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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6234987
(24)【登録日】2017年11月2日
(45)【発行日】2017年11月22日
(54)【発明の名称】異常な副腎皮質細胞障害を処置するための化合物および方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/17 20060101AFI20171113BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20171113BHJP
A61P 5/38 20060101ALI20171113BHJP
A61P 5/24 20060101ALI20171113BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20171113BHJP
【ＦＩ】
A61K31/17
A61P35/00
A61P5/38
A61P5/24
A61P43/00 105
【請求項の数】7
【全頁数】42
(21)【出願番号】特願2015-501763(P2015-501763)
(86)(22)【出願日】2013年3月13日
(65)【公表番号】特表2015-510933(P2015-510933A)
(43)【公表日】2015年4月13日
(86)【国際出願番号】US2013031068
(87)【国際公開番号】WO2013142214
(87)【国際公開日】20130926
【審査請求日】2016年3月11日
(31)【優先権主張番号】61/614,269
(32)【優先日】2012年3月22日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】512068765
【氏名又は名称】ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン
(73)【特許権者】
【識別番号】514237415
【氏名又は名称】ミレンド セラピューティクス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ハマー， ゲイリー
(72)【発明者】
【氏名】カーッポラ， トム
(72)【発明者】
【氏名】カーッポラ， ライリ
【審査官】
伊藤 清子
(56)【参考文献】
【文献】
DOMINICK M. A.，SUBACUTE TOXICITY OF A NOVEL INHIBITOR OF ACYL-COA: 以下省略，FUNDAMENTAL AND APPLIED TOXICOLOGY，米国，SOCIETY OF TOXICOLOGY，１９９３年 ２月 １日，V20 N2，P217-224
【文献】
Toxicol. Appl. Pharmacol., 1993, Vol.118, No.1, pp.30-38
【文献】
Int. J. Oncol., 1999, Vol.14, No.1, pp.133-138
【文献】
Treat. Endocrinol., 2002, Vol.1, No.2, pp.79-94
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ａ６１Ｋ ３１／１７
Ａ６１Ｐ ５／２４
Ａ６１Ｐ ５／３８
Ａ６１Ｐ ３５／００
Ａ６１Ｐ ４３／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
患者における副腎皮質癌腫を処置するための組成物であって、該組成物は、治療上有効な量のＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）−メチル）ウレアヒドロクロリドを含む、組成物。
【請求項2】
患者における転移性副腎皮質癌腫を処置するための組成物であって、該組成物は、治療上有効な量のＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）−メチル）ウレアヒドロクロリドを含む、組成物。
【請求項3】
患者における先天性副腎過形成を処置するための組成物であって、該組成物は、治療上有効な量のＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）−メチル）ウレアヒドロクロリドを含む、組成物。
【請求項4】
患者における２１−ヒドロキシラーゼ欠損症を処置するための組成物であって、該組成物は、治療上有効な量のＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）−メチル）ウレアヒドロクロリドを含む、組成物。
【請求項5】
患者における副腎皮質腫瘍サイズを縮小するための組成物であって、有効量のＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）−メチル）ウレアヒドロクロリドを含む、組成物。
【請求項6】
前記組成物は、経口投与されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項7】
前記組成物は、１日に１回、２回、３回もしくは４回投与されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の引用）この出願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、２０１２年３月２２日に出願された米国仮出願第６１／６１４，２６９号（この出願は、その全体が参考として本明細書に援用される）に対する利益を主張する。
【0002】
（背景）（技術分野）
異常な副腎皮質細胞挙動と関連する障害を処置するための方法および組成物が提供される。
【背景技術】
【0003】
（背景技術の説明）副腎は、２つの部分から構成されている：特定のホルモンが生成される外側の皮質、および神経系の一部である内側の髄質（ここで神経系ホルモンが生成される）。皮質は、コルチコステロイドおよびアンドロゲンホルモンの合成に専念している。特定の皮質細胞は、アルドステロン、コルチゾールおよびアンドロゲン（例えば、アンドロステンジオン）を含む特定のホルモンを生成する。副腎皮質腫瘍は、皮質で起こる。
【0004】
副腎皮質腫瘍には主に２つのタイプ：良性の腺腫および悪性の副腎皮質癌腫がある。多くの人々での腺腫は、症状は生じないが、いくらかの場合では、上記腫瘍は過剰なホルモン生成をもたらす。副腎皮質癌腫は、ホルモンであるコルチゾール、アルドステロン、エストロゲン、もしくはテストステロン、ならびに他のホルモンを生成し得る。副腎皮質癌腫（ＡＣＣ）は、希な、非常に悪性度の高い腫瘍である。女性では、上記腫瘍はしばしばこれらホルモンを放出し、上記ホルモンは男性的特徴をもたらし得る。その過剰なホルモンは、症状を引き起こしてもよいし、引き起こさなくてもよい。一般には、腺腫は、副腎の除去によるか、もしくは治療介入により処置される。同様に、副腎皮質癌腫は、顕著な身体変化（例えば、体重増加、体液の蓄積、小児では思春期早発、または女性では、顔面もしくは身体の過剰な体毛）を引き起こし得るホルモン生成をもたらし得る。原因は未知であるが、副腎皮質癌腫は、５歳未満の小児、ならびに３０代および４０代の成人においては最も一般的である。副腎皮質癌腫は、家族を通して次世代に伝わっていく（遺伝性）癌の症候群に関連している。男性および女性ともに、この腫瘍を発症し得る。
【0005】
副腎皮質癌腫の種々のステージは、以下のように定義される。ステージＩは、５ｃｍ未満（２インチ未満）の副腎の癌であり、副腎にのみ見いだされる。ステージＩＩは、５ｃｍより大きな（約２インチ）副腎の癌であり、副腎にのみ見いだされる。ステージＩＩＩは、副腎付近の脂肪およびリンパ節にまで拡がった副腎の癌である。ステージＩＶは、脂肪もしくは器官まで、および副腎付近のリンパ節に、または身体の他の部分（例えば、肺、肝臓、骨、および腹部）にまで拡がった副腎の癌である。
【0006】
上記疾患の理解は、現代分子技術の出現とともに進歩してきたが、その診断のうちの約半数を示す進行した疾患を有する患者の診断は、未だに陰鬱である。目標とする治療は臨床開発の段階にあるが、それらが上記疾患の管理においてブレイクスルーを生じるか否かは、未知数である（Ｈａｍｍｅｒ，Ｇ．Ｄ．およびＴ．Ｅｌｓｅ編、Ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，２０１１，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）。
【0007】
ＦＤＡが承認した唯一のＡＣＣの治療剤は、１９５０年代に発見された殺虫剤ＤＤＴの誘導体であるミトタン（ｏ．ｐ’−ＤＤＤ）であり、このとき、これは、イヌの副腎皮質を破壊することが見いだされた。使用して半世紀であるにも関わらず、その分子機構は未だ明らかでない。上記薬物は、活性な遊離ラジカル形態への化学的変換を要し、上記形態は、次いで、脂質過酸化および細胞死を誘導する。ミトタンはまた、ステロイド生成を抑制し、他のシトクロムＰ４５０クラスの酵素を阻害する（同書）。
【0008】
ミトタンは、ＡＣＣの処置に広く使用されているが、患者のうちの１／４〜１／３で無進行生存が増大したに過ぎなかった。治療利益を得る患者に関しては、その効果は一過性であり、平均５ヶ月疾患進行が遅れる（同書）。ミトタンは、治療剤として多くの問題を有するので、その使用は困難であり、患者の周到なモニタリングが必要である。これら問題としては、以下が挙げられる：・重篤な副作用：ほぼ全ての患者が、胃腸障害およびＣＮＳ症状を経験する。ミトタンは、コレステロールおよびトリグリセリドの上昇、甲状腺ホルモン機能の低下、肝酵素の上昇、および白血球減少症を引き起こす（同書）；
・狭い治療ウインドウ（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ）：１４ｍｇ／ｌが治療利益に必要とされ、２０ｍｇ／ｌでは毒性がある（Ｈｅｒｍｓｅｎ，Ｉ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，９６（６）：１８４４−５１，２０１１）；および
・不十分なＡＤＭＥ特性：ミトタンの用量は、副作用を引き起こさない適切な負荷速度を（ｒａｔｅ ｏｆ ｌｏａｄｉｎｇ）達成するために頻繁に調節されなければならない。患者が高い薬物取り込みを有したとしても、標的治療レベルに到達するまでには、数ヶ月かかる。上記薬物は、脂肪組織に蓄積し、排出半減期は数ヶ月である。ミトタンは、他の薬物の代謝に干渉し、ＡＣＣ患者の多くの衰弱をもたらす症状およびさらなる化学療法の医学的管理を困難にしている（Ｋｒｏｉｓｓ，Ｍ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（Ｏｘｆ）（２０１１）７５（５）：５８５〜９１；ｖａｎ Ｅｒｐ，Ｎ．Ｐ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（２０１１）１６４（４）：６２１〜６）。
【0009】
ＡＣＣの治療剤としてのミトタンに多くの制限があることから、より良好な効力および安全性プロフィールでの置換が、この致死的な疾患の管理には非常に望ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0010】
【非特許文献1】Ｈａｍｍｅｒ，Ｇ．Ｄ．およびＴ．Ｅｌｓｅ編、Ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，２０１１，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ
【非特許文献2】Ｈｅｒｍｓｅｎ，Ｉ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（２０１１）９６（６）：１８４４〜５１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0011】
簡潔には、治療上有効な量のＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）−メチル）ウレアヒドロクロリド（ＡＴＲ−１０１）を患者に投与することによって、種々の障害もしくは状態を処置するための方法が開示され、ここでこのような方法は、副腎皮質癌腫（ＡＣＣ）、良性腺腫、増大したホルモン生成、転移性副腎皮質癌腫、先天性副腎過形成、クッシング症候群、過剰なコルチゾール生成、過剰なコルチゾール生成と関連した症状、アルドステロン症もしくは２１−ヒドロキシラーゼ欠損症を処置する工程、ならびに副腎皮質腫瘍サイズを縮小させる工程を包含する。
【0012】
一実施形態において、患者におけるＡＣＣを処置するための方法が開示され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0013】
別の実施形態において、患者におけるクッシング症候群を処置するための方法が開示され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0014】
別の実施形態において、上記方法は、第２の治療剤を投与する工程をさらに包含する。さらなる実施形態において、第２の治療剤は、化学療法剤、ミトタン、ミフェプリストン、メトホルミン、エベロリムス、標的化因子、副腎分解因子（ａｄｒｅｎｏｌｙｓｉｓ ａｇｅｎｔ）、またはＩＧＦＲアンタゴニストである。
【0015】
別の実施形態において、患者における異常な副腎ホルモン生成を阻害するための方法が開示され、上記方法は、ホルモン生成を阻害するために有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。さらなる実施形態において、上記方法は、第２の治療剤を投与する工程をさらに包含する。なおさらなる実施形態において、上記ホルモンは、ミネラルコルチコイド（アルドステロンが挙げられる）、グルココルチコイド（コルチゾールが挙げられる）、もしくはアンドロゲン（アンドロステンジオン、デヒドロエピアンドロステロン、およびアドレノステロンが挙げられる）である。
【0016】
さらなる実施形態において、上記方法は、経口投与によってＡＴＲ−１０１を投与する工程を包含する。
【0017】
さらなる実施形態において、上記方法によって処置される患者は、ＡＴＲ−１０１を１日に１回、２回、３回もしくは４回投与される。
【0018】
さらなる実施形態において、上記方法によって処置される患者は、クッシング症候群；過剰なコルチゾール生成；副腎コルチゾール過剰を生じるＡＣＴＨ過剰；下垂体性ＡＣＴＨ過剰（クッシング病）；異所性ＡＣＴＨ症候群；原発性副腎コルチゾール過剰；もしくはＡＣＴＨ非依存性大結節性副腎過形成（ＡＣＴＨ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍａｃｒｏｎｏｄｕｌａｒ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）（常に両側性）；または先天性副腎過形成（１１ヒドロキシラーゼ欠損症、２１−ヒドロキシラーゼ欠損症、アルドステロン症（コン症候群）、あるいは両側副腎過形成が挙げられる）からなる群より選択される状態に罹患している。
【0019】
別の実施形態において、単位用量においてＡＴＲ−１０１および第２の治療剤を含む組成物が開示される。さらなる実施形態において、上記第２の治療剤は、化学療法剤である。さらなる実施形態において、上記第２の治療剤は、ミフェプリストン；化学療法剤；メトホルミン；エベロリムス；標的化因子；副腎分解因子；およびＩＧＦＲアンタゴニストからなる群より選択される。本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
患者における副腎皮質癌腫を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量のＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）−メチル）ウレアヒドロクロリドを該患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目２）
患者における良性腺腫を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量のＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）−メチル）ウレアヒドロクロリドを該患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目３）
患者におけるホルモン生成の増大を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量のＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）−メチル）ウレアヒドロクロリドを該患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目４）
患者における転移性副腎皮質癌腫を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量のＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）−メチル）ウレアヒドロクロリドを該患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目５）
患者における先天性副腎過形成を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量のＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）−メチル）ウレアヒドロクロリドを該患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目６）
患者におけるクッシング症候群を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量のＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）−メチル）ウレアヒドロクロリドを該患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目７）
患者における過剰なコルチゾール生成を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量のＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）−メチル）ウレアヒドロクロリドを該患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目８）
患者における過剰なコルチゾール生成と関連する症状を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量のＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）−メチル）ウレアヒドロクロリドを該患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目９）
患者におけるアルドステロン症を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量のＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）−メチル）ウレアヒドロクロリドを該患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目１０）
患者における２１−ヒドロキシラーゼ欠損症を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量のＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）−メチル）ウレアヒドロクロリドを該患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目１１）
患者における副腎皮質腫瘍サイズを縮小するための方法であって、有効量のＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）−メチル）ウレアヒドロクロリドを該患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目１２）
第２の治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
前記第２の治療剤は、化学療法剤である。項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記第２の治療剤は、ミトタンである、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
患者における異常な副腎ホルモン生成を阻害するための方法であって、該方法は、ホルモン生成を阻害するために有効量のＮ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）−メチル）ウレアヒドロクロリドを該患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目１６）
第２の治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記ホルモンは、ミネラルコルチコイド、グルココルチコイド、もしくはアンドロゲンである、項目１５または１６に記載の方法。
（項目１８）
前記ミネラルコルチコイドは、アルドステロンである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記アンドロゲンは、アンドロステンジオン、デヒドロエピアンドロステロン、もしくはアドレノステロンである、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記グルココルチコイドは、コルチゾールである、項目１７に記載の方法。
（項目２１）
前記患者は、
−クッシング症候群；
−過剰なコルチゾール生成；
−副腎コルチゾール過剰を生じるＡＣＴＨ過剰；
−下垂体性ＡＣＴＨ過剰（下垂体性クッシング病）；
−異所性ＡＣＴＨ症候群；
−原発性副腎コルチゾール過剰；
−ＡＣＴＨ非依存性大結節性副腎過形成（常に両側性）；および
−先天性副腎過形成
からなる群より選択される状態に罹患している、項目１〜１１または１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
前記先天性副腎過形成は、１１ ヒドロキシラーゼ欠損症、２１−ヒドロキシラーゼ欠損症、アルドステロン症（コン症候群）、もしくは両側副腎過形成である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
投与する工程は、経口投与である、項目１〜１１または１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
Ｎ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）−メチル）ウレアヒドロクロリドは、１日に１回、２回、３回もしくは４回投与される、項目１〜１１または１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記第２の治療剤は、
ミフェプリストン；
化学療法剤；
メトホルミン；
エベロリムス；
標的化因子；
副腎分解因子；および
ＩＧＦ１Ｒアンタゴニスト、
からなる群より選択される、項目１２に記載の方法。
（項目２６）
Ｎ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）−メチル）ウレアヒドロクロリドおよび第２の治療剤を、単位用量において含む組成物。
（項目２７）
前記第２の治療剤は、化学療法剤である、項目２６に記載の組成物。
（項目２８）
前記第２の治療剤は、
ミフェプリストン；
化学療法剤；
メトホルミン；
エベロリムス；
標的化因子；
副腎分解因子；および
ＩＧＦ１Ｒアンタゴニスト
からなる群より選択される、項目２６に記載の組成物。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【図1】図１は、ＳＣＩＤマウスにおけるＨ２９５Ｒ細胞株異種移植片のサイズに対するＡＴＲ−１０１処置の効果を示す。塗りつぶした記号付きの実線は、３００ｍｇ／ｋｇ／日 ＡＴＲ−１０１を投与したマウスを表す。破線および白抜きの記号は、ビヒクルを投与したマウスを表す。投与して最初の８日間の間に、ＡＴＲ−１０１を、１０％ ＤＭＳＯ、０．９％ ＮａＣｌ、０．５％ ＣＭＣ ｐＨ ３．９、０．２％ Ｔｗｅｅｎ−２０の中で投与した（処方物Ｉ）。その後、ＡＴＲ−１０１を、０．５％ ＣＭＣ ｐＨ １．９、０．２％ Ｔｗｅｅｎ−２０の中で投与した（処方物ＩＩ）。
【図2】図２は、ＳＣＩＤマウスにおけるＨ２９５Ｒ細胞株異種移植片のサイズに対するＡＴＲ−１０１処置の効果を示す。塗りつぶした記号付きの実線は、３００ｍｇ／ｋｇ／日 ＡＴＲ−１０１を投与したマウスを表す。破線および白抜きの記号は、ビヒクルを投与したマウスを表す。ＡＴＲ−１０１を、１０％ ＤＭＳＯ、０．９％ ＮａＣｌ、０．５％ ＣＭＣ ｐＨ ３．９、０．２％ Ｔｗｅｅｎ−２０の中で別個に調製した２つのバッチから、１〜６日目にわたっておよび実験の残りの間に投与した。
【図3】図３は、上記処置群およびコントロール群のマウスの腫瘍および器官の死後分析の結果を示し、上記処置群において生き残ったマウスの腫瘍が、上記コントロール群のマウスの腫瘍より有意に小さかったことを示す。
【図7】図７は、ＡＣＣ異種移植片樹立に対するＡＴＲ−１０１投与の効果を示す。Ｈ２９５Ｒ細胞を注射した１０匹のマウスの無作為化コホートに、細胞注射の１４日後に開始して胃管栄養により７００ｍｇ／ｋｇ／日 ＡＴＲ−１０１を４日間にわたり、続いて、３００ｍｇ／ｋｇ／日 ＡＴＲ−１０１を投与したか、またはビヒクルを投与した。上記異種移植片のサイズを、各週に３回測定した。データから、注射後の種々の時点での上記異種移植片容積の平均および標準偏差（楕円体モデル（ｅｌｌｉｐｓｏｉｄ ｍｏｄｅｌ））が示される。
【図8】図８は、ビヒクルもしくはＡＴＲ−１０１で処置したＨ２９５Ｒ異種移植片を有するマウスの尿コルチゾールレベルを示す。Ｈ２９５Ｒ細胞を注射した１０匹のマウスの無作為化コホートに、細胞注射の１４日後に開始して、胃管栄養により７００ｍｇ／ｋｇ／日 ＡＴＲ−１０１を４日間にわたり、続いて、３００ｍｇ／ｋｇ／日 ＡＴＲ−１０１を投与したか、またはビヒクルを投与した。尿を、細胞注射後２２日（ＡＴＲ−１０１もしくはビヒクル投与の開始後８日）で開始して、示された日に集め、そのコルチゾールレベルを、ＤｅｔｅｃｔＸ（登録商標） コルチゾールアッセイキット（Ａｒｂｏｒ Ａｓｓａｙｓ）を使用して決定した。
【図9】図９は、ＳＣＩＤマウスにおけるＨ２９５Ｒ細胞株異種移植片のサイズに対するＡＴＲ−１０１の高用量の効果を示す。異種移植片サイズは、１，０００ｍｇ／ｋｇ／日 ＡＴＲ−１０１（四角） 対 ビヒクルで処置したコントロールマウス（菱形）の経口投与開始後の時間の関数として示される。
【図11】図１１は、Ｈ２９５Ｒ細胞の（Ａ）ＡＴＰレベルおよび（Ｂ）レサズリンの還元、に対するＡＴＲ−１０１の効果を示す。ＡＴＲ−１０１の示された濃度をＨ２９５Ｒ細胞に添加した（ＡＴＰアッセイに関しては２０，０００細胞／ウェルおよびレサズリンアッセイに関しては４０，０００細胞／ウェルを、無血清培地中で前日にプレートした）。バーは、そのバーの下に示された時間に対してグラフの右側に示されたＡＴＲ−１０１の濃度で処理した細胞の平均の発光強度および蛍光強度を示す。
【図12-1】図１２Ａ〜Ｆは、Ｈ２９５Ｒ細胞でＡＴＲ−１０１によって引き起こされたＡＴＰレベルの変化に対するコレステロール枯渇の効果を示す。ＡＴＲ−１０１の示された濃度を、Ｈ２９５Ｒ細胞に添加した（無血清培地中で４日間培養し、続いて（Ａ）ＡＴＲ−１０１で４時間；（Ｂ）ＡＴＲ−１０１およびＭβＣＤ（２ｍＭ）で４時間；または（Ｃ）ＡＴＲ−１０１およびコレステロールと複合体化したＭβＣＤ（２ｍＭ）で４時間）。バーは、ＡＴＲ−１０１と４時間インキュベートした後に調製した溶解物の平均発光シグナルを示す。ＡＴＲ−１０１の示された濃度を、Ｈ２９５Ｒ細胞に添加した：（Ｄ）Ｈ２９５Ｒ細胞におけるレサズリン還元に対するＡＴＲ−１０１の効果を示す；（Ｅ）Ｈ２９５Ｒ細胞におけるレサズリン還元に対するＡＴＲ−１０１およびＭβＣＤ（２ｍＭ）の効果を示す；および（Ｆ）Ｈ２９５Ｒ細胞におけるレサズリン還元に対するＡＴＲ−１０１およびコレステロールと複合体化したＭβＣＤ（２ｍＭ）の効果を示す。
【図12-2】図１２Ａ〜Ｆは、Ｈ２９５Ｒ細胞でＡＴＲ−１０１によって引き起こされたＡＴＰレベルの変化に対するコレステロール枯渇の効果を示す。ＡＴＲ−１０１の示された濃度を、Ｈ２９５Ｒ細胞に添加した（無血清培地中で４日間培養し、続いて（Ａ）ＡＴＲ−１０１で４時間；（Ｂ）ＡＴＲ−１０１およびＭβＣＤ（２ｍＭ）で４時間；または（Ｃ）ＡＴＲ−１０１およびコレステロールと複合体化したＭβＣＤ（２ｍＭ）で４時間）。バーは、ＡＴＲ−１０１と４時間インキュベートした後に調製した溶解物の平均発光シグナルを示す。ＡＴＲ−１０１の示された濃度を、Ｈ２９５Ｒ細胞に添加した：（Ｄ）Ｈ２９５Ｒ細胞におけるレサズリン還元に対するＡＴＲ−１０１の効果を示す；（Ｅ）Ｈ２９５Ｒ細胞におけるレサズリン還元に対するＡＴＲ−１０１およびＭβＣＤ（２ｍＭ）の効果を示す；および（Ｆ）Ｈ２９５Ｒ細胞におけるレサズリン還元に対するＡＴＲ−１０１およびコレステロールと複合体化したＭβＣＤ（２ｍＭ）の効果を示す。
【図12-3】図１２Ａ〜Ｆは、Ｈ２９５Ｒ細胞でＡＴＲ−１０１によって引き起こされたＡＴＰレベルの変化に対するコレステロール枯渇の効果を示す。ＡＴＲ−１０１の示された濃度を、Ｈ２９５Ｒ細胞に添加した（無血清培地中で４日間培養し、続いて（Ａ）ＡＴＲ−１０１で４時間；（Ｂ）ＡＴＲ−１０１およびＭβＣＤ（２ｍＭ）で４時間；または（Ｃ）ＡＴＲ−１０１およびコレステロールと複合体化したＭβＣＤ（２ｍＭ）で４時間）。バーは、ＡＴＲ−１０１と４時間インキュベートした後に調製した溶解物の平均発光シグナルを示す。ＡＴＲ−１０１の示された濃度を、Ｈ２９５Ｒ細胞に添加した：（Ｄ）Ｈ２９５Ｒ細胞におけるレサズリン還元に対するＡＴＲ−１０１の効果を示す；（Ｅ）Ｈ２９５Ｒ細胞におけるレサズリン還元に対するＡＴＲ−１０１およびＭβＣＤ（２ｍＭ）の効果を示す；および（Ｆ）Ｈ２９５Ｒ細胞におけるレサズリン還元に対するＡＴＲ−１０１およびコレステロールと複合体化したＭβＣＤ（２ｍＭ）の効果を示す。
【図13】図１３は、０ｍｇ／ｋｇ／日、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、もしくは３０ｍｇ／ｋｇ／日のＡＴＲ−１０１を投与し、処置の間および回復期間の間の１日、７日、１４日、および２８日に測定した雄性イヌにおける基底のおよびＡＣＴＨ刺激したコルチゾールレベルを示す。
【図14】図１４は、０ｍｇ／ｋｇ／日、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、もしくは３０ｍｇ／ｋｇ／日のＡＴＲ−１０１を投与し、処置の間および回復期間の間の１日、７日、１４日および２８日で測定した雌性イヌにおける基底のおよびＡＣＴＨ刺激したコルチゾールレベルを示す。
【図16】図１６Ａ〜Ｃは、２８日間にわたって０ｍｇ／ｋｇ／日、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、もしくは３０ｍｇ／ｋｇ／日のＡＴＲ−１０１を投与した後の雄性イヌにおける副腎重量を示す。図１６Ａは、絶対副腎重量の用量関連変化を示す。図１６Ｂは、副腎−対−体重比（副腎：ＢＷ（％））の用量関連変化を示す。図１６Ｃは、副腎−対−脳重量比（副腎：ＢｒＷ）の用量関連変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【0021】
（詳細な説明）（定義）
本明細書で使用される場合、「処置」とは、異常な副腎皮質細胞活性と関連する障害の進行を遅らせるかもしくは停止させるための治療的適用、異常な副腎皮質細胞活性と関連する障害の発生を防止するための予防的適用、ならびに異常な副腎皮質細胞活性と関連する障害の逆転を含む。障害の逆転は、逆転させる方法で障害の進行が完全に停止されるのみならず、細胞の挙動がある程度まで、異常な副腎皮質細胞活性の非存在下で認められる正常な状態へと向かって動かされるという点で、障害を遅らせるかもしくは停止させる治療的適用とは異なる。
【0022】
本明細書で使用される場合、「異常な副腎皮質細胞挙動」とは、ホルモン生成の増大、良性腺腫、副腎皮質癌腫、転移性副腎皮質癌腫、先天性副腎過形成、アルドステロン症（コン症候群を含む）、片側アルドステロン生成腺腫、両側副腎過形成（もしくは特発性アルドステロン症（ＩＨＡ））、レニン応答性腺腫、原発性副腎過形成およびグルココルチコイド反応性アルドステロン症（ＧＲＡ）、および２１−ヒドロキシラーゼ欠損症を含む。よって、「異常な副腎皮質細胞活性と関連する障害」は、直接的もしくは間接的のいずれでも、異常な副腎皮質細胞挙動から生じる症状および／もしくは状態を意味するために、本明細書で使用される。本明細書で明らかになるように、直接的もしくは間接的のいずれでも、異常な副腎皮質細胞挙動から生じるこれら症状および／もしくは状態は、非常に多い。本明細書で使用される場合、「副腎皮質（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ）」および「副腎皮質（ａｄｒｅｎａｌ ｃｏｒｔｅｘ）」は、同じものを意味することが意図される。
【0023】
本明細書で使用される場合、「クッシング症候群」は、高レベルのコルチゾールへの身体組織の長時間の曝露によって引き起こされるホルモン障害を意味する。クッシング症候群は、ときおり、「コルチコイド過剰症」（過剰なコルチゾール生成）といわれる。クッシング症候群は、上記疾患の種々のサブタイプを含み、上記サブタイプとしては、クッシング病、副腎性クッシング症候群、および異所性ＡＣＴＨ症候群が挙げられ、コルチコイド過剰症の原因によって分類されている。クッシング病（下垂体性クッシング病としても公知）は、過剰なＡＣＴＨを分泌する（続いて、このことから副腎が刺激されて、より多くのコルチゾールが作られる）下垂体腫瘍によって引き起こされる。異所性ＡＣＴＨ症候群は、ＡＣＴＨを生成し得る（このことから、コルチゾール生成が刺激される）下垂体の外側に生じる腫瘍によって引き起こされる。副腎性クッシング症候群は、過剰なコルチゾール分泌を引き起こす副腎の異常（通常は、副腎腫瘍）によって引き起こされる。
【0024】
本明細書で使用される場合、語句「転移性癌」とは、身体の他の領域に拡がる可能性を有するかもしくは拡がり始めた癌として定義される。
【0025】
本明細書で使用される場合、語句「治療上有効な量」とは、ある疾患もしくは状態を処置、改善もしくは防止するか、または検出可能な治療効果もしくは予防効果を示すための治療剤の量に言及する。上記効果は、例えば、腫瘍サイズの縮小によって検出される。その効果はまた、例えば、化学的マーカーもしくは抗原レベルによって検出される。治療効果はまた、身体的症状の低下（例えば、体温の低下）を含む。被験体に対する正確な有効量は、被験体の大きさおよび健康状態、状態の性質および程度、投与のために選択される治療剤もしくは治療剤の組み合わせ、ならびに当業者に公知の他の変数に依存する。所定の状況に関する有効量は、慣用的な実験によって決定され、臨床医の判断の範囲内である。
【0026】
「プロドラッグ」とは、代表的には、それ自体はほとんどもしくは全く薬理学的活性を有しないが、被験体に投与した際に、例えば、エステル部分のような連結の加水分解もしくは代謝的切断によって、活性薬物を放出し得る化合物である。
【0027】
（方法）異常な副腎皮質細胞活性と関連する障害を処置するための方法が本明細書で提供される。種々の局面において、異常な副腎皮質細胞活性と関連する障害の進行を遅らせるかもしくは停止させるための方法もまた、提供される。種々の局面において、異常な副腎皮質細胞活性と関連する障害を予防するための方法もまた、提供される。種々の局面において、異常な副腎皮質細胞活性と関連する障害を逆転するための方法もまた、提供される。
【0028】
本開示に従う方法はまた、進行を遅らせるかもしくは停止させること、異常な副腎皮質細胞挙動と関連する症状を防止するもしくは逆転することを含む。
【0029】
（処置）種々の局面において、患者におけるホルモン生成の増大を処置するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0030】
種々の局面において、患者における良性腺腫を処置するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0031】
種々の局面において、患者における副腎皮質癌腫を処置するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0032】
種々の局面において、患者における転移性副腎皮質癌腫を処置するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0033】
種々の局面において、患者における先天性副腎過形成を処置するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0034】
種々の局面において、患者におけるクッシング症候群を処置するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0035】
種々の局面において、患者における過剰なコルチゾール生成を処置するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する種々の局面において、患者における過剰なコルチゾール生成と関連する症状を処置するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0036】
種々の局面において、患者におけるアルドステロン症を処置するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0037】
種々の局面において、患者におけるコン症候群を処置するための方法が提供され、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0038】
種々の局面において、患者における片側アルドステロン生成腺腫を処置するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0039】
種々の局面において、患者における両側副腎過形成（もしくは特発性アルドステロン症（ＩＨＡ））を処置するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0040】
種々の局面において、患者におけるレニン応答性腺腫を処置するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0041】
種々の局面において、患者における原発性副腎過形成を処置するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0042】
種々の局面において、患者におけるグルココルチコイド反応性アルドステロン症（ＧＲＡ）を処置するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0043】
種々の局面において、患者における２１−ヒドロキシラーゼ欠損症を処置するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0044】
種々の局面において、患者における副腎皮質腫瘍サイズを縮小するための方法が提供され、上記方法は、有効量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0045】
種々の局面において、患者における異常な副腎ホルモン生成を阻害するための方法が提供され、上記方法は、上記方法は、ホルモン生成を阻害するために有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0046】
（進行を遅らせるかもしくは停止させること）種々の局面において、患者におけるホルモン生成の増大の進行を遅らせるかもしくは停止させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0047】
種々の局面において、患者における良性腺腫の進行を遅らせるかもしくは停止させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0048】
種々の局面において、患者における副腎皮質癌腫の進行を遅らせるかもしくは停止させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0049】
種々の局面において、患者における転移性副腎皮質癌腫の進行を遅らせるかもしくは停止させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0050】
種々の局面において、患者におけるクッシング症候群の進行を遅らせるかもしくは停止させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0051】
種々の局面において、患者における過剰なコルチゾール生成の進行を遅らせるかもしくは停止させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0052】
種々の局面において、患者における過剰なコルチゾール生成と関連する症状の進行を遅らせるかもしくは停止させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0053】
種々の局面において、患者における先天性副腎過形成の進行を遅らせるかもしくは停止させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0054】
種々の局面において、患者におけるアルドステロン症の進行を遅らせるかもしくは停止させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0055】
種々の局面において、患者におけるコン症候群の進行を遅らせるかもしくは停止させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0056】
種々の局面において、患者における片側アルドステロン生成腺腫の進行を遅らせるかもしくは停止させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0057】
種々の局面において、患者における両側副腎過形成（もしくは特発性アルドステロン症（ＩＨＡ））の進行を遅らせるかもしくは停止させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0058】
種々の局面において、患者におけるレニン応答性腺腫の進行を遅らせるかもしくは停止させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0059】
種々の局面において、患者における原発性副腎過形成の進行を遅らせるかもしくは停止させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0060】
種々の局面において、患者におけるグルココルチコイド反応性アルドステロン症（ＧＲＡ）の進行を遅らせるかもしくは停止させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0061】
種々の局面において、患者における２１−ヒドロキシラーゼ欠損症の進行を遅らせるかもしくは停止させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0062】
（予防すること）種々の局面において、患者におけるホルモン生成の増大を予防するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0063】
種々の局面において、患者における良性腺腫を予防するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0064】
種々の局面において、患者における副腎皮質癌腫を予防するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0065】
種々の局面において、患者における転移性副腎皮質癌腫を予防するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0066】
種々の局面において、患者におけるクッシング症候群を予防するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0067】
種々の局面において、患者における過剰なコルチゾール生成を予防するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0068】
種々の局面において、患者における過剰なコルチゾール生成と関連する症状の進行を予防するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0069】
種々の局面において、患者における先天性副腎過形成を予防するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0070】
種々の局面において、患者におけるアルドステロン症を予防するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0071】
種々の局面において、患者におけるコン症候群を予防するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0072】
種々の局面において、患者における片側アルドステロン生成腺腫を予防するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0073】
種々の局面において、患者における両側副腎過形成（もしくは特発性アルドステロン症（ＩＨＡ））を予防するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0074】
種々の局面において、患者におけるレニン応答性腺腫を予防するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0075】
種々の局面において、患者における原発性副腎過形成を予防するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0076】
種々の局面において、患者におけるグルココルチコイド反応性アルドステロン症（ＧＲＡ）を予防するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0077】
種々の局面において、患者における２１−ヒドロキシラーゼ欠損症を予防するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0078】
（逆転させること）種々の局面において、患者におけるホルモン生成を逆転させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0079】
種々の局面において、患者における良性腺腫を逆転させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0080】
種々の局面において、患者における副腎皮質癌腫を逆転させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0081】
種々の局面において、患者における転移性副腎皮質癌腫を逆転させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0082】
種々の局面において、患者におけるクッシング症候群を逆転させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0083】
種々の局面において、患者における過剰なコルチゾール生成を逆転させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0084】
種々の局面において、患者における先天性副腎過形成を逆転させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0085】
種々の局面において、患者におけるアルドステロン症を逆転させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0086】
種々の局面において、患者におけるコン症候群を逆転させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0087】
種々の局面において、患者における片側アルドステロン生成腺腫を逆転させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0088】
種々の局面において、患者における両側副腎過形成（もしくは特発性アルドステロン症（ＩＨＡ））を逆転させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0089】
種々の局面において、患者におけるレニン応答性腺腫を逆転させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0090】
種々の局面において、患者における原発性副腎過形成を逆転させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0091】
種々の局面において、患者におけるグルココルチコイド反応性アルドステロン症（ＧＲＡ）を逆転させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0092】
種々の局面において、患者における２１−ヒドロキシラーゼ欠損症を逆転させるための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のＡＴＲ−１０１を上記患者に投与する工程を包含する。
【0093】
（化合物）本開示の方法において有用な化合物は、種々の局面において、副腎皮質細胞において休止状態を誘導するものを含む。種々の局面において、化合物および方法は、副腎幹細胞を死滅させない。種々の局面において、本開示の化合物および方法は、上記副腎皮質細胞を選択的に除去する。種々の局面において、本開示の化合物は、副腎皮質細胞中のシトクロムＣオキシダーゼ（Ｃｏｍｐｌｅｘ ＩＶ）の酵素活性を阻害し、そして／または標的副腎皮質細胞の呼吸を選択的に阻害する。種々の局面において、本開示の化合物および方法は、副腎皮質細胞における（および副腎皮質細胞からの）ホルモン生成を調節する。
【0094】
一実施形態において、本開示の方法は、ＰＤ１３２３０１もしくはＰＤ１３２３０１−２（Ｎ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンチル）−メチル）ウレアヒドロクロリド；ＰＤ−１３２３０１−２；ＰＤ １３２３０１−２；尿素， Ｎ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−シクロペンチル）メチル）−， モノヒドロクロリド）と称されるアシル−コエンザイムＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ； ＥＣ ２．３．１．２６）のインヒビターを利用する。ＰＤ１３２３０１のプロドラッグ、ならびにその塩もまた、企図される。以下の構造によって示されるとおり、上記遊離塩基のモノヒドロクロリド塩は、本明細書で「ＡＴＲ−１０１」といわれる。
【0095】
【化1】
【0096】
（試験）本発明の方法もしくは化合物の標的となる患者集団が、慣用的な試験を介して同定されることは、当該分野で理解される。一実施形態において、標的患者は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨレベル）が低いかもしくは抑制されている、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）レベルが低いか抑制されている、アルドステロンレベルが高い、コルチゾールレベルが高い、および／もしくはカリウムレベルが低い者として同定される。
【0097】
高レベルのコルチゾールに関しては、コルチゾールがＤＨＥＡおよびプロゲステロンを抑制し得ることは、当該分野で公知である。それはまた、甲状腺活性を抑制する。コルチゾールは、骨からカルシウムを動員させ得、それを血流の中へと戻して循環させる。種々の局面において、過剰なコルチゾールは、骨の喪失、従って、骨粗鬆症を引き起こし得る。過剰なコルチゾールは、免疫系を抑制し得、疾患（寄生生物性疾患およびウイルス性疾患が挙げられる）を引き起こし得る。例えば、カンジダおよび寄生生物性の状態は、高コルチゾールによって引き起こされ得る。なぜなら過剰なコルチゾールは、抗生物質がそうするように、都合の良いことには細菌を破壊するからである。高コルチゾールはまた、血糖を上昇させ、このことから、糖尿病状態を開始し得るか、または悪化させ得る。従って、腹部領域まわりの重量増加は、ストレス誘導性高コルチゾールから一般的なものである。
【0098】
上昇したコルチゾールは、傷の付きやすさ、不十分な筋緊張もしくは筋消耗、不十分な創傷治癒、薄い皮膚、皮膚線条、過剰な瘢痕組織、脂肪パッドの発生、慢性的な酵母感染、皮膚の加齢の加速、ぶくぶくしてたるんだ皮膚、水分の滞留、満月様顔貌、記憶喪失および一般認知（学習）能力の喪失、ならびに／または気分変動が現れ得る。コルチゾールもしくは他の副腎ホルモン生成の増大を示唆する症状としては、背側の首の直ぐ下にある脂肪がついて丸くなった高さのあるこぶ（バッファロー瘤）、肥満、身長の成長の妨げ（低身長）、男性的特徴の出現（体毛（特に、顔面部）、陰毛、ざ瘡の増大、声の低音化を含む）を含む男性化が挙げられる。
【0099】
（共治療（Ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ））提供される方法は、第２の治療剤（既知の化学療法剤、標的化因子、副腎分解因子（ａｄｒｅｎａｌｙｓｉｓ ａｇｅｎｔｓ）、メトホルミン、エベロリムス、および／もしくはＩＧＦ１Ｒアンタゴニストが挙げられる）の投与による共治療を企図する。共治療を含む方法はまた、放射線治療の使用を含む。
【0100】
（臨床試験レジメン）企図される方法は、臨床試験において、現在含まれるか、以前含まれていたか、または将来的に含まれると予測される他の処置法との組み合わせでの化合物の使用を含む。
【0101】
例えば、３週間にわたって１日に４回経口で化合物とミトタンの投与を含む方法が提供される。そのレジメンは、２日間で６時間のシスプラチン注入、ならびに１週間めに３日間で１時間のエトポシド注入および２日間でドキソルビシン注入を含む。Ｇ−ＣＳＦは、１週間めに始まって血球数が正常に戻るまで１日に１回投与されるか、または１週間めに１回ペグフィルグラスチムの注射が投与される。
【0102】
根治的切除を受けたかもしくは今後受ける患者における化合物とミトタンの使用を含む方法が提供される。
【0103】
本開示の化合物と経口ソラフェニブ４００ｍｇ ｐ．ｏ． ｂｉｄ＋静脈内パクリタキセル６０ｍｇ／ｍｑ／週 ｉ．ｖ．とを含む方法が企図される。
【0104】
化合物とアンチネオプラストンとを投与することを含む方法が提供される。いくつかの局面において、ステージＩＶ 副腎癌の処置のための方法が企図される。
【0105】
侵襲性のもしくは他の点で処置不能な副腎皮質癌腫を有する個体において化合物とアキシチニブとを投与するための方法もまた、企図される。
【0106】
本開示の化合物とスニチニブもしくはテムシロリムスとを利用する方法が企図される。化合物の投与とスニチニブヒドロキシクロロキン投与を含む方法もまた、企図される。
【0107】
本開示の化合物およびドビチニブ（ＴＫＩ−２５８）を利用する方法もまた企図され、５日間オン／２日間オフの予定で５００ｍｇ／日の一定のスケールで投与される。
【0108】
本開示の化合物と腫瘍がある場合に腹部もしくは腹腔の内層に注射される抗体８Ｈ９を利用する方法もまた、企図される。腫瘍に放射線を送達するために放射性ヨウ素がこの抗体に結合され得る方法もまた、企図される。
【0109】
（化学療法剤／放射線治療剤）適切な化学療法剤および放射線治療剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：代謝拮抗物質；ＤＮＡ損傷因子；化学療法剤として有用なサイトカイン；共有結合性ＤＮＡ結合薬；トポイソメラーゼインヒビター；抗有糸分裂因子；抗腫瘍抗生物質；分化因子；アルキル化剤；メチル化剤；ホルモンもしくはホルモンアンタゴニスト；ナイトロジェンマスタード；放射線増感剤；光増感剤；線源（必要に応じて、放射線増感剤もしくは光増感剤とともに）；または他の一般に使用される治療剤。
【0110】
使用が企図される化学療法剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒ−ｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランおよびクロラムブシル）を含む）；ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、およびセムスチン（メチル−ＣＣＮＵ））；エチレンイミン／メチルメラミン（例えば、トリエチレンメラミン（ｔｈｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）（ＴＥＭ）、トリエチレン、チオホスホルアミド（チオテパ）、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ，アルトレタミン））；アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）；トリアジン（例えば、ダカルバジン（ＤＴＩＣ））；代謝拮抗物質（葉酸アナログ（例えば、メトトレキサートおよびトリメトレキサート）、ピリミジンアナログ（例えば、５−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド（ＡｒａＣ， シタラビン）、５−アザシチジン、２，２’−ジフルオロデオキシシチジン、プリンアナログ（例えば、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、２’−デオキシコホルマイシン（ペントスタチン）、エリスロヒドロキシノニルアデニン（ＥＨＮＡ）、リン酸フルダラビンおよび２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン， ２−ＣｄＡ）を含む）；天然の生成物（抗有糸分裂薬（例えば、パクリタキセル、ビンカ・アルカロイド（ビンブラスチン（ＶＬＢ）、ビンクリスチン、およびビノレルビン）、タキソテール、エストラムスチン、およびリン酸エストラムスチンが挙げられる）；エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシドおよびテニポシド）；抗生物質（例えば、アクチノマイシンＤ、ダウノマイシン（ルビドマイシン）、ドキソルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシンＣ、およびアクチノマイシン）；酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）；生物学的応答改変因子（例えば、インターフェロン−α、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦ）；その他の因子（白金配位化合物（例えば、シスプラチン、Ｐｔ（ＩＶ）およびカルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン、置換されたウレア（例えば、ヒドロキシウレア、Ｎ−メチルヒドラジン（ＭＩＨ）およびプロカルバジンを含むメチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ）およびアミノグルテチミド）を含む）；ホルモンおよびアンタゴニスト（副腎皮質ステロイドアンタゴニスト（例えば、プレドニゾンおよび等価物）、デキサメタゾンおよびアミノグルテチミドを含む）；プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メドロキシプロゲステロンアセテートおよび酢酸メゲストロール）；エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオール等価物）；抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）；アンドロゲン（プロピオン酸テストステロンおよびフルオキシメステロン／等価物を含む）；抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログおよびロイプロリド）；ならびに非ステロイド性抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）。
【0111】
いくつかの実施形態において、化学療法剤は、共投与されるかもしくは共処方され、ここで上記化学療法剤は、以下からなる群より選択される：５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン（ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン（ａｓｐｅｒｌｉｎ）；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン（ａｚｏｔｏｍｙｃｉｎ）；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー（ｃａｒｂｅｔｉｍｅｒ）；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジコン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン（ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン（ｅｆｌｏｍｉｔｈｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルオロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ、もしくはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンβ−２ａ；インターフェロンβ−２ｂ；インターフェロンβ−ｎ１；インターフェロンβ−ｎ３；インターフェロンβ−Ｉａ；インターフェロンβ−Ｉｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）；ミトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）；ミトギリン（ｍｉｔｏｇｉｌｌｉｎ）；ミトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）；マイトマイシン；ミトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム（ｔｅｃｏｇａｌａｎ ｓｏｄｉｕｍ）；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；および塩酸ゾルビシン。
【0112】
他の化学療法剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：２０−エピ−１，２５ ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アナグレリド；アンドログラホリド；脈管形成インヒビター；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ）−１；抗アンドロゲン、前立腺癌腫；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子調節因子；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ）１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦインヒビター；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２（ｃａｎａｒｙｐｏｘ ＩＬ−２）；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来インヒビター；カルゼレシン；カゼインキナーゼインヒビンター（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン（ｃｈｌｏｒｌｎｓ）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチンアナログ；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅｓ）；シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロミチン（ｅｆｌｏｍｉｔｈｉｎｅ）；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルビシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼインヒビター；ゲムシタビン；グルタチオンインヒビター；ヘプスルファム；ヘレグリン（ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ）；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン（ｉｍｉｄａｚｏａｃｒｉｄｏｎｅｓ）；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様増殖因子−１レセプターインヒビター；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール， ４−；イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）；イルソグラジン；イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）；イソホモハリコンドリンＢ（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ Ｂ）；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎ トリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖状ポリアミンアナログ；親油性ジサッカリドペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン（ｌｙｓｏｆｙｌｌｉｎｅ）；溶解性ペプチド（ｌｙｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅｓ）；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン（ｍａｓｐｉｎ）；マトリリシンインヒビター；マトリクスメタロプロテイナーゼインヒビター；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎａｓｅ）；メトクロプラミド；ＭＩＦインヒビター；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシンアナログ；ミトナフィド；マイトトキシン（ｍｉｔｏｔｏｘｉｎ）線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体，ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリウム（ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子インヒビター；多重腫瘍抑制因子（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ）１ベースの治療；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリウム細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸（ｎｅｒｉｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節因子；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；０６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導因子；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼインヒビター；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチン（ｐｌａｃｅｔｉｎ）Ａ；プラセチンＢ；プラスミノゲンアクチベーターインヒビター；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピル ビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソームインヒビター；プロテインＡベースの免疫調節因子；プロテインキナーゼＣインヒビター；プロテインキナーゼＣインヒビター、微細藻類；プロテインチロシンホスファターゼインヒビター；プリンヌクレオシドホスホリラーゼインヒビター；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体（ｐｙｒｉｄｏｘｙｌａｔｅｄ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター；ｒａｓインヒビター；ｒａｓ−ＧＡＰインヒビター；脱メチル化レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ）；レニウムＲｅ １８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ １摸倣物；セムスチン；老化由来インヒビター（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ｄｅｒｉｖｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達インヒビター；シグナル伝達調節因子；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート（ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｃａｐｔａｔｅ）；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞インヒビター；幹細胞分裂インヒビター；スチピアミド；ストロメリシンインヒビター；スルフィノシン；スーパーアクティブ血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム（ｔｅｃｏｇａｌａｎ ｓｏｄｉｕｍ）；テガフール；テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）；テロメラーゼインヒビター；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン摸倣物；チマルファシン；チモポエチン（ｔｈｙｍｏｐｏｉｅｔｉｎ）レセプターアゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子（ｔｏｔｉｐｏｔｅｎｔ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｆａｃｔｏｒ）；翻訳インヒビター；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トリピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼインヒビター；チルホスチン；ＵＢＣインヒビター；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子治療；ベラレソール；ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）；ベルジン（ｖｅｒｄｉｎ）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン（ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ）；ビタキシン；ザノテロン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマー。
【0113】
（サイトカイン）癌増殖および転移を阻害するのに有効なサイトカインはまた、組み合わせ治療での使用について企図される。このようなサイトカイン、リンホカイン、もしくは他の造血因子としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＦＮ−αもしくはＩＦＮ−γ、ＴＮＦα、ＴＮＦ１、ＴＮＦ２、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍｅｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＳＣＦ、ＭＩＰ−１、ＬＩＦ、ｃ−ｋｉｔリガンド、トロンボポエチン、幹細胞因子、およびエリスロポエチン。
【0114】
（共起刺激化合物）他の刺激分子との共治療を含む方法がまた、企図される。刺激分子としては、ＣＤ４０、Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ５４、ＩＣＡＭファミリーのメンバー（ＩＣＡＭ−１、−２、もしくは−３が挙げられる）、ＣＤ５８、ＳＬＡＭリガンド、熱安定性抗原を結合するポリペプチド、ＴＮＦレセプターファミリーのメンバーに結合するポリペプチド（４−１ＢＢＬ、ＴＲＡＦ−１、ＴＲＡＦ−２、ＴＲＡＦ−３、ＯＸ４０Ｌ、ＴＲＡＦ−５、ＣＤ７０が挙げられるが、これらに限定されない）、ＣＤ １５４、ケモカイン（ＣＣＬ３、ＣＣＬ５ ＣＸＣＬ１０およびＣＣＬ７が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。
【0115】
（投与）（標準ケア）
いくつかの実施形態において、本明細書で記載される方法は、上記被験体に癌治療の標準ケアを施す工程をさらに包含する。本発明の方法の状況において、「標準ケア」とは、あるタイプの病気と診断されたあるタイプの患者に関して臨床医によって一般に受容される処置をいう。
【0116】
（投与経路）上記化合物は、全身もしくは局所のいずれかで、任意の適切な手段によって（非経口、皮下、肺内、筋肉内、経口、および鼻内を介するものが挙げられる）投与される。非経口経路としては、静脈内、動脈内、硬膜外、および髄腔内投与が挙げられる。種々の局面において、上記化合物は、パルス注入によって投与される。他の投与法が企図され、局所、特に、経皮、経粘膜、直腸、経口もしくは局部投与が挙げられる。
【0117】
（薬学的組成物／処方物）本開示の別の局面は、ある状態を処置するための薬学的組成物を提供する。本開示のさらに別の局面では、ＡＴＲ−１０１および第２の治療剤を単位用量において含む組成物が提供される。
【0118】
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｏｓｏｌ， Ａ． Ｅｄ． （１９８０）に記載されるとおりの１種以上の他の薬学的に受容可能な成分は、これらが上記処方物の所望の特性に悪影響を及ぼさないことを条件として、上記処方物中に含まれる。薬学的組成物の処方例としては、液剤、懸濁剤、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、ロゼンジ、チュアブル錠（ｃｈｅｗｓ）、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リポソーム調製物、ナノ粒子状調製物、注射用調製物、浣腸、坐剤、吸入用散剤、スプレー可能な液体、エアロゾル、パッチ、デポーおよびインプラントが挙げられるが、これらに限定されない。種々の局面において、薬学的組成物である処方物は、錠剤もしくはカプセル剤の形態にある。錠剤は、種々の局面において、被覆されていないか、あるいは例えば、非機能性フィルムまたは放出改変もしくは腸溶性コーティングで被覆されているコアを含む。種々の局面において、カプセル剤は、例えば、ゼラチンおよび／もしくはＨＰＭＣを、必要に応じて、１種以上の可塑剤と一緒に含む硬質もしくは軟質の殻を有する。凍結乾燥処方物もしくは水性溶液が企図される。徐放性処方物もまた、提供される。
【0119】
提供される薬学的組成物の種々の成分は、選択される投与経路および所望の送達法に依存する。
【0120】
（キャリア）適切なキャリアは、上記化合物と組み合わされた場合、活性を保持しかつ上記被験体の免疫系と反応しない任意の物質を含む。例としては、多くの標準的な薬学的キャリアが挙げられるが、これらに限定されない。種々の水性キャリアが企図され、これらとしては、水、緩衝化された水、生理食塩水、０．４％ 食塩水、および０．３％ グリシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0121】
（安定化剤）種々の局面において、薬学的組成物である処方物は、安定性の増強のためのタンパク質（例えば、アルブミン、リポタンパク質およびグロブリンが挙げられるが、これらに限定されない）を含む。
【0122】
（希釈剤）種々の局面において、薬学的組成物である処方物は、個々にもしくは組み合わせのいずれかで（例えば、無水ラクトースおよびラクトース一水和物を含むラクトース；ラクチトール；マルチトール；マンニトール；ソルビトール；キシリトール；デキストロースおよびデキストロース一水和物；フルクトース；スクロースおよびスクロースベースの希釈剤（例えば、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ ｓｕｇａｒ）、粉糖および糖スフェア（ｓｕｇａｒ ｓｐｈｅｒｅ）；マルトース；イノシトール；加水分解穀類固形物（ｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ ｃｅｒｅａｌ ｓｏｌｉｄ）；デンプン（例えば、コーンスターチ、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプンなど）、デンプン成分（例えば、アミロースおよびデキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ））、および改変もしくは加工デンプン（例えば、α化デンプン））；デキストリン；セルロース（粉末化セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、食品グレードの供給源のα−セルロースおよび無定形セルロースならびに粉末化セルロース、ならびに酢酸セルロースが挙げられる）；カルシウム塩（炭酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウムおよび顆粒状乳酸カルシウム三水和物が挙げられる）；炭酸マグネシウム；酸化マグネシウム；ベントナイト；カオリン；塩化ナトリウム；などが挙げられるが、これらに限定されない）希釈剤を含む。
【0123】
希釈剤は（存在するのであれば）、代表的には、上記組成物の重量で、合計約５％〜約９９％、約１０％〜約８５％、もしくは約２０％〜約８０％を構成する。選択される希釈剤は、適切な流動特性、および錠剤が所望であれば、圧縮性を示す。
【0124】
（結合剤）種々の局面において、薬学的組成物である処方物は、特に、上記組成物が錠剤の形態にある場合に、有用な賦形剤である結合剤もしくは接着剤を含む。このような結合剤および接着剤は、通常の加工操作（例えば、サイジング、滑沢化（ｌｕｂｒｉｃａｔｉｏｎ）、圧縮および包装）を可能にするために、錠剤中に処方されているブレンドに十分な粘着を付与するべきであるが、服用の際に錠剤が崩壊しかつ上記化合物が吸収されることをなお可能にする。適切な結合剤および接着剤としては、個々にもしくは組み合わせにおいて、以下が挙げられる：アカシア；トラガカント；グルコース；ポリデキストロース；デンプン（α化デンプンが挙げられる）；ゼラチン；改変セルロース（メチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣもしくはヒプロメロース）、ヒドロキシプロピル−セルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびエチルセルロースが挙げられる）；デキストリン（マルトデキストリンが挙げられる）；ゼイン；アルギン酸およびアルギン酸の塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）；ケイ酸マグネシウムアルミニウム；ベントナイト；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリエチレンオキシド；ガーゴム；多糖酸（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ａｃｉｄ）；ポリビニルピロリドン（ポビドン、例えば、ポビドンＫ−１５、Ｋ−３０およびＫ−２９／３２）；ポリアクリル酸（カルボマー）；ポリメタクリレート；など。１種以上の結合剤および／もしくは接着剤は（存在するのであれば）、種々の局面において、上記組成物の重量で、合計約０．５％〜約２５％、例えば、約０．７５％〜約１５％、もしくは約１％〜約１０％を構成する。
【0125】
（緩衝剤）種々の局面において、水性薬学的組成物である上記化合物の処方物は、緩衝剤を含む。緩衝剤の例としては、アセテート（例えば、酢酸ナトリウム）、スクシネート（例えば、コハク酸ナトリウム）、グルコネート、ヒスチジン、シトレートおよび他の有機酸緩衝剤が挙げられる。上記緩衝剤濃度は、例えば、上記緩衝剤および上記処方物の所望の等張性に依存して、約１ｍＭ〜約２００ｍＭ、もしくは約１０ｍＭ〜約６０ｍＭであり得る。種々の局面において、水性薬学的組成物である上記化合物の処方物は、ｐＨ緩衝化溶液中、例えば、約４．５〜約８．０、もしくは約４．８〜約６．５、もしくは約４．８〜約５．５の範囲、もしくは代わりに約５．０のｐＨで、調製される。
【0126】
（崩壊剤）種々の局面において、薬学的組成物である処方物は、崩壊剤を含む。
【0127】
適切な崩壊剤としては、個々にもしくは組み合わせのいずれかで、以下が挙げられる：デンプン（α化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる）；クレイ；ケイ酸マグネシウムアルミニウム；セルロースベースの崩壊剤（例えば、粉末化セルロース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、低置換型ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウムおよびクロスカルメロースナトリウム；アルギネート；ポビドン；クロスポビドン；ポラクリリンカリウム（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）；ゴム（例えば、アガー、グアール、イナゴ豆、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントゴム）；コロイド性二酸化ケイ素；など。１種以上の崩壊剤は、存在するのであれば、代表的には、上記組成物の重量で、合計約０．２％〜約３０％、例えば、約０．２％〜約１０％、もしくは約０．２％〜約５％を構成する。
【0128】
（湿潤剤）種々の局面において、薬学的組成物である処方物は、湿潤剤を含む。湿潤剤は、存在するのであれば、通常、水と密に会合した状態（上記組成物のバイオアベイラビリティーを改善すると考えられる状態）の化合物を維持するように選択される。湿潤剤として使用され得る界面活性剤の非限定的な例としては、個々にもしくは組み合わせのいずれかで、以下が挙げられる：四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよび塩化セチルピリジニウム）；スルホコハク酸ジオクチルナトリウム；ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル（例えば、ノノキシノール９、ノノキシノール１０およびオクトキシノール９）；ポロキサマー（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロックコポリマー）；ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび油（例えば、ポリオキシエチレン（８） カプリル／カプリンモノ−グリセリドおよびジグリセリド、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油およびポリオキシエチレン（４０）水素化ヒマシ油）；ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セテス−１０、ラウレス−４、ラウレス−２３、オレス−２、オレス−１０、オレス−２０、ステアレス−２、ステアレス−１０、ステアレス−２０、ステアレス−１００およびポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル）；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ステアレート、ポリオキシエチレン（４０）ステアレートおよびポリオキシエチレン（１００）ステアレート）；ソルビタンエステル；ポリオキシエチレンソルビタンエステル（例えば、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０）；プロピレングリコール脂肪酸エステル（例えば、プロピレングリコールラウレート）；ラウリル硫酸ナトリウム；脂肪酸およびその塩（例えば、オレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびオレイン酸トリエタノールアミン）；グリセリル脂肪酸エステル（例えば、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレートおよびグリセリルパルミトステアレート）；ソルビタンエステル（例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテートおよびソルビタンモノステアレート）；チロキサポール；など。１種以上の湿潤剤は、存在するのであれば、代表的には、上記組成物の重量で、合計で約０．２５％〜約１５％、好ましくは、約０．４％〜約１０％、およびより好ましくは、約０．５％〜約５％を構成する。
【0129】
（滑沢剤）種々の局面において、薬学的組成物である処方物は、滑沢剤を含む。滑沢剤は、錠剤処方物を圧縮する間、錠剤化する混合物および錠剤化装置との間の摩擦を減らす。適切な滑沢剤としては、個々にもしくは組み合わせのいずれかで、以下が挙げられる：グリセリルベヘネート；ステアリン酸およびその塩（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸ナトリウムを含む）；水素化植物性油；グリセリルパルミトステアレート；タルク；ろう；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；フマル酸ステアリルナトリウム；ＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ ４０００およびＰＥＧ ６０００）；ポロキサマー；ポリビニルアルコール；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；ラウリル硫酸マグネシウム；など。１種以上の滑沢剤は、存在するのであれば、代表的には、上記組成物の重量で、合計で約０．０５％〜約１０％、例えば、約０．１％〜約８％、もしくは約０．２％〜約５％を構成する。ステアリン酸マグネシウムは、特に有用な滑沢剤である。
【0130】
（接着防止剤（ａｎｔｉ−ａｄｈｅｒｅｎｔｓ））種々の局面において、薬学的組成物である処方物は、接着防止剤を含む。接着防止剤は、装置表面への錠剤処方物の貼り付きを減らす。適切な接着防止剤としては、個々にもしくは組み合わせのいずれかで、以下が挙げられる：タルク、コロイド性二酸化ケイ素、デンプン、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウムおよび金属ステアレート。１種以上の接着防止剤は、存在するのであれば、代表的には、上記組成物の重量で、合計で約０．１％〜約１０％、例えば、約０．１％〜約５％、もしくは約０．１％〜約２％を構成する。
【0131】
（滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ））種々の局面において、薬学的組成物である処方物は、滑剤を含む。滑剤は、流動特性を改善し、錠剤化する混合物における静電気（ｓｔａｔｉｃ）を減らす。適切な滑剤としては、個々にもしくは組み合わせのいずれかで、以下が挙げられる：コロイド性二酸化ケイ素、デンプン、粉末化セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、三ケイ酸マグネシウムおよび金属ステアレート。１種以上の滑剤は、存在するのであれば、代表的には、上記組成物の重量で、合計で約０．１％〜約１０％、例えば、約０．１％〜約５％、もしくは約０．１％〜約２％を構成する。
【0132】
（張度剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ））種々の局面において、薬学的組成物である処方物は、張度剤を含む。張度剤は、安定化のために上記組成物中に含まれ得る。例示的な張度剤としては、ポリオール（例えば、マンニトール）、スクロースもしくはトレハロースが挙げられる。好ましくは、上記水性処方物は等張性であるが、高張性もしくは低張性の溶液も企図される。上記処方物中のポリオールの例示的濃度は、約１％〜約１５％ ｗ／ｖの範囲にあり得る。
【0133】
（界面活性剤）種々の局面において、薬学的組成物である処方物は、界面活性剤を含む。界面活性剤はまた、上記化合物の凝集を低下させるために、および／もしくは上記処方物中の粒子の形成を最小限にするために、および／もしくは吸着を低下させるために、添加され得る。例示的な界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０）またはポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８））が挙げられる。界面活性剤の例示的濃度は、約０．００１％〜約０．５％、もしくは約０．００５％〜約０．２％、もしくは代わりに約０．００４％〜約０．０１％ ｗ／ｖの範囲にあり得る。
【0134】
（保存剤）種々の局面において、薬学的組成物である処方物は、１種以上の保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ−クレゾール、クロロブタノールおよびベンゼトニウム）を本質的に含まない。他の局面において、保存剤は、上記処方物中に、例えば、約０．１％〜約２％、もしくは代わりに約０．５％〜約１％の範囲の濃度で含まれる。
【0135】
（徐放性処方物）徐放性薬学的組成物である処方物もまた、提供される。徐放性調製物の適切な例としては、抗体を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクス（上記マトリクスは、成形物品の形態（フィルム、もしくはマイクロカプセルが挙げられるが、これらに限定されない）にある）を含む。徐放性マトリクスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、もしくはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とエチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン−ビニルアセテート、分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー（例えば、Ｌｕｐｒｏｎ ＤｅｐｏｔＴＭ（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射用マイクロスフェア）、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。ポリマー（例えば、エチレン−ビニルアセテートおよび乳酸−グリコール酸）は、１００日間超にわたって分子を放出し得る一方で、特定のヒドロゲルは、より短期間にわたってタンパク質を放出する。
【0136】
上記活性成分はまた、例えば、コアセルベーション技術によって、もしくは界面重合によって調製されるマイクロカプセル（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル）の中に、コロイド性薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）の中に、またはマクロエマルジョンの中に、捕捉され得る。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｏｓｏｌ， Ａ． Ｅｄ．（１９８０）で開示されている。
【0137】
（凍結乾燥処方物）凍結乾燥処方物での薬学的組成物もまた、提供される。得られる「凍結乾燥ケーキ」は、使用前に再構成される。上記凍結乾燥ケーキの再構成には、一定容積の水性溶液（代表的には、凍結乾燥の間に除去された容積に等しい）を添加する。
【0138】
（投与量）投与される予定の化合物の量、および他の投与パラメーター（例えば、治療の頻度および継続期間）は、使用することが意図された化合物もしくはプロドラッグ、および他の要因（例えば、投与経路、投与間隔、排出速度、上記化合物の処方、レシピエント、レシピエントの処置されている被験体の年齢、体重、性別、食餌、病歴、および全身の状態（例えば、健康状態）、上記疾患の重篤度、および／もしくは処置される予定である腫瘍のサイズ、悪性度および侵襲性に依存する。従って、上記化合物は、所望の治療効果もしくは予防効果を達成するために十分な投与量で投与され、その場その場で決定される。
【0139】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、約１．０μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。
【0140】
投与は、応答もしくは状態、および上記治療のレシピエント寛容性に依存して、１日１回；１日に２回、３回、もしくは４回；隔日；３日ごと；または１週間に２回、３回、４回、５回、もしくは６回；１週間に１回；１ヶ月に２回；１ヶ月に１回または必要であればより多い頻度もしくはより少ない頻度であるレジメンで、企図される。より長期間にわたる（例えば、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、１０週間もしくは１２週間またはより長く）維持投与量が企画され、投与量は、必要な場合に調節され得る。上記治療の進捗は、従来技術およびアッセイによってモニターされ、当該分野の技術範囲内である。
【0141】
以下の実施例は、本発明を例示するためにのみ与えられ、その範囲を限定するためには決して与えられない。
【実施例】
【0142】
（実施例１）副腎皮質癌腫（ＡＣＣ）のマウスモデルにおけるＡＴＲ−１０１の潜在的治療効果を調査するために、ＳＣＩＤマウス（６〜７週齢の雄性）においてヒトＡＣＣ由来細胞株Ｈ２９５Ｒの異種移植片を樹立した。上記異種移植片が測定可能なサイズにまで増殖した後、上記マウスを２群に無作為化した。処置群には、３００ｍｇ／ｋｇ／日 ＡＴＲ−１０１を経口胃管栄養によって投与した。コントロール群には、ＡＴＲ−１０１なしのビヒクルを投与した。腫瘍サイズを、ＡＴＲ−１０１の投与前および投与開始後の示された日数で、カリパスを使用して測定した。
【0143】
上記処置群におけるマウスのうちの４匹および上記コントロール群におけるマウスのうちの２匹が、バイオハザード因子封じ込め施設（ｂｉｏｈａｚａｒｄｏｕｓ ａｇｅｎｔ ｃｏｎｔａｉｎｍｅｎｔ ｆａｃｉｌｉｔｙ）へと上記マウスを移し、投与を開始して２日以内に死亡した。これら死亡の原因は、未知であるが、ＡＴＲ−１０１処置には関連しなかった。これらマウスは、分析から排除した。
【0144】
上記処置群におけるマウスのうちの１匹および上記コントロール群におけるマウスのうちの２匹は、処置を開始して６日後に死亡した。上記処置群において生存しているマウスの腫瘍は、ＡＴＲ−１０１投与の開始後８日間でサイズが５０％低下した（ｎ＝３、相対標準偏差３２％）（図１、実線）。それに対して、上記コントロール群におけるマウスの腫瘍は、同じ期間でサイズが４００％増大した（ｎ＝４、相対標準偏差１６０％）（図１，破線）。腫瘍測定の再現性は、投与開始の２日前および１日前、ならびに再び、投与開始の６日後および８日後に、逐次的に測定することによって確証した。上記処置群におけるマウスのボディーコンディションスコア（ｂｏｄｙ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ｓｃｏｒｅ）（ＢＣＳ）（３．０）はまた、上記コントロール群におけるマウスのもの（２．０）より高かった。
【0145】
ビヒクルの投与およびＡＴＲ−１０１の投与の開始と同時に上記マウスのかなりの割合が死亡したことから、ＡＴＲ−１０１の処方を、ＡＴＲ−１０１投与の第１週目の後に、１０％ ＤＭＳＯ、０．９％ ＮａＣｌ、０．５％ ＣＭＣ ｐＨ３．９、０．２％ Ｔｗｅｅｎ−２０（処方Ｉ）から、０．５％ ＣＭＣ ｐＨ １．９、０．２％ Ｔｗｅｅｎ−２０（処方ＩＩ）へと変更した（図１）。上記処置群におけるマウスの腫瘍は、上記処方変更の２日以内に増殖を再開したが、この群における腫瘍サイズは、ＡＴＲ−１０１投与を開始して１５日後、上記コントロール群におけるマウスのものより有意に小さかった（ｐ＜０．０５）。
【0146】
ＡＣＣ由来細胞株異種移植片を有するマウスへのＡＴＲ−１０１投与は、３００ｍｍ３より小さい腫瘍を有する全てのマウスにおいて、ＡＴＲ−１０１投与の開始前のそのサイズの半分未満へと上記異種移植片の退縮を迅速にかつ再現性をもって引き起こした。３００ｍｍ３および９００ｍｍ３の腫瘍を有する２匹のマウスでは、ＡＴＲ−１０１投与は、腫瘍増殖を停止させず、上記マウスは、直ぐに瀕死状態になった。Ｈ２９５Ｒ細胞異種移植片の退縮は、他の薬剤（ミトタン、ならびに現在臨床試験中の薬物を含む）を使用する以前の研究（Ｂａｒｌａｓｋａｒ， Ｆ．Ｍ．ら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．， ９４（１）：２０４−１２， ２００９； Ｌｕｃｏｎｉ， Ｍ．ら、Ｅｎｄｏｃｒ． Ｒｅｌａｔ． Ｃａｎｃｅｒ， １７（１）：１６９−７７， ２０１０）において未だ報告されていない。これらの結果は、ＡＴＲ−１０１を臨床試験に進めて用量−応答関係の決定および毒物学研究の延長に供し、上記ＡＴＲ−１０１の治療ウインドウを確立することを裏付けた。
【0147】
両方の実験では、ＡＴＲ−１０１の治療効果は、ＡＴＲ−１０１投与を開始して最大６〜８日後であった。両実験において、上記腫瘍は、ＡＴＲ−１０１投与を開始して７〜９日で増殖を再開し、ＡＴＲ−１０１投与を開始して８〜１５日後に、処置前のサイズを上回った。上記処置したマウスにおける腫瘍のうちのいくらかは、ＡＴＲ−１０１投与を開始してから１５日後に、上記コントロールマウスにおける腫瘍に匹敵する大きさに達した。腫瘍増殖の再開および上記マウスの再発の理由は未知である。上記再発の時間経過の再現性および処置前サイズへの急激な拡大のため、上記再発は、上記腫瘍細胞の遺伝的変化に起因する可能性は低いようである。
【0148】
上記Ｈ２９５Ｒ細胞株は、ＡＣＣ腫瘍細胞の特徴のうちの多くを保持すると一般に認められている１種のＡＣＣ由来細胞株である。患者から単離されたＡＣＣ腫瘍細胞の単一の初代異種移植片は、文献で報告された（Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｈ．ら、ＡＰＭＩＳ、１０６（７−１２）：１０５６〜１０６０、１９９８）。上記初代異種移植片は、移植して８日間以内に増殖を示した。初代ＡＣＣ腫瘍が入手可能である症例の数が少ないことから、初代腫瘍細胞を使用する研究は困難である。
【0149】
（実施例２）ＡＣＣ由来細胞株異種移植片に対するＡＴＲ−１０１の効果に再現性があったか否かを決定するために、ＳＣＩＤマウス（１０〜１１週齢の雄性）において同じＨ２９５Ｒ細胞株の異種移植片を使用する実験を反復した。
【0150】
処置群におけるマウスのうちの１匹が、４週間早く移植したＨ２９５Ｒ細胞によって生じたより大きな腫瘍を有した。このマウスは、ＡＴＲ−１０１投与から６日後に死亡したので、分析には含めない。上記処置群の残っているマウス（ｎ＝２）の腫瘍は、ＡＴＲ−１０１投与を開始して６日後に、検出不能なサイズにまで縮小した（図２）。それに対して、コントロール群におけるマウス（ｎ＝２）の腫瘍は、サイズが２倍を超えて大きかった。上記処置群におけるマウスの腫瘍は、ＡＴＲ−１０１投与を開始して８日後以内に増殖を再開した。上記処置したマウスの腫瘍は、ＡＴＲ−１０１投与を開始して１３日後に、上記コントロールマウスにおける腫瘍のサイズの１／８から１／３であった。腫瘍増殖の再開は、ＡＴＲ−１０１の新たなバッチへの切り替わりと同時であった。このバッチは、第１の用量を、ＡＴＲ−１０１投与を開始して６日後に投与する前に上記調製物を一晩インキュベートしなかったことを除いて、同じプロトコルを使用した同じ合成からのＡＴＲ−１０１を使用して調製した。
【0151】
両実験を、上記処置群およびコントロール群の両方において少数のマウスで行った。これら実験において小さなマウス群を使用したのには、いくつか理由がある。資源／人員が限られていたことに加えて、上記マウスのうちの一部のみ（２３／２５）が輸送に耐えた。また、上記マウスの部分集団（１６／２３）が、腫瘍を発生させ、多くのマウスが、ＡＴＲ−１０１投与のために封じ込め施設へと移動させた後、最初の２日間の間に死亡し、処置を開始した後の測定では少数しか残らなかった（１０／１６および５／７）。
【0152】
上記第１の実験の処置群およびコントロール群からのマウスの腫瘍および器官の死後分析から、上記処置群において生き残ったマウスの腫瘍（平均０．７１ｇ，平均の標準偏差０．１３ｇ）が、上記コントロール群におけるマウスの腫瘍（平均１．２３ｇ，平均の標準偏差０．２８ｇ）（図３）より有意に小さい（ｐ＜０．０５）ことが確認された。腫瘍形態は、上記処置群およびコントロール群の間で検出可能な差異はなかった。上記処置群におけるマウスの全体重（平均２４ｇ，平均の標準偏差１ｇ）は、上記コントロール群におけるマウスのもの（平均１９ｇ，平均の標準偏差３ｇ）より有意に高かった。この体重差は、上記コントロール群におけるマウスの腫瘍負荷がより大きいことを反映し得る。
【0153】
（実施例３）異種移植片サイズを、ビヒクルで処置したコントロールマウス（丸）に対して３００ｍｇ／ｋｇ／日 ＡＴＲ−１０１（三角）の経口投与開始後の時間の関数としてカリパスを使用して測定した（図４）。データは、各群における９匹および１０匹のマウスの平均と標準偏差を示す。上記処置群に含まれる１匹のマウスを排除した。なぜなら、異種移植片の腹部の位置からそのサイズの正確な測定が妨げられてしまったからである。２０匹のマウスを、上記研究の処置アームおよびコントロールアームとの間で無作為化した。上記異種移植片を、各マウスに１００，０００，０００個のＨ２９５Ｒ細胞を皮下注射することによって生成した。
【0154】
（実施例４）異種移植片のサイズを、ビヒクルで処置したコントロールマウス（白丸）に対して、３００ｍｇ／ｋｇ／日 ＡＴＲ−１０１＋３００ｍｇ／ｋｇ／日 メトホルミン（黒丸）の経口投与開始後の時間の関数として、カリパスを使用して測定した（図５）。上記データは、各群における３匹および１０匹のマウスの平均と標準偏差を示す。上記マウスの２つの群に注射をし、一緒に飼育したが、マウスの同じ群の一部として無作為化しなかった。上記異種移植片を、各マウスにおいて１００，０００，０００個のＨ２９５Ｒ細胞を皮下注射することによって生成した。
【0155】
（実施例５）異種移植片のサイズを、ビヒクルで処置したコントロールマウス（丸）に対して３００ｍｇ／ｋｇ／日 ＰＤ１３２３０１−０２＋４ｍｇ／ｋｇ／日 エベロリムス（四角）の経口投与の開始後の時間の関数として、カリパスを使用して測定した（図６）。上記データは、各群において３匹および１０匹のマウスの平均と標準偏差を示す。上記マウスの２つの群に注射し、一緒に飼育したが、マウスの同じ群の一部としては無作為化しなかった。上記異種移植片を、各マウスにおいて１００，０００，０００個のＨ２９５Ｒ細胞の皮下注射によって生成した。
【0156】
（実施例６）ＡＣＣのマウスモデルにおけるＡＣＣ異種移植片の樹立においてＡＴＲ−１０１の潜在的治療効果を調査するために、ＡＣＣ由来細胞株Ｈ２９５Ｒを、ＳＣＩＤマウス（６〜７週齢雄性）に注射した。０．２ｍｌ ＤＭＥＭ中の１×１０８ 細胞を、ＳＣＩＤマウスの右背側側腹領域の皮膚の下に注射した。注射して２週間後、上記マウスを、１０の群に無作為化した。ＡＴＲ−１０１を、７００ｍｇ／ｋｇ／日において４日間にわたって投与し、続いて、３００ ｍｇ／ｋｇ／日を、１０％ ＤＭＳＯ、０．５％ ＣＭＣ、０．９％ ＮａＣｌ、０．２％ Ｔｗｅｅｎ， ｐＨ ３中で経口胃管栄養によって投与した。コントロールマウスには、ビヒクルを投与した。腫瘍サイズを、１週間に３回カリパスを使用して測定した。尿コルチゾールを、ＡＴＲ−１０１もしくはビヒクルの投与を開始した後の種々の時点で測定した。
【0157】
ビヒクルで処置した１０匹のマウスのうち、７匹は、注射後５０日以内に、触診できる異種移植片を発生させた。上記マウスのうちの５匹は、注射して１００日後までに２，０００ｍｍ３より大きな異種移植片で瀕死状態になったので、安楽死させた。ＡＴＲ−１０１で処置した１０匹のマウスのうち、２匹は、触診できる異種移植片を発生させ、異種移植片形成までのメジアン時間は、上記ビヒクル処置群のものより２倍を超えて長かった。全てのマウスは、注射して１００日後に生存しており、その２つの異種移植片は、５００ｍｍ３まで増殖しなかった（図７）。ＡＴＲ−１０１に対してビヒクルで処置したマウスの体重に有意差はなかった。従って、ＡＴＲ−１０１処置は、異種移植片樹立を阻害し、異種移植片の増殖速度を低下させ、ＡＣＣ由来細胞を注射したＳＣＩＤマウスの生存を延ばした。
【0158】
全ての副腎皮質癌腫のうちの約６０％は、ホルモン過剰（最も一般的には、コルチゾール）の徴候を示す（Ｐｅｐｐａら、Ｃａｓｅｓ Ｊ． ２：８９５１、２００９）。いくつかの症例では、クッシング症候群は、過剰なコルチゾールを生成するＡＣＣによって引き起こされ得る。元のＨ２９５細胞株は、過剰なコルチゾールを生成するＡＣＣから単離された（Ｇａｚｄａｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５０：５４８８〜５４９６， １９９０）。Ｈ２９５Ｒ細胞株は、コルチゾール生成を示し続ける（Ｓａｍａｎｄａｒｉら、Ｊ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． １９５：４５９〜４７２， ２００７）。尿コルチゾールレベルを、細胞注射の２２日後（ＡＴＲ−１０１もしくはビヒクル投与を開始して８日後）に開始して、数回測定した（図８）。ビヒクルで処置したマウスの尿コルチゾールレベルは、それらの異種移植片のサイズに関連して変動した。ＡＴＲ−１０１で処置したマウスの平均尿コルチゾールレベルは、ビヒクルを投与したマウスのものより低かった。従って、ＡＴＲ−１０１処置は、ＳＣＩＤマウスに異種移植したＨ２９５Ｒ細胞によって生成されるコルチゾールのレベルを低下させた。
【0159】
（実施例７）ＳＣＩＤマウスにおけるＡＣＣ由来異種移植片に対する高用量ＡＴＲ−１０１の効果もまた、研究した。異種移植片を、ＡＴＲ−１０１処置群に３匹のマウスおよびコントロール群に３匹のマウスで先に記載されるとおりに生成した。図９に示されるように、異種移植片サイズを、ビヒクルで処置したコントロールマウス（菱形）に対して１，０００ｍｇ／ｋｇ／日 ＡＴＲ−１０１（四角）の経口投与の開始後の時間の関数として、カリパスを使用して測定した。高用量（１，０００ｍｇ／ｋｇ／日）でのＡＴＲ−１０１投与は、ビヒクル処置コントロールと比較して、腫瘍増殖を有意に低下させた。図１０に示されるように、異種移植片重量を、１，０００ｍｇ／ｋｇ／日 ＡＴＲ−１０１処置マウス 対 ビヒクル処置コントロールマウスで測定した。
【0160】
（実施例８）ＡＴＲ−１０１細胞傷害性の機構を、通常条件およびコレステロール枯渇条件において増殖させたＡＣＣ由来Ｈ２９５Ｒ細胞のＡＴＰレベルに対する効果および還元活性に対する効果を測定することによって調査した。
【0161】
Ｈ２９５Ｒ細胞のＡＴＰレベルおよび還元能力を測定するために、これら細胞を、１００μｌ中５０，０００細胞でプレートした９６ウェル平底細胞培養プレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の中で培養させた。上記細胞を、グルコース非含有ＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ １１９６６）＋１０ｍＭ ガラクトース＋５ｍＭ ナトリウム−ＨＥＰＥＳ＋２ｍＭ グルタミン（添加）＋１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム＋１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン／ストレプトマイシン＋０％もしくは５％いずれかのウシ胎仔血清の中でプレートした。一晩（１６〜２０時間）のインキュベーションの後、５％ ウシ胎仔血清を含む２０μｌの培地および最終濃度を生じるために必要なＡＴＲ−１０１のアリコートを、上記細胞に添加した。ＡＴＰレベルを測定するために、１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ）試薬を添加して、示された時間で上記細胞を溶解させ、ルシフェリン発光を測定して、上記溶解物中のＡＴＰの量を決定した。還元活性を測定するために、ＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ（登録商標） Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ試薬（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ．）を、ＡＴＲ−１０１の直後に上記細胞に添加した。上記細胞を３７℃でＣＯ２とともにインキュベートし、レゾルフィン蛍光を示された時間で測定した。
【0162】
Ｈ２９５Ｒ細胞へのＡＴＲ−１０１の添加は、時間依存性様式および濃度依存性様式でＡＴＰ依存性ルシフェラーゼアッセイの発光シグナルを低下させた（図１１Ａ）。１６μＭ ＡＴＲ−１０１は、４時間で最大半量の効果を有した。同時に、６４μＭ ＡＴＲ−１０１は、上記発光シグナルを約９０％低下させた。これら結果は、ＡＴＲ−１０１がＨ２９５Ｒ細胞においてＡＴＰの迅速な枯渇を引き起こしたことを示す。
【0163】
細胞の還元活性を、ＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ（登録商標） Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してレサズリン還元を測定することによって決定した。Ｈ２９５Ｒ細胞への最大８μＭまでのＡＴＲ−１０１の添加は、時間依存性および濃度依存性様式において蛍光シグナルを増大させたのに対して、より高濃度のＡＴＲ−１０１は、蛍光を減少させた（図１１Ｂ）。レサズリン還元活性に対する種々の濃度のＡＴＲ−１０１の反対方向の効果は、ＡＴＲ−１０１が細胞に対して複数の影響を有することを示唆する。低濃度から中程度の濃度のＡＴＲ−１０１は、還元活性を増大させたが、ＡＴＰレベルに対してはほとんど影響を有しなかった。高濃度のＡＴＲ−１０１は、細胞生存性の低下が恐らく原因で、還元活性およびＡＴＰレベルの両方を低下させた。
【0164】
ＡＴＲ−１０１が培養物中の細胞を死滅させる機構を調査するために、ＡＴＲ−１０１の存在下で培養したＨ２９５Ｒ細胞のＡＴＰレベルに対するコレステロール枯渇の効果を調査した。上記細胞を、メチル−β−シクロデキストリン（ＭβＣＤ）（これは、コレステロールを隔離し得、それによって、上記細胞中の遊離コレステロールを枯渇させ得る）の存在下で培養した。Ｈ２９５Ｒ細胞におけるＡＴＰのレベルは、２ｍＭ ＭβＣＤの存在下での培養によって有意に変化しなかった（図１２Ｂ）。重大なことには、ＭβＣＤの存在下で培養した細胞のＡＴＰレベルは、最大３２μＭまでのＡＴＲ−１０１によって影響を受けなかった。ＭβＣＤは、４倍より高いＡＴＰレベルの最大半量での枯渇に必要とされるＡＴＲ−１０１の濃度を増大させた。
【0165】
ＡＴＲ−１０１細胞傷害性に対するＭβＣＤの効果がコレステロール枯渇に起因したか否かを決定するために、Ｈ２９５Ｒ細胞を、コレステロールと複合体化した等量のＭβＣＤの存在下で培養した（図１２Ｃ）。これら細胞の並行した分析から、コレステロールと複合体化したＭβＣＤのみで、Ｈ２９５Ｒ細胞のＡＴＰレベルが低下することが実証された。ＡＴＲ−１０１での上記細胞の処理は、上記細胞におけるＡＴＰのレベルのさらなる低下を引き起こした。ＭβＣＤの存在下での培養によるＡＴＲ−１０１の細胞傷害性からのＨ２９５Ｒ細胞の保護は、従って、これら細胞におけるコレステロール枯渇に起因した。
【0166】
ＭβＣＤの存在下でのＨ２９５Ｒ細胞の培養が細胞へのＡＴＲ−１０１進入を変化させたか否かを決定するために、還元活性におけるＡＴＲ−１０１誘導性変化に対するＭβＣＤの影響を調べた（図１２Ｄ〜Ｆ）。ＭβＣＤのみが存在するもとでの培養は、上記細胞の還元活性に対してほとんど影響を有しなかった（図１２Ｅ）。ＭβＣＤは、ＡＴＲ−１０１によって引き起こされるレサズリン還元活性の増大を抑制しなかった。むしろ、ＭβＣＤの存在下で培養した細胞は、ＡＴＲ−１０１に応じて、潜在的には、ＡＴＲ−１０１細胞傷害性のＭβＣＤ抑制によって引き起こされる、還元活性のより大きな増大を示した。コレステロールと複合体化したＭβＣＤの存在下で培養した細胞は、ＡＴＲ−１０１の非存在下および存在下の両方でより低い還元活性を示した。還元活性の低下は、コレステロールと複合体化したＭβＣＤによって引き起こされるＡＴＰレベルの低下に関連しているようであった。
【0167】
上記結果は、ＡＴＰレベルの低下が、上記細胞の還元活性の変化に直接関連せず、ＡＴＲ−１０１細胞傷害性の機構が、ＡＴＲ−１０１が単離されたミトコンドリアにおいて電子伝達系の複合体ＩＩを阻害することがたとえ公知であるとしても、呼吸の阻害によってのみでは決定されないことを示す。合わせて、これら結果は、ＭβＣＤがＨ２９５Ｒ細胞へのＡＴＲ−１０１の進入を妨げず、ＡＴＲ−１０１細胞傷害性からのＭβＣＤ保護が上記細胞中の遊離コレステロールの隔離に起因するようであることを示す。
【0168】
（実施例９）基底のおよび副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）に刺激されたコルチゾールレベルを、試験前に、ならびに種々の用量（０ｍｇ／ｋｇ／日、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、および３０ｍｇ／ｋｇ／日）でのＡＴＲ−１０１処置の間に、１日、７日、１４日および２８日に、イヌで測定した。６頭のイヌ／性別／投与量群を研究した。処置の２８日間後に、４頭のイヌ／性別／群を安楽死させた一方で、２頭のイヌ／性別／群は、４週間の薬物なし回復期間を有し、その後、安楽死させた。雄性および雌性のイヌでの血漿コルチゾール濃度（ｎｇ／ｍｌ）を、ＡＣＴＨ刺激前、ならびにＡＣＴＨ刺激の０．５時間後および１時間後に決定した。ＡＣＴＨ応答における顕著な薬物関連の低下は、処置の７日目に開始し、処置の１４日目および２８日目まで継続して、３ｍｇ／ｋｇ／日および３０ｍｇ／ｋｇ／日でＡＴＲ−１０１処置した雄性および雌性のイヌで起こった（図１３および図１４）。回復期の間の４２日目および５６日目に、コルチゾール抑制効果の逆転が観察される（図１３および図１４）。
【0169】
（実施例１０）高用量３００ｍｇ／ｋｇ／日のＡＴＲ−１０１で２８日間にわたって処置されたイヌに由来する、およびコントロール動物に由来する左副腎および右副腎を、剖検時に集め、１０％中性緩衝化ホルマリン中で固定し、慣用的なパラフィン技術によって処理し、縦方向に切片にし、ヘマトキシリンおよびエオシンで慣用的な光学顕微鏡検査用に染色した（図１５Ａ〜Ｅ）。有意な効果は、２８日目にＡＴＲ−１０１で処置したイヌの副腎において認められた（線維症（皮髄移行部（ｃｏｒｔｉｃｏｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｊｕｎｃｔｉｏｎ）内の緩いないし密な繊維状血管組織（ｆｉｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｔｉｓｓｕｅ）の沈着）、空胞形成（皮質の束状帯および網状帯の細胞質内の小さいないし中程度のサイズの透明な空胞）、および皮質萎縮（束状帯および網状帯を含む、細胞サイズおよび細胞数の低下に起因する副腎皮質の厚みの低下）が挙げられる）（図１５Ｄ、１５Ｅ）。
【0170】
（実施例１１）種々の用量のＡＴＲ−１０１（０ｍｇ／ｋｇ／日、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、もしくは３０ｍｇ／ｋｇ／日）で２８日間にわたって処置した雄性および雌性のイヌからの左副腎および右副腎を、剖検時に集め、秤量した。副腎の重量の用量関連変化は、両方の性別で起こった（図１６Ａおよび図１７Ａ）。絶対的および相対的な（副腎−対−体重（副腎：ＢＷ（％））および副腎−対-脳（副腎：ＢｒＷ）重量比）副腎重量は、≧３ｍｇ／ｋｇ／日において両方の性別で１４％〜５５％低下した（図１６Ａ〜Ｃおよび図１７Ａ〜Ｃ）。４週間の回復期間の後、副腎重量は、３ｍｇ／ｋｇ／日で雄性において６％〜１１％および３０ｍｇ／ｋｇ／日で両方の性別において１０％〜３２％低下したままであった。副腎重量変化は、実施例１０（図１５Ａ〜Ｅ）に記載されるように、≧３ｍｇ／ｋｇ／日で両方の性別において副腎皮質萎縮、線維症および空胞形成を含む組織変化と関連した。副腎の組織変化は、上記回復期間後も続いた。
【0171】
（実施例１２）３匹のラットおよび３頭のイヌにおけるＡＴＲ−１０１の組織分布を調べた。ＡＴＲ−１０１濃度を、血漿、赤血球、副腎、肝臓、腎臓、骨格筋、卵巣、皮下脂肪、および脳脊髄液で測定した。図１８は、１００ｍｇ／ｋｇ／日を７日間にわたって投与した雌性ラットにおけるＡＴＲ−１０１の組織分布（ｎｇ／ｍＬもしくはｎｇ／ｇ）を示す。ラットにおけるＡＴＲ−１０１濃度は、血漿中より副腎（約２×）および卵巣（約１．４×）で高かった。図１９は、３ｍｇ／ｋｇ／日を７日間にわたって投与した雌性イヌでのＡＴＲ−１０１の組織分布（ｎｇ／ｍＬもしくはｎｇ／ｇ）を示す。イヌでのＡＴＲ−１０１濃度は、副腎および血漿で類似であった。ラットおよびイヌの副腎でのＡＴＲ−１０１濃度は、副腎毒性に対するこれら種の相対的感受性と対応しなかった。このことは、組織蓄積のみが副腎分解作用機構を説明するわけではないことを示唆する。図２０は、血漿濃度のパーセンテージとしてラットおよびイヌにおけるＡＴＲ−１０１の組織分布を示す。ＡＴＲ−１０１は、いずれの種においても血液脳関門を横断しないようである。ラットの脳脊髄液（ＣＳＦ）中で認められた低レベルのＡＴＲ−１０１は、ＣＳＦと血液との夾雑によって引き起こされた可能性が高い。
【0172】
本明細書で引用される刊行物、特許出願、および特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が個々にかつ具体的に参考として援用されることが示され、その全体が本明細書で記載されるのと同程度まで、本明細書に参考として援用される。
【0173】
本発明を記載する状況において（特に、以下の特許請求の範囲の状況において）、用語「１つの、ある（ａ）」および「１つの、ある（ａｎ）」ならびに「この、その、上記（ｔｈｅ）」および類似の指示語は、本明細書で示されなければ、あるいは明らかに文脈から矛盾するのでなければ、単数形および複数形の両方を網羅すると解釈されるべきである。用語「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む、包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含む、含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、オープンエンドの用語として解釈されるべきである（すなわち、別段述べられなければ、「〜を含む（〜が挙げられる）が、これらに限定されない」を意味する。
【0174】
本明細書中の値の範囲の記載は、本明細書中で別段示されなければ、上記範囲および各エンドポイント内に入る各別個の値に個々に言及する略記法として役立つことが意図されるにすぎず、各別個の値及びエンドポイントは、それが本明細書で個々に記載されるかのように、本明細書に組みこまれる。
【0175】
本明細書で記載される全ての方法は、本明細書で別段示されなければ、そうでなければ文脈が明らかに矛盾しているのでなければ、任意の適切な順序で行われ得る。任意のおよび全ての例、または本明細書で提供される例示的言語（例を挙げると「例えば、〜のような」）の使用は、本発明をよりよく例証することが意図されるに過ぎず、別段特許請求されるのでなければ、本発明の範囲に対する限定を与えない。本明細書中のことばは、本発明の実施に必須であるとして、いかなる特許請求されていない要素をも示すと解釈されるべきではない。
【0176】
Ｖｅｒｏｎｉｃａ ＢｕｒｎｓおよびＹｕｎｈｕｉ Ｃｈｅｎｇには、Ｔｏｍ Ｋｅｒｐｐｏｌａの直接指導の下で行われたＨ２９５Ｒ細胞および異種移植片の実験に関する彼らの作業に謝意を表したい。
【0177】
本発明の全ての実施形態は、本発明を実施することに関して本発明者らが知っている最良の態様を含め、本明細書に記載される。それら好ましい実施形態のバリエーションは、前述の説明を読めば、当業者に明らかになり得る。本発明者らは、当業者が適切な場合にこのようなバリエーションを使用することを予測し、本発明者らは、本発明に関して、本明細書で具体的に記載されるとおり以外に実施されることを意図する。よって、本発明は、適用法によって許容される場合、本明細書に添付される特許請求の範囲に記載される主題の全ての改変および等価物を含む。さらに、その全ての考えられるバリエーションでの上記の要素の任意の組み合わせは、本明細書で別段示されなければ、さもなければ文脈が明らかに矛盾していなければ、本発明によって包含される。