特許 6235001 置換ベンゾチエノピリミジン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6235001

(24)【登録日】2017年11月2日

(45)【発行日】2017年11月22日

(54)【発明の名称】置換ベンゾチエノピリミジン

(51)【国際特許分類】

   C07D 495/04 20060101AFI20171113BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20171113BHJP

   A61K 31/519 20060101ALN20171113BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALN20171113BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20171113BHJP

   A61P 37/02 20060101ALN20171113BHJP

   A61P 29/00 20060101ALN20171113BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20171113BHJP

   A61P 35/02 20060101ALN20171113BHJP

   A61P 35/04 20060101ALN20171113BHJP

【ＦＩ】

   C07D495/04 105Z

   C07D519/00 301

   C07D519/00CSP

   !A61K31/519

   !A61K31/5377

   !A61P43/00 105

   !A61P37/02

   !A61P43/00 111

   !A61P29/00

   !A61P35/00

   !A61P35/02

   !A61P35/04

【請求項の数】6

【全頁数】104

(21)【出願番号】特願2015-513111(P2015-513111)

(86)(22)【出願日】2013年5月17日

(65)【公表番号】特表2015-520761(P2015-520761A)

(43)【公表日】2015年7月23日

(86)【国際出願番号】EP2013060220

(87)【国際公開番号】WO2013174735

(87)【国際公開日】20131128

【審査請求日】2016年5月11日

(31)【優先権主張番号】12168672.9

(32)【優先日】2012年5月21日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】13153616.1

(32)【優先日】2013年2月1日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】514298139

【氏名又は名称】バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100064908

【弁理士】

【氏名又は名称】志賀 正武

(74)【代理人】

【識別番号】100089037

【弁理士】

【氏名又は名称】渡邊 隆

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(72)【発明者】

【氏名】ウルリヒ・クラ―ル

(72)【発明者】

【氏名】ゲオルク・ケッチョー

(72)【発明者】

【氏名】ディルク・コセムント

(72)【発明者】

【氏名】フロリアン・ピュラー

(72)【発明者】

【氏名】クヌート・アイス

(72)【発明者】

【氏名】フィリップ・リーナウ

(72)【発明者】

【氏名】ウルフ・ベーマー

(72)【発明者】

【氏名】デトレフ・ズュルツレ

(72)【発明者】

【氏名】ラルス・ヴォルトマン

【審査官】 福山 則明

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５４３８９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５２８６３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５０３３４５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／３３−３３／４４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＭＡＲＰＡＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式I：

【化1】

（式中、
R^1aは水素原子または−O−C₁〜C₆−アルキル、−（CH₂）_r−R⁸、−（CH₂）_r−NR³R⁴、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）R³、−（CH₂）_r−N（R⁴）S（＝O）₂R³、−（CH₂）_r−C（＝O）OR³、−（CH₂）_r−C（＝O）NR³R⁴、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）OR³、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）N（H）R³から選択される基を表し、
R^1bは水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、−（CH₂）_r−O−（C₁〜C₆−アルキル）から選択される基を表す、
またはR^1aおよびR^1bは一緒になって酸素原子または−O−（C₂〜C₆−アルキレン）−O−基を形成し、
R^2aは水素原子またはハロゲン原子またはC₁〜C₃−アルキル、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−、シアノ−、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴から選択される基を表し；
R^2bは水素原子またはハロゲン原子またはC₁〜C₃−アルキル、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−、シアノ−、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴、−N（H）C（＝O）R⁵、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−N（H）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）NR⁵R⁴、−C（＝O）N（H）R⁵、−C（＝O）NR⁵R⁴から選択される基を表し；
R^2cは水素原子またはハロゲン原子またはC₁〜C₃−アルキル、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−、シアノ−、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴から選択される基を表し；
R³は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₃〜C₆−シクロアルキル、−（CH₂）_q−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、−（CH₂）_q−O−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、3〜10員ヘテロシクロアルキル、−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH₂）_q−O−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、−（CH₂）_q−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、−（CH₂）_q−O−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、アリール、−（CH₂）_q−アリール、−（CH₂）_q−O−アリール、ヘテロアリール、−（CH₂）_q−ヘテロアリール、−（CH₂）_q−O−ヘテロアリール、−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−（CH₂）_q−アリール、−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−（CH₂）_q−ヘテロアリールから選択される基を表し、前記基は同一または異なる1、2、3、4または5個のR⁸基で置換されていてもよく、または2個のR⁸基がアリールまたはヘテロアリール環上に互いにオルト配置で存在する場合、前記2個のR⁸基は一緒になって架橋：*O（CH₂）_pO*、*NH（C（＝O））NH*を形成し（式中、*は前記アリールまたはヘテロアリール環との結合点を表す）、
R⁴は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、−（CH₂）_q−アリール、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキルから選択される基を表す；
またはNR³R⁴は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基、ベンゾ縮合3〜10員ヘテロシクロアルキル基または4〜10員ヘテロシクロアルケニル基を表し；前記3〜10員ヘテロシクロアルキルまたは4〜10員ヘテロシクロアルケニル基は同一または異なるハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、−（CH₂）_q−アリール、−（CH₂）_q−ヘテロアリール、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−NR⁵R⁴、または−（CH₂）_r−C（＝O）NR⁶R⁷で1回または複数回置換されていてもよく；
R⁵は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し、
R⁶は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し、
R⁷は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表す、
またはNR⁶R⁷は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し、
R⁸は、ハロ−、アジド−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、R⁵−O−、−C（＝O）R⁵、−C（＝O）O−R⁵、−OC（＝O）−R⁵、−N（H）C（＝O）R⁵、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−N（H）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）OR⁵、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴、−C（＝O）N（H）R⁵、−C（＝O）NR⁵R⁴、R⁴−S−、R⁴−S（＝O）−、R⁴−S（＝O）₂−、−N（H）S（＝O）R⁴、−N（R⁴）S（＝O）R⁴、−S（＝O）N（H）R⁵、−S（＝O）NR⁵R⁴、−N（H）S（＝O）₂R⁴、−N（R⁴）S（＝O）₂R⁴、−S（＝O）₂N（H）R⁵、−S（＝O）₂NR⁵R⁴、−S（＝O）（＝NR⁵）R⁴、−S（＝O）（＝NR⁴）R⁵、または−N＝S（＝O）（R⁵）R⁴を表し、
pは1または2の整数を表し、
qは1、2または3の整数を表し、
rは0、1または2の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。

【請求項2】

R^1aが−C（＝O）O−R³、−C（＝O）N（H）R³、−C（＝O）NR³R⁴から選択される基を表し、
R^1bが水素原子を表す、
請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。

【請求項3】

R^2aが水素原子を表し、
R^2bが水素原子またはハロゲン原子またはC₁〜C₃−アルコキシ−基を表し、
R^2cが水素原子を表す、
請求項1または2に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。

【請求項4】

R³が水素原子またはC₁〜C₆−アルキル、C₃〜C₆−シクロアルキル、−（CH₂）_q−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、3〜10員ヘテロシクロアルキル、−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、アリール、−（CH₂）_q−アリール、−（CH₂）_q−O−アリール、ヘテロアリール、−（CH₂）_q−ヘテロアリール、−（CH₂）_q−O−ヘテロアリールから選択される基を表し、前記基が同一または異なる1、2、3または4個のR⁸基で置換されていてもよく、または2個のR⁸基がアリールまたはヘテロアリール環上に互いにオルト配置で存在する場合、前記2個のR⁸基が一緒になって架橋：*O（CH₂）_pO*、*NH（C（＝O））NH*を形成する（式中、*は前記アリールまたはヘテロアリール環との結合点を表す）、
請求項１、２、または３のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。

【請求項5】

R^1aが−C（＝O）N（H）R³、−C（＝O）NR³R⁴から選択される基を表し、
R^2bがC₁〜C₃−アルコキシ−基を表す、
請求項１、２、３または４のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。

【請求項6】

［１］（RS）−エチル4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート、
［２］（RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸、
［３］（RS）−N−エチル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［４］（RS）−N−シクロプロピル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［５］（RS）−N−イソプロピル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［６］（RS）−N−イソブチル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［７］（RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［８］（RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−N−フェニル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［９］（RS）−N−ベンジル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［１０］（RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−N−［3−（トリフルオロメチル）ベンジル］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［１１］（RS）−N−メチル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［１２］（RS）−N−（シクロプロピルメチル）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［１３］（RS）−N，N−ジメチル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［１４］（RS）−N−（3−フルオロベンジル）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［１６］（RS）−6−｛［7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［１７］（RS）−6−［（7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル）アミノ］−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［１８］（RS）−6−｛［7−（ヒドロキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［１９］（RS）−6−｛［7−（アジドメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［２０］（RS）−6−｛［7−（アミノメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［２１］（RS）−2−メチル−N−（｛4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メチル）プロパンアミド、
［２２］（RS）−1−（｛4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メチル）−3−プロパン−2−イル尿素、
［２３］（2R）−2−ヒドロキシ−N−（｛（7RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メチル）−3−フェニルプロパンアミド、
［２４］（RS）−プロパン−2−イル（｛4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メチル）カルバメート、
［２５］（RS）−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−（｛4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メチル）プロパンアミド、
［２６］（2RS）−2−ヒドロキシ−N−（｛（7RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メチル）プロパンアミド、
［２７］tert−ブチル｛（2R）−4−ヒドロキシ−1−オキソ−1−［（｛（7RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メチル）アミノ］ブタン−2−イル｝カルバメート、
［２８］（RS）−N−（｛4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メチル）プロパン−2−スルホンアミド、
［３０］（RS）−エチル4−［（5−メトキシ−2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート、
［３１］（RS）−4−［（5−メトキシ−2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−N−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［３２］N−（｛4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−（RS）
−イル｝メチル）−L−ホモセリンアミド、
［３３］4−［（5−メトキシ−2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸、
［３４］（RS）−N−ブチル−N−（シアノメチル）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［３５］（RS）−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−N−メチル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［３６］（RS）−N−ベンジル−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［３７］（RS）−6−（｛7−［（4−メチルピペラジン−1−イル）カルボニル］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル｝アミノ）−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［３８］6−（｛7−［（4−ベンジルピペラジン−1−イル）カルボニル］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル｝アミノ）−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［３９］（RS）−N−メチル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−N−（プロパ−2−イン−1−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［４０］（RS）−6−［（7−｛［4−（ピリジン−2−イル）ピペラジン−1−イル］カルボニル｝−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル）アミノ］−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［４１］（RS）−N−ブチル−N−メチル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［４２］（RS）−N−（4−メトキシフェニル）−N−メチル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［４３］（RS）−6−｛［7−（｛4−［2−オキソ−2−（ピロリジン−1−イル）エチル］ピペラジン−1−イル｝カルボニル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［４４］（RS）−6−［（7−｛［4−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル）ピペラジン−1−イル］カルボニル｝−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル）アミノ］−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［４５］（RS）−6−｛［7−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［４６］6−｛［（7RS）−7−｛［（2RS）−2−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−1−イル］カルボニル｝−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［４７］（RS）−6−（｛7−［（4−アセチルピペラジン−1−イル）カルボニル］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル｝アミノ）−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［４８］（RS）−N−（2−シアノエチル）−N−メチル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［４９］（RS）−N−（シアノメチル）−N−メチル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［５０］（RS）−6−（｛7−［（4−メチルピペリジン−1−イル）カルボニル］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル｝アミノ）−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［５１］6−｛［（7RS）−7−｛［（3RS）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］カルボニル｝−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［５２］（RS）−N，N−ビス（2−メトキシエチル）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［５３］6−｛［（7RS）−7−｛［（3RS）−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル］カルボニル｝−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［５４］（RS）−N−（2−ヒドロキシエチル）−N−イソプロピル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［５５］（RS）−6−｛［7−（1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イルカルボニル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［５６］（7RS）−N−メチル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−N−［（2RS）−テトラヒドロフラン−2−イルメチル］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［５７］（RS）−6−［（7−｛［4−（3−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−1−イル］カルボニル｝−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル）アミノ］−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［５８］（RS）−N−イソブチル−N−メチル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［５９］（RS）−N−エチル−N−メチル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［６０］（RS）−6−（｛7−［（4−エチルピペラジン−1−イル）カルボニル］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル｝アミノ）−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［６１］N−メチル−N−［（3RS）−1−（｛（7RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝カルボニル）ピロリジン−3−イル］アセトアミド、
［６２］（RS）−N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−N−メチル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［６３］（RS）−N−（2−シアノエチル）−N−エチル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［６４］6−（｛（7RS）−7−［（9aRS）−オクタヒドロ−2H−ピリド［1，2−a］ピラジン−2−イルカルボニル］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル｝アミノ）−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［６５］6−｛［（7RS）−7−｛［（3RS）−3−フルオロピペリジン−1−イル］カルボニル｝−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ
｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［６６］（RS）−N−（4−ヒドロキシブチル）−N−メチル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［６７］（RS）−N−（3−ヒドロキシプロピル）−N−メチル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［６８］6−｛［（7RS）−7−｛［（2RS，6RS）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］カルボニル｝−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［６９］（RS）−N−（2−メトキシエチル）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−N−プロピル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［７０］（RS）−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［７１］（RS）−6−［（7−｛［4−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル］カルボニル｝−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル）アミノ］−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［７２］（RS）−6−［（7−｛［4−（2−メトキシエチル）ピペラジン−1−イル］カルボニル｝−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル）アミノ］−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［７３］6−｛［（7RS）−7−｛［（3RS）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］カルボニル｝−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［７４］6−｛［（7RS）−7−｛［（1RS，4RS）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］カルボニル｝−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［７５］（3RS）−1−（｛（7RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝カルボニル）ピペリジン−3−カルボニトリル、
［７６］（RS）−1−（｛4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝カルボニル）ピペリジン−4−カルボニトリル、
［７７］6−｛［（7RS）−7−｛［（2RS）−2−（メトキシメチル）ピロリジン−1−イル］カルボニル｝−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［７８］（RS）−6−［（7−｛［4−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−1−イル］カルボニル｝−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル）アミノ］−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［７９］（RS）−6−［（7−｛［3−（ピペリジン−1−イル）アゼチジン−1−イル］カルボニル｝−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル）アミノ］−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［８０］（RS）−N−（2，2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−N−メチル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［８１］6−｛［（7RS）−7−｛［（3RS）−3−（2−ヒドロキシエチル）−4−メチルピペラジン−1−イル］カルボニル｝−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［８２］（RS）−N−メチル−N−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［８３］（RS）−6−｛［7−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イルカルボニル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［８４］6−｛［（7RS）−7−｛［（3RS）−3−メトキシピペリジン−1−イル］カルボニル｝−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
［８５］（RS）−4−［（5−メトキシ−2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［８６］（RS）−N−エチル−N−イソプロピル−4−［（5−メトキシ−2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［８７］（RS）−N−（2−メトキシエチル）−4−［（5−メトキシ−2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−N−プロピル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［８８］（RS）−N−ブチル−N−（シアノメチル）−4−［（5−メトキシ−2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［８９］（RS）−N−ブチル−4−［（5−メトキシ−2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［９０］（RS）−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）−4−［（5−メトキシ−2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［９１］（RS）−1−（｛4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝カルボニル）アゼチジン−3−カルボニトリル、
［９２］（RS）−N−ベンジル−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−4−［（5−メトキシ−2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［９３］（RS）−N，N−ビス（2−メトキシエチル）−4−［（5−メトキシ−2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［９４］（RS）−6−｛［7−（1−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イルカルボニル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン、
からなる群から選択される化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、本明細書において記載および定義される一般式Iの置換ベンゾチエノピリミジン化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するために有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ物、ならびに単一薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖および／または血管新生疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

本発明は、MKNK1キナーゼ（MAPキナーゼと相互作用するキナーゼ、Mnk1としても知られている）および／またはMKNK2キナーゼ（MAPキナーゼと相互作用するキナーゼ、Mnk2としても知られている）を阻害する化合物に関する。ヒトMKNKは、選択的スプライシングにより2つの遺伝子（遺伝子記号：MKNK1およびMKNK2）によってコードされる4つのタンパク質のグループを含む。b型は、C末端に位置するMAPキナーゼ結合ドメインを欠く。MKNK1およびMKNK2の触媒ドメインは非常に類似しており、他のタンパク質キナーゼでは通常はDFG（Asp−Phe−Gly）である、サブドメインVIIの独特のDFD（Asp−Phe−Asp）モチーフを含み、ATP結合を変化させることが示唆されている［Jauchら、Structure 13、1559〜1568、2005およびJauchら、EMBO J25、4020〜4032、2006］。MKNK1aはERKおよびp38 MAPキナーゼに結合し、これらによって活性化されるが、JNK1によってはされない。MKNK2aはERKに結合し、これによってのみ活性化される。MKNK1bは全ての条件下で活性が低く、MKNK2bはERKまたはp38 MAPキナーゼから独立した基礎活性を有する［Buxade Mら、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日］。

【0003】

MKNKは、真核生物翻訳開始因子4E（eIF4E）、ヘテロ核RNA結合タンパク質A1（hnRNP A1）、ポリピリミジントラクト結合タンパク質会合スプライシング因子（PSF）、細胞質ホスホリパーゼA2（cPLA2）およびSprouty 2（hSPRY2）をリン酸化することが示されている［Buxade Mら、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日］。

【0004】

eIF4Eは多くの癌で増幅される発癌遺伝子であり、KOマウス試験によって示されているようにもっぱらMKNKによってリン酸化される［Konicekら、Cell Cycle 7：16、2466〜2471、2008；Uedaら、Mol Cell Biol 24、6539〜6549、2004］。eIF4Eは、細胞mRNAの翻訳を可能にする中心的役割を有する。eIF4Eは、細胞mRNAの5’末端の7−メチルグアノシンキャップに結合し、細胞mRNAを、eIF4GおよびeIF4Aも含むeIF4F複合体の一部としてリボソームに送達する。全てのキャップ化mRNAが翻訳にeIF4Eを必要とするが、mRNAのプールは、翻訳に関してeIF4E活性上昇に非常に依存する。これらのいわゆる「弱いmRNA」は通常、その長く複雑な5’UTR領域のためにあまり効率的に翻訳されず、これらのmRNAは、VEGF、FGF-2、c-Myc、サイクリンD1、サバイビン、BCL-2、MCL-1、MMP-9、ヘパラナーゼ等を含む、悪性腫瘍の全ての態様で重要な役割を果たすタンパク質をコードする。eIF4Eの発現および機能は、複数のヒト癌で上昇し、疾患の進行に直接関連している［Konicekら、Cell Cycle 7：16、2466〜2471、2008］。

【0005】

MKNK1およびMKNK2は、eIF4EをSer209でリン酸化することが知られている唯一のキナーゼである。全体的な翻訳速度はeIF4Eのリン酸化によって影響を受けないが、eIF4Eのリン酸化が、「弱いmRNA」のより効率的な翻訳を最終的に可能にするポリソーム形成（すなわち、一本のmRNAの複数のリボソーム）に寄与していることが示唆されている［Buxade Mら、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日］。あるいは、MKNKタンパク質によるeIF4Eのリン酸化は、48S複合体が開始コドンの場所を見つけるために「弱いmRNA」に沿って移動することができるように、5’キャップからのeIF4E放出を促進し得る［Blagden SPおよびWillis AE、Nat Rev Clin Oncol．8 （5）：280〜91、2011］。したがって、eIF4Eのリン酸化の増加は、非小細胞肺癌患者の予後不良を予測させる［Yoshizawaら、Clin Cancer Res．16 （1）：240〜8、2010］。マウス胚線維芽細胞においてキナーゼデッド型（kinase-dead）MKNK1でなく恒常的活性型MKNK1の過剰発現が腫瘍形成を加速させるので、さらなるデータは発癌におけるMKNK1の機能的役割を指し示している［Chrestensen C. A.ら、Genes Cells 12、1133〜1140、2007］。さらに、MKNKタンパク質のリン酸化および活性の増加は、乳癌におけるHER2の過剰発現と相関している［Chrestensen, C. A.ら、J. Biol. Chem. 282、4243〜4252、2007］。恒常的活性型であり、キナーゼデッド型ではないMKNK1はまた、マウスにおいて腫瘍を産生するためにEμ−Mycトランスジェニック造血幹細胞を用いたモデルで腫瘍成長を加速させた。S209D突然変異を有するeIF4Eを分析すると、同様の結果が得られた。S209D突然変異は、MKNK1リン酸化部位のリン酸化を模倣するものである。対照的に、eIF4Eの非リン酸化可能型は腫瘍成長を減弱した［Wendel HGら、Genes Dev. 21 （24）：3232〜7、2007］。eIF4Eのリン酸化を遮断する選択的MKNK阻害剤はインビトロでアポトーシスを誘導し、癌細胞の増殖および軟寒天での成長を抑制する。この阻害剤はまた、体重に影響を及ぼすことなく、実験的B16黒色腫肺転移の増生および皮下HCT116結腸癌異種移植片腫瘍の成長も抑制する［Konicekら、Cancer Res. 71 （5）：1849〜57、2011］。要約すると、MKNKタンパク質活性を通したeIF4Eのリン酸化は、細胞の増殖および生存を促進することができ、悪性形質転換にとって重要である。MKNK活性の阻害は、扱いやすい癌治療の手法を提供し得る。

【0006】

置換チエノピリミジン化合物が、さまざまな疾患の治療または予防に関して先行技術で開示されている：

【0007】

国際公開第2010／006032号パンフレット（Duquesne University of the Holy Spirit）は、有糸分裂阻害剤として三環化合物を扱っている。請求項1の一般式によると、三環は、特に、炭素環上の置換基と、場合により存在する4−アミノ基上の1個の芳香族または複素芳香族部分を有し得る5，6，7，8−テトラヒドロベンゾ［1］チエノ［2，3−d］ピリミジンを含む。さらに、これらはピリミジン環の2位で非置換であり得る。しかしながら、提供されるこれらの例は、本発明の化合物とは明らかに異なる。大多数が芳香環として完全に不飽和のC₆炭素環を含む一方、わずか2つの例が4−アミノ基と組み合わせたテトラヒドロベンゾ部分構造を示しているに過ぎず、両ケースにおいて後者はフェニルおよびメチル基によって二置換されている。さらに、特定された化合物は、例外なしに、ピリミジン−2−アミンまたは2−メチル−ピリミジンである。

【0008】

特開2007−084494号公報（Oncorex Inc.）は、PIM−1阻害剤に関する。一請求項は、置換されていてもよいフェニルによってアミノ基で一置換され得る5，6，7，8−テトラヒドロベンゾ［1］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミンを含む。しかしながら、フェニルの任意の置換基はヒドロキシ、アルコキシまたはアルケニルオキシに限定される。三環コアはさらなる置換を示さない。フェニルによる4−アミノ基での直接置換の唯一の例は、メタ−メトキシフェニルを有する化合物VII−2である。

【0009】

国際公開第2002／088138号パンフレット（Bayer Pharmaceuticals Corporation）は、PDE7b阻害剤に関し、炭素環および4−アミノ基が広範囲の置換基によって置換されていてもよい5，6，7，8−テトラヒドロベンゾ［1］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミンを含む。環にさらなる置換基を有さない7位のそれぞれのオキサ、チアまたはアザ類似体（analoga）も請求されており、硫黄がスルホンに酸化されてもよく、窒素が置換されていてもよい。しかしながら、5，6，7，8−テトラヒドロベンゾ系のピリド−4−イルおよび6，9−ジヒドロ−7H−ピラノ系の3，4−ジクロロフェニルおよびインダゾール−5−イルが、4−アミノ基の直接芳香族置換の唯一の例である。

【0010】

国際公開第2005／010008号パンフレット（Bayer Pharmaceuticals Corporation）は、生物医学研究で使用されるモデル細胞系であるA431およびBT474細胞の増殖阻害剤として5，6，7，8−テトラヒドロベンゾ［1］チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミン類を開示している。より具体的には、A431およびBT474細胞はそれぞれ、異常に高レベルの上皮成長因子受容体（EGFR）およびHER2を発現しているので、細胞周期および癌関連細胞シグナル伝達経路の研究に使用されている。4−アミノ基での置換は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいインダゾリルのいずれかによる一置換に限定されている。炭素環は、置換されていてもよいアルキルもしくはアルケニル、置換されたカルボニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノによって7位で1回または2回置換され得る、あるいは第2のヘテロ原子を有してもよい1個または2個の飽和6員環の窒素に連結し得る。4−アミノ基の芳香族置換基に関しては、開示されている例は、広範囲の置換基を有するフェニルおよびいくつかのインダゾール−5−イルを網羅しているが、全て1位の窒素で置換されている。さらに、全ての例が、末端がアミノ基もしくは水酸基により、または合成中間体の場合にはエステル官能基によっても置換されている7位のアルキル基を示している。さらに、以下に示されるように、国際公開第2005／010008号パンフレットに開示されている化合物は強力なEGFR阻害剤であるが、あまり有効でないMKNK阻害剤である一方で、本発明の化合物は強力なMKNK阻害剤であるが、あまり有効でないEGFR阻害剤である。

【0011】

国際公開第2009／134658号パンフレット（National Health Research Institutes）は、オーロラキナーゼの阻害剤に関する。本出願は一般的に、三環がチオフェンサブユニットに縮合した三環式チエノ［2，3−d］ピリミジン−4−アミンを網羅する。しかしながら、4−アミノ基の任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、カルボニル、チオカルボニルまたはイミノメチレン基を伴う側鎖を有しなければならない。250を超える実施例の大多数が、4つのケースでは4−アミノ基での直接芳香族置換であるが、ジヒドロフロサブユニットにおいて2個のフェニル基によるさらなる置換を示す二環式6，7−ジヒドロフロ［3，2−d］ピリミジン−4−アミン類により形成されている。三環式化合物についてのごく少数例のいずれも4−アミノ基での芳香族基による直接置換を示さない。

【0012】

国際公開第2006／136402号パンフレットおよび国際公開第2007／059905号パンフレット（Develogen AG）は、チエノピリミジン−4−アミン類、ならびにMnk1および／またはMnk2のキナーゼ活性の阻害によって影響を及ぼされ得る疾患を予防および／または治療するためのその使用を開示している。その4−アミノ基は置換フェニル基によって置換されている。これらの国際公開公報はいかなる生物学的データも開示していない。

【0013】

国際公開第2010／023181号パンフレット、国際公開第2011／104334号パンフレット、国際公開第2011／104337号パンフレット、国際公開第2011／104338号パンフレットおよび国際公開第2011／104340号パンフレット（Boehringer Ingelheim）は、Mnk1および／またはMnk2のキナーゼ活性の阻害によって影響を及ぼされ得る疾患を予防および／または治療するためのチエノピリミジン−4−アミン類に関する。開示されているチエノピリミジン−4−アミン類の場合、チエノピリミジン核に縮合しているテトラヒドロベンゾ環は存在しない。さらに、その4−アミノ基はインダゾール−5−イル置換基を有していない。国際公開第2010／023181号パンフレットに開示されている化合物の場合、IC₅₀値がMnk1に関しては0.035μM〜0.68μMの間で変化し、Mnk2に関しては0.006μM〜0.56μMの間で変化する。国際公開第2011／104334号パンフレットに開示されている化合物の場合、IC₅₀値がMnk2に関しては1nM〜9700nMの間で変化する。国際公開第2011／104337号パンフレットに開示されている化合物の場合、IC₅₀値がMnk2に関しては2nM〜8417nMの間で変化する。国際公開第2011／104338号パンフレットに開示されている化合物の場合、IC₅₀値がMnk2に関しては8nM〜58nMの間で変化する。国際公開第2011／104340号パンフレットに開示されている化合物の場合、IC₅₀値がMnk2に関しては3nM〜5403nMの間で変化する。全ての国際公開公報が、これらに記載されている化合物が、国際公開第2006／136402号パンフレットおよび国際公開第2007／059905号パンフレット（Develogen AG、上記参照）に開示されている化合物と比べて、溶解度改善を示し、高度に選択的であり、代謝安定性改善を示すという記述を含んでいる。しかしながら、この段落に論じられているIC₅₀値以外に、この記述を証明するさらなるデータは存在しない。

【0014】

上述した先行技術は、本明細書において定義され、以下で「本発明の化合物」として記載する、本明細書で定義される本発明の一般式（I）の特定の置換チエノピリミジン化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくはその塩またはこれらの混合物、あるいはそれらの薬理学的活性については記載していない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0015】

【特許文献1】国際公開第2010／006032号パンフレット

【特許文献2】特開2007−084494号公報

【特許文献3】国際公開第2002／088138号パンフレット

【特許文献4】国際公開第2005／010008号パンフレット

【特許文献5】国際公開第2009／134658号パンフレット

【特許文献6】国際公開第2006／136402号パンフレット

【特許文献7】国際公開第2007／059905号パンフレット

【特許文献8】国際公開第2010／023181号パンフレット

【特許文献9】国際公開第2011／104334号パンフレット

【特許文献10】国際公開第2011／104337号パンフレット

【特許文献11】国際公開第2011／104338号パンフレット

【特許文献12】国際公開第2011／104340号パンフレット

【特許文献13】国際公開第2010／023181号パンフレット

【特許文献14】国際公開第2011／137046号パンフレット

【特許文献15】米国特許第5011472号明細書

【非特許文献】

【0016】

【非特許文献1】Jauchら、Structure 13、1559〜1568、2005

【非特許文献2】Jauchら、EMBO J25、4020〜4032、2006

【非特許文献3】Buxade Mら、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日

【非特許文献4】Konicekら、Cell Cycle 7：16、2466〜2471、2008

【非特許文献5】Uedaら、Mol Cell Biol 24、6539〜6549、2004

【非特許文献6】Konicekら、Cell Cycle 7：16、2466〜2471、2008

【非特許文献7】Blagden SPおよびWillis AE、Nat Rev Clin Oncol．8 （5）：280〜91、2011

【非特許文献8】Yoshizawaら、Clin Cancer Res．16 （1）：240〜8、2010

【非特許文献9】Chrestensen C. A.ら、Genes Cells 12、1133〜1140、2007

【非特許文献10】Chrestensen, C. A.ら、J. Biol. Chem. 282、4243〜4252、2007

【非特許文献11】Wendel HGら、Genes Dev. 21 （24）：3232〜7、2007

【非特許文献12】Konicekら、Cancer Res. 71 （5）：1849〜57、2011

【非特許文献13】T. W. GreeneおよびP. G. M. WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999

【非特許文献14】Synthetic Communications, 2003, 第33巻, 第12号, 2135〜2144頁

【非特許文献15】Powell，M. F.ら、「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」 PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1998、52（5）、238〜311

【非特許文献16】Strickley，R. G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in United States（1999）−Part−1」PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1999、53（6）、324〜349

【非特許文献17】Nema，S.ら、「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1997、51（4）、166〜171

【非特許文献18】B. A. Cunning−ham、「A Growing Issue：Cell Proliferation Assays、Modern kits ease quantification of cell growth」、The Scientist 2001、15（13）、26

【非特許文献19】S. P. Crouchら、「The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity」、Journal of Immunological Methods 1993、160、81〜88

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0017】

本発明の前記化合物が驚くべきかつ有利な特性を有することがここで分かり、このことが本発明の基礎を構成している。

【0018】

特に、本発明の前記化合物は、驚くべきことに、MKNK1キナーゼを有効に阻害することが分かり、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNK1キナーゼによって媒介されている）、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移の疾患の治療または予防に使用され得る。

【課題を解決するための手段】

【0019】

本発明は、一般式I：

【化1】

（式中、
R^1aは水素原子または−O−C₁〜C₆−アルキル、−（CH₂）_r−R⁸、−（CH₂）_r−NR³R⁴、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）R³、−（CH₂）_r−N（R⁴）S（＝O）₂R³、−（CH₂）_r−C（＝O）OR³、−（CH₂）_r−C（＝O）NR³R⁴、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）OR³、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）N（H）R³から選択される基を表し、
R^1bは水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、−（CH₂）_r−O−（C₁〜C₆−アルキル）から選択される基を表す；
または、R^1aおよびR^1bは一緒に酸素原子または−O−（C₂〜C₆−アルキレン）−O−基を形成し；
R^2aは水素原子またはハロゲン原子またはC₁〜C₃−アルキル、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−、シアノ−、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴から選択される基を表し；
R^2bは水素原子またはハロゲン原子またはC₁〜C₃−アルキル、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−、シアノ−、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴、−N（H）C（＝O）R⁵、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−N（H）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）NR⁵R⁴、−C（＝O）N（H）R⁵、−C（＝O）NR⁵R⁴から選択される基を表し；
R^2cは水素原子またはハロゲン原子またはC₁〜C₃−アルキル、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−、シアノ−、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴から選択される基を表し；
R³は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₃〜C₆−シクロアルキル、−（CH₂）_q−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、−（CH₂）_q−O−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、3〜10員ヘテロシクロアルキル、−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH₂）_q−O−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、−（CH₂）_q−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、−（CH₂）_q−O−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、アリール、−（CH₂）_q−アリール、−（CH₂）_q−O−アリール、ヘテロアリール、−（CH₂）_q−ヘテロアリール、−（CH₂）_q−O−ヘテロアリール、−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−（CH₂）_q−アリール、−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−（CH₂）_q−ヘテロアリールから選択される基を表し、前記基は同じまたは異なる1、2、3、4または5個のR⁸基で置換されていてもよい； または2個のR⁸基がアリールまたはヘテロアリール環上に互いにオルト配置で存在する場合、前記2個のR⁸基は一緒になって架橋：*O（CH₂）pO*、*NH（C（＝O））NH*を形成し（式中、*は前記アリールまたはヘテロアリール環との結合点を表す）；
R⁴は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、−（CH₂）_q−アリール、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキルから選択される基を表す；
または、NR³R⁴は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基、ベンゾ縮合3〜10員ヘテロシクロアルキル基、または4〜10員ヘテロシクロアルケニル基を表し；前記3〜10員ヘテロシクロアルキルまたは4〜10員ヘテロシクロアルケニル基は、同じまたは異なる、ハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、−（CH₂）_q−アリール、−（CH₂）_q−ヘテロアリール、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−NR⁵R⁴、または−（CH₂）_r−C（＝O）NR⁶R⁷で1回または複数回置換されていてもよく；
R⁵は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；
R⁶は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；
R⁷は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表す；
またはNR⁶R⁷は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R⁸はハロ−、アジド−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、R⁵−O−、−C（＝O）R⁵、−C（＝O）O−R⁵、−OC（＝O）−R⁵、−N（H）C（＝O）R⁵、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−N（H）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）OR⁵、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴、−C（＝O）N（H）R⁵、−C（＝O）NR⁵R⁴、R⁴−S−、R⁴−S（＝O）−、R⁴−S（＝O）₂−、−N（H）S（＝O）R⁴、−N（R⁴）S（＝O）R⁴、−S（＝O）N（H）R⁵、−S（＝O）NR⁵R⁴、−N（H）S（＝O）₂R⁴、−N（R⁴）S（＝O）₂R⁴、−S（＝O）₂N（H）R⁵、−S（＝O）₂NR⁵R⁴、−S（＝O）（＝NR⁵）R⁴、−S（＝O）（＝NR⁴）R⁵、または−N＝S（＝O）（R⁵）R⁴を表し；
pは1または2の整数を表し；
qは1、2または3の整数を表し；
rは0、1または2の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。

【0020】

本発明はさらに、一般式Iの化合物を調製する方法、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ物、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用、ならびに前記化合物の調製に有用な中間体化合物に関する。

【発明を実施するための形態】

【0021】

本文で言及される用語は、好ましくは以下の意味を有する：
「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Hal−」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子、好ましくはフッ素または塩素原子を意味するものと理解されるべきである。

【0022】

「C₁〜C₆−アルキル」という用語は、好ましくは1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐状の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチル、もしくは1，2−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は、1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C₁〜C₄−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基、さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C₁〜C₃−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n−プロピル−またはイソプロピルである。

【0023】

「ハロ−C₁〜C₆−アルキル」という用語は、好ましくは「C₁〜C₆−アルキル」という用語が上で定義されるものであり、1個または複数の水素原子が同一または異なるハロゲン原子（すなわち、あるハロゲン原子は別のハロゲン原子から独立している）によって置き換えられている直鎖または分岐状の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C₁〜C₆−アルキル基は、例えば、−CF₃、−CHF₂、−CH₂F、−CF₂CF₃、または−CH₂CF₃である。

【0024】

「C₁〜C₆−アルコキシ」という用語は、好ましくは「C₁〜C₆−アルキル」という用語が上で定義されるものである式−O−（C₁〜C₆−アルキル）の直鎖または分岐状の飽和一価炭化水素基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、もしくはn−ヘキソキシ基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。

【0025】

「ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同じまたは異なるハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐状の飽和一価C₁〜C₆−アルコキシ基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ基は、例えば、−OCF₃、−OCHF₂、−OCH₂F、−OCF₂CF₃、または−OCH₂CF₃である。

【0026】

「C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一または異なる上に定義されるC₁〜C₆−アルコキシ基によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐状の飽和一価C₁〜C₆−アルキル基、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソプロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソブトキシアルキル、tert−ブトキシアルキル、sec−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。

【0027】

「ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一または異なるハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐状の飽和一価C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル基は、例えば、−CH₂CH₂OCF₃、−CH₂CH₂OCHF₂、−CH₂CH₂OCH₂F、−CH₂CH₂OCF₂CF₃、または−CH₂CH₂OCH₂CF₃である。

【0028】

「C₂〜C₆−アルケニル」という用語は、好ましくは1個または複数の二重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子を有する（「C₂〜C₃−アルケニル」）直鎖または分岐状の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、前記アルケニル基が2個以上の二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに孤立していても、互いに共役していてもよいことが理解される。前記アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（E）−2−メチルビニル、（Z）−2−メチルビニル、ホモアリル、（E）−ブタ−2−エニル、（Z）−ブタ−2−エニル、（E）−ブタ−1−エニル、（Z）−ブタ−1−エニル、ペンタ−4−エニル、（E）−ペンタ−3−エニル、（Z）−ペンタ−3−エニル、（E）−ペンタ−2−エニル、（Z）−ペンタ−2−エニル、（E）−ペンタ−1−エニル、（Z）−ペンタ−1−エニル、ヘキサ−5−エニル、（E）−ヘキサ−4−エニル、（Z）−ヘキサ−4−エニル、（E）−ヘキサ−3−エニル、（Z）−ヘキサ−3−エニル、（E）−ヘキサ−2−エニル、（Z）−ヘキサ−2−エニル、（E）−ヘキサ−1−エニル、（Z）−ヘキサ−1−エニル、イソプロペニル、2−メチルプロパ−2−エニル、1−メチルプロパ−2−エニル、2−メチルプロパ−1−エニル、（E）−1−メチルプロパ−1−エニル、（Z）−1−メチルプロパ−1−エニル、3−メチルブタ−3−エニル、2−メチルブタ−3−エニル、1−メチルブタ−3−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、（E）−2−メチルブタ−2−エニル、（Z）−2−メチルブタ−2−エニル、（E）−1−メチルブタ−2−エニル、（Z）−1−メチルブタ−2−エニル、（E）−3−メチルブタ−1−エニル、（Z）−3−メチルブタ−1−エニル、（E）−2−メチルブタ−1−エニル、（Z）−2−メチルブタ−1−エニル、（E）−1−メチルブタ−1−エニル、（Z）−1−メチルブタ−1−エニル、1，1−ジメチルプロパ−2−エニル、1−エチルプロパ−1−エニル、1−プロピルビニル、1−イソプロピルビニル、4−メチルペンタ−4−エニル、3−メチルペンタ−4−エニル、2−メチルペンタ−4−エニル、1−メチルペンタ−4−エニル、4−メチルペンタ−3−エニル、（E）−3−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−3−エニル、（E）−2−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−3−エニル、（E）−1−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−3−エニル、（E）−4−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−2−エニル、（E）−3−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−2−エニル、（E）−2−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−2−エニル、（E）−1−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−2−エニル、（E）−4−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−1−エニル、（E）−3−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−1−エニル、（E）−2−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−1−エニル、（E）−1−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−1−エニル、3−エチルブタ−3−エニル、2−エチルブタ−3−エニル、1−エチルブタ−3−エニル、（E）−3−エチルブタ−2−エニル、（Z）−3−エチルブタ−2−エニル、（E）−2−エチルブタ−2−エニル、（Z）−2−エチルブタ−2−エニル、（E）−1−エチルブタ−2−エニル、（Z）−1−エチルブタ−2−エニル、（E）−3−エチルブタ−1−エニル、（Z）−3−エチルブタ−1−エニル、2−エチルブタ−1−エニル、（E）−1−エチルブタ−1−エニル、（Z）−1−エチルブタ−1−エニル、2−プロピルプロパ−2−エニル、1−プロピルプロパ−2−エニル、2−イソプロピルプロパ−2−エニル、1−イソプロピルプロパ−2−エニル、（E）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、（Z）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、1−（1，1−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−1，3−ジエニル、ペンタ−1，4−ジエニル、ヘキサ−1，5−ジエニル、またはメチルヘキサジエニル基である。特に、前記基はビニルまたはアリルである。

【0029】

「C₂〜C₆−アルキニル」という用語は、好ましくは1個または複数の三重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子を含む（「C₂〜C₃−アルキニル」）直鎖または分岐状の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記C₂〜C₆−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチルペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2，2−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−2−イニル、または3，3−ジメチルブタ−1−イニル基である。特に、前記アルキニル基は、エチニル、プロパ−1−イニル、またはプロパ−2−イニルである。

【0030】

「C₃〜C₇−シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6または7個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記C₃〜C₇−シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環である。特に、前記環は3、4、5または6個の炭素原子を含む（「C₃〜C₆−シクロアルキル」）。

【0031】

「C₄〜C₇−シクロアルケニル」という用語は、好ましくは4、5、6または7個の炭素原子と、前記シクロアルケニル環のサイズが許す場合に共役しているまたはしていない1個または2個の二重結合とを含む一価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記C₄〜C₇−シクロアルケニル基は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、またはシクロヘキセニル基である。

【0032】

「3〜10員ヘテロシクロアルキル」という用語は、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）₂、NR^a（式中、R^aは水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルキル基は炭素原子のいずれか1個または窒素原子が存在する場合には窒素原子を介して分子の残りの部分に結合することが可能である。

【0033】

特に、前記3〜10員ヘテロシクロアルキルは、2、3、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができ（「3〜6員ヘテロシクロアルキル」）、さらに特に、前記ヘテロシクロアルキルは、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができる（「5〜6員ヘテロシクロアルキル」）。

【0034】

特に、これに限定されないが、前記ヘテロシクロアルキルは、例えば、4員環（アゼチジニル、オキセタニルなど）、または5員環（テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニルなど）、または6員環（テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはトリチアニルなど）、または7員環（ジアゼパニル環など）であり得る。

【0035】

二環式3〜10員ヘテロシクロアルキル基の例には、

【化2】

（式中、＊は前記基と分子の残りの部分との結合点を表す）
がある。

【0036】

「ベンゾ縮合3〜10員ヘテロシクロアルキル」という用語は、ベンゼン環が縮合した、上に定義される3〜10員ヘテロシクロアルキル基を意味するものと理解されるべきである。ベンゾ縮合3〜10員ヘテロシクロアルキル基の例には、

【化3】

（式中、＊は分子の残りの部分との結合点を表す）
がある。

【0037】

「4〜10員ヘテロシクロアルケニル基」という用語は、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）₂、NR^a（式中、R^aは水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む不飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルケニル基がその炭素原子のいずれか1個または窒素原子が存在する場合にはその窒素原子を介して分子の残りの部分に結合することが可能である。前記ヘテロシクロアルケニルの例は1個または複数の二重結合を含み得る、例えば、4H−ピラニル、2H−ピラニル、3H−ジアジリニル、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、［1，3］ジオキソリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、2，5−ジヒドロフラニル、2，3−ジヒドロフラニル、2，5−ジヒドロチオフェニル、2，3−ジヒドロチオフェニル、4，5−ジヒドロオキサゾリル、または4H−［1，4］チアジニル基がある。

【0038】

「アリール」という用語は、好ましくは6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有する一価の、芳香族または部分的に芳香族の、単環または二環または三環式炭化水素環（「C₆〜C₁₄−アリール」基）、特に6個の炭素原子を有する環（「C₆−アリール」基）、例えば、フェニル基；または9個の炭素原子を有する環（「C₉−アリール」基）、例えば、インダニルもしくはインデニル基、または10個の炭素原子を有する環（「C₁₀−アリール」基）、例えば、テトラリニル、ジヒドロナフチルもしくはナフチル基、またはビフェニル基（「C₁₂−アリール」基）、または13個の炭素原子を有する環（「C₁₃−アリール」基）、例えば、フルオレニル基、または14個の炭素原子を有する環（「C₁₄−アリール」基）、例えば、アントラセニル基を意味するものと理解されるべきである。好ましくは、アリール基はフェニル基である。

【0039】

「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の環原子（「5〜14員ヘテロアリール」基）、特に5または6または9または10個の原子を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄などである）を含み、さらに各場合で、ベンゾ縮合されていてもよい、一価の、単環式、二環式または三環式芳香族環系を意味するものと理解される。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリル等およびそれらのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；または、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等およびそれらのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル等；または、アゾシニル、インドリジニル、プリニル等およびそれらのベンゾ誘導体；または、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル（naphthpyridinyl）、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、またはオキセピニル（oxepinyl）等から選択される。

【0040】

一般に、特に言及しない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、その全ての可能な異性体型、例えば、それらの位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的非限定的例について、ピリジルという用語は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、およびピリジン−4−イルを含む；または、チエニルという用語は、チエン−2−イルおよびチエン−3−イルを含む。好ましくは、ヘテロアリール基はピリジニル基である。

【0041】

本文の全体にわたって、例えば、「C₁〜C₆−アルキル」、「C₁〜C₆−ハロアルキル」、「C₁〜C₆−アルコキシ」または「C₁〜C₆−ハロアルコキシ」の定義の文脈で使用される「C₁〜C₆」という用語は、1〜6個、すなわち、1、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C₁〜C₆」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C₁〜C₆、C₂〜C₅、C₃〜C₄、C₁〜C₂、C₁〜C₃、C₁〜C₄、C₁〜C₅；特にC₁〜C₂、C₁〜C₃、C₁〜C₄、C₁〜C₅、C₁〜C₆；さらに特にC₁〜C₄；「C₁〜C₆−ハロアルキル」または「C₁〜C₆−ハロアルコキシ」の場合には一層さらに特にC₁〜C₂と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。

【0042】

同様に、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C₂〜C₆−アルケニル」および「C₂〜C₆−アルキニル」の定義の文脈で使用される「C₂〜C₆」という用語は、2〜6個、すなわち、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C₂〜C₆」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C₂〜C₆、C₃〜C₅、C₃〜C₄、C₂〜C₃、C₂〜C₄、C₂〜C₅；特にC₂〜C₃と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。

【0043】

さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C₃〜C₇−シクロアルキル」の定義の文脈で使用される「C₃〜C₇」という用語は、3〜7個、すなわち、3、4、5、6または7個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C₃〜C₇」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C₃〜C₆、C₄〜C₅、C₃〜C₅、C₃〜C₄、C₄〜C₆、C₅〜C₇；特にC₃〜C₆と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。

【0044】

「置換されている」という用語は、指定された原子上の1個または複数の水素が、指示される基から選択されるものによって置き換えられており、但し、存在している状況下での指定された原子の通常の結合価を超えず、その置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

【0045】

「置換されていてもよい」という用語は、置換基の数が0となり得ることを意味する。特段の指示がない限り、置換されていてもよい基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子上で水素原子を非水素置換基で置き換えることによって収容され得るだけの任意の置換基で置換され得る。一般に、任意の置換基の数は（それが存在する場合）1〜3個に及ぶ。

【0046】

環系置換基は、例えば、環系上の利用可能な水素に取って代わる、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。

【0047】

本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「1個または複数の」という用語は、「1、2、3、4または5個、特に1、2、3または4個、さらに特に1、2または3個、一層さらに特に1または2個」を意味するものと理解される。

【0048】

本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも１個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子量とは異なる原子量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、²H（重水素）、³H（トリチウム）、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹Iおよび¹³¹Iが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、³Hまたは¹⁴Cなどの1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質の組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素−14、すなわち¹⁴C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素などの同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法などによって当業者により知られている従来の手順によってまたは適当な試薬の適当な同位体変種を使用して以下の実施例に記載される調製によって調製することができる。

【0049】

本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、1個または複数の不斉中心を含み得る。不斉炭素原子は、（R）または（S）配置で存在し得るので、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物、また複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらし得る。特定の例では、特定の結合、例えば、特定の化合物の2個の置換芳香環を結びつける中心結合の周りの回転が制限されるために非対称性が存在する場合もある。

【0050】

本発明の化合物は、非対称の硫黄原子、例えば、構造：

【化4】

（式中、＊は分子の残りの部分が結合し得る原子を示す）
の非対称スルホキシドまたはスルホキシイミン基を含み得る。

【0051】

環上の置換基はシス型またはトランス型のいずれで存在してもよい。全てのこのような立体配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含めて）が本発明の範囲に含まれることが意図されている。

【0052】

好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。このような物質の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。

【0053】

光学異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性な酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合によるジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または光学活性酸を、分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を含む。適当なキラルHPLCカラムは、ダイセル社によって製造されており、例えば、数ある中でも全て日常的に選択可能なChiracel ODおよびChiracel OJがある。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性な出発物質を利用したキラル合成によっても得ることができる。

【0054】

異性体の異なる型を互いから限定するためには、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11〜30、1976）が参照される。

【0055】

本発明は、単一の立体異性体として、または任意の比の前記立体異性体、例えば、（R）−もしくは（S）−異性体または（E）−もしくは（Z）−異性体の任意の混合物として、本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成することができる。

【0056】

さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の任意の化合物は、例えば、1H互変異性体もしくは2H互変異性体、または2種の互変異性体の任意の量の混合物としてさえ存在することができ、あるいはトリアゾール部分は、例えば、1H互変異性体、2H互変異性体もしくは4H互変異性体、または前記1H、2Hおよび4H互変異性体の任意の量の混合物、すなわち：

【化5】

としてさえ存在することができる。

【0057】

本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。

【0058】

さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されているという定義がされるN−オキシドとして存在することができる。本発明は、全てのこのような可能なN−オキシドを含む。

【0059】

本発明はまた、本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈物に関する。

【0060】

化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。

【0061】

「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化を生き延びるのに十分に堅牢である化合物が意味される。

【0062】

本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半−、（セミ−）、一−、セスキ−、二−、三−、四−、五−等の溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。

【0063】

さらに、本発明の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在することができる、または塩型で存在することができる。前記塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される任意の薬学的に許容される（医薬として許容可能な）有機または無機付加塩であり得る。

【0064】

さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。

【0065】

第1の態様によると、本発明は、一般式I：

【化6】

（式中、
R^1aは水素原子または−O−C₁〜C₆−アルキル、−（CH₂）_r−R⁸、−（CH₂）_r−NR³R⁴、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）R³、−（CH₂）_r−N（R⁴）S（＝O）₂R³、−（CH₂）_r−C（＝O）OR³、−（CH₂）_r−C（＝O）NR³R⁴、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）OR³、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）N（H）R³から選択される基を表し、
R^1bは水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、−（CH₂）_r−O−（C₁〜C₆−アルキル）から選択される基を表す；
またはR^1aおよびR^1bは一緒になって酸素原子または−O−（C₂〜C₆−アルキレン）−O−基を形成し；
R^2aは水素原子またはハロゲン原子またはC₁〜C₃−アルキル、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−、シアノ−、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴から選択される基を表し；
R^2bは水素原子またはハロゲン原子またはC₁〜C₃−アルキル、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−、シアノ−、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴、−N（H）C（＝O）R⁵、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−N（H）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）NR⁵R⁴、−C（＝O）N（H）R⁵、−C（＝O）NR⁵R⁴から選択される基を表し；
R^2cは水素原子またはハロゲン原子またはC₁〜C₃−アルキル、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−、シアノ−、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴から選択される基を表し；
R³は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₃〜C₆−シクロアルキル、−（CH₂）_q−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、−（CH₂）_q−O−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、3〜10員ヘテロシクロアルキル、−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH₂）_q−O−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、−（CH₂）_q−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、−（CH₂）_q−O−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、アリール、−（CH₂）_q−アリール、−（CH₂）_q−O−アリール、ヘテロアリール、−（CH₂）_q−ヘテロアリール、−（CH₂）_q−O−ヘテロアリール、−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−（CH₂）_q−アリール、−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−（CH₂）_q−ヘテロアリールから選択される基を表し、前記基は同一または異なる1、2、3、4または5個のR⁸基で置換されていてもよい；
または2個のR⁸基がアリールまたはヘテロアリール環上に互いにオルト配置で存在する場合、前記2個のR⁸基は一緒になって架橋：*O（CH₂）pO*、*NH（C（＝O））NH*を形成し（式中、*は前記アリールまたはヘテロアリール環との結合点を表す）；
R⁴は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、−（CH₂）_q−アリール、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキルから選択される基を表す；
またはNR³R⁴は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基、ベンゾ縮合3〜10員ヘテロシクロアルキル基、または4〜10員ヘテロシクロアルケニル基を表し；前記3〜10員ヘテロシクロアルキルまたは4〜10員ヘテロシクロアルケニル基は同一または異なるハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、−（CH₂）_q−アリール、−（CH₂）_q−ヘテロアリール、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−NR⁵R⁴または−（CH₂）_r−C（＝O）NR⁶R⁷で1回または複数回置換されていてもよく；
R⁵は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；
R⁶は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；
R⁷は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表す；
またはNR⁶R⁷は一緒に3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R⁸はハロ−、アジド−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、R⁵−O−、−C（＝O）R⁵、−C（＝O）O−R⁵、−OC（＝O）−R⁵、−N（H）C（＝O）R⁵、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−N（H）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）OR⁵、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴、−C（＝O）N（H）R⁵、−C（＝O）NR⁵R⁴、R⁴−S−、R⁴−S（＝O）−、R⁴−S（＝O）₂−、−N（H）S（＝O）R⁴、−N（R⁴）S（＝O）R⁴、−S（＝O）N（H）R⁵、−S（＝O）NR⁵R⁴、−N（H）S（＝O）₂R⁴、−N（R⁴）S（＝O）₂R⁴、−S（＝O）₂N（H）R⁵、−S（＝O）₂NR⁵R⁴、−S（＝O）（＝NR⁵）R⁴、−S（＝O）（＝NR⁴）R⁵、または−N＝S（＝O）（R⁵）R⁴を表し；
pは1または2の整数を表し；
qは1、2または3の整数を表し；
rは0、1または2の整数を表す）
の化合物、またはそれらの互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。

【0066】

好ましい実施形態では、本発明は、R^1aが−C（＝O）O−R³、−C（＝O）N（H）R³、−C（＝O）NR³R⁴から選択される基を表す上記の式Iの化合物に関する。

【0067】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R^1aが−C（＝O）O−R³基を表す上記の式Iの化合物に関する。

【0068】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R^1aが−C（＝O）N（H）R³基を表す上記の式Iの化合物に関する。

【0069】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R^1aが−C（＝O）NR³R⁴基を表す上記の式Iの化合物に関する。

【0070】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R^1aが−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）OR³、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）N（H）R³から選択される基を表す上記の式Iの化合物に関する。

【0071】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R^1aが−（CH₂）_r−C（＝O）OR³、−（CH₂）_r−C（＝O）NR³R⁴から選択される基を表す上記の式Iの化合物に関する。

【0072】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R^1aが−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）R³基を表す上記の式Iの化合物に関する。

【0073】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R^1bが水素原子を表す上記の式Iの化合物に関する。

【0074】

別の好ましい実施形態では、本発明は、式Ia：

【化7】

（式中、
R^2a、R^2b、R^2cは上記の一般式Iについて定義される通りであり；
R¹は−O−C₁〜C₆−アルキル、−（CH₂）_r−R⁸、−（CH₂）_r−NR³R⁴、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）R³、−（CH₂）_r−N（R⁴）S（＝O）₂R³、−（CH₂）_r−C（＝O）OR³、−（CH₂）_r−C（＝O）NR³R⁴、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）OR³、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）N（H）R³から選択される基を表す）
の化合物に関する。

【0075】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R¹が−（CH₂）_r−NR³R⁴、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）R³、−（CH₂）_r−N（R⁴）S（＝O）₂R³、−（CH₂）_r−C（＝O）NR³R⁴、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）OR³、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）N（H）R³から選択される基を表す上記の式Iaの化合物に関する。

【0076】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R¹が−C（＝O）O−R³、−C（＝O）N（H）R³、−C（＝O）NR³R⁴から選択される基を表す上記の式Iaの化合物に関する。

【0077】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R¹が−C（＝O）N（H）R³、−C（＝O）NR³R⁴から選択される基を表す上記の式Iaの化合物に関する。

【0078】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R^2aが水素原子を表す上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0079】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R^2bが水素原子、またはハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−、シアノ−、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴から選択される基を表す上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0080】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R^2bが水素原子を表す上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0081】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R^2bが、ハロ−、C₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−、シアノ−、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴から選択される基を表す上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0082】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R^2bがC₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−から選択される基を表す上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0083】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R^2bがハロゲン原子を表す上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0084】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R^2cが水素原子を表す上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0085】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R^2aおよびR^2cの各々が水素原子を表す上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0086】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R^2aおよびR^2cの各々が水素原子を表し、かつR^2bが水素原子またはC₁〜C₃−アルコキシ−基を表す上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0087】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R^2aおよびR^2cの各々が水素原子を表し、かつR^2bがC₁〜C₃−アルコキシ−基を表す上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0088】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R³が水素原子またはC₁〜C₆−アルキル、C₃〜C₆−シクロアルキル、−（CH₂）_q−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、−（CH₂）_q−O−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、3〜10員ヘテロシクロアルキル、−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH₂）_q−O−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、−（CH₂）_q−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、−（CH₂）_q−O−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、アリール、−（CH₂）_q−アリール、−（CH₂）_q−O−アリール、ヘテロアリール、−（CH₂）_q−ヘテロアリール、−（CH₂）_q−O−ヘテロアリールから選択される基を表し；前記基が同一または異なる1、2、3、4または5個のR⁸基で置換されていてもよい上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0089】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R³が水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル、−（CH₂）_q−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、3〜10員ヘテロシクロアルキル、−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、アリール、−（CH₂）_q−アリール、−（CH₂）_q−O−アリール、ヘテロアリール、−（CH₂）_q−ヘテロアリール、−（CH₂）_q−O−ヘテロアリールから選択される基を表し；前記基が同一または異なる1、2、3または4個のR⁸基で置換されていてもよい上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0090】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R³が水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル、−（CH₂）_q−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、3〜10員ヘテロシクロアルキル、−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、アリール、−（CH₂）_q−アリール、−（CH₂）_q−O−アリール、ヘテロアリール、−（CH₂）_q−ヘテロアリール、−（CH₂）_q−O−ヘテロアリールから選択される基を表し；前記基が同一または異なる1、2または3個のR⁸基で置換されていてもよい上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0091】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R³がC₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、アリール、−（CH₂）_q−アリール、−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−（CH₂）_q−アリール、−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−（CH₂）_q−ヘテロアリールから選択される基を表し、前記基が同一または異なる1、2、3、4または5個のR⁸基で置換されていてもよい；または2個のR⁸基がアリールまたはヘテロアリール環上に互いにオルト配置で存在する場合、前記2個のR⁸基が一緒になって架橋：*O（CH₂）_pO*を形成する（式中、*は前記アリールまたはヘテロアリール環との結合点を表す）上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0092】

別の好ましい実施形態では、本発明は、NR³R⁴が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し、これが同一または異なるハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、または−C（＝O）NR⁶R⁷で1回または複数回置換されていてもよい上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0093】

別の好ましい実施形態では、本発明は、NR³R⁴が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し、これが同一または異なるシアノ−、C₁〜C₆−アルキル−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、−（CH₂）_q−アリール、−（CH₂）_q−ヘテロアリール、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−NR⁵R⁴、または−（CH₂）_r−C（＝O）NR⁶R⁷で1回または複数回置換されていてもよい上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0094】

別の好ましい実施形態では、本発明は、NR³R⁴が一緒になってベンゾ縮合3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表す上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0095】

別の好ましい実施形態では、本発明は、NR³R⁴が一緒になって

【化8】

（式中、*は分子の残りの部分との結合点を表す）
から選択される基を表す上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0096】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R⁵が水素原子を表す上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0097】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R⁵がC₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表す上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0098】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R⁵がC₁〜C₆−アルキル−基を表す上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0099】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R⁶が水素原子を表す上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0100】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R⁶がC₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表す上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0101】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R⁷が水素原子を表す上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0102】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R⁷がC₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表す上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0103】

別の好ましい実施形態では、本発明は、NR⁶R⁷が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表す上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0104】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R⁸が、ハロ−、アジド−、ヒドロキシ−、シアノ−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、−C（＝O）R⁵、−N（H）C（＝O）R⁵、−N（H）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）OR⁵、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴を表す上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0105】

別の好ましい実施形態では、本発明は、R⁸がハロ−またはハロ−C₁〜C₆−アルキル−を表す上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0106】

別の好ましい実施形態では、本発明は、qが1または2の整数を表す上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0107】

別の好ましい実施形態では、本発明は、qが1の整数を表す上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0108】

別の好ましい実施形態では、本発明は、rが0の整数を表す上記の式Iの化合物に関する。

【0109】

別の好ましい実施形態では、本発明は、rが1の整数を表す上記の式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0110】

上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物の形態である上記実施形態のいずれかによる式Iまたは式Iaの化合物に関する。

【0111】

本発明はまた上記好ましい実施形態の任意の組み合わせに関することも理解されるべきである。

【0112】

組み合わせのいくつかの例を以下で示す。しかしながら、本発明はこれらの組み合わせに限定されない。

【0113】

好ましい実施形態では、本発明は式I：

【化9】

（式中、
R^1aは水素原子または−O−C₁〜C₆−アルキル、−（CH₂）_r−R⁸、−（CH₂）_r−NR³R⁴、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）R³、−（CH₂）_r−N（R⁴）S（＝O）₂R³、−（CH₂）_r−C（＝O）OR³、−（CH₂）_r−C（＝O）NR³R⁴、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）OR³、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）N（H）R³から選択される基を表し、
R^1bは水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、−（CH₂）_r−O−（C₁〜C₆−アルキル）から選択される基を表し；
R^2aは水素原子を表し；
R^2bは水素原子またはC₁〜C₃−アルコキシ−基を表し；
R^2cは水素原子を表し；
R³は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₃〜C₆−シクロアルキル、−（CH₂）_q−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、−（CH₂）_q−O−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、3〜10員ヘテロシクロアルキル、−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH₂）_q−O−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、−（CH₂）_q−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、−（CH₂）_q−O−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、アリール、−（CH₂）_q−アリール、−（CH₂）_q−O−アリール、ヘテロアリール、−（CH₂）_q−ヘテロアリール、−（CH₂）_q−O−ヘテロアリール、−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−（CH₂）_q−アリール、−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−（CH₂）_q−ヘテロアリールから選択される基を表し、前記基は同一または異なる1、2、3、4または5個のR⁸基で置換されていてもよい；または2個のR⁸基がアリールまたはヘテロアリール環上に互いにオルト配置で存在する場合、前記2個のR⁸基は一緒になって架橋：*O（CH₂）_pO*、*NH（C（＝O））NH*を形成し（式中、*は前記アリールまたはヘテロアリール環との結合点を表す）；
R⁴は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、−（CH₂）_q−アリール、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキルから選択される基を表す；
またはNR³R⁴は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基、ベンゾ縮合3〜10員ヘテロシクロアルキル基、または4〜10員ヘテロシクロアルケニル基を表し；前記3〜10員ヘテロシクロアルキルまたは4〜10員ヘテロシクロアルケニル基は同一または異なるハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、−（CH₂）_q−アリール、−（CH₂）_q−ヘテロアリール、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−NR⁵R⁴、または−（CH₂）_r−C（＝O）NR⁶R⁷で1回または複数回置換されていてもよく；
R⁵は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；
R⁶は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；
R⁷は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表す；
またはNR⁶R⁷は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R⁸は、ハロ−、アジド−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、R⁵−O−、−C（＝O）R⁵、−C（＝O）O−R⁵、−OC（＝O）−R⁵、−N（H）C（＝O）R⁵、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−N（H）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）OR⁵、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴、−C（＝O）N（H）R⁵、−C（＝O）NR⁵R⁴、R⁴−S−、R⁴−S（＝O）−、R⁴−S（＝O）₂−、−N（H）S（＝O）R⁴、−N（R⁴）S（＝O）R⁴、−S（＝O）N（H）R⁵、−S（＝O）NR⁵R⁴、−N（H）S（＝O）₂R⁴、−N（R⁴）S（＝O）₂R⁴、−S（＝O）₂N（H）R⁵、−S（＝O）₂NR⁵R⁴、−S（＝O）（＝NR⁵）R⁴、−S（＝O）（＝NR⁴）R⁵、または−N＝S（＝O）（R⁵）R⁴を表し；
pは1または2の整数を表し；
qは1、2または3の整数を表し；
rは0、1または2の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。

【0114】

別の好ましい実施形態では、本発明は、式I：

【化10】

（式中、
R^1aは水素原子または−O−C₁〜C₆−アルキル、−（CH₂）_r−R⁸、−（CH₂）_r−NR³R⁴、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）R³、−（CH₂）_r−N（R⁴）S（＝O）₂R³、−（CH₂）_r−C（＝O）OR³、−（CH₂）_r−C（＝O）NR³R⁴、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）OR³、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）N（H）R³から選択される基を表し、
R^1bは水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、−（CH₂）_r−O−（C₁〜C₆−アルキル）から選択される基を表し；
R^2aは水素原子を表し；
R^2bは水素原子またはC₁〜C₃−アルコキシ−基を表し；
R^2cは水素原子を表し；
R³は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₃〜C₆−シクロアルキル、−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、アリール、−（CH₂）_q−アリール、−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−（CH₂）_q−アリール、−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−（CH₂）_q−ヘテロアリールから選択される基を表し、前記基は同一または異なる1、2、3、4または5個のR⁸基で置換されていてもよい；または2個のR⁸基がアリールまたはヘテロアリール環上に互いにオルト配置で存在する場合、前記2個のR⁸基は一緒になって架橋：*O（CH₂）pO*を形成し（式中、*は前記アリールまたはヘテロアリール環との結合点を表す）；
R⁴は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、−（CH₂）_q−アリール、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキルから選択される基を表す；
またはNR³R⁴は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基、ベンゾ縮合3〜10員ヘテロシクロアルキル基または4〜10員ヘテロシクロアルケニル基を表し；前記3〜10員ヘテロシクロアルキルまたは4〜10員ヘテロシクロアルケニル基は同一または異なるハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、−（CH₂）_q−アリール、−（CH₂）_q−ヘテロアリール、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−NR⁵R⁴、または−（CH₂）_r−C（＝O）NR⁶R⁷で1回または複数回置換されていてもよく；
R⁵は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−基を表し；
R⁶は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−基を表し；
R⁷は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−基を表す；
またはNR⁶R⁷は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R⁸はハロ−、アジド−、ヒドロキシ−、シアノ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、R⁵−O−、−C（＝O）R⁵、−C（＝O）O−R⁵、−OC（＝O）−R⁵、−N（H）C（＝O）R⁵、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−N（H）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）OR⁵、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴、−C（＝O）N（H）R⁵、−C（＝O）NR⁵R⁴、R⁴−S−、R⁴−S（＝O）−、R⁴−S（＝O）₂−、−N（H）S（＝O）R⁴、−N（R⁴）S（＝O）R⁴、−S（＝O）N（H）R⁵、−S（＝O）NR⁵R⁴、−N（H）S（＝O）₂R⁴、−N（R⁴）S（＝O）₂R⁴、−S（＝O）₂N（H）R⁵、−S（＝O）₂NR⁵R⁴、−S（＝O）（＝NR⁵）R⁴、−S（＝O）（＝NR⁴）R⁵、または−N＝S（＝O）（R⁵）R⁴を表し；
pは1または2の整数を表し；
qは1または2の整数を表し；
rは0または1の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。

【0115】

別の好ましい実施形態では、本発明は、式I：

【化11】

（式中、
R^1aは水素原子または−O−C₁〜C₆−アルキル、−（CH₂）_r−R⁸、−（CH₂）_r−NR³R⁴、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）R³、−（CH₂）_r−N（R⁴）S（＝O）₂R³、−（CH₂）_r−C（＝O）OR³、−（CH₂）_r−C（＝O）NR³R⁴、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）OR³、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）N（H）R³から選択される基を表し、
R^1bは水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、−（CH₂）_r−O−（C₁〜C₆−アルキル）から選択される基を表し；
R^2aは水素原子を表し；
R^2bは水素原子またはC₁〜C₃−アルコキシ−基を表し；
R^2cは水素原子を表し；
R³は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₃〜C₆−シクロアルキル、−（CH₂）_q−（3〜10員シクロアルキル）、アリール、−（CH₂）_q−アリール、−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−（CH₂）_q−アリール、−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−（CH₂）_q−ヘテロアリールから選択される基を表し、前記基は同一または異なる1、2、3、4または5個のR⁸基で置換されていてもよい；または2個のR⁸基がアリールまたはヘテロアリール環上に互いにオルト配置で存在する場合、前記2個のR⁸基は一緒になって架橋：*O（CH₂）_pO*を形成し（式中、*は前記アリールまたはヘテロアリール環との結合点を表す）；
R⁴は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、−（CH₂）_q−アリール、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキルから選択される基を表す；
またはNR³R⁴は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基、ベンゾ縮合3〜10員ヘテロシクロアルキル基、または4〜10員ヘテロシクロアルケニル基を表し；前記3〜10員ヘテロシクロアルキルまたは4〜10員ヘテロシクロアルケニル基は同一または異なるハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、−（CH₂）_q−アリール、−（CH₂）_q−ヘテロアリール、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−NR⁵R⁴、または−（CH₂）_r−C（＝O）NR⁶R⁷で1回または複数回置換されていてもよく；
R⁵は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−基を表し；
R⁶は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−基を表し；
R⁷は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−基を表す；
またはNR⁶R⁷は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R⁸はハロ−、アジド−、ヒドロキシ−、シアノ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、−C（＝O）R⁵、−N（H）C（＝O）R⁵、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−N（H）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）OR⁵、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴を表し；
pは1または2の整数を表し；
qは1または2の整数を表し；
rは0または1の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。

【0116】

別の好ましい実施形態では、本発明は、式I：

【化12】

（式中、
R^1aは水素原子または−O−C₁〜C₆−アルキル、−（CH₂）_r−R⁸、−（CH₂）_r−NR³R⁴、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）R³、−（CH₂）_r−N（R⁴）S（＝O）₂R³、−（CH₂）_r−C（＝O）OR³、−（CH₂）_r−C（＝O）NR³R⁴、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）OR³、−（CH₂）_r−N（R⁴）C（＝O）N（H）R³から選択される基を表し、
R^1bは水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、−（CH₂）_r−O−（C₁〜C₆−アルキル）から選択される基を表し；
R^2aは水素原子を表し；
R^2bは水素原子またはC₁〜C₃−アルコキシ−基、好ましくはメトキシ−基を表し；
R^2cは水素原子を表し；
R³は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₃〜C₆−シクロアルキル、−（CH₂）_q−（3〜10員シクロアルキル）、アリール、−（CH₂）_q−アリール、−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−（CH₂）_q−アリール、−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−（CH₂）_q−ヘテロアリールから選択される基を表し、前記基は同一または異なる1、2または3個のR⁸基で置換されていてもよい；または2個のR⁸基がアリールまたはヘテロアリール環上に互いにオルト配置で存在する場合、前記2個のR⁸基は一緒になって架橋：*O（CH₂）_pO*を形成し（式中、*は前記アリールまたはヘテロアリール環との結合点を表す）；
R⁴は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、−（CH₂）_q−アリール、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−から選択される基を表す；
またはNR³R⁴は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基またはベンゾ縮合3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；前記3〜10員ヘテロシクロアルキルは同一または異なるハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、−（CH₂）_q−アリール、−（CH₂）_q−ヘテロアリール、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−NR⁵R⁴、または−（CH₂）_r−C（＝O）NR⁶R⁷で1回または複数回置換されていてもよく；
R⁵は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−基を表し；
R⁶は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−基を表し；
R⁷は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−基を表す；
またはNR⁶R⁷は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R⁸はハロ−、アジド−、ヒドロキシ−、シアノ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、−C（＝O）R⁵、−N（H）C（＝O）R⁵、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−N（H）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）OR⁵、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴を表し；
pは1または2の整数を表し；
qは1または2の整数を表し；
rは0または1の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。

【0117】

別の好ましい実施形態では、本発明は、式Ia：

【化13】

（式中、
R¹は−C（＝O）O−R³、−C（＝O）N（H）R³、−C（＝O）NR³R⁴から選択される基を表し；
R^2aは水素原子またはハロゲン原子またはC₁〜C₃−アルキル、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−、シアノ−、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴から選択される基を表し；
R^2bは水素原子またはハロゲン原子またはC₁〜C₃−アルキル、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−、シアノ−、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴、−N（H）C（＝O）R⁵、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−N（H）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）NR⁵R⁴、−C（＝O）N（H）R⁵、−C（＝O）NR⁵R⁴から選択される基を表し；
R^2cは水素原子またはハロゲン原子またはC₁〜C₃−アルキル、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−、シアノ−、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴から選択される基を表し；
R³は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル、−（CH₂）_q−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、−（CH₂）_q−O−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、3〜10員ヘテロシクロアルキル、−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH₂）_q−O−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、−（CH₂）_q−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、−（CH₂）_q−O−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、アリール、−（CH₂）_q−アリール、−（CH₂）_q−O−アリール、ヘテロアリール、−（CH₂）_q−ヘテロアリール、−（CH₂）_q−O−ヘテロアリールから選択される基を表し；前記基は同一または異なる1、2、3、4または5個のR⁸基で置換されていてもよい；または2個のR⁸基がアリールまたはヘテロアリール環上に互いにオルト配置で存在する場合、前記2個のR⁸基は一緒になって架橋：*O（CH₂）_pO*、*NH（C（＝O））NH*を形成し（式中、*は前記アリールまたはヘテロアリール環との結合点を表す）；
R⁴はC₁〜C₆−アルキル−基を表す；
またはNR³R⁴は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキルまたは4〜10員ヘテロシクロアルケニル基を表し、これは同一または異なるハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、または−C（＝O）NR⁶R⁷で1回または複数回置換されていてもよく；
R⁵は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；
R⁶は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；
R⁷は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表す；
またはNR⁶R⁷は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R⁸はハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、R⁵−O−、−C（＝O）R⁵、−C（＝O）O−R⁵、−OC（＝O）−R⁵、−N（H）C（＝O）R⁵、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−N（H）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴、−C（＝O）N（H）R⁵、−C（＝O）NR⁵R⁴、R⁴−S−、R⁴−S（＝O）−、R⁴−S（＝O）₂−、−N（H）S（＝O）R⁴、−N（R⁴）S（＝O）R⁴、−S（＝O）N（H）R⁵、−S（＝O）NR⁵R⁴、−N（H）S（＝O）₂R⁴、−N（R⁴）S（＝O）₂R⁴、−S（＝O）₂N（H）R⁵、−S（＝O）₂NR⁵R⁴、−S（＝O）（＝NR⁵）R⁴、−S（＝O）（＝NR⁴）R⁵、または−N＝S（＝O）（R⁵）R⁴を表し；
pは1または2の整数を表し；
qは1、2または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。

【0118】

別の好ましい実施形態では、本発明は、式Ia：

【化14】

（式中、
R¹は−C（＝O）O−R³、−C（＝O）N（H）R³、−C（＝O）NR³R⁴から選択される基を表し；
R^2aは水素原子を表し；
R^2bは水素原子またはC₁〜C₃−アルキル、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−、シアノ−、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴、−N（H）C（＝O）R⁵、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−N（H）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）NR⁵R⁴、−C（＝O）N（H）R⁵、−C（＝O）NR⁵R⁴から選択される基を表し；
R^2cは水素原子またはハロゲン原子またはC₁〜C₃−アルキル、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−、シアノ−、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴から選択される基を表し；
R³は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル、−（CH₂）_q−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、−（CH₂）_q−O−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、3〜10員ヘテロシクロアルキル、−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH₂）_q−O−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、−（CH₂）_q−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、−（CH₂）_q−O−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、アリール、−（CH₂）_q−アリール、−（CH₂）_q−O−アリール、ヘテロアリール、−（CH₂）_q−ヘテロアリール、−（CH₂）_q−O−ヘテロアリールから選択される基を表し；前記基は同一または異なる1、2、3、4または5個のR⁸基で置換されていてもよい；または2個のR⁸基がアリールまたはヘテロアリール環上に互いにオルト配置で存在する場合、前記2個のR⁸基は一緒になって架橋：*O（CH₂）_pO*、*NH（C（＝O））NH*を形成し（式中、*は前記アリールまたはヘテロアリール環との結合点を表す）；
R⁴はC₁〜C₆−アルキル−基を表す；
またはNR³R⁴は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキルまたは4〜10員ヘテロシクロアルケニル基を表し、これは同一または異なるハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、または−C（＝O）NR⁶R⁷で1回または複数回置換されていてもよく；
R⁵は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；
R⁶は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；
R⁷は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表す；
またはNR⁶R⁷は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R⁸はハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、R⁵−O−、−C（＝O）R⁵、−C（＝O）O−R⁵、−OC（＝O）−R⁵、−N（H）C（＝O）R⁵、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−N（H）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴、−C（＝O）N（H）R⁵、−C（＝O）NR⁵R⁴、R⁴−S−、R⁴−S（＝O）−、R⁴−S（＝O）₂−、−N（H）S（＝O）R⁴、−N（R⁴）S（＝O）R⁴、−S（＝O）N（H）R⁵、−S（＝O）NR⁵R⁴、−N（H）S（＝O）₂R⁴、−N（R⁴）S（＝O）₂R⁴、−S（＝O）₂N（H）R⁵、−S（＝O）₂NR⁵R⁴、−S（＝O）（＝NR⁵）R⁴、−S（＝O）（＝NR⁴）R⁵_、または−N＝S（＝O）（R⁵）R⁴を表し；
pは1または2の整数を表し；
qは1、2または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。

【0119】

別の好ましい実施形態では、本発明は、式Ia：

【化15】

（式中、
R¹は−C（＝O）O−R³、−C（＝O）N（H）R³、−C（＝O）NR³R⁴から選択される基を表し；
R^2aは水素原子を表し；
R^2bは水素原子またはC₁〜C₃−アルキル、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−、シアノ−、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴から選択される基を表し；
R^2cは水素原子を表し；
R³は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル、−（CH₂）_q−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、−（CH₂）_q−O−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、3〜10員ヘテロシクロアルキル、−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH₂）_q−O−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、−（CH₂）_q−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、−（CH₂）_q−O−（4〜10員ヘテロシクロアルケニル）、アリール、−（CH₂）_q−アリール、−（CH₂）_q−O−アリール、ヘテロアリール、−（CH₂）_q−ヘテロアリール、−（CH₂）_q−O−ヘテロアリールから選択される基を表し；前記基は同一または異なる1、2、3、4または5個のR⁸基で置換されていてもよい；または2個のR⁸基がアリールまたはヘテロアリール環上に互いにオルト配置で存在する場合、前記2個のR⁸基は一緒になって架橋：*O（CH₂）_pO*、*NH（C（＝O））NH*を形成し（式中、*は前記アリールまたはヘテロアリール環との結合点を表す）；
R⁴はC₁〜C₆−アルキル−基を表す；
またはNR³R⁴は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキルまたは4〜10員ヘテロシクロアルケニル基を表し、これは同一または異なるハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、または−C（＝O）NR⁶R⁷で1回または複数回置換されていてもよく；
R⁵は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；
R⁶は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；
R⁷は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表す；
またはNR⁶R⁷は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R⁸はハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、R⁵−O−、−C（＝O）R⁵、−C（＝O）O−R⁵、−OC（＝O）−R⁵、−N（H）C（＝O）R⁵、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−N（H）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴、−C（＝O）N（H）R⁵、−C（＝O）NR⁵R⁴、R⁴−S−、R⁴−S（＝O）−、R⁴−S（＝O）₂−、−N（H）S（＝O）R⁴、−N（R⁴）S（＝O）R⁴、−S（＝O）N（H）R⁵、−S（＝O）NR⁵R⁴、−N（H）S（＝O）₂R⁴、−N（R⁴）S（＝O）₂R⁴、−S（＝O）₂N（H）R⁵、−S（＝O）₂NR⁵R⁴、−S（＝O）（＝NR⁵）R⁴、−S（＝O）（＝NR⁴）R⁵、または−N＝S（＝O）（R⁵）R⁴を表し；
pは1または2の整数を表し；
qは1、2または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。

【0120】

別の好ましい実施形態では、本発明は、式Ia：

【化16】

（式中、
R¹は−C（＝O）O−R³、−C（＝O）N（H）R³、−C（＝O）NR³R⁴から選択される基を表し；
R^2aは水素原子を表し；
R^2bは水素原子またはC₁〜C₃−アルキル、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−、シアノ−、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴から選択される基を表し；
R^2cは水素原子を表し；
R³は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル、−（CH₂）_q−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、−（CH₂）_q−O−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、3〜10員ヘテロシクロアルキル、−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、アリール、−（CH₂）_q−アリール、−（CH₂）_q−O−アリール、ヘテロアリール、−（CH₂）_q−ヘテロアリール、−（CH₂）_q−O−ヘテロアリールから選択される基を表し；前記基は同一または異なる1、2、3、4または5個のR⁸基で置換されていてもよい；または2個のR⁸基がアリールまたはヘテロアリール環上に互いにオルト配置で存在する場合、前記2個のR⁸基は一緒になって架橋：*O（CH₂）_pO*、*NH（C（＝O））NH*を形成し（式中、*は前記アリールまたはヘテロアリール環との結合点を表す）；
R⁴はC₁〜C₆−アルキル−基を表す；
またはNR³R⁴は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキルまたは4〜10員ヘテロシクロアルケニル基を表し、これは同一または異なるハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、または−C（＝O）NR⁶R⁷で1回または複数回置換されていてもよく；
R⁵は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；
R⁶は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；
R⁷は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表す；
またはNR⁶R⁷は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R⁸はハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、R⁵−O−、−C（＝O）R⁵、−C（＝O）O−R⁵、−OC（＝O）−R⁵、−N（H）C（＝O）R⁵、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−N（H）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴、−C（＝O）N（H）R⁵、−C（＝O）NR⁵R⁴、R⁴−S−、R⁴−S（＝O）−、R⁴−S（＝O）₂−、−N（H）S（＝O）R⁴、−N（R⁴）S（＝O）R⁴、−S（＝O）N（H）R⁵、−S（＝O）NR⁵R⁴、−N（H）S（＝O）₂R⁴、−N（R⁴）S（＝O）₂R⁴、−S（＝O）₂N（H）R⁵、−S（＝O）₂NR⁵R⁴、−S（＝O）（＝NR⁵）R⁴、−S（＝O）（＝NR⁴）R⁵、または−N＝S（＝O）（R⁵）R⁴を表し；
pは1または2の整数を表し；
qは1、2または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。

【0121】

好ましい実施形態では、本発明は、式Ia：

【化17】

（式中、
R¹は−C（＝O）O−R³、−C（＝O）N（H）R³、−C（＝O）NR³R⁴から選択される基を表し；
R^2aは水素原子を表し；
R^2bは水素原子またはハロゲン原子またはC₁〜C₃−アルキル、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−、シアノ−、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴、−N（H）C（＝O）R⁵、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−N（H）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）NR⁵R⁴、−C（＝O）N（H）R⁵、−C（＝O）NR⁵R⁴から選択される基を表し；
R^2cは水素原子を表し；
R³は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル、−（CH₂）_q−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、−（CH₂）_q−O−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、3〜10員ヘテロシクロアルキル、−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、アリール、−（CH₂）_q−アリール、−（CH₂）_q−O−アリール、ヘテロアリール、−（CH₂）_q−ヘテロアリール、−（CH₂）_q−O−ヘテロアリールから選択される基を表し；前記基は同一または異なる1、2、3または4個のR⁸基で置換されていてもよい；または2個のR⁸基がアリールまたはヘテロアリール環上に互いにオルト配置で存在する場合、前記2個のR⁸基は一緒になって架橋：*O（CH₂）_pO*、*NH（C（＝O））NH*を形成し（式中、*は前記アリールまたはヘテロアリール環との結合点を表す）；
R⁴はC₁〜C₆−アルキル−基を表す；
またはNR³R⁴は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキルを表し、これは同一または異なるハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、または−C（＝O）NR⁶R⁷で1回または複数回置換されていてもよく；
R⁵は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；
R⁶は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；
R⁷は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表す；
またはNR⁶R⁷は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R⁸はハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、R⁵−O−、−C（＝O）R⁵、−C（＝O）O−R⁵、−OC（＝O）−R⁵、−N（H）C（＝O）R⁵、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−N（H）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴、−C（＝O）N（H）R⁵、−C（＝O）NR⁵R⁴、R⁴−S−、R⁴−S（＝O）−、R⁴−S（＝O）₂−、−N（H）S（＝O）R⁴、−N（R⁴）S（＝O）R⁴、−S（＝O）N（H）R⁵、−S（＝O）NR⁵R⁴、−N（H）S（＝O）₂R⁴、−N（R⁴）S（＝O）₂R⁴、−S（＝O）₂N（H）R⁵、−S（＝O）₂NR⁵R⁴、−S（＝O）（＝NR⁵）R⁴、−S（＝O）（＝NR⁴）R⁵、または−N＝S（＝O）（R⁵）R⁴を表し；
pは1または2の整数を表し；
qは1、2または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。

【0122】

別の好ましい実施形態では、本発明は、式Ia：

【化18】

（式中、
R¹は−C（＝O）O−R³、−C（＝O）N（H）R³、−C（＝O）NR³R⁴から選択される基を表し；
R^2aは水素原子またはハロゲン原子またはC₁〜C₃−アルキル、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−、シアノ−、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴から選択される基を表し；
R^2bは水素原子またはハロゲン原子またはC₁〜C₃−アルキル、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−、シアノ−、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴、−N（H）C（＝O）R⁵、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−N（H）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）NR⁵R⁴、−C（＝O）N（H）R⁵、−C（＝O）NR⁵R⁴から選択される基を表し；
R^2cは水素原子またはハロゲン原子またはC₁〜C₃−アルキル、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−、シアノ−、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴から選択される基を表し；
R³は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル、−（CH₂）_q−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、3〜10員ヘテロシクロアルキル、−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、アリール、−（CH₂）_q−アリール、−（CH₂）_q−O−アリール、ヘテロアリール、−（CH₂）_q−ヘテロアリール、−（CH₂）_q−O−ヘテロアリールから選択される基を表し；前記基は同一または異なる1、2または3個のR⁸基で置換されていてもよい；または2個のR⁸基がアリールまたはヘテロアリール環上に互いにオルト配置で存在する場合、前記2個のR⁸基は一緒になって架橋：*O（CH₂）_pO*、*NH（C（＝O））NH*を形成し（式中、*は前記アリールまたはヘテロアリール環との結合点を表す）；
R⁴はC₁〜C₆−アルキル−基を表す；
またはNR³R⁴が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；これは同一または異なるハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、または−C（＝O）NR⁶R⁷で1回または複数回置換されていてもよく；
R⁵は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；
R⁶は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；
R⁷は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表す；
またはNR⁶R⁷は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R⁸はハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、R⁵−O−、−C（＝O）R⁵、−C（＝O）O−R⁵、−OC（＝O）−R⁵、−N（H）C（＝O）R⁵、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−N（H）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴、−C（＝O）N（H）R⁵、−C（＝O）NR⁵R⁴、R⁴−S−、R⁴−S（＝O）−、R⁴−S（＝O）₂−、−N（H）S（＝O）R⁴、−N（R⁴）S（＝O）R⁴、−S（＝O）N（H）R⁵、−S（＝O）NR⁵R⁴、−N（H）S（＝O）₂R⁴、−N（R⁴）S（＝O）₂R⁴、−S（＝O）₂N（H）R⁵、−S（＝O）₂NR⁵R⁴、−S（＝O）（＝NR⁵）R⁴、−S（＝O）（＝NR⁴）R⁵、または−N＝S（＝O）（R⁵）R⁴を表し；
pは1または2の整数を表し；
qは1、2または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。

【0123】

別の好ましい実施形態では、本発明は、式Ia：

【化19】

（式中、
R¹は−C（＝O）O−R³、−C（＝O）N（H）R³、−C（＝O）NR³R⁴から選択される基を表し；
R^2aは水素原子を表し；
R^2bは水素原子またはC₁〜C₃−アルコキシ−基、好ましくはメトキシ−基を表し；
R^2cは水素原子を表し；
R³は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル、−（CH₂）_q−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、3〜10員ヘテロシクロアルキル、−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、アリール、−（CH₂）_q−アリール、−（CH₂）_q−O−アリール、ヘテロアリール、−（CH₂）_q−ヘテロアリール、−（CH₂）_q−O−ヘテロアリールから選択される基を表し；前記基は同一または異なる1、2または3個のR⁸基で置換されていてもよい；または2個のR⁸基がアリールまたはヘテロアリール環上に互いにオルト配置で存在する場合、前記2個のR⁸基は一緒になって架橋：*O（CH₂）_pO*、*NH（C（＝O））NH*を形成し（式中、*は前記アリールまたはヘテロアリール環との結合点を表す）；
R⁴はC₁〜C₆−アルキル−基を表す；
またはNR³R⁴が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；これは同一または異なるハロ−、ヒドロキシル−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、または−C（＝O）NR⁶R⁷で1回または複数回置換されていてもよく；
R⁵は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；
R⁶は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；
R⁷は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表す；
またはNR⁶R⁷は一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル基を表し；
R⁸はハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、R⁵−O−、−C（＝O）R⁵、−C（＝O）O−R⁵、−OC（＝O）−R⁵、−N（H）C（＝O）R⁵、−N（R⁴）C（＝O）R⁵、−N（H）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（R⁴）C（＝O）NR⁵R⁴、−N（H）R⁵、−NR⁵R⁴、−C（＝O）N（H）R⁵、−C（＝O）NR⁵R⁴、R⁴−S−、R⁴−S（＝O）−、R⁴−S（＝O）₂−、−N（H）S（＝O）R⁴、−N（R⁴）S（＝O）R⁴、−S（＝O）N（H）R⁵、−S（＝O）NR⁵R⁴、−N（H）S（＝O）₂R⁴、−N（R⁴）S（＝O）₂R⁴、−S（＝O）₂N（H）R⁵、−S（＝O）₂NR⁵R⁴、−S（＝O）（＝NR⁵）R⁴、−S（＝O）（＝NR⁴）R⁵、または−N＝S（＝O）（R⁵）R⁴を表し；
pは1または2の整数を表し；
qは1、2または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。

【0124】

別の好ましい実施形態では、本発明は、式Ia：

【化20】

（式中、
R¹は−C（＝O）N（H）R³、−C（＝O）NR³R⁴から選択される基を表し；
R^2aは水素原子を表し；
R^2bは水素原子またはC₁〜C₃−アルコキシ−基、好ましくはメトキシ−基を表し；
R^2cは水素原子を表し；
R³はC₁〜C₆−アルキル−基を表し；
R⁴はC₁〜C₆−アルキル−基を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。

【0125】

本発明は、上記の一般式Iの化合物の本発明の任意の実施形態または態様内の任意の部分的組み合わせに関することが理解されるべきである。

【0126】

さらに、本発明は、下記の本文の実施例の部で開示される一般式Iの化合物を網羅する。

【0127】

別の態様によると、本発明は本発明の化合物を製造する方法を包含し、その方法は、本明細書の実験の部に記載されるステップを含む。

【0128】

好ましい実施形態では、本発明は、上記の一般式Iの化合物を調製する方法に関し、その方法では一般式II：

【化21】

（式中、R^2a、R^2bおよびR^2cは上記の一般式Iの化合物について定義される通りである）
の中間体化合物を一般式III：

【化22】

（式中、R^1aおよびR^1bは上記の一般式Iの化合物について定義される通りであり、LGは脱離基（以下に定義される）、例えば、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基を表す）
の中間体化合物と反応させて、一般式I：

【化23】

（式中、R^1a、R^1b、R^2a、R^2bおよびR^2cは上記の一般式Iの化合物について定義される通りである）
の化合物を得る。

【0129】

本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を持って安定な種として化学反応で置換される原子または原子群を指す。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（4−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（4−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2，4，6−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（2，4，6−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−tertブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、および（4−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシを含む群から選択される。

【0130】

さらなる態様によると、本発明は、一般式Iの本発明の化合物の調製に、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を包含する。特に、本発明は、一般式III：

【化24】

（式中、R^1aおよびR^1bは上記の一般式Iの化合物について定義される通りであり、LGは脱離基、例えば、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基を表す）
の化合物に及ぶ。

【0131】

さらに別の態様によると、本発明は、上に定義される一般式Iの化合物を調製するための、一般式IIおよび／またはIII：

【化25】

【化26】

（式中、R^1a、R^1b、R^2a、R^2bおよびR^2cは上記の一般式Iの化合物について定義される通りであり、LGは脱離基、例えば、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基を表す）
の中間体化合物の使用にも及ぶ。

【0132】

［本発明の一般式Iの化合物の合成］
一般式II、IIIおよびIVの化合物は、スキーム1に示される手順にしたがって合成することができ、ここではR^1a、R^1b、R^2a、R^2bおよびR^2cは上記の一般式Iの化合物について定義される通りであり、LGは脱離基を表す：

【0133】

スキーム1

【化27】

スキーム1は、合成の異なる段階でR^1a、R^1b、R^2a、R^2bまたはR^2cの変化（バリエーション）を可能にする主な経路を例示している。しかしながら、有機合成の技術分野の当業者の一般的知識にしたがって、他の経路を使用して標的化合物を合成してもよい。そのため、スキームに例示されている変換の順序は限定的であることを意図していない。さらに、例示の変換の前および／または後で、置換基R^1a、R^1b、R^2a、R^2bまたはR^2cのいずれかの相互変換を行うことができる。
これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護基ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999を参照されたい）。具体的な例を後の段落で記載する。さらに、当業者に周知であるように、2つ以上の連続ステップを、前記ステップ間で後処理を行うことなく、例えば、「ワンポット」反応で行ってもよい。
式IVの化合物は商業的に入手可能であるか、または当業者に知られている手順にしたがって、例えば、国際公開第2005／010008号パンフレットに記載されている手順を適用して合成することができる。
式III（式中、LGは脱離基、例えば、塩素または臭素原子などのハロゲン原子を表す）の化合物は、例えば、室温から溶媒の沸点に及ぶ温度で追加の不活性溶媒、例えば、トルエンを用いてまたは用いないで、そのアルコールをハロゲン化剤、例えば、三塩化リンまたは三臭化リンと反応させることによって、式IVの化合物から得られる。
式III（式中、LGは脱離基、例えば、メタンスルホネートもしくはトリフルオロメタンスルホネートもしくは1，1，2，2，3，3，4，4，4−ノナフルオロブタン−1−スルホネートなどのアルキルスルホネート、または例えば、ベンゼンスルホネートもしくは4−メチルベンゼンスルホネートなどのアリールスルホネートを表す）の化合物は、例えば、−40℃から溶媒の沸点に及ぶ温度で、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはトルエンまたはジクロロメタン中、任意選択により場合によっては適当な塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンまたはN，N−ジメチルピリジン−4−アミンの存在下で、そのアルコールを適当なアルキルスルホネート、例えば、メタンスルホニルクロリドもしくはトリフルオロメタンスルホニルクロリドもしくは1，1，2，2，3，3，4，4，4−ノナフルオロブタン−1−スルホニルフルオライドと反応させることによって、またはそのアルコールを適当なアリールスルホネート、例えば、ベンゼンスルホニルクロリドもしくは4−メチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させることによって、式IVの化合物から得られる。
一般式IIIの化合物を、例えば、室温から溶媒の沸点に及ぶ温度で、不活性溶媒、例えば、エタノールまたは1，4−ジオキサン中、任意選択により場合によっては酸、例えば、塩酸の存在下で式IIのアミンと反応させて一般式Iの化合物を得ることができる。
一般式Iの化合物はまた、一般式IIIの化合物から始めて、適当な塩基、例えば、炭酸セシウムの存在下、適当な触媒、例えば、二酢酸銅（II）または塩化銅（I）などの銅系触媒の存在下でUllmann型カップリング反応によって構築することもできる。任意選択により場合によっては、N，N−ジメチルグリシンまたはフェニル水素ピロリジン−2−イルホスホネートなどの適当な配位子を添加することができる。反応は、例えば、−40℃から溶媒の沸点に及ぶ温度で行うことができる。
式IIの化合物は商業的に入手可能であるか、または当業者に知られている手順にしたがって、例えば、国際公開第2011／137046号パンフレットに記載されている手順を適用して合成することができる。

【0134】

さらに、本発明の式Iの化合物は、当業者に知られている任意の方法によって、本明細書に記載されている任意の塩に変換することができる。同様に、本発明の式Iの化合物の任意の塩は、当業者に知られている任意の方法によって、遊離化合物に変換することができる。

【0135】

本発明の方法により製造された化合物および中間体は精製を必要とし得る。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同化合物を精製するいくつかの方法が存在し得る。いくつかの場合、精製は必要でない場合もある。いくつかの場合、結晶化によって化合物を精製することができる。いくつかの場合、適当な溶媒を用いて攪拌することによって不純物を除去することができる。いくつかの場合、例えば、Separtis製の予備充填シリカゲルカートリッジ、例えば、Isolute（登録商標）FlashシリカゲルまたはIsolute（登録商標）Flash NH2シリカゲルを適当なクロマトグラフィーシステム、例えば、Isoleraシステム（Biotage）および溶離液、例えば、ヘキサン／酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノールの勾配と組み合わせて使用して、クロマトグラフィー、特にフラッシュクロマトグラフィーによって化合物を精製することができる。いくつかの場合、例えば、ダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えるWaters自動精製装置を適当な予備充填逆相カラムおよび溶離液、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸、またはアンモニア水などの添加剤を含み得る水およびアセトニトリルの勾配と組み合わせて使用して、分取HPLCによって化合物を精製することができる。

【0136】

実施例
［実施例1］
（RS）−エチル4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート

【化28】

中間体実施例1aにより調製した（RS）−エチル4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート1.00g（3.37mmol）、6−アミノ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン840mg、エタノール9.54mLおよび塩酸（ジオキサン中4M）182μLを含む混合物を100℃で5時間反応させた。沈殿物をエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、塩酸（1M）で温浸した。濾過後、固体を水、プロパン−2−オール、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させると標記化合物1.24g（76％）が塩酸塩として得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.18 (3H)、1.90 (1H)、2.17 (1H)、2.86-3.22 (5H)、4.09 (2H)、7.10 (1H)、7.40 (1H)、7.77 (1H)、8.36 (1H)、8.45 (1H)、11.91 (1H) ppm.

【0137】

［実施例1a］
中間体実施例により調製した（RS）−エチル4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート

【化29】

国際公開第2005／10008号パンフレットにより調製した（RS）−エチル4−ヒドロキシ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート195g（700.6mmol）、トルエン1.92L、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン195mLおよびオキシ塩化リン78.4mLを含む混合物を80℃で一晩加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化すると標記化合物120g（58％）が得られた。

【0138】

［実施例2］
（RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸

【化30】

実施例1により調製した（RS）−エチル4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート1.24g（2.91mmol）、水酸化リチウム溶液（水中1M）17.4mL、テトラヒドロフラン50.3mLおよびメタノール13.5mLを含む混合物を23℃で一晩攪拌した。塩酸を添加し、溶媒を除去した。残留物を水、プロパン−2−オール、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させると標記化合物1.21g（96％）が塩酸塩として得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.88 (1H)、2.16 (1H)、2.81 (1H)、2.91-3.24 (4H)、7.07 (1H)、7.42 (1H)、7.79 (1H)、8.15 (1H)、8.30 (1H)、11.81 (1H)、12.42 (1H) ppm.

【0139】

［実施例3］
（RS）−N−エチル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化31】

実施例2により調製した（RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸150mg（376μmol）、N，N−ジメチルホルムアミド4.2mL、エタンアミン溶液（テトラヒドロフラン中2M）565μL、2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド溶液（酢酸エチル中50%）224μLおよびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン197μLを含む混合物を23℃で一晩攪拌した。水およびジクロロメタンを添加し、沈殿物を濾別し、水、プロパン−2−オールで洗浄し、乾燥させると標記化合物94.9mg（56％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.01 (3H)、1.77 (1H)、2.04 (1H)、2.59 (1H)、2.89 (2H)、3.00-3.13 (3H)、3.20 (1H)、7.07 (1H)、7.41 (1H)、7.79 (1H)、7.94 (1H)、8.14 (1H)、8.30 (1H)、11.80 (1H) ppm.

【0140】

［実施例4］
（RS）−N−シクロプロピル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化32】

実施例2により調製した（RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸150mg（376μmol）を、シクロプロパンアミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物126.7mg（73％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.39 (2H)、0.59 (2H)、1.76 (1H)、2.02 (1H)、2.54 (1H)、2.63 (1H)、2.88 (2H)、3.05 (1H)、3.19 (1H)、7.06 (1H)、7.41 (1H)、7.78 (1H)、8.00 (1H)、8.13 (1H)、8.229 (1H)、11.82 (1H) ppm.

【0141】

［実施例5］
（RS）−N−イソプロピル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化33】

実施例2により調製した（RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸150mg（376μmol）を、プロパン−2−アミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物65mg（37％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.05 (6H)、1.76 (1H)、2.02 (1H)、2.57 (1H)、2.88 (2H)、3.05 (1H)、3.20 (1H)、3.84 (1H)、7.05 (1H)、7.38 (1H)、7.75 (1H)、7.80 (1H)、8.12 (1H)、8.29 (1H)、11.79 (1H) ppm.

【0142】

［実施例6］
（RS）−N−イソブチル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化34】

実施例2により調製した（RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸62mg（156μmol）を、2−メチルプロパン−1−アミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物50.7mg（68％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.85 (6H)、1.65-1.90 (2H)、2.07 (1H)、2.67 (1H)、2.88-2.97 (4H)、3.04-3.23 (2H)、7.09 (1H)、7.43 (1H)、7.80 (1H)、7.97 (1H)、8.15 (1H)、8.32 (1H)、11.83 (1H) ppm.

【0143】

［実施例7］
（RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化35】

実施例2により調製した（RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸62mg（156μmol）を、3，3，3−トリフルオロプロパン−1−アミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物47.7mg（59％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.80 (1H)、2.07 (1H)、2.44 (2H)、2.65 (1H)、2.93 (2H)、3.10 (1H)、3.23 (1H)、3.35 (2H)、7.09 (1H)、7.44 (1H)、7.81 (1H)、8.16 (1H)、8.24 (1H)、8.332 (1H)、11.78 (1H) ppm.

【0144】

［実施例8］
（RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−N−フェニル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化36】

実施例2により調製した（RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸42mg（156μmol）を、アニリンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物44.5mg（57％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.91 (1H)、2.21 (1H)、2.92 (1H)、2.99-3.22 (3H)、3.28 (1H)、7.04 (1H)、7.11 (1H)、7.30 (2H)、7.46 (1H)、7.65 (2H)、7.83 (1H)、8.22 (1H)、8.34 (1H)、10.15 (1H)、11.87 (1H) ppm.

【0145】

［実施例9］
（RS）−N−ベンジル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化37】

実施例2により調製した（RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸62mg（156μmol）を、1−フェニルメタンアミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物53.3mg（67％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.85 (1H)、2.12 (1H)、2.74 (1H)、2.98 (2H)、3.12 (1H)、3.23 (1H)、4.32 (2H)、7.09 (1H)、7.21-7.35 (5H)、7.43 (1H)、7.81 (1H)、8.16 (1H)、8.33 (1H)、8.52 (1H)、11.63 (1H) ppm.

【0146】

［実施例10］
（RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−N−［3-（トリフルオロメチル）ベンジル］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化38】

実施例2により調製した（RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸62mg（156μmol）を、1−［3−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物54.5mg（60％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.86 (1H)、2.12 (1H)、2.75 (1H)、2.99 (2H)、3.12 (1H)、3.23 (1H)、4.41 (2H)、7.09 (1H)、7.44 (1H)、7.54-7.64 (4H)、7.81 (1H)、8.16 (1H)、8.33 (1H)、8.64 (1H)、11.66 (1H) ppm.

【0147】

［実施例11］
（RS）−N−メチル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化39】

実施例2により調製した（RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸62mg（156μmol）を、メタンアミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物57.1mg（85％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.78 (1H)、2.03 (1H)、2.58 (3H)、2.62 (2H)、2.89 (1H)、3.08 (1H)、3.19 (1H)、7.04 (1H)、7.36 (1H)、7.74 (1H)、7.97 (1H)、8.13 (1H)、8.28 (1H) ppm.

【0148】

［実施例12］
（RS）−N−（シクロプロピルメチル）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化40】

実施例2により調製した（RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸62mg（156μmol）を、1−シクロプロピルメタンアミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物41.9mg（57％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.13 (2H)、0.38 (2H)、0.88 (1H)、1.77 (1H)、2.04 (1H)、2.63 (1H)、2.85-3.22 (6H)、7.05 (1H)、7.37 (1H)、7.75 (1H)、8.06 (1H)、8.13 (1H)、8.29 (1H)、11.84 (1H) ppm.

【0149】

［実施例13］
（RS）−N，N−ジメチル−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化41】

実施例2により調製した（RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸62mg（156μmol）を、N−メチルメタンアミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物24.0mg（34％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.72 (1H)、2.02 (1H)、2.84 (3H)、2.88 (2H)、3.05 (3H)、3.08-3.22 (3H)、7.06 (1H)、7.41 (1H)、7.79 (1H)、8.14 (1H)、8.30 (1H)、11.83 (1H) ppm.

【0150】

［実施例14］
（RS）−N−（3−フルオロベンジル）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化42】

実施例2により調製した（RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸62mg（156μmol）を、1−（3−フルオロフェニル）メタンアミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物15.5mg（20％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.84 (1H)、2.10 (1H)、2.68-2.81 (2H)、2.96 (2H)、3.10 (1H)、3.23 (1H)、4.31 (2H)、7.01-7.10 (4H)、7.34 (1H)、7.42 (1H)、7.80 (1H)、8.15 (1H)、8.30 (1H)、8.55 (1H) ppm.

【0151】

［実施例15］
（RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化43】

実施例2により調製した（RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸62mg（151μmol）を、2，2，2−トリフルオロエタンアミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物61.2mg（81％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.80 (1H)、2.07 (1H)、2.75 (1H)、2.86-2.98 (2H)、3.04-3.21 (2H)、3.92 (2H)、7.07 (1H)、7.40 (1H)、7.77 (1H)、8.16 (1H)、8.30 (1H)、8.70 (1H)、11.78 (1H) ppm.

【0152】

［実施例16：］
（RS）−6−｛［7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン

【化44】

（RS）−4−クロロ−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例16aにより調製した）41mg（234μmol）を実施例1と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物19.2mg（19％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.78 (1H)、2.01 (1H)、2.82 (1H)、2.90 (1H)、3.06 (2H)、3.16 (3H)、3.28 (3H)、3.41-3.48 (2H)、7.07 (1H)、7.43 (1H)、7.80 (1H)、8.28 (1H) ppm.

【0153】

［実施例16a：］
（RS）−4−クロロ−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン

【化45】

（RS）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−オール（中間体実施例16bにより調製した）16.8g（59.9mmol）を中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物15.5mg（87％）が得られた。

【0154】

［実施例16b：］
（RS）−7−メトキシ−7−（メトキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−オール

【化46】

（RS）−エチル2−アミノ−6−メトキシ−6−（メトキシメチル）−4，5，6，7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボキシレート（中間体実施例16cにより調製した）21.46g（71.7mmol）、メタンアミド114mLおよびギ酸アンモニウム7.23gを含む混合物を150℃で一晩攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、沈殿物を濾別し、水およびエタノールで洗浄し、乾燥させると標記化合物16.95g（84％）が得られた。

【0155】

［実施例16c：］
（RS）−エチル2−アミノ−6−メトキシ−6−（メトキシメチル）−4，5，6，7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボキシレート

【化47】

4−メトキシ−4−（メトキシメチル）シクロヘキサノン（中間体実施例16dにより調製した）30g（174mmol）、シアノ酢酸エチル18.6mL、硫黄5.59g、モルホリン15.2mLおよびエタノール375mLを含む混合物を23℃で一晩攪拌した。濾過後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、粗製生成物を40℃でジイソプロピルエーテルで温浸し、濾過および乾燥させると標記化合物21.7g（42％）が得られた。

【0156】

［実施例16d：］
4−メトキシ−4−（メトキシメチル）シクロヘキサノン

【化48】

8−メトキシ−8−（メトキシメチル）−1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン（中間体実施例16eにより調製した）217g（1.00mol）、アセトン1.7L、水0.86Lおよび4−メチルベンゼンスルホン酸水和物30.5gを含む混合物を23℃で一晩攪拌した。アセトンを除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液0.5Lを添加し、引き続いて食塩水0.4Lを添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、標記化合物180g（最大100％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。

【0157】

［実施例16e：］
8−メトキシ−8−（メトキシメチル）−1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン

【化49】

水素化ナトリウム（80％）82.27gのテトラヒドロフラン2.1L中混合物に、8−（メトキシメチル）−1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−オール（中間体実施例16fにより調製した）208g（1.03mol）のテトラヒドロフラン1L中溶液を冷却下でゆっくり添加した。23℃で0.5時間後、ヨードメタン143mLを添加し、混合物を23℃で一晩攪拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、標記化合物227.5g（最大100％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。

【0158】

［実施例16f：］
8−（メトキシメチル）−1，4−ジオキサスピロ［4．5］デカン−8−オール

【化50】

1，7，10−トリオキサジスピロ［2．2．4．2］ドデカン（Synthetic Communications, 2003, 第33巻, 第12号, 2135〜2144頁により調製した）196g（1.15mol）のメタノール2L中の溶液に、ナトリウムメタノレート（メタノール中25％）2Lを添加し、混合物を60℃で8時間攪拌した。溶媒を除去し、酢酸エチルを添加し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、標記化合物272g（最大100％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。

【0159】

[実施例17：]
（RS）−6−［（7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル）アミノ］−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン

【化51】

（RS）−4−クロロ−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン（中間体実施例17aにより調製した）111mg（637μmol）を実施例1と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物96.3mg（39％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.05 (3H)、1.44 (1H)、1.91 (2H)、2.38 (1H)、2.87 (1H)、3.01-3.22 (2H)、7.06 (1H)、7.42 (1H)、7.81 (1H)、8.10 (1H)、8.29 (1H)、11.81 (1H) ppm.

【0160】

[実施例17a：]
（RS）−4−クロロ−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン

【化52】

（RS）−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−オール（中間体実施例17bにより調製した）2.04g（8.70mmol）を中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物1.70g（78％）が得られた。

【0161】

[実施例17b：]
（RS）−7−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−オール

【化53】

（RS）−エチル2−アミノ−6−メチル−4，5，6，7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボキシレート（中間体実施例17cにより調製した）3.19g（13.0mmol）を中間体実施例16bと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物2.71g（90％）が得られた。

【0162】

[実施例17c：]
（RS）−エチル2−アミノ−6−メチル−4，5，6，7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボキシレート

【化54】

4−メチルシクロヘキサノン（CAS番号：589−92−4）5.0g（43.68mmol）を中間体実施例16cと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物5.78g（54％）が得られた。

【0163】

[実施例18：]
（RS）−6−｛［7−（ヒドロキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン

【化55】

（RS）−エチル4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（実施例1により調製した）4.42g（10.36mmol）、テトラヒドロフラン350mLおよびヒドリド（ジイソブチル）アルミニウム（テトラヒドロフラン中1M）62.1mLを含む混合物を23℃で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム40mLを慎重に添加し、攪拌を0.5時間続けた。沈殿物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。生成物を濾液から結晶化し、水およびジクロロメタンとメタノールの混合物で洗浄すると標記化合物3.13g（79％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.47 (1H)、1.85-2.04 (2H)、2.51 (1H)、2.86 (1H)、3.05 (1H)、3.17 (1H)、3.42 (2H)、4.63 (1H)、7.07 (1H)、7.43 (1H)、7.81 (1H)、8.10 (1H)、8.29 (1H)、11.74 (1H) ppm.

【0164】

[実施例19：]
（RS）−6−｛［7−（アジドメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン

【化56】

（RS）−6−｛［7−（ヒドロキシメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン（実施例18により調製した）3.05g（7.93mmol）、テトラヒドロフラン140mL、ジフェニルリン酸アジド2.91mLおよび2，3，4，6，7，8，9，10−オクタヒドロピリミド［1，2−a］アゼピン1.66mLを含む混合物を圧力管中100℃で一晩加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、残留物をエタノールからの結晶化により精製すると標記化合物2.01g（62％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.55 (1H)、1.95-2.13 (2H)、2.56 (1H)、2.92 (1H)、3.07 (1H)、3.20 (1H)、3.46 (2H)、7.07 (1H)、7.42 (1H)、7.80 (1H)、8.12 (1H)、8.30 (1H)、11.69 (1H) ppm.

【0165】

[実施例20：]
（RS）−6−｛［7−（アミノメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン

【化57】

（RS）−6−｛［7−（アジドメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン（実施例19により調製した）1.78g（4.35mmol）、テトラヒドロフラン70mLおよびトリフェニルホスフィン2.54gを含む混合物を23℃で2時間攪拌し、アンモニア水（25％）9.3mLを添加し、攪拌を一晩続けた。溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物1.04g（59％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.45 (1H)、1.83 (1H)、2.01 (1H)、2.51 (1H)、2.64 (2H)、2.91 (1H)、3.03 (1H)、3.17 (1H)、7.03 (1H)、7.35 (1H)、7.73 (1H)、8.06 (1H)、8.28 (1H) ppm.

【0166】

[実施例21：]
（RS）−2−メチル−N−（｛4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メチル）プロパンアミド

【化58】

（RS）−6−｛［7−（アミノメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン（実施例20により調製した）50mg（130μmol）、N，N−ジメチルホルムアミド5mL、2−メチルプロパノイルクロリド13.7μLおよびN，N−ジエチルエタンアミン18.2mLを含む混合物を23℃で一晩攪拌した。水を添加し、溶媒を除去した。残留物をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物16mg（26％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.99 (6H)、1.46 (1H)、1.96-2.03 (2H)、2.37 (1H)、2.47 (1H)、2.85 (1H)、3.02-3.21 (4H)、7.06 (1H)、7.42 (1H)、7.78-7.85 (2H)、8.09 (1H)、8.30 (1H)、11.74 (1H) ppm.

【0167】

[実施例22：]
（RS）−1−（｛4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メチル）−3−プロパン−2−イル尿素

【化59】

（RS）−6−｛［7−（アミノメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン（実施例20により調製した）75mg（196μmol）、N，N−ジメチルホルムアミド6mLおよび2−イソシアナトプロパン19.2μLを含む混合物を23℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物54mg（56％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.00 (6H)、1.45 (1H)、1.92 (2H)、2.46 (1H)、2.83 (1H)、2.99-3.12 (3H)、3.18 (1H)、3.63 (1H)、5.60 (1H)、5.86 (1H)、7.07 (1H)、7.42 (1H)、7.80 (1H)、8.09 (1H)、8.29 (1H)、11.72 (1H) ppm.

【0168】

[実施例23：]
（2R）−2−ヒドロキシ−N−（｛（7RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メチル）−3−フェニルプロパンアミド

【化60】

（RS）−6−｛［7−（アミノメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン（実施例20により調製した）50mg（130μmol）、N，N−ジメチルホルムアミド4mL、N，N−ジメチルピリジン−4−アミン17.5mg、（2S）−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸21.7mgおよびN−［（ジメチルアミノ）（3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−イルオキシ）メチレン］−N−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェート54.5mgを含む混合物を23℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物32mg（45％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.37 (1H)、1.81-2.02 (2H)、2.33 (1H)、2.58-2.81 (2H)、2.89-3.22 (5H)、4.09 (1H)、5.57 (1H)、7.07 (1H)、7.10-7.26 (5H)、7.42 (1H)、7.78-7.88 (2H)、8.10 (1H)、8.30 (1H)、11.80 (1H) ppm.

【0169】

[実施例24：]
（RS）−プロパン−2−イル（｛4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メチル）カルバメート

【化61】

（RS）−6−｛［7−（アミノメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン（実施例20により調製した）50mg（130μmol）、N，N−ジメチルホルムアミド5mL、イソプロピルカルボノクロリダート（isopropyl carbonochloridate）（トルエン中1M）130μLおよびN，N−ジエチルエタンアミン18.2μLを含む混合物を23℃で一晩攪拌した。水を添加し、溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物25mg（40％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.14 (6H)、1.45 (1H)、1.95 (2H)、2.47 (1H)、2.85 (1H)、2.98-3.10 (3H)、3.17 (1H)、4.73 (1H)、7.07 (1H)、7.15 (1H)、7.42 (1H)、7.81 (1H)、8.09 (1H)、8.30 (1H)、11.80 (1H) ppm.

【0170】

[実施例25：]
（RS）−2−ヒドロキシ−2−メチル−N−（｛4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メチル）プロパンアミド

【化62】

（RS）−6−｛［7−（アミノメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン（実施例20により調製した）10mg（130μmol）を、2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸を用いて実施例23と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物23.8mg（38％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.23 (6H)、1.44 (1H)、1.87-2.12 (2H)、2.83 (1H)、2.91 (1H)、2.98-3.22 (4H)、5.34 (1H)、7.06 (1H)、7.42 (1H)、7.76-7.86 (2H)、8.10 (1H)、8.29 (1H)、11.79 (1H) ppm.

【0171】

[実施例26：]
（2RS）−2−ヒドロキシ−N−（｛（7RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メチル）プロパンアミド

【化63】

（RS）−6−｛［7−（アミノメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン（実施例20により調製した）75mg（196μmol）を、（RS）−2−ヒドロキシプロパン酸を用いて実施例23と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物6.0mg（6％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.20 (3H)、1.46 (1H)、1.87-2.09 (2H)、2.84 (1H)、3.08 (1H)、2.98-3.22 (4H)、3.96 (1H)、5.43 (1H)、7.07 (1H)、7.42 (1H)、7.81 (2H)、8.09 (1H)、8.29 (1H)、11.75 (1H) ppm.

【0172】

[実施例27：]
tert−ブチル｛（2R）−4−ヒドロキシ−1−オキソ−1−［（｛（7RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メチル）アミノ］ブタン−2−イル｝カルバメート

【化64】

（RS）−6−｛［7−（アミノメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン（実施例20により調製した）125mg（326μmol）を、N−（tert−ブトキシカルボニル）−L−ホモセリンを用いて実施例23と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物32.2mg（16％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.35 (9H)、1.47 (1H)、1.64 (1H)、1.73 (1H)、1.96 (2H)、2.46 (1H)、2.85 (1H)、2.99-3.21 (5H)、3.39 (2H)、3.94 (1H)、4.48 (1H)、6.83 (1H)、7.04 (1H)、7.36 (1H)、7.75 (1H)、7.86 (1H)、8.07 (1H)、8.28 (1H) ppm.

【0173】

[実施例28：]
（RS）−N−（｛4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メチル）プロパン−2−スルホンアミド

【化65】

（RS）−6−｛［7−（アミノメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン（実施例20により調製した）75mg（196μmol）を、プロパン−2−スルホニルクロリドを用いて実施例21と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物5.7mg（6％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.21 (6H)、1.49 (1H)、1.92-2.09 (2H)、2.52 (1H)、2.92 (1H)、3.00 (2H)、3.09 (1H)、3.16 (2H)、7.07 (1H)、7.13 (1H)、7.42 (1H)、7.80 (1H)、8.10 (1H)、8.30 (1H)、11.05 (1H) ppm.

【0174】

[実施例29：]
（RS）−6−（｛7−［（4−メチルピペラジン−1−イル）カルボニル］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル｝アミノ）−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン

【化66】

（RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製した）76.4mg（192μmol）を、1−メチルピペラジンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物66.5mg（69％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.76 (1H)、2.00 (1H)、2.16 (3H)、2.24 (2H)、2.31 (2H)、2.85 (1H)、2.94 (1H)、3.08-3.21 (3H)、3.47 (2H)、3.52 (2H)、7.06 (1H)、7.42 (1H)、7.79 (1H)、8.12 (1H)、8.30 (1H)、11.67 (1H) ppm.

【0175】

[実施例30：]
（RS）−エチル4−［（5−メトキシ−2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート

【化67】

（RS）−エチル4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例1aにより調製した）130mg（438μmol）を、6−アミノ−5−メトキシ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オンを用いて実施例1と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物98.1mg（47％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.19 (3H)、1.92 (1H)、2.26 (1H)、2.85-3.16 (5H)、3.86 (3H)、4.10 (2H)、6.79 (1H)、8.01 (1H)、8.37 (1H)、8.44 (1H)、11.74 (1H) ppm.

【0176】

[実施例31：]
（RS）−4−［（5−メトキシ−2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−N−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化68】

（RS）−4−クロロ−N−イソプロピル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド（中間体実施例31aにより調製した）30mg（97μmol）を、6−アミノ−5−メトキシ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オンを用いて実施例1と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物22mg（46％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.00-1.09 (6H)、1.81 (1H)、2.11 (1H)、2.60 (1H)、2.89 (2H)、3.02 (1H)、3.16 (1H)、3.84 (1H)、3.86 (3H)、6.79 (1H)、7.79 (1H)、8.02 (1H)、8.37 (1H)、8.47 (1H)、11.75 (1H) ppm.

【0177】

[実施例31a：]
（RS）−4−クロロ−N−イソプロピル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化69】

（RS）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例31bにより調製した）13.18g（49.05mmol）を、プロパン−2−アミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物11.39g（71％）が得られた。

【0178】

[実施例31b：]
（RS）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸

【化70】

（RS）−エチル4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例1aにより調製した）5.0g（16.85mmol）を、実施例2と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物4.45g（88％）が得られた。

【0179】

[実施例32：]
N−（｛4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−（RS）−イル｝メチル）−L−ホモセリンアミド

【化71】

tert−ブチル｛（2R）−4−ヒドロキシ−1−オキソ−1−［（｛（7RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メチル）アミノ］ブタン−2−イル｝カルバメート（実施例27により調製した）32.5mg（56μmol）、1，4−ジオキサン1.0mLおよび塩酸（1，4−ジオキサン中4M）42.7μLを含む混合物を23℃で一晩攪拌した。N，N−ジエチルエタンアミン1mLを添加し、溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物6.3mg（22％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.48 (2H)、1.73 (1H)、1.95 (2H)、2.47 (1H)、2.86 (1H)、2.98-3.29 (6H)、3.47 (2H)、7.05 (1H)、7.39 (1H)、7.78 (1H)、7.99 (1H)、8.09 (1H)、8.29 (1H) ppm.

【0180】

[実施例33：]
4−［（5−メトキシ−2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸

【化72】

（RS）−エチル4−［（5−メトキシ−2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（実施例30により調製した）85mg（186μmol）を、実施例2と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物72.2mg（86％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.91 (1H)、2.26 (1H)、2.82 (1H)、2.93 (1H)、3.03 (1H)、3.12 (2H)、3.86 (3H)、6.78 (1H)、8.01 (1H)、8.37 (1H)、8.44 (1H)、11.76 (1H)、12.43 (1H) ppm.

【0181】

[実施例34〜84]
表1に列挙される実施例34〜84の化合物を、実施例3と同様に調製および精製した。
実施例34〜84の化合物を、以下に示される装置および条件により分析した：
機器MS：Waters ZQ；
機器HPLC：Waters UPLC Acquity；
カラム：Acquity BEH C18（Waters）、50mm×2.1mm、1.7μm；溶離液A：H₂O＋0.1体積％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル（Lichrosolv Merck）；
勾配：0.0分99％A−1.6分1％A−1.8分1％A−1.81分99％A−2.0分99％A；
オーブン温度：60℃；流量：0.800ml／分；
UV検出PDA 210〜400nm

【0182】

【表1A】

【0183】

【表1B】

【0184】

【表1C】

【0185】

【表1D】

【0186】

【表1E】

【0187】

【表1F】

【0188】

【表1G】

【0189】

【表1H】

【0190】

[実施例85：]
（RS）−4−［（5−メトキシ−2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化73】

（RS）−4−クロロ−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド（中間体実施例85aにより調製した）30mg（101μmol）を、6−アミノ−5−メトキシ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オンを用いて実施例1と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物5.8mg（12％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.78 (1H)、2.11 (1H)、2.80-3.22 (5H)、2.87 (3H)、3.10 (3H)、3.88 (3H)、6.78 (1H)、8.02 (1H)、8.39 (1H)、8.48 (1H)、11.80 (1H) ppm.

【0191】

[実施例85a：]
（RS）−4−クロロ−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化74】

（RS）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例31bにより調製した）2.00g（7.44mmol）を、N−メチルメタンアミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物1.68g（76％）が得られた。

【0192】

[実施例86：]
（RS）−N−エチル−N−イソプロピル−4−［（5−メトキシ−2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化75】

（RS）−4−クロロ−N−エチル−N−イソプロピル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド（中間体実施例86aにより調製した）40mg（118μmol）を、6−アミノ−5−メトキシ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オンを用いて実施例1と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物10.9mg（18％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.01-1.24 (9H)、1.85 (1H)、2.07 (1H)、2.82-3.07 (3H)、3.11-3.30 (4H)、3.89 (3H)、4.25+4.55 (1H)、6.81 (1H)、8.05 (1H)、8.40 (1H)、8.49 (1H)、11.82 (1H) ppm.

【0193】

[実施例86a：]
（RS）−4−クロロ−N−エチル−N−イソプロピル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化76】

（RS）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例31bにより調製した）500mg（1.86mmol）を、N−エチルプロパン−2−アミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物513mg（82％）が得られた。

【0194】

[実施例87：]
（RS）−N−（2−メトキシエチル）−4−［（5−メトキシ−2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−N−プロピル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化77】

（RS）−4−クロロ−N−（2−メトキシエチル）−N−プロピル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド（中間体実施例87aにより調製した）100mg（272μmol）を、6−アミノ−5−メトキシ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オンを用いて実施例1と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物11.7mg（8％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.84 (3H)、1.52 (2H)、1.83 (1H)、2.07 (1H)、2.52-3.61 (11H)、3.25 (3H)、3.89 (3H)、6.81 (1H)、8.05 (1H)、8.40 (1H)、8.50 (1H)、11.80 (1H) ppm.

【0195】

[実施例87a：]
（RS）−4−クロロ−N−（2−メトキシエチル）−N−プロピル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化78】

（RS）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例31bにより調製した）300mg（1.16mmol）を、N−（2−メトキシエチル）プロパン−1−アミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物293mg（71％）が得られた。

【0196】

[実施例88：]
（RS）−N−ブチル−N−（シアノメチル）−4−［（5−メトキシ−2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化79】

（RS）−N−ブチル−4−クロロ−N−（シアノメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド（中間体実施例88aにより調製した）100mg（276μmol）を、6−アミノ−5−メトキシ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オンを用いて実施例1と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物15.9mg（10％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.91 (3H)、1.30 (2H)、1.46-1.67 (2H)、1.86 (1H)、2.11 (1H)、2.95 (2H)、3.12-3.26 (3H)、3.51 (2H)、3.89 (3H)、4.38 (2H)、6.80 (1H)、8.04 (1H)、8.40 (1H)、8.47 (1H)、11.80 (1H) ppm.

【0197】

[実施例88a：]
（RS）−N−ブチル−4−クロロ−N−（シアノメチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化80】

（RS）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例31bにより調製した）300mg（1.12mmol）を、（ブチルアミノ）アセトニトリルを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物280mg（69％）が得られた。

【0198】

[実施例89：]
（RS）−N−ブチル−4−［（5−メトキシ−2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化81】

（RS）−N−ブチル−4−クロロ−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド（中間体実施例89aにより調製した）100mg（296μmol）を、6−アミノ−5−メトキシ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オンを用いて実施例1と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物8.8mg（6％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.90 (3H)、1.26 (2H)、1.37-1.59 (2H)、1.81 (1H)、2.09 (1H)、2.81-3.45 (7H)、2.84+3.07 (3H)、3.89 (3H)、6.80 (1H)、8.04 (1H)、8.40 (1H)、8.47+8.50 (1H)、11.81 (1H) ppm.

【0199】

[実施例89a：]
（RS）−N−ブチル−4−クロロ−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化82】

（RS）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例31bにより調製した）300mg（1.12mmol）を、N−メチルブタン−1−アミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物249mg（66％）が得られた。

【0200】

[実施例90：]
（RS）−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）−4−［（5−メトキシ−2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化83】

（RS）−4−クロロ−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド（中間体実施例90aにより調製した）100mg（283μmol）を、6−アミノ−5−メトキシ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オンを用いて実施例1と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物11.0mg（7％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.03+1.14 (3H)、1.84 (1H)、2.07 (1H)、2.80-3.65 (11H)、3.25+3.26 (3H)、3.89 (3H)、6.80 (1H)、8.04 (1H)、8.40 (1H)、8.50 (1H)、11.81 (1H) ppm.

【0201】

[実施例90a：]
（RS）−4−クロロ−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化84】

（RS）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例31bにより調製した）300mg（1.12mmol）を、N−エチル−2−メトキシエタンアミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物317mg（80％）が得られた。

【0202】

[実施例91：]
（RS）−1−（｛4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝カルボニル）アゼチジン−3−カルボニトリル

【化85】

（RS）−1−［（4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル）カルボニル］アゼチジン−3−カルボニトリル（中間体実施例91aにより調製した）34mg（102μmol）を実施例1と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物25.6mg（51％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.75 (1H)、2.06 (1H)、2.68-3.24 (5H)、3.81 (1H)、4.04 (1H)、4.17 (1H)、4.40-4.64 (2H)、7.09 (1H)、7.44 (1H)、7.82 (1H)、8.17 (1H)、8.32 (1H)、11.81 (1H) ppm.

【0203】

[実施例91a：]
（RS）−1−［（4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル）カルボニル］アゼチジン−3−カルボニトリル

【化86】

（RS）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例31bにより調製した）150mg（558μmol）を、アゼチジン−3−カルボニトリルを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物72mg（39％）が得られた。

【0204】

[実施例92：]
（RS）−N−ベンジル−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−4−［（5−メトキシ−2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化87】

（RS）−N−ベンジル−4−クロロ−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド（中間体実施例92aにより調製した）146mg（340μmol）を、6−アミノ−5−メトキシ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オンを用いて実施例1と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物8.4mg（4％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.76-2.03 (2H)、2.13 (6H)、2.17 (1H)、2.29-2.43 (2H)、2.79-3.55 (5H)、3.87+3.89 (3H)、4.48-4.83 (2H)、6.79 (2H)、7.22-7.41 (5H)、7.96+8.03 (1H)、8.37+8.40 (1H)、8.48+8.51 (1H)、11.77 (1H) ppm.

【0205】

[実施例92a：]
（RS）−N−ベンジル−4−クロロ−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化88】

（RS）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例31bにより調製した）300mg（1.12mmol）を、N’−ベンジル−N，N−ジメチルエタン−1，2−ジアミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物152mg（32％）が得られた。

【0206】

[実施例93：]
（RS）−N，N−ビス（2−メトキシエチル）−4−［（5−メトキシ−2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化89】

（RS）−4−クロロ−N，N−ビス（2−メトキシエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド（中間体実施例93aにより調製した）150mg（391μmol）を、6−アミノ−5−メトキシ−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オンを用いて実施例1と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物27.1mg（12％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.83 (1H)、2.08 (1H)、2.81-3.02 (2H)、3.05-3.22 (3H)、3.25 (3H)、3.26 (3H)、3.29-3.74 (9H)、3.89 (3H)、6.81 (1H)、8.05 (1H)、8.40 (1H)、11.80 (1H) ppm.

【0207】

[実施例92a：]
（RS）−4−クロロ−N，N−ビス（2−メトキシエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

【化90】

（RS）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例31bにより調製した）300mg（1.12mmol）を、2−メトキシ−N−（2−メトキシエチル）エタンアミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物340mg（79％）が得られた。

【0208】

[実施例94：]
（RS）−6−｛［7−（1−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イルカルボニル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−4−イル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−2（3H）−オン

【化91】

（RS）−4−［（2−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製した）50mg（125μmol）を、1−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタンエタンジオエート（1：1）を用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物31.7mg（50％）が得られた。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.74 (1H)、2.03 (1H)、2.74 (1H)、2.79-2.94 (4H)、3.06-3.17 (1H)、3.23 (1H)、3.95 (1H)、4.13 (1H)、4.29-4.53 (4H)、7.09 (1H)、7.44 (1H)、7.82 (1H)、8.16 (1H)、8.32 (1H)、11.83 (1H) ppm.

【0209】

さらに、本発明の式Iの化合物は、当業者に知られている任意の方法によって、本明細書に記載されている任意の塩に変換することができる。同様に、本発明の式Iの化合物の任意の塩は、当業者に知られている任意の方法によって、遊離化合物に変換することができる。

【0210】

[本発明の化合物の医薬組成物]
本発明はまた、本発明の1種または複数の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって所望の薬理学的効果を達成することができる。本発明の目的のために、患者は、特定の状態または疾患についての治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。そのため、本発明は、薬学的に許容される担体と、薬学的有効量の本発明の化合物またはその塩とで構成される医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を無効にしないように、有効成分の有効な活性と調和した濃度で、患者に比較的非毒性および無害である担体である。化合物の薬学的有効量は、好ましくは、治療されている特定の状態に対して結果をもたらすまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、即時、遅延および徐放製剤を含めた任意の有効な従来の単位剤形を用いて、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を用いて経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、視覚的に、舌下に、直腸に、経膣的になどで投与することができる。

【0211】

経口投与のために、上記化合物を固体または液体製剤、例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、メルト剤（melt）、散剤、液剤、懸濁剤または乳剤に製剤化することができ、医薬組成物を製造するための当技術分野で知られている方法により調製することができる。固体単位剤形は、例えば、界面活性剤、潤滑剤および不活性賦形剤、例えば、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチを含む通常の硬または軟ゼラチン型であることができるカプセルであり得る。

【0212】

別の実施形態では、本発明の化合物は、バインダー（アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど）、投与後の錠剤の崩壊および溶解を補助することを意図した崩壊剤（ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガム、トラガントガム、アカシアなど）、錠剤顆粒の流動を改善し、錠剤材料が錠剤型および穿孔器の表面に付着するのを防ぐことを意図した潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛）、錠剤の審美的品質を向上させ、錠剤を患者にとってより許容可能なものにすることを意図した染料、着色剤ならびに香味剤（ペパーミント、ウィンターグリーン油またはサクサンボ香味など）と組み合わせた従来の錠剤基剤（乳糖、ショ糖およびコーンスターチなど）を用いて錠剤化され得る。経口液体剤形に使用するのに適した賦形剤には、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を添加したまたは添加しないリン酸二カルシウムおよび希釈剤（水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールなど）が含まれる。種々の他の材料は、コーティングとしてまたは投与量単位の物理的形態を調整するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、糖または両方でコーティングされ得る。

【0213】

分散性粉末および顆粒が水性懸濁剤を調製するのに適している。これらは分散または湿潤剤、懸濁化剤、および1種または複数の保存剤と混和した有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上で言及されているものによって示されている。追加の賦形剤、例えば、上記の甘味剤、香味剤および着色剤が存在してもよい。

【0214】

本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、流動パラフィンまたは植物油の混合物であり得る。適当な乳化剤は、（1）天然ガム、例えば、アラビアガムおよびトラガントガム、（2）天然ホスファチド、例えば、ダイズおよびレシチン、（3）脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、（4）前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含んでもよい。

【0215】

油性懸濁剤は、有効成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱物油、例えば、流動パラフィンに懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増稠剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。懸濁剤はまた、1種または複数の保存剤、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはn−プロピル；1種または複数の着色剤；1種または複数の香味剤；および1種または複数の甘味剤、例えば、ショ糖またはサッカリンを含んでもよい。

【0216】

シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖を用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、および保存剤、例えば、メチルおよびプロピルパラベン、ならびに香味剤および着色剤を含んでもよい。

【0217】

本発明の化合物はまた、非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、関節滑液嚢内に、筋肉内にまたは腹腔内に、薬学的に許容される界面活性剤（石鹸もしくは洗剤など）、懸濁化剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースなど）、または乳化剤および他の薬学的アジュバントを用いてまたは用いないで、好ましくは滅菌液体または液体の混合物、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖液および関連する糖液、アルコール（エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコールなど）、グリコール（プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなど）、グリセロールケタノール（2，2−ジメチル−1，1−ジオキソラン−4−メタノールなど）、エーテル（ポリ（エチレングリコール）400など）、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドであり得る薬学的担体を含む生理学的に許容される希釈剤中の注射可能な投与量の化合物として投与することもできる。

【0218】

本発明の非経口製剤に使用することができる油の例には、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱物油がある。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が含まれる。適当な脂肪酸エステルには、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルがある。適当な石鹸には脂肪酸アルキル金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が含まれ、適当な界面活性剤には陽イオン性界面活性剤、例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよび酢酸アルキルアミン；陰イオン性界面活性剤、例えば、スルホン酸アルキル、アリールおよびオレフィン、硫酸アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド、ならびにスルホサクシネート；非イオン性界面活性剤、例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシド共重合体；ならびに両性界面活性剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオネートおよび2−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。

【0219】

本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約0.5重量％〜約25重量％の有効成分を含む。有利には保存剤および緩衝剤を使用してもよい。注射部位での刺激を最小化するまたは排除するために、このような組成物は、好ましくは約12〜約17の親水性−親油性バランス（HLB）を有する非イオン界面活性剤を含んでもよい。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約5重量％〜約15重量％に及ぶ。界面活性剤は上記HLBを有する単一成分であってもよいし、または所望のHLBを有する2種以上の成分の混合物であってもよい。

【0220】

非経口製剤に使用される界面活性剤の例には、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成されるエチレンオキシドと疎水性基剤の高分子量付加物がある。

【0221】

医薬組成物は、滅菌注射水性懸濁剤の形態であってもよい。このような懸濁剤は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアラビアガム；天然ホスファチド、例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る分散または湿潤剤を用いて既知の方法により製剤化することができる。

【0222】

滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用され得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー液、等張食塩水および等張グルコース溶液である。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用されている。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用することができる。

【0223】

本発明の組成物を、薬剤の直腸投与のために坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが、直腸温度で液体であり、それゆえ直腸内で溶融して薬剤を放出する適当な非刺激賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールがある。

【0224】

本発明の方法に使用される別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチを使用して、制御された量での本発明の化合物の連続または不連続注入を提供してもよい。医薬剤を送達するための経皮パッチの構築および使用は当技術分野で周知である（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、1991年6月11日に付与された米国特許第5023252号明細書を参照されたい）。このようなパッチを、医薬剤の連続、拍動性またはオンデマンド送達のために構築してもよい。

【0225】

非経口投与用の制御放出製剤には、当技術分野で知られているリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤が含まれる。

【0226】

医薬組成物を、機械送達装置を介して患者に導入することが望ましいまたは必要となり得る。医薬剤を送達するための機械送達装置の構築および使用は当技術分野で周知である。例えば、薬剤を脳に直接投与するための直接技術は、通常、薬剤送達カテーテルを患者の脳室系に配置して血液脳関門をバイパスすることを伴う。薬剤を体の特定の解剖学的領域に輸送するために使用される1つのこのような埋め込み型送達システムは、1991年4月30日に刊行された米国特許第5011472号明細書に記載されている。

【0227】

本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望の通り一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の従来の薬学的に許容される配合剤を含むこともできる。適当な剤形のこのような組成物を調製するための従来手順を利用することができる。

【0228】

このような成分および手順には、その各々が参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献に記載されているものが含まれる：Powell，M. F.ら、「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」 PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1998、52（5）、238〜311；Strickley，R. G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in United States（1999）−Part−1」PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1999、53（6）、324〜349；およびNema，S.ら、「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1997、51（4）、166〜171。

【0229】

意図した投与経路のために組成物を製剤化するために適切に使用することができる一般的に使用されている医薬成分には以下のものが含まれる：
酸性化剤（例としては、それだけに限らないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる）；
アルカリ化剤（例としては、それだけに限らないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる）；
吸着剤（例としては、それだけに限らないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる）；
エアロゾル噴霧剤（例としては、それだけに限らないが、二酸化炭素、CCl₂F₂、F₂ClC−CClF₂およびCClF₃が挙げられる）；
空気置換剤（例としては、それだけに限らないが、窒素およびアルゴンが挙げられる）；
抗真菌保存剤（例としては、それだけに限らないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる）；
抗微生物保存剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる）；
抗酸化剤（例としては、それだけに限らないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムが挙げられる）；
結合材料（例としては、それだけに限らないが、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンならびにスチレン−ブタジエン共重合体が挙げられる）；
緩衝剤（例としては、それだけに限らないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる）；
運搬剤（例としては、それだけに限らないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱物油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性食塩注射剤および静菌性注射用水が挙げられる）；
キレート剤（例としては、それだけに限らないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる）；
着色剤（例としては、それだけに限らないが、FD＆C Red No. 3、FD＆C Red No. 20、FD＆C Yellow No. 6、FD＆C Blue No. 2、D＆C Green No. 5、D＆C Orange No. 5、D＆C Red No. 8、カラメルおよび酸化鉄赤が挙げられる）；
清澄化剤（例としては、それだけに限らないが、ベントナイトが挙げられる）；
乳化剤（例としては、それだけに限らないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられる）；
カプセル化剤（例としては、それだけに限らないが、ゼラチンおよび 酢酸フタル酸セルロースが挙げられる）；
香味剤（例としては、それだけに限らないが、アニス油、ケイヒ油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンが挙げられる）；
保湿剤（例としては、それだけに限らないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる）；
研和剤（例としては、それだけに限らないが、鉱物油およびグリセリンが挙げられる）；
油（例としては、それだけに限らないが、ラッカセイ油、鉱物油、オリーブ油、ラッカセイ油、ゴマ油および植物油が挙げられる）；
軟膏基剤（例としては、それだけに限らないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズウォーター軟膏が挙げられる）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、それだけに限らないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられる）；
可塑剤（例としては、それだけに限らないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられる）；
溶媒（例としては、それだけに限らないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、オレイン酸、ラッカセイ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水が挙げられる）；
剛化剤（例としては、それだけに限らないが、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が挙げられる）；
坐剤基剤（例としては、それだけに限らないが、カカオ脂およびポリエチレングリコール（混合物）が挙げられる）；
界面活性剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられる）；
懸濁化剤（例としては、それだけに限らないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガントおよびビーガム（veegum）が挙げられる）；
甘味剤（例としては、それだけに限らないが、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられる）；
錠剤抗付着剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる）；
錠剤バインダー（例としては、それだけに限らないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、ブドウ糖液、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられる）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤コーティング剤（例としては、それだけに限らないが、グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが挙げられる）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウムが挙げられる）；
錠剤崩壊剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤滑剤（例としては、それだけに限らないが、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる）；
錠剤潤滑剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（opaquant）（例としては、それだけに限らないが、二酸化チタンが挙げられる）；
錠剤艶出し剤（例としては、それだけに限らないが、カルナウバロウおよび白蝋が挙げられる）；
増稠剤（例としては、それだけに限らないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる）；
等張化剤（例としては、それだけに限らないが、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられる）；
増粘剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガントが挙げられる）；および
湿潤剤（例としては、それだけに限らないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられる）。

【0230】

本発明による医薬組成物を以下の通り示すことができる：

【0231】

滅菌IV溶液：本発明の所望の化合物の5mg／mL溶液を滅菌注射用水を用いて製造することができ、必要に応じてpHを調整する。この溶液を投与するために滅菌5％ブドウ糖を用いて1〜2mg／mLに希釈し、約60分間にわたってIV注入として投与する。

【0232】

IV投与用の凍結乾燥粉末：（i）凍結乾燥粉末としての本発明の所望の化合物100〜1000mg、（ii）32〜327mg／mLのクエン酸ナトリウムおよび（iii）300〜3000mgのDextran 40 を用いて滅菌製剤を調製することができる。製剤を滅菌注射用生理食塩水またはブドウ糖5％を用いて再構成して10〜20mg／mLの濃度にし、これをさらに生理食塩水またはブドウ糖5％を用いて希釈して0.2〜0.4mg／mLにし、15〜60分間にわたってIVボーラスまたはIV注入によって投与する。

【0233】

筋肉内懸濁剤：筋肉内注射用に以下の溶液または懸濁液を調製することができる：
50mg／mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg／mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg／mLのTWEEN 80
9mg／mLの塩化ナトリウム
9mg／mLのベンジルアルコール

【0234】

硬カプセル剤：それぞれ粉末有効成分100mgを含む標準的ツーピース硬ガランチン（galantine）カプセル、乳糖150mg、セルロース50mgおよびステアリン酸マグネシウム6mgを充填することによって多数の単位カプセル剤を調製する。

【0235】

軟ゼラチンカプセル剤：有効成分のダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの可消化油中混合物を調製し、容量型ポンプを用いて溶融ゼラチンに注入して有効成分100mgを含む軟ゼラチンカプセル剤を形成する。カプセル剤を洗浄し、乾燥させる。有効成分を、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解して水混和性薬剤混合物を調製することができる。

【0236】

錠剤：投与量単位が有効成分100mg、コロイド状二酸化ケイ素0.2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微結晶セルロース275mg、デンプン11mgおよび乳糖98.8mgとなるように従来手順によって多数の錠剤を調製する。適当な水性および非水性コーティングを施して嗜好性を増加させ、優雅さおよび安定性を改善する、または吸収を遅らせることができる。

【0237】

即時放出錠剤／カプセル剤：これらは従来のおよび新規な方法によって製造される固体経口剤形である。これらの単位を、薬剤の即時溶解および送達のために水なしで経口的に服用させる。有効成分を、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤などの成分を含む液体に混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相抽出技術によって固体錠剤またはカプレットに凝固させる。薬剤化合物を粘弾性および熱弾性の糖およびポリマーまたは発泡性成分を用いて圧縮して、水を必要としない即時放出を意図した多孔質マトリックスを製造することができる。

【0238】

併用療法
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、固定した組み合わせ、固定していない組み合わせまたはパーツキット（kit-of-parts）として存在し得る。

【0239】

本発明における「固定した組み合わせ」は、当業者に知られているように使用され、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が1つの単位投与量または単一実体中に一緒に存在する組み合わせとして定義される。「固定した組み合わせ」の1つの例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が同時投与用の混和物、例えば、製剤中に存在する医薬組成物である。「固定した組み合わせ」の別の例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が混和していないが一単位中に存在する医薬組み合わせである。

【0240】

本発明における固定していない組み合わせまたは「パーツキット」は、当業者に知られているように使用され、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が2つ以上の単位中に存在する組み合わせとして定義される。固定していない組み合わせまたはパーツキットの1つの例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定していない組み合わせまたはパーツキットの成分は、別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは時差的交互的に（chronologically staggered）投与することができる。

【0241】

本発明の化合物は、唯一の医薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない2種以上の他の医薬剤との組み合わせで投与することができる。本発明はまた、このような組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、既知の化学療法剤または抗癌剤、例えば、抗過増殖または他の適応症の薬剤など、ならびにこれらの混和物および組み合わせと組み合わせることができる。 他の適応症の薬剤には、それだけに限らないが、抗血管新生剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質または抗ホルモン剤が含まれる。

【0242】

「（化学療法）抗癌剤」という用語には、それだけに限らないが、131I−chTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80−6946、BAY 1000394、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンα、エポエチンβ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125種、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム103種、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、PEG−エポエチンβ（メトキシPEG−エポエチンβ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニル、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカリドK、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム223、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、ラファメチニブ、ラゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、タリドミド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンが含まれる。

【0243】

好ましい実施形態では、本明細書で定義される一般式（I）の化合物を、PI3K−AKT−mTOR経路の1種または複数の阻害剤と組み合わせて投与する。哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）の阻害剤の例には、Afinitor、Votubia（エベロリムス）がある。

【0244】

一般的に、本発明の化合物または組成物と組み合わせた細胞毒性および／または細胞増殖抑制剤の使用は、（1）いずれかの薬剤単独の投与と比べて、腫瘍の成長を減少させるのに優れた効果をもたらすまたは腫瘍を排除さえする、（2）より少量の投与される化学療法剤の投与をもたらす、（3）単独薬剤の化学療法および特定の他の併用療法で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者の耐容性が良好である化学療法治療をもたらす、（4）哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の異なる癌型の治療をもたらす、（5）治療されている患者間の高い奏功率をもたらす、（6）標準的化学療法治療と比べて、治療されている患者間で長い生存期間をもたらす、（7）より長い腫瘍進行の時間をもたらす、および／または（8）他の癌薬剤組み合わせが拮抗効果をもたらす既知の例と比べて、単独で使用される薬剤の結果と少なくとも同じくらい良い効能および耐容性結果をもたらすのに役立つ。

【0245】

細胞を放射線に感作させる方法
本発明の別個の実施形態では、本発明の化合物を用いて細胞を放射線に感作させることができる。すなわち、細胞の放射線治療の前の、本発明の化合物による細胞の処理が、細胞が本発明の化合物による処理を受けていない場合よりも、細胞をDNA損傷および細胞死を受けやすくする。一態様では、細胞を少なくとも1種の本発明の化合物で処理する。

【0246】

したがって、本発明はまた、細胞を死滅させる方法であって、細胞が従来の放射線治療と組み合わせて1種または複数の本発明の化合物を投与される方法も提供する。

【0247】

本発明はまた、細胞を、より細胞死を受けやすくする方法であって、細胞死を引き起こすまたは誘導するために細胞が細胞の処理前に1種または複数の本発明の化合物で処理される方法も提供する。一態様では、正常な細胞の機能を阻害するまたは細胞を死滅させる目的でDNA損傷を引き起こすために、細胞を1種または複数の本発明の化合物で処理した後に、細胞を少なくとも1種の化合物もしくは少なくとも1つの方法、またはこれらの組み合わせで処理する。

【0248】

一実施形態では、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理することによって細胞を死滅させる。すなわち、細胞を1種または複数の本発明の化合物で処理して細胞を細胞死に感作させた後で、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理して細胞を死滅させる。本発明で有用なDNA損傷剤には、それだけに限らないが、化学療法剤（例えば、シスプラチン）、電離放射線（X線、紫外線放射）、発癌物質および突然変異誘発物質が含まれる。

【0249】

別の実施形態では、細胞を少なくとも1つの方法で処理してDNA損傷を引き起こすまたは誘導することによって細胞を死滅させる。このような方法には、それだけに限らないが、経路が活性化されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の活性化、経路が阻害されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の阻害、および細胞における生化学的変化の誘導（ここでは変化がDNA損傷をもたらす）が含まれる。非限定的例として、細胞のDNA修復経路を阻害し、それによってDNA損傷の修復を防ぐ、および細胞のDNA損傷の異常な蓄積をもたらすことができる。

【0250】

本発明の一態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導の前に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明の別の態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導と同時に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明のさらに別の態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導の直後に、本発明の化合物を細胞に投与する。

【0251】

別の態様では、細胞はインビトロである。別の態様では、細胞はインビボである。

【0252】

上記のように、本発明の前記化合物は、驚くべきことに、MKNK1を有効に阻害することが分かり、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNK1によって媒介されている）、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移の疾患の治療または予防に使用され得る。

【0253】

そのため、別の態様によると、本発明は、上記の疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に記載および定義される一般式Iの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を包含する。

【0254】

そのため、本発明の別の特定の態様は、疾患を予防または治療するための、上記の一般式Iの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用である。

【0255】

そのため、本発明の別の特定の態様は、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための、上記一般式Iの化合物の使用である。

【0256】

前の２つの段落で言及された疾患は、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNK1によって媒介されている）、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移の疾患である。

【0257】

本発明の文脈、特に本明細書で使用される「不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症反応」の文脈内の「不適当な」という用語は、好ましくは正常より小さいかまたは大きく、かつ、前記疾患の病状に関連するか、その病状の原因であるか、またはその病状をもたらす応答を意味するものと理解されるべきである。

【0258】

好ましくは、上記の使用は疾患の治療または予防におけるものであり、疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍、および／またはこれらの転移である。

【0259】

過剰増殖性疾患を治療する方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖性疾患を治療するために、本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。化合物を利用して細胞増殖および／または細胞分裂を阻害する、遮断する、低減する、減少させる等、ならびに／あるいはアポトーシスをもたらすことができる。この方法は、疾患を治療するのに有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物、もしくはエステル等を、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。過剰増殖性疾患には、それだけに限らないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症（BPH）、固形腫瘍（乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびこれらの遠隔転移など）が含まれる。これらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。

【0260】

乳癌の例には、それだけに限らないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が含まれる。

【0261】

気道の癌の例には、それだけに限らないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれる。

【0262】

脳癌の例には、それだけに限らないが、脳幹および視床下部（hypophtalmic）膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。

【0263】

男性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、前立腺および精巣癌が含まれる。女性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰癌、ならびに子宮の肉腫が含まれる。

【0264】

消化管の腫瘍には、それだけに限らないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺癌が含まれる。

【0265】

尿路の腫瘍には、それだけに限らないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓癌が含まれる。

【0266】

目の癌には、それだけに限らないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれる。

【0267】

肝癌の例には、それだけに限らないが、肝細胞癌（線維層板型の変形を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性胆管癌が含まれる。

【0268】

皮膚癌には、それだけに限らないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が含まれる。

【0269】

頭頸部癌には、それだけに限らないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、および口腔癌および扁平細胞が含まれる。リンパ腫には、それだけに限らないが、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれる。

【0270】

肉腫には、それだけに限らないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉種が含まれる。

【0271】

白血病には、それだけに限らないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれる。

【0272】

これらの疾患はヒトにおいてよく特徴づけられているが、他の哺乳動物でも類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。

【0273】

本明細書の全体にわたって述べられている「治療すること」または「治療」という用語は、慣習的に使用され、例えば、癌などの疾患または障害の状態等と戦う、これを緩和する、低減する、軽減する、改善する目的での対象の管理または介護である。

【0274】

キナーゼ障害を治療する方法
本発明はまた、それだけに限らないが、脳卒中、心不全、肝腫大、心拡大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶症状、敗血症ショックまたは喘息を含む異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性に関連する障害を治療する方法も提供する。

【0275】

有効量の本発明の化合物を使用して、上記背景の節で言及された疾患（例えば、癌）を含むこのような障害を治療することができる。それにもかかわらず、このような癌および他の疾患は、作用機序および／またはキナーゼとそれらの障害との間の関係にかかわらず、本発明の化合物により治療することができる。

【0276】

「異常なキナーゼ活性」または「異常なチロシンキナーゼ活性」という句は、キナーゼをコードする遺伝子または遺伝子がコードするポリペプチドのいずれかの異常な発現または活性を含む。このような異常な活性の例としては、それだけに限らないが、遺伝子またはポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；恒常的活性型または機能亢進性キナーゼ活性をもたらす突然変異；遺伝子突然変異、欠失、置換、付加等が挙げられる。

【0277】

本発明はまた、有効量の本発明の化合物（それにはその塩、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）およびそのジアステレオ異性体型が含まれれる）を投与するステップを含む、特にマイトジェン細胞外キナーゼのキナーゼ活性を阻害する方法も提供する。細胞（例えば、インビトロ）、または哺乳動物対象の細胞、特に治療を必要とするヒト患者の細胞においてキナーゼ活性を阻害することができる。

【0278】

血管新生障害を治療する方法
本発明はまた、過剰なおよび／または異常な血管新生に関連する障害および疾患を治療する方法も提供する。

【0279】

血管新生の不適切な異所性発現は生物にとって有害となり得る。多くの病理学的状態が異質な血管の成長に関連している。これらには、例えば、糖尿病網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児網膜症［Aielloら New Engl. J. Med. 1994、331、1480；Peerら Lab. Invest. 1995、72、638］、加齢黄斑変性［AMD；Lopezら Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996、37、855参照］、血管新生緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（RA）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管閉塞等が含まれる。さらに、癌性および腫瘍性組織に関連する血液供給の増加は、急速な腫瘍拡大および転移をもたらす成長を促進する。さらに、腫瘍中での新たな血管およびリンパ管の成長は、反逆した細胞のための脱出経路を提供し、癌の転移およびその結果としての広がりを促進する。したがって、本発明の化合物を利用して、例えば、血管形成を阻害するおよび／または低減することにより；内皮細胞増殖もしくは血管新生に関与する他の型を阻害する、遮断する、低減する、減少させる等、ならびにこのような細胞型の細胞死またはアポトーシスを引き起こすことにより上記血管新生障害のいずれかを治療および／または予防することができる。

【0280】

用量および投与
哺乳動物において上で同定された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の医薬品の結果との比較による、過剰増殖障害および血管新生障害の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。

【0281】

投与されるべき有効成分の総量は、一般的に、約0.001mg／kg〜約200mg／kg体重／日、好ましくは約0.01mg／kg〜約20mg／kg体重／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、1〜3回／日投与〜4週間に1度投与の範囲である。さらに、患者が一定期間薬剤を投与されない「休薬日」が、薬理学的効果と耐容性との間の全体的なバランスに有益となり得る。単位投与量は約0.5mg〜約1500mgの有効成分を含み、1日1回もしくは複数回または1日1回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与、ならびに注入技術の使用のための平均1日投与量は、好ましくは0.01〜200mg／kg総体重となる。平均1日直腸投与レジメンは、好ましくは0.01〜200mg／kg総体重となる。平均1日膣投与レジメンは、好ましくは0.01〜200mg／kg総体重となる。平均1日局所投与レジメンは、好ましくは1日1〜4回、0.1〜200mg投与される。経皮濃度は、好ましくは0.01〜200mg／kgの1日当たりの用量を維持するのに必要とされるものとなる。平均1日吸入投与レジメンは、好ましくは0.01〜100mg／kg総体重となる。

【0282】

当然、各患者のための具体的な初期および継続投与レジメンは、主治診断医により決定されるその状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤の組み合わせなどによって変わる。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。

【0283】

好ましくは、前記方法にかかる疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移である。

【0284】

本発明の化合物は、腫瘍成長の前処理を用いてまたは用いないで、特に、全ての適応症および病期の固形腫瘍の腫瘍成長および転移の特に治療、および防止、すなわち予防法に使用することができる。

【0285】

特定の薬理学的または薬学的特性について試験する方法は当業者に周知である。

【0286】

本明細書に記載される実施例の試験実験は本発明を説明するのに役立つが、本発明は示される例に限定されない。

【0287】

［生物学的アッセイ］
選択された生物学的アッセイで実施例化合物を1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで平均値は算術平均値ともいわれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。

【0288】

実施例化合物を1回または複数回合成した。2回以上合成した場合、生物学的アッセイのデータは、1つまたは複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算される平均値または中央値を表す。

【0289】

［MKNK1キナーゼアッセイ］
本発明の化合物のMKNK1阻害活性を、以下の段落に記載したMKNK1 TR−FRETアッセイを使用して定量化した。

【0290】

バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST、N−末端）およびヒト全長MKNK1（アミノ酸1〜424および受入番号BAA19885．1のT344D）の組み換え融合タンパク質を、Carna Biosciences（製品番号02−145）から購入し、酵素として使用した。例えば、会社Biosyntan（Berlin−Buch、ドイツ国）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−IKKRKLTRRKSLKG（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。

【0291】

アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ国）にピペットで入れて、MKNK1の水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7.5、5mM MgCl₂、1.0mMジチオトレイトール、0.005％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、その混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM=>5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（0.1μM=>5μLアッセイ体積中最終濃度は0.06μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で45分の反応時間インキュベートした。MKNK1の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0.05μg／mlの範囲にあった。TR−FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス国］およびInvitrogen製の1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）−抗体［＃44921G］および1nM LANCE EU−W1024標識タンパク質G［Perkin−Elmer、製品番号AD0071］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中100mM EDTA、0.1％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止させた。

【0292】

得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ国）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とした。データは正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0.1nMの範囲の11の異なる濃度で（20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nMおよび0.1nM、この希釈系列は、連続1：3.4希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルで、アッセイの前に別々に調製した）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、社内ソフトウェアを用いて4パラメータフィッティングによりIC50値を計算した。

【0293】

［MKNK1キナーゼ高ATPアッセイ］
MKNK1とのプレインキュベーション後の本発明の化合物の高ATPでのMKNK1阻害活性を、以下の段落に記載したTR−FRETベースのMKNK1高ATPアッセイを使用して定量化した。

【0294】

バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST、N−末端）およびヒト全長MKNK1（アミノ酸1〜424および受入番号BAA19885．1のT344D）の組み換え融合タンパク質を、Carna Biosciences（製品番号02−145）から購入し、酵素として使用した。例えば、会社Biosyntan（Berlin−Buch、ドイツ国）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−IKKRKLTRRKSLKG（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ国）にピペットで入れて、MKNK1の水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7.5、5mM MgCl₂、1.0mMジチオトレイトール、0.005％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、その混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、3.3mM=>5μLアッセイ体積中最終濃度は2mMである）および基質（0.1μM=>5μLアッセイ体積中最終濃度は0.06μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で30分の反応時間インキュベートした。MKNK1の濃度は、酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0.003μg／mlの範囲にあった。TR−FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス国］およびInvitrogen製の1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）−抗体［＃44921G］および1nM LANCE EU−W1024標識タンパク質G［Perkin−Elmer、製品番号AD0071］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中100mM EDTA、0.1％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止させた。

【0295】

得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ国）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とした。データは正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0.1nMの範囲の11の異なる濃度で（例えば、20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nMおよび0.1nM、この希釈系列は、連続希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製し、正確な濃度は使用されるピペットにより異なり得る）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、社内ソフトウェアを用いて4パラメータフィッティングによりIC50値を計算した。データを表2に提示する。

【0296】

【表2】

【0297】

［Mnk2キナーゼ高ATPアッセイ］
Mnk2とのプレインキュベーション後の本発明の化合物の高ATPでのMnk2阻害活性を、以下の段落に記載したTR−FRETベースのMnk2高ATPアッセイを使用して定量化した。

【0298】

バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製し、MAPK12を用いてインビトロで活性化したグルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST、N−末端）およびヒト全長Mnk2（Genbank受入番号NP＿060042.2）の組み換え融合タンパク質を、Invitrogen（製品番号PV5608）から購入し、酵素として使用した。例えば、会社Biosyntan（Berlin−Buch、ドイツ国）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−IKKRKLTRRKSLKG（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。

【0299】

アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ国）にピペットで入れて、Mnk2の水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7.5、5mM MgCl₂、1.0mMジチオトレイトール、0.005％（v／v）Nonidet−P40（G−Biosciences、St. Louis、米国）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、3.3mM=>5μLアッセイ体積中最終濃度は2mMである）および基質（0.1μM=>5μLアッセイ体積中最終濃度は0.06μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で30分の反応時間インキュベートした。Mnk2の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0.0045μg／mlの範囲にあった。TR−FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス国］およびInvitrogen製の1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）−抗体［＃44921G］および1nM LANCE EU−W1024標識タンパク質G［Perkin−Elmer、製品番号AD0071］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中100mM EDTA、0.1％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止させた。

【0300】

得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu−キレートからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Pherastar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ国）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とした。データは正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0.1nMの範囲の11の異なる濃度で（例えば、20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nMおよび0.1nM、この希釈系列は、連続希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製し、正確な濃度は使用されるピペットにより異なり得る）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、社内ソフトウェアを用いて4パラメータフィッティングによりIC₅₀値を計算した。

【0301】

［EGFRキナーゼアッセイ］
本発明の化合物のEGFR阻害活性を、以下の段落に記載したTR−FRETベースのEGFRアッセイを使用して定量化することができる。

【0302】

ヒト癌腫A431細胞（Sigma−Aldrich、＃E3641）からアフィニティー精製した上皮成長因子受容体（EGFR）をキナーゼとして使用する。例えば、Biosynthan GmbH社（Berlin−Buch、ドイツ国）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−AEEEEYFELVAKKK（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用する。

【0303】

アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ国）にピペットで入れて、EGFRの水性アッセイ［50mM Hepes／HCl pH7.0、1mM MgCl₂、5mM MnCl₂、0.5mM活性化オルトバナジウム酸ナトリウム、0.005％（v／v）Tween−20］中溶液2μLを添加し、その混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にする。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM=>5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（1.67μM=>5μLアッセイ体積中最終濃度は1μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で30分の反応時間インキュベートする。EGFRの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は3U／mlの範囲にある。HTRF検出試薬（0.1μMストレプトアビジン−XL665［Cis Biointernational］および1nM PT66−Tb−キレート、Cis Biointernational製のテルビウム−キレート標識抗ホスホ−チロシン抗体［PT66−Tb−キレートの代わりに、Perkin−Elmer製のPT66−Eu−クリプターゼを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中80mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止させる。

【0304】

得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XL665およびPT66−Eu−キレートとの間の結合を可能にする。その後、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、337nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Pherastar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ国）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とする。データは正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0.1nMの範囲の11の異なる濃度で（例えば、20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nMおよび0.1nM、この希釈系列は、連続希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製し、正確な濃度は使用されるピペットにより異なり得る）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、社内ソフトウェアを用いて4パラメータフィッティングによりIC₅₀値を計算する。

【0305】

［CDK2／CycEキナーゼアッセイ］
本発明の化合物のCDK2／CycE阻害活性を、以下の段落に記載したCDK2／CycE TR−FRETアッセイを使用して定量化する。

【0306】

昆虫細胞（Sf9）中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製した、GSTおよびヒトCDK2と、GSTおよびヒトCycEの組み換え融合タンパク質を、ProQinase GmbH（Freiburg、ドイツ国）から購入する。例えば、JERINI peptide technologies社（Berlin、ドイツ国）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ttds−YISPLKSPYKISEG（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用する。

【0307】

アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ国）にピペットで入れて、CDK2／CycEの水性アッセイ緩衝液［50mM Tris／HCl pH8.0、10mM MgCl₂、1.0mMジチオトレイトール、0.1mMオルトバナジウム酸ナトリウム、0.01％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、その混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にする。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM=>5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（1.25μM=>5μLアッセイ体積中最終濃度は0.75μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で25分の反応時間インキュベートする。CDK2／CycEの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は130ng／mlの範囲にある。TR−FRET検出試薬（0.2μMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス国］およびBD Pharmingen製の1nM抗RB（pSer807／pSer811）抗体［＃558389］および1.2nM LANCE EU−W1024標識抗マウスIgG抗体［Perkin−Elmer、製品番号AD0077、代替物としてCisbio Bioassays製のテルビウム−クリプテート標識抗マウスIgG抗体を使用することができる］）の水性EDTA溶液（100mM HEPES／NaOH中100mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.0）中溶液5μLを添加することによって反応を停止させる。

【0308】

得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にする。その後、Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ国）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とする。データは正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0.1nMの範囲の11の異なる濃度で（20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nMおよび0.1nM、この希釈系列は、連続1：3.4希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、社内ソフトウェアを用いて4パラメータフィッティングによりIC50値を計算する。

【0309】

［PDGFRβキナーゼアッセイ］
本発明の化合物のPDGFRβ阻害活性を、以下の段落に記載したPDGFRβ HTRFアッセイを使用して定量化する。

【0310】

キナーゼとして、ヒトPDGFRβ（アミノ酸561〜1106、昆虫細胞［SF9］で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製、Proqinase［Freiburg i. Brsg.、ドイツ国］から購入）のC末端断片を含むGST−Hisタンパク質を使用する。キナーゼ反応のための基質として、Cis Biointernational（Marcoule、フランス国）製のビオチン化ポリGlu、Tyr（4：1）共重合体（＃61GT0BLA）を使用する。

【0311】

アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ国）にピペットで入れて、PDGFRβの水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES／NaOH pH7.5、10mM MgCl₂、2.5mMジチオトレイトール、0.01％Triton−X100（v／v）（Sigma）］中溶液2μLを添加し、その混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM=>5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（2.27μg／ml=>5μLアッセイ体積中最終濃度は1.36μg／ml［約30nM］である）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で25分の反応時間インキュベートする。このアッセイにおけるPDGFRβの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は約125pg／μL（5μLのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にある。HTRF検出試薬（200nMストレプトアビジン−XLent［Cis Biointernational］および1.4nM PT66−Eu−キレート、Perkin−Elmer製のユーロピウム−キレート標識抗ホスホ−チロシン抗体［PT66−Eu−キレートの代わりに、Cis Biointernational製のPT66−Tb−クリプテートを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES／NaOH中100mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止させる。

【0312】

得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XLentおよびPT66−Eu−キレートとの間の結合を可能にする。その後、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−XLentへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ国）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とする。データは正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、この希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃縮ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製した）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、社内ソフトウェアを用いて4パラメータフィッティングによりIC₅₀値を計算する。

【0313】

［Fynキナーゼアッセイ］
バキュロウイルス感染昆虫細胞（Invitrogenから購入、P3042）中で発現させたヒトT−FynのC末端His6タグ化ヒト組換えキナーゼドメインをキナーゼとして使用する。例えば、会社Biosynthan GmbH（Berlin−Buch、ドイツ国）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−KVEKIGEGTYGVV（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用する。

【0314】

アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ国）にピペットで入れて、T−Fynの水性アッセイ緩衝液［25mM Tris／HCl pH7.2、25mM MgCl₂、2mMジチオトレイトール、0.1％（w／v）ウシ血清アルブミン、0.03％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、その混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にする。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM=>5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（2μM=>5μLアッセイ体積中最終濃度は1.2μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で60分の反応時間インキュベートする。Fynの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0.13nMであった。HTRF検出試薬（0.2μMストレプトアビジン−XL［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス国］および0.66nM PT66−Eu−キレート、Perkin−Elmer製のユーロピウム−キレート標識抗ホスホ−チロシン抗体［PT66−Eu−キレートの代わりに、Cisbio Bioassays製のPT66−Tb−クリプテートを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES／NaOH中125mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.0）中溶液5μLを添加することによって反応を停止させる。

【0315】

得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XLおよびPT66−Eu−キレートとの間の結合を可能にする。その後、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ国）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とする。データは正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、この希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃縮ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製した）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、社内ソフトウェアを用いて4パラメータフィッティングによりIC₅₀値を計算する。

【0316】

［Flt4キナーゼアッセイ］
本発明の化合物のFlt4阻害活性を、以下の段落に記載したFlt4 TR−FRETアッセイを使用して定量化することができる。

【0317】

キナーゼとして、ヒトFlt4（アミノ酸799〜1298、昆虫細胞［SF9］で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製、Proqinase［Freiburg i. Brsg.、ドイツ国］から購入）のC末端断片を含むGST−His融合タンパク質を使用する。ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−GGEEEEYFELVKKKK（アミド型のC末端、Biosyntan、Berlin−Buch、ドイツ国から購入）をキナーゼ反応のための基質として使用する。

【0318】

アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ国）にピペットで入れて、Flt4の水性アッセイ緩衝液［25mM HEPES pH7.5、10mM MgCl₂、2mMジチオトレイトール、0.01％Triton−X100（v／v）（Sigma）、0.5mM EGTAおよび5mM β−ホスホ−グリセロール］中溶液2μLを添加し、その混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にする。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM=>5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（1.67μM=>5μLアッセイ体積中最終濃度は1μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で45分の反応時間インキュベートする。このアッセイにおけるFlt4の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は約120pg／μL（5μLのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にある。HTRF検出試薬（200nMストレプトアビジン−XL665［Cis Biointernational］および1nM PT66−Tb−クリプテート、Cisbio Bioassays（Codolet、フランス国）製のテルビウム−クリプテート標識抗ホスホ−チロシン抗体）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中50mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止させる。

【0319】

得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XL665およびPT66−Tb−クリプテートとの間の結合を可能にする。その後、PT66−Tb−クリプテートからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ国）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とする。データは正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、この希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃縮ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製した）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、社内ソフトウェアを用いて4パラメータフィッティングによりIC₅₀値を計算する。

【0320】

［TrkAキナーゼアッセイ］
本発明の化合物のTrkA阻害活性を、以下の段落に記載したTrkA HTRFアッセイを使用して定量化することができる。

【0321】

キナーゼとして、ヒトTrkA（アミノ酸443〜796、昆虫細胞［SF9］で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製、Proqinase［Freiburg i. Brsg.、ドイツ国］から購入）のC末端断片を含むGST−His融合タンパク質を使用する。キナーゼ反応のための基質として、Cis Biointernational（Marcoule、フランス国）製のビオチン化ポリGlu、Tyr（4：1）共重合体（＃61GT0BLA）を使用する。

【0322】

アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ国）にピペットで入れて、TrkAの水性アッセイ緩衝液［8mM MOPS／HCl pH7.0、10mM MgCl₂、1mMジチオトレイトール、0.01％（v／v）NP−40（Sigma）、0.2mM EDTA］中溶液2μLを添加し、その混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM=>5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（2.27μg／ml=>5μLアッセイ体積中最終濃度は1.36μg／ml［約30nM］である）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で60分の反応時間インキュベートする。アッセイにおけるTrkAの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な酵素濃度は約20pg／μL（5μLのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にある。HTRF検出試薬（30nMストレプトアビジン−XL665［Cis Biointernational］および1.4nM PT66−Eu−キレート、Perkin−Elmer製のユーロピウム−キレート標識抗ホスホ−チロシン抗体［PT66−Eu−キレートの代わりに、Cis Biointernational製のPT66−Tb−クリプテートを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES／NaOH中100mM EDTA、0.2％（w／v）ウシ血清アルブミン pH7.5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止させる。

【0323】

得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XL665およびPT66−Eu−キレートとの間の結合を可能にする。その後、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ国）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とする。データは正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、この希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃縮ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製した）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、社内ソフトウェアを用いて4パラメータフィッティングによりIC₅₀値を計算する。

【0324】

［AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209リン酸化アッセイ］
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209リン酸化アッセイを使用して、細胞溶解物中の内因性eIF4Eのリン酸化を測定する。AlphaScreen SureFire技術は、細胞溶解物中のリン酸化タンパク質の検出を可能にする。このアッセイでは、分析物（p−eIF4E Ser209）の存在下でのみ形成されるサンドイッチ抗体複合体を、AlphaScreenドナーおよびアクセプタービーズによって捕捉し、これらを近接させる。ドナービーズの励起により、一重項酸素分子の放出が誘発され、これがアクセプタービーズにおけるエネルギー移動のカスケードを誘起し、520〜620nmの発光をもたらす。

【0325】

［20％FCS刺激によるA549細胞におけるSureFire eIF4e AlphaScreen］
アッセイのために、共にPerkin Elmer製のAlphaScreen SureFire p−eIF4E Ser209 10K Assay KitおよびAlphaScreen ProteinA Kit（10Kアッセイポイント用）を使用する。

【0326】

1日目に、50.000個のA549細胞を、生育培地（安定グルタミンを含むDMEM／Hams’ F12、10％FCS）に100μL／ウェルで96ウェルプレートに蒔き、37℃でインキュベートする。細胞の接着後、培地を飢餓培地（DMEM、0.1％FCS、グルコースを含まない、グルタミンを含む、5g／Lマルトースを補充）に変える。2日目に、試験化合物を50μL飢餓培地に連続希釈して1％の最終DMSO濃度にし、試験化合物の活性に応じて10μM〜10nMの最終濃度範囲で試験プレートのA549細胞に添加する。処理した細胞を37℃で2時間インキュベートする。37ul FCSを20分間ウェルに添加する（＝最終FCS濃度20％）。次いで、培地を除去し、50μL溶解緩衝液を添加することによって細胞を溶解させる。次いで、プレートをプレート振盪機上で10分間かき混ぜる。10分の溶解時間後、溶解物4μLを384ウェルプレート（Perkin Elmer製のProxiplate）に移し、AlphaScreenアクセプタービーズを含む5μL反応緩衝液＋活性化緩衝液混合物を添加する。プレートをTopSeal−A接着フィルムで密閉し、室温においてプレート振盪機上で2時間穏やかにかき混ぜる。その後、AlphaScreenドナービーズを含む2μL希釈緩衝液を穏やかな光の下で添加し、プレートを再度TopSeal−A接着フィルムで密閉し、ホイルで覆う。インキュベーションを室温でさらに2時間穏やかにかき混ぜて行う。次いで、プレートをAlphaScreenプログラムを用いてEnVisionリーダー（Perkin Elmer）で測定する。各データポイント（化合物希釈）を3連として測定する。

【0327】

会社の自己のソフトウェアを用いて4パラメータフィッティングによってIC50値を測定する。

【0328】

［増殖アッセイ］
本発明の化合物を試験するために使用することができる腫瘍細胞増殖アッセイは、細胞増殖の阻害を測定するPromega（登録商標）により開発されたCell Titer−Glow（登録商標）Luminescent Cell Viability Assayと呼ばれる読出しを伴う（B. A. Cunning−ham、「A Growing Issue：Cell Proliferation Assays、Modern kits ease quantification of cell growth」、The Scientist 2001、15（13）、26；S. P. Crouchら、「The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity」、Journal of Immunological Methods 1993、160、81〜88）。発光シグナルの産生は存在するATPの量に対応し、これは代謝的に活性な（増殖している）細胞の数に正比例する。

【0329】

［インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ：］
培養した腫瘍細胞（MOLM−13（DSMZ＃ACC554から得たヒト急性骨髄性白血病細胞）、JJN−3（DSMZ＃ACC541から得たヒト形質細胞白血病細胞）、Ramos（RA1）（ATCC＃CRL−159から得たヒトバーキットリンパ腫細胞）を、10％ウシ胎児血清を補充したそれぞれの生育培地100μL中96ウェルマルチタイタープレート（Costar 3603黒色／透明底）に、2500個細胞／ウェル（JJN−3）、3000個細胞／ウェル（MOLM−13）、4000個細胞／ウェル（Ramos（RA1））の密度で蒔く。24時間後、1つのプレート（0ポイントプレート）の細胞の生存率を測定する。そのため、70μL／ウェルCTG溶液（Promega Cell Titer Glo溶液（カタログ番号G755BおよびG756B））を0ポイントプレートに添加する。プレートをオービタルシェーカー上で2分間混合して細胞溶解を確実にし、暗所中室温で10分間インキュベートして蛍光シグナルを安定化させる。試料をVICTOR3プレートリーダーで読み取る。同時並行で、連続的に試験化合物を生育培地に希釈し、3倍希釈50μL／ウェルを試験プレートにピペットで入れる（最終濃度：0μMならびに0.001〜30μMの範囲）。溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.3〜0.4％である。細胞を試験物質の存在下で3日間インキュベートする。105μL／ウェルCTG溶液（Promega Cell Titer Glo溶液（カタログ番号G755BおよびG756B））を試験ウェルに添加する。プレートをオービタルシェーカー上で2分間混合して細胞溶解を確実にし、暗所中室温で10分間インキュベートして蛍光シグナルを安定化させる。試料をVICTOR3プレートリーダーで読み取る。測定値を0ポイントプレート（＝0％）の死滅値および未処理（0μm）細胞の死滅値（＝100％）に対して測定値を正規化することによって、細胞数の変化（％）を計算する。会社の自己のソフトウェアを用いて4パラメータフィッティングによってIC₅₀値（最大効果の50％での阻害濃度）を測定する。

【0330】

【表3】

【0331】

［キナーゼ選択性プロファイリング］
多くの場合、キナーゼ阻害剤は、異なるキナーゼに関して阻害作用を示す。望ましくない副作用を防ぐために、キナーゼ阻害剤の選択性は高くあるべきである。選択性は、例えば、種々のキナーゼに対する化合物の選択性が、例えば、KinaseProfilerと呼ばれるサービスでMerck Milliporeにより試験される標的プロファイリングによって決定することができる。
本発明の化合物は、MKNKに関する高い選択性によって特徴づけられる。

【0332】

したがって、本発明の化合物は、MKNK1および／またはMKNK2を有効に阻害し、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNKによって媒介されており、さらに特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移である）の疾患の治療または予防に適している。