特許 6235932 ２−シアノフェニルボロン酸誘導体の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6235932

(24)【登録日】2017年11月2日

(45)【発行日】2017年11月22日

(54)【発明の名称】２−シアノフェニルボロン酸誘導体の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07F 5/02 20060101AFI20171113BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20171113BHJP

【ＦＩ】

   C07F5/02 C

   !C07B61/00 300

【請求項の数】8

【全頁数】12

(21)【出願番号】特願2014-36064(P2014-36064)

(22)【出願日】2014年2月26日

(65)【公開番号】特開2015-160823(P2015-160823A)

(43)【公開日】2015年9月7日

【審査請求日】2016年11月2日

(73)【特許権者】

【識別番号】301005614

【氏名又は名称】東ソー・ファインケム株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000109

【氏名又は名称】特許業務法人特許事務所サイクス

(72)【発明者】

【氏名】服部 由侑

(72)【発明者】

【氏名】金子 俊幸

【審査官】 水野 浩之

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００７−２９７２９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０８−２３１５０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０２−０７６８８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５１７９７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５２３７６５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／０２３５７６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 UNSINN , Andreas, et al.，Advanced Synthesis & Catalysis，２０１３年，Vol. 355, Issue. 8，pp. 1553-1560

【文献】 LULINSKI, Sergiusz, et al.，European Journal of Organic Chemistry，２００８年，Issue. 10，pp. 1797-1801

【文献】 KRISTENSEN, Jesper, et al.，Organic Letters ，２００１年，Vol. 3, No. 10，pp. 1435-1437

【文献】 HAYES, Christopher J. , et al.，Journal of the American Chemical Society，２００９年，Vol. 131, No. 23，pp. 8196-8210

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｆ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、各々同一でもよく異なっていてもよい、水素、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１２のアリール基及びＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基からなる群から選ばれる炭化水素基、又はハロゲン原子である。）で示される芳香族ニトリルを、アルカリ金属塩及びリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドの存在下、トリアルコキシボラン（但し、アルコキシ基は炭素原子１〜６である）と反応させることを含む、一般式（２）：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、前記と同義である）
で示される２−シアノフェニルボロン酸誘導体の製造法。

【請求項2】

前記リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドは、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン及びＣ１〜Ｃ６のアルキルリチウムから調製される、請求項１に記載の製造法。

【請求項3】

前記Ｃ１〜Ｃ６のアルキルリチウムが、ｎ−ブチルリチウムである、請求項２に記載の製造法。

【請求項4】

前記Ｃ１〜Ｃ６のアルキルリチウムは、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンに対して０．８以上１．１モル以下で使用される、請求項２又は３に記載の製造法。

【請求項5】

前記アルカリ金属塩がアルカリ金属のハロゲン化物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造法。

【請求項6】

アルカリ金属塩はリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドに対して０．５当量以上で使用される、請求項２〜５のいずれか１項に記載の製造法。

【請求項7】

請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法を実施して前記一般式（２）で示される２−シアノフェニルボロン酸誘導体を得る工程、及び
前記工程で得られた一般式（２）で示される２−シアノフェニルボロン酸誘導体をＣ１〜Ｃ８のモノアルコール又はジオールと反応させてエステル化する工程を含む、一般式（３）：

（式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前記と同義であり、Ｒ^５は炭素数１〜８のアルキル基であり、互いに結合して環を形成していても良い）
で示される２−シアノフェニルボロン酸エステル誘導体の製造法。

【請求項8】

ジオールが１，３−プロパンジオールである事を特徴とする請求項７に記載の製造法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬、電子材料の原料となりうる、２−シアノフェニルボロン酸誘導体の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

２−シアノフェニルボロン酸及びその誘導体は、鈴木カップリング反応に使用される、医薬、液晶などの電子材料の原料として有用である。

【0003】

一般的なボロン酸の製造法としては、（１）アリールシランやアリールスタンナン化合物と三臭化ホウ素とのトランスメタル化反応後に加水分解する方法、（２）ハロゲン化アリールやアリールトリフレートとピナコールボランまたはビスピナコールジボレートとを遷移金属触媒を用いてカップリングする方法、（３）ハロゲン化アリールをアリールマグネシウムハロゲン化物やアリールリチウムなどの有機金属化合物に変換した後、トリアルコキシボランと反応させる方法などが知られている。

【0004】

工業的に製造する方法として（３）の方法が一般に用いられているが、ボロン酸のなかでもニトリル基を含有するボロン酸類は、有機マグネシウム化合物がニトリル基と反応するため、ｎ−ブチルリチウムとハロゲン化ベンゾニトリルとを低温で反応させる方法が一般に用いられている。しかし、２−シアノフェニルボロン酸は、ｎ−ブチルリチウムを用いても低収率でしか得られないことも知られている。

【0005】

特許文献１には、２−ブロモベンゾニトリルをｔ−ブチルリチウムと反応させ、目的物である２−シアノフェニルボロン酸を収率よく得る方法が記載されている（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ Ｅｘａｍｐｌｅ １）。特許文献１には別法として、ハロゲン化ベンゾニトリルをピナコールボランやビスピナコールジボランと貴金属触媒を用いてカップリングし、目的の２−シアノフェニルボロン酸のピナコールエステルを得る方法も挙げられる（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ Ｅｘａｍｐｌｅ ２）。

【0006】

非特許文献１には ベンゾニトリルを原料としたリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドによるオルトリチオ化反応を経由して、さらにネオペンチルグリコールでエステル化、得られる有機相を乾固することで、２−シアノフェニルボロン酸のネオペンチルグリコールエステルが得られることを報告している。

【0007】

特許文献２では、反応液を酸性水溶液で処理する際に、水相のｐＨを７未満にすることで、水が存在する系においてもＮ−ベンゾイル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンへの加水分解が起こらず、１−フェニル−１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）メチルイミンが安定に存在し、引き続き有機溶媒による抽出を行うことにより副生成物である１−フェニル−１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）メチルイミンを安定かつ選択的に酸性水相へ抽出することにより、高純度で２−シアノフェニルボロン酸を得る方法も報告されている。

【0008】

特許文献３では、ベンゾニトリルのオルトリチエーション反応において、ニトリルへの付加反応を抑制する方法としてリチウムマグネシウムジ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジドを用いる方法が報告されている。

【0009】

また非特許文献２では、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドとトリイソブチルアルミニウムを用いて、ニトリル位への付加反応を抑制し、ベンゾニトリルのオルトリチエーション反応を実施する方法が報告されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】欧州特許ＥＰ−０６７５１１８Ａ明細書

【特許文献2】日本特許５２０９１８３

【特許文献3】特表 ２０１０−５１６６４９

【非特許文献】

【0011】

【非特許文献1】Organic Lett. 3(10), 1435-1437(2001)

【非特許文献2】J.Am.Chem.Soc. 2004, 126, 10526-10527

【発明の開示】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

しかしながら、特許文献1に記載の方法では原料の２−ブロモベンゾニトリルおよびｔ−ブチルリチウムが高価であることや、分離の困難な２−シアノ−３−ブロモフェニルボロン酸等が副生し、純度が向上しないなどの問題があった。特許文献1に記載の別法では、原料のハロゲン化ベンゾニトリルおよびピナコールボラン原料が高価であり、また、カップリングに高価な触媒を必要とするため、工業的な製法としては問題がある。

【0013】

非特許文献1に記載の方法では、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドがベンゾニトリルのニトリル基に付加反応が進行し、Ｎ−ベンゾイル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンが２０〜２５％程度副生し２−シアノフェニルボロン酸の収率及び純度が低下する問題がある。

【0014】

特許文献2に記載の方法も、副反応に起因して収率は５７．４％と低いものであった。

【0015】

特許文献3に記載の製法についても、収率が６６％と低く満足いくものではなかった。

【0016】

非特許文献2に記載の造方法では、活性種がトリアルコキシボランと反応がほとんど進行しない。その為、ボロン酸合成に応用できない事を本発明者らは確認している（比較例参照）。また、特許文献3及び非特許文献2に記載の方法は、共に高価な２，２，６，６−テトラメチルピペリジンを過剰量（２当量）使用する必要があるという点でも問題があった。

【0017】

そこで本発明が解決しようとする課題は、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドを用いる２−シアノフェニルボロン酸誘導体の製造方法において、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドを過剰量使用することなく、かつニトリル基付加の副反応を抑制しつつ、高収率かつ低コストで２−シアノフェニルボロン酸誘導体を製造できる方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0018】

本発明者は前述の問題に鑑み鋭意検討を行った。その結果、アルカリ金属及びリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドの存在下に、芳香族ニトリル及びトリアルコキシボランを反応させることにより、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドを過剰量使用することなく、かつリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドのニトリル基への付加反応を抑制しつつ、高収率で２−シアノフェニルボロン酸及びその誘導体が得られるという本発明を完成するに至った。

【0019】

すなわち、本発明は以下の記載を要旨とする２−シアノフェニルボロン酸及びその誘導体の製造方法に関するものであり、

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、各々同一でもよく異なっていてもよい、水素、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１２のアリール基及びＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基からなる群から選ばれる炭化水素基、又はハロゲン原子である。）で示される芳香族ニトリルを、アルカリ金属塩及びリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドの存在下、トリアルコキシボラン（但し、アルコキシ基は炭素原子１〜６である）と反応させることを含む、一般式（２）：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、前記と同義である）
で示される２−シアノフェニルボロン酸誘導体の製造法。

【0020】

（２）前記リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドは、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン及びＣ１〜Ｃ６のアルキルリチウムから調製される、（１）に記載の製造法。
（３）前記Ｃ１〜Ｃ６のアルキルリチウムが、ｎ−ブチルリチウムである、（２）に記載の製造法。

【0021】

（４）前記Ｃ１〜Ｃ６のアルキルリチウムは、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンに対して０．８以上１．１モル以下で使用される、（２）又は（３）に記載の製造法。
（５）前記アルカリ金属塩がアルカリ金属のハロゲン化物である、（２）〜（４）のいずれか１項に記載の製造法。
（６）前記アルカリ金属塩はリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドに対して０．５当量以上で使用される、（１）〜（５）のいずれか１項に記載の製造法。

【0022】

（７）（１）〜（６）のいずれか１項に記載の方法を実施して前記一般式（２）で示される２−シアノフェニルボロン酸誘導体を得る工程、及び
前記工程で得られた一般式（２）で示される２−シアノフェニルボロン酸誘導体をＣ１〜Ｃ８のモノアルコール又はジオールと反応させてエステル化する工程を含む、一般式（３）：

（式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は前記と同義であり、Ｒ^５は炭素数１〜８のアルキル基であり、互いに結合して環を形成していても良い）
で示される２−シアノフェニルボロン酸エステル誘導体の製造法。

【0023】

（８）ジオールが１，３−プロパンジオールである事を特徴とする（７）に記載の製造法。

【発明の効果】

【0024】

本発明の方法によれば、２−シアノフェニルボロン酸誘導体を従来製法よりも高収率かつ低コスト得ることができる。

【発明を実施するための最良の形態】

【0025】

＜一般式（２）の製造方法＞
以下に本発明を詳細に説明する。
一般式（２）で示される２−シアノフェニルボロン酸誘導体の製造方法は、一般式（１）で示される芳香族ニトリルを、アルカリ金属塩及びリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドの存在下、トリアルコキシボラン（但し、アルコキシ基は炭素原子１〜６である）と反応させることを含む方法である。本発明の製造方法は、上記反応をアルカリ金属塩及びリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドの存在下で行うことが特徴である。

【0026】

一般式（１）又は（２）のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、各々同一でもよく異なっていてもよい、水素、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２のアリール及びＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基からなる群から選ばれる炭化水素基、又はハロゲン原子である。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、具体的には、例えば、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロアルキル基、アリール基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を表す。これらの中で好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基などのアルキル基、水素原子が挙げられる。

【0027】

一般式（１）で示される具体的な化合物としては、ベンゾニトリル（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の全てが水素原子である）、１−シアノ−４−メチルベンゼン（Ｒ^１、Ｒ^３及びＲ^４が水素原子であり、Ｒ^２がメチル基である）、及び１−シアノ−４−フルオロベンゼン（Ｒ^１、Ｒ^３及びＲ^４が水素原子であり、Ｒ^２がフッ素原子である）等が挙げられる。これらの化合物は、何れも公知の化合物である。一般式（２）で示される具体的な化合物としては、上記一般式（１）で示される具体的な化合物を原料とする２−シアノフェニルボロン酸（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の全てが水素原子である）、２−シアノ−５−メチルフェニルボロン酸（Ｒ^１、Ｒ^３及びＲ^４が水素原子であり、Ｒ^２がメチル基である）、及び２−シアノ−５−フルオロフェニルボロン酸（Ｒ^１、Ｒ^３及びＲ^４が水素原子であり、Ｒ^２がフッ素原子である）等が挙げられる。

【0028】

アルカリ金属塩に関しては、具体的には、塩化リチウム、臭化リチウム、フッ化リチウム、ヨウ化リチウム、硝酸リチウム、硫酸リチウム、炭酸リチウム、フッ化ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、硝酸ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、フッ化カリウム、ヨウ化カリウム、硝酸カリウム、塩化セシウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウム等が挙げられるが、好ましくは塩化リチウム、臭化リチウム、塩化カリウム、臭化ナトリウムが挙げられる。

【0029】

リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドは、公知の合成法により得られたものを特に限定なく使用できる。例えば、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン及びＣ１〜Ｃ６のアルキルリチウムの反応により調製される。２，２，６，６−テトラメチルピペリジンは公知の化合物であり、市販品を入手できる。Ｃ１〜Ｃ６のアルキルリチウムは、上記反応を容易に実施できるという観点からは、Ｃ４のｎ−ブチルリチウムであることが好ましい。ｎ−ブチルリチウムは、操作の安全性を考慮すると、例えば、ヘキサン等の有機溶媒の溶液として用いることが適当である。ｎ−ブチルリチウム以外のＣ１〜Ｃ６のアルキルリチウムとしては、例えば、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−プロピルリチウム、２，２−ジメチルプロピルリチウム、ヘキシルリチウムを挙げることができる。

【0030】

上記リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド形成においては、前記Ｃ１〜Ｃ６のアルキルリチウムは、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンに対して０．８以上１．１モル以下で使用され、好ましくは２，２，６，６−テトラメチルピペリジンに対して０．８以上１．０５モル以下の範囲である。Ｃ１〜Ｃ６のアルキルリチウムの使用量をこの範囲にすることで、過剰量存在する場合であってもＣ１〜Ｃ６のアルキルリチウムがニトリル基に反応して副生物を生成することを抑制できるという利点がある。

【0031】

リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン及びｎ−ブチルリチウムから調製される場合、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンに対して０．８以上１．１モル以下のｎ−ブチルリチウムを使用することが適当である。２，２，６，６−テトラメチルピペリジンに対してｎ−ブチルリチウムが過剰な場合にはｎ−ブチルリチウム自体がニトリル基に反応し副生物が生成する為、好ましくなく、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンを僅かに過剰に使用することが好ましい。ｎ−ブチルリチウムの使用量は、０．８以上１．０５モル以下とすることがより好ましい。

【0032】

アルカリ金属塩は、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドに対して０．５当量以上で使用できる。好ましくはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドに対して０．８〜１．５当量である。この範囲にすることで、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドのニトリル基への付加反応を顕著に抑制できるという利点がある。

【0033】

上記リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドは、例えば、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンを含有する有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、 ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、トルエンなど）などに、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルリチウムを添加することで形成することができる。Ｃ１〜Ｃ６のアルキルリチウムは、ヘキサン等の有機溶媒の溶液として滴下することが好ましい。さらにＣ１〜Ｃ６のアルキルリチウムの添加は、冷却下で行うことがさらに好ましい。より具体的には、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンのＴＨＦ溶液にｎ−ブチルリチウムを添加することによりリチオ化し調製する方法が例示される。調製後のリチウム２，２，６，６−ピペリジドは溶液に完全に溶解している必要は無く、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドの結晶を含むスラリー溶液として反応に使用することもできる。２，２，６，６−テトラメチルピペリジンを含有する有機溶媒にＣ１〜Ｃ６のアルキルリチウムを添加してリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドを調製する場合、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンを含有する有機溶媒にアルカリ金属塩を共存させることもできる。アルカリ金属塩共存下に調製したリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドは、そのまま次のトリアルコキシボランとの反応に供することができる。

【0034】

トリアルコキシボラン（但し、アルコキシ基は炭素原子１〜６である）としては、ボロン酸合成に一般的に使用される、例えば、トリメトキシボラン、トリエトキシボラン、トリイソプロポキシボランが例示される。特に好ましい例としてトリイソプロポキシボランが例示される。

【0035】

一般式（１）で示される芳香族ニトリルを、アルカリ金属塩及びリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド存在下に、トリアルコキシボランと混合して、一般式（２）で示される２−シアノフェニルボロン酸を得る。

【0036】

リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドは原料の一般式（１）で示される芳香族ニトリルに対して、例えば、０．９〜２モル比の間で使用できる。この範囲にすることで、高価な２，２，６，６−テトラメチルピペリジンの使用量を削減することができるという利点がある。

【0037】

トリアルコキシボランは一般式（１）で示される芳香族ニトリルに対して０．９〜５モル比の間で使用できる。この範囲にすることで、ニトリル化合物からボロン酸への転化率を向上させることができるという利点がある。

【0038】

２−シアノフェニルボロン酸誘導体合成の際の基質の添加順序は特に限定されないが、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド及びオルトリチオ体の熱安定性を考慮すると、調製したリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド溶液にトリアルコキシボラン及び芳香族ニトリルを順次または同時添加する方法が好ましい。

【0039】

反応に使用する溶媒は、活性プロトンを有していない溶媒から適宜選択することができる。無溶媒でも反応可能であるほか、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル類が例示される。特に好ましい例としてＴＨＦが挙げられる。

【0040】

反応温度としては、−１００℃〜０℃の範囲が例示される。温度が−１００℃より低いと反応が遅くなり、また温度が０℃より高いと副生成物（１−フェニル−１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）メチルイミン）が多くなる為、好ましくない。特に好ましい温度として−８０℃〜−２０℃が例示できる。反応時間は、例えば、２〜５時間の範囲である。但し、この範囲に限定される意図ではなく、反応の進行度合等を考慮の上適宜決定できる。

【0041】

一般式（２）で示される２−シアノフェニルボロン酸（反応生成物）は、そのままあるいは適宜精製した後に次の反応（用途）に使用することができる。例えば、後述するエステル誘導体の製造に用いることができる。

【0042】

＜一般式（３）の２−シアノフェニルボロン酸エステル誘導体の製造方法＞
本発明は、上記本発明の一般式（２）で示される２−シアノフェニルボロン酸誘導体の製造方法を実施する工程、及びこの工程で得られた一般式（２）で示される２−シアノフェニルボロン酸誘導体をアルコールと反応させてエステル化する工程を含む、一般式（３）で示されるエステル誘導体の製造方法を包含する。

【0043】

一般式（３）におけるＲ^５に関しては、炭素原子数１〜８の直鎖又は分岐アルキル基又はアリル基を表す。また、環状でも良く、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、酸素を含み、環状の１，３−プロパンジオールエステル、ネオペンチルグリコールエステル、カテコールエステル、ピナコールエステル等が挙げられる。

【0044】

上記本発明の一般式（２）で示される２−シアノフェニルボロン酸誘導体の製造方法により得られた２−シアノフェニルボロン酸誘導体は、単離又は単離することなく水に非混和性の有機溶媒（例えば：酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、塩化メチレン等）に溶解した状態で、Ｃ１〜Ｃ８のモノアルコール又はジオールと反応させてエステル化することができる。エステル化反応は、通常のエステル化方法で実施できる。

【0045】

モノアルコールの例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールを挙げることができ、ジオールの例としては、１，３−プロパンジオール、カテコール、ピナコール等を挙げることができる。モノアルコールを用いれば、一般式（３）におけるＲ^５は、これらのエステル体はアルキル基又はアリル基であり、ジオールを用いれば、一般式（３）におけるＲ^５は、環状のエステルとなる。一般式（２）で示される２−シアノフェニルボロン酸誘導体に対するモノアルコール又はジオールの使用量は、例えば、０．８〜２．０当量の範囲とすることができ、好ましくは０．９〜１．５当量の範囲とすることができる。

【0046】

反応温度及び時間には特に制限はないが、例えば、５０℃以下の範囲、好ましくは、１５〜２５℃で１分以上、好ましくは１分〜１０時間の範囲、さらに好ましくは１０分〜５時間の範囲で実施すことができる。

【実施例】

【0047】

以下実施例にて、本発明の効果を示すが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。

【0048】

＜分析条件＞
液体クロマトグラフィー分析
試料溶液：２−シアノフェニルボロン酸の濃度が１ｍｇ／１ｍｌ以下の濃度となるように、サンプルを水／アセトニトリル＝４０：６０（Ｖ／Ｖ）混合溶液に溶解した。

【0049】

装置：東ソー高圧グラジエントシステム （東ソー株式会社製）
検出器：ＵＶ−８０２０ （東ソー株式会社製）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ＲＳ（４．６ｍｍφ×１５０ｍｍＬ）
温度：４０℃
移動相：Ａ液： 水／アセトニトリル／７０％過塩素酸(900/100/1 V/V/V)
Ｂ液：水／アセトニトリル／７０％過塩素酸(100/900/1 V/V/V)
グラジエント法：Ｂ液 ０分／５％→２０分／５％→４０分／１００％→５０分／１００％

【0050】

流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：ＵＶ ２３０ｎｍ
注入量：１０μｌ

【0051】

定量分析条件
液体クロマトグラフィー分析：分析条件は上記と同等
試料溶液：酸洗浄後の有機相約４００ｍｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶解した。
検量線作成：濃度既知の２−シアノフェニルボロン酸サンプルを用いて濃度高配をつけた検量線を作成（分析４点）

【0052】

定量方法：試料溶液を分析後、作成した検量線から有機相濃度を算出し、有機相重量から２−シアノフェニルボロン酸の収率を算出する。

【0053】

実施例１ ２−シアノフェニルボロン酸の合成例
窒素置換した ３００ｍｌフラスコ中で、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン７．８８ｇ（５５．８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム２．７７ｇ（６５．３ｍｍｏｌ：２，２，６，６−テトラメチルピペリジンに対して１．１７当量）にＴＨＦ１００ｍｌを加えたのち、−１０℃で１５％−ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液２４．２ｇ（５８．２ｍｍｏｌ）を滴下してリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド溶液を調製した。この液を−５０℃に冷却した後、トリイソプロポキシボラン１０．９３ｇ（５８．２ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてベンゾニトリル４．９８ｇ（４８．３ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で３時間熟成した。反応液をＨＰＬＣで分析したところ、２−シアノフェニルボロン酸の面積％は９８．６％、面積％で１．３８％の１−フェニル−１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）メチルイミンの副生が確認された。この反応液を、３Ｎ−ＨＣｌ３８ｍｌに添加し加水分解を行った。 酢酸エチル１５０ｍｌを加えて攪拌した後、酸相を分離した。有機相を０．２Ｎ−ＨＣｌ ５０ｍｌで洗浄を行い、得られた有機相溶液をＨＰＬＣを用いて２−シアノフェニルボロン酸の定量を行った結果、２−シアノフェニルボロン酸が収率９５．０％得られていることを確認した。また、１−フェニル−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）メチルイミンが面積％で０．４５％含有していた。

【0054】

実施例２〜７（２−シアノフェニルボロン酸の合成）
実施例１において、アルカリ金属塩、アルカリ金属塩の当量を変えたこと以外は実施例１と同様に反応を行った。その結果を表１に示す。また、比較例１についても表１に示す。

【0055】

【表1】

【0056】

実施例８ ２−シアノフェニルボロン酸エステルの合成
実施例１で得られた有機相に１，３−プロパンジオール３．６９ｇ（４８．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。遊離した水相を分離した後エバポレーターにて溶媒を留去した。残留油状物にトルエン２ｍｌ、ヘプタン１２０ｍｌを加えて、結晶を析出させた。得られた結晶をヘプタン３０ｍｌで洗浄後、乾燥を実施し、２−シアノフェニルボロン酸の１，３−プロパンジオールエステル（２−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリル）７．４４ｇ（収率：８２．４％）を得た。この結晶には、１−フェニル−１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）メチルイミンが０．４０％含有していた。

【0057】

比較例２：リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジンと及びトリイソブチルアルミニウム（非特許文献２の方法でボロン酸合成を実施）
窒素置換した ３００ｍｌフラスコ中で、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン７．５３ｇ（５３．３ｍｍｏｌ）、をＴＨＦ１００ｍｌに溶解したのち、−７８℃で１５％−ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液２０．８ｇ（４８．５ｍｍｏｌ）を滴下し後、０℃にて３０分熟成した。熟成後、−７８℃に冷却した後、２８％トリイソブチルアルミニウムヘキサン溶液３５．６ｇ（５０．９ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下後、０℃にて３０分熟成した。熟成後、−７８℃に冷却してベンゾニトリル２．５ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間熟成後、トリイソプロポキシボラン１７．８ｇ（９４．６ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃にて１５分、−４０℃にて２時間、室温にて４０時間熟成したものの、２−シアノフェニルボロン酸の生成は確認されなかった。

【0058】

比較例３：リチウムマグネシウムジ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド（特許文献３の方法でボロン酸合成を実施）
窒素置換した２００ｍｌフラスコ中に、削状マグネシウム０．７７ｇ（３１．７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ６５ｍｌ加えた。１，２−ジクロロエタン３．１７ｇ（３２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、そして反応物を全てのマグネシウムが消費されるまで、約３時間撹拌した。窒素置換した他の３００ｍｌフラスコに２，２，６，６−テトラメチルピペリジン９．０４ｇ（６４．０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍｌ）を入れた。この溶液を−４０℃に冷やし、そして１５％−ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液２７．３ｇ（６３．９ｍｍｏｌ）を滴下にした。添加後、この反応液を０℃まで暖めて、同じ温度で３０分撹拌した。ＭｇＣｌ_２溶液を０℃にてリチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド溶液に滴下して、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、それから室温まで暖めてさらに１時間撹拌した。溶液を減圧下除去し、その後、塩類が完全に溶解するまで撹拌しながら、ＴＨＦ１００ｍｌを加えた。

【0059】

調製したリチウムマグネシウムジ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド−ＴＨＦ溶液を−２０℃でベンゾニトリル３．０ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）を滴下し、−２０℃にて３時間熟成後、トリメトキシボラン４．５４ｇ（４３．７ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下した。滴下後、−２０℃で１時間熟成後、室温にて３時間熟成した。この反応液を３Ｎ−ＨＣｌ５０ｍｌに添加し加水分解を行った。酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出し得られた有機相溶液をＨＰＬＣを用いて２−シアノフェニルボロン酸の定量を行った結果、２−シアノフェニルボロン酸が６６．０％で得られていることを確認した。また、１−フェニル−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）メチルイミンを０．２７％含有していた。

【産業上の利用可能性】

【0060】

本発明によりニトリル基含有芳香族ボロン酸が安価に得られるので、医薬、電子材料の原料として有用である。