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特許6234938置換トリアジン誘導体および可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤としてのその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6234938
(24)【登録日】2017年11月2日
(45)【発行日】2017年11月22日
(54)【発明の名称】置換トリアジン誘導体および可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤としてのその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20171113BHJP
A61K 31/53 20060101ALI20171113BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20171113BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20171113BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20171113BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20171113BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20171113BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20171113BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 106C
C07D471/04CSP
A61K31/53
A61P43/00 111
A61P9/04
A61P9/10
A61P9/10 101
A61P9/12
A61P13/12
A61K45/00
【請求項の数】11
【全頁数】61
(21)【出願番号】特願2014-551586(P2014-551586)
(86)(22)【出願日】2013年1月8日
(65)【公表番号】特表2015-506938(P2015-506938A)
(43)【公表日】2015年3月5日
(86)【国際出願番号】EP2013050179
(87)【国際公開番号】WO2013104597
(87)【国際公開日】20130718
【審査請求日】2016年1月4日
(31)【優先権主張番号】102012200360.6
(32)【優先日】2012年1月11日
(33)【優先権主張国】DE
(73)【特許権者】
【識別番号】512137348
【氏名又は名称】バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】マルクス・フォルマン
(72)【発明者】
【氏名】ヨハネス−ペーター・シュタッシュ
(72)【発明者】
【氏名】ゴーデン・レドリッヒ
(72)【発明者】
【氏名】ニルス・グリーベノウ
(72)【発明者】
【氏名】フランク・ヴンダー
(72)【発明者】
【氏名】ディーター・ラング
【審査官】
清水 紀子
(56)【参考文献】
【文献】
特表２００２−５２１４８３（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２０１１／１１５８０４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特表２００８−５３７５３６（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２０１０／０７８９００（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特表２０１０−５０３６２７（ＪＰ，Ａ）
【文献】
GARG N. K. et al.，Tetrahedron Letters，２００５年，Vol.46, No.12，p.1997-2000
【文献】
DINAKARAN M. et al.，Biological & Pharmaceutical Bulletin，２００３年，Vol.26, No.9，p.1278-82
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ ３１／３３−３１／５５４
Ａ６１Ｐ １／００−４３／００
Ａ６１Ｋ ４５／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(Ｉ)
〔式中、
環Ｑは式
の基であり、ここで、
＊が−ＣＨ２−Ｒ２への結合部であり、
＊＊がトリアジン環への結合部であり、
Ｒ１はハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ヒドロキシ、オキソまたは(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシであり、
ｎは０、１または２の数であり、
Ｒ２はトリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルはジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基で置換されており、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルは１〜３個のフッ素置換基で置換されていてよく、
ここで、(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキルはフッ素、メチルおよびメトキシから成る群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
ここで、フェニルは１〜３個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、フェニルはメチルおよびメトキシから成る群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
ここで、５員および６員ヘテロアリールはフッ素およびメチルから成る群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ３はジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルスルホニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニルアミノ、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールはハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシから成る群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ４はヒドロキシまたはアミノである。〕
の化合物およびそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物。
【化1】
環Ｑは式
【化2】
＊が−ＣＨ２−Ｒ２への結合部であり、
＊＊がトリアジン環への結合部であり、
Ｒ１はハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ヒドロキシ、オキソまたは(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシであり、
ｎは０、１または２の数であり、
Ｒ２はトリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルはジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基で置換されており、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルは１〜３個のフッ素置換基で置換されていてよく、
ここで、(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキルはフッ素、メチルおよびメトキシから成る群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
ここで、フェニルは１〜３個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、フェニルはメチルおよびメトキシから成る群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
ここで、５員および６員ヘテロアリールはフッ素およびメチルから成る群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ３はジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルスルホニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニルアミノ、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールはハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシから成る群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ４はヒドロキシまたはアミノである。〕
の化合物およびそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物。
【請求項2】
Ｒ１がフッ素、塩素またはメチルであり、
ｎが０、１または２の数であり、
Ｒ２がトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、３,３,３−トリフルオロプロプ−１−イル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロプ−１−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、
ここで、フェニルが１〜３個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルが１個または２個のフッ素置換基で置換されていてよく、
Ｒ３がジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルスルホニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはピリジルであり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルがフッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシから成る群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
ここで、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびピリジルがフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシから成る群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ４がヒドロキシまたはアミノである、
請求項１記載の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
ｎが０、１または２の数であり、
Ｒ２がトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、３,３,３−トリフルオロプロプ−１−イル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロプ−１−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、
ここで、フェニルが１〜３個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルが１個または２個のフッ素置換基で置換されていてよく、
Ｒ３がジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルスルホニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはピリジルであり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルがフッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシから成る群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
ここで、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびピリジルがフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシから成る群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ４がヒドロキシまたはアミノである、
請求項１記載の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項3】
Ｒ２が３,３,３−トリフルオロプロプ−１−イル、２,２,３,３−テトラフルオロプロプ−１−イル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロプ−１−イル、フェニルまたはピリジルであり、
ここで、フェニルが１〜３個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、ピリジルが１個のフッ素置換基で置換されていてよく、
Ｒ３がジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルスルホニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはピリジルであり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルがフッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシから成る群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
ここで、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびピリジルがフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシから成る群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ４がヒドロキシまたはアミノである、
請求項１または２記載の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
ここで、フェニルが１〜３個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、ピリジルが１個のフッ素置換基で置換されていてよく、
Ｒ３がジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルスルホニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはピリジルであり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルがフッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシから成る群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
ここで、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびピリジルがフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシから成る群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ４がヒドロキシまたはアミノである、
請求項１または２記載の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項4】
請求項１〜３のいずれかに記載する式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
[Ａ]式(ＩＩ)
〔式中、ｎ、Ｑ、Ｒ１およびＲ２の各々は請求項１〜３のいずれかに特定した意味を有する。〕
の化合物を、不活性溶媒中、適当な遷移金属触媒存在下で式(ＩＩＩ)
〔式中、
Ｒ３Ａはフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
ここで、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールはハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｔ１は水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルであるか、両Ｔ１基が一体となって−Ｃ(ＣＨ３)２−Ｃ(ＣＨ３)２−架橋を形成する。〕
の化合物と反応させて、式(Ｉ−Ａ)
〔式中、ｎ、Ｑ、Ｒ１およびＲ２の各々は請求項１〜３のいずれかに特定した意味を有し、Ｒ３Ａは上に特定した意味を有する。〕
の化合物を得て、
そして、得られた式(Ｉ−Ａ)の化合物を、必要に応じて、適当な(ｉ)溶媒および／または(ii)酸または塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、方法。
[Ａ]式(ＩＩ)
【化3】
の化合物を、不活性溶媒中、適当な遷移金属触媒存在下で式(ＩＩＩ)
【化4】
Ｒ３Ａはフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
ここで、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールはハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｔ１は水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルであるか、両Ｔ１基が一体となって−Ｃ(ＣＨ３)２−Ｃ(ＣＨ３)２−架橋を形成する。〕
の化合物と反応させて、式(Ｉ−Ａ)
【化5】
の化合物を得て、
そして、得られた式(Ｉ−Ａ)の化合物を、必要に応じて、適当な(ｉ)溶媒および／または(ii)酸または塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、方法。
【請求項5】
請求項１〜３のいずれかに記載する式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
[Ｂ]式(ＩＶ)
〔式中、ｎ、Ｑ、Ｒ１およびＲ２の各々は請求項１〜３のいずれかに特定した意味を有する。〕
の化合物を、不活性溶媒中、式(Ｖ)
〔式中、
Ｒ３Ｂはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキルであり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルはハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｔ２は(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルである。〕
の化合物と反応させて、式(Ｉ−Ｂ)
〔式中、ｎ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３Ｂの各々は上に特定した意味を有する。〕
の化合物を得て、
そして、得られた式(Ｉ−Ｂ)の化合物を、必要に応じて、適当な(ｉ)溶媒および／または(ii)酸または塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、方法。
[Ｂ]式(ＩＶ)
【化6】
の化合物を、不活性溶媒中、式(Ｖ)
【化7】
Ｒ３Ｂはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキルであり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルはハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｔ２は(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルである。〕
の化合物と反応させて、式(Ｉ−Ｂ)
【化8】
の化合物を得て、
そして、得られた式(Ｉ−Ｂ)の化合物を、必要に応じて、適当な(ｉ)溶媒および／または(ii)酸または塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、方法。
【請求項6】
請求項１〜３のいずれかに記載する式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
[Ｃ]式(Ｉ−Ｂ)
〔式中、ｎ、Ｑ、Ｒ１およびＲ２の各々は請求項１〜３のいずれかに特定した意味を有し、Ｒ３Ｂは請求項５に特定した意味を有する。〕
の化合物を、塩化ホスホリルを用いて式(ＶＩ)
〔式中、ｎ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３Ｂの各々は上に特定した意味を有する。〕
の化合物に変換し、これを直接アンモニアと反応させて、式(Ｉ−Ｃ)
〔式中、ｎ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３Ｂの各々は上に特定した意味を有する。〕
の化合物を得て、
そして、得られた式 (Ｉ−Ｃ)の化合物を、必要に応じて、適当な(ｉ)溶媒および／または(ii)酸または塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、方法。
[Ｃ]式(Ｉ−Ｂ)
【化9】
の化合物を、塩化ホスホリルを用いて式(ＶＩ)
【化10】
の化合物に変換し、これを直接アンモニアと反応させて、式(Ｉ−Ｃ)
【化11】
の化合物を得て、
そして、得られた式 (Ｉ−Ｃ)の化合物を、必要に応じて、適当な(ｉ)溶媒および／または(ii)酸または塩基を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、方法。
【請求項7】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１〜３のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項8】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性疾患および動脈硬化症の処置および／または予防用医薬の製造のための、請求項１〜３のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項9】
請求項１〜３のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物を不活性で非毒性の薬学的に適当な添加物と共に含む、医薬。
【請求項10】
請求項１〜３のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物を有機硝酸剤、ＮＯ供与体、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、抗血栓剤、血圧低下剤および脂質代謝修飾剤から成る群から選択されるさらなる活性化合物と共に含む、医薬。
【請求項11】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための、請求項９または１０に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、新規置換トリアジン類、その製造方法、単独でまたは組み合わせでの疾患の処置および／または予防のためのその使用ならびに疾患の処置および／または予防、特に心血管障害の処置および／または予防用医薬の製造のためのその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
哺乳動物細胞において最も重要な細胞伝達系の一つは環状グアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)である。これは、内皮で遊離されてホルモン性シグナルおよび機械的シグナルを伝達する一酸化窒素(ＮＯ)と一体となって、ＮＯ／ｃＧＭＰ系を形成する。グアニル酸シクラーゼ群はグアノシン三リン酸(ＧＴＰ)からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。今日まで知られているこのファミリーの代表は、構造特性またはリガンドのタイプによって、ナトリウム利尿ペプチドにより刺激され得る粒子グアニル酸シクラーゼ群およびＮＯにより刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼ群の２群に分けることができる。可溶性グアニル酸シクラーゼ群は２個のサブユニットから成り、高い確度でヘテロ二量体あたり１個のヘムを含み、これは調節中枢の一部である。これは、活性化機構のために最も重要である。ＮＯはヘムの鉄原子と結合し、そうしてこの酵素活性を顕著に高め得る。対照的に、無ヘム調製物はＮＯにより刺激され得ない。一酸化炭素(ＣＯ)もまたヘムの中心鉄原子と結合できるが、ＣＯによる刺激はＮＯよりはるかに低い。
【0003】
ｃＧＭＰを形成することにより、かつ結果としてのホスホジエステラーゼ群、イオンチャネルおよびタンパク質キナーゼ群の制御により、グアニル酸シクラーゼは多様な生理学的過程に、特に平滑筋細胞弛緩および増殖、血小板凝集および血小板粘着および神経細胞シグナル伝達に、さらにまた前記過程の乱れが原因である障害に重要な役割を有する。病態生理的条件下では、ＮＯ／ｃＧＭＰ系は抑制される可能性があり、これが、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮機能不全、動脈硬化症、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、卒中および性機能不全をもたらし得る。
【0004】
高い効果と低レベルの副作用が予測されるために、生物におけるｃＧＭＰシグナル経路の影響を標的とする上記障害に対するＮＯ非依存的処置は、有望な方法である。
【0005】
従来、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激のために、有機硝酸エステル類のような化合物が排他的に使用されており、その効果はＮＯに基づくものである。後者は生物変換により形成され、ヘムの中心鉄原子を攻撃することにより可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、この処置法の重大な欠点の一つは耐性の発生である。
【0006】
近年、可溶性グアニル酸シクラーゼを直接、すなわち、ＮＯの事前放出なしに刺激する物質がいくつか報告されており、例えば、３−(５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル)−１−ベンジルインダゾール[YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Muelsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681]、脂肪酸類[Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279]、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート[Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307]、イソリキリチゲニン[Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587]および種々の置換ピラゾール誘導体(ＷＯ９８／１６２２３)などがある。
【0007】
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤として、ＷＯ００／０６５６８およびＷＯ００／０６５６９は縮合ピラゾール誘導体を開示し、ＷＯ０３／０９５４５１はカルバメート−置換３−ピリミジニルピラゾロピリジン類を開示する。フェニルアミド置換基を有する３−ピリミジニルピラゾロピリジン類は、E. M. Becker et al., BMC Pharmacology 1 (13), 2001に開示されている。ＷＯ２００４／００９５９０は、ＣＮＳ障害の処置のための置換４−アミノピリミジンで置換されたピラゾロピリジン類を開示する。ＷＯ２０１０／０６５２７５は、ｓＧＣアクティベーターとしての置換ピロロ−およびジヒドロピリドピリミジン類を開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤として作用し、例えば薬物動態および薬力学的作用および／または代謝特性および／または用量効果関係のようなインビボ特性に関して、先行文献により知られている化合物と比較して、同等なまたは改善された治療プロファイルを有する新規物質を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明は、一般式(Ｉ)【化1】
環Ｑは８員または９員ヘテロアリールであり、
Ｒ１はハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、ヒドロキシル、オキソまたは(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシであり、
ｎは０、１または２の数であり、
Ｒ２はトリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルはジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される置換基で置換されており、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルは１〜３個のフッ素置換基で置換されていてよく、
ここで、(Ｃ３−Ｃ８)−シクロアルキルはフッ素、メチルおよびメトキシから成る群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
ここで、フェニルは１〜３個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、フェニルはメチルおよびメトキシから成る群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
ここで、５員および６員ヘテロアリールはフッ素およびメチルから成る群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ３はジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルスルホニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシカルボニルアミノ、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールはハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシから成る群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ４はヒドロキシまたはアミノである。〕
の化合物およびそのＮ−オキシド類、塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシド類の塩類およびＮ−オキシド類または塩類の溶媒和物を提供する。
【0010】
本発明の化合物は、式(Ｉ)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物、下記式の式(Ｉ)に包含される化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物ならびに式(Ｉ)に包含され、式（Ｉ）に包含され下記された化合物がまだ塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物でないならば、式(Ｉ)に包含され、実施例として記載された化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【0011】
本発明において好ましい塩類は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩類である。また、それ自体は医薬適用に不適当であるが、例えば、本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩類も包含される。
【0012】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩類は、鉱酸類、カルボン酸類およびスルホン酸類の酸付加塩類、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸および安息香酸との塩類である。
【0013】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩類はまた、その例として、そして好ましくは、アルカリ金属塩類(例えばナトリウムおよびカリウム塩類)、アルカリ土類金属塩類(例えばカルシウムおよびマグネシウム塩類)およびアンモニアまたは１〜１６個の炭素原子を得有する有機アミン類由来のアンモニウム塩類、その例として、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンである、慣用の塩基との塩類も含む。
【0014】
本発明において、溶媒和物は、固体または液体状態で、溶媒分子との配位により複合体を形成する、本発明の化合物の形態を述べるために使用する用語である。水和物は、水が配位したものである、特定の溶媒和物である。本発明において、好ましい溶媒和物は水和物である。
【0015】
本発明の化合物は、その構造によって、種々の立体異性形態で、すなわち立体配置異性体または場合により配座異性体で存在し得る(アトロプ異性体の例も含むエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー)。本発明は、それゆえに、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびその各混合物を含む。立体異性的に均一な構成要素を、知られた方法でこのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー混合物から単離でき、クロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル相上のＨＰＬＣクロマトグラフィーが、好ましくはこのために使用される。
【0016】
本発明の化合物が互変異性形態で存在できるとき、本発明は全互変異性形態を包含する。
【0017】
本発明はまた本発明の化合物の全ての適当な同位体化合物も包含する。本発明の化合物の同位体化合物は、ここでは、本発明の化合物の少なくとも１個の原子が、同じ原子番号であるが、天然では一般的にまたは優勢に存在する原子質量と異なる原子質量である他の原子に置き換えられている化合物を意味すると理解される。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ(重水素)、３Ｈ(トリチウム)、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。本発明の化合物の特定の同位体化合物、特に１個以上の放射性同位体が取り込まれているものは、例えば、作用機序または体内の活性成分分布の検討に好ましいことがあり、相対的に容易な製造性および検出性により、特に３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識した化合物がこの目的に適する。さらに、同位体、例えば重水素の取り込みは、化合物のより大きな代謝安定性に由来する特定の治療利益、例えば体内の半減期延長または必要投与量低減をもたらすことができ、本発明の化合物のこのような修飾は、場合によって本発明の好ましい態様を構成し得る。本発明の化合物の同位体化合物は当業者に知られた方法で、例えば下に記載する方法および実施例に記載する工程により、各反応材および／または出発化合物の対応する同位体修飾体を使用して製造することができる。
【0018】
さらに、本発明はまた本発明の化合物のプロドラッグも包含する。ここでは、用語“プロドラッグ”は、それ自体としては生物学的に活性でも不活性でもよいが、体内での滞留時間中に本発明の化合物に変換される(例えば代謝によりまたは加水分解により)化合物を意味する。
【0019】
本発明において、置換基は、特に断らない限り、各々次の意味を有する。本発明においてのアルキルは、各場面で特定した数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基である。次のものが例であり、好ましいものである：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、３,３−ジメチルブチル、１−エチルブチルおよび２−エチルブチル。
【0020】
本発明において、５〜７員の飽和または一部不飽和炭素環は、各場面で特定した数の炭素原子を有する飽和または一部不飽和の環状アルキル基である。次のものが例であり、好ましいものである：シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニル。
【0021】
本発明において、シクロアルキルまたは炭素環は、各場面で特定した数の炭素原子を有する単環式飽和アルキル基である。次のものが例であり、好ましいものである：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【0022】
本発明において、アルコキシは、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基である。次のものが例である：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、１−メチルプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、１−エチルプロポキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシおよびｎ−ヘキソキシ。好ましいのは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基である。次のものが例であり、好ましいものである：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、１−メチルプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ。
【0023】
本発明において、アルコキシカルボニルアミノは、アルキル鎖に１〜４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して窒素原子に結合している、直鎖または分枝鎖アルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基である。次のものが例であり、好ましいものである：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ。
【0024】
本発明において、アルキルスルホニルアミノは、１〜６個の炭素原子を有し、スルホニル基を介して窒素原子に結合している、直鎖または分枝鎖アルキルスルホニル置換基を有するアミノ基である。次のものが例であり、好ましいものである：メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、ｎ−ペンチルスルホニルアミノおよびｎ−ヘキシルスルホニルアミノ。
【0025】
本発明において、５〜７員の飽和または一部不飽和ヘテロ環は、合計５〜７個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２からの１個の環ヘテロ原子を含む、飽和または一部不飽和のヘテロ環である。次のものが例である：ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジル。
【0026】
本発明において、５員または６員ヘテロアリールは、合計５個または６個の環原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからの最大３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または所望により環窒素原子を介して結合する、単環式芳香族ヘテロ環(ヘテロ芳香族)である。次のものが例であり、好ましいものである：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニル。好ましいのは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニルである。
【0027】
本発明において、８員または９員ヘテロアリールは、合計８個または９個の環原子を有し、少なくとも２個の窒素原子とさらに最大２個のＮ、Ｏおよび／またはＳからの同一または異なる環ヘテロ原子を含む、二環式芳香族または一部不飽和のヘテロ環である。次のものが例である：ジヒドロチエノピラゾリル、チエノピラゾリル、ピラゾロピラゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、ジヒドロシクロペンタピラゾリル、テトラヒドロインダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニルおよびイミダゾピリダジニル。
【0028】
本発明において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。好ましいのは、臭素およびヨウ素である。
【0029】
本発明において、オキソ基は、二重結合を介して炭素原子に結合した酸素原子である。
【0030】
Ｑで表される基の式において、記号＊または＊＊を付した線の終点は炭素原子またはＣＨ２基ではなく、Ｑが結合しているそれぞれ示した原子への結合の一部である。
【0031】
本発明の化合物中の基が置換されているならば、特に断らない限り、該基は一置換されていても多置換されていてもよい。本発明において、１個を超えて存在する全ての基について、その意義は互いに独立している。１個、２個または３個の同一または異なる置換基での置換が好ましい。
【0032】
本発明において、用語“処置”または“処置する”は、疾患、状態、障害、傷害または健康問題またはこのような状態および／またはこのような状態の症状の発症、経過または進行の阻止、遅延、検査、軽減、減弱、限定、減少、抑制、排除または治癒を含む。用語“治療”はここでは用語“処置”と同義であると理解すべきである。
【0033】
用語“阻止”、“予防”または“防止”は、本発明において同義に使用し、疾患、状態、障害、傷害または健康問題またはこのような状態および／またはこのような状態の症状の発症、経過または進行あるいはこれに罹患する、これを経験する、これを患うまたはこれを有する危険性の回避または減少を意味する。
【0034】
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の処置または予防は部分的でも完全でもよい。
【0035】
本発明において、環Ｑが式
【化2】
＊が−ＣＨ２−Ｒ２への結合部であり、
＊＊がトリアジン環への結合部であり、
環Ｑ１が、それが結合している原子と一体となって５〜７員の飽和または一部不飽和炭素環または５〜７員の飽和または一部不飽和ヘテロ環を形成し、
Ｒ１がフッ素、塩素またはメチルであり、
ｎが０、１または２の数であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が、互いに独立してＮ、ＣＨまたはＣＲ１であるが、
ただし、Ａ１基、Ａ２基、Ａ３基およびＡ４基のうち２個以下がＮであり、
Ｒ２がトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、３,３,３−トリフルオロプロプ−１−イル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロプ−１−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、
ここで、フェニルが１〜３個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルが１個または２個のフッ素置換基で置換されていてよく、
Ｒ３がジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルスルホニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはピリジルであり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルがフッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシから成る群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
ここで、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびピリジルがフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシから成る群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ４がヒドロキシまたはアミノである、
式(Ｉ)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物が好ましい。
【0036】
本発明において、環Ｑが式
【化3】
＊が−ＣＨ２−Ｒ２への結合部であり、
＊＊がトリアジン環への結合部であり、
Ｒ１ａが水素またはメチルであり、
Ｒ１ｂが水素またはフッ素であり、
Ｒ１ｃが水素または塩素であり、
Ａ１がＮまたはＣＨであり、
Ａ３がＮ、ＣＨまたはＣ−Ｆであり、
Ｒ２が３,３,３−トリフルオロプロプ−１−イル、２,２,３,３−テトラフルオロプロプ−１−イル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロプ−１−イル、フェニルまたはピリジルであり、
ここで、フェニルが１〜３個のフッ素置換基で置換されており、
ここで、ピリジルが１個のフッ素置換基で置換されていてよく、
Ｒ３がジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルスルホニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはピリジルであり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルがフッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシから成る群から互いに独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
ここで、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびピリジルがフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシから成る群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、
Ｒ４がヒドロキシまたはアミノである、
式(Ｉ)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物もまた好ましい。
【0037】
本発明において、環Ｑが式
【化4】
＊が−ＣＨ２−Ｒ２への結合部であり、
＊＊がトリアジン環への結合部であり、
Ｒ１ａが水素またはフッ素であり、
Ｒ１ｂが水素またはメチルであり、
Ｒ１ｂが水素またはメチルである、
式(Ｉ)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物もまた好ましい。
【0038】
本発明において、Ｒ２が２−フルオロフェニル、２,３−ジフルオロフェニルまたは２,３,６−トリフルオロフェニルである、
式(Ｉ)の化合物およびその塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物もまた好ましい。
【0039】
基の特定の組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて特定した個々の基の定義は、特定した基の特定の組み合わせと無関係に、また、他の組み合わせの基の定義と適宜置き換え得る。
【0040】
特に、上記の好ましい範囲の２個以上の組み合わせが好ましい。
【0041】
本発明は、さらに、本発明の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、[Ａ]式(II)
【化5】
の化合物を、不活性溶媒中、適当な遷移金属触媒存在下で式(III)
【化6】
Ｒ３Ａはフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
ここで、フェニルおよび５員または６員ヘテロアリールはハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｔ１は水素または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルであるか、両Ｒ１１基が一体となって−Ｃ(ＣＨ３)２−Ｃ(ＣＨ３)２−架橋を形成する。〕
の化合物と反応させて、式(Ｉ−Ａ)
【化7】
の化合物を得るか、
または
【0042】
[Ｂ]式(IV)【化8】
の化合物を、不活性溶媒中、式(Ｖ)
【化9】
Ｒ３Ｂはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキルであり、
ここで、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルはハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、
Ｔ２は(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルである。〕
の化合物と反応させて、式(Ｉ−Ｂ)
【化10】
の化合物を得るか、
または
【0043】
[Ｃ]式(Ｉ−Ｂ)の化合物を、塩化ホスホリルを用いて式(VI)【化11】
の化合物に変換し、これを直接アンモニアと反応させて、式(Ｉ−Ｃ)
【化12】
の化合物を得て、
そして、得られた式(Ｉ−Ａ)、(Ｉ−Ｂ)および(Ｉ−Ｃ)の化合物を、必要に応じて、適当な(ｉ)溶媒および／または(ii)酸類または塩基類を用いて、その溶媒和物、塩類および／または塩類の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、方法を提供する。
【0044】
製造工程(II)＋(III)→(Ｉ−Ａ)を、本反応条件下で不活性な溶媒中で行う。適当な溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルのようなエーテル類またはジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、Ｎ,Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア(ＤＭＰＵ)、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、ピリジン、アセトニトリルあるいはその他水である。記載した溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、アセトニトリルである。
【0045】
所望により、変換(II)＋(III)→(Ｉ−Ａ)を、適当なパラジウムおよび／または銅触媒存在下で行い得る。適当なパラジウム触媒は、例えば、所望によりさらなるホスファンリガンド、例えば(２−ビフェニル)ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ジシクロヘキシル[２’,４’,６’−トリス(１−メチルエチル)ビフェニル−２−イル]ホスファン(ＸＰＨＯＳ)、ビス(２−フェニルホスフィノフェニル)エーテル(DPEphos)または４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン(Xantphos)と組み合わせた、パラジウム／活性炭、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)クロライドおよび[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)および対応するジクロロメタン錯体である[例えば、Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)参照]。適当な銅触媒は、例えば、銅粉、酸化銅(Ｉ)、ヨウ化銅(Ｉ)または臭化銅(Ｉ)である。
【0046】
変換(II)＋(III)→(Ｉ−Ａ)は適当な塩基の存在下に行う。この変換のための適当な塩基類は、一般的無機塩基類または有機塩基類である。これらは好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩類、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属アルコキシド類、例えばナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、アミド類、例えばナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドまたは有機アミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]−ノン−５−エン(ＤＢＮ)、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)または１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(ＤＡＢＣＯ(登録商標))を含む。好ましいのは、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムの使用である。反応(II)＋(III)→(Ｉ−Ａ)は、一般的に０℃〜＋２００℃、好ましくは＋１０℃〜＋１５０℃の温度範囲で行う。本変換は、大気圧下でも、加圧下でも、減圧下でも実施できる(例えば０.５〜５バール)。本反応は一般的に大気圧下に行う。
【0047】
Ｒ３Ａ基が不飽和であるならば、その後完全にまたは一部飽和できる。本還元は、遷移金属触媒、例えばパラジウム(活性炭上１０％)、ラネイニッケルまたは水酸化パラジウムと組み合わせて水素を用いて行う。本還元は、一般的に＋２０℃〜＋５０℃の温度範囲で行う。本反応は大気圧下でも、加圧下でも実施できる(例えば０.５〜５バールの範囲)。本反応は一般的に大気圧下に行う。
【0048】
製造工程(IV)＋(Ｖ)→(Ｉ−Ｂ)のための不活性溶媒は、例えば、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油蒸留物またはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、Ｎ,Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア(ＤＭＰＵ)、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、ピリジンまたはアセトニトリルのような他の溶媒である。記載した溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。好ましいのは、メタノールまたはエタノールである。反応(IV)＋(Ｖ)→(Ｉ−Ｂ)は、一般的に＋５０℃〜＋１２０℃、好ましくは＋５０℃〜＋１００℃の温度範囲で、所望によりマイクロ波中で行う。本変換は大気圧下または加圧下で実施できる(例えば０.５〜５バールの範囲)。本反応は一般的に大気圧下に行う。
【0049】
反応(Ｉ−Ｂ)→(VI)は、本反応条件下で不活性な溶媒中でまたは溶媒なしで行うことができる。好ましい溶媒はスルホランである。反応(Ｉ−Ｂ)→(VI)は、一般的に＋７０℃〜＋１５０℃、好ましくは＋８０℃〜＋１３０℃の温度範囲で、所望によりマイクロ波中で行う。本変換は大気圧下または加圧下で実施できる(例えば０.５〜５バールの範囲)。本反応は一般的に大気圧下に行う。
特に好ましくは、変換(Ｉ−Ｂ)→(VI)を、溶媒なしで、０℃〜＋５０℃の温度範囲で、大気圧で行う。
【0050】
製造工程(VI)→(Ｉ−Ｃ)を、本反応条件下で不活性な溶媒中で行う。適当な溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルのようなエーテル類またはジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、Ｎ,Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア(ＤＭＰＵ)、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、ピリジン、アセトニトリルあるいは水のような他の溶媒である。記載した溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、アセトニトリルである。反応(VI)→(Ｉ−Ｃ)を、一般的に＋２０℃〜＋１００℃、好ましくは＋４０℃〜＋７０℃の温度範囲で、所望によりマイクロ波中で行う。本変換は大気圧下または加圧下で実施できる(例えば０.５〜５バールの範囲)。本反応は一般的に大気圧下に行う。
【0051】
好ましくは、変換(Ｉ−Ｂ)→(VI)→(Ｉ−Ｃ)を、中間体(VI)を単離せずに行う。
【0052】
記載した製造工程を、例として、次の合成スキーム(スキーム１、２および３)により説明する。【化13】
【0053】
【化14】
【0054】
【化15】
【0055】
式(III)および(Ｖ)の化合物は市販されているか、文献により知られているかまたは文献の方法に準じて製造できる。
【0056】
さらに本発明の化合物を、所望によりまた、上記方法により得た式(Ｉ)の化合物から開始して、個々の置換基、特にＬおよびＲ３について記載した官能基の変換により得ることができる。これらの変換は当業者に知られた慣用法により実施し、例えば、求核および求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボンアミド類の形成および一時的保護基の導入および除去のような反応を含む。
【0057】
式(II)の化合物は、式(VI)【化16】
の化合物を、不活性溶媒中、適当な塩基の存在下でヒドラジン水和物と反応させて、式(IV)
【化17】
の化合物を得て、これを、不活性溶媒中、オキソ酢酸エチルを用いて式(VII)
【化18】
の化合物に変換し、これを塩化チオニルと反応させて、式(II)の化合物を得ることにより製造できる。
【0058】
下記合成スキーム(スキーム４)は上記工程を説明する。【化19】
【0059】
式(VI)の化合物は文献により知られているか(例えばＷＯ２０１０／０６５２７５、ＷＯ２０１１／１１５８０４およびＷＯ２０１１／１４９９２１参照)または文献から知られた方法に準じて製造できる。
【0060】
本発明の化合物は強力な可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質であり、価値ある薬理学的性質を有し、例えばインビボ特性および／または薬物動態特性に関して、治療プロファイルが改善されている。それゆえに、これは、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防に適する。
【0061】
本発明の化合物は血管弛緩および血小板凝集阻害をもたらし、血圧低下および冠血管血流量増加に至る。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激およびｃＧＭＰの細胞内増加が仲介する。さらに、本発明の化合物は、ｃＧＭＰレベルを上昇させる物質、例えばＥＤＲＦ(内皮由来弛緩因子)、ＮＯ供与体、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を増強する。
【0062】
本発明の化合物は、心血管障害、肺障害、血栓塞栓障害および線維化障害の処置および／または予防に適する。
【0063】
従って、本発明の化合物は、例えば、高血圧、急性および慢性心不全、冠動脈心疾患、安定型および不安定型狭心症、末梢および心血管障害、不整脈、心房性および心室性不整脈および例えば、房室ブロック度Ｉ−III(ＡＢブロックＩ−III)、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、トルサード・ド・ポアンツ頻脈、心房性および心室性期外収縮、ＡＶ接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、ＡＶ結節性リエントリ頻脈、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群などの伝導障害による心血管障害、急性冠血管症候群(ＡＣＳ)、自己免疫性心障害(心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症)、心原性ショック、敗血症ショックおよびアナフィラキシーショックのようなショック、動脈瘤、ボクサー心筋症(心室性期外収縮(ＰＶＣ))の処置および／または予防、心筋虚血、心筋梗塞、卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠血管動脈および末梢動脈の攣縮、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫または心不全に帰因する浮腫などの浮腫形成、末梢循環障害、再灌流傷害、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全のような血栓塞栓性障害および虚血の処置および／または予防、例えば血栓溶解治療、経皮経管血管形成術(ＰＴＡ)、経皮経管冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)、心移植およびバイパス手術後の再狭窄およびまた微小血管および大血管損傷(脈管炎)、フィブリノーゲンおよび低密度リポタンパク質(ＬＤＬ)レベル上昇およびプラスミノーゲンアクティベーター阻害因子１(ＰＡＩ−１)の濃度上昇の予防ならびに勃起不全および女性性機能不全の処置および／または予防のための医薬として使用できる。
【0064】
本発明において、用語心不全はまた急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心欠損、心臓弁障害、心臓弁障害に関連する心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁不全、大動脈狭窄、大動脈不全、三尖弁狭窄、三尖弁不全、肺弁狭窄、肺弁不全、複合心臓弁欠損、心筋炎症(心筋炎)、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓保存障害および拡張期および収縮期心不全のようなより特定されたまたは関連病態を特定した疾患を含む。
【0065】
さらに、本発明の化合物は、動脈硬化症、脂質代謝障害、低リポタンパク血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無ベータリポタンパク質血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満および高脂血症／メタボリック症候群合併症の処置および／または予防に使用できる。
【0066】
本発明の化合物は、さらに、原発性および二次性レイノー現象、微小循環機能障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパシー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性四肢潰瘍、壊疽、クレスト症候群、エリテマトーデス、爪真菌症、リウマチ性障害の処置および／または予防および創傷治癒促進に使用できる。
【0067】
本発明の化合物は、さらに、例えば、良性前立腺症候群(ＢＰＳ)、良性前立腺肥大(ＢＰＨ)、良性前立腺腫大(ＢＰＥ)、膀胱出口部閉塞(ＢＯＯ)、下部尿路症候群(ＬＵＴＳ、ネコ泌尿器症候群(ＦＵＳ)を含む)のような泌尿器障害、神経因性過活動膀胱(ＯＡＢ)および(ＩＣ)、例えば、混合型尿失禁(ＭＵＩ)、切迫性尿失禁(ＵＵＩ)、腹圧性尿失禁(ＳＵＩ)または溢流性尿失禁(ＯＵＩ)のような失禁(ＵＩ)、骨盤痛、男性および女性泌尿生殖器系臓器の良性および悪性障害を含む泌尿生殖器系の障害の処置に適する。
【0068】
本発明の化合物は、さらに腎障害、特に急性および慢性腎不全および急性および慢性腎不全の処置および／または予防に適する。本発明において、用語腎不全はその急性および慢性の顕性化、ならびに腎臓低灌流、透析中低血圧、閉塞性泌尿器系疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質疾患、原発性および先天性腎疾患のような腎症疾患、腎炎、腎移植片拒絶および免疫複合体誘導腎疾患のような免疫性腎疾患、毒物により誘発された腎症、造影剤により誘発された腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症および例えばクレアチニンおよび／または水排泄の異常低下、ウレア、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニン血中濃度の異常上昇、例えば、グルタミルシンテターゼのような腎酵素の活性変化、尿浸透圧または尿量変化、微量アルブミン尿増加、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病巣、尿細管拡張、高リン血症および／または透析の必要性により診断的に特徴付けられるネフローゼ症候群のような根底のまたは関連腎疾患を含む。本発明はまた、腎不全の続発症、例えば肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常(例えば高カリウム血症、低ナトリウム血症)および骨および炭水化物代謝異常の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用も包含する。
【0069】
さらに、本発明の化合物はまた、喘息障害、肺動脈高血圧(ＰＡＨ)および左心疾患を含む他の形態の肺高血圧(ＰＨ)、ＨＩＶ、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症(ＣＴＥＰＨ)、サルコイドーシス、ＣＯＰＤまたは肺線維症関連肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、急性呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)、急性肺傷害(ＡＬＩ)、アルファ−１−抗トリプシン欠乏症(ＡＡＴＤ)、肺線維症、肺気腫(例えばタバコ煙により誘発された肺気腫)および嚢胞性線維症(ＣＦ)の処置および／または予防に適する。
【0070】
本明細書に記載する化合物は、またＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害により特徴付けられる中枢神経系障害の調節のための活性化合物でもある。これらは、特に軽度認知機能障害、加齢性学習および記憶機能障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳外傷、卒中、卒中後に発症する認知症(卒中後認知症)、外傷後頭蓋脳外傷、一般的集中障害、学習および記憶問題を伴う小児の集中障害、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、ピック症候群を含む前頭葉変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、ハンチントン病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病のような状況／疾患／症候群と関連して起こるもののような認知機能障害後の認知、集中、学習または記憶の改善に特に適する。これらはまた不安、緊張および鬱病、ＣＮＳ関連性機能不全および睡眠障害のような中枢神経系障害の処置および／または予防に、また食物、刺激物および習慣性物質摂取の病的障害の制御に適する。
【0071】
さらに、本発明の化合物はまた脳血流量の制御に適し、ゆえに、片頭痛の制御のための有効薬物である。これらはまた卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷のような脳梗塞(脳溢血)の続発症の予防および制御にも適する。本発明の化合物は、同様に、疼痛および耳鳴りの制御に用い得る。
【0072】
さらに、本発明の化合物は抗炎症活性を有し、それゆえに、敗血症(ＳＩＲＳ)、多臓器不全(ＭＯＤＳ、ＭＯＦ)、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症(ＩＢＤ、クローン病、ＵＣ)、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害、炎症性皮膚疾患および炎症性眼疾患の処置および／または予防のための抗炎症剤として使用できる。
【0073】
さらに、本発明の化合物はまた自己免疫性疾患の処置および／または予防に使用できる。
【0074】
本発明の化合物は、さらに、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄および特に肝臓のような内臓の線維性障害およびまた皮膚線維症および線維性眼障害の処置および／または予防に適する。本発明において、用語線維性障害は、特に肝線維症、肝臓の硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病が原因の線維性損傷、骨髄線維症および類似する線維性障害、強皮症、モルフェア、ケロイド、肥大型瘢痕(外科手技後のものも)、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害(例えばサルコイドーシス)を含む。
【0075】
本発明の化合物は、さらに、例えば緑内障手術の結果としての、術後瘢痕の制御に適する。
【0076】
本発明の化合物はまた老化および角質化皮膚のために美容的にも使用できる。
【0077】
さらに、本発明の化合物は、肝炎、新生物、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺の処置および／または予防に適する。
【0078】
本発明は、さらに、障害、特に上記障害の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用を提供する。
【0079】
本発明は、さらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用を提供する。
【0080】
本発明は、さらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための方法に使用するための本発明の化合物を提供する。
【0081】
本発明は、さらに、障害、特に前記障害の処置および／または予防用医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【0082】
本発明は、さらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【0083】
本発明は、さらに、本発明の化合物の少なくとも１種の有効量を使用する、障害、特に上記障害の処置および／または予防のための方法を提供する。
【0084】
本発明は、さらに、本発明の化合物の少なくとも１種の有効量を使用する、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための方法を提供する。
【0085】
本発明の化合物は単独で使用しても、必要であれば、他の活性化合物と組み合わせて使用してもよい。本発明は、さらに、特に前記障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明の化合物および１種以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。適当な活性化合物組み合わせの好ましい例は：・ 有機硝酸剤およびＮＯ供与体、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・ 環状グアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ群(ＰＤＥ)１、２および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルのようなＰＤＥ５阻害剤；
・ 抗血栓活性を有する化合物、例えば、そして好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群のもの；
・ 血圧を低下させる活性化合物、例えば、そして好ましくはカルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシンＡIIアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体ブロッカー、ベータ−受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群のもの；および／または
・ 脂質代謝を変える活性化合物、例えば、そして好ましくは甲状腺受容体アゴニスト、一例として、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤のようなコレステロール合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合体胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質(ａ)アンタゴニストの群のもの
を含む。
【0086】
抗血栓剤は、好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群の化合物を意味すると解釈される。
【0087】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物を血小板凝集阻害剤、一例として、そして好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【0088】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をトロンビン阻害剤、一例として、そして好ましくはキシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【0089】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物を、一例として、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブのようなＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニストと組み合わせて投与する。
【0090】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物を第Ｘａ因子阻害剤、一例として、そして好ましくはリバーロキサバン(BAY 59-7939)、DU-176b、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリナックス、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512またはSSR-128428と組み合わせて投与する。
【0091】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をヘパリンまたは低分子量(ＬＭＷ)ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【0092】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をビタミンＫアンタゴニスト、一例として、そして好ましくはクマリンと組み合わせて投与する。
【0093】
血圧低下剤は、好ましくはカルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシンＡIIアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体ブロッカー、ベータ−受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群の化合物を意味すると解釈する。
【0094】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をカルシウムアンタゴニスト、一例として、そして好ましくはニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【0095】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をアルファ−１−受容体ブロッカー、一例として、そして好ましくはプラゾシンと組み合わせて投与する。
【0096】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をベータ−受容体ブロッカー、一例として、そして好ましくはプロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【0097】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をアンギオテンシンＡIIアンタゴニスト、一例として、そして好ましくはロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタンと組み合わせて投与する。
【0098】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をＡＣＥ阻害剤、一例として、そして好ましくはエナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドラプリルと組み合わせて投与する。
【0099】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をエンドセリンアンタゴニスト、一例として、そして好ましくはボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。
【0100】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をレニン阻害剤、一例として、そして好ましくはアリスキレン、SPP-600またはSPP-800と組み合わせて投与する。
【0101】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、一例として、そして好ましくはスピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【0102】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をループ利尿剤、例えばフロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニド、カリウム保持性利尿剤、例えばアミロライドおよびトリアムテレン、アルドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノンおよびまたチアジド利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与する。
【0103】
脂質代謝修飾剤は、好ましくはＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤のようなコレステロール合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、重合体胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質(ａ)アンタゴニストからの群の化合物を意味すると解釈される。
【0104】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をＣＥＴＰ阻害剤、一例として、そして好ましくはダルセトラピブ、BAY 60-5521、アナセトラピブまたはＣＥＴＰワクチン(CETi-1)と組み合わせて投与する。
【0105】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物を甲状腺受容体アゴニスト、一例として、そして好ましくはＤ−チロキシン、３,５,３’−トリヨードチロニン(Ｔ３)、CGS 23425またはアキシチローム(CGS 26214)と組み合わせて投与する。
【0106】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をスタチン系のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、一例として、そして好ましくはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【0107】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をスクアレン合成阻害剤、一例として、そして好ましくはBMS-188494またはTAK-475と組み合わせて投与する。
【0108】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をＡＣＡＴ阻害剤、一例として、そして好ましくはアバシミブ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベまたはSMP-797と組み合わせて投与する。
【0109】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をＭＴＰ阻害剤、一例として、そして好ましくはインプリタピド、BMS-201038、R-103757またはJTT-130と組み合わせて投与する。
【0110】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、一例として、そして好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【0111】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、一例として、そして好ましくはGW 501516またはBAY 68-5042と組み合わせて投与する。
【0112】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をコレステロール吸収阻害剤、一例として、そして好ましくはエゼチミブ、チクェシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【0113】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をリパーゼ阻害剤、好ましい例としてオーリスタットと組み合わせて投与する。
【0114】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物を重合体胆汁酸吸着剤、一例として、そして好ましくはコレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、CholestaGelまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【0115】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物を胆汁酸再吸収阻害剤、一例として、そして好ましくはＡＳＢＴ(＝ＩＢＡＴ)阻害剤、例えばAZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435またはSC-635と組み合わせて投与する。
【0116】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物をリポタンパク質(ａ)アンタゴニスト、一例として、そして好ましくはゲムカベンカルシウム(CI-1027)またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【0117】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、典型的に１種以上の不活性、非毒性の、薬学的に適当な添加物と共に含む医薬および前記目的のためのその使用を提供する。
【0118】
本発明の化合物は全身的におよび／または局所的に作用し得る。このために、これを適当な方法で、例えば経口、非経腸、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳経路でまたはインプラントまたはステントとして投与できる。
【0119】
本発明の化合物は、これらの投与経路に適する投与形態で投与できる。
【0120】
先行技術のとおりに機能し、本発明の化合物を急速におよび／または修飾された方法で遊離し、結晶および／または非晶質および／または溶解された形態の本発明の化合物を含む投与形態は、例えば錠剤(素錠または、例えば腸溶性コーティングまたは遅延方法で溶解するかまたは不溶性であり、本発明の化合物の遊離を制御するコーティングで被覆された錠剤)、錠剤または薄膜／オブラート、薄膜／凍結乾燥物または口腔で急速に崩壊するカプセル剤(例えば硬または軟ゼラチンカプセル剤)、糖被覆錠剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、エマルジョン剤、懸濁液剤、エアロゾル剤または溶液剤のような経口投与に適する。
【0121】
非経腸投与は吸収過程を迂回でき(例えば静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内)または吸収を含む(例えば筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内)。非経腸投与のための適当な投与形態は、溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物または無菌粉末の形態の注射および点滴用製剤を含む。
【0122】
他の投与経路について、適当な例は吸入薬形態(粉末吸入器、ネブライザーを含む)、点鼻、溶液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与用錠剤、薄膜／オブラートまたはカプセル、坐薬、耳または眼用製剤、膣カプセル、水性懸濁液(ローション、振盪混合物)、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム(例えばパッチ)、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末、インプラントまたはステントである。
【0123】
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口投与である。
【0124】
本発明の化合物は、ここに記載する投与形態に製剤できる。これは、それ自体知られた方法により、不活性、非毒性の、薬学的に適当な添加物との混合により実施できる。これらの添加物は、担体(例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール)、溶媒(例えば液体ポリエチレングリコール類)、乳化剤および分散または湿潤剤(例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート)、結合剤(例えばポリビニルピロリドン)、合成および天然ポリマー類(例えばアルブミン)、安定化剤(例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸)、色素(例えば無機色素、例えば酸化鉄類)および風味剤および／または矯臭剤を含む。
【0125】
一般に、非経腸投与の場合、有効な結果を得るために約０.００１〜１mg／kg、好ましくは約０.０１〜０.５mg／kg体重の量を投与するこが有利であることが判明した。経口投与の場合、投与量は約０.００１〜２mg／kg、好ましくは約０.００１〜１mg／kg体重である。
【0126】
それにも係らず、適宜、特に体重、投与経路、活性化合物に対する個々の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に対応して、上記記載の量からの逸脱が必要であることがある。例えば、ある例において、前記最小量より少ない量が十分である可能性があり、他の例においては、前記上限を超えなければならないこともある。高用量の投与の場合、それを１日数回に分けて投与することが有利であり得る。
【0127】
下記実施例は本発明を説明する。本発明は実施例により限定されない。
【0128】
下記試験例および実施例におけるパーセントは、特に断らない限り、重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液についての溶媒比、希釈比および濃縮は体積に基づく。
【実施例】
【0129】
Ａ. 実施例【表1】
【0130】
ＬＣ／ＭＳ方法：方法１：
装置：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 １.８μ ５０×１mm；移動相Ａ：１ｌの水＋０.２５mlの９９％ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０.２５mlの９９％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.４０ml／分；ＵＶ検出：２０８−４００nm。
【0131】
方法２：装置：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 １.８μ ３０×２mm；移動相Ａ：１ｌの水＋０.２５mlの９９％ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０.２５mlの９９％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.６０ml／分；ＵＶ検出：２０８−４００nm。
【0132】
方法３：装置：Waters UPLC Acquityを伴うMicromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD １.９μ ５０×１mm；移動相Ａ：１ｌの水＋０.５mlの５０％ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０.５mlの５０％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３３ml／分；ＵＶ検出：２１０nm。
【0133】
方法４：装置：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 １.８μ ５０×１mm；移動相Ａ：１ｌの水＋０.２５mlの９９％ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０.２５mlの９９％ギ酸；勾配：０.０分９５％Ａ→６.０分５％Ａ→７.５分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３５ml／分；ＵＶ検出：２１０−４００nm。
【0134】
方法５：装置：Waters UPLC Acquityを伴うMicromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD １.９μ ５０×１mm；移動相Ａ：１ｌの水＋０.５mlの５０％ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０.５mlの５０％ギ酸；勾配：０.０分９７％Ａ→０.５分９７％Ａ→３.２分５％Ａ→４.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３ml／分；ＵＶ検出：２１０nm。
【0135】
出発物質および中間体：実施例１Ａ
１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−カルボキシイミドアミド塩酸塩
【化20】
【0136】
実施例２Ａ１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−カルボキシイミドヒドラジド
【化21】
LC-MS (方法5): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 285 (M+H)+
【0137】
実施例３Ａ３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−１,２,４−トリアジン−５−オール
【化22】
LC-MS (方法1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 323 (M+H)+
【0138】
実施例４Ａ３−(５,６−ジクロロ−１,２,４−トリアジン−３−イル)−１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
【化23】
LC-MS (方法1): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 375 (M+H)+
【0139】
実施例５Ａ６−クロロ−３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−１,２,４−トリアジン−５−アミン
【化24】
LC-MS (方法1): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 356 (M+H)+
【0140】
実施例６Ａ６−アミノ−３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−１,２,４−トリアジン−５−オール
【化25】
LC-MS (方法1): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 338 (M+H)+
【0141】
実施例７Ａエチル２−フルオロ−２−{３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−５−ヒドロキシ−１,２,４−トリアジン−６−イル}プロパノエート
【化26】
LC-MS (方法2): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 441 (M+H)+
【0142】
実施例８Ａ２−{５−アミノ−３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−１,２,４−トリアジン−６−イル}−２−フルオロプロパンアミド
【化27】
LC-MS (方法3) Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 411 (M+H)+
【0143】
実施例１３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−６−(５−フルオロピリジン−３−イル)−１,２,４−トリアジン−５−アミン
【化28】
LC-MS (方法4): Rt = 4.78 min; MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 5.92 (s, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.23 - 7.27 (m, 3H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.08 (dt, 1H), 8.73 - 8.78 (m, 3H), 8.96 (dd, 1H)
【0144】
実施例２３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−６−(２−メチルピリジン−３−イル)−１,２,４−トリアジン−５−アミン
【化29】
LC-MS (方法4): Rt = 4.27 min; MS (ESIpos): m/z = 413 (M+H)+
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 2.48 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.68 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.95 (dd, 1H)
【0145】
実施例３６−(３,５−ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル)−３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−１,２,４−トリアジン−５−アミン
【化30】
LC-MS (方法4): Rt = 4.73 min; MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 2.22 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 5.90 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.94 (dd, 1H)
【0146】
実施例４３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−６−(６−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,４−トリアジン−５−アミン
【化31】
LC-MS (方法4): Rt = 4.77 min; MS (ESIpos): m/z = 429 (M+H)+
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 3.96 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 2H), 7.36 - 7.40 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.95 (dd, 1H)
【0147】
実施例５３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−６−(ピリジン−４−イル)−１,２,４−トリアジン−５−アミン
【化32】
LC-MS (方法4): Rt = 4.41 min; MS (ESIpos): m/z = 399 (M+H)+
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 5.90 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.87 (d, 2H), 8.72 (dd, 1H), 8.84 (d, 2H), 8.96 (dd, 1H)
【0148】
実施例６３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１,２,４−トリアジン−５−アミン
【化33】
LC-MS (方法4): Rt = 4.40 min; MS (ESIpos): m/z = 402 (M+H)+
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 3.95 (s, 3H), 5.90 (s, 2H), 7.16 (dt, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.96 (dd, 1H)
【0149】
実施例７３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−６−(ピリジン−３−イル)−１,２,４−トリアジン−５−アミン
【化34】
LC-MS (方法4): Rt = 4.47 min; MS (ESIpos): m/z = 399 (M+H)+
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 5.92 (s, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.36 - 7.41 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.27 (dt, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.96 (dd, 2H)
【0150】
実施例８３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−６−(２−メトキシピリジン−３−イル)−１,２,４−トリアジン−５−アミン
【化35】
LC-MS (方法4): Rt = 4.72 min; MS (ESIpos): m/z = 429 (M+H)+
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 3.32 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 5.88 (s, 2H), 7.13 - 7.27 (m, 3H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.95 (dd, 1H)
【0151】
実施例９３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−６−(２−メチルピリジン−４−イル)−１,２,４−トリアジン−５−アミン
【化36】
LC-MS (方法4): Rt = 4.25 min; MS (ESIpos): m/z = 413 (M+H)+
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 2.72 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.96 (dd, 1H)
【0152】
実施例１０３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−１,２,４−トリアジン−５,６−ジアミン
【化37】
LC-MS (方法1): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 337 (M+H)+
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 5.90 (s, 2H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.45 - 7.53 (m, 3H), 8.53 (s br, 1H), 8.75 (dd, 1H), 8.84 (dd, 1H), 9.52 (s br, 1H)
【0153】
実施例１１Ｎ−{５−アミノ−３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−１,２,４−トリアジン−６−イル}メタンスルホンアミド
【化38】
LC-MS (方法2): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 415 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, TFA-d1): δ [ppm] = 3.47 (s, 3H), 6.05 (s, 2H), 7.08 - 7.14 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 1H), 7.54 - 7.60 (m, 1H), 8.09 (dd, 1H), 9.05 - 9.09 (m, 1H), 9.54 (dd, 1H)
【0154】
実施例１２メチル{５−アミノ−３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−１,２,４−トリアジン−６−イル}カルバメート
【化39】
LC-MS (方法5): Rt = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 395 (M+H)+
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 4.00 (s, 3H), 5.79 (s, 2H), 7.11 - 7.16 (m, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 8.00 (d br, 1H), 8.56 (d br, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.75 (dd, 1H), 9.86 (s, 1H)
【0155】
実施例１３３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−６−(トリフルオロメチル)−１,２,４−トリアジン−５−オール
【化40】
LC-MS (方法1) Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.94 (s, 2H), 7.12 - 7.19 (m, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 2H), 7.33 - 7.42 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H)
【0156】
実施例１４３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−６−(トリフルオロメチル)−１,２,４−トリアジン−５−アミン
【化41】
LC-MS (方法1) Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 390 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.94 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.79 (s br, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.78 (s br, 1H), 8.94 (dd, 1H)
【0157】
実施例１５６−シクロペンチル−３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−１,２,４−トリアジン−５−オール
【化42】
LC-MS (方法2) Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.60 - 1.78 (m, 6H), 1.91 - 1.98 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.48 - 7.51 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.75 (dd, 1H), 14.25 (s br, 1H)
【0158】
実施例１６６−シクロペンチル−３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−１,２,４−トリアジン−５−アミン
【化43】
LC-MS (方法1) Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 390 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.62 - 1.88 (m, 6H), 2.01 - 2.09 (m, 2H), 3.36 (qint, 1H), 5.92 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.76 (dd, 1H), 8.90 (dd, 1H)
【0159】
実施例１７３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−６−プロピル−１,２,４−トリアジン−５−オール
【化44】
LC-MS (方法1) Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.95 (t, 3H), 1.66 (sext, 2H), 2.60 (t, 2H), 5.90 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.75 (dd, 1H), 14.27 (s br, 1H)
【0160】
実施例１８３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−６−プロピル−１,２,４−トリアジン−５−アミン
【化45】
LC-MS (方法1) Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 364 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.00 (t, 3H), 1.72 (sext, 2H), 2.76 (t, 2H), 5.92 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H), 8.76 (dd, 1H), 8.89 (dd, 1H)
【0161】
実施例１９６−エチル−３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−１,２,４−トリアジン−５−オール
【化46】
LC-MS (方法5) Rt = 1.98 min; MS (ESIpos): m/z = 351 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (t, 3H), 2.66 (q, 2H), 5.90 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 14.25 (s br, 1H)
【0162】
実施例２０６−エチル−３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−１,２,４−トリアジン−５−アミン
【化47】
LC-MS (方法1) Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 350 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (t, 3H), 2.80 (q, 2H), 5.92 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.76 (dd, 1H), 8.89 (dd, 1H)
【0163】
実施例２１３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−６−イソプロピル−１,２,４−トリアジン−５−オール
【化48】
LC-MS (方法1) Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 (d, 6H), 3.22 (sept, 1H), 5.90 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 7.49 - 7.52 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.75 (dd, 1H), 14.30 (s br, 1H)
【0164】
実施例２２３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−６−イソプロピル−１,２,４−トリアジン−５−アミン
【化49】
LC-MS (方法2) Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 364 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.28 (d, 6H), 3.24 (sept, 1H), 5.84 (s, 2H), 7.12 - 7.26 (m, 3H), 7.33 - 7.39 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.91 (d, 1H)
【0165】
実施例２３３−[１−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]−６−(１−フルオロエチル)−１,２,４−トリアジン−５−アミン
【化50】
LC-MS (方法1) Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 368 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.76 (dd, 3H), 5.86 (s, 2H), 6.03 (dq, 1H), 7.13 - 7.26 (m, 3H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.50 (s br, 1H), 8.24 (s br, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.92 (dd, 1H)
【0166】
Ｂ. 薬効の評価本発明の化合物の薬理効果を次のアッセイにおいて示すことができる。
Ｂ−１. インビトロでの血管弛緩効果
ウサギを首を殴打することにより気絶させ、失血させる。大動脈を摘出し、付着組織を除き、１.５mm幅の輪に分ける。輪を、それぞれ初張力下に、３７℃で、カルボゲンで通気し、次の組成を有するクレブス・ヘンゼライト溶液を含む５mlオーガンバスに入れる(それぞれmM)：塩化ナトリウム：１１９；塩化カリウム：４.８；塩化カルシウム二水和物：１；硫酸マグネシウム七水和物：１.４；リン酸二水素カリウム：１.２；重炭酸ナトリウム：２５；グルコース：１０。収縮力をStatham UC2セルで測定し、増幅し、Ａ／Ｄトランスデューサー(DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich)を使用してデジタル化し、並行してラインレコーダーに記録する。収縮を起こすために、フェニレフリンを、累積的に濃度を増加させながらバスに添加する。数コントロールサイクル後、試験物質を順次投与量を増やしながら添加し、達成された収縮レベルを前の実験で達成された収縮レベルと比較する。これを使用して、コントロール値の強度を５０％減らすのに必要な濃度(ＩＣ５０値)を計算する。標準投与体積は５μlであり、バス溶液中のＤＭＳＯ含量は０.１％に相当する。
本発明の化合物の代表的ＩＣ５０値を下記表に示す(表１)。
【表2】
【0167】
Ｂ−２. 組み換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株に対する効果本発明の化合物の細胞に対する効果を、F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005)において記載された組み換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株を使用して決定する。
本発明の化合物の代表的値(ＭＥＣ＝最小有効濃度)を下記表に示す(表２)。
【表3】
【0168】
Ｂ−３.無麻酔本態性高血圧ラットにおける血圧の無線遠隔測定DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USAの市販の遠隔測定システムを、下に記載する無麻酔ラットにおける血圧測定に使用する。
本システムは主として
− 埋め込み式トランスミッター(Physiotel(登録商標)遠隔測定トランスミッター)
− レシーバー(Physiotel(登録商標)レシーバー)
− データ収集コンピューター
の３部品から成り、該レシーバーはマルチプレクサー(DSI Data Exchange Matrix)を介して該データ収集コンピューターにリンクしている。
遠隔測定システムにより、無麻酔動物の通常の居住環境における血圧、心拍および体動の連続的記録が可能となる。
【0169】
動物試験は体重＞２００ｇの成熟雌本態性高血圧ラット(SHR Okamoto)で行う。１９６３年の京都大学医学部の岡本氏によるＳＨＲ／ＮＣｒｌは、高度に高血圧の雄Wistar Kyotoラットとわずかに血圧が高い雌ラットを交配したものであり、Ｆ１３に米国National Institutes of Healthに引き渡されたものであった。
トランスミッター埋め込み後、実験動物を個々にタイプ３Makrolonケージで飼育する。動物は標準餌および水を自由に摂取できる。
実験室の明／暗リズムは午前６：００と午後７：００の部屋の照明操作により変える。
【0170】
トランスミッター埋め込み使用した遠隔測定トランスミッターTA11 PA - C40を、動物を最初の実験に使用する少なくとも１４日前に無菌条件下に外科的に埋め込む。この方法で装着させた動物を、創傷が治癒し、インプラントが固定された後に繰り返し用いることができる。
埋め込みのために、絶食させた動物をペントバルビタール(Nembutal, Sanofi：５０mg／kg ｉ.ｐ.)で麻酔し、腹部の広い範囲を毛を刈り、消毒する。白線に沿って腹腔を空けた後、本システムの液体を満たした測定カテーテルを下行大動脈に、分岐の上の頭側方向に挿入し、組織接着剤(VetBonD TM, 3M)で固定する。トランスミッター筺体を腹腔内に腹壁筋肉に固定し、創傷の重層閉鎖を行う。
抗生物質(Tardomyocel COMP, Bayer、１ml／kg ｓ.ｃ.)を感染予防のために術後投与する。
【0171】
物質および溶液特に断らない限り、試験物質を各場面、一群の動物(ｎ＝６)に強制喫食により経口投与する。試験物質を、５ml／体重kgの投与量に適するように、適当な溶媒混合物に溶解するかまたは０.５％Tyloseに懸濁する。
溶媒処置群の動物をコントロールとして用いる。
【0172】
試験方法存在する遠隔測定ユニットは２４匹の動物のために設定される。各実験を実験番号により記録する(Vyear month day)。
本システムを装着されたラットに各受信用アンテナを割り当てる(1010 Receiver, DSI)。
埋め込んだトランスミッターを、外部から組み込まれた磁性スイッチを用いてアクティブにできる。それらは実験への準備段階で送信に切り替える。放出シグナルをオンラインでデータ収集系(Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI)により検出し、それを処理できる。各場面、データをこのために作り、実験番号を付したファイルに入れる。
標準法において、次のものを各場面１０秒間測定する：
− 収縮期血圧(ＳＢＰ)
− 拡張期血圧(ＤＢＰ)
− 平均動脈圧(ＭＡＰ)
− 心拍(ＨＲ)
− 活動(ＡＣＴ)。
【0173】
測定値の収集を、コンピューター制御下に５分間隔で繰り返す。絶対値として得た原始データを現在測定された気圧(Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1)とともに図に補正し、個々のデータとして保存する。さらなる技術的な詳細は、製造社(ＤＳＩ)の詳細な記述にある。特に断らない限り、試験物質を実験日の午前９：００に投与する。投与後、上記パラメータを２４時間にわたり測定する。
【0174】
評価実験終了後、収集した個々のデータを分析ソフトウエア(DATAQUEST TM A.R.T. TM ANALYSIS)を使用してソートする。ブランク値を投与２時間前と見なし、したがって選択したデータセットは実験日の午前７.００から翌日の午前９.００までを含む。
データを平均(１５分平均)の決定により事前セット可能時間にわたり平滑化し、貯蔵媒体にテキストファイルとして移す。この方法で予めソートされ、圧縮された測定値をExcelテンプレートに移し、表を作成する。各実験日に、得られたデータを実験番号を付した専用ファイルに保存する。結果および試験プロトコールを番号により並べた紙にファイルする。
【0175】
文献Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Muessig, Georg Ertl and Bjoern Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227-270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994
【0176】
Ｂ−４. 静脈内および経口投与後の薬物動態パラメータの決定本発明の化合物の薬物動態パラメータを雄ＣＤ−１マウス、雄Wistarラットおよび雌ビーグル犬で測定する。静脈内投与は、マウスおよびラットの場合は種特異的血漿／ＤＭＳＯ製剤により、イヌの場合は水／ＰＥＧ４００／エタノール製剤により行う。全ての種で、溶解物質の経口投与は、水／ＰＥＧ４００／エタノール製剤を利用した強制喫食により行う。ラットからの採血は、物質投与前に右外頸静脈にシリコンカテーテルを挿入することにより単純化する。操作を実験の少なくとも１日前に、イソフルラン麻酔および鎮痛剤投与(アトロピン／リマダイル(３／１)０.１ml ｓ.ｃ.)を併用して行う。血液を物質投与後少なくとも２４時間から最大７２時間の最終時点を含む時間窓内で採る(一般的に１０を超える時点)。血液をヘパリン処理チューブに入れる。次いで血漿を遠心分離により得て、必要であれば、これを次に処理するまで−２０℃で保存できる。
内部標準(化学的に無関係の物質でもよい)を本発明の化合物のサンプル、較正サンプルおよびクォリファイアに加え、過剰アセトニトリルによりタンパク質沈殿させる。ＬＣ条件に合う緩衝液溶液を添加し、ボルテックス処理し、１０００ｇで遠心分離する。上清を、Ｃ１８逆相カラムおよび可変の移動相混合物を使用するＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析する。物質を、特定の選択したイオンモニタリング実験の抽出したイオンクロマトグラフからのピーク高または面積により定量する。
決定した血漿濃度／時間プロットを使用して、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ｔ１／２(終末相半減期)、ＭＲＴ(平均滞留時間)およびＣＬ(クリアランス)のような薬物動態パラメータを、有効な薬物動態計算プログラムを使用して計算する。
物質定量化を血漿で行うため、対応して薬物動態パラメータを調節することが可能となるために、本物質の血液／血漿分布を決定する必要がある。このために、一定量の物質を、上記種のヘパリン処理全血中、揺動ローラーミキサーで２０分インキュベートする。１０００ｇで遠心後、血漿濃度を測定し(ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる；上記参照)、ｃ血液／ｃ血漿値の比の計算により決定する。
【0177】
Ｂ−５. 代謝試験本発明の化合物の代謝特性を決定するために、組み換えヒトチトクロムＰ４５０(ＣＹＰ)酵素、肝臓ミクロソームまたは多様な動物種(例えばラット、イヌ)由来およびまた高度に実質的に完全な肝臓相Ｉおよび相II代謝および代謝と関連する酵素に関する情報を得て、比較するためにヒト起源の初代新鮮肝細胞とインキュベートする。
本発明の化合物を約０.１〜１０μM濃度でインキュベートした。このために、アセトニトリル中０.０１〜１mMの濃度を有する本発明の化合物の原液を調製し、インキュベーション混合物に移して１：１００希釈した。肝臓ミクロソームおよび組み換え酵素を３７℃で５０mMリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７.４中、１mM ＮＡＤＰ＋、１０mM グルコース−６−リン酸および１単位グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼから成るＮＡＤＰＨ−産生系を添加して、または添加せずにインキュベートした。初代肝細胞をウイリアムスＥ培地の懸濁液で同様に３７℃でインキュベートした。０〜４時間のインキュベーション時間後、インキュベーション混合物をアセトニトリル(最終濃度約３０％)で停止し、タンパク質を約１５０００×ｇで遠心分離した。こうして停止させたサンプルを直接分析するかまたは分析するまで−２０℃で保存した。
紫外およびマススペクトロメトリー検出を組み合わせた高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ／ＭＳ)で分析を行う。このために、インキュベーションサンプルの上清を適当なＣ１８逆相カラムおよび可変のアセトニトリルおよび１０mM ギ酸アンモニウム水溶液または０.０５％ギ酸移動相混合物と共にクロマトグラフィーする。マススペクトロメトリーデータと組み合わせたＵＶクロマトグラムは、代謝物の同定、構造解明および定量的概算およびインキュベーション混合物中の本発明の化合物の定量的代謝評価に利用する。
【0178】
Ｃ. 医薬組成物の実施例本発明の化合物を、次のとおり医薬製剤に変換できる。
錠剤：
組成：
１００mgの本発明の化合物、５０mgのラクトース(一水和物)、５０mgのトウモロコシデンプン(天然)、１０mgのポリビニルピロリドン(PVP 25)(BASF, Ludwigshafen, Germany)および２mgのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量２１２mg、直径８mm、曲率半径１２mm。
【0179】
製造：本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物をＰＶＰの５％水溶液(ｗ／ｗ)と造粒する。顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと５分混合する。この混合物を一般的打錠機で圧縮する(錠剤直径については上記参照)。圧縮に使用する指針値は１５kNの圧縮力である。
【0180】
経口投与用懸濁液：組成：
１０００mgの本発明の化合物、１０００mgのエタノール(９６％)、４００mgのRhodigel(登録商標)(FMC, Pennsylvania, USAのキサンタンゴム)および９９ｇの水。
１００mgの本発明の化合物の１回量は１０mlの経口懸濁液に相当する。
【0181】
製造：Rhodigelをエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。水を撹拌しながら添加する。混合物を約６時間、Rhodigelの膨張が完了するまで撹拌する。
【0182】
経口投与用溶液：組成：
５００mgの本発明の化合物、２.５ｇのポリソルベートおよび９７ｇのポリエチレングリコール４００。２０ｇの経口溶液は１００mgの本発明の化合物の１回投与量に相当する。
【0183】
製造：本発明の化合物をポリエチレングリコールとポリソルベートに混合物撹拌しながら懸濁させる。撹拌操作を本発明の化合物が完全に溶解するまで続ける。
【0184】
ｉ.ｖ.溶液：本発明の化合物を、生理学的に許容される溶媒(例えば等張食塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液)中に飽和溶解度未満の濃度で溶解する。溶液を無菌濾過し、無菌および発熱性物質除去注射容器に分注する。