特許 6235560 （３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及び製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6235560

(24)【登録日】2017年11月2日

(45)【発行日】2017年11月22日

(54)【発明の名称】（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及び製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 207/08 20060101AFI20171113BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20171113BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20171113BHJP

   A61K 31/40 20060101ALI20171113BHJP

【ＦＩ】

   C07D207/08CSP

   A61P25/24

   A61P25/22

   A61K31/40

【請求項の数】19

【全頁数】113

(21)【出願番号】特願2015-507491(P2015-507491)

(86)(22)【出願日】2013年4月23日

(65)【公表番号】特表2015-515484(P2015-515484A)

(43)【公表日】2015年5月28日

(86)【国際出願番号】EP2013058344

(87)【国際公開番号】WO2013160273

(87)【国際公開日】20131031

【審査請求日】2016年4月18日

(31)【優先権主張番号】12165527.8

(32)【優先日】2012年4月25日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】12165529.4

(32)【優先日】2012年4月25日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(74)【代理人】

【識別番号】100078662

【弁理士】

【氏名又は名称】津国 肇

(74)【代理人】

【識別番号】100116528

【弁理士】

【氏名又は名称】三宅 俊男

(74)【代理人】

【識別番号】100146031

【弁理士】

【氏名又は名称】柴田 明夫

(74)【代理人】

【識別番号】100122736

【弁理士】

【氏名又は名称】小國 泰弘

(74)【代理人】

【識別番号】100122747

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 洋子

(74)【代理人】

【識別番号】100132540

【弁理士】

【氏名又は名称】生川 芳徳

(72)【発明者】

【氏名】アダン，ジャン−ミシェル

(72)【発明者】

【氏名】ドヴォラク，チャールズ・アロイス

(72)【発明者】

【氏名】フィッシュロック，ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】ハンフリーズ，エリック・アール

(72)【発明者】

【氏名】イディンク，ハンス

(72)【発明者】

【氏名】フレガー，クリストフ

(72)【発明者】

【氏名】リージ，パンカジ・ディー

(72)【発明者】

【氏名】シー，シャン−チン

(72)【発明者】

【氏名】ヴィテイル，ジャスティン

(72)【発明者】

【氏名】ワン，シャオニン

(72)【発明者】

【氏名】ザヤック，マリアン

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５１３３７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５１０７０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／１５４２７４（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化176】

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で示される（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩１／４水和物の結晶多形。

【請求項2】

以下の表での度２θの値で表される特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶多形。

【表23】

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【請求項3】

図１に示したとおりの粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１又は２に記載の結晶多形。

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

【請求項4】

請求項１〜３のいずれかに記載の（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩１／４水和物の実質的に純粋な結晶多形。

【請求項5】

以下の単位格子パラメーターによって特徴付けられる、請求項１〜４のいずれかに記載の結晶多形。

【表24】

[この文献は図面を表示できません]

【請求項6】

以下の表での度２θの値で表される特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶多形。

【表26】

[この文献は図面を表示できません]

【請求項7】

図２に示したとおりの粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１又は６に記載の結晶多形。

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

【請求項8】

式Ｉ：

【化177】

[この文献は図面を表示できません]

で示される（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩又はその水和物を合成するための方法であって、
式ＩＶで示される化合物を式ＶＩで示される化合物と反応させて、

【化178】

[この文献は図面を表示できません]

［ここで、Ｒ^１＝Ｈ又はＣ_１−４−アルキル］
式ＶＩＩＩ：

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

で示される化合物を得ること、
及び
ａ）式ＶＩＩＩの化合物をそのエナンチオマーに分割し、続いて式ＩＸ−１：

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

で示される化合物を式Ｉの化合物に脱保護すること、又は
ｂ）式ＶＩＩＩの化合物を式Ｘ：

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

で示される化合物に脱保護し、続いてキラル分割して、式Ｉの化合物を得ることを含む、方法。

【請求項9】

Ｒ^１が水素である、請求項８記載の方法。

【請求項10】

Ｒ^１がメチルである、請求項８記載の方法。

【請求項11】

式Ｉの化合物の１／４水和物をもたらす、請求項８〜１０のいずれかに記載の方法。

【請求項12】

式ＩＩで示される化合物を式ＩＶで示される化合物へメチレン化することをさらに含む、請求項８〜１１のいずれかに記載の方法。

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

【請求項13】

式ＶＩＩＩの化合物がキラルクロマトグラフィーによって分割される、請求項８〜１２のいずれかに記載の方法。

【請求項14】

式ＶＩＩＩの化合物が、クロロギ酸１−クロロエチルを使用して脱保護される、請求項８〜１３のいずれかに記載の方法。

【請求項15】

式ＩＸ−１の化合物が、クロロギ酸１−クロロエチルを使用して脱保護される、請求項８〜１３のいずれかに記載の方法。

【請求項16】

医薬としての使用のための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。

【請求項17】

うつ病、不安症又は両方の処置のための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。

【請求項18】

請求項１〜７のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。

【請求項19】

うつ病、不安症又は両方の処置のための、請求項１８に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及びその水和物、特に３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩１／４水和物及び（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩の結晶多形を合成するための方法を提供する。

【0002】

背景技術
ＰＣＴ出願第ＷＯ２００８／０７４７０３号は、トリプル再取り込み阻害剤（triple reuptake inhibitors）に関連する疾患の処置に有用であり得るヘテロアリールピロリジニル及びピペリジニルケトンを記載する。（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及びその水和物の調製のための方法は、ＰＣＴ出願第ＷＯ２００８／０７４７０３号に記載されている。しかしながら、これらの方法は、多数の個別反応工程を含む。さらに、当技術分野において公知の方法は、低収率又は他の不利益を示し、これは、それらを商業的大規模生産に不適当にするものである。

【0003】

驚くべきことに、本発明による方法を使用することによって、３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及びその水和物を、より少ない方法工程で、中程度の反応条件下、極めて優れた収率で、より経済的に調製することができるということが見出された。さらに、粗中間体生成物は大抵、いかなる追加の精製工程も必要とせずに、続く反応工程において使用することができる。

【0004】

発明の詳細な説明
用語「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの結晶格子内に取り込まれた溶媒を有する、結晶形を示す。取り込まれた溶媒が水であるならば、形成された溶媒和物は水和物である。１／４水和物は、１／４又は０．２５水和物を意味する。

【0005】

用語「Ｃ_１−４−アルキル」は、メチル（Ｍｅ）、エチル、プロピル、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ブチル又はイソブチル、特にメチルを指す。

【0006】

用語「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助物質」は、製剤の他の成分と併用できる、希釈剤又は賦形剤などの担体及び補助物質を指す。

【0007】

用語「ジアルキルアミン」は、非環式又は環式第二級ジアルキルアミン、例えば（非限定的に）ジエチルアミン、モルホリン又はジイソプロピルアミン、特にジエチルアミン及びジイソプロピルアミン、より特にはジエチルアミンを指す。

【0008】

語句「ホルムアルデヒド源」は、例えば、ホルムアルデヒド水溶液（通常＞３０％）又はパラホルムアルデヒド水溶液を指す。

【0009】

用語「Ｂｏｃ」は、tert−ブチルオキシカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_３）を指す。

【0010】

用語「室温」は、１８〜３０℃、特に２０〜２５℃、より特には２０℃を指す。

【0011】

用語「医薬組成物」は、所定の量又は割合で特定の成分を含む製品、ならびに特定の量で特定の成分を合わせることにより直接又は間接的に生じる任意の製品を包含する。特にそれは、１種以上の活性成分、及び不活性成分を含む任意の担体を含む製品、ならびに任意の２種以上の成分の組合せ、複合体形成もしくは凝集によるか、又は１種以上の成分の解離によるか、又は１種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用により、直接又は間接的に生じる任意の製品を包含する。

【0012】

用語「キラル分割」は、ラセミ混合物のそのエナンチオマーへの分離を意味する。

【0013】

「治療有効量」は、疾患の症状を予防、緩和もしくは改善すること、又は処置されている対象の生存期間を延長することに有効である量を意味する。

【0014】

度２θ値に関連する用語「ほぼ」は、±０．２度２θを指す。

【0015】

用語「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助物質」は、製剤の他の成分と併用できる、希釈剤又は賦形剤などの担体及び補助物質を指す。

【0016】

用語「医薬組成物」は、所定の量又は割合で特定の成分を含む製品、ならびに特定の量で特定の成分を合わせることにより直接又は間接的に生じる任意の製品を包含する。特にそれは、１種以上の活性成分、及び不活性成分を含む追加の担体を含む製品、ならびに任意の２種以上の成分の組合せ、複合体形成もしくは凝集によるか、又は１種以上の成分の解離によるか、又は１種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用により、直接又は間接的に生じる任意の製品を包含する。

【0017】

「治療有効量」は、疾患の症状を予防、緩和もしくは改善すること、又は処置されている対象の生存期間を延長することに有効である量を意味する。

【0018】

用語「実質的に純粋な」は、３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩１／４水和物の多形形態に関して使用される場合、該多形が＞９０％純粋であることを指す。３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩１／４水和物の多形形態は、１０％を超えるいかなる他の化合物も含有せず、特に１０％を超える３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩のいかなる他の多形形態も含有しない。

【0019】

より特には、用語「実質的に純粋な」は、３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩１／４水和物の多形形態に関して使用される場合、該多形が＞９５％純粋であることを指す。３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩１／４水和物の多形形態は、５％を超えるいかなる他の化合物も含有せず、特に５％を超える３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩のいかなる他の多形形態も含有しない。

【0020】

さらにより特には、用語「実質的に純粋な」は、３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩１／４水和物の多形形態に関して使用される場合、該多形が＞９７％純粋であることを指す。３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩１／４水和物の多形形態は、３％を超えるいかなる他の化合物も含有せず、特に３％を超える３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩のいかなる他の多形形態も含有しない。

【0021】

最も特には、用語「実質的に純粋な」は、３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩１／４水和物の多形形態に関して使用される場合、該多形が＞９９％純粋であることを指す。３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩１／４水和物の多形形態は、１％を超えるいかなる他の化合物も含有せず、特に１％を超える３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩のいかなる他の多形形態も含有しない。

【0022】

本発明は、その特定の実施態様を参照して記載されているが、種々の変更がなされ得、かつ同等物が、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく置換され得るということが当業者によって理解されるべきである。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、方法、方法工程又は工程を、本発明の目的の精神及び範囲に適合するように、多くの修正がなされ得る。そのような修正の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。全ての別個の実施態様は組み合わされ得る。

【0023】

詳細には、本発明は、式Ｉ：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

で示される（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩又はその水和物を合成するための方法に関する。

【0024】

この方法は、式Ｉの化合物を生成するための効率的な方法を提供する。当技術分野において公知の方法と比較して、本発明の方法は、より高い収率、より短期間の合成、中程度の反応条件及び他の商業関連の利点を示す。

【0025】

本発明の特定の実施態様は、（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩１／４水和物である。

【0026】

本発明の特定の実施態様は、ほぼ以下の表での度２θの値で表される少なくとも２つの特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、本明細書において記載するとおりの化合物の結晶多形である。

【0027】

【表1】

[この文献は図面を表示できません]

【0028】

本発明の特定の実施態様は、以下の表での度２θの値で表される少なくとも１つの特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、本明細書において記載するとおりの化合物の結晶多形である。

【0029】

【表2】

[この文献は図面を表示できません]

【0030】

本発明の特定の実施態様は、ほぼ以下の表での度２θの値で表される少なくとも１つの特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、本明細書において記載するとおりの化合物の結晶多形である。

【0031】

【表3】

[この文献は図面を表示できません]

【0032】

本発明の特定の実施態様は、以下の表での度２θの値で表される少なくとも１つの特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、本明細書において記載するとおりの化合物の結晶多形である。

【0033】

【表4】

[この文献は図面を表示できません]

【0034】

本発明の特定の実施態様は、ほぼ以下の表での度２θの値で表される特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、本明細書において記載するとおりの化合物の結晶多形である。

【0035】

【表5】

[この文献は図面を表示できません]

【0036】

本発明の特定の実施態様は、以下の表での度２θの値で表される特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、本明細書において記載するとおりの化合物の結晶多形である。

【0037】

【表6】

[この文献は図面を表示できません]

【0038】

本発明の特定の実施態様は、ほぼ以下の表での度２θの値で表される特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、本明細書において記載するとおりの化合物の結晶多形である。

【0039】

【表7】

[この文献は図面を表示できません]

【0040】

本発明の特定の実施態様は、以下の表での度２θの値で表される特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、本明細書において記載するとおりの化合物の結晶多形である。

【0041】

【表8】

[この文献は図面を表示できません]

【0042】

本発明の特定の実施態様は、図１で示されるとおりの粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、本明細書において記載するとおりの結晶多形である。

【0043】

本発明の特定の実施態様は、３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩１／４水和物の実質的に純粋な結晶多形である。

【0044】

本発明の特定の実施態様は、以下の単位格子パラメーターによって特徴付けられる、本明細書において記載するとおりの結晶多形である。

【0045】

【表9】

[この文献は図面を表示できません]

【0046】

本発明の特定の実施態様は、ほぼ以下の表での度２θの値で表される少なくとも１つの特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、本明細書において記載するとおりの結晶多形である。

【0047】

【表10】

[この文献は図面を表示できません]

【0048】

本発明の特定の実施態様は、以下の表での度２θの値で表される少なくとも１つの特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、本明細書において記載するとおりの結晶多形である。

【0049】

【表11】

[この文献は図面を表示できません]

【0050】

本発明の特定の実施態様は、ほぼ以下の表での度２θの値で表される特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、本明細書において記載するとおりの結晶多形である。

【0051】

【表12】

[この文献は図面を表示できません]

【0052】

本発明の特定の実施態様は、以下の表での度２θの値で表される特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、本明細書において記載するとおりの結晶多形である。

【0053】

【表13】

[この文献は図面を表示できません]

【0054】

本発明の特定の実施態様は、図２に示されるとおりの粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、本明細書において記載するとおりの結晶多形である。

【0055】

本発明の特定の実施態様は、式Ｉ：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

で示される（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩又はその水和物を合成するための方法であって、式ＩＶで示される化合物を式ＶＩで示される化合物と反応させて、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

［ここで、Ｒ^１＝Ｈ又はＣ_１−４−アルキル］
式ＶＩＩＩ：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

で示される化合物を得ること、
及び
ａ）式ＶＩＩＩの化合物をそのエナンチオマーに分割し、続いて式ＩＸ−１：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

で示される化合物を式Ｉの化合物に脱保護すること、又は
ｂ）式ＶＩＩＩの化合物を式Ｘ：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

で示される化合物に脱保護し、続いてキラル分割して、式Ｉの化合物を得ることを含む、方法である。

【0056】

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^１が水素である、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0057】

本発明の特定の実施態様は、Ｒ^１がメチルである、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0058】

本発明の特定の実施態様は、式Ｉの化合物の１／４水和物をもたらす、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0059】

化合物ＩＩは例えば、例えばブチルマグネシウムクロリド又はブチルマグネシウムブロミドのようなブチル金属試薬を例えば３，４−ジクロロベンゾニトリル（3,4-dichlorbenzonitrile）のような求電子試薬に加えることによって得ることができる。このような方法は、すでに文献に記載されている（J. Med. Chem. 2006, 49, 1420-1432を参照のこと）。

【0060】

別の手段は、適切な触媒又は助触媒の存在下、塩化バレリル（valeroyl chloride）、無水バレリル又はバレリル酸（valeroyl acid）とジクロロベンゼンの間のフリーデル・クラフツからなる。好ましい条件は、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ_３）の存在下での塩化バレリルの使用を含む。

【0061】

参考方法（ＤＥ２８０９０２２）は、塩化バレリルをＡｌＣｌ_３及び１，２−ジクロロベンゼンの室温混合物に加えると著しい発熱が起こり、そしてさらに加熱すると反応が制御されない方法で開始するようなので、大規模生産には適さない。

【0062】

本発明の特定の実施態様は、最初にＡｌＣ_３及び１，２−ジクロロベンゼンを入れ、そして混合物を６０〜１００℃、特に７０〜９０℃の間、より特には８０℃±１℃に加熱し、そして次に塩化バレリルをゆっくりと加えると、発熱及びそれに伴う完全な反応を制御することができることであり、そして大規模生産に適するものである。

【0063】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【0064】

本発明の特定の実施態様は、式ＩＩの化合物を式ＩＶの化合物にメチレン化することをさらに含む、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0065】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【0066】

本発明の特定の実施態様は、式ＶＩＩＩの化合物が、キラルクロマトグラフィーによって分割される、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0067】

本発明の特定の実施態様は、式ＶＩＩＩの化合物が、キラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分割される、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0068】

本発明の特定の実施態様は、式ＶＩＩＩの化合物が、キラルＨＰＬＣによって分割される、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0069】

本発明の特定の実施態様は、式ＶＩＩＩの化合物が、クロロギ酸１−クロロエチルを使用して脱保護される、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0070】

本発明の特定の実施態様は、式ＶＩＩＩの化合物が、ヒューニッヒ塩基又はトリプロピルアミン又はトリエチルアミンのような第三級アミン、特にヒューニッヒ塩基又はトリプロピルアミン、よりいっそう特にはヒューニッヒ塩基の存在下、クロロギ酸１−クロロエチルを使用して脱保護される、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0071】

本発明の特定の実施態様は、式Ｉ：

【化9】

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で示される（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩又はその水和物を合成するための方法であって、式ＩＶで示される化合物を式ＶＩで示される化合物と反応させて、

【化10】

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［ここで、Ｒ^１＝Ｈ又はＣ_１−４−アルキル］
式ＶＩＩＩ：

【化11】

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で示される化合物を得ること、
及び
ａ）式ＶＩＩＩの化合物をそのエナンチオマーに分割し、続いて式ＩＸ−１：

【化12】

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で示される化合物を式Ｉの化合物に脱保護すること、又は
ｂ）式ＶＩＩＩの化合物を式Ｘ：

【化13】

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で示される化合物に脱保護し、続いてキラル分割して、式Ｉの化合物を得ることからなる、方法である。

【0072】

本発明の特定の実施態様は、アゾメチンイリドをオレフィンＩＶに対して［３＋２］付加環化してピロリジンＶＩＩＩを形成することであり、それによって式Ｉの化合物を、まずピロリジンＶＩＩＩを分割してピロリジンＩＸ−１を形成し、続いて脱保護することによって得ることができる。

【0073】

本発明の特定の実施態様は、アゾメチンイリドをオレフィンＩＶに対して［３＋２］付加環化してピロリジンＶＩＩＩを形成することであり、それによってピロリジンＶＩＩＩを脱保護し、そして分割して、式ＩＡの化合物を得ることができる。本発明の特定の実施態様は、式Ｉの化合物の１／４水和物をもたらす、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0074】

【化14】

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【0075】

本発明の特定の実施態様は、化合物ＩＩを例えば、例えばブチルマグネシウムクロリド又はブチルマグネシウムブロミドのようなブチル金属試薬の例えば３，４−ジクロロベンゾニトリルのような求電子試薬への付加によって得ることができる、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0076】

本発明の特定の実施態様は、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ_３）のような適切な触媒又は助触媒の存在下における塩化バレリル、無水バレリル又はバレリル酸とジクロロベンゼンの間のフリーデル・クラフツにおいて、その酸塩化物をＡｌＣｌ_３及びジクロロベンゼンの混合物にゆっくりと加えることによって、式Ｉの化合物を得る、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0077】

本発明の特定の実施態様は、さらに、式ＩＩで示される化合物の式ＩＶで示される化合物へのメチレン化からなる、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0078】

【化15】

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【0079】

本発明の特定の実施態様は、オレフィンＩＶを、マンニッヒ反応を介した式ＩＩの化合物のメチレン化及びβ−アミノ基の脱離によって調製し、ここで、メチレン化を、ジアルキルアミン及び酸の存在下、ホルムアルデヒドの源を用いて実施することができる、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0080】

【化16】

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【0081】

本発明の特定の実施態様は、ジアルキルアミン（ジエチルアミン、モルホリン、ジイソプロピルアミンなど、特にジエチルアミン及びジイソプロピルアミン）、適切な酸（酢酸など）及び適切なホルムアルデヒド源（例えば、パラホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド水溶液（例えば、＞３０％）を伴うメチレン化技術を使用して、式ＩＩの化合物を式ＩＶの化合物へと反応させる、本明細書において記載するとおりの方法である。適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン ＭｅＴＨＦ、ヘプタン及びトルエンから、特にＴＨＦ及びヘプタンから選択され得る。

【0082】

本発明の特定の実施態様は、［３＋２］付加環化が、触媒の存在下、Ｎ−ベンジル−（トリメチルシリル）アミン（Ｂｎ−ＴＭＳＭＡ）及びホルムアルデヒド源から生成されるＮ−ベンジルアゾメチンイリド、又はＮ−ベンジル−Ｎ−（アルコキシメチル）−（トリメチルシリル）アミン試薬（Ｂｎ−ＴＭＳＭＡ−ＣＨ_２ＯＲ）によって実施される、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0083】

【化17】

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【0084】

本発明の特定の実施態様は、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−（トリメチルシリル）アミン（Ｂｎ−ＴＭＳＭＡ−ＣＨ_２ＯＭｅ）を単離せずに、粗溶液を付加環化工程に導入する、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0085】

本発明の特定の実施態様は、Ｂｎ−ＴＭＳＭＡ−ＣＨ_２ＯＨを、Ｂｎ−ＴＭＳＭＡをホルムアルデヒド水溶液（通常＞３０％ ｍ／ｍ）のようなホルムアルデヒド源又は特にパラホルムアルデヒドと反応させることによって、インサイチューで生成することができる、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0086】

本発明の特定の実施態様は、パラホルムアルデヒドを、インサイチューで解重合し、そして触媒量のアルコキシド（例えば、ＫＯｔＢｕ）又はテトラメチルグアニジン、特にテトラメチルグアニジンのような塩基を使用することによって、Ｂｎ−ＴＭＳＭＡと反応させることができる、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0087】

本発明の特定の実施態様は、Ｂｎ−ＴＭＳＭＡ−ＣＨ_２ＯＨを、ＴＨＦ中、触媒量のテトラメチルグアニジンの存在下、２０〜５０℃、特に室温〜４０℃の間で、Ｂｎ−ＴＭＳＭＡをパラホルムアルデヒドと反応させることによって生成する、本明細書において記載するとおりの方法である。さらに、Ｂｎ−ＴＭＳＭＡ−ＣＨ_２ＯＨ溶液を、単離せずに付加環化工程に導入し、そして特にＢｎ−ＴＭＳＭＡ−ＣＨ_２ＯＨの形成に使用されるテトラメチルグアニジンの量を上回る量の、ＴＦＡのような触媒の存在下、オレフィンＩＶと反応させる。

【0088】

本発明の特定の実施態様は、ピロリジンＶＩＩＩを、キラルＳＦＣ又はキラルＨＰＬＣによって分割して、ピロリジンＩＸ−１を提供することができる、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0089】

本発明の特定の実施態様は、ピロリジンＩＸ−１をクロロギ酸１−クロロエチルによって脱保護して、トリエチルアミン又はＮ−エチルジイソプロピルアミン、特にＮ−エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下、対応するカルバマート中間体を形成する、本明細書において記載するとおりの方法である。次に、得られたカルバマート中間体を、エタノール又はメタノール、特にメタノールのようなアルコールの添加によって切断して、式Ｉの化合物を形成することができる。

【0090】

【化18】

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【0091】

本発明の特定の実施態様は、ピロリジンＶＩＩＩを、式Ｘの化合物に脱保護することができる、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0092】

【化19】

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【0093】

本発明の特定の実施態様は、次に、式Ｘの化合物を、Ｄ−酒石酸を用いる古典的な分割を介して分割することができる、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0094】

【化20】

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【0095】

本発明の特定の実施態様は、Ｘの化合物の溶解が、水又は水及びメタノールの混合物、特に水及びメタノールの混合物中、１０：１〜１：１、特に５：１〜３：１、より特には４：１の比で行われる、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0096】

本発明の特定の実施態様は、Ｄ−酒石酸を、０．４〜０．７の間、特に０．５〜０．６当量の間、より特には約０．５当量加え、そして水酸化ナトリウムを、特に使用されるＤ−酒石酸と等モル量で加える、本明細書において記載するとおりのＸ−ＴＡＲを形成するための方法である。

【0097】

本発明の特定の実施態様は、式Ｘ−ＴＡＲの化合物を、＞９０：＜１０、約９５：５d.r.で単離する、本明細書において記載するとおりのＸ−ＴＡＲを形成するための方法である。

【0098】

本発明の特定の実施態様は、式Ｘ−ＴＡＲの化合物を水から再結晶化する、本明細書において記載するとおりのＸ−ＴＡＲを形成するための方法である。

【0099】

本発明の特定の実施態様は、式Ｘの式に由来する遊離塩基を、塩基抽出処理によって得て、そして次に分割することができる、本明細書において記載するとおりのＸ−ＴＡＲを形成するための方法である。

【0100】

本発明の特定の実施態様は、式Ｘの化合物がまた、キラルＳＦＣによって分離することができる、本明細書において記載するとおりのＩを形成するための方法である。

【0101】

本発明の特定の実施態様は、式Ｘ−ＴＡＲの化合物の式Ｉの化合物及びその１／４水和物への変換が、遊離塩基を遊離させ、そして有機層中に抽出し、続いて塩酸塩形成、溶媒交換及び式Ｉの化合物の結晶化を行う方法によって実施することができる、本明細書において記載するとおりのＩを形成するための方法である。

【0102】

【化21】

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【0103】

本発明の特定の実施態様は、酒石酸塩Ｘ−ＴＡＲを水に溶解し、ＭＴＢＥ、続いて水酸化ナトリウムを加える、本明細書において記載するとおりのＩを形成するための方法である。遊離塩基を、有機層に抽出する。エタノール、続いてＨＣｌを加える。得られた混合物を、エタノールと共沸乾燥させ、そしてポリッシュフィルターに付す。溶液を、酢酸エチルと溶媒交換し、種晶を接種し、そして含水エタノール（wet ethanol）で処理して、所望の式Ｉの化合物１／４水和物の形成をもたらす。

【0104】

本発明の特定の実施態様は、式Ｘの化合物をエタノールに溶解し、そしてＨＣｌで処理することができる、本明細書において記載するとおりのＩを形成するための方法である。

【0105】

本発明の特定の実施態様は、式Ｘの化合物をエタノールに溶解し、そしてＨＣｌで処理することができ、塩酸塩が形成され、しかし同時に、別の方法では有機溶媒にそれほど可溶性でない酒石酸を、フィッシャーエステル化によって、インサイチューでその対応する可溶性ジエチルエステルに変換する、本明細書において記載するとおりのＩを形成するための方法である。次に、エタノール溶液を、共沸乾燥させ、ポリッシュフィルターに付し、そして酢酸エチルと溶媒交換する。溶液に種晶を接種し、そして含水酢酸エチルで処理して、所望の式Ｉの化合物１／４水和物の形成をもたらす。

【0106】

本発明の特定の実施態様は、無水形態にある式Ｉの化合物を、湿潤雰囲気への曝露によるか、又は水含有溶媒もしくは溶媒混合物（例えば、含水酢酸エチル、もしくはＡｃＯＥｔ／エタノール／水の混合物のような）中での温浸によって、対応する１／４水和物に変換することができる、本明細書において記載するとおりのＩの１／４水和物を形成するための方法である。

【0107】

本発明の特定の実施態様は、ジエチルアミン、酢酸及びパラホルムアルデヒドを伴うメチレン化技術を使用して式ＩＩの化合物を式ＩＶの化合物へと反応させる、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0108】

本発明の特定の実施態様は、ジエチルアミン、酢酸及びパラホルムアルデヒドを伴うメチレン化技術を使用して、式ＩＩの化合物を中間体ＩＩＩ−１を介して式ＩＶの化合物へと反応させる、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0109】

【化22】

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【0110】

本発明の特定の実施態様は、ジイソプロピルアミン及び酢酸を伴うメチレン化技術を使用して、式ＩＩの化合物を式ＩＶの化合物へと反応させる、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0111】

本発明の特定の実施態様は、ジイソプロピルアミン及び酢酸を伴うメチレン化技術を使用して、式ＩＩの化合物を中間体ＩＩＩ−２を介して式ＩＶの化合物へと反応させる、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0112】

【化23】

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【0113】

本発明の特定の実施態様は、式ＶＩＩＩの化合物を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって分割する、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0114】

本発明の特定の実施態様は、式ＶＩＩＩの化合物を、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割する、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0115】

本発明の特定の実施態様は、式ＶＩＩＩの化合物を、クロロホルマート試薬（例えば、クロロギ酸１−クロロエチル）を使用して脱保護する、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0116】

【化24】

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【0117】

一般合成方法は、Ｎ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＬＧ断片のオレフィンＩＶ^＊への導入（適切な窒素求核試薬のマイケル付加工程を介する）及び分子内アルキル化により、ピロリジンを形成することを提供する。エナンチオマー分割（例えば、ジアステレオマー塩形成による古典的な分割、キラルクロマトグラフィー分離又は酵素的分割）及び保護基操作の組合せにより、式Ｉの化合物又はその水和物をもたらすことができる。

【0118】

マイケル付加／環化アプローチの幾つかの例が、報告されている（Tet. Lett. 1964, 2103 ; Helvetica Chim. Acta 1981, vol 64, 2203 ; US20100120783 prep. 15 ; Arkivoc 2010, (iii), 93）。そのようなシーケンスの成功は、求核試薬の種類及び脱離基の種類、ならびに一般反応条件に非常に依存している。

【0119】

【化25】

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【0120】

適切な保護基（ＰＧ）は、アシル基（例えば、アセチル又はベンゾイルのような）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又はＢｏｃ、特にＢｏｃ基である。

【0121】

適切な置換基Ｙは、ＯＨ又はクロロ、特にＯＨである。

【0122】

適切な脱離基（ＬＧ）は、例えば、（非限定的に）クロリド、ブロミド、ヨージド、メシラート（ＯＭｓ）、トシラート（ＯＴｓ）、ベンゼンスルホナート（Ｃ_６Ｈ_５ＳＯ_３）、（ｏ、ｍ又はｐ）−ニトロベンゼンスルホナート（Ｏ_２ＮＣ_６Ｈ_４ＳＯ_３）及びトリフラート（ＯＳＯ_２ＣＦ_３）である。その性質に依存して、ＬＧはまた、例えば、ＬＧ＝Ｃｌのとき、Ｎ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｙ断片の一部でありうる。Ｂｏｃ−Ｎ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＬＧ断片は、不安定性を示し、そして対応するオキサゾリジノンに分解することが知られている（主要な参照資料については、以下を参照のこと：Tetrathedron 2001, 270）。

【0123】

ＬＧ＝ＯＭｓのような断片は、不安定であることが報告されている（WO2010042445、７５〜７６頁、化合物７４）。本発明の特定の実施態様は、これらの断片を効率的に使用し、そして適切な条件下での分子内環化に十分な反応性を示すことができることである。メシラートは、エタノールアミンのオレフィンＩＶ^＊へのマイケル付加、それに続くＢｏｃ保護によって得ることができる、対応するアルコール中間体から容易に調製することができる。

【0124】

本発明の特定の実施態様は、オレフィンＩＶ^＊を、マンニッヒ反応及びβ−アミノ基の脱離を介する、式ＩＩ^＊の既知の化合物のメチレン化によって調製することである。メチレン化は、ジアルキルアミン（例えば、ジエチルアミンのような）及び酸（例えば、酢酸のような）の存在下、ホルムアルデヒドの源を用いて実施することができる。

【0125】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

【0126】

式ＩＩ^＊の化合物は、グリニャール試薬（ＢｕＭｇＢｒのような）の３，４−ジクロロベンゾニトリルへの添加によって調製することができる（J. Med. Chem. 2006, 49, 1420-1432 ; WO2010121022）。式ＩＩ^＊の化合物はまた、１，２−ジクロロベンゼンでのフリーデル・クラフツ反応を介して調製することができる（DE2809022）。

【0127】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【0128】

本発明の特定の実施態様は、フリーデル・クラフツ経路が、非常に安価な出発物質を使用するという利点を提供することである。参考方法（DE2809022）は、塩化バレリルをＡｌＣｌ_３及び１，２−ジクロロベンゼンの室温混合物に加えると著しい発熱が起こり、そしてさらに加熱すると反応が制御されない仕方で開始するようなので、大規模生産には適さない。

【0129】

本発明の特定の実施態様は、最初にＡｌＣ_３及び１，２−ジクロロベンゼンを入れ、そして混合物を６０〜１００℃、特に７０〜９０℃の間、より特には８０℃±１℃に加熱し、次に塩化バレリルをゆっくりと加えると、発熱及びそれに伴う完全な反応を制御することができ、そしてそれは大規模生産に適することである。

【0130】

本発明の特定の実施態様は、エタノールアミンをオレフィンＩＶにアザ−マイケル付加して式Ｖの化合物を形成することを、ＴＨＦのような溶媒中、高濃度で作用させる場合、触媒を使用せずに実施することができることである。二重マイケル付加物は、ＨＰＬＣ（２１０nm）によって１０ａ％未満に制御することができる。マイケル付加を、１５〜７０℃の間、特に２０〜４０℃の間、より特には２５℃±１℃で実施する。

【0131】

【化28】

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【0132】

本発明の特定の実施態様は、式Ｖ^＊の化合物のＢｏｃ保護を、標準条件下、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（Ｂｏｃ_２Ｏ）を用いて実施することができ、そして式ＶＩ^＊の化合物をもたらすことである。式ＶＩ^＊の化合物のメシル化は、例えば、トリアルキルアミン塩基のような塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、ジイソプロピルエチルアミン又はトリプロピルアミンのような）の存在下、ＭｓＣｌを用いて実施することができ、そして式ＶＩＩ^＊の化合物をもたらす。

【0133】

本発明の特定の実施態様は、環化工程（式ＶＩＩ^＊の化合物から式ＶＩＩＩ^＊の化合物へ）が、非限定的に、ＴＨＦ、トルエンもしくはトルエン／ＴＨＦ混合物のいずれかの中、アルコキシド塩基（例えば、ｔ−アミル酸ナトリウムのような）によるか、又はテトラブチルアンモニウムハライド塩、例えば、臭化テトラブチルアンモニウムもしくはAliquat 336、特に臭化テトラブチルアンモニウムのような第４級アンモニウム塩のような相間移動触媒と組み合わせてヒドロキシド塩基（例えば、ＮａＯＨのような）を使用することによる二相条件下で、実施され得ることである。驚くべきことに、我々は、環化により、副生成物（ＧＣによれば５〜１５ａ％の間）としてＯ−アルキル化異性体ＶＩＩＩ^＊’：

【化29】

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が形成されることを見出した。

【0134】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【0135】

本発明の特定の実施態様は、塩酸塩ＩＸ^＊の段階（粗ＶＩＩＩ^＊のＢｏｃ脱保護後）での精製効果は、驚くほど高く、７５〜８０％ ｍ／ｍ純粋なＶＩＩＩ^＊から出発して、＞９５％の純粋な塩酸塩ＩＸ^＊の単離を可能にすることが見出されたことである。Ｂｏｃ脱保護下、Ｏ−アルキル化異性体を加水分解して化合物Ｖ^＊に戻す。Ｂｏｃ脱保護を、トルエン中、ＨＣｌの存在下、４０〜１１０℃で、特に５０〜８０℃の間、より特には６０℃±１℃で、実施する。式ＶＩＩＩ^＊の化合物を、反応を制御するためにトルエン及びＨＣｌの混合物に加えることができる（放熱及びガス放出）。反応の完了後、反応混合物を、共沸乾燥させることができ、そして生成物を結晶化させる。

【0136】

本発明の特定の実施態様は、化合物ＩＶ^＊の化合物ＶＩＩＩ^＊への変換のための方法が、中間体を精製せずに続く工程に導入することによって最適化することができることである。

【0137】

本発明の特定の実施態様は、マイケル付加工程、Ｂｏｃ保護工程及び環化工程を、工程間でいかなる抽出処理もせずに十分に短縮した（fully telescoped）１ポット方法で実施することができるということが驚くべきことに見出されたということである。これは、合成の全体的効率を大いに高めた。

【0138】

本発明の特定の実施態様は、式ＩＸ^＊の化合物の古典的な分割を、Ｄ−酒石酸を用いて実施することである。

【0139】

【化31】

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【0140】

この方法は、ＩＸ^＊の化合物を水又は水及びメタノールの混合物、特に水及びメタノールの混合物に１０：１〜１：１、特に５：１〜３：１、より特には４：１の比で溶解することを含む。Ｄ−酒石酸を、０．４〜０．７の間、特に０．５〜０．６当量の間、より特には０．５当量加える。水酸化ナトリウムを（特に、Ｄ−酒石酸と等モル量で）加え、部分的に塩酸塩を中和し、そして式Ｘ^＊の所望の酒石酸塩を式ＩＸ^＊の化合物の遊離塩基から形成することを可能にする。次に、式Ｘ^＊の化合物を、＞９０：＜１０、そしておよそ約９５：５d.r.で単離することができる。我々は、驚くべきことに、ジアステレオマー純度を水から再結晶化することによって＞９９％に改善することができるということを見出した。８８：１２のd.r.の塩Ｘ^＊を、この再結晶化によって、およそ９９：１d.r.に向上することさえできる。この方法は、非常に効率的で、そして不必要な抽出処理及び溶媒交換を回避する。

【0141】

本発明の特定の実施態様は、式ＩＸ^＊の式に由来する遊離塩基を、塩基抽出処理によって得て、そして次に分割することができることである。

【0142】

本発明の特定の実施態様は、式Ｘ^＊の化合物の式Ｉの化合物及びその１／４水和物への変換を、遊離塩基を遊離させ、そして有機層へ抽出し、続いて塩酸塩形成、溶媒交換及び式Ｉの化合物の結晶化によって実施することができることである。

【0143】

【化32】

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【0144】

本発明の特定の実施態様は、酒石酸塩Ｘ^＊を水に溶解することができることである。メチル−tert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、続いて水酸化ナトリウムを加えることができる。遊離塩基を有機層に抽出する。エタノール、続いてＨＣｌを加える。得られた混合物を、エタノールと共沸乾燥させ、そしてポリッシュフィルターに付す。溶液を、酢酸エチルと溶媒交換し、種晶を接種し、そして含水エタノールで処理して、所望の式Ｉの化合物１／４水和物の形成をもたらす。

【0145】

本発明の特定の実施態様は、式Ｘ^＊の化合物をエタノールに溶解し、そしてＨＣｌで処理することができることである。塩酸塩が形成され、しかし同時に、別の方法では有機溶媒にそれほど可溶性ではない酒石酸を、フィッシャーエステル化によって、その対応する可溶性ジエチルエステルにインサイチューで変換する。次に、エタノール溶液を共沸乾燥させ、ポリッシュフィルターに付し、そして酢酸エチルと溶媒交換する。溶液に種晶を接種し、そして含水酢酸エチルで処理して、１／４水和物としての所望の式Ｉの化合物の形成をもたらす。

【0146】

本発明の特定の実施態様は、無水形態である式Ｉの化合物を、湿潤雰囲気への曝露によるか、又は水含有溶媒又は溶媒混合物（例えば、含水酢酸エチルもしくはＡｃＯＥｔ／エタノール／水の混合物のような）中での温浸によって、対応する１／４水和物に変換することができることである。適切な溶媒混合物では、たった少量の水が（理論量をわずかに超える量でも）、変換をもたらすのに必要とされるだけである。

【0147】

本発明の特定の実施態様は、式Ｉ：

【化33】

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で示される（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩又はその水和物を合成するための本明細書において記載するとおりの方法であって、式ＩＶ^＊の化合物を、式Ｖ^＊の化合物を介し、式ＶＩ^＊の化合物へ、そしてさらに式ＶＩＩ^＊の化合物へと反応させて：

【化34】

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式ＶＩＩＩ^＊：

【化35】

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で示される化合物を得ること、
及び
ａ）式ＶＩＩＩ^＊の化合物をそのエナンチオマーに分割して式ＶＩＩＩ^＊−１：

【化36】

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で示される化合物にし、続いてその脱保護によって式Ｉの化合物にすること、又は
ｂ）式ＶＩＩＩ^＊の化合物を式ＩＸ^＊の化合物に脱保護し、続いて古典的な分割をして式Ｘ^＊の化合物を得て、

【化37】

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そして塩交換して式Ｉの化合物にすること、を含む方法である。

【0148】

本発明の特定の実施態様は、式Ｖ^＊：

【化38】

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で示される中間体が副生成物として形成される、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0149】

本発明の特定の実施態様は、１％±０．９％の式Ｖ^＊の中間体が副生成物として形成される、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0150】

本発明の特定の実施態様は、１％の式Ｖ^＊の中間体が副生成物として形成される、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0151】

本発明の特定の実施態様は、式Ｉ：

【化39】

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で示される（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩又はその水和物、特に１／４水和物を合成するための本明細書において記載するとおりの方法であって、式ＩＶ^＊の化合物を、式Ｖ^＊の化合物を介し、式ＶＩ^＊の化合物へ、そしてさらに式ＶＩＩ^＊の化合物へと反応させて：

【化40】

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式ＶＩＩＩ^＊：

【化41】

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で示される化合物を得ること、及び
ａ）式ＶＩＩＩ^＊の化合物をそのエナンチオマーに分割して式ＶＩＩＩ^＊−１：

【化42】

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で示される化合物にし、続いてその脱保護によって式Ｉの化合物にすること、又は
ｂ）式ＶＩＩＩ^＊の化合物を式ＩＸ^＊の化合物に脱保護し、続いて古典的な分割をして式Ｘ^＊の化合物を得て、

【化43】

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そして塩交換して式Ｉの化合物にすること、又は
ｃ）式ＶＩＩＩ^*の化合物を式ＩＸ^＊の化合物（またはその対応する遊離塩基）に脱保護し、続いてキラルクロマトグラフィーによるエナンチオマー分離をして式Ｉの化合物にすること、を含む方法である。

【0152】

本発明の特定の実施態様は、式Ｉの化合物の１／４水和物をもたらす、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0153】

本発明の特定の実施態様は、式ＩＩ^＊の化合物の式ＩＶ^＊の化合物へのメチレン化：

【化44】

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をさらに含む、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0154】

本発明の特定の実施態様は、式Ｉ：

【化45】

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で示される（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩又はその水和物を合成するための本明細書において記載するとおりの方法であって、式ＩＶ^＊の化合物を、式Ｖ^＊の化合物を介し、式ＶＩ^＊の化合物へ、そしてさらに式ＶＩＩ^＊の化合物へと反応させて：

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩＩＩ^＊：

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

で示される化合物を得ること、及び
ａ）式ＶＩＩＩ^＊の化合物をそのエナンチオマーに分割して式ＶＩＩＩ^＊−１：

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

で示される化合物にし、続いてその脱保護によって式Ｉの化合物にすること、又は
ｂ）式ＶＩＩＩ^＊の化合物を式ＩＸ^＊の化合物に脱保護し、続いて古典的な分割をして式Ｘ^＊の化合物を得て、

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

そして塩交換して式Ｉの化合物にすることからなる、方法である。

【0155】

本発明の特定の実施態様は、式ＩＩ^＊の化合物の式ＩＶ^＊の化合物へのメチレン化：

【化50】

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からさらになる、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0156】

本発明の特定の実施態様は、式ＩＩ^＊の化合物の式ＩＶ^＊の化合物へのメチレン化：

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

をさらに含む、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0157】

本発明の特定の実施態様は、式Ｉ：

【化52】

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で示される（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩又はその水和物を合成するための本明細書において記載するとおりの方法であって、式ＩＶ^＊の化合物を、式Ｖ^＊の化合物を介し、式ＶＩ^＊の化合物へ、そしてさらに式ＶＩＩ^＊の化合物へと反応させて：

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩＩＩ^＊：

【化54】

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で示される化合物を得ること、
及び、式ＶＩＩＩ^＊の化合物をそのエナンチオマーに分割して式ＶＩＩＩ^＊−１：

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

で示される化合物にし、続いてその脱保護によって式Ｉの化合物にすることからなる、方法である。

【0158】

本発明の特定の実施態様は、式ＩＩ^＊の化合物の式ＩＶ^＊の化合物へのメチレン化：

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

をさらに含む、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0159】

本発明の特定の実施態様は、式Ｉ：

【化57】

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で示される（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩又はその水和物を合成するための本明細書において記載するとおりの方法であって、式ＩＶ^＊の化合物を、式Ｖ^＊の化合物を介し、式ＶＩ^＊の化合物へ、そしてさらに式ＶＩＩ^＊の化合物へと反応させて：

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩＩＩ^＊：

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

で示される化合物を得ること、
及び、式ＶＩＩＩ^＊の化合物を式ＩＸ^＊の化合物に脱保護し、続いて古典的な分割をして式Ｘ^＊の化合物を得て、

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

そして塩交換して式Ｉの化合物にすることからなる、方法である。

【0160】

本発明の特定の実施態様は、式ＩＶ^＊の化合物を、式Ｖ^＊の化合物を介して、式ＶＩ^＊の化合物へ、さらに式ＶＩＩ^＊の化合物へ、そして次に式ＶＩＩＩ^＊の化合物へと短縮方法で反応させることであり、ここで、全ての中間体を、抽出処理せずに次の工程に導入することができる。

【化61】

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【0161】

本発明の特定の実施態様は、アザ−マイケル付加を、ＴＨＦのような溶媒中、高濃度で作用させる場合、触媒を必要とせずに実施することができることである。Ｂｏｃ保護を、標準条件下で実施する。Ｎ保護については、アシル（acylic）保護基（例えば、非限定的に、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、特にアセチル）が、環化に適切でありうる。

【0162】

塩酸塩ＩＸ^＊の段階（粗ＶＩＩＩ^＊のＢｏｃ脱保護後）での精製効果は、驚くほど高く、７５〜８０％ ｍ／ｍ純粋なＶＩＩＩ^＊から出発して、＞９５％の塩酸塩ＩＸ^＊の単離を可能にする。Ｂｏｃ脱保護下、Ｏ−アルキル化異性体を加水分解して化合物Ｖ^＊に戻す。

【0163】

本発明の特定の実施態様は、環化工程を、ＴＨＦ、トルエン又はトルエン／ＴＨＦ混合物中、アルコキシド塩基（例えば、ｔ−アミル酸ナトリウムのような）を使用することによるか、又は相間移動触媒（例えば、第４級アンモニウム塩、例えば臭化テトラブチルアンモニウムのような）と組み合わせてヒドロキシド塩基（例えば、ＮａＯＨのような）を使用することによる二相条件下で、実施することができることである。しかしながら、環化により、期待されるピロリジンＶＩＩＩ^＊だけでなくＯ−アルキル化異性体ＶＩＩＩ^＊’：

【化62】

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も生成された（条件に依存しＧＣによれば５〜１５ａ％の間）ということが驚くべきことに見出された。

【0164】

本発明の特定の実施態様は、ジアルキルアミン、適切な酸及びホルムアルデヒド源を伴うメチレン化技術を使用して、式ＩＩ^＊の化合物を式ＩＶ^＊の化合物へと反応する、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0165】

本発明の特定の実施態様は、ジエチルアミン、酢酸及びパラホルムアルデヒドを伴うメチレン化技術を使用して、式ＩＩ^＊の化合物を式ＩＶ^＊の化合物へと反応させる、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0166】

本発明の特定の実施態様は、ジエチルアミン、酢酸及びパラホルムアルデヒドを伴うメチレン化技術を使用して、式ＩＩ^＊の化合物を中間体ＩＩＩ^＊−１を介して式ＩＶ^＊の化合物へと反応させる、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0167】

【化63】

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【0168】

本発明の特定の実施態様は、ジイソプロピルアミン及び酢酸を伴うメチレン化技術を使用して、式ＩＩ^＊の化合物を式ＩＶ^＊の化合物へと反応させる、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0169】

本発明の特定の実施態様は、ジイソプロピルアミン及び酢酸を伴うメチレン化技術を使用して、式ＩＩ^＊の化合物を中間体ＩＩＩ^＊−２を介して式ＩＶ^＊の化合物へと反応させる、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0170】

【化64】

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【0171】

本発明の特定の実施態様は、式ＶＩＩＩ^＊の化合物をキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより分割する、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0172】

本発明の特定の実施態様は、式ＶＩＩＩ^＊の化合物をキラルクロマトグラフィーにより分割する、方法である。

【0173】

本発明の特定の実施態様は、式ＶＩＩＩ^＊の化合物をキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割する、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0174】

本発明の特定の実施態様は、式ＶＩＩＩ^＊の化合物を、塩酸を使用して脱保護する、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0175】

本発明の特定の実施態様は、式Ｘ^＊：

【化65】

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で示される中間体である。

【0176】

本発明の特定の実施態様は、式ＩＶ^＊：

【化66】

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で示される中間体である。

【0177】

本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの式Ｉの化合物の調製のための方法であり、この方法は、Ｒがメチル、エチル、イソプロピルのようなＣ_１−６−アルキルであるか、又はベンジルであり、特にＲがメチル及びエチルである、以下の工程の１つ以上を含む：
ａ）式１２で示される化合物の対応する式１３で示される化合物への変換

【化67】

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ｂ）式１３で示される塩化アシルの式１４で示される化合物への変換

【化68】

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ｃ）式１４で示される化合物の式Ｉで示されるその対応する化合物への脱保護、及び

【化69】

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ｄ）その後の式Ｉで示される化合物又はその１／４水和物の単離。

【0178】

本発明の特定の実施態様は、以下の工程を含む、本明細書において記載するとおりの式Ｉの化合物の調製のための方法である：
ａ）式１２で示される化合物の対応する式１３で示される化合物への変換

【化70】

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ｂ）式１３で示される塩化アシルの式１４で示される化合物への変換

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

ｃ）式１４で示される化合物の式Ｉで示されるその対応する化合物への脱保護、及び

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

ｄ）その後の式Ｉで示される化合物又はその１／４水和物の単離。

【0179】

本発明の特定の実施態様は、式１２の化合物が、式１２ａで示される化合物によるか、又は式１２ｂで示される化合物によって置き換えられる、方法である。

【0180】

【化73】

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【0181】

本発明の特定の実施態様は、以下の工程の１つ以上を含む、式１２で示される化合物を式９で示される化合物から調製する方法である：
ａ）式９で示される化合物の式１０で示される化合物への加水分解

【化74】

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ｂ）式１０で示される化合物の式１１で示される塩への分割

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

ｃ）式１１で示される化合物の対応する式１２で示されるナトリウム塩への変換

【化76】

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【0182】

本発明の特定の実施態様は、式１１の化合物の式１２、１２ａ又は１２ｂの対応する塩への転換を、式１０の酸を介して形成し、続いて適切な塩基で脱プロトン化する方法である。

【0183】

本発明の特定の実施態様は、以下の工程を含む、式１２で示される化合物を式９で示される化合物から調製する方法である：
ａ）式９で示される化合物の式１０で示される化合物への加水分解

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

ｂ）式１０で示される化合物の式１１で示される塩への分割

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

ｄ）式１１で示される化合物の対応する式１２で示されるナトリウム塩への変換

【化79】

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【0184】

本発明の特定の実施態様は、以下の工程の１つ以上を含む、式９で示される化合物を式７で示される化合物から調製する、本明細書において記載するとおりの方法である：
ａ）式７で示される化合物の式８で示される化合物への脱ベンジル化

【化80】

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ｂ）式８で示される化合物のＢＯＣ保護により、式９で示される化合物を得ること

【化81】

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【0185】

本発明の特定の実施態様は、式１１で示される化合物の対応する式１２で示されるナトリウム塩への変換である。

【0186】

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

【0187】

本発明の特定の実施態様は、以下の工程を含む、式９で示される化合物を式７で示される化合物から調製する、本明細書において記載するとおりの方法である：
ａ）式７で示される化合物の式８で示される化合物の脱ベンジル化

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

ｂ）式８で示される化合物のＢＯＣ保護により、式９で示される化合物を得ること

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

【0188】

本発明の特定の実施態様は、以下の工程の１つ以上を含む、式７ｂ又は２１で示される化合物を式２で示される化合物から調製する、本明細書において記載するとおりの方法である：
ａ）式２で示される化合物を式３で示される化合物へと反応させること

【化85】

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ｂ）式３で示される化合物の式４で示される化合物へのメチレン化

【化86】

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ｃ）式５で示される化合物を式６で示される化合物へと反応させること

【化87】

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ｄ−１）式６で示される化合物を式４で示される化合物と反応させて式７ｂで示される化合物にすること

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

又は
ｄ−１）式６で示される化合物をアクリル酸メチルと反応させて式２１で示される化合物にすること

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

【0189】

本発明の特定の実施態様は、式６ａで示される化合物が、式４の化合物と反応して式７ｂで示される化合物になる、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0190】

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

【0191】

本発明の特定の実施態様は、式６ａで示される化合物が、アクリル酸メチルと反応して式２１で示される化合物になる、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0192】

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

【0193】

本発明の特定の実施態様は、以下の工程を含む、式７ｂ又は２１で示される化合物を式２で示される化合物から調製する、本明細書において記載するとおりの方法である：
ａ）式２で示される化合物を式３で示される化合物へと反応させること

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

ｂ）式３で示される化合物の式４で示される化合物へのメチレン化

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

ｃ）式５で示される化合物を式６で示される化合物へと反応させること

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

ｄ−１）式６で示される化合物を式４で示される化合物と反応させて式７ｂで示される化合物にすること

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

又は
ｄ−１）式６で示される化合物をアクリル酸メチルと反応させて式２１で示される化合物にすること

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

【0194】

本発明の特定の実施態様は、以下の工程の１つ以上を含む、式９ａで示される化合物を式２１で示される化合物から調製する、本明細書において記載するとおりの方法である：
ａ）式２１で示される化合物を式２２で示される化合物へと反応させること

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

ｂ）式２２で示される化合物を式９ａで示される化合物へと反応させること

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

【0195】

本発明の特定の実施態様は、式２１で示される化合物を式２２で示される化合物へと反応させることである。

【0196】

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

【0197】

本発明の特定の実施態様は、以下の工程を含む、式９ａで示される化合物を式２１で示される化合物から調製する、本明細書において記載するとおりの方法である：
ａ）式２１で示される化合物を式２２で示される化合物へと反応させること：

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

ｂ）式２２で示される化合物を式９ａで示される化合物へと反応させること：

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

【0198】

本発明の特定の実施態様は、以下の工程の１つ以上を含む、式１２で示される化合物を式１５で示される化合物から調製する、本明細書において記載するとおりの方法である：
ａ）式１５で示される化合物を式１６で示される化合物へと反応させること：

【化102】

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ｂ）式１６で示される化合物の式１７で示される化合物への非対称化

【化103】

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ｃ）式１７で示される化合物を式１８で示される化合物に還元すること

【化104】

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ｄ）式１８で示される化合物を式２０で示される化合物へと反応させること

【化105】

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ｅ）式２０で示される化合物を式９ｘで示される化合物へと反応させること

【化106】

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ｆ）式９ｘで示される化合物の対応する式１２で示されるナトリウム塩への変換

【化107】

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【0199】

本発明の特定の実施態様は、式１６の化合物の式１７の化合物への非対称化が、ブタ膵臓からのリパーゼのような加水分解酵素を使用する酵素加水分解である、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0200】

本発明の特定の実施態様は、酸１０ｘが、９ｘの１２への変換のための中間体である、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0201】

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

【0202】

本発明の特定の実施態様は、以下の工程を含む、式１２で示される化合物を式１５で示される化合物から調製する、本明細書において記載するとおりの方法である：
ａ）式１５で示される化合物を式１６で示される化合物へと反応させること：

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

ｂ）式１６で示される化合物の式１７で示される化合物への非対称化：

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

ｃ）式１７で示される化合物を式１８で示される化合物に還元すること：

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

ｄ）式１８で示される化合物を式２０で示される化合物へと反応させること：

【化112】

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ｅ）式２０で示される化合物を式９ｘで示される化合物へと反応させること：

【化113】

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ｆ）式９ｘの化合物の対応する式１２で示されるナトリウム塩への変換：

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

【0203】

本発明の特定の実施態様は、酸２０をナトリウム塩１２に直接変換する、本明細書において記載するとおりの方法である。

【0204】

本発明の特定の実施態様は、式Ｉで示される化合物を式１５で示される化合物から調製する、本明細書において記載するとおりの方法であり、以下の工程：

【化115】

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及び、任意でその後の式Ｉで示される化合物又はその１／４水和物の単離を含む。

【0205】

本発明の特定の実施態様は、式Ｉで示される化合物を式２で示される化合物から調製する、本明細書において記載するとおりの方法であり、以下の工程：

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

の１つ以上、及び任意でその後の式Ｉで示される化合物又はその１／４水和物の単離を含む。

【0206】

本発明の特定の実施態様は、式Ｉで示される化合物を式２で示される化合物から調製する、本明細書において記載するとおりの方法であり、以下の工程：

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

の１つ以上、及び任意でその後の式Ｉで示される化合物又はその１／４水和物の単離を含む。

【0207】

本発明の特定の実施態様は、式Ｉで示される化合物をアクリル酸エステルから調製する、本明細書において記載するとおりの方法であり、以下の工程

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

を含む。

【0208】

本発明の特定の実施態様は、式Ｉで示される化合物を式２で示される化合物から調製する、本明細書において記載するとおりの方法であり、以下の工程

【化119】

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の１つ以上を含む。

【0209】

本発明の特定の実施態様は、アクリル酸エステルの［３＋２］付加環化を介して式２１ａで示される化合物を合成するための方法である。

【0210】

【化120】

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【0211】

Ｂｎ−Ｎ^＋−ＣＨ_２￣のような仮定されるアゾメチンイリド反応中間体を、グリシン前駆体及びホルムアルデヒドの縮合、続く脱カルボキシル化からインサイチューで生成することができる。代替的に、仮定されるアゾメチンイリド反応中間体を、ＸＣＨ_２ＯＲタイプ（ここで、Ｘ＝ベンジル、そしてＲ＝Ｈ又はＣ_１−６アルキル）の前駆体、例えば、ＢＣＨ_２ＯＲから、イミニウム形成／脱シリル化（又は脱シリル化／イミニウム形成）によって、インサイチューで生成することができる。ＢＣＨ_２ＯＲを、メタノール中の（ＴＭＳ−ＣＨ_２）−ＮＨ−Ｂｎをパラホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド水溶液のようなホルムアルデヒド源と反応させることによって調製することができる。

【0212】

【化121】

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【0213】

本発明の特定の実施態様は、アゾメチンイリド反応中間体を調製するとき反応混合物からＢＣＨ_２ＯＲを単離しないことによって、式２１ａの化合物を合成するための方法である。この方法を簡略化して、そして潜在的に熱的に不安定であることが示されている（Org. Proc. Res. & Dev. 2005, 9, 193-197）化合物ＢＣＨ_２ＯＲ（Ｒ＝Ｍｅ）の単離を回避することができる。

【0214】

本発明の特定の実施態様は、例えば室温で、ＴＨＦ及び２−Ｍｅ−ＴＨＦ、特にＴＨＦのような適切な溶媒中、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ギ酸、酢酸、特にトリフルオロ酢酸のような酸触媒を使用してＢＣＨ_２ＯＲから調製されるアゾメチンイリド反応中間体を使用することによって、式２１ａの化合物を合成するための方法である。

【0215】

本発明の特定の実施態様は、最初に（ＴＭＳ−ＣＨ_２）−ＮＨ−Ｂｎ及びホルムアルデヒド水溶液を混合して対応するヘミアミナール（ＢＣＨ_２ＯＲ、Ｒ＝Ｈ）を形成し、続いてオレフィン及び１〜１０mol％、特に１〜５mol％の間、より特には約２mol％ ＴＦＡのような触媒を加えることによって、室温で式２１ａの化合物を合成するための方法である。

【0216】

ホルムアルデヒド水溶液を使用してインサイチューでイリド前駆体を形成することは、当技術分野において知られている（Chemistry Lett. 1996, 748）。この技術では、次に、付加環化を熱条件下で実施する。方法に触媒作用を及ぼした酸の使用を用いる本方法は、方法の頑健性及び反応性の観点からその技術よりも有意な利点を提供し、そして室温で反応を行うことを可能にさえする。

【0217】

本発明の特定の実施態様は、最初に（ＴＭＳ−ＣＨ_２）−ＮＨ−Ｂｎ及びホルムアルデヒド水溶液を混合して対応するヘミアミナール（ＢＣＨ_２ＯＲ、Ｒ＝Ｈ）を形成し、続いてアクリル酸メチルを遊離体として使用し、オレフィン及び１〜１０mol％、特に１〜５mol％の間、より特には約２mol％ ＴＦＡのような触媒を加えることによって、室温で式２１の化合物を合成するための方法である。式２１の化合物は、さらに、脱ベンジル化及びＢｏｃ保護の前に活性炭処理を受けて式２２の化合物を提供することができる。

【0218】

本発明の特定の実施態様は、予混合した（ＴＭＳ−ＣＨ_２）−ＮＨ−Ｂｎ及びホルムアルデヒド水溶液を、オレフィン及び１〜１０mol％、特に１〜５mol％の間、より特には約２mol％ ＴＦＡのような触媒の４０〜６０℃、特に５０℃±２℃の熱混合物に加えることによって式２１ａの化合物を合成するための方法である。

【0219】

本発明の特定の実施態様は、求双極子としてアクリル酸メチルを使用し、予混合した（ＴＭＳ−ＣＨ_２）−ＮＨ−Ｂｎ及びホルムアルデヒド水溶液を、オレフィン及び１〜１０mol％、特に１〜５mol％の間、より特には約２mol％ ＴＦＡのような触媒の、４０〜６０℃、特に５０℃±２℃の熱混合物に加えることによって式２１の化合物を合成するための方法である。式２１の化合物は、さらに、脱ベンジル化及びＢｏｃ保護の前に活性炭処理を受けて、式２２の化合物を提供することができる。

【0220】

本発明の特定の実施態様は、安価及び安定な出発物質（ＴＭＳ−ＣＨ_２）−ＮＨ−Ｂｎを使用すること及びイリド前駆体をインサイチューで生成することによって式２１ａの化合物を合成し、そして環状付加物塩酸塩の結晶化を回避するための方法である。技術（Org. Process Res. Dev., 2009, 13 (2), pp 292-296）は、化合物２１ａ（Ｒ＝Ｍｅ）の質が、以下の脱ベンジル化の結果に極めて重要であったことを示す。この技術において得た粗生成物は、直接、脱ベンジル化することができず、そして追加的な精製工程を必要とした。本発明の方法は、粗環付加物２１ａの効果的な脱ベンジル化、続くインサイチューでのＢｏｃ保護そして高品質の生成物２２ａをさらに提供することを可能にする。

【0221】

本発明の特定の実施態様は、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＬＤＡ、特にＬｉＨＭＤＳ及びＬＤＡ、より特にはＬＤＡのような強塩基を用いた脱プロトン化によって、式２１ａの化合物から式２２ａの化合物を合成するための方法である。

【0222】

本発明の特定の実施態様は、ＬＤＡを用いた脱プロトン化によって、式２１ａの化合物から式２２ａの化合物を合成するための方法である。

【0223】

本発明の特定の実施態様は、−６０℃〜−３０℃の間、特に−５０℃〜−４０℃の間、より特には−５０℃±２℃でＬＤＡを用いた脱プロトン化によって、式２１ａの化合物から式２２ａの化合物を合成するための方法である。

【0224】

本発明の特定の実施態様は、ハロゲン化プロピル又はメシラート、特にヨウ化プロピル又はメシラート、より特には１−ヨードプロパンを用いたアルキル化によって、式２２ａの化合物から式９の化合物を合成するための方法である。

【0225】

本発明の特定の実施態様は、ＴＨＦ又は２−ＭｅＴＨＦ、特にＴＨＦのような適切な溶媒中、ハロゲン化プロピル又はメシラート、特にヨウ化プロピル又はメシラート、より特には１−ヨードプロパンを用いたアルキル化によって、式２２ａの化合物から式９の化合物を合成するための方法である。

【0226】

本発明の特定の実施態様は、アゾメチンイリドのアクリラート４への付加環化、脱ベンジル化及びＢｏｃ保護によって、式９の化合物を合成するための方法である。

【0227】

【化122】

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【0228】

中間体アゾメチンイリドを、本明細書において記載するように、ＢＣＨ_２ＯＲから誘導することができる。

【0229】

本発明の特定の実施態様は、環付加物７（Ｒ＝Ｍｅ（７ａ）又はＥｔ（７ｂ）、特にＲ＝Ｅｔ）を、ＴＦＡのような触媒の存在下、非限定的にＴＨＦ又は２−ＭｅＴＨＦ、特にＴＨＦのような非プロトン性溶媒中、ＢＣＨ_２ＯＲのオレフィン４との反応によって得ることができる、式９の化合物を合成するための方法である。

【0230】

本発明の特定の実施態様は、水の量を、アゾメチンイリドの合成において、ホルムアルデヒドの源としてパラホルムアルデヒドを使用することによって、最小限にする、式９の化合物を合成するための方法である。

【0231】

本発明の特定の実施態様は、１当量の水／イリドを生成する、式９の化合物を合成するための方法である。

【0232】

本発明の特定の実施態様は、（ＴＭＳ−ＣＨ_２）−ＮＨ−Ｂｎ前駆体を、ＴＨＦ又は２−ＭｅＴＨＦ、特にＴＨＦのような非プロトン性溶媒中、塩基の存在下、パラホルムアルデヒドと反応させて、対応するヘミアミナール（ＢＣＨ_２ＯＲ、Ｒ＝Ｈ）を提供する、式９の化合物を合成するための方法である。適切な塩基は、ＫＯｔＢｕのようなアルカリアルコキシド、又はＤＢＵ及びＴＭＧ、特にＫＯｔＢｕ及びＴＭＧ、より特にはＴＭＧのような有機塩基を含む。そのようにして得たアゾメチンイリド前駆体は、ホルムアルデヒド水溶液を使用する方法と比較して、より高い反応性を示す。試薬中に存在する水の量を減らすと、付加環化方法の間、イリドクエンチの機会も減らす。

【0233】

本発明の特定の実施態様は、室温（ＲＴ）〜４５℃、特に室温〜４０℃の間、より特には室温で、特に１〜１０％、より特には１〜５％、より特には約２％である触媒量のＴＭＧを使用する、式９の化合物を合成するための方法である。

【0234】

本発明の特定の実施態様は、インサイチューで生成させたアゾメチンイリド前駆体が高い反応性を示し、そしてそれをＴＦＡのような触媒の存在下、オレフィン４（Ｒ＝Ｍｅ又はＥｔ、特にＲ＝Ｅｔ）と反応させて、式７の対応する環付加物を得ることができる、式７の化合物を合成するための方法である。酸触媒の量は、特に、ヘミアミナール形成のために使用される塩基の量よりも多い（mol当量で）。特定の条件は、ヘミアミナール形成のために２mol％のＴＭＧを、そして付加環化を誘発するために４mol％のＴＦＡを使用する。

【0235】

本発明の特定の実施態様は、オレフィン４に代わって、式２１ａの化合物をもたらすであろう、非限定的に例えばアクリル酸メチル及びエチルのようなアクリル酸エステル、又はフマル酸ジエステルのような適切な反応性の求双極子を使用する、式７の化合物を合成するための方法である。

【0236】

本発明の特定の実施態様は、古典的な分割を介して式９の化合物を合成するための方法である。

【0237】

本発明の特定の実施態様は、中間体１１を、分割剤としてＲ−フェニル−エチルアミンを使用して対応するラセミ酸１０を分割することによって得る、式９の化合物を合成するための方法である。分割を、ヘプタン、メチル−tert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、酢酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、特に酢酸イソプロピルのような有機溶媒中、実施することができる。

【0238】

本発明の特定の実施態様は、Ｒ−フェニル−エチルアミンを、０．４５〜０．７当量、特に０．５〜０．６当量で使用する、古典的な分割を介して式１１の化合物を合成するための方法である。

【0239】

本発明の特定の実施態様は、アキラル第三級アミン塩基を添加剤として、例えば、０．３〜０．５当量のアキラル第三級アミン塩基（ジイソプロピルエチルアミンのような）を使用することができる、古典的な分割を介して式１１の化合物を合成するための方法である。特に、分割は、アキラルアミン添加剤を用いずに実施することができる。

【0240】

本発明の特定の実施態様は、式１１の化合物を、＞９５：＜５のジアステレオマー純度で得る、式１１の化合物を合成するための方法である。

【0241】

【化123】

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【0242】

本発明の特定の実施態様は、加熱しながらＮａＯＨ又はＫＯＨのような塩基を加えることによって、メタノール又はエタノールのようなアルコール溶媒中、式９の化合物を式１０の化合物に加水分解するための方法である。

【0243】

本発明の特定の実施態様は、１０の抽出を、酢酸イソプロピルを用いて実施する、式１０の化合物を合成するための方法である。

【0244】

本発明の特定の実施態様は、抽出後の１０の溶液を共沸乾燥させ、そして分割をＲ−フェニル−エチルアミンの添加によって実施する、式１０の化合物を合成するための方法である。

【0245】

本発明の特定の実施態様は、中間体１６の酵素的非対称化を介して、式１７の化合物を合成するための方法である。

【0246】

本発明の特定の実施態様は、カンジダ・アンタークティカ（Candida Antarctica）（Ａ及びＢ）、クロモバクテリウム・ビスコサム（Chromobacterium viscosum）、フミコーラ・インソレンス（Humicola insolens）、ブタ膵臓、リゾムコール・ミーヘイ（Rhizomucor miehei）からのリパーゼ、及びウサギ肝臓からのエステラーゼ、及びウシ膵臓、バチルス・リケニフォルミス（Bacillus licheniformis）からのプロテアーゼ、特にウシ膵臓プロテアーゼ及びブタ膵臓リパーゼ、より特にはブタ膵臓リパーゼなどの、幾つかの微生物及び哺乳類加水分解酵素が、７０％を超えるエナンチオマー過剰率を有する中間体１７の形成を触媒する、式１７の化合物を合成するための方法である。

【0247】

本発明の特定の実施態様は、マロン酸塩１６を、Ｃ_１−５−アルキル、又はヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されている置換Ｃ_１−３−アルキル、例えばクロロメチル及びメトキシメチルとしてのＲにより非対称化する、式１７の化合物を合成するための方法である。

【0248】

本発明の特定の実施態様は、マロン酸塩１６を、２０％、特に１０％までの濃度で、６〜９の範囲、特に８のｐＨで、ＴＨＦのような水混和性有機溶媒及びＰＥＧのような多価アルコールの存在下、２５℃〜４５℃の範囲、特に３０℃の温度で、ブタ膵臓リパーゼによって加水分解する、式１７の化合物を合成するための方法である。

【0249】

本発明の特定の実施態様は、一酸１７の９９％を超えるエナンチオマー過剰率を達成する、式１７の化合物を合成するための方法である。

【0250】

本発明の特定の実施態様は、対応する２−プロピルマロン酸塩１５を、ブロモ又はクロロアセトニトリル、特にクロロアセトニトリルを用いてアルキル化する、式１６の化合物を合成するための方法である。

【0251】

【化124】

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【0252】

本発明の特定の実施態様は、エナンチオマー的に濃縮されているモノエステル一酸１７を、例えば、特にＩＢＣＦから誘導される混合無水物としての酸官能基の活性化、続く、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ、特にＭｅＯＨのような低分子量アルコールの存在下、ＮａＢＨ_４のような適切な還元剤を用いる選択的還元によって、対応するモノエステルアルコール１８に還元する、式１８の化合物を合成するための方法である。

【0253】

本発明の特定の実施態様は、中間体１８のニトリル官能基を、ＰｔＯ_２又はＰｔ／Ｃ、特にＰｔ／Ｃのような白金触媒を使用して、塩酸のような酸の存在下、対応するアミン１９に還元することができる、式１８の化合物を合成するための方法である。

【0254】

本発明の特定の実施態様は、アミン１９をＢｏｃ保護して中間体２０を得る、式１８の化合物を合成するための方法である。

【0255】

本発明の特定の実施態様は、中間体２０を光延反応によってピロリジン９ｘに変換する、式１８の化合物を合成するための方法である。

【0256】

本発明の特定の実施態様は、中間体２０を、ヒドロキシル官能基の活性化及びＮＨＢｏｃの分子内アルキル化によってピロリジン９ｘに変換する、式１８の化合物を合成するための方法であり、特にその条件は、分子内アルキル化を受けて９ｘを形成する、対応するメシラートの形成によるヒドロキシル基の活性化を含む。環化は、メシラートをトリエチルアミン、トリプロピルアミン又はヒューニッヒ塩基、特にトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン塩基で処理することによって実施することができる。

【0257】

本発明の特定の実施態様は、化合物９ｘを、加水分解、続く酸抽出によって化合物１０ｘに変換する、式１２の化合物を合成するための方法である。次に、酸１０ｘを、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ又はそれらの混合物などのアルコールのような適切な溶媒中の、ＮａＯＨ又はＮａＯＭｅもしくはＮａＯＥｔのようなアルコキシド塩基の添加によってナトリウム塩１２に変換する。ＥｔＯＨ又はｉＰｒＯＨ、特にｉＰｒＯＨへの溶媒交換後、ナトリウム塩１２を結晶化することができる。

【0258】

本発明の特定の実施態様は、エステル９ｘを、加熱下、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨのようなアルコール中、ＮａＯＨを使用して、加水分解することができる、式１２の化合物を合成するための方法である。得られたナトリウム塩１２を、ＥｔＯＨ又はｉＰｒＯＨ、特にｉＰｒＯＨへの溶媒交換を実施し、続いて結晶化することによって直接単離することができる。

【0259】

本発明の特定の実施態様は、遊離酸１０ｘをアミン塩１１の遊離及び抽出によって形成する、式１２の化合物を合成するための方法である。次に、酸１０ｘを、ＮａＯＨ又はＮａＯＭｅもしくはＮａＯＥｔのようなアルコキシド塩基の添加によってナトリウム塩１２に変換する。適切な溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ又はそれらの混合物のようなアルコールを含む。次に、ナトリウム塩を、ＥｔＯＨ又はｉＰｒＯＨ、好ましくはｉＰｒＯＨへの溶媒交換及び結晶化の後、単離することができる。

【0260】

本発明の特定の実施態様は、アミン塩１１を、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はｉＰｒＯＨ又はそれらの混合物のような適切な溶媒中、ＮａＯＨ、ＮａＯＭｅ又はＮａＯＥｔ、特にＮａＯＨの添加によって、塩１２に直接変換する、式１２の化合物を合成するための方法である。適切な条件は、ＭｅＯＨ又はｉＰｒＯＨのような適切な溶媒中、ＮａＯＨのメタノール溶液の使用を含む。ＥｔＯＨ又はｉＰｒＯＨ、特にｉＰｒＯＨへの溶媒交換が、結晶化による塩１２の単離を可能にする。

【0261】

【化125】

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【0262】

本発明の特定の実施態様は、＞９８．５：＜１．５、特に＞９９：＜１のエナンチオマー比のナトリウム塩１２を、例えば、９７：３ d.r.のアミン塩１１から得る、式１２の化合物を合成するための方法である。

【0263】

本発明の特定の実施態様は、ジクロロメタン又はトルエン、特にトルエンのような適切な溶媒中、ナトリウム塩１２の塩化オキサリルとの反応によって、式１３の化合物を合成するための方法である。

【0264】

本発明の特定の実施態様は、ジクロロメタン又はトルエン、特にトルエンのような適切な溶媒中、ＤＭＦのような第二級アミド触媒の存在下、−２０℃〜４０℃の間、特に−２０℃〜室温の間、より特には−１０℃〜０℃の間の温度での、ナトリウム塩１２の塩化オキサリルとの反応によって、式１３の化合物を合成するための方法である。

【0265】

本発明の特定の実施態様は、反応混合物を、塩化オキサリルの添加完了後に室温まで温める、ナトリウム塩１２の塩化オキサリルとの反応によって式１３の化合物を合成するための方法である。

【0266】

本発明の特定の実施態様は、触媒量のＤＭＦが存在している、ナトリウム塩１２の塩化オキサリルとの反応によって式１３の化合物を合成するための方法である。

【0267】

【化126】

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【0268】

本発明の特定の実施態様は、グリニャール試薬の添加を介して式１４の化合物を合成するための方法である。

【0269】

本発明の特定の実施態様は、グリニャール試薬を、ＴＨＦ又は２−ＭｅＴＨＦ、特にＴＨＦのような溶媒中、１−ブロモ−３，４−ジクロロベンゼンのマグネシウムとの反応によって調製する、グリニャール試薬の添加を介して式１４の化合物を合成するための方法である。

【0270】

本発明の特定の実施態様は、二重付加副生成物の形成を、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、特にＣｕＣｌのようなＣｕ（Ｉ）触媒の存在下で反応を実施することによって減らす、グリニャール試薬の添加を介して式１４の化合物を合成するための方法である。

【0271】

【化127】

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【0272】

本発明の特定の実施態様は、ＣｕＣｌ触媒を、１〜１０mol％、特に２〜５mol％、より特には１〜２mol％の間で使用する、グリニャール試薬の添加を介して式１４の化合物を合成するための方法である。

【0273】

本発明の特定の実施態様は、反応を、−２０℃〜４０℃、特に−１０℃〜室温の間、より特には０℃±２℃で、ＴＨＦ／トルエン混合物（酸塩化物を、トルエン溶液として使用する）中で実施する、グリニャール試薬の添加を介して式１４の化合物を合成するための方法である。

【0274】

本発明の特定の実施態様は、グリニャールは、１．１〜１．５当量、特に１．３当量のような僅かな過剰量で使用されることが必要である、グリニャール試薬の添加を介して式１４の化合物を合成するための方法である。

【0275】

本発明の特定の実施態様は、１．３〜１．４当量のグリニャールの＞３０分、特に＞１時間かけての添加による、０℃でのグリニャール試薬の添加を介して式１４の化合物を合成するための方法である。

【0276】

本発明の特定の実施態様は、テトラクロロビフェニル副生成物を、Ｂｏｃ脱保護後、式Ｉの化合物の結晶化によって除去する、グリニャール試薬の添加を介して式１４の化合物を合成するための方法である。

【0277】

本発明の特定の実施態様は、ＰＭＤＴＡ（１〜２当量、特に１．５当量）の存在下、０°〜５０℃で、特に室温〜４０℃の間でのグリニャール試薬の添加を介して式１４の化合物を合成するための方法である。

【0278】

本発明の特定の実施態様は、ケトン１４の脱保護を介して式Ｉの化合物を合成するための方法であり、ケトン１４のトルエン溶液を、トルエン及び濃ＨＣｌ水溶液（特に＞３０％濃度、より特には＞３５％）の高温（５０〜８０℃の間、特に約６０℃）混合物に加える。

【0279】

本発明の特定の実施態様は、無水条件下、式Ｉの化合物を単離するための方法である。

【0280】

本発明の特定の実施態様は、トルエン／水混合物中、又はトルエン／ＡｃＯＥｔ／水混合物中、特にトルエンＡｃＯＥｔ／水混合物中で結晶化を行うことによって、式Ｉの化合物の１／４水和物を単離するための方法であり、ここで、必要とされる水の量は、＞０．２５当量である。

【0281】

【化128】

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【0282】

本発明の特定の実施態様は、式Ｉの化合物の無水物の、式Ｉの化合物の１／４水和物への変換である。

【0283】

本発明の特定の実施態様は、式Ｉの化合物の無水物の、式Ｉの化合物の１／４水和物への変換であり、ここで、Ｉの無水物形態は、エタノールへの溶解、続く適切な溶媒交換及び必要とされる量の水、すなわち少なくとも０．２５当量、特に０．２５〜５当量の間、より特には０．２５〜１当量の間、最も特には０．５当量の水の添加後、ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ／水混合物又はＡｃＯＥｔ／水混合物中での結晶化によって、その１／４水和物形態へ変換することができる。

【0284】

本発明の特定の実施態様は、式Ｉの化合物の無水物の、式Ｉの化合物の１／４水和物への変換であり、ここで、Ｉの無水物形態を、ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ／水混合物又はＡｃＯＥｔ／水混合物中での温浸によって、その１／４水和物形態に変換することができる。

【0285】

本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載するとおりの方法を使用して調製される、本明細書において記載するとおりの化合物である。

【0286】

本発明の特定の実施態様は、医薬としての使用のための、本明細書において記載するとおりの化合物である。

【0287】

本発明の特定の実施態様は、医薬としての使用のための、本明細書において記載するとおりの式Ｉの化合物である。

【0288】

本発明の特定の実施態様は、治療活性物質又は医薬としての使用のための、実施態様のいずれかに記載されるとおりの化合物である。

【0289】

本発明の特定の実施態様は、治療活性物質又は医薬としての使用のための、実施態様のいずれかに記載されるとおりの式Ｉの化合物である。

【0290】

本発明の特定の実施態様は、モノアミン輸送体阻害剤としての使用のための、実施態様のいずれかに記載されるとおりの化合物であり、ここで、該モノアミン輸送体は、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）、ノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）及びそれらの組合せからなる群より選択されるメンバー、特にその３つの輸送体の組合せである。

【0291】

本発明の特定の実施態様は、中枢神経系障害の予防又は治療における使用のための、実施態様のいずれかに記載されるとおりの化合物であり、特に、中枢神経系障害は、うつ病、認知障害、線維筋痛症、疼痛（神経障害性疼痛など）、睡眠障害（睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、日中の過剰な眠気等など）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、下肢静止不能症候群、統合失調症、不安症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、代謝障害（肥満（若年性及び青年期）等など）、月経前不快気分及び神経変性疾患（パーキンソン病など）からなる群より選択される障害である。

【0292】

本発明の特定の実施態様は、うつ病、不安症又は両方の予防又は治療における使用のための、実施態様のいずれかに記載されるとおりの化合物である。特に、該うつ病は、不安うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、単極性うつ病、双極性障害Ｉ型（若年性及び青年期）及びＩＩ型（若年性及び青年期）、季節性情動障害（ＳＡＤ）、産後うつ病、臨床的うつ病、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、薬剤性うつ病、身体性うつ病及び気分変調症からなる群より選択されるメンバーである。

【0293】

本発明の特定の実施態様は、実施態様のいずれかに記載されるとおりの化合物を含む医薬組成物である。

【0294】

出発物質は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野において公知の方法によるか、もしくはそれと同様にして調製することができる。

【0295】

本発明における式Ｉの化合物は、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に転換して戻ることができる誘導体を提供することができるということは認識されるであろう。

【0296】

医薬組成物
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与することができる。しかしながら、投与は、例えば坐剤の形態で直腸内に、又は例えば注射液剤の形態で非経口的に行うこともできる。

【0297】

式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用に使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。

【0298】

液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。注射液剤に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。

【0299】

さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらはまた、さらに他の治療上有益な物質を含有することができる。

【0300】

投与量は、広い範囲内で変えることができ、そして当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させられるであろう。一般的に、経口投与の場合、式Ｉの化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるはずだが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。

【0301】

本発明による組成物の例は、非限定的に、下記のものである：

【0302】

実施例Ａ
以下の組成の錠剤を、通常の方法で製造する：

【0303】

【表14】

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【0304】

製造手順
１． 成分１、２、３及び４を混合し、そして精製水で顆粒化する。
２． 顆粒を５０℃で乾燥させる
３． 顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４． 成分５を加え、そして３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。

【0305】

実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する：

【0306】

【表15】

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【0307】

製造手順
１． 成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２． 成分４及び５を加え、そして３分間混合する。
３． 適切なカプセルに充填する。

【0308】

式Ｉの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、そして次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、それにタルク（及びステアリン酸マグネシウム）を加え、そして十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。

【0309】

実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する：

【0310】

【表16】

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【0311】

【表17】

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【0312】

製造手順
式Ｉの化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。

【0313】

実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：

【0314】

【表18】

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【0315】

製造手順
坐剤用錬剤をガラス又はスチール容器内で融解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、微粉状の式Ｉの化合物をそれに加え、そしてそれが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し；次に坐剤を成形型から取り外し、そしてパラフィン紙又は金属箔で個別に包む。

【0316】

実施例Ｄ
以下の組成の注射液剤を製造する：

【0317】

【表19】

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【0318】

製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。ｐＨを酢酸で５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして滅菌する。

【0319】

実施例Ｅ
以下の組成のサッシェ剤を製造する：

【0320】

【表20】

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【0321】

製造手順
式Ｉの化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、そして水中ポリビニルピロリドン混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。

【図面の簡単な説明】

【0322】

【図1】図１は、（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノンの塩酸塩１／４水和物の粉末Ｘ線回折パターンである。

【図2】図２は、（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノンの塩酸塩の粉末Ｘ線回折パターンである。

【図3】図３は、熱重量分析（ＴＧＡ）によって得た、（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノンの塩酸塩１／４水和物の温度記録図である。

【図4】図４は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって得た、（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノンの塩酸塩１／４水和物の温度記録図である。

【図5】図５は、（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノンの塩酸塩１／４水和物の単結晶Ｘ線像である。

【図6】図６は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって得た、（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノンの塩酸塩の温度記録図である。

【図7】図７は、熱重量分析（ＴＧＡ）によって得た、（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノンの塩酸塩の温度記録図である。

【0323】

実験の部
以下の実験は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。

【0324】

１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタン−１−オン（ＩＩ）の合成

【化129】

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【0325】

塩化アルミニウム（１２．４ｇ、９３．３mmol、当量：１．５）を、反応器に入れ、続いて１，２−ジクロロベンゼン（２７．４ｇ、２１．０mL、１８７mmol、当量：３）を入れた。懸濁液を、８０℃に１０分間加熱し、そして塩化ペンタノイル（７．５ｇ、７．５８mL、６２．２mmol、当量：１．００）を、３０分かけて滴下した。反応混合物は、黄色の懸濁液から橙色／褐色の粘性溶液になった。８０℃で５時間の反応後、濃い橙色／褐色の反応混合物を、２５℃に冷却し、そして２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を、ｎ−ヘプタン（６８．４ｇ、１００mL）及び水／氷 ５０：５０（１００ｇ、１００mL）の混合物に注いだ。有機相を分離し、そして水（５０．０ｇ、５０mL）で、次に５％ ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０mL）で、そして最後に水（５０．０ｇ、５０mL）で洗浄した。有機相を、ｎ−ヘプタン（２０５ｇ、３００mL）と共沸乾燥させて（６０℃／およそ１５０mbar）、粗生成物 ２８ｇを橙色の油状物として得た（およそ９６：４ 生成物／２，３−ジクロロバレロフェノン異性体）。粗油状物を、ｎ−ヘプタン（２７．４ｇ、４０mL）に溶解し、そして溶液を、−２０℃に２時間冷却した。懸濁液を濾過した。フィルターを、冷ｎ−ヘプタン（１０．３ｇ、１５mL）で洗浄し、そして３５℃／１０mbarで乾燥させて、標記生成物 ８．８ｇを得た（＞９８ａ％ ＧＣ、異性体＜１％）。

【0326】

１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチレン−ペンタン−１−オン（ＩＶ）の合成

【化130】

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【0327】

代替法Ａ
１−（３，４−ジクロロフェニル）ペンタン−１−オンＩＩ（１５ｇ、６３．０mmol、当量：１．００）及びパラホルムアルデヒド（３．５８ｇ、１１３mmol、当量：１．８）を、反応器に入れ、続いてヘプタン（３０．０mL）を入れた。温度を２５℃に設定した。ジエチルアミン（８．８４ｇ、１２．５mL、１２０mmol、当量：１．９）を加えた。パラホルムアルデヒドを、部分的に時間をかけて溶解した。酢酸（１１．４ｇ、１０．９mL、１８９mmol、当量：３）をゆっくりと加え、そして反応混合物を、６０℃に加熱した。１７時間の反応後（＜２％出発物質）、脱イオン水（３０．０mL）を加え、そして反応混合物を、８０℃に加熱した。反応の完了後（通常＜５時間、ＨＰＬＣにより＜１％中間体）、反応混合物を、室温に冷却した。有機相を分離し、そして脱イオン水２０mLで２回洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮し、そしてヘプタンと共沸乾燥させて、オレフィンＩＶ１５．３２ｇを橙色の油状物として得た（９６％収率 ＨＰＬＣにより９６ａ％純度に補正した）。

【0328】

代替法Ｂ
１−（３，４−ジクロロフェニル）ペンタン−１−オンＩＩ（１５ｇ、６３．０mmol、当量：１．００）及びパラホルムアルデヒド（３．５８ｇ、１１３mmol、当量１．８）を、反応器に入れ、続いてヘプタン（２０．５ｇ、３０．０mL）を入れた。温度を２５℃に設定した。酢酸（１１．４ｇ、１０．９mL、１８９mmol、当量：３）を、続いてジエチルアミン（８．８４ｇ、１２．５mL、１２０mmol、当量：１．９）を加えた。反応混合物を、６０℃に加熱した。１７時間３０分の反応後（＜２％出発物質）、脱イオン水（３０．０mL）を加え、そして反応混合物を、８０℃に加熱した。反応の完了後（通常＜５時間；ＨＰＬＣにより＜１％中間体）、反応混合物を、室温に冷却し、そしてポリッシュフィルターに付した。水相を分離し、そして廃棄した。有機相を、脱イオン水２０mLで２回、そして２５％塩化ナトリウム水溶液 １０mLで１回洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮し、そしてヘプタンと共沸乾燥させて、所望の生成物ＩＶ１５．５３ｇを橙色の油状物として得た（９９％収率、９７．７％に補正した）。

【0329】

【化131】

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【0330】

代替法Ｃ
１−（３，４−ジクロロフェニル）ペンタン−１−オンＩＩ（１５ｇ、６３．０mmol、当量：１．００）を、反応器に入れ、続いてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４５．０mL）を入れた。３７．５％ ホルムアルデヒド水溶液（８．５７ｇ、７．９１mL、１０７mmol、当量：１．７）を、続いてジイソプロピルアミン（１１．６ｇ、１６．２mL、１１３mmol、当量：１．８）を加えた。酢酸（７．６ｇ、７．２４mL、１２６mmol、当量：２）を加え、そして反応混合物を、６０℃に一晩加熱した（ＨＰＬＣによるＩＰＣ）。１８時間の反応後、反応混合物を、室温に冷却した。水（１５mL）及びヘプタン（４０mL）を加えた。ＴＨＦを、ロータリーエバポレーター（２５０mbar／５０℃）で除去した。有機相を分離し、そして水（４０mL）で２回洗浄した。粗生成物溶液を、減圧下で（およそ１５０mbar／６０℃）ヘプタンと共沸乾燥させ、そして濃縮して、生成物ＩＶ １５．５３ｇを橙色の油状物として得た（９３％収率 ＨＰＬＣにより９２ａ％純度に補正した）。

【0331】

代替法Ｄ
反応を、代替法Ｃと同様にし、ホルムアルデヒド水溶液の代わりにパラホルムアルデヒドを用いて実施することができる。

【0332】

（１−ベンジル−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンＶＩＩＩの合成

【化132】

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【0333】

代替法Ａ
パラホルムアルデヒド（３．５１ｇ、１１１mmol、当量：１．３５）を、ＴＨＦ（１０６ｇ、１２０mL）に懸濁した。Ｎ−ベンジル−１−（トリメチルシリル）メタンアミンＶＩ−１（２１．５ｇ、１１１mmol、当量１．３５）及び１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（２３９mg、２６１μL、２．０６mmol、当量０．０２５）を加え、そして白色の懸濁液を、４０℃に２０分以内に加熱した。４０℃で３０分後、得られた無色の溶液を、室温に冷却し、そして２０〜２５℃で１時間かけて、ＴＨＦ（４０．０mL）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチレンペンタン−１−オン（２０ｇ、８２．３mmol、当量１．００）及びトリフルオロ酢酸（５８６mg、３９４μL、５．１４mmol、当量０．０６２５）の溶液に加えた。室温で１時間後、黄色の溶液を、５００mL容量の丸底フラスコに移した。反応器を、ＴＨＦ ４０mLで洗浄した。溶液を、４０℃／２５０〜１５mbarで濃縮した。得られた油状残留物を、トルエン（３６０mL）に溶解し、そして１M ＨＣｌ水溶液（１８０mL）、ブライン（１８０mL）及びエタノール（３６mL）からなる溶液で洗浄した。有機相を分離し、減圧下、４０℃で濃縮して、粗固体 １００．５ｇを得た。黄色の固体を、酢酸エチル ５０mLで２回溶媒追跡し、そして減圧下、４０℃で乾燥させて、生成物塩酸塩６５ｇを得た。粗生成物を、酢酸エチル（３１０mL）及びエタノール（１７mL）に懸濁した。明黄色の懸濁液を、室温で１６時間撹拌し、そして濾過した。白色のフィルターケーキを、酢酸エチル（１００mL）で洗浄し、そして４０℃／１５mbarで２時間乾燥させて、生成物塩酸塩ＶＩＩ２３．４２ｇを得た。

【0334】

粗生成物塩酸塩ＶＩＩ２３．４２ｇを、メチル・ターシャリー・ブチル・エーテル（２３０mL）及び１M ＮａＯＨ（８０mL）と水（４０mL）からなる混合物で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。フィルターケーキを、メチル・ターシャリー・ブチル・エーテル（５０mL）で洗浄した。無色の濾液を、減圧下、４０℃で濃縮して、生成物ＶＩＩＩ２１．２ｇを得た（６８％収率、ＨＰＬＣにより＞９９ａ％）。

【0335】

【化133】

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【0336】

代替法Ｂ
１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチレンペンタン−１−オンＩＶ（４０ｇ、１４３mmol、当量１．００）を、ＴＨＦ（１２０mL）に溶解した。トリフルオロ酢酸（８３３mg、５５９μL、７．１６mmol、当量０．０５）を加え、そして溶液を、５０℃に加熱した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０．０mL）中のＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）−メタンアミンＶＩ−２（４４．２ｇ、１７９mmol、当量１．２５）の溶液を、１時間かけて加えた。反応混合物を、５０℃で１時間撹拌し、そして減圧下、４０℃で濃縮した。油状残留物を、酢酸エチル（２００mL）に溶解した。２M ＨＣｌ水溶液（９３．０mL）及び半飽和ＮａＣｌ水溶液（５０mL）を加えた。水相を分離し、酢酸エチル（５０mL）で抽出し、そして廃棄した。有機相を合わせ、そして２M ＮａＯＨ水溶液（７９mL）で洗浄した。塩基性水相を分離し、酢酸エチル（５０mL）で抽出し、そして廃棄した。有機相を、脱イオン水（５０mL）で洗浄し、合わせ、そして減圧下でおよそ１２０mLまで濃縮した。酢酸エチル中の２．２M ＨＣｌ溶液（７１．６mL、１５７mmol、当量１．１）を加えた。数分後、生成物が結晶化し始めた。室温で３０分後、ヘプタン（３８０mL）を、３０分かけて加えた。懸濁液を、０〜２℃に冷却した。１時間後、懸濁液を濾過した。フィルターケーキを、ヘプタン（１００mL）で洗浄し、そして減圧下、５０℃で乾燥させて、ピロリジン塩酸塩ＶＩＩ３３．９ｇを得た。

【0337】

ピロリジン塩酸塩３３．７ｇを、酢酸エチル（１００mL）に懸濁した。１０％炭酸ナトリウム水溶液１０％（５０mL）を加えた。室温で３０分間撹拌後、水相を分離し、酢酸エチル（５０mL）で抽出し、そして廃棄した。有機相を、半飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の生成物ＶＩＩＩ２９．８ｇを油状物として得た（５４％収率）。

【0338】

（１−ベンジル−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノンＶＩＩＩの分割

【化134】

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【0339】

ＨＰＬＣ
エナンチオマーは、例えば、多糖類系キラル固定相上で分離することができる。分離は、例えば、（非限定的に）Chiralpak AD、Chiralpak IA又はChiralpakAYタイプ（好ましくはAD及びIA、さらに好ましくはAD）の相上で、適切な比率及び適切な温度でのヘプタン又はヘキサン（優先的にはヘプタン）と適切なアルコール（例えばエタノールのような）の混合物からなる移動相を使用し、場合によりジエチルアミンのようなモディファイアの存在下で、実施することができる。Ｎ−Ｂｎ−ピロリジンＶＩＩＩ２４ｇを、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、ヘプタン／エタノール ６０：４０ ｖ／ｖ、４０℃）により分離して、所望のエナンチオマーＩＸ−１１０．８ｇ（第一溶離）を＞９９％e.e.で得た。旋光度：［α］_Ｄ^２０＝３０．４５（クロロホルム中、ｃ＝１．００５）。

【0340】

ＳＦＣ
エナンチオマーは、例えば、多糖類系キラル固定相上で分離することができる。分離は、例えば、（非限定的に）Chiralpak IA、Chiralpak AD又はChiralpakAYタイプ（好ましくはChiralpak AD）の相上で、適切な溶媒比での二酸化炭素と適切なアルコール（例えば、エタノール）の混合物からなる移動相を使用し、そして場合により例えばジエチルアミンのようなモディファイアの存在下で、実施することができる。Ｂｎ−ピロリジン３ｇを、Chiralpak AD-Hカラム、二酸化炭素／エタノール ８０：２０、４０℃での連続注入（stacked injections）によって分離して、所望のエナンチオマー１．１ｇ（第一溶離）を得た。

【0341】

（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩の合成

【化135】

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【0342】

（Ｓ）−（１−ベンジル−３−プロピルピロリジン−３−イル）（３，４−ジクロロフェニル）メタノンＩＸ−１（５ｇ、１３．３mmol、当量１．００）を、ジクロロメタン（３０mL）に溶解した。明黄色の溶液を、０〜５℃まで冷却し、そしてＮ−エチルジイソプロピルアミン（１７２mg、２２６μL、１．３３mmol、当量０．１）を加えた。クロロギ酸１−クロロエチル（２．２８ｇ、１．７４mL、１５．９mmol、当量１．２）を、温度を０〜５℃の間に維持しながら、滴下した。反応物を、およそ３０分かけて室温まで温め、そして室温で１時間撹拌した（ＨＰＬＣによるＩＰＣ）。メタノール（２５mL）を加え、そして明黄色の溶液を、４０℃に４０分間加熱した（ＨＰＬＣによるＩＰＣ）。反応混合物を、減圧下、４０℃／６００〜１５mbarで濃縮して、粗生成物５．４８ｇを得た。酢酸エチル（３０．０mL）を加え、そして懸濁液を、５０℃に加熱した。酢酸エチル（３５mL）中の水（２３９mg、２３９μL、１３．３mmol、当量１．０）の溶液を、１０分かけて加えた。白色の懸濁液を、５０℃で１時間撹拌し、そして室温に１．５時間かけて冷却した。室温で２時間後、懸濁液を濾過した。フィルターケーキを、酢酸エチル（１０mL）で２回洗浄し、そして減圧下（４０℃／１５mbar）で乾燥させて、生成物Ｉ４．０２ｇ（９３％収率）を１／４水和物として得た。

【0343】

（３，４−ジクロロ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩の合成

【化136】

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【0344】

（１−ベンジル−３−プロピルピロリジン−３−イル）（３，４−ジクロロフェニル）メタノンＶＩＩＩ（２ｇ、５．３１mmol、当量１．００）を、ジクロロメタン（１２．０mL）に溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１３７mg、１８１μL、１．０６mmol、当量０．２）を加え、そして溶液を、０℃〜５℃に冷却した。クロロギ酸１−クロロエチル（９１２mg、６９６μL、６．３８mmol、当量１．２）を、０℃〜５℃で加えた。０〜５℃で５０分後、反応物を、２５℃に温め、そして室温で撹拌した。室温で３０分後、メタノール（５mL）を加え、そして溶液を、３５℃で一晩加熱した。溶液を、酢酸エチルと（酢酸エチルおよそ４０mLで）溶媒交換して、反応塊およそ３０ｇにし、その間に結晶化が始まった。懸濁液を、室温で２時間撹拌し、０〜５℃に１時間冷却し、そして濾過した。フィルターケーキを、酢酸エチル（９．００ｇ、１０mL）で洗浄し、そして５０℃／１０mbarで乾燥させて、１．４８ｇの生成物をオフホワイトの粉末として得た（８６％収率）。

【0345】

化合物式Ｉの１／４水和物の再結晶化
（Ｉ）の１／４水和物 ５４．４ｇを、室温でエタノール ５５０mLに溶解した。溶液を濾過し、そして減圧下、６０℃で１４０mLの容量まで濃縮した。容量を、酢酸エチルの添加によって、５５０mLに調整した。残りのエタノールを、酢酸エチルと溶媒交換した（Ｔｊ＝６０℃／減圧）。エタノール ５５mLを、Ｔｒ＝６０℃で得られた懸濁液に加え、そうして溶液を得た。次に、水 １．５mLを加え、そして溶液を、ゆっくりと室温まで冷却し、その間に結晶化が起こった。室温で一晩撹拌後、懸濁液を、０〜５℃まで１時間冷却し、そして濾過した。フィルターケーキを、酢酸エチル ５０mLとエタノール ５mLの混合物で洗浄し、続いて酢酸エチル ５０mLで２回洗浄した。結晶を、減圧下、５０℃で一晩乾燥させて、（Ｉ）の１／４水和物 ４８．９ｇを白色の粉末として得た。

【0346】

代替的に、エタノール ５５mL及び水 １．５mLを、一緒に溶液として加えることができる。

【0347】

式Ｉの化合物無水物の１／４水和物形態への変換
式Ｉの化合物（４０ｇ、１２４mmol、当量１．００、無水物）を、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）（３４０mL）、エタノール（３６mL）及び水（０．６mL）の混合物に室温で懸濁した。懸濁液を、４０℃に加熱し、そしてＡｃＯＥｔ（２０mL）、エタノール（０．５mL）及び水（０．６mL）からなる混合物を、１時間かけて加えた。懸濁液を、室温まで１時間かけて冷却した。室温で一晩攪拌後、懸濁液を、０〜５℃で２〜３時間冷却し、濾過し、そしてＡｃＯＥｔ（５５mL）、エタノール（５mL）及び水（０．５mL）の冷（０〜５℃）混合物で洗浄した。フィルターケーキを、減圧下、５０℃で乾燥させて、生成物 ３８ｇを１／４水和物（１．５％ 水）として得た。

【0348】

式Ｘの化合物のキラル分離
エナンチオマーは、多糖類系キラル固定相上で分離することができる。分離を、例えば、（非限定的に）Chiralpak AD又はChiralpak AYタイプの相上で、適切な溶媒比でのＣＯ_２と例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）又はそれらの混合物から選択される適切なアルコールとの混合物からなる移動相を使用し、そして例えば、ジエチルアミンのようなモディファイアの存在下で、実施することができる。Chiralpak AD及びChiralpak AYは、好ましい固定相タイプであり、さらにより好ましいのは、Chiralpak AYである。好ましいアルコールは、ＭｅＯＨ及びＥｔＯＨである。

【0349】

Ｄ−酒石酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−（３−（Ｓ）−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノンへの分割
（３，４−ジクロロフェニル）（３−プロピルピロリジン−３−イル）メタノン塩酸塩Ｘ（１０ｇ、３１．０mmol、当量１．００）及び（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸（２．４ｇ、１５．８mmol、当量０．５１）を、脱イオン水（４０．０mL）及びメタノール（１０．０mL）に溶解した。溶液を、６０℃に加熱した。４M 水酸化ナトリウム水溶液（３．７６mL、１５．０mmol、当量０．４８５）を加えた。溶液を、６０℃でおよそ３０分間撹拌し、その間に結晶化が始まった。懸濁液を、ゆっくりと５０℃に冷却し、そしてその温度で１時間撹拌し、次に室温に２時間かけて冷却し、そして室温で一晩撹拌した。懸濁液を、０〜２℃に冷却した。０〜２℃で２時間後、懸濁液を濾過し、冷（０〜５℃）脱イオン水（１０．０mL）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて（１０mbar／５０℃）、標記化合物Ｘ−ＴＡＲ ４．７ｇを９８．５：１．５ d.r.で得た。

【0350】

（３，４−ジクロロ−フェニル）−（３−（Ｓ）−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノンＤ−酒石酸塩への分割
（３，４−ジクロロフェニル）（３−プロピルピロリジン−３−イル）メタノン塩酸塩Ｘ（８７．５ｇ、２５８mmol、当量：１．００）及び（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸（１９．９ｇ、１３１mmol、当量：０．５１０）を、反応器に入れた。脱イオン水（３５０mL）及びメタノール（８７．５mL）を加えた。溶液を、６０℃に加熱した。４M 水酸化ナトリウム水溶液（３２．９mL、１３２mmol、当量：０．５１１）を加えた。溶液に、種晶を接種し、そしてゆっくりと５０℃に冷却した。５０℃で１時間撹拌した後、白色の懸濁液を、室温に２時間かけて冷却した。懸濁液を、室温で一晩撹拌し、０°〜２℃に２時間冷却し、そして濾過した。フィルターケーキを、冷（０〜５℃）脱イオン水（８７．５mL）で洗浄し、そして減圧下、５０℃で乾燥させて、Ｄ−酒石酸塩Ｘ−ＴＡＲ ４２ｇ（およそ９５：５ d.r.）を得た。

【0351】

再結晶化 （３，４−ジクロロ−フェニル）−（３−（Ｓ）−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノンＤ−酒石酸塩
塩Ｘ−ＴＡＲ ４０．０ｇを、反応器に入れ、続いて脱イオン水（４８０mL）を入れた。懸濁液を、９５℃に加熱した。得られた溶液を、室温まで３時間かけて冷却し（結晶化が約８０℃で始まった）、次に０〜５℃に２時間冷却した。懸濁液を濾過した。フィルターケーキを、冷（０〜５℃）脱イオン水（８７．５mL）で洗浄し、そして減圧下、５０℃で乾燥させて、酒石酸塩Ｘ−ＴＡＲ ３７ｇ（９９．７：０．３ d.r.）を得た。

【0352】

（３，４−ジクロロ−フェニル）−（３−（Ｓ）−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩Ｉの合成
代替法Ａ
（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（３−プロピルピロリジン−３−イル）メタノン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸塩Ｘ−ＴＡＲ（２０ｇ、４５．７mmol、当量：１．００）を、メチルtert−ブチルエーテル（１５０mL）に懸濁し、そして２M 水酸化ナトリウム水溶液（４８．０mL、９６．０mmol、当量：２．１）で処理した。有機相を分離し、そして水（５０mL）で２回洗浄した。エタノール（１５０mL）を、有機抽出物に加え、続いて３７％ 塩酸（４．０１mL、４８．０mmol、当量：１．０５）を加えた。溶液を、減圧下で（３００mbar／６０℃）およそ１００mLまで濃縮し、そしてポリッシュフィルターに付した。酢酸エチル（３００mL）を加え、そして溶液に、種晶を接種した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し（３００mbar／６０℃）白色の懸濁液（およそ１５０ｇ）にした。エタノール（１５mL）中の水（４１２mg、４１２μL、２２．９mmol、当量：０．５）の溶液を、室温で加えた。懸濁液を、室温で一晩撹拌し、そして０℃に１時間冷却した。懸濁液を濾過し、そしてフィルターケーキを、冷（０℃）酢酸エチル（６０mL）で洗浄した。結晶を、減圧下、５０℃で乾燥させて、生成物Ｉ １４．３ｇを１／４水和物として得た（９６％収率）。

【0353】

代替法Ｂ
（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（３−プロピルピロリジン−３−イル）メタノン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸塩Ｘ−ＴＡＲ（５ｇ、１１．４mmol、当量：１．００）を、エタノール中の５M 塩酸（１２．５mL、６２．５mmol、当量：５．４７）に溶解した。溶液を、室温で一晩撹拌した。溶液を、ポリッシュフィルターに付した。フィルターを、エタノール（１０mL）で洗浄した。酢酸エチル（１５０mL）を、濾液に加え、続いて種晶を加えた。混合物を、減圧下で（５０℃／１００mbar）およそ４０mLまで濃縮した。酢酸エチル（２０mL）中の水（２０６mg、２０６μL、１１．４mmol、当量：１．００）の溶液を、室温で加えた。懸濁液を、室温で一晩撹拌し、０℃に２時間冷却し、そして濾過した。フィルターケーキを、冷（０℃）酢酸エチル（２０mL）で洗浄した。結晶を、減圧下、５０℃で乾燥させて、生成物Ｉ ３．３ｇを１／４水和物として得た（８９％収率）。

【0354】

代替法Ｃ
（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（３−プロピルピロリジン−３−イル）メタノン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸塩Ｘ−ＴＡＲ（５ｇ、１１．４mmol、当量：１．００）を、エタノール中１．２５M ＨＣｌ_ｇ（２０．１mL、２５．１mmol、当量：２．２）に溶解した。溶液を、室温で一晩撹拌し、エタノールで共沸乾燥させて、そしてポリッシュフィルターに付した。濾液を、酢酸エチル（およそ４０mL容量）と溶媒交換し、そして種晶を接種した。酢酸エチル（２０．０mL）中の水（２０６mg、２０６μL、１１．４mmol、当量：１．００）の溶液を加えた。懸濁液を、室温で４時間、次に０℃で２時間撹拌し、そして濾過した。フィルターケーキを、冷（０℃）酢酸エチル（２０．０mL）で洗浄し、そして減圧下、５０℃で乾燥させて、生成物Ｉ ３．６ｇを１／４水和物として得た。

【0355】

１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ペンタン−１−オン（ＩＩ^＊）の合成

【化137】

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【0356】

塩化アルミニウム（１２．４ｇ、９３．３mmol、当量：１．５）を、反応器に入れ、続いて１，２−ジクロロベンゼン（２７．４ｇ、２１．０mL、１８７mmol、当量：３）を入れた。懸濁液を、８０℃に１０分間加熱し、そして塩化ペンタノイル（７．５ｇ、７．５８mL、６２．２mmol、当量：１．００）を、３０分かけて滴下した。反応混合物が、黄色の懸濁液から橙色／褐色の粘性溶液になった。８０℃で５時間の反応後、濃い橙色／褐色の反応混合物を、２５℃に冷却し、そして２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を、ｎ−ヘプタン（６８．４ｇ、１００mL）及び水／氷 ５０：５０（１００ｇ、１００mL）の混合物に注いだ。有機相を分離し、そして水（５０．０ｇ、５０mL）で、次に５％重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）で、そして最後に水（５０．０ｇ、５０mL）で洗浄した。有機相を、ｎ−ヘプタン（２０５ｇ、３００mL）と共沸乾燥させて（６０℃／およそ１５０mbar）、粗生成物 ２８ｇを橙色の油状物（およそ９６：４ 生成物／２，３−ジクロロバレロフェノン異性体）として得た。粗油状物を、ｎ−ヘプタン（２７．４ｇ、４０mL）に溶解し、そして溶液を、−２０℃に２時間冷却した。懸濁液を濾過した。フィルターを、冷ｎ−ヘプタン（１０．３ｇ、１５mL）で洗浄し、そして３５℃／１０mbarで乾燥させて、標記生成物 ８．８ｇ（＞９８ａ％ ＧＣ、異性体＜１％）を得た。生成物を、＞９９％純度で得ることができる。

【0357】

１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチレン−ペンタン−１−オン（ＩＶ^＊）の合成

【化138】

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【0358】

代替法Ａ
１−（３，４−ジクロロフェニル）ペンタン−１−オンＩＩ^＊（１５ｇ、６３．０mmol、当量：１．００）及びパラホルムアルデヒド（３．５８ｇ、１１３mmol、当量：１．８）を、反応器に入れ、続いてヘプタン（３０．０mL）を入れた。温度を２５℃に設定した。ジエチルアミン（８．８４ｇ、１２．５mL、１２０mmol、当量：１．９）を加えた。酢酸（１１．４ｇ、１０．９mL、１８９mmol、当量：３）を、ゆっくりと加え、そして反応混合物を、６０℃に加熱した。１７時間の反応後（＜２％出発物質）、脱イオン水（３０．０mL）を加え、そして反応混合物を、８０℃に加熱した。反応の完了後（通常＜５時間、ＨＰＬＣにより＜１％中間体ＩＩＩ^＊−１）、反応混合物を、室温に冷却した。有機相を分離し、そして脱イオン水 ２０mLで２回洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮し、そしてヘプタンと共沸乾燥させて、オレフィンＩＶ^＊ １５．３２ｇを橙色の油状物として得た（９６％収率 ＨＰＬＣにより９６ａ％純度に補正した）。

【0359】

代替法Ｂ
１−（３，４−ジクロロフェニル）ペンタン−１−オンＩＩ^＊（１５ｇ、６３．０mmol、当量：１．００）及びパラホルムアルデヒド（３．５８ｇ、１１３mmol、当量１．８）を、反応器に入れ、続いてヘプタン（２０．５ｇ、３０．０mL）を入れた。温度を２５℃に設定した。酢酸（１１．４ｇ、１０．９mL、１８９mmol、当量：３）を、続いてジエチルアミン（８．８４ｇ、１２．５mL、１２０mmol、当量：１．９）を加えた。反応混合物を、６０℃に加熱した。１７時間３０分の反応後（＜２％出発物質）、脱イオン水（３０．０mL）を加え、そして反応混合物を、８０℃に加熱した。反応の完了後（通常＜５時間；ＨＰＬＣにより＜１％中間体ＩＩ^＊−１）、反応混合物を、室温に冷却し、そしてポリッシュフィルターに付した。水相を分離し、そして廃棄した。有機相を、脱イオン水２０mLで２回、そして２５％ 塩化ナトリウム水溶液 １０mLで１回洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮し、そしてヘプタンと共沸乾燥させて、所望の生成物ＩＶ^＊１５．５３ｇを橙色の油状物として得た（９９％収率、９７．７％純度に補正した）。

【化139】

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【0360】

代替法Ｃ
１−（３，４−ジクロロフェニル）ペンタン−１−オンＩＩ^＊（１５ｇ、６３．０mmol、当量：１．００）を、反応器に入れ、続いてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４５．０mL）を入れた。３７．５％ ホルムアルデヒド水溶液（８．５７ｇ、７．９１mL、１０７mmol、当量：１．７）を、続いてジイソプロピルアミン（１１．６ｇ、１６．２mL、１１３mmol、当量：１．８）を加えた。酢酸（７．６ｇ、７．２４mL、１２６mmol、当量：２）を加え、そして反応混合物を、６０℃に一晩加熱した（ＨＰＬＣによるＩＰＣ）。１８時間の反応後、反応混合物を、室温に冷却した。水（１５mL）及びヘプタン（４０mL）を加えた。テトラヒドロフランを、ロータリーエバポレーター（２５０mbar／５０℃）で除去した。有機相を分離し、そして水（４０mL）で２回洗浄した。粗生成物溶液を、減圧下で（およそ１５０mbar／６０℃）ヘプタンと共沸乾燥させ、そして濃縮して、生成物ＩＶ^＊１５．５３ｇを橙色の油状物として得た（９３％収率 ＨＰＬＣにより９２ａ％純度に補正した）。

【0361】

オレフィンＩＶ^＊を得るためのさらなる代替方法
反応を、酢酸、トルエン、テトラヒドロフラン、２−Ｍｅ−テトラヒドロフラン及びヘプタンのような有機溶媒中、モルホリン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミンのような第二級アミンを用い、塩酸、酢酸、２−エチルヘキサン酸、ピバル酸、特に酢酸のような酸の存在下で実施することができる。ホルムアルデヒドの源は、パラホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド水溶液であることができる（典型的には３０〜４０％濃度の）。特定の溶媒は、テトラヒドロフラン及びヘプタンであるが、特に、塩基は、ジイソプロピルアミン及びジエチルアミンである。さらなる代替溶媒は、テトラヒドロフラン、Ｍｅ−テトラヒドロフラン、ヘプタン又はトルエンであることができ、特にテトラヒドロフラン及びヘプタンである。過剰のホルムアルデヒド源を、典型的には１〜３当量の間、特に１．５〜２当量の間で使用する。反応を、通常、５０〜１２０℃の間、特に６０〜９０℃の間で加熱することによって行う。過剰の塩基及び酸を、通常使用する。

【0362】

３−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルＶＩＩＩ^＊の合成

【化140】

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【0363】

代替法Ａ
工程２ａ マイケル付加
１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチレンペンタン−１−オンＩＶ^＊（１００ｇ、３９４mmol、当量：１．００）を、テトラヒドロフラン（１５０mL）に溶解した。テトラヒドロフラン（１５０mL）中の２−アミノエタノール（２６．７ｇ、２６．３mL、４３３mmol、当量：１．１０）の溶液を、１５分かけて滴下した（Ｔｒ ２０〜３０℃）。溶液を、室温で一晩撹拌した（ＨＰＬＣによるＩＰＣ）。中間体Ｖを、当業者によって知られている処理に従って単離することができるか、又は次の工程に直接導入することができる。

【0364】

工程２ｂ Ｂｏｃ保護
テトラヒドロフラン（１．０Ｌ）中の二炭酸ジ-tert-ブチル（９５．５ｇ、４３３mmol、当量：１．１０）の溶液を、工程２ａからマイケル付加生成物Ｖ溶液に加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した（ＨＰＬＣによるＩＰＣ）。中間体ＶＩ^＊を、当業者によって知られている処理に従って、例えば、水系処理（aqueous work-up）後、単離することができる。

【0365】

工程２ｃ メシル化
工程２ｂからのＶＩ^＊の粗溶液を、０〜５℃に冷却した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（６７．５ｇ、８９．０mL、５１２mmol、当量：１．３０）を加えた。トルエン（３０．０mL）中の塩化メタンスルホニル（５８．６ｇ、３９．８mL、５１２mmol、当量：１．３０）の溶液を、３０分かけて滴下した。添加漏斗を、トルエン（３０．０mL）で洗浄した。反応混合物を、０〜５℃で２時間撹拌した（ＨＰＬＣによるＩＰＣ）。中間体ＶＩＩ^＊を、水系処理後に単離することができるが、単離した化合物は中程度の安定性を示すので、それを単離せずに次の工程に導入することができる。

【0366】

分解生成物が、以下のオキサゾリジノンであると同定された：

【化141】

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【0367】

代替的に、トリエチルアミン又はトリプロピルアミンのようなＮ−エチルジイソプロピルアミン以外の他の塩基を、使用することができる。

【0368】

工程２ｄ 環化
テトラヒドロフラン（１２５mL）で希釈した、テトラヒドロフラン中の３５％ナトリウム２−メチルブタン−２−オラート溶液（３７２ｇ、１．１８mol、当量：３．０）を、温度を０〜５℃の間に維持しながら、工程２ｃからのＶＩＩ^＊の溶液に６０分かけて加えた。反応混合物を、０〜５℃で６０分間撹拌した（ＨＰＬＣによるＩＰＣ）。脱イオン水（５００mL）を、温度を０〜１０℃の間に維持しながら、１５分かけて加えた。トルエン（７５０mL）を加え、そして混合物を、４０℃／１５０mbarで濃縮して、テトラヒドロフランの大部分を除去した。２M 塩酸水溶液（５００mL）を加えた。水相を分離し、トルエン（１２５mL）で抽出し、そして廃棄した。有機相を合わせ、そして半飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０mL）及び半飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０mL）で洗浄した。有機相を、減圧下、４５℃で濃縮して、粗生成物 １６７．４ｇを粘性油状物として得た（定量的ＨＰＬＣにより７７％アッセイ収率）。

【0369】

代替的に、リチウムtert−アミルオキシド、カリウムtert−アミルオキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、リチウムtert−ブトキシド又はナトリウムメトキシドのような、ナトリウム２−メチルブタン−２−オラート以外の他の塩基、特に、カリウムtert−アミルオキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、より特にはカリウムtert−アミルオキシドを、使用することができる。反応は、通常、−２０℃〜４０℃の間、特に０℃〜室温の間で行った。環化を、二相条件下（特に水／トルエン混合物）、例えばＮａＯＨのようなヒドロキシド塩基水溶液を、相間移動触媒、例えば臭化テトラブチルアンモニウムと組み合わせて使用することによって行うこともできる（代替法Ｂを参照のこと）。この場合、反応を、特に、室温〜５０℃の間、より特には室温〜４０℃の間、最も特には室温で、行うことができる。

【0370】

代替法Ｂ
工程２ａ マイケル付加
１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチレンペンタン−１−オンＩＶ^＊（３０ｇ、１２１mmol、当量：１．００）を、反応器に入れ、そしてテトラヒドロフラン（４５．０mL）に溶解した。テトラヒドロフラン（４５．０mL）中の２−アミノエタノール（８．１８ｇ、８．０６mL、１３３mmol、当量：１．１０）溶液を、室温で１５分かけて加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した（ＨＰＬＣによるＩＰＣ）。

【0371】

工程２ｂ Ｂｏｃ保護
トルエン（６０．０mL）中の二炭酸ジ-tert-ブチル（２９．２ｇ、１３３mmol、当量：１．１０）の溶液を、工程２ａからのＶ^＊の溶液に、室温で１５分かけて滴下した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した（ＨＰＬＣによるＩＰＣ）。トルエン（６０．０mL）を加え、そしてテトラヒドロフランを、減圧下（４０℃／１２０mbar）で蒸留によって除去した。

【0372】

工程２ｃ メシル化
工程２ｂからのＶＩ^＊のトルエン溶液を、０〜２℃に冷却した。トリエチルアミン（１５．９ｇ、２２．０mL、１５７mmol、当量：１．３０）を加えた。トルエン（１５．０mL）中の塩化メタンスルホニル（１８．３ｇ、１２．４mL、１５７mmol、当量：１．３０）の溶液を、温度を０〜５℃の間に維持しながら、３０分かけて滴下した。反応混合物を、０〜５℃で＞１時間撹拌した（ＨＰＬＣ及びＧＣによるＩＰＣ）。

【0373】

代替的に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン又はトリプロピルアミンのようなトリエチルアミン以外の他の塩基を、使用することができる。

【0374】

工程２ｄ 環化
３２％ 水酸化ナトリウム水溶液（１５１ｇ、１１２mL、１．２１mol、当量：１０．００）を、工程２ｃからのＶＩＩ^＊の反応混合物に加え、続いて水（９．００ｇ、９．００mL）及び臭化テトラブチルアモニウム（１．９６ｇ、６．０３mmol、当量：０．０５）を加えた。二相性反応混合物を、室温に温め、そして一晩撹拌した（ＨＰＬＣ及びＧＣによるＩＰＣ）。有機相を分離し、半飽和塩化ナトリウム水溶液（１２０mL）で３回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、生成物ＶＩＩＩ^＊４９．１ｇを得た（定量的ＨＰＬＣにより７７％アッセイ収率）。この生成物を、次の反応工程に導入することができる。

【0375】

（３，４−ジクロロ−フェニル）−（３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩ＩＸ^＊の合成
Ｂｏｃ脱保護を、当業者により知られている標準的方法によって、例えば、ガス発生の容易な制御と共に急速な脱保護を可能にする、Ｂｏｃピロリジン溶液の熱ＨＣｌ水溶液／トルエン混合物への制御添加によって、実施することができる。反応を、５０〜１００℃の間、特に５０〜８０℃の間、より具体的には６０℃±３℃で、実施することができる。特に≧２５％、より特には３０％、最も特には＞３５％の濃ＨＣｌを使用した。反応完了後、溶液を共沸して、水及び過剰なＨＣｌを除去した。＜１００℃で作業して分解生成物を避けることが好ましい。次に、生成物を結晶化した。

【0376】

先の工程からの粗３−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−プロピルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルＶＩＩＩ^＊（１６７ｇ、３０３mmol、当量：１．００）を、トルエン（２５１mL）に溶解し、そして３７％塩酸水溶液（１１９ｇ、１０１mL、１．２１mol、当量：４．０）及びトルエン（５０１mL）の十分に撹拌した熱混合物（６０℃）に３０分かけて加えた。６０℃で１時間後（ＨＰＬＣによるＩＰＣ）、トルエン（１．０１Ｌ）を加え、そして混合物を、１１０mbar／６０℃で共沸乾燥させた（水及び過剰な塩酸の除去）。トルエン溶液を、およそ２１５ｇまで濃縮し、そして酢酸エチル（９４６mL）を加えた。橙色の溶液に、種晶を接種し、そして生成物が結晶化し始めた。懸濁液を、ゆっくりと室温に冷却した。＞１５時間の撹拌後、懸濁液を、０℃に２時間冷却し、そして濾過した。フィルターケーキを、冷（０℃）酢酸エチル（２００mL）で洗浄し、そして減圧下、５０℃で乾燥させて、生成物ＩＸ^＊ ９１．０ｇを得た（８９％収率は、ＨＰＬＣによる９７ａ％純度、残留塩化ナトリウム及び溶媒について補正した）。

【0377】

入手可能でない場合、種晶を、溶液のアリコートを０℃に冷却し、そしてスクラッチングによって結晶化を始めることによって得ることができる。これを、主要反応混合物に戻して、結晶化を始めることができる。

【0378】

（３，４−ジクロロ−フェニル）−（３−（Ｓ）−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノンＤ酒石酸塩Ｘ^＊への分割
（３，４−ジクロロフェニル）（３−プロピルピロリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（１０ｇ、３１．０mmol、当量１．００）及び（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸（２．４ｇ、１５．８mmol、当量０．５１）を、脱イオン水（４０．０mL）及びメタノール（１０．０mL）に溶解した。溶液を、６０℃に加熱した。４M 水酸化ナトリウム水溶液（３．７６mL、１５．０mmol、当量０．４８５）を加えた。溶液を、６０℃でおよそ３０分間撹拌し、その間に結晶化が始まった。懸濁液を、ゆっくりと５０℃に冷却し、そしてその温度で１時間撹拌し、次に室温に２時間かけて冷却し、そして室温で一晩撹拌した。懸濁液を、０〜２℃に冷却した。０〜２℃で２時間後、懸濁液を濾過し、冷（０〜５℃）脱イオン水（１０．０mL）で洗浄し、そして減圧下（１０mbar／５０℃）で乾燥させて、標記化合物 ４．７ｇを９８．５：１．５ d.r.で得た。

【0379】

（３，４−ジクロロ−フェニル）−（３−（Ｓ）−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノンＤ酒石酸塩Ｘ^＊への分割
（３，４−ジクロロフェニル）（３−プロピルピロリジン−３−イル）メタノン塩酸塩ＩＸ^＊（８７．５ｇ、２５８mmol、当量：１．００）及び（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸（１９．９ｇ、１３１mmol、当量：０．５１０）を、反応器に入れた。脱イオン水（３５０mL）及びメタノール（８７．５mL）を加えた。溶液を、６０℃に加熱した。４M 水酸化ナトリウム水溶液（３２．９mL、１３２mmol、当量：０．５１１）を加えた。溶液に、種晶を接種し、そしてゆっくりと５０℃に冷却した。５０℃で１時間撹拌した後、白色の懸濁液を、室温に２時間かけて冷却した。懸濁液を、室温で一晩撹拌し、０°〜２℃に２時間冷却し、そして濾過した。フィルターケーキを、冷（０〜５℃）脱イオン水（８７．５mL）で洗浄し、そして減圧下、５０℃で乾燥させて、Ｄ−酒石酸塩Ｘ^＊ ４２ｇ（およそ９５：５ d.r.）を得た。

【0380】

Ｘ^＊の再結晶化
塩Ｘ^＊ ４０．０ｇを、反応器に入れ、続いて脱イオン水（４８０mL）を入れた。懸濁液を、９５℃に加熱した。得られた溶液を、室温に３時間かけて冷却し（結晶化が約８０℃で始まった）、次に０〜５℃に２時間冷却した。懸濁液を濾過した。フィルターケーキを、冷（０〜５℃）脱イオン水（８７．５mL）で洗浄し、そして減圧下、５０℃で乾燥させて、酒石酸塩Ｘ^＊ ３７ｇ（９９．７：０．３ d.r.）を得た。

【0381】

（３，４−ジクロロ−フェニル）−（３−（Ｓ）−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩Ｉの合成

【0382】

代替法Ａ
（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（３−プロピルピロリジン−３−イル）メタノン （２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸塩Ｘ^＊（２０ｇ、４５．７mmol、当量：１．００）を、メチルtert−ブチルエーテル（１５０mL）に懸濁し、そして２M 水酸化ナトリウム水溶液（４８．０mL、９６．０mmol、当量：２．１）で処理した。有機相を分離し、そして水（５０mL）で２回洗浄した。エタノール（１５０mL）を、有機抽出物に加え、続いて３７％塩酸（４．０１mL、４８．０mmol、当量：１．０５）に加えた。溶液を、減圧下で（３００mbar／６０℃）およそ１００mLまで濃縮し、そしてポリッシュフィルターに付した。酢酸エチル（３００mL）を加え、そして溶液に、種晶を接種した。得られた混合物を、減圧下で（３００mbar／６０℃）濃縮して白色の懸濁液（およそ１５０ｇ）にした。エタノール（１５mL）中の水（４１２mg、４１２μL、２２．９mmol、当量：０．５）の溶液を、室温で加えた。懸濁液を、室温で一晩撹拌し、そして０℃に１時間冷却した。懸濁液を濾過し、そしてフィルターケーキを、冷（０℃）酢酸エチル（６０mL）で洗浄した。結晶を、減圧下、５０℃で乾燥させて、生成物Ｉ １４．３ｇを１／４水和物として得た（９６％収率）。

【0383】

代替法Ｂ
（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（３−プロピルピロリジン−３−イル）メタノン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸塩Ｘ^＊（５ｇ、１１．４mmol、当量：１．００）を、エタノール中の５M 塩酸（１２．５mL、６２．５mmol、当量：５．４７）に溶解した。溶液を、室温で一晩撹拌した。溶液を、ポリッシュフィルターに付した。フィルターを、エタノール（１０mL）で洗浄した。酢酸エチル（１５０mL）を、濾液に加え、続いて種晶を接種した。混合物を、減圧下で（５０℃／１００mbar）およそ４０mLまで濃縮した。酢酸エチル（２０mL）中の水（２０６mg、２０６μL、１１．４mmol、当量：１．００）の溶液を、室温で加えた。懸濁液を、室温で一晩撹拌し、０℃に２時間冷却し、そして濾過した。フィルターケーキを、冷（０℃）酢酸エチル（２０mL）で洗浄した。結晶を、減圧下、５０℃で乾燥させて、生成物Ｉ ３．３ｇを１／４水和物として得た（８９％収率）。

【0384】

代替法Ｃ
（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（３−プロピルピロリジン−３−イル）メタノン （２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸塩（５ｇ、１１．４mmol、当量：１．００）を、エタノール中の１．２５M ＨＣｌ_ｇ（２０．１mL、２５．１mmol、当量：２．２）に溶解した。溶液を、室温で一晩撹拌し、エタノールと共沸乾燥させ、そしてポリッシュフィルターに付した。濾液を、酢酸エチル（およそ４０mL容量）と溶媒交換し、そして種晶を接種した。酢酸エチル（２０．０mL）中の水（２０６mg、２０６μL、１１．４mmol、当量：１．００）の溶液を加えた。懸濁液を、室温で４時間、次に０℃で２時間撹拌し、そして濾過した。フィルターケーキを、冷（０℃）酢酸エチル（２０．０mL）で洗浄し、そして減圧下、５０℃で乾燥させて、生成物Ｉ ３．６ｇを１／４水和物として得た。

【0385】

３−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルＶＩＩＩ^＊の分割

【化142】

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【0386】

代替法Ａ：キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）
ＶＩＩＩ^＊を、多糖類系キラル固定相上で分割することができる。分離を、例えば、非限定的に、ChiralpakIA、Chiralpak IC、Chiralpak AD及びChiralpak AYタイプの相上、二酸化炭素（ＣＯ_２）と例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）又はその混合物から選択される適切なアルコールとの混合物からなる移動相を使用し、適切な溶媒比で、そして場合により、例えばジエチルアミンのようなモディファイアの存在下で、実施することができる。Chiralpak AD及びChiralpak AYは、好ましい固定相タイプであり、さらにより好ましいのは、Chiralpak AYである。Ｂｏｃ−ピロリジンＶＩＩＩ^＊ ４．５ｇを、Chiralpak AD-Hカラム、ＣＯ_２／ＥｔＯＨ ９０：１０、３０℃での積み重ね注入（stacked injections）によって分離して、所望のエナンチオマーＶＩＩＩ^＊−１ １．５４ｇ（第一溶離）を得た。

【0387】

代替法Ｂ：キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
エナンチオマーを、例えば、多糖類系キラル固定相上で分離することができる。分離を、例えば、（非限定的に）Chiralpak IA、Chiralpak IC、Chiralpak AD及びChiralpak AYタイプの相上で、適切な比かつ適切な温度でのヘプタン又はヘキサン（優先的にはヘプタン）とＥｔＯＨ又はｉＰｒＯＨより選択される適切なアルコールとの混合物からなる移動相を使用して、実施することができる。Chiralpak AD及びChiralpak AYが、好ましい固定相タイプであり、さらにより好ましいのは、Chiralpak AYである。Reprosil Chiral NR固定相も、一つの選択肢である。

【0388】

粗ＶＩＩＩ^＊１０ｇ（およそ７０％ ｍ／ｍ純度、環化プロセス後の粗物質）を、最初にフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル勾配、ＳｉＯ_２）により精製して、ＶＩＩＩ^＊６．７ｇ（ＨＰＬＣによる純度９６ａ％）を得た。ラセミ体 ６．７ｇを、Reprosil Chiral NR固定相上、８５：１５ヘプタン／ｉＰｒＯＨ移動相を４０℃で用いて分離して、所望のエナンチオマー２．５８ｇ（第一溶離）を＞９９％e.e.で得た。

【0389】

ＶＩＩＩ^＊−１のＢｏｃ脱保護
１２M ＨＣｌ（２１０mL、３．７５当量）を、トルエン（２．１Ｌ）に溶解したＢｏｃ−ケトンＶＩＩＩ^＊−１（２６０ｇ、１当量）に室温で加えた。約２５℃へのわずかな発熱が見られた。この混合物を、ゆっくりと約５０℃に加熱した。ひとたび反応が完了したと判断されたら（ＴＬＣによって、そしてＨＰＬＣによって）、二相溶媒混合物を、トルエン留出物が相当量の水をもはや含有しなくなるまで、約７５℃の浴温に真空蒸留することによって除去した。次に残留物を、約２．５容量のメタノールに溶解し、そして中型ガラスフリットを通すポリッシュフィルターに付した。次に、メタノールを、最初に真空下でトルエンと置き換え、そして次に常圧蒸留によって約７６℃の内部温度に、そして約６〜８容量のトルエンにした。冷却して約６３℃で結晶が形成した。混合物を、放置して一晩ゆっくりと冷却した。結晶を、濾過により粗ガラスフリット（course glass frit）上に回収した。結晶を、室内真空（house vacuum）下、約１．５時間空気乾燥し、そして次に真空オーブン内、完全室内真空（full house vacuum）下、窒素掃引を用いて８０℃で約２３時間乾燥させた。これにより、式Ｉの化合物 １８８ｇを得た（９９．８％純度）。

【0390】

式Ｉ化合物の１／４水和物の再結晶化
（Ｉ）の１／４水和物 ５４．４ｇを、室温でエタノール ５５０mLに溶解した。溶液を濾過し、そして減圧下、６０℃で１４０mLの容量まで濃縮した。容量を、酢酸エチルの添加によって、５５０mLに調整した。残りのエタノールを、酢酸エチルと溶媒交換した（Ｔｊ＝６０℃／減圧）。エタノール ５５mLを、Ｔｒ＝６０℃で得られた懸濁液に加え、そうして溶液を得た。次に、水 １．５mLを加え、そして溶液を、ゆっくりと室温に冷却し、その間に結晶化が起こった。室温で一晩撹拌した後、懸濁液を、０〜５℃に１時間冷却し、そして濾過した。フィルターケーキを、酢酸エチル ５０mL及びエタノール ５mLの混合物で洗浄し、続いて酢酸エチル ５０mLで２回洗浄した。結晶を、減圧下、５０℃で一晩乾燥させて、（Ｉ）の１／４水和物 ４８．９ｇを白色の粉末として得た。

【0391】

代替的に、エタノール ５５mL及び水 １．５mLを、一緒に溶液として加えることができる。

【0392】

式Ｉの化合物無水物の１／４水和物形態への変換
式Ｉの化合物（４０ｇ、１２４mmol、当量１．００、無水物）を、酢酸エチル（３４０mL）、エタノール（３６mL）及び水（０．６mL）の混合物に室温で懸濁した。懸濁液を、４０℃に加熱し、そして酢酸エチル（２０mL）、エタノール（０．５mL）及び水（０．６mL）からなる混合物を、１時間かけて加えた。懸濁液を、室温に１時間かけて冷却した。室温で一晩攪拌した後、懸濁液を、０〜５℃に２〜３時間冷却し、濾過し、そして酢酸エチル（５５mL）、エタノール（５mL）及び水（０．５mL）の冷（０〜５℃）混合物で洗浄した。フィルターケーキを、減圧下、５０℃で乾燥させて、生成物 ３８ｇを１／４水和物として得た（１．５％水）。

【0393】

式ＩＸ^＊の化合物のキラル分離
エナンチオマーを、例えば、多糖類系キラル固定相上で分離することができる。分離を、例えば、（非限定的に）Chiralpak AD又はChiralpak AYタイプの相上、ＣＯ_２と例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ又はその混合物から選択される適切なアルコールとの混合物からなる移動相を使用し、適切な溶媒比で、そして例えば、ジエチルアミンのようなモディファイアの存在下で、実施することができる。Chiralpak AD及びChiralpak AYは、好ましい固定相タイプであり、さらにより好ましいのは、Chiralpak AYである。好ましいアルコールは、ＭｅＯＨ及びＥｔＯＨである。

【0394】

Ｘ線粉末回折
Ｘ線回折パターンを、周囲条件で透過幾何学で、STOE STADI P回折計を用いて記録した（Ｃｕ Ｋａ放射、一次モノクロメーター、位置感応検出器、角度範囲３°〜４２°２θ、約６０分間総測定時間）。サンプルを、物質をさらに処理（例えば、粉砕又は篩かけ）することなく調製し、そして分析した。

【0395】

（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン固体の塩酸塩１／４水和物を、図１に示すように、その粉末Ｘ線回折パターンにおけるわずか１つの特徴的ピークによって同定することができる。（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノンの塩酸塩１／４水和物の粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークの２θ角度位置は、５．５±０．２０、９．４±０．２０、１０．６±０．２０、１２．５±０．２０、１４．６±０．２０、１６．２±０．２０、１６．６±０．２０、１７．３±０．２０、１８．６±０．２０、１９．６±０．２０、２２．２±０．２０、２２．７±０．２０、２３．１±０．２０、２３．７±０．２０及び２５．３±０．２０であり、特に、特徴的ピークは、９．４±０．２０、１４．６±０．２０、１６．６±０．２０、１９．６±０．２０及び２２．２±０．２０である。

【0396】

（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン固体の塩酸塩を、図２に示すように、その粉末Ｘ線回折パターンにおけるわずか１つの特徴的ピークによって同定することができる。（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノンの塩酸塩１／４水和物の粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークの２θ角度位置は、５．２±０．２０、１０．５±０．２０、１２．３±０．２０、１５．３±０．２０、１５．６±０．２０、１６．０±０．２０、１７．１±０．２０、１８．８±０．２０、２３．０±０．２０、２３．９±０．２０、２７．２±０．２０、２８．２±０．２０及び３０．５±０．２０である。

【0397】

結晶構造分析
単結晶構造分析のために、単結晶を、ゴニオメーター上のループ内に載せて、そして周囲条件で測定した。データを、Oxford Diffraction（Oxford）からのGEMINI R Ultra回折計により収集した。１．５４Å波長のＣｕ−放射を、データ収集のために使用した。データを、ソフトウェアCRYSALISを用いて処理した。結晶構造を解明し、そして標準結晶学的ソフトウェアで精密化した。この場合、Bruker AXS（Karlsruhe）からのプログラムShelXTLを使用した。

【0398】

（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン一塩酸塩１／４水和物の単結晶の調製
（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩 １０mgを、ニトロメタン ０．２２６mLに６０℃で溶解した。溶液を、攪拌せずに周囲温度に達するにまかせた。２４時間後、単結晶を回収し、そしてＸ線結晶構造分析にかけた。

【0399】

（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩１／４水和物単結晶Ｘ線分析から導出された構造データは、以下の単位格子パラメーターであり、

【表21】

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ここで、ａ、ｂ及びｃは各々、結晶格子の代表長さであり、そしてα、β及びγは、単位格子角度である。塩は、空間群Ｐ１において結晶化し、１６２３．８２Å^３の格子体積を得る。

【0400】

図５は、（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノンの塩酸塩１／４水和物の単結晶Ｘ線像である。

【0401】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ曲線を、ＦＲＳ０５センサーを用いたMettler-Toledo（商標）示差走査熱量計ＤＳＣ８２０、ＤＳＣ８２１又はＤＳＣ１を使用して記録した。システム適合性試験を、基準物質としてインジウムを用いて実施し、そして較正を、基準物質としてインジウム、安息香酸、ビフェニル及び亜鉛を使用して実施した。

【0402】

測定のために、約２〜６mgのサンプルを、アルミニウム製皿内に置き、正確に秤量し、そして穿孔蓋で密閉した。測定前、蓋を自動的に穿孔し、約１．５mm小穴を得た。次に、サンプルを、通常１０Ｋ／分の加熱率を使用し約１００mL／分の窒素流下で加熱した。

【0403】

図４は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって得た、（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノンの塩酸塩１／４水和物の温度記録図である。

【0404】

図６は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって得た、（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノンの塩酸塩の温度記録図である。

【0405】

熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡを、Mettler-Toledo（商標）熱重量分析計（ＴＧＡ８５０又はＴＧＡ８５１）で実施した。システム適合性試験を、基準物質としHydranalを用いて実施し、そして基準物質としてアルミニウム及びインジウムを使用して較正を実施した。

【0406】

熱重量分析のために、約５〜１０mgのサンプルを、アルミニウム製皿内に置き、正確に秤量し、そして穿孔蓋で密閉した。測定前、蓋を自動的に穿孔し、約１．５mm小穴を得た。次に、サンプルを、５Ｋ／分の加熱率を使用し約５０mL／分の窒素流下で加熱した。

【0407】

図３は、熱重量分析（ＴＧＡ）によって得た、（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノンの塩酸塩１／４水和物の温度記録図である。

【0408】

図７は、熱重量分析（ＴＧＡ）によって得た、（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノンの塩酸塩の温度記録図である。

【0409】

合成
２−プロピル−マロン酸モノエチルエステル（３）

【化143】

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【0410】

合成１：市販されているｎ−プロピルマロン酸ジエチル（（２）、ＣＡＳ２１６３−４８−６）を、エタノール中の水酸化カリウム（ＫＯＨ）の溶液に加えた。マロネート（２）を、内部温度が２２℃を超えないような速度で加えた。代替的に、エタノール中のＫＯＨの１０％溶液を、マロネートのエタノール溶液に加えることができる（参照：Hu, B. et al., Org. Process Res. Dev. 2007, 11, 90-93）。反応混合物を、周囲温度で６０時間撹拌し、そして高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によって完了を監視した。反応が完了したら、エタノールを、真空下で除去して白色のゲル様物質を得て、これを水に溶解した。残留出発物質を、ＭＴＢＥを用いた抽出によって除去し、そして水層を、濃Ｈ_２ＳＯ_４で処理して遊離酸を得た。次に水層を、ＭＴＢＥで抽出し、そして合わせた有機抽出物を、水で洗浄した。真空下で溶媒を除去すると、（３）を無色の液体として得た。この物質を、さらに精製することなく続く工程で用いた。

【0411】

合成２：代替的に、（３）を、以下のようにして調製することができる。水酸化カリウムペレット（８８％、３３．１０ｇ、０．５１９mol、０．９９当量）を、エタノール ４００mLに溶解した。溶液を、１５℃に冷却し、そしてｎ−プロピルマロン酸ジエチル（２）を、内部温度が１９℃を超えないような速度で３０分かけて滴下した（１０５．９ｇ、０．５２４mol、１．００当量）。添加漏斗に、エタノール ４５mLを入れ、そしてエタノールすすぎ用液を、反応混合物に加えた。添加後、反応物を、室温（ＲＴ）に温めた。反応混合物を、室温で６６時間撹拌した。次に、溶媒を、真空下で除去して、無定形の白色の固体を得た。この物質を、水（４００mL）及びエタノール（５０mL）に溶解した。水相を、メチル・ターシャリー・ブチル・エーテル（ＭＴＢＥ）（２００mL）で抽出して、残留出発物質を除去し、そして相を分離した。次に水相を、およそ１５℃に冷却し、そして濃硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）（２９．４ｇ、１６．０mL、０．５７当量）を、急速撹拌される溶液に滴下した。酸を、内部温度が１５℃を超えないような速度で加えた。酸の添加が、相当量の無機塩の沈殿をもたらした。水相の最終ｐＨは、２．０であると測定した。水相を、ＭＴＢＥで２回抽出し（５００mL、次に２００mL）、そして合わせた有機層を、水（Ｈ_２Ｏ）（１００mL）で洗浄した。有機相を、真空下で濃縮して、粗一酸（３） １０４ｇを無色の液体として得て、これを、さらに精製することなく続く工程に導入した。

【0412】

合成３：特定の代替案では、（３）を以下のようにして調製することができる。ｎ−プロピルマロン酸ジエチル（２） １００ｇ（４９４mmol、１当量）を、エタノール １００mLに溶解し、そして１５℃に冷却した。エタノール １５０mL中のＫＯＨ ３２．３ｇ（４９４mmol、８６％純度、１当量）の溶液を、温度を１５〜２０℃の間に維持しながら、３０分かけて滴下した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。水 ８００mL及びＭＴＢＥ ２００mLを加えた。有機相を分離し、そして廃棄した。ＭＴＢＥ ４００mLを水相に加え、そして混合物を、１５℃に冷却した。９６％Ｈ_２ＳＯ_４水溶液１５．７mL（２８２mmol、０．５７当量）を注意深く加えた。水相を分離し、そしてＭＴＢＥ２００mLで再抽出した。有機相を合わせ、半飽和ＮａＣｌ_水溶液２００mLで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下、４０〜５０℃で濃縮して、無色の油状物（３） ８４．４ｇを得た。

【0413】

２−メチレン−ペンタン酸エチルエステル（４）

【化144】

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【0414】

合成４：パラホルムアルデヒド（１６．３ｇ、０．５４４mol、１．０４当量）及びエタノール（２５０mL）を、室温で反応器内に入れた。得られたスラリーに、ジエチルアミン（３８．０ｇ、０．５１９mol、０．９９当量）を滴下した（温度が２９℃に上昇した）。反応混合物を、７０℃に加熱した（ポット温度がおよそ５５℃に達したとき、清澄な、無色の溶液が得られた）。エタノール ５０mLに溶解した、先の反応からの粗生成物を、３０分かけて滴下した。添加漏斗を、エタノール（２００プルーフ、５０mL）ですすぎ、そしてすすぎ液を、反応混合物に加えた。反応混合物を、反応の完了まで（およそ１時間）、７０℃で撹拌し、そして次に室温に冷却し、そしてカニューレを介して、ｎ−ヘキサン（４００mL）及び水（４００mL）の冷却し（およそ１０℃）急速撹拌した混合物に移動させた。この移動は、クエンチ容器の内部温度が１５℃を超えないような速度で行われた。反応容器を、ｎ−ヘキサン（１００mL）ですすぎ、そしてすすぎ液を、クエンチ容器に移動させた。クエンチ容器の内容物を、周囲温度に温まるにまかせた。相を分離し、そして水相を、ｎ−ヘキサン（２００mL）で抽出した。合わせた有機層を、Celite（登録商標）で濾過し、そしてフィルターケーキを、ｎ−ヘキサン（１５０mL）で洗浄した。ｎ−ヘキサンの大部分の除去を、６インチの真空ジャケット付きVigreuxカラムを使用した常圧分留によって達成した。この蒸留を、およそ１００mLのポット容量及び８９℃のポット温度を達成するまで続けた。加熱温度は、蒸留の間、６７〜６９．６℃の範囲であった。液体（およそ３０％ヘキサンを含有する（４））を、２５０mL容量の３口丸底フラスコに移動させ、そして蒸留を続けた。沸点範囲１５８．７〜１５８．９℃で留分を捕集して、所望の生成物（４）を無色の液体（４８．７ｇ）として得た。

【0415】

合成５：代替的に、（４）を、以下のようにして調製することができる。一酸モノエステル（３） ３０ｇ（１７２mmol、１当量）を、エタノール １５０mLに溶解した。３７％ ホルムアルデヒド水溶液 １５．６mL（２０７mmol、１．２当量）を、室温で加えた。ジエチルアミン（Ｅｔ_２ＮＨ） １８．９mL（１８１mmol、１．０５当量）を、温度を２３〜３０℃の間に維持しながら、１５分かけて滴下した。室温で２時間（およそ８０％転換）後、反応混合物を、５０℃に２時間（完全な転換まで）加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水 ３００mL及びＭＴＢＥ １００mLを加えた。水相を分離し、そしてＭＴＢＥ １００mLで抽出した。有機相を合わせ、１M 塩酸（ＨＣｌ_水溶液） １００mL、半飽和塩化ナトリウム（ＮａＣｌ_水溶液） １００mLで洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥させ、濾過し、そして大気圧、１００℃未満で濃縮して、生成物（４） ２７ｇを無色の油状物として得た（８８％収率、およそ１７％ 残留ＭＴＢＥ及び１．４％エタノールについて補正した）。

【0416】

合成６：特に、（４）を、以下のようにして調製することができる。ジエチルアミン ２．３３mL（２２．３mmol、０．８当量）を、Ｍｅ−ＴＨＦ ２５mLに溶解した。酢酸 ０．６４mL（１１．１mmol、０．４当量）を、続いて３６．５％ ホルムアルデヒド水溶液 ２．３mL（３０．６mmol、１．１当量）を加えた。溶液を、５０〜５５℃に加熱し、そしてＭｅ−ＴＨＦ ５mL中の一酸（３） ５ｇ（２７．８mmol、９７％純度、１当量）の溶液を、２０分かけて滴下した。およそ２〜３時間後、反応混合物を、室温に冷却し、水 ２０mL、１M ＨＣｌ_水溶液 ２０mL、半飽和炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液） ２０mL及び半飽和ＮａＣｌ_水溶液 ２０mLで洗浄した。有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して（５０℃ １５０〜１８０mbar）、生成物（４） ５．２ｇを無色の油状物として得て（８８％収率、およそ３０％ ｍ／ｍ残留Ｍｅ−ＴＨＦについて補正した、９７ａ％ ＧＣ）、これを次の工程で直接使用した。

【0417】

ベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン（６）

【化145】

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【0418】

合成７：２Ｌ容量の反応容器内の３７％ ホルマリン ５０ｇ及びメタノール（ＭｅＯＨ）２０ｇの溶液を、０℃に冷却した。ベンジル−トリメチルシラニルメチル−アミン（５） １００ｇを、反応温度が１０℃未満に維持されるように２５〜３０分の期間をかけて、ゆっくりと反応混合物に加えた。添加が完了した後、反応混合物を、０℃で２時間撹拌し、そして２３℃に温めた。反応の完了後、Ｍｅ−ＴＨＦ（１Ｌ）を反応混合物に加え、そしてそのようにして得た溶液を、大気圧下で蒸留して、水を共沸除去した。最終容量を、約５００mLに調整して、Ｍｅ−ＴＨＦ中の所望の生成物（６）の約２３．７重量％溶液を得て、そして溶液を、２３℃に冷却した。

【0419】

１−ベンジル−３−プロピル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（７ｂ）

【化146】

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【0420】

合成８：２−メチレン−ペンタン酸エチルエステル（４）（６０ｇ）のメチルテトラヒドロフラン（Ｍｅ−ＴＨＦ）溶液（２００mL）に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ） １．１ｇを加え、そしてそのようにして得られた溶液を、５５℃に加熱した。次に、先の工程（合成７）からのベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン（６）のＭｅ−ＴＨＦ溶液を、２時間の期間をかけて、ゆっくりと反応混合物に加えた。反応の完了後、反応混合物を、２３℃に冷却した。次に反応混合物に、水道水 ４００mLを加え、そして溶液を、５分間撹拌した。次に水層を分離し、そして有機層を、水道水４００mLでもう一度洗浄した。次に、Ｍｅ−ＴＨＦ溶液を、減圧下で最少容量まで濃縮し、そしてＭｅＯＨ１．０Ｌを、混合物に加えた。次に、残留Ｍｅ−ＴＨＦを、共沸蒸留によって除去した。最終容量を、約１．０Ｌに調整して、ＭｅＯＨ中の溶液として所望の生成物（７ｂ）を得た。

【0421】

合成９：特に、（７ｂ）を、以下のようにして調製することができる。先の工程（合成６）からのオレフィン（４） ５．２ｇ（２５．４mmol、６７％純度、１当量）を、Ｍｅ−ＴＨＦ １０mLに溶解した。Ｎ−メチルモルホリン ０．２７mL（２．４５mmol、０．１当量）、続いてＴＦＡ ０．０９２mL（１．２３mmol、０．０５当量）を加えた。溶液を、３５℃に加熱し、そして市販のベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン（６） ７．４２mL（２７．８４mmol、９６％、１．１４当量）を、シリンジポンプを介して１時間かけて加えた。さらに２時間後、反応混合物を、水 ２０mLに冷却し、そして飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液 ５mLを加えた。有機相を分離し、そして水 ２０mLで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄色の油状物（７ｂ） ７．７ｇを８８％収率で得た。

【0422】

【化147】

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【0423】

合成１０：より特には、（７ｂ）を、以下のようにして調製することができる。パラホルムアルデヒド（２．２６ｇ、７１．５mmol、当量１．３１）を、反応器に入れ、続いてＴＨＦ（８８．７ｇ、１０１mL）、ベンジル−トリメチルシラニルメチル−アミン（５）（１３．２ｇ、６８．２mmol、１．２５当量）及び１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１５７mg、１７２μL、１．３６mmol、当量０．０２５）を入れた。混合物を、透明になるまで室温で撹拌した（約１．５時間）。得られた溶液を、ＴＦＡ（２６８μL、３．４１mmol）及び２−メチレン−ペンタン酸エチルエステル（４）（８ｇ、５４．６mmol）からなる混合物に室温で１．５時間かけて滴下した。反応物を、一晩撹拌し（反応後、ＧＣ、ＭＴＢＥ／ＮａＨＣＯ_３マイクロ処理（micro work-up））、そして減圧下で濃縮した。油状残留物を、ＭＴＢＥ３７mLに溶かした。有機相を、１M ＨＣｌ_水溶液 ８．６mL（８．６２mL）及び２５％塩化アンモニウム水溶液（ＮＨ_４Ｃｌ_水溶液） ３１mLの混合物で洗浄し、そして次に２５％ ＮＨ_４Ｃｌ_水溶液３１mLで２回洗浄した。有機層を、１M ＨＣｌ_水溶液４９mL（４９．２mL）で抽出した（水層のｐＨは０〜１であった）。有機相を分離し、そして廃棄した。ＭＴＢＥ３７mLを、水相に加え、そしてｐＨを、撹拌（氷浴冷却）下、２M ＮａＯＨ_水溶液 ３７mLの添加によって１３〜１４に調整した。水層を分離し、そして有機相を、半飽和ＮａＣｌ_水溶液 ３１mL（３０．８mL、当量−）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物（７ｂ）１１．５ｇ（７４％収率）を得た。

【0424】

３−プロピル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（８ｂ）

【化148】

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【0425】

合成１１：機械的撹拌器及び熱電対を備えた３Ｌ容量の三口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、２０％ パールマン触媒（Ｐｄ（ＯＨ）_２−Ｃ） ８ｇ（５０ｗｔ％ 含水率）を入れた。合成８からの（７ｂ）のＭｅＯＨ溶液を、ポリッシュフィルターに付して、３Ｌフラスコへ入れた。窒素ガスを、１５分間、中程度に撹拌しながら、溶液に穏やかにバブリングした。次に、水素ガス（Ｈ_２）を、溶液にバブリングし、そして反応混合物を、４５℃に穏やかに温めた。代替的に、水素化を、エタノール（ＥｔＯＨ）又はイソプロパノール（“ｉ−ＰｒＯＨ）中で実施することもできる。反応の完了後（ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）による工程間管理（ＩＰＣ）、およそ５〜６時間）、Ｈ_２ガスのバブリングを停止し、そして反応混合物を、それに窒素ガス（Ｎ_２）ガスを穏やかにバブリングしながら、周囲温度に冷却した。次に、反応混合物を、Solka-Floc（登録商標）のパッドを通して濾過し、そしてパッドを、さらなるＭｅＯＨで十分に洗浄した。濾液を、減圧下で最少容量まで濃縮し、そして次に、Ｍｅ−ＴＨＦ １Ｌを、残留物に加えて、そして残留ＭｅＯＨを、常圧蒸留により除去した。最終容量を、Ｍｅ−ＴＨＦの添加により８００mLに調整し、そしてそれを、１．０N 水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ） ５００mLで洗浄した。

【0426】

３−プロピル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（９ａ）

【化149】

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【0427】

合成１２：ジイソプロピルアミン ２５３ｇ（２４７７mol、１．３３当量）を、反応器に入れ、続いてＴＨＦ ４．５Ｌを入れた。溶液を、−５０℃に冷却し、そしてヘキサン中の１．６M ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）溶液 １．０６kg（２４２４mmol、１．３当量）を、温度を−５０℃〜−４５℃の間を維持しながら、およそ６０分かけて滴下した。−５０℃で６０分後、ＴＨＦ １．８Ｌ中のＢｏｃ−ピロリジンエステル（２２） ４５０ｇ（１８６５mmol、１当量）の溶液を、温度を−５０℃〜−４５℃の間に維持しながら、およそ３０分かけて滴下した。−５０℃で６０分後、ＴＨＦ １．８Ｌ中のヨウ化プロピル ４８０ｇ（２７９７mmol、１．５当量）の溶液を、温度を−５０℃〜−４５℃の間に維持しながら、およそ３０分かけて滴下した。反応の完了後（ＧＣ ＩＰＣ、約５時間以内で、通常＞９９％変換；−５０℃で一晩攪拌することができる）、反応混合物を、６０分以内で０℃に温め、そしてその温度で２時間撹拌した。１M ＨＣｌ_水溶液 ２．６Ｌを加え、そして混合物を、室温に温めた。水 ９００mL及びＭＴＢＥ １０Ｌを加えた。有機相を分離し、そして５％ ＮａＨＣＯ_３水溶液 ４．５Ｌ、半飽和ＮａＣｌ_水溶液４．５Ｌ及び水 ４．５Ｌで洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮し、そして５０〜６０℃で乾燥させて、粗（９ａ） ５１８ｇ（＞９５％収率）を得た。

【0428】

（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル３−メチルエステル（９ｘａ）

【化150】

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【0429】

合成１３：アルコール（２０ａ） １０ｇ（３１．４mmol、１当量、９１％純度）を、トルエン１００mLに溶解した。ＭｓＣｌ３．９８ｇ（２．７１mL、３４．６mmol、１．１当量）を加え、そして混合物を、０〜５℃に冷却した。トリエチルアミン１３．２mL（９４．mmol、３当量）を加え、冷却浴を取り外し、そして懸濁液を、室温に温めた。３０分後（ＧＣによるＩＰＣ制御）、反応混合物を、１４時間、加熱還流した（ＧＣによるＩＰＣ制御）。反応混合物を、室温に冷却し、そして水３００mLで洗浄した。水相を、酢酸エチル ５０mLで２回再抽出し、合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下、５０℃で濃縮して、粗ピロリジンエステル（９ｘａ）８．８７ｇを９２％収率（内部標準を用いたＮＭＲ、及び定量ＧＣによりおよそ９０％純度）及びキラルＧＣによると＞９９．８％e.e.で得た。MS: C₁₄H₂₅NO₄: 271.1788（実測値）／271.1784（計算値）

【0430】

３−プロピル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル３−エチルエステル（９ｂ）

【化151】

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【0431】

合成１４：先の工程（合成１１）からの脱保護したピロリジン（８ｂ）のＭｅ−ＴＨＦ溶液を、粗焼結フィルターを通して濾過し、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ） ４２ｇを、ゆっくりと溶液に加えた。次に、二炭酸ジ-tert-ブチル（Ｂｏｃ_２Ｏ） ９２ｇのＭｅ−ＴＨＦ（２００mL）溶液を、温度が１５℃未満に維持されるようにゆっくりと反応混合物に加えた。添加が完了した後、反応混合物を、さらに１時間撹拌した。その間、反応物を穏やかに周囲温度まで温めた。ＧＣ分析により示されたように反応の完了後、Ｍｅ−ＴＨＦの大部分を、減圧下で除去し、そしてＭｅＯＨ １Ｌを、残留物に加えた。残留Ｍｅ−ＴＨＦを、常圧蒸留によって共沸除去し、そして最終容量を、１Ｌに調整した。

【0432】

【化152】

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【0433】

合成１５：特に、（９ｂ）を、以下のようにして調製することができる。先の工程（合成９）からの粗生成物（７ｂ）７．１ｇ（２２．７mmol、８８％純度、１当量）を、エタノール７１mLに溶解し、そして大気圧及び室温で、Ｐｄ／Ｃ７１０mgを用いて水素化した。反応の完了後、反応混合物を脱気し、そして触媒を濾過した。粗生成物（８ｂ）を、次の反応工程で直接使用した。エタノール１０．６mL中のＢｏｃ_２Ｏ５．３ｇ（２３．７mmol、１．０４当量）の溶液を、濾液（８ｂ）に加えた。反応の完了後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして油状残留物を、ＭＴＢＥ２１mLに溶かした。溶液を、０．２５M ＨＣｌ_水溶液 ７mL、続いて水 ７mLで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物（９ｂ）６ｇを黄色の油状物としておよそ８５％収率で得た。

【0434】

合成１６：より特には、（９ｂ）を、以下のようにして調製することができる。先の工程（合成８）からの粗生成物（７ｂ） １１．５ｇを、エタノール １１５mLに溶解し、そして室温及び大気圧で、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２．７mol％Ｐｄ） １．１５ｇで水素化した。反応の完了後、溶液を、部分的に濃縮した。エタノール ５８mL中の二炭酸ジ-tert-ブチル（８．９３ｇ、４０．５mmol、当量１．００）の溶液を、室温で２０分かけて滴下した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、トルエン ３５mLに溶解した。溶液を、５％クエン酸水溶液 ４２mL、半飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び半飽和ＮａＣｌ ３５mLで順次洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物（９ｂ） １１．２ｇを得た（９２％収率）。

【0435】

（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル３−エチルエステル（９ｂ）

【化153】

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【0436】

合成１７：先の工程（合成４０）からの粗生成物（２０ｂ） ５００mgを、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３） ６９６mg（２．５mmol、１．８当量）と共に、ＴＨＦ２０mLに溶解した。ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ） ０．３９mL（２．４mmol、１．７当量）を、ゆっくりと加えた。混合物を、室温で３時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン １：４）により精製して、期待される生成物（９ｂ）１１３mgを得た。

【0437】

３−プロピル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル（１０）

【化154】

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【0438】

合成１８：先の工程（合成１４）からの粗エステル（９ｂ）のＭｅＯＨ溶液を、周囲温度に冷却し、そして５０％ ＮａＯＨ水溶液 １００mLを、注意深く加えた。反応混合物を、６５℃で６時間加熱した。反応の完了後、還流冷却器を蒸留ユニットに変え、そしてＭｅＯＨの大部分を、大気圧で留去した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、そしてさらなる水道水（５００mL）を加えた。そのようにして得た水溶液を、ＭＴＢＥ ５００mLで抽出した。水層を分離し、そして１２N ＨＣｌ 約１００mLで注意深く酸性化し、そしてＭＴＢＥ １Ｌで抽出した。

【0439】

【化155】

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【0440】

合成１９：代替的に、（１０）を、以下のようにして調製することができる。エステル（９ａ） ５１６ｇ（１．８１mol、１当量）を、反応器に入れ、続いてメタノール ２．５Ｌを入れた。３２％ ＮａＯＨ_水溶液４５２ｇ（３３５mL、３．６１mmol、２当量）を加え、そして反応混合物を、５５℃で撹拌し（ＧＣ ＩＰＣによる反応完了まで、通常＜４時間）、次に室温で一晩攪拌した。水 ２Ｌを加え、そしてメタノールを、減圧下で蒸留した（６０℃／１５０mbar）。得られた溶液を、水 ２Ｌ及び酢酸イソプロピル ２Ｌ中のクエン酸（５００ｇ）からなる混合物に１０〜１５℃で加えた。有機相を分離し、そして１０％ ＮａＣｌ_水溶液１Ｌで２回洗浄した。水相を、酢酸イソプロピル １Ｌで順次再抽出した。有機相を合わせ、そして部分的に濃縮した。ＮａＣｌ残留物を濾別し、そして濾液をさらに濃縮して、粗（１０） ４９８ｇを粘性油状物として（静置して結晶化させた）定量的収率で得た。

【0441】

（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル（１０ｘ）

【化156】

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【0442】

合成２０：先の反応（合成１７）からのエステル９ｘｂ １００mg（０．３３mmol、１当量）を、エタノール２mLに溶解した。３N ＮａＯＨ（０．６６当量、２当量） ２２２μLを加え、そして５５℃で加熱することによって加水分解した（酸性マイクロ処理及びジアゾメタンを用いた誘導体化の後、ＧＣによるＩＰＣ）。反応混合物を、室温に冷却し、そして０．１M ＨＣｌで酸性化した。混合物を、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、無色の油状物（１０ｘ）２２mgを得た。

【0443】

（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−プロピル−ピロリジン−３−カルボキシラート（Ｒ）−１−フェニル−エチル−アンモニウム（１１）

【化157】

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【0444】

合成２１：先の工程（合成１８）からの粗酸（１０）のＭＴＢＥ溶液を、減圧下で最少容量まで濃縮し、そしてヘプタン ３５０mLを加えた。次に、溶液を、大気圧で蒸留して（７０℃）、残留ＭＴＢＥを除去し、そして粗焼結漏斗を通して濾過した。そのようにして得た溶液を、５５℃に温め、そして（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン ２６ｇを注意深く加えた。添加を完了した後、所望のジアステレオマー塩 ２．０ｇを、種晶として加えた。そのようにして得た混合物を、穏やかに撹拌しながら１８〜２４時間熟成させた。この期間の最後に、混合物を冷却し、そして濾過し、そして氷冷ヘプタン ２００mLで洗浄して、所望のジアステレオマー塩（１１） ４７．６ｇを９７％鏡像体過剰率（ｅｅ）で得た。

【0445】

合成２２：代替的に、（１１）を、以下のようにして調製することができる。合成１９からの粗酸（１０） ４９８ｇ（１．８mol、１当量、エステル（９ａ）から１００％収率として得た）を、酢酸イソプロピル ２．５Ｌに溶解した。溶液を、およそ５０℃に加熱し、そして（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン １３１ｇ（１３８mL、１．０８mol、０．６当量）を加えた。結晶化を、種晶を接種することによって誘導し、そして懸濁液を、５０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷却し、そして４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、そしてフィルターケーキを、酢酸イソプロピル ５００mLで洗浄した。結晶を、減圧下、５０℃で一晩乾燥させて、アミン塩（１１） ４３５ｇを３８％収率及び９７．５：２．５ ジアステレオマー比で得て、粗（１１） ４９８ｇを粘性油状物として（静置して結晶化させた）定量的収率で得た。

【0446】

種晶：１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−プロピルピロリジン−３−カルボン酸（４７ｇ、１７４mmol、１当量、９６％純度 残留溶媒について補正した）を、反応器に入れ、続いてｉＰｒＯＡｃ（２２０ｇ、２５３mL）を入れた。混合物を５０℃に加熱して、溶液を得て、そして（Ｒ）−（＋）−１−フェネチルアミン（１２．９ｇ、１３．６mL、１０５mmol、０．６当量）を加えた。

【0447】

得られた溶液の１mLサンプルを、反応器から除去した。ヘプタン ２mLを加え、そして溶液を、ロータリーエバポレーターにかけた。ヘプタン ２mLを加え、そして溶液を、ロータリーエバポレーターにかけた。ヘプタン １．５mLを加え、そして得られた溶液を、パスツールピペットでスクラッチした。溶液を、懸濁液を得るまで攪拌した。

【0448】

懸濁液を、反応器に戻して結晶化を開始した。得られた懸濁液を、５０℃で１７時間攪拌し、室温に３時間冷却し、そして濾過した。フィルターケーキを、ｉＰｒＯＡｃ（８７．０ｇ、１００mL）で洗浄し、そして一定重量まで１０mbar／５５℃で乾燥させて、生成物 ２６．９ｇを白色の粉末として得た。

【0449】

（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステルナトリウム塩（１２）

【化158】

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【0450】

合成２３：（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩（１１）（３８ｇ、０．１mol）を、ＭＴＢＥ（３００mL）に懸濁し、そして次に１N ＨＣｌ水溶液（２００mL）を加えた。反応混合物を、０．５時間撹拌した。有機層を、１N ＨＣｌ水溶液（１００mL）で洗浄し、そして室温で２１％ ナトリウムエタノラート／エタノール（ＥｔＯＮａ／ＥｔＯＨ）溶液（３７．５mL、１．０当量）で処理した。このスラリーを、２時間撹拌し、濾過し、そしてＭＴＢＥですすぎ、そして真空オーブン内、４０℃で１６時間乾燥させた。これにより、白色の固体（１２） ２６．５ｇを得た。（９５％、９９．２４％ ｅｅ。

【0451】

【化159】

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【0452】

合成２４：代替的に、（１２）を、以下のようにして調製することができる。アミン塩（１１） ２５０ｇ（６６０mmol、１当量）を、イソプロパノール １．４Ｌに懸濁した。メタノール中の２M ＮａＯＨ溶液３５０mLを加えた。室温で１〜２時間後（懸濁液は通常、ほぼ清澄な溶液に変わり、その後、結晶化が始まる）、溶媒およそ７００mLを蒸留した（６０℃／減圧；およそ８〜１２％ｍ／ｍ残留メタノール）。イソプロパノール １．４Ｌ及び水 ２０mLの混合物を加え、そして懸濁液を、室温で一晩撹拌した（ＫＦＴにより、およそ１．４％ ｍ／ｍ水）。懸濁液を濾過し、そしてイソプロパノール ３００mLで洗浄した。結晶を、５０℃／＜１０mbarで乾燥させて、ナトリウム塩（１２）１６７ｇを白色の粉末としておよそ９０％収率及び９９．３：０．７エナンチオマー比で得た。生成物（１２）は、およそ０．２〜０．４％ｍ／ｍイソプロパノール及び０．２〜０．３％ｍ／ｍ 水を含有することができる。

【0453】

合成２５：代替的に、（１２）を、以下のようにして調製することができる。アミン塩（１１）（１５ｇ、３９．６mmol、当量１．００）を反応器に入れ、続いてメタノール（３９．６ｇ、５０mL）を入れた。清澄な溶液を得た。２５℃で１０分後、ＭｅＯＨ中の２M ＮａＯＨ（２０．８mL、４１．６mmol、当量１．０５）を加えて、僅かに混濁した溶液をもたらした。２５℃で１５分後、反応器から放出し、そして５００mL容量のフラスコ内へとエタノール（７８．９ｇ、１００mL）で洗浄した。溶液を、５５℃／およそ１５０mbarで濃縮し（およそ６０ｇまで、明懸濁液を得た）、そしてさらにエタノール１２５mLで２回溶媒交換して、非常に粘稠な懸濁液をもたらした（Ｍ＝およそ９０ｇ）。懸濁液を、ジャケット付き反応器に戻した。エタノール（３９．４ｇ、５０mL）を加えた（総反応容量：およそ１６０mL）。懸濁液を、５０℃に加熱し、そして５時間かけて２５℃に冷却し、次に２０時間撹拌した。懸濁液を濾過し、そして氷冷エタノール ２５mLで洗浄し、そして１０mbar／５５℃で乾燥させて、ナトリウム塩（１２）６．３５ｇを得た（５７％収率）。０℃での単離を用いた類似プロトコル：６１％収率。

【0454】

合成２６：代替的に、（１２）を、以下のようにして調製することができる。アミン塩（１１）（１５ｇ、３９．６mmol、当量１．００）を、ジャケット付き反応器に入れ、続いてメタノール（３９．６ｇ、５０．０mLを入れた。清澄な溶液を得た。２５℃で１０分後、ＭｅＯＨ中の２M ＮａＯＨ（２０．８mL、４１．６mmol、当量１．０５）を加えて、僅かに混濁した溶液をもたらした。２５℃で１５分後、反応器から５００mL容量のフラスコ内に放出した。溶液を、５５℃／およそ２００〜１５０mbarで、ｉ−ＰｒＯＨ（合計１９５ｇ、２５０mL）と共沸して、そしておよそ７０ｇまで濃縮した。懸濁液を、ジャケット付き反応器に戻し、そしてｉ−ＰｒＯＨ（６２．４ｇ、８０mL）を加えて、質量をおよそ１３０ｇに調整した（反応容量 およそ１６０mL）。懸濁液を５０℃に加熱し、そして５時間かけて２５℃に冷却し、次に２５℃で１０時間撹拌し、濾過し、ｉ−ＰｒＯＨ（１９．５ｇ、２５mL）で洗浄し、そして乾燥させて（５０℃／１０mbar）、ナトリウム塩（１２） ９．４ｇを得た（８５％収率）。

【0455】

【化160】

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【0456】

合成２７ａ：代替的に、（１２）を、以下のようにして調製することができる。（Ｒ）−ピロリジンエステル（９ｘａ） ８．４ｇ（２７．６mmol、１当量）を、メタノール ５０mLに溶解した。３２％ ＮａＯＨ_水溶液 ５．１mL（５５．１mmol、２当量）を加え、そして反応物を、５５〜６０℃に加熱した。反応の完了後（通常５時間以内に完了する、ＧＣ ＩＰＣ）、水 ５０mLを加え、そしてメタノールを、減圧下、４０℃で蒸留した。反応混合物を、２５％ ＨＣｌ_水溶液 ７．４mL（６１mmol、２．２当量）で酸性化し、そして酢酸エチル ５０mLで３回抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ_水溶液 ５０mLで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗酸（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル）１０ｘ ７．０４ｇを明橙色の油状物として得た（９５％収率 内部標準を用いたＮＭＲによる）。

【0457】

合成２７ｂ：（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル） ６．９ｇを、イソプロパノール ５０mLに溶解した。メタノール中の２M ＮａＯＨ １２．５mL（２５mmol、０．９１当量）を加えた。ナトリウム塩（１２）の結晶化は、およそ１０分後に始まり、そして懸濁液を、室温で２時間撹拌した。メタノールを、イソプロパノールとの溶媒交換によって除去した（５０℃／減圧、イソプロパノール ５０mLで３回）。容量を、およそ１００mLに調整し、そして懸濁液を、室温で一晩撹拌した。懸濁液を、０〜５℃に１時間冷却し、そして濾過した。フィルターケーキを、氷冷イソプロパノール １０mLで洗浄し、そして結晶を、一定重量まで乾燥させて、ナトリウム塩（１２） ６ｇをおよそ８０％収率及びキラルＧＣにより＞９９．８％ ｅ．ｅで得た。

【0458】

（Ｓ）−３−クロロカルボニル−３−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３）

【化161】

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【0459】

合成２８：ナトリウム塩（１２） ６０ｇ（２１５mmol、１当量）を、トルエン４５０mLに懸濁する。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） ３００μL（３．９mmol、０．０２当量）を加え、そして懸濁液を、０〜５℃に冷却した。トルエン１５０mL中の塩化オキサリル ２８．５ｇ（２２６mmol、１．０５当量）の溶液を、３０〜７０分かけて滴下し、その間に、ほぼ清澄な溶液を得た。反応混合物を、０〜５℃でおよそ１時間撹拌し、２時間かけて室温まで温め、そしてその温度で一晩撹拌した（ＩＰＣ ＧＣ：１〜２％ 出発物質、９５．５％誘導体化酸塩化物（１３））。

【0460】

合成２９：代替的に、（１３）を、以下のようにして調製することができる。ナトリウム塩（１２）２０ｇ（７１mmol、１当量）を、トルエン ２００mLに懸濁した。ＤＭＦ １０９μL（１．４mmol、０．０２当量）を加え、そして懸濁液を、０〜５℃に冷却した。塩化オキサリル ６．５mL（７３．９８mmol、１．０５当量）を、３０分かけて滴下し、この間に、ほぼ清澄な溶液を得た。反応混合物を、０〜５℃でおよそ１時間撹拌し、室温に温め、そしてその温度で一晩撹拌した（誘導体化後、ＩＰＣ ＧＣ）。

【0461】

（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−３−プロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１４）
ａ）グリニャール形成（Ａ’）

【化162】

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【0462】

合成３０：Ｍｇ ６．８ｇ（２７９mmol、１．３当量）を、ＴＨＦ６０mLに懸濁した。懸濁液を、４０℃に加熱し、そしてＴＨＦ２００mL中の３，４−ジクロロブロモベンゼン（Ａ） ７０．５ｇの２％の溶液を加えた（グリニャールが数分間以内に始まった）。発熱が終わった後、残留臭化アリール溶液を、２時間かけて加えた。反応混合物を、４０℃で１時間撹拌し（完了に続いてＧＣ ＩＰＣ）、次に室温に冷却した。

【0463】

ｂ）グリニャール付加

【化163】

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【0464】

合成３１：酸塩化物（１３）溶液（合成２８）を３回脱気し、そしてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ”−ペンタメチルジエチレントリアミン（ＰＭＤＴＡ）５５．８ｇ（３２２mmol、１．５当量）を加えた。明懸濁液を、４０〜４５℃に加熱し、そしてグリニャール溶液（Ａ’）（合成３０）を、１．５時間かけて滴下した。１時間の付加反応時間の後（ＩＰＣ ＜２％酸塩化物が検出された）、反応混合物を、室温に冷却した。２M ＨＣｌ_水溶液 ５００mL、飽和ＮａＣｌ_水溶液 ３００mL及びエタノール３００mLを加えた。有機相を分離し、そして２M ＨＣｌ_水溶液５００mL、飽和ＮａＣｌ_水溶液 ３００mL及びエタノール ３００mLからなる混合物で洗浄した。有機相を、１M ＮａＯＨ_水溶液 ４００mLで洗浄し、そして１０％ＮａＣｌ_水溶液 １５０mLで２回洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮して油状物にし、トルエン１００mLに溶かし、そして再び濃縮して、粗（１４）８７ｇを８０ａ％純度で得た。

【0465】

合成３２：代替的に、（１４）を、以下のようにして調製することができる。酸塩化物（合成２９）溶液（１３）を、３回脱気した（真空／窒素サイクル）。塩化銅（ＣｕＣｌ） ７１．２mg（０．７mmol、０．０１当量）を加え、そして反応混合物を、０〜２℃に冷却した。３，４−ジクロロフェニル−ＭｇＢｒ（Ａ’） １．３５当量（ＴＨＦ中のおよそ１M溶液として）を、温度を０〜５℃に維持しながら、６０分かけて滴下した。０〜５℃で１時間後（完了をＧＣによって監視した）、反応を、２０〜２５℃で２M ＨＣｌ_水溶液１２３mLの添加によって、クエンチした。水相を分離し、そしてトルエン ５０mLで抽出した。有機層を、１：１ 飽和ＮＨ_４Ｃｌ_水溶液／飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液混合物 １００mLで２回、次に１M ＮａＯＨ_水溶液 ５０mL及び半飽和ＮａＣｌ_水溶液５０mLで順次洗浄した。有機相を合わせ、そして濃縮乾固して、粗（１４） ３１．５ｇ（およそ８０％ ｍ／ｍ純度）を得た。

【0466】

２−シアノメチル−２−プロピル−マロン酸ジメチルエステル（１６ａ）

【化164】

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【0467】

合成３３：ＫＯｔＢｕ ７１．６ｇ（６２５mmol、１．１当量）を、ＴＨＦ４００mLに懸濁し、そして０〜５℃に冷却した。ＴＨＦ２００mL中の溶液中２−プロピルマロン酸ジメチルエステル（１５） １００ｇ（５６８mmol、１当量）を、温度を１０℃未満に維持しながら、３０分かけて滴下した。黄色の白濁した懸濁液を温め、そして室温で１時間撹拌し、そして０℃に冷却した。ＴＨＦ２００mL中の溶液中アセトニトリル ５２．５ｇ（６８２mmol、１．２当量）を、温度を１０℃未満に維持しながら、３０分かけて滴下した。懸濁液を温め、そして室温で２時間撹拌した（ＧＣによるＩＣＰ）。水１Ｌを、続いてヘプタン５００mLを加えた。水相を分離し、そして酢酸エチル４００mLで２回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濾過した。得られた暗褐色の溶液を、ＳｉＯ_２を通して濾過し（およそ７０ｇ、ＳｉＯ_２ベッドを酢酸エチルで洗浄した）。得られた明黄色の溶液を、減圧下で濃縮して、粗生成物１１４ｇを得た（８８％収率、ＧＣによる９３ａ％純度について補正した）。粗生成物を、蒸留により精製して（およそ０．５mbar／９５〜９９℃）、６９％収率及びＧＣによる９９ａ％純度で生成物 ８４ｇを得ることができる。MS: C₁₀H₁₅NO₄: 213.0999 （実測値）／213.1001（計算値）。

【0468】

２−シアノメチル−２−プロピル−マロン酸ジエチルエステル（１６ｂ）

【化165】

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【0469】

合成３４：ＴＨＦ １００mL中の２−プロピル−マロン酸ジエチルエステル（１５ｂ） ５０ｇ（２４２mmol、１当量）の溶液を、温度を０〜１０℃の間を維持しながら、ＴＨＦ ２００mL中のＫＯｔＢｕ３０．５ｇ（２６６７mmol、１．１当量）の混合物に１５分かけて滴下した。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を、室温に１時間温め、そして再び０〜２℃に冷却した。２２．４ｇ（２９１mmol、１．２当量）の溶液を、温度を＜１０℃に維持しながら、３０分かけて滴下した。添加後、反応混合物を室温に温め、そして２時間撹拌した（ＧＣによるＩＰＣ）。水 １Ｌを加え、そしてヘプタン２００mLを加えた（水相ｐＨ：８）。有機相を分離し、そして水相を、ＡｃＯＥｔ２００mLで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物（１６ｂ）５８ｇを得た。粗生成物を、蒸留により精製して（０．３mbar、およそ１５０℃）、生成物（１６ｂ） ５１ｇを無色の油状物として得た（８４％収率、ＧＣによる９６ａ％純度）。MS: C₁₂H₁₉NO₄: 241.1311 （実測値）／241.1314（計算値）。

【0470】

（Ｓ）−２−シアノメチル−２−プロピル−マロン酸モノメチルエステル（１７ａ）

【化166】

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【0471】

合成３５：２−シアノメチル−２−プロピル−マロン酸ジメチルエステル（１６ａ）１１．６０ｇ（５２．７８mmol；９７％）を、テトラヒドロフラン １１．６mLで希釈した。基質溶液の、ブタ膵臓からのリパーゼ（Pancreatic Enzyme Concentrate - High Lipase PCN 1208H15B; Scientific Protein Laboratories P.O. Box 158 Waunakee, Wisconsin 53597-0158, US） ５．８ｇを含有する３０℃の０．０３M トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液ｐＨ８．１（９２．８mL、１N ＨＣｌで調整した）への添加により、加水分解が始まった。激しく撹拌したエマルションのｐＨを、３０℃での１．０M ＮａＯＨ溶液の自動添加（ｐＨスタット）によって、８．１で一定に保った。２４時間後、９５％を超える転換度に達し、４０時間後、合計５６．０６mLの１．０M ＮａＯＨ溶液（５６．００mmol、１．０６当量）の最終消費に達した。暗黄色の混濁した反応溶液を、冷えるにまかせ、そしてそのｐＨを、濃硫酸を加えることによって２．０に調整した。それに続くDicalite（登録商標）３０ｇ及び酢酸エチル１００mLの反応混合物への添加により、１５分間の撹拌の間、変性酵素の吸着が可能になった。１００ｇDicalite（登録商標）ベッドを通す濾過により、酵素を効率的に除去した。フィルターを、酢酸エチルで洗浄した。濾液の自発的相分離後、残留水相をさらに、酢酸エチル１００mLで２回抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、そしてその後、高真空で一晩乾燥させて、（Ｓ）−２−シアノメチル−２−プロピル−マロン酸メチルエステル（１７ａ） １０．７２（９７．１％純度；９９％収率）を明褐色の固体として得た。分析：エナンチオマー過剰率：９８．４％ ee（化合物をジアゾエタンでエチル化した。ＧＣ方法：カラム：ＢＧＢ−１７５；３０ｍ×０．２５mm；温度勾配：最初 １００℃、勾配１ ２℃／分〜１３０℃、勾配２ ０．５℃／分〜１３８℃、勾配３ ２５℃／分〜２００℃、１．５２分間不変、合計実行時間３５分間；Ｈ_２（１２０hPa）；注入：２００℃；検出：２２０℃。保持時間：（Ｒ）−一酸（エチルエステルとして） ２５．９９分、（Ｓ）−一酸（エチルエステルとして） ２６．２４分、ジメチルエステル ２７．２１分；[α]_D = -4.94°（ＣＨＣｌ_３中１．００）。MS: [M-H]^- = 198.4

【0472】

（Ｓ）−２−シアノメチル−２−プロピル−マロン酸モノエチルエステル（１７ｂ）

【化167】

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【0473】

合成３６：２−シアノメチル−２−プロピル−マロン酸ジエチルエステル（１６ｂ） １４．００ｇ（５８．０２mmol；９９．９％）を、テトラヒドロフラン１４．０mLで希釈した。基質溶液の、ブタ膵臓からのリパーゼ（Pancreatic Enzyme Concentrate - High Lipase PCN 1208H15B; Scientific Protein Laboratories P.O. Box 158 Waunakee, Wisconsin 53597-0158, US） ７．０ｇを含有する３０℃の０．０３M トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液ｐＨ８．１（１１２mL、１N ＨＣｌで調整した）への添加により、加水分解が始まった。激しく撹拌したエマルションのｐＨを、３０℃での１．０M ＮａＯＨ溶液の自動添加（ｐＨスタット）によって、８．１で一定に保った。５０時間後、完全転換、合計６３．９９mLの１．０M ＮａＯＨ溶液（６３．９３mmol、１．１当量）の最終消費に達した。６７時間後、黄色を帯びた混濁した反応溶液を、冷えるにまかせ、そしてそのｐＨを、濃硫酸を加えることによって１．８に調整した。それに続くDicalite（登録商標）３５ｇ及び酢酸エチル１００mLの反応混合物への添加により、１５分間の撹拌の間、変性酵素の吸着が可能になった。１００ｇDicalite（登録商標）ベッドを通す濾過により、酵素を効率的に除去した。フィルターを、酢酸エチルで洗浄した。濾液の自発的相分離後、残留水相をさらに、酢酸エチル１００mLで２回抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、そしてその後、高真空で一晩乾燥させて、（Ｓ）−２−シアノメチル−２−プロピル−マロン酸エチルエステル（１７ｂ）（９４．７％純度；９３．６％収率） １２．２３を橙色の粘性油状物として得た。分析：エナンチオマー過剰率：９９．４％ ee（化合物をジアゾメタンでメチル化した。ＧＣ方法：カラム：ＢＧＢ−１７５；３０ｍ×０．２５mm；温度勾配：最初 １００℃、勾配１ ２℃／分〜１３０℃、勾配２ ０．５℃／分〜１３８℃、勾配３ ２５℃／分〜２００℃、１．５２分間不変、合計実行時間 ３５分間；Ｈ_２（１２０hPa）；注入：２００℃；検出：２２０℃。保持時間：（Ｓ）−一酸（メチルエステルとして） ２５．９９分、（Ｒ）−一酸（メチルエステルとして） ２６．３６分、ジエチルエステル ２６．６５分； [α]_D = -6.17°（ＣＨＣｌ_３中１．００）；絶対配置をＸ線単結晶分析によって確定した。MS: [M-H]^- = 212.5

【0474】

（Ｓ）−２−シアノメチル−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸メチルエステル（１８ａ）

【化168】

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【0475】

合成３７：酸（１７ａ） １０ｇ（５０mmol、１当量）を、ＴＨＦ ７６mLに溶解した。Ｎ−メチルモルホリン５．４４ｇ（５２．７mmol、１．０５当量）を加え、そして溶液を、０℃に冷却した。クロロギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）７．０６mL（５２．７mmol、１．０５当量）を、温度を５℃未満に維持しながら、１０分かけて滴下した。懸濁液を、０℃で１時間撹拌し、そしておよそ−７８℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４） １．９８ｇ（５０mmol、１当量）を加えた。−７８℃で１時間後、メタノール １０．２mL（２５１mmol、５当量）を、温度を−７０℃未満に維持しながら、１時間かけて加えた。−７８℃でさらに１時間後（シリル化による誘導体化後、ＧＣによるＩＰＣ）、酢酸 １４．４mL（２５１mmol、５当量）を加え、冷却浴を取り外し、そして反応混合物を、１０℃に３０分かけて温めた。水 ２００mLを加えた。混合物を、酢酸エチル５０mLで３回抽出した。有機相を合わせ、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液 ３００mLで洗浄した。重炭酸塩相を、酢酸エチル ５０mLで再抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物（１８ａ）８．７ｇを黄色の油状物として７７％収率で得た（定量ＧＣ分析によって８４％純度について補正した）。MS: C₉H₁₅NO₃: 185.105 （実測値）／185.105（計算値）。

【0476】

（Ｓ）−２−シアノメチル−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸エチルエステル（１８ｂ）

【化169】

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【0477】

合成３８：第一反応器内で、一酸モノエステル（１７ｂ）５ｇ（２２．５mmol、１当量）を、ＴＨＦ ５０mLに溶解した。溶液を、室温に冷却し、そしてＮ−メチルモルホリン ２．８mL（２４．８mmol、１．１当量）を、続いてＩＢＣＦ３．３mL（２４．８mmol、１．１当量）を加えて、そして混合物を、０〜５℃で１時間撹拌した。第二反応器内で、ＮａＢＨ_４ １．８ｇ（４５mmol、２当量）を、ＴＨＦ４６mLに懸濁した。懸濁液を、−７８℃に冷却し、そしてＭｅＯＨ２３mLを加えた。この懸濁液に、第一反応器からの反応混合物を少量ずつ加えた。−７８℃で２時間の反応後、酢酸 ２６mLを、続いて５００mLを加えた（室温に温める）。混合物を、ＡｃＯＥｔ１００mLで２回抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物４．４ｇを黄色の油状物として得た。粗生成物（１８ｂ）を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン １：１．５）により精製して、生成物（１８ｂ）３．３ｇを７３％収率で得た。MS: [M+H]⁺ = 200; [M+NH₄]⁺ = 217, 旋光度: [α]_D²⁰ = -8.95 (ＭｅＯＨ中、c = 0.995)。

【0478】

（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２−アミノ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸メチルエステル（２０ａ）

【化170】

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【0479】

合成３９：ニトリル（１８ａ） ８ｇ（３６mmol、８４％純度、１当量）を、メタノール８０mL中、５％Ｐｔ／Ｃ（３mol％ Ｐｔ）４．５５ｇで、３６．５％ＨＣｌ_水溶液 ４．２７ｇ（１．１８当量）の存在下、５０℃／１０bar Ｈ_２で一晩水素化した。反応混合物を冷却し、濾過して、粗（１９ａ）を得た。二炭酸ジ-tert-ブチル（Ｂｏｃ_２Ｏ）８．４８ｇ（３８．１mmol、１．０５当量）及びトリエチルアミン（１０９mmol、３当量） １５．２mLを加えた。１時間の反応後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。水 ２５０mLを加え、そして混合物を、酢酸エチル ５０mLで３回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして一定重量まで減圧下で濃縮して、生成物（２０ａ）１０．６ｇを得た（９２％収率 内部標準を用いたＮＭＲによる９１％純度について補正した）。[M+H]⁺ = 290.2 [M+NH₄]⁺ = 307.2 [M+Na]⁺= 312.2。

【0480】

（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２−アミノ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸エチルエステル（２０ｂ）

【化171】

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【0481】

合成４０：エステルニトリル（１８ｂ） ２ｇ（１０mmol、１当量）を反応器に、エタノール４０mL及びＰｔＯ２（１５mol％ ＰｔＯ２） ４２５mgと共に入れ、続いて３７％ ＨＣｌ_水溶液０．９４mL（１１mmol、１．１当量）を入れた。そのニトリルを、５０bar／１００℃で水素化した。反応の完了後、反応混合物を脱気し、そして室温に冷却し、濾過した。触媒を、エタノール４０mLで洗浄した。粗アミノエステル生成物溶液（１９ｂ）に、Ｂｏｃ_２Ｏ２．４６ｇ（１．１当量）、続いてＥｔ_３Ｎ ４．２mL（３当量）を加えた。室温で１時間の反応後、反応混合物を濃縮した。水を加え、そして得られた混合物を、ＡｃＯＥｔ ５０mLで３回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターにかけ、続いて高真空乾燥させて、Ｂｏｃ−エステル生成物（２０ｂ）３．１ｇを得た。MS: C₁₅H₂₉NO₅: 303.2052（実測値）／303.2046（計算値）、旋光度: [α]_D²⁰ = -1.51 (ＭｅＯＨ中c = 0.996)

【0482】

１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２１）

【化172】

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【0483】

合成４１：反応器Ａ：

【化173】

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ベンジル−トリメチルシラニルメチル−アミン（５）（１００ｇ、５１７mmol、１当量）を、１Ｌ容量ジャケット付き反応器に入れ、続いてＴＨＦ４００mLを入れた。反応温度を、１５℃に設定し、そして３７％ ホルムアルデヒド水溶液（５３mL、６４７mmol、１．２５当量）溶液を、温度を＜３０℃に維持しながら、およそ１０分かけて滴下した。

【0484】

反応器Ｂ：別個の反応器内に、ＴＨＦ ４００mLを入れ（Ｔｊ＝２５℃）、続いてＮ−メチルモルホリン（２．８５mL、２６mmol、０．０５当量）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１mL、１３mmol、０．０２５当量）及びアクリル酸メチル（５６．５mL、６２１mmol、１．２当量）を入れた。溶液を、５０〜５５℃に加熱し、そして反応器Ａからの溶液を、およそ５０分かけて滴下した。添加終了のおよそ３０分後（ＩＰＣによる判断で反応完了）、反応器を室温に冷却し、そして溶液を、およそ５００mLまで濃縮した。ヘプタン２５０mLを加え、そして有機相を、水 ２５０mLで２回洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して（１０〜２０mbarまで下げた、４５℃）、粗生成物（２１） １０８ｇを得た（９０％収率）。

【0485】

合成４２：代替的に、（２１）を、以下のようにして調製することができる。パラホルムアルデヒド（１．７２ｇ、５４．３mmol）を反応器に入れ、続いてＴＨＦ １００mL及びベンジル−トリメチルシラニルメチル−アミン（５）（１０ｇ、５１．７mmol）を入れた。１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１１９mg、１３０μL、１．０３mmol）を、懸濁液に加えた。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌し、その間に清澄な溶液を得た。この溶液を、ＴＦＡ（３０１mg、２０３μL、２．５９mmol）及びアクリル酸メチル（４．９５ｇ、５６．９mmol）からなる混合物に３０分かけて滴下した。反応の完了後（ＧＣ又はＨＰＬＣによるＩＰＣ、およそ３〜５時間）、反応混合物を、減圧下で濃縮した。油状残留物を、ＭＴＢＥ ２５mLに溶解し、そして水 ６０mL（６０．０ｇ、６０mL）で２回洗浄し、次に半飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液 ３０mL及び半飽和ＮａＣｌ_水溶液 ２５mLで洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物（２１） １０．４ｇを得た（８９％収率）。

【0486】

合成４３：代替的に、（２１）を、以下のようにして調製することができる。ベンジル−トリメチルシラニルメチル−アミン（５）（９５８ｇ、４９５４mmol、１当量）を、１６Ｌ容量のジャケット付き反応器に入れ、続いてＴＨＦ ５．３Ｌを入れた。反応温度を２５℃に設定し、そして３７％ ホルムアルデヒド水溶液（５０９．５ｇ、６１９３mmol、１．２５当量）溶液を、１５〜３０分かけて滴下した。２５℃で３０分後、アクリル酸メチル（４７４．６ｇ、５４５８mmol、１．１当量）を、１５分かけて加えた。ＴＨＦ ４８０mL中のトリフルオロ酢酸（１６mL、２０５mmol、０．０４当量）からなる溶液を一度に加え、付加環化を誘発した。２５℃で１７時間後（ＧＣによるＩＰＣ、反応は約８〜１０時間かかった）、反応混合物を、容量４〜５Ｌまで濃縮した（３８０〜２７０mbar／５０℃）。トルエン ７．７Ｌを加え、そして混合物を、水 ８Ｌで４回洗浄した。活性炭（Norit SAII、５０ｇ）を、得られた有機相に加えた。室温で１時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、そして濃縮して（７mbarまで下げた／５０℃）、粗生成物（２１） １．０６８kgを得た（およそ９０％収率）。

【0487】

ピロリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ３−メチルエステル（２２）

【化174】

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【0488】

合成４４：先の工程（合成４３）からのＮ−Ｂｎ−ピロリジン（２１） １kg（４４１４mmol、１当量）を、メタノール １０Ｌに溶解し、そして大気圧でＰｄ／Ｃ １０１ｇ（Ｐｄ ９５mmol、０．０２当量、１０％ Degussa E101 N/D）で水素化した。反応の完了後、触媒を濾過し、そして溶液を、およそ１０Ｌまで濃縮した。メタノール ２Ｌを加え、そして一定容量で蒸留した。メタノール ２．４Ｌ中のＢｏｃ_２Ｏ １．０２５kg（４６０３mmol、１．０５当量）の溶液を、温度を２０〜３０℃の間に維持しながら、４０分かけて加えた。反応の完了後（ＧＣ ＩＰＣ）、反応混合物を、減圧下で濃縮して（５０℃、３００〜１７mbar）、（２２） ９９８ｇを黄色の油状物として得た。トルエン ４Ｌを加え、そして溶液を、０．５M ＨＣｌ_水溶液１．６Ｌ及び５％ ＮａＨＣＯ_３水溶液 １．６Ｌで洗浄した。有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して（８０〜１６mbar、５０℃）、粗生成物（２２） ９７５ｇを橙色の油状物として得た（９８．６ａ％ ＧＣ、３．２％残留トルエン）。

【0489】

１／４水和物としての（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩（Ｉ）

【化175】

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【0490】

合成４５：合成３１からの粗（１４）を、トルエン １３０mLに溶解し、そして溶液を、トルエン １４０mL及び３７％ＨＣｌ_水溶液 ７０mLの混合物に６０〜７０℃で滴下した（ＣＯ_２形成、制御添加）。１時間の反応後、反応混合物を、トルエンと共沸し（Ｔｒ最大＝７０℃、Ｔｊ最大＝１２０℃、減圧）、そしておよそ３５０〜４００mLの容量に調整した。酢酸エチル ７００mL及び水 ３．６mLからなる混合物を、およそ６５℃で加えた。溶液を、室温におよそ１時間かけて冷却し、その間に結晶化が始まった（約４５℃）。一晩撹拌した後、懸濁液を、０〜５℃に２時間冷却し、濾過し、そして酢酸エチル ２００mLで２回洗浄した。結晶を、酢酸エチル ２５０mLに再懸濁し、５５℃で２時間温浸し、次に室温に冷却し、そして濾過した。フィルターケーキを、酢酸エチル２００mLで洗浄した。結晶を、減圧下、５０℃で乾燥させて、（Ｉ）の１／４水和物 ５４．４ｇを白色の粉末として、そして９９．２ａ％純度（ＨＰＬＣ）で得た。

【0491】

合成４６：代替的に、（Ｉ）の１／４水和物を、以下のようにして調製することができる。合成３２からの粗（１４）を、トルエン ６３mLに溶解し、そして３７％ ＨＣｌ_水溶液 ２４mLを用いて６０℃で脱保護した。反応の完了後、反応混合物を、トルエンと５０〜６０℃で共沸乾燥させた（水及び過剰なＨＣｌを除去するため）。溶液を、室温に冷却し、そして水 １００mLを加えた。水相を分離し、そしてトルエン ５０mLで洗浄した。水相を、トルエンと共沸乾燥させ、そして濃縮乾固して、（Ｉ）の１／４水和物２２．５ｇを得た（およそ９０％収率）。Ｉの１／４水和物を、温浸又は再結晶化によって、例えば、以下に記載する方法によって得ることができる。

【0492】

式Ｉの化合物無水物の１／４水和物形態への変換：
式Ｉの化合物（４０ｇ、１２４mmol、当量１．００、無水物）を、酢酸エチル（３４０mL）、エタノール（３６mL）及び水（０．６mL）の混合物に室温で懸濁した。懸濁液を、４０℃に加熱し、そして酢酸エチル（２０mL）、エタノール（０．５mL）及び水（０．６mL）からなる混合物を、１時間かけて加えた。懸濁液を、室温に１時間かけて冷却した。室温で一晩攪拌した後、懸濁液を、０〜５℃で２〜３時間冷却し、濾過し、そして酢酸エチル（５５mL）、エタノール（５mL）及び水（０．５mL）の冷（０〜５℃）混合物で洗浄した。フィルターケーキを、減圧下、５０℃で乾燥させて、生成物 ３８ｇを１／４水和物（１．５％水）として得た。

【0493】

（Ｉ）の１／４水和物の再結晶：
（Ｉ）の１／４水和物５４．４ｇを、エタノール ５５０mLに室温で溶解した。溶液を濾過し、そして減圧下、６０℃で容量 １４０mLまで濃縮した。容量を、酢酸エチルの添加によって５５０mLに調整した。残りのエタノールを、酢酸エチルと溶媒交換した（Ｔｊ＝６０℃／減圧）。エタノール ５５mLを、Ｔｒ＝６０℃で、得られた懸濁液に加え、そうして溶液を得た。次に、水 １．５mLを加え、そして溶液を、ゆっくりと室温まで冷却し、その間に結晶化が起こった。室温で一晩撹拌した後、懸濁液を、０〜５℃に１時間冷却し、そして濾過した。フィルターケーキを、酢酸エチル ５０mL及びエタノール ５mLの混合物で洗浄し、続いて酢酸エチル ５０mLで２回洗浄した。結晶を、減圧下、５０℃で一晩乾燥させて、（Ｉ）の１／４水和物 ４８．９ｇを白色の粉末として、かつ９９．７ａ％純度で得た。

【0494】

無水物形態の（３，４−ジクロロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩（Ｉ）

【0495】

合成４８：ナトリウム塩（１２） ５０ｇを、先に記載したように（合成３１と同様にして）対応する酸塩化物（１３）に変換し、先に記載したように３，４−ジクロロフェニル−ＭｇＢｒ（Ａ’）と反応させ、そして先に記載したとおりの方法に従ってＢｏｃ脱保護して、共沸乾燥後、橙色の混濁したトルエン溶液を得た（３００ｇ、粗（Ｉ）のＫＦＴにより含水率＜０．１％）。

【0496】

ｉ）この粗（Ｉ）の溶液（合成４８）の１／５（（Ｉ）の最大理論的含有量：１１．３ｇ）を、室温に冷却した。室温で一晩置いた後、得られた懸濁液を濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄し（湿性フィルターケーキのＫＦＴ ０．２％）、そして減圧下、５０〜６０℃で乾燥させて、結晶（Ｉ） ５．９ｇを得た（ＫＦＴにより水＜０．１％、Ｘ線によりＩの無水物）。

【0497】

ｉｉ）この粗（Ｉ）の溶液の１／５（（Ｉ）の最大理論的含有量：１１．３ｇ）を、室温に冷却した。室温で４日間置いた後、得られた懸濁液を、０〜２℃で４時間撹拌し、濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、減圧下、５０〜６０℃で乾燥させて、結晶（Ｉ） ８．８ｇを得た（ＫＦＴによる水（カール・フィッシャー滴定）：０．２％、Ｘ線によりＩの無水物）。

【図1】

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【図2】

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【図3】

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【図4】

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【図5】

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【図6】

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【図7】

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