特許 6235219 脊椎椎体間固定術後の骨癒合促進剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6235219

(24)【登録日】2017年11月2日

(45)【発行日】2017年11月22日

(54)【発明の名称】脊椎椎体間固定術後の骨癒合促進剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/29 20060101AFI20171113BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20171113BHJP

   A61P 41/00 20060101ALI20171113BHJP

【ＦＩ】

   A61K38/29ZMD

   A61P19/08

   A61P41/00

【請求項の数】12

【全頁数】15

(21)【出願番号】特願2013-58412(P2013-58412)

(22)【出願日】2013年3月21日

(65)【公開番号】特開2014-181229(P2014-181229A)

(43)【公開日】2014年9月29日

【審査請求日】2016年3月4日

(73)【特許権者】

【識別番号】303046299

【氏名又は名称】旭化成ファーマ株式会社

(73)【特許権者】

【識別番号】304023994

【氏名又は名称】国立大学法人山梨大学

(73)【特許権者】

【識別番号】504300181

【氏名又は名称】国立大学法人浜松医科大学

(73)【特許権者】

【識別番号】504180239

【氏名又は名称】国立大学法人信州大学

(74)【代理人】

【識別番号】110000109

【氏名又は名称】特許業務法人特許事務所サイクス

(72)【発明者】

【氏名】波呂 浩孝

(72)【発明者】

【氏名】松山 幸弘

(72)【発明者】

【氏名】▲高▼橋 淳

(72)【発明者】

【氏名】江幡 重人

(72)【発明者】

【氏名】長谷川 智彦

(72)【発明者】

【氏名】向山 啓二郎

(72)【発明者】

【氏名】磯谷 幸宏

(72)【発明者】

【氏名】三原 亜弓

【審査官】 吉田 佳代子

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０８−０７３３７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／０３０７７４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 SPINE，２０１２年１１月，VOL.37, NO.23，P.E1464-E1468

【文献】 杉本利嗣，副甲状腺ホルモン，骨粗鬆症治療，２００７年，Vol.6, No.4，p.292-298

【文献】 新発売のご案内 骨粗鬆症治療剤 テリボン（登録商標）皮下注用56.5μg，旭化成ファーマ株式会社，２０１１年

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３８／００−３８／５８

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

テリパラチド又はその塩を有効成分として含み、脊椎変性疾患における脊椎椎体間固定術後の骨癒合促進のために一週間に一回の割合で56.5μｇ（テリパラチドの重量として）のテリパラチド又はその塩を患者に投与するための医薬。

【請求項2】

テリパラチド又はその塩が脊椎椎体間固定術と同時又は脊椎椎体間固定術後に患者に投与される請求項１に記載の医薬。

【請求項3】

テリパラチド又はその塩がテリパラチド酢酸塩である請求項１又は２に記載の医薬。

【請求項4】

皮下注射用の請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬。

【請求項5】

凍結乾燥製剤である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の医薬。

【請求項6】

脊椎変性疾患が骨粗鬆症を伴う脊椎変性疾患である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の医薬。

【請求項7】

脊椎変性疾患が脊椎椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、脊椎分離症、脊椎すべり症、脊柱変形の脊柱側弯症、後縦靱帯骨化症、頚椎症性脊髄症， 頚椎症性神経根症、化膿性脊椎炎、又は結核性脊椎炎のいずれかである請求項１ないし６のいずれか１項に記載の医薬。

【請求項8】

脊椎変性疾患が頚椎、胸椎、腰椎、又は仙椎の変形のいずれかである請求項１ないし７のいずれか１項に記載の医薬。

【請求項9】

脊椎椎体間固定術がケージを用いる椎体間固定術である請求項１ないし８のいずれか１項に記載の医薬。

【請求項10】

脊椎椎体間固定術後８週以上にわたり投与するための請求項１ないし９のいずれか１項に記載の医薬。

【請求項11】

脊椎椎体間固定術後４ヶ月以上にわたり投与するための請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の医薬。

【請求項12】

脊椎変性疾患における脊椎椎体間固定術後の脊椎椎体間固定用スクリューのルーズニング又は偽関節の予防のための請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、脊椎変性疾患患者の脊椎椎体間固定術後の骨癒合促進剤に関する。

【背景技術】

【0002】

脊椎変性疾患は、脊椎の椎間板や椎骨、靭帯が加齢や遺伝、環境因子などで変性／変形する疾患であり、椎間板の線維輪や髄核が脊椎の後方にはみ出して神経を圧迫する病状の脊椎椎間板ヘルニア、脊髄・馬尾の通っている脊柱管が狭くなり神経が慢性的に圧迫されている脊柱管狭窄症、椎間関節の基部の骨が分離する脊椎分離症、椎骨が腹・背側にずれている脊椎すべり症、脊椎が左右に弯曲する脊柱側弯症や腹・背側に弯曲する脊柱後弯症、脊椎椎体の後縁を連結し脊柱のほぼ全長を縦走する後縦靱帯が骨化することにより脊髄・馬尾あるいは神経根の圧迫を来たす後縦靱帯骨化症 (Ossification of Posterior Longitudinal Ligament, OPLL)、頚椎の椎間板変性、骨棘形成、椎間関節の変性、脊柱靭帯の肥厚などの変形性頚椎症によって頚椎内の脊柱管に狭小化が生じ神経症状が発生した病態の頚椎症性脊髄症、変形性頚椎症によって頚椎の神経根に圧迫が生じ神経症状が発生した病態の頚椎症性神経根症などがある（非特許文献1,2）。

【0003】

これらは、X線、CT、MRI等により、椎体や馬尾の変形やすべり、脊髄もしくは神経根の圧迫などの画像診断ならびに神経症候によって診断される（非特許文献1,2）。神経症候を有し、画像上神経圧迫所見があり、それらが保存的な治療で改善しない場合は手術治療の適応となる。神経症状を改善するため、除圧と固定を目的とした手術として、椎体間固定術を行う。神経圧迫因子を切除した後、患者自身の骨や人工骨を挿入して固定する。さらに、椎体間固定術を施した椎体の上下をスクリューやロッド等を使用して固定し椎体の安定性を高める場合もある。後側方固定術（Posterior Lumbar Fusion, PLF）は、除圧術を行った脊椎に対して横突起間に骨を置いて固定し、脊椎を安定させる方法である。後方椎体間固定術（Posterior Lumbar Interbody Fusion, PLIF） は、背中側から進入して椎間板を摘出し、その後に固定術を行う手術である。経椎間孔進入による椎体間固定術（Transforaminal Lumbar Interbody Fusion, TLIF）は、左右どちらか一方の椎間関節を切除して椎間板を摘出し、その後に固定術を行う手術である。腰椎前方固定術（Anterior Spinal Fusion, ASF）は腰椎の前方より進入して固定術を行う手術である。いずれの手術も脊椎変性疾患に適応され、場合によっては内視鏡下で行う。

【0004】

脊椎変性疾患に対して行われる椎体間固定術での問題としては、骨移植後の椎体の偽関節やスクリューのルーズニングが挙げられる。米国では骨形成タンパク質（Bone morphogenetic protein, BMP）などの生物製剤が椎体後方固定の薬物治療に臨床応用されており、融合率の向上が報告されている（非特許文献3）。しかしながら、頚部の腫脹、血腫、異所性骨化、椎体骨溶解、腰椎での術後神経根炎などが報告されており、日本を含むいくつかの国では承認されていない（非特許文献4）ため、使用し難い。

【0005】

一方、副甲状腺ホルモン(parathyroid hormone, PTH)はカルシトニン類やビタミンD類と共に、血中カルシウム濃度の調整に関与するホルモンである。PTHはそれ自体公知の遺伝子工学的手法により合成され得る（非特許文献5）。あるいは、PTHはそれ自体公知のペプチド合成法により合成されることができ（非特許文献6）、例えば、不溶性の高分子単体上のペプチド鎖をC末端から伸長していく固相法（solid phase method）によっても合成され得る（非特許文献7）。

【0006】

PTHは、生体内において、腎臓における活性型ビタミンD3生成を増加させることにより、腸管でのカルシウム吸収を促進する作用を有することも知られている（非特許文献8）。現在、骨粗鬆症の治療剤の一つとしてPTH製剤が知られている。特許文献1は、骨粗鬆症患者に対して、１回当たり100〜200単位のPTH製剤が週1回投与されることにより、当該骨粗鬆症患者の骨折の発生を抑制する骨粗鬆症の治療方法及び予防方法を開示している。また、特許文献2は、骨粗鬆症患者に対して、1週間に1回の頻度で26週間の投与期間にわたり1回の投与あたり100又は200単位のPTHを皮下投与することにより、当該骨粗鬆症患者の海綿骨の骨密度を増加させかつ皮質骨の骨密度を減少させない骨粗鬆症の治療方法を開示している。さらに、橈骨骨折や恥骨骨折の治療、顎骨壊死の治療、もしくは非定型大腿骨骨折の予防に対しては、1日に1回の頻度で投与されるPTH製剤が有効であることが報告されている（非特許文献9-14）。

【0007】

ヒトPTHの活性断片でありN端34個のアミノ酸からなるテリパラチドは、動物実験において骨癒合を促進することが報告されている（非特許文献15,16）。さらに、テリパラチド20μgを連日投与するとPLFによる椎体間固定術後の骨癒合を促進することが報告されている（非特許文献17）。また、骨とインプラントの癒合に対しては、1日に1回の頻度で投与されるPTH製剤が有効であることが報告されている（特許文献3）。なお、用法用量が明確ではないが、「骨粗鬆症を伴った脊椎変性疾患に対するインプラント手術におけるPTHの骨形成促進作用の臨床研究」の実施予定の情報が登録されている（非特許文献18）。
しかしながら、週1回投与のPTH製剤による、脊椎変性疾患患者の脊椎椎体間固定術後の骨癒合促進についての開示はなかった。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】国際公開公報WO2011/030774号

【特許文献2】特開平8-73376号公報

【特許文献3】国際公開公報WO2003/39331号

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】久保俊一、内尾祐司編集「イラストでわかる整形外科診療」（文光堂、2008年）

【非特許文献2】鈴木信正、中原進之介、野原裕編集「腰椎変性疾患 基本知識とチェックポイント」（メジカルビュー社、2004年）

【非特許文献3】Miyazaki M,Tsumura H,Mang JC, et al An update on bone substitutes for spinal fusion. Eur Spine J 2009;18:783-99

【非特許文献4】McGovern SC, FongW, Wang JC. Can bone morphogenetic protein binding peptide increase efficiency of bone formation? Spine 2010;35:1655-9

【非特許文献5】J.Biol.Chem.,Vol.266, 2831-2835, 1991

【非特許文献6】M.Takai et al., Peptide Chemistry 1979, 187-192, 1980

【非特許文献7】ADVANCES IN ENZYMOLOGY, 32, 221-296, 1969

【非特許文献8】Paul D.Miller, MD, Current Osteoporosis Reports, Vol.6, 12-16, 2008

【非特許文献9】J Bone Miner Res. 2010 Feb;25(2):404-14.Teriparatide for acceleration of fracture repair in humans: a prospective,randomized, double-blind study of 102 postmenopausal women with distal radialfractures. Aspenberg P, Genant HK, Johansson T, Nino AJ, See K, Krohn K, Garcia-Hernandez PA, Recknor CP, Einhorn TA, Dalsky GP, Mitlak BH, Fierlinger A, Lakshmanan MC.

【非特許文献10】Head Neck. 2011 Sep;33(9):1366-71.

【非特許文献11】N Engl J Med. 2010 Dec 16;363(25):2396-405.

【非特許文献12】Osteoporos Int. 2013 Jan 31. [Epub ahead of print] Weekly teriparatide injections successfully treated advanced bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. Yoshiga D, Yamashita Y, Nakamichi I, Tanaka T, Yamauchi K, Yamamoto N, Nogami S, Kaneuji T, Mitsugi S, Sakurai T, Kiyomiya H, Tominaga K, Morimoto Y, Takahashi T.

【非特許文献13】J Bone Joint Surg Am. 2011 Sep 7;93(17):1583-7. Parathyroid hormone 1-84 accelerates fracture-healing in pubic bones of elderly osteoporotic women. Peichl P, Holzer LA, Maier R, Holzer G.

【非特許文献14】J Clin Endocrinol Metab. 2011 Sep;96(9):2675-80.Atypical femoral fractures during prolonged use of bisphosphonates: short-termresponses to strontium ranelate and teriparatide. Carvalho NN, Voss LA, Almeida MO, Salgado CL, Bandeira F.

【非特許文献15】Bone. 2007 Nov;41(5):775-85. Enhancement of graft bone healing by intermittent administration of human parathyroid hormone (1-34) in a rat spinal arthrodesis model. Abe Y, Takahata M, Ito M, Irie K, Abumi K, Minami A.

【非特許文献16】Spine J. 2006 Jul-Aug;6(4):385-90. Effect of daily parathyroid hormone (1-34) on lumbar fusion in a rat model. Lawrence JP, Ennis F, White AP, Magit D, Polzhofer G, Drespe I, Troiano NW,Grauer JN.

【非特許文献17】Spine (Phila Pa 1976). 2012 Nov 1;37(23):E1464-8. Teriparatide accelerates lumbar posterolateral fusion in women with postmenopausal osteoporosis: prospective study. Ohtori S, Inoue G, Orita S, Yamauchi K, Eguchi Y, Ochiai N, Kishida S, Kuniyoshi K, Aoki Y, Nakamura J, Ishikawa T, Miyagi M, Kamoda H, Suzuki M, Kubota G, Sakuma Y, Oikawa Y, Inage K, Sainoh T, Takaso M, Ozawa T, Takahashi K, Toyone T.

【非特許文献18】UMIN登録番号000007151

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明の課題は、脊椎変性疾患患者の脊椎椎体間固定術後の骨癒合促進剤を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0011】

脊椎変性疾患では、神経症状を改善するため、除圧と固定を目的とした手術として椎体間固定術が施される。しかし、骨癒合が得られるまでにはおよそ１２ヵ月もの期間を要し、骨癒合が得られずに偽関節になるケースや、固定に用いたスクリューのゆるみが発生することがあるなど、臨床的に問題となっている。本発明者らは、椎体間固定術後に骨癒合を促進するための有効な薬物療法は確立されていないという現状を問題点として強く認識し、脊椎変性疾患で椎体間固定術を受けた患者で椎体の骨癒合を効果的に治療するための医薬を提供することが重要な課題であると考えた。

【0012】

本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、驚くべきことに週１回投与のPTH製剤、特にテリパラチド酢酸塩が、脊椎椎体間固定術後の脊椎変性疾患患者の骨癒合促進についての優れた治療効果を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。これまでに連日投与のPTH製剤がPLF固定後の骨癒合を促進したということは報告されているが、週1回投与のPTH製剤の、脊椎変性疾患患者の脊椎椎体間固定術後の骨癒合促進効果の有効性については報告も示唆もされていない。

【0013】

骨粗鬆症の治療を目的としたテリパラチド製剤として、20μg連日投与製剤と、56.5μg週１回投与製剤が臨床の場で用いられている。連日投与製剤は、骨形成マーカーを著名に増加させるのに対して、週１回投与製剤では骨形成マーカーの増加はわずかであり、骨形成に対する作用が十分でない可能性が示唆されている。

【0014】

このような状況下において、週1回投与のPTH製剤、好ましくはテリパラチド製剤で治療することにより、脊椎変性疾患患者の脊椎椎体間固定術後の骨癒合促進に対して高い治療効果を達成できたことは全く予想外なことであった。

【0015】

すなわち。本発明としては、以下のものが挙げられる。
〔１〕副甲状腺ホルモンを有効成分として含み、脊椎変性疾患における脊椎椎体間固定術後の骨癒合促進のために一週間に一回の割合で56.5μg（フリー体の重量として）の副甲状腺ホルモンを患者に投与するための医薬。
〔２〕副甲状腺ホルモンがPTH(1-34)である上記〔１〕に記載の医薬。

【0016】

〔３〕PTH(1-34)がテリパラチド酢酸塩であり、該患者に投与される際にテリパラチドとして56.5μgの副甲状腺ホルモンが投与される上記〔１〕又は〔２〕のいずれかに記載の医薬。
〔４〕テリパラチド酢酸塩が合成ペプチドの酢酸塩である上記〔１〕ないし〔３〕のいずれかに記載の医薬。
〔５〕該医薬が、皮下注射用の凍結乾燥製剤である上記〔１〕又は〔２〕に記載の医薬。

【0017】

〔６〕脊椎変性疾患が骨粗鬆症を伴う脊椎変性疾患である上記〔１〕ないし〔５〕のいずれかに記載の医薬。
〔７〕脊椎変性疾患が脊椎椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、脊椎分離症、脊椎すべり症、脊柱変形の脊柱側弯症、後縦靱帯骨化症、頚椎症性脊髄症，頚椎症性神経根症、化膿性脊椎炎、又は結核性脊椎炎のいずれかである上記〔１〕ないし〔６〕のいずれかに記載の医薬。
〔８〕脊椎変性疾患が頚椎、胸椎、腰椎、又は仙椎の変形である上記〔１〕ないし〔６〕のいずれかに記載の医薬。

【0018】

〔９〕脊椎椎体間固定術が後方固定術（PLF）、後方椎体間固定術（PLIF）、経椎間孔進入による椎体間固定術（TLIF）、又は腰椎前方固定術（ASF）のいずれかである上記〔１〕ないし〔８〕のいずれかに記載の医薬。
〔１０〕脊椎椎体間固定術が1椎間の固定である上記〔１〕ないし〔９〕のいずれかに記載の医薬。
〔１１〕脊椎椎体間固定術がケージを用いる固定術である上記〔１〕ないし〔１０〕のいずれかに記載の医薬。

【0019】

〔１２〕脊椎椎体間固定術が椎弓根スクリューを用いて行うものである上記〔１〕ないし〔１１〕のいずれかに記載の医薬。
〔１３〕脊椎椎体間固定術の際に手術局所骨などの自家骨移植を伴う上記〔１〕ないし〔１２〕のいずれかに記載の医薬。
〔１４〕脊椎椎体間固定術後にコルセット装着することを伴う上記〔１〕ないし〔１３〕のいずれかに記載の医薬。
〔１５〕該医薬に、ナウゼリンやプリンペランなどの制吐剤の投与を伴う上記〔１〕ないし〔１４〕のいずれかに記載の医薬。

【0020】

〔１６〕脊椎椎体間固定術後８週以上にわたり投与するための上記〔１〕〜〔１５〕のいずれかに記載の医薬。
〔１７〕脊椎椎体間固定術後１６週以上にわたり投与するための上記〔１〕〜〔１６〕のいずれかに記載の医薬。
〔１８〕保存療法及び／又は手術療法による治療開始後に投与される上記〔１〕〜〔１７〕のいずれかに記載の医薬。

【0021】

〔１９〕脊椎変性疾患における脊椎椎体間固定術後の骨癒合促進の治療及び/又は予防方法であって、一週間に一回の割合で56.5μgの副甲状腺ホルモンを患者に投与する工程を含む方法。
〔２０〕上記〔２〕〜〔１８〕のいずれかに記載の特徴を有する上記〔２１〕に記載の方法。
〔２１〕上記〔１〕〜〔１８〕のいずれかに記載の医薬を製造するための副甲状腺ホルモンの使用。

【0022】

〔２２〕副甲状腺ホルモンを有効成分とし、脊椎椎体間固定術後の脊椎変性疾患の脊椎の偽関節の予防のために一週間に一回の割合で56.5μgの副甲状腺ホルモンを患者に投与するための医薬。
〔２３〕上記〔２〕〜〔１８〕のいずれかに記載の特徴を有する上記〔２２〕に記載の医薬。

【0023】

〔２４〕副甲状腺ホルモンを有効成分とし、脊椎椎体間固定術後の脊椎変性疾患の脊椎椎体間固定用のスクリューのルーズニングの予防のために一週間に一回の割合で56.5μgの副甲状腺ホルモンを患者に投与するための医薬。
〔２５〕上記〔２〕〜〔１８〕のいずれかに記載の特徴を有する上記〔２４〕に記載の医薬。

【発明の効果】

【0024】

本発明の医薬により、脊椎椎体間固定術後の骨癒合が促進され、脊椎変性疾患を効果的に治療することが可能となる。また、本発明の医薬により、脊椎椎体間固定術後の脊椎変性疾患患者の脊椎の偽関節及び/又は脊椎椎体間固定術後の脊椎変性疾患患者の脊椎椎体間固定用のスクリューのルーズニングの効果的な予防が可能になる。これまで脊椎椎体間固定術後の脊椎変性疾患に対処するため、安静を余儀なくされていたが、本発明によって患者の生活の質の向上及び患者負担の軽減に対して貢献することが可能となる。

【図面の簡単な説明】

【0025】

【図1】図1は、テリパラチド非投与群の2ヵ月後における骨癒合像の一例（CT画像）である。テリパラチド非投与群の患者１名の、環状断の前面（図１ａ）、環状断の中央面（図１ｂ）、環状断の後面（図１ｃ）、矢状断の右面（図１ｄ）、矢状断の中央面（図１ｅ）、矢状断の左面（図１ｆ）のCT断層像を示す。

【図2】図2は、テリパラチド投与群の2ヵ月後における骨癒合像の一例（CT画像）を示す。テリパラチド投与群のある患者１名の、環状断の前面（図２ａ）、環状断の中央面（図２ｂ）、環状断の後面（図２ｃ）、矢状断の右面（図２ｄ）、矢状断の中央面（図２ｅ）、矢状断の左面（図２ｆ）のCT断層像を示す。

【図3】図３は、テリパラチド非投与群5例およびテリパラチド投与群5例の骨癒合判定の中央値と箱ヒゲ図を示す。すなわち、図３aは、テリパラチド非投与群5例の結果であり、図３ｂは、テリパラチド投与群5例の結果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0026】

以下、本発明を実施するための形態（以下、「本実施の形態」と略すことがある）について具体的に説明する。
本実施の形態の医薬の有効成分として有用な副甲状腺ホルモン(以下、「PTH」と略す)は、天然型のPTH、遺伝子工学的手法により製造されたPTH、及び化学合成法により合成されたPTHのいずれか、又はそれらの任意の混合物を包含する。PTHはそれ自体公知の遺伝子工学的手法により合成され得る。あるいは、PTHはそれ自体公知のペプチド合成法により合成されることができ、例えば、不溶性の高分子単体上のペプチド鎖をC末端から伸長していく固相法（solid phase method）によっても合成され得る。なお、本発明の医薬の有効成分であるPTHの由来としては、ヒトに限らず、ラット、ウシ、又はブタ等であってもよい。

【0027】

本願明細書において、ヒトPTH（n-m）というときには、ヒトPTH（1-84）のアミノ酸配列第n番目から第m番目までからなる部分アミノ酸配列で示されるペプチドを意味する。例えば、ヒトPTH（1-34）は、ヒトPTH（1-84）のアミノ酸配列第1番目から第34番目からなる部分アミノ酸配列で示されるペプチドを意味する。本発明の医薬の有効成分であるPTHとしては、ヒト副甲状腺ホルモンであるヒトPTH（1-84）、及びヒトPTH（1-84）と同等又は類似の活性を有する分子量約4000〜10000程度のペプチド類を包含する。

【0028】

ＰＴＨとしては、ヒトＰＴＨ（１−８４）、ヒトＰＴＨ（１−３４）、ヒトＰＴＨ（１−３８）、ヒトＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２、〔Ｎｌｅ８，１８〕ヒトＰＴＨ（１−３４）、〔Ｎｌｅ８，１８，Ｔｙｒ３４〕ヒトＰＴＨ（１−３４）、〔Ｎｌｅ８，１８〕ヒトＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２、〔Ｎｌｅ８，１８，Ｔｙｒ３４〕ヒトＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２、ラットＰＴＨ（１−８４）、ラットＰＴＨ（１−３４）、ウシＰＴＨ（１−８４）、ウシＰＴＨ（１−３４）、ウシＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２等が例示される。好ましいＰＴＨとして、ヒトＰＴＨ（１−８４）、ヒトＰＴＨ（１−３８）、ヒトＰＴＨ（１−３４）、ヒトＰＴＨ（１−３４）ＮＨ２が例示される。特に好ましいＰＴＨとして、ヒトＰＴＨ（１−３４）が挙げられる。さらに好ましいＰＴＨとして、化学合成により得られたヒトＰＴＨ（１−３４）、最も好ましいＰＴＨとして、化学合成により得られたテリパラチド酢酸塩（本願実施例１）が挙げられる。

【0029】

本発明の医薬の有効成分であるPTHは、１種又は2種以上の有機酸との塩であってもよい。有機酸としては好ましくは揮発性有機酸を用いることができる。揮発性有機酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、蟻酸、酢酸などが例示され、好ましくは酢酸を挙げることができる。フリー体のPTHと有機酸とが塩を形成する際の両者の比率は、当該塩を形成する限りにおいて特に限定されない。例えば、ヒトPTH(1-34)は、その分子中に9分子の塩基性アミノ酸残基と4分子の酸性アミノ酸残基を有するため、それらの分子内における塩形成を考慮に入れると、塩基性アミノ酸5残基を酢酸の化学当量とすることができる。例えば、酢酸量に酢酸重量×100（％）／ヒトPTH（1-34）のペプチド重量、で表される酢酸含量を用いれば、一つの理論として、フリー体であるヒトPTH（1-34）に対する酢酸の化学当量は約7.3％（重量％）となる。

【0030】

本願明細書において、フリー体であるヒトPTH(1-34)はテリパラチド、テリパラチドの酢酸塩はテリパラチド酢酸塩と、それぞれ称されることもある。テリパラチド酢酸塩における酢酸含量は、テリパラチドと酢酸が塩を形成する限りにおいて特に限定されず、例えば、前記の理論化学等量である7.3％以上であってもよく、0〜1％でもよい。より具体的には、テリパラチド酢酸塩における酢酸含量として、1〜7％、好ましくは2〜6％を例示され得る。これらの塩は自体公知の方法に従って製造可能である。

【0031】

本発明の医薬は、脊椎変性疾患における脊椎椎体間固定術後の脊椎椎体の骨癒合の治療のための医薬、及び/又は脊椎変性疾患における脊椎椎体間固定術後の脊椎椎体の偽関節の予防のための医薬、及び/又は脊椎変性疾患における脊椎椎体間固定術後の脊椎椎体のスクリューのルーズニング予防のための医薬として使用できる。このうち、脊椎変性疾患における脊椎椎体間固定術後の脊椎椎体の骨癒合の治療のための医薬が特に好ましい例として挙げられる。

【0032】

本実施の形態における「脊椎椎体間固定術の対象となる脊椎変性疾患」としては、脊椎椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、脊椎分離症、脊椎すべり症、脊柱側弯症、脊柱後弯症、後縦靱帯骨化症 (OPLL)、頚椎症性脊髄症，頚椎症性神経根症、化膿性脊椎炎、結核性脊椎炎などが例示される。特に、腰椎変性すべり症、変性側弯症、狭窄症、分離すべり症は本件発明の適応症として特に好ましい。

【0033】

脊椎変性疾患の診断は、問診のみで症状を引き起こしている疾患を推定することが可能である。安静時痛の有無、発症に対する誘引の有無、疼痛の部位と性質、間欠性跛行の有無により、退行性変化による病態と感染を含む炎症や腫瘍を鑑別する手がかりが得られ、外傷性か動作が誘引か、器質的腰痛か心因性腰痛か、脊柱管狭窄や下肢閉塞性動脈硬化症が原因かを鑑別できる情報が得られる。この他、理学検査、神経学的所見、単純X線、CT、MRI、ミエログラフィー、ディスコグラフィーを用いた画像所見等によって診断される。

【0034】

腰椎椎間板ヘルニアの場合、症状は、片側の下肢痛が多いが、巨大又は中程度であっても真後へ突出したヘルニアの場合、両側で症状が出現する。下肢痛は、当該椎間板ヘルニアによる神経根圧迫により生じる。腰痛の他、下肢の疼痛、しびれ、場合によっては大きな浮腫みまで見られ、足が上げられない位に重くなるなどの自覚症状に加え、障害された神経の支配領域に感覚障害を呈したり、運動神経の麻痺による筋力低下を来たすことがある。さらに、腓返りなどの痙攣も誘発しやすくなる。稀に、排尿障害を呈する。上位腰椎椎間板ヘルニアの場合、腰痛や股関節痛を訴えることもある。それ以外の場合、腰痛は訴えないのが典型的である。X線検査では、椎間板ヘルニアそのものはX線に写らないが、脊椎の骨性変化を見るのに有用である。MRIは、椎間板ヘルニアの診断には、極めて有用である。利点は、侵襲性が無く、容易に画像上でヘルニア形態を把握できることである。ミエログラフィーは、造影剤を硬膜内に注入し、その形状で神経の圧迫の程度を見る方法であり、MRIが普及したことと、注射や薬剤投与が必要なため、侵襲的検査なので、行われる頻度は減少したが、手術を考慮するような例では必要なことも多い。ディスコグラフィーは、ヘルニアの責任高位の診断、外側型椎間板ヘルニアの診断に有効な場合がある。CT検査は、ミエログラフィーやディスコグラフィーに合わせて、撮影することが多い。ヘルニアの骨性成分を見るために、あえて単純CTを撮影して、比較することもある。

【0035】

腰部脊柱管狭窄症は、問診と身体所見、神経反射や知覚異常の有無、筋力などを調べることで診断がつく。症状の現れる部位によって、どの神経が障害されているかも推測することができる。会陰部に異常感はないか、排尿・排便障害はないか、間欠跛行の有無も診断に有用である。そのうえで、確認のために画像検査を行う。レントゲン写真では骨の形を、ＣＴでは水平断面上での骨の状態、ＭＲＩでは、椎間板や神経の状態を詳しくみることができる。もっと詳しく調べるときは造影剤を注入してミエログラフィーやディスコグラフィーの検査も行う。その他、下肢の血行障害との鑑別のための検査も行う。

【0036】

これらを含め、腰椎分離症、腰椎すべり症、脊柱側弯症、脊柱後弯症、後縦靱帯骨化症 (OPLL)、頚椎症性脊髄症，頚椎症性神経根症、化膿性脊椎炎、結核性脊椎炎等の診断に当たっては、久保俊一、内尾祐司編集「イラストでわかる整形外科診療」（文光堂、2008年）や、鈴木信正、中原進之介、野原裕編集「腰椎変性疾患 基本知識とチェックポイント」（メジカルビュー社、2004年）等を参考にして診断すればよい。

【0037】

本実施の形態における医薬の投与対象となる患者は、骨癒合が得られずに偽関節となったり、スクリューのルーズニングのおそれのある患者であれば特に限定されない。本発明の医薬の適用対象となる椎体間固定術を施術する患者としては、例えば、脊椎椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、脊椎分離症、脊椎すべり症、脊柱側弯症、脊柱後弯症、後縦靱帯骨化症 (OPLL)、頸椎症性脊髄症，又は頚椎症性神経根症などのうちのいずれか１種以上の疾患に伴う椎体間固定術を施術する患者が例示されるが、これらに限定されることはない。

【0038】

変形性椎体症が原因で神経が圧迫され、強い痛みやしびれや麻痺があり、それらが保存的な治療で改善しない場合は手術治療の適応となる。神経症状を改善するため、除圧と固定を目的とした手術として、椎体間固定術が施される。神経を圧迫している部分を切除した後、自家骨や人工骨を椎体間に挿入したり、椎体横突起に重ねて固定する。さらに、椎体間固定術を施した椎体の上下をスクリューやプレートやロッドやクロスリンク等を使用して固定し椎体の安定性を高める場合もある。後方固定術（PLF）は、除圧術を行った脊椎に対して椎骨の後や横に骨を置いて固定し、脊椎を安定させる方法である。後方椎体間固定術（PLIF）は、背中側から進入して椎間板を摘出し、その後に固定術を行う手術である。経椎間孔進入による椎体間固定術（TLIF）は、左右どちらか一方の椎間関節を切除して椎間板を摘出し、その後に固定術を行う手術である。腰椎前方固定術(ASF)は腰椎の前方より進入して固定術を行う手術である。いずれの手術も脊椎変性疾患に適応され、時には内視鏡下で行う。これらは、1椎間の場合も多椎間の場合もある。特に、PLIFおよびTLIFの手術後が好ましい。

【0039】

本発明の形態における医薬は、例えば、変形性椎体症に伴う椎体間骨癒合術として、患者自身の骨や人工骨などを挿入して固定する場合にも使用することができる。人工骨等の固定剤として、チタンやタングステンなどの金属、セラミック、サンゴ素材、人工骨としては、非置換材料（HAP）、吸収置換型材料（β-TCP）、硬化型材料（α-TCP）を主な種類として例示できる。特に、非置換材料（HAP）、吸収置換型材料（β-TCP）、硬化型材料（α-TCP）が好ましい。

【0040】

本発明の形態における医薬は、例えば、変形性椎体症による椎体間固定術においてスクリュー、ロッド、又はプレートを用いる場合にも使用することができる。スクリュー、ロッド、又はプレートとしては、Medtronic Inc.社製の商品名CD HORIZON(登録商標) LEGACY(登録商標)、CD HORIZON(登録商標) ANTARES(登録商標)、ATLANTIS(登録商標) (Medtronic Inc.)や、日本ストライカー社製の商品名MANTIS Spine System、Small XIA Spine System、Reflex Hybrid UG Cervical Systemや、Synthes Inc.社製の商品名Pangea(登録商標) Systemなどが例示される。

【0041】

本発明の形態における医薬は、例えば、変形性椎体症による椎体間固定術においてクロスリンクを用いる場合にも使用することができる。クロスリンクとしては、Medtronic Inc.社製の商品名CD HORIZON(登録商標) X10 CROSSLINKや日本ストライカー社製の商品名XIA S/S Systemが主な種類として例示できる。

【0042】

椎体間固定術後の骨癒合の治療及び/又は偽関節およびルーズニング予防方法であって、PTHを哺乳動物(ヒト、ヒト以外の哺乳動物等)に投与する工程を含む該方法も本発明の範囲に含まれる。さらに、椎体間固定術後の骨癒合促進剤のための医薬を製造するためのPTHの使用も本発明の範囲に含まれる。

【0043】

本実施の医薬は、椎体間固定術を施術する前から投与されることができ（予防的投与）、椎体間固定術を施術した後に投与されることもできる（治療的投与）。すなわち、椎体間固定術を施術後にPTHを投与することが好ましい。また、別の態様として、椎体間固定術を施術する前にPTHを投与することが好ましい場合もある。さらに、PTHを各種保存療法や手術療法施行と同時に投与することもできる。

【0044】

椎体間固定術を施術する前にPTHを投与する場合、発症何ヶ月前からPTHを投与するかについては、偽関節並びにルーズニングを予防する効果を発揮できれば特に限定されない。たとえば、手術24ヶ月前からの投与、好ましくは、手術12ヶ月前から、特に好ましくは手術前6ヵ月以内からの投与が例示される。

【0045】

椎体間固定術を施術する前にPTHを投与する場合、その投与期間は特に限定されないが、2ヵ月以内まで投与することが好ましく、手術直前まで投与することがさらに好ましい。椎体間固定術を施術した後にPTHを投与する場合、発症何日後からPTHを投与するかについては、骨癒合を促進する効果を発揮できれば特に限定されないが、発症後12ヶ月間以内が好ましく、6ヶ月間以内又は4ヶ月間以内がさらに好ましく、2ヶ月間以内が最も好ましい。椎体間固定術を施術した後にPTHを投与する場合、その投与期間は特に限定されないが、2ヵ月以上が好ましく、４ヶ月以上又は6ヶ月間以上がさらに好ましい。

【0046】

本実施の形態における医薬を製造するにあたっては、PTHに必要により薬学上許容される担体を添加して医薬組成物として調製することが好ましい。医薬組成物を調製するに際しては、通常の使用状況下でPTHの薬学的効力を実質上低下させるような相互作用がないように、薬学上許容される担体を選択することが好ましい。また薬学上許容される担体は、患者への投与に際して何ら安全上の問題が無い程度に、充分に高い純度と充分に低い毒性とを兼ね備えていることが好ましい。

【0047】

薬学上許容される担体としては、一般的に医薬品に使用可能なものとして認められている又は将来的に認められ得る担体であれば特に限定されないが、例えばラクトース、グルコース、スクロースなどの糖類、コーンスターチ、ポテトスターチなどのデンプン、セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース誘導体、粉末トラガカント、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油、テオブロマ油などの植物油、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール類、寒天、アルギン酸、等張液、リン酸緩衝液などの緩衝剤、ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤及び滑沢剤、着色剤、香味剤、保存剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、抗微生物剤などが挙げられる。

【0048】

本実施の形態における医薬は皮下投与のための注射剤として使用される。
本実施の形態における注射剤の医薬については、PTHを適当な溶剤（滅菌水、緩衝液、生理食塩水等）に溶解した後、フィルター等で濾過、さらに滅菌して、次いで無菌的な容器に充填することにより調製することができる。その際にPTHとともに必要な添加物（例えば、賦形剤、安定化剤、溶解補助剤、酸化防止剤、無痛化剤、等張化剤、pH調整剤、防腐剤等）を添加しておくことが好ましい。このような添加物として、例えば、糖類、アミノ酸、又は食塩等を挙げることができる。添加剤として糖類を用いる場合には、糖類として、マンニトール、グルコース、ソルビトール、イノシトール、シュークロース、マルトース、ラクトース、トレハロースをPTH 1重量部に対して 1重量部以上（好ましくは50〜1000重量部）添加することが好ましい。添加剤として糖類及び食塩を用いる場合には、糖類1重量部に対して1／1000〜1／5重量部（好ましくは1／100〜1／10重量部）の食塩を添加することが好ましい。

【0049】

例えば、注射剤は凍結乾燥等の手段により固形化されたもの（凍結乾燥製剤等）であることが好ましく、用時に適当な溶剤、例えば注射用蒸留水などで溶解して使用することができる。あるいは、注射剤は予め溶解された状態であってもよい。

【0050】

好ましくは、本発明の医薬は、脊椎変性疾患における脊椎椎体間固定術後の脊椎椎体の骨癒合の治療のための医薬、及び/又は脊椎変性疾患における脊椎椎体間固定術後の脊椎椎体の偽関節の予防のための医薬、及び/又は脊椎変性疾患における脊椎椎体間固定術後の脊椎椎体のスクリューのルーズニング予防のための医薬として、例えば１回当たり56.5μgのヒトPTH(1-34)を週１回の間隔をあけて投与すべき旨を記載したパッケージに収容されるか、そのような旨を記載した添付文書とともにパッケージに収容された医薬として提供することができる。

【0051】

本実施の形態における医薬は十分に高い安全性を有するが、医薬の安全性はがん原性試験、遺伝毒性試験、トキシコキネティクスと薬物動態、毒性試験、生殖発生毒性試験、安全性薬理試験、免疫毒性試験等（ＩＣＨガイドライン）により確認することができる。

【0052】

本実施の形態における医薬は、PTHの投与後、骨癒合効果が確認されるものであれば特に限定されないが、その効果は、PTH投与開始後６ヵ月以内に確認されることが例示され、また４ヵ月以内に効果が確認されることがさらに好ましく、さらには２ヵ月以内に効果が確認されることが特に好ましい。

【0053】

本実施の形態における医薬は、成人患者に対して一回あたり56.5μgを投与することができ、本実施の形態における医薬は、週1回の間歇投与製剤として提供される。

【0054】

本実施の形態における医薬の投与は、脊椎椎体間固定術の直前、及び／又は直後に投与を開始することが好ましく、投与期間としては、少なくとも2ヵ月投与を続けることが好ましく、また4ヶ月投与を続けることがさらに好ましく、さらにまた6ヶ月投与を続けることがさらに好ましい。投与は、1年半まで投与することもでき、さらには1年半以上投与することができ、場合によっては、例えば2年以上投与することもできる。

【実施例】

【0055】

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。

【0056】

［実施例１］脊椎インプラント手術における骨癒合へのテリパラチド製剤週1回投与の作用
脊椎インプラント手術における骨癒合に対するテリパラチド製剤（以下、TPTDと略すことがある）の効果を確認するために、腰椎変性疾患により1椎間PLIF（PLIF：後方椎体間固定術）あるいは１椎間TLIF（TLIF：経椎間孔進入による椎体間固定術）による脊椎固定手術に適応となった患者に対するTPTDの作用を調べた。患者は、症状および神経学的所見、および画像所見などから、腰椎変性すべり症、変性側弯症、狭窄症、分離すべり症により手術適応と判断された症例を対象とした。画像所見で、1椎間単独の除圧固定手術の適応と判断された場合に、エントリー候補とした。エントリー候補に対して説明文書（腰部脊柱管狭窄症（椎間孔狭窄症）をもとに手術の説明とお願い）をお渡しし、文書にて同意を取得した。臨床治験の内容について口頭で説明したのちに、「臨床治験への同意」の確認を行い、文書にて同意を取得した。文書および口頭による十分な説明を行い、患者さんの自由意志による同意が文書で得られた場合のみ、本試験にエントリーとした。同意が得られた場合には、個人情報保護のため、被験者を連結可能匿名化して研究を実施した。各医療機関にて被験者識別コードを割り振った。各医療機関は、患者個人の特定につながるようなカルテ番号やイニシャル等を、事務局および他の医療機関に開示せず、被験者識別コードおよび手術日を術前に開示した。投与群および非投与群は事務局で作成された乱数表に従いランダム化し、各大学に術後の3日以内に周知した。TPTDは患者に週1回皮下投与され、以下の評価（X線及びCT画像解析）を行った。テリパラチド製剤は、テリボン皮下注用（56.5μg：旭化成ファーマ（株））を使用した。

【0057】

（１）患者の背景
50才以上の女性で、術前のDEXAによる骨密度がいずれかの部位でYAM 80%未満、もしくは脊椎、大腿骨、橈骨、上腕骨など、いずれかに脆弱性骨折がある患者を選択した。

【0058】

（２）手術
手術適応（初回手術）は腰椎変性すべり症、変性側弯症、狭窄症、分離すべり症とした。除圧高位は単椎間あるいは多椎間を問わないが、固定高位は1椎間のみで、後方椎体間固定術（PLIFあるいはTLIF）とした。固定高位は問わないこととした。椎弓根スクリューはチタン製であればシステムは問わないこととした。クロスリンクは使用せず、CageはPEEK製あるいはCarbon製を用い、手術局所骨を用いた自家骨移植を必ず行った。TLIFを施行した後、残った骨は廃棄とし、PLFやfacet fusionの操作は追加しなかった。

【0059】

（３）後療法手術後、入院期間は1ヵ月以内とした。術後3ヵ月まではコルセットを装着し、必要に応じてリハビリテーションを実施した。テリパラチド投与日の朝・昼・夜に制吐剤（ナウゼリンあるいはプリンペラン）を服用し、テリパラチド56.5μgを手術1週間後より週1回反復皮下投与した。基礎治療として、手術１週間後より両群にアスパラCa錠200（１日6錠）を投与した。術後は他の骨粗鬆症治療薬は投与しなかった。鎮痛剤の使用は可能とした。

【0060】

（４）評価
術後1ヵ月は腰椎前方と側方の、術前および術後2、3、4、5、6ヵ月は腰椎前方、側方、および側面機能写（前屈、後屈）のレントゲン撮影を行った。骨癒合状態、隣接椎間の狭小化や不安定性を評価した。不安定性として、すべりは3mm以上、後方回旋5度以内とした。

【0061】

術前および術後2、4、6ヵ月に冠状断、矢状断でそれぞれ3断面のCT撮影を行った。骨癒合のGradeをI, II, III, IVの４段階で分類し、上下両側で癒合しているものをGrade I、上下どちらかが癒合しているものをGrade II、上下共に癒合していないものをGrade III、上下ともに癒合しておらず移植骨が圧潰しているものをGrade IVとした。骨癒合は、盲検下で症例に無関係な4名の脊椎脊髄病学会指導医が評価した。骨癒合の程度は、Grade Iを1点、Grade IIを2点、Grade IIIを3点、Grade IVを4点として、6断面の合計点を算出することで評価した。

【0062】

（５）CTによる骨癒合判定
テリパラチド非投与群の2ヵ月後におけるCTでの骨癒合像の一例を示した（図１）。この症例では、環状断の前面がgrade II（図１ａ）、環状断の中央面がgrade III（図１ｂ）、環状断の後面がgrade III（図１ｃ）、矢状断の右面がgrade III（図１ｄ）、矢状断の中央面がgrade III（図１ｅ）、矢状断の左面がgrade III（図１ｆ）であり、骨癒合の程度は低かった。

【0063】

テリパラチド投与群の2ヵ月後におけるCTでの骨癒合像の一例を示した（図２）。この症例では、環状断の前面がgrade I（図２ａ）、環状断の中央面がgrade I（図２ｂ）、環状断の後面がgrade I（図２ｃ）、矢状断の右面がgrade I（図２ｄ）、矢状断の中央面がgrade I（図２ｅ）、矢状断の左面がgrade I（図２ｆ）であり、いずれの部位でも完全に骨癒合していた。

【0064】

（６）テリパラチド製剤による治療経過
テリパラチド非投与群5例（図３ａ）およびテリパラチド投与群5例（図３ｂ）の骨癒合判定の中央値と箱ヒゲ図を示した（図３）。非投与群に比べてテリパラチド投与群で2ヵ月後には早くも骨癒合のスコアが低値を示し、骨癒合の程度が良好であった。4ヶ月ではテリパラチド投与群の5例中4例で完全な骨癒合が認められたのに対し、非投与群では5例中1例のみ完全な骨癒合が認められた。6ヵ月後においても、テリパラチド群のほうが骨癒合のスコアが低値であった。すなわち、いずれの時点においてもテリパラチド群において骨癒合の程度は良好であった。

【0065】

以上の結果から、１回当たりテリパラチドとして56.5μｇを週一回、脊椎椎体間固定術後の脊椎変性疾患患者に皮下投与することにより、脊椎変性疾患による椎体間固定後の骨癒合に対して優れた治療効果を有することが確認された。
また、脊椎椎体間固定術後の脊椎変性疾患患者の脊椎の偽関節予防に有効であることが期待された。さらに、脊椎椎体間固定術後の脊椎変性疾患患者の脊椎椎体間固定用のスクリューのルーズニング予防に有効であることが期待された。

【産業上の利用可能性】

【0066】

本発明の医薬は、脊椎椎体間固定術後の脊椎椎体の骨癒合の治療のための医薬、及び/又は脊椎椎体間固定術後の脊椎椎体の偽関節の予防のための医薬、及び/又は脊椎椎体間固定術後の脊椎椎体のスクリューのルーズニング予防のための医薬として、椎体間固定スクリュー極めて高い有効性を発揮することができる。

【図1】

【図2】

【図3】