特許 6236445 組織トランスグルタミナーゼ阻害剤としてのピリジノン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6236445

(24)【登録日】2017年11月2日

(45)【発行日】2017年11月22日

(54)【発明の名称】組織トランスグルタミナーゼ阻害剤としてのピリジノン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/75 20060101AFI20171113BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20171113BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20171113BHJP

   A61K 31/44 20060101ALI20171113BHJP

   C07D 213/82 20060101ALI20171113BHJP

   A61K 31/455 20060101ALI20171113BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20171113BHJP

   A61K 31/443 20060101ALI20171113BHJP

   A61K 31/4436 20060101ALI20171113BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20171113BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20171113BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20171113BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20171113BHJP

   A61K 31/538 20060101ALI20171113BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20171113BHJP

   C07D 493/10 20060101ALI20171113BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20171113BHJP

   A61P 41/00 20060101ALI20171113BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20171113BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20171113BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20171113BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20171113BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20171113BHJP

   A61P 27/12 20060101ALI20171113BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20171113BHJP

   A61P 17/10 20060101ALI20171113BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20171113BHJP

   A61P 31/10 20060101ALI20171113BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/75CSP

   C07D401/12

   A61K31/4439

   A61K31/44

   C07D213/82

   A61K31/455

   C07D405/12

   A61K31/443

   A61K31/4436

   C07D409/12

   C07D417/12

   A61K31/4545

   A61K31/496

   A61K31/538

   C07D413/12

   C07D493/10 C

   A61P43/00 111

   A61P41/00

   A61P11/00

   A61P7/02

   A61P25/28

   A61P25/14

   A61P25/16

   A61P27/12

   A61P17/06

   A61P17/10

   A61P17/00

   A61P31/10

【請求項の数】13

【全頁数】115

(21)【出願番号】特願2015-522048(P2015-522048)

(86)(22)【出願日】2013年7月12日

(65)【公表番号】特表2015-529645(P2015-529645A)

(43)【公表日】2015年10月8日

(86)【国際出願番号】EP2013064789

(87)【国際公開番号】WO2014012858

(87)【国際公開日】20140123

【審査請求日】2016年6月24日

(31)【優先権主張番号】12176776.8

(32)【優先日】2012年7月17日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】61/741,871

(32)【優先日】2012年7月30日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】509125877

【氏名又は名称】ツェディラ ゲーエムベーハー

(74)【代理人】

【識別番号】110000578

【氏名又は名称】名古屋国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】ビューホルド クリスチャン

(72)【発明者】

【氏名】ゲルラッハ ウーベ

(72)【発明者】

【氏名】ヒルズ マルティン

(72)【発明者】

【氏名】パステルナック ラルフ

(72)【発明者】

【氏名】ウェーバー ヨハネス

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５０９１９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５３０４３５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５１１６０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０３−１２８３６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１３−１８０９５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 BANNWARTH,L. et al，JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY，２００６年，49(15)，4657-4664

【文献】 WILLOUGHBY,C.A. et al．，BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS，２００２年，12(16)，2197-2200

【文献】 GOLEC,J.M.C. et al，BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS，１９９７年，7(17)，2181-2186

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

次の一般式（Ｉ）の化合物、並びに溶媒和物、水和物、および上述の化合物の薬学的に許容できる塩であって、

【化1】

式中、
Ｅ^１、Ｅ^２は、互いに独立して−ＣＯ−、または−ＳＯ_２−を表し、
Ｒ^＊は、次の基：−Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−Ｃ_４Ｈ_９の一つを表し、
Ｒ^＃は、次の基：−ＮＹＹ’、−ＯＨ、−ＯＹ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＳＨ）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＳＨ）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−ＣＨ_２ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＯＹ’）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＯＹ）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＹ）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２

【化2】

の一つを表し、
Ｙは、次の基：−ＣＨ_２Ｒ^１、−ＣＨＲ^１−ＣＨ_２Ｒ^２、−ＣＨＲ^１−ＣＨＲ^２−ＣＨ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^１−ＣＨＲ^２−ＣＨＲ^３−ＣＨ_２Ｒ^４、−ＣＨＲ^１−ＣＨＲ^２−ＣＨＲ^３−ＣＨＲ^４−ＣＨ_２Ｒ^５、−ＣＨＲ^１−ＣＨＲ^２−ＣＨＲ^３−ＣＨＲ^４−ＣＨＲ^５−ＣＨ_２Ｒ^６の一つを表し、
Ｙ’、Ｒ^１７〜Ｒ^２０は、互いに独立して、−Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_４Ｈ_９、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ_５Ｈ_１１、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_３Ｈ_７、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、および−Ｃ_２Ｈ_４−ＣＨ（ＣＨ_３）_２から選択され、
Ｘは、−ＣＲ^７Ｒ^８Ｒ^９、−ＣＨ_２Ｒ^７、−ＣＨＲ^７−ＣＨ_２Ｒ^８、−Ｏ−ＣＨ_２Ｒ^７、−Ｏ−ＣＲ^７Ｒ^８Ｒ^９、−Ｏ−ＣＨＲ^７−ＣＨ_２Ｒ^８、

【化3-1】

【化3-2】

【化3-3】

【化3-4】

を表し、
Ｚは、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_４Ｈ_９、−Ｐｈ、−ＣＨ_２−Ｐｈ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣ_３Ｈ_７、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣ_４Ｈ_９、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ_２−Ｐｈ、−ＯＣＨ＝ＣＨ_２、または−ＯＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２を表し、
Ｒ^１〜Ｒ^１０は、互いに独立して、次の群：−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣ_３Ｈ_７、−Ｏ−シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＯＣ_４Ｈ_９、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ_２−Ｐｈ、−ＯＣＰｈ_３、−ＳＨ、−ＮＯ_２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＯＣ_２Ｈ_５、−ＣＯＣ_３Ｈ_７、−ＣＯ−シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、−ＣＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、−ＣＯＯＣ_３Ｈ_７、−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮＨＣ_２Ｈ_５、−ＣＯＮＨＣ_３Ｈ_７、−ＣＯＮＨ−シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、−ＣＯＮＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］、−ＣＯＮＨ［Ｃ（ＣＨ_３）_３］、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、−ＣＯＮ（Ｃ_３Ｈ_７）_２、−ＣＯＮ（シクロ−Ｃ_３Ｈ_５）_２、−ＣＯＮ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］_２、−ＣＯＮ［Ｃ（ＣＨ_３）_３］_２、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣ_２Ｈ_５、−ＮＨＣＯＣ_３Ｈ_７、−ＮＨＣＯ−シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、−ＮＨＣＯ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＯ−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ_３、−ＮＨＣＯ−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＮＨＣＯ−ＯＣ_３Ｈ_７、−ＮＨＣＯ−Ｏ−シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣ_２Ｈ_５、−ＮＨＣ_３Ｈ_７、−ＮＨ−シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（ＣＨ_３）_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、−Ｎ（Ｃ_３Ｈ_７）_２、−Ｎ（シクロ−Ｃ_３Ｈ_５）_２、−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］_２、−Ｎ［Ｃ（ＣＨ_３）_３］_２、−ＳＯＣＨ_３、−ＳＯＣ_２Ｈ_５、−ＳＯＣ_３Ｈ_７、−ＳＯ−シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、−ＳＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｃ_２Ｈ_５、−ＳＯ_２Ｃ_３Ｈ_７、−ＳＯ_２−シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、−ＳＯ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_３ＣＨ_３、−ＳＯ_３Ｃ_２Ｈ_５、−ＳＯ_３Ｃ_３Ｈ_７、−ＳＯ_３−シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、−ＳＯ_３ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_３Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ_２Ｆ_５、−Ｏ−ＣＯＯＣＨ_３、−Ｏ−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、−Ｏ−ＣＯＯＣ_３Ｈ_７、−Ｏ−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、−Ｏ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ−ＣＯＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＣ_２Ｈ_５、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＣ_３Ｈ_７、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ［Ｃ（ＣＨ_３）_３］、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_３Ｈ_７）_２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（シクロ−Ｃ_３Ｈ_５）_２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］_２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ［Ｃ（ＣＨ_３）_３］_２、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨＣ_２Ｈ_５、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨＣ_３Ｈ_７、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ［Ｃ（ＣＨ_３）_３］、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_３Ｈ_７）_２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ（シクロ−Ｃ_３Ｈ_５）_２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］_２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ［Ｃ（ＣＨ_３）_３］_２、−ＮＨ_２＊ＨＯＯＣＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_２Ｃｌ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２Ｂｒ、−ＣＨ_２Ｉ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｂｒ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｉ、シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、シクロ−Ｃ_４Ｈ_７、シクロ−Ｃ_５Ｈ_９、シクロ−Ｃ_６Ｈ_１１、シクロ−Ｃ_７Ｈ_１３、シクロ−Ｃ_８Ｈ_１５、−Ｐｈ、−ＣＨ_２−Ｐｈ、−ＣＰｈ_３、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_４Ｈ_９、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ_５Ｈ_１１、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_３Ｈ_７、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、−Ｃ_２Ｈ_４−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_６Ｈ_１３、−Ｃ_３Ｈ_６−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_２Ｈ_４−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_４Ｈ_９、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_３Ｈ_７、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ_３Ｈ_７、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_２Ｈ_４−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_４−ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｃ_７Ｈ_１５、−Ｃ_８Ｈ_１７、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ＝ＣＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｃ_３Ｈ_６−ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｃ_２Ｈ_４−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ_３Ｈ_７、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２ＳＨ、−Ｃ_６Ｈ_４−ＯＣＨ_３、−Ｃ_６Ｈ_４−ＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_４−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_４−ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ_２Ｈ_４−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_６−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ_２Ｈ_４−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ_３Ｈ_７、

【化4-1】

【化4-2】

【化4-3】

【化4-4】

【化4-5】

を表し、
基Ｒ^１１〜Ｒ^１６は、互いに独立して、次の群：
−Ｈ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣ_３Ｈ_７、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｐｈ、および−ＣＮ、
を表す、
一般式（Ｉ）の化合物、並びに溶媒和物、水和物、および上述の化合物の薬学的に許容できる塩。

【請求項2】

請求項１に記載の化合物であって、
式中、
Ｚは、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＯＣＨ_２−Ｐｈを表し、
Ｒ^＊は、次の基：−Ｈ、または−ＣＨ_３の一つを表し、
Ｒ^＃は、−ＮＨＹを表し、
Ｙは、請求項１に定義された意味を有する、化合物。

【請求項3】

請求項２に記載の化合物であって、
式中、
Ｙは、−ＣＨ_２Ｒ^１、−ＣＨＲ^１−ＣＨ_２Ｒ^２、−ＣＨＲ^１−ＣＨＲ^２−ＣＨ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^１−ＣＨＲ^２−ＣＨＲ^３−ＣＨ_２Ｒ^４、または−ＣＨＲ^１−ＣＨＲ^２−ＣＨＲ^３−ＣＨＲ^４−ＣＨ_２Ｒ^５を表し、および
Ｒ^１〜Ｒ^５は、互いに独立して、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、−Ｐｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、

【化5】

を表す、化合物。

【請求項4】

請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の化合物であって、
式中、
Ｙは、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−Ｃ_４Ｈ_９、−Ｃ_５Ｈ_１１、−Ｃ_２Ｈ_４−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

【化6】

−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_２Ｈ_４−Ｃ（ＣＨ_３）_３、または−Ｃ_２Ｈ_４−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、を表す、化合物。

【請求項5】

請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物であって、
式中、
Ｘは、−ＣＨ_２Ｒ^７、−ＣＨＲ^７−ＣＨ_２Ｒ^８、

【化7】

を表す、化合物。

【請求項6】

一般式（ＩＩ）である請求項１に記載の化合物であって、

【化8】

式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは請求項１に定義された通りの意味を有する、一般式（ＩＩ）である化合物。

【請求項7】

請求項１に記載の化合物であって、前記化合物は、
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−７−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２，４，６−トリメチルフェネチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
３−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−エトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−５−メチルヘキサン酸
（Ｓ，Ｅ）−イソプロピル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（６−メチル−２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（フェネチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（ニコチンアミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（（４−クロロフェニル）メチルスルホンアミド）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−ベンズアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（フラン−３−カルボキサミド）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（チオフェン−３−カルボキサミド）ヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（フラン−３−スルホンアミド）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（４−スルファモイルベンズアミド）ヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（５−メチルチアゾール−４−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（ニコチンアミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）ヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（フェニルスルホンアミド）ヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−５−（Ｎ−（７−エトキシ−１−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）スルファモイル）−２−ヒドロキシ安息香酸
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−４−（１−（１−（２−（２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−エトキシ−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
４−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（Ｒ）−１−メトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
４−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（（Ｒ）−１−メトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
４−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（４−トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−４−（１−（１−（２−（３，３−ジメチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−エトキシ−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３，３−ジメチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
４−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３−エチルペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１−（１−（２−（３−エチルペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−オキソ−７−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２−（チオフェン−２−イル）エチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（１−エチルピペリジン−４−イル）メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（６Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−メチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
４−（（２Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（２−メチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
（６Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（６Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３−メチルブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（３−ウレイドプロパンアミド）ヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−２−ベンズアミド−７−エトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−７−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−２−ベンズアミド−７−メトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−メチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（６Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−オキソ−７−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−２−エノエート
（６Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−オキソ−７−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−メチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（ニコチンアミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（６Ｓ，Ｅ）−メチル６−（２−アミノプロパンアミド）−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート２，２，２−トリフルオロアセテート
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（２−アミノアセトアミド）−７−（３−（（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロップ−１−エン−２−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート２，２，２−トリフルオロアセテート
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（２−アミノベンズアミド）−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート２，２，２−トリフルオロアセテート
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（３’，６’−ビス（ジメチルアミノ）−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，９’−キサンテン］−５−イルカルボキサミド）−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−２−ベンズアミド−７−メトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸
（Ｒ，Ｅ）−メチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−２−アセトアミド−Ｎ−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−エンアミド
（Ｓ，Ｅ）−ベンジル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート
の群から選択される、化合物。

【請求項8】

医薬において使用するための請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

トランスグルタミナーゼ２阻害剤として使用するための請求項１〜請求項８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

セリアック病、線維症、血栓症、神経変性疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、白内障、にきび、乾癬、皮膚の老化、カンジダ症、および他のトランスグルタミナーゼ依存性疾患の治療または予防において使用するための請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも一つ、および薬理学的に許容できる担体、賦形剤、または溶媒の少なくとも一つを含む医薬組成物。

【請求項12】

ビタミン、炎症抑制剤、ペプチダーゼ、プロテアーゼ、モノクローナル抗体免疫調節剤、および密着結合調節剤を含む群から選択される活性物質をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

請求項１に記載の化合物の調製方法であって、
次の合成スキーム：

【化9】

（０）グルタミン酸の準備、
（１）Ｃ−末端、およびＮ−末端への、並びにグルタミン酸の側鎖のカルボキシル官能基への保護基（ＰＧ１、ＰＧ２、およびＰＧ３）の結合、
（２）グルタミン酸の側鎖のカルボキシル官能基のアルデヒドへの還元、
（３）結果として生じるアルデヒドの受容体置換求電子性二重結合への変換、
（４）Ｎ−末端の１つ目の保護基の除去、
（５）Ｃ−末端保護基の除去、
（６）ピリジノン断片を用いてＣ−末端の伸長
（７）Ｎ−末端の２つ目の保護基の除去、
（８）Ｎ−末端の伸長、または

【化10】

（０）グルタミン酸の準備、
（１）Ｃ−末端、およびＮ−末端への、並びにグルタミン酸の側鎖のカルボキシル官能基への保護基（ＰＧ１、ＰＧ２、およびＰＧ３）の結合、
（２）グルタミン酸の側鎖のカルボキシル官能基のアルデヒドへの還元、
（３）結果として生じるアルデヒドの受容体置換求電子性二重結合への変換、
（４）Ｎ−末端保護基の除去、
（５）Ｎ−末端の伸長、
（６）Ｃ−末端保護基の除去、
（７）ピリジノン断片を用いてＣ−末端の伸長、
式中、基Ｘ、Ｚ、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｒ^＃、およびＲ^＊は、請求項１に定義される通りの意味を有する、調製方法。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

本発明は、組織トランスグルタミナーゼ阻害剤としてのピリジノン誘導体、ピリジノン誘導体の合成方法、これらのピリジノン誘導体を含む医薬組成物、および組織トランスグルタミナーゼと関連する病気の予防および治療のためのピリジノン誘導体の使用に関する。

【0002】

トランスグルタミナーゼは、トランスフェラーゼのクラスの一部であり、ＥＣ命名法によると、正しくは「タンパク質−グルタミン：アミンγ−グルタミルトランスフェラーゼ」として指定されており、ＥＣ番号ＥＣ２．３．２．１３が割り当てられている。トランスグルタミナーゼは、アミノ酸リジンのε−アミノ基とアミノ酸グルタミンのγ−グルタミル基とを結合させ、アンモニアを放出してイソペプチド結合を形成する。

【0003】

さらに、トランスグルタミナーゼは、循環器分野（血栓症）、自己免疫疾患（セリアック病、デューリング−ブローク病（Ｄｕｈｒｉｎｇ−Ｂｒｏｃｑ病）、神経変性疾患（アルツハイマ−病、パ−キンソン病、ハンチントン病）、皮膚疾患（魚鱗癬 、乾癬、にきび）のような多くの治療分野、並びに創傷治癒及び炎症性疾患（組織の線維化）において、重要な役割を果たしている（Ｊ．Ｍ．Ｗｏｄｚｉｎｓｋａ，Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖｉｅｗｓ
ｉｎ ｍｅｄｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，５，２７９−２９２）。

【0004】

しかしながら、グルテン不耐性のセリアック病が、最も重要な適応症の一つである。セリアック病は、小腸粘膜の慢性炎症により特徴付けられる。セリアック病患者は、グルテンを含む食品の摂取後、腸上皮が連続的に破壊され、結果として、栄養分の吸収の減少がおこり、栄養分の吸収の減少がさらにセリアック病患者に大きな影響を与え、例えば、体重の減少、貧血、下痢、悪心、食欲減退、および疲労のような症状を伴うことになる。これらの知見により、セリアック病、および組織トランスグルタミナーゼと関連する他の病気の治療のための薬剤の開発を求める多大な要求がある。組織トランスグルタミナーゼは、発病中の主要な要素になる。内因性酵素は、小腸粘膜におけるグルテン／グリアジンの脱アミド化を触媒するので、炎症反応を高く増大させる。したがって、組織トランスグルタミナーゼ阻害剤は、薬剤における活性物質として使用するのに適している。

【0005】

本発明は、組織トランスグルタミナーゼの新規阻害剤、前記阻害剤を含む医薬製剤、前記阻害剤の合成方法を提供するための問題を解決する。さらに、前記阻害剤の新規使用を示す。

【0006】

前記目的は、独立請求項の技術的教示によって実現される。本発明の更なる有利な実施形態、態様、および詳細は、従属請求項、明細書、および実施例による。
驚くべきことに、少なくとも１つの受容体置換二重結合を有し、受容体置換二重結合に分子的に近接したピリジノン断片をさらに有するピリジノン誘導体は、組織トランスグルタミナーゼの特に優れた阻害剤となることが明らかになった。組織トランスグルタミナーゼは、トランスグルタミナーゼ２またはＴＧ２とも呼ばれ、本願において、これらの用語は同義に用いられる。好ましくは、当該受容体置換二重結合は、カルボニル官能基（Ｃ＝Ｏ）またはスルホニル官能基（ＳＯ_２）、及びそれらと共役した炭素−炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ）に基づくマイケルシステム（ＭＳ）であり、つまりＣ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏタイプ、またはＣ＝Ｃ−ＳＯ_２タイプのマイケル受容体システムである。本発明の前記ピリジノン誘導体は、おそらく不可逆的にトランスグルタミナーゼに結合する自殺型阻害剤である可能性が高い。

【0007】

したがって、本発明は一般式（Ｉ）の化合物、並びに立体異性体型、Ｅ／Ｚ異性体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体、互変異性体、アノマー、ケト−エノール型、ベタイン型、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、および上述の化合物の薬学的に許容できる塩に関し、

【0008】

【化1】

【0009】

式中、
Ｅ^１、Ｅ^２は、互いに独立して−ＣＯ−、または−ＳＯ_２−を表し、
Ｒ^＊は、次の基：−Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−Ｃ_４Ｈ_９の一つを表し、
Ｒ^＃は、次の基：−ＮＹＹ’、−ＯＨ、−ＯＹ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＳＨ）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＳＨ）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−ＣＨ_２ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＯＹ’）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＯＹ）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＹ）−ＣＯＯＹ’、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２

【0010】

【化2】

【0011】

の一つを表し、
Ｙは、次の基：−ＣＨ_２Ｒ^１、−ＣＨＲ^１−ＣＨ_２Ｒ^２、−ＣＨＲ^１−ＣＨＲ^２−ＣＨ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^１−ＣＨＲ^２−ＣＨＲ^３−ＣＨ_２Ｒ^４、−ＣＨＲ^１−ＣＨＲ^２−ＣＨＲ^３−ＣＨＲ^４−ＣＨ_２Ｒ^５、−ＣＨＲ^１−ＣＨＲ^２−ＣＨＲ^３−ＣＨＲ^４−ＣＨＲ^５−ＣＨ_２Ｒ^６の一つを表し、
Ｙ’、Ｒ^１７〜Ｒ^２０は、互いに独立して、−Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_４Ｈ_９、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ_５Ｈ_１１、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_３Ｈ_７、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、および−Ｃ_２Ｈ_４−ＣＨ
（ＣＨ_３）_２から選択され、
Ｘは、−ＣＲ^７Ｒ^８Ｒ^９、−ＣＨ_２Ｒ^７、−ＣＨＲ^７−ＣＨ_２Ｒ^８、−Ｏ−ＣＨ_２Ｒ^７、−Ｏ−ＣＲ^７Ｒ^８Ｒ^９、−Ｏ−ＣＨＲ^７−ＣＨ_２Ｒ^８、

【0012】

【化3-1】

【0013】

【化3-2】

【0014】

【化3-3】

【0015】

【化3-4】

【0016】

を表し、
Ｚは、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_４Ｈ_９、−Ｐｈ、−ＣＨ_２−Ｐｈ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣ_３Ｈ_７、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣ_４Ｈ_９、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ_２−Ｐｈ、−ＯＣＨ＝ＣＨ_２、または−ＯＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２を表し、
Ｒ^１〜Ｒ^１０は、互いに独立して、次の群：−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣ_３Ｈ_７、−Ｏ−シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＯＣ_４Ｈ_９、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ_２−Ｐｈ、−ＯＣＰｈ_３、−ＳＨ、−ＮＯ_２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＯＣ_２Ｈ_５、−ＣＯＣ_３Ｈ_７、−ＣＯ−シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、−ＣＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＮ、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、−ＣＯＯＣ_３Ｈ_７、−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、−ＣＯＯ
ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮＨＣ_２Ｈ_５、−ＣＯＮＨＣ_３Ｈ_７、−ＣＯＮＨ−シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、−ＣＯＮＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］、−ＣＯＮＨ［Ｃ（ＣＨ_３）_３］、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、−ＣＯＮ（Ｃ_３Ｈ_７）_２、−ＣＯＮ（シクロ−Ｃ_３Ｈ_５）_２、−ＣＯＮ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］_２、−ＣＯＮ［Ｃ（ＣＨ_３）_３］_２、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣ_２Ｈ_５、−ＮＨＣＯＣ_３Ｈ_７、−ＮＨＣＯ−シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、−ＮＨＣＯ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＯ−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ_３、−ＮＨＣＯ−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＮＨＣＯ−ＯＣ_３Ｈ_７、−ＮＨＣＯ−Ｏ−シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣ_２Ｈ_５、−ＮＨＣ_３Ｈ_７、−ＮＨ−シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（ＣＨ_３）_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、−Ｎ（Ｃ_３Ｈ_７）_２、−Ｎ（シクロ−Ｃ_３Ｈ_５）_２、−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］_２、−Ｎ［Ｃ（ＣＨ_３）_３］_２、−ＳＯＣＨ_３、−ＳＯＣ_２Ｈ_５、−ＳＯＣ_３Ｈ_７、−ＳＯ−シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、−ＳＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｃ_２Ｈ_５、−ＳＯ_２Ｃ_３Ｈ_７、−ＳＯ_２−シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、−ＳＯ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_３ＣＨ_３、−ＳＯ_３Ｃ_２Ｈ_５、−ＳＯ_３Ｃ_３Ｈ_７、−ＳＯ_３−シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、−ＳＯ_３ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_３Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ_２Ｆ_５、−Ｏ−ＣＯＯＣＨ_３、−Ｏ−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５、−Ｏ−ＣＯＯＣ_３Ｈ_７、−Ｏ−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、−Ｏ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ−ＣＯＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＣ_２Ｈ_５、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＣ_３Ｈ_７、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ［Ｃ（ＣＨ_３）_３］、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_３Ｈ_７）_２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（シクロ−Ｃ_３Ｈ_５）_２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］_２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ［Ｃ（ＣＨ_３）_３］_２、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨＣ_２Ｈ_５、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨＣ_３Ｈ_７、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ［Ｃ（ＣＨ_３）_３］、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_３Ｈ_７）_２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ（シクロ−Ｃ_３Ｈ_５）_２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］_２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ［Ｃ（ＣＨ_３）_３］_２、−ＮＨ_２＊ＨＯＯＣＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_２Ｃｌ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２Ｂｒ、−ＣＨ_２Ｉ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｂｒ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｉ、シクロ−Ｃ_３Ｈ_５、シクロ−Ｃ_４Ｈ_７、シクロ−Ｃ_５Ｈ_９、シクロ−Ｃ_６Ｈ_１１、シクロ−Ｃ_７Ｈ_１３、シクロ−Ｃ_８Ｈ_１５、−Ｐｈ、−ＣＨ_２−Ｐｈ、−ＣＰｈ_３、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_４Ｈ_９、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ_５Ｈ_１１、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_３Ｈ_７、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、−Ｃ_２Ｈ_４−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_６Ｈ_１３、−Ｃ_３Ｈ_６−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_２Ｈ_４−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_４Ｈ_９、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_３Ｈ_７、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ_３Ｈ_７、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_２Ｈ_４−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_４−ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｃ_７Ｈ_１５、−Ｃ_８Ｈ_１７、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ＝ＣＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｃ_３Ｈ_６−ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｃ_２Ｈ_４−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ_３Ｈ_７、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２ＳＨ、−Ｃ_６Ｈ_４−ＯＣＨ_３、−Ｃ_６Ｈ_４−ＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_４−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_４−ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ_２Ｈ_４−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_６−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ_２Ｈ_４−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ_３Ｈ_７、

【0017】

【化4-1】

【0018】

【化4-2】

【0019】

【化4-3】

【0020】

【化4-4】

【0021】

【化4-5】

【0022】

を表し、
基Ｒ^１１〜Ｒ^１６は、互いに独立して、次の群：
−Ｈ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣ_３Ｈ_７、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｐｈ、および−ＣＮ、
を表す。

【0023】

用語「プロドラッグ」は、一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）に係る化合物を含む活性物質の前駆体を表し、さらに、前駆体は生理学的条件下で切断可能な基を含み、または生理学的条件下で一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）に係る化合物を放出する。用語「プロドラッグ」は、一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）の一つに係る化合物を表し、ここで、基Ｒ^＃は、当業者に一般的に公知の基を用いて修飾される少なくとも一つの修飾カルボキシレート基を含み、基Ｒ^＃のカルボキシレート基が、生理学的条件下で放出されるように修飾され、および／または、基Ｒ^＃は、当業者に一般的に公知の基を用いて修飾される少なくとも一つの修飾ヒドロキシル基を含み、基Ｒ^＃のヒドロキシル基が、生理学的条件下で放出されるように修飾される。

【0024】

驚くべきことに、一般式（Ｉ）の本発明の化合物は、組織トランスグルタミナーゼの阻害に対して並外れた可能性を有することが明らかになった。さらに、本発明のピリジノン誘導体は、ＴＧ２に選択性を示す。それらの可能性を展開するために本発明の化合物は、Ｎ−末端の置換基（「Ｘ」リガンド）において優れた耐性を有する。この耐性に起因して、および、適切な官能基の特異的な使用によって、本発明の化合物に、例えば所望のｐＨ依存的溶解プロファイル、溶解性、極性などのような特別な特徴を与えることが可能になる。したがって、本発明の化合物を、アルカリ性、酸性、または中性に調節することはＮ−末端置換基によって可能になる。Ｎ−末端置換基の耐性に起因して、溶解性、膜透過性、ミクロソーム安定性、および一般的相溶性も良い影響を受けることができる。

【0025】

本発明に係る化合物のＣ−末端側における特別に選択された置換基に起因して、立体次元を非常に正確に調節することができるので、所望の標的分子の結合ポケットは、高いマッチング測定で対処され得る。驚くべきことに、組織トランスグルタミナーゼは、本発明の化合物によって選択的に阻害されることができることが明らかになった。

【0026】

さらに、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−残基、または６−アルキル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン残基は、ＴＧ２の活性部位において、ＴＧ２のシステインアミノ酸のチオール基が、マイケルシステムに付加することができるように側鎖の受容体置換二重結合を配置するために重要な役割を有する。このためにも、マイケルシステムを伴う側鎖を有する本発明のピリジノン誘導体におけるアミノ酸は、ピリジノン誘導体の３位にアミノ基によって結合されることが重要である。さらに、ピリジノン基の環における窒素へのメチルカルボニル基の結合は、非常に良好の阻害効果のために好ましいとされるようである。さらに、受容体置換二重結合とアミノ酸のα−炭素原子との間に特定の距
離を有することが必要であり、そのことによってマイケルシステムを伴う側鎖は結合される。短くされるべきではないが、長くされるべきでもないこの最適な距離は、エチレニル（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）リンカーによって達成される。メチレニルリンカー（−ＣＨ_２−）およびプロピレニルリンカー（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）は、より低い阻害データを引き起こす。

【0027】

好ましくは、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物であり、式中、Ｚは次の基：−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２−Ｐｈ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣ_３Ｈ_７、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ＝ＣＨ_２、または−ＯＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２、さらに好ましくは、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣ_３Ｈ_７、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＯＣＨ_２−Ｐｈ、さらにより好ましくは、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、または−ＯＣＨ_２−Ｐｈ、さらにより好ましくは、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、または−ＯＣＨ_２−Ｐｈ、さらにより好ましくは、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣ_２Ｈ_５、の一つを表し、特に好ましくは−ＯＣＨ_３を表す。さらに、一般式（Ｉ）の化合物が好ましく、式中、Ｒ^＊は−Ｈ、および−ＣＨ_３を表し、特に好ましくは、式中、Ｒ^＊は−Ｈを表す。

【0028】

Ｒ^＃は、好ましくは次の基：−ＮＹＹ’、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＳＨ）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２）−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、

【0029】

【化5】

【0030】

の一つを表す。
さらに、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物が好ましく、式中、Ｒ^＃は−ＮＨＹを表す。

【0031】

基Ｙとして、特に基−ＮＨＹ中の基Ｙとして、好ましくは−ＣＨＲ^１−ＣＨ_２Ｒ^２、−ＣＨＲ^１−ＣＨＲ^２−ＣＨ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^１−ＣＨＲ^２−ＣＨＲ^３−ＣＨ_２Ｒ^４、−ＣＨＲ^１−ＣＨＲ^２−ＣＨＲ^３−ＣＨＲ^４−ＣＨ_２Ｒ^５、および−ＣＨＲ^１−ＣＨＲ^２−ＣＨＲ^３−ＣＨＲ^４−ＣＨＲ^５−ＣＨ_２Ｒ^６であり、さらに好ましくは−ＣＨＲ^１−ＣＨＲ^２−ＣＨ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^１−ＣＨＲ^２−ＣＨＲ^３−ＣＨ_２Ｒ^４、および−ＣＨＲ^１−ＣＨＲ^２−ＣＨＲ^３−ＣＨＲ^４−ＣＨ_２Ｒ^５であり、さらにより好ましくは、−ＣＨＲ^１−
ＣＨＲ^２−ＣＨ_３、−ＣＨＲ^１−ＣＨＲ^２−ＣＨＲ^３−ＣＨ_３、および−ＣＨＲ^１−ＣＨＲ^２−ＣＨＲ^３−ＣＨ_２−ＣＨ_３であり、最も好ましくは、−ＣＨＲ^１−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨＲ^２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨＲ^２−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨＲ^１−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨＲ^３−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨＲ^３−ＣＨ_２−ＣＨ_３、および−ＣＨ_２−ＣＨＲ^２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_３である。

【0032】

一般的に、および特に、上述の基Ｙ中のＲ^１〜Ｒ^６は、互いに独立して、好ましくは−Ｈ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣ_３Ｈ_７、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、および−Ｃ_４Ｈ_９を表し、さらに好ましくは−Ｈ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、および−Ｃ_４Ｈ_９を表し、さらにより好ましくは、−Ｈ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、および−ＣＨ（ＣＨ_３）_２を表し、さらにより好ましくは、−Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７を表し、最も好ましくは−Ｈ、および−Ｃ_２Ｈ_５を表す。

【0033】

基−ＮＨＹとして、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ_３）、−ＮＨ（ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、−ＮＨ（ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_２）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_３）、−ＮＨ（ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ_３）、−ＮＨ（ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、−ＮＨ（ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_３）、−ＮＨ（ＣＨ_２−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_２）、−ＮＨ（ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_２Ｈ_５）、−ＮＨ（ＣＨ（Ｃ_３Ｈ_７）_２）、および−ＮＨ（ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_２）が好ましい。

【0034】

さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、式中、Ｚが、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＯＣＨ_２−Ｐｈを表し、Ｒ^＊が、−Ｈ、または−ＣＨ_３を表し、Ｒ^＃が、−ＮＨＹを表す。

【0035】

さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、式中、
Ｚが、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＯＣＨ_２−Ｐｈを表し、Ｒ^＊が、−Ｈ、または−ＣＨ_３を表し、Ｒ^＃が、−ＮＨＹを表し、
Ｙが、−ＣＨ_２Ｒ^１、−ＣＨＲ^１−ＣＨ_２Ｒ^２、−ＣＨＲ^１−ＣＨＲ^２−ＣＨ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^１−ＣＨＲ^２−ＣＨＲ^３−ＣＨ_２Ｒ^４、または−ＣＨＲ^１−ＣＨＲ^２−ＣＨＲ^３−ＣＨＲ^４−ＣＨ_２Ｒ^５を表し、Ｒ^１〜Ｒ^５は、互いに独立して、次の置換基：−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、−Ｐｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、

【0036】

【化6】

【0037】

から選択される。
さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、式中、Ｚが、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２
ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＯＣＨ_２−Ｐｈを表し、Ｒ^＊が、−Ｈ、または−ＣＨ_３を表し、Ｒ^＃が、−ＮＨＹを表し、
Ｙが、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−Ｃ_４Ｈ_９、−Ｃ_５Ｈ_１１、−Ｃ_２Ｈ_４−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_２Ｈ_４−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ_２Ｈ_４−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、

【0038】

【化7】

【0039】

から選択される。
さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、式中、Ｘが、−ＣＨ_２Ｒ^７、−ＣＨＲ^７−ＣＨ_２Ｒ^８、

【0040】

【化8】

【0041】

を表す。
さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、式中、
Ｚが−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＯＣＨ_２−Ｐｈを表し、
Ｘが、

【0042】

【化9】

【0043】

を表し、
Ｒ^＊が、−Ｈ、または−ＣＨ_３を表し、
Ｒ^＃が、−ＮＨＹを表し、
Ｙが、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−Ｃ_４Ｈ_９、−Ｃ_５Ｈ_１１、−Ｃ_２Ｈ_４−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_２Ｈ_４−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ_２Ｈ_４−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、

【0044】

【化10】

【0045】

から選択される。
同様に、一般式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、式中、
Ｚが−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＯＣＨ_２−Ｐｈを表し、
Ｘが、−ＣＨ_２Ｒ^７、または−ＣＨＲ^７−ＣＨ_２Ｒ^８を表し、
Ｒ^＊が、−Ｈ、または−ＣＨ_３を表し、
Ｒ^＃が、−ＮＨＹを表し、
Ｙが、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−Ｃ_４Ｈ_９、−Ｃ_５Ｈ_１１、−Ｃ_２Ｈ_４−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_２Ｈ_４−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ_２Ｈ_４−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、

【0046】

【化11】

【0047】

から選択される。
さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、式中、
Ｚが−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＯＣＨ_２−Ｐｈを表し、
Ｘが、

【0048】

【化12】

【0049】

を表し、
Ｒ^＊が、−Ｈ、または−ＣＨ_３を表し、
Ｒ^＃が、−ＮＨＹを表し、
Ｙが、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_３Ｈ_７、−Ｃ_４Ｈ_９、−Ｃ_５Ｈ_１１、−Ｃ_２Ｈ_４−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_２Ｈ_４−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ_２Ｈ_４−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、

【0050】

【化13】

【0051】

から選択される。
さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、特に好ましくは、式中、
Ｚが−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＯＣＨ_２−Ｐｈを表し、
Ｅ^１が−ＣＯ−、または−ＳＯ_２−を表し、
Ｅ^２が−ＣＯ−を表し、
Ｒ^＊が次の基：−Ｈ、または−ＣＨ_３の一つを表し、
Ｒ^＃が次の基：−ＮＹＹ’

【0052】

【化14】

【0053】

の一つを表し、
Ｙ’が、−Ｈを表し、
Ｙが、−ＣＨ_２Ｒ^１、−ＣＨＲ^１−ＣＨ_２Ｒ^２、−ＣＨＲ^１−ＣＨＲ^２−ＣＨ_２Ｒ^３、−ＣＨＲ^１−ＣＨＲ^２−ＣＨＲ^３−ＣＨ_２Ｒ^４、または−ＣＨＲ^１−ＣＨＲ^２−ＣＨＲ^３−ＣＨＲ^４−ＣＨ_２Ｒ^５を表し、
Ｒ^１〜Ｒ^５が、互いに独立して、−Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｐｈ、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、

【0054】

【化15】

【0055】

から選択され、
Ｒ^１１〜Ｒ^１３は、互いに独立して、−Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、または−ＣＦ_３を意味し、
Ｒ^１９は、−Ｃ_２Ｈ_５を意味し、
Ｘは、−ＣＨ_２Ｒ^７、−ＣＨＲ^７−ＣＨ_２Ｒ^８、−Ｏ−ＣＨ_２Ｒ^７、

【0056】

【化16】

【0057】

から選択され、
Ｒ^７〜Ｒ^１０は、互いに独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ_２＊ＨＯＯＣＣＦ_３、−ＮＨ_２、

【0058】

【化17】

【0059】

を意味し、
Ｒ^１４〜Ｒ^１６は、互いに独立して、−Ｈ、−Ｃｌ、または−ＣＨ_３を意味し、
Ｒ^１７、およびＲ^２０は、−ＣＨ_３を意味する。

【0060】

さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、式中、
Ｚは、−ＯＣＨ_３を表し、
Ｅ^２は、−ＣＯ−を表し、
Ｒ^＊は、−Ｈまたは−ＣＨ_３を表し、
Ｒ^＃は、−ＮＨＹを表し、
Ｙは、−Ｃ_２Ｈ_４−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ_２Ｈ_４−Ｃ（ＣＨ_３）_３、または−Ｃ_２Ｈ_４−ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_２を表し、
Ｘは、次の基、−ＣＨ_２Ｒ^７、−ＣＨＲ^７−ＣＨ_２Ｒ^８、−Ｏ−ＣＨ_２Ｒ^７、

【0061】

【化18】

【0062】

の一つを意味し、
Ｒ^７〜Ｒ^１０は、互いに独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ_２＊ＨＯＯＣＣＦ_３、−ＮＨ_２、

【0063】

【化19】

【0064】

を意味し、
Ｒ^１７は、−ＣＨ_３を意味し、
Ｒ^１４〜Ｒ^１６は、互いに独立して、−Ｈ、−Ｃｌ、または−ＣＨ_３を意味し、
Ｒ^２０は、−Ｃ_２Ｈ_５を意味する。

【0065】

さらに、Ｒ^＃は、次の基：

【0066】

【化20】

【0067】

から好ましくは選択される。
上述の基のうち、Ｒ^＃は、次の基：

【0068】

【化21】

【0069】

が特に好ましい。
本発明の好ましい実施形態は、一般式（ＩＩ）の化合物：

【0070】

【化22】

【0071】

に関する。
式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、上記に定義された通りの意味を有し、好ましくは、
Ｚは−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２または−ＯＣＨ_２−Ｐｈを表す。

【0072】

さらに、一般式（ＩＩ）の化合物は、好ましくは、

【0073】

【化23】

【0074】

であり、本願で定義されるＸ、Ｚ、およびＲ^＃を有する。
一般式（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の化合物も、好ましくは、

【0075】

【化24】

【0076】

であり、本願で定義されるＸおよびＺを有し、好ましくは、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ
_３、または−ＯＣＨ_２−ＰｈであるＺを有し、さらにより好ましくは−ＯＣＨ_３であるＺを有する。

【0077】

本発明によると、次の化合物、
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−７−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２，４，６−トリメチルフェネチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−２−エノエート（Ａ１）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ３）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ４）
３−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−エトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−５−メチルヘキサン酸（Ａ５）
（Ｓ，Ｅ）−イソプロピル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ６）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７）
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（６−メチル−２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（フェネチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（ニコチンアミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ８）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（（４−クロロフェニル）メチルスルホンアミド）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ９）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−ベンズアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１０）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（フラン−３−カルボキサミド）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１１）
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（チオフェン−３−カルボキサミド）ヘプト−２−エノエート（Ａ１２）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（フラン−３−スルホンアミド）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１３）
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（４−スルファモイルベンズアミド）ヘプト−２−エノエート（Ａ１４）
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（５−メチルチアゾール−４−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１５）
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（ニコチンアミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１６）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１７）
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）ヘプト−２−エノエート（Ａ１８）
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１９）
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２０）
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２１）
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（フェニルスルホンアミド）ヘプト−２−エノエート（Ａ２２）
（Ｓ，Ｅ）−５−（Ｎ−（７−エトキシ−１−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）スルファモイル）−２−ヒドロキシ安息香酸（Ａ２３）
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ２４）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２５）
（Ｓ，Ｅ）−４−（１−（１−（２−（２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−エトキシ−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ２６）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２７）
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２８）
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２９）
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ３０）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ
３１）
４−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ３２）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（Ｒ）−１−メトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ３３）
４−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（（Ｒ）−１−メトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ３４）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ３５）
４−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ３６）
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（４−トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ３７）
（Ｓ，Ｅ）−４−（１−（１−（２−（３，３−ジメチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−エトキシ−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ３８）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３，３−ジメチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ３９）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ４０）
４−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ４１）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３−エチルペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ４２）
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１−（１−（２−（３−エチルペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ４３）
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ４４）
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−
オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ４５）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−オキソ−７−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−２−エノエート（Ａ４６）
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２−（チオフェン−２−イル）エチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ４７）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（１−エチルピペリジン−４−イル）メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ４８）
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ４９）
（６Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−メチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ５０）
４−（（２Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（２−メチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ５１）
（６Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ５２）
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸（Ａ５３）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ５４）
（６Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３−メチルブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ５５）
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（３−ウレイドプロパンアミド）ヘプト−２−エノエート（Ａ５６）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ５７）
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ５８）
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−２−ベンズアミド−７−エトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸（Ａ５９）
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−７−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸（Ａ６０）
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−２−ベンズアミド−７−メトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸（Ａ６１）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ６２）
（Ｓ，Ｅ）−メチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ６３）
（６Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ６４）
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−オキソ−７−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−２−エノエート（Ａ６５）
（６Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−オキソ−７−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−２−エノエート（Ａ６６）
（Ｓ，Ｅ）−メチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（ニコチンアミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ６７）
（６Ｓ，Ｅ）−メチル６−（２−アミノプロパンアミド）−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート２，２，２−トリフルオロアセテート（Ａ６８）
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（２−アミノアセトアミド）−７−（３−（（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロップ−１−エン−２−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート２，２，２−トリフルオロアセテート（Ａ６９）
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（２−アミノベンズアミド）−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート２，２，２−トリフルオロアセテート（Ａ７０）
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（３’，６’−ビス（ジメチルアミノ）−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，９’−キサンテン］−５−イルカルボキサミド）−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７１）
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７２）
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７３）
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７４）
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−２−ベンズアミド−７−メトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸（Ａ７５）
（Ｒ，Ｅ）−メチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７６）
（Ｓ，Ｅ）−２−アセトアミド−Ｎ−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−エンアミド（Ａ７７）
（Ｓ，Ｅ）−ベンジル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７８）
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７９）
からなる群から選択される化合物が特に好ましい。

【0078】

したがって、本発明の他の態様は、医薬としての一般式（Ｉ）に係る化合物、および医薬における一般式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。特に好ましいのは、組織トランスグルタミナーゼの阻害剤としての使用である。

【0079】

本発明の他の態様は、セリアック病、線維症、血栓症、神経変性疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、白内障、にきび、乾癬、皮膚の老化、カンジダ症、および他のトランスグルタミナーゼ依存性疾患の治療または予防のための本発明の一般式（Ｉ）の化合物の使用を含む。

【0080】

用語「トランスグルタミナーゼ依存性疾患」は、体内におけるトランスグルタミナーゼ２の機能障害、不調、機能亢進によって引き起こされる、または関連する全ての疾患、機能障害、または他の健康障害を含む。

【0081】

本発明の一般式（Ｉ）の化合物の特に適していることは、その分子構造に起因して、立体的および電子的特徴部分に直接結合されることである。少なくとも一つの電子吸引基で置換されたビニル基（マイケル受容体基）は、トランスグルタミナーゼ阻害剤の必須ユニットであることは明らかであり、ピリジノン含有骨格と結合して、結果として効果的な組織トランスグルタミナーゼ阻害剤となる。驚くべきことに、このピリジノン含有骨格との結合は、所望の（物理）化学的特性を調節するために用いられる複数の官能基上でピリジノン含有骨格のＮ−末端側に結合されてもよく、受容体置換二重結合を有する側基との結合は、マイケルシステムを有する公知の阻害剤と比較して、より高い活性および選択性を有することが明らかになった。したがって、マイケル受容体システム、または受容体置換二重結合の存在が重要であるだけでなく、さらに具体的な構造も重要であることが明らかである。受容体置換二重結合、またはマイケルシステムを有する側基がグルタミンのバイオイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）であると非常に有益であることが証明された。

【0082】

上述の残基は、Ｄ−またはＬ−立体配置を有してもよく、Ｌ−立体配置が好ましい。
本発明の更なる態様は、一般式（Ｉ）の化合物の提供に関する。本発明の化合物は、保護基（ＰＧ１、ＰＧ２、およびＰＧ３）を、Ｃ−末端（ＰＧ２）、およびＮ−末端（ＰＧ１および最終的にＰＧ１’）におけるアミノ酸Ｇｌｕ（グルタミン酸）に結合し、並びに
側鎖のカルボキシル官能基（ＰＧ３）におけるアミノ酸Ｇｌｕ（グルタミン酸）に結合し（１）、続いて、側鎖のカルボキシル官能基をアルデヒドに還元し（２）、得られたアルデヒドを、受容体置換求電子性二重結合へ変換する（３）ことによって調製されることができる。好ましい実施形態において、Ｎ−末端およびＣ−末端における保護基は、除去され（４／５）、Ｃ−末端は、ピリジノン断片を用いて伸長される（６）。Ｃ−末端カルボキシル官能基の伸長後、Ｎ−末端は、脱保護され、続いて伸長される（７／８）。他の好ましい実施形態において、受容体置換二重結合の導入後、Ｎ−末端は、最初に脱保護され（４）、続いて所望の置換基を用いて伸長される（５）。その後、Ｃ−末端における保護基は除去され（６）、ピリジノン断片を用いて伸長される（７）。両方の異なる系統的な合成方法を、好ましい実施形態として次のスキームに示す。

【0083】

【化25】

【0084】

（０）グルタミン酸の準備、
（１）Ｃ−末端、およびＮ−末端への、並びにグルタミン酸の側鎖のカルボキシル官能基への保護基（ＰＧ１、ＰＧ２、およびＰＧ３）の結合、
（２）グルタミン酸の側鎖のカルボキシル官能基のアルデヒドへの還元、
（３）結果として生じるアルデヒドの受容体置換求電子性二重結合への変換、
（４）Ｎ−末端の１つ目の保護基の除去、
（５）Ｃ−末端保護基の除去、
（６）ピリジノン断片を用いてＣ−末端の伸長、
（７）Ｎ−末端の２つ目の保護基の除去
（８）Ｎ−末端の伸長、
または、

【0085】

【化26】

【0086】

ステップ（０）、（１）、（２）、及び（３）は上述の通りであり、
（４）Ｎ−末端保護基の除去、
（５）Ｎ−末端の伸長、
（６）Ｃ−末端保護基の除去、
（７）ピリジノン断片を用いてＣ−末端の伸長、式中、基Ｘ、Ｚ、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｒ^＃、およびＲ^＊は、本願に定義される通りの意味を有する。

【0087】

本発明に係る化合物のピリジノン断片に対する前駆体を、次の方法に従って調製することができる。適切な２−ヒドロキシニコチン酸誘導体を出発物質とし、最初に、保護されたアミノ基およびピリジンの窒素原子において保護されたメチレン基を結合させ、さらにヒドロキシピリジン誘導体をピリジノン誘導体へと反応させる（１）。続いて、基Ｒ^＃を、保護されたカルボニル官能基に導入する（２）。最後に、保護されたアミノ基を脱保護する（３）。系統的な合成方法を次のスキームに示す。

【0088】

【化27】

【0089】

（１）２−ヒドロキシニコチン酸誘導体のカルボキシル官能基への保護されたアミノ官能基の付加、
（２）保護されたカルボニル官能基（ＰＧ４）を有するメチル基の結合、
（３）保護されたカルボニル官能基における基Ｒ^＃の結合、
（４）ピリジノニルアミノ基の脱保護、式中、基Ｒ^＃およびＲ^＊は、本願で定義される通りの意味を有する。

【0090】

代替的に、本発明に係る化合物のピリジノン断片のための前駆体を、次の方法に従って調製してもよい。適切な２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン誘導体を出発物質とし、最初に、保護されたカルボニルメチレン基をピリジンの窒素原子に付加し、さらにヒドロキシピリジン誘導体を、ピリジノン誘導体へと反応させる（１）。続いて、基Ｒ^＃を、保護されたカルボニル官能基に導入する（２）。最後に、ニトロ基をアミノ基に還元するする（３）。系統的な合成方法を次のスキームに示す。

【0091】

【化28】

【0092】

（１）２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン誘導体に保護されたカルボニル官能基（ＰＧ４）を有するメチル基の付加、
（２）保護されたカルボニル官能基における基Ｒ^＃の結合、
（３）ニトロ基をアミノ基に還元、式中、基Ｒ^＃およびＲ^＊は、本願で定義される通りの意味を有する。

【0093】

本願に記述される一般式（Ｉ）に係る化合物は、セリアック病、およびトランスグルタミナーゼ２と関連する他の疾患の治療および予防に特に適切である。
セリアック病は、腹腔スプルー、非熱帯性スプルー又は地方病性スプルー、グルテン過敏性腸症、グルテン不耐性又は腸性小児症としても指定されている。セリアック病は、その免疫系が遺伝性の傾向を有する場合、小腸粘膜の慢性炎症をもたらす「グルテン」不耐性により特徴付けられる。

【0094】

グルテンは、プロラミンおよびグルテニンであるタンパク質グルテンであり、例えば小麦、ブルグア（小麦品種）、スペルト（小麦品種）、ヒトツブ小麦（小麦品種）、エンマー（小麦品種）、カムート（小麦品種）、大麦、熟していないスペルト粒（グリューンケルン（Ｇｒｕｎｋｅｒｎ））、ライ麦、ライ小麦（小麦とライ麦との雑種）等の多くの種類の穀物に存在する。上記種類の穀物は、含有量の約７〜１５％にタンパク質を含み、この場合タンパク質の約９０％がグルテンである。小麦の場合、プロラミンはグリアジンと呼ばれ、ライ麦の場合はセカリン、大麦の場合はホルデインと呼ばれる。

【0095】

トランスグルタミナーゼ２と関連する他の疾患としては、例えば線維症、神経変性疾患、白内障、にきび、乾癬、皮膚の老化、炎症、特に消化管の炎症、およびカンジダ症が挙げられる。

【0096】

これらの疾患は、本願に記述される化合物を用いて治療され得る適応症の例である。
さらに、本発明の他の態様は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物を少なくとも一つ、および少なくとも一つの薬理学的に許容できる担体、アジュバント、または溶媒を含む医薬組成物を含む。さらに、本発明は、ビタミン、モノクローナル抗体、免疫調節剤、炎症阻害剤、ペプチダーゼ、プロテイナーゼを含む群から選択される活性物質をさらに含む医薬組成物に関する。

【0097】

したがって、本願に記述される、または本願に係る式（Ｉ）の化合物は、化合物自体、または薬理学的に効果のある塩の形態で投与されてもよい。
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、もしくは（ＶＩ）に係る化合物を少なくとも一つ、および／またはそれらの薬理学的に許容できる塩、および少なくとも一つの薬理学的に許容できる担体、アジュバント、または少なくとも一つの薬理学的に許容できる溶媒を含む医薬組成物に関する。

【0098】

さらに、他の活性化物質との配合製剤が可能であり、この場合、一つ以上の付加的な活性物質が本願に記述される一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物の少なくとも一つと混合され、または組み合わせて投与される。好ましくは、トランスグルタミナーゼ阻害剤は、無グルテン食を補完するために使用される。ビタミン、ミネラル、および微量元素の補完投与も明らかに示唆することもできる。さらに、例えばプロリルエンドペプチダーゼ、または他のペプチダーゼなどを用いる酵素製剤の補助も適切である。さらに消炎剤（ステロイド性、および非ステロイド性）、Ｔ−細胞サイレンサー、もしくはサイトカインと配合、またはモノクローナル抗体もしくは「密着結合」調節剤と配合も考えられ得る。

【0099】

医薬組成物は、セリアック病、およびトランスグルタミナーゼ２と関連する他の疾患、またはトランスグルタミナーゼ２に起因する他の疾患の治療および予防のために特に使用される。

【0100】

さらに、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物を、それらの薬学的に活性な塩の形態で、任意に、非毒性の薬学的に許容できる担体、アジュバント、または増量剤を基本的に用いて投与することができる。薬剤は、従来の固体もしくは液体担体で、または増量剤で、および従来の薬学的に許容できるアジュバント／方法で適切な用量で公知の手法を用いて調製される。好ましい製剤は、例えば丸剤、錠剤、フィルム錠剤、被覆錠剤、カプセル、および粉末などのような経口適用に適切な投与形態で提供される。

【0101】

錠剤、フィルム錠剤、被覆錠剤、ゼラチンカプセル、および不透明カプセルは、好ましい医薬製剤である。任意の医薬組成物は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物を少なくとも一つ、および／またはそれらの薬学的に許容できる塩を、１製剤当たり５ｍｇ〜５００ｍｇの量で、好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇの量で、最も好ましくは１０〜１００ｍｇの量で含む。

【0102】

さらに、本発明の目的は、典型的なビヒクル、および増量剤に加えて、活性成分として一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物、および／またはそれらの薬学的に許容できる塩を含み、経口、非経口、経皮（ｄｅｒｍａｌ）、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、胃内、皮内（ｉｎｔｒａｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、血管内、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、膣内、口腔内、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、直腸内、皮下、舌下、局所、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）又は吸入適用のための医薬製剤も含む。

【0103】

本発明の医薬組成物は、活性成分として本願に開示されるピリジノン誘導体の一つを含み、従来の薬務に従って、一般的に適切な担体物質と混合され、目的とする投与形態、すなわち、経口投与されるための錠剤、カプセル（固体、半固体、または液体のいずれかで充填された）、粉末、経口投与可能なゲル、エリキシル剤、分散性顆粒、シロップ、懸濁液などの投与形態について選択される。例えば、活性物質成分としてピリジノン誘導体を、錠剤またはカプセルの形態で経口投与のために、例えばラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム 、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液状）等のような任意の、経口の非毒性な薬学的に許容できる不活性担体と混合することができる。さらに、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤を、必要に応じて混合物に加えることができる。粉末、および錠剤は、本発明の組成物の重量当たり約５％〜約９５％程度の上記不活性担体から成ることができる。

【0104】

適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、例えばアカシアガム等のような天然および合成のガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、及びワックスを含む。上記剤形において使用するために可能な潤滑剤は、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、グアーガム等を含む。必要であれば、甘味料、香味用添加物及び防腐剤も含むことができる。上記に使用される用語のうちのいくつか、即ち崩壊剤、増量剤、潤滑剤、結合剤等を、以下により詳細に述べる。

【0105】

さらに、本発明の組成物を、治療効果、即ち阻害活性などを最適化するために、任意の一つ以上の成分または活性成分の制御された放出速度を提供する持続放出の形態で製剤化することができる。持続放出に適切な剤形は、様々な分解速度を有する層、または活性成分を含浸させた放出制御ポリマーマトリクスを有する層を含む層状錠剤を含み、当該含浸させた、またはカプセル化された多孔性ポリマーマトリクスを含む錠剤またはカプセルの形態である。

【0106】

液体形態の製剤は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。代表的に述べられるのは、注射剤のための水もしくは水プロピレングリコール溶液があり、または経口溶液、懸濁液、およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の添加がある。

【0107】

吸入に適したエアロゾル製剤は、例えば、窒素等の圧縮不活性ガスなどのような薬学的に許容できる担体と混合されることができる粉末の形態の溶液、および固体を含んでもよい。

【0108】

坐剤の調製のために、初めに、例えばカカオバター等の脂肪酸グリセリドの混合物等のような低溶融ワックスを溶融し、活性成分を、撹拌または同様の混合操作によって均一に溶融されたワックス中に分散する。その後、溶融された均一な混合物を、適切な型に流し込み、冷却し固化させる。

【0109】

さらに、使用直前に経口投与、または非経口投与のために、液体形態の製剤に変換される固体形態の製剤を含む。当該液体形態は、溶液、懸濁液、および エマルジョンを含む。

【0110】

さらに、本発明の化合物は、経皮適用を介して投与されてもよい。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／またはエマルジョンの形態を有することができる。

【0111】

カプセルという用語は、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくは変性澱粉から構成される特別な容器又はケーシングに関し、カプセル内には、活性物質を含むことができる。一般的に、硬質シェルカプセルは、骨および比較的高いゲル強度を有するブタ皮ゼラチンの混合物から調製される。カプセル自体は、少量の着色剤、乳白剤、柔軟剤、および防腐剤を含むことができる。

【0112】

錠剤は、適切な増量剤とともに活性成分を含む圧縮された、または成型された固体剤形を意味する。錠剤は、混合物、または顆粒を圧縮することによって製造されることができ、当業者に公知の方法である湿式造粒法、乾式造粒法、または圧密によって得られる。

【0113】

経口ゲルは、親水性半固体マトリクス中に分散された、または可溶化された活性成分に関する。
組成物用粉末は、活性成分、および適切な増量剤を含む粉末混合物に関し、粉末混合物は、水、またはジュース中で懸濁可能である。

【0114】

適切な増量剤は、組成物、または剤形の最大部分を通常形成する物質である。適切な増量剤は、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトール等の糖類；小麦、コーン、米、およびじゃがいもに由来するデンプン；および例えば微結晶性セルロース等のセルロースを含む。組成物中の増量剤の量は、全組成物の重量当たり約５〜約９５％、好ましくは約２５〜約７５％、さらに好ましくは約３０〜約６０％の範囲となることができる。

【0115】

崩壊剤という用語は、薬物の崩壊、および放出を支持するために組成物に添加される材料に関する。適切な崩壊剤は、デンプン、例えばカルボキシメチルデンプンナトリウム等の冷水中で可溶な化工デンプン；例えばローカストビーンガム、カラヤ、グアーガム、トラガカント、および寒天等の天然および合成のガム；例えばメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、微結晶セルロース、および例えばクロスカルメロースナトリウム等の架橋された微結晶セルロース；例えばアルギン酸、およびアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩；例えばベントナイト等の粘土、並び
に発泡性混合物を含む。組成物中に用いられる崩壊剤の量は、組成物の重量当たり約２〜２０％、さらに好ましくは約５〜約１０％の範囲となることができる。

【0116】

結合剤は、粉末を互いに、結合する、または「接着する」物質であることを特徴とし、それ故に製剤における「接着」の役割を果たす。結合剤には、増量剤、または崩壊剤に既に利用可能な接着デンプン（ｃｏｈｅｓｉｏｎ ｓｔａｒｃｈ）を含める。適切な結合剤は、例えばスクロース等の糖；小麦、コーン、米、およびじゃがいもに由来するデンプン；例えばアカシアガム、ゼラチン、およびトラガカント等の天然ガム；例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびアルギン酸アンモニウムカルシウム等の海藻誘導体；例えばメチルセルロース、およびカルボキシメチルナトリウムセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース材料、ポリビニルピロリドン、並びに例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム等の無機化合物を含む。組成物中の結合剤の量は、全組成物の重量当たり約２％〜約２０％、好ましくは約３％〜約１０％、さらに好ましくは約３％〜約６％の範囲となることができる。

【0117】

潤滑剤という用語は、摩擦を減らすことによって、圧縮後に錠剤、顆粒等を鋳型、またはプレス型から放出させるために剤形に添加される物質に関する。適切な潤滑剤は、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウム等の金属ステアリン酸塩；ステアリン酸；高融点ワックス、並びに例えば塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびＤ，Ｌ−ロイシン等の水溶性潤滑剤を含む。潤滑剤は、顆粒の表面並びに顆粒および錠剤プレスの間に存在しなければならないという事実のため、一般的に、潤滑剤は、圧縮する前の最後の段階の間に添加される。組成物中の潤滑剤の量は、全組成物の重量当たり約０．２％〜約５％、好ましくは約０．５％〜約２％、さらに好ましくは約０．３％〜約１．５ ％の範囲となることができる。

【0118】

潤滑剤は、流動が滑らかで均一であるように、顆粒のケーキング（ｃａｋｉｎｇ）を防止し、顆粒の流動特性を改良する材料である。適切な潤滑剤は、二酸化ケイ素、およびタルクを含む。組成物中の潤滑剤の量は、全組成物の重量当たり約０．１％〜約５％、好ましくは約０．５％〜約２％の範囲となることができる。

【0119】

着色剤は、組成物、または剤形を着色するアジュバントである。当該アジュバントは、例えば粘土や酸化アルミニウム等のような、適切な吸収方法で吸収される食品品質を有する着色剤を含むことができる。使用される着色剤の量は、組成物の重量当たり約０．１％〜約５％、好ましくは約０．１％〜約１％と変化することができる。

【0120】

本願に使用されるように、トランスグルタミナーゼ阻害剤の「薬学的に有効な量」は、インビトロで処置された細胞又はインビボで処置された患者のいずれかにおいて、所望の生理的結果を達成するために有効な量、または活性である。特に、薬学的に有効な量は、トランスグルタミナーゼ２に関連する臨床的に定義された病理過程の１つ以上を特定の期間阻害するために十分な当該量である。有効量は、特異的なピリジノン誘導体によって変化することができ、さらに、治療される患者や疾患の重症度に関連して複数の要因、および条件に依存する。例えば、阻害剤をインビボで投与する場合、例えば患者の年齢、体重、および健康状態などのような因子、並びに、前臨床動物研究から得られた用量反応曲線、および毒性に関するデータは、考慮されるべきデータの一つである。本願に記述されるピリジノン誘導体形の阻害剤を、インビボで細胞と接触することになる場合、例えば吸収、半減期、用量、毒性等のパラメーターを決定するために、複数の前臨床インビトロ研究が計画されるだろう。与えられる薬学的な活性成分の薬学的な有効量を決定することは、当業者の通常の技術の一部である。

【図面の簡単な説明】

【0121】

【図1】図１は、Ｌ−２−アミノ−ヘプト−５−エン−ジカルボン酸誘導体１ａ１の調製のための合成スキームを示す。

【図2】図２は、ピリジノン誘導体２ａの調製のための合成スキームを示す。

【図3】図３は、例示化合物６３の調製のための合成スキームを示す。

【0122】

次の略語は、図１〜図３において次の意味を有する。
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）−ピリジン
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＰＥＡ：Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸

【発明を実施するための形態】

【0123】

［合成の一般的説明］
本発明に係るマイケル受容体システムの設計
マイケル受容体は、少なくとも一つの電子吸引性基と共役するオレフィンである。当該マイケル受容体の設計のために、当該オレフィンを生成する全ての反応が適切である。例えば、この目的のために制限されないが、有機金属のアルケニル化反応、コーリー−ウィンター反応、ホーナー−ワズワース−エモンズ反応、クネーフェナーゲル反応、ウィッティヒ反応、ウィティッヒ−ホルナー反応、ジュリア−リスゴー反応、およびピーターソンオレフィン化があるだろう。これらの反応および他のオレフィン化反応は、当業者によく知られている。特に好ましくは、アルデヒドを適切な置換ホスホニウムイリド、または対応するホスホネートと反応させる（ウィッティヒ反応、ウィティッヒ−ホルナー反応、ホーナー−ワズワース−エモンズ反応）反応である。ドラゴビッチ（Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ）らは、マイケル受容体システムの設計にこれらの反応型が幅広く適用されることを示す（ドラゴビッチ（Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ）他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，１５，２８０６−２８１８）。この適用に必要とされる試薬は、広範囲に市販されており（例えばシグマ−アルドリッチ等）、または文献に記載されている。次に、これらのオレフィン化反応の一般的合成方法が与えられる。具体的な実施例を以下に示す。

【0124】

適切な置換アルデヒド、すなわち一般式のアルデヒドから出発する。式中、Ｘは残基である。

【0125】

【化29】

【0126】

このアルデヒドを、典型的にはグルタミン酸誘導体から調製することができる。
一当量のホスホニウムイリド（例えば、トリフェニルホスホニウムイリドなど）を、適切な溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、またはＤＭＦなど）に溶解し、塩基（例えば、ＮａＨ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＮａＮＨ_２）を用いて脱プロトン化する。反応後、一当量の各ア
ルデヒドを加える。反応後、溶媒を真空内で除去し、得られたオレフィンをクロマトグラフ法によって精製する。
［一般的手順１］
アルコキシカルボニルエテニルマイケルシステムを有する化合物の一般的合成手順：
Ｃ−末端、およびＮ−末端、並びに側鎖のカルボキシル官能基に保護基を有するアミノ酸Ｇｌｕ（グルタミン酸）を準備する。保護基として、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、メチルエステル、または２−フェニルイソプロピルエステル等の酸に不安定な保護基を用いることができる。水素化ジイソブチルアルミニウムによって、側鎖を選択的にアルデヒドに還元し、その後、ホスホランと反応させてマイケルシステムを生成する。例えばトリフルオロ酢酸によって、保護基の酸誘導開裂の後に、ピリジノン断片を、ペプチド結合と共にＣ−末端に導入する。続いて、側鎖をＮ−末端に導入する。これは、好ましくは、例えば活性エステルまたは酸無水物などのような活性化されたカルボン酸によって行われる。これらの反応は普遍的に適用でき、当業者によく知られているので、複数の異なる残基を、マイケルシステムを有するアミノ酸のＣ−末端、およびＮ−末端の両方に付加することができる。
［実施例］
次の実施例は、選択される化合物を用いて本発明を例示することを意図するものであり、これらの具体的な実施例に本願の知的所有権の保護範囲を限定するものではない。類似の化合物、および類似の合成方法にしたがって生成された化合物が本願の知的所有権の保護範囲に該当することは、当業者にとって明らかである。
１．実施例化合物Ａ６３の調製
１．１ ６−アミノ−ヘプト−２−エン−ジカルボキシル酸誘導体の調製（ＺＥＤ１２２７）
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタンジオエート

【0127】

【化30】

【0128】

１２．０ｇのＢｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ（３９．６ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのＤＭＦに溶解する。アルゴン雰囲気下、７．０９ｇの炭酸セシウム（２１．８ｍｍｏｌ、０．５５ｅｑ）を加え、結果として生じる懸濁液を１時間、室温で撹拌する。その後、２．４７ｍＬのヨウ化メチル（３９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌する。溶媒を真空内で除去し、得られた残留物を、４００ｍＬの酢酸エチル中に取り込む。未溶解の固体をろ過し、ろ液を７５ｍＬの１０％クエン酸、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液、およびブラインを用いてそれぞれ３回ずつ洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で有機層を乾燥後、溶媒を真空内で除去する。生成物を黄色オイルとして得る。生成物を更なる精製はせずに次の反応に使用することができる。
収量：１３．４ｇ、＞１００％
ＥＳＩ−ＭＳ：３４０．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋
代替的に、
２．３ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．５８ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのメタノールに溶解し、この溶液に、
新たに調製されたジアゾメタン溶液（２３ｍｍｏｌジアザルド（Ｄｉａｚａｌｄ）（登録商標））を室温で滴下する。１時間後、溶媒を真空内で除去する。化合物の精製を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（カラム：１８．５^＊ ４ｃｍ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９／１，Ｒ_ｆ＝０．９９）によって行う。
収量：１．３ｇ
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート

【0129】

【化31】

【0130】

１３．４ｇのＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯｔＢｕ（〜３９．６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、９８６ｍｇのＤＭＡＰ（７．９１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を用いて処理する。窒素雰囲気下、１００ｍＬのアセトニトリル中に１７．６ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルビカルボネート（７７．１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を有する溶液を加える。一晩撹拌後、溶媒を真空内で除去し、得られた粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（カラム：３１^＊ ６．０ｃｍ，石油エーテル／酢酸エチル ９：１）によって精製する。
カラムクロマトグラフィー：２５０ｍＬ画分に集められた、生成物：画分６〜１３
ＴＬＣコントロール：石油エーテル／酢酸エチル ８：２、Ｒ_ｆ＝０．７０
収量：１３．７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ、８３％
ＥＳＩ−ＭＳ：４４０．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノオエート

【0131】

【化32】

【0132】

１３．７ｇのＢｏｃ_２−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯｔＢｕ（３２．８ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの無水ジエチルエーテルに溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却する。この温度で、３６．１ｍＬ（３６．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（１Ｍヘキサン溶液）をゆっくり滴下する。添加後、溶液をさらに１５分間、−７８℃で
撹拌し、反応混合物を同じ温度で５０ｍＬの水を添加することによってクエンチする。激しく撹拌しながら、室温まで温め、濁った溶液をセライトろ過する。ろ液を乾燥するまで濃縮し、残留水分を、トルエンを用いて共蒸留することによって除去する。明色のオイルを得て、更なる精製はせずに続く反応に使用する。
ＴＬＣコントロール：石油エーテル／酢酸エチル ８：２、Ｒ_ｆ＝０．５４
収量：１３．３ｇ、＞１００％（純度８６．１％）
５００−ＭＨｚ−^１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯ_ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），４．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ_１／２ａ＝４．８Ｈｚ，Ｊ_１／２ｂ＝９．８５Ｈｚ），２．５１−２．５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３_ａ），２．４８−４．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３_ｂ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２ａ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２_ｂ），１．４４（ｓ，１８Ｈ，６^＊ＣＨ_３（Ｂｏｃ）），１．９２（ｓ，９Ｈ，３^＊ＣＨ_３（Ｏ−ｔＢｕ）
ＥＳＩ−ＭＳ：４１０．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプト−２−エンジオエート

【0133】

【化33】

【0134】

２０ｍＬの乾燥ベンゼン中に１３．２ｇのＢｏｃ_２−Ｇｌｕ（Ｈ）−ＯｔＢｕ（〜３２．８ｍｍｏｌ）を有する溶液を準備し、アルゴン雰囲気下、室温で１１．２ｇの（メトキシカルボニルメチレン）−トリフェニル−ホスホラン（３２．８ｍｍｏｌ）を加える。一晩撹拌後、溶媒を真空内で除去し、得られたオイル状残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（カラム：３９^＊ ６．０ｃｍ，石油エーテル／酢酸エチル ９：１）によって精製する。
カラムクロマトグラフィー：２５０ｍＬ画分に集められた、生成物：画分２〜１２
ＴＬＣコントロール：石油エーテル／酢酸エチル ８：２、Ｒ_ｆ＝０．５４
収量：１２．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、８３％
５００−ＭＨｚ−^１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯ_ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．６６（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−４，Ｊ_４／３＝６．８Ｈｚ Ｊ_４／５＝１５．９Ｈｚ），５．６４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ_５／４＝１５．９Ｈｚ），４．４５−４．２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１），３．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３−６），２．０１−１．９５（ｍ，２−Ｈ，Ｈ−３_ａ，Ｈ−３_ｂ），１．９５−１．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２_ａ），１．７８−１．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２_ｂ），１．２４（ｓ，１８Ｈ，６^＊ＣＨ３（Ｂｏｃ）），
ＥＳＩ−ＭＳ：４６６．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メトキシ−７−オキソヘプト−５−エン酸（１ａ１）

【0135】

【化34】

【0136】

７．０ｇの（Ｓ，Ｅ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプト−２−エンジオエート（１５．８ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、その溶液を７０ｍＬのトリフルオロ酢酸溶液に加える。室温で４時間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、緑色残留物を高真空下で乾燥させる。得られたオイルを精製せずにさらに使用する。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。オイルを５０ｍＬのＤＭＦ中に入れ、５．３７ｍＬのＤＩＰＥＡを用いて処理する。４．０８ｇのＢｏｃ−ＯＳｕ（１８．９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、室温で一晩撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残留物を１３０ｍＬの５％ＫＨＳＯ_４溶液に懸濁する。酢酸エチル（１×１５０ｍＬ、２×１００ｍＬ）を用いて抽出し、集めた有機層を、ブライン（７５ｍＬ）を用いて洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で有機層を乾燥させた後、溶媒を真空内で除去する。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（カラム：１３^＊ ６．０ｃｍ，トルエン／酢酸エチル ６５：３５，０．５％酢酸）によって精製する。無色オイルを得る。
カラムクロマトグラフィー：２００ｍＬ画分に集められる、生成物：画分２〜５、初期ランニング５００ｍＬ
ＴＬＣコントロール：トルエン／酢酸エチル １：１、０．５％酢酸、Ｒ_ｆ＝０．３５
収量：４．０４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、８９％（純度８８．６％）
ＥＳＩ−ＭＳ：３１０．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋
１．２ ピリジノン誘導体の調製
［変異体Ａ］
ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−３−イル−カルバメート

【0137】

【化35】

【0138】

１５ｇの２−ヒドロキシ−ニコチン酸（１０８ｍｍｏｌ）を１８０ｍＬの乾燥ジオキサンに懸濁する。１４．９ｍＬのトリエチルアミン（１０８ｍｍｏｌ）を添加後、懸濁液は広範囲にわたって透明である。２４ｍＬのジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液をアルゴン雰囲気下で還流（１３０℃）する。その結果、ガスの放出が観察される。１６時間後、さらに１６．３ｍＬのＴＥＡ、および１２．８ｍＬのベンジルアルコール（１１７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を連続して加え、さらに２４時間還流する。

【0139】

溶媒を真空内で除去し、得られた茶色の残留物を、３００ｍＬのＤＣＭ、および３００
ｍＬのブラインの混合物中に入れる。１ＭのＨＣｌ溶液によって、ｐＨ値を約１に調節し（約２２ｍＬ）、溶液の層を分離し、続いて水層を２回、それぞれ２００ｍＬのＤＣＭを用いて抽出する。集められた有機層を、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液（３×１５０ｍＬ）、およびブライン（１×１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空内で乾燥するまで濃縮する。得られた茶色の固体は３００ｍＬのメタノールから再結晶する。
ＴＬＣコントロール：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１、Ｒ_ｆ＝０．７０
収量：１６．２ｇ、６６．４ｍｍｏｌ、６２％（薄茶色、フェルト様固体）
ＥＳＩ−ＭＳ：２４５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート

【0140】

【化36】

【0141】

１６．２ｇのベンジル−３−ヒドロキシピリジン−３−イル−カルバメート（６６．４ｍｍｏｌ）を９００ｍＬの無水ＴＨＦに懸濁し、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却し、２．９２ｇのＮａＨ（鉱油中に６０％、７３．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加える。結果として生じる溶液に対して、ガス放出の収量後（約１５分）、１３．７ｍＬのブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９．７ｍｍｏｌ、１．３５ｅｑ）を加える。１５分間０℃で静かに撹拌し、続いて室温で一晩撹拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を乾燥するまで濃縮する。残留物を５ｍＬの酢酸エチル中に入れ、約５０ｍＬのジエチルエーテルを用いて処理し、生じる懸濁液を、一晩冷蔵庫中に入れ沈殿物を沈殿させる。結晶をろ過し、少量のエーテルを用いて洗浄する。

【0142】

ろ液を濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ベッド：２０×６ｃｍ、溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝８／２）によって精製する。
カラムクロマトグラフィー：２５０ｍＬ画分に集められる、生成物：画分１０〜２５
ＴＬＣコントロール：石油エーテル／酢酸エチル＝７／３、Ｒ_ｆ＝０．４６
収量：１９．３ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、８１％
ＥＳＩ−ＭＳ：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸

【0143】

【化37】

【0144】

４．００ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（１１．２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、５０ｍＬのトリフルオロ酢酸を用いて処理する。室温で３時間撹拌し
、揮発性成分を真空内で除去する。高真空下で乾燥後、茶色の固体を得て、当該固体は精製せずにさらに使用することに適している。
収量：３．７０ｇ、＞１００％
ＥＳＩ−ＭＳ：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
ベンジル−１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルカルバメート

【0145】

【化38】

【0146】

３．７０ｇの２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（〜１１．２ｍｍｏｌ）、３．５８ｇのＴＢＴＵ（１１．２ｍｍｏｌ）、１．５１ｇのＨＯＢｔ（１１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０ｍＬのＤＭＦに溶解する。５．７０ｍＬのＤＩＰＥＡ（３３．５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えることによって、ｐＨ値を〜１０に調節する。１．５０ｍＬの２−エチル−ブチルアミン（１１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空内で除去し、得られた残留物を３００ｍＬのＤＣＭ中に入れ、続いて１０％クエン酸（３×７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３×７５ｍＬ）、およびブライン（７５ｍＬ）を用いて洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、ろ液を乾燥するまで濃縮する。薄い茶色の固体を得て、当該固体は、さらに精製することはせずに、更なる過程に適切である。
収量：５．２２ｇ、＞１００％
ＥＳＩ−ＭＳ：３８６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−エチルブチル）アセトアミド（２ａ）

【0147】

【化39】

【0148】

５．２２ｇのベンジル−１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルカルバメート（２．４、〜１１．２ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのメタノールに窒素雰囲気下で溶解する。この溶液に、５００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、水素雰囲気下、大気圧で２．５時間撹拌する。触媒をシリカゲルでろ過することによって分離し、溶媒を真空内で除去する。ダーク油を得て、当該油は、さらに精製することはせずに、更なる過程に適切である。
収量：３．６２ｇ、＞１００％
ＥＳＩ−ＭＳ：２５２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
［変異体Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート

【0149】

【化40】

【0150】

３．００ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジンを、１７５ｍＬのＴＨＦに懸濁し（アルゴン雰囲気）、９２３ｍｇ（２３．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のＮａＨ（６０％）を０℃でゆっくり加える。０℃で３０分間撹拌後、４．２４ｍＬ（２８．３ｍｍｏｌ、１．３５ｅｑ）のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを滴下し、室温で一晩撹拌する。溶液を３００ｇの氷に注ぎ、ＴＨＦ部分を真空内で除去する。残留物を、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空内で除去する（カラム：４１^＊ ６．０ｃｍ，石油エーテル／酢酸エチル １：９）。
カラムクロマトグラフィー：５０ｍＬ画分に集められる、生成物：画分７〜１６、
ＴＬＣコントロール：酢酸エチル、Ｒ_ｆ＝０．７２
収量：３．７３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、７０％
ＥＳＩ−ＭＳ：２５５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
２−（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸

【0151】

【化41】

【0152】

３．７３ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテートを１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、４０ｍＬのトリフルオロ酢酸を用いて処理する。室温で３時間撹拌し、揮発性成分を真空内で除去する。生成物を精製せずにさらに使用する。
収量：３．０５ｇ、＞１００％
ＥＳＩ−ＭＳ：１９９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｎ−（２−エチルブチル）−２−（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド

【0153】

【化42】

【0154】

粗生成物２−（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（〜１４．７ｍｍｏｌ）、４．７１ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ、１．９８ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、および４．９９ｍＬ（２９．３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＤＩＰＥＡを６
０ｍＬのＤＭＦに溶解する（アルゴン雰囲気）。１．９７ｍＬ（１４．７ｍｍｏｌ）の２−エチル−ブチルアミン（（→ｐＨ＝６）、およびもう一当量のＤＩＰＥＡ（→ｐＨ＝８）を加える。１時間後、半当量のＤＩＰＥＡをさらに滴下し、室温で一晩撹拌する。ＴＬＣコントロールが不完全な変化を示す場合、４５℃でさらに３時間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残留物を５００ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）中に入れる。続いて、１０％クエン酸（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３×１００ｍＬ）、およびブライン（７５ｍＬ）を用いて洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空内で除去する。粗生成物（３．５ｇ）を１０ｍＬの酢酸エチルを用いて処理し、３０ｍＬのＰＥ（４０〜６０）を加え、室温で１５分間撹拌する。固体をろ過し、ある程度の量のＰＥを用いて洗浄し、乾燥する。
収量：２．９０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、７０％
ＥＳＩ−ＭＳ：２８２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−エチルブチル）アセトアミド

【0155】

【化43】

【0156】

１００ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のＮ−（２−エチルブチル）−２−（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミドを、窒素雰囲気下で７ｍＬのメタノールに懸濁する。この溶液に１０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、水素雰囲気下、大気圧で２時間、室温で撹拌する。触媒をシリカゲルでろ過によって分離し、溶媒を真空内で除去する。緑がかっている灰色の固体を得て、その個体は、精製せずに更なる過程に適切である。
収量：９２ｍｇ、＞１００％
ＥＳＩ−ＭＳ：２５２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１．３ ピリジノン阻害剤の調製
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート

【0157】

【化44】

【0158】

２０ｍＬのＤＭＦ中に３．３６ｇの２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−エチルブチル）アセトアミド（２ａ、〜１０．４ｍｍｏｌ）を有する溶液を準備する。この溶液に対して、４０ｍＬのＤＭＦ中に２．９７ｇの（Ｓ，Ｅ）
−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−エトキシ−７−オキソヘプト−５−エン酸（１ａ１、１０．４ｍｍｏｌ）、３．９３ｇのＨＡＴＵ（１０．４ｍｍｏｌ）、および３．５２ｍＬのＤＩＰＥＡ（２０．７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を有する溶液を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。反応混合物を４０℃で２．５時間、および室温で一晩撹拌し、溶媒を真空内で除去する。得られた茶色の残留物を２５０ｍＬの酢酸エチル中に入れ、続いて１０％クエン酸（３×７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３×７５ｍＬ）、およびブライン（７５ｍＬ）を用いて洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、乾燥するように真空内で濃縮する。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製する（ベッド：１３×６ｃｍ，溶出溶媒：トルエン／アセトン＝７／３）。
カラムクロマトグラフィー：１５０ｍＬ初期ランニング、４０ｍＬ画分に集められる、生成物：画分６〜１５、
ＴＬＣコントロール：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７／３、Ｒ_ｆ＝０．４０
収量：３．３４ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、６２％
ＥＳＩ−ＭＳ：５４３．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−メチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート Ａ６３ （ＺＥＤ１２２７）

【0159】

【化45】

【0160】

３．１４ｇの（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（３．１、６．０３ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのジクロロメタン、および３５ｍＬのＴＦＡの混合物に溶解し、室温で３時間撹拌し、揮発性成分を真空内で除去する。得られた茶色のオイルを高真空下で乾燥し、１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、１．０３ｍＬのＤＩＰＥＡ（６．０３ｍｍｏｌ）を加える。この溶液に対して、３０ｍＬのＤＭＦ中に２．２９ｇのＨＡＴＵ（６．０３ｍｍｏｌ）および１．０３ｍＬのＤＩＰＥＡ（６．０３ｍｍｏｌ）を有する溶液を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。室温で一晩撹拌する。残留物を２００ｍＬの酢酸エチル中に入れ、続いて１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、およびブライン（それぞれ７５ｍＬ）を用いて洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、ろ液を乾燥するように真空内で濃縮する。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製する（ベッド：１２×６ｃｍ，溶出溶媒：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７／３、２リットル使用後ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）。
カラムクロマトグラフィー：１０００ｍＬ初期ランニング、５０ｍＬ画分に集められる、生成物：画分４３〜６６、
ＴＬＣコントロール：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７／３、Ｒ_ｆ＝０．３０
収量：１．４２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、４５％
ＥＳＩ−ＭＳ：５５１．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝９．２９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６３；６．９３），６．２５（ｔ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６９），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３，０１（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，５Ｈ），０．８３（ｔ，６Ｈ）
２．実施例化合物Ａ２９（ＺＥＤ１０９８）の調製
ベンジル１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルカルバメート（ＺＥＤ１０２０）

【0161】

【化46】

【0162】

９００ｍｇの２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（〜２．３２ｍｍｏｌ）、７４４ｍｇのＴＢＴＵ（２．３２ｍｍｏｌ）、３１３ｍｇのＨＯＢｔ（２．３２ｍｍｏｌ）の混合物を２５ｍＬのＤＭＦに溶解する。９８５μＬのＤＩＰＥＡ（５．７９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の添加後、ｐＨ値を〜９に調節する。５３９μＬのイソペンチルアミン（４．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２．５時間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、得られた残留物を１００ｍＬのＤＣＭ中に入れ、続いて１０％クエン酸（３×７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３×７５ｍＬ）、およびブライン（７５ｍＬ）を用いて洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、乾燥するように真空内で濃縮する。茶色の固体が得られた。その固体は、精製せずに更なる過程に用いられるのに適している。
収量：５７３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、６７％
ＥＳＩ−ＭＳ：３７２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソペンチルアセトアミド（ＺＥＤ１０２２）

【0163】

【化47】

【0164】

５７３ｍｇのベンジル１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルカルバメート（ＺＥＤ１０２０、１．５４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのエタノールに窒素雰囲気下で溶解する。この溶液に、５０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、水素雰囲気下、大気圧で１時間、室温で撹拌する。触媒をシリカゲルでろ過することによって分離し、溶媒を真空内で除去する。緑色固体が得られた。当該固体は、精製することはせずに、更なる過程に用いるのに適している。
収量：３８１ｍｇ、＞１００％
ＥＳＩ−ＭＳ：２３８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（ＺＥＤ１０９６）

【0165】

【化48】

【0166】

５ｍＬのＤＭＦ中に、３８１ｍｇの２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソペンチルアセトアミド（ＺＥＤ１０２２、〜１．５４ｍｍｏｌ）を有する溶液を準備する。この溶液に対して、５ｍＬのＤＭＦ中に４４３ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−エトキシ−７−オキソヘプト−５−エン酸（１ａ１、１．５４ｍｍｏｌ）、５８６ｍｇのＨＡＴＵ（１．５４ｍｍｏｌ）、および５２４μＬのＤＩＰＥＡ（３．０８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を有する溶液を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。反応混合物を４０℃で２．５時間、および室温で一晩撹拌し、溶媒を真空内で除去する。得られた残留物を７５ｍＬの酢酸エチル中に入れ、続いて１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、およびブラインを用いて、それぞれ３回洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、乾燥するように真空内で濃縮する。青みがかった残留物は精製せずに更に処理される。
収量：５５６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、７２％
ＥＳＩ−ＭＳ：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２９）（ＺＥＤ１０９８）

【0167】

【化49】

【0168】

５５６ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（ＺＥＤ１０９６、１．１０ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのジクロロメタン、および１５ｍＬのＴＦＡの混合物に溶解し、１時間室温で撹拌し、揮発性成分を真空内で除去する。得られたオイルを高真空下で乾燥し、２０ｍＬのＤＭＦに溶解し、４１２μＬのＤＩＰＥＡ（２．４２ｍｍｏｌ）、および１２５μＬの酸無水物（１．３２ｍｍｏｌ）を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加
によってｐＨ値を約７に調節する。３時間室温で撹拌し、溶媒を真空内で除去する。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中に３５％ＡＣＮ、５０ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント１％／ｍｉｎ）
によって精製する。
収量：２３８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、４８％
４７１．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝９．２２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ），８．１１（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６４；６．８５），６．２４（ｔ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６４），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｄ，６Ｈ）
３．実施例化合物（Ａ６１）（ＺＥＤ１２１９）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（ＺＥＤ１０９５）

【0169】

【化50】

【0170】

２．００ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテートを、７０ｍＬのエタノール中に窒素雰囲気下で溶解する。この溶液に、２００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、１．５時間室温で、大気圧で水素雰囲気下撹拌する。触媒をシリカゲルでろ過することによって分離し、溶媒を真空内で除去する。粗生成物を、精製せずに更なる過程に使用する。
収量：１．３５ｇ、＞１００％
ＥＳＩ−ＭＳ：２２５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−メチル７−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル−アミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（ＺＥＤ１２０９）

【0171】

【化51】

【0172】

５ｍＬのＤＭＦ中に２９２ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（ＺＥＤ１０９５）を有する溶液を準備する。この溶液に対して、５ｍＬのＤＭＦ中に２．９７ｇの（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−７−エトキシ−７−オキソヘプト−５−エン酸（１ａ１、１．３０ｍｍｏｌ）、４９４ｍｇのＨＡＴＵ（１．３０ｍｍｏｌ）、および４４２μＬのＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を有する溶液を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空内で除去する。得られた残留物を７５ｍＬの酢酸エチル中に入れ、続いて１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、およびブラインを用いて、それぞれの溶液で３回ずつ洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、乾燥するように真空内で濃縮する。青色ゲルが得られた。そのゲルは、更に精製することはせずに更なる過程に用いるのに適している。
収量：５９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、９２％
ＥＳＩ−ＭＳ：４９４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（ＺＥＤ１２１１）

【0173】

【化52】

【0174】

５９０ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−メチル７−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル−アミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（ＺＥＤ１２０９、１．２０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、この溶液に、１０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加える。室温で１時間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残留物を高真空下で乾燥する。得られたオイルを精製せずにさらに反応させる。

【0175】

オイルを１５ｍＬのＤＭＦ中に入れ、１７３μＬのＤＩＰＥＡを用いて処理する。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。この溶液に、２８５ｍｇのＢｏｃ−ＯＳｕ（１．１ｅｑ）を加え、室温で一晩撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（水中に３０％ＡＣＮ、８ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント１％／ｍｉｎ）によって精製する。
収量：２０１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、３８％
ＥＳＩ−ＭＳ：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−メチル７−（１−（２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（ＺＥＤ１２１５）

【0176】

【化53】

【0177】

４ｍＬのＤＭＦ中に１２９ｍｇのＨ−Ｉｌｅ−ＯｔＢｕ^＊ＨＣｌ（０．５８ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）を有する溶液を準備する。この溶液に対して、４ｍＬのＤＭＦ中に２０１ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（ＺＥＤ１２１１、０．４６ｍｍｏｌ）、１２９ｍｇのＨＡＴＵ（０．４６ｍｍｏｌ）、および１７６μＬのＤＩＰＥＡ（２．２５ｅｑ）を有する溶液を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空内で除去する。得られた残留物を７５ｍＬの酢酸エチル中に入れ、続いて１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、およびブラインを用いて、それぞれの溶液で３回ずつ洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、乾燥するように真空内で濃縮する。オイルゲルが得られた。そのオイルは、更に精製することはせずに更なる過程に用いるのに適している。収量：３１０ｍｇ、＞１００％
ＥＳＩ−ＭＳ：６０７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−２−ベンズアミド−７−メトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸（Ａ６１）（ＺＥＤ１２１９）

【0178】

【化54】

【0179】

１５５ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−メチル７−（１−（２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（ＺＥＤ１２１５、０．４６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタン、および１０ｍＬのＴＦＡの混合物に溶解し、１．５時間室温で撹拌する。揮発性成分を真空内で除去し、高真空下で溶液を乾燥する。

【0180】

１３７ｍｇ（０，２３ｍｍｏｌ）の得られたオイルを、２．５ｍＬのＤＭＦに溶解する。この溶液に対して、２ｍＬのＤＭＦ中に８７ｍｇのＨＡＴＵ（０，２３ｍｍｏｌ）、２
３ｍｇの安息香酸（０，２３ｍｍｏｌ）、および７８μＬのＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を有する溶液を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。室温で一晩撹拌し、溶媒を真空内で除去する。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中に３０％ＡＣＮ、８ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント１％／ｍｉｎ）によって精製する。
収量：７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５８％
ＥＳＩ−ＭＳ：５７７．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１２．６４（ｂｒ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６８；６．８３），６．２４（ｔ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７４），４．６９（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｍ，６Ｈ）
４．実施例化合物（Ａ５８）（ＺＥＤ１２１３）の調製
（Ｓ，Ｅ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプト−２−エンジオエート（ＺＥＤ７２４）

【0181】

【化55】

【0182】

２７ｍＬの乾燥ベンゼン中に１．０６ｇのＢｏｃ_２−Ｇｌｕ（Ｈ）−ＯｔＢｕ
（２．７４ｍｍｏｌ）を有する溶液を準備し、アルゴン雰囲気室温で、１３ｍＬのベンゼン中に１．００ｇの（エトキシカルボニルメチレン）−トリフェニル−ホスホラン（２．７４ｍｍｏｌ）を有する溶液を滴下する。一晩撹拌後、溶媒を真空内で除去し、得られた残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製する（カラム：２５^＊６．０ｃｍ，ジクロロメタン／メタノール ９９．５：０．５）。
カラムクロマトグラフィー：５０ｍＬ画分に集められる、生成物：画分１７〜５５、
ＴＬＣコントロール：ジクロロメタン／メタノール ９９．５：０．５、Ｒ_ｆ＝０．２３収量：９７２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、７８％
ＥＳＩ−ＭＳ：４８０．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−エトキシ−７−オキソヘプト−５−エン酸（ＺＥＤ７７５）

【0183】

【化56】

【0184】

９７２ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプト−２−エンジオエート（ＺＥＤ７２４、２．１２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、この溶液に１５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加える。室温で２時間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残留物を高真空下で乾燥する。得られたオイルを精製せずにさらに反応させる。

【0185】

オイルを３０ｍＬのＤＭＦ中に入れ、３６１μＬのＤＩＰＥＡを用いて処理する。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。５０２ｍｇのＢｏｃ−ＯＳｕ（２．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、室温で一晩撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製する（カラム：２３^＊６．０ｃｍ，ジクロロメタン／メタノール ９：１）。無色のオイルが得られた。
カラムクロマトグラフィー：５０ｍＬ画分に集められる、生成物：画分３５〜８０、
ＴＬＣコントロール：ジクロロメタン／メタノール ９：１、Ｒ_ｆ＝０．２１
収量：２４９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、３９％
ＥＳＩ−ＭＳ：３０２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（ＺＥＤ１１０５）

【0186】

【化57】

【0187】

２．５ｍＬのＤＭＦ中に１０１ｍｇの２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−エチル−ブチル）アセトアミド（２ａ、０．４０ｍｍｏｌ）を有する溶液を準備する。この溶液に対して、２．５ｍＬのＤＭＦ中に１２１ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−エトキシ−７−オキソヘプト−５−エン酸（ＺＥＤ７７５、０．４０ｍｍｏｌ）、１５２ｍｇのＨＡＴＵ（０．４０ｍｍｏｌ）、および１３６μＬのＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を有する溶液を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。反応混合物を４０℃で１．５時間、続いて室温で一晩撹拌し、溶媒を真空内で除去する。得られた残留物を７５ｍＬの酢酸エチル中に入れ、続いて１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、およびブラインを用いて、そ
れぞれの溶液で３回ずつ洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、乾燥するように真空内で濃縮する。ゲルが得られた。そのゲルは、更に精製することはせずに更なる過程に用いるのに適している。
収量：１５５ｍｇ、０．２９ｍｏｎｌ、７３％
ＥＳＩ−ＭＳ：５３５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ５８）（ＺＥＤ１２１３）

【0188】

【化58】

【0189】

１５５ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（ＺＥＤ１２２３、０．２９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジクロロメタン、および１０ｍＬのＴＦＡの混合物に溶解し、１時間室温で撹拌し、揮発性成分を真空内で除去する。

【0190】

得られた緑色オイルを、高真空下で乾燥し、２ｍＬのＤＭＦに溶解する。この溶液に対して、２ｍＬのＤＭＦ中に１１０ｍｇのＨＡＴＵ（０．２９ｍｍｏｌ）、３８ｍｇの１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシ酸（０．２９ｍｍｏｌ）、および９９μＬのＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を有する溶液を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。室温で一晩撹拌し、溶媒を真空内で除去する。残留物をＨＰＬＣ（水中に３０％ＡＣＮ、８ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント１％／ｍｉｎ）によって精製する。収量：６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４１％
ＥＳＩ−ＭＳ：５４３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝９．４７（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６３；６．８３），６．２５（ｔ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６６），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，５Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ），０．８３（ｔ，６Ｈ）
５．実施例化合物（Ａ６）（ＺＥＤ１０２９）の調製
（Ｓ，Ｅ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル１−イソプロピル６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプト−２−エンジオエート（ＺＥＤ８５５）

【0191】

【化59】

【0192】

２０ｍＬの乾燥ベンゼン中に９５１ｍｇのＢｏｃ_２−Ｇｌｕ（Ｈ）−ＯｔＢｕ（２．４５ｍｍｏｌ）を有する溶液を準備し、アルゴン雰囲気下室温で、１０ｍＬのベンゼン中に８８９ｍｇの（イソプロポキシカルボニルメチレン）−トリフェニル−ホスホラン（２．４５ｍｍｏｌ）を有する溶液を滴下する。一晩撹拌後、溶媒を真空内で除去する。得られた残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製する（カラム：３９^＊３．２ｃｍ，ジクロロメタン／メタノール ９９．５：０．５）。
カラムクロマトグラフィー：５０ｍＬ画分に集められる、生成物：画分９〜２０、
ＴＬＣコントロール：ジクロロメタン／メタノール ９９．５：０．５、Ｒ_ｆ＝０．３２収量：９６１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、８３％
ＥＳＩ−ＭＳ：４７２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−イソプロポキシ−７−オキソヘプト−５−エン酸（ＺＥＤ９０２）

【0193】

【化60】

【0194】

５１８ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル１−イソプロピル６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプト−２−エンジオエート（ＺＥＤ８５５、１．１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、この溶液に１０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加える。室温で２時間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残留物を高真空下で乾燥する。得られたオイルを精製せずにさらに反応させる。

【0195】

オイルを、２．５ｍＬのＤＭＦ中に入れ、１８５μＬのＤＩＰＥＡを用いて処理する。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。２５９ｍｇのＢｏｃ−ＯＳｕ（１．２１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、室温で一晩撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残留物を７５ｍＬの酢酸エチル中に入れ、１０％クエン酸で２回、ブラインで１回洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で有機層を乾燥後、溶媒を真空内で除去する。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中に４０％ＡＣＮ、８ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント１％／ｍｉｎ）によって精製する。
収量：２６７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、７７％
ＥＳＩ−ＭＳ：３１６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−イソプロピル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（ＺＥＤ１０２４）

【0196】

【化61】

【0197】

１０ｍＬのＤＭＦ中に２１４ｍｇの２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソペンチルアセトアミド（ＺＥＤ１０２２、０．９０ｍｍｏｌ）を有する溶液を準備する。この溶液に対して、１０ｍＬのＤＭＦ中に２８４ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−イソプロポキシ−７−オキソヘプト−５−エン酸（ＺＥＤ９０２、０．９０ｍｍｏｌ）、３４２ｍｇのＨＡＴＵ（０．９０ｍｍｏｌ）、および３０６μＬのＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を有する溶液を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。反応混合物を４０℃で２．５時間および室温で一晩撹拌し、溶媒を真空内で除去する。得られた残留物を７５ｍＬの酢酸エチル中に入れ、続いて１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、およびブラインを用いて、それぞれの溶液で３回ずつ洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、乾燥するように真空内で濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中に５０％ＡＣＮ、８ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント１％／ｍｉｎ）によって精製する。
収量：２９５ｍｇ、０．５５ｍｏｎｌ、６１％
ＥＳＩ−ＭＳ：５３５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−イソプロピル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ６）（ＺＥＤ１０２９）

【0198】

【化62】

【0199】

１７１ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−イソプロピル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（ＺＥＤ１０２４、０．３２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのジクロロメタン、および５ｍＬのＴＦＡの混合物に溶解し、１時間室温で撹拌し、揮発性成分を真空内で除去する。得られたオイルを高
真空下で乾燥し、１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、この溶液に１１３μＬのＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）、および３６μＬの酸無水物を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。３時間室温で撹拌し、溶媒を真空内で除去する。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中に４０％ＡＣＮ、８ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント１％／ｍｉｎ）によって精製する。収量：１１１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７３％
ＥＳＩ−ＭＳ：４７７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．９６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６４；６．８６），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｔ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６６），５．１７（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，６Ｈ），０．８８（ｄ，６Ｈ）
６．実施例化合物（Ａ７７）（ＺＥＤ１３９３）の調製
（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−エノエート（ＺＥＤ８６５）

【0200】

【化63】

【0201】

１０ｍｇのＮａＨ（６０％、０．２６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で準備する。これに対して、３ｍＬのＤＭＦ中に５９ｍｇのジエチル−メチルスルホニルメチルホスホネート（０．２６ｍｍｏｌ）を有する溶液を加え、ガス放出を完了するまで室温で撹拌する。０．５ｍＬのＤＭＦ中に１００ｍｇのＢｏｃ_２−Ｇｌｕ（Ｈ）−ＯｔＢｕ（０．２６ｍｍｏｌ）を有する溶液を滴下し、室温で一晩撹拌する。溶媒を真空内で除去する。得られた残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製する（カラム：２９^＊２．３ｃｍ，ジクロロメタン／メタノール ９９：１）。
カラムクロマトグラフィー：５０ｍＬ画分に集められる、生成物：画分６〜９、
ＴＬＣコントロール：ジクロロメタン／メタノール ９９：１、Ｒ_ｆ＝０．２９
収量：８９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、７４％
ＥＳＩ−ＭＳ：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−エン酸（ＺＥＤ１０２１）

【0202】

【化64】

【0203】

３５６ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−エノエート（ＺＥＤ８６５、０．７７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、この溶液に１０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加える。室温で１時間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残留物を高真空下で乾燥する。得られたオイルを精製せずにさらに反応させる。

【0204】

オイルを５ｍＬのＤＭＦ中に入れ、１３１μのＤＩＰＥＡを用いて処理する。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。１８２ｍｇのＢｏｃ−ＯＳｕ（０．８５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、室温で一晩撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（水中に５％ＡＣＮ、８ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント１％／ｍｉｎ）によって精製する。
収量：１４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、６３％
ＥＳＩ−ＭＳ：３０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（メチルスルホニル）−１−オキソヘキサ−５−エン−２−イルカルバメート（ＺＥＤ１０２５）

【0205】

【化65】

【0206】

５ｍＬのＤＭＦ中に１６０ｍｇの２−（３−アミノ−２−オキシピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソペンチルアセトアミド（ＺＥＤ１０２２、０．９０ｍｍｏｌ）を有する溶液を準備する。この溶液に対して、５ｍＬのＤＭＦ中に２１２ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−エン酸（ＺＥＤ１０２１、０．６９ｍｍｏｌ）、２６０ｍｇのＨＡＴＵ（０．６９ｍｍｏｌ）、および２３４μＬのＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を有する溶液を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。反応混合物を４０℃で２．５時間および室温で一晩撹拌し、溶媒を真空内で除去する。得られた残留物を７５ｍＬの酢酸エチル中に入れ、続いて１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、およびブラインを用いて、それぞれの溶液で３回ずつ洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、乾燥するように真空内で濃縮する。残留物を精製せずにさらに使用する。
収量：２５１ｍｇ、０．４８ｍｏｎｌ、６９％
ＥＳＩ−ＭＳ：５２７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−２−アセトアミド−Ｎ−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−エンアミド（Ａ７７）（ＺＥＤ１３９３）

【0207】

【化66】

【0208】

２５１ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（メチルスルホニル）−１−オキソヘキサ−５−エン−２−イルカルバメート（ＺＥＤ１０２５、０．４８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタン、および１０ｍＬのＴＦＡの混合物に溶解し、１時間室温で撹拌し、揮発性成分を真空内で除去する。得られたオイルを高真空下で乾燥し、１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、この溶液に１６３μＬのＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）、および５４μＬの酸無水物（０．５８ｍｍｏｌ）を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。その溶液を室温で３時間撹拌し、溶媒を真空内で除去する。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中に３０％ＡＣＮ、８ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント１％／ｍｉｎ）によって精製する。
収量：１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、５８％
ＥＳＩ−ＭＳ：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６３；６．８９），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｔ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６７），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，６Ｈ）
７．実施例化合物（Ａ７８）（ＺＥＤ１３９７）の調製
（Ｓ，Ｅ）−１−ベンジル７−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプト−２−エンジオエート（ＺＥＤ８１８）

【0209】

【化67】

【0210】

３ｍＬの乾燥ベンゼン中に１００ｍｇのＢｏｃ_２−Ｇｌｕ（Ｈ）−ＯｔＢｕ（０．２６ｍｍｏｌ）を有する溶液を準備し、アルゴン雰囲気下室温で、２ｍＬのベンゼン中に１０９ｍｇのベンジル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０．２６ｍｍｏｌ）を有する溶液を滴下する。一晩撹拌後、溶媒を真空内で除去する。得られた残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製する（カラム：２８^＊２．３ｃｍ，ジクロロメタン／メタノール ９９：１）。
カラムクロマトグラフィー：５０ｍＬ画分に集められる、生成物：画分７〜９、
ＴＬＣコントロール：ジクロロメタン／メタノール ９９：１、Ｒ_ｆ＝０．３０
収量：９４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、７０％
ＥＳＩ−ＭＳ：５２０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−７−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−オキソヘプト−５−エン酸（ＺＥＤ１３９４）

【0211】

【化68】

【0212】

９４ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−１−ベンジル７−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプト−２−エンジオエート（ＺＥＤ８１８、０．１８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解し、この溶液に２ｍＬのトロフルオロ酢酸を加える。室温で１．５時間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残留物を高真空下で乾燥する。得られたオイルを精製せずにさらに反応させる。

【0213】

オイルを２ｍＬのＤＭＦ中に入れ、６１μＬのＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を用いて処理する。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。４３ｍｇのＢｏｃ−ＯＳｕ（０．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、室温で一晩撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（水中に３５％ＡＣＮ、８ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント１％／ｍｉｎ）によって精製する。
収量：６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、９１％
ＥＳＩ−ＭＳ：３６４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−ベンジル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（ＺＥＤ１３９６）

【0214】

【化69】

【0215】

２ｍＬのＤＭＦ中に３８ｍｇの２−（３−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソ−ペンチルアセトアミド（ＺＥＤ１０２２、０．１６ｍｍｏｌ）を有する溶液を準備する。この溶液に対して、２ｍＬのＤＭＦ中に６０ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−７−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−オキソヘプト−５−エン酸（ＺＥＤ１３９４、０．１６ｍｍｏｌ）、６１ｍｇのＨＡＴＵ（０．１６ｍｍｏｌ）、および５４μＬのＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を有する溶液を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。反応混合物を４０℃で３時間および室温で一晩撹拌し、溶媒を真空内で除去する。得られた残留物を４０ｍＬの酢酸エチル中に入れ、続いて１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、およびブラインを用いて、それぞれの溶液で３回ずつ洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、乾燥するように真空中で濃縮する。残留物を精製せずにさらに使用する。
収量：８６ｍｇ、０．１５ｍｏｎｌ、９２％
ＥＳＩ−ＭＳ：５８３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−ベンジル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエートＡ７８（ＺＥＤ１３９７）

【0216】

【化70】

【0217】

８６ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−ベンジル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（ＺＥＤ１３９６
、０．１５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタン、および３ｍＬのＴＦＡの混合物に溶解し、１時間室温で撹拌し、揮発性成分を真空内で除去する。得られたオイルを高真空下で乾燥し、４ｍＬのＤＭＦに溶解し、この溶液に５１μＬのＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）、および１４μＬの酸無水物（０．５８ｍｍｏｌ）を加える。ＤＩＰＥＡの連続添加によって、ｐＨ値を約７に調節する。その溶液を室温で４時間撹拌し、溶媒を真空内で除去する。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中に３５％ＡＣＮ、８ｍＬ／ｍｉｎ、グラジエント１％／ｍｉｎ）によって精製する。
収量：４９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、６２％
ＥＳＩ−ＭＳ：５２５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝８．９６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６４；６．８５），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｔ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６８），５．１４（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，６Ｈ）
８．本発明に係る化合物の実施例
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−７−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２，４，６−トリメチルフェネチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−２−エノエート（Ａ１）

【0218】

【化71】

【0219】

（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２）

【0220】

【化72】

【0221】

ＥＳＩ−ＭＳ：５６９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−（１−（２−（イソ
ペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ３）

【0222】

【化73】

【0223】

ＥＳＩ−ＭＳ：５５５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ４）

【0224】

【化74】

【0225】

５００−ＭＨｚ−^１Ｈ−ＮＭＲ−ｃｏｓｙ（ＤＭＳＯ_ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１４），７．３７−７．３１（ｍ，５Ｈ，アリール−Ｈ），６．８７（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−１０，Ｊ_１０／９＝６．６Ｈｚ，Ｊ_{１１／１０}＝１５．４Ｈｚ），５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１１，Ｊ_{１１／１０}＝１５．４Ｈｚ），５．０２（ｓ，２Ｈ，ベンジル−ＣＨ_２），４．３７−４．２８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−４），４．２８−４．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｈ−１２_ａ，Ｈ−１２_ｂ），４．０８−４．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７），３．７３−３．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４_Ｃａ），３．６１（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．６０−３．５２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４_Ｃｂ），２．２７−２．１５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−９_ａ，Ｈ−９_ｂ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４_ａ／１），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４_ｂ／１，メチン−Ｈ（Ｖａｌ）），１．８８−１．７８（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４_ａ／２，Ｈ−４_ｂ／２），１．７８−１．６５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８_ａ，メチン−Ｈ（Ｌｅｕ）），１．６５−１．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８_ｂ），１．５８−１．５０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_２ａ−Ｌｅｕ），１．５０−１．４３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_２ｂ−Ｌｅｕ），１．２２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_３−１６），０．８９（ｄｄ，６Ｈ，２ｘＣＨ_３−Ｖａｌ），０．８４（ｄｄ，６Ｈ，２ｘＣＨ_３−Ｌｅｕ）．
３−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−エトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−５−メチルヘキサン酸（Ａ５）

【0226】

【化75】

【0227】

ＥＳＩ−ＭＳ：６２７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７）

【0228】

【化76】

【0229】

ＥＳＩ−ＭＳ：４６３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（６−メチル−２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（ニコチンアミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ８）

【0230】

【化77】

【0231】

分子式：Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ６
分子量：５７３．６４
ＥＳＩ−ＭＳ：５７４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（（４−クロロフェニル）メチルスルホンアミド）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ９）

【0232】

【化78】

【0233】

ＥＳＩ−ＭＳ：６０９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−ベンズアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１０）

【0234】

【化79】

【0235】

ＥＳＩ−ＭＳ：５２５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（フラン−３−カルボキサミド）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１１）

【0236】

【化80】

【0237】

ＥＳＩ−ＭＳ：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（チオフェン−３−カルボキサミド）ヘプト−２−エノエート（Ａ１２）

【0238】

【化81】

【0239】

ＥＳＩ−ＭＳ：５３１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（フラン−３−スルホンアミド）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１３）

【0240】

【化82】

【0241】

ＥＳＩ−ＭＳ：５５１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（４−スルファモイルベンズアミド）ヘプト−２−エノエート（Ａ１４）

【0242】

【化83】

【0243】

ＥＳＩ−ＭＳ：６０４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（５−メチルチアゾール−４−カルボキサミド）７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１５）

【0244】

【化84】

【0245】

ＥＳＩ−ＭＳ：５４６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（ニコチンアミド）７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１６）

【0246】

【化85】

【0247】

ＥＳＩ−ＭＳ：５２６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１７）

【0248】

【化86】

【0249】

ＥＳＩ−ＭＳ：６６１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）ヘプト−２−エノエート（Ａ１８）

【0250】

【化87】

【0251】

ＥＳＩ−ＭＳ：６０８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ１９）

【0252】

【化88】

【0253】

ＥＳＩ−ＭＳ：５２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２０）

【0254】

【化89】

【0255】

ＥＳＩ−ＭＳ：６２３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（４−メチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２１）

【0256】

【化90】

【0257】

ＥＳＩ−ＭＳ：５９６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（フェニルスルホンアミド）ヘプト−２−エノエート（Ａ２２）

【0258】

【化91】

【0259】

ＥＳＩ−ＭＳ：５６１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−５−（Ｎ−（７−エトキシ−１−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イル）スルファモイル）−２−ヒドロキシ安息香酸（Ａ２３）

【0260】

【化92】

【0261】

ＥＳＩ−ＭＳ：６２１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキ
ソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）４−オキソブタン酸（Ａ２４）

【0262】

【化93】

【0263】

ＥＳＩ−ＭＳ：５２１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２５）

【0264】

【化94】

【0265】

ＥＳＩ−ＭＳ：４９２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−４−（１−（１−（２−（２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−エトキシ−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ２６）

【0266】

【化95】

【0267】

ＥＳＩ−ＭＳ：５５０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルア
ミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２７）

【0268】

【化96】

【0269】

ＥＳＩ−ＭＳ：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ２８）

【0270】

【化97】

【0271】

ＥＳＩ−ＭＳ：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ３０）

【0272】

【化98】

【0273】

ＥＳＩ−ＭＳ：５３５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ３１）

【0274】

【化99】

【0275】

ＥＳＩ−ＭＳ：５２１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
４−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ３２）

【0276】

【化100】

【0277】

ＥＳＩ−ＭＳ：５７９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（Ｒ）−１−メトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ３３）

【0278】

【化101】

【0279】

ＥＳＩ−ＭＳ：５２１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
４−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（（Ｒ）−１−メトキシ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ３４）

【0280】

【化102】

【0281】

ＥＳＩ−ＭＳ：５７９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ３５）

【0282】

【化103】

【0283】

ＥＳＩ−ＭＳ：５２１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
４−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ３６）

【0284】

【化104】

【0285】

ＥＳＩ−ＭＳ：５７９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ３７）

【0286】

【化105】

【0287】

ＥＳＩ−ＭＳ：６０９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−４−（１−（１−（２−（３，３−ジメチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−エトキシ−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ３８）

【0288】

【化106】

【0289】

ＥＳＩ−ＭＳ：５３５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３，３−ジメチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ３９）

【0290】

【化107】

【0291】

ＥＳＩ−ＭＳ：４７７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ４０）

【0292】

【化108】

【0293】

ＥＳＩ−ＭＳ：５３５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
４−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ４１）

【0294】

【化109】

【0295】

ＥＳＩ−ＭＳ：５９３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３−エチルペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７
−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ４２）

【0296】

【化110】

【0297】

ＥＳＩ−ＭＳ：４９１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１−（１−（２−（３−エチルペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ４３）

【0298】

【化111】

【0299】

ＥＳＩ−ＭＳ：５４９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ４４）

【0300】

【化112】

【0301】

ＥＳＩ−ＭＳ：６０９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブ
タン酸（Ａ４５）

【0302】

【化113】

【0303】

ＥＳＩ−ＭＳ：５８７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−オキソ−７−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−２−エノエート（Ａ４６）

【0304】

【化114】

【0305】

ＥＳＩ−ＭＳ：４９０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２−（チオフェン−２−イル）エチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ４７）

【0306】

【化115】

【0307】

ＥＳＩ−ＭＳ：５６１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（１−エチルピペリジン−４−イル）メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン
−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ４８）

【0308】

【化116】

【0309】

ＥＳＩ−ＭＳ：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−４−（７−エトキシ−１，７−ジオキソ−１−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ４９）

【0310】

【化117】

【0311】

ＥＳＩ−ＭＳ：５６３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（６Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−メチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ５０）

【0312】

【化118】

【0313】

ＥＳＩ−ＭＳ：４６３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
４−（（２Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−１−（１−（２−（２−メチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−１，７−ジオキソヘプト−５−エン−２−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（Ａ５１）

【0314】

【化119】

【0315】

（６Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ５２）

【0316】

【化120】

【0317】

ＥＳＩ−ＭＳ：４７５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−７−エトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸（Ａ５３）

【0318】

【化121】

【0319】

（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ５４）

【0320】

【化122】

【0321】

（６Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３−メチルブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ５５）

【0322】

【化123】

【0323】

（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソ−６−（３−ウレイドプロパンアミド）ヘプト−２−エノエート（Ａ５６）

【0324】

【化124】

【0325】

（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（（Ｓ）−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ５７）

【0326】

【化125】

【0327】

（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−２−ベンズアミド−７−エトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸（Ａ５９）

【0328】

【化126】

【0329】

（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−７−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸（Ａ６０）

【0330】

【化127】

【0331】

ＥＳＩ−ＭＳ：５５９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ６２）

【0332】

【化128】

【0333】

ＥＳＩ−ＭＳ：４７７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（６Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ６４）

【0334】

【化129】

【0335】

（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−オキソ−７−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−２−エノエート（Ａ６５）

【0336】

【化130】

【0337】

ＥＳＩ−ＭＳ：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（６Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−オキソ−７−（２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ヘプト−２−エノエート（Ａ６６）

【0338】

【化131】

【0339】

ＥＳＩ−ＭＳ：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−メチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（ニコチンアミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ６７）

【0340】

【化132】

【0341】

ＥＳＩ−ＭＳ：５２６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（６Ｓ，Ｅ）−メチル６−（２−アミノプロパンアミド）−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート２，２，２−トリフルオロアセテート（Ａ６８）

【0342】

【化133】

【0343】

（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（２−アミノアセトアミド）−７−（３−（（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロップ−１−エン−２−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート２，２，２−トリフルオロアセテート（Ａ６９）

【0344】

【化134】

【0345】

（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（２−アミノベンズアミド）−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ−７−オキソヘプト−２−エノエート２，２，２−トリフルオロアセテート（Ａ７０）

【0346】

【化135】

【0347】

（Ｓ，Ｅ）−メチル６−（３’，６’−ビス（ジメチルアミノ）−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，９’−キサンテン］−５−イルカルボキサミド）−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７１）

【0348】

【化136】

【0349】

ＥＳＩ−ＭＳ：８３３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキ
ソヘプト−２−エノエート（Ａ７２）

【0350】

【化137】

【0351】

ＥＳＩ−ＭＳ：４６３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（イソペンチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７３）

【0352】

【化138】

【0353】

ＥＳＩ−ＭＳ：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−エチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７４）

【0354】

【化139】

【0355】

ＥＳＩ−ＭＳ：５４３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−（３−（（Ｓ，Ｅ）−２−ベンズアミド−７−メトキシ−７−オキソヘプト−５−エンアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）−３−メチルペンタン酸（Ａ７５）

【0356】

【化140】

【0357】

ＥＳＩ−ＭＳ：５５５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｒ，Ｅ）−メチル７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７６）

【0358】

【化141】

【0359】

ＥＳＩ−ＭＳ：５２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
（Ｓ，Ｅ）−メチル６−アセトアミド−７−（１−（２−（２−エチルブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７−オキソヘプト−２−エノエート（Ａ７９）

【0360】

【化142】

【0361】

ＥＳＩ−ＭＳ：４６３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
９．本発明に係る化合物における阻害剤としての効果
・ヒト組織トランスグルタミナーゼの不活性化のための一般的方法
２５０μｇの凍結乾燥されたＨｉｓ標識の組換えヒト組織トランスグルタミナーゼ（Ｈ
ｉｓ_６−ｒｈ−ＴＧ２、ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ）製Ｔ００２）を、１５０μｌの水を加えて再構成する（５０ｍＭのＮａＨ_２ＰＯ_４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ＝８．０のバッファーを得る）
ＤＭＳＯの１０ｍＭの阻害剤原液を調製し、バッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭのＣａＣｌ_２、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ＝７．５）を用いて、調製物の所望の濃度の２０倍の濃度にそれぞれ希釈する（少なくとも１／５０希釈で、２％ＤＭＳＯ濃度になる）。

【0362】

５５．５６ｍＭのＴｒｉｓ、１１．１１ｍＭのＣａＣｌ_２、０．１１％ＰＥＧ_８０００、５．５６ｍＭのＤＴＴ、５．５６ｍＭのグリシンメチルエステル、および５０μＭのＡｂｚ−ＡＰＥ（ＣＡＤ−ＤＮＰ）ＱＥＡ−ＯＨ、（ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ）製Ａ１０２、特許ＥＰ１７８１８０７Ｂ１号）、ｐＨ＝７．５からなる９００μｌのアッセイ溶液をキュベットに加え、分光光度計の測定セルを３７℃に加熱する。５０μｌの特定の阻害剤溶液を、このアッセイ溶液に加える（混合物中に０．２％未満のＤＭＳＯ濃度を得ることになる）。

【0363】

上記の再構成された７μｌのトランスグルタミナーゼ溶液を、５１μｌバッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ＝７．５）を用いて希釈する。５０μｌのこの酵素溶液（１０μｇのＨｉｓ６−ｒｈＴＧ２）を、特定の阻害剤濃度を含むアッセイ溶液に加える。測定を始める前に、５分間３７℃でインキュベートする（λ_ｅｘｃ＝３１３ｎｍ、およびλ_ｅｍ＝４１８ｎｍ、ｔ＝１５〜３０分）。

【0364】

選択性を決定するために異なるトランスグルタミナーゼの比較定量を、基質としてカゼイン、およびダンシルカダベリンを用いて行った。そこで、キットＴ０３６（ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ）製、ダルムシュタット（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）；参考：Ｌｏｒａｎｄ他、Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９７１，４４：２２１−３１））、並びにトランスグルタミナーゼ製品Ｔ００９（トランスグルタミナーゼ１）、Ｔ０１２（トランスグルタミナーゼ３）、Ｔ０２１（トランスグルタミナーゼ６）、およびＴ０２７（血漿トランスグルタミナーゼ、ＸＩＩＩ因子）を使用する。結果として、化合物における２つの異なるＩＣ_５０値を与える。

【0365】

結果として生じる酵素活性は、蛍光の増加によって得られる直線の傾斜を分析して評価された。
非阻害酵素活性を決定するために、阻害剤原液の代わりにＤＭＳＯを使用する。ＩＣ_５０値を、阻害剤濃度の対数に対して得られる酵素活性をプロットすることによって決定する。ＩＣ_５０を、結果として５０％の酵素活性になる阻害剤濃度として定義する。

【0366】

組織トランスグルタミナーゼ（ＴＧ２）に対する本発明の化合物の阻害効果を、ＩＣ_５０値を用いて次の表に示す。

【0367】

【表1-1】

【0368】

【表1-2】

【0369】

選択された本発明の化合物は、組織トランスグルタミナーゼ（ＴＧ２）に対する阻害剤活性において選択性があることを、組織トランスグルタミナーゼＴＧ１、ＴＧ６、ＴＧ３、およびＸＩＩＩ因子に対するＩＣ_５０値に基づいて下記の表に与える。注目すべきは、ここでは基質としてカゼインを用いた場合を評価し、明白な阻害値（ＩＣ_５０値）を示す
結果となることである。

【0370】

【表2】

【0371】

１０．組織トランスグルタミナーゼ（ＴＧ２）−阻害の検出
３０匹のＢＡＬＢ／ｃマウスを４つのグループ：対照グループ（３動物）、および３つの阻害剤グループ（各９動物）に分けた。動物を６時間飢えさせた後、５００μｌの阻害剤溶液Ａ６３（ＺＥＤ１２２７）、Ａ２９（ＺＥＤ１０９８）、もしくはＡ６１（ＺＥＤ１２１９）またはバッファーを強制飼養によって経口投与した。用量／動物は、５ｍｇ／ｋｇ体重であった。３０分後、動物に再び食べ物を入手できるようにした。３時間、８時
間、または２４時間後、各阻害剤グループにつき３匹のマウスを犠牲にし、小腸を切断した。

【0372】

２４時間後の対照マウスの小腸を切断し、冷凍保存した。
ミクロトームを用いて、冷凍の小腸一片調製物を作った。小腸一片の質をヘマトキシリン／エオジン染色によって確保した。

【0373】

各方法は当業者に公知である。
以下に記述される染色プロトコールに従って行われた。冷凍一片をアセトン（１００％、氷冷）中に１０分間固定し、続いて０．１ＭのＴｒｉ−ＨＣｌに１％ＢＳＡを有する溶液を用いてブロッキングした。洗浄ステップ後（ＰＢＳバッファー中に１％ＢＳＡ）、インキュベーションを、４μｇ／ｍｌのＴＧ２基質ビオチニル−ＴＶＱＱＥＬ（ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ）、製品番号Ｂ００１）と共に、５ｍＭのＣａＣｌ_２の存在下、２時間室温で行った。反応を、２５ｍＭＥＤＴＡを用いて停止した。更に１回の洗浄、ブロッキング、洗浄ステップ後、ヒトＴＧ２に対する一次抗体を加え（ゼディラ（Ｚｅｄｉｒａ）、製品番号Ａ０１８、２５μｇ／ｍｌ）、１時間室温でインキュベートした。４回の洗浄ステップ後、ストレプトアビジン−ＦＩＴＣ（２μｇ／ｍｌ、ストレプトアビジン−蛍光−イソチオシアネート）、およびＣｙ３標識ヤギ抗−ウサギＩｇＧ抗体（２２．５μｇ／ｍｌ）を加え、暗室で室温、４０分間インキュベートした。ＴＧ２は、従って、蛍光顕微鏡において赤色（Ｃｙ３）に見えることができ、一方トランスグルタミナーゼ活性によって取り込まれたビオチニル−ＴＶＱＱＥＬは、緑色染色（ＦＩＴＣ）によって可視化された。活性なトランスグルタミナーゼが存在した場合は、両画像の重ね合わせにより黄色になる。

【0374】

対照マウスの評価可能な小腸一片に、ＴＧ２の非阻害が存在した。このことは、腸絨毛の先まで活性なＴＧ２を検出することが可能であることを意味する。対照的に、阻害剤が投与されたマウスの小腸一片においてＴＧ２の活性は、重大に減少した。特に、２４時間後に犠牲にされたマウスの小腸一片においては、ＴＧ２阻害が、小腸の粘膜全体まで検出可能であった。

【0375】

実験は、試験された阻害剤が、インビボにおいて小腸の粘膜におけるＴＧ２を阻害することができることを示す。
１１．阻害剤Ａ６３（ＺＥＤ１２２７）およびＡ６１（ＺＥＤ１２１９）のエクスビボ（Ｅｘ−ｖｉｖｏ）試験
固定後、実施例７の対照マウスの一片（約５〜７μＭ厚）を０．２ｍｇ／ｍｌ、０．０２ｍｇ／ｍｌ、０．００２ｍｇ／ｍｌ、および０．０ｍｇ／ｍｌの阻害剤（Ａ６３（ＺＥＤ１２２７）、またはＡ６１（ＺＥＤ１２１９））と共にプレインキュベートした。その後、実施例１０に記述された染色プロトコールを行った。０．０ｍｇ／ｍｌ阻害剤を用いた対照一片において、活性なＴＧ２に起因する小腸粘膜における黄色の染色が検出された。０．００２μｇ／ｍｌの阻害剤の添加後では、トランスグルタミナーゼ活性はまだ検出された。より高い阻害剤濃度でＴＧ２は完全に阻害された。結果は、Ａ６１（ＺＥＤ１２１９）だけでなくＡ６３（ＺＥＤ１２２７）も、組織片におけるＴＧ２を阻害することができることを示す。
１２．組織トランスグルタミナーゼ阻害剤の細胞毒性の決定
Ｈｕｈ７（ヒトヘパトーマ−細胞株）およびＣａＣＯ２（ヒト結腸癌−細胞株）を、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／１０％ウシ胎仔血清中で９６ウェルプレートに播種し、培養した。方法は当業者に公知である。

【0376】

１時間後、阻害剤Ａ６３（ＺＥＤ１２２７）、Ａ２９（ＺＥＤ１０９８）、および（ＺＥＤ１２１９）を、０．１μＭ〜１μＭの濃度で加えた。増殖の決定を、細胞増殖ＥＬＩ
ＳＡ、ＢｒｄＵ（ロシュ（Ｒｏｃｈｅ） １１ ６４７ ２２９ ００１）を用いて行った：阻害剤と共に細胞を２４時間インキュベートした後、ＢｒｄＵを加えた。試験の比色展開（ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）は、メーカー情報に従って、さらに４８時間後に行った。吸光度を４５０ｎｍで測定した。代謝活性の決定のために、ＥＺ４Ｕ−アッセイ（バイオメディカ（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ） Ｂｌ−５０００）を用いて、テトラゾリウム基質を阻害剤の添加後４８時間の細胞に添加した。細胞の反応能を、６３０ｎｍのリファレンスフィルターに対して４５０ｎｍで、それぞれ４時間後に測定した。阻害剤無しのＤＭＥＭを、陽性対照としてシクロヘキシミド（２．５μｇ／ｍｌ）およびカンプトテシン（０．２μｇ／ｍｌ）を用いた両実験において対照として加えた。２つの陽性対照は、ＣａＣｏ２細胞およびＨｕｈ７細胞の増殖、および代謝活性を重大に減少させる結果となるが、試験阻害剤Ａ６３（ＺＥＤ１２２７）、Ａ２９（ＺＥＤ１０９８）、およびＡ６１（ＺＥＤ１２１９）を、１ｍＭの最も高い測定濃度まで用いても代謝活性および増殖に対する影響を測定することはできなかった。したがって、阻害剤Ａ６３（ＺＥＤ１２２７）、Ａ２９（ＺＥＤ１０９８）、およびＡ６１（ＺＥＤ１２１９）は、細胞毒性活性は示さない。

【図1】

【図2】

【図3】