１および／またはＭｎｋ２のキナーゼ活性の阻害によって影響され得る疾患の予防および／または処置のためのその使用を開示する。４−アミノ基は、置換フェニル基によって置換されている。このＷＯ公報は、生物学的データを一切開示していない。

【0013】

WO 2010/023181 A1、WO 2011/104334 A1、WO 2011/104337 A1、WO 2011/104338 A1 および WO 2011/104340 A1 (Boehringer Ingelheim)は、Ｍｎｋ１および／またはＭｎｋ２のキナーゼ活性の阻害の影響を受け得る疾患の予防および／または処置のためのチエノピリミジン−４−アミンに関する。開示されたチエノピリミジン−４−アミンの場合、チエノピリミジン核に縮合したテトラヒドロベンゾ環が存在しない。さらに、４−アミノ基は、インダゾール−５−イル置換基を有しない。WO 2010/023181 A1に開示された化合物の場合、ＩＣ_５０値は、Ｍｎｋ１に関して０.０３５μＭ〜０.６８μＭの間で変化し、Ｍｎｋ２に関して０.００６μＭ〜０.５６μＭの間で変化する。WO 2011/104334 A1に開示された化合物の場合、ＩＣ_５０値は、Ｍｎｋ２に関して１ｎＭ〜９７００ｎＭの間で変化する。WO 2011/104337 A1に開示された化合物の場合、ＩＣ_５０値は、Ｍｎｋ２に関して２ｎＭ〜８４１７ｎＭの間で変化する。WO 2011/104338 A1に開示された化合物の場合、ＩＣ_５０値は、Ｍｎｋ２に関して８ｎＭ〜５８ｎＭの間で変化する。WO 2011/104340 A1に開示された化合物の場合、ＩＣ_５０値は、Ｍｎｋ２に関して３ｎＭ〜５４０３ｎＭの間で変化する。これら全てのＷＯ公報は、それらに記載された化合物が、WO 2006/136402 A1 および WO 2007/059905 A2 (Develogen AG, 上記参照)に開示された化合物と比較して、改善された溶解度を示し、選択性が高く、改善された代謝安定性を示すという記載を含む。しかし、この段落で論じたＩＣ_５０値以外に、この記載を証明するデータはない。

【0014】

上記先行文献は、本明細書に記載し、かつ定義した具体的な一般式(Ｉ)の置換チエノピリミジン化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物(以後、“本発明の化合物”と呼ぶ)またはそれらの薬理学的活性を記載していない。

【0015】

本発明は、本発明の化合物が驚くべきかつ有利な特性を有することを見出し、その事実が本発明の基礎となっている。

【0016】

特に、本発明の化合物は、驚くべきことに、ＭＫＮＫ１キナーゼを有効に阻害することが分かった。従って、本発明の化合物は、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、または、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭＫＮＫ１キナーゼによって媒介される疾患、例えば血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移の処置または予防に用いられ得る。

【0017】

さらに、本発明の化合物は、細胞アッセイにおいて、先行技術で開示されたＭＫＮＫ阻害剤よりも高いキナーゼ阻害選択性および／または良い能力を示す。

【発明の概要】

【0018】

本発明の概要
本発明は、一般式(Ｉ)：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^３、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^３、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^３Ｒ^４から選択される基を表し；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄは、互いに独立して、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、シアノ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４から選択される基を表し；

【0019】

Ｒ^３は、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_４−Ｃ_７−シクロアルケニル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(Ｃ_４−Ｃ_７−シクロアルケニル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜１０員ヘテロシクロアルケニル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(４〜１０員ヘテロシクロアルケニル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−ヘテロアリールから選択される、所望により置換された基を表し；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−から選択される、所望により置換された基を表すか；
あるいは、ＮＲ^３Ｒ^４は、一体となって、所望により置換された３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは所望により置換された４〜１０員ヘテロシクロアルケニル基を表し；
Ｒ^５は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−基を表し；
ｑは、整数０、１、２または３を表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物を包含する。

【0020】

本発明は、さらに、一般式(Ｉ)の化合物の製造方法、当該化合物を含む医薬組成物および組み合わせ剤、疾患の処置または予防用医薬組成物を製造するための当該化合物の使用、ならびに、当該化合物の製造に有用な中間体化合物に関する。

【発明を実施するための形態】

【0021】

本発明の詳細な説明
本明細書に記載する用語は、好ましくは、次の意味を有する。
用語“ハロゲン原子”、“ハロ−”または“Ｈａｌ−”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素または塩素原子を意味すると理解されるべきである。

【0022】

用語“Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”は、好ましくは、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、ネオペンチル、１,１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、１,１−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチルまたは１,２−ジメチルブチル基またはその異性体である。特に、当該基は、１個、２個、３個または４個の炭素原子を有し(“Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル”)、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、より具体的には、１個、２個または３個の炭素原子を有し(“Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル”)、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル−またはイソプロピル基である。

【0023】

用語“ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”は、好ましくは、用語“Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”が上で定義したものであり、かつ、１個以上の水素原子が、同一または異なるハロゲン原子によって、すなわち互いに独立しているハロゲン原子によって、置き換えられている直鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきである。特に、当該ハロゲン原子はＦである。当該ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基は、例えば、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_２ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＣＦ_３である。

【0024】

用語“Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ”は、好ましくは、式：−Ｏ−(Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル)(ここで、用語“Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”は上で定義したものである。)の直鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシまたはｎ−ヘキソキシ基またはその異性体である。

【0025】

用語“ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ”は、好ましくは、１個以上の水素原子が同一または異なるハロゲン原子によって置き換えられている、上で定義した直鎖または分枝鎖の飽和一価Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ基を意味すると理解されるべきである。特に、当該ハロゲン原子はＦである。当該ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＦ_２ＣＦ_３または−ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。

【0026】

用語“Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”は、好ましくは、１個以上の水素原子が、上で定義した同一または異なるＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ基によって置き換えられている、上で定義した直鎖または分枝鎖の飽和一価Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基を意味すると理解されるべきであり、例えばメトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソプロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソブトキシアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシアルキル、ｓｅｃ−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基またはその異性体である。

【0027】

用語“ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”は、好ましくは、１個以上の水素原子が同一または異なるハロゲン原子によって置き換えられている、上で定義した直鎖または分枝鎖の飽和一価Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基を意味すると理解されるべきである。特に、当該ハロゲン原子はＦである。当該ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基は、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_２ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。

【0028】

用語“Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル”は、好ましくは、１個以上の二重結合を含み、かつ、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する、特に２個または３個の炭素原子を有する(“Ｃ_２−Ｃ_３−アルケニル”)、直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、当該アルケニル基が１個より多い二重結合を含む場合、当該二重結合は互いに孤立していても共役していてもよいと理解される。当該アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、(Ｅ)−２−メチルビニル、(Ｚ)−２−メチルビニル、ホモアリル、(Ｅ)−ブタ−２−エニル、(Ｚ)−ブタ−２−エニル、(Ｅ)−ブタ−１−エニル、(Ｚ)−ブタ−１−エニル、ペンタ−４−エニル、(Ｅ)−ペンタ−３−エニル、(Ｚ)−ペンタ−３−エニル、(Ｅ)−ペンタ−２−エニル、(Ｚ)−ペンタ−２−エニル、(Ｅ)−ペンタ−１−エニル、(Ｚ)−ペンタ−１−エニル、ヘキサ−５−エニル、(Ｅ)−ヘキサ−４−エニル、(Ｚ)−ヘキサ−４−エニル、(Ｅ)−ヘキサ−３−エニル、(Ｚ)−ヘキサ−３−エニル、(Ｅ)−ヘキサ−２−エニル、(Ｚ)−ヘキサ−２−エニル、(Ｅ)−ヘキサ−１−エニル、(Ｚ)−ヘキサ−１−エニル、イソプロペニル、２−メチルプロパ−２−エニル、１−メチルプロパ−２−エニル、２−メチルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−１−メチルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−１−メチルプロパ−１−エニル、３−メチルブタ−３−エニル、２−メチルブタ−３−エニル、１−メチルブタ−３−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−２−メチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−２−メチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−１−メチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−１−メチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−３−メチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−３−メチルブタ−１−エニル、(Ｅ)−２−メチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−２−メチルブタ−１−エニル、(Ｅ)−１−メチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−１−メチルブタ−１−エニル、１,１−ジメチルプロパ−２−エニル、１−エチルプロパ−１−エニル、１−プロピルビニル、１−イソプロピルビニル、４−メチルペンタ−４−エニル、３−メチルペンタ−４−エニル、２−メチルペンタ−４−エニル、１−メチルペンタ−４−エニル、４−メチルペンタ−３−エニル、(Ｅ)−３−メチルペンタ−３−エニル、(Ｚ)−３−メチルペンタ−３−エニル、(Ｅ)−２−メチルペンタ−３−エニル、(Ｚ)−２−メチルペンタ−３−エニル、(Ｅ)−１−メチルペンタ−３−エニル、(Ｚ)−１−メチルペンタ−３−エニル、(Ｅ)−４−メチルペンタ−２−エニル、(Ｚ)−４−メチルペンタ−２−エニル、(Ｅ)−３−メチルペンタ−２−エニル、(Ｚ)−３−メチルペンタ−２−エニル、(Ｅ)−２−メチルペンタ−２−エニル、(Ｚ)−２−メチルペンタ−２−エニル、(Ｅ)−１−メチルペンタ−２−エニル、(Ｚ)−１−メチルペンタ−２−エニル、(Ｅ)−４−メチルペンタ−１−エニル、(Ｚ)−４−メチルペンタ−１−エニル、(Ｅ)−３−メチルペンタ−１−エニル、(Ｚ)−３−メチルペンタ−１−エニル、(Ｅ)−２−メチルペンタ−１−エニル、(Ｚ)−２−メチルペンタ−１−エニル、(Ｅ)−１−メチルペンタ−１−エニル、(Ｚ)−１−メチルペンタ−１−エニル、３−エチルブタ−３−エニル、２−エチルブタ−３−エニル、１−エチルブタ−３−エニル、(Ｅ)−３−エチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−３−エチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−２−エチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−２−エチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−１−エチルブタ−２−エニル、(Ｚ)−１−エチルブタ−２−エニル、(Ｅ)−３−エチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−３−エチルブタ−１−エニル、２−エチルブタ−１−エニル、(Ｅ)−１−エチルブタ−１−エニル、(Ｚ)−１−エチルブタ−１−エニル、２−プロピルプロパ−２−エニル、１−プロピルプロパ−２−エニル、２−イソプロピルプロパ−２−エニル、１−イソプロピルプロパ−２−エニル、(Ｅ)−２−プロピルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−２−プロピルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−１−プロピルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−１−プロピルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−２−イソプロピルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−２−イソプロピルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−１−イソプロピルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−１−イソプロピルプロパ−１−エニル、(Ｅ)−３,３−ジメチルプロパ−１−エニル、(Ｚ)−３,３−ジメチルプロパ−１−エニル、１−(１,１−ジメチルエチル)エテニル、ブタ−１,３−ジエニル、ペンタ−１,４−ジエニル、ヘキサ−１,５−ジエニルまたはメチルヘキサジエニル基である。特に、当該基はビニルまたはアリルである。

【0029】

用語“Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル”は、好ましくは、１個以上の三重結合を含み、かつ、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む、特に２個または３個の炭素原子を含む(“Ｃ_２−Ｃ_３−アルキニル”)、直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基を意味すると理解されるべきである。当該Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニル、１−メチルプロパ−２−イニル、２−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−２−イニル、３−メチルブタ−１−イニル、１−エチルプロパ−２−イニル、３−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−４−イニル、１−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−３−イニル、１−メチルペンタ−３−イニル、４−メチルペンタ−２−イニル、１−メチルペンタ−２−イニル、４−メチルペンタ−１−イニル、３−メチルペンタ−１−イニル、２−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−２−イニル、１−プロピルプロパ−２−イニル、１−イソプロピルプロパ−２−イニル、２,２−ジメチルブタ−３−イニル、１,１−ジメチルブタ−３−イニル、１,１−ジメチルブタ−２−イニルまたは３,３−ジメチルブタ−１−イニル基である。特に、当該アルキニル基は、エチニル、プロパ−１−イニルまたはプロパ−２−イニルである。

【0030】

用語“Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル”は、３個、４個、５個、６個または７個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。当該Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環である。特に、当該環は、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含む(“Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル”)。

【0031】

用語“Ｃ_４−Ｃ_７−シクロアルケニル”は、好ましくは、４個、５個、６個または７個の炭素原子を含み、かつ、当該シクロアルケニル環のサイズが許せば共役しているかまたは共役していない、１個または２個の二重結合を含む、一価単環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。当該Ｃ_４−Ｃ_７−シクロアルケニル基は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル基である。

【0032】

用語“３〜１０員ヘテロシクロアルキル”は、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子を含み、かつ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)_２、ＮＲ^ａ(ここで、Ｒ^ａは水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基またはＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−基を表す。)から選択される１個以上のヘテロ原子含有基を含む、飽和一価単環式または二環式炭化水素環を意味すると理解されるべきであり；当該ヘテロシクロアルキル基では、何れか１つの炭素原子、または、存在するならば窒素原子を介して、分子の残部に結合することができる。

【0033】

特に、当該３〜１０員ヘテロシクロアルキルは、２個、３個、４個または５個の炭素原子および１個以上の上記ヘテロ原子含有基(“３〜６員ヘテロシクロアルキル”)を含んでよく、より具体的には、当該ヘテロシクロアルキルは、４個または５個の炭素原子および１個以上の上記ヘテロ原子含有基を含んでよい(“５〜６員ヘテロシクロアルキル”)。

【0034】

特に、これらに限定されることなく、当該ヘテロシクロアルキルは、４員環、例えばアゼチジニル、オキセタニル、または、５員環、例えばテトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、または、６員環、例えばテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはトリチアニル、または、７員環、例えばジアゼパニル環などであり得る。

【0035】

用語“４〜１０員ヘテロシクロアルケニル”は、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子、および、Ｃ(＝Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)_２、ＮＲ^ａ(ここで、Ｒ^ａは、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表す。)から選択される１個以上のヘテロ原子含有基を含む、不飽和一価単環式または二環式炭化水素環を意味すると理解されるべきであり；当該ヘテロシクロアルケニル基では、何れか１つの炭素原子、または、存在するならば窒素原子を介して、分子の残部に結合することができる。当該ヘテロシクロアルケニルの例は、１個以上の二重結合を含んでよく、例えば４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、３Ｈ−ジアジリニル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、[１,３]ジオキソリル、４Ｈ−[１,３,４]チアジアジニル、２,５−ジヒドロフラニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロチオフェニル、２,３−ジヒドロチオフェニル、４,５−ジヒドロオキサゾリルまたは４Ｈ−[１,４]チアジニル基であってよい。

【0036】

用語“アリール”は、好ましくは、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の炭素原子を有する、一価の芳香族または部分的芳香族単環式または二環式または三環式炭化水素環(“Ｃ_６−Ｃ_１４−アリール”基)、特に６個の炭素原子を有する環(“Ｃ_６−アリール”基)、例えばフェニル基、または９個の炭素原子を有する環(“Ｃ_９−アリール”基)、例えばインダニルまたはインデニル基、または１０個の炭素原子を有する環(“Ｃ_１０−アリール”基)、例えばテトラリニル、ジヒドロナフチルまたはナフチル基、またはビフェニル基(“Ｃ_１２−アリール”基)、または１３個の炭素原子を有する環(“Ｃ_１３−アリール”基)、例えばフルオレニル基、または１４個の炭素原子を有する環(“Ｃ_１４−アリール”基)、例えばアントラセニル基を意味すると理解されるべきである。好ましくは、アリール基は、フェニル基である。

【0037】

用語“ヘテロアリール”は、好ましくは、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の環原子を有し(“５〜１４員ヘテロアリール”基)、特に５個または６個または９個または１０個の原子を有し、かつ、少なくとも１個の同一であっても異なっていてもよいヘテロ原子を含む、一価の単環式、二環式または三環式芳香環系を意味すると理解され、当該ヘテロ原子は、例えば酸素、窒素または硫黄であり、さらに、それぞれの場合でベンゾ縮合していてよい。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−４Ｈ−ピラゾリルなど、およびそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど；またはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、およびそれらのベンゾ誘導体、例えばキノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど；または、アゾシニル、インドリジニル、プリニルなど、およびそれらのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフタピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニルなどから選択される。

【0038】

一般的に、特に断りのない限り、ヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基は、その全ての可能な異性体の形態、例えばその位置異性体を含む。従って、幾つかの非限定的な実例において、用語ピリジルは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イルを含み；または、用語チエニルは、チエン−２−イルおよびチエン−３−イルを含む。好ましくは、ヘテロアリール基は、ピリジニル基である。

【0039】

用語“Ｃ_１−Ｃ_６”は、本明細書を通して、例えば“Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”、“Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル”、“Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ”または“Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ”の定義の内容において用いられるとき、１〜６個の限定数の炭素原子、すなわち１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解されるべきである。さらに、当該用語“Ｃ_１−Ｃ_６”は、それに含まれるあらゆる部分範囲、例えばＣ_１−Ｃ_６、Ｃ_２−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_４、Ｃ_１−Ｃ_２、Ｃ_１−Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_４、Ｃ_１−Ｃ_５を含むと解釈されるべきであり；特にＣ_１−Ｃ_２、Ｃ_１−Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_４、Ｃ_１−Ｃ_５、Ｃ_１−Ｃ_６であり；より具体的にはＣ_１−Ｃ_４であり；“Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル”または“Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ”の場合には、さらにより具体的にはＣ_１−Ｃ_２であると理解されるべきである。

【0040】

同様に、本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ_２−Ｃ_６”は、本明細書を通して、例えば“Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル”および“Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル”の定義の内容において用いられるとき、２〜６個の限定数の炭素原子、すなわち２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味すると理解されるべきである。さらに、当該用語“Ｃ_２−Ｃ_６”は、それに含まれるあらゆる部分範囲、例えばＣ_２−Ｃ_６、Ｃ_３−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_４、Ｃ_２−Ｃ_３、Ｃ_２−Ｃ_４、Ｃ_２−Ｃ_５を含むと解釈されるべきであり；特にＣ_２−Ｃ_３であると理解されるべきである。

【0041】

さらに、本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ_３−Ｃ_７” は、本明細書を通して、例えば“Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル”の定義の内容において用いられるとき、３〜７個の限定数の炭素原子、すなわち３個、４個、５個、６個または７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると理解されるべきである。さらに、当該用語“Ｃ_３−Ｃ_７”は、それに含まれるあらゆる部分範囲、例えばＣ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_４、Ｃ_４−Ｃ_６、Ｃ_５−Ｃ_７を含むと解釈されるべきであり；特にＣ_３−Ｃ_６であると理解されるべきである。

【0042】

用語“置換”は、指定した原子が存在する状況下でその通常の原子価を越えない条件で、かつ置換が安定な化合物をもたらす条件で、指定した原子上の１個以上の水素が、示した基から選択される基で置き換えられていることを意味する。置換基および／または可変基の組み合わせは、当該組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

【0043】

用語“所望により置換されている”は、置換基の数がゼロであってよいことを意味する。特に断りのない限り、所望により置換された基は、利用可能な炭素または窒素原子の何れかで水素原子を非水素置換基に置き換えることによって達成され得る、多くの所望の置換基で置換されてよい。通常、所望の置換基(存在する場合)の数は１〜３の範囲である。

【0044】

環系置換基は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香環系または非芳香環系に結合した置換基を意味する。

【0045】

本明細書で用いられるとき、例えば本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、用語“１回以上”は、“１回、２回、３回、４回または５回、特に１回、２回、３回または４回、より具体的には１回、２回または３回、さらに具体的には１回または２回”を意味すると理解される。

【0046】

本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体化合物(isotopic variations)を含む。本発明の化合物の同位体化合物は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、天然で通常にまたは主に見られる原子質量と異なる原子質量を有する原子で置き換えられているものと定義する。本発明の化合物に組み込める同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体を含み、例えば、それぞれ^２Ｈ(重水素)、^３Ｈ(トリチウム)、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、^３６Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２９Ｉおよび^１３１Ｉである。或る本発明の化合物の同位体化合物、例えば１個以上の放射性同位体、例えば^３Ｈまたは^１４Ｃが組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。トリチウムおよび炭素−１４、すなわち^１４Ｃ同位体は、特に、その製造し易さおよび検出可能性のために好ましい。さらに、重水素のような同位体での置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長または必要投与量の減少を提供し得て、従って、幾つかの状況で好ましい。本発明の化合物の同位体化合物は、一般的に当業者に既知の慣用の方法によって、例えば例示的な方法によって、または、適当な反応材の適切な同位体化合物を使用して下の実施例に記載した製造によって製造できる。

【0047】

本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、１個以上の不斉中心を含んでよい。不斉炭素原子は(Ｒ)配置で存在しても(Ｓ)配置で存在してもよく、１個の不斉中心の場合にはラセミ混合物を得て、複数個の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物を得る。或る例では、ある結合、例えば、特定の化合物の２個の置換芳香環に隣接する中央の結合についての回転制限によっても不斉が存在し得る。

【0048】

本発明の化合物は、不斉な硫黄原子を含んでもよく、例えば、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

(式中、＊は、分子の残りに結合できる原子を示す。)
の構造の不斉なスルホキシドまたはスルホキシイミン基などである。

【0049】

環上の置換基はまた、ｃｉｓ型で存在してもｔｒａｎｓ型で存在してもよい。全てのこのような立体配置(エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む)が本発明の範囲内に含まれることを意図している。

【0050】

好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生じるものである。本発明の化合物の分離した純粋なまたは一部精製した異性体および立体異性体、または、ラセミ混合物またはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。このような物質の精製および分離は、当分野で既知の標準的な方法によって達成できる。

【0051】

光学異性体は、慣用的な方法に従って、例えば、光学活性な酸または塩基を使用したジアステレオアイソマー塩の形成または共有結合ジアステレオマーの形成によって、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオアイソマー混合物を、物理的および／または化学的相違に基づいて、当分野で既知の方法によって、例えば、クロマトグラフィー法または分別結晶によって、個々のジアステレオマーに分離できる。光学活性な塩基または酸を、次いで、分離したジアステレオマー塩から遊離させる。所望の異性体を分離するための異なる方法は、エナンチオマーの分離を最大にするよう最適に選択された慣用の誘導体化を伴うまたは伴わない、キラルクロマトグラフィー(例えば、キラルＨＰＬＣカラム)の使用を含む。適当なキラルＨＰＬＣカラムは、Daicelによって製造され、例えば、とりわけChiracel ODおよびChiracel OJであり、全て通常通り選択できる。誘導体化を伴うまたは伴わない酵素の分離もまた有用である。光学活性な本発明の化合物は、同様に、光学活性な出発物質を使用するキラル合成によって得ることができる。

【0052】

種々のタイプの異性体を互いに限定するために、IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11 30, 1976)を参照する。

【0053】

本発明は、単一の立体異性体としてまたはあらゆる比率の該立体異性体のあらゆる混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な立体異性体、例えばＲ−またはＳ−異性体、または、Ｅ−またはＺ−異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、例えばクロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーなどの、あらゆる適当な当分野の方法によって達成され得る。

【0054】

さらに、本発明の化合物は、互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の化合物は何れも、例えば１Ｈ−互変異性体または２Ｈ−互変異性体として、または、さらにあらゆる量の２個の互変異性体の混合物として存在でき、あるいは、トリアゾール部分は、例えば１Ｈ−互変異性体、２Ｈ−互変異性体または４Ｈ−互変異性体、即ち

【化3】

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として、またはあらゆる量の該１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−互変異性体の混合物として存在できる。

【0055】

本発明は、単一の互変異性体またはあらゆる比率の該互変異性体のあらゆる混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。

【0056】

さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されていると定義されるＮ−オキシドとして存在できる。本発明は、全てのこのような可能なＮ−オキシドを含む。

【0057】

本発明はまた、本明細書に開示した化合物の有用な形態、例えば代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、インビボで加水分解可能なエステルおよび共沈殿物に関する。

【0058】

化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの単語の複数形を本明細書で用いるとき、これは、１個の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとされる。

【0059】

“安定な化合物”または“安定な構造”は、反応混合物からの有用な純度での単離や、有効な治療剤への製剤化にも存続できる程十分に強固な化合物を意味する。

【0060】

本発明の化合物は、本発明の化合物が極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールなどを化合物の結晶格子の構成要素として含む、水和物または溶媒和物として存在できる。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比で存在しても非化学量論比で存在してもよい。化学量論的溶媒和物、例えば水和物の場合、それぞれ、ヘミ(セミ)、一、セスキ、二、三、四、五などの溶媒和物または水和物が可能である。本発明は全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。

【0061】

さらに、本発明の化合物は、遊離形で、例えば遊離塩基または遊離酸として、または双性イオンとして存在できるか、あるいは、塩の形態で存在できる。当該塩は、有機付加塩または無機付加塩の何れの塩であってもよく、特に、薬学で通例用いられる何れかの薬学的に許容される有機または無機付加塩である。

【0062】

用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の、比較的毒性のない無機または有機酸付加塩をいう。例えば、S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照のこと。

【0063】

本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば十分に塩基性である、例えば鎖内または環内に窒素原子を持つ本発明の化合物の酸付加塩であり得る。例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸との酸付加塩、または、有機酸、例えば蟻酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−(４−ヒドロキシベンゾイル)−安息香酸、樟脳酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸などとの酸付加塩であり得る。

【0064】

さらに、十分に酸性である本発明の化合物の他の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えばＮ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、１,６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ソバック塩基、１−アミノ−２,３,４−ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル；および硫酸ジアミル、ハロゲン化長鎖、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、ハロゲン化アラルキル、例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの反応材で四級化され得る。

【0065】

当業者は、さらに、請求項の化合物の酸付加塩が、多くの既知の方法の何れかを介して、本化合物を適当な無機または有機酸と反応させることによって製造され得ることを認識する。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、多様な既知の方法を介して、本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって製造される。

【0066】

本発明は、単一の塩としてまたはあらゆる比率の塩のあらゆる混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。

【0067】

本明細書で使用されるとき、用語“インビボで加水分解可能なエステル”は、カルボキシまたはヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステル、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて親酸またはアルコールを生じる薬学的に許容されるエステルを意味すると理解される。カルボキシについての適当な薬学的に許容されるエステルは、例えばアルキル、シクロアルキルおよび所望により置換されているフェニルアルキル、特にベンジルエステル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ_１−Ｃ_６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１,３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、本発明の化合物中の何れのカルボキシ基と形成してもよい。

【0068】

ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、無機エステル、例えばリン酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、および、エステルのインビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を生じる関連化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシについてインビボで加水分解可能なエステル形成基の選択肢は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルを生じる)、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−(ジアルキルアミノエチル)−Ｎ−アルキルカルバモイル(カルバミン酸エステルを生じる)、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。本発明は全てのこのようなエステルを包含する。

【0069】

さらに、本発明は、単一の多形としてまたはあらゆる比率の１種を越える多形の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態または多形を含む。

【0070】

第１の局面に従って、本発明は、一般式(Ｉ)：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^３、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^３、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^３Ｒ^４から選択される基を表し；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄは、互いに独立して、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、シアノ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４から選択される基を表し；

【0071】

Ｒ^３は、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_４−Ｃ_７−シクロアルケニル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(Ｃ_４−Ｃ_７−シクロアルケニル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜１０員ヘテロシクロアルケニル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(４〜１０員ヘテロシクロアルケニル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−ヘテロアリールから選択される基を表し；
ここで、当該選択された基は、所望により置換されており；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−から選択される基を表し；
ここで、当該選択された基は、所望により置換されているか；
あるいは、ＮＲ^３Ｒ^４は、一体となって、所望により置換された３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは所望により置換された４〜１０員ヘテロシクロアルケニル基を表し；
Ｒ^５は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−基を表し；
ｑは、整数０、１、２または３を表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物を包含する。

【0072】

好ましい態様において、本発明は、Ｒ^１が−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^３を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^１が−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^３を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^１が−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^３Ｒ^４を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0073】

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^２ａが水素原子を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^２ｂが、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、シアノから選択される基を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0074】

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^２ｂが、水素原子またはＣ_１−Ｃ_３−アルキル−基を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^２ｂが水素原子を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0075】

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^２ｃが、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４から選択される基を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^２ｃが、水素原子またはＣ_１−Ｃ_３−アルキル−基を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^２ｃが水素原子を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0076】

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^２ｄが、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４から選択される基を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^２ｄが、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−から選択される基を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0077】

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^２ｄが、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−基、好ましくはメトキシ−、エトキシ−またはイソプロポキシ−基を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^２ｄが、水素原子またはＣ_１−Ｃ_３−アルコキシ−基、好ましくはメトキシ−、エトキシ−またはイソプロポキシ−基を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0078】

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂがそれぞれ、水素原子を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃがそれぞれ、水素原子を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0079】

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂがそれぞれ、水素原子を表し、Ｒ^２ｃが、水素原子またはＣ_１−Ｃ_３−アルキル−基を表し、Ｒ^２ｄが水素原子を表さない、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃがそれぞれ、水素原子を表し、Ｒ^２ｄが、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−から選択される基を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0080】

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃがそれぞれ、水素原子を表し、Ｒ^２ｄが、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−から選択される基を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃがそれぞれ、水素原子を表し、Ｒ^２ｄが、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−基、好ましくはメトキシ−、エトキシ−またはイソプロポキシ−基を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0081】

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃがそれぞれ、水素原子を表し、Ｒ^２ｄが、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃおよびＲ^２ｄがそれぞれ、水素原子を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0082】

他の好ましい態様において、本発明は、式(Ia)：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｑは、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され；
ここで、＊は、当該基の分子の残部への結合点を示す。]
の化合物に関する。

【0083】

他の好ましい態様において、本発明は、式(Ia)：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｑは、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され；
ここで、＊は、当該基の分子の残部への結合点を示す。]
の化合物に関する。

【0084】

他の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^３が、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−ヘテロアリールから選択される基を表し；
当該基が、所望によりハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−(Ｏ＝)、シアノ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、Ｒ^５−Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^５、−ＯＣ(＝Ｏ)−Ｒ^５、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｎ(Ｒ^４)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｎ(Ｒ^４)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^４、Ｒ^４−Ｓ−、Ｒ^４−Ｓ(＝Ｏ)−、Ｒ^４−Ｓ(＝Ｏ)_２−、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^４、−Ｎ(Ｒ^４)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^４、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^４、−Ｎ(Ｒ^４)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^４、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^５)Ｒ^４、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^４)Ｒ^５、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ^５)Ｒ^４から選択される同一または異なる置換基で１回以上置換されているか；
あるいは、２個の置換基がアリール−またはヘテロアリール−環上で互いにオルト位に存在するとき、当該２個の置換基は、一体となって、架橋：＊Ｏ(ＣＨ_２)_ｐＯ＊、＊ＮＨ(Ｃ(＝Ｏ))ＮＨ＊を形成し、ここで、＊が、当該アリール−またはヘテロアリール−環との結合点を表し、ｐが、１または２である、
上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0085】

他の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^３が、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、Ｃ_４−Ｃ_７−シクロアルケニル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_４−Ｃ_７−シクロアルケニル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(Ｃ_４−Ｃ_７−シクロアルケニル)、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、４〜１０員ヘテロシクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜１０員ヘテロシクロアルケニル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(４〜１０員ヘテロシクロアルケニル)、アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−ヘテロアリールから選択される基を表し；
当該基が、所望によりハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−(Ｏ＝)、シアノ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４、Ｒ^４−Ｓ(＝Ｏ)_２−、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｈ)Ｒ^５から選択される同一または異なる置換基で１回以上置換されているか；
あるいは、２個の置換基がアリール−またはヘテロアリール−環上で互いにオルト位に存在するとき、当該２個の置換基は、一体となって、架橋：＊Ｏ(ＣＨ_２)_ｐＯ＊、＊ＮＨ(Ｃ(＝Ｏ))ＮＨ＊を形成し、ここで、＊が、当該アリール−またはヘテロアリール−環への結合点を表し、ｐが１または２である、
上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0086】

他の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^３が、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−ヘテロアリールから選択される基を表し；
当該基が、所望によりハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−(Ｏ＝)、シアノ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４、Ｒ^４−Ｓ(＝Ｏ)_２−、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｈ)Ｒ^５から選択される同一または異なる置換基で１回以上置換されているか；
あるいは、２個の置換基がアリール−またはヘテロアリール−環上で互いにオルト位に存在するとき、当該２個の置換基は、一体となって、架橋：＊Ｏ(ＣＨ_２)_ｐＯ＊、＊ＮＨ(Ｃ(＝Ｏ))ＮＨ＊を形成し、ここで、＊が、当該アリール−またはヘテロアリール−環への結合点を表し、ｐが、１または２である、
上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0087】

他の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^３が、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリールから選択される基を表し；
当該基が、所望によりハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^４、Ｒ^４−Ｓ(＝Ｏ)_２−、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｈ)Ｒ^５から選択される同一または異なる置換基で１回以上置換されている、
上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0088】

他の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^３が、アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリールから選択される基を表し；
当該基が、所望によりハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４から選択される同一または異なる置換基で１回以上置換されている、
上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0089】

他の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^３が、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリールから選択される基を表し；
当該基が、所望によりハロ−、ヒドロキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｈ)Ｒ^５から選択される同一または異なる置換基で１回以上置換されているか；
あるいは、２個の置換基がアリール−またはヘテロアリール−環上で互いにオルト位に存在するとき、当該２個の置換基は、一体となって、架橋：＊Ｏ(ＣＨ_２)_ｐＯ＊を形成し、ここで、＊が、当該アリール−またはヘテロアリール−環への結合点を表し、ｐが、１または２である、
上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0090】

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^３が、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0091】

他の好ましい態様において、本発明は、
ＮＲ^３Ｒ^４が、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表し；
これが、所望によりハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^６Ｒ^７Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^５、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、Ｒ^５−Ｓ(＝Ｏ)_２−または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７の同一または異なる基で１回以上置換されており；
ここで、当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリールまたは−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール基が、所望によりシアノ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７から選択される同一または異なる基で１回以上置換されており、
Ｒ^６が、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−基を表し、
Ｒ^７が、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−基を表すか；
あるいは、ＮＲ^６Ｒ^７が、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは４〜１０員ヘテロシクロアルケニル基を表す、
上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0092】

他の好ましい態様において、本発明は、
ＮＲ^３Ｒ^４が、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表し；
これが、所望によりヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^５、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、Ｒ^５−Ｓ(＝Ｏ)_２−、Ｒ^６Ｒ^７Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７の同一または異なる基で１回以上置換されており；
ここで、当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリールまたは−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール基が、所望によりシアノ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７から選択される同一または異なる基で１回以上置換されている、
上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0093】

他の好ましい態様において、本発明は、ＮＲ^３Ｒ^４が、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表し；これが、所望により−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^６Ｒ^７Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７の同一または異なる基で１回以上置換されている、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0094】

他の好ましい態様において、本発明は、ＮＲ^３Ｒ^４が、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキル−基を表し；これが、所望によりハロ−、ヒドロキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルの同一または異なる基で１回以上置換されている、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0095】

他の好ましい態様において、本発明は、ＮＲ^３Ｒ^４が、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキル−基を表し；当該基が、所望によりＣ_１−Ｃ_３−アルキルで置換されている、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0096】

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^４が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−から選択される基を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^４が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニルから選択される基を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^４がＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0097】

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^５が、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−基を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^５が、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0098】

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^５がＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^５が水素原子を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0099】

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^６がＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^７がＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0100】

他の好ましい態様において、本発明は、ＮＲ^６Ｒ^７が、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0101】

他の好ましい態様において、本発明は、ｐが１を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、ｑが０を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、ｑが１を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、ｑが２を表す、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0102】

他の好ましい態様において、本発明は、Ｒ^１が、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【0103】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【0104】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

【0105】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【0106】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

【0107】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

【0108】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【0109】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

(ここで、＊は、当該基の分子の残部との結合点を示す。)
から選択される、上記一般式(Ｉ)の化合物に関する。

【0110】

上記局面のさらなる態様において、本発明は、上記態様のいずれかに従う式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物に関する。

【0111】

本発明は、上記好ましい態様の何れかの組み合わせに関すると理解されるべきである。
組み合わせの幾つかの例を以下に示す。しかし、本発明は、これらの組み合わせに限定されない。

【0112】

好ましい態様において、本発明は、式(Ｉ)：

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^３、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^３、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^３Ｒ^４から選択される基を表し；
Ｒ^２ａは、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、シアノ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４から選択される基を表し；
Ｒ^２ｂは、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、シアノ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４から選択される基を表し；
Ｒ^２ｃは、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、シアノ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４から選択される基を表し；
Ｒ^２ｄは、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、シアノ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４から選択される基を表し；

【0113】

Ｒ^３は、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_４−Ｃ_７−シクロアルケニル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(Ｃ_４−Ｃ_７−シクロアルケニル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜１０員ヘテロシクロアルケニル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(４〜１０員ヘテロシクロアルケニル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−ヘテロアリールから選択される基を表し；
当該基は、所望によりハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−(Ｏ＝)、シアノ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^５−Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^５、−ＯＣ(＝Ｏ)−Ｒ^５、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｎ(Ｒ^４)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｎ(Ｒ^４)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^４、Ｒ^４−Ｓ−、Ｒ^４−Ｓ(＝Ｏ)−、Ｒ^４−Ｓ(＝Ｏ)_２−、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^４、−Ｎ(Ｒ^４)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^４、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^４、−Ｎ(Ｒ^４)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^４、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^５)Ｒ^４、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^４)Ｒ^５、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ^５)Ｒ^４から選択される同一または異なる置換基で１回以上置換されているか；
あるいは、２個の置換基がアリール−またはヘテロアリール−環上で互いにオルト位に存在するとき、当該２個の置換基は、一体となって、架橋：＊Ｏ(ＣＨ_２)_ｐＯ＊、＊ＮＨ(Ｃ(＝Ｏ))ＮＨ＊を形成し、ここで、＊は、当該アリール−またはヘテロアリール−環への結合点を表し；

【0114】

Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−から選択される基を表すか；
あるいは、ＮＲ^３Ｒ^４は、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは４〜１０員ヘテロシクロアルケニル基を表し；
これらは、所望によりハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^６Ｒ^７Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール、Ｒ^５−Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^５、−ＯＣ(＝Ｏ)−Ｒ^５、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｎ(Ｒ^４)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ(Ｒ^５)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７、Ｒ^５−Ｓ−、Ｒ^５−Ｓ(＝Ｏ)−、Ｒ^５−Ｓ(＝Ｏ)_２−、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｎ(Ｒ^５)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^６、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^５、−Ｎ(Ｒ^５)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^６、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｈ)Ｒ^６、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^５)Ｒ^６、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^５)Ｒ^６、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ^５)Ｒ^６の同一または異なる基で１回以上置換されており；
ここで、当該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリールまたは−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール基は、所望によりハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−(Ｏ＝)、シアノ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^６Ｒ^７Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、Ｒ^５−Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^５、−ＯＣ(＝Ｏ)−Ｒ^５、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｎ(Ｒ^４)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ(Ｒ^５)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７、Ｒ^５−Ｓ−、Ｒ^５−Ｓ(＝Ｏ)−、Ｒ^５−Ｓ(＝Ｏ)_２−、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｎ(Ｒ^５)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^６、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^５、−Ｎ(Ｒ^５)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^６、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｈ)Ｒ^６、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^５)Ｒ^６、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^５)Ｒ^６、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ^５)Ｒ^６から選択される同一または異なる基で１回以上置換されており；
Ｒ^５は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−基を表し；
Ｒ^６は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−基を表し；
Ｒ^７は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−基を表すか；
あるいは、ＮＲ^６Ｒ^７は、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは４〜１０員ヘテロシクロアルケニル基を表し；
ｐは、整数１または２を表し；
ｑは、整数０、１、２または３を表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物に関する。

【0115】

好ましい態様において、本発明は、式(Ｉ)：

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^３、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^３、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^３Ｒ^４から選択される基を表し；
Ｒ^２ａは、水素原子またはＣ_１−Ｃ_３−アルキル−基を表し；
Ｒ^２ｂは、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、シアノから選択される基を表し；
Ｒ^２ｃは、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４から選択される基を表し；
Ｒ^２ｄは、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４から選択される基を表し；

【0116】

Ｒ^３は、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、Ｃ_４−Ｃ_７−シクロアルケニル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_４−Ｃ_７−シクロアルケニル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(Ｃ_４−Ｃ_７−シクロアルケニル)、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、４〜１０員ヘテロシクロアルケニル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(４〜１０員ヘテロシクロアルケニル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(４〜１０員ヘテロシクロアルケニル)、アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−ヘテロアリールから選択される基を表し；
当該基は、所望によりハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−(Ｏ＝)、シアノ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^５−Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^５、−ＯＣ(＝Ｏ)−Ｒ^５、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｎ(Ｒ^４)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｎ(Ｒ^４)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^４、Ｒ^４−Ｓ−、Ｒ^４−Ｓ(＝Ｏ)−、Ｒ^４−Ｓ(＝Ｏ)_２−、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^４、−Ｎ(Ｒ^４)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^４、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^４、−Ｎ(Ｒ^４)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^４、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^５)Ｒ^４、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^４)Ｒ^５、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ^５)Ｒ^４から選択される同一または異なる置換基で１回以上置換されているか；
あるいは、２個の置換基がアリール−またはヘテロアリール−環上で互いにオルト位に存在するとき、当該２個の置換基は、一体となって、架橋：＊Ｏ(ＣＨ_２)_ｐＯ＊、＊ＮＨ(Ｃ(＝Ｏ))ＮＨ＊を形成し、ここで、＊は、当該アリール−またはヘテロアリール−環への結合点を表し；

【0117】

Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表すか；
あるいは、ＮＲ^３Ｒ^４は、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは４〜１０員ヘテロシクロアルケニル基を表し；
これらは、所望によりハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−ＮＲ^６Ｒ^７、Ｒ^６Ｒ^７Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７の同一または異なる基で１回以上置換されており；
Ｒ^５は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−基を表し；
Ｒ^６は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−基を表し；
Ｒ^７は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−基を表すか；
あるいは、ＮＲ^６Ｒ^７は、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは４〜１０員ヘテロシクロアルケニル基を表し；
ｐは、整数１または２を表し；
ｑは、整数１、２または３を表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物に関する。

【0118】

他の好ましい態様において、本発明は、式(Ｉ)：

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^３、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^３、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^３Ｒ^４から選択される基を表し；
Ｒ^２ａは、水素原子を表し；
Ｒ^２ｂは、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、シアノ−から選択される基を表し；
Ｒ^２ｃは、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４から選択される基を表し；
Ｒ^２ｄは、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４から選択される基を表し；

【0119】

Ｒ^３は、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−ヘテロアリールから選択される基を表し；
当該基は、所望によりハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−(Ｏ＝)、シアノ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^５−Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^５、−ＯＣ(＝Ｏ)−Ｒ^５、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｎ(Ｒ^４)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^５、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｎ(Ｒ^４)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^４、Ｒ^４−Ｓ−、Ｒ^４−Ｓ(＝Ｏ)−、Ｒ^４−Ｓ(＝Ｏ)_２−、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^４、−Ｎ(Ｒ^４)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ^４、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^４、−Ｎ(Ｒ^４)Ｓ(＝Ｏ)_２Ｒ^４、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−Ｓ(＝Ｏ)_２ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^５)Ｒ^４、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ^４)Ｒ^５、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ^５)Ｒ^４から選択される同一または異なる置換基で１回以上置換されているか；
あるいは、２個の置換基がアリール−またはヘテロアリール−環上で互いにオルト位に存在するとき、当該２個の置換基は、一体となって、架橋：＊Ｏ(ＣＨ_２)_ｐＯ＊、＊ＮＨ(Ｃ(＝Ｏ))ＮＨ＊を形成し、ここで、＊は、当該アリール−またはヘテロアリール−環への結合点を表し；

【0120】

Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表すか；
あるいは、ＮＲ^３Ｒ^４は、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは４〜１０員ヘテロシクロアルケニル基を表し；
これらは、所望によりハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−ＮＲ^６Ｒ^７、Ｒ^６Ｒ^７Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７の同一または異なる基で１回以上置換されており；
Ｒ^５は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；
Ｒ^６は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；
Ｒ^７は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表すか；
あるいは、ＮＲ^６Ｒ^７は、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表し；
ｐは、整数１または２を表し；
ｑは、整数１、２または３を表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物に関する。

【0121】

他の好ましい態様において、本発明は、式(Ｉ)：

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^３、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^３、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^３Ｒ^４から選択される基を表し；
Ｒ^２ａは、水素原子を表し；
Ｒ^２ｂは、水素原子またはＣ_１−Ｃ_３−アルキル−基を表し；
Ｒ^２ｃは、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４から選択される基を表し；
Ｒ^２ｄは、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４から選択される基を表し；

【0122】

Ｒ^３は、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−ヘテロアリールから選択される基を表し；
当該基は、所望によりハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−(Ｏ＝)、シアノ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４、Ｒ^４−Ｓ(＝Ｏ)_２−から選択される同一または異なる置換基で１回以上置換されているか；
あるいは、２個の置換基がアリール−またはヘテロアリール−環上で互いにオルト位に存在するとき、当該２個の置換基は、一体となって、架橋：＊Ｏ(ＣＨ_２)_ｐＯ＊、＊ＮＨ(Ｃ(＝Ｏ))ＮＨ＊を形成し、ここで、＊は、当該アリール−またはヘテロアリール−環への結合点を表し；

【0123】

Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表すか；
あるいは、ＮＲ^３Ｒ^４は、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表し；
これは、所望により−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^６Ｒ^７Ｎ−、Ｒ^６Ｒ^７Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７の同一または異なる基で１回以上置換されており；
Ｒ^５は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；
Ｒ^６は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；
Ｒ^７は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表すか；
あるいは、ＮＲ^６Ｒ^７は、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表し；
ｐは、１を表し；
ｑは、整数１、２または３を表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物に関する。

【0124】

他の好ましい態様において、本発明は、式(Ｉ)：

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^３、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^３、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^３Ｒ^４から選択される基を表し；
Ｒ^２ａは、水素原子を表し；
Ｒ^２ｂは、水素原子またはＣ_１−Ｃ_３−アルキル−基を表し；
Ｒ^２ｃは、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４から選択される基を表し；
Ｒ^２ｄは、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４から選択される基を表し；

【0125】

Ｒ^３は、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−ヘテロアリールから選択される基を表し；
当該基は、所望によりハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−(Ｏ＝)、シアノ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４、Ｒ^４−Ｓ(＝Ｏ)_２−から選択される同一または異なる置換基で１回以上置換されているか；
あるいは、２個の置換基がアリール−またはヘテロアリール−環上で互いにオルト位に存在するとき、当該２個の置換基は、一体となって、架橋：＊Ｏ(ＣＨ_２)_ｐＯ＊、＊ＮＨ(Ｃ(＝Ｏ))ＮＨ＊を形成し、ここで、＊は、当該アリール−またはヘテロアリール−環への結合点を表し；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表すか；
あるいは、ＮＲ^３Ｒ^４は、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表し；
これは、所望により−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^６Ｒ^７Ｎ−、Ｒ^６Ｒ^７Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７の同一または異なる基で１回以上置換されており；
Ｒ^５は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；
Ｒ^６は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；
Ｒ^７は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表すか；
あるいは、ＮＲ^６Ｒ^７は、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表し；
ｐは、１を表し；
ｑは、整数１、２または３を表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物に関する。

【0126】

他の好ましい態様において、本発明は、式(Ｉ)：

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^３、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^３、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^３Ｒ^４から選択される基を表し；
Ｒ^２ａは、水素原子を表し；
Ｒ^２ｂは、水素原子を表し；
Ｒ^２ｃは、水素原子を表し；
Ｒ^２ｄは、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−から選択される基を表し；

【0127】

Ｒ^３は、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−ヘテロアリールから選択される基を表し；
当該基は、所望によりハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−(Ｏ＝)、シアノ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４、Ｒ^４−Ｓ(＝Ｏ)_２−から選択される同一または異なる置換基で１回以上置換されているか；
あるいは、２個の置換基がアリール−またはヘテロアリール−環上で互いにオルト位に存在するとき、当該２個の置換基は、一体となって、架橋：＊Ｏ(ＣＨ_２)_ｐＯ＊、＊ＮＨ(Ｃ(＝Ｏ))ＮＨ＊を形成し、ここで、＊は、当該アリール−またはヘテロアリール−環への結合点を表し；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表すか；
あるいは、ＮＲ^３Ｒ^４は、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表し；
これは、所望により−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^６Ｒ^７Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７の同一または異なる基で１回以上置換されており；
Ｒ^５は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；
Ｒ^６は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；
Ｒ^７は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表すか；
あるいは、ＮＲ^６Ｒ^７は、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表し；
ｐは、１を表し；
ｑは、整数１、２または３を表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物に関する。

【0128】

他の好ましい態様において、本発明は、式(Ｉ)：

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^３、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^３、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^３Ｒ^４から選択される基を表し；
Ｒ^２ａは、水素原子を表し；
Ｒ^２ｂは、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、シアノから選択される基を表し；
Ｒ^２ｃは、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４から選択される基を表し；
Ｒ^２ｄは、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４から選択される基を表し；

【0129】

Ｒ^３は、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−ヘテロアリールから選択される基を表し；
当該基は、所望によりハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−(Ｏ＝)、シアノ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４、Ｒ^４−Ｓ(＝Ｏ)_２−から選択される同一または異なる置換基で１回以上置換されており；
あるいは、２個の置換基がアリール−またはヘテロアリール−環上で互いにオルト位に存在するとき、当該２個の置換基は、一体となって、架橋：＊Ｏ(ＣＨ_２)_ｐＯ＊、＊ＮＨ(Ｃ(＝Ｏ))ＮＨ＊を形成し、ここで、＊は、当該アリール−またはヘテロアリール−環への結合点を表し；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表すか；
あるいは、ＮＲ^３Ｒ^４は、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表し；
これは、所望により−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^６Ｒ^７Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７の同一または異なる基で１回以上置換されており；
Ｒ^５は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；
Ｒ^６は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；
Ｒ^７は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表すか；
あるいは、ＮＲ^６Ｒ^７は、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表し；
ｐは、１を表し；
ｑは、整数１、２または３を表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物に関する。

【0130】

他の好ましい態様において、本発明は、式(Ｉ)：

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^３、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^３、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^３Ｒ^４から選択される基を表し；
Ｒ^２ａは、水素原子を表し；
Ｒ^２ｂは、水素原子を表し；
Ｒ^２ｃは、水素原子を表し；
Ｒ^２ｄは、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−から選択される基を表し；

【0131】

Ｒ^３は、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨ_２)_ｑ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)、アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−ヘテロアリールから選択される基を表し；
当該基は、所望によりハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−(Ｏ＝)、シアノ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−Ｎ(Ｈ)Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^４、Ｒ^４−Ｓ(＝Ｏ)_２−から選択される同一または異なる置換基で１回以上置換されているか；
あるいは、２個の置換基がアリール−またはヘテロアリール−環上で互いにオルト位に存在するとき、当該２個の置換基は、一体となって、架橋：＊Ｏ(ＣＨ_２)_ｐＯ＊、＊ＮＨ(Ｃ(＝Ｏ))ＮＨ＊を形成し、ここで、＊は、当該アリール−またはヘテロアリール−環の結合点を表し；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表すか；
あるいは、ＮＲ^３Ｒ^４は、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表し；
これは、所望により−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^６Ｒ^７Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^６Ｒ^７の同一または異なる基で１回以上置換されており；
Ｒ^５は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；
Ｒ^６は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；
Ｒ^７は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表すか；
あるいは、ＮＲ^６Ｒ^７は、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表し；
ｐは、１を表し；
ｑは、整数１、２または３を表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物に関する。

【0132】

他の好ましい態様において、本発明は、式(Ｉ)：

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^３、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^３Ｒ^４から選択される基を表し；
Ｒ^２ａは、水素原子を表し；
Ｒ^２ｂは、水素原子を表し；
Ｒ^２ｃは、水素原子を表し；
Ｒ^２ｄは、水素原子またはＣ_１−Ｃ_３−アルコキシ−基を表し；
Ｒ^３は、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−(ＣＨ_２)_ｑ−(Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル)、−(ＣＨ_２)_ｑ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｏ−アリール、−(ＣＨ_２)_ｑ−ヘテロアリールから選択される基を表し；
当該基は、所望によりハロ−、ヒドロキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−ＮＲ^５Ｒ^４、−Ｓ(＝Ｏ)_２Ｎ(Ｈ)Ｒ^５から選択される同一または異なる置換基で１回以上置換されているか；
あるいは、２個の置換基がアリール−またはヘテロアリール−環上で互いにオルト位に存在するとき、当該２個の置換基は、一体となって、架橋：＊Ｏ(ＣＨ_２)_ｐＯ＊を形成し、ここで、＊は、当該アリール−またはヘテロアリール−環への結合点を表し；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニルから選択される基を表すか；
あるいは、ＮＲ^３Ｒ^４は、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
これは、所望により−ＣＮ、ハロ−、ヒドロキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−の同一または異なる基で１回以上置換されており；
Ｒ^５は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−またはＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−基を表し；
ｐは、整数１を表し；
ｑは、整数０、１または２を表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物に関する。

【0133】

他の好ましい態様において、本発明は、式(Ｉ)：

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ^３基を表し；
Ｒ^２ａは、水素原子を表し；
Ｒ^２ｂは、水素原子を表し；
Ｒ^２ｃは、水素原子を表し；
Ｒ^２ｄは、水素原子、または、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロから選択される基を表し；
Ｒ^３は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表す。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物に関する。

【0134】

他の好ましい態様において、本発明は、式(Ｉ)：

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^３Ｒ^４基を表し；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃは、水素原子を表し；
Ｒ^２ｄは、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−基、好ましくはメトキシ−、エトキシ−またはイソプロポキシ−基を表し；
Ｒ^３は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−基を表し；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−から選択される基を表すか；
あるいは、ＮＲ^３Ｒ^４は、一体となって、３〜１０員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
当該基は、所望によりＣ_１−Ｃ_３−アルキル−、−ＣＮまたは−ＯＨで置換されている。]
の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、またはそれらの混合物に関する。

【0135】

本発明は、上記一般式(Ｉ)の本発明の化合物のあらゆる態様または局面におけるあらゆるサブコンビネーションに関すると理解されるべきである。
さらに具体的には、本発明は、本明細書の下記の実施例の章に開示した一般式(Ｉ)の化合物を包含する。

【0136】

他の局面に従って、本発明は、本明細書の実験の章に記載した工程を含む、本発明の化合物を製造する方法を包含する。

【0137】

好ましい態様において、本発明は、上記一般式(Ｉ)の化合物を製造する方法であって、一般式(II)：

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は、上記一般式(Ｉ)の化合物について定義した通りであり、
ＬＧは、脱離基(以下に定義した通り)を表す。]
の中間体化合物を、一般式(III)：

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃおよびＲ^２ｄは、上記一般式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。]
の化合物と反応させ、一般式(Ｉ)：

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃおよびＲ^２ｄは、上記一般式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。]
の化合物を提供する方法に関する。

【0138】

本明細書で用いられるとき、用語“脱離基”は、結合電子を連れて化学反応中で安定な種として置き換えられる原子または複数原子の基をいう。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、(４−ブロモ−ベンゼン)スルホニルオキシ、(４−ニトロ−ベンゼン)スルホニルオキシ、(２−ニトロ−ベンゼン)−スルホニルオキシ、(４−イソプロピル−ベンゼン)スルホニルオキシ、(２,４,６−トリ−イソプロピル−ベンゼン)−スルホニルオキシ、(２,４,６−トリメチル−ベンゼン)スルホニルオキシ、(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン)スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよび(４−メトキシ−ベンゼン)スルホニルオキシを含む群から選択される。

【0139】

さらなる局面に従って、本発明は、特に、本明細書に記載した方法において、一般式(Ｉ)の本発明の化合物の製造に有用な中間体化合物を包含する。
特に、本発明は、一般式(II)：

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は、上記一般式(Ｉ)の化合物について定義した通りであり、
ＬＧは、脱離基を表す。]
の化合物を包含する。

【0140】

また、他の局面に従って、本発明は、上で定義した一般式(Ｉ)の化合物の製造における一般式(II)：

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Ｒ^１は、上記一般式(Ｉ)の化合物について定義した通りであり、
ＬＧは、脱離基を表す。]
の中間体化合物の使用を包含する。

【0141】

本発明の一般式(Ｉ)の化合物の合成
Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃおよびＲ^２ｄが上記一般式(Ｉ)について示された意味を有する一般式(Ｉ)の化合物は、スキーム１で記載された一般的な手順に従って合成できる。
スキーム１

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、ＬＧは、脱離基を表す。

【0142】

スキーム１は、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃおよびＲ^２ｄが可変の主要な経路を例示している。ピリミジン誘導シントン、例えば式(II)の化合物と、芳香族性アミン、例えば式(III)の化合物とのカップリングは、２つの反応物を、適当な溶媒、例えばエタノールまたは関連する低級脂肪族アルコール中で、酸、例えば塩化水素の存在下で、反応させることによって達成できる。あるいは、当該アミノ化反応は、金属、例えばパラジウムによる触媒を用いて行われ得る(例えばJ. Y. Yoon et al., Synthesis 2009, (5), 815およびそれに引用された文献を参照のこと)。

【0143】

置換基Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃおよびＲ^２ｄの何れかの修飾は、例示された変換の前および／または後に達成され得る。しかし、有機合成分野の技術者の一般的な知識に従って、標的化合物を合成するために他の経路を用いてもよい。

【0144】

当該修飾は、例えば保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、エステルまたはカルボキサミドの形成または開裂、ハロゲン化、メタレーション、置換、または当業者に既知の他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものを含む。適切な保護基およびその導入および開裂は当業者に周知である(例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999を参照のこと)。さらに、２つ以上の連続する工程は、当業者に周知であるように、工程間で後処理を行うことなく実施すること、例えば“ワンポット”反応を行うことが可能である。

【0145】

スキーム２

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【0146】

一般式(II)の化合物(ここで、Ｒ^１は一般式(Ｉ)について示された意味を有し、ＬＧは脱離基を表す。)は、当業者に知られており、いわゆるゲヴァルトチオフェン合成(影響力の大きい論文としては、例えばK. Gewald et al., Chem. Ber. 1966, 94, 99を参照のこと)によって、一般式(IV)のケトンから出発して、中間体チオフェン誘導体(Ｖ)を得るスキーム２で示された通りに容易に製造できる。適当なＣ_１シントン、例えばホルムアミドを用いて、当該中間体を環化してチエノピリミドン(VI)とする。次いで、得られたピリミドン(VI)を、当業者に既知の適当な手順によって、例えば塩素化剤で処理することによって、一般式(II)の化合物に変換する。スキーム２に概略した順序についての有益な例示的プロトコルは、WO 2005/010008の実施例１４工程１〜３で見られる。

【0147】

式(II)の化合物中のＲ^１が、カルボキシルエステル、例えばエチルエステルを表す場合、例えばクロライドを表すＬＧの存在下で、例えば水酸化リチウムを用いる穏やかなエステル加水分解、続いて当業者に周知の手順によるカルボキサミドカップリングによって、当該エステルをカルボキサミドに変換することが可能である。

【0148】

式(III)の化合物は、当業者に知られており、広範囲の置換基で商業的に利用可能である。とりわけ、対応するオルト−トルイジンのジアゾ化、続くインダゾールへの環化による、式(III)の化合物の合成が記載されている(例えばH. D. Porter and W. D. Peterson, Org. Syn., Coll. Vol. 3 (1955), 660またはUS 5444038を参照のこと)。近年、オルト−フルオロベンズアルデヒドとヒドラジン水和物との反応を介した中間体として適当な置換インダゾールの合成が記載されている(例えば R. C. Wheeler et al., Org. Process Res. Dev 2011, 15, 565、その関連する論文として K. Lukin et al., J. Org. Chem. 2006, 71, 8166を参照のこと)。両方の工程は、典型的に、アミン前駆体、例えば、還元によって望ましいインダゾール−５−アミンに容易に変換できるニトロ基を特徴とするインダゾールを得る(例えばJ. Med. Chem. 2003, 46, 5663を参照のこと)。

【0149】

一般式(Ｉ)の化合物内のＲ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃおよびＲ^２ｄをの多重変換は、Ｒ^１がカルボキシルエステルを表す化合物を、対応するカルボン酸に開裂し、続いて当業者に周知の手順によってカルボキサミドカップリングすることによって、Ｒ^１が−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ^３または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ^３Ｒ^４を表すカルボキサミドへ変換することに例示され、これらに限定されない。

【0150】

実験部
下記の表は、この段落および実施例の章で用いられる略号を記載している。

【表1】

[この文献は図面を表示できません]

化学名は、ACD/Name Batch Version 12.01を用いて作成した。

【0151】

ＨＰＬＣ法およびＬＣ−ＭＳ法
分析方法
LC-MS 方法 A1
装置 ＭＳ：Waters ZQ;
装置 ＨＰＬＣ：Waters UPLC Acquity
カラム：Acquity BEH C18 (Waters), 50mm×2.1mm, 1.7μm
溶媒 溶出液Ａ：水＋０.１％ 蟻酸、溶出液Ｂ：アセトニトリル(Lichrosolv Merck)；
濃度勾配：０.０分 ９９％ Ａ〜１.６分 １％ Ａ〜１.８分 １％ Ａ〜１.８１分 ９９％ Ａ〜２.０分 ９９％ Ａ；
温度：６０℃
流速：０.８００ml/分
ＵＶ検出 PDA ２１０〜４００nm

【0152】

分取方法
方法 P1：
系：Labomatic HD-3000 HPLC グラジエントポンプ, Labomatic Labocol Vario-2000 フラクションコレクター, 標準ＵＶ検出器
カラム：Chromatorex C-18 125×30mm
溶出液：Ａ＝水中０.１％ 蟻酸、Ｂ＝アセトニトリル
濃度勾配：Ａ ８５％／Ｂ １５％→Ａ ４５％／Ｂ ５５％

【0153】

方法 P2：
系：Labomatic HD-3000 HPLC グラジエントポンプ, Labomatic Labocol Vario-2000 フラクションコレクター, 標準ＵＶ検出器
カラム：Chromatorex C-18 125×30mm
溶出液：Ａ＝水中０.１％ 蟻酸、Ｂ＝アセトニトリル
濃度勾配：Ａ ９０％／Ｂ １０％→Ａ ５０％／Ｂ ５０％

【0154】

方法 P3：
系：Labomatic HD-3000 HPLC グラジエントポンプ, Labomatic Labocol Vario-2000 フラクションコレクター, 標準ＵＶ検出器
カラム：Chromatorex C-18 125×30mm
溶出液：Ａ＝水中０.１％ 蟻酸、Ｂ＝アセトニトリル
濃度勾配：Ａ ７０％／Ｂ ３０％→Ａ ３０％／Ｂ ７０％

【0155】

方法 P4：
系：Labomatic HD-3000 HPLC グラジエントポンプ, Labomatic Labocol Vario-2000 フラクションコレクター, 標準ＵＶ検出器
カラム：Chromatorex C-18 125×30mm
溶出液：Ａ＝水中０.１％ 蟻酸、Ｂ＝アセトニトリル
濃度勾配：Ａ ７０％／Ｂ ３０％→Ａ ３０％／Ｂ ７０％

【0156】

中間体
中間体化合物１Ａ
４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチル(１５.０ｇ)、１Ｎの水酸化リチウム水溶液(３０３ml, ６当量)およびテトラヒドロフラン(８７５ml)の混合物を、室温で３時間撹拌した。４Ｎ 塩酸水溶液(７６ml)の添加によって、混合物を酸性にし(約ｐＨ ３)、有機溶媒を真空で除去した。残った水性懸濁液を濾過し、残渣を、水で、イソプロパノールで、そしてジエチルエーテルで洗浄し、標的化合物を得た(１３.２ｇ)。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.81 - 1.98 (m, 1H), 2.13 - 2.31 (m, 1H), 2.81 - 3.24 (m, 5H), 8.83 (s, 1H), 12.54 (br. s, 1H).
MS (ESIpos) m/z = 269 (³⁵Cl), 271 (³⁷Cl) [M+H]⁺.

【0157】

中間体化合物２Ａ
４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.５５Ｌ)中の４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(１３.２ｇ)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン(２５.６ml)を、続いてイソプロピルアミン(１２.５ml)およびＴ３Ｐ(無水プロピルホスフィン酸；２９.２mlの酢酸エチル中５０％溶液)を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。水(２.５Ｌ)を加え、続いて固体を塩化ナトリウムを加え、氷冷しながら混合物を３０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥し、標的化合物を得た。これはさらなる処理に十分な程純粋であった。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.06 (d, 6H), 1.72 - 1.89 (m, 1H), 2.02 - 2.14 (m, 1H), 2.58 - 2.70 (m, 1H), 2.83 - 3.05 (m, 3H), 3.17 - 3.27 (m, 1H), 3.80 - 3.94 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.81 (s, 1H).
MS (ESIpos) m/z = 310 (³⁵Cl), 312 (³⁷Cl) [M+H]⁺.

【実施例】

【0158】

実施例１
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチル

【化37】

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エタノール(１３８ml)中の４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチル(１４.４ｇ, 製造については、例えばWO 2005/010008の実施例１４工程１〜３を参照のこと)および５−アミノインダゾール(９.６９ｇ, １.５当量)の混合物に、ジオキサン中４Ｎの塩化水素溶液(２.６ml, ０.２当量)を加えた。混合物を撹拌しながら２時間還流した。混合物を真空で濃縮し、ジクロロメタンとメタノールの９：１混合物に溶解した。混合物を、５％の水酸化ナトリウム水溶液で、水で、そして塩水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、超音波浴中でジエチルエーテルで磨砕し、１７.９ｇの標的化合物を得た。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.23 (t, 3H), 1.87 - 2.02 (m, 1H), 2.15 - 2.30 (m, 1H), 2.89 - 3.29 (m, 5H), 4.14 (q, 2H), 7.44 - 7.57 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.24 (br. s., 1H), 8.31 (s, 1H), 13.05 (br. s., 1H).
MS (ESIpos) m/z = 394 [M+H]⁺.

【0159】

実施例２
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸

【化38】

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４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチル(６.６ｇ)およびエタノール(８５ml)の混合物に、１０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液(３２ml)を氷冷しながら加えた。冷却浴を除去し、混合物を室温で３０分間撹拌した。エタノール(５３ml)を加え(撹拌を維持しながら)、室温でさらに３０分間撹拌を続けた。混合物を水に加え、塩酸水溶液でｐＨ ４まで酸性にして、標的化合物を濾過によって単離し、５.５ｇの明褐色の固体を得た。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.83 - 2.01 (m, 1H), 2.12 - 2.29 (m, 1H), 2.77 - 3.28 (m, 5H), 7.42 - 7.60 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 12.90 (br. s., 2H).
MS (ESIpos) m/z = 366 [M+H]⁺.

【0160】

実施例３
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化39】

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Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２４ml)中の４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(３００mg)の溶液に、ホルムアミド(０.５９ml, ２０当量)およびナトリウム エトキシド(０.２０ｇ, ４.０当量)を室温で加えた。混合物を３時間撹拌し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(方法Ｐ２)で精製し、標的化合物を固体として得た(５７mg)。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.73 - 1.91 (m, 1H), 2.06 - 2.19 (m, 1H), 2.59 - 2.72 (m, 1H), 2.86 - 3.01 (m, 2H), 3.06 - 3.20 (m, 1H), 3.23 - 3.28 (m, 1H), 6.94 (br. s., 1H), 7.41 - 7.56 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 13.01 (br. s., 1H).
MS (ESIpos) m/z = 365 [M+H]⁺.

【0161】

実施例４
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化40】

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Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)中の４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(３００mg)および３−(メチルスルホニル)プロピル−１−アミン塩酸塩(１３７mg)の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１７０mg)を、続いてＣＯＭＵ((１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウム ヘキサフルオロホスフェート；４２２mg)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を水とジクロロメタンの層間に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。望ましくない不純物を除去するために、残渣を１Ｎの塩酸水溶液とジクロロメタンの層間に分配し、重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって水層を中和し、続いてジクロロメタンを加え、添加後すぐに標的化合物が沈殿し、それを濾過によって単離した(６０mg)。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.80 - 1.92 (m, 3H), 2.05 - 2.16 (m, 1H), 2.60 - 2.72 (m, 1H), 2.91 - 3.01 (m, 5H), 3.07 - 3.29 (m, 6H), 7.45 - 7.56 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.11 (t, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 13.01 (s, 1H).
MS (ESIpos) m/z = 485 [M+H]⁺.

【0162】

実施例５
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化41】

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Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１２ml)中の４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(４００mg)およびアニリン(３９９μｌ)の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(９１５μｌ)を加え、続いてＴ３Ｐ(無水プロピルホスフィン酸；３.１３mlの酢酸エチル中５０％溶液)を加え、混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応を完了させるために、アニリン(１９９μｌ)を加え、続いてＮ,Ｎ−ジイソプロピルアミン(４５８μｌ)およびＴ３Ｐ(０.７８mlの酢酸エチル中５０％溶液)を加え、混合物を４０℃でさらに４時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(方法Ｐ１)によって精製し、２５５mgの標的化合物を得た。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.85 - 1.98 (m, 1H), 2.16 - 2.30 (m, 1H), 2.84 - 3.42 (m, 5H, 水のシグナルと一部重複), 7.05 (t, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.46 - 7.57 (m, 2H), 7.65 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 13.03 (br. s., 1H).
MS (ESIpos) m/z = 441 [M+H]⁺.

【0163】

実施例６
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−イソプロピル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化42】

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Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１４ml)中の４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(５００mg)およびイソプロピルアミン(４４３μｌ)の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.０９ml)を加え、続いてＴ３Ｐ(無水プロピルホスフィン酸；３.７１mlの酢酸エチル中５０％溶液)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。水を加え、上清を傾斜した。残渣を分取ＨＰＬＣ(方法Ｐ１)によって精製し、２２６mgの標的化合物を得た。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.09 (d, 6H), 1.75 - 1.90 (m, 1H), 2.00 - 2.14 (m, 1H), 2.56 - 2.68 (m, 1H), 2.86 - 2.98 (m, 2H), 3.05 - 3.28 (m, 1H), 3.80 - 3.96 (m, 1H), 7.45 - 7.57 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 13.01 (br. s., 1H).
MS (ESIpos) m/z = 407 [M+H]⁺.

【0164】

実施例７
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化43】

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Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１４ml)中の４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(５００mg)およびシクロプロピルメチルアミン(４５１μｌ)の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.０９ml)を、続いてＴ３Ｐ(無水プロピルホスフィン酸；３.７１mlの酢酸エチル中５０％溶液)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。反応を完了させるために、さらなるシクロプロピルメチルアミン(４５１μｌ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン(１.０９ml)およびＴ３Ｐ(３.７１mlの酢酸エチル中５０％溶液)を加え、６０℃で４時間撹拌を続けた。混合物を水に加え、沈殿した粗生成物を濾過によって単離し、さらなる処理に十分な純度で標的化合物を得た(５１０mg)。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 0.09 - 0.24 (m, 2H), 0.35 - 0.49 (m, 2H), 0.81 - 1.01 (m, 1H), 1.74 - 1.93 (m, 1H), 2.02 - 2.16 (m, 1H), 2.61 - 2.75 (m, 1H), 2.88 - 3.05 (m, 4H), 3.08 - 3.28 (m, 2H), 7.44 - 7.58 (m, 2H), 7.94 - 8.12 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 13.00 (br. s., 1H).
MS (ESIpos) m/z = 419 [M+H]⁺.

【0165】

実施例８
[４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル](４−メチルピペラジン−１−イル)メタノン

【化44】

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Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１４ml)中の４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(５００mg)および１−メチルピペラジン(７５５mg)の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.３６ml)を加え、続いてＴ３Ｐ(無水プロピルホスフィン酸；４.６４mlの酢酸エチル中５０％溶液)を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。水を添加しても生成物の沈殿が起こらなかったので、粗生成物を０.７５Ｍの炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンの層間で分配し、ジクロロメタンで再度抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。真空で濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ(方法Ｐ２)によって精製し、４３６mgの標的化合物を得た。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.71 - 1.89 (m, 1H), 1.96 - 2.11 (m, 1H), 2.25 - 2.42 (m, 4H), 2.82 - 3.05 (m, 2H), 3.11 - 3.35 (m, 6H), 3.46 - 3.63 (m, 4H), 7.45 - 7.55 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 12.99 (br. s., 1H).
MS (ESIpos) m/z = 448 [M+H]⁺.

【0166】

実施例９
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化45】

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Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１４ml)中の４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(５００mg)および３−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(１.１４ｇ)の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.３６ml)を、続いてＴ３Ｐ(無水プロピルホスフィン酸；４.６４mlの酢酸エチル中５０％溶液)を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。真空で少し濃縮した後、生成物を水と共に一夜撹拌し、粗生成物を濾過によって単離した。分取ＨＰＬＣ(方法Ｐ３)を行い、５１０mgの標的化合物を得た。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.78 - 1.96 (m, 1H), 2.08 - 2.21 (m, 1H), 2.70 - 2.84 (m, 1H), 2.95 - 3.04 (m, 2H), 3.09 - 3.36 (m, 2H, 水のシグナルと重複), 4.42 (d, 2H), 7.45 - 7.68 (m, 6H), 7.99 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.18 - 8.26 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.67 (t, 1H), 12.98 (br. s, 1H).
MS (ESIpos) m/z = 523 [M+H]⁺.

【0167】

実施例１０
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化46】

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Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１２ml)中の４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(２００mg)および塩化ジメチルアンモニウム(２２３mg, ５当量)の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.９５ml)を、続いてＴ３Ｐ(無水プロピルホスフィン酸；１.６３mlの酢酸エチル中５０％溶液)を加え、混合物を４０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(方法Ｐ２)によって精製し、７７mgの標的化合物を得た。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.67 - 1.86 (m, 1H), 2.00 - 2.13 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.88 - 2.98 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.14 - 3.35 (m, 3H, 水のシグナルと重複), 7.45 - 7.56 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 13.03 (br. s, 1H).
MS (ESIpos) m/z = 393 [M+H]⁺.

【0168】

実施例１１
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化47】

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Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６ml)中の４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(１５０mg)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２９ml)の混合物に、塩化メチルアンモニウム(８３mg, ３当量)を、続いてＴ３Ｐ(無水プロピルホスフィン酸；０.２９mlの酢酸エチル中５０％溶液)を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を完了させるために、さらなるＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２９ml)、塩化メチルアンモニウム(８３mg)およびＴ３Ｐ(無水プロピルホスフィン酸；０.２９mlの酢酸エチル中５０％溶液)を加え、混合物を６０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、水(０.５ml)を加え、混合物を真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(方法Ｐ１)によって精製し、４１mgの標的化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.76 - 1.89 (m, 1 H), 2.04 - 2.14 (m, 1 H), 2.63 (d, 3 H), 2.61 - 2.69 (m, 1 H), 2.90 - 2.98 (m, 2 H), 3.08 - 3.33 (m, 2 H, 水のシグナルと重複), 7.46 - 7.55 (m, 2 H), 7.94 (q, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 12.99 (br. s, 1 H).
MS (ESIpos) m/z = 379 [M+H]⁺.

【0169】

実施例１２
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(２−メトキシフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化48】

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Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６ml)中の４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(１５０mg)およびオルト−メトキシアニリン(５６mg, １.１当量)の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１１ml)を、続いてＴ３Ｐ(無水プロピルホスフィン酸；０.２９mlの酢酸エチル中５０％溶液)を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応を完了させるために、さらなるオルト−メトキシアニリン(１６７mg, ３.３当量)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.３２ml)およびＴ３Ｐ(無水プロピルホスフィン酸；０.８８mlの酢酸エチル中５０％溶液)を加え、混合物を８０℃で５時間撹拌した。粗生成物混合物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｐ１)によって精製し、５８mgの標的化合物を得た。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.81 - 2.01 (m, 1H), 2.13 - 2.29 (m, 1H), 2.83 - 3.35 (m, 5H, 水のシグナルと一部重複), 3.84 (s, 3H), 6.86 - 6.96 (m, 1H), 7.01 - 7.14 (m, 2H), 7.45 - 7.57 (m, 2H), 7.92 - 8.02 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 13.04 (br. s, 1H).
MS (ESIpos) m/z = 471 [M+H]⁺.

【0170】

実施例１３
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化49】

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Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６ml)中の４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(１５０mg)およびメタ−メトキシアニリン(５６mg, １.１当量)の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１１ml)を、続いてＴ３Ｐ(無水プロピルホスフィン酸；０.２９mlの酢酸エチル中５０％溶液)を加え、混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応を完了させるために、さらなるメタ−メトキシアニリン(１７６mg, ３.５当量)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２５ml)およびＴ３Ｐ(無水プロピルホスフィン酸；０.８６mlの酢酸エチル中５０％溶液)を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。粗生成物混合物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｐ１)によって精製し、７０mgの標的化合物を得た。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.82 - 2.03 (m, 1H), 2.14 - 2.31 (m, 1H), 2.83 - 3.37 (m, 5H, 水のシグナルと一部重複), 3.73 (s, 3H), 6.58 - 6.68 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.33 - 7.42 (m, 1H), 7.46 - 7.58 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 13.05 (br. s, 1H).
MS (ESIpos) m/z = 471 [M+H]⁺.

【0171】

実施例１４
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化50】

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Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６ml)中の４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(１５０mg)およびパラ−メトキシアニリン(５６mg, １.１当量)の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１１ml)を、続いてＴ３Ｐ(無水プロピルホスフィン酸；０.２９mlの酢酸エチル中５０％溶液)を加え、混合物を室温で４５分間、続いて８０℃で７時間撹拌した。反応を完了させるために、さらなるパラ−メトキシアニリン(１６７mg, ３.３当量)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.３２ml)およびＴ３Ｐ(無水プロピルホスフィン酸；０.８８mlの酢酸エチル中５０％溶液)を加え、混合物を７０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(方法Ｐ１)によって精製し、４８mgの標的化合物を得た。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.83 - 2.02 (m, 1H), 2.14 - 2.29 (m, 1H), 2.80 - 3.40 (m, 5H, 水のシグナルと一部重複), 3.72 (s, 3H), 6.89 (d, 2H), 7.46 - 7.59 (m, 4H), 7.99 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 13.04 (br. s, 1H).
MS (ESIpos) m/z = 471 [M+H]⁺.

【0172】

実施例１５
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化51】

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Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６ml)中の４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(１５０mg)およびオルト−トルイジン(１７６mg, ４当量)の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.３４ml)を加え、続いてＴ３Ｐ(無水プロピルホスフィン酸；１.１７mlの酢酸エチル中５０％溶液)を加え、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応を完了させるために、さらなるオルト−トルイジン(１７６mg, ４当量)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.３４ml)およびＴ３Ｐ(無水プロピルホスフィン酸；１.１７mlの酢酸エチル中５０％溶液)を加え、混合物を８０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(方法Ｐ１)によって精製し、８１mgの標的化合物を得た。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.86 - 2.04 (m, 1H), 2.18 - 2.32 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.91 - 3.42 (m, 5H, 水のシグナルと一部重複), 7.06 - 7.27 (m, 3H), 7.40 (br. d, 1H), 7.47 - 7.58 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 13.04 (br. s., 1H).
MS (ESIpos) m/z = 455 [M+H]⁺.

【0173】

実施例１６
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(３−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化52】

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Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２４ml)中の４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(６８０mg)およびメタ−トルイジン(１.０４ｇ, ６当量)の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.７ml)を、続いてＴ３Ｐ(無水プロピルホスフィン酸；５.８mlの酢酸エチル中５０％溶液)を加え、混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物を水に加え、沈殿した粗生成物を濾過によって単離し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｐ３)によって精製し、５２５mgの標的化合物を得た。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.81 - 2.01 (m, 1H), 2.14 - 2.33 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.83 - 3.40 (m, 5H, 水のシグナルと一部重複), 6.87 (br. d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.42 (br. d, 1H), 7.47 - 7.58 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 13.04 (s, 1H).
MS (ESIpos) m/z = 455 [M+H]⁺.

【0174】

実施例１７
４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(４−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化53】

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Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６ml)中の４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(１５０mg)およびパラ−トルイジン(１７６mg, ４当量)の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.３４ml)を、続いてＴ３Ｐ(無水プロピルホスフィン酸；１.１７mlの酢酸エチル中５０％溶液)を加え、混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応を完了させるために、さらなるパラ−トルイジン(１７６mg, ４当量)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.３４ml)およびＴ３Ｐ(無水プロピルホスフィン酸；１.１７mlの酢酸エチル中５０％溶液)を加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水に加え、沈殿した粗生成物を濾過によって単離し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｐ３)によって精製し、４１mgの標的化合物を得た。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.83 - 2.01 (m, 1H), 2.15 - 2.31 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.82 - 3.41 (m, 5H, 水のシグナルと一部重複), 7.12 (d, 2H), 7.44 - 7.59 (m, 4H), 8.00 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 13.01 (br. s., 1H).
MS (ESIpos) m/z = 455 [M+H]⁺.

【0175】

実施例１８
Ｎ−(３−フルオロベンジル)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化54】

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Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ml)中の４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]−ピリミジン−７−カルボン酸(５５mg)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルアミン(０.０８ml)の混合物に、１−(３−フルオロフェニル)メタンアミン(２４mg)を、続いてＴ３Ｐ(無水プロピルホスフィン酸；０.０７mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中５０％溶液)を加えた。混合物を室温で一夜振盪した。得られた混合物についてＨＰＬＣ精製を行い、１０mgの表題化合物を固体物質として得た。
LC-MS (方法A1): R_t = 1.0分; MS (ESIpos) m/z = 473 [M+H]⁺.

【0176】

表１の化合物を、実施例１８に準ずる方法で製造し、精製し、分析した。
表１

【表2】

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【0177】

【表3】

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【0178】

【表4】

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【0179】

【表5】

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【0180】

【表6】

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【0181】

【表7】

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【0182】

【表8】

[この文献は図面を表示できません]

【0183】

【表9】

[この文献は図面を表示できません]

【0184】

【表10】

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【0185】

【表11】

[この文献は図面を表示できません]

【0186】

【表12】

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【0187】

【表13】

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【0188】

実施例５３
４−[(６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチル

【化55】

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エタノール(８.０ml)中の４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチル(６５０mg)および５−アミノ−６−クロロインダゾール(４２２mg, １.１５当量)の混合物に、４Åモレキュラー・シーブ(２ｇ)を、続いてジオキサン中４Ｎの塩化水素溶液(８２１μｌ, １.５当量)を加えた。混合物を１６時間還流し、室温まで冷却した後、水を加えた。沈殿物を濾過によって単離し、ＤＭＳＯで磨砕した。不溶物を濾過によって除き、濾液を真空で濃縮し、粗生成物を得た。これを分取ＨＰＬＣ(方法Ｐ４)によって精製し、３５mgの標的化合物を得た。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.22 (t, 3H), 1.89 - 2.05 (m, 1H), 2.16 - 2.31 (m, 1H), 2.89 - 3.30 (m, 5H, 水のシグナルと一部重複), 4.14 (q, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.07 - 8.16 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 13.21 (br. s., 1H).
MS (ESIpos) m/z = 428 (³⁵Cl), 430 (³⁷Cl) [M+H]⁺.

【0189】

実施例５４
４−[(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチル

【化56】

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エタノール(３０ml)中の４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチル(１.３６ｇ, 製造については例えばWO 2005/010008の実施例１４工程１〜３を参照のこと)および５−アミノ−６−フルオロインダゾール(０.７６ｇ, １.１当量)の混合物に、モレキュラー・シーブ(４Å, １ｇ)およびジオキサン中４Ｎの塩化水素溶液(１.７ml, １.５当量)を加えた。混合物を撹拌しながら１８時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を水に加え、沈殿物を濾過し、メタノールで磨砕した。残渣を熱ＤＭＳＯで処理し、全ての不溶物を濾過し、濾液を蒸発させ、次の工程に十分な程純粋な粗製の標的化合物を得た(１.５ｇ)。分取ＨＰＬＣ精製(方法Ｐ４)によって分析用サンプルを得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.23 (t, 3H), 1.88 - 2.03 (m, 1H), 2.16 - 2.28 (m, 1H), 2.91 - 3.26 (m, 5H, 水のシグナルと一部重複), 4.14 (q, 2H), 7.43 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 13.12 (br. s., 1H).
MS (ESIpos) m/z = 412 [M+H]⁺.

【0190】

実施例５５
４−[(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸

【化57】

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エタノール(３０ml)中の４−[(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチル(１.３５ｇ)に、１０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液(６.６ml, ２０当量)を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。水層を２Ｎの塩酸水溶液で酸性にした。粗生成物が沈殿し、ジエチルエーテルで磨砕し、６７７mgの標的化合物を得た。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.83 - 2.05 (m, 1H), 2.13 - 2.32 (m, 1H), 2.79 - 3.26 (m, 5H, 水のシグナルと一部重複), 7.44 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 12.61 (br. s., 1H), 13.02 (br. s., 1H).
MS (ESIpos) m/z = 384 [M+H]⁺.

【0191】

実施例５６
４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチル

【化58】

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エタノール(６.０ml)中の４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチル(４７３mg, 製造については例えばWO 2005/010008の実施例１４工程１〜３を参照のこと)および５−アミノ−６−メトキシインダゾール(３００mg, １.１５当量)の混合物に、モレキュラー・シーブ(４Å, ２ｇ)およびジオキサン中４Ｎの塩化水素溶液(０.６３ml, １.６当量)を加えた。混合物を撹拌しながら１６時間還流した。モレキュラー・シーブを濾過によって除き、濾液を濃縮し、ＤＭＳＯに再度溶解し、再度濾過した。真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し(方法Ｐ３, 難溶性により溶出が妨げられた)、４０mgの標的化合物を褐色がかった固体として得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.23 (t, 3H), 1.87 - 2.04 (m, 1H), 2.26 - 2.38 (m, 1H), 2.88 - 3.26 (m, 5H, 水のシグナルと一部重複), 3.98 (s, 3H), 4.07 - 4.21 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 12.84 (br. s., 1H).
MS (ESIpos) m/z = 424 [M+H]⁺.

【0192】

実施例５７
４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸

【化59】

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エタノール(２５ml)中の４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチル(１.１９ｇ)および５−アミノ−６−メトキシインダゾール(７５０mg, １.１５当量)の混合物に、モレキュラー・シーブ(４Å, ２ｇ)およびジオキサン中４Ｎの塩化水素溶液(１.５０ml, １.５当量)を加えた。混合物を撹拌しながら１６時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、残渣をエタノールで磨砕した。残渣を廃棄し、濾液を真空で濃縮し、エタノール(３０ml)に再度溶解し、１０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液(７.５６ml)で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、水(１００ml)で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、水層を塩酸水溶液で酸性にした。沈殿物を単離し、ジエチルエーテルで磨砕し、分取ＨＰＬＣ(方法Ｐ１)を行った。先の実施例のように標的化合物の難溶解性により生成物の溶出が妨げられた。カラムを繰り返し濯いだものを含め、これを３つのバッチに単離した(全量７０mg)。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.85 - 2.05 (m, 1H), 2.22 - 2.30 (m, 1H), 2.80 - 3.25 (m, 5H, 水のシグナルと一部重複), 3.98 (s, 3H), 7.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 12.78 (br. s., 2H).
MS (ESIpos) m/z = 396 [M+H]⁺.

【0193】

実施例５８
Ｎ−エチル−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化60】

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Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２.０ml)中の４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(５０mg)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(８８μｌ)の混合物に、塩化 エチルアンモニウム(３１mg)、続いてＴ３Ｐ(無水プロピルホスフィン酸；９０μｌの酢酸エチル中５０％溶液)を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(方法Ｐ１)によって精製し、２８mgの標的化合物を得た。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.05 (t, 3H), 1.76 - 1.98 (m, 1H), 2.11 - 2.29 (m, 1H), 2.57 - 2.75 (m, 1H), 2.87 - 3.28 (m, 6H, 水のシグナルと一部重複), 3.98 (s, 3H), 7.09 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.82 (br. s, 1H).
MS (ESIpos) m/z = 423 [M+H]⁺.

【0194】

実施例５９
Ｎ−イソプロピル−４−[(６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化61】

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エタノール(１０ml)中の４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド(３００mg, 中間体２Ａを参照のこと)および６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン(２２５mg, １.５当量)の混合物に、ジオキサン中４Ｎの塩化水素溶液(４８μｌ, ０.２当量)を加え、続いて、混合物を８０℃で２時間加熱し(還流, ターンオーバーは検出されず)、続いて１３０℃で１時間加熱した(マイクロ波オーブン, 一部ターンオーバー)。さらに１５０℃で４時間マイクロ波オーブン中で加熱し、ターンオーバーを完了させた。室温まで冷却した後、混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(方法Ｐ１)によって精製し、１４５mgの標的化合物を得た。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.09 (d, 6H), 1.73 - 1.91 (m, 1H), 2.01 - 2.14 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.55 - 2.68 (m, 1H), 2.82 - 3.15 (m, 3H), 3.21 - 3.29 (m, 1H, 水のシグナルと一部重複), 3.79 - 3.97 (m, 1H), 3.85 (sept, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 12.92 (br. s, 1H).
MS (ESIpos) m/z = 421 [M+H]⁺.

【0195】

実施例６０：
(ＲＳ)−エチル ４−[(４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキシレート

【化62】

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８７６.７mg(２.９５mmol)の(ＲＳ)−エチル ４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキシレート(WO 2005/010008の実施例１４工程１〜３に従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、９２mg(７％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.23 (3H), 1.94 (1H), 2.22 (1H), 2.38 (3H), 2.92-3.28 (5H), 4.14 (2H), 7.28 (1H), 7.37 (1H), 8.08 (1H), 8.14 (2H), 13.02 (1H) ppm.

【0196】

実施例６１：
(ＲＳ)−エチル ４−[(３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキシレート

【化63】

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１.００ｇ(３.３７mmol)の(ＲＳ)−エチル ４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキシレート(WO 2005/010008の実施例１４工程１〜３に従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、５８１mg(４２％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.19 (3H), 1.90 (1H), 2.18 (1H), 2.43 (3H), 2.85-3.24 (5H), 4.10 (2H), 7.39 (1H), 7.45 (1H), 7.80 (1H), 8.17 (1H), 8.25 (1H), 12.56 (1H) ppm.

【0197】

実施例６２：
(ＲＳ)−４−[(３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸

【化64】

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１.５０ｇ(３.６８mmol)の(ＲＳ)−エチル ４−[(３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキシレート(実施例６１に従って製造)を、実施例２に準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、８５mg(６％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.90 (1H), 2.18 (1H), 2.44 (3H), 2.83 (1H), 2.93-3.29 (5H), 7.44 (2H), 7.82 (1H), 8.32 (1H), 8.57 (1H), 12.57 (1H) ppm.

【0198】

実施例６３：
(ＲＳ)−４−[(６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−(プロパン−２−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化65】

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６０mg(１９４μmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド(中間体実施例２ａに従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、８.４mg(９％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.08 (6H), 1.87 (1H), 2.17 (1H), 2.62 (1H), 2.93 (2H), 3.10 (1H), 3.25 (1H), 3.87 (1H), 3.97 (3H), 7.09 (1H), 7.83 (1H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.83 (1H) ppm.

【0199】

実施例６４：
(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化66】

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２００mg(５０６μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、Ｎ−メチルメタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１６７mg(７４％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.83 (1H), 2.14 (1H), 2.87 (3H), 2.89-2.99 (2H), 3.10 (3H), 3.14-3.25 (3H), 3.98 (3H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.45 (1H), 8.77 (1H), 12.83 (1H) ppm.

【0200】

実施例６５：
(ＲＳ)−{４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}(４−メチルピペラジン−１−イル)メタノン

【化67】

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２００mg(５０６μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、１−メチルピペラジンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１９７.６mg(７８％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.82 (1H), 2.09 (1H), 2.17 (3H), 2.25 (2H), 2.32 (2H), 2.83-3.00 (2H), 3.12-3.25 (3H), 3.48 (2H), 3.56 (2H), 3.95 (3H), 7.06 (1H), 7.97 (1H), 8.18 (1H), 8.43 (1H), 8.74 (1H), 12.82 (1H) ppm.

【0201】

実施例６６：
(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−(プロパン−２−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化68】

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６０mg(１９４μmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド(中間体実施例２ａに従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、８.４mg(９％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.08 (6H), 1.86 (1H), 2.17 (1H), 2.62 (1H), 2.93 (2H), 3.10 (1H), 3.25 (1H), 3.87 (1H), 3.97 (3H), 7.09 (1H), 7.83 (1H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.83 (1H) ppm.

【0202】

実施例６７：
Ｎ−エチル−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−(プロパン−２−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化69】

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４０mg(１０１μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、Ｎ−エチルプロパン−２−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、７.５mg(１５％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.01-1.21 (9H), 1.85 (1H), 2.07 (1H), 2.82-3.02 (2H), 3.10-3.38 (4H), 3.96 (3H), 4.24 (1H), 4.53 (1H), 7.06 (1H), 7.97 (1H), 8.20 (1H), 8.43 (1H), 8.76 (1H), 12.82 (1H) ppm.

【0203】

実施例６８：
４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化70】

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４０mg(１０１μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、Ｎ−メチルプロパン−１−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１０.４mg(２２％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 0.76-0.89 (3H), 1.40-1.60 (2H), 1.82 (1H), 2.09 (1H), 2.89 (2H), 2.82+3.05 (3H), 3.06-3.43 (5H), 3.95 (3H), 7.06 (1H), 7.97 (1H), 8.19 (1H), 8.43 (1H), 8.75 (1H), 12.83 (1H) ppm.

【0204】

実施例６９：
(ＲＳ)−４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸

【化71】

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３３３mg(７３７μmol)の４−[(６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチル(中間体実施例６９ａに従って製造)を、中間体実施例１ａに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、３１３mg(９５％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.38 (6H), 1.94 (1H), 2.22 (1H), 2.79-3.24 (5H), 4.85 (1H), 7.08 (1H), 7.96 (1H), 8.32 (1H), 8.49 (1H), 9.03 (1H), 12.64 (1H) ppm.

【0205】

実施例６９ａ：
４−[(６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチル

【化72】

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５００mg(１.６９mmol)の(ＲＳ)−エチル ４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキシレート(WO 2005/010008の実施例１４工程１〜３に従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン(中間体実施例７１ｂに従って製造)を用いて変換し、後処理し、精製した後、３７０.６mg(４４％)の表題化合物を得た。

【0206】

実施例６９ｂ
６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン

【化73】

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５.０ｇ(２２.６mmol)の６−イソプロポキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール(Tractus chemicals, Unit 5, 3/F Harry Industrial Building; 4951 Au Pui Wan Street, Fo Tan; Shatin, New Territories; Hong Kong; Email: [e-mail]から購入)、１００mlのエタノールおよび６０１mgのパラジウム／炭(１０％)を含む混合物を、水素雰囲気下で一夜強く撹拌した。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、３.６４ｇ(８０％)の表題化合物を得た。

【0207】

実施例７０：
(ＲＳ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化74】

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３１０mg(７３２μmol)の(ＲＳ)−４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(中間体実施例６９に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、Ｎ−メチルメタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１５３.４mg(４６％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.38 (6H), 1.85 (1H), 2.06 (1H), 2.85 (3H), 2.91 (2H), 3.07 (3H), 3.14-3.31(3H), 4.86 (1H), 7.09 (1H), 7.96 (1H), 8.35 (1H), 8.50 (1H), 9.04 (1H), 12.73 (1H) ppm.

【0208】

実施例７１：
(ＲＳ)−(４−メチルピペラジン−１−イル)(４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)メタノン

【化75】

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２５mg(５９μmol)の(ＲＳ)−４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(中間体実施例６９に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、１−メチルピペラジンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１８.８mg(６０％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.38 (6H), 1.87 (1H), 2.04 (1H), 2.16 (3H), 2.20-2.37 (4H), 2.90 (2H), 3.15-3.58 (7H), 4.86 (1H), 7.08 (1H), 7.96 (1H), 8.34 (1H), 8.50 (1H), 9.04 (1H), 12.75 (1H) ppm.

【0209】

実施例７２：
(ＲＳ)−Ｎ−(プロパン−２−イル)−４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化76】

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２５mg(５９μmol)の(ＲＳ)−４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(中間体実施例６９に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、プロパン−２−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１３.６mg(４７％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.05 (6H), 1.38 (6H), 1.89 (1H), 2.08 (1H), 2.61 (1H), 2.90 (2H), 3.12 (1H), 3.23 (1H), 3.84 (1H), 4.86 (1H), 7.09 (1H), 7.84 (1H), 7.96 (1H), 8.33 (1H), 8.50 (1H), 9.05 (1H), 12.75 (1H) ppm.

【0210】

実施例７３：
(ＲＳ)−メチル ４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキシレート

【化77】

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８２０mg(２.０４mmol)の(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２に従って製造)、５０mlのテトラヒドロフランおよび７１１μｌのＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンを含む混合物を、３℃に冷却した。ジエチルエーテル中のジアゾメタンの溶液を加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで、そしてプロパン−２−オールで洗浄し、６５８mg(８５％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.91 (1H), 2.18 (1H), 2.89-3.25 (5H), 3.64 (3H), 7.45 (1H), 7.49 (1H), 7.95 (1H), 8.02 (1H), 8.17 (1H), 8.27 (1H), 13.01 (1H) ppm.

【0211】

実施例７４：
(ＲＳ)−プロパン−２−イル ４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキシレート

【化78】

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４０mlのプロパン−２−オール中の１.２２ｇ(４.１０mmol)の４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチル(WO 2005/010008の実施例１４工程１〜３に従って製造)および６２８mgの５−アミノインダゾールの混合物に、１.６３mlの塩化水素(ジオキサン中４Ｎ)を加えた。混合物を撹拌しながら１６時間還流し、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、４８.９mg(３％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.18 (6H), 1.89 (1H), 2.16 (1H), 2.87 (1H), 2.98 (1H), 3.08 (1H), 3.19 (2H), 4.92 (1H), 7.44 (1H), 7.55 (1H), 7.92 (1H), 8.07 (1H), 8.40 (1H), 8.91 (1H) ppm.

【0212】

実施例７５：
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(２−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化79】

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１５０mg(４１０μmol)の(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、ｏ−トルイジンを用いて変換し、後処理し、精製した後、８１mg(４３％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.92 (1H), 2.20 (3H), 2.22 (1H), 2.90-3.38 (5H), 7.06 (1H), 7.11 (1H), 7.19 (1H), 7.36 (1H), 7.43-7.54 (2H), 7.96 (1H), 8.03 (1H), 8.22 (1H), 8.29 (1H), 9.45 (1H), 13.00 (1H) ppm.

【0213】

実施例７６：
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化80】

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５００mg(１.３７mmol)の(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、１−(ピリジン−３−イル)メタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、２５７mg(３８％)の表題化合物を塩酸塩として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.83 (1H), 2.15 (1H), 2.79 (1H), 2.91-3.31 (4H), 4.49 (2H), 7.45 (1H), 7.54 (1H), 7.93 (1H), 8.01 (1H), 8.06 (1H), 8.37 (1H), 8.45 (1H), 8.73 (1H), 8.80 (1H), 8.82 (1H), 8.96 (1H) ppm.

【0214】

実施例７７：
(ＲＳ)−Ｎ−(４−シアノフェニル)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化81】

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５５０mg(１.５１mmol)の(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、４−アミノベンゾニトリルを用いて変換し、後処理し、精製した後、１６１mg(２３％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.91 (1H), 2.22 (1H), 2.89-3.21 (4H), 3.31 (1H), 7.44-7.53 (2H), 7.75 (2H), 7.81 (2H), 7.96 (1H), 8.02 (1H), 8.20 (1H), 8.29 (1H), 10.50 (1H), 12.98 (1H) ppm.

【0215】

実施例７８：
(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−Ｎ−(オキセタン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化82】

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３００mg(８２１μmol)の(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、オキセタン−３−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、３１mg(９％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.80 (1H), 2.08 (1H), 2.66 (1H), 2.92 (2H), 3.10 (1H), 3.24 (1H), 4.42 (2H), 4.70 (2H), 4.79 (1H), 7.43-7.52 (2H), 7.95 (1H), 8.02 (1H), 8.17 (1H), 8.27 (1H), 8.72 (1H), 12.97 (1H) ppm.

【0216】

実施例７９：
(ＲＳ)−Ｎ−(３−シアノフェニル)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化83】

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５００mg(１.３７mmol)の(ＲＳ)−４−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、３−アミノベンゾニトリルを用いて変換し、後処理し、精製した後、４３mg(７％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.91 (1H), 2.22 (1H), 2.90 (1H), 3.00-3.23 (3H), 3.32 (1H), 7.44-7.55 (4H), 7.82 (1H), 7.96 (1H), 8.02 (1H), 8.12 (1H), 8.20 (1H), 8.29 (1H), 10.41 (1H), 12.98 (1H) ppm.

【0217】

実施例８０〜１６９
表２に記載した実施例８０〜１６９の化合物を、中間体実施例２ａに準ずる方法で製造し、精製した。
実施例８０の化合物を、下記の装置および条件によって分析した。
装置：Waters Acquity UPLCMS SQD；
カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm, 50×2.1mm；
溶出液Ａ：水＋０.０５vol％ 蟻酸(９５％), 溶出液Ｂ：アセトニトリル＋０.０５vol％ 蟻酸(９５％)；
濃度勾配：０〜１.６分 １〜９９％ Ｂ, １.６〜２.０分 ９９％ Ｂ；流速 ０.８mL/分；
温度：60℃；
注入：2μｌ；
DAD スキャン：２１０〜４００nm；ELSD

【0218】

実施例８１〜１６９の化合物を、下記の装置および条件によって分析した。
装置 ＭＳ：Waters ZQ;
装置 ＨＰＬＣ：Waters UPLC Acquity;
カラム：Acquity BEH C18 (Waters), 50mm×2.1mm, 1.7μm；
溶出液Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０.１vol％ 蟻酸, 溶出液Ｂ：アセトニトリル(Lichrosolv Merck)；
濃度勾配：０.０分 ９９％ Ａ〜１.６分 １％ Ａ〜１.８分 １％ Ａ〜１.８１分 ９９％ Ａ〜２.０分 ９９％ Ａ；
オーブン温度：６０℃；
流速：０.８００ml/分；
ＵＶ検出 PDA ２１０〜４００nm

【0219】

表２
列の見出し
Ａ：実施例
Ｂ：構造
Ｃ：ＩＵＰＡＣ名
Ｄ：保持時間 [分]
Ｅ：MS (ESIpos) m/z [M+H]⁺

【表14】

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【0220】

【表15】

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【0221】

【表16】

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【0222】

【表17】

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【0223】

【表18】

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【0224】

【表19】

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【0225】

【表20】

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【0226】

【表21】

[この文献は図面を表示できません]

【0227】

【表22】

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【0228】

【表23】

[この文献は図面を表示できません]

【0229】

【表24】

[この文献は図面を表示できません]

【0230】

【表25】

[この文献は図面を表示できません]

【0231】

【表26】

[この文献は図面を表示できません]

【0232】

【表27】

[この文献は図面を表示できません]

【0233】

【表28】

[この文献は図面を表示できません]

【0234】

【表29】

[この文献は図面を表示できません]

【0235】

【表30】

[この文献は図面を表示できません]

【表31】

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【0236】

実施例１７０：
(ＲＳ)−Ｎ−(２,２−ジフルオロエチル)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化84】

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４０mg(１０１μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、２,２−ジフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１２.５mg(２５％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.83 (1H), 2.12 (1H), 2.86-3.25 (8H), 3.61-4.03 (2H), 3.96 (3H), 5.95-6.41 (1H), 7.06 (1H), 7.97 (1H), 8.19 (1H), 8.44 (1H), 8.73-8.77 (1H), 12.81 (1H) ppm.

【0237】

実施例１７１：
(ＲＳ)−Ｎ−エチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化85】

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４０mg(１０１μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、２−(エチルアミノ)エタノールを用いて変換し、後処理し、精製した後、１２.４mg(２５％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 0.99-1.16 (3H), 1.83 (1H), 2.10 (1H), 2.84-3.00 (2H), 3.07-3.25 (4H), 3.31-3.54 (5H), 3.95 (3H), 4.64+4.80 (1H), 7.06 (1H), 7.97 (1H), 8.20 (1H), 8.43 (1H), 8.76 (1H), 12.81 (1H) ppm.

【0238】

実施例１７２：
(ＲＳ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化86】

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４０mg(１０１μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、２−(メチルアミノ)エタノールを用いて変換し、後処理し、精製した後、２２.２mg(４６％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.81 (1H), 2.12 (1H), 2.85+3.11 (3H), 2.90 (2H), 3.13-3.58 (7H), 3.95 (3H), 4.72 (1H), 7.06 (1H), 7.97 (1H), 8.19 (1H), 8.43 (1H), 8.75 (1H), 12.83 (1H) ppm.

【0239】

実施例１７３：
(ＲＳ)−Ｎ−イソプロピル−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化87】

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４０mg(１０１μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、Ｎ−メチルプロパン−２−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１２.１mg(２５％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.03+1.16 (6H), 1.83 (1H), 2.09 (1H), 2.69+2.89 (3H), 2.82-3.01 (2H), 3.05-3.24 (3H), 3.96 (3H), 4.27+4.70 (1H), 7.06 (1H), 7.97 (1H), 8.19 (1H), 8.43 (1H), 8.73-8.78 (1H), 12.81 (1H) ppm.

【0240】

実施例１７４：
(ＲＳ)−１−({４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}カルボニル)ピペリジン−４−オン

【化88】

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４０mg(１０１μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、ピペリジン−４−オンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１１.２mg(２２％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.85 (1H), 2.17 (1H), 2.36 (2H), 2.96 (2H), 3.13-3.46 (5H), 3.65-3.74 (1H), 3.77-3.91 (3H), 3.95 (3H), 7.06 (1H), 7.97 (1H), 8.20 (1H), 8.43 (1H), 8.74 (1H), 12.82 (1H) ppm.

【0241】

実施例１７５：
(ＲＳ)−{４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}(モルホリン−４−イル)メタノン

【化89】

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４０mg(１０１μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、モルホリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１８.６mg(３８％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.83 (1H), 2.11 (1H), 2.82-3.01 (2H), 3.09-3.25 (3H), 3.43-3.64 (8H), 3.95 (3H), 7.05 (1H), 7.97 (1H), 8.18 (1H), 8.43 (1H), 8.73 (1H), 12.83 (1H) ppm.

【0242】

実施例１７６：
(ＲＳ)−{４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}(ピペリジン−１−イル)メタノン

【化90】

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４０mg(１０１μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、ピペリジンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１５.４mg(３１％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.37-1.63 (6H), 1.81 (1H), 2.08 (1H), 2.79-3.03 (2H), 3.09-3.26 (3H), 3.45 (2H), 3.50 (2H), 3.95 (3H), 7.06 (1H), 7.97 (1H), 8.18 (1H), 8.42 (1H), 8.73 (1H), 12.83 (1H) ppm.

【0243】

実施例１７７：
(ＲＳ)−アゼチジン−１−イル{４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン

【化91】

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４０mg(１０１μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、アゼチジンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１２.５mg(２７％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.78 (1H), 2.05-2.28 (3H), 2.72 (1H), 2.86 (2H), 3.09 (1H), 3.22 (1H), 3.86 (2H), 3.95 (3H), 4.22 (2H), 7.06 (1H), 7.97 (1H), 8.19 (1H), 8.43 (1H), 8.74 (1H), 12.83 (1H) ppm.

【0244】

実施例１７８
[(２Ｒ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]{(７ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン

【化92】

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４０mg(１０１μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、(２Ｒ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジンを用いて変換し、後処理し、精製した後、８.４mg(１７％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 0.99-1.17 (6H), 1.39-2.25 (7H), 2.75-3.26 (4H), 3.94+3.96 (3H), 4.05 (1H), 4.17 (1H), 7.06 (1H), 7.97 (1H), 8.20 (1H), 8.43 (1H), 8.71-8.81 (1H), 12.84 (1H) ppm.

【0245】

実施例１７９
(ＲＳ)−Ｎ−エチル−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化93】

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４０mg(１０１μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、Ｎ−メチルエタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、７.５mg(１６％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.00+1.12 (3H), 1.81 (1H), 1. 2.10 (1H), 2.82+3.05 (3H), 2.76-3.61 (7H), 3.95 (3H), 7.06 (1H), 7.97 (1H), 8.20 (1H), 8.43 (1H), 8.75 (1H), 12.66 (1H) ppm.

【0246】

実施例１８０
(ＲＳ)−(３,３−ジメチルピロリジン−１−イル){４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン

【化94】

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４０mg(１０１μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、３,３−ジメチルピロリジンを用いて変換し、後処理し、精製した後、９.０mg(１８％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.03 (6H), 1.59 (1H), 1.70 (1H), 1.81 (1H), 2.13 (1H), 2.85-3.28 (7H), 3.39 (1H), 3.64 (1H), 3.95 (3H), 7.06 (1H), 7.97 (1H), 8.19 (1H), 8.43 (1H), 8.75 (1H), 12.84 (1H) ppm.

【0247】

実施例１８１
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

４０mg(１０１μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、Ｎ−メチルシクロプロパンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、２２.２mg(４６％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 0.67-0.89 (4H), 1.80 (1H), 2.17 (1H), 2.82 (3H), 2.84-3.01 (3H), 3.12 (1H), 3.26 (1H), 3.51 (1H), 3.94 (3H), 7.06 (1H), 7.96 (1H), 8.20 (1H), 8.43 (1H), 8.73 (1H), 12.73 (1H) ppm.

【0248】

実施例１８２
(ＲＳ)−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化96】

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４０mg(１０１μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、１−シクロプロピル−Ｎ−メチルメタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、２０.５mg(４２％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 0.17-0.31 (2H), 0.38-0.53 (2H), 0.96 (1H), 1.82 (1H), 2.11 (1H), 2.90 (3H), 3.07-3.36 (7H), 3.95 (3H), 7.06 (1H), 7.96 (1H), 8.19 (1H), 8.43 (1H), 8.75 (1H), 12.84 (1H) ppm.

【0249】

実施例１８３
(ＲＳ)−{４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}(ピロリジン−１−イル)メタノン

【化97】

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４０mg(１０１μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、ピロリジンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１３.３mg(２８％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ= 1.71-1.94 (5H), 2.15 (1H), 2.86-3.00 (3H), 3.06-3.25 (4H), 3.54 (2H), 3.95 (3H), 7.06 (1H), 7.97 (1H), 8.20 (1H), 8.43 (1H), 8.75 (1H), 12.75 (1H) ppm.

【0250】

実施例１８４〜２０５
表３に記載した実施例１８４〜２０５の化合物を、中間体実施例２ａに準ずる方法で製造し、精製した。
実施例１８４〜２０５の化合物を、下記の装置および条件によって分析した。
装置 ＭＳ：Waters ZQ；
装置 ＨＰＬＣ：Waters UPLC Acquity；
カラム：Acquity BEH C18 (Waters), 50mm×2.1mm, 1.7μm；
溶出液Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０.１vol％ 蟻酸, 溶出液Ｂ：アセトニトリル(Lichrosolv Merck)；
濃度勾配：０.０分 ９９％ Ａ〜１.６分 １％ Ａ〜１.８分 １％ Ａ〜１.８１分 ９９％ Ａ〜２.０分 ９９％ Ａ；
オーブン温度：６０℃；
流速：０.８００ml/分；
ＵＶ検出 PDA ２１０〜４００nm

【0251】

表３：
列の見出し：
Ａ：実施例
Ｂ：構造
Ｃ：ＩＵＰＡＣ名
Ｄ：保持時間[分]
Ｅ：MS (ESIpos) m/z [M+H]⁺

【表32】

[この文献は図面を表示できません]

【0252】

【表33】

[この文献は図面を表示できません]

【0253】

【表34】

[この文献は図面を表示できません]

【0254】

【表35】

[この文献は図面を表示できません]

【表36】

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【0255】

実施例２０６：
(ＲＳ)−２−オキサ−６−アザスピロ[３.３]ヘプタ−６−イル(４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)メタノン

【化98】

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１５０mg(３５４μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例６９に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、２−オキサ−６−アザスピロ[３.３]ヘプタン エタンジオエート(２：１)を用いて変換し、後処理し、精製した後、７８mg(４２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.40 (6H), 1.84 (1H), 2.06 (1H), 2.69-2.96 (3H), 3.17 (1H), 3.25-3.42 (1H), 4.05 (2H), 4.41 (2H), 4.68 (4H), 4.88 (1H), 7.11 (1H), 7.99 (1H), 8.36 (1H), 8.52 (1H), 9.06 (1H), 12.77 (1H) ppm.

【0256】

実施例２０７：
(ＲＳ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化99】

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５１mg(１２９μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、２−[(２−メトキシエチル)アミノ]エタノールを用いて変換し、後処理し、精製した後、２９.９mg(４４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.84 (1H), 2.12 (1H), 2.84-2.99 (2H), 3.16-3.64 (15H), 3.98 (3H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.85 (1H) ppm.

【0257】

実施例２０８：
(ＲＳ)−１−[(４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)カルボニル]アゼチジン−３−カルボニトリル

【化100】

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２５０mg(５９０μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例６９に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、アゼチジン−３−カルボニトリルを用いて変換し、後処理し、精製した後、１８５mg(６４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.41 (6H), 1.84 (1H), 2.10 (1H), 2.76-3.02 (3H), 3.12-3.35 (2H), 3.81 (1H), 4.04 (1H), 4.18 (1H), 4.42-4.59 (2H), 4.89 (1H), 7.11 (1H), 7.99 (1H), 8.35 (1H), 8.52 (1H), 9.06 (1H), 12.74 (1H) ppm.

【0258】

実施例２０９：
(ＲＳ)−{４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}(ピペリジン−１−イル)メタノン

【化101】

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５０mg(１２２μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、ピペリジンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１７.０mg(３０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.39-1.67 (6H), 1.47 (3H), 1.86 (1H), 2.05 (1H), 2.81-3.01 (2H), 3.14-3.57 (7H), 4.21 (2H), 7.06 (1H), 7.99 (1H), 8.37 (1H), 8.52 (1H), 9.02 (1H), 12.82 (1H) ppm.

【0259】

実施例２１０：
(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸

【化102】

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１.１８ｇ(２.７０mmol)の(ＲＳ)−エチル ４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキシレート(中間体実施例２１０ａに従って製造)を、中間体実施例１ａに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、６５０mg(５７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.47 (3H), 1.85 (1H), 2.19 (1H), 2.40 (1H), 2.87-3.00 (2H), 3.06 (1H), 3.19-3.29 (2H), 4.19 (2H), 7.05 (1H), 7.96 (1H), 8.36 (1H), 8.48 (1H), 9.03 (1H), 12.92 (1H) ppm.

【0260】

実施例２１０ａ：
(ＲＳ)−エチル ４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキシレート

【化103】

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７.９８ｇ(２６.８７mmol)の(ＲＳ)−エチル ４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキシレート(WO 2005/010008の実施例１４工程１〜３に従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン(中間体実施例２１０ｂに従って製造)を用いて変換し、後処理し、精製した後、５.２２ｇ(４３％)の表題化合物を得た。

【0261】

実施例２１０ｂ：
６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン

【化104】

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１０.０ｇ(４８.３mmol)の６−エトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール(供給者：Angene Chemicals, Hong Kong PO# 2343258 & 2374166)を、中間体実施例６９ｂに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、５.０８ｇ(５９％)の表題化合物を得た。

【0262】

実施例２１１：
(ＲＳ)−１−({４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}カルボニル)ピペリジン−４−オン

【化105】

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１００mg(２４４μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、ピペリジン−４−オンを用いて変換し、後処理し、精製した後、３０.０mg(２５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.47 (3H), 1.93 (1H), 2.12 (1H), 2.34-2.50 (4H), 2.72 (1H), 2.98 (2H), 3.21-3.30 (2H), 3.69-3.96 (4H), 4.21 (2H), 7.06 (1H), 7.99 (1H), 8.37 (1H), 8.53 (1H), 9.02 (1H), 12.84 (1H) ppm.

【0263】

実施例２１２：
(ＲＳ)−{４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}(モルホリン−４−イル)メタノン

【化106】

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１００mg(２４４μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、モルホリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、５７mg(４９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.47 (3H), 1.89 (1H), 2.07 (1H), 2.94 (2H), 3.12-3.29 (3H), 3.46-3.66 (8H), 4.21 (2H), 7.06 (1H), 7.99 (1H), 8.36 (1H), 8.52 (1H), 9.01 (1H), 12.83 (1H) ppm.

【0264】

実施例２１３：
(ＲＳ)−ピペリジン−１−イル(４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)メタノン

【化107】

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５０mg(１１８μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例６９に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、ピペリジンを用いて変換し、後処理し、精製した後、４８.３mg(７９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.37-1.66 (6H), 1.40 (6H), 1.88 (1H), 2.06 (1H), 2.84-3.02 (2H), 3.17-3.28 (3H), 3.38-3.59 (4H), 4.88 (1H), 7.10 (1H), 7.98 (1H), 8.36 (1H), 8.52 (1H), 9.07 (1H), 12.75 (1H) ppm.

【0265】

実施例２１４：
(ＲＳ)−Ｎ−エチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化108】

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５０mg(１１８μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例６９に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、２−(エチルアミノ)エタノールを用いて変換し、後処理し、精製した後、５３.８mg(８８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.04+1.15 (3H), 1.40 (6H), 1.90 (1H), 2.06 (1H), 2.85-3.03 (2H), 3.07-3.56 (10H), 4.88 (1H), 7.11 (1H), 7.98 (1H), 8.36 (1H), 8.52 (1H), 9.07 (1H), 12.76 (1H) ppm.

【0266】

実施例２１５：
(ＲＳ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(プロパン−２−イル)−４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化109】

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５０mg(１１８μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例６９に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、Ｎ−メチルプロパン−２−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、４４.７mg(７５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.05+1.17 (6H), 1.41 (6H), 1.90 (1H), 2.05 (1H), 2.70+2.90 (3H), 2.85-2.99 (2H), 3.06-3.29 (3H), 4.29+4.71 (1H), 4.88 (1H), 7.11 (1H), 7.98 (1H), 8.36 (1H), 8.52 (1H), 9.07 (1H), 12.76 (1H) ppm.

【0267】

実施例２１６：
(ＲＳ)−Ｎ−(２,２−ジフルオロエチル)−Ｎ−メチル−４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化110】

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５０mg(１１８μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例６９に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、２,２−ジフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、５５.３mg(８９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.41 (6H), 1.90 (1H), 2.09 (1H), 2.86-3.02 (2H), 2.95+3.19 (3H), 3.23-3.30 (3H), 3.65-4.04 (2H), 4.89 (1H), 6.13+6.28 (1H), 7.11 (1H), 7.99 (1H), 8.36 (1H), 8.53 (1H), 9.07 (1H), 12.77 (1H) ppm.

【0268】

実施例２１７：
(ＲＳ)−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化111】

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５０mg(１１８μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例６９に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、Ｎ−メチルエタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、３４.７mg(６３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.03+1.15 (3H), 1.40 (6H), 1.88 (1H), 2.05 (1H), 2.84+3.07 (3H), 2.88-3.00 (2H), 3.11-3.48 (5H), 4.88 (1H), 7.10 (1H), 7.98 (1H), 8.35 (1H), 8.52 (1H), 9.06 (1H), 12.76 (1H) ppm.

【0269】

実施例２１８：
(ＲＳ)−モルホリン−４−イル(４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)メタノン

【化112】

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５０mg(１１８μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例６９に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、モルホリンを用いて変換し、後処理し、精製した後、２５.９mg(６２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.40 (6H), 1.91 (1H), 2.07 (1H), 2.94 (2H), 3.16-3.28 (3H), 3.45-3.66 (8H), 4.88 (1H), 7.10 (1H), 7.98 (1H), 8.35 (1H), 8.52 (1H), 9.06 (1H), 12.75 (1H) ppm.

【0270】

実施例２１９：
(ＲＳ)−アゼチジン−１−イル(４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)メタノン

【化113】

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５０mg(１１８μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例６９に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、アゼチジンを用いて変換し、後処理し、精製した後、３８.１mg(７０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.41 (6H), 1.85 (1H), 2.07 (1H), 2.21 (2H), 2.77 (1H), 2.89 (2H), 3.16 (2H), 3.88 (2H), 4.23 (2H), 4.88 (1H), 7.10 (1H), 7.98 (1H), 8.34 (1H), 8.52 (1H), 9.06 (1H), 12.75 (1H) ppm.

【0271】

実施例２２０：
(ＲＳ)−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−Ｎ−メチル−４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化114】

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５０mg(１１８μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例６９に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、１−シクロプロピル−Ｎ−メチルメタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１９.８mg(３２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.19-0.32 (2H), 0.41-0.54 (2H), 0.97 (1H), 1.41 (6H), 1.89 (1H), 2.07 (1H), 2.86-3.02 (2H), 2.92+3.14 (3H), 3.15-3.36 (5H), 4.88 (1H), 7.11 (1H), 7.98 (1H), 8.36 (1H), 8.52 (1H), 9.07 (1H), 12.75 (1H) ppm.

【0272】

実施例２２１：
(ＲＳ)−(４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)(ピロリジン−１−イル)メタノン

【化115】

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５０mg(１１８μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例６９に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、ピロリジンを用いて変換し、後処理し、精製した後、２２.１mg(３７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.40 (6H), 1.74-1.98 (5H), 2.11 (1H), 2.86-3.08 (3H), 3.20 (1H), 3.12-3.38 (3H), 3.55 (2H), 4.88 (1H), 7.11 (1H), 7.99 (1H), 8.36 (1H), 8.52 (1H), 9.07 (1H), 12.78 (1H) ppm.

【0273】

実施例２２２：
(ＲＳ)−(１,１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ[３.３]ヘプタ−６−イル)(４−{[６−(プロパン−２−イルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)メタノン

【化116】

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１５０mg(３５４μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例６９に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、１−チア−６−アザスピロ[３.３]ヘプタン １,１−ジオキシド トリフルオロ酢酸塩(１：１)を用いて変換し、後処理し、精製した後、４４.３mg(２２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.41 (6H), 1.86 (1H), 2.11 (1H), 2.43 (2H), 2.80-3.04 (3H), 3.12-3.27 (2H), 4.06-4.31 (4H), 4.54 (1H), 4.69 (1H), 4.89 (1H), 7.11 (1H), 7.99 (1H), 8.36 (1H), 8.53 (1H), 9.06 (1H), 12.74 (1H) ppm.

【0274】

実施例２２３：
(ＲＳ)−アゼチジン−１−イル{４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン

【化117】

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１００mg(２４４μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、アゼチジンを用いて変換し、後処理し、精製した後、３７.５mg(３４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.49 (3H), 1.89 (1H), 2.12 (1H), 2.24 (2H), 2.80 (1H), 2.93 (2H), 3.13-3.25 (3H), 3.33 (1H), 3.94 (2H), 4.26 (2H), 7.09 (1H), 7.96 (1H), 8.27 (1H), 8.49 (1H), 8.95 (1H), 12.50 (1H) ppm.

【0275】

実施例２２４：
(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化118】

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５０mg(１２２μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、Ｎ−メチルプロパン−２−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１７.０mg(３０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.05+1.17 (6H), 1.48 (3H), 1.74 (1H), 1.87 (1H), 2.05 (1H), 2.70+2.90 (3H), 2.84-3.00 (2H), 3.07-3.30 (2H), 4.22 (2H), 4.29+4.71 (1H), 7.06 (1H), 8.00 (1H), 8.37 (1H), 8.52 (1H), 9.02 (1H), 12.83 (1H) ppm.

【0276】

実施例２２５：
(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化119】

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１００mg(２４４μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、２−(メチルアミノ)エタノールを用いて変換し、後処理し、精製した後、３３.０mg(２９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.48 (3H), 1.87 (1H), 2.10 (1H), 2.87+3.13 (3H), 2.93 (2H), 3.06-3.20 (2H), 3.13-3.59 (5H), 4.22 (2H), 4.65+4.82 (1H), 7.06 (1H), 7.99 (1H), 8.37 (1H), 8.52 (1H), 9.02 (1H), 12.80 (1H) ppm.

【0277】

実施例２２６：
(ＲＳ)−Ｎ−(２,２−ジフルオロエチル)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化120】

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１００mg(２４４μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、２,２−ジフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１２.０mg(１０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.48 (3H), 1.88 (1H), 2.09 (1H), 2.87-3.03 (2H), 2.95+3.19 (3H), 3.16-3.34 (3H), 3.64-4.03 (2H), 4.23 (2H), 6.13+6.27 (1H), 7.07 (1H), 7.99 (1H), 8.36 (1H), 8.53 (1H), 9.02 (1H), 12.80 (1H) ppm.

【0278】

実施例２２７：
[(２Ｒ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]{(７ＲＳ)−４−[(６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン

【化121】

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５０mg(１１８μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例６９に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、(２Ｒ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジンを用いて変換し、後処理し、精製した後、９.１mg(１５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.07-1.25 (6H), 1.40 (6H), 1.48 (1H), 1.58 (1H), 1.85-2.24 (4H), 2.82-3.11 (3H), 3.15-3.40 (2H), 3.95+4.08 (1H), 4.19 (1H), 4.88 (1H), 7.11 (1H), 7.98 (1H), 8.36 (1H), 8.53 (1H), 9.06 (1H), 12.75 (1H) ppm.

【0279】

実施例２２８：
(ＲＳ)−{４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}(ピロリジン−１−イル)メタノン

【化122】

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１００mg(２４４μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、ピロリジンを用いて変換し、後処理し、精製した後、２１.０mg(１９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.47 (3H), 1.71-1.97 (5H), 2.12 (1H), 2.88-3.08 (3H), 3.13-3.38 (2H), 3.32-3.41 (2H), 3.55 (2H), 4.22 (2H), 7.06 (1H), 7.99 (1H), 8.36 (1H), 8.52 (1H), 9.01 (1H), 12.80 (1H) ppm.

【0280】

実施例２２９：
(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化123】

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１００mg(２４４μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、Ｎ−メチルエタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、２４.０mg(２２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.03+1.14 (3H), 1.48 (3H), 1.87 (1H), 2.06 (1H), 2.84+3.06 (3H), 2.93 (2H), 3.15 (1H), 3.22-3.50 (4H), 4.22 (2H), 7.07 (1H), 7.99 (1H), 8.37 (1H), 8.53 (1H), 9.02 (1H), 12.80 (1H) ppm.

【0281】

実施例２３０：
(ＲＳ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−[(６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化124】

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５０mg(１１８μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例６９に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、２−(メチルアミノ)エタノールを用いて変換し、後処理し、精製した後、１０.９mg(１８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.40 (6H), 1.88 (1H), 2.10 (1H), 2.87+3.13 (3H), 2.93 (2H), 3.15-3.57 (7H), 4.65+4.81 (1H), 4.89 (1H), 7.11 (1H), 7.99 (1H), 8.38 (1H), 8.53 (1H), 9.07 (1H), 12.76 (1H) ppm.

【0282】

実施例２３１：
(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−エチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化125】

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１００mg(２４４μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、２−(エチルアミノ)エタノールを用いて変換し、後処理し、精製した後、５５.０mg(４７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.04+1.15 (3H), 1.47 (3H), 1.89 (1H), 2.06 (1H), 2.85-3.03 (2H), 3.05-3.59 (9H), 4.22 (2H), 4.66+4.82 (1H), 7.06 (1H), 7.99 (1H), 8.36 (1H), 8.52 (1H), 9.02 (1H), 12.80 (1H) ppm.

【0283】

実施例２３２
(ＲＳ)−１−({４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}カルボニル)アゼチジン−３−カルボニトリル

【化126】

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１１０mg(２６９μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、アゼチジン−３−カルボニトリルを用いて変換し、後処理し、精製した後、６.０mg(４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.49 (3H), 1.83 (1H), 2.09 (1H), 2.74-3.37 (5H), 3.82 (1H), 4.04 (1H), 4.12-4.28 (3H), 4.41-4.60 (2H), 7.07 (1H), 7.99 (1H), 8.35 (1H), 8.52 (1H), 9.01 (1H), 12.81 (1H) ppm.

【0284】

実施例２３３
{(７ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]メタノン

【化127】

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１００mg(２４４μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、(３Ｓ)−ピロリジン−３−オールを用いて変換し、後処理し、精製した後、１１mg(９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.48 (3H), 1.72-2.02 (3H), 2.11 (1H), 2.88-3.70 (9H), 4.18-4.37 (3H), 4.92+5.02 (1H), 7.07 (1H), 7.99 (1H), 8.37 (1H), 8.53 (1H), 9.02 (1H), 12.81 (1H) ppm.

【0285】

実施例２３４
(ＲＳ)−Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化128】

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２５mg(６３μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、２,２'−イミノジエタノールを用いて変換し、後処理し、精製した後、６.５mg(２０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.85 (1H), 2.15 (1H), 2.87-3.01 (2H), 3.13-3.62 (11H), 3.98 (3H), 4.67 (1H), 4.83 (1H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.23 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.82 (1H) ppm.

【0286】

実施例２３５
(ＲＳ)−Ｎ−シクロプロピル−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化129】

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１００mg(２４４μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、Ｎ−メチルシクロプロパンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１７.０mg(１５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.73-0.94 (4H), 1.48 (3H), 1.85 (1H), 2.14 (1H), 2.81-3.01 (3H), 2.85 (3H), 3.15-3.41 (2H), 3.54 (1H), 4.22 (2H), 7.07 (1H), 8.00 (1H), 8.38 (1H), 8.53 (1H), 9.02 (1H), 12.82 (1H) ppm.

【0287】

実施例２３６
(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−エチル−Ｎ−(プロパン−２−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化130】

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１００mg(２４４μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、Ｎ−エチルプロパン−２−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、１２.０mg(１０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.03-1.21 (9H), 1.48 (3H), 1.91 (1H), 2.03 (1H), 2.86-2.94 (1H), 2.91 (1H), 2.99 (1H), 3.14-3.37 (4H), 4.22 (2H), 4.26+4.54 (1H), 7.07 (1H), 7.99 (1H), 8.37 (1H), 8.53 (1H), 9.03 (1H), 12.81 (1H) ppm.

【0288】

実施例２３７
(ＲＳ)−１−({４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}カルボニル)アゼチジン−３−カルボニトリル

【化131】

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２００mg(５０６μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、アゼチジン−３−カルボニトリルを用いて変換し、後処理し、精製した後、１４０mg(６０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.81 (1H), 2.16 (1H), 2.70-3.39 (5H), 3.82 (1H), 3.98 (3H), 4.05 (1H), 4.19 (1H), 4.45-4.60 (2H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.45 (1H), 8.76 (1H), 12.84 (1H) ppm.

【0289】

実施例２３８
(ＲＳ)−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化132】

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４９mg(１４５μmol)の(ＲＳ)−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド(実施例２３８ａに従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、２２mg(３２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.37 (9H), 1.48 (3H), 1.86 (1H), 2.07 (1H), 2.91 (2H), 2.98 (3H), 3.09-3.31 (3H), 4.23 (2H), 7.07 (1H), 7.99 (1H), 8.35 (1H), 8.52 (1H), 9.02 (1H), 12.80 (1H) ppm.

【0290】

実施例２３８ａ
(ＲＳ)−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化133】

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１００mg(３７２μmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(中間体実施例１ａに従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、Ｎ,２−ジメチルプロパン−２−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、５０.１mg(４０％)の表題化合物を得た。

【0291】

実施例２３９
(ＲＳ)−{４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}(２−オキサ−６−アザスピロ[３.３]ヘプタ−６−イル)メタノン

【化134】

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１１０mg(２６９μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、２−オキサ−６−アザスピロ[３.３]ヘプタン エタンジオエート(２：１)を用いて変換し、後処理し、精製した後、１５mg(１１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.47 (3H), 1.83 (1H), 2.06 (1H), 2.72-2.98 (3H), 3.09-3.40 (2H), 4.05 (2H), 4.21 (2H), 4.40 (2H), 4.68 (4H), 7.06 (1H), 7.99 (1H), 8.35 (1H), 8.52 (1H), 9.01 (1H), 12.83 (1H) ppm.

【0292】

実施例２４０
(ＲＳ)−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化135】

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１００mg(２４４μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、１−シクロプロピル−Ｎ−メチルメタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、３５mg(３０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.19-0.32 (2H), 0.47 (2H), 0.98 (1H), 1.48 (3H), 1.88 (1H), 2.06 (1H), 2.86-3.04 (3H), 2.93+3.14 (4H), 3.09-3.36 (3H), 4.22 (2H), 7.07 (1H), 7.99 (1H), 8.37 (1H), 8.52 (1H), 9.02 (1H), 12.80 (1H) ppm.

【0293】

実施例２４１
(ＲＳ)−１−({４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}カルボニル)ピペリジン−３−カルボニトリル

【化136】

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１００mg(２４４μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、(ＲＳ)−ピペリジン−３−カルボニトリルを用いて変換し、後処理し、精製した後、１２mg(１０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.42-2.21 (7H), 1.49 (3H), 2.86-4.05 (9H), 4.23 (2H), 7.07 (1H), 7.99 (1H), 8.38 (1H), 8.53 (1H), 9.03 (1H), 12.81 (1H) ppm.

【0294】

実施例２４２
(ＲＳ)−Ｎ−(２−シアノエチル)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−エチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化137】

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１００mg(２４４μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、３−(エチルアミノ)プロパンニトリルを用いて変換し、後処理し、精製した後、１４mg(１１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.05+1.16 (3H), 1.48 (3H), 1.90 (1H), 2.08 (1H), 2.75+2.83 (2H), 2.89-3.02 (2H), 3.09-3.75 (7H), 4.22 (2H), 7.07 (1H), 7.99 (1H), 8.37 (1H), 8.53 (1H), 9.02 (1H), 12.81 (1H) ppm.

【0295】

実施例２４３
[(３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル]{(７ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン

【化138】

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２５mg(６３μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、(３Ｒ,４Ｒ)−ピロリジン−３,４−ジオールを用いて変換し、後処理し、精製した後、７.０mg(２２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.84 (1H), 2.17 (1H), 2.88-3.03 (3H), 3.13-3.37 (3H), 3.45 (2H), 3.74 (1H), 3.92 (1H), 3.98 (3H), 4.00 (1H), 5.15 (2H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.23 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.84 (1H) ppm.

【0296】

実施例２４４
[(３Ｓ,４Ｓ)−３,４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル]{(７ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン

【化139】

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２５mg(６３μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、(３Ｓ,４Ｓ)−ピロリジン−３,４−ジオールを用いて変換し、後処理し、精製した後、１０.６mg(３３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.83 (1H), 2.16 (1H), 2.88-3.03 (3H), 3.11-3.51 (5H), 3.73 (1H), 3.92 (1H), 3.98 (3H), 4.00 (1H), 5.13 (2H), 7.09 (1H), 8.00 (1H), 8.23 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.87 (1H) ppm.

【0297】

実施例２４５
(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化140】

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１００mg(２４４μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、２０.０mg(１７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.48 (3H), 1.86 (1H), 2.09 (1H), 2.87+3.12 (3H), 2.84-2.99 (2H), 3.14-3.64 (10H), 4.23 (2H), 7.07 (1H), 7.99 (1H), 8.37 (1H), 8.53 (1H), 9.02 (1H), 12.80 (1H) ppm.

【0298】

実施例２４６
{(７ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}[(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]メタノン

【化141】

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１００mg(２４４μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、(３Ｒ)−ピロリジン−３−オールを用いて変換し、後処理し、精製した後、７.０mg(６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.48 (3H), 1.72-2.02 (3H), 2.11 (1H), 2.86-3.09 (3H), 3.13-3.50 (5H), 3.64 (1H), 4.17-4.37 (3H), 4.92+5.02 (1H), 7.07 (1H), 7.99 (1H), 8.36 (1H), 8.52 (1H), 9.02 (1H), 12.80 (1H) ppm.

【0299】

実施例２４７
(ＲＳ)−[４−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−１−イル]{４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン

【化142】

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５０mg(１２２μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、１−(シクロプロピルメチル)ピペラジンを用いて変換し、後処理し、精製した後、６.６mg(１０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.08 (2H), 0.46 (2H), 0.84 (1H), 1.48 (3H), 1.88 (1H), 2.07 (1H), 2.21 (2H), 2.35-2.53 (4H), 2.86-3.02 (2H), 3.15-3.37 (3H), 3.43-3.63 (4H), 4.22 (2H), 7.07 (1H), 7.99 (1H), 8.37 (1H), 8.52 (1H), 9.02 (1H), 12.80 (1H) ppm.

【0300】

実施例２４８：
(ＲＳ)−４−{[６−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化143】

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２４.７mg(８３.４μmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド(中間体実施例２４８ａに従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、６−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−アミン(中間体実施例２４８ｂに従って製造)を用いて変換し、後処理し、精製した後、２２mg(５３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.46 (2H), 2.65 (1H), 2.75-3.01 (4H), 2.88 (3H), 3.05 (3H), 5.25 (2H), 7.26 (1H), 7.37-7.49 (3H), 7.57 (2H), 8.01 (1H), 8.19 (1H), 8.50 (1H), 8.99 (1H), 12.87 (1H) ppm.

【0301】

実施例２４８ａ：
(ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化144】

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４.５４ｇ(１６.９mmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(中間体実施例１ａに従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、Ｎ−メチルメタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、３.４４ｇ(６５％)の表題化合物を得た。

【0302】

実施例２４８ｂ：
６−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−アミン

【化145】

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２.８５ｇ(１０.６mmol)の６−(ベンジルオキシ)−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール(中間体実施例２４８ｃに従って製造)、２.５mlの塩化メチレン、２.５mlのメタノールおよび１４.３ｇの塩化錫(II)を含む混合物を２３℃で一夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、２.３４ｇ(９２％)の表題化合物を得た。

【0303】

実施例２４８ｃ：
６−(ベンジルオキシ)−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール

【化146】

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２.８０ｇ(１０.２mmol)の４−(ベンジルオキシ)−２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド(中間体実施例２４８ｄに従って製造)、５０mlのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび２.４８mlのヒドラジン水和物を含む混合物を、１００℃で２時間加熱した。混合物を水に注ぎ、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、１.７９ｇ(６５％)の表題化合物を得た。

【0304】

実施例２４８ｄ：
４−(ベンジルオキシ)−２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド

【化147】

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１.００ｇ(５.４０mmol)の２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド(中間体実施例２４８ｅに従って製造)、０.５６mlのフェニルメタノール、１.７ｇのトリフェニルホスファンおよび１００mlのテトラヒドロフランを含む混合物に、３℃で、１.２７mlのアゾジカルボン酸ジイソプロピルを加えた。混合物を２３℃で一夜撹拌し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、１.０２ｇ(６８％)の表題化合物を得た。

【0305】

実施例２４８ｅ：
２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド

【化148】

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３００mlの濃硫酸中の５０.０ｇ(３５７mmol)の２−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド(CAS-No: 348-27-6)の溶液を、−１５℃に冷却した。２２.５mlの硝酸(６５％)および６８.５mlの硫酸を含む混合物をゆっくりと加えた。１時間後、混合物を氷水に注いだ。沈殿物を濾過し、水で、そしてヘキサンで洗浄し、乾燥し、６０.０ｇ(９１％)の表題化合物を得た。

【0306】

実施例２４９：
(ＲＳ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−{[６−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化149】

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１００mg(３３８μmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド(中間体実施例２４８ａに従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、６−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−アミン(中間体実施例２４９ａに従って製造)を用いて変換し、後処理し、精製した後、３６mg(２３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.80 (1H), 2.07 (1H), 2.87 (3H), 2.88-3.00 (2H), 3.09 (3H), 3.11-3.27 (3H), 7.59 (1H), 8.16 (1H), 8.17 (1H), 8.21 (1H), 8.26 (1H), 13.24 (1H) ppm.

【0307】

実施例２４９ａ：
６−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−アミン

【化150】

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３.３８ｇ(１３.７mmol)の５−ニトロ−６−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−インダゾール(中間体実施例２４９ｂに従って製造)を、中間体実施例６９ｂに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、２.９４ｇ(９９％)の表題化合物を得た。

【0308】

実施例２４９ｂ：
５−ニトロ−６−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−インダゾール(Ａ)およびＮ,Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−６−アミン(Ｂ)

【化151】

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１１.７３ｇ(４６.３mmol)の２−フルオロ−５−ニトロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(中間体実施例２４９ｃに従って製造)を、中間体実施例２４８ｃに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、３.４４ｇ(３０％)の表題化合物Ａおよび３４０mg(４％)の表題化合物Ｂを得た。

【0309】

実施例２４９ｃ：
２−フルオロ−５−ニトロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド

【化152】

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１０.０ｇ(４８.１mmol)の２−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド (JRD Fluorochemicals Ltd., United Kingdom)を、中間体実施例２４８ｅに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、１１.９ｇ(９８％)の表題化合物を得た。

【0310】

実施例２５０
(ＲＳ)−{４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}(２−オキサ−６−アザスピロ[３.３]ヘプタ−６−イル)メタノン

【化153】

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１５０mg(３７９μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、２−オキサ−６−アザスピロ[３.３]ヘプタン エタンジオエート(２：１)を用いて変換し、後処理し、精製した後、４８.６mg(２７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.79 (1H), 2.12 (1H), 2.74 (1H), 2.82-2.94 (2H), 3.14 (1H), 3.25 (1H), 3.98 (3H), 4.06 (2H), 4.38-4.46 (2H), 4.64-4.73 (4H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.20 (1H), 8.45 (1H), 8.76 (1H), 12.84 (1H) ppm.

【0311】

実施例２５１：
(ＲＳ)−４−{[６−(ジメチルアミノ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化154】

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１００mg(３３８μmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド(中間体実施例２４８ａに従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、Ｎ^６,Ｎ^６−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５,６−ジアミン(中間体実施例２５１ａに従って製造)を用いて変換し、後処理し、精製した後、１０mg(７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.85 (1H), 2.16 (1H), 2.72 (6H), 2.87 (3H), 2.91-2.97 (2H), 3.11 (3H), 3.16-3.29 (3H), 7.42 (1H), 8.03 (1H), 8.52 (1H), 8.99 (1H), 9.14 (1H), 12.87 (1H) ppm.

【0312】

実施例２５１ａ：
Ｎ^６,Ｎ^６−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５,６−ジアミン

【化155】

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３００mg(１.４６mmol)のＮ,Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−６−アミン(中間体実施例２４９ｂに従って製造)を、中間体実施例６９ｂに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、２５６mg(１００％)の表題化合物を得た。

【0313】

実施例２５２
(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ,Ｎ−ビス(２−メトキシエチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化156】

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１００mg(２４４μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、２−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)エタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、７.０mg(５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.48 (3H), 1.89 (1H), 2.05 (1H), 2.92 (2H), 3.15-3.30 (3H), 3.25 (3H), 3.26 (3H), 3.39-3.56 (6H), 3.63 (2H), 4.22 (2H), 7.07 (1H), 7.99 (1H), 8.37 (1H), 8.53 (1H), 9.03 (1H), 12.83 (1H) ppm.

【0314】

実施例２５３
(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化157】

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５０mg(１２２μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、Ｎ−メチルプロパン−１−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、２５mg(４４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.79-0.92 (3H), 1.48 (3H), 1.55 (2H), 1.87 (1H), 2.06 (1H), 2.85+3.07 (3H), 2.88-3.01 (2H), 3.10-3.41 (5H), 4.22 (2H), 7.07 (1H), 7.99 (1H), 8.38 (1H), 8.53 (1H), 9.02 (1H), 12.83 (1H) ppm.

【0315】

実施例２５４
(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化158】

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１００mg(３３８μmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド(中間体実施例２４８ａに従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン(中間体実施例２１０ｂに従って製造)を用いて変換し、後処理し、精製した後、９０.０mg(６１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.47 (3H), 1.85 (1H), 2.08 (1H), 2.87 (3H), 2.93 (2H), 3.09 (3H), 3.13-3.35 (3H), 4.22 (2H), 7.07 (1H), 8.00 (1H), 8.42 (1H), 8.53 (1H), 8.98 (1H), 12.69 (1H) ppm.

【0316】

実施例２５５
(ＲＳ)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル{４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン

【化159】

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５０mg(１２２μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを用いて変換し、後処理し、精製した後、４.２mg(７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.48 (3H), 1.89 (1H), 2.15 (1H), 2.92-3.06 (3H), 3.15-3.40 (2H), 4.12 (2H), 4.23 (2H), 4.41 (2H), 5.93 (2H), 7.07 (1H), 8.00 (1H), 8.37 (1H), 8.53 (1H), 9.02 (1H), 12.80 (1H) ppm.

【0317】

実施例２５６
(ＲＳ)−４−{[６−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化160】

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２４.７mg(８３μmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド(中間体実施例２４８ａに従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、６−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−アミン(中間体実施例２４８ｂに従って製造)を用いて変換し、後処理し、精製した後、１９.４mg(４７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.46 (2H), 2.59-2.73 (1H), 2.75-3.01 (4H), 2.88 (3H), 3.05 (3H), 5.25 (2H), 7.26 (1H), 7.37-7.49 (3H), 7.53-7.61 (2H), 8.01 (1H), 8.19 (1H), 8.50 (1H), 8.99 (1H), 12.87 (1H) ppm.

【0318】

実施例２５７
(７ＲＳ)−Ｎ−[(２ＲＳ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化161】

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５０mg(１２２μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、(２ＲＳ)−３−(メチルアミノ)プロパン−１,２−ジオールを用いて変換し、後処理し、精製した後、２０.８mg(３４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.48 (3H), 1.87 (1H), 2.10 (1H), 2.84-3.02 (4H), 3.10-3.56 (8H), 3.66 (1H), 4.22 (2H), 4.34-5.12 (2H), 7.07 (1H), 7.99 (1H), 8.37 (1H), 8.52 (1H), 9.02 (1H), 12.80 (1H) ppm.

【0319】

実施例２５８
[(３ＲＳ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]{(７ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン

【化162】

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５０mg(１２２μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、(３ＲＳ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、６.８mg(１１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.48 (3H), 1.57-1.93 (2H), 1.96-2.22 (2H), 2.16 (6H), 2.43-2.69 (1H), 2.88-3.07 (3H), 3.13-3.30 (3H), 3.47-3.90 (3H), 4.22 (2H), 7.07 (1H), 8.00 (1H), 8.37 (1H), 8.53 (1H), 9.02 (1H), 12.83 (1H) ppm.

【0320】

実施例２５９：
(ＲＳ)−{４−[(６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}(１−オキサ−６−アザスピロ[３.３]ヘプタ−６−イル)メタノン

【化163】

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５０mg(１１８μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例６９に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、１−オキサ−６−アザスピロ[３.３]ヘプタン エタンジオエート(１：１)を用いて変換し、後処理し、精製した後、２１.６mg(３４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.41 (6H), 1.85 (1H), 2.07 (1H), 2.76-2.98 (5H), 3.17 (1H), 3.29 (1H), 3.96 (1H), 4.13 (1H), 4.31-4.53 (4H), 4.88 (1H), 7.11 (1H), 7.98 (1H), 8.35 (1H), 8.52 (1H), 9.06 (1H), 12.75 (1H) ppm.

【0321】

実施例２６０：
(ＲＳ)−{４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}(１−オキサ−６−アザスピロ[３.３]ヘプタ−６−イル)メタノン

【化164】

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５０mg(１２６μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、１−オキサ−６−アザスピロ[３.３]ヘプタン エタンジオエート(１：１)を用いて変換し、後処理し、精製した後、４.１mg(７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.79 (1H), 2.13 (1H), 2.73-2.95 (5H), 3.12 (1H), 3.24 (1H), 3.96 (1H), 3.98 (3H), 4.14 (1H), 4.34-4.53 (4H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.20 (1H), 8.45 (1H), 8.77 (1H), 12.83 (1H) ppm.

【0322】

実施例２６１：
(ＲＳ)−５−アザスピロ[２.４]ヘプタ−５−イル{４−[(６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン

【化165】

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５０mg(１１８μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例６９に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、５−アザスピロ[２.４]ヘプタンを用いて変換し、後処理し、精製した後、２６.０mg(４２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.50-0.67 (4H), 1.40 (6H), 1.67-1.98 (3H), 2.11 (1H), 2.86-3.08 (3H), 3.14-3.30 (3H), 3.49 (2H), 3.72 (1H), 4.89 (1H), 7.11 (1H), 7.99 (1H), 8.37 (1H), 8.53 (1H), 9.07 (1H), 12.77 (1H) ppm.

【0323】

実施例２６２：
{(７ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}[(１Ｓ,４Ｓ)−２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−イル]メタノン

【化166】

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４０mg(１０１μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、(１Ｓ,４Ｓ)−２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタンを用いて変換し、後処理し、精製した後、３１.０mg(６１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.75-1.93 (3H), 2.16 (1H), 2.77-3.35 (6H), 3.51-3.80 (3H), 3.97+3.99 (3H), 4.61+4.67 (1H), 4.77+4.87 (1H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.18-8.25 (1H), 8.44-8.48 (1H), 8.74-8.81 (1H), 12.84 (1H) ppm.

【0324】

実施例２６３
(ＲＳ)−(１,１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ[３.３]ヘプタ−６−イル){４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン

【化167】

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２７５mg(６７２μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、１−チア−６−アザスピロ[３.３]ヘプタン １,１−ジオキシド トリフルオロ酢酸塩(１：１)を用いて変換し、後処理し、精製した後、７８mg(２１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.46 (3H), 1.83 (1H), 2.08 (1H), 2.43 (2H), 2.75-3.43 (6H), 4.08-4.31 (5H), 4.48-4.76 (2H), 7.04 (1H), 7.99 (1H), 8.33 (1H), 8.52 (1H), 9.01 (1H), 12.82 (1H) ppm.

【0325】

実施例２６４
(ＲＳ)−(１,１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ[３.３]ヘプタ−６−イル){４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン

【化168】

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２００mg(５０６μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、１−チア−６−アザスピロ[３.３]ヘプタン １,１−ジオキシド トリフルオロ酢酸塩(１：１)を用いて変換し、後処理し、精製した後、５４.３mg(２０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.81 (1H), 2.16 (1H), 2.43 (2H), 2.79-2.99 (3H), 3.08-3.26 (2H), 3.98 (3H), 4.12 (2H), 4.18 (1H), 4.28 (1H), 4.55 (1H), 4.70 (1H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.46 (1H), 8.76 (1H), 12.84 (1H) ppm.

【0326】

実施例２６５
(３ＲＳ)−１−({(７ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}カルボニル)ピロリジン−３−カルボニトリル

【化169】

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５０mg(１２２μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、(ＲＳ)−ピロリジン−３−カルボニトリルを用いて変換し、後処理し、精製した後、１７.０mg(２９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.48 (3H), 1.88 (1H), 2.06-2.45 (4H), 2.88-3.08 (3H), 3.15-3.98 (6H), 4.23 (2H), 7.07 (1H), 8.00 (1H), 8.36 (1H), 8.53 (1H), 9.02 (1H), 12.85 (1H) ppm.

【0327】

実施例２６６
(ＲＳ)−４−{[６−(２−クロロエトキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化170】

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３５mg(１１８μmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド(中間体実施例２４８ａに従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、６−(２−クロロエトキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−アミン(中間体実施例２６６ａに従って製造)を用いて変換し、後処理し、精製した後、４.９mg(８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.82 (1H), 2.14 (1H), 2.87 (3H), 2.89-3.00 (2H), 3.09 (3H), 3.16 (1H), 3.23-3.38 (2H), 4.12 (2H), 4.47 (2H), 7.11 (1H), 8.01 (1H), 8.28 (1H), 8.52 (1H), 9.05 (1H), 12.86 (1H) ppm.

【0328】

実施例２６６ａ
６−(２−クロロエトキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−アミン

【化171】

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８３０mg(３.４４mmol)の６−(２−クロロエトキシ)−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール(中間体実施例２６６ｂに従って製造)を、中間体実施例６９ｂに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、７２４mg(９９％)の表題化合物を得た。

【0329】

実施例２６６ｂ
６−(２−クロロエトキシ)−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール

【化172】

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１.００ｇ(５.５８mmol)の５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−６−オール(中間体実施例２６６ｃに従って製造)を、中間体実施例２４８ｄに準ずる方法で、２−クロロエタノールを用いて変換し、後処理し、精製した後、９３７mg(６９％)の表題化合物を得た。

【0330】

実施例２６６ｃ
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−６−オール

【化173】

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５.００ｇ(２５.９mmol)の６−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール (CAS-No: 152626-75-0)、２４０mlのジクロロメタンおよび１０.３６ｇの塩化アルミニウムを含む混合物を、一夜加熱した。混合物を３℃に冷却し、続いて氷と水を注意深く加えた。ジクロロメタンおよびメタノールを加え、沈殿物を濾過によって取った。濾液の有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去した後、先に取った沈殿物と共に、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、３.１１ｇ(６７％)の表題化合物を得た。

【0331】

実施例２６７
(ＲＳ)−４−{[６−(３−クロロプロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化174】

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３５mg(１１８μmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド(中間体実施例２４８ａに従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、６−(３−クロロプロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−アミン(中間体実施例２６７ａに従って製造)を用いて変換し、後処理し、精製した後、２７.９mg(４０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.82 (1H), 2.12 (1H), 2.29 (2H), 2.87 (3H), 2.89-2.98 (2H), 3.05-3.33 (3H), 3.10 (3H), 3.84 (2H), 4.27 (2H), 7.10 (1H), 8.01 (1H), 8.31 (1H), 8.51 (1H), 8.93 (1H), 12.77 (1H) ppm.

【0332】

実施例２６７ａ
６−(３−クロロプロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−アミン

【化175】

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８１４mg(３.１８mmol)の６−(３−クロロプロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−アミン(中間体実施例２６７ｂに従って製造)を、中間体実施例６９ｂに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、６８５mg(９５％)の表題化合物を得た。

【0333】

実施例２６７ｂ
６−(３−クロロプロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−アミン

【化176】

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１.００ｇ(５.５８mmol)の５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−６−オール(中間体実施例２６６ｃに従って製造)を、中間体実施例２４８ｄに準ずる方法で、３−クロロプロパン−１−オールを用いて変換し、後処理し、精製した後、８２０mg(５７％)の表題化合物を得た。

【0334】

実施例２６８
(ＲＳ)−ｔｅｒｔ−ブチル {２−[({４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}カルバメート

【化177】

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５０mg(１２２μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、[２−(メチルアミノ)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて変換し、後処理し、精製した後、４１.０mg(５６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.29+1.38 (9H), 1.48 (3H), 1.85 (1H), 2.08 (1H), 2.84+3.09 (3H), 2.88-3.58 (9H), 4.22 (2H), 6.84+6.99 (1H), 7.07 (1H), 8.00 (1H), 8.37 (1H), 8.53 (1H), 9.02 (1H), 12.83 (1H) ppm.

【0335】

実施例２６９
(ＲＳ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−[(６−プロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化178】

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１１７mg(３９５μmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド(中間体実施例２４８ａに従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、６−プロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン(中間体実施例２６９ａに従って製造)を用いて変換し、後処理し、精製した後、１０６mg(６０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.04 (3H), 1.78-1.91 (3H), 2.07 (1H), 2.87 (3H), 2.93 (2H), 3.09 (3H), 3.15-3.33 (3H), 4.12 (2H), 7.07 (1H), 8.00 (1H), 8.35 (1H), 8.52 (1H), 8.97 (1H), 12.82 (1H) ppm.

【0336】

実施例２６９ａ
６−プロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン

【化179】

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６２０mg(２.８３mmol)の６−(アリルオキシ)−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール(中間体実施例２６９ａに従って製造)を、中間体実施例６９ｂに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、５２０mg(９６％)の表題化合物を得た。

【0337】

実施例２６９ａ
６−(アリルオキシ)−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール

【化180】

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４.７０ｇ(２０.９mmol)の４−(アリルオキシ)−２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド(中間体実施例２６９ｂに従って製造)を、中間体実施例２４８ｃに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、１.７５ｇ(３８％)の表題化合物を得た。

【0338】

実施例２６９ｂ
４−(アリルオキシ)−２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド

【化181】

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１０.０ｇ(５４.０mmol)の２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド(中間体実施例２４８ｅに従って製造)を、中間体実施例２４８ｄに準ずる方法で、プロパ−２−エン−１−オールを用いて変換し、後処理し、精製した後、４.７７ｇ(３９％)の表題化合物を得た。

【0339】

実施例２７０
{(７ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}[(９ａＲＳ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピラジン−２−イル]メタノン

【化182】

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５０mg(１２２μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、(９ａＲＳ)−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド[１,２−ａ]ピラジンを用いて変換し、後処理し、精製した後、８.５mg(１３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.03-1.33 (2H), 1.40-3.33 (21H), 3.88+3.99 (1H), 4.16-4.39 (3H), 7.06 (1H), 7.99 (1H), 8.33-8.41 (1H), 8.52 (1H), 8.99-9.06 (1H), 12.83 (1H) ppm.

【0340】

実施例２７１
(ＲＳ)−５−({７−[(２−アンモニオエチル)(メチル)カルバモイル]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}アミノ)−６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イウム ビス(トリフルオロアセテート)

【化183】

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２.０mlのトリフルオロ酢酸中の３３.０mg(５８μmol)の(ＲＳ)−ｔｅｒｔ−ブチル {２−[({４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}カルバメート(実施例２６８に従って製造)の溶液を２３℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、水を加えた。凍結乾燥後、４２.６mg(最大１００％)の表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.48 (3H), 1.87 (1H), 2.16 (1H), 2.88+3.10 (3H), 2.91-3.06 (4H), 3.11-3.38 (3H), 3.46-3.69 (3H), 4.24 (2H), 7.08 (1H), 7.68 (2H), 7.77 (1H), 8.00 (1H), 8.36-8.41 (1H), 8.53 (1H), 9.02 (1H), 12.83 (1H) ppm.

【0341】

実施例２７２
(ＲＳ)−(３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル){４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン

【化184】

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１９８mg(５００μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例５７に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、アゼチジン−３−オールを用いて変換し、後処理し、精製した後、１９１mg(８０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.81 (1H), 2.13 (1H), 2.78 (1H), 2.84-2.96 (2H), 3.14 (1H), 3.25 (1H), 3.62 (1H), 3.98 (4H), 4.07 (1H), 4.39-4.52 (2H), 5.72 (1H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.45 (1H), 8.76 (1H), 12.83 (1H) ppm.

【0342】

実施例２７３
(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−Ｎ−エチル−Ｎ−(２−メトキシエチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化185】

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５０mg(１２２μmol)の(ＲＳ)−４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(実施例２１０に従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、Ｎ−エチル−２−メトキシエタンアミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、６.０mg(１０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.04+1.14 (3H), 1.48 (3H), 1.89 (1H), 2.05 (1H), 2.86-3.60 (14H), 4.23 (2H), 7.07 (1H), 7.99 (1H), 8.37 (1H), 8.53 (1H), 9.03 (1H), 12.80 (1H) ppm.

【0343】

実施例２７４
(ＲＳ)−５−アザスピロ[２.４]ヘプタ−５−イル{４−[(６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン

【化186】

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５４.８mg(１５８μmol)の(ＲＳ)−５−アザスピロ[２.４]ヘプタ−５−イル(４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)メタノン(実施例２７４ａに従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを用いて変換し、後処理し、精製した後、４２.７mg(５５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.54-0.65 (4H), 1.47 (3H), 1.71-1.94 (3H), 2.11 (1H), 2.85-3.08 (3H), 3.14-3.37 (3H), 3.43-3.54 (3H), 4.22 (2H), 7.07 (1H), 8.00 (1H), 8.41 (1H), 8.53 (1H), 8.98 (1H), 12.74 (1H) ppm.

【0344】

実施例２７４ａ
(ＲＳ)−５−アザスピロ[２.４]ヘプタ−５−イル(４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)メタノン

【化187】

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１１３mg(４２１μmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(中間体実施例１ａに従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、５−アザスピロ[２.４]ヘプタンを用いて変換し、後処理し、精製した後、６１mg(４２％)の表題化合物を得た。

【0345】

実施例２７５
(ＲＳ)−１−({４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}カルボニル)アゼチジン−３−イル ジメチルカルバメート

【化188】

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５０mg(１１１μmol)の(ＲＳ)−(３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル){４−[(６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)アミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル}メタノン(中間体実施例２７２に従って製造)、１mlのテトラヒドロフラン、１８.６μｌのトリエチルアミンを含む混合物に、３３.７μｌのジメチルカルバミン酸クロリドを３回に分けて加え、マイクロ波照射下で１４０℃で３.５時間加熱した。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、１１.８mg(１８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.81 (1H), 2.15 (1H), 2.77 (1H), 2.83-3.00 (3H), 3.16 (6H), 3.24 (2H), 3.62 (1H), 3.98 (1H), 4.02 (3H), 4.07 (1H), 4.40-4.52 (2H), 7.13 (1H), 8.41 (1H), 8.53 (1H), 8.66 (1H), 8.86 (1H) ppm.

【0346】

実施例２７６
(ＲＳ)−４−{[６−(３−アジドプロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化189】

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２５０mg(８４５μmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド(中間体実施例２４８ａに従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、６−(３−アジドプロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−アミン(中間体実施例２７６ａに従って製造)を用いて変換し、後処理し、精製した後、２６０mg(５９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.82 (1H), 2.02-2.15 (3H), 2.87 (3H), 2.92 (2H), 3.10 (3H), 3.06-3.33 (3H), 3.56 (2H), 4.20 (2H), 7.08 (1H), 8.01 (1H), 8.35 (1H), 8.51 (1H), 8.89 (1H), 12.75 (1H) ppm.

【0347】

実施例２７６ａ
６−(３−アジドプロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−アミン

【化190】

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５９５mg(２.６４mmol)の６−(３−クロロプロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−アミン(中間体実施例２６７ａに従って製造)、８.０mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび３４３mgのアジ化ナトリウムを含む混合物を、６０℃で一夜加熱した。固体物質を濾過によって除き、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、２４８mg(４１％)の表題化合物を得た。

【0348】

実施例２７７：
(ＲＳ)−４−{[６−(３−アミノプロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化191】

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２５０mg(５０９μmol)の(ＲＳ)−４−{[６−(３−アジドプロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド(中間体実施例２７６に従って製造)、１０mlのテトラヒドロフラン、２８３μｌのトリブチルホスフィンを含む混合物を、２３℃で２時間撹拌した。１.０９mlのアンモニア水(２５％)を加え、一夜撹拌を続けた。溶媒を除去し、残渣を結晶化によって精製し、２８.２mg(１２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.87 (1H), 1.97-2.20 (3H), 2.87 (3H), 2.90-2.99 (2H), 3.10 (3H), 3.13-3.33 (3H), 3.44 (1H), 4.20-4.30 (2H), 5.47 (1H), 7.09 (1H), 8.00 (1H), 8.26 (1H), 8.50 (1H), 8.91 (1H), 9.69 (2H), 12.89 (1H) ppm.

【0349】

実施例２７８：
(ＲＳ)−４−{[６−(４−アジドブトキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化192】

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１５１mg(５１２μmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド(中間体実施例２４８ａに従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、６−(４−アジドブトキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−アミン(中間体実施例２７８ａに従って製造)を用いて変換し、後処理し、精製した後、５７.２mg(２１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.71 (2H), 1.78-1.97 (3H), 2.10 (1H), 2.87 (3H), 2.90-2.97 (2H), 3.10 (3H), 3.13-3.29 (3H), 3.43 (2H), 4.18 (2H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.24 (1H), 8.49 (1H), 8.94 (1H), 12.82 (1H) ppm.

【0350】

実施例２７８ａ：
６−(４−アジドブトキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−アミン

【化193】

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２２５mg(９３９μmol)の６−(４−クロロブトキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−アミン(中間体実施例２７８ｂに従って製造)を、中間体実施例２７６ａに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、１２６mg(５５％)の表題化合物を得た。

【0351】

実施例２７８ｂ：
６−(４−クロロブトキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−アミン

【化194】

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３７８mg(１.４０mmol)(中間体実施例２７８ｃに従って製造)を、中間体実施例６９ｂに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、３２０mg(９５％)の表題化合物を得た。

【0352】

実施例２７８ｃ：
６−(４−クロロブトキシ)−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール

【化195】

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１.００ｇ(５.５８mmol)の５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−６−オール(中間体実施例２６６ｃに従って製造)を、中間体実施例２４８ｄに準ずる方法で、４−クロロブタン−１−オールを用いて変換し、後処理し、精製した後、３８３mg(２５％)の表題化合物を得た。

【0353】

実施例２７９：
(ＲＳ)−４−{[６−(２−アジドエトキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド

【化196】

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４０１mg(１.３６mmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボキサミド(中間体実施例２４８ａに従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、６−(２−アジドエトキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−アミン(中間体実施例２７９ａに従って製造)を用いて変換し、後処理し、精製した後、１１３.５mg(１８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.84 (1H), 2.15 (1H), 2.80-3.41 (5H), 2.87 (3H), 3.10 (3H), 3.85 (2H), 4.35 (2H), 7.13 (1H), 8.01 (1H), 8.21 (1H), 8.49 (1H), 8.93 (1H), 12.89 (1H) ppm.

【0354】

実施例２７９ａ：
６−(２−アジドエトキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−アミン

【化197】

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６７０mg(３.１７mmol)の６−(２−クロロエトキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−アミン(中間体実施例２６６ａに従って製造)を、中間体実施例２７６ａに準ずる方法で変換し、後処理し、精製した後、４４０mg(６４％)の表題化合物を得た。

【0355】

実施例２８０：
(ＲＳ)−(４−{[６−(３−クロロプロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]アミノ}−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)(４−メチルピペラジン−１−イル)メタノン

【化198】

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４０mg(１１４μmol)の(ＲＳ)−(４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)(４−メチルピペラジン−１−イル)メタノン(中間体実施例２８０ａに従って製造)を、実施例１に準ずる方法で、６−(３−クロロプロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−５−アミン(中間体実施例２６７ａに従って製造)を用いて変換し、後処理し、精製した後、９.９mg(１５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.85 (1H), 2.10 (1H), 2.19 (3H), 2.22-2.39 (6H), 2.83-3.03 (2H), 3.12-3.28 (3H), 3.50 (2H), 3.57 (2H), 3.84 (2H), 4.27 (2H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 8.49 (1H), 8.97 (1H), 12.82 (1H) ppm.

【0356】

実施例２８０ａ：
(ＲＳ)−(４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)(４−メチルピペラジン−１−イル)メタノン

【化199】

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５００mg(１.８６mmol)の(ＲＳ)−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸(中間体実施例１ａに従って製造)を、中間体実施例２ａに準ずる方法で、１−メチルピペラジンを用いて変換し、後処理し、精製した後、２０４mg(２８％)の表題化合物を得た。

【0357】

さらに、本発明の式(Ｉ)の化合物は、当業者に既知の何れかの方法によって、本明細書に記載した何れかの塩に変換できる。同様に、本発明の式(Ｉ)の化合物の何れかの塩は、当業者に既知の何れかの方法によって、遊離化合物に変換できる。

【0358】

本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、１種以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって、所望の薬理学的効果を達成できる。本発明の目的において、患者は、特定の状態または疾患の処置を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。それ故に、本発明は、薬学的に許容される担体および薬学的に有効量の本発明の化合物またはその塩からなる医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは、活性成分の有効活性と調和する濃度で患者に対し相対的に非毒性であり、かつ無害であり、故に担体に起因する何らかの副作用が活性成分の有益な効果を損なわない、担体である。薬学的に有効量の化合物は、好ましくは処置される特定の状態に対して結果を生じるまたは影響を与える量である。本発明の化合物は、当分野で周知の薬学的に許容される担体と、即時放出、遅延放出および持続放出製剤を含むあらゆる有効な慣用の投与単位形を使用して、経口で、非経腸で、局所に、鼻に、眼に、耳に、舌下に、直腸に、膣などに投与できる。

【0359】

経口投与のために、本化合物を固体または液体製剤、例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶融物、散剤、溶液剤、懸濁液剤またはエマルジョン剤に製剤でき、医薬組成物の製造のための当分野で既知の方法に従って製造できる。固体単位投与形は、例えば、界面活性剤、滑沢剤および不活性充填剤、例えば乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびとうもろこし澱粉を含む、通常の硬殻または軟殻ゼラチンタイプであり得るカプセル剤であり得る。

【0360】

他の態様において、本発明の化合物は、慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖およびとうもろこし澱粉と共に、結合剤、例えばアカシア、とうもろこし澱粉またはゼラチン、投与後に錠剤の破壊および溶解を助けることを意図する崩壊剤、例えばじゃがいも澱粉、アルギン酸、とうもろこし澱粉およびグアーガム、トラガカント・ゴム、アカシア、錠剤造粒の流動を改善し、錠剤物質の錠剤の型や抜き型表面への付着を防ぐことを意図する滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、錠剤の美的質を高め、患者に受け入れやすくすることを意図する色素、着色料および風味剤、例えばペパーミント、冬緑油またはサクランボ風味剤を組み合わせて打錠してよい。経口液体投与形での使用に適した添加物は、リン酸二カルシウムおよび希釈剤、例えば水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールを、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を伴いまたは伴わずに含む。種々の他の物質がコーティングとしてまたは他の方法で投与単位の物理的形態を修飾するために存在してよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、セラック、糖またはその両方でコーティングしてよい。

【0361】

分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の製造に適している。それらは、活性成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の保存料との混合物で提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上に記載したものによって例示される。また、さらなる添加物、例えば上記甘味剤、風味剤および着色料が存在してもよい。

【0362】

本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってよい。油相は、植物油、例えば液体パラフィンまたは複数植物油の混合物であってよい。適当な乳化剤は、(１)天然に存在するゴム、例えばアラビアゴムおよびトラガカント・ゴム、(２)天然に存在するリン脂質、例えば大豆およびレシチン、(３)脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、(４) エチレンオキシドと当該部分エステルの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。エマルジョンはまた、甘味剤および風味剤を含んでよい。

【0363】

油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油またはココナッツ油、または、ミネラルオイル、例えば液体パラフィンに懸濁させることによって製剤化してよい。油性懸濁液は、濃化剤、例えば蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含んでよい。懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル；１種以上の着色料；１種以上の風味剤および１種以上の甘味剤、例えばショ糖またはサッカリンを含んでよい。

【0364】

シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖と共に製剤化してよい。このような製剤はまた、粘滑剤および保存料、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベン、および、風味剤および着色料を含んでよい。

【0365】

本発明の化合物はまた、非経腸で、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液嚢内に、筋肉内にまたは腹腔内に、化合物の注射用投与として、好ましくは、薬学的に許容される界面活性剤、例えば石鹸または界面活性剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カルボマー、メチセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースまたは乳化剤および他の医薬アジュバントを伴うまたは伴わない、滅菌液体または液体混合物、例えば水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば２,２−ジメチル−１,１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えばポリ(エチレングリコール)４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドであり得る生理学的に許容される希釈剤と医薬担体中の化合物の注射用投与として投与し得る。

【0366】

本発明の非経腸製剤に使用できる油の実例は、石油由来、動物由来、植物由来または合成由来の油、例えば、落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタムおよびミネラルオイルである。適当な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸を含む。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸は、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩を含み、適当な界面活性剤は、カチオン性界面活性剤、例えばハロゲン化 ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化 アルキルピリジニウムおよびアルキルアミンアセテート；アニオン性界面活性剤、例えばスルホン酸アルキル、スルホン酸アリールおよびスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテルおよび硫酸モノグリセリド、およびスルホスクシネート；非イオン性界面活性剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、および、ポリ(オキシエチレン−オキシプロピレン)またはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドコポリマー；および、両性界面活性剤、例えばβ−アミノプロピオン酸アルキルおよび２−アルキルイミダゾリンの４級アンモニウム塩、ならびに混合物を含む。

【0367】

本発明の非経腸組成物は、典型的に、約０.５重量％〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含む。保存料および緩衝剤も有利に使用し得る。注射部位の刺激を最小化または排除するために、このような組成物は、好ましくは約１２〜約１７の親水性・親油性バランス(ＨＬＢ)を有する非イオン性界面活性剤を含み得る。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは、約５重量％〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一の成分でも、所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物でもよい。

【0368】

非経腸製剤に使用される界面活性剤の実例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成されたエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。

【0369】

医薬組成物は、滅菌注射用水性懸濁液の形態であってよい。このような懸濁液は、既知の方法に従って、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント・ゴムおよびアラビアゴム；天然に存在するリン脂質、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、または、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る分散剤または湿潤剤を使用して製剤化され得る。

【0370】

滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経腸で許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってよい。用いられ得る希釈剤および溶媒は、例えば水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液および等張性ブドウ糖溶液である。さらに、滅菌固定油が、慣例的に、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる無刺激性固定油を用い得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸を注射剤の製造に使用できる。

【0371】

本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与してよい。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故に直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性添加物と混合することによって製造できる。このような物質は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。

【0372】

本発明の方法で用いられる他の製剤は、経皮送達デバイス(“パッチ”)を使用する。このような経皮パッチを使用して、制御された量で本発明の化合物の連続的または不連続的注入を提供し得る。薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は当分野で周知である(例えば、米国特許第5,023,252号(1991年6月11日発行)(引用により本明細書に組み込まれる)を参照のこと)。このようなパッチは、薬剤の連続送達、パルス送達またはオンデマンド送達のために構築され得る。

【0373】

非経腸投与のための制御放出製剤は、当分野で既知のリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤を含む。

【0374】

医薬組成物を機械的送達を介して患者に導入することが望ましいまたは必要であり得る。薬剤送達用の機械的送達デバイスの構築および使用は、当分野で周知である。例えば、薬物の脳への直接送達のための直接方法は、通常、血液脳関門を迂回するための患者の脳室系への薬物送達カテーテルの設置を含む。体の特定の解剖学的領域への薬物の輸送に使用される一つのこのようなインプラント可能な送達系は、米国特許第5,011,472号(1991年4月30日発行)に記載されている。

【0375】

本発明の組成物はまた、必要に応じてもしくは所望により、一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用の薬学的に許容される配合成分も含み得る。このような組成物を適切な投与形で製造する慣用の方法を利用できる。このような成分および方法は、次の参考文献に記載されたものを含む：Powell, M.F. et al., “Compendium of Excipients for Parenteral Formulations”, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311；Strickley, R.G, “Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999) Part 1”, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349；および Nema, S. et al., “Excipients and Their Use in Injectable Products”, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171(それぞれ引用により本明細書に組み込まれる)。

【0376】

組成物を意図された投与経路のために製剤化するために適宜使用できる一般的に使用される医薬成分は、次のものを含む：
酸性化剤(例は、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を含むが、これらに限定されない)；
アルカリ化剤(例は、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンを含むが、これらに限定されない)；
吸着剤(例は粉末セルロースおよび活性炭を含むが、これらに限定されない)；
エアロゾル噴霧剤(例は、二酸化炭素、ＣＣｌ_２Ｆ_２、Ｆ_２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ_２およびＣＣｌＦ_３を含むが、これらに限定されない)；
空気置換剤(例は、窒素およびアルゴンを含むが、これらに限定されない)；
抗真菌保存料(例は、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない)；
抗微生物保存料(例は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールを含むが、これらに限定されない)；
抗酸化剤(例は、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない)；

【0377】

結合物質(例は、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーを含むが、これらに限定されない)；
緩衝剤(例は、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物を含むが、これらに限定されない)；
輸送剤(例は、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、ミネラルオイル、落花生油、ごま油、静菌性塩化ナトリウム注射液および静菌性注射用水を含むが、これらに限定されない)；
キレート剤(例は、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸を含むが、これらに限定されない)；
着色料(例は、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメルおよび酸化第二鉄赤色を含むが、これらに限定されない)；
清澄剤(例はベントナイトを含むが、これに限定されない)；

【0378】

乳化剤(例は、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン５０モノステアレートを含むが、これらに限定されない)；
封入剤(例はゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない)；
風味剤(例は、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンを含むが、これらに限定されない)；
湿潤剤(humectant)(例は、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールを含むが、これらに限定されない)；
研和剤(例は、ミネラルオイルおよびグリセリンを含むが、これらに限定されない)；
油(例は、落花生油、ミネラルオイル、オリーブ油、落花生油、ごま油および植物油を含むが、これらに限定されない)；
軟膏基剤(例は、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏を含むが、これらに限定されない)；
浸透促進剤(経皮送達)(例は、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和二カルボン酸、必須油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよびウレアを含むが、これらに限定されない)；
可塑剤(例は、フタル酸ジエチルおよびグリセロールを含むが、これらに限定されない)；

【0379】

溶媒(例は、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、ミネラルオイル、オレイン酸、落花生油、精製水、注射用水、滅菌注射用水および滅菌灌注用水を含むが、これらに限定されない)；
硬化剤(例は、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶性蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白色蝋および黄色蝋を含むが、これらに限定されない)；
坐薬基剤(例は、カカオバターおよびポリエチレングリコール(混合物)を含むが、これらに限定されない)；
界面活性剤(例は、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール(oxtoxynol)９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンを含むが、これらに限定されない)；
懸濁化剤(例は、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびveegumを含むが、これらに限定されない)；
甘味剤(例は、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖を含むが、これらに限定されない)；

【0380】

錠剤抗付着剤(例は、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを含むが、これらに限定されない)；
錠剤結合剤(例は、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体ブドウ糖、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファ化澱粉を含むが、これらに限定されない)；
錠剤およびカプセル剤希釈剤(例は、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよび澱粉を含むが、これらに限定されない)；
錠剤コーティング剤(例は、液体ブドウ糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックを含むが、これらに限定されない)；
錠剤直接圧縮添加物(例は、リン酸水素カルシウムを含むが、これに限定されない)；
錠剤崩壊剤(例は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース カルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウムおよび澱粉を含むが、これらに限定されない)；

【0381】

錠剤滑剤(例は、コロイド状シリカ、とうもろこし澱粉およびタルクを含むが、これらに限定されない)；
錠剤滑沢剤(例は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛を含むが、これらに限定されない)；
錠剤／カプセル剤不透明化剤(例は、二酸化チタンを含むが、これに限定されない)；
錠剤艶出し剤(例は、カルナウバ蝋および白色蝋を含むが、これらに限定されない)；
濃化剤(例は、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンを含むが、これらに限定されない)；
等張化剤(例はデキストロースおよび塩化ナトリウムを含むが、これらに限定されない)；
増粘剤(例は、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントを含むが、これらに限定されない)；および
湿潤剤(wetting agent)(例は、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンを含むが、これらに限定されない)。

【0382】

本発明の医薬組成物は下記のとおり説明できる。
滅菌静脈内用溶液：所望の本発明の化合物の５mg/ml溶液は、滅菌注射用水を使用して製造でき、必要ならばｐＨを調節する。溶液を、投与のために、滅菌５％デキストロースで１〜２mg/mlに希釈し、約６０分間に亘る静脈内注入として投与する。

【0383】

静脈内投与用凍結乾燥粉末：滅菌製剤を(ｉ)凍結乾燥粉末としての１００〜１０００mgの所望の本発明の化合物、(ii)３２〜３２７mg/mlのクエン酸ナトリウム、および、(iii)３００〜３０００mgのデキストラン４０で製造できる。製剤を、滅菌注射用食塩水または５％デキストロースで１０〜２０mg/mlの濃度に再構成し、それをさらに食塩水または５％デキストロースで０.２〜０.４mg/mlに希釈し、静脈内ボラスまたは１５〜６０分間に亘る静脈内注入によって投与する。

【0384】

筋肉内懸濁液：筋肉内注射のために、下記の溶液または懸濁液を製造できる。
５０mg/ml 所望の、水不溶性の本発明の化合物
５mg/ml カルボキシメチルセルロース ナトリウム
４mg/ml TWEEN 80
９mg/ml 塩化ナトリウム
９mg/ml ベンジルアルコール

【0385】

硬殻カプセル剤：多数の単位カプセルを、標準的二ピース硬ゼラチンカプセルに充填することによって製造し、各々１００mgの粉末活性成分、１５０mgの乳糖、５０mgのセルロースおよび６mgのステアリン酸マグネシウムを含む。

【0386】

軟ゼラチンカプセル剤：可消化油、例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油中の活性成分の混合物を調製し、容積式ポンプによって溶融ゼラチンに注入し、１００mgの活性成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。活性成分は、水混和性医薬混合物を製造するために、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解できる。

【0387】

錠剤：多数の錠剤を、投与単位が１００mgの活性成分、０.２mgのコロイド状二酸化ケイ素、５mgのステアリン酸マグネシウム、２７５mgの微結晶性セルロース、１１mgの澱粉および９８.８mgの乳糖となるように、慣用の方法で製造する。適切な水性および非水性コーティングを、食味の改良、見栄え(elegance)および安定性の改善または遅延吸収のために適用してよい。

【0388】

即時放出錠剤／カプセル剤：これらは、慣用のおよび新規な工程によって製造される固体経口投与形である。これらの形態は、薬物の即時溶解および送達のために、経口で、水無しで摂取される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤などの成分を含む液体中で混合される。これらの液体は、凍結乾燥および固体抽出技術によって、固体錠剤またはカプレットに固化される。薬物化合物を粘弾性および熱弾性糖およびポリマーまたは発泡性成分と共に圧縮して、水を必要としない即時放出を意図した多孔性マトリックスを製造し得る。

【0389】

組み合わせ治療
用語“組み合わせ剤”は、本発明において、当業者に知られている通りに用いられ、固定化された組み合わせ、固定化されない組み合わせ、またはパーツのキットとして存在し得る。

【0390】

“固定化された組み合わせ”は、本発明において、当業者に知られている通りに用いられ、第１活性成分および第２活性成分が、１個の投与形または１個のもの中に一緒に存在している組み合わせとして定義される。“固定化された組み合わせ”の１つの例は、第１活性成分と第２活性成分が同時投与のための混合物、例えば製剤中に存在する医薬組成物である。“固定化された組み合わせ”の他の例は、第１活性成分と第２活性成分が、混合物ではなく１つの単位中に存在する医薬組み合わせ剤である。

【0391】

固定化されない組み合わせ、または“パーツのキット”は、本発明において、当業者に知られている通りに用いられ、第１活性成分と第２活性成分が、１より多い単位中に存在する組み合わせとして定義される。固定化されない組み合わせまたはパーツのキットの１つの例は、第１活性成分と第２活性成分が別個に存在している組み合わせ剤である。固定化されない組み合わせまたはパーツのキットの構成要素は、別個に、連続して、同時に(simultaneously)、一緒に(concurrently)、または時間をずらして投与され得る。

【0392】

本発明の化合物は、唯一の薬剤として、または、組み合わせが許容されない有害作用を起こさないならば１種以上の他の薬剤と組み合わせて投与できる。本発明はまた、このような組み合わせ剤に関する。例えば、本発明の化合物を、既知の化学療法剤または抗癌剤、例えば抗過増殖剤または他の適応剤(indication agents)など、ならびにそれらの混合物および組み合わせと組み合わせできる。他の適応剤は、抗血管形成剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質または抗ホルモン剤を含むが、これらに限定されない。

【0393】

用語“(化学療法)抗癌剤”は、131I-chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80-6946、BAY 1000394、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride)、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、エリプチニウム酢酸塩、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン(eptaplatin)、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、glutoxim、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ペグ−エポエチンベータ(メトキシペグ−エポエチンベータ)、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム(poliglusam)、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカライド−Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム−２２３、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ(refametinib)、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾール ナトリウム(sodium glycididazole)、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラスマイクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチン スチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンを含むがこれらに限定されない。

【0394】

好ましい態様において、本明細書に定義した一般式(Ｉ)の化合物は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路の１種以上の阻害剤と組み合わせて投与される。哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(ｍＴＯＲ)の阻害剤の例は、アフィニトール、Votubia(エベロリムス)である。

【0395】

一般的に、本発明の化合物または組成物と組み合わせた細胞毒性剤および／または細胞増殖抑制剤の使用は、次の作用をする：
(１)いずれかの薬剤単独での投与と比較して、腫瘍の増殖減少について良好な効果を生じるか、または腫瘍を消失さえさせる、
(２)より少ない量の化学療法剤の投与を可能にする、
(３)単独薬剤での化学療法およびある種の他の組み合わせ治療で観察されるよりも少ない薬理学的複合有害作用により患者が良好な耐容性を示す化学療法処置を提供する、
(４)哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の種々の癌のタイプの処置を提供する、
(５)処置患者の中で高い応答率を提供する、
(６)標準化学療法処置と比較して、処置患者のより長い生存期間を可能にする、
(７)腫瘍進行までの期間を延長するおよび／または
(８)他の癌処置剤の組み合わせが拮抗作用を生じることが知られている例と比較して、これらの薬剤を単独で使用したときと少なくとも同程度良好な効果および耐容性結果を生じる。

【0396】

放射線に対して細胞を感作する方法
本発明の異なる態様において、本発明の化合物は、放射線に対して細胞を感作するために使用してよい。すなわち、細胞の放射線処置前に本発明の化合物で細胞を処置することによって、細胞が、本発明の化合物での処置を何ら行わなかった細胞よりもＤＮＡ損傷および細胞死に感受性となる。一つの局面において、少なくとも１種の本発明の化合物で細胞を処置する。

【0397】

従って、本発明はまた、細胞に１種以上の本発明の化合物を慣用の放射線療法と組み合わせて投与する、細胞死滅方法を提供する。

【0398】

本発明はまた、細胞に細胞死を起こすまたは誘発する処置前に、細胞を１種以上の本発明の化合物で処置する、細胞を細胞死により感受性とする方法を提供する。一つの局面において、細胞を１種以上の本発明の化合物で処置した後、細胞を、正常細胞の機能を阻止するまたは細胞を死滅させることを目的としたＤＮＡ損傷を起こすための、少なくとも１種の化合物または少なくとも１種の方法またはその組み合わせで処置する。

【0399】

一つの態様において、細胞を少なくとも１種のＤＮＡ損傷剤で処置することによって、細胞を死滅させる。すなわち、細胞を１種以上の本発明の化合物で処置して細胞を細胞死に対して感作した後、細胞を少なくとも１種のＤＮＡ損傷剤で処置して細胞を死滅させる。本発明で有用なＤＮＡ損傷剤は、化学療法剤(例えば、シスプラスチン)、電離放射線(Ｘ線、紫外放射線)、発癌物質および突然変異誘発物質を含むが、これらに限定されない。

【0400】

他の態様において、細胞にＤＮＡ損傷を起こすまたは誘発する少なくとも１種の方法で処置することによって細胞を死滅させる。このような方法は、経路が活性化したときにＤＮＡ損傷を起こす細胞シグナリング経路の活性化、経路が阻害されたときにＤＮＡ損傷を起こす細胞シグナリング経路の阻害および変化がＤＮＡ損傷を起こすとき細胞における生化学変化の誘発を含むが、これらに限定されない。非限定的例として、細胞におけるＤＮＡ修復経路を阻害でき、これによってＤＮＡ損傷の修復を阻止し、細胞におけるＤＮＡ損傷の異常蓄積をもたらす。

【0401】

本発明の一つの局面において、放射線または細胞へのＤＮＡ損傷の他の誘発前に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明の他の局面において、放射線または細胞へのＤＮＡ損傷の他の誘発と同時に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明のさらに他の局面において、放射線または細胞へのＤＮＡ損傷の他の誘発の開始直後に、本発明の化合物を細胞に投与する。

【0402】

他の局面において、細胞はインビトロである。他の態様において、細胞はインビボである。

【0403】

上記のとおり、本発明の化合物は、驚くべきことにＭＫＮＫ−１を効率的に阻害し、それ故に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、または、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭＫＮＫ−１によって媒介される疾患、例えば血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移を処置または予防するために使用され得る。

【0404】

他の局面によって、それ故に、本発明は、上記疾患の処置または予防に使用するための、本明細書に記載し、かつ定義した一般式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはそれらの混合物を包含する。

【0405】

本発明の他の特定の局面は、それ故に、疾患を予防または処置するための、上記一般式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはその混合物の使用である。

【0406】

本発明の他の特定の局面は、それ故に、疾患を処置または予防する医薬組成物を製造するための、上記一般式(Ｉ)の化合物の使用である。

【0407】

２段落前に記載した疾患は、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、または、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭＫＮＫ−１によって媒介される疾患、例えば血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移である。

【0408】

用語“不適切”は、本発明の内容で、特に“不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答”の内容で、本明細書で使用されるとき、好ましくは、正常より低くまたは高く、かつ該疾患の病状と関連する、該疾患の病状の原因となる、または該疾患の病状を生じる応答を意味すると理解されるべきである。

【0409】

好ましくは、使用は疾患の処置または予防におけるものであり、疾患は血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である。

【0410】

過増殖性障害の処置方法
本発明は、哺乳動物過増殖性障害を処置するための本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂の阻止、遮断、減少、低下などにおよび／またはアポトーシスを生じるのに使用できる。この方法は、ヒトを含む処置を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝物、水和物、溶媒和物またはエステルなどを障害の処置に有効である量で投与することを含む。過増殖性障害は、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大(ＢＰＨ)、固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠位転移を含むが、これらに限定されない。これらの障害はまたリンパ腫、肉腫および白血病を含む。

【0411】

乳癌の例は、浸潤性管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性管癌および非浸潤性小葉癌を含むが、これらに限定されない。

【0412】

呼吸器の癌の例は、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫を含むが、これらに限定されない。

【0413】

脳の癌の例は、脳幹および視床下部神経膠腫、小脳および脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉性および松果体腫瘍を含むが、これらに限定されない。

【0414】

男性生殖器の腫瘍は、前立腺および精巣癌を含むが、これらに限定されない。女性生殖器の腫瘍は、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰部の癌、ならびに子宮の肉腫を含むが、これらに限定されない。

【0415】

消化管の腫瘍は、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌を含むが、これらに限定されない。

【0416】

尿路の腫瘍は、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト乳頭状腎の癌を含むが、これらに限定されない。

【0417】

眼の癌は、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫を含むが、これらに限定されない。

【0418】

肝臓癌の例は、肝細胞癌(線維層板型変異を伴うまたは伴わない肝細胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)および混合型肝細胞胆管癌を含むが、これらに限定されない。

【0419】

皮膚癌は、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌を含むが、これらに限定されない。

【0420】

頭頸部の癌は、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、口唇および口腔癌および扁平上皮細胞癌を含むが、これらに限定されない。リンパ腫は、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫を含むが、これらに限定されない。

【0421】

肉腫は、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を含むが、これらに限定されない。

【0422】

白血病は、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病を含むが、これらに限定されない。

【0423】

これらの障害はヒトで十分に特徴付けされているが、他の哺乳動物においても類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物の投与によって処置できる。

【0424】

本明細書を通して記載する用語“処置する”または“処置”は慣例的に使用されており、例えば、癌のような疾患または障害の状態の根絶、緩和、軽減、解消、改善などを目的とする対象の管理またはケアである。

【0425】

キナーゼ障害の処置方法
本発明はまた、卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶反応の症状、敗血症性ショックまたは喘息を含むが、これらに限定されない異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性と関連する障害の処置方法を提供する。

【0426】

本発明の化合物の有効量を、上記背景技術の章に記載した疾患(例えば、癌)を含む、このような障害の処置に使用できる。それにもかかわらず、このような癌および他の疾患を、作用機序および／またはキナーゼと障害の関係にかかわらず、本発明の化合物で処置できる。

【0427】

句“異常なキナーゼ活性”または“異常なチロシンキナーゼ活性”は、キナーゼをコードする遺伝子またはそれがコードするポリペプチドのあらゆる異常な発現または活性を含む。このような異常な活性の例は、遺伝子またはポリペプチドの過発現；遺伝子増幅；構成的活性型または機能亢進性キナーゼ活性を生ずる変異；遺伝子変異、欠失、置換、付加などを含むが、これらに限定されない。

【0428】

本発明はまた、本発明の化合物(その塩、多形、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ(例えばエステル)およびそのジアステレオアイソマーの形態を含む)を有効量で投与することを含む、キナーゼ活性、特にマイトジェン細胞外キナーゼのキナーゼ活性の阻害方法を提供する。キナーゼ活性は細胞(例えば、インビトロ)でまたは哺乳動物対象、特に処置を必要とするヒト患者の細胞で阻害できる。

【0429】

血管新生障害の処置方法
本発明はまた、過剰なおよび／または異常な血管形成と関連する障害および疾患の処置方法を提供する。

【0430】

血管形成の不適切なおよび異所性の発現は、生物にとって有害であり得る。多くの病態が、外来性血管の増殖と関連する。これらは、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児網膜症[Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638]、加齢黄斑変性症[AMD; Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855参照]、血管新生緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、リウマチ性関節炎(ＲＡ)、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などを含む。さらに、癌性および新生物組織と関連する血液供給増加は増殖を促し、急速な腫瘍増大および転移にいたる。さらに、腫瘍における新血管およびリンパ管の増殖は反逆細胞のための逃避経路を提供し、転移および結果としての癌の拡散を促す。故に、本発明の化合物は、例えば、血管形成の阻害および／または減少によって、内皮細胞増殖または血管形成に関与する他のタイプを阻止、遮断、減少、低下などすることによって、ならびにこのような細胞型の細胞死またはアポトーシスを起こすことによって、上記血管新生障害のいずれかの処置および／または予防に使用できる。

【0431】

投与量および投与
過増殖性障害および血管新生障害の処置に有用な化合物を評価することが知られる標準的実験技術に基づき、標準的毒性試験によっておよび哺乳動物における上記状態の処置の決定のための標準的薬理学的アッセイによって、およびこれらの結果とこれらの状態を処置するのに使用される既知の医薬の結果の比較によって、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症の処置のために容易に決定できる。これらの状態の一つの処置に投与すべき活性成分の量は、用いられる特定の化合物および投与単位、投与方法、処置期間、処置する患者の年齢および性別および処置される状態の性質および程度などを考慮して、広範囲に変わり得る。

【0432】

投与すべき活性成分の総量は、一般的に約０.００１mg／kg〜約２００mg／kg体重／日、好ましくは約０.０１mg／kg〜約２０mg／kg体重／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１〜３回の投与から４週間毎に１回の投与の範囲である。さらに、患者が一定期間薬物を投与されない“休薬日”が、薬理学的効果と耐容性の全体的バランスのために有益であり得る。単位投与量は約０.５mg〜約１５００mgの活性成分を含み、１日１回以上または１日１回未満投与し得る。静脈内、筋肉内、皮下および非経腸注射および点滴法を含む注射による投与のための平均１日投与量は、好ましくは０.０１〜２００mg／kg総体重である。平均１日直腸投与レジメンは、好ましくは０.０１〜２００mg／kg総体重である。平均１日膣投与レジメンは、好ましくは０.０１〜２００mg／kg総体重である。平均１日局所投与レジメンは、好ましくは１日１〜４回投与で０.１〜２００mgである。経皮濃度は、好ましくは０.０１〜２００mg／kgの１日投与量を維持するのに必要なものである。平均１日吸入投与レジメンは、好ましくは０.０１〜１００mg／kg総体重である。

【0433】

当然、各患者についての特定の開始および連続投与レジメンは、担当診断医によって決定される状態の性質および重症度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢および一般的状態、投与時間、投与経路、薬物排泄速度、薬物組み合わせなどに従って変わる。所望の処置方法および本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩またはエステルまたは組成物の投与回数は、慣用の処置試験を使用して当業者が決定できる。

【0434】

好ましくは、該方法の該疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である。

【0435】

本発明の化合物は、特に腫瘍増殖および転移、特に腫瘍増殖が予め処置されていても処置されていなくても、全ての適応症および段階の固形腫瘍の治療および予防、すなわち防止に使用できる。

【0436】

特定の薬理学的または薬剤学的性質の試験方法は当業者に周知である。
本明細書に記載する試験実験例は、本発明を説明するために提供し、本発明は示された実施例に限定されない。

【0437】

生物学的アッセイ
実施例は、選択された生物学的アッセイにおいて１回以上試験された。１回より多く試験した場合、データは、平均値か中央値のいずれかで記録される。
ここで、
・平均値は、算術平均とも称され、得られた値の合計を試験回数で割った値を表す
・中央値は、昇順または降順で並べた場合の数値群の中央の数値を表す。データセット中の値の個数が奇数の場合、中央値は中央の値である。データセット中の値の個数が偶数の場合、中央値は２つの中央の値の算術平均である。

【0438】

実施例は１回以上合成された。１回より多く合成した場合、生物学的アッセイのデータは、１以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算された平均値または中央値を表す。

【0439】

ＭＫＮＫ１キナーゼＡＴＰアッセイ
本発明の化合物のＭＫＮＫ１阻害活性を、次の段落に記載する通りに、ＭＫＮＫ１のＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量化した：
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現しグルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーによって精製された、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ、Ｎ末端)およびヒト全長ＭＫＮＫ１(アミノ酸1〜424およびT344D, 受入番号BAA 19885.1)の組み換え融合タンパク質を、Carna Biosciences (製品番号02-145)から購入して、酵素として用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチド ビオチン-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (アミド型のＣ末端)を用いた。これは、例えばBiosyntan社(Berlin-Buch, Germany)から購入できる。

【0440】

アッセイのために、５０ｎｌのＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイ緩衝液[５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ ７.５)、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１.０ｍＭ ジチオスレイトール、０.００５％(v/v) Nonidet-P40 (Sigma)]中のＭＫＮＫ１の溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、３μｌのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ, １６.７ｍＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１０μＭ)および基質(０.１μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度０.０６μＭ)の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間４５分間でインキュベートした。ＭＫＮＫ１の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線範囲となるように適切に選択し、典型的な濃度は０.０５μg/mlの範囲内であった。５μｌのＥＤＴＡ水溶液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ ７.５)中の１００ｍＭ ＥＤＴＡ, ０.１％(w/v) ウシ血清アルブミン)中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬(５ｎＭ ストレプトアビジン-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]および１ｎＭ 抗リボソームタンパク質Ｓ６(pSer236)抗体(Invitrogen)[# 44921G]および１ｎＭ LANCE EU-W1024標識タンパク質Ｇ[Perkin-Elmer, 製品番号AD0071])の溶液を添加することによって、反応を停止させた。

【0441】

得られた混合物を、２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の複合体を形成させた。続いて、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのために、３５０nmで励起後、６２０nmおよび６６５nmでの蛍光放出を、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定した。６６５nmでの放出と６２２nmでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した(阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害)。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭ〜０.１ｎＭの範囲の１１種の異なる濃度で(２０μＭ、５.９μＭ、１.７μＭ、０.５１μＭ、０.１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３.８ｎＭ、１.１ｎＭ、０.３３ｎＭおよび０.１ｎＭ、ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液のレベルで１：３.４連続希釈によってアッセイ前に別個に調製された希釈シリーズ)、各濃度で２組試験し、ＩＣ_５０値を社内ソフトウェアを用いて４パラメータフィッティングによって計算した。表４は、幾つかの本発明の化合物のＭＫＮＫ１のＩＣ_５０値を記載している。

【0442】

表４：本発明の化合物のＭＫＮＫ１のＩＣ_５０値

【表37】

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【0443】

ＭＫＮＫ１キナーゼ高ＡＴＰアッセイ
ＭＫＮＫ１と共にプレインキュベーションした後の高濃度ＡＴＰでの本発明の化合物のＭＫＮＫ１阻害活性を、次の段落に記載する通りに、ＴＲ−ＦＲＥＴをベースとしたＭＫＮＫ１高ＡＴＰアッセイを用いて定量化した：
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現しグルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーによって精製された、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ、Ｎ末端)およびヒト全長ＭＫＮＫ１(アミノ酸1〜424およびT344D, 受入番号BAA 19885.1)の組み換え融合タンパク質を、Carna Biosciences (製品番号02-145)から購入して、酵素として用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチド ビオチン-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (アミド型のＣ末端)を用いた。これは、例えばBiosyntan社(Berlin-Buch, Germany)から購入できる。

【0444】

アッセイのために、５０ｎｌのＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイ緩衝液[５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ ７.５)、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１.０ｍＭ ジチオスレイトール、０.００５％(v/v) Nonidet-P40 (Sigma)]中のＭＫＮＫ１の溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、３μｌのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ, ３.３ｍＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度２ｍＭ)および基質(０.１μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度０.０６μＭ)の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間３０分間でインキュベートした。ＭＫＮＫ１の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線範囲となるように適切に選択し、典型的な濃度は０.００３μg/mlの範囲内であった。５μｌのＥＤＴＡ水溶液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ ７.５)中の１００ｍＭ ＥＤＴＡ, ０.１％(w/v) ウシ血清アルブミン)中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬(５ｎＭ ストレプトアビジン-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]および１ｎＭ 抗リボソームタンパク質Ｓ６(pSer236)抗体(Invitrogen)[# 44921G]および１ｎＭ LANCE EU-W1024標識タンパク質Ｇ[Perkin-Elmer, 製品番号AD0071])の溶液を添加することによって、反応を停止させた。

【0445】

得られた混合物を、２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の複合体を形成させた。続いて、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのために、３５０nmで励起後、６２０nmおよび６６５nmでの蛍光放出を、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定した。６６５nmでの放出と６２２nmでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した(阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害)。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭ〜０.１ｎＭの範囲の１１種の異なる濃度で(例えば２０μＭ、５.９μＭ、１.７μＭ、０.５１μＭ、０.１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３.８ｎＭ、１.１ｎＭ、０.３３ｎＭおよび０.１ｎＭ、ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液のレベルで連続希釈によってアッセイ前に別個に調製された希釈シリーズ, 正確な濃度は用いたピペッターにより変化し得る)、各濃度で２組試験し、ＩＣ_５０値を社内ソフトウェアを用いて４パラメータフィッティングによって計算した。表５は、本発明の化合物のＭＫＮＫ１高ＡＴＰのＩＣ_５０値を記載している。

【0446】

表５：本発明の化合物のＭＫＮＫ１高ＡＴＰのＩＣ_５０値

【表38】

[この文献は図面を表示できません]

【0447】

【表39】

[この文献は図面を表示できません]

【0448】

【表40】

[この文献は図面を表示できません]

【0449】

【表41】

[この文献は図面を表示できません]

【0450】

【表42】

[この文献は図面を表示できません]

nd: 測定せず

【0451】

“Ref”は、化合物Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−４−[(４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドを意味し、この化合物は本発明の対照化合物として提供され、WO 2010/23181、WO 2011/104340 および US 2011/212103に記載されている。

【0452】

インダゾール−５−イルの１位の窒素での置換によって本発明の化合物から誘導される化合物は、ＭＫＮＫ１キナーゼ高ＡＴＰアッセイにおいて、顕著に低い活性(より大きいＩＣ_５０値)を示すことも観察された。

【0453】

Ｍｎｋ２キナーゼ高ＡＴＰアッセイ
Ｍｎｋ２と共にプレインキュベーションした後の高濃度ＡＴＰでの本発明の化合物のＭｎｋ２阻害活性を、次の段落に記載する通りに、ＴＲ−ＦＲＥＴをベースとしたＭｎｋ２高ＡＴＰアッセイを用いて定量化した：
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現し、グルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーによって精製し、ＭＡＰＫ１２でインビトロで活性化したグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ、Ｎ末端)およびヒト全長Ｍｎｋ２(Genbank 受入番号 NP_ 060042.2)の組み換え融合タンパク質を、Invitrogen (製品番号PV5608)から購入して、酵素として用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチド ビオチン-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (アミド型のＣ末端)を用いた。これは、例えばBiosyntan社(Berlin-Buch, Germany)から購入できる。

【0454】

アッセイのために、５０ｎｌのＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイ緩衝液[５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ ７.５)、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１.０ｍＭ ジチオスレイトール、０.００５％(v/v) Nonidet-P40 (G-Biosciences, St. Louis, USA)]中のＭｎｋ２の溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、３μｌのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ, ３.３ｍＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度２ｍＭ)および基質(０.１μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度０.０６μＭ)の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間３０分間でインキュベートした。Ｍｎｋ２の濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線範囲となるように適切に選択し、典型的な濃度は０.００４５μg/mlの範囲内であった。５μｌのＥＤＴＡ水溶液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ ７.５)中の１００ｍＭ ＥＤＴＡ, ０.１％(w/v) ウシ血清アルブミン)中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬(５ｎＭ ストレプトアビジン-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]および１ｎＭ 抗リボソームタンパク質Ｓ６(pSer236)抗体(Invitrogen)[# 44921G]および１ｎＭ LANCE EU-W1024標識タンパク質Ｇ[Perkin-Elmer, 製品番号AD0071])の溶液を添加することによって、反応を停止させた。

【0455】

得られた混合物を、２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の複合体を形成させた。続いて、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン-XL665への共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのために、３５０nmで励起後、６２０nmおよび６６５nmでの蛍光放出を、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例えばPherastar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定した。６６５nmでの放出と６２２nmでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した(阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害)。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭ〜０.１ｎＭの範囲の１１種の異なる濃度で(例えば２０μＭ、５.９μＭ、１.７μＭ、０.５１μＭ、０.１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３.８ｎＭ、１.１ｎＭ、０.３３ｎＭおよび０.１ｎＭ、ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液のレベルで連続希釈によってアッセイ前に別個に調製された希釈シリーズ, 正確な濃度は用いたピペッターにより変化し得る)、各濃度で２組試験し、ＩＣ_５０値を社内ソフトウェアを用いて４パラメータフィッティングによって計算した。

【0456】

ＥＧＦＲキナーゼアッセイ
本発明の化合物のＥＧＦＲ阻害活性を、次の段落に記載する通りに、ＴＲ−ＦＲＥＴをベースとするＥＧＦＲアッセイを用いて定量化した。
ヒト癌A431細胞(Sigma-Aldrich, # E3641)から親和性精製した上皮増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)をキナーゼとして用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチド ビオチン-Ahx-AEEEEYFELVAKKK (アミド型のＣ末端)を用いた。これは、例えばBiosynthan GmbH社(Berlin-Buch, Germany)から購入できる。

【0457】

アッセイのために、５０ｎｌのＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイ[５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／ＨＣｌ(ｐＨ ７.０)、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５ｍＭ ＭｎＣｌ_２、０.５ｍＭ 活性化オルトバナジン酸ナトリウム、０.００５％(v/v) Tween-20]中のＥＧＦＲの溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、３μｌのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ, １６.７μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１０μＭ)および基質(１.６７μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１μＭ)の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間３０分間でインキュベートした。ＥＧＦＲの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線範囲内となるように適切に選択し、典型的な濃度は３Ｕ/mlの範囲であった。５μｌのＥＤＴＡ水溶液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ ７.５)中の８０ｍＭ ＥＤＴＡ、０.２％(w/v) ウシ血清アルブミン)中のＨＴＲＦ検出試薬(０.１μＭ ストレプトアビジン-XL665 [Cis Biointernational]および１ｎＭ PT66-Tb-キレート、すなわちテルビウム−キレート標識抗ホスホチロシン抗体(Cis Biointernational)[PT66-Tb-キレートの代わりにPT66-Eu-クリプテート(Perkin Elmer)を用い得る])の溶液を添加することによって、反応を停止させた。

【0458】

得られた混合物を、２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン-XL665およびPT66-Eu-キレートに結合させた。続いて、PT66-Eu-キレートからストレプトアビジン-XL665への共鳴エネルギー移動の測定によって、リン酸化基質の量を評価した。そのために、３３７nmで励起後、６２０nmおよび６６５nmでの蛍光放出を、ＨＴＲＦリーダー、例えばPherastar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定した。６６５nmでの放出と６２２nmでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した(阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害)。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレートで、２０μＭ〜０.１ｎＭの範囲で１１種の異なる濃度で(例えば２０μＭ、５.９μＭ、１.７μＭ、０.５１μＭ、０.１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３.８ｎＭ、１.１ｎＭ、０.３３ｎＭおよび０.１ｎＭ、ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液のレベルで連続１：３.４希釈によってアッセイ前に別個に調製された希釈シリーズ, 正確な濃度は用いたピペッターにより変化し得る)、各濃度で２組試験し、ＩＣ_５０値を社内ソフトウェアを用いて４パラメータフィッティングによって計算した。本発明の化合物、特に実験の章で具体的に開示した化合物は、ＥＧＦＲの弱い阻害を示すか、またはＥＧＦＲの有意な阻害を示さなかった。

【0459】

ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ
本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ阻害活性を、次の段落に記載する通りに、ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量化した。
昆虫細胞(Ｓｆ９)で発現されグルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーによって精製された、ＧＳＴおよびヒトＣＤＫ２の組換え融合タンパク質、および、ＧＳＴおよびヒトＣｙｃＥの組換え融合タンパク質を、ProQinase GmbH (Freiburg, Germany)から購入した。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチド ビオチン-Ttds-YISPLKSPYKISEG (アミド型のＣ末端)を用いた。これは、例えばJERINI peptide technologies社(Berlin, Germany)から購入できる。

【0460】

アッセイのために、５０ｎｌのＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイ緩衝液[５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ(ｐＨ ８.０)、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１.０ｍＭ ジチオスレイトール、０.１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム、０.０１％(v/v) Nonidet-P40 (Sigma)]中のＣＤＫ２／ＣｙｃＥの溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、３μｌのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ, １６.７μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１０μＭ)および基質(１.２５μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度０.７５μＭ)の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間２５分間でインキュベートした。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線範囲内となるように適切に選択し、典型的な濃度は１３０ng/mlの範囲であった。５μｌのＥＤＴＡ水溶液(１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ(ｐＨ ７.０)中の１００ｍＭ ＥＤＴＡ、０.２％(w/v) ウシ血清アルブミン)中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬(０.２μＭ ストレプトアビジン-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]および１ｎＭ 抗ＲＢ(pSer807/pSer811)抗体(BD Pharmingen)[# 558389]および１.２ｎＭ LANCE EU-W1024標識抗マウスＩｇＧ抗体[Perkin-Elmer, 製品番号AD0077, 代替物としてテルビウム−クリプテート標識抗マウスＩｇＧ抗体(Cisbio Bioassays)を用い得る])の溶液を添加することによって、反応を停止させた。

【0461】

得られた混合物を、２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬の複合体を形成させた。続いて、Ｅｕキレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定によって、リン酸化基質の量を評価した。そのために、３５０nmで励起後、６２０nmおよび６６５nmでの蛍光放出を、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定した。６６５nmでの放出と６２２nmでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した(阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害)。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレートで、２０μＭ〜０.１ｎＭの範囲で１１種の異なる濃度で(２０μＭ、５.９μＭ、１.７μＭ、０.５１μＭ、０.１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３.８ｎＭ、１.１ｎＭ、０.３３ｎＭおよび０.１ｎＭ、ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液のレベルで連続１：３.４希釈によってアッセイ前に別個に調製された希釈シリーズ)、各濃度で２組試験し、ＩＣ_５０値を社内ソフトウェアを用いて４パラメータフィッティングによって計算した。

【0462】

ＰＤＧＦＲβキナーゼアッセイ
本発明の化合物のＰＤＧＦＲβ阻害活性を、次の段落に記載する通りに、ＰＤＧＦＲβ ＨＴＲＦアッセイを用いて定量化した。
キナーゼとして、昆虫細胞[ＳＦ９]で発現され親和性クロマトグラフィーによって精製された、Proqinase [Freiburg i.Brsg., Germany]から購入したヒトＰＤＧＦＲβのＣ末端フラグメント(アミノ酸561〜1106)を含むＧＳＴ−Ｈｉｓ融合タンパク質を用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ポリ−Glu,Tyr (4:1)コポリマー(# 61GT0BLA)(Cis Biointernational (Marcoule, France))を用いた。

【0463】

アッセイのために、５０ｎｌのＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイ緩衝液[５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ(ｐＨ ７.５)、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２.５ｍＭ ジチオスレイトール、０.０１％(v/v) Triton-X100 (Sigma)]中のＰＤＧＦＲβ溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、３μｌのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ, １６.７μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１０μＭ)および基質(２.２７μg/mL→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１.３６μg/ml[約３０ｎＭ])の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間２５分間でインキュベートした。アッセイ中のＰＤＧＦＲβの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線線範囲内となるように適切に選択し、典型的な酵素濃度は、約１２５ｐｇ／μｌ(５μｌのアッセイ容積中の最終濃度)の範囲であった。５μｌの水性ＥＤＴＡ溶液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ(ｐＨ ７.５)中の１００ｍＭ ＥＤＴＡ、０.２％(w/v) ウシ血清アルブミン)中のＨＴＲＦ検出試薬(２００ｎＭ ストレプトアビジン-XLent [Cis Biointernational]および１.４ｎＭ PT66-Eu-キレート、ユーロピウムキレート標識抗−ホスホ−チロシン抗体(Perkin Elmer)[PT66-Eu-キレートの代わりにPT66-Tb-クリプテート(Cis Biointernational)も用い得る])の溶液を添加することによって、反応を停止させた。

【0464】

得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン-XLentおよびPT66-Eu-キレートに結合させた。続いて、PT66-Eu-キレートからストレプトアビジン-XLentへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのために、３５０nmでの励起後６２０nmおよび６６５nmでの蛍光放出を、ＨＴＲＦリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定した。６６５nmでの放出と６２２nmでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した(阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害)。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレートで、２０μＭ〜１ｎＭの範囲の１０種の異なる濃度で(２０μＭ、６.７μＭ、２.２μＭ、０.７４μＭ、０.２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９.２ｎＭ、３.１ｎＭおよび１ｎＭ, １００倍濃縮ストック溶液のレベルで連続１：３希釈によってアッセイ前に調製した希釈シリーズ)、各濃度で２組試験し、ＩＣ_５０値を社内ソフトウェアを用いて４パラメータフィッティングによって計算した。

【0465】

Ｆｙｎキナーゼアッセイ
バキュロウイルス感染昆虫細胞で発現されたヒトＴ−ＦｙｎのＣ末端Ｈｉｓ６タグ付きヒト組換えキナーゼドメイン(Invitrogenから購入, P3042)をキナーゼとして用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチド ビオチン-KVEKIGEGTYGVV (アミド型のＣ末端)を用いた。これは、例えばBiosynthan GmbH社(Berlin-Buch, Germany)から購入できる。

【0466】

アッセイのために、５０ｎｌのＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイ緩衝液[２５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ(ｐＨ ７.２)、２５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２ｍＭ ジチオスレイトール、０.１％(w/v) ウシ血清アルブミン、０.０３％(v/v) Nonidet-P40 (Sigma)]中のＴ−Ｆｙｎの溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、３μｌのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ、１６.７μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１０μＭ)および基質(２μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１.２μＭ)の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間６０分間でインキュベートした。Ｆｙｎの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線範囲内となるように適切に選択し、典型的な濃度は約０.１３ｎＭであった。５μｌの水性ＥＤＴＡ溶液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ(ｐＨ ７.０)中の１２５ｍＭ ＥＤＴＡ、０.２％(w/v) ウシ血清アルブミン)中のＨＴＲＦ検出試薬(０.２μＭ ストレプトアビジン−ＸＬ[Cisbio Bioassays, Codolet, France]および０.６６ｎＭ PT66-Eu-キレート、ユーロピウム・キレート標識抗−ホスホ−チロシン抗体(Perkin Elmer)[PT66-Eu-キレートの代わりにPT66-Tb-クリプテート(Cisbio Bioassays)を用い得る])の溶液を添加することによって、反応を停止させた。

【0467】

得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドを、ストレプトアビジン−ＸＬおよびPT66-Eu-キレートに結合させた。続いて、PT66-Eu-キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのために、３５０nmでの励起後６２０nmおよび６６５nmでの蛍光放出を、ＨＴＲＦリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定した。６６５nmでの放出と６２２nmでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した(阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害)。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレートで、２０μＭ〜１ｎＭの範囲の１０種の異なる濃度で(２０μＭ、６.７μＭ、２.２μＭ、０.７４μＭ、０.２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９.２ｎＭ、３.１ｎＭおよび１ｎＭ、１００倍濃縮ストック溶液のレベルで連続１：３希釈によってアッセイ前に調製された希釈シリーズ)、各濃度で２組試験し、ＩＣ_５０値を社内ソフトウェアを用いて４パラメータフィッティングによって計算した。

【0468】

Ｆｌｔ４キナーゼアッセイ
本発明の化合物のＦｌｔ４阻害活性は、次の段落に記載する通りに、Ｆｌｔ４ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量化した。
キナーゼとして、ヒトＦｌｔ４のＣ末端フラグメントを含むＧＳＴ−Ｈｉｓ融合タンパク質(アミノ酸799〜1298, 昆虫細胞[ＳＦ９]で発現され親和性クロマトグラフィーによって精製, Proqinase [Freiburg i.Brsg., Germany]から購入)を用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチド ビオチン-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK (アミド型のＣ末端, Biosyntan, Berlin-Buch, Germanyから購入)を用いた。

【0469】

アッセイのために、５０ｎｌのＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイ緩衝液[２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ ７.５)、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２ｍＭ ジチオスレイトール、０.０１％(v/v) Triton-X100 (Sigma)、０.５ｍＭ ＥＧＴＡおよび５ｍＭ β−ホスホ−グリセロール]中のＦｌｔ４の溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、３μｌのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ, １６.７μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１０μＭ)および基質(１.６７μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１μＭ)の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間４５分間でインキュベートした。アッセイにおけるＦｌｔ４濃度は、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線範囲内となるように適切に選択し、典型的な酵素濃度は約１２０ｐｇ／μｌ(５μｌのアッセイ容積中の最終濃度)の範囲であった。５μｌの水性ＥＤＴＡ溶液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ ７.５)中の５０ｍＭ ＥＤＴＡ、０.２％(w/v) ウシ血清アルブミン)中のＨＴＲＦ検出試薬(２００ｎＭ ストレプトアビジン-XL665 [Cis Biointernational]および１ｎＭ PT66-Tb-クリプテート、テルビウム−クリプテート標識抗−ホスホ−チロシン抗体(Cisbio Bioassays)(Codolet, France)の溶液を添加することによって、反応を停止させた。

【0470】

得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン-XL665およびPT66-Tb-クリプテートに結合させた。続いて、リン酸化基質の量を、PT66-Tb-クリプテートからストレプトアビジン-XL665への共鳴エネルギー移動の測定によって評価した。そのために、３５０nmでの励起後６２０nmおよび６６５nmでの蛍光放出を、ＨＴＲＦリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定した。６６５nmでの放出と６２２nmでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した(阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害)。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレートで、２０μＭ〜１ｎＭの範囲の１０種の異なる濃度で(２０μＭ、６.７μＭ、２.２μＭ、０.７４μＭ、０.２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９.２ｎＭ、３.１ｎＭおよび１ｎＭ, １００倍濃縮ストック溶液のレベルで連続１：３希釈によってアッセイ前に調製した希釈シリーズ)、各濃度で２組試験し、ＩＣ_５０値を社内ソフトウェアを用いて４パラメータフィッティングによって計算した。

【0471】

ＴｒｋＡキナーゼアッセイ
本発明の化合物のＴｒｋＡ阻害活性を、次の段落に記載する通りに、ＴｒｋＡ ＨＴＲＦアッセイを用いて定量化した。
キナーゼとしてヒトＴｒｋＡのＣ末端フラグメントを含むＧＳＴ−Ｈｉｓ融合タンパク質(アミノ酸443〜796, 昆虫細胞[ＳＦ９]で発現され親和性クロマトグラフィーによって精製, Proqinase [Freiburg i.Brsg., Germany]から購入)を用いた。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ポリ−Glu,Tyr (4:1) コポリマー(# 61GT0BLA)(Cis Biointernational (Marcoule, France))を用いた。

【0472】

アッセイのために、５０ｎｌのＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイ緩衝液[８ｍＭ ＭＯＰＳ／ＨＣｌ(ｐＨ ７.０)、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ジチオスレイトール、０.０１％(v/v) NP-40 (Sigma)、０.２ｍＭ ＥＤＴＡ]中のＴｒｋＡの溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、３μｌのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸(ＡＴＰ, １６.７μＭ→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１０μＭ)および基質(２.２７μg/mL→５μｌのアッセイ容積中の最終濃度１.３６μg/ml[約３０ｎＭ])の溶液を添加することによって、キナーゼ反応を開始させ、得られた混合物を２２℃で反応時間６０分間でインキュベートした。アッセイ中のＴｒｋＡの濃度を、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイが直線線範囲内となるように適切に選択し、典型的な酵素濃度は、約２０ｐｇ／μｌ(５μｌのアッセイ容積中の最終濃度)の範囲であった。５μｌの水性ＥＤＴＡ溶液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ(ｐＨ ７.５)中の１００ｍＭ ＥＤＴＡ、０.２％(w/v) ウシ血清アルブミン) 中のＨＴＲＦ検出試薬(３０ｎＭ ストレプトアビジン-XL665 [Cis Biointernational]および１.４ｎＭ PT66-Eu-キレート、ユーロピウムキレート標識抗−ホスホ−チロシン抗体(Perkin Elmer)[PT66-Eu-キレートの代わりにPT66-Tb-クリプテート(Cis Biointernational)も用い得る])の溶液を添加することによって、反応を停止させた。

【0473】

得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン-XL665およびPT66-Eu-キレートに結合させた。続いて、PT66-Eu-キレートからストレプトアビジン-XL665への共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのために、３５０nmでの励起後６２０nmおよび６６５nmでの蛍光放出を、ＨＴＲＦリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定した。６６５nmでの放出と６２２nmでの放出の比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを標準化した(阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素がない以外他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害)。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレートで、２０μＭ〜１ｎＭの範囲の１０種の異なる濃度で(２０μＭ、６.７μＭ、２.２μＭ、０.７４μＭ、０.２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９.２ｎＭ、３.１ｎＭおよび１ｎＭ, １００倍濃縮ストック溶液のレベルで連続１：３希釈によってアッセイ前に調製した希釈シリーズ)、各濃度で２組試験し、ＩＣ_５０値を社内ソフトウェアを用いて４パラメータフィッティングによって計算した。

【0474】

キナーゼ選択性プロファイリング
本発明の化合物は、特許出願 WO 2010/023181 A1、WO 2011/104334 A1、WO 2011/104337 A1、WO 2011/104338 A1 および WO 2011/104340 A1 (Boehringer Ingelheim)に開示された化合物より高いキナーゼ阻害選択性を示す。これは、２２１種のキナーゼに対する化合物の選択性を、Merck MilliporeによるKinaseProfilerと呼ばれるサービスによって試験した標的プロファイリングによって証明できる。

【0475】

ＭＫＮＫと異なる２２１種のキナーゼを用いて、本化合物を濃度１μＭで試験した。キナーゼ活性を、ポジティブコントロールサンプルの平均キナーゼ活性のパーセンテージとして表す。ポジティブコントロール値は１００％であると考えられ、全ての試験サンプルをこの値に対して測定する。例えば、４０％という結果は、ポジティブコントロールサンプルと比較して、試験化合物の存在下で、４０％のキナーゼ活性が残っていることを意味する。他の表現法では、試験化合物は、キナーゼ活性を６０％まで阻害する。

【0476】

表６は、１μＭの調べられた化合物の存在下での残存活性に関して、２２１種の調べられたキナーゼのフラクション数を記載している。
実施例１０に記載された化合物を、対照化合物(ref)として提供され、WO 2010/23181、WO 2011/104340 および US 2011/212103に記載された化合物Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−４−[(４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドと比較する。

【0477】

表６：ＭＫＮＫ以外の２２１種の試験したキナーゼについて１μＭ濃度の試験化合物の存在下で活性が残存する割合

【表43】

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【0478】

AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209 リン酸化アッセイ
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209 リン酸化アッセイを用いて、細胞ライセート中の内因性ｅＩＦ４Ｅのリン酸化を測定した。AlphaScreen SureFire法は、細胞ライセート中のリン酸化タンパク質を検出できる。このアッセイにおいて、アナライト(p-eIF4E Ser209)の存在下でのみ形成されるサンドイッチ抗体複合体を、AlphaScreen ドナー・ビーズおよびアクセプター・ビーズによって捕捉し、それらを近くに持ってくる。ドナー・ビーズの励起が一重項酸素分子の放出を誘発し、それがアクセプター・ビーズ中のエネルギー移動カスケードを引き起こし、５２０〜６２０nmの光の放出を起こす。

【0479】

２０％ＦＣＳ刺激でのＡ５４９細胞におけるSurefire EIF4e Alphascreen
アッセイのために、AlphaScreen SureFire p-eIF4E Ser209 10K Assay Kit および AlphaScreen ProteinA Kit (10K アッセイポイントにおいて)(共にPerkin Elmer)を用いた。

【0480】

１日目に、５０.０００のＡ５４９細胞を、９６ウェルプレート中、ウェル当たり１００μｌの増殖培地(安定なグルタミン、１０％ＦＣＳを含むＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ' Ｆ１２) 中で平板培養し、３７℃でインキュベートした。細胞付着後、培地を飢餓培地(ＤＭＥＭ、０.１％ ＦＣＳ、ブドウ糖なし、グルタミン有り、５g/L マルトースを添加) に交換した。２日目に、試験化合物を、５０μｌの飢餓培地で最終ＤＭＳＯ濃度１％で連続希釈し、試験プレート中のＡ５４９細胞に、試験した化合物の活性に応じて高濃度１０μＭ〜低濃度１０ｎＭの最終濃度範囲で加えた。処置した細胞を３７℃で２時間インキュベートした。３７μｌのＦＣＳをウェルに２０分間加えた(＝最終ＦＣＳ濃度２０％)。次いで、培地を除き、５０μｌの溶解緩衝液を加えることによって、細胞を溶解した。次に、プレート振盪機で、プレートを１０分間激しく撹拌した。１０分の溶解時間後、４μｌのライセートを、３８４ウェルプレート(Proxiplate from Perkin Elmer) に移し、５μｌのAlphaScreen アクセプター・ビーズを含む反応緩衝液＋活性化緩衝液ミックスを加えた。プレートを TopSeal-A 接着フィルムで密封し、プレート振盪機で、室温で２時間穏やかに撹拌した。その後、２μｌのAlphaScreen ドナー・ビーズを含む希釈緩衝液を柔らかな光の下で加え、プレートをTopSeal-A 接着フィルムで再度密封し、ホイルで覆った。さらに２時間室温で穏やかな撹拌のために、インキュベーションを行った。次いで、プレートを、AlphaScreen プログラムを備えたEnVisionリーダー(Perkin Elmer)で測定した。各データ点(化合物の希釈)について３組測定した。
ＩＣ_５０値を社内ソフトウェアを用いて４パラメーターフィッティングによって決定した。

【0481】

表７は、幾つかの本発明の化合物についてのＡ５４９細胞におけるEIF4e AlphascreenのＩＣ_５０値を記載している。
表７：幾つかの本発明の化合物についてのＡ５４９細胞におけるEIF4e AlphascreenのＩＣ_５０値

【表44】

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【0482】

“Ref”は、本発明における対照化合物として提供され、WO 2010/23181、WO 2011/104340 および US 2011/212103に記載された化合物Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−４−[(４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル)アミノ]−５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドを意味する。

【0483】

増殖アッセイ
本発明の化合物を試験するのに用いられる腫瘍細胞増殖アッセイは、Promega(登録商標)によって開発された、細胞増殖の阻害を測定するCell Titer-Glow(登録商標) Luminescent Cell Viability Assay の読み取り値を含む(B.A. Cunningham, “A Growing Issue: Cell Proliferation Assays, Modern kits ease quantification of cell growth”, The Scientist 2001, 15(13), 26; S.P. Crouch et al., “The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity”, Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88)。発光シグナルの発生は、存在するＡＴＰの量に対応し、この量は代謝活性な(増殖している)細胞の数に正比例する。

【0484】

インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ：
培養腫瘍細胞(MOLM-13 (DSMZ # ACC 554から得たヒト急性骨髄性白血病細胞)、JJN-3 (DSMZ # ACC 541から得たヒト形質細胞白血病細胞)、Ramos (RA1) (ATCC # CRL-159から得られるヒトバーキットリンパ腫細胞))を、２,５００細胞／ウェル(JJN-3)、３,０００細胞／ウェル(MOLM-13)、４,０００細胞／ウェル(Ramos (RA1))の密度で、９６ウェルマルチタイタープレート(Costar 3603 黒色／透明底)で、１００μｌの１０％ ウシ胎児血清を加えたそれぞれの増殖培地中で平板培養する。２４時間後、生存率について１つのプレート(ゼロ点プレート)の細胞を測定する。そのために、７０μｌ／ウェルのＣＴＧ溶液(Promega Cell Titer Glo solution (カタログ番号 G755B および G756B))をゼロ点プレートに加える。プレートをオービタルシェーカーで２分間混合し、確実に細胞を溶解させ、発光シグナルを安定化させるために、暗所で室温で１０分間インキュベートする。サンプルをVICTOR 3 プレートリーダーで読む。並行して、試験化合物を増殖培地で連続希釈し、５０μｌの３倍希釈液／ウェルを試験プレートにピペットで入れる(最終濃度＝０μＭおよび０.００１〜３０μＭの範囲)。溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は０.３〜０.４％である。細胞を試験物質の存在下で３日間インキュベートする。１０５μｌ／ウェルのＣＴＧ溶液(Promega Cell Titer Glo 溶液(カタログ番号 G755B および G756B))を試験ウェルに加える。プレートをオービタルシェーカーで２分間混合し、確実に細胞を溶解させ、発光シグナルを安定化させるために暗所で室温で１０分間インキュベートする。サンプルをVICTOR 3 プレートリーダーで測定する。ゼロ点プレートの吸光度(＝０％)および非処置(０μＭ)細胞の吸光度(＝１００％)に対して測定値を標準化することによって、細胞数の変化をパーセントで計算する。ＩＣ_５０値(最大効果の５０％での阻害濃度)を社内ソフトウェアを用いて４パラメーターフィッティングによって決定する。

【0485】

【表45】

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【0486】

要約すると、本発明の化合物は、ＭＫＮＫ１および／またはＭＫＮＫ２を有効に、かつ選択的に阻害し、それ故に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭＫＮＫによって媒介される疾患、より具体的には、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患が、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移の処置または予防に適している。