特許 6236447 改善されたオピオイド合成方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6236447

(24)【登録日】2017年11月2日

(45)【発行日】2017年11月22日

(54)【発明の名称】改善されたオピオイド合成方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 489/08 20060101AFI20171113BHJP

   A61K 31/485 20060101ALI20171113BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20171113BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20171113BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20171113BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20171113BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20171113BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20171113BHJP

   A61P 25/36 20060101ALI20171113BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20171113BHJP

【ＦＩ】

   C07D489/08CSP

   A61K31/485

   A61K45/00

   A61P25/20

   A61P25/24

   A61P25/04

   A61P11/06

   A61P1/04

   A61P25/36

   !C07B61/00 300

【請求項の数】32

【全頁数】150

(21)【出願番号】特願2015-522183(P2015-522183)

(86)(22)【出願日】2013年7月15日

(65)【公表番号】特表2015-524407(P2015-524407A)

(43)【公表日】2015年8月24日

(86)【国際出願番号】IB2013001541

(87)【国際公開番号】WO2014013313

(87)【国際公開日】20140123

【審査請求日】2016年6月27日

(31)【優先権主張番号】61/672,260

(32)【優先日】2012年7月16日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/741,480

(32)【優先日】2012年7月19日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/762,637

(32)【優先日】2013年2月8日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】510288884

【氏名又は名称】ローズ テクノロジーズ

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100110663

【弁理士】

【氏名又は名称】杉山 共永

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】マッカーシー，キース

(72)【発明者】

【氏名】ギグエレ，ジョシュア．アール．

(72)【発明者】

【氏名】ゲビー，スチュアート，ジェームス

(72)【発明者】

【氏名】ライダー，ロン，エス．

【審査官】 村守 宏文

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／１１７１７２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５２４９３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００５／００３８２５１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２０１５−５２４４０６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００５／０２０３１１５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／０１９３６４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５１１７２５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物から式Ｖ

【化69】

の化合物またはその溶媒和物を調製する方法であって、

【化70】

（ａ）式Ｉの化合物を酸化すること；
（ｂ）酸化反応前および／または酸化反応中に反応混合物に酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−を添加すること；
（ｃ）式Ｖの化合物を沈殿すること；および
（ｄ）前記反応混合物から前記沈殿を分離すること
を含み、
式中、
Ｒ^１は、−Ｈ、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、アラルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−ＳｉＲ^３_３、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルケニル、−ＣＲ^４_２−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^５、またはＯ−保護基であり；
Ｒ^２は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル、ベンジル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−ＣＮ、またはＮ−保護基であり；
それぞれのＲ^３は、独立して、アリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシから選択され；
それぞれのＲ^４は、独立して、−Ｈおよび−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択され；
Ｒ^５は、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリールまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｘ^ｎ−は、ＳＯ_４^２−であり；
ｎは、２であり、
前記酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、Ｈ_２ＳＯ_４である、方法。

【請求項2】

Ｒ^２が−ＣＨ_３または−Ｈである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｒ^１が−Ｈである、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

式Ｉの化合物が、

【化73】

であり、式Ｖの化合物が、

【化74】

またはその溶媒和物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記Ｈ_２ＳＯ_４が、工程（ｂ）において、式Ｉの化合物の１モル当量あたり０．４〜０．６モル当量の量で前記反応混合物に添加される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記Ｈ_２ＳＯ_４が、工程（ｂ）において、式Ｉの化合物の１モル当量あたり０．４５〜０．５５モル当量の量で前記反応混合物に添加される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記Ｈ_２ＳＯ_４が、工程（ｂ）において、式Ｉの化合物の１モル当量あたり０．５１〜０．５５モル当量の量で前記反応混合物に添加される、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

反応混合物が、酸化反応中に３０℃〜３８℃の温度で維持される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

沈殿が、反応混合物中の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の存在によって引き起こされる、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

沈殿が、逆溶媒の添加によって開始され、および／または増加される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記逆溶媒が、メタノール、イソプロパノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

工程（ａ）における酸化が酸化剤の存在下で行われ、該酸化剤が、少なくとも１つの過酸を含むまたは少なくとも１つの過酸である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

少なくとも１つの過酸が、過酸化水素と少なくとも１つの酸から、工程（ａ）の反応混合物においてその場で生じる、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

少なくとも１つの過酸が、過ギ酸、過酢酸、３−クロロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ一硫酸カリウム、トリフルオロ過酢酸、過硫酸、および上記の任意の組合せからなる群から選択される、請求項１２または１３に記載の方法。

【請求項15】

少なくとも１つの過酸が、過ギ酸、過硫酸、および上記の組合せからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記少なくとも１つの過酸が、過酸化水素およびギ酸から工程（ａ）においてその場で生じる過ギ酸である、または、過酸化水素、硫酸およびギ酸から工程（ａ）においてその場で生じる過ギ酸と過硫酸の組合せである、請求項１４に記載の方法。

【請求項17】

酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−および過酸を生じさせるために使用される少なくとも１つの酸を含む、反応混合物中の酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の０．６〜１４．０モル当量である、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の１．５〜４．５モル当量である、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−および過酸を生じさせるために使用される少なくとも１つの酸を含む、反応混合物中の酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の１．５〜３．５モル当量である、請求項１６に記載の方法。

【請求項20】

その場で過酸を生じさせるために使用される酸のモル量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり２．５〜４．５当量であり、過酸のモル量が、式Ｉの化合物の１モルあたり１〜１．４モルである、請求項１３から１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

過酸を生じさせるために使用される酸がギ酸であり、過酸が過酸化水素である、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

沈殿温度が５℃〜２２℃の範囲にあり、反応混合物に存在する酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の１〜５モル当量である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

式Ｖの化合物が、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩またはその水和物である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

水和物が、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物、または六水和物である、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

反応混合物が溶媒を含み、該溶媒が、水であるか、イソプロパノールもしくはイソプロパノールと水の組合せであるか、または、２−ブタノールもしくは２−ブタノールと水の組合せである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

式（Ｉ）の化合物が、オリパビンまたはその塩もしくは溶媒和物であり、
酸化剤が、過酸化水素とギ酸から形成される過ギ酸を含みまたは過ギ酸であり、
工程（ｂ）における酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が、反応混合物に添加される硫酸であり、
式Ｖの化合物が、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩またはその溶媒和物である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

（ｉ）式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の１ｇあたり１．５〜２．０ｍｌの水、および式Ｉの化合物の１モル当量あたり２．５〜４．５モル当量のギ酸を含む溶液または懸濁液を形成し；
（ｉｉ）前記溶液または懸濁液に、式Ｉの化合物の１モル当量あたり０．５〜０．６モル当量の硫酸を添加し；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）の溶液または懸濁液に、１．０〜１．４モル当量の過酸化水素を添加し、次に、変換が完了するまで、３０℃〜３８℃の温度で混合物をインキュベートし；
（ｉｖ）得られた溶液または懸濁液から、式Ｖの化合物を沈殿させる
ことによって実施される、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記工程（ｉｖ）が、得られた溶液から、前記溶液に逆溶媒を添加することによって、式Ｖの化合物を沈殿させることを含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

逆溶媒が、イソプロパノールまたは２−ブタノールである、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

式Ｖを有する化合物またはその溶媒和物から式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、

【化93】

（式中、
Ｒ^１は、−Ｈ、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、アラルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−ＳｉＲ^３_３、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルケニル、−ＣＲ^４_２−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^５、またはＯ−保護基であり；
Ｒ^２は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル、ベンジル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−ＣＮ、またはＮ−保護基であり；
Ｘ^ｎ−は、ＳＯ_４^２−であり；
ｎは、２である）

【化70】

（ａ）式Ｉの化合物を酸化すること；
（ｂ）酸化反応前および／または酸化反応中に反応混合物に酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−を添加すること；
（ｃ）式Ｖの化合物を沈殿すること；
（ｄ）前記反応混合物から前記沈殿を分離すること；
（ｅ）工程（ｄ）において分離された式Ｖを有する化合物もしくはその溶媒和物の溶液または懸濁液を用意する工程；および
（ｆ）式Ｖの化合物を式ＩＶの化合物に還元する工程
を含む方法。

【請求項31】

式ＩＶの化合物が、その塩の形態

【化96】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^ｎ−およびｎは、請求項３０において定義される）
またはその溶媒和物で調製される、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

式（Ｉ）の化合物が、オリパビンまたはその塩もしくは溶媒和物であり、
酸化剤が、過酸化水素とギ酸からその場で形成される過ギ酸であり、
工程（ｂ）における酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が、反応混合物に添加される硫酸であり、
式Ｖを有する化合物が、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩またはその溶媒和物であり、
式ＩＶの化合物が、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和物である、請求項３１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、オピオイドを含む医薬組成物の分野および医薬としてのオピオイド合成の分野におけるものである。本発明は、例えば、オキシモルホン塩基および／またはオキシモルホン塩を含むオピオイドの調製における出発材料または中間体材料として使用するための化合物および組成物；これらの化合物および組成物を調製するための方法；ＡＰＩおよび医薬剤形の調製におけるこれらの化合物および組成物の使用；ならびに病状の治療における前記ＡＰＩおよび医薬剤形の使用を提供する。

【背景技術】

【0002】

オキシモルホンおよびその塩酸塩のようなオピオイドは、鎮痛剤として長く使用されている。

【0003】

オキシモルホン塩基は、従来より、オキシコドンのＯ−脱メチル化によって調製される。また、オキシモルホン塩基は、オリパビンから１４−ヒドロキシモルフィノンへの酸化、および１４−ヒドロキシモルフィノンからオキシモルホン塩基への還元によって調製することができる。オリパビンから１４−ヒドロキシモルフィノンへの酸化を介したオキシモルホンの調製経路をスキーム１に示す。

【0004】

【化1】

【0005】

オキシモルホンが調製されると、通常、以下のスキーム２に示した通り、それを酸と反応させて、オキシモルホン塩、典型的にはオキシモルホン塩酸塩が生成される。

【0006】

【化2】

【0007】

スキーム１に示されている合成経路における酸化工程は、酸化生成物のさらなる変換中（例えば、スキーム２に示される反応中）に他の副生成物に変換され得る副生成物、または最終オピオイド化合物、最終医薬組成物もしくは最終剤形に持ち越し得る副生成物を生じさせる可能性がある。これらの副生成物は、最終医薬組成物または最終剤形で望ましくない場合がある。最終オピオイドからのこれらの副生成物の分離は、多くの場合、困難であり、時間を浪費することがあり、量産効果的でない（例えば、ＨＰＬＣによる分離を必要とする場合）ことがある。

【0008】

例えば、オリパビンから１４−ヒドロキシモルフィノンへの酸化中、ある種の副生成物、例えば、８−ヒドロキシオキシモルホンが形成され得る。これらの副生成物は、スキーム３に示されるように、ＨＣｌを添加すると１４−ヒドロキシモルフィノンに変換することができる。

【0009】

【化3】

【0010】

このように、スキーム１に示される１４−ヒドロキシモルフィノン中間体は、オキシモルホンへの直接前駆体であるだけでなく、また、多くの場合、医薬組成物に使用される最終オキシモルホン塩において、例えば、オキシモルホン塩酸塩において見出される。１４−ヒドロキシモルフィノンは、α，β−不飽和ケトン（ＡＢＵＫ）として知られている化合物の類に属する。これらの化合物は、遺伝毒性のための構造−活性相関アラートを生じる部分構造成分（α，β−不飽和ケトン成分）を含有する。それらの存在は、医薬組成物中に望ましくなくてもよい。いくつかの規制機関は、医薬組成物または剤形におけるＡＢＵＫの量がこれらの機関によって設定された量を超える場合、公衆への使用および販売について医薬組成物または剤形を承認しない。

【0011】

したがって、従来のオキシモルホン塩酸塩組成物は、これらの組成物が医薬剤形に組み込まれおよび／またはヒトに投与され得る前に、ＦＤＡまたは別の規制機関によって設定された制限を下回る、オキシモルホン塩酸塩組成物における１４−ヒドロキシモルフィノンまたはその塩酸塩の量を下げるために、１つ以上の追加の処理工程（例えば、水素化、複数回の再結晶など）に供されなければならない。これらの追加の処理工程は、典型的には、医薬剤形の製造コストを増加させ、新規化合物を形成しおよび／またはこれらの化合物について規制機関によって設定された制限を上回るある種の化合物の量を増加させる潜在性を有する。

【0012】

また、オキシコドンまたはオリパビンからオキシモルホンまたはオキシモルホン塩を調製するための従来の方法は、多くの場合、それらの酸化工程において、あまり量産効果的および費用効率的でなく、または複雑（例えば、オキシコドンのＯ−脱メチル化）であり、特定の機器を必要とする。

【0013】

追加の処理工程、オキシモルホン組成物およびオキシモルホン塩組成物を調製するための方法、およびこれらの方法において使用されるおよび／または生成される出発および中間化合物または組成物の数の減少の有無にかかわらず、医薬剤形に直接組み込まれ得るオキシモルホン組成物およびオキシモルホン塩組成物が継続的に必要とされる。

【0014】

また、従来の方法と比較して、量産効果の増加を可能にし、処理工程の数の減少を含み、および／またはオピオイドを含有する医薬組成物および剤形を調製するための方法の製造コストを下げる方法が継続的に必要とされる。

【0015】

さらに、（例えば、中間体１４−ヒドロキシモルフィノンにおける８−ヒドロキシオキシモルホンの）プロセス中間体、および／または（例えば、オキシモルホン塩酸塩における１４−ヒドロキシモルフィノンの）最終オピオイド生成物における副生成物の量の減少を示すオピオイドを調製するための方法が継続的に必要とされる。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0016】

本発明は、例えば、オキシモルホン塩基および／またはオキシモルホン塩を含むオピオイドの調製における出発材料または中間体材料として使用するための化合物および組成物；これらの化合物および組成物を調製するための方法；ＡＰＩおよび医薬剤形の調製におけるこれらの化合物および組成物の使用；ならびに病状の治療における前記ＡＰＩおよび医薬剤形の使用に関する。

【0017】

本発明の化合物および組成物は、とりわけ、従来の方法と比較して、オピオイド（例えば、オキシモルホン塩）を含む医薬生成物のより効果的な（例えば、より量産効果的な）およびより安価な調製を可能にする。これは、例えば、本発明の化合物および組成物が、追加の処理工程なしに（例えば、医薬剤形への組み込み前に、（再）水素化および／または（再）結晶化を伴わずに）医薬剤形に組み込むことができるためである。

【0018】

一態様において、本発明は、オキシモルホン塩基および／またはオキシモルホン塩の調製における出発材料または中間体材料として使用するための化合物および組成物；これらの化合物および組成物を調製するための方法；ならびにオキシモルホンまたはオキシモルホン塩を含有する医薬剤形の調製におけるこれらの化合物および組成物の使用に関する。好ましい実施形態におけるこれらの化合物、組成物および剤形は、１４−ヒドロキシモルフィノンの塩または１４−ヒドロキシモルフィノンの塩を含む組成物を含み、またはそれから調製される。それらは、病状（例えば、疼痛、依存症、咳、下痢など）の治療に使用することができる。

【0019】

別の態様において、本発明は、１４−ヒドロキシモルフィノンの塩（例えば、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩）を含む組成物に関し、これらの組成物は、オキシモルホン塩基を含む医薬組成物および医薬剤形、ならびにオキシモルホン塩（例えば、オキシモルホン塩酸塩）を含む医薬組成物および医薬剤形の調製において、出発材料または中間体材料として有用である。

【0020】

一態様において、本発明は、式Ｉの化合物の酸化によって、式Ｖの化合物、またはその溶媒和物を調製するための方法に関する（スキーム４）。

【0021】

【化4】

式Ｖの前記化合物は、構造要素として式ＩＩ：

【0022】

【化5】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、以下の通り定義される）の化合物を含有する。式ＩＩの化合物の例は、１４−ヒドロキシモルフィノンである。式Ｖの化合物において、式ＩＩの化合物は、典型的には、プロトン（Ｈ^＋）によってプロトン化され、したがってカチオンを形成する。例えば、ｎ＝２の場合、式Ｖの化合物に存在する２つのプロトンおよび式ＩＩの２つの化合物は、そのプロトン化形態において式ＩＩの２つのカチオンを形成する。
式Ｖの前記化合物またはその溶媒和物は、スキーム４の反応において形成される反応混合物から沈殿されてもよい。次に、式Ｖの化合物またはその溶媒和物は、他のオピオイド、例えば、式ＩＶ：

【0023】

【化6】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、以下の通り定義される）
の化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物を調製するための出発材料（単離してまたは直接的に）として使用され得る。式Ｖの化合物は、式ＩＶの化合物を調製する前に、反応混合物から単離されてもよくまたは単離されなくてもよい。一態様において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物は、式ＩＶの化合物の塩またはその溶媒和物を調製するための出発材料として使用され、ここで、式ＩＶの化合物の塩におけるアニオンは、式Ｖの化合物と同じＸ^ｎ−である。

【0024】

本発明はまた、本発明の方法によって調製される式Ｖの化合物および他のオピオイド、前記化合物を含む組成物、ならびに医薬組成物および剤形の調製におけるそれらの使用に関する。

【0025】

したがって、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物から式Ｖ

【0026】

【化7】

の化合物またはその溶媒和物を調製するための方法であって、

【0027】

【化8】

（ａ）式Ｉの化合物を酸化すること；および
（ｂ）酸化反応前、酸化反応中および／または酸化反応後に反応混合物に酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−を添加すること
を含み、
式中、
Ｒ^１は、−Ｈ、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、アラルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−ＳｉＲ^３_３、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルケニル、−ＣＲ^４_２−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^５、またはＯ−保護基であり；
Ｒ^２は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル、ベンジル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−ＣＮ、またはＮ−保護基であり；
それぞれのＲ^３は、独立して、アリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシから選択され；
それぞれのＲ^４は、独立して、−Ｈおよび−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択され；
Ｒ^５は、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリールまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｘ^ｎ−は、Ｃｌ⁻、ＨＳＯ_４⁻、ＳＯ_４^２−、メタンスルホン酸イオン、トシル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、Ｈ_２ＰＯ_４⁻、ＨＰＯ_４^２−、ＰＯ_４^３−、シュウ酸イオン、過塩素酸イオン、および任意のそれらの混合物からなる群から選択されるアニオンであり；
ｎは、１、２または３である、方法を提供する。
好ましい実施形態において、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、酸化反応前または酸化反応中に反応混合物に添加される。より好ましくは、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、完全な酸化反応中に反応混合物に存在し、すなわち、それは、酸化反応の開始前または酸化反応の開始時に添加される。

【0028】

式Ｖの化合物に加えて、式Ｉの化合物の酸化は、式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を生じさせてもよい。式ＩＩＩの化合物は、以下の通りに形成され得る。

【0029】

【化9】

【0030】

式ＩＩＩの化合物は、８−ヒドロキシ化合物、例えば、８−ヒドロキシオキシモルホンである。式ＩＩＩのＣ−８での立体配置は、アルファ（８α）またはベータ（８β）のいずれかになり得る。８αと８βの立体配置は、スキーム６に８−ヒドロキシオキシモルホンについて例示される。式ＩＩＩの化合物は、８α化合物もしくは８β化合物、または式ＩＩＩの８α化合物と式ＩＩＩの８β化合物の混合物であってもよい。

【0031】

【化10】

【0032】

式Ｖの化合物またはその溶媒和物の形成は、式Ｖの化合物を伴わずに式Ｉの化合物が酸化される方法と比較して、式Ｉの化合物の酸化後に存在する式ＩＩＩの化合物の量を減少させることができる。

【0033】

式Ｖの化合物が形成されると、式Ｖの化合物またはその溶媒和物が沈殿し、場合により単離することができる。典型的には、式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の少なくとも一部は上清に残る。したがって、式Ｖの化合物またはその溶媒和物からの式ＩＩＩの化合物の分離は、沈殿によって達成することができる。式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する、沈殿した、場合により単離された沈殿物は、母液中に式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物の比率と比較して、式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物のより低い比率を含有していてもよい。

【0034】

したがって、例えば、１４−ヒドロキシモルフィノン塩（式Ｖの化合物）の形成と沈殿した塩の単離は、（ｉ）式Ｖの化合物の形成を伴わない方法と比較して、オリパビンの酸化中の８−ヒドロキシオキシモルホンの形成、（ｉｉ）式Ｖの化合物を介して作製されるオキシモルホン塩基を含む組成物中の８−ヒドロキシオキシモルホンの存在、および（ｉｉｉ）オキシモルホン塩またはオキシモルホン塩を含む医薬組成物中の８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩および１４−ヒドロキシモルフィノンまたはその塩の存在を妨げまたは減少させるようである。同じことが、式Ｖの他の化合物ならびに式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの対応する化合物に適用される。

【0035】

本発明の方法によって調製される医薬組成物は、式Ｖの化合物を利用しない従来の方法によって調製される医薬組成物とは定量的に異なっていてもよく、例えば、安全性、効率性と製造コストの減少の観点において、従来の方法によって調製される組成物と比較して利点を与えてもよい。例えば、これらの組成物は、より少ない副生成物を含有してもよく、および／またはそれらのＡＰＩの合成後により少ないさらなる処理工程を必要とし、もしくはさらなる処理工程を全く必要としなくてもよい。

【0036】

さらに、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の添加は、オリパビンの酸化に関する背景技術において例示されている従来の酸化反応と比較して、より量産効果的な酸化方法を可能にし得る。出発材料として式Ｖの化合物またはその溶媒和物を利用するその後の反応の量産効果は、例えば、式Ｖの化合物またはその溶媒和物がその沈殿形態で用いられる場合に改善され得る。

【0037】

式Ｖの化合物を調製するための方法の例示的な実施形態は、スキーム７に示されるオリパビンの酸化を包含する、硫酸塩として１４−ヒドロキシモルフィノン（またはその溶媒和物）を調製するための方法である。

【0038】

【化11】

【0039】

１つの好ましい実施形態において、式Ｉの化合物はオリパビンであり、式ＩＩの化合物は１４−ヒドロキシモルフィノンであり、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−はＨ_２ＳＯ_４であり、式Ｖの化合物は１４−ヒドロキシモルフィノンの硫酸塩：

【0040】

【化12】

またはその溶媒和物である。

【0041】

本発明は、特定の実施形態において、式Ｖ：

【0042】

【化13】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^ｎ−およびｎは、上記の通り定義される）
を有する化合物またはその溶媒和物を提供する。

【0043】

本発明の一実施形態において、式Ｖの化合物は

【0044】

【化14】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記の通り定義される）
であり、またはその溶媒和物である。

【0045】

一実施形態において、式Ｖの化合物は

【0046】

【化15】

であり、またはその溶媒和物である。本発明との関連において、この化合物は、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩として表される。その化学量論的組成のため、それは、ビス（１４−ヒドロキシモルフィノン）硫酸塩として表されてもよい。用語（式ＩＩの化合物）硫酸塩（例えば、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩）およびビス（式ＩＩの化合物）硫酸塩（例えば、ビス（１４−ヒドロキシモルフィノン）硫酸塩）は、本発明との関連において同義的に使用される。

【0047】

さらに、式ＩＶの化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物を調製するための方法が提供され、方法は、例えば、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の水素化によって、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物に変換することを含む。前記方法において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物は、出発材料または中間体材料として使用することができる。これらの場合のそれぞれにおいて、式Ｖの前記化合物またはその溶媒和物は、上記される通りに式Ｉの化合物から出発する方法によって調製されてもよい。

【0048】

式ＩＶの化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物を調製する前記方法は、以下の反応スキーム８：

【0049】

【化16】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^ｎ−およびｎは、上記の通り定義される）
によって表すことができる。
本方法は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の溶液または懸濁液を提供する工程；および式Ｖの化合物またはその溶媒和物を式ＩＶの化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物に還元する工程を含んでもよい。

【0050】

したがって、本発明はまた、式Ｖを有する化合物またはその溶媒和物から式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法を提供する。

【0051】

【化17】

方法は、
（ｅ）式Ｖを有する化合物またはその溶媒和物の溶液または懸濁液を提供する工程；および
（ｆ）式Ｖの化合物を式ＩＶの化合物に還元する工程
を含み、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^ｎ−およびｎは、上記の通り定義される。

【0052】

還元反応後、式ＩＶの化合物は、反応混合物中にその塩または溶媒和物として、例えば、その硫酸塩として存在してもよい。続く工程において、それは、遊離塩基に変換されおよび／または異なる塩もしくは溶媒和物、例えば、医薬として許容される塩もしくは溶媒和物に変換されてもよい。それは、１以上のこれらの形態で反応混合物から単離されてもよい。

【0053】

一実施形態において、式ＩＶの化合物は、例えば、反応混合物中にその硫酸塩として存在し、この硫酸塩またはその溶媒和物は、場合により、例えば、沈殿および続く沈殿物の単離によって、反応混合物から単離されてもよい。前記実施形態において、本方法は、以下の反応スキームで表すことができる。

【0054】

【化18】

方法は、
（ｅ）式Ｖを有する化合物またはその溶媒和物の溶液または懸濁液を提供する工程；および
（ｆ）Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−を用いて、式Ｖの化合物を式ＩＶの化合物の塩に還元する工程；および、場合により
（ｇ）Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−を有する式ＩＶの化合物の塩を単離する工程
を含み、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^ｎ−およびｎは、上記の通り定義され、Ｘ^ｎ−は好ましくはＳＯ_４^２−である。この還元は、直接塩から塩に、すなわち、遊離塩基ＩＩの中間体単離なしに行われる。さらに、前記方法によって調製される式ＩＶの化合物の塩は、好ましくは、オキシモルホン硫酸塩またはその溶媒和物である。すなわち、この方法の好ましい態様において、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩（またはその溶媒和物）は、オキシモルホン硫酸塩（またはその溶媒和物）に還元される。また、ＩＶ（式中、Ｘ^ｎ−はトリフルオロ酢酸イオンである）の塩へのＶの還元は、本発明との関連で具体的に考慮される。

【0055】

本発明はまた、式ＩＩの化合物は、Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−を有する式ＩＶの化合物の塩、例えば、式ＩＶの硫酸塩に変換される。この変換は、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の存在下で、式ＩＩの化合物を還元することによって達成される。酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、還元反応前または還元反応中に添加されてもよい。Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−を有する式ＩＶの化合物の得られた塩は、場合により、例えば、沈殿および続く沈殿物の単離によって、反応混合物から単離されてもよい。前記実施形態において、本方法は、以下の反応スキームで表すことができる。

【0056】

【化19】

方法は、
（ｅ）式ＩＩを有する化合物またはその溶媒和物の溶液または懸濁液を提供する工程；および
（ｆ）Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の存在下で式ＩＩの化合物を、Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−を有する式ＩＶの化合物の塩に還元する工程；および、場合により
（ｇ）Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−を有する式ＩＶの化合物の塩を単離する工程
を含み、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^ｎ−およびｎは、上記の通り定義され、Ｘ^ｎ−は、好ましくはＳＯ_４^２−である。この還元は、遊離塩基ＩＩを用いて行われる。前記塩基は、式Ｖの化合物からの中間体としてそれを単離することによって提供されてもよい。さらに、前記方法によって調製される式ＩＶの化合物の塩は、好ましくは、オキシモルホン硫酸塩またはその溶媒和物である。すなわち、この方法の好ましい態様において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩基は、オキシモルホン硫酸塩（またはその溶媒和物）に変換される。また、ＩＶ（式中、Ｘ^ｎ−はトリフルオロ酢酸イオンである）の塩を調製するための方法は、本発明との関連で具体的に考慮される。

【0057】

本明細書における用語「塩」および「溶媒和物」は、それぞれ、「医薬として許容される塩」および「医薬として許容される溶媒和物」を包含することは、当業者に明らかであるべきである。医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の形成は、直接または医薬として許容されない塩または溶媒和物の調製と、続く医薬として許容される塩または溶媒和物への変換のいずれかによって達成され得る。１つの医薬として許容される塩または溶媒和物の、別の医薬として許容される塩または溶媒和物への変換もまた可能である。

【0058】

本発明の方法は、他の中間体または出発材料を用いた方法と比較して、式Ｖの化合物から直接に、または中間体として式Ｖの化合物を利用する方法を介して調製される、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物において、式ＩＩの化合物および／または式ＩＩＩの化合物の量の減少に適している。特に、式Ｖの化合物を用いることにより、式ＩＶの化合物における式ＩＩＩの化合物の量を減少させることができる。これは、順番に、上述の方法の工程（ｆ）の後に酸を添加することによって、式ＩＶの化合物からその塩への変換中に形成されてもよい、より少量の式ＩＩの化合物をもたらし得る。

【0059】

工程（ｅ）と（ｆ）を包含する前記方法によって得ることができる生成物、すなわち、式ＩＶ

【0060】

【化20】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記の通り定義される）
の化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物はまた、本発明によって提供される。一実施形態において、式ＩＶの前記化合物は、アニオンとしてＸ^ｎ−を有するその塩または溶媒和物として、特にその硫酸塩または溶媒和物として提供される。すでに上記で示しているように、工程（ｅ）と（ｆ）を包含する前記方法の生成物は、好ましくはオキシモルホン硫酸塩である。本発明の一態様において、化合物自体またはその溶媒和物としてのオキシモルホン硫酸塩はまた本発明によって包含される。本発明の別の態様において、オキシモルホントリフルオロ酢酸塩またはその溶媒和物はまた化合物自体として包含される。

【0061】

式ＩＶの前記化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物は、本発明の方法によって調製される場合、非常に少量の式ＩＩの化合物のみを含んでもよい。上記で説明したように、従来技術に記載されている条件下で、式ＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製するとき、式ＩＩＩの化合物から形成されてもよい。特に、本発明の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物は、所望の閾値量、例えば、公衆へ使用および販売について医薬組成物の承認のための規制機関によって義務付けられた閾値量未満である量の式ＩＩの化合物を含んでもよく、および／またはそれは、前記閾値量を超えて、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物のさらなる処理により、式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量を増加させるには不十分である量の式ＩＩＩ

【0062】

【化21】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記の通り定義される）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。

【0063】

特定の実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物の塩またはその溶媒和物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物の塩酸塩、例えば、オキシモルホン塩酸塩、またはその溶媒和物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物の硫酸塩、例えば、オキシモルホン硫酸塩、またはその溶媒和物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物のトリフルオロ酢酸塩、例えば、オキシモルホントリフルオロ酢酸塩、またはその溶媒和物を提供する。

【0064】

なおさらなる態様において、本発明は、式ＩＶの化合物の塩（例えば、オキシモルホン塩）、式ＩＩＩの化合物（例えば、８−ヒドロキシオキシモルホン）またはその塩、および式ＩＩの化合物（例えば、１４−ヒドロキシモルフィノン）またはその塩を含む医薬組成物に関し、組成物は、直接調製された組成物中の（ｉ）式ＩＩＩの化合物（例えば、８−ヒドロキシオキシモルホン）と（ｉｉ）式ＩＩの化合物（例えば、１４−ヒドロキシモルフィノン）の比率（それが調製された組成物の比率の２０％以内）と同じであり、またはほぼ同じである、（ｉ）式ＩＩＩの化合物（例えば、８−ヒドロキシオキシモルホン）と（ｉｉ）式ＩＩの化合物（例えば、１４−ヒドロキシモルフィノン）の比率を有する。したがって、本発明の組成物は、医薬組成物のより効率的であり、より安価な調製を可能にする。例えば、オキシモルホン塩酸塩の調製は、最終生成物における（ｉ）８−ヒドロキシオキシモルホンと（ｉｉ）１４−ヒドロキシモルフィノンの比率が、最終生成物の製造前に知られ、製造方法がこの比率に基づいて調節または計画されてもよいため、より効率的であり得る。

【0065】

さらに、本発明は、上記で定義されている式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、オキシモルホン塩酸塩）を含む医薬組成物および剤形を提供する。特定の実施形態において、これらの医薬組成物は、異なる副生成物プロファイルを有し、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を介してというよりはむしろ、式ＩＩの化合物の遊離塩基を介して調製される医薬組成物とは異なった効能を有してもよい。特定の実施形態において、これらの医薬組成物中の化合物ＩＩの含量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を介してというよりはむしろ、式ＩＩの化合物の遊離塩基を介して調製される医薬組成物における式ＩＩの化合物の含量と異なっている。これは、所望の閾値量、例えば、公衆への使用および販売のためのこれらの組成物の承認のための規制機関によって義務付けられた閾値量未満である式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物と、式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を包含する。また、従来技術に記載されている医薬組成物のさらなる処理に応じて、式ＩＩの化合物の前記所望の閾値量を超える、式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物のレベルを増加させるには不十分である量で、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物に加えて、式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を包含する。さらに、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物に加えて、式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を包含し、ここで、式ＩＩＩの化合物は、従来技術に記載されているさらなる処理に応じて、前記所望の閾値量を超える、式ＩＩの化合物のレベルを増加させるには不十分である量で存在する。

【0066】

本発明はまた、オキシモルホン、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルフラフィン、メチルナルトレキソン、ならびに前述のいずれかの医薬として許容される塩および溶媒和物を含むまたはそれらからなる群から選択される、式ＩＶの化合物または医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物および剤形を提供し、ここで、医薬組成物または剤形中の式ＩＩＩの化合物の量は、従来技術に記載されている医薬組成物または剤形のさらなる処理に応じて、前記所望の閾値量を超えて、医薬組成物および剤形中の式ＩＩの化合物の全体量を増加させるには不十分である。好ましい実施形態において、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物は、オキシモルホンまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物である。

【0067】

さらに、本発明は、本発明の方法を実施した結果として形成される医薬組成物または剤形、ならびに病状の治療におけるこれらの医薬組成物および剤形を用いるための方法に関する。本発明の方法を実施することによって形成された中間体生成物は、さらなる処理工程なしに医薬組成物自体として適切であり得る。

【0068】

中間体組成物を含む、本発明の化合物および組成物は、例えば、本明細書において具体的に指示されている式ＩＶの化合物を含む、少なくとも１つの式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物および剤形の製造に使用され得る。これらの医薬組成物および剤形は、以下の病状：疼痛、依存症、咳、便秘、下痢；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられる不眠症および／または疼痛、咳もしくは依存症によって引き起こされる不眠症；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられるうつ病および／または疼痛、咳もしくは依存症に起因しているうつ病、または前述の状態の２つ以上の組合せの１以上を治療または予防するために使用することができる。また、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の患者への投与による、これらの状態の１以上を治療または予防するための方法は、本発明によって提供される。

【0069】

さらに、これらの病状の１以上を治療するための医薬の製造における、本明細書において具体的に指示されている式ＩＶの化合物を含む、少なくとも１つの式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む本発明の医薬組成物または剤形の使用は、本発明の一部である。

【0070】

定義
他に指定がなければ、以下の省略形および定義は、本発明との関連で使用される。

【0071】

不定冠詞の「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、前記冠詞に続く用語によって示される種の１以上を意味することが意図される。例えば、「式ＩＩの化合物」は、式ＩＩの化合物の１以上の分子を包含する。

【0072】

本出願の文脈において、用語「約」は、用語「約」の直後に示される値の１５％以内（±１５％）の値を意味し、この範囲の上限（すなわち、＋１５％）に等しい値と下限（すなわち、−１５％）に等しい値内の任意の数値を含む。例えば、語句「約１００」は、８５から１１５の間にある任意の数値を包含し、８５と１１５（通常は、１００％が上限である「約１００％」を除く）を含む。好ましい態様において、「約」は、±１０％、さらにより好ましくは±５％、さらにより好ましくは±１％または±１％未満を意味する。

【0073】

「オピオイド」は、その最も広い意味において、通常、当技術分野において前記用語で指定される全ての化合物を包含し、オピオイド受容体に対するアゴニストとして作用するオピオイド、およびオピオイド受容体に対するアンタゴニストとして作用するオピオイドを含む。部分的アゴニストおよび部分的アンタゴニストも知られ、用語「オピオイド」に包含される。オピオイドアゴニストには、例えば、オキシモルホン、オキシコドン、ノルオキシモルホン、ナルフラフィン、ならびに前述のいずれかの塩および溶媒和物が含まれる。オピオイドアンタゴニストには、例えば、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、ならびに前述のいずれかの塩および溶媒和物が含まれる。本出願の文脈において、用語「オピオイド」は、（本発明との関連で「モルヒネ足場（scaffold）」と表す）以下の足場の１つを有する化合物を包含するものとする。

【0074】

【化22】

原子５、６、７、８、１４および１３によって形成される環中の不飽和度は変化してもよい（その環が、例えば、ちょうど式ＩＩＩの化合物におけるように単結合を含有してもよく、式ＩＩの化合物におけるようにちょうど１つの二重結合を含有してもよく、または式Ｉの化合物におけるように２つの二重結合を含有してもよい）。

【0075】

したがって、本発明との関連で、用語「オピオイド」は、その最も広い意味において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物を包含する。本発明の方法において、オピオイドは、出発材料、中間体、または最終生成物として機能を果たすことができる。それらはまた（例えば、式Ｖを有する化合物の場合において）、一方法における中間体または最終生成物として、および本発明の別の方法における出発材料として機能を果たすことができる。「オピオイドを調製するための方法」は本明細書において言及されるときはいつでも、それは、オピオイドが調製される文脈から明らかとなる。狭い意味では、用語「オピオイド」は、式ＩＶの化合物および（場合により医薬として許容される）その塩および溶媒和物を表すことになる。本発明の目的の１つは、最終的には、ＡＰＩ（例えば、オキシモルホンまたはその医薬として許容される塩）、およびそれらの直接前駆体（例えば、１４−ヒドロキシモルフィノンを含有する式Ｖの化合物）として機能を果たすことができる式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を調製するための方法を提供することである。したがって、本発明との関連で、用語「オピオイド」はまた、式ＩＶの化合物に言及するために使用され、一方、用語「オピオイド前駆体」はまた、式Ｖの化合物に言及するために使用される。

【0076】

医薬組成物および剤形における式ＩＩの化合物の「閾値量」は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制機関によって設定されていてもよく、次に、ＦＤＡガイドラインの最新バージョン（「ガイドライン」）から知ることができ、または式ＩＩの特定の化合物が前記ガイドラインに取り上げられていない場合、ＩＣＨガイドラインの最新バージョンから知ることができる。本発明との関連で、閾値量が１０ｐｐｍ以下であってもよい。

【0077】

本出願の文脈において、用語「８−ヒドロキシ化合物」は、モルヒネ足場の８位に水酸基を含有する化合物を意味する。狭い意味では、式ＩＩＩ：

【0078】

【化23】

（式中、
Ｒ^１は、−Ｈ、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、アラルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−ＳｉＲ^３_３、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルケニル、−ＣＲ^４_２−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^５、またはＯ−保護基であり；
Ｒ^２は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル、ベンジル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−ＣＮ、またはＮ−保護基であり；
それぞれのＲ^３は、独立して、アリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシから選択され、好ましくは、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択され、より好ましくは−ＳｉＲ^３_３はトリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、またはトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）であり；
それぞれのＲ^４は、独立して、−Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択され、好ましくは−Ｈであり；
Ｒ^５は、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリールまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである）
の構造を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物を意味する。用語「８−ヒドロキシ化合物」は、式ＩＩＩの８α−ヒドロキシ化合物および／または式ＩＩＩの８β−ヒドロキシ化合物を含む。

【0079】

本発明の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物と関連して使用されるとき、本明細書で使用されるこれらの用語は以下の意味を有する。

【0080】

「−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル」とは、１、２、３、４、５、６、または７個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルには、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、および−ｎ−ヘプチルが含まれる。分枝状アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１以上の直鎖−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基が、直鎖アルキルの１以上の−ＣＨ_２−基の１つまたは両方の水素に置き換わることを意味する。分枝鎖アルキルにおけるＣ原子の総数は３〜７個のＣ原子である。代表的な分枝状−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルには、−イソ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソ−ペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、および１，３−ジメチルペンチルが挙げられる。

【0081】

「−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル」とは、２、３、４、５、６、または７個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキルには、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、および−ｎ−ヘプチルが挙げられる。分枝状アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１以上の直鎖−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基が、直鎖アルキルの１以上の−ＣＨ_２−基の１つまたは両方の水素に置き換わることを意味する。分枝鎖アルキルにおけるＣ原子の総数は３〜７個のＣ原子である。代表的な分枝状−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキルには、−イソ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソ−ペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、および１，３−ジメチルペンチルが挙げられる。

【0082】

「−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」とは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルには、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、および−ｎ−ヘキシルが挙げられる。代表的な分枝状−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルには、−イソ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソ−ペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、および３，３−ジメチルブチルが挙げられる。

【0083】

「−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル」とは、１、２、３、４、または５個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルには、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、および−ｎ−ペンチルが含まれる。代表的な分枝状−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルには、−イソ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソ−ペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、および１，２−ジメチルプロピルが挙げられる。

【0084】

「−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル」とは、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝状の非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルには、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−１，３−ブタジエニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−ペンテニル、−４−ペンテニル、−１，３−ペンタジエニル、−１，４−ペンタジエニル、−２，４−ペンタジエニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−４−ヘキセニル、−５−ヘキセニル、−１，３−ヘキサジエニル、−１，４−ヘキサジエニル、−１，５−ヘキサジエニル、−２，４−ヘキサジエニル、−２，５−ヘキサジエニル、−３，５−ヘキサジエニル、−１，３，５−ヘキサトリエニルが挙げられる。代表的な分枝状−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルには、−イソ−ブチレニル、−イソ−ペンチレニルなどが挙げられる。

【0085】

「−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル」は、２、３、または４個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝状の非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝状の−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルには、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−イソ−ブチレニル、−１，３−ブタジエニルなどが挙げられる。

【0086】

「−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ」とは、１以上のエーテル基および１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝状−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシには、−メトキシ、−エトキシ、−メトキシメチル、−２−メトキシエチル、−５−メトキシペンチル、−３−エトキシブチル、（メトキシメトキシ）メチル−、１−（メトキシ）−１−メトキシエチル−、トリメトキシメチル−、２−（（メトキシ）メトキシ）−２−メトキシプロピル−、３−（１，１，１−トリメトキシプロパン）、（メトキシ）トリメトキシメチル−、（２，２，２−トリメトキシエトキシ）−などが挙げられる。

【0087】

「−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル」とは、３、４、５、６、または７個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素を意味する。代表的な−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルは、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、および−シクロヘプチルが挙げられる。

【0088】

「−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルケニル」とは、環系において少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、３、４、５、６、または７個の炭素原子を有する環状非芳香族炭化水素を意味する。代表的な−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルケニルには、−シクロプロペニル、−シクロブテニル、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニルなどが挙げられる。

【0089】

「−Ｃ（ハロ）_３」とは、メチル基の水素のそれぞれがハロゲンで置き換えられたメチル基を意味する。代表的な−Ｃ（ハロ）_３基には、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、および−ＣＩ_３、および−ＣＦ_２Ｃｌのような混合されたハロゲンを有する基が挙げられる。

【0090】

「−ハロゲン」または「−ハロ」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉが挙げられる。

【0091】

「アラルキル」には、１、２、または３個の場合により置換されたアリール基で置換された上記のアルキル基のいずれかを意味する。一実施形態において、アラルキル基は、１個の場合により置換されたアリール基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。非制限的な例示的なアラルキル基には、ベンジル、フェネチルが挙げられる。

【0092】

用語「アリール」自体は、６〜１４個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香環系（すなわち、（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール）を指す。非制限的な例示的なアリール基には、フェニル（「Ｐｈ」と略記される）、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル、およびフルオレニル基が挙げられる。一実施形態において、アリール基は、フェニルおよびナフチルから選択される。

【0093】

「Ｏ−保護基」または「酸素保護基」には、反応への関与から酸素を保護するのに適していてもよく、反応後に除去され得る任意の基が挙げられる。このような保護基の例としては、とりわけ、アセテート（Ａｃ）、ベンゾエート、トリフルオロベンゾエート、４−クロロベンゾエート、ピバロエート、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、モノクロロアセテート、トリフルオロアセテート、レブリニル、４−Ｏ−アセチル−２，２−ジメチルブタノエート（ＡＤＭＢ）、トリチル、ジメトキシトリチル、トシル、メシル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）およびナフチルならびに４−ハロベンジルが挙げられる。さらなる例としては、Wuts and Greene、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley-Interscience、第4版(2006)に見出すことができる。

【0094】

「Ｎ保護基」または「窒素保護基」には、反応への関与から窒素を保護するのに適していてもよく、反応後に除去され得る任意の基が挙げられる。このような保護基の例としては、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、Ａｌｌｏｃ、トシル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメチルカルボニル、および２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（ＴｒｏＣ）が挙げられる。さらなる例としては、Wuts and Greene、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley-Interscience、第4版(2006)に見出すことができる。

【0095】

本出願の文脈において用語「溶媒和物」とは、その最も広い意味において、溶媒分子を有する本発明の化合物または塩の会合体を意味する。化合物分子あたりの溶媒分子（単数または複数）のモル比は変化してもよい。溶媒と溶媒和物中の化合物／塩のモル比は、１（例えば、一水和物において）、１を超える（例えば、多水和物において２、３、４、５または６）、または１未満（例えば、半水和物において０．５）であってもよい。モル比は整数比である必要はなく、例えば、０．５（半水和物として）または２．５であってもよい。例えば、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩の１分子あたり１分子の水は、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩一水和物に結合される。本発明の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物に適用され、または必要に応じて、その塩に適用される場合、溶媒和物は、特定の実施形態において、水和物であり、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物、または六水和物であり、または、１分子あたりの水の比率が必ずしも整数でないが、０．５〜１０．０の範囲である水和物である。特定の実施形態において溶媒和物は水和物であり、ここで、１分子あたりの水の比率は１〜８の範囲内にある。特定の実施形態において、溶媒和物は水和物であり、ここで、１分子あたりの水の比率は１〜６の範囲内にあり、すなわち、一水和物から六水和物である。特定の実施形態において、それは一水和物または五水和物である。

【0096】

用語「沈殿すること」／「沈殿する」／「沈殿」とは、本出願の文脈において、指示がなければ、「結晶化すること」／「結晶化する」／「結晶化」を包含するものとする。特定の実施形態において、本明細書に記載されている沈殿物は非晶質である。特定の実施形態において、沈殿物は非晶質と結晶成分の混合物である。特定の実施形態において、本明細書に記載されている沈殿物は結晶性である。例えば、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩は、本発明の方法中、結晶形態で沈殿し得る。

【0097】

頭字語「ｐｐｍ」とは１００万分の１を意味する。本出願の目的のため、１を超えるオピオイドを含有する組成物に含有されるオピオイドのｐｐｍ量の数値は、前記組成物が含有する大部分のオピオイドを構成するオピオイドの量（「参照オピオイド」）を基準にして与えられる。このような参照オピオイドは、典型的には、式ＩＶの化合物または式ＩＩの化合物（式Ｖの化合物の構造部分として組成物中に存在し得る）である。ｐｐｍ値は、組成物のクロマトグラフィー分割を行い、続く、ピーク面積に基づいてオピオイド成分の相対量または絶対量を計算することによって決定することができる。本発明の目的で、ＨＰＬＣ法（例えば、オキシモルホンおよびその前駆体について実施例１２に記載されている）を行うことができる。組成物成分は、特定の波長（オキシモルホンおよびその前駆体については２９２ｎｍ）で検出することができる。特定のオピオイド成分と参照オピオイドのＨＰＬＣピーク面積比はｐｐｍ値を決定する。組成物中のオピオイドの大部分を構成する１つのオピオイド化合物の（すなわち、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物であってもよい参照オピオイドの）ｐｐｍ量の数値は、全てのオピオイドピークの面積和を基準にして、この化合物のピークのパーセント面積から得ることができる。
本発明との関連で使用されるＨＰＬＣ条件（例えば、オキシモルホンおよびその前駆体について実施例１２において記載しているＨＰＬＣ条件；または任意の他の逆相ＨＰＬＣ条件）下で、任意の塩は、その塩の形態で決定されないが、解離した形態で決定される。例えば、式Ｖの化合物の（例えば、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩の）オピオイド部分が検出され、その溶解した形態で、すなわち、式ＩＩの化合物（例えば、１４−ヒドロキシモルフィノン）として定量される。したがって、本発明のオピオイド塩のための検出可能なＨＰＬＣピーク面積は、前記塩に含まれるオピオイドの部分のための検出されたＨＰＬＣピーク面積である。塩がアニオンあたり１を超えるオピオイド部分を含有する場合において、ＨＰＬＣ法は、塩自体ではなく、そのオピオイド部分の絶対量／相対量を検出する。このような塩において、アニオンあたり２つのオピオイド部分が（例えば、ｎが２である式Ｖの化合物において）存在する場合、ＨＰＬＣにおいて検出されるピーク面積は、前記塩に含有される２つのオピオイド部分の存在による。ｎが３である式Ｖの化合物の場合、ＨＰＬＣにおいて検出されるピーク面積は、式Ｖの前記化合物に含有される３つのオピオイド部分の存在による。
これは、以下の結果を有する：上記で定義されているように、オピオイドに関するｐｐｍ数値は、参照オピオイドのピーク面積を基準にした前記オピオイドのピーク面積の比率である。本出願が式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物の比率についてｐｐｍ数値に言及する場合、実際に、式ＩＩＩの化合物についてのピーク面積と式ＩＩを有する部分（式Ｖの化合物に含有される）のピーク面積の比率が提供される。式Ｖの化合物は、式ＩＩのｎ倍の構造単位（例えば、硫酸塩については２倍、リン酸塩については３倍など）を含む。本明細書に与えられている全てのｐｐｍ値は、オピオイド部分の元のピーク面積比に基づき、これらの値をｎで割ることによって値を調整しない。例えば、４ｐｐｍのピーク面積比が、ｎが２である式Ｖの化合物についてＨＰＬＣを介して決定される場合、対応するｐｐｍ値はまた４である（２ではない）。ｐｐｍでの化合物比を与えるこの方法は、以下では「ＨＰＬＣピーク面積比」として表される。

【0098】

この決定方法で典型的に考慮されるオピオイドピークは、オピオイドに典型的なＵＶ−Ｖｉｓスペクトルを有するピークである。式Ｖの化合物が１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩（または別の１４−ヒドロキシモルフィノン塩もしくはその溶媒和物）であり、または式ＩＶの化合物がオキシモルホンである実施形態において、典型的には、オキシモルホンＮ−オキシド、擬似オキシモルホン（すなわち、２，２’−ビスオキシモルホン）、１４−ヒドロキシモルフィン、１４−ヒドロキシイソモルフィン、１０−ケトオキシモルホン、１４−ヒドロキシモルフィノンＮ−オキシド、１０−ヒドロキシオキシモルホン、８−ヒドロキシオキシモルホン、１４−ヒドロキシモルフィノン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、６α−オキシモルホール（すなわち、１４−ヒドロキシジヒドロモルフィン）、６β−オキシモルホール（すなわち、１４−ヒドロキシジヒドロイソモルフィン）、オリパビン、８，１４−ジヒドロオリパビン、オキシコドン（例えば、実施例１２参照）を考慮してよい（存在する場合）。しかしながら、これらのピークの全てが考慮されるべきではない。通常、それらのまさにいくつか、例えば、１０−ヒドロキシオキシモルホン、８−ヒドロキシオキシモルホン、１４−ヒドロキシモルフィノン、オキシモルホン、６α−オキシモルホール、およびオリパビンを考慮すれば十分である。

【0099】

逆相ＨＰＬＣ法は、ｐｐｍ値を決定するために使用されてもよい。

【0100】

サンプル成分の検出は、ＵＶ／ＶＩＳ検出器を用いて、例えば、２９２ｎｍの波長で行ってもよい。

【0101】

あるいは、サンプル成分の検出は、質量分析計を用いて行うことができる。特定の成分量は、トリチウム化された内部標準を用いて決定することができる。しかしながら、この検出方法は、内部標準を使用するため、上述した「ＨＰＬＣピーク面積比」を必要としない。

【0102】

好ましい実施形態において、実施例１２に記載されるＨＰＬＣ法は、ｐｐｍ値を決定するために使用される。前記実施形態の一態様において、Ｒ^１は−Ｈである。前記実施形態の一態様において、式Ｖの化合物は１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩および／または式ＩＶの化合物はオキシモルホンである。

【0103】

特定の実施形態において、ＵＳＰまたは欧州薬局方におけるオピオイドについて記載されているＨＰＬＣ法は、成分として前記オピオイドを含有するサンプルを分析するために使用される。ナロキソン塩酸塩について、これは、欧州薬局方０１／２００８：０７２９に記載されているＨＰＬＣ法であってもよい。ナルトレキソン塩酸塩について、これは、欧州薬局方０１／２００８：１７９０に記載されているＨＰＬＣ法であってもよい。

【0104】

頭字語「ｐｐｂ」は１０億分の１を意味する。

【0105】

用語「ＡＰＩ」は、本発明との関連で、「活性医薬成分」（例えば、オキシモルホン塩酸塩）を意味し、本発明との関連で、医薬として活性な化合物の同義語として、その最も広い意味で使用されることになる。ＡＰＩが、医薬組成物または剤形の調製に使用される場合、ＡＰＩは、前記医薬組成物または剤形の医薬として活性な成分である。ＡＰＩを含有する医薬組成物または剤形は、患者（例えば、ヒト）における販売および使用について政府機関によって承認され得る。ＡＰＩの例としては、本発明との関連で、例えば、式ＩＶの化合物ならびにその医薬として許容される塩および溶媒和物、例えば、オキシモルホンまたはオキシモルホン塩酸塩が挙げられる。

【0106】

用語「医薬組成物」は、本出願の文脈において、ＡＰＩを含有し、患者（例えば、ヒト）における使用に適している組成物を意味する。それは、患者における販売および使用について政府機関によって承認され得る。本発明との関連で記載されている医薬組成物の例は、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、例えば、オキシモルホンまたはオキシモルホン塩酸塩を含有する組成物に含まれる。医薬組成物は、同じＡＰＩを含有する医薬組成物について規制要件に準拠する場合、本発明に従って調製される組成物であってもよい。

【0107】

用語「塩」とは、本出願の文脈において、少なくとも１つのカチオン（例えば、ブレンステッド酸（硫酸のような）による１４−ヒドロキシモルフィノン（遊離塩基）のプロトン化に起因する１または２個の１４−ヒドロキシモルフィノンカチオン）および少なくとも１つのアニオン（例えば、硫酸アニオン）を含む組成物を意味する。塩は、酸と塩基（例えば、ブレンステッド酸とブレンステッド塩基、またはルイス酸とルイス塩基）の中和反応の結果であり得る。その固体形態において、塩は結晶構造を有することができる。用語「塩」は、本出願において使用するとき、塩の無水形態、溶媒形態、または水和形態を含む。塩を含有する溶液または混合物が記載されているときはいつでも、用語「塩」はまた塩の溶解した形態を包含するものとする。この用語はまた、特に、ＡＰＩとして機能を果たすことができる化合物の塩に言及するとき、医薬として許容される塩を包含する。本発明との関連で、１４−ヒドロキシモルフィノン塩が言及されているときはいつでも、これは、例えば、１４−ヒドロキシモルフィノンのプロトン化に起因する、１４−ヒドロキシモルフィノンカチオンを含有する塩を指す。同じことが、モルヒネ足場を有するカチオンを含有する他の塩、例えば、Ｒ^１は−Ｈである８−ヒドロキシ化合物の塩に適用される。本発明の塩の一例は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物である。式Ｖのこのような化合物の例は、１４−ヒドロキシモルフィノンの２つの分子とＨ_２ＳＯ_４の１つの分子からなる塩、すなわち、硫酸アニオンあたり２つの１４−ヒドロキシモルフィノンカチオンを含む塩（１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩）である。この塩において、カチオンは１４−ヒドロキシモルフィノンの２つの分子のプロトン化に起因し、アニオンは得られた硫酸イオンである。本発明の好ましい実施形態において、式Ｖの化合物である塩は固体形態である。本発明の塩について他の例は、式ＩＶの化合物の塩またはその溶媒和物の塩である。式ＩＶの化合物のこのような塩の例は、オキシモルホンの２つの分子とＨ_２ＳＯ_４の１分子からなる塩、すなわち、硫酸アニオンあたり２つのオキシモルホンカチオンを含む塩（オキシモルホン硫酸塩）である。この塩において、カチオンはオキシモルホンの２つの分子のプロトン化に起因し、アニオンは得られた硫酸イオンである。本発明の好ましい実施形態において、式ＩＶの化合物の塩はその固体形態である。

【0108】

本明細書において言及されている化合物または式が、立体中心（例えば、キラル炭素原子またはモルヒネ足場構造）であり得る原子または構造要素を含有するときはいつでも、特に指示がなければ、全ての可能な立体異性体をカバーすることになる。

【0109】

モルヒネ足場を含有する化合物について、以下に示されるモルヒネ足場の天然の立体配置が好ましい。

【0110】

【化24】

ここで、原子５、６、７、８、１４および１３によって形成される環における不飽和度は変化してもよい（環は、例えば、単に、式ＩＩＩの化合物におけるように単結合を含有し、または式ＩＩの化合物におけるようにちょうど１つの二重結合を含有し、または式Ｉの化合物におけるように２つの二重結合を含有する）。５位で、以下の立体配置が好ましい（式Ｉのモルヒネ足場について例示される）。

【0111】

【化25】

８−ヒドロキシ化合物について、αまたはβ配置は、以下に示されるように８位で可能である。

【0112】

【化26】

本発明の化合物および組成物において、８位での両配置またはただ１つの配置のいずれかが存在し得る。
式ＩＩの化合物について、以下の立体配置は、以下において１４−ヒドロキシモルフィノンについて例示されるように１４位で生じる。

【0113】

【化27】

【図面の簡単な説明】

【0114】

【図1】比較例１の沈殿したオキシモルホンの分析の自動スケーリングクロマトグラフィーとピーク結果を示す図である。

【図2】比較例２の沈殿したオキシモルホンの分析の自動スケーリングクロマトグラフィーとピーク結果を示す図である。

【図3】第一のろ過後の実施例７の１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩の分析の自動スケーリングクロマトグラフィーとピーク結果を示す図である。

【図4】第二のろ過後の実施例７の１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩の分析の自動スケーリングクロマトグラフィーとピーク結果を示す図である。

【図5】実施例８の単離された固体の１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩の分析の自動スケーリングクロマトグラフィーとピーク結果を示す図である。

【図6】実施例９の単離された固体の１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩の分析の自動スケーリングクロマトグラフィーとピーク結果を示す図である。

【図7】実施例１０の単離された固体のオキシモルホンの自動スケーリングクロマトグラフィーとピーク結果を示す図である。

【図8】実施例１２のＨＰＬＣ法から得られたオピオイドの標準的な混合物についての代表的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。凡例：実施例１２を参照されたい。

【発明を実施するための形態】

【0115】

Ｉ．式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物
本発明との関連で、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物、およびそれらの塩および溶媒和物、ならびに前述の化合物の任意の２以上の混合物が記載されている。それらは、本発明の方法の出発材料、中間体もしくは生成物として使用されてもよく、またはそれら（例えば、式Ｖの化合物またはその溶媒和物）はそれ自体、本発明の実施形態であってもよい。これらの化合物には、以下があてはまる：
全ての式において、
Ｒ^１は、−Ｈ、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、アラルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−ＳｉＲ^３_３、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルケニル、−ＣＲ^４_２−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^５、またはＯ−保護基であり；
Ｒ^２は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル、ベンジル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−ＣＮ、またはＮ−保護基であり；
それぞれのＲ^３は、独立して、アリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシから選択され、好ましくは、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択され、より好ましくは−ＳｉＲ^３_３はトリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、またはトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）であり；
それぞれのＲ^４は、独立して、−Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択され、好ましくは−Ｈであり；
Ｒ^５は、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリールまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、好ましくは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、より好ましくはメチルまたはエチルである。
好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して、以下の通り定義される：
Ｒ^１は、−Ｈ、−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキル、ベンジル、−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル、−ＳｉＲ^３_３、−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルケニル、−ＣＲ^４_２−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−ＳＯ_２Ｒ^５、またはＯ−保護基であり；
Ｒ^２は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル、ベンジル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、−ＣＮ、またはＮ−保護基である。
より好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して、以下の通り定義される：
Ｒ^１は、−Ｈ、−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキル、ベンジル、−（Ｃ_３）アルケニル、−ＳｉＲ^３_３、−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルケニル、−ＣＲ^４_２−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−ＳＯ_２Ｒ^５、またはＯ−保護基であり；
Ｒ^２は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_３）アルケニル、ベンジル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、−ＣＮ、またはＮ−保護基である。
さらにより好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して、以下の通り定義される：
Ｒ^１は、−Ｈ、エチル、ベンジル、アリル、または−ＣＨ_２−シクロプロピルであり；Ｒ_２はメチル、アリル、−ＣＨ_２−シクロプロピル、または−ＣＨ_２−シクロブチルである。
最も好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して、以下の通り定義される：
Ｒ^１は−Ｈであり；Ｒ^２はメチルである。
立体中心を含有する全ての式において、特に指示がなければ、いずれかの立体配置が存在してもよい。化合物が本発明の方法の生成物である場合、反応に関与していない出発材料のそれらの立体中心は、それらの立体配置を維持する。特定の実施形態において、立体配置は、上記の定義の節に記載される通りである。
Ｘ^ｎ−を含有する全ての式において、Ｘ^ｎ−は、無機アニオンまたは有機アニオンであってもよく、ここで、ｎは、１、２、または３であり、好ましくは１または２であり、より好ましくは２である。
Ｘ^ｎ−は、既知のオピオイド塩の任意のアニオンであってもよく、例えば、臭化物イオン、塩化物イオン、ヨウ化物イオン、乳酸イオン、硝酸イオン、酢酸イオン、酒石酸イオン、吉草酸イオン、クエン酸イオン、サリチル酸イオン、メコン酸イオン、バルビツール酸イオン、ＨＳＯ_４⁻、ＳＯ_４^２−、メタンスルホン酸イオン、トシル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、Ｈ_２ＰＯ_４⁻、ＨＰＯ_４^２−、ＰＯ_４^３−、シュウ酸イオン、過塩素酸イオン、およびそれらの任意の混合物が挙げられる。
好ましくは、Ｘ^ｎ−は、Ｃｌ⁻、ＨＳＯ_４⁻、ＳＯ_４^２−、メタンスルホン酸イオン、トシル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、Ｈ_２ＰＯ^４−、ＨＰＯ_４^２−、ＰＯ_４^３−、シュウ酸イオン、過塩素酸イオン、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択される。より好ましくは、Ｘ^ｎ−は、ＨＳＯ_４⁻、ＳＯ_４^２−、メタンスルホン酸イオン、トシル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、またはそれらの混合物である。さらにより好ましくは、Ｘ^ｎ−は、ＨＳＯ_４⁻、ＳＯ_４^２−、メタンスルホン酸イオンまたはトリフルオロ酢酸イオンである。さらにより好ましくは、Ｘ^ｎ−は、ＨＳＯ_４⁻、ＳＯ_４^２−、またはトリフルオロ酢酸イオンである。さらにより好ましくは、Ｘ^ｎ−は、ＨＳＯ_４⁻またはＳＯ_４^２−である。最も好ましくは、Ｘ^ｎ−はＳＯ_４^２−である。
Ｘ^ｎ−は、ｎが２または３である場合、ポリマーに支持されていてもよい。
また、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘ^ｎ−およびｎについて定義されているこれらの基の要素の任意の組合せは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの定義に包含される。
本発明の方法の一実施形態において、式Ｉの化合物は

【0116】

【化28】

またはその塩もしく溶媒和物である。

【0117】

好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、オリパビンであり；式ＩＩの化合物は、１４−ヒドロキシモルフィノンであり；式ＩＩＩの化合物は、８α−ヒドロキシオキシモルホン、８β−ヒドロキシオキシモルホンまたはそれらの混合物であり；式ＩＶの化合物は、オキシモルホンまたはその塩である。

【0118】

オリパビンは、主要なアルカロイド（ＣＰＳ−Ｏ）としてオリパビンを含むけしがらの濃縮物に含まれ得て、または精製されたオリパビン、植物源から得られるオリパビン、合成オリパビン、半合成オリパビン、例えば、細菌もしくは植物細胞培養物によって生物学的に操作されたオリパビン、または前述のいずれかの２以上の組合せであってもよい。

【0119】

式Ｖの化合物は、好ましくは、それぞれ、

【0120】

【化29】

またはその溶媒和物（例えば、水和物）である。すでに上述されているように、この化合物は、本発明との関連で、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩として表される。その化学量論的組成のため、それはまた、ビス（１４−ヒドロキシモルフィノン）硫酸塩として表されてもよい。用語（式ＩＩの化合物）硫酸塩（例えば、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩）およびビス（式ＩＩの化合物）硫酸塩（例えば、ビス（１４−ヒドロキシモルフィノン）硫酸塩）は、本発明との関連で同義的に用いられる。

【0121】

式Ｖの化合物の溶媒和物が言及されている場合、それは、溶媒分子との式Ｖの化合物の任意の会合生成物であってもよい。式Ｖの１分子あたりの溶媒分子（単数または複数）のモル比は変化してもよい。溶媒と溶媒和物中の化合物／塩のモル比は、１（例えば、一水和物における）、１を超える（例えば、多水和物において２、３、４、５または６）、または１未満（例えば、半水和物において０．５）であってもよい。モル比は整数比である必要はなく、それはまた、例えば、０．５（半水和物におけるように）または２．５であり得る。例えば、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩の１分子あたり１分子の水が１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩一水和物において結合される。式Ｖの化合物の溶媒和物は、特定の実施形態において、水和物であり、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物もしくは六水和物、または１分子あたりの水の比率は必ずしも整数である必要はないが、０．５〜１０．０の範囲内にある水和物が挙げられる。特定の実施形態において、式Ｖの化合物の溶媒和物は、１分子あたりの水の比率が１〜８の範囲内である水和物である。特定の実施形態において、式Ｖの化合物の溶媒和物は、１分子あたりの水の比率が１〜６の範囲にある水和物、すなわち、一水和物〜六水和物である。特定の実施形態において、式Ｖの化合物の溶媒和物は、一水和物または五水和物である。同じことが、本発明との関連で他の溶媒和物、例えば、式ＩＶの化合物の溶媒和物またはその塩の溶媒和物に適用される。

【0122】

ＩＩ．式Ｖの化合物を調製するための方法
本発明は、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物から式Ｖの化合物またはその溶媒和物を調製するための方法であって、
（ａ）式Ｉの化合物を酸化すること；
（ｂ）酸化反応前、酸化反応中および／または酸化反応後に反応混合物に酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−を添加し、それによって式Ｖの化合物を形成すること
を含む方法を提供する。

【0123】

この方法は、以下の反応スキーム９：

【0124】

【化30】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^ｎ−およびｎは、上記の通り定義される）
において表される。

【0125】

さらに、この方法によって形成される式Ｖの化合物は、ある量の式ＩＩＩの化合物を含有することができる。この方法中に形成される、式ＩＩＩの化合物の量は、式Ｖの化合物の形成に関与しない式ＩＩの化合物への式Ｉの化合物の酸化中に形成される式ＩＩＩの化合物の量よりも少なくてもよい。

【0126】

上述されるように、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物への式Ｖの化合物のさらなる処理中に、式ＩＩの化合物に変換されてもよい。より少ない式ＩＩＩの化合物が本発明に従って形成される場合、より少ない式ＩＩＩの化合物および最終的にはより少ない式ＩＩの化合物が、最終的に、異なる中間体を介して作製された式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と比較して、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を介してまたはそれから作製される式ＩＶの化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物（例えば、オキシモルホンまたはオキシモルホン塩酸塩）に存在してもよい。次に、より少ない式ＩＩＩの化合物および最終的にはより少ない式ＩＩの化合物はまた、最終的に、式ＩＶの前記化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物または剤形に存在してもよい。最終的に、したがって、本発明の酸化方法は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の調製中に形成される式ＩＩＩの化合物および式ＩＩの化合物の量が、式ＩＶの前記化合物における式ＩＩの化合物（単数または複数）の総量を望ましくないレベルを超えて、例えば、式ＩＩの化合物の所望の閾値量を超えて増加するには十分でないという結果に寄与してもよい。

【0127】

場合により、式ＩＩＩの化合物は、式Ｖの化合物から分離されてもよい。

【0128】

特定の実施形態において、酸化工程（ａ）は、反応混合物中の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の存在下で部分的または完全に行われる。すなわち、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、酸化反応の前または酸化反応中に、好ましくは酸化反応前に添加される。酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、好ましくは、完全な酸化反応中に反応混合物に存在し、すなわち、酸化反応の開始前、または酸化反応の開始時に添加される。

【0129】

式Ｖの化合物は、本発明の特定の実施形態において沈殿してもよい。

【0130】

式Ｖの化合物またはその溶媒和物の形成は、式Ｉの化合物から形成される塩を介して、遊離塩基形態またはその塩もしくは溶媒和物形態の式ＩＩの化合物を介して、前記経路の両方を介して、または前記経路の１つもしくは両方と当業者に知られている他の反応経路を介して生じてもよい。例として、遊離塩基形態の式ＩＩの化合物を介する経路を以下のスキーム１０：

【0131】

【化31】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^ｎ−およびｎは、上記の通り定義される）
に示される。

【0132】

スキーム１０に示される経路の変形は、式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物の一部または全てがプロトン化される経路である。これは、例えば、酸性反応条件下で起こってもよい。

【0133】

本発明の特定の実施形態において、この方法における式Ｖの化合物またはその溶媒和物の形成は、式Ｖの化合物が形成されない方法と比較して、式Ｉの化合物のより量産効果的な酸化を可能にする。

【0134】

この方法の特定の実施形態において、式Ｖの化合物の形成は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物が形成されない方法と比較して、生成物中の式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物のより小さい比率をもたらす。

【0135】

この方法の特定の実施形態において、前記結果が達成されてもよく、これは、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の形成が、式Ｖの化合物またはその溶媒和物が形成されない酸化反応と比較して、より少ない式ＩＩＩの８−ヒドロキシ化合物が酸化反応中に形成される効果を有するためである。換言すると、式Ｖの化合物の形成は、反応生成物の副生成物プロファイルの改善を可能にする。

【0136】

これらの実施形態において、酸化反応は、典型的には、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の存在下で完全にまたは部分的に行われる。

【0137】

このような実施形態の一例は、ｎが２であり、好ましくはＸ^ｎ−が硫酸イオンである、式Ｖの化合物の形成であってもよい。このような実施形態の別の例は、ｎが１であり、好ましくはＸ^ｎ−がトリフルオロ酢酸イオンである、式Ｖの化合物の形成であってもよい。このような実施形態の別の例は、ｎが３であり、好ましくはＸ^ｎ−がリン酸イオンである、式Ｖの化合物の形成であってもよい。

【0138】

この方法の特定の実施形態において、前記結果が達成されてもよく、これは、式Ｖまたはその溶媒和物の形成が、式ＩＩＩの化合物が、例えば、反応混合物から式Ｖの化合物またはその溶媒和物を沈殿させることによって、式Ｖの化合物またはその溶媒和物から分離され得るという効果を有するためである。このような実施形態についての一例は、Ｘ^ｎ−が硫酸イオンである式Ｖの化合物の形成であってもよい。

【0139】

特定の実施形態において、これらの効果の組合せが関与し、すなわち、前記結果が達成され、これは、より少ない式ＩＩＩの化合物の両方が酸化中に形成されるためであり、式ＩＩＩの前記化合物が式Ｖの化合物またはその溶媒和物から分離され得るためである。このような実施形態の一例は、Ｘ^ｎ−が硫酸イオンである式Ｖの化合物の形成であってもよい。

【0140】

好ましくは、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の形成は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を形成する工程を伴わない酸化反応と比較して、酸化反応中の式ＩＩＩの８−ヒドロキシ化合物の形成、および／または酸化生成物における式ＩＩＩの８−ヒドロキシ化合物の存在を減少させる。生成物における式ＩＩＩの化合物の存在は、式Ｖの化合物の沈殿によって減少され得る。これは、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を形成する工程を伴わない反応と比較して、その後の反応中（例えば、式Ｖの化合物から作製されるオキシモルホンのオキシモルホン塩酸塩への変換中）に式ＩＩの化合物の形成を減少させてもよい。

【0141】

また、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の形成は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物における８−ヒドロキシ化合物の量をさらに低下させるために、この段階で追加の工程を行う機会を与えてもよく、それによって、続く式Ｖの化合物の変換中に、例えば、オキシモルホン塩酸塩への変換中に、８−ヒドロキシ化合物から潜在的に形成されてもよい式ＩＩの化合物の量を減少させ得る。これらの追加の工程は、水素化、熱処理、（再）結晶化、式Ｖの化合物またはその溶媒和物というよりはむしろ８−ヒドロキシ化合物を優先的に取り除く溶媒を用いた式Ｖの化合物の洗浄、または前述の任意の組合せを含んでもよい。

【0142】

本発明の式Ｖの化合物またはその溶媒和物を調製する方法は、式Ｖの化合物が形成するように、１以上の酸の存在下で酸化剤を用いて式Ｉの化合物を酸化することにより行ってもよい。式ＩＩＩの８−ヒドロキシ化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、酸化中に副生成物として形成されてもよい。式Ｖの化合物またはその溶媒和物の調製の最終時に、式Ｖの前記化合物またはその溶媒和物は、固体、溶液、または懸濁液として提供され得る。式Ｖの化合物またはその溶媒和物は、本発明のさらなる方法のために、例えば、式ＩＶのオピオイドまたは（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物を調製する方法のために、それ自体で、および出発材料または中間体としてのその機能において、本発明の一実施形態である。式Ｖの化合物およびその溶媒和物は、以下により詳細に説明される。しかしながら、本発明の方法の続く説明はまた、必要に応じて（例えば、式Ｖの化合物が本発明の方法の反応生成物として記載されている場合）、式Ｖの化合物およびその溶媒和物自体にあてはまることになる。

【0143】

一態様において、本発明は、オリパビン（式Ｉの化合物として）から１４−ヒドロキシモルフィノン（式ＩＩの化合物として）の塩、得られる１４−ヒドロキシモルフィノンの塩（すなわち、式Ｖの化合物）である、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を調製するための方法、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物へ、特にオキシモルホンまたはオキシモルホン塩酸塩へ、または１以上のさらなる化学反応による他のオピオイドへさらに変換するための方法を提供する。式Ｖの前記化合物を調製するための本発明の方法は、以下のスキーム１１：

【0144】

【化32】

に記述されている。この方法の特定の実施形態において、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は硫酸である。

【0145】

式Ｖの化合物を調製するための方法は、ワンポット反応として行われてもよく、ここで、工程（ａ）および（ｂ）は併用して行われる。このようなワンポット反応は、スキーム１２：

【0146】

【化33】

に示される。前記ワンポット反応において、少なくとも一部の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、典型的には、酸化剤の前、または酸化剤と併用して添加される。特定の実施形態において、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の全ては、酸化剤の前に、または酸化剤と併用して添加される。

【0147】

式Ｖの化合物、すなわち、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩を形成するための例示的なワンポット反応をスキーム１３に示す。

【0148】

【化34】

【0149】

このスキームに示されている酸化反応において、過酸化水素およびギ酸から形成された過酸は、少なくとも１つの酸化剤として使用され、硫酸は酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−として使用される。硫酸の少なくとも一部はまた、過酸化物が酸化反応に関与することができる過酸化水素の存在下で過酸を形成することを排除するものではないことに留意すべきである。

【0150】

工程（ａ）および（ｂ）の反応条件（例えば、時間、温度、ｐＨ、試薬の相対比率）は以下において詳細に説明される。本発明の代表的な実施形態において、それらは、式Ｖの化合物を含有する得られた生成物が含まれず、または約２５００ｐｐｍ以下、２０００ｐｐｍ以下、約１５００ｐｐｍ以下、約１０００ｐｐｍ以下、約５００ｐｐｍ以下、または約１００ｐｐｍ以下の式ＩＩＩの８−ヒドロキシ化合物を含有するように調整される。

【0151】

酸化反応
本発明の方法における工程（ａ）の酸化反応は、スキーム１４において表され、一方で式Ｖの化合物の一部である、式ＩＩの構造部分の形成をもたらす（式ＩＩの化合物をスキーム１４の角括弧に示す）。

【0152】

【化35】

【0153】

工程（ａ）の酸化反応は、一般的には、少なくとも約９０％、約９２％、約９５％、約９７％、約９８％、約９９％、または約１００％の式Ｉの化合物が反応によって消費されるまで行われる。反応中に残っている前記化合物の量は、任意の従来の決定方法によって、例えばＨＰＬＣ、例えば実施例１２に記載されているＨＰＬＣ法によって決定されてもよい。

【0154】

酸化反応時間は、約１分〜約３６時間、約１０分〜約３４時間、約２０分〜約３２時間、約３０分〜約３０時間、約４５分〜約２８時間、約１時間〜約２４時間、約３時間〜約２１時間、約５時間〜約１８時間の範囲のいずれであってもよい。特定の実施形態において、反応時間は、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、または約２４時間である。

【0155】

反応混合物は、約０℃〜約１００℃、約１０℃〜約９０℃、約１５℃〜約８０℃、約２０℃〜約７０℃、約２０℃〜約６０℃、約２０℃〜約５５℃、約２０℃〜約４５℃、約２０℃〜約４０℃、または約２０℃〜約３５℃の温度で維持されてもよい。

【0156】

特定の実施形態において、例えば、フローリアクター中で行われる反応において、反応混合物は、前文に列挙されている温度で維持されてもよく、または前文の温度上限の一部を超える温度、例えば、約４０℃〜約９５℃の温度で維持されてもよい。

【0157】

特定の実施形態において、反応混合物は、約２０℃〜約４５℃、好ましくは約２５℃〜約４０℃で維持される。特定の実施形態において、反応混合物は、より好ましくは約２５℃〜約３５℃、さらにより好ましくは約３０℃で維持される。特定の特に好ましい実施形態において、反応混合物は、より好ましくは約３０℃〜約３８℃、より好ましくは約３２℃〜約３６℃、さらにより好ましくは約３５℃で維持される。典型的には、酸化反応は、これらの好ましい温度が用いられる場合、約２４時間またはさらにはその時間未満（例えば、１６または２０時間）後に終了する。

【0158】

典型的には、工程（ａ）における式Ｉの化合物の酸化は、酸化剤の存在下で行われる。前記酸化剤は、反応混合物に添加され、または反応混合物にその場で形成される（例えば、過ギ酸は、ギ酸および過酸化水素を含む反応混合物にその場で形成されてもよい）。次に、式Ｉの化合物は、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が存在するときに生じる、式Ｖの化合物に酸化される。

【0159】

式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物および適切な溶媒を含む溶液または懸濁液中で工程（ａ）のために提供されてもよい。適切な溶媒は、水；アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、２−エトキシエタノール、１−メトキシ−２−プロパノールなど）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシロールなど）；エーテル（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなど）；（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカン酸の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルエステル（例えば、ギ酸メチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）；アミド（例えば、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、または他のＮ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカン酸アミド）；Ｎ−メチルピロリドン；ホルミルモルホリン；または前述のいずれかの任意の混合物を含んでもよく、またはそれらからなっていてもよい。特定の実施形態において、方法用の酸（例えば、水中の８８％ギ酸）を与える試薬または酸自体は溶媒として作用し得る。特定の実施形態において、溶媒は、水、エーテル、アルコール、またはそれらの組合せを含み、またはそれらからなる。特定の実施形態において、溶媒は、メタノール、テトラヒドロフラン、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、エタノール、１−メトキシ−２−プロパノール、２−エトキシエタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、または水と前述のいずれか１つの混合物を含み、またはそれらからなる。特定の実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、メタノール、エタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｎ−プロパノールまたはそれらの任意の組合せを含み、またはそれらからなる。特定の実施形態において、溶媒は、水または水と別の溶媒の組合せである。特定の実施形態において、溶媒は、イソプロパノールまたはイソプロパノールと水の混合物である。特定の実施形態において、溶媒は、２−ブタノールまたは２−ブタノールと水の混合物である。他の特定の実施形態において、溶媒は、（例えば、反応が酸化剤としてＭＣＰＢＡを用いてクロロホルム中で行われる場合）水を含まない、または実質的に水を含まない。特定の好ましい実施形態において、溶媒は水を含み、または水からなる。

【0160】

式Ｉの化合物と溶媒の比率は、式Ｉの化合物が溶媒に溶解するように選択され、すなわち、式Ｉの化合物の懸濁液または好ましくは溶液が形成するように選択される。酸化剤が溶媒として機能を果たす酸（例えば、ギ酸）を含有しもしくは溶媒として機能を果たす酸（例えば、ギ酸）とともに生じる場合、または酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が溶媒として機能を果たす場合、前記酸は、反応混合物中の溶媒の総量に寄与し、または反応混合物中の唯一の溶媒である。式Ｉの化合物（ｍｍｏｌ）と溶媒（ｍＬ）の比率は、以下の式によってモル濃度として定義することができる。
モル濃度＝（式Ｉの化合物のｍｍｏｌ）／（溶媒のミリリットル）
例えば、３３．７ｍｍｏｌの化合物Ｉと２３．６ｍｌの水＋ギ酸が使用される場合、これは、１．４３（３３．７／２３．６）のモル濃度をもたらす。本発明においては、溶媒を基準にした式Ｉの化合物のモル濃度は、好ましくは≧０．８である。特定の実施形態において、モル濃度は、０．８〜１．８、好ましくは１．２〜１．７、より好ましくは１．２〜１．６、さらにより好ましくは１．３〜１．５である。比較すると、ＷＯ２００８／１３０５５３において、モル濃度は０．６７（（１０ｍｍｏｌの式Ｉの化合物）／（１５ｍｌの水＋ギ酸））である。より少ない溶媒を使用すれば、工程（ａ）および（ｂ）の量産効果は、方法が一定のままである場合により大きくなり得る。したがって、本発明は、より少ない溶媒の使用を可能にする方法を提供し、順に、環境負荷および／または製造コストを低減することができる。

【0161】

特定の実施形態において、溶媒は、例えば、実施例に記載されている実施形態において、水を含み、または水からなる。前記実施形態における式Ｉの化合物（ｍｍｏｌ）と水（ｍｌ）の比率は、好ましくは約１：１〜約５：１、より好ましくは約１．２：１〜約４：１、より好ましくは約１．５：１〜約３：１、より好ましくは約１．６：１〜約２．４：１、さらにより好ましくは約１．７：１〜約２．２：１である。例えば、好ましい実施形態において、１ｇのオリパビンあたり約１．５ｍｌ〜約２．０ｍｌ、好ましくは約１．６〜約１．９ｍｌの水が使用される。この計算は、酸化反応に使用される酸または他の試薬（特に、過酸化水素）の１つに含有される水を考慮に入れない。

【0162】

酸化反応が（例えば、酸化剤を添加し、または生成することによって）開始する前に、式Ｉの化合物は、反応混合物の任意の百分率で存在してもよい。特定の実施形態において、それは、完全な反応混合物の重量あたり、約１％から約６０％、約５％から約５０％、約１０％から約４０％、約１５％から約３５％、約２０％から約３３％、または約２０％から約３０％の開始量で存在する。特定の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、反応混合物の約２０重量％〜約３３重量％を含む。特定の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、反応混合物の約２０重量％〜約３０重量％を含む。酸化が起こるので、式Ｉの化合物の濃度が減少し、最終的に０％に近づいてもよい。

【0163】

酸化剤は、過酸、過酸化物（過酸化水素および過酸化物塩を包含する）、ペルヨージナン、一重項酸素またはそれらの任意の組合せであってもよい。例えば、酸化剤は、過酸化水素、ペルオキシ一硫酸カリウム（例えば、ＯＸＯＮＥ（登録商標））、過ギ酸、過酢酸（ＡｃＯＯＨ）、過硫酸、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、トリフルオロ過酢酸、一重項酸素、ヨードシルベンゼン、Ｋ_２Ｏ_２、Ｎａ_２Ｏ_２、Ｌｉ_２Ｏ_２、Ｃｓ_２Ｏ_２、Ｃｓ_２Ｏ_２、Ｋ_２ＳＯ_５、ＮａＳＯ_５、または前述の任意の２以上の適切な混合物であってもよい。前記酸化剤は、反応混合物からその場で生じてもよく（例えば、過酸化水素と酸からの過ギ酸）、または反応混合物（例えば、ＭＣＰＢＡ）に添加されてもよい。

【0164】

特定の実施形態において、酸化剤は過酸である。前記過酸は、過酸化水素と酸からの反応混合物、もしくは過酸の形成をもたらす試薬の別の組合せから（例えば、過酸化物塩と酸から）の反応混合物においてその場で生じてもよく、または反応混合物（例えば、ＭＣＰＢＡまたはエクスサイチュ（ex situ）で生じた過酸、すなわち、反応混合物への添加前の反応混合物とは別にして）に添加されてもよい。過酸がその場で生成される場合、過酸化物は、酸の後でおよび／または反応混合物の７未満のｐＨで添加することができる。

【0165】

特定の実施形態において、過酸は、過ギ酸、過酢酸、ＭＣＰＢＡ、ペルオキシ一硫酸カリウム（１つの過酸基を含む）、トリフルオロ過酢酸、過硫酸、またはそれらの任意の２以上の組合せであってもよい。前記過酸がその場で生成される場合、対応する出発酸は、ギ酸、酢酸、３−クロロ安息香酸、一硫酸カリウム、トリフルオロ酢酸、硫酸、または前述の任意の２以上の混合物である。

【0166】

特定の実施形態において、過酸は、過ギ酸を含み、または過ギ酸である。過ギ酸がその場でまたはエクスサイチュで生成される場合、それは、ギ酸および過酸化水素から生じる一実施形態である。

【0167】

特定の実施形態において、過酸は、過ギ酸と過硫酸の組合せを含み、または過ギ酸と過硫酸の組合せである。前記組合せがその場またはエクスサイチュで生成される場合、それは、ギ酸、硫酸および過酸化水素から生じる一実施形態である。

【0168】

特定の実施形態において、酸化剤は、（例えば、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、または７０％の水溶液中の反応混合物に添加される）過酸化水素であり、または過酸化水素から生じる。特定の実施形態において、過酸化水素の３５％水溶液を反応混合物に添加する。特定の実施形態において、反応の開始時に、過酸化水素は約８〜１０体積％の反応混合物を含んでもよく、酸化反応が起こるため、過酸化水素の濃度は減少し、さらに０％に到達してもよい。

【0169】

一般的に、酸化剤は、例えば、酸と過酸化水素から生じる過酸は、式Ｉの化合物の１モルあたり約０．８〜約５モルの量で存在する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モルあたり約１〜約２モルの酸化剤が利用される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モルあたり約１モル、約１．１モル、約１．２モル、約１．３モル、約１．４モル、約１．５モル、約１．６モル、約１．８モル、または約１．９モルの酸化剤が使用される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モルあたり約１〜約１．６モルの酸化剤が利用される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モルあたり約１〜約１．４モルの酸化剤が利用される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モルあたり約１．２〜約１．４モルの酸化剤が利用される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モルあたり約１．２〜約１．３モル（例えば、１．２５モル当量）の酸化剤が利用される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モルあたり約１〜約１．２５モルの酸化剤が利用される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モルあたり約１．０５〜約１．１５モル（例えば、１．０５モル当量）の酸化剤が利用される。過酸がその場で生じる実施形態において、ペルオキシ基を含有する出発成分（例えば、過酸化水素）のモル量は、反応混合物において得られる過酸のモル量を表すものとしてみなされる。

【0170】

酸化剤が反応混合物中の過酸化水素と酸からその場で生じる過酸であるそれらの実施形態において、好ましくは式Ｉの化合物の１モルあたり約１〜約１．６モルの過酸化水素が利用される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モルあたり約１〜約１．５モルの過酸化水素が利用される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モルあたり約１．２〜約１．４モルの過酸化水素が利用される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モルあたり約１．２〜約１．３モル（例えば、１．２５モル当量）の酸化剤が利用される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モルあたり約１〜約１．２５モルの過酸化水素が利用される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モルあたり約１．０５〜約１．１５モル（例えば、１．０５モル当量）の過酸化水素が使用される。

【0171】

好ましい実施形態において、式Ｉの化合物の１モルあたり約１〜約１．５モルの酸化剤が利用され、より好ましくは、特に完全な変換が約２４時間以内に達成される場合において、式Ｉの化合物の１モルあたり約１．２〜約１．５モルまたは約１．２〜約１．４モルの酸化剤が利用される。これは、前記好ましい実施形態において、酸化剤が反応混合物中の過酸化水素と酸からその場で生じる過酸である場合、式Ｉの化合物の１モルあたり約１〜約１．５モルの過酸化水素が利用され、より好ましくは、式Ｉの化合物の１モルあたり約１．２〜約１．４モルの過酸化水素が利用されることを意味する。前記好ましい実施形態の具体的な態様において、式Ｉの化合物の１モルあたり約１．２〜約１．３モル（例えば、１．２５モル）の過酸化水素が利用される。前記好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、本発明の一態様においてオリパビンである。

【0172】

酸化剤が反応混合物中の過酸化水素と酸からその場で生じる過酸である実施形態において、過酸を生じさせる酸は、好ましくはギ酸であり、またはギ酸を含む。これはまた、過酸がギ酸と硫酸の組合せから生じる方法を包含する。

【0173】

過酸をその場で生じさせるために使用される酸のモル量は、式Ｉの化合物のモル量未満であり、このモル量に等しく、またはこのモル量を超えてもよい。特定の実施形態において、式Ｉの化合物の量と比較して過剰な前記酸が利用される。特定の実施形態において、前記酸は、過酸を生じさせるために使用される過酸化物（例えば、過酸化水素）の量よりも過剰に使用される。特定の実施形態において、過酸を生じさせるために使用される酸（例えば、ギ酸）の量は、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．５〜約１４モル当量、式Ｉの化合物の１モル当量あたり、好ましくは約１〜約１２モル当量、より好ましくは約１〜約７モル当量、より好ましくは約１．５〜約６モル当量、より好ましくは約２〜約５モル当量、より好ましくは約２．５〜約４．５モル当量、さらにより好ましくは約２．５〜４モル当量である。

【0174】

本発明の具体的な態様において、その場で過酸を生じさせるために使用される酸のモル量は、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約２．５〜約４．５当量であり、過酸のモル量は、式Ｉの化合物の１モルあたり約１〜約１．５モル、好ましくは約１．２〜約１．４モル、より好ましくは約１．２〜約１．３モルである。前記態様において、酸は、好ましくはギ酸であり、過酸化物は、好ましくは過酸化水素である。

【0175】

酸がその場で酸化剤を生じさせるために使用される場合、工程（ａ）と（ｂ）を包含する方法中に２つの酸：第一の酸（工程（ａ）においてその場で過酸の少なくとも一部を生じさせるために使用される）と第二の酸（特定の実施形態において、工程（ａ）においてその場で過酸の一部を生じさせてもよい、工程（ｂ）の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−である）が使用されてもよい。第二の酸は、第一の酸の添加前に、第一の酸の添加と同時に、または第一の酸の添加後に添加されてもよい。特定の実施形態において、酸は予混合され、予混合物は溶液または懸濁液に添加される。特定の実施形態において、第一の酸および第二の酸は、それぞれ、独立して、一度にまたは分割して添加されてもよい。特定の実施形態において、第一の酸はギ酸であり、第二の酸は硫酸である。

【0176】

工程（ｂ）の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−として添加されてもよく、またはアニオンＸ^ｎ−を含有する塩から反応混合物においてその場で生じさせてもよい。

【0177】

酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、工程（ａ）の酸化反応前、反応中もしくは反応後に、またはこれらの時間点の任意の組合せで添加されてもよい（またはその場で生じてもよい）。それは、いくつかのバッチで一度にまたは特定の時間をかけて連続的に添加されてもよい。それは、酸化反応を基準にしたいくつかの時間点でまたはその時間点中に、例えば、酸化前、酸化中および酸化後、または酸化反応前および酸化反応中に添加されてもよい。それが酸化反応前および／または酸化反応中に添加される（または生じる）場合、工程（ａ）と（ｂ）を含む方法はワンポット反応として行われる。前記ワンポット反応は、よりコスト効果、時間効果および／または量産効果であり得て、したがって好ましいとされ得る。酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が工程（ａ）の酸化反応前に反応混合物に添加される（または生じる）方法が特に好ましい。

【0178】

特定の実施形態において、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の一部または全部は、式Ｉの化合物の一部または実質的に全部が酸化された後に添加される。特定の実施形態において、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−がこれらの実施形態において塩酸でないという条件で、好ましくは酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−がこれらの実施形態においてメタンスルホン酸、硫酸、リン酸または塩酸でないという条件で、Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、式Ｉの化合物の実質的に全てが消費された後に添加される。

【0179】

特定の実施形態において、方法の工程（ｂ）は、反応混合物にＨ^＋_ｎＸ^ｎ−（例えば、Ｈ_２ＳＯ_４）を添加することによって行われる。

【0180】

Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、本明細書において定義される通りのアニオンＸ^ｎ−を含有する任意の酸であってもよい。これは、例えば、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４もしくはその一塩、メタンスルホン酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸、Ｈ_３ＰＯ_４もしくはその一塩もしくは二塩のうちの１つ、シュウ酸、過塩素酸、またはそれらの任意の混合物であってもよい。特定の実施形態において、それは、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、メタンスルホン酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸、またはそれらの混合物であってもよい。特定の実施形態において、それは、Ｈ_２ＳＯ_４、メタンスルホン酸、もしくはトリフルオロ酢酸またはそれらの混合物である。特定の実施形態において、それはトリフルオロ酢酸である。特定の実施形態において、それはＨ_２ＳＯ_４である。特定の実施形態において、それはメタンスルホン酸である。

【0181】

Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、特定の実施形態において、ｎが２または３である場合、ポリマーに支持されていてもよい。

【0182】

工程（ｂ）に存在するＨ^＋_ｎＸ^ｎ−のモル量は、工程（ａ）で提供される式Ｉの化合物のモル量と同じであってもよくまたは異なってもよい。例えば、ｎが２である実施形態において、工程（ｂ）において添加される塩または酸、例えば、Ｈ_２ＳＯ_４またはその塩は、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．１〜約１．５モル当量、好ましくは約０．１〜約１．２モル当量、より好ましくは約０．１〜約１モル当量、さらにより好ましくは約０．２５〜約０．７５モル当量、さらにより好ましくは約０．４〜約０．６モル当量、さらにより好ましくは約０．４５〜約０．５５モル当量または約０．５〜約０．６モル当量の量で添加されてもよい。ｎが２である特定の実施形態において、工程（ｂ）において添加される塩または酸、例えば、Ｈ_２ＳＯ_４またはその塩は、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．５〜約０．６当量、例えば、約０．５１〜約０．５５モル当量の量で添加される。

【0183】

特定の実施形態において、工程（ｂ）においてＨ^＋_ｎＸ^ｎ−によって提供されるＨ^＋の量は、式Ｉの化合物と比較して僅かにモル過剰である。特定の実施形態において、工程（ｂ）に存在するＨ^＋_ｎＸ^ｎ−のモル量は、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約１／ｎ＋１０％〜約１／ｎ＋２０％モル当量の範囲内である。

【0184】

特定の実施形態において、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、工程（ａ）と（ｂ）を包含する方法中に使用される唯一の酸である。過酸を酸化剤として使用するそれらの実施形態において、前記酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、過酸を形成することができ、前記過酸を生じさせるために使用される。

【0185】

特定の他の実施形態において、１以上の追加の酸が反応混合物に添加される。過酸を酸化剤として使用するそれらの実施形態において、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−と異なる過酸を生じさせるために使用される酸があってもよい。次に、この酸は追加の酸である。他の実施形態において、さらに追加の酸が、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−と過酸を生じさせるための酸に加えて、反応混合物に添加されてもよい。このようなさらなる酸は、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−として、および本明細書において過酸を生じさせるための酸として定義される酸から選択される任意の残りの酸、または前記残りの酸の任意の混合物であってもよい。

【0186】

方法の工程（ａ）と（ｂ）中に使用される酸の総量は重要であり、これは、それが、方法中の反応混合物から式Ｖの化合物が沈殿するかどうかに影響を及ぼし得るためである。また、反応混合物の中和が望まれる場合、反応完了後に必要とされる塩基の量を決定する。酸の総量は、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−を含み、存在する場合、過酸を生じさせるために使用される酸、および工程（ａ）と（ｂ）中の反応混合物に添加される任意のさらなる酸を含む。酸の総量は、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの酸全体の約０．６〜約１４．０モル当量の範囲であってもよい。

【0187】

特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの酸全体の約１〜約１２モル当量を使用する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの酸全体の約１〜約１０モル当量、約１〜約８モル当量、約１〜約７モル当量、約１〜約６．５モル当量、約１〜約６モル当量、約１〜約５．５モル当量、約１〜約５モル当量、約１〜約４．５モル当量、約１〜約４モル当量、約１〜約３．５モル当量、または約１．５〜約３．５モル当量を使用する。

【0188】

特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの酸全体の約１〜約８モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量、より好ましくは約１．５〜約４．５モル当量、さらにより好ましくは約３〜約４モル当量を使用する。

【0189】

特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの酸全体の約１．２〜約４．５モル当量を使用する。

【0190】

特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの酸全体の約２．５〜約５．５モル当量、好ましくは約３〜約５モル当量を使用する。

【0191】

酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−と過酸を生じさせるために使用される酸（Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−とは異なる）を使用する特定の実施形態において、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−と過酸を生じさせるために使用される酸のモル比（例えば、硫酸とギ酸のモル比）は、約１：２０〜約１：０．５、約１：１７〜約１：１、約１：１５〜約１：１、約１：１４〜約１：１、約１：１２〜約１：１、約１：１０〜約１：１、約１：９〜約１：２、約１：８〜約１：３、約１：７〜約１：３、約１：７〜約１：５、またはこれらの範囲内にある数値である。特定の実施形態において、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−と過酸を生じさせるために使用される酸のモル比は、約１：９〜約１：４、好ましくは約１：７．５〜約１：４、より好ましくは約１：７〜約１：５、またはこれらの範囲内にある数値である。

【0192】

特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの過酸を生じさせるために使用される酸の約２．５〜約４．５モル当量を使用し、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の約０．１〜約１．５モル当量、約０．１〜約１モル当量、約０．２〜約０．９モル当量、約０．２５〜約０．７５モル当量、約０．４〜約０．６モル当量、または約０．５〜約０．６モル当量を使用する。前記実施形態において、前記第一の酸はギ酸であってもよく、前記第二の酸は硫酸であってもよい。

【0193】

特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの過酸を生じさせるために使用される酸の約０．５〜約４モル当量を使用し、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の約０．１〜約１．５モル当量、約０．１〜約１モル当量、約０．２〜約０．９モル当量、約０．２５〜約０．７５モル当量、約０．４〜約０．６モル当量、または約０．５〜約０．６モル当量を使用する。前記実施形態において、前記第一の酸はギ酸であってもよく、前記第二の酸は硫酸であってもよい。

【0194】

特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの過酸を生じさせるために使用される酸の約０．５〜約３．５モル当量を使用し、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の約０．１〜約１．５モル当量、約０．１〜約１モル当量、約０．２〜約０．９モル当量、約０．２５〜約０．７５モル当量、約０．４〜約０．６モル当量、または約０．５〜約０．６モル当量を使用する。前記実施形態において、前記第一の酸はギ酸であってもよく、前記第二の酸は硫酸であってもよい。

【0195】

特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの過酸を生じさせるために使用される酸の約１〜約３モル当量を使用し、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の約０．４〜約０．６モル当量、または約０．５〜約０．６モル当量を使用する。前記実施形態において、前記第一の酸はギ酸であってもよく、前記第二の酸は硫酸であってもよい。

【0196】

ギ酸および硫酸を利用する好ましい実施形態において、酸化は、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの酸全体の約１２モル当量以下、約１０モル当量以下、約８モル当量以下、約７モル当量以下、約６モル当量以下、約５モル当量以下、約４モル当量以下、約３モル当量以下、約２モル当量以下、または約１モル当量（例えば、１．０５モル当量）以下の存在下で、式Ｉの化合物を利用することによって行われ、ここで、酸全体の約０．１〜約１．５モル当量は酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−に由来する。特定の一実施形態において、式Ｉの化合物は、各モル当量の式Ｉの化合物を、（ｉ）約１．０〜約１．６モル当量、好ましくは約１．２〜約１．４モル当量の過酸化水素、（ｉｉ）約０．３〜約９モル当量、約０．５〜約８モル当量、約０．５〜約４．５モル当量、または約２．５〜約４．５モル当量の、過酸を生じさせるために使用される酸、および（ｉｉｉ）約０．１〜約１．５モル当量、約０．２５〜約０．９モル当量、または約０．４〜約０．６モル当量の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−に曝露することによって、式Ｖの化合物に酸化される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの過酸を生じさせるために使用される酸の約２．５〜約４モル当量を使用する。特定の実施形態において、約０．４〜約０．６モル当量の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−、および約２．５〜約４モル当量の、過酸を生じさせるために使用される酸を使用する。特定の実施形態において、約０．４〜約０．６モル当量の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−、および約１〜約３モル当量の、過酸を生じさせるために使用される酸を使用する。特定の実施形態において、約０．５〜約０．６モル当量の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−、および約２．５〜約４．５モル当量の、過酸を生じさせるために使用される酸を使用する。特定の実施形態において、これらの条件下での酸化反応の実施は反応の量産効果を改善することができ、酸化反応中に形成される副生成物の数と量を減少させることができる。

【0197】

特定の実施形態において、Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−（例えば、Ｈ_２ＳＯ_４）の一部または全部は、過酸を生じさせるために使用される酸または過酸を添加する前にまたは同じ時間点で、反応混合物に添加される。

【0198】

特定の実施形態において、Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−（例えば、Ｈ_２ＳＯ_４）は、過酸（例えば、ギ酸）を生じさせるために使用される酸の後に添加される。特定の実施形態において、反応混合物は、すでにギ酸を含んでいてもよく、次に、硫酸が添加される。

【0199】

好ましい実施形態において、式Ｖの化合物は、反応混合物から沈殿され、これは、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−（例えば、Ｈ_２ＳＯ_４）の存在が酸化反応中に式Ｖの化合物またはその溶媒和物の沈殿を誘導するためであり、または前記存在に加えて、沈殿が、他の測定、例えば、溶液の温度を調節し、および／または溶液に適切な逆溶媒を添加することによって開始しもしくは増加するためであり、これらは、以下により詳細に説明される。特定の実施形態において、沈殿は、適切な逆溶媒を添加することによって達成される。特定の実施形態において、沈殿は、酸化反応の反応温度を下回るように温度を低下させることによって達成される。この反応段階での反応混合物のｐＨは、概して酸性である（例えば、ｐＨは約２未満である）。したがって、反応混合物中の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の存在下で、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の沈殿が起こり得ることは期待されない。

【0200】

反応工程（ａ）と（ｂ）は、典型的には、溶媒中で行われる。前記溶媒の量は、モル濃度を基準にして上記されている。

【0201】

特定の実施形態において、酸化剤は、例えば、過酸化水素およびギ酸から生じる過ギ酸であり、または過ギ酸を含み、溶媒は、水、アルコール、２以上のアルコールの混合物、またはアルコールと水の混合物である。溶媒は、メタノールまたはメタノールと水の混合物であってもよい。溶媒は、イソプロパノールまたはイソプロパノールと水の混合物であってもよい。溶媒は水であってもよい。

【0202】

特定の実施形態において、酸化剤は、例えば、過酸化水素およびギ酸および硫酸から生じた過ギ酸および過硫酸であり、またはそれらを含み、溶媒は、水、アルコール、２以上のアルコールの混合物、またはアルコールと水の混合物である。溶媒は、メタノールまたはメタノールと水の混合物であってもよい。溶媒は、イソプロパノールまたはイソプロパノールと水の混合物であってもよい。溶媒は水であってもよい。

【0203】

特定の実施形態において、酸化剤は、過酢酸でありまたは過酢酸を含み、溶媒は、水、アルコール、２以上のアルコールの混合物、またはアルコールと水の混合物である。

【0204】

特定の実施形態において、本方法は、オリパビン（式Ｉの化合物として）から１４−ヒドロキシモルフィノン（式ＩＩの化合物として）を調製するためであり、工程（ａ）は、酸および過酸化水素から形成される酸化剤を用いて行われる。特定の実施形態において、反応混合物に存在する酸全体の量は、オリパビンの１モル当量あたり約１２モル当量以下、約１０モル当量以下、約８モル当量以下、約７モル当量以下、約６モル当量以下、約５モル当量以下、約４モル当量以下、約３モル当量以下、約２モル当量以下、または約１モル当量（例えば、１．０５モル当量）以下である。特定の一実施形態において、オリパビンは、各モル当量のオリパビンを約１．０〜約１．６モル当量、好ましくは約１．２〜約１．４モル当量の過酸化水素、約０．３〜約９モル当量、約０．５〜約８モル当量、または約２．５〜約４．５モル当量のギ酸、および約０．４〜約〜０．６モル当量の硫酸に曝露させることによって、式Ｖの１４−ヒドロキシモルフィノン部分またはその溶媒和物に酸化される。特定の実施形態において、オリパビンの１モル当量あたり約０．５〜約５モル当量のギ酸を使用する。特定の実施形態において、オリパビンの１モル当量あたり約２．５〜約４．５モル当量のギ酸を使用する。特定の実施形態において、オリパビンの１モル当量あたり約２．５〜約４モル当量のギ酸を使用する。

【0205】

特定の実施形態において、本方法は、オリパビン（式Ｉの化合物として）から１４−ヒドロキシモルフィノン（式ＩＩの化合物として）を調製するためであり、（ｉ）オリパビンと、オリパビンの１モル当量あたり約１．５〜約４モル当量の第一の酸（例えば、ギ酸）を含む溶液または懸濁液を形成し、（ｉｉ）オリパビンの１モル当量あたり約０．４〜約０．６モル当量の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−（例えば、硫酸）を溶液または懸濁液に添加し、（ｉｉｉ）約１〜約１．６モル当量の過酸化水素を（ｉｉ）の溶液または懸濁液に添加し、（ｉｖ）（以下により詳細に説明されるように、例えば、溶液の温度を調整し、および／または適切な逆溶媒を溶液に添加することによって）溶液または懸濁液から式Ｖの１４−ヒドロキシモルフィノン塩を沈殿させることによって行われる。特定の実施形態において、沈殿は、適切な逆溶媒を添加することによって達成される。特定の実施形態において、沈殿は、酸化反応の反応温度を下回るように温度を低下させることによって達成される。

【0206】

特定の実施形態において、本方法は、オリパビン（式Ｉの化合物として）から１４−ヒドロキシモルフィノン（式ＩＩの化合物として）を調製するためであり、（ｉ）オリパビンと、オリパビンの１モル当量あたり約２．５〜約４．５モル当量の第一の酸（例えば、ギ酸）を含む溶液または懸濁液を形成し、（ｉｉ）オリパビンの１モル当量あたり約０．５〜約０．６モル当量の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−（例えば、硫酸）を溶液または懸濁液に添加し、（ｉｉｉ）約１．０〜約１．４モル当量、好ましくは約１．２〜約１．４モル当量、より好ましくは約１．２〜約１．３モル当量の過酸化水素を（ｉｉ）の溶液または懸濁液に添加し、（ｉｖ）（以下により詳細に説明されるように、例えば、溶液の温度を調整し、および／または適切な逆溶媒を溶液に添加することによって）溶液または懸濁液から式Ｖの１４−ヒドロキシモルフィノン塩を沈殿させることによって行われる。特定の実施形態において、沈殿は、適切な逆溶媒を添加することによって達成される。特定の実施形態において、沈殿は、酸化反応の反応温度を下回るように温度を低下させることによって達成される。

【0207】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物を含有する反応生成物中の式ＩＩＩの化合物の量は、式Ｖの化合物の約２５００ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満、約１０００ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、または約１ｐｐｍ未満である。特定の実施形態において、式Ｖの化合物を含有する反応生成物中の式ＩＩＩの化合物の量は、セクションＩＩＩに記載されている量である。特定の実施形態において、反応生成物は式ＩＩＩの化合物を含まない。

【0208】

特定の実施形態において、オリパビンは１４−ヒドロキシモルフィノンに酸化され、ここで、反応混合物は、１を超える酸（例えば、２つの酸）を含み、オリパビンの１モル当量あたり酸全体の約１４モル当量未満（例えば、オリパビンの１モル当量あたり約０．５〜約１１モル当量、約１〜約１０．５モル当量、約１．５〜約５モル当量、または約３〜約５モル当量）を含む。

【0209】

特定の実施形態において、オリパビンは１４−ヒドロキシモルフィノンに酸化され、ここで、反応混合物は、１を超える酸（例えば、２つの酸）を含み、オリパビンの１モル当量あたり酸全体の約８モル当量未満（例えば、オリパビンの１モル当量あたり約０．５〜約７モル当量、約１〜約５モル当量、約１．２〜約４．５モル当量、約２．５〜約４．５モル当量、または約３〜約４モル当量）を含む。

【0210】

方法の特定の実施形態において、オリパビンは、ギ酸および硫酸の混合物を含有する溶液または懸濁液中の１４−ヒドロキシモルフィノンに酸化され、この混合物は、オリパビンの１モル当量あたり酸全体の約１４モル当量以下（例えば、オリパビンの１モル当量あたりの酸の約０．５〜約１１モル当量、約１〜約１０．５モル当量、約１．５〜約５モル当量、または約３〜約５モル当量）を含む。

【0211】

また、Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−を反応混合物に添加することに代わる、工程（ｂ）を行うための代替の方法がある。方法の工程（ｂ）において、Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、Ｘ^ｎ−を含有する塩を添加することによって生じ得る。前記塩は、式：
Ｍ^ｍ＋（Ｈ^＋）_{（ｎ−ｍ）}Ｘ^ｎ−、またはＭ^ｍ＋_{（（ｎ−ｌ）／ｍ）}（Ｈ^＋）_ｌＸ^ｎ−
を有し、式中、
Ｍ^ｍ＋は、一価または多価の金属カチオンであり；
ｍおよびｎは、互いに独立して、１、２、および３から選択される整数であるが、ただし、ｍ≦ｎであり；
ｌは、０、１、および２から選択される整数であるが、ただし、ｌ＜ｎである。

【0212】

金属カチオンは、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオンまたはグループＩＩＩカチオンであってもよい。例示的なカチオンは、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^２＋である。例示的な塩は、ＮａＨＳＯ_４、ＫＨＳＯ_４、Ｎａ_２ＳＯ_４、Ｋ_２ＳＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、Ｎａ_３ＰＯ_４、ＫＨ_２ＰＯ_４、Ｋ_２ＨＰＯ_４、Ｋ_３ＰＯ_４である。

【0213】

工程（ｂ）における酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の添加に対してさらなる代替として、工程（ｂ）は、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の代わりに反応混合物にルイス酸を添加することによって行われてもよい。このようなルイス酸は、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ_３）、臭化アルミニウム（ＡｌＢｒ_３）、三フッ化ホウ素（ＢＦ_３）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＣｌ_３）などであってもよい。

【0214】

酸化反応は、任意の適当な反応容器中で調製することができる。特定の実施形態において、反応容器は、フローリアクターである。特定の他の実施形態において、反応容器はフローリアクターではない。特定の実施形態において、反応容器は、連続フローリアクターである。特定の他の実施形態において、反応容器は連続フローリアクターではない。

【0215】

式Ｖの化合物の沈殿および／または単離
本発明の式Ｖの化合物またはその溶媒和物は、工程（ａ）および（ｂ）を包含する方法の結果として、固体としてまたは溶液もしくは懸濁液中に提供されてもよい。特定の好ましい実施形態において、本方法は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物が、反応混合物において不溶性である条件下で行われる。これらの実施形態において、本方法は、反応混合物から式Ｖの化合物またはその溶媒和物を沈殿させる追加の工程（ｃ）を含んでもよい。

【0216】

定義セクションにおいてすでに指摘しているように、他に指示がなければ、「沈殿すること」は、「結晶化すること」を包含する。

【0217】

式Ｖの化合物またはその溶媒和物の沈殿は、反応混合物の酸性ｐＨのために意外であると考えられる。

【0218】

沈殿は、Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が反応混合物に存在するとすぐに（例えば、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の添加後に）開始してもよく、または後の時間点で開始してもよい。換言すると、酸化反応中および／または酸化反応後に起こってもよい。

【0219】

式Ｖの化合物またはその溶媒和物の沈殿は、反応混合物中の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の存在によって引き起こされてもよい。それは、工程（ｂ）中に反応混合物に追加量の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−またはＸ^ｎ−を含有する塩を添加することによって増大され得る。

【0220】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の沈殿は、反応混合物の冷却および／または逆溶媒の添加を必要としてもよい。

【0221】

式Ｖの化合物またはその溶媒和物が反応混合物から沈殿する特定の実施形態において、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、Ｈ_２ＳＯ_４またはその一塩、メタンスルホン酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸、Ｈ_３ＰＯ_４またはその一塩もしくは二塩のうちの１つ、シュウ酸、過塩素酸、あるいはそれらの任意の混合物である。特定の実施形態において、それは、Ｈ_２ＳＯ_４、メタンスルホン酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸、またはそれらの混合物であってもよい。特定の実施形態では、それはＨ_２ＳＯ_４、メタンスルホン酸、もしくはトリフルオロ酢酸またはそれらの混合物である。特定の実施形態において、それはトリフルオロ酢酸である。特定の実施形態において、それはＨ_２ＳＯ_４である。特定の実施形態において、それはメタンスルホン酸である。

【0222】

式Ｖの化合物またはその溶媒和物は、沈殿されると、単離され（すなわち、反応混合物から分離され）得て、または、先の単離なしに、さらなる化合物、例えば、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物に変換され得る。

【0223】

沈殿および単離されると、式Ｖの化合物を含有する沈殿物は、場合により、続くセクションに記載されている、そこで式ＩＩＩの任意の残った化合物の量を減少させるための１以上のさらなる工程（例えば、（再）結晶化または熱処理）に供されてもよい。

【0224】

式Ｖの化合物の沈殿は、アニオンＸ^ｎ−と式Ｉの化合物のモル比（上記参照）によって、（式Ｉの化合物のモル当量と比較して）酸化反応中に存在する酸全体の量によって、酸化反応前、酸化反応中または酸化反応後の温度によって、反応混合物に存在する溶媒（例えば、水）の種類と量によって、反応混合物に添加された逆溶媒の存在によって、反応物が方法中に反応混合物に添加される速度によって、または前述のいずれかの組合せによって影響され得る。

【0225】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の沈殿は、
（ｉ）反応混合物の温度を沈殿温度に調整する（例えば、低下させる）こと；
（ｉｉ）逆溶媒を添加すること；
（ｉｉｉ）種結晶を添加すること；
（ｉｖ）ｐＨを低下させること；
（ｖ）反応混合物のイオン強度を（例えば、塩の添加によって）変化させること；
（ｖｉ）反応混合物を濃縮すること；
（ｖｉｉ）反応混合物の撹拌を低減または停止すること
の１以上によって、または沈殿もしくは結晶化を開始させまたは増加させるための任意の他の従来方法によって、開始され、および／または増加される。

【0226】

温度を沈殿温度に調整したとき、これは、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の沈殿が、前記化合物が沈殿する温度（「沈殿温度」）にまたはその温度を超えて、反応混合物の温度を調整することによって開始され、および／または増加される。温度は、沈殿温度で反応を行うことによって、または反応中もしくは反応の完了後に反応混合物の温度を低下させることによって調整される。

【0227】

特定の実施形態において、反応混合物は、沈殿を開始する４０℃以下の温度に調整され、すなわち、沈殿温度は、≦４０℃である。特定の実施形態において、沈殿は、約−２０℃、約−１５℃、約−１０℃、約−５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約１７℃、約１９℃、約２１℃、約２３℃、約２５℃、約２７℃、約２９℃、約３１℃、約３３℃、約３５℃、約３７℃、または約４０℃の沈殿温度で開始される。

【0228】

特定の実施形態において、沈殿温度は、約−２０℃〜約４０℃、好ましくは約０℃〜約４０℃、より好ましくは約５℃〜約３５℃、より好ましくは約５℃〜約３０℃、さらにより好ましくは約５℃〜約２０℃の範囲にある。

【0229】

特定の実施形態において、沈殿温度は、約５℃〜約２２℃、好ましくは５℃〜約１８℃、より好ましくは約８℃〜約１５℃の範囲にある。

【0230】

特定の実施形態において、沈殿温度は、約５℃〜約１８℃；または約８℃〜約１５℃の範囲にある。

【0231】

特定の実施形態において、逆溶媒は、沈殿温度に温度を調整することに加えて使用される。特定の実施形態において、例えば、式Ｖの化合物が１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩である場合、沈殿はまた、逆溶媒を添加せずに生じる。

【0232】

逆溶媒が沈殿を開始させるために使用される場合、沈殿温度は、約−２０℃〜約４０℃、約０℃〜約４０℃、約５℃〜約３５℃、約５℃〜約２２℃、約５℃〜約１８℃；または約８℃〜約１５℃の範囲にあり得る。

【0233】

特定の実施形態において、反応混合物は、沈殿中に制御された速度で冷却される。特定の実施形態において、冷却速度は、１時間あたり約１℃、約２℃、約３℃、約４℃、または約５℃である。

【0234】

本発明の方法において式Ｖの化合物またはその溶媒和物の沈殿に影響を及ぼす重要な因子は、反応混合物の温度であってもよい。沈殿に影響を及ぼすさらなる因子は、反応混合物中の酸の総量であると考えられる。沈殿に影響を及ぼす他の因子は、反応混合物のモル濃度であると考えられる。逆溶媒の添加はまた、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の沈殿に影響を及ぼし得る因子であると考えられる。現在、沈殿温度は、酸の総量が低下する場合に上昇すると考えられている。

【0235】

したがって、式Ｖの化合物またはその溶媒和物が沈殿し、反応混合物に存在する酸の総量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの酸全体の約０．６〜約１４．０モル当量である方法において、沈殿温度は、≦４０℃（すなわち、４０℃以下）である。反応混合物に存在する酸の総量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの酸全体の約１〜約８モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量である方法において、沈殿温度は、約０℃〜約４０℃、好ましくは約０℃〜約３５℃の範囲にあってもよい。反応混合物に存在する酸の総量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたりの酸全体の約１〜約４モル当量、好ましくは約１〜約３モル当量である方法において、沈殿温度は、約５℃〜約２２℃；好ましくは約８℃〜約２０℃、より好ましくは約８℃〜約１５℃の範囲にあってもよい。このような相関関係のさらなる例は、実施例のセクションに見出すことができる。

【0236】

特定の実施形態において、逆溶媒は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を沈殿させるために添加される。逆溶媒を反応混合物に添加するとき、工程（ｂ）中またはその後のいずれかで、沈殿を開始しおよび／または増加させるのに有効な量で添加される。特定の実施形態において、適切な逆溶媒の添加により、反応の収率が増加する。適切な逆溶媒の添加はまた、上清中の式ＩＩＩの化合物の保持を高めることができる。適切な逆溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ヘキサン（単数または複数）、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２−ブタノール、ヘプタン（複数）、キシレン、トルエン、アセトン、２−ブタノン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、１−メトキシ−２−プロパノール、２−エトキシエタノール、ｎ−プロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソブタノール、酢酸イソプロピル、１，４−ジオキサン、２−メチル−テトラヒドロフラン、ギ酸メチル、酢酸メチル、および上記のいずれか２以上の混合物を含んでもよく、またはそれらからなっていてもよい。１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩は、室温でこれらの溶媒中で非常に低い溶解性を有し／溶解性がない。列挙されているアルコールおよびエーテルは、好ましい逆溶媒である。いくつかの実施形態において、前記逆溶媒は、アルコール、例えば、メタノール、イソプロパノールまたは２−ブタノールである。いくつかの実施形態において、前記逆溶媒は、エーテル、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび／またはテトラヒドロフランである。いくつかの好ましい実施形態において、前記逆溶媒は、イソプロパノールまたは２−ブタノールである。いくつかの実施形態において、前記逆溶媒は、アルコール（例えば、メタノール）とエーテル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび／またはテトラヒドロフラン）の混合物であり、例えば、メタノールとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物、またはメタノールとテトラヒドロフランの混合物、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとテトラヒドロフランの混合物、またはメタノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとテトラヒドロフランの混合物である。２以上の逆溶媒は、（例えば、混合物中で）使用される場合、それらは混合物としてまたは別々に添加することができる。

【0237】

逆溶媒を添加するとき、好ましくは、式Ｉの化合物の１ｇあたり約１〜約５ｍｌの逆溶媒の量で添加され、より好ましくは、式Ｉの化合物の１ｇあたり約２〜約４ｍｌの逆溶媒の量で添加される。例えば、好ましい実施形態において、オリパビンの１ｇあたり約２〜約４ｍｌの２−ブタノール（例えば、２．６ｍｌ）が添加される。これらの範囲内で、収率が特に増加しおよび／または上清中の式ＩＩＩの化合物の保持が特に増大する。

【0238】

特定の実施形態において、逆溶媒は、式ＩＩ部分におけるＲ^１が、−Ｈであり、例えば、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩またはその溶媒和物である、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を沈殿させるために添加される。

【0239】

種結晶を添加する場合、前記種結晶は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の結晶である。この種結晶は、工程（ｂ）から得られた式Ｖの化合物の溶液が準安定である場合、結晶核として機能し得る。反応混合物を濃縮することによって準安定にしてもよい。

【0240】

特定の実施形態において、沈殿物は、反応混合物から単離されてもよい（単離工程（ｄ））。

【0241】

前記単離工程（ｄ）において、沈殿物は、任意の従来の方法において、例えば、ろ過、遠心分離、デカンテーション、または液相から固相を分離するための任意の他の従来の方法によって、上清から分離されていてもよい。特定の実施形態において、沈殿物中の（例えば、８−ヒドロキシオキシモルホンの）式ＩＩＩの化合物（その遊離塩基形態であるか塩または溶媒和物に結合している）と（式Ｖの化合物に結合してもよい）式ＩＩの化合物の比率は、上清中の（例えば、８−ヒドロキシオキシモルホンの）式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物の比率よりも小さい。

【0242】

式Ｖの化合物またはその溶媒和物が沈殿していない場合において、それは、反応混合物の濃縮、例えば、乾燥、真空蒸留、噴霧乾燥または凍結乾燥によって、単離されてもよい。

【0243】

式Ｖの化合物またはその溶媒和物のさらなる処理
特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する沈殿物をさらに処理することができる。

【0244】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、前記沈殿物に含有される一部または全部または実質的に全部の式ＩＩＩの化合物を、式ＩＩの化合物、式ＩＩの化合物の塩に（例えば、式Ｖの化合物に）、または組成物のさらなる処理中に式ＩＩの化合物に変換されない化合物に変換する物質で処理される。

【0245】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物を水素化する。一般に、水素化は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製するために、以下に記載される水素化条件よりも厳しくない条件下で行われる。例えば、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の水素化にとって、より少ない酸を必要とし得る。

【0246】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物を加熱して、組成物中の式ＩＩＩの化合物またはその塩もしく溶媒和物の量をさらに減少させる。

【0247】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物が、式Ｖの化合物もしくはその溶媒和物および／または対応する式ＩＩの化合物よりも可溶性である有機溶媒または水性溶媒で洗浄され、および／または（再）結晶化される。洗浄および／または（再）結晶化は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物中の式ＩＩＩの化合物の量をさらに減少させ得る。洗浄および／または（再）結晶化を１回を超えて行ってもよく、または連続的に組み合わせてもよい。

【0248】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、エーテル、ケトン、エステル、アルコール、水、（場合によりハロゲン化された）アルカン、（場合によりハロゲン化された）芳香族溶媒または任意のそれらの混合物を含有する溶媒またはそれらからなる溶媒で洗浄され、および／または（再）結晶化される。溶媒は、以下の溶媒：メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ヘプタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジクロロエタン、トルエン、２−ブタノン（ＭＥＫ）、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、クロロホルム、キシレン、および水の１以上を含有してもよく、またはそれらからなってもよい。

【0249】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、エーテル、アルコール、水、クロロホルム、または任意のそれらの混合物で洗浄され、および／または（再）結晶化される。特定の実施形態において、前記溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、または前述のいずれかと水の混合物であってもよい。

【0250】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロパノール、２−ブタノール、またはメタノール：水、ＴＨＦ：水、アセトン：水、イソプロパノール：水、２−ブタノール：水、またはエタノール：水の混合物である溶媒で洗浄され、および／または（再）結晶化される。特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、２−ブタノール：水の混合物、またはメタノール：水の混合物である溶媒で洗浄され、および／または（再）結晶化される。

【0251】

好ましくは式Ｖの化合物が１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩および式ＩＩＩの化合物が８−ヒドロキシオキシモルホンである特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、９０：１０のメタノール：水の混合物、８０：２０のメタノール：水の混合物、７０：３０のメタノール：水の混合物、または６０：４０のメタノール：水の混合物で洗浄され、および／または（再）結晶化される。特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、８０：２０または７０：３０のメタノール：水の混合物で洗浄され、および／または（再）結晶化される。８−ヒドロキシオキシモルホン（およびその対応するプロトン化種）は、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩よりもこれらの混合物により可溶性であり、したがって、式ＩＩＩの化合物は、洗浄および／または（再）結晶化によって、式Ｖの単離された化合物またはその溶媒和物から除かれてもよいことが想定される。

【0252】

好ましくは式Ｖの化合物が１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩であり、式ＩＩＩの化合物が８−ヒドロキシオキシモルホンである特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、９０：１０のエタノール：水の混合物、８０：２０のエタノール：水の混合物または７０：３０のエタノール：水の混合物で洗浄され、および／または（再）結晶化される。特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、９０：１０のエタノール／水の混合物で洗浄され、および／または（再）結晶化される。８−ヒドロキシオキシモルホン（およびその対応するプロトン化種）は、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩よりもこれらの混合物により可溶性であり、したがって、式ＩＩＩの化合物は、洗浄および／または（再）結晶化によって、式Ｖの単離された化合物またはその溶媒和物から除かれてもよいことが想定される。

【0253】

好ましくは式Ｖの化合物が１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩であり、式ＩＩＩの化合物が８−ヒドロキシオキシモルホンである特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、９０：１０のテトラヒドロフラン：水の混合物で洗浄され、および／または（再）結晶化される。８−ヒドロキシオキシモルホン（およびその対応するプロトン化種）は、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩よりもこれらの混合物により可溶性であり、したがって、式ＩＩＩの化合物は、洗浄および／または（再）結晶化によって、式Ｖの単離された化合物またはその溶媒和物から除かれてもよいことが想定される。

【0254】

好ましくは式Ｖの化合物が１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩であり、式ＩＩＩの化合物が８−ヒドロキシオキシモルホンである特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、９０：１０のイソプロパノール：水の混合物、８０：２０のイソプロパノール：水の混合物または７０：３０のイソプロパノール：水の混合物で洗浄され、および／または（再）結晶化される。特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、９０：１０のイソプロパノール：水の混合物で洗浄され、および／または（再）結晶化される。８−ヒドロキシオキシモルホン（およびその対応するプロトン化種）は、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩よりもこれらの混合物により可溶性であり、したがって、式ＩＩＩの化合物は、洗浄および／または（再）結晶化によって、式Ｖの単離された化合物またはその溶媒和物から除かれてもよいことが想定される。

【0255】

好ましくは式Ｖの化合物が１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩であり、式ＩＩＩの化合物が８−ヒドロキシオキシモルホンである特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、９０：１０の２−ブタノール：水の混合物、８０：２０の２−ブタノール：水の混合物、７０：３０の２−ブタノール：水の混合物、６０：４０の２−ブタノール：水の混合物、または２０：１０の２−ブタノール：水の混合物で洗浄され、および／または（再）結晶化される。特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、２０：１０の２−ブタノール：水の混合物で洗浄され、および／または（再）結晶化される。８−ヒドロキシオキシモルホン（およびその対応するプロトン化種）は、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩よりもこれらの混合物により可溶性であり、したがって、式ＩＩＩの化合物は、洗浄および／または（再）結晶化によって、式Ｖの単離された化合物またはその溶媒和物から除かれてもよいことが想定される。

【0256】

好ましくは式Ｖの化合物が１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩であり、式ＩＩＩの化合物が８−ヒドロキシオキシモルホンである特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物は、７０：３０のアセトン：水の混合物または８０：２０のアセトン：水の混合物で洗浄され、および／または（再）結晶化される。８−ヒドロキシオキシモルホン（およびその対応するプロトン化種）は、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩よりもこれらの混合物により可溶性であり、したがって、式ＩＩＩの化合物は、洗浄および／または（再）結晶化によって、式Ｖの単離された化合物またはその溶媒和物から除かれてもよいことが想定される。

【0257】

式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する単離された沈殿物の洗浄は、当技術分野において従来のいずれかの方法で、例えば、化合物のスラリーを形成させることによって行われてもよい。

【0258】

式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する沈殿物は、単離されているか否かにかかわらずに、もしあれば、最終的に式Ｖの化合物に、式ＩＩＩの化合物またはその溶媒和物の変換を達成するのに適した酸で処理されてもよい。一般的に、従来技術の条件下で、β−ヒドロキシ−ケトンをα，β−不飽和ケトンに変換することができることが知られている任意の酸を用いてもよい。適したルイス酸は、例えば、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ_３）、臭化アルミニウム（ＡｌＢｒ_３）、三フッ化ホウ素（ＢＦ_３）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（ＦｅＣｌ_３）などであってもよい。適したブレンステッド酸は、例えば、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−、エタン二酸、酢酸、パラ−トルエンスルホン酸、鉱酸などであってもよい。

【0259】

式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する沈殿物は、単離されているか否かにかかわらずに、脱水化試薬（単数または複数）、例えば、シュウ酸（Ｈ_２Ｃ_２Ｏ_４）または塩化オキサリル（ＣＯＣｌ）_２、三塩化リン（ＰＣｌ_３）、三塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ_３）、塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）、塩化スルフリル（ＳＯ_２Ｃｌ_２）などを用いて、もしあれば、最終的に式Ｖの化合物に、式ＩＩＩの化合物またはその塩の変換を達成するのに適した条件下で処理されてもよい。

【0260】

また、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する沈殿物は、酸化剤、例えば、過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ_４）、酸化クロム（ＶＩ）（ＣｒＯ_３）、ＤＭＦ−Ｃｌ、（ＣＨ_３）_２ＳＣｌなどで、もしあれば、式ＩＩＩのいずれかの化合物またはその塩の酸化を達成するのに適した条件下で処理されてもよい。

【0261】

特定の実施形態において、本明細書に記載されている、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を沈殿し、単離する工程を含む方法によって調製された、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有する生成物中の式ＩＩＩのいずれかの化合物またはその塩の量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の形成および単離を含まない方法によって調製された、式ＩＩの対応する化合物を含有する生成物中の式ＩＩＩの化合物またはその塩の対応する量よりも少ない。

【0262】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の沈殿後の上清中の式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物の比率は、沈殿物中の式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物の比率よりも高い。

【0263】

好ましい方法条件
式Ｖの化合物の酸化方法および続く単離のための好ましいセットの反応条件を以下に記載する。その中では、式Ｖの化合物は、好ましくは１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩であり、式Ｉの化合物は、好ましくはオリパビンである。

【0264】

この方法は、（ｉ）式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の１ｇあたり約１．５〜約２．０ｍｌの水、および式Ｉの化合物の１モル当量あたり約２．５〜約４．５モル当量のギ酸を含む溶液または懸濁液を形成し、（ｉｉ）式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．５〜約０．６モル当量の硫酸を溶液または懸濁液に添加し、（ｉｉｉ）約１．０〜約１．４モル当量、好ましくは約１．２〜約１．４モル当量、より好ましくは約１．２〜約１．３モル当量の過酸化水素を（ｉｉ）からの溶液または懸濁液に添加し、次に、変換が完了するまで、約３０℃〜約３８℃、好ましくは約３２℃〜約３６℃、より好ましくは約３５℃の温度で混合物をインキュベートし、（ｉｖ）得られた溶液または懸濁液から式Ｖの化合物を沈殿させることによって行われる。工程（ｉｖ）は、上記により詳述されるように、適切な逆溶媒を溶液に添加することによって行われてもよい。好ましい逆溶媒は、アルコール、特に、イソプロパノールまたは２−ブタノールであってもよい。好ましくは、式Ｉの化合物の１ｇあたり約２〜約４ｍｌの逆溶媒が添加される。

【0265】

式Ｖの化合物が１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩であり、式Ｉの化合物が好ましくはオリパビンである場合、この方法は、好ましくは、（ｉ）オリパビン、オリパビンの１ｇあたり約１．５〜約２．０ｍｌの水、およびオリパビンの１モル当量あたり約２．５〜約４．５モル当量のギ酸を混合することにより溶液または懸濁液を形成し、（ｉｉ）オリパビンの１モル当量あたり約０．５〜約０．６モル当量の硫酸を溶液または懸濁液に添加し、（ｉｉｉ）約１．０〜約１．４モル当量、好ましくは約１．２〜約１．４モル当量、より好ましくは約１．２〜約１．３モル当量の過酸化水素を（ｉｉ）からの溶液または懸濁液に添加し、次に、変換が完了するまで、約３０℃〜約３８℃、好ましくは約３２℃〜約３６℃、より好ましくは約３５℃の温度で混合物をインキュベートし、（ｉｖ）得られた溶液または懸濁液から１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩を沈殿させることによって行われる。工程（ｉｖ）は、上記により詳述されるように、適切な逆溶媒を溶液に添加することによって行われてもよい。好ましい逆溶媒は、アルコール、特に、イソプロパノールまたは２−ブタノールであってもよい。好ましくは、オリパビンの１ｇあたり約２〜約４ｍｌの逆溶媒が添加される。

【0266】

ＩＩＩ．セクションＩＩの方法から得られた式Ｖの化合物を含有する生成物中の式ＩＩＩの化合物のレベル
このようにして、本発明は、スキーム１５：

【0267】

【化36】

に示されるように、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を調製するための方法を提供する。

【0268】

本方法の生成物は、溶解した（沈殿していない）形態または固体（沈殿した（例えば、結晶化した））形態で、場合によりさらに処理された形態で、式Ｖの化合物またはその溶媒和物である。

【0269】

本方法の生成物は、続く反応スキーム１６に示されるように、酸化反応の副生成物として式ＩＩＩの化合物またはその塩を含有してもよい。

【0270】

【化37】

【0271】

式ＩＩＩの前記化合物は、その遊離塩基の形態で、またはその塩もしくは溶媒和物の形態で生成物に存在してもよい。本発明の酸化反応の酸性条件下で、それは、典型的には、そのプロトン化形態で存在し、したがって、その塩または溶媒和物を形成する。

【0272】

式ＩＩＩの前記化合物は、溶解した形態または沈殿した形態で方法の終了時に、反応混合物に存在してもよい。式Ｖの化合物が沈殿する実施形態において、式ＩＩＩの前記化合物は、沈殿物、母液、または両方に存在してもよい。

【0273】

したがって、本発明はまた、式Ｖの化合物またはその溶媒和物、および副生成物として式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む組成物を調製するための方法を提供する。前記方法を行うための実施形態をセクションＩＩに示してある。

【0274】

式ＩＩＩの化合物がプロセス生成物（先行する段落において定義されている組成物である）に含まれるときはいつでも、それは、以下において特定されるものである特定の量で存在する。

【0275】

特定の実施形態において、本方法に存在する式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−がない状態で行われる同方法の生成物に存在する式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量よりも少ない。

【0276】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有するプロセス生成物は、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−がない状態の方法によって調製される、対応する式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含有するプロセス生成物に存在する式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量よりも少ない式ＩＩＩまたはその塩もしくは溶媒和物の量を含有する。

【0277】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物は工程中に沈殿し、沈殿物は、母液中よりも、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を基準にして、少ない式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含有する。

【0278】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有するプロセス生成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物の約２５００ｐｐｍ未満、約２２５０ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１７５０ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満、または約１２５０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0279】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有するプロセス生成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、または約４００ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0280】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有するプロセス生成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の約３００ｐｐｍ未満、約２７５ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、または約１２５ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0281】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有するプロセス生成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、または約２０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0282】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有するプロセス生成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、または約２ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0283】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有するプロセス生成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満、または約０．１ｐｐｍ未満である（例えば、８−ヒドロキシオキシモルホンの量は、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩の約０．０５ｐｐｍ〜約０．７ｐｐｍである）（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0284】

式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有するプロセス生成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の０．０１ｐｐｍの下限値を有してもよい（ＨＰＬＣピーク面積比）。また、下限値は、約０．０５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ、約０．７ｐｐｍ、約１ｐｐｍ、約１．５ｐｐｍ、約２ｐｐｍ、または約３ｐｐｍであってもよい。例えば、式Ｖの化合物またはその塩もしくは溶媒和物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、特定の実施形態において約０．０５ｐｐｍ〜１ｐｐｍの範囲であってもよく、他の特定の実施形態において約１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍの範囲であってもよい。

【0285】

式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有するプロセス生成物は、特定の実施形態において、式Ｖの化合物を基準にして、約０．０１ｐｐｍ〜約２５００ｐｐｍ、約０．０５〜約２２５０ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約２０００ｐｐｍ、約０．３〜約１７５０ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ〜約１５００ｐｐｍ、または約１ｐｐｍ〜約１２５０ｐｐｍの式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0286】

式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有するプロセス生成物は、特定の実施形態において、式Ｖの化合物を基準にして、約０．０５ｐｐｍ〜約１０００ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約８００ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約７００ｐｐｍ、約０．２ｐｐｍ〜約６００ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ〜約５００ｐｐｍ、または約０．５ｐｐｍ〜約４００ｐｐｍの式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。

【0287】

式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有するプロセス生成物は、特定の実施形態において、化合物Ｖを基準にして、約０．０５ｐｐｍ〜約３５０ｐｐｍ、約０．１〜約３００ｐｐｍ、約０．２ｐｐｍ〜約２７５ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ〜約２５０ｐｐｍ、約０．４ｐｐｍ〜約２２５ｐｐｍ、または約０．５ｐｐｍ〜約２００ｐｐｍの式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。

【0288】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有するプロセス生成物は、式ＩＩＩの化合物を含有しない。

【0289】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物を含有するプロセス生成物は、式ＩＩＩの化合物の８α立体異性体、８β立体異性体、またはこれらの２つの立体異性体の混合物を含む。一実施形態において、式Ｖの化合物は、（１４−ヒドロキシモルフィノン）塩（例えば、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩）であり、式ＩＩＩの化合物は、８αおよび／または８β立体配置を有する８−ヒドロキシオキシモルホンであってもよい。

【0290】

すでにセクションＩＩに示されているように、本発明の酸化方法の特定の実施形態において、前記結果が達成され得て、これは、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の形成が、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を形成しない酸化反応と比較して、酸化反応中に式ＩＩＩのより少ない８−ヒドロキシ化合物を形成する効果を有するためである。換言すると、式Ｖの化合物の形成は、反応生成物の副生成物プロファイルの改善を可能にする。このような実施形態の一例は、ｎが２であり、好ましくはＸ^ｎ−が硫酸イオンである式Ｖの化合物の形成であってもよい。このような実施形態の別の例は、ｎが１であり、好ましくはＸ^ｎ−がトリフルオロ酢酸である式Ｖの化合物の形成であってもよい。

【0291】

本発明の酸化方法の他の特定の実施形態において、前記結果は達成され得て、これは、式Ｖまたはその溶媒和物の形成が、例えば、反応混合物から式Ｖの化合物またはその溶媒和物の沈殿によって、式Ｖの化合物またはその溶媒和物から式ＩＩＩの化合物を分離し得る効果を有するためである。このような実施形態の一例は、Ｘ^ｎ−が硫酸イオンである式Ｖの化合物の形成であってもよい。このような実施形態の１つの例は、セクションＩＩに記載されている逆溶媒の使用であってもよい。

【0292】

特定の実施形態において、これらの効果の組合せが起こる。すなわち、前記結果は達成されて、これは、より少ない式ＩＩＩの両化合物が酸化中に形成されるためであり、式ＩＩＩの前記化合物が式Ｖの化合物またはその溶媒和物から分離され得るためである。このような実施形態の一例は、好ましくはセクションＩＩに記載されている逆溶媒の１つと組み合わせた、Ｘ^ｎ−が硫酸イオンである式Ｖの化合物の形成であってもよい。

【0293】

ＩＶ．式Ｖを有する化合物
さらに、本発明は、式Ｖ

【0294】

【化38】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^ｎ−およびｎは、上記で、特にセクションＩにおいて定義される通りである）
を有する化合物またはその溶媒和物を提供する。本発明は、固体として、溶液中にまたは懸濁液として、式Ｖの前記化合物またはその溶媒和物を提供する。

【0295】

式Ｖの化合物またはその溶媒和物は、１以上のプロトン化された式ＩＩの分子と少なくとも１つのアニオンＸ^ｎ−を含む。アニオンは、有機アニオンまたは無機アニオンでもよい。アニオンは、一価または多価（例えば、二価または三価）であってもよい。その固体形態において、式Ｖの化合物の成分は、化学量論量で存在する。しかしながら、他の分子比はまた、塩のミクロ構造またはマクロ構造のいずれかで存在してもよく、例えば、アニオンの種類およびその価数、溶媒（また塩の一部を形成し得る）および周囲ｐＨに依存してもよい。

【0296】

特定の実施形態において、式Ｖの前記化合物またはその溶媒和物は、その単離された、固体形態で提供され、特定の実施形態において、その結晶形である。

【0297】

式Ｖの前記化合物またはその溶媒和物は、セクションＩＩに記載されている方法によって得ることができまたは得られてもよい。これらの実施形態において、プロセス生成物は、セクションＩＩＩに記載されている通りの特性を有してもよい。

【0298】

式Ｖの前記化合物またはその溶媒和物は、それ自体で、および式ＩＶの化合物または（医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物の合成のための出発材料としてまたは中間体としてその機能において、本発明の実施形態である。式Ｖの前記生成物またはその溶媒和物を含む組成物はまた、セクションＩＶ−Ａにおいてより詳細に記載してあるように、それ自体で、および式ＩＶの化合物または（医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物の合成のための出発材料としてまたは中間体としてその機能において、本発明の実施形態である。

【0299】

式Ｖの化合物またはその溶媒和物の特定の実施形態において、ｎは１または２であり、好ましくは２である。

【0300】

特定の実施形態において、Ｘ^ｎ−は、ＳＯ_４^２−またはトリフルオロ酢酸であり、好ましくはＳＯ_４^２−である。

【0301】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物は、その溶媒和物として提供される。前記溶媒和物は、溶媒分子との式Ｖの化合物の任意の会合体であってもよい。式Ｖの１分子あたりの溶媒分子（単数または複数）のモル比は変化してもよい。溶媒と溶媒和物における化合物／塩のモル比は、１（例えば、一水和物）、１を超える（多水和物において、例えば、２、３、４、５または６）、または１未満（例えば、半水和物において）であってもよい。モル比は、整数比である必要はなく、それはまた、例えば０．５（半水和物として）または２．５であり得る。例えば、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩の１分子あたりの１分子の水は、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩一水和物において結合する。式Ｖの化合物の溶媒和物は、特定の実施形態において、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物または六水和物であり、あるいは１分子あたりの水の比率は必ずしも整数ではないが、０．５〜１０．０の範囲内である水和物である。特定の実施形態において、式Ｖの化合物の溶媒和物は、１分子あたりの水の比率が１〜８の範囲内である水和物である。特定の実施形態において、式Ｖの化合物の溶媒和物は、１分子あたりの水の比率が１〜６の範囲内にある水和物、すなわち、一水和物〜六水和物である。特定の実施形態において、式Ｖの化合物の溶媒和物は、一水和物または五水和物である。

【0302】

特定の実施形態において、Ｒ^１は−Ｈであり、および／またはＲ^２は−ＣＨ_３である。換言すると、これらの実施形態において、式Ｖの化合物は、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和物であってもよい。

【0303】

特定の実施形態において、Ｒ^１は−Ｈであり、および／またはＲ^２は−Ｈである。換言すると、これらの実施形態において、式Ｖの化合物は、１４−ヒドロキシ−ノルモルフィノン塩またはその溶媒和物であってもよい。

【0304】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物は

【0305】

【化39】

であり、またはその溶媒和物である。溶媒和物は水和物であってもよい。溶媒と溶媒和物における化合物／塩のモル比は、１（例えば、一水和物）、１を超える（多水和物において、例えば、２、３、４、５または６）、または１未満（例えば、半水和物において）であってもよい。モル比は、整数比である必要はなく、それはまた、例えば０．５（半水和物として）または２．５であり得る。例えば、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩の１分子あたりの１分子の水は、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩一水和物において結合する。溶媒和物は、特定の実施形態において、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物または六水和物であり、あるいは１分子あたりの水の比率は必ずしも整数ではないが、０．５〜１０．０の範囲内である水和物である。特定の実施形態において、溶媒和物は、１分子あたりの水の比率が１〜８の範囲内である水和物である。特定の実施形態において、溶媒和物は、１分子あたりの水の比率が１〜６の範囲内にある水和物、すなわち、一水和物〜六水和物である。特定の実施形態において、溶媒和物は、一水和物または五水和物である。

【0306】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物は、１４−ヒドロキシモルフィノントリフレート、または１４−ヒドロキシモルフィノンクロリドではない。

【0307】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物において、アニオンＸ^ｎ−は、
Ｒ^１が−Ｈであり；
Ｒ^２が、−Ｈ、−ＣＨ_３、場合により不飽和−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル、および少なくとも１つのシクロアルキル基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択されるとき、
ＳＯ_４^２−ではない。

【0308】

式Ｖの化合物またはその溶媒和物は、別のオピオイドまたはその塩もしくは溶媒和物を調製するための、ならびにオピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物であるＡＰＩ、および／またはこのようなＡＰＩを含有する医薬組成物もしくは剤形を調製するための、中間体または出発材料として使用されてもよい。

【0309】

式Ｖの前記化合物またはその溶媒和物から生成される医薬組成物および剤形は、好ましくは、異なる中間体を介して、すなわち、式Ｖの化合物なしに、調製される医薬組成物と比較して、少ない式ＩＩＩおよび／または式ＩＩの化合物を含有する。

【0310】

式Ｖの化合物またはその溶媒和物から調製され得る化合物および組成物は、続くセクションにおいて記載される。

【0311】

ＩＶ−Ａ．式Ｖの化合物を含む組成物
さらに、本発明は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含む組成物を提供する。

【0312】

前記組成物は、セクションＩＩに記載されている方法の生成物であってもよい。

【0313】

前記組成物は、固体、または懸濁液、または溶液であってもよい。特定の実施形態において、それは固体である。特定の実施形態において、それは、セクションＩＶにおいて記載されるように、式Ｖの化合物を含有する沈殿物である。

【0314】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含む組成物は、さらに、式ＩＩＩ：

【0315】

【化40】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、式Ｖの化合物において定義されている）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。

【0316】

特定の実施形態において、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、セクションＩＩＩに記載されている量である。

【0317】

特定の実施形態において、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物の約２５００ｐｐｍ未満、約２２５０ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１７５０ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満、または約１２５０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0318】

特定の実施形態において、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、または約４００ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0319】

特定の実施形態において、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の約３００ｐｐｍ未満、約２７５ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、または約１２５ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0320】

特定の実施形態において、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、または約２０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0321】

特定の実施形態において、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、または約２ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0322】

特定の実施形態において、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ、または約０．１ｐｐｍ未満である（例えば、８−ヒドロキシオキシモルホンの量は、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩の約０．０５ｐｐｍ〜約０．７ｐｐｍである）（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0323】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含有するプロセス生成物は、式ＩＩＩの化合物を含有しない。

【0324】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物は１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩であり、組成物における８−ヒドロキシオキシモルホンの量は、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩の約３００ｐｐｍ未満、約２７５ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１２５ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、または約２０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。特定の実施形態において、それは、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩の約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満、または約０．１ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。特定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩は８−ヒドロキシオキシモルホンを含有しない。

【0325】

特定の実施形態において、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の約０．０５ｐｐｍの下限を有する（ＨＰＬＣピーク面積比）。特定の実施形態において、下限は、約０．１ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ、約０．７ｐｐｍ、約１ｐｐｍ、約１．５ｐｐｍ、約２ｐｐｍ、または約３ｐｐｍである。例えば、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、特定の実施形態において、約０．０５ｐｐｍ〜１ｐｐｍの範囲であってもよく、他の特定の実施形態において、約１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍの範囲であってもよい。

【0326】

特定の実施形態における組成物は、式Ｖの化合物を基準にして、約０．０１ｐｐｍ〜約２５００ｐｐｍ、約０．０５〜約２２５０ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約２０００ｐｐｍ、約０．３〜約１７５０ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ〜約１５００ｐｐｍ、または約１ｐｐｍ〜約１２５０ｐｐｍの式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0327】

特定の実施形態における組成物は、式Ｖの化合物を基準にして、約０．０５ｐｐｍ〜約１０００ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約８００ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約７００ｐｐｍ、約０．２ｐｐｍ〜約６００ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ〜約５００ｐｐｍ、または約０．５ｐｐｍ〜約４００ｐｐｍの式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。

【0328】

特定の実施形態における組成物は、式Ｖの化合物を基準にして、約０．０５ｐｐｍ〜約３５０ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約３００ｐｐｍ、約０．２ｐｐｍ〜約２７５ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ〜約２５０ｐｐｍ、約０．４ｐｐｍ〜約２２５ｐｐｍ、または約０．５ｐｐｍ〜約２００ｐｐｍの式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。

【0329】

式Ｖの化合物とさらに式ＩＩＩの化合物を含む組成物は、（ｉ）８α異性体、（ｉｉ）８β異性体または（ｉｉｉ）８αと８β異性体の組合せとしての式ＩＩＩの化合物を含んでもよい。前記実施形態において、式ＩＩの化合物（式Ｖの化合物に含有される）は、１４−ヒドロキシモルフィノンであってもよく、式ＩＩＩの化合物は、８−ヒドロキシオキシモルホンであってもよい。前記実施形態において、式Ｖの化合物は、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩であってもよく、式ＩＩＩの化合物は、８−ヒドロキシオキシモルホンであってもよい。

【0330】

式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含む組成物は、別のオピオイドまたはその塩もしくは溶媒和物を調製するための、ならびにオピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物であるＡＰＩ、および／またはこのようなＡＰＩを含有する医薬組成物もしくは剤形を調製するための中間体または出発材料として使用されてもよい。

【0331】

式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含む前記組成物から生成される医薬組成物および剤形は、好ましくは、異なる中間体を介して調製される医薬組成物と比較して、より少ない式ＩＩＩおよび／または式ＩＩの化合物を含有する。

【0332】

式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含む組成物から調製されてもよい化合物および組成物は、続くセクションにおいて記載される。

【0333】

Ｖ．式ＩＶの化合物または（医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物を調製するための方法
さらに、本発明は、以下のスキーム１７において示されるように、式Ｖを有する化合物またはその溶媒和物から式ＩＶの化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物を調製するための方法を提供する。

【0334】

【化41】

方法は、
（ｅ）上記で定義されるような式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含む溶液または懸濁液を提供する工程；および
（ｆ）式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物に式Ｖの化合物を還元する工程
を含み、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^ｎ−およびｎは、上記で定義されるものである。

【0335】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含む溶液または懸濁液は、セクションＩＩに記載される方法の工程（ａ）〜（ｂ）、セクションＩＩに記載される方法の工程（ａ）〜（ｃ）、またはセクションＩＩに記載される方法の工程（ａ）〜（ｄ）を行うことによって、工程（ｅ）において提供される。工程（ａ）〜（ｄ）を行うとき、工程（ｄ）において単離される式Ｖの化合物またはその溶媒和物を溶解または懸濁させて、工程（ｅ）における前記化合物の溶液または懸濁液を提供する。

【0336】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を含む溶液または懸濁液は、セクションＩＶ−Ａに記載されている組成物である。

【0337】

特定の実施形態において、工程（ｆ）における還元反応は、水素化によって行われる。前記水素化は、Ｈ_２または移動水素化を用いて水素化されてもよい。典型的には、水素化は、水素化触媒の存在下で行われる。

【0338】

例示的な水素化反応をスキーム１８に示す。

【0339】

【化42】

【0340】

スキーム１８は、８−ヒドロキシオキシモルホン（または、一般に、式ＩＩＩの８−ヒドロキシ化合物）またはその塩が、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩（または式Ｖの他の任意の化合物）に加えて、出発材料に存在してもよいことを考慮する。前記８−ヒドロキシ化合物は、還元反応中に持ち越されもよい。または、上記で検討したように、還元が酸性条件下で行われる場合、前記８−ヒドロキシ化合物は、還元反応中に式ＩＩの対応する１４−ヒドロキシ化合物（スキーム１８において：１４−ヒドロキシモルフィノン）に部分的にまたは完全に変換されてもよい。したがって、式ＩＩの化合物（スキーム１８において：１４−ヒドロキシモルフィノン）および式ＩＩＩの化合物（スキーム１８において：８−ヒドロキシオキシモルホン）は、主要な還元生成物として式ＩＶの化合物（スキーム１８において：オキシモルホン）を含有する反応生成物に存在してもよい。

【0341】

さらなる例示の水素化反応をスキーム１８Ａに示す。

【0342】

【化43】

【0343】

スキーム１８Ａは、スキーム１８のように、８−ヒドロキシオキシモルホンの存在と前記存在の結果を考慮する。スキーム１８から外れて、スキーム１８Ａにおける反応は、工程（２）、すなわち、還元反応後にＮＨ_４ＯＨのような塩基の添加を必要としない。したがって、還元反応の生成物は、それらのプロトン化形態に、またはその塩もしく溶媒和物として存在してもよい。本発明の一実施形態において、式ＩＶの化合物（スキーム１８Ａにおけるオキシモルホンによって表される）は、その塩または溶媒和物として存在し、ここで、塩は、出発材料化合物ＶのアニオンＸ^ｎ−と同じアニオンＸ^ｎ−を有する。前記アニオンＸ^ｎ−は、スキーム１８Ａにおける硫酸イオンによって表される。好ましい態様において、式ＩＶの化合物は、その硫酸塩または溶媒和物として存在し、好ましくは、還元反応中または還元反応後に沈殿し、次に、その固体形態において単離される。別の好ましい態様において、式ＩＶの化合物は、そのトリフルオロ酢酸塩または溶媒和物として存在し、好ましくは、還元反応中または還元反応後に沈殿し、次に、その固体形態において単離される。

【0344】

このようにして、一実施形態において、式ＩＶの化合物は、還元反応中および還元反応後に反応混合物におけるアニオンＸ^ｎ−を有するその塩（例えば、その硫酸塩）として存在し、したがって、この塩または溶媒和物は、場合により、反応混合物から、例えば、沈殿物の沈殿および続く単離によって単離されてもよい。前記実施形態において、本方法は、以下の反応スキーム：

【0345】

【化44】

によって表され得る。この方法は、
（ｅ）式Ｖを有する化合物またはその溶媒和物の溶液または懸濁液を提供する工程；
（ｆ）Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−を用いて、式Ｖの化合物を式ＩＶの化合物の塩に還元する工程；および、場合により、
（ｇ）Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−を有する式ＩＶの化合物の塩を単離する工程
を含み、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^ｎ−およびｎは、上記で定義される通りであり、Ｘ^ｎ−は、好ましくはＳＯ_４^２−である。

【0346】

本発明はまた、式ＩＩの化合物が、Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−を有する式ＩＶの化合物の塩、例えば、式ＩＶの硫酸塩に変換される方法を提供する。この変換は、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の存在下で、式ＩＩの化合物を還元することによって達成される。酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、還元反応前または還元反応中に添加することができる。場合により、追加の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、沈殿を増加させるために還元反応後に添加してもよい。Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−を有する式ＩＶの化合物の得られた塩は、場合により、例えば、沈殿および沈殿物の続く単離によって、反応混合物から単離されてもよい。前記実施形態において、本方法は、以下の反応スキーム：

【0347】

【化45】

によって表され得る。この方法は、
（ｅ）式ＩＩを有する化合物またはその溶媒和物の溶液または懸濁液を提供する工程；
（ｆ）酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の存在下で、式ＩＩの化合物を、Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−を有する式ＩＶの化合物の塩に還元する工程；および、場合により、
（ｇ）Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−を有する式ＩＶの化合物の塩を単離する工程
を含み、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^ｎ−およびｎは、上記で定義される通りであり、Ｘ^ｎ−は、好ましくはＳＯ_４^２−である。この還元は、遊離塩基ＩＩを用いて行われる。前記塩基は、式Ｖの化合物から中間体としてそれを単離することによって提供されてもよい。さらに、前記方法によって調製される式ＩＶの化合物の塩は、好ましくは、オキシモルホン硫酸塩またはその溶媒和物である。すなわち、この方法の好ましい態様において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩基は、オキシモルホン硫酸塩（またはその溶媒和物）に変換される。Ｘ^ｎ−がトリフルオロ酢酸イオンであるＩＶの塩を調製するための方法はまた、具体的には、本発明との関連で考慮されている。

【0348】

本発明との関連で、出発材料として式ＩＶの化合物を含有する溶液から、Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−を有するその塩として式ＩＶの化合物を沈殿させ、単離することが考慮される。

【0349】

沈殿した塩は、母液よりも少ない式ＩＩＩおよび／または式ＩＩの化合物を含有し得るため、Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−を有する式ＩＶの化合物の塩の沈殿および単離は、さらなる精製効果をもたらすことができる。

【0350】

水素化は酸性条件下で行われる場合、出発材料および生成物に存在する副生成物は、それらのプロトン化形態、またはその塩もしくは溶媒和物として存在してもよい。

【0351】

水素化は、一般に、約３５℃〜約８５℃、約４０℃〜約６０℃、または約４０℃〜約５０℃の温度で行われる。

【0352】

特定の実施形態において、水素化は、水素ガスを用いて行われる。

【0353】

水素ガスを用いた水素化は適切な圧力で行われる。特定の実施形態において、水素化は、約１７ｐｓｉａ（１１７．２１ｋＰａ）〜約１００ｐｓｉａ（６８９．４８ｋＰａ）で行われる。特定の実施形態において、それは、約３５ｐｓｉａ（２４１．３２ｋＰａ）〜約８０ｐｓｉａ（５５１．５８ｋＰａ）の圧力で、例えば、約６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）で行われる。

【0354】

水素化反応は、約０．５分〜約４８時間、約１分〜約２４時間、約３分〜約２２時間、約５分〜約１８時間、約７分〜約１６時間、約１０分〜約１２時間、約１２分〜約１２時間、約２０分〜約１２時間、約３０分〜約４時間、約２時間〜約６時間、または約３時間〜約６時間行われてもよい。特定の実施形態において、水素化反応は、約１時間〜約４８時間行われる。

【0355】

特定の実施形態において水素化反応は、約１０分間、約１５分間、約２０分間、約２５分間、約３０分間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、または約６時間行われる。

【0356】

特定の実施形態において、水素化反応は、約８時間、約１２時間、約１６時間、約２０時間、または約２４時間行われる。

【0357】

特定の実施形態において、水素化から得られる式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、沈殿され、場合により反応から単離される。前記沈殿は、反応の開始後、約３０分、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、または約６時間以内に起こり得る。それはまた、完全な反応時間以内を含む、長期間内に起こってもよい。それはまた、反応期間直後の期間中に、例えば、水素ガスを用いた水素化反応後の排気期間中、代わってまたは追加して起こってもよい。

【0358】

水素化触媒の例示的な非制限的リストには、例えば、Ｐｄ／Ｃ、パラジウム−木炭、ジフェニルシランとＰｄ／Ｃの組合せ、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）／ＺｎＣｌ_２、次亜リン酸ナトリウムとＰｄ／Ｃの組合せ（例えば、酢酸水溶液中）、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、ＰｄＯ_２、ＰｔＯ_２、亜鉛、マグネシウムが挙げられる。特定の実施形態において、触媒は、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）である。特定の実施形態において、水素化触媒は、例えば、Yang, J.W.ら、Angew. Chem. Int. Ed. (2004) 43:6660-6662に記載されているように、水素化が金属不含移動水素化である場合、金属ではない。

【0359】

特定の実施形態において、固体支持触媒は、接触により反応の完了を確認し、および／または、式ＩＩＩの化合物から式ＩＩの任意の新たな化合物の形成（例えば、８−ヒドロキシオキシモルホンから１４−ヒドロキシモルフィノンの形成）を潜在的に阻害しまたは最小にするために使用される。

【0360】

移動水素化は、水素移動試薬の使用を伴う。

【0361】

適切な水素移動試薬には、ＨＣＯ_２Ｈ、ＨＣＯ_２Ｈ／ＨＣＯ_２Ｎａ、ＨＣＯ_２Ｈ／ＮＥｔ_３、ＨＣＨＯ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣＯ_２Ｎａ／ＮＥｔ_３、Ｈ_２ＳＯ_４／ＮＥｔ_３、Ｈ_３ＣＳＯ_２ＮＨＮＨ_２／ＮＥｔ_３、それらの組合せなどが挙げられる。また、他の水素ドナー、例えば、イソプロパノール、インドリン、シクロヘキセン、水素化ホウ素ナトリウム、テトラヒドロキノリン、２，５−ジヒドロフラン、リン酸、亜ジチオン酸ナトリウム、およびそれらの組合せは有用であり得る。特定の実施形態において、水素移動試薬は、ジヒドロピリジンであり、例えば、Yang, J.W.ら、Angew. Chem. Int. Ed. (2004) 43:6660-6662に記載されている。

【0362】

水素化は、バッチ法によって、または連続フローストリームにおいて行われてもよい。

【0363】

特定の実施形態において、水素化はバッチ法によって行われる。典型的なバッチ法では、触媒（例えば、炭素上パラジウム）をバッチリアクターに充填する。式Ｖの化合物またはその溶媒和物の溶液または懸濁液が添加される。必要に応じて、脱イオン水および酸もまたバッチリアクターに添加される。次に、バッチリアクターは、水素化を完了するのに十分な期間（例えば、２４時間）、密閉され、水素化される（例えば、６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）、および４０℃または５５℃で）。次に、触媒をろ過によって取り出す。

【0364】

得られた式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、例えば、水酸化アンモニウムの添加によって沈殿させてもよい。代替的に、沈殿は、ろ液に逆溶媒を添加することによって、または得られる式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物が、例えば冷却によって沈殿される上清溶液を調製することによって達成され得る。次に、沈殿した固体は、場合より洗浄され、乾燥される。

【0365】

特定の実施形態において、水素化反応は、連続フローストリームにおいて行われる。反応物の連続フローストリームにおける反応は、反応が起こっているため、反応混合物内におよび反応混合物外に物質移動を可能にする。連続フローストリームにおいて反応を行うことは、生成物を形成しながら、および／またはいずれもの望ましくない化合物が形成される前に、例えば、反応条件（例えば、時間、温度、試薬の当量、圧力、温度、触媒への反応物の曝露時間を含む）全体の良好な制御、ならびに反応混合物から式ＩＶを有する生成物の単離および／または除去を可能にする。特定の実施形態において、式ＩＶの化合物は、形成されながら反応混合物から取り出される。

【0366】

特定の実施形態において、連続フローストリームにおいて反応を行うことは、溶媒の沸点を超える温度で反応を行うことを可能にし、これは、圧力が安全に維持され得るためである。

【0367】

特定の実施形態において、連続フローストリームにおいて還元を行うことは、反応物の収率を増加させ、反応の量産効果を増加させ、および／または還元反応中に形成される副生成物の数および量を減少させる。これは、式ＩＶの化合物が、残りの反応物と反応する前に、および／または残りの反応物によって分解される前に取り出されるためである。

【0368】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物は、水素化反応前および／または水素化反応中に適した溶媒に溶解させる。適した溶媒は、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、アセトン、エタノール、１−メトキシ−２−プロパノール、２−エトキシエタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、イソブタノール、２−メチル−テトラヒドロフラン、ｎ−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、酢酸イソプロピル、およびジ（エチレングリコール）または前述のいずれか１つと水との混合物を含み、またはそれらからなっていてもよい。特定の実施形態において、適した溶媒は、メタノール、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、アセトン、エタノール、１−メトキシ−２−プロパノール、２−エトキシエタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、もしくは前述のいずれか１つと水との混合物を含み、またはそれらからなり、あるいは水からなる。

【0369】

好ましくは式ＩＩＩの化合物が８−ヒドロキシオキシモルホンであり、式ＩＶの化合物がオキシモルホンである特定の実施形態において、適した溶媒は、５０：５０のメタノール：水の混合物、６０：４０のメタノール：水の混合物、７０：３０のメタノール：水の混合物、８０：２０のメタノール：水の混合物、９０：１０のメタノール：水の混合物、１００：０のメタノール：水の混合物、５０：５０のエタノール：水の混合物、６０：４０のエタノール：水の混合物、７０：３０のエタノール：水の混合物、８０：２０のエタノール：水の混合物、９０：１０のエタノール：水の混合物、１００：０のエタノール：水の混合物、９０：１０のテトラヒドロフラン：水の混合物、１００：０のテトラヒドロフラン：水の混合物、９０：１０のイソプロパノール：水の混合物、７０：３０のアセトン：水の混合物、８０：２０のアセトン：水、または９０：１０のアセトン：水の混合物である。８−ヒドロキシオキシモルホンは、オキシモルホン塩基よりも、これらの混合物に可溶性であり、したがって、溶液に残存してもよく、一方、オキシモルホン遊離塩基は、水素化反応の終了に塩基の添加によって沈殿されてもよい。

【0370】

特定の実施形態において、適した溶媒は、ｎ−ブタノールと水の混合物を含み、またはそれからなる。

【0371】

特定の実施形態において、適した溶媒は、１−メトキシ−２−プロパノールと水の混合物を含み、またはそれからなる。

【0372】

特定の実施形態において、適切な溶媒は、１−メトキシ−２−プロパノールと水の混合物であり、ここで、これらの２つの成分の体積比は、好ましくは４０：６０〜９０：１０の１−メトキシ−２−プロパノール：水、例えば、５０：５０または８０：２０である。好ましくは、混合物は、水よりも多い１−メトキシ−２−プロパノールを含有する。これらの混合物において、Ｘ^ｎ−を有する式ＩＶの化合物の塩は、還元反応中またはその後に有利に沈殿する。

【0373】

特定の実施形態において、適した溶媒は水を含みまたは水からなる。

【0374】

特定の実施形態において、溶媒は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を可溶化し、還元反応中に式ＩＩＩの化合物への式Ｖの化合物および／または式ＩＩの化合物の変換を減少させるのに有効な量の酸を含んでもよい。特定の実施形態において、酸は反応混合物に添加されていない。

【0375】

特定の実施形態において、還元反応中に使用される溶媒は、セクションＩＩに記載されているように式Ｖの化合物への式Ｉの化合物の酸化中に使用される溶媒と異なる。他の特定の実施形態において、同一溶媒が還元および酸化に使用される。

【0376】

水素化が完了すると、式ＩＶの化合物、その塩または溶媒和物が沈殿してもよい。特定の実施形態において、式ＩＶの化合物、その塩または溶媒和物は、
（ｉ）反応混合物の温度を沈殿温度に調整する（例えば、低下させる）こと；
（ｉｉ）逆溶媒を添加すること；
（ｉｉｉ）種結晶を添加すること；
（ｉｖ）反応混合物のイオン強度を（例えば、塩の添加によって）変化させること；
（ｖ）反応混合物を濃縮すること；
（ｖｉ）反応混合物を低減または停止すること
の１以上によって、または沈殿もしくは結晶化を開始または増加させるための任意の他の従来の方法によって、開始されおよび／または増加される。

【0377】

温度を沈殿温度に調整したとき、これは、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の沈殿が、前記化合物が沈殿する温度（「沈殿温度」）にまたはその温度を超えて、反応混合物の温度を調整することによって開始され、および／または増加される。温度は、沈殿温度で反応を行うことによって、または反応中もしくは反応の完了後に反応混合物の温度を低下させることによって調整される。

【0378】

特定の実施形態において、反応混合物は、沈殿を開始する４０℃以下の温度に調整され、すなわち、沈殿温度は、≦４０℃である。特定の実施形態において、沈殿は、約−２０℃、約−１５℃、約−１０℃、約−５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約１７℃、約１９℃、約２１℃、約２３℃、約２５℃、約２７℃、約２９℃、約３１℃、約３３℃、約３５℃、約３７℃、または約４０℃の沈殿温度で開始される。

【0379】

特定の実施形態において、沈殿温度は、約−２０℃〜約４０℃、好ましくは約−１０℃〜約４０℃、より好ましくは約−５℃〜約３５℃の範囲にある。

【0380】

特定の実施形態において、式ＩＶの化合物の塩または前記塩の溶媒和物の沈殿温度は、約−１０℃〜約２２℃、好ましくは約−５℃〜約１０℃、より好ましくは約−５℃〜約５℃の範囲にある。

【0381】

特定の実施形態において、逆溶媒は、沈殿温度に温度を調整することに加えて使用される。特定の実施形態において、例えば、式ＩＶの化合物がオキシモルホン硫酸塩またはその溶媒和物である場合、沈殿はまた、逆溶媒を添加せずに生じる。

【0382】

特定の実施形態において、沈殿は、適切なｐＨが到達するまで、適した有機塩基または無機塩基を添加することによって達成される。適切なｐＨは、≧３、≧４、≧５、≧６、または≧７のｐＨであってもよい。適した塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＨＣＯ_２Ｎａ、ＣＨ_３ＣＯ_２Ｎａ、ＮＥｔ_３、ＮＨ_４ＯＨまたはそれらの任意の混合物を含み、またはそれらからなっていてもよい。

【0383】

特定の実施形態において、式ＩＶの化合物は、その塩または溶媒和物として沈殿される。前記塩において、アニオンは、好ましくは、出発材料化合物Ｖと同じＸ^ｎ−である。この沈殿は、式ＩＶの化合物およびその対イオンの溶液に逆溶媒を添加することによって、または式ＩＶの化合物の得られた塩もしくはその溶媒和物が、例えば、沈殿温度を超えて冷却し、または種結晶を添加することにより沈殿する過飽和溶液を調製することによって（例えば、反応混合物を冷却または濃縮によって）、達成されてもよい。次に、沈殿した固体は、場合により、洗浄され、乾燥させる。一態様において、この沈殿は、アセトン、１−メトキシ−２−プロパノール、およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの１以上を反応混合物に添加することによって達成され得る。特定の実施形態において、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルは、すでに水を含んでもよい（反応混合物において唯一の溶媒であってもよい）反応混合物に添加される。一態様において、この沈殿は、水と逆溶媒の混合物、特に、水とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物、または水、テトラヒドロフランとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物を用いることによって達成されてもよい。前記混合物は、還元反応中に反応溶媒として存在してもよく、または還元反応の完了後に反応溶媒と置き換わってもよい。また、混合物は、反応の完了後に逆溶媒を添加することによって、調製され得る。

【0384】

さらに適した逆溶媒は、セクションＩＩに記載されている逆溶媒、実施例５および６に記載されている逆溶媒であってもよい。すなわち、適切な貧溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ヘキサン（単数または複数）、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソブタノール、ヘプタン（複数）、キシレン、トルエン、アセトン、２−ブタノン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、１−メトキシ−２−プロパノール、２−エトキシエタノール、１，４−ジオキサン、ギ酸メチル、酢酸メチル、または前述のいずれかの２以上の混合物を含みまたはそれらからなっていてもよい。列挙されたアルコールおよびエーテルは好ましい逆溶媒である。最も好ましい逆溶媒はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。

【0385】

次に、得られた沈殿物を単離してもよく、したがって、それを母液から取り出し、有利には、母液に残存する式ＩＩＩおよび／または式ＩＩの化合物から塩をさらに精製する。

【0386】

好ましくは、得られた式ＩＶの化合物、その塩もしくは溶媒和物は、出発材料または中間体材料として式Ｖの化合物の使用を伴わない方法によって作製された式ＩＶの化合物と比較して、式ＩＩＩおよび／または式ＩＩの化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）のより少ない量を含む。

【0387】

本発明の方法を介して調製され得る式ＩＶの化合物および式ＩＶの前記化合物を含む組成物は、例えば、以下のセクションＶＩＩにおいて記載されている。式ＩＶの化合物を含む組成物に存在し得る式ＩＩＩおよびＩＩの化合物の量は、以下のセクションＶＩＩにおいて記載されている。特定の実施形態において、式ＩＶのこれらの化合物または式ＩＶの化合物を含む組成物は、本セクションまたは続くセクションＶＩにおいて記載される方法の生成物である。

【0388】

特定の実施形態において、本セクションまたは続くセクションＶＩにおいて記載される方法の生成物である式ＩＶの化合物を含む組成物は、さらなる処理工程または精製工程、特にさらなる還元（例えば、水素化）工程なしに、医薬組成物として使用することができる。

【0389】

式Ｖの化合物またはその溶媒和物から開始するこの方法の特定の実施形態において、式Ｖの化合物は１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩またはその溶媒和物であり、式ＩＶの化合物はオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和物である。

【0390】

式Ｖの化合物またはその溶媒和物から開始するこの方法の特定の実施形態において、式Ｖの化合物は１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩またはその溶媒和物であり、式ＩＶの化合物はオキシモルホン硫酸塩またはその溶媒和物である。

【0391】

式Ｖの化合物またはその溶媒和物から開始するこの方法の特定の実施形態において、式Ｖの化合物は１４−ヒドロキシモルフィノントリフルオロ酢酸塩またはその溶媒和物であり、式ＩＶの化合物はオキシモルホントリフルオロ酢酸塩またはその溶媒和物である。

【0392】

ＶＩ．式Ｉの化合物から開始する式ＩＶの化合物を調製する方法
さらに、本発明は、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を介して、式Ｉの化合物から式ＩＶの化合物を調製する方法を提供する。この方法において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物は中間体として機能を果たす。式Ｖの前記中間体化合物またはその溶媒和物は、単離され、またはさらなる単離なしに、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物に変換されてもよい。好ましい特定の実施形態において、式Ｖの前記中間体化合物またはその溶媒和物は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物へのその変換前に単離される。

【0393】

したがって、本方法は、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物から式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製するための方法を提供し、方法は、（スキーム１９）：

【0394】

【化46】

（ａ）式Ｉの化合物の酸化すること；
（ｂ）酸化反応前、酸化反応中および／または酸化反応後の反応混合物への酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の添加すること；
（ｃ）場合により、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を沈殿させること；
（ｄ）場合により、沈殿した式Ｖの化合物またはその溶媒和物の単離すること；
（ｅ）場合により、式Ｖの化合物またはその溶媒和物の溶液または懸濁液の提供すること；および
（ｆ）式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物への式Ｖの化合物またはその溶媒和物の還元すること
を含み、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^ｎ−およびｎは、上記で定義される通りである。

【0395】

特定の実施形態において、式Ｖの化合物またはその溶媒和物は、工程（ｅ）と（ｆ）を介して、還元前に工程（ｃ）および／または（ｄ）において沈殿および／または単離される。

【0396】

特定の実施形態において、前記方法は、さらなる工程、すなわち、（ｇ）Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−を有する塩としてまたは前記塩の溶媒和物として、式ＩＶの化合物の単離を含む。

【0397】

特定の実施形態において、前記方法は、さらなる工程、すなわち、還元工程（ｆ）の前に、式Ｖの化合物から塩基として式ＩＩの化合物の遊離を含む。これらの実施形態において、その後、遊離塩基形態の式ＩＩの化合物は、式Ｖの化合物の代わりに、工程（ｆ）において還元される。

【0398】

特定の実施形態において、方法の工程（ｆ）は、式ＩＶの化合物の医薬として許容される塩または溶媒和物をもたらす。特定の実施形態において、方法の工程（ｆ）は、式ＩＶの化合物の医薬として許容される塩または溶媒和物をもたらすだけでなく、完全な得られた組成物は、さらなる処理（例えば、精製）を必要としないで、医薬組成物として使用され得る。特に、副生成物、例えば、式ＩＩの化合物を除去するために、追加の水素化なしに使用されてもよい。例えば、本方法は、剤形への組み込みに適したオキシモルホン塩組成物をもたらしてもよく、このオキシモルホン塩組成物は、さらなる／追加の水素化工程を伴わない変換によって、工程（ｆ）の還元生成物から直接調製される。

【0399】

特定の実施形態において、工程（ｆ）からもたらされる式ＩＶの化合物の塩または溶媒和物は、医薬として許容される塩または溶媒和物でない。

【0400】

特定の実施形態において、工程（ｆ）からもたらされる式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、方法の終了時に追加の工程において、医薬として許容される塩またはその溶媒和物に変換されてもよい。このような変換のための方法は、当技術分野おいて知られている（例えば、アニオン交換）。

【0401】

特定の実施形態において、方法の中間体である式Ｖの化合物またはその溶媒和物は、セクションＩＶに記載されている特性を有する。

【0402】

前記方法の全ての要素および前記要素の実施形態は、すでに上述されている。方法を介して調製され得る式ＩＶの化合物、ならびに式ＩＶの前記化合物を含む組成物に存在してもよい式ＩＩＩと式ＩＩの化合物の量は、以下のセクションＶＩＩにおいて記載される。特定の実施形態において、これらの化合物は、本セクションにおいて記載されている方法の生成物である。

【0403】

以下において、前記方法の例示的な実施形態を記載する。そこでは、式（Ｉ）の化合物は、オリパビンまたはその塩もしくは溶媒和物であり、酸化剤は、過酸化水素およびギ酸からその場で形成される過ギ酸を含みまたは過ギ酸であり、工程（ｂ）における酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、反応混合物に添加される硫酸であり、式Ｖを有する化合物は、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩またはその溶媒和物であり、式ＩＶの化合物は、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和物である。

【0404】

別の例示的な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、オリパビンまたはその塩もしくは溶媒和物であり、酸化剤は、過酸化水素およびギ酸からその場で形成される過ギ酸を含みまたは過ギ酸であり、工程（ｂ）における酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、反応混合物に添加される硫酸であり、式Ｖを有する化合物は、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩またはその溶媒和物であり、式ＩＶの化合物は、オキシモルホン硫酸塩またはその溶媒和物である。

【0405】

ＶＩＩ．式ＩＶの化合物
さらに、本発明は、式ＩＶ：

【0406】

【化47】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記で定義される通りである）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。

【0407】

特定の実施形態において、式ＩＶの化合物は、以下の立体配置の１つを有する。

【0408】

【化48】

好ましい実施形態において、式ＩＶの化合物は、下記に示される立体配置を有する。

【0409】

【化49】

【0410】

本発明の式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、先のセクションに記載されている方法によって得ることができ、または得られた。

【0411】

式ＩＶの化合物の塩または溶媒和物は、医薬として許容される塩または溶媒和物であってもよい。このような塩または溶媒和物は当技術分野において知られている。

【0412】

式ＩＶの化合物は、オキシモルホン、ノルオキシモルホン、ナルフラフィン、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、またはそれらの塩もしくは溶媒和物であってもよい。好ましい実施形態において、式ＩＶの化合物は、オキシモルホン、ノルオキシモルホン、それらの塩および溶媒和物からなる群から選択される。より好ましい実施形態において、それは、オキシモルホン、その塩および溶媒和物からなる群から選択される。さらにより好ましい実施形態において、それはオキシモルホン塩である。さらにより好ましい実施形態において、それはオキシモルホン塩酸塩である。

【0413】

特定の好ましい実施形態において、式ＩＶの化合物は、アニオンとしてＸ^ｎ−を有するその塩として提供される。より好ましい実施形態において、それはその硫酸塩またはトリフルオロ酢酸塩として提供される。さらにより好ましい実施形態において、それはその硫酸塩として提供される。特定の態様において、それはオキシモルホントリフルオロ酢酸塩またはその溶媒和物である。特定の態様において、それはオキシモルホン硫酸塩またはその溶媒和物である。

【0414】

ＶＩＩ−Ａ．式ＩＶの化合物を含む組成物
さらに、本発明は、式ＩＶの化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。

【0415】

前記組成物は、セクションＶＩに記載されている方法の生成物であってもよい。

【0416】

前記組成物は、固体または液体であってもよい。特定の実施形態において、それは固体である。特定の実施形態において、それはセクションＶＩに記載されるように、式ＩＶの化合物を含む沈殿物である。

【0417】

特定の実施形態において、式ＩＶの化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物を含む組成物は、追加として式ＩＩＩ：

【0418】

【化50】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、式ＩＶの化合物において定義されている）
を有する化合物またはその塩または溶媒和物を追加として含む。

【0419】

特定の実施形態において、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の約２５００ｐｐｍ未満、約２２５０ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１７５０ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満、または約１２５０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0420】

特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、または約４００ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0421】

特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物の量は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の約３００ｐｐｍ未満、約２７５ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、または約１２５ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0422】

特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、または約２０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0423】

特定の実施形態において、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、または約２ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0424】

特定の実施形態において、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満、または約０．１ｐｐｍ未満である（例えば、８−ヒドロキシオキシモルホンの量は、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩の約０．１ｐｐｍ〜約０．７ｐｐｍである）（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0425】

特定の実施形態において、組成物は、式ＩＩＩの化合物を含有しない。

【0426】

特定の実施形態において、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の約０．０５ｐｐｍの下限を有する（ＨＰＬＣピーク面積比）。特定の実施形態において、下限は、約０．１ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ、約０．７ｐｐｍ、約１ｐｐｍ、約１．５ｐｐｍ、約２ｐｐｍ、または約３ｐｐｍである。例えば、組成物における式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、特定の実施形態において、約０．０５ｐｐｍ〜１ｐｐｍの範囲であってもよく、他の特定の実施形態において、約１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍの範囲であってもよい。

【0427】

特定の実施形態において、式ＩＶの化合物は、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和物であり、組成物における８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和物の量は、オキシモルホンの約３００ｐｐｍ未満、約２７５ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１２５ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、または約２０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。特定の実施形態において、それは、オキシモルホンの約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満、または約０．１ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。特定の実施形態において、オキシモルホンは８−ヒドロキシオキシモルホンを含有しない。

【0428】

特定の実施形態において、組成物は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を基準にして、約０．０５ｐｐｍ〜約２５００ｐｐｍ、約０．０５〜約２２５０ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約２０００ｐｐｍ、約０．３〜約１７５０ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ〜約１５００ｐｐｍ、または約１ｐｐｍ〜約１２５０ｐｐｍの式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0429】

特定の実施形態において、組成物は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を基準にして、約０．０５ｐｐｍ〜約１０００ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約８００ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約７００ｐｐｍ、約０．２ｐｐｍ〜約６００ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ〜約５００ｐｐｍ、または約０．５ｐｐｍ〜約４００ｐｐｍの式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。

【0430】

特定の実施形態において、組成物は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を基準にして、約０．０５ｐｐｍ〜約３５０ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約３００ｐｐｍ、約０．２ｐｐｍ〜約２７５ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ〜約２５０ｐｐｍ、約０．４ｐｐｍ〜約２２５ｐｐｍ、または約０．５ｐｐｍ〜約２００ｐｐｍの式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。

【0431】

特定の実施形態において、式ＩＶの化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物を含む組成物は、式ＩＩ

【0432】

【化51】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、式ＩＶの化合物において定義されている）
を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物を追加として含む。

【0433】

組成物における式ＩＶを有する化合物またはその塩もしく溶媒和物の量を基準にして、式ＩＩを有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、特定の実施形態において、約５００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満または約４０ｐｐｍ未満であってもよい（ＨＰＬＣピーク面積比）。特定の実施形態において、それは、約３０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、または約２．５ｐｐｍ未満であってもよい（ＨＰＬＣピーク面積比）。特定の実施形態において、それは、約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満、または約０．１ｐｐｍ未満であってもよい（ＨＰＬＣピーク面積比）。特定の実施形態において、組成物は、式ＩＩの化合物を含有しない。

【0434】

特定の実施形態において、組成物における式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の約０．０５ｐｐｍの下限値を有する（ＨＰＬＣピーク面積比）。特定の実施形態において、下限値は、約０．１ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ、約０．７ｐｐｍ、約１ｐｐｍ、約１．５ｐｐｍ、約２ｐｐｍ、または約３ｐｐｍである。例えば、組成物における式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量は、特定の実施形態において約０．０５ｐｐｍ〜１ｐｐｍの範囲にあってもよく、他の特定の実施形態において約１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍの範囲にあってもよい。

【0435】

特定の実施形態における組成物は、化合物ＩＶまたはその塩もしくは溶媒和物を基準にして、約０．０５ｐｐｍ〜約５００ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約２５０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約２００ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１００ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約５０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約２５ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約５ｐｐｍ、または約０．０５ｐｐｍ〜約１ｐｐｍの式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。

【0436】

式ＩＶの化合物がオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和物であり、式ＩＩの化合物が１４−ヒドロキシモルフィノンまたはその塩もしくは溶媒和物である特定の実施形態において、組成物における式ＩＶを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩを有する化合物の量は、式ＩＶの化合物の約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１２５ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、または約１０ｐｐｍ未満、または約５ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。特定の実施形態において、組成物は、１４−ヒドロキシモルフィノンまたはその塩もしくは溶媒和物を含有しない。

【0437】

式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む組成物はまた、好ましくは先行する段落において記載されるように、単一の化合物ＩＩおよびＩＩＩについての限定内で、式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物の組合せを追加して含んでもよい。

【0438】

一実施形態において、式ＩＶの前記化合物は、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和物であり、式ＩＩＩを有する前記化合物は、８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和物であり、式ＩＩを有する前記化合物は、１４−ヒドロキシモルフィノンまたはその塩もしくは溶媒和物である。式ＩＶの化合物は、オキシモルホン塩であってもよい。一実施形態において、それはオキシモルホン塩酸塩であってもよい。

【0439】

別の実施形態において、式ＩＶの前記化合物は、ノルオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和物であり、式ＩＩＩを有する前記化合物は、８−ヒドロキシノルオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和物であり、式ＩＩを有する前記化合物は、１４−ヒドロキシノルオキシモルフィノンまたはその塩もしくは溶媒和物である。

【0440】

別の実施形態において、式ＩＶの前記化合物はナルトレキソンまたはその塩もしくは溶媒和物であり、式ＩＩＩを有する前記化合物は８−ヒドロキシナルトレキソンであり、式ＩＩを有する前記化合物は１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルモルフィノンである。

【0441】

別の実施形態において、式ＩＶの前記化合物はメチルナルトレキソンまたはその塩もしくは溶媒和物であり、式ＩＩＩを有する前記化合物は１７−シクロプロピルメチル−８，１４−ジヒドロキシ−１７−メチル−ノルモルフィノンであり、式ＩＩを有する前記化合物は１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシ−１７−メチル−ノルモルフィノンである。

【0442】

特定の実施形態において、式ＩＶの化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしく溶媒和物を含む組成物は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の両方を追加して含む。特定の実施形態において、組成物は、式ＩＶの化合物の量を基準にして、約３０００ｐｐｍ未満、約２７５０ｐｐｍ未満、約２５００ｐｐｍ未満、約２２５０ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１７５０ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満、または約１２５０未満である式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の合わせた量を含む（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0443】

特定の実施形態において、組成物における式ＩＩとＩＩＩの化合物の合わせた量は、式ＩＶの化合物の量を基準にして、約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約４００ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、または約２７５ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0444】

特定の実施形態において、組成物における式ＩＩとＩＩＩの化合物の合わせた量は、式ＩＶの化合物の量を基準にして、約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、または約１２５ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0445】

特定の実施形態において、組成物における式ＩＩとＩＩＩの化合物の合わせた量は、式ＩＶの化合物の量を基準にして、約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、または約２０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0446】

特定の実施形態において、組成物における式ＩＩとＩＩＩの化合物の合わせた量は、式ＩＶの化合物の量を基準にして、約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、または約２ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0447】

特定の実施形態において、組成物における式ＩＩとＩＩＩの化合物の合わせた量は、式ＩＶの化合物の量を基準にして、約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満、または約０．１ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0448】

特定の実施形態において、組成物は、式ＩＩとＩＩＩの化合物を含有しない。

【0449】

特定の実施形態において、組成物における式ＩＩとＩＩＩの化合物の合わせた量は、式ＩＶの化合物の約０．０５ｐｐｍの下限値を有する（ＨＰＬＣピーク面積比）。特定の実施形態において、下限値は、式ＩＶの化合物の量を基準にして、約０．１ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ、約０．７ｐｐｍ、約１ｐｐｍ、約１．５ｐｐｍ、約２ｐｐｍ、または約３ｐｐｍである（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0450】

特定の実施形態において、組成物は、約２００ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、もしくは約５０ｐｐｍ未満の式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および／または約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、もしくは約１００ｐｐｍ未満の式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。

【0451】

特定の実施形態において、組成物は、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、もしくは約１０ｐｐｍ未満の式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および／または約３００ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、もしくは約１０ｐｐｍ未満の式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。

【0452】

特定の実施形態において、組成物は、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、もしくは約１ｐｐｍ未満の式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および／または約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、もしくは約５ｐｐｍ未満の式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。

【0453】

特定の実施形態において、組成物は、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約４ｐｍ未満、約３ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、もしくは約０．５ｐｐｍ未満の式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および／または約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約３ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、もしくは約０．５ｐｐｍ未満の式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。

【0454】

特定の実施形態において、組成物における式ＩＶの化合物は、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和物であり、組成物は、（ｉ）８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和物、および／または（ｉｉ）１４−ヒドロキシモルフィノンまたはその塩もしくは溶媒和物を追加して含み、ここで、８−ヒドロキシオキシモルホンの量は、オキシモルホンの約３００ｐｐｍ未満、約２７５ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１２５ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満、または約０．１ｐｐｍ未満であり（ＨＰＬＣピーク面積比；例えば、オキシモルホンの約０．２ｐｐｍ〜約５０ｐｐｍ）、１４−ヒドロキシモルフィノンの量は、式ＩＶの化合物の約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１２５ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、または約１０ｐｐｍ未満、または約５ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比；例えば、オキシモルホンの約０．１ｐｐｍ〜約１５ｐｐｍ、または約０．２ｐｐｍ〜約２ｐｐｍ）。特定の実施形態において、式ＩＶの化合物はオキシモルホン遊離塩基である。

【0455】

特定の実施形態において、組成物における式ＩＶの化合物は、オキシモルホン塩であり、組成物は、（ｉ）８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和物、および／または（ｉｉ）１４−ヒドロキシモルフィノンまたはその塩もしくは溶媒和物を追加して含み、ここで、８−ヒドロキシオキシモルホンの量は、オキシモルホン塩の約１００ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、または約２ｐｐｍ未満であり（ＨＰＬＣピーク面積比；例えば、オキシモルホン塩の約０．１ｐｐｍ〜約９ｐｐｍ）、１４−ヒドロキシモルフィノンの量は、オキシモルホン塩の約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、または約２ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。特定の実施形態において、オキシモルホン塩はオキシモルホン塩酸塩である。

【0456】

特定の実施形態において、他のオピオイドは、式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む組成物に含有され、式ＩＩの化合物および／または式ＩＩＩの化合物、またはそれぞれのその塩もしくは溶媒和物に代えてまたはそれらに加えて含有される。

【0457】

特定の実施形態において、組成物における式ＩＶの化合物は、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和物であり、組成物は、上記される８−ヒドロキシオキシモルホンおよび／または１４−ヒドロキシモルフィノンを含有するだけでなく、さらに、以下の化合物：オキシモルホンＮ−オキシド、ヒドロモルホン、オキシコドン、擬似オキシモルホン（すなわち、２，２’−ビスオキシモルホン）、６α−オキシモルホール（すなわち、１４−ヒドロキシジヒドロモルフィン）、６β−オキシモルホール（すなわち、１４−ヒドロキシジヒドロイソモルフィン）、１０−ヒドロキシオキシモルホン、１４−ヒドロキシモルフィン、１４−ヒドロキシイソモルフィン、１４−ヒドロキシモルフィノンＮ−オキシド、オリパビン、８，１４−ジヒドロオリパビン、および１０−ケトオキシモルホンの１以上を含有してもよい。

【0458】

オキシモルホンＮ−オキシドは、存在する場合、特定の実施形態において、好ましくは、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和物の約２０００ｐｐｍ以下、より好ましくは約１０００ｐｐｍ以下の量で存在する。オキシコドンは、存在する場合、特定の実施形態において、好ましくは、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和物の約２０００ｐｐｍ以下、より好ましくは約１０００ｐｐｍ以下、より好ましくは約５００ｐｐｍ以下の量で存在する。２，２’−ビスオキシモルホンは、存在する場合、特定の実施形態において、好ましくは、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和物の約２０００ｐｐｍ以下、より好ましくは約１０００ｐｐｍ以下、より好ましくは約５００ｐｐｍ以下の量で存在する。１０−ケトオキシモルホンは、存在する場合、好ましくは、オキシモルホンまたはその塩の約２０００ｐｐｍ以下、より好ましくは約１０００ｐｐｍ以下の量で存在する。６α−オキシモルホールは、存在する場合、好ましくは、オキシモルホンまたはその塩の約２０００ｐｐｍ以下、より好ましくは約１０００ｐｐｍ以下の量で存在する。６β−オキシモルホールは、存在する場合、好ましくは、オキシモルホンまたはその塩の約２０００ｐｐｍ以下、より好ましくは約１０００ｐｐｍ以下の量で存在する。１０−ヒドロキシオキシモルホンは、存在する場合、好ましくは、オキシモルホンまたはその塩の約２０００ｐｐｍ以下、より好ましくは約１５００ｐｐｍ以下、より好ましくは約１０００ｐｐｍ以下の量で存在する。ヒドロモルホンは、存在する場合、好ましくは、オキシモルホンまたはその塩の約２０００ｐｐｍ以下、より好ましくは約１５００ｐｐｍ以下、より好ましくは約１０００ｐｐｍ以下の量で存在する。

【0459】

式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む組成物、または式ＩＶの前記化合物またはその塩もしくは溶媒和物と別のオピオイドの混合物または組合せを含む組成物、または式ＩＶの前記化合物またはその塩もしくは溶媒和物の２以上の混合物または組合せを含む組成物は、本発明の実施形態として考慮される。このような組成物は、以下に示される医薬組成物または剤形であってもよい。例えば、このような組成物は、オキシモルホンとナロキソンの混合物または組合せを含む医薬組成物または剤形であってもよく、ここで、前記化合物の両方または前記化合物の１つは、式ＩＶの化合物または（医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物である。

【0460】

ＶＩＩＩ．式ＩＶの化合物および式ＩＶの化合物を含む組成物の使用
ＶＩＩＩ−Ａ．医薬における使用
さらに、本発明は、医薬のＡＰＩとしての式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

【0461】

この使用について、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしく溶媒和物は、セクションＶＩＩに記載されている化合物であってもよい。

【0462】

この使用について、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物は、セクションＶＩＩ−Ａに記載されている組成物の形態で使用されてもよい。

【0463】

この使用について、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物は、セクションＩＸに記載されている剤形で使用されてもよい。

【0464】

この使用について、医薬は、疼痛、依存症、咳、便秘、下痢；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられる不眠症および／または疼痛、咳もしくは依存症によって引き起こされる不眠症；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられるうつ病および／または疼痛、咳もしくは依存症に起因しているうつ病、または前述の状態の２つ以上の組合せからなる群から選択される病状を治療するためのものであってもよい。特に、前記状態は疼痛であってもよい。

【0465】

本発明はまた、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしく溶媒和物を用いて、動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ヒト）（以下において「患者」）を治療するための方法を提供する。前記治療は、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することによって慣例的に治療される任意の病状のものであってもよい。

【0466】

前記病状は、疼痛、依存症、咳、便秘、下痢；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられる不眠症および／または疼痛、咳もしくは依存症によって引き起こされる不眠症；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられるうつ病および／または疼痛、咳もしくは依存症に起因しているうつ病、または前述の状態の２つ以上の組合せであってもよい。特に、前記状態は疼痛であってもよい。

【0467】

治療のこの方法について、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物は、セクションＶＩＩに記載されている化合物であってもよい。

【0468】

治療のこの方法について、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物は、セクションＶＩＩ−Ａに記載されている組成物の形態で使用されてもよい。

【0469】

治療のこの方法について、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物は、セクションＩＸに記載されている剤形で使用されてもよい。

【0470】

ＶＩＩＩ−Ｂ．他の使用
式ＩＶの化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物、および本発明の前記化合物を含む組成物はまた以下の通りに使用されてもよい。

【0471】

特定の実施形態において、式ＩＶの化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物、あるいは前記化合物を含む組成物は、遊離形態の化合物ＩＶを調製するための、または式ＩＶの前記化合物の別の塩もしくは溶媒和物を調製するための、例えば、式ＩＶの前記化合物の（別の）医薬として許容される塩または溶媒和物を調製するための、中間体としてまたは出発材料として使用される。例えば、式ＩＶの化合物がオキシモルホンである場合、それは、オキシモルホン塩酸塩を調製するために使用され得る。例えば、式ＩＶの化合物がオキシモルホン硫酸塩として提供される場合、それは、オキシモルホン塩酸塩を調製するために、またはその遊離形態でオキシモルホンを調製するために使用されてもよい。また、詳細な説明において上記される方法または化合物を伴う前記他の塩または溶媒和物を調製するための方法は、本発明の実施形態である。

【0472】

特定の実施形態において、式ＩＶの化合物または（場合により医薬として許容される）その塩もしくは溶媒和物、あるいは前記化合物を含む組成物は、別のオピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物またはそのプロドラッグを調製するための、および／または式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含有し、または別のオピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬を調製するための、中間体または出発材料として使用される。例えば、式ＩＶの化合物がオキシモルホンである場合、それは、オキシコドン、ナロキソン、ノルオキシモルホン、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナルマフィン、またはナルフラフィンを調製するための出発材料として使用されてもよい。また、詳細な説明において上記される方法または化合物を伴う前記他のオピオイドを調製するための方法は、本発明の実施形態である。

【0473】

ＩＸ．剤形
本発明に従う剤形は、上述される１以上の化合物または組成物、および１以上の医薬として許容される賦形剤を含む。剤形は、乱用抵抗性であってもよく、または乱用抵抗性でなくてもよい。

【0474】

本発明のそれらの化合物、組成物、塩または溶媒和物は、活性な医薬成分、特に、オピオイド、およびセクションＶＩＩに記載されている式ＩＶの化合物、その医薬として許容される塩および溶媒和物（例えば、オキシモルホンならびにその医薬として許容される塩および溶媒和物）、ならびに式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含み、セクションＶＩＩ−Ａに記載されている組成物でありまたはそれらを含み、医薬剤形または医薬に含まれ得る。また、本発明の化合物、塩または溶媒和物から作製される他のオピオイドは、医薬剤形または医薬に含まれ得る。さらに、本明細書に記載されているオピオイドのプロドラッグは、医薬剤形または医薬に含まれ得る。また、このような剤形および医薬は、本発明の実施形態である。

【0475】

前記活性な医薬成分に加えて、前記剤形は、１以上の医薬として許容される賦形剤を含む。

【0476】

本発明の医薬としての剤形は、（ｉ）本発明のオピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、および（ｉｉ）１以上の医薬として許容される賦形剤を含んでもよい。特に本発明の医薬としての剤形は、（ｉ）オキシモルホンまたはオキシモルホン塩もしくは溶媒和物、ノルオキシモルホンまたはノルオキシモルホン塩もしくは溶媒和物、ナルフラフィンまたはナルフラフィン塩もしくは溶媒和物、ナルトレキソンまたはナルトレキソン塩もしくは溶媒和物、メチルナルトレキソンまたはメチルナルトレキソン塩もしくは溶媒和物、ナロキソンまたはナルトレキソン塩もしくは溶媒和物、ナルメフェンまたはナルメフェン塩もしくは溶媒和物、これらは全て上記されている、および（ｉｉ）１以上の医薬として許容される賦形剤を含んでもよい。

【0477】

特定の実施形態において、剤形は、オキシモルホンまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、ノルオキシモルホンまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、ナルフラフィンまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、ナルトレキソンまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、メチルナルトレキソンまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、ナロキソンまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはナルメフェンまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含み、ここで、前記化合物は、セクションＶＩＩに記載されている特性を有し、および／またはセクションＶＩＩ−Ａに記載されている組成物に含有され、および／または本発明の方法に従って調製された。

【0478】

特定の実施形態において、剤形は、オキシモルホンまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含み、ここで、前記化合物は、セクションＶＩＩに記載されている特性を有し、および／またはセクションＶＩＩ−Ａに記載されている組成物に含有され、および／または本発明の方法に従って調製された。一実施形態において、オキシモルホン塩は、オキシモルホン塩酸塩である。

【0479】

特定の実施形態において、剤形は、４つの先行する段落に列挙された活性な医薬成分のうちの２以上の組合せを含み、ここで、前記薬物の少なくとも１つは、セクションＶＩＩに記載されている特性を有し、および／またはセクションＶＩＩ−Ａに記載されている組成物に含有され、および／または本発明の方法に従って調製された。特定の実施形態において、剤形は、セクションＶＩＩに記載されている特性を有し、および／またはセクションＶＩＩ−Ａに記載されている組成物に含有され、および／または本発明の方法に従って調製されたオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和物と別のオピオイドの組合せを含む。特定の実施形態において、剤形は、セクションＶＩＩに記載されている特性を有し、および／またはセクションＶＩＩ−Ａに記載されている組成物に含有され、および／または本発明の方法に従って調製されたオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和物とオピオイド受容体アンタゴニストの組合せを含む。例えば、本発明の剤形は、オキシモルホンまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、オキシモルホン塩酸塩）とナロキソンまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、ナロキソン塩酸塩）の組合せを含んでもよい。

【0480】

特定の実施形態において、剤形は、経口剤形（例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、溶液など）、注射可能な剤形、直腸剤形（例えば、坐薬）、および経皮剤形（例えば、パッチ）からなる群から選択される。

【0481】

特定の実施形態において、本発明の活性な医薬成分の少なくとも１つまたはそれらの組合せを含む医薬組成物または剤形は、式ＩＩの化合物および／または式ＩＩＩの化合物を追加として含む。

【0482】

特定の実施形態において、医薬組成物または剤形は、本発明の活性な医薬成分の少なくとも１つまたはそれらの組合せを含み、式ＩＩの化合物および／または式ＩＩＩの化合物を追加として含み、ここで、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の合わせた量は、活性な医薬成分の量を基準にして、約３０００ｐｐｍ未満、約２７５０ｐｐｍ未満、約２５００ｐｐｍ未満、約２２５０ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１７５０ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満、または約１２５０未満である。

【0483】

特定の実施形態において、医薬組成物または剤形における式ＩＩと式ＩＩＩの化合物の合わせた量は、活性な医薬成分の量を基準にして、約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約４００ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、または約２７５ｐｐｍ未満である。

【0484】

特定の実施形態において、医薬組成物または剤形における式ＩＩと式ＩＩＩの化合物の合わせた量は、活性な医薬成分の量を基準にして、約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、または約１２５ｐｐｍ未満である。

【0485】

特定の実施形態において、医薬組成物または剤形における式ＩＩと式ＩＩＩの化合物の合わせた量は、活性な医薬成分の量を基準にして、約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、または約２０ｐｐｍ未満である。

【0486】

特定の実施形態において、医薬組成物または剤形における式ＩＩと式ＩＩＩの化合物の合わせた量は、活性な医薬成分の量を基準にして、約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、または約２ｐｐｍ未満である。

【0487】

特定の実施形態において、医薬組成物または剤形における式ＩＩと式ＩＩＩの化合物の合わせた量は、活性な医薬成分の量を基準にして、約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満、または約０．１ｐｐｍ未満である。

【0488】

特定の実施形態において、医薬組成物または剤形は、式ＩＩと式ＩＩＩの化合物を含有しない。

【0489】

特定の実施形態において、医薬組成物または剤形における式ＩＩと式ＩＩＩの化合物の合わせた量は、活性な医薬成分の約０．０５ｐｐｍの下限値を有する。特定の実施形態において、下限値は、活性な医薬成分の量を基準にして、約０．１ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ、約０．７ｐｐｍ、約１ｐｐｍ、約１．５ｐｐｍ、約２ｐｐｍ、または約３ｐｐｍである。

【0490】

ＡＰＩが式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物ではない特定の実施形態において、本発明の活性な医薬成分の少なくとも１つまたはそれらの組合せを含む医薬組成物または剤形は、５００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満または約４０ｐｐｍ未満の式ＩＩの化合物を含む（ＨＰＬＣピーク面積比）。特定の実施形態において、それは、約３０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、または約２．５ｐｐｍ未満であってもよい（ＨＰＬＣピーク面積比）。特定の実施形態において、それは、約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満、または約０．１ｐｐｍ未満であってもよい（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0491】

特定の実施形態において、本発明の活性な医薬成分の少なくとも１つまたはそれらの組合せを含む医薬組成物または剤形は、約２００ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、または約５０ｐｐｍ未満の式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および／または約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、または約１００ｐｐｍ未満の式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。

【0492】

特定の実施形態において、本発明の活性な医薬成分の少なくとも１つまたはそれらの組合せを含む医薬組成物または剤形は、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、または約１０ｐｐｍ未満の式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および／または約３００ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、または約１０ｐｐｍ未満の式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。

【0493】

特定の実施形態において、本発明の活性な医薬成分の少なくとも１つまたはそれらの組合せを含む医薬組成物または剤形は、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、または約１ｐｐｍ未満の式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および／または約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、または約５ｐｐｍ未満の式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。

【0494】

特定の実施形態において、本発明の活性な医薬成分の少なくとも１つまたはそれらの組合せを含む医薬組成物または剤形は、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、約３ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、または約０．５ｐｐｍ未満の式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および／または約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約３ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、または約０．５ｐｐｍ未満の式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む。

【0495】

特定の実施形態において、剤形は、ＡＰＩオキシモルホンまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、ノルオキシモルホンまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、ナルフラフィンまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、ナルトレキソンまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、メチルナルトレキソンまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、ナロキソンまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはナルメフェンまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含み、ここで、前記化合物は、セクションＶＩＩに記載されている特性を有し、および／または本発明の方法に従って調製されたものであり、または２以上の前記化合物の組合せであり、ここで、少なくとも１つ前記化合物は、セクションＶＩＩに記載されている特性を有し、および／または本発明の方法に従って調製されたものである。特定の好ましい実施形態において、剤形は、活性な医薬成分として、オキシモルホンまたは医薬として許容されるオキシモルホン塩、例えば、オキシモルホン塩酸塩を含む。

【0496】

前記実施形態において、剤形は、経口剤形（例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、溶液など）、注射可能な剤形、直腸剤形（例えば、坐薬）、および経皮剤形（例えば、パッチ）からなる群から選択されてもよい。経口投与用の剤形は、錠剤、カプセル、液体製剤、トローチ、ロゼンジ、粉末、顆粒、微粒子（例えば、マイクロカプセル、マイクロスフェアなど）またはバッカル錠として示され得る。

【0497】

特定の実施形態において、本発明の経口剤形は、錠剤（持続放出および／または即時放出）、溶液、懸濁液などの形態であってもよい。

【0498】

経口剤形は、活性な医薬成分の制御放出（持続放出もしくは遅延放出）または即時放出を提供することができる。従来の賦形剤の１つは、医薬として許容される担体であってもよい。適切な医薬として許容される担体としては、限定されないが、例えば、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゲル化物、ラクトース、アミロースまたはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。剤形は、さらに、ラクトースなどの不活性な希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ；結合剤、例えば、デンプン；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含んでもよい。錠剤は、被覆されていなくてもよく、または見た目の良さのため、もしくは医薬組成物の薬物の制御放出（持続放出、遅延放出もしくはパルス放出）を与えるために、既知の技術によって被覆されてもよい。

【0499】

医薬調製物は、滅菌され得て、および必要に応じて、浸透圧緩衝液、着色物質、香味物質および／または芳香物質などに影響を与えるために、助剤、例えば、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、塩と混合され得る。

【0500】

経口使用のために意図された組成物は、当技術分野において知られている任意の方法に従って調製されてもよく、このような組成物は、医薬として許容される剤形の製造に適した不活性であり、無毒性の医薬として許容される賦形剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有してもよい。

【0501】

特定の実施形態において、持続放出剤形は、場合により、上述のオピオイド医薬組成物を含有する粒子を含んでもよい。特定の実施形態において、粒子は、約０．１ｍｍ〜約２．５ｍｍ、好ましくは約０．５ｍｍ〜約２ｍｍの径を有する。粒子は、水性媒体中で持続した速度で有効成分の放出を可能にする材料で被覆されたフィルムであってもよい。フィルム被覆は、剤形の他の成分と組み合わせて、所望の放出特性を達成するように選ばれてもよい。本発明の持続放出被覆製剤は、滑らかであり、見た目の良い強力な連続フィルムを生成することができ、無毒性、不活性および不粘着性である色素および他の被覆添加物を支持することができなければならない。

【0502】

被覆ビーズ
本発明の特定の実施形態において、疎水性材料は、ｎｕ ｐａｒｉｅｌ １８／２０ビーズなどの不活性な医薬ビーズを被覆するために使用され、その後、得られた複数の固体持続放出ビーズは、周囲の流体、例えば、胃液または溶解媒体によって消化され、接触されるときに、オピオイド医薬組成物の有効な持続放出投薬を提供するのに十分な量でゼラチンカプセルに配置されてもよい。

【0503】

本発明の持続放出ビーズ製剤は、例えば、胃液に、次に腸液によって摂取され曝露されるときに、本発明の有効成分を徐々に放出する。

【0504】

本発明の製剤の持続放出プロファイルは、例えば、疎水性材料を含む保護膜の量の変更、疎水性材料に可塑剤を添加する方法の変更、疎水性材料に関連する可塑剤の量の変更、追加の成分または賦形剤の導入、製造方法の変更などによって変更可能である。

【0505】

最終的な生成物の溶解プロファイルはまた、例えば、遅延性被覆の厚さの増大または減少によって調節可能である。

【0506】

本発明の薬剤（単数または複数）で被覆されたスフェロイドまたはビーズは、例えば、医薬組成物を水に溶解させ、次に、Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを用いて、基材、例えば、ｎｕ ｐａｒｉｅｌ １８／２０ビーズにこの溶液を噴霧することによって調製される。場合により、ビーズへの医薬組成物の結合および／または溶液の着色などを促進させるために、ビーズを被覆する前に追加の成分を添加してもよい。例えば、着色剤（例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．から市販されているＯｐａｄｒｙ（登録商標））を用いてまたは用いないで、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む生成物を溶液に添加し、溶液を（例えば、１時間）混合した後、これをビーズ上に適用してもよい。次に、この例のビーズにおいて、得られた被覆された基材は、場合により、障壁剤で上塗りすることにより、疎水性持続放出被覆から有効成分（単数または複数）を分離させてもよい。適した障壁剤の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである。しかしながら、当技術分野において知られている被膜形成剤はいずれも使用可能である。最終生成物の溶解速度に影響を及ぼさない障壁剤が好ましい。

【0507】

次に、ビーズは、疎水性材料の水性分散剤で上塗りされてもよい。疎水性材料の水性分散剤には、好ましくは、有効量の可塑剤、例えば、クエン酸トリエチルがさらに含まれる。予め調合されたエチルセルロースの水性分散剤、例えば、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）またはＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）を使用してもよい。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）を使用する場合、可塑剤を別に添加する必要はない。あるいは、予め調合されたアクリルポリマーの水性分散剤、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）を使用してもよい。

【0508】

本発明の被覆溶液は、被膜形成剤、可塑剤、および溶剤系（すなわち、水）に加えて、好ましくは、見た目の良さおよび生成物の識別を与える着色剤を含む。疎水性材料の水性分散剤の代わりに、またはそれに加えて、治療上活性な薬剤の溶液に着色剤を添加してもよい。例えば、アルコールまたはプロピレングリコール系の着色分散剤、微粉砕アルミニウムレーキ、および二酸化チタンなどの乳白剤を用いて、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）に着色剤を添加してもよい。あるいは、本発明の製剤に着色を付すための任意の適する方法を用いてもよい。アクリルポリマーの水性分散剤を使用する場合、製剤に着色を付すための適する成分としては、二酸化チタンおよび有色色素、例えば、酸化鉄色素が挙げられる。しかしながら、色素の導入により、被覆の遅延効果が増大する場合がある。

【0509】

可塑化された疎水性材料は、当技術分野において知られている任意の適した噴霧装置を用いて噴霧することによって、薬剤（単数または複数）を含む基材上に適用されてもよい。好ましい方法において、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動床系を使用し、この系では、下方から注入されたエアジェットによりコア材料を流動させ、アクリルポリマー被覆をコア上に噴霧しながら乾燥を行う。被覆された基材が、水溶液、例えば、胃液に曝露されたとき、医薬組成物の予め決められた持続放出を得るために十分な量の疎水性材料を適用してもよい。疎水性材料で被覆した後、場合により、例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）などの被膜形成剤のさらなる上塗りが、ビーズに適用されてもよい。ビーズの凝集を実質的に低減させるために、多少なりともこの上塗りが施される。

【0510】

本発明の持続放出製剤からの医薬組成物（単数または複数）の放出は、１以上の放出調節剤を添加することによって、または被覆を介した１以上の通路を付与することによって、影響を受け、すなわち、所望の速度に調整され得る。疎水性材料と水溶性材料の比率は、他の因子の中で、必要される放出速度と選択される材料の溶解特性によって決定される。

【0511】

細孔形成剤として機能する放出調節剤は、有機物であっても無機物であってもよく、使用環境下で被覆から溶解、抽出、または浸出させることのできる材料が含まれる。細孔形成剤には、１以上の親水性材料、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれていてもよい。

【0512】

また、本発明の持続放出被覆は、デンプンおよびガムなどの浸食促進剤を含んでもよい。

【0513】

さらに、本発明の持続放出被覆は、使用環境下でミクロ細孔性単層を作製するのに有用な材料、例えば、カーボネート基がポリマー鎖に複数出現する炭酸の直鎖ポリエステルで構成されるポリカーボネートを含むことができる。

【0514】

また、放出調節剤には、半透過性ポリマーが含まれてもよい。

【0515】

好ましい特定の実施形態において、放出調節剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸金属塩、および前述の任意の混合物から選択される。

【0516】

また、本発明の持続放出被覆には、少なくとも１つの通路、オリフィスなどを含む送出手段が含まれてもよい。通路は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第４，０６３，０６４号、および同第４，０８８，８６４号に開示されているような方法によって形成され得る。

【0517】

マトリックス製剤
本発明の他の実施形態において、持続放出製剤は、場合により、本明細書に記載されている持続放出被覆を有する持続放出マトリックスを介して得られる。持続放出マトリックスにおける導入に適した材料は、マトリックスを形成するために使用される方法に依存してもよい。

【0518】

例えば、上記される医薬組成物に加えて、マトリックスは、親水性および／または疎水性材料、例えば、ガム、セルロースエーテル、アクリル樹脂、タンパク質誘導物質を含むことができる；このリストは、排他的なものではなく、医薬組成物（単数または複数）の持続放出を与えることができ、融解する（または押出に必要な程度まで軟化する）医薬として許容される任意の疎水性材料または親水性材料は、本発明に従って使用することが可能である。

【0519】

経口剤形は、１％〜８０％（重量比で）の間の１以上の親水性材料または疎水性材料（単数または複数）を含んでもよい。

【0520】

疎水性材料は、好ましくは、アルキルセルロース、アクリル酸およびメタクリル酸ポリマーおよびコポリマー、セラック、ゼイン、水素化ヒマシ油、水素化植物油、またはそれらの混合物からなる群より選択される。本発明の特定の好ましい実施形態において、疎水性材料は、医薬として許容されるアクリルポリマーであり、限定されないが、アクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびグリシジルメタクリレートコポリマーが挙げられる。他の実施形態において、疎水性材料は、ヒドロキシアルキルセルロースなどの材料、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの混合物から選択される。これらの材料のうち、アクリルポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳＰＯ、セルロースエーテル、例えば、ヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロースが好ましい。

【0521】

好ましい疎水性材料は、水不溶性であり、多かれ少なかれ顕著な親水性および／または疎水性の傾向を有する。好ましくは、本発明に有用な疎水性材料は、約４０℃〜約２００℃、好ましくは約４５℃〜約９０℃の融点を有する。具体的には、疎水性材料には、天然蝋または合成蝋、脂肪アルコール（例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコールまたは好ましくはセトステアリルアルコール）、脂肪酸、例えば、限定されないが、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノ−、ジ−、およびトリ−グリセリド）、水素化脂肪、炭化水素、ノーマルワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ならびに炭化水素骨格を有する疎水性および親水性材料が含まれてよい。好適な蝋としては、Fette、Seifen、Anstrichmittel 76, 135 (1974)に定義されているワックスでり、例えば、蜜蝋、グリコワックス、カストールワックスおよびカルナウバワックスが挙げられる。

【0522】

本発明に従って使用し得る適した疎水性材料としては、長鎖（Ｃ_８〜Ｃ_５０、特に、Ｃ_１２〜Ｃ_４０）、置換もしくは未置換の炭化水素、例えば、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油、植物油、天然蝋、および合成蝋が挙げられる。２５〜９０℃の融点を有する炭化水素が好ましい。特定の実施形態において、長鎖炭化水素材料のうち、脂肪（脂肪族）アルコールが好ましい。経口剤形は、最大６０％の少なくとも１つの長鎖炭化水素を含んでもよい。

【0523】

特定の実施形態において、２以上の疎水性材料の組合せがマトリックス製剤に含まれる。追加の疎水性材料が含まれる場合、好ましくは、天然蝋、合成蝋、脂肪酸、脂肪アルコール、およびそれらの混合物から選択される。例としては、蜜蝋、カルナウバワックス、ステアリン酸およびステアリルアルコールが挙げられる。このリストは、排他的なものではない。

【0524】

１つの特定の適したマトリックスには、少なくとも１つの水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、少なくとも１つのＣ_１２〜Ｃ_３６、好ましくはＣ_１４〜Ｃ_２２、脂肪族アルコール、および場合により少なくとも１つのポリアルキレングリコールが含まれる。少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースは、好ましくは、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および特にヒドロキシエチルセルロースである。本発明の経口剤形中の少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースの量は、特に、必要とされるＡＰＩ放出の正確な速度によって決定される。少なくとも１つの脂肪族アルコールは、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコールまたはステアリルアルコールであってよい。しかしながら、本発明の経口剤形の特に好ましい実施形態において、少なくとも１つの脂肪族アルコールは、セチルアルコールまたはセトステアリルアルコールである。本発明の経口剤形中の少なくとも１つの脂肪族アルコールの量は、先に述べたように、必要とされるオピオイド放出の正確な速度によって決定される。それはまた、少なくとも１つのポリアルキレングリコールが経口剤形に存在するまたは存在しないかにも依存する。少なくとも１つのポリアルキレングリコールが存在しない場合、経口剤形は、好ましくは、少なくとも１つの脂肪族アルコールが２０％〜５０％（重量で）を含む。少なくとも１つのポリアルキレングリコールが経口剤形に存在する場合、少なくとも１つの脂肪族アルコールと少なくとも１つのポリアルキレングリコールの合わせた重量は、好ましくは、全投薬量の２０％〜５０％（重量で）を占める。

【0525】

一実施形態において、例えば、少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースまたはアクリル樹脂と少なくとも１つの脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールの比率を決定し、１；２〜１：４の少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースと少なくとも１つの脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールの（ｗ／ｗ）が好ましく、１：３〜１：４の比率が特に好ましい。

【0526】

特定の実施形態において、経口剤形は、少なくとも１つのポリアルキレングリコールを含有する。経口剤形における少なくとも１つのポリアルキレングリコールの量は最大６０％であってもよい。少なくとも１つのポリアルキレングリコールは、例えば、ポリプロピレングリコールであってもよく、またはポリエチレングリコールが好ましい。少なくとも１つのポリアルキレングリコールの数平均分子量は１，０００〜１５，０００が好ましく、特に１，５００〜１２，０００が好ましい。

【0527】

特定の実施形態において、持続放出マトリックスは、ポリエチレンオキシドを含んでもよい。特定の実施形態において、ポリエチレンオキシドは、約４０％〜約９５％の剤形を含む。特定の実施形態において、ポリエチレンオキシドは、約５０％〜約９５％の剤形を含む。特定の実施形態において、ポリエチレンオキシドは、約５５％〜約９０％の剤形を含む。特定の実施形態において、ポリエチレンオキシドは、約６０％〜約９０％の剤形を含む。

【0528】

別の適した持続放出マトリックスは、アルキルセルロース（特に、エチルセルロース）、Ｃ_１２〜Ｃ_３６脂肪族アルコール、場合によりポリアルキレングリコールを含む。

【0529】

別の好ましい実施形態において、マトリックスには、少なくとも２つの疎水性材料の医薬として許容される組合せが含まれる。

【0530】

また、上記の成分に加えて、持続放出マトリックスはまた、適量の他の材料、例えば、医薬分野で慣習的である、希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、着香剤および流動促進剤を含んでもよい。

【0531】

マトリックス粒子
本発明の固体の持続放出経口剤形の調製を促進にするために、当業者に知られているマトリックス製剤の調製方法のいずれかを使用してもよい。例えば、マトリックスへの導入は、例えば、（ａ）少なくとも１つの水溶性ヒドロキシアルキルセルロースと本発明のオピオイドを含む顆粒を形成し；（ｂ）ヒドロキシアルキルセルロースを含有する顆粒を少なくとも１つのＣ_１２〜Ｃ_３６脂肪族アルコールと混合し；および（ｃ）場合により、顆粒を圧縮し、造形することによって達成されてもよい。好ましくは、水を用いてヒドロキシアルキルセルロース顆粒を湿式造粒することによって、顆粒を形成する。

【0532】

さらに他の代替の実施形態において、有効成分と一緒に球状化剤を用いて球状化処理し、スフェロイドを形成することができる。微結晶性セルロースが好ましい球状化剤である。適した微結晶性セルロースは、例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１（商標、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）として販売されている材料である。このような実施形態において、有効成分および球状化剤に加えて、スフェロイドは結合剤を含んでもよい。適した結合剤、例えば、低粘度の水溶性ポリマーは、医薬分野の当業者に周知である。しかしながら、ヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロースが好ましい。さらに（または代わりに）、スフェロイドには、水不溶性ポリマー、特に、アクリルポリマー、アクリルコポリマー、例えば、メタクリル酸−エチルアクリル酸コポリマー、またはエチルセルロースが含まれてもよい。このような実施形態において、持続放出被覆は、一般に、（ａ）蝋、単独もしくは脂肪アルコールとの混合物として、または（ｂ）セラックもしくはゼイン、などの疎水性材料を含む。

【0533】

溶融押出マトリックス
溶融造粒技術または溶融押出技術を介して、持続放出マトリックスを調製することができる。一般的には、溶融造粒技術では、通常は固体の疎水性材料、例えば、蝋を溶融させ、その中に粉末薬物を導入することを伴う。持続放出剤形を得るために、追加の疎水性物質、例えば、エチルセルロースまたは水不溶性アクリルポリマーを、溶融させた蝋疎水性材料に導入する必要がある場合がある。溶融造粒法を用いて調製された持続放出製剤の例が、米国特許第４，８６１，５９８号に記載されている。

【0534】

追加の疎水性材料には、１以上の水不溶性蝋様可塑性物質が、１以上の前記水不溶性蝋様物質よりも疎水性の弱い１以上の蝋様熱可塑性物質と混合されて含まれてもよい。一定の放出を達成するために、製剤中の各蝋様物質は、初期放出段階において、実質的に胃腸液中で分解されず、かつ不溶でなければならない。有用な水不溶性蝋様物質は、水への溶解度が約１：５，０００（ｗ／ｗ）よりも低い物質であってよい。本発明の目的で、蝋様物質は、通常、室温で固体である任意の材料として定義され、約２５℃〜約１００℃の融点を有する。

【0535】

また、上記の成分に加えて、持続放出マトリックスはまた、適量の他の材料、例えば、医薬分野で慣習的である、希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、着香剤および流動促進剤を含んでもよい。これらの追加材料の量は、所望の効果を所望の製剤に付与するのに十分な量である。

【0536】

また、上記の成分に加えて、溶融押出された多粒子を含む持続放出マトリックスは、適量の他の材料、例えば、医薬分野で慣習的である、希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、着香剤および流動促進剤を、所望により顆粒の最大約５０％の量で含んでもよい。

【0537】

経口剤形の調合に使用し得る医薬として許容される担体および賦形剤の具体例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association (1986)に記載されている。

【0538】

溶融押出多粒子
本発明の適した溶融押出マトリックスの調製は、例えば、ＡＰＩを、少なくとも１つの疎水性材料および好ましくは追加の疎水性材料と混和して、均質混合物を得るステップを含んでもよい。次に、均質混合物は、それを十分に押出するために、この混合物を少なくとも軟化させるのに十分な温度に加熱される。その後、得られた均質混合物を押し出してストランドを形成する。好ましくは、当技術分野において知られている任意の手段によって、押出物を冷却および切削し、多粒子にする。ストランドを冷却および切削し、多粒子にする。次に、多粒子を単位用量に分割する。押出物は、好ましくは、約０．１〜約５ｍｍの直径を有し、約８〜約２４時間にわたり、ＡＰＩの持続放出を提供する。

【0539】

本発明の溶融押出物を調製するための任意の方法では、疎水性材料、オピオイドＡＰＩ、および任意の結合剤を計量して押出機に直接供給し；均質混合物を熱し、均質混合物を押し出しそれによりストランドを形成し；均質混合物を含有するストランドを冷却し；ストランドを切断して約０．１ｍｍ〜約１２ｍｍのサイズを有する粒子にし；および、前記粒子を単位用量に分割することを含む。本発明のこの態様において、比較的連続した製造手段が実現される。

【0540】

また、押出機のアパーチャーまたは送出口の直径を調節することにより、押し出されるストランドの厚さを変えることができる。さらに、押出機の送出部分は、円形である必要はなく；楕円形、矩形などであってもよい。熱線カッター、裁断機などを用いて、送出ストランドを分割して、粒子にすることができる。

【0541】

溶融押出多粒子系は、押出機の送出オリフィスに応じて、例えば、顆粒、スフェロイド、またはペレットの形態であってもよい。本発明の目的で、用語「溶融押出多粒子（単数または複数）」、「溶融押出多粒子系（単数または複数）」および「溶融押出粒子」とは、好ましくは、類似したサイズおよび／または形状の範囲内にあり、１以上の活性な薬剤と、１以上の賦形剤、好ましくは、例えば、本明細書に記載されている疎水性材料とを含む複数のユニットを意味する。この場合、溶融押出多粒子は、長さにして約０．１〜約１２ｍｍの範囲であり、その径は約０．１〜約５ｍｍである。また、溶融押出多粒子は、このサイズの範囲内で任意の幾何学形状をとることができると考えるべきである。あるいは、球状化ステップを用いずに、押出物を単に所望の長さに切断し、治療上有効な薬剤の単位用量まで分割してもよい。

【0542】

好ましい一実施形態において、経口剤形は、有効量の溶融押出多粒子がカプセルに含まれるように調製される。例えば、胃液による消化および胃液との接触の際に有効な持続放出を行うのに十分な量で複数の溶融押出多粒子をゼラチンカプセルに配置してもよい。

【0543】

別の好ましい実施形態において、従来型の錠剤機を用いて標準的な方法により、適量の多粒子押出物を圧縮して経口錠剤にする。また、錠剤（圧縮および成形された）、カプセル（硬質および軟質ゼラチン）および丸剤を作製するための技術および組成については、Remington's Pharmaceutical Sciences、(Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980)に記載されている。

【0544】

さらに別の好ましい実施形態において、上記でさらに詳細に記載されている米国特許第４，９５７，６８１号（Ｋｌｉｍｅｓｃｈら）に記載された錠剤に成形することができる。

【0545】

場合により、上記の持続放出被覆などの持続放出被覆を用いて、持続放出溶融押出多粒子系または錠剤に被覆することができ、または多粒子を含有するゼラチンカプセルにさらに被覆することができる。このような被覆には、好ましくは、約２〜約３０％の重量レベルを得るのに十分な量の疎水性材料が含まれるが、上塗りは、特に、所望の放出速度に応じてより大きくなってもよい。

【0546】

本発明の溶融押出単位剤形は、カプセル化前に溶融押出多粒子の組合せをさらに含んでもよい。さらに、単位剤形はまた、速やかな放出のために所定量の即時放出剤を含んでもよい。即時放出剤は、例えば、別のペレットとしてゼラチンカプセルに導入してもよく、または剤形を調製した後、多粒子の表面に被覆してもよい（例えば、持続放出被覆またはマトリックス系）。また、本発明の単位剤形には、所望の効果を達成するために、持続放出ビーズおよびマトリックス多粒子の組合せを含んでもよい。

【0547】

本発明の持続放出製剤は、好ましくは、例えば、摂取し、胃液に、次に腸液に曝露された場合、薬剤（単数または複数）を徐々に放出する。本発明の溶融押出製剤の持続放出プロファイルは、例えば、遅延剤、すなわち疎水性材料の量の変更、疎水性材料に対する可塑剤の量の変更、追加の成分または賦形剤の導入、製造方法の変更などによって、変更可能である。

【0548】

本発明の他の実施形態において、溶融押出される材料を、ＡＰＩを含有させずに調製し、その後、押出物に添加することができる。このような製剤は、典型的には、押し出されるマトリックス材料とともに混和される薬剤を有し、この混合物は遅延放出製剤を提供するために錠剤化される。

【0549】

被覆
本発明の剤形は、場合により、製剤の放出調節または保護に適した１以上の材料で被覆されていてもよい。一実施形態において、ｐＨ依存的放出またはｐＨ非依存的放出を可能にする被覆が与えられる。ｐＨ依存性被覆は、患者に対して少なくとも約８時間、好ましくは約１２時間から最大約２４時間までの治療効果（例えば、鎮痛作用）を付与することができる吸収プロファイルが得られるように、胃腸（ＧＩ）管、例えば、胃または小腸の所望の領域で有効成分を放出する働きをする。ｐＨ非依存性被覆が望まれる場合、被覆は、周囲の流体中で、例えば、ＧＩ管中で、ｐＨ変化に関係なく最適な放出が達成されるように設計される。また、ＧＩ管の所望の１領域、例えば、胃において投薬量の一部を放出し、ＧＩ管の別の領域、例えば、小腸において投薬量の残りの部分を放出する組成物を調合することも可能である。

【0550】

また、製剤を得るためにｐＨ依存性被覆を利用する本発明の製剤は、反復作用効果を与えてもよく、それにより、未保護の薬物は、腸溶被覆に被覆され、胃で放出される。一方、残りは、腸溶被覆によって保護され、胃腸管のさらに下方で放出される。ｐＨ依存性である被覆は、本発明に従って使用されてもよく、セラック、酢酸セルロースフタレート（ＣＡＰ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸エステルコポリマー、ゼインなどが挙げられる。

【0551】

特定の好ましい実施形態において、ＡＰＩを含有する基材（例えば、錠剤コアビーズ、マトリックス粒子）は、（ｉ）アルキルセルロース、（ｉｉ）アクリルポリマー、または（ｉｉｉ）それらの混合物から選択される疎水性材料で被覆される。被覆は、有機性または水性の溶液または分散物の形態で適用することができる。被覆は、所望の持続放出プロファイルを得るために、基材に対して約２〜約２５％の重量増となるように適用されてもよい。水性分散物由来の被覆については、例えば、米国特許第５，２７３，７６０号および第５，２８６，４９３号に詳細が記載されている。

【0552】

本発明に従って使用され得る持続放出製剤および被覆の他の例は、米国特許第５，３２４，３５１号；第５，３５６，４６７号、および第５，４７２，７１２号に記載されているものを含む。

【0553】

アルキルセルロースポリマー
アルキルセルロースを含む、セルロース系の材料およびポリマーは、本発明のビーズを被覆するのに十分に適した疎水性材料を与える。簡単に例を示すと、好ましいアルキルセルロースポリマーの１つはエチルセルロースであるが、当業者は、他のセルロースおよび／またはアルキルセルロースポリマーを単独でまたは任意に組み合わせて、本発明の疎水性被覆の全体または一部として容易に利用できることを理解する。

【0554】

アクリルポリマー
本発明の他の好ましい実施形態において、持続放出被覆を含む疎水性材料は、医薬として許容されるアクリルポリマーであり、例えば、限定されないが、アクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびグリシジルメタクリレートコポリマーが挙げられる。

【0555】

特定の好ましい実施形態において、アクリルポリマーには、１以上のアンモニオメタクリレートコポリマーが含まれる。アンモニオメタクリレートコポリマーは、当技術分野において周知であり、低含有量の第４級アンモニウム基を含むアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとの完全重合コポリマーとしてＮＦ ＸＶＩＩ中に記載されている。

【0556】

望ましい溶解プロファイルを得るために、異なる物理的性質を有する２以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを導入する必要がある場合がある。例えば、中性（メタ）アクリル酸エステルに第４級アンモニウム基を異なるモル比で導入する場合が挙げられる。

【0557】

特定のメタクリル酸エステル型ポリマーは、本発明に従って使用可能なｐＨ依存性被覆を調製するのに有用である。例えば、ジエチルアミノエチルメタクリレートと他の中性メタクリル酸エステルから合成されるコポリマーのファミリーが挙げられ、これはメタクリル酸コポリマーまたはメタクリレートポリマーとしても知られ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）としてＥｖｏｎｉｋから市販されている。いくつかの異なるタイプのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）が存在する。例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅは、酸性媒体中で膨潤および溶解するメタクリル酸コポリマーの例である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌは、ｐＨ＜約５．７では膨潤せず、ｐＨ＞約６で溶解するメタクリル酸コポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓは、ｐＨ＜約６．５では膨潤せず、ｐＨ＞約７で溶解する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳは水で膨潤可能であり、これらのポリマーにより吸収される水の量はｐＨ依存性であるが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬおよびＲＳで被覆された剤形はｐＨ非依存性である。

【0558】

特定の好ましい実施形態において、アクリル被覆には、それぞれ商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０ＤとしてＥｖｏｎｉｋから市販されている２種のアクリル樹脂ラッカーの混合物が含まれる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄは、低含有量の第４級アンモニウム基を含むアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリマーであり、アンモニウム基と残りの中性（メタ）アクリル酸エステルのモル比は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄでは１：２０であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄでは１：４０である。平均分子量は、約１５０，０００である。コード表示ＲＬ（高浸透性）およびＲＳ（低浸透性）は、これらの薬剤の浸透性を表している。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は、水および消化液に不溶である。しかしながら、これらから形成される被覆は、水溶液および消化液中で膨潤性および浸透性である。

【0559】

本発明のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ分散物は、望ましい溶解プロファイルを有する持続放出製剤を最終的に得るために、任意の所望の比率で混合されてもよい。例えば、１００％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ＋５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、および１０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ＋９０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳから誘導される遅延被覆を用いて、望ましい持続放出製剤を得ることができる。当然に、当業者は、他のアクリルポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌなども使用可能であることを理解する。

【0560】

可塑剤
被覆が疎水性材料の水性分散物を含む本発明の実施形態において、疎水性材料の水性分散物への有効量の可塑剤の導入は、持続放出被覆の物理的性質がさらに改善する。例えば、エチルセルロースは、比較的高いガラス転移温度を有し、通常の被覆条件下では可撓性の膜を形成しないため、それを被覆材料として使用する前に、エチルセルロース被覆を含有する持続放出被覆に可塑剤を導入することが好ましい。一般的に、被覆溶液に含まれる可塑剤の量は、フィルム形成剤の濃度を基準にして、例えば、多くの場合、フィルム形成剤の約１〜約５０％である。しかしながら、可塑剤の濃度は、特定の被覆溶液および適用方法を用いて、注意深く実験を行った後に適切に決めることができる。

【0561】

エチルセルロース用に適した可塑剤の例としては、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、およびトリアセチンなどの水不溶性の可塑剤が挙げられるが、他の水不溶性可塑剤（例えば、アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油など）を使用することも可能である。クエン酸トリエチルは、本発明のエチルセルロースの水性分散物に特に好ましい可塑剤である。

【0562】

本発明のアクリルポリマー用に適した可塑剤の例としては、限定されないが、クエン酸トリエチルＮＦ ＸＶＩ、クエン酸トリブチル、フタル酸ジブチル、および可能であれば１，２−プロピレングリコールなどのクエン酸エステルが挙げられる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳラッカー溶液などのアクリルフィルムから形成されるフィルムの弾性を増強するのに適していることが分かっている他の可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、およびトリアセチンが挙げられる。クエン酸トリエチルは、本発明のエチルセルロースの水性分散物に特に好ましい可塑剤である。

【0563】

さらに、少量のタルクを添加すると、加工中に水性分散物の付着傾向が減少し、艶出剤として機能することが見出されている。

【0564】

持続放出浸透性剤形
本発明の持続放出剤形はまた、浸透性剤形として調製されてもよい。浸透性剤形は、好ましくは、薬物層（例えば、上記されるオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和物を含有する）と送達または押出層を具備する二層コアを含み、ここで、二層コアは、半透性の壁によって囲まれ、場合により、そこに配置された少なくとも１つの通路を有する。

【0565】

本明細書の目的で使用されている「通路」なる表現は、ＡＰＩ（例えば、オキシモルホン塩酸塩）が、ファイバー、キャピラリーチューブ、多孔性上敷き、多孔性インサート、微小孔性部材、または多孔性組成物を通って押し出され、拡散しまたは通過し得る、アパーチャー、オリフィス、穴、細孔、多孔性エレメントを含む。通路はまた、少なくとも１つの通路を生成するために、使用される流体環境において、浸食または壁から浸出される化合物を含むことができる。通路を形成するための代表的な化合物には、壁中に浸食性ポリ（グリコール）酸またはポリ（乳酸）；ゼラチン状フィラメント；水除去性ポリ（ビニルアルコール）；このような流体除去性細孔形成多糖、酸、塩または酸化物などの浸出性化合物が挙げられる。通路は、ソルビトール、スクロース、ラクトース、マルトース、またはフルクトースなどの化合物を壁から浸出することによって形成され、持続放出次元細孔通路を形成することができる。剤形は、剤形の１以上の表面上で間隔をおいて１以上の通路とともに製造され得る。通路および通路を形成するための装置は、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第４，０６３，０６４号および第４，０８８，８６４号に開示されている。持続放出速度の放出細孔を与えるために水性浸出によって形成される放出細孔としての大きさにされ、成形され、および適合された持続放出寸法を具備する通路は、米国特許第４，２００，０９８号および第４，２８５，９８７号に開示されている。

【0566】

特定の実施形態において、薬物層はまた、少なくとも１つのポリマーハイドロゲルを含んでもよい。ポリマーハイドロゲルは、約５００〜約６，０００，０００の平均分子量を有してもよい。ポリマーハイドロゲルの例としては、限定されないが、式（Ｃ_６Ｈ_１２Ｏ_５）_ｎＨ_２Ｏを含むマルトデキストリンポリマーが挙げられ、式中、ｎは３〜７，５００であり、マルトデキストリンポリマーは、５００〜１，２５０，０００の数平均分子量；例えば、５０，０００〜７５０，０００の重量平均分子量を有するポリ（エチレンオキシド）およびポリ（プロピレンオキシド）によって表され、より具体的には、１００，０００、２００，０００、３００，０００または４００，０００の重量平均分子量によって表される、ポリ（アルキレンオキシド）；１０，０００〜１７５，０００の重量平均分子量のアルカリカルボキシアルキルセルロース、ここで、アルカリは、ナトリウムまたはカリウムであり、アルキルは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである；および、１０，０００〜５００，０００の数平均分子量のメタクリル酸およびエタクリル酸を含有するエチレン−アクリル酸コポリマーを含む。

【0567】

本発明の特定の実施形態において、送達または押出層はオスモポリマーを含む。オスモポリマーの例としては、限定されないが、ポリアルキレンオキシドおよびカルボキシアルキルセルロースからなる群から選択されるメンバーが挙げられる。ポリアルキレンオキシドは、１，０００，０００〜１０，０００，０００の重量平均分子量を有する。ポリアルキレンオキシドは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、１，０００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキシド、５，０００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキシド、７，０００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキシド、１，０００，０００の平均分子量を有する架橋されたポリエチレンオキシド、および１，２００，０００の平均分子量を有するポリプロピレンオキシドからなる群から選択されるメンバーであってもよい。典型的なオスモポリマーカルボキシアルキルセルロースは、カルボキシアルキルセルロースアルカリ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシエチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースリチウム、カルボキシエチルセルロースナトリウム、カルボキシアルキルヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルヒドロキシエチルセルロースおよびカルボキシメチルヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択されるメンバーを含む。置換層に使用されるオスモポリマーは、半透過性壁を横切る浸透圧勾配を示す。オスモポリマーは、剤形に流体を吸収させ、それにより浸透性ハイドロゲル（オスモゲルとしても知られている）として膨潤および拡張し、それによって、浸透性剤形から活性な医薬成分（例えば、オキシモルホン塩酸塩）を押し出す。

【0568】

押出層はまた、オスマジェントとしても知られ、浸透圧的に有効な溶質としても知られている１以上の浸透圧的に有効な化合物を含んでもよい。それらは、例えば、胃腸管から、剤形に環境流体を吸収させ、置換層の送達動力学に寄与する。浸透圧的に活性な化合物の例には、浸透圧性塩および浸透圧性炭水化物からなる群から選択されるメンバーが含まれる。特定のオスマジェントの例としては、限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、リン酸リチウム、塩化リチウム、リン酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、リン酸カリウム、グルコース、フルクトースおよびマルトースが含まれる。

【0569】

押出層は、場合により、９，０００〜４５０，０００の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルアルキルセルロースを含んでもよい。ヒドロキシプロピルアルキルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルイソプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、およびヒドロキシプロピルペンチルセルロースからなる群から選択されるメンバーで表される。

【0570】

押出層は、場合により、非毒性の着色剤または色素を含んでもよい。着色剤または色素の例としては、限定されないが、食品医薬局着色剤（Food and Drug Administration Colorant）（ＦＤ＆Ｃ）、例えば、ＦＤ＆Ｃ Ｎｏ．１青色色素、ＦＤ＆Ｃ Ｎｏ．４赤色色素、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、二酸化チタン、カーボンブラック、およびインディゴが挙げられる。

【0571】

押出層はまた、場合により、成分の酸化を阻害するために抗酸化剤を含んでもよい。酸化防止剤のいくつかの例としては、限定されないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、２および３ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、イソアスコルビン酸ナトリウム、ジヒドログアレチン酸、ソルビン酸カリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、ソルビン酸、アスコルビン酸カリウム、ビタミンＥ、４−クロロ−２，６−ジ−ｔｅｒｔブチルフェノール、α−トコフェロール、および没食子酸プロピルからなる群から選択されるメンバーが挙げられる。

【0572】

特定の代替の実施形態において、剤形は、活性な医薬成分（例えば、オキシモルホン塩酸塩）を含む均質なコア、医薬として許容されるポリマー（例えば、ポリエチレンオキシド）、場合により崩壊剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、場合により吸収エンハンサー（例えば、脂肪酸、界面活性剤、キレート剤、胆汁酸塩など）を含む。均質なコアは、オピオイドＡＰＩの放出のための通路（上記で定義される）を有する半透過性壁によって囲まれている。

【0573】

特定の実施形態において、半透過性壁は、セルロースエステルポリマー、セルロースエーテルポリマーおよびセルロースエステル−エーテルポリマーからなる群から選択されるメンバーを含む。代表的な壁ポリマーは、アクリル酸セルロース、ジアクリル酸セルロース、トリアクリル酸セルロース、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、モノ−、ジ−およびトリセルロースアルケニレート、ならびにモノ−、ジ−およびトリセルロースアルキニレートからなる群から選択されるメンバーを含む。本発明に用いられるポリ（セルロース）は、２０，０００〜７，５００，０００の数平均分子量を有する。

【0574】

本発明の目的のためのさらなる半透過性ポリマーは、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバメート、二酢酸セルロース、プロピルカルバメート、セルロースアセテートジエチルアミノアセテート；半透過性ポリアミド；半透過性ポリウレタン；半透過性スルホン化ポリスチレン；米国特許第３，１７３，８７６号；第３，２７６，５８６号；第３，５４１，００５号；第３，５４１，００６号および第３，５４６，８７６号に開示されているポリアニオンおよびポリカチオンの共沈殿によって形成される半透過性の架橋されたポリマー；米国特許第３，１３３，１３２号におけるＬｏｅｂおよびＳｏｕｒｉｒａｊａｎによって開示された半透過性ポリマー；半透過性の架橋されたポリスチレン；半透過性の架橋されたポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）；半透過性の架橋されたポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）；ならびに半透過性壁を横切る静水圧差または浸透圧差の１気圧あたりで表される２．５×１０^−８〜２．５×１０^−２（ｃｍ^２／ｈｒ ａｔｍ）の流体透過性を有する半透過性ポリマーを含む。本発明に有用な他のポリマーは、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号および第４，１６０，０２０号；ならびにHandbook of Common Polymers、Scott, J. R.およびW. J. Roff、1971、CRC Press、Cleveland、Ohioにおける当技術分野において知られている。

【0575】

特定の実施形態において、好ましくは、半透過性壁は、無毒性、不活性であり、薬物の調剤寿命中のその物理的および化学的完全性を維持する。特定の実施形態において、剤形は結合剤を含む。結合剤の例としては、限定されないが、５，０００〜３５０，０００の粘度平均分子量を有する治療的に許容されるビニルポリマーを含み、ポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ−ｎ−ビニル−ピロリドンとしても知られるポリ（ビニルピロリドン）、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、および酢酸ビニル、ビニルアルコール、塩化ビニル、フッ化ビニル、酪酸ビニル、ラウリン酸ビニル、およびステアリン酸ビニルからなる群から選択されるメンバーとのポリ−ｎ−ビニル−ピロリドンコポリマーによって表される。他の結合剤としては、例えば、アカシア、デンプン、ゼラチン、および９，２００〜２５０，０００の平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロースが挙げられる。

【0576】

特定の実施形態において、剤形は、色素壁またはパンチ面への付着を防止するために、剤形の製造中に使用されてもよい滑沢剤を含む。滑沢剤の例としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸マグネシウム、オレイン酸、オレイン酸カリウム、カプリル酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびパルミチン酸マグネシウムが挙げられる。

【0577】

坐薬
本発明の持続放出製剤は、適した坐薬の基剤および医薬としてのオピオイド組成物を含む直腸投与用の医薬坐薬として調合されてもよい。持続放出坐薬製剤の調製は、例えば、米国特許第５，２１５，７５８号に記載されている。

【0578】

吸収前に、薬物が溶液中になければならない。坐薬の場合において、溶液は、坐薬の基剤の溶解、または基材の融解、続く直腸液への坐薬の基剤からの薬物の分配によって先行されなければならない。身体への薬物の吸収は、坐薬の基剤によって変更することができる。したがって、特定の薬物と組み合わせて使用されるべき特定の坐薬の基剤は、薬物の物性を考慮して選択されなければならない。例えば、脂溶性薬物は、直腸液中に容易に分配されないが、脂質基剤にほんの僅かに可溶性である薬物は直腸液に容易に分配される。

【0579】

薬物の溶解時間（または放出速度）に影響を与える様々な因子の中には、溶解溶剤媒体に提示される薬物物質の表面積、溶液のｐＨ、特定の溶剤媒体における物質の溶解性、および溶剤媒体において溶解した材料の飽和濃度の駆動力がある。一般的に、直腸に投与された坐薬からの薬物の吸収に影響を与える因子には、坐薬ビヒクル、吸収部位のｐＨ、薬物のｐＫａ、イオン化の程度、および脂質溶解性が挙げられる。

【0580】

選ばれる坐薬の基材は、本発明の有効成分と適合性でなければならない。さらに、坐薬の基剤は、好ましくは、粘膜に対して非毒性であり、非刺激性であり、直腸液に融解または溶解し、貯蔵中に安定である。

【0581】

水溶性と水不溶性薬物の両方のための本発明の特定の好ましい実施形態においては、坐薬の基剤は、鎖長がＣ_１２〜Ｃ_１８である飽和の天然脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドからなる群から選択される脂肪酸蝋を含む。

【0582】

本発明の坐薬の調製において、他の賦形剤を用いてもよい。例えば、蝋を用いて、直腸経路による投与のための適切な形状を形成してもよい。この系はまた、蝋なしで使用することができるが、直腸と経口の両方の投与用のゼラチンカプセルに充填させた希釈剤を添加して用いることができる。

【0583】

適した市販のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの例としては、Ｈｅｎｋｅｌによって製造される商品名Ｎｏｖａｔａ（商標）（タイプＡＢ、ＡＢ、Ｂ、ＢＣ、ＢＤ、ＢＢＣ、Ｅ、ＢＣＦ、Ｃ、Ｄおよび２９９）で販売されている１２〜１８個の炭素原子鎖の天然の飽和脂肪酸、ならびにＤｙｎａｍｉｔ Ｎｏｂｅｌによって製造されるＷｉｔｅｐｓｏｌ（商標）（タイプＨ５、Ｈ１２、Ｈ１５、Ｈ１７５、Ｈ１８５、Ｈ１９、Ｈ３２、Ｈ３５、Ｈ３９、Ｈ４２、Ｗ２５、Ｗ３１、Ｗ３５、Ｗ４５、Ｓ５５、Ｓ５８、Ｅ７５、Ｅ７６およびＥ８５）が挙げられる。

【0584】

他の医薬として許容される坐薬の基剤は、上記のモノ−、ジ−およびトリグリセリドについて、全体的にまたは部分的に置換されていてもよい。坐薬中の基剤の量は、剤形のサイズ（すなわち、実重量）、使用される塩基（例えば、アルギン酸塩）および薬物の量によって決定される。一般に、坐薬の基剤の量は、坐薬の総重量の約２０％〜約９０％である。好ましくは、坐薬中の坐薬の基剤の量は、坐薬の総重量の約６５％〜約８０％である。

【0585】

以下の実施例は、本発明を例証することを意味し、限定するものではない。
（実施例）

【0586】

比較例１：ＷＯ２００８／１３０５５３の実施例２に従ったオキシモルホンの調製

【0587】

【化52】

【0588】

ＷＯ２００８／１３０５５３の実施例２を以下の通り繰り返した。

【0589】

１．温度プローブ、オーバーヘッドスターラーおよび還流冷却器を備えた１００ｍＬの反応容器に、オリパビン（３．０３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を脱イオン水（９ｍＬ）中のスラリーとして充填した。

【0590】

２．２０℃の内部温度を維持しながら、反応混合物を３００ｒｐｍで撹拌した。

【0591】

３．ギ酸（８８％、６ｍＬ、１３９．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。添加すると、固体は容易に溶液に溶解した。ギ酸の添加中、反応混合物の温度を３０℃に上昇させた。

【0592】

４．溶液温度を２０℃に冷却した後、３５％過酸化水素（１．０６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）および硫酸（０．４５ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。

【0593】

５．オリパビンの約９５％が実施例１２に記載されたＨＰＬＣ分析に従って消費されるまで、反応物を２０℃にて１６時間撹拌（３００ｒｐｍ）した。

【0594】

６．炭素上の５％パラジウムの０．３０ｇを反応混合物に充填し、混合物を２０℃にて３０分間撹拌した。

【0595】

７．ギ酸ナトリウム（０．６０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．５ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、混合物を４５℃に加熱し、４５℃にて２時間撹拌した。

【0596】

８．混合物を８０℃に加熱し、８０℃にてさらに８時間撹拌した。

【0597】

９．次に、反応物を２０℃に冷却し、２０℃にて８時間撹拌した。この温度で沈殿は観察されなかった。

【0598】

１０．反応混合物をセライトのプラグを通してろ過した。

【0599】

１１．濃水酸化アンモニウムを用いてろ液をｐＨ＝約９．３に塩基性にし、オキシモルホン遊離塩基を沈殿させた。

【0600】

１２．得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。

【0601】

１３．次に、得られた混合物をろ過し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で８０℃にて１６時間乾燥させて、２．０４ｇの固体を得た。

【0602】

１４．実施例１２のＨＰＬＣ法による固体の分析は、１５，８０３，０６９：１，８４５：２５，７１４のオキシモルホン：１４−ヒドロキシモルフィノン：８−ヒドロキシオキシモルホンのＨＰＬＣピーク面積比を示した。オキシモルホン塩基は、組成物の９６．０３％（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）を占め、１４−ヒドロキシモルフィノンは、組成物の１１７ｐｐｍ（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）を占め、および８−ヒドロキシオキシモルホンは、組成物の１６２７ｐｐｍ（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）を占めた。この分析からの自動スケーリングクロマトグラムおよびピークの結果を図１に示す。

【0603】

オリパビンの１モル当量あたりの酸全体の約１４．５モル当量をこの実施例で使用した（ＨＣＯ_２Ｈの１３．７モル当量、Ｈ_２ＳＯ_４の０．８１モル当量）。硫酸とギ酸のモル比は約１：１６．９であった。工程１１まで沈殿は観察されなかった。

【0604】

比較例２：ＷＯ２００８／１３０５５３の実施例３に従ったオキシモルホン遊離塩基の調製

【0605】

【化53】

【0606】

ＷＯ２００８／１３０５５３の実施例３を以下の通り繰り返した。

【0607】

１．温度プローブ、オーバーヘッドスターラーおよび還流冷却器を備えた１００ｍＬの反応容器に、オリパビン（３．０１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を脱イオン水（９ｍＬ）中のスラリーとして充填した。

【0608】

２．２０℃の内部温度を維持しながら、反応混合物を３００ｒｐｍで撹拌した。

【0609】

３．ギ酸（８８％、６ｍＬ、１３９．９ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。添加すると、固体は容易に溶液に溶解した。ギ酸の添加中、反応混合物の温度を３０℃に上昇させた。

【0610】

４．溶液温度を２０℃に冷却した後、３５％過酸化水素（１．０６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）および硫酸（０．４５ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。

【0611】

５．オリパビンが実施例１２に記載されたＨＰＬＣ分析に従って消費されるまで、反応物を２０℃にて１６時間撹拌（３００ｒｐｍ）した。

【0612】

６．炭素上の５％パラジウムの０．３０ｇを反応混合物に充填し、混合物を２０℃にて３０分間撹拌した。

【0613】

７．トリエチルアミン（８．８ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を４５℃に加熱し、４５℃にて２時間撹拌した。

【0614】

８．混合物を８０℃に加熱し、８０℃にてさらに８時間撹拌した。

【0615】

９．次に、反応物を２０℃に冷却し、２０℃にて８時間撹拌した。この温度で固体の沈殿は観察されなかった。

【0616】

１０．反応混合物をセライトのプラグを通してろ過した。

【0617】

１１．濃水酸化アンモニウムを用いてろ液をｐＨ＝９．２５に塩基性にし、沈殿した組成物を室温にて１時間撹拌させた。

【0618】

１２．次に、沈殿した組成物をろ過し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で８０℃にて１６時間乾燥させて、１．３３ｇの沈殿物を得た。

【0619】

１３．実施例１２のＨＰＬＣ法による沈殿物の分析は、１３，９０６，３０４：２，１４６：４６，９３７のオキシモルホン：１４−ヒドロキシモルフィノン：８−ヒドロキシオキシモルホンのＨＰＬＣピーク面積比を示した。換言すると、オキシモルホン塩基は、組成物の９４．９４％（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）を占め、１４−ヒドロキシモルフィノンは、組成物の１５４ｐｐｍ（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）を占め、および８−ヒドロキシオキシモルホンは、組成物の３３７７ｐｐｍ（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）を占めた。この分析からの自動スケーリングクロマトグラムおよびピークの結果を図２に示す。

【0620】

オリパビンの１モル当量あたりの酸全体の約１４．７モル当量をこの実施例で使用した。硫酸とギ酸のモル比は約１：１７．２であった。工程１１まで沈殿は観察されなかった。
［実施例３］

【0621】

硫酸を用いないオリパビンから１４−ヒドロキシモルフィノンの調製

【0622】

【化54】

【0623】

１．オリパビン（９９．９９ｇ、３３６ｍｍｏｌ）を脱イオン水（１５０ｍＬ）中のスラリーとして５００ｍＬのジャケット付き容器に充填した。

【0624】

２．スラリーを周囲反応温度（約２５℃）にて撹拌（２５０ｒｐｍ）した。

【0625】

３．ギ酸（１００ｍＬ、２３３２ｍｍｏｌ、８８％）を混合物に一度に添加した。添加により固体は完全に溶解し、僅かな発熱反応（約３４℃に温度上昇）が観察された。次に、溶液を冷却し、周囲温度（約２５℃）に戻した。

【0626】

４．温度を約２５℃に保持しながら、過酸化水素（３１．２ｍＬ、３６３ｍｍｏｌ、３５％、Ｍ＝１１．８６）を１．５６ｍＬ／分（０．０５当量／分）の調節された速度で溶液に添加した。

【0627】

５．添加が完了した後、溶液をさらに３０分間、周囲温度にて撹拌させた。

【0628】

６．次に、溶液を４８℃に加熱し、この温度にて約３．５時間保持し、反応の完了をＨＰＬＣによってサンプリングした。

【0629】

７．４８℃での約３．５時間の撹拌後、溶液を３５分間かけて１０℃に冷却した。

【0630】

８．溶液を１０℃にて約１６時間保持し、ＨＰＬＣによって分析した。サンプルは、９７．０４％（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）の１４−ヒドロキシモルフィノン、５２００ｐｐｍ（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）のオリパビン、および１０９００ｐｐｍ（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）の８−ヒドロキシオキシモルホンを含有することを示した。

【0631】

９．次に、溶液を実施例４における続く水素化のために利用した。
［実施例４］

【0632】

１４−ヒドロキシモルフィノンからのオキシモルホンの調製

【0633】

【化55】

【0634】

１．炭素上の５％パラジウム（０．６０ｇ）を１ＬのＺｉｐｐｅｒＣｌａｖｅ（登録商標）オートクレーブ高圧反応容器に充填し、次に、実施例３で調製した溶液を添加した。

【0635】

２．脱イオン水（１００ｍＬ）およびギ酸（１００ｍＬ、８８％、２３３２ｍｍｏｌ）を反応液に一度に添加した。

【0636】

３．容器を密閉し、６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）、５５℃にて３時間１０分、水素化した。

【0637】

４．溶液を排気し、窒素で３回パージした。

【0638】

５．溶液のサンプルを、反応の完了をＨＰＬＣによって分析した。

【0639】

６．炭素上のパラジウムを２層のろ紙を通したろ過によって溶液から除き、ろ液を約５℃にて一晩冷蔵庫に保存した。

【0640】

７．ろ液を、冷却した１Ｌのジャケット付き容器に移した（０〜５℃）。

【0641】

８．最終ｐＨが９．０〜９．２５の範囲に達するまで、溶液の温度が２０℃を超えないような速度で５０％水酸化ナトリウムを冷却溶液に添加した。

【0642】

９．得られた固体を５℃にてさらに３０分間撹拌し、その後、ペーパーフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ＃２）を通した真空ろ過によってろ過した。

【0643】

１０．得られた固体材料はスラリーであり、脱イオン水（３×２００ｍＬ）で洗浄され、フィルター上で１時間真空によりさらに乾燥され、その後、真空オーブンに移され、４０℃にて家庭用掃除機（約２８ｍｍＨｇ（３．７３ｋＰａ））により乾燥された。固体材料をＨＰＬＣによって分析した。分析は、固体材料が、ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいて、９５．９６％のオキシモルホン、ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいて、３１００ｐｐｍの１４−ヒドロキシモルフィノン、およびＨＰＬＣ面積パーセントに基づいて、１９６００ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホンを含有したことを示した。

【0644】

オリパビンの１モル当量あたり約６．９４モル当量のギ酸を実施例３において、すなわち酸化中に使用した。硫酸を使用しなかった。沈殿は実施例４の工程８まで観察されなかった。
［実施例５］

【0645】

１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩の調製

【0646】

【化56】

【0647】

１．オーバーヘッドスターラーを有し、温度プローブと滴下漏斗を備えた３００ｍＬのジャケット付き容器に、オリパビン（３０．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を脱イオン水（４５ｍＬ）中のスラリーとして充填した。

【0648】

２．容器のジャケット温度を２２℃に設定し、スラリーを５００ｒｐｍで撹拌した。

【0649】

３．ギ酸（３０ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）を容器に添加した。ギ酸を添加すると、固体は容易に溶液に溶解した。ギ酸の添加中、反応混合物の温度を３０℃に上昇させた。

【0650】

４．硫酸（２．５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、溶液を５００ｒｐｍで撹拌した。

【0651】

５．溶液温度を２５℃未満に冷却した後、過酸化水素（１０．２５ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を０．１７ｍＬ／分の速度で滴下漏斗を介して反応物に添加した。

【0652】

６．過酸化水素添加が完了後、滴下漏斗を通して反応物にさらに５ｍＬの脱イオン水を添加し、反応溶液を２２℃にて撹拌させ（５００ｒｐｍ）、反応の進行をＨＰＬＣによってモニターした。２０時間の撹拌後、約１５〜２０％のオリパビンが、ＨＰＬＣ面積％に基づいて、なおも反応混合物中に存在した。

【0653】

７．反応混合物を３０℃に加熱し、さらに１．５ｍＬ（１７ｍｍｏｌ）の過酸化水素を反応物に一度に添加し、オリパビンの変換率（ＨＰＬＣにより決定されるように９９％を超える変換率）を増加させた。

【0654】

８．反応混合物を３０℃にてさらに１６時間撹拌（５００ｒｐｍ）した。

【0655】

９．硫酸（０．３５ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、溶液を１０分間撹拌（５００ｒｐｍ）した。

【0656】

１０．メタノール（６０ｍＬ）を反応混合物に添加し、撹拌速度を２００ｒｐｍに下げた。

【0657】

１１．反応混合物を２．５時間かけて１５℃に冷却した。冷却すると、固体が溶液から沈殿され、懸濁液を形成した。

【0658】

１２．得られた懸濁液を１５℃にてさらに１時間撹拌（２００ｒｐｍ）した。

【0659】

１３．固体をＷｈａｔｍａｎ＃１のろ紙を用いたブフナー漏斗により真空下でろ過し、固体を回収し、メタノール（２×６０ｍＬ）で洗浄した。固体サンプルを実施例１２のＨＰＬＣ法によって分析し、３４９ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホンを含む１４−ヒドロキシモルフィノンを含有することを示した（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）。

【0660】

１４．固体を真空下、ブフナー漏斗上で３０分間乾燥させ、その後、乾燥オーブンに移し、一定量になるまで真空下で乾燥させた。固体は、黄色の微細結晶として１８．０９ｇ（２６ｍｍｏｌ（結晶水なしで計算した）、５１．５％収率）の１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩を含有し、３４９ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホンを含んでいた（１４−ヒドロキシモルフィノンを基準にしたＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）。

【0661】

１５．収率が増加し得るかどうかを確認するために、ろ液およびメタノール洗液をジャケット付き容器に戻し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６０ｍＬ）を混合物に添加した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加すると、固体が反応混合物から沈殿した。混合物を２００ｒｐｍで撹拌し、５５℃に加熱した。

【0662】

１６．固体が完全に溶解した後、溶液を３時間かけて徐々に２０℃に冷却した。混合物を２０℃にてさらに４８時間撹拌（２００ｒｐｍ）した。冷却し、撹拌すると、固体が沈殿した。

【0663】

１７．固体をＷｈａｔｍａｎ＃２のろ紙を用いたブフナー漏斗により真空下でろ過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６０ｍＬ）で洗浄し、真空下、ブフナー漏斗上で３０分間乾燥させ、その後、乾燥オーブンに移し、真空下で一定量になるまで乾燥させた。固体は、黄褐色結晶として、５．６０ｇ（８ｍｍｏｌ（結晶水なしで計算した）、１５．８％収率）１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩を含有していた。黄褐色結晶の組成物は、ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいて、２０５１ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホンを含有したことを除いて、初期に単離された黄色結晶の組成物と実質的に同じであった。

【0664】

オリパビンの１モル当量あたりの酸全体の約７．４モル当量をこの実施例で使用した。硫酸とギ酸のモル比は約１：１３．９であった。工程１１で沈殿が観察された。
［実施例６］

【0665】

オキシモルホン遊離塩基の調製

【0666】

【化57】

【0667】

１．１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩（１１．９５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ（結晶水なしで計算した））（すなわち、実施例５の最初の単離由来の固体（黄色結晶））、脱イオン水（１２０ｍＬ）およびメタノール（４８ｍＬ）を、磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬのフラスコに充填した。大部分の固体は、室温で溶液に溶解しなかった。

【0668】

２．ギ酸（１．５０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を２２℃にて激しく撹拌した。２２℃で３０分間撹拌した後、大部分の固体材料は不溶性のままであった。

【0669】

３．混合物をフラスコから磁気撹拌子を備えた高圧反応容器に移した。容器内に炭素上の５％パラジウム（０．０９１ｇ）を充填し、容器を密封した。

【0670】

４．混合物を７５０ｒｐｍで撹拌し、４０℃に加熱した。混合物を６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）にて６時間水素化した。

【0671】

５．反応物を排気し、窒素でパージし、６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）でさらに３時間水素化した。

【0672】

６．反応物を排気し、窒素でパージし、８時間かけて２２℃に冷却した。

【0673】

７．反応混合物をろ紙を通してろ過して、炭素上のパラジウムを除去し、ＨＰＬＣ分析のためにろ液をサンプリングした。溶液のｐＨは２．７５であった。実施例１２のＨＰＬＣ法による分析は、サンプルが、７２ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホン（オキシモルホン遊離塩基を基準にしたＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）と６２ｐｐｍの１４−ヒドロキシモルフィノン（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）を含むオキシモルホン遊離塩基を含有することを示した。

【0674】

８．２００ｒｐｍで撹拌しながら、ろ液に２８％水酸化アンモニウムの７ｍＬを添加することによって溶液を塩基性にした；固体は、水酸化アンモニウムの添加中に溶液から沈殿し、混合物の最終ｐＨは９．０６であった。固体を単離し、室温にて真空下で乾燥させ、実施例１２のＨＰＬＣ法によってサンプリングした。ＨＰＬＣによる分析は、固体試料が、３３ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホン（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）と１７ｐｐｍの１４−ヒドロキシモルフィノン（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）を含むオキシモルホン遊離塩基を含有することを示した。

【0675】

９．混合物を２２℃にてさらに３０分間撹拌（２００ｒｐｍ）させた。

【0676】

１０．固体をＷｈａｔｍａｎ＃２のろ紙を用いたブフナー漏斗により真空下でろ過し、水（２×１２ｍＬ）で洗浄し、真空下、ブフナー漏斗上で３０分間乾燥させ、その後、乾燥オーブンに移し、一定量になるまで８０℃にて１６時間、真空下で乾燥させた。固体は、実施例１２のＨＰＬＣ法に基づいて、白色の結晶性粉末として７．８９ｇ（２６．２ｍｍｏｌ、７６％収率）のオキシモルホン（塩基）、５２ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホンおよび４１ｐｐｍの１４−ヒドロキシモルフィノンを含有していた。

【0677】

オリパビンの１モル当量あたりの酸全体の約７．４モル当量を実施例５において、すなわち酸化中に使用した。硫酸とギ酸のモル比は、酸化中に約１：１３．９であった。
［実施例７］

【0678】

１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩の調製

【0679】

【化58】

【0680】

１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩を以下の通りに調製した。

【0681】

１．温度プローブ、オーバーヘッドスターラーおよび還流冷却器を備えた１００ｍＬの反応容器に、オリパビン（３．０２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を脱イオン水（９ｍＬ）中のスラリーとして充填した。

【0682】

２．２０℃の内部温度を維持しながら、反応混合物を３００ｒｐｍで撹拌した。

【0683】

３．８８％ギ酸（６ｍＬ、１３９．９ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、固体は容易に溶液に溶解した。ギ酸の添加中、反応混合物の温度を３０℃に上昇させた。

【0684】

４．溶液温度を２０℃に冷却した後、３５％過酸化水素（１．０６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）および硫酸（０．４５ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。

【0685】

５．反応物を２０℃にて１６時間撹拌（３００ｒｐｍ）した。

【0686】

６．混合物の撹拌を７５ｒｐｍに下げ、混合物を１時間かけて０℃に冷却した。固体は、混合物の温度が１５℃に達した後、溶液から沈殿し始めた。

【0687】

７．混合物をさらに１時間、０℃にて撹拌した。固体をＷｈａｔｍａｎ＃１のろ紙を用いたブフナー漏斗により真空下でろ過し、ろ過した固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１５ｍＬ）で洗浄した。

【0688】

８．ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル洗浄後にろ液から沈殿したさらなる固体をろ液と合わせた。これらの固体はまた、Ｗｈａｔｍａｎ＃１のろ紙を用いたブフナー漏斗により真空下でろ過された。

【0689】

９．固体の２つのバッチを真空下、ブフナー漏斗上で１時間、個別に乾燥した。

【0690】

１０．固体を真空オーブン中で８０℃にて１６時間、さらに乾燥させた。

【0691】

１１．実施例１２のＨＰＬＣ法に基づいて、６，３４０，６９７：３１２（４９．２ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホン）に等しい１４−ヒドロキシモルフィノン：８−ヒドロキシオキシモルホンのＨＰＬＣピーク面積比を有する第一のろ過から０．０９ｇの固体（１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩）を単離した。サンプルの自動スケーリングクロマトグラフを図３に示す。

【0692】

１２．実施例１２のＨＰＬＣ法に基づいて、５，６７２，７３３：１，５６１（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいて、２７５ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホン）に等しい１４−ヒドロキシモルフィノン：８−ヒドロキシオキシモルホンのＨＰＬＣピーク面積比を有する第二のろ過から２．３３ｇの固体を単離した。サンプルの自動スケーリングクロマトグラフを図４に示す。

【0693】

オリパビンの１モル当量あたりの酸全体の約１４．５モル当量をこの実施例で使用した。硫酸とギ酸のモル比は約１：１７．１であった。工程６で沈殿が観察された。
［実施例８］

【0694】

１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩の調製

【0695】

【化59】

【0696】

１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩を以下の通りに調製した。

【0697】

１．温度プローブ、オーバーヘッドスターラーおよび滴下漏斗を備えた１００ｍＬのジャケット付き容器に、オリパビン（２０．０ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）を脱イオン水（３０ｍＬ）中のスラリーとして充填した。

【0698】

２．容器のジャケット温度を２０℃に設定し、スラリーを３００ｒｐｍで撹拌した。

【0699】

３．８８％ギ酸（１０ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。この添加により、固体は容易に溶液に溶解した。ギ酸の添加中、反応混合物の温度を３０℃に上昇した。

【0700】

４．硫酸（２．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、溶液を３００ｒｐｍで撹拌した。

【0701】

５．溶液温度を２５℃未満に冷却した後、３５％過酸化水素（７．００ｍＬ、８１．４ｍｍｏｌ）を１５分かけて反応物に滴下漏斗を用いて添加した。

【0702】

６．過酸化物の添加が完了した後、さらに３ｍＬの脱イオン水を滴下漏斗を介して反応物に添加した。

【0703】

７．反応溶液を２０℃にて２０分間撹拌（３００ｒｐｍ）させた。

【0704】

８．次に、３００ｒｐｍで８時間撹拌しながら、反応物を３０℃に加熱し、３０℃に保持した。

【0705】

９．次に、反応混合物を２時間かけて２０℃に冷却し、この温度にてさらに８時間撹拌（３００ｒｐｍ）した。３０℃から２０℃に冷却中に固体が溶液から沈殿した。

【0706】

１０．得られた懸濁液を２０ｍＬのメタノールで処理し、懸濁液を２０℃にて３０分間撹拌した。

【0707】

１１．固体をＷｈａｔｍａｎ＃１のろ紙を用いたブフナー漏斗により真空下でろ過し、固体をメタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄した。

【0708】

１２．固体をブフナー漏斗上で真空下にて１時間乾燥させ、その後、乾燥オーブンに移し、真空下、８０℃にて１６時間乾燥させた。

【0709】

１３．７．１９ｇの固体（２６ｍｍｏｌ（結晶水なしで計算した）の１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩（７３．２％収率））を黄白色の微細結晶として単離し、実施例１２のＨＰＬＣ法によって分析した。分析は、８，８７３，０４２：６２３の１４−ヒドロキシモルフィノン：８−ヒドロキシオキシモルホンのＨＰＬＣ面積比を示した。換言すると、組成物は、９７．８８％の１４−ヒドロキシモルフィノン（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）と７０ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホン（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）を占めた。この分析からの自動スケーリングクロマトグラフおよびピークの結果を図５に示す。

【0710】

オリパビンの１モル当量あたりの酸全体の約４．６６モル当量をこの実施例で使用した。硫酸とギ酸のモル比は約１：６．４であった。工程９で沈殿が観察された。

【0711】

先の例（実施例７）と比較すると、より少ない酸全体（ギ酸＋硫酸）を使用し（４．６６当量対１４．５当量）、ギ酸あたりより多くの硫酸を使用し（１：６．４対１：１７．１）、本反応の条件がより良い収率（７３．２％対６７％の１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩）をもたらした。
［実施例９］

【0712】

１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩の調製

【0713】

【化60】

【0714】

１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩を以下の通りに調製した。

【0715】

１．温度プローブおよび磁気スターラーを備えた８０ｍＬの反応容器中で、オリパビン（１０．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を脱イオン水（２０ｍＬ）および８８％ギ酸（３．６０ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌ）に溶解した。

【0716】

２．溶液を２２℃にて１５分間撹拌（６００ｒｐｍ）した。

【0717】

３．硫酸（０．９４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、溶液を６００ｒｐｍで撹拌した。溶液温度を２５℃未満に冷却した後、３５％過酸化水素（３．２０ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）を反応物に一度に添加した。

【0718】

４．過酸化物の添加が完了した後、さらに１ｍＬの脱イオン水を反応物に添加した。反応溶液を２２℃にて６０分間撹拌（６００ｒｐｍ）させた。

【0719】

５．次に、反応物を２０分かけて３０℃に加熱し、６００ｒｐｍで１６時間撹拌しながら３０℃に保持した。

【0720】

６．固体は、３０℃に撹拌しながら、溶液から沈殿し始めた。

【0721】

７．次に、反応混合物を２２℃に冷却した。

【0722】

８．得られた懸濁液を２０ｍＬのメタノールで処理し、懸濁液を２２℃にて５分間撹拌した。

【0723】

９．固体をＷｈａｔｍａｎ＃１のろ紙を用いたブフナー漏斗により真空下でろ過し、固体をメタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄した。

【0724】

１０．固体をブフナー漏斗上で真空下にて３０分間乾燥させ、その後、乾燥オーブンに移し、真空下、８０℃にて１６時間乾燥させた。

【0725】

１１．８．０８ｇ（１１．６ｍｍｏｌ（結晶水なしで計算した）、６８．８％収率）の１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩を黄白色の微細結晶として単離した。実施例１２のＨＰＬＣ法による分析は、８，７４３，４３８：８８５の１４−ヒドロキシモルフィノン：８−ヒドロキシオキシモルホンのＨＰＬＣ面積比を示した。換言すると、混合物は、１０１ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホンを含有した。この分析からの自動スケーリングクロマトグラフおよびピークの結果を図６に示す。

【0726】

オリパビンの１モル当量あたりの酸全体の約３モル当量をこの実施例で使用した。硫酸とギ酸のモル比は約１：５であった。工程６で沈殿が観察された。

【0727】

得られた１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩を続く実施例１０における出発材料として用いた。
［実施例１０］

【0728】

１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩からのオキシモルホンの調製

【0729】

【化61】

【0730】

１．磁気撹拌子を備えた３００ｍＬの水素化容器に、上記の実施例９で得られた１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩（７．０３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ（結晶水なしで計算した））、脱イオン水（７０ｍＬ）およびメタノール（２８ｍＬ）を充填した。大部分の固体が溶液に溶解した。

【0731】

２．ギ酸（０．９３５ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）および炭素上の５％パラジウム（０．０５３ｇ）を反応混合物に添加した。

【0732】

３．容器を密封し、７５０ｒｐｍで撹拌し、４０℃に加熱した。

【0733】

４．次に、混合物を６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）で５時間水素化した。

【0734】

５．反応物を排気し、窒素でパージし、排気し、６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）でさらに１時間水素化した。

【0735】

６．反応物を排気し、窒素でパージし、２２℃に８時間かけて冷却した。

【0736】

７．反応混合物をろ紙を通してろ過して、炭素上のパラジウムを除去し、実施例１２のＨＰＬＣ分析のためにろ液をサンプリングした。結果は、１％未満の１４−ヒドロキシモルフィノン（遊離塩基）（ＨＰＬＣ面積％による）が残存することを示した。

【0737】

８．磁気撹拌子およびｐＨプローブを備えた２５０ｍＬの三角フラスコにろ液を移した。溶液のｐＨは２．６６であった。

【0738】

９．２００ｒｐｍで撹拌しながら、溶液に２８％水酸化アンモニウムを５ｍＬ添加することによって塩基性にした；固体は、水酸化アンモニウムの添加中に溶液から沈殿し、混合物の最終ｐＨは９．１３であった。

【0739】

１０．混合物を２２℃にてさらに４５分間撹拌（２００ｒｐｍ）させた。

【0740】

１１．固体をＷｈａｔｍａｎ＃２のろ紙を用いたブフナー漏斗により真空下でろ過し、固体を水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。

【0741】

１２．固体を真空下、ブフナー漏斗上で２時間乾燥させ、その後、乾燥オーブンに移し、一定重量になるまで真空下で乾燥させた。

【0742】

１３．実施例１２のＨＰＬＣ法によって分析されるように、白色結晶粉末として４．５８ｇ（１５．２ｍｍｏｌ、７５％収率）のオキシモルホン（塩基）を単離した。オキシモルホン：１４−ヒドロキシモルフィノン：８−ヒドロキシオキシモルホンのＨＰＬＣ面積比は３９，６１２，８０８：２３１（６ｐｐｍ）：９，５１８（２４０ｐｐｍ）であった。換言すると、組成物は、ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいて、９８．５４％のオキシモルホン塩基、６ｐｐｍの１４−ヒドロキシモルフィノン、および２４０ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルを占めた。この分析からの自動スケーリングクロマトグラフおよびピークの結果を図７に示す。

【0743】

全体として、オリパビンの１モル当量あたり酸全体の約３．６４モル当量を実施例９および１０に使用した。
［実施例１１］

【0744】

１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩を製造するための様々な量のギ酸の比較
５つの実験が行われ、そこでは、オリパビンが、単離された１４−ヒドロキシモルフィノン塩中間体を介して、オキシモルホン遊離塩基に変換された。この変換に関与する反応をスキーム２１に示す。

【0745】

【化62】

【0746】

これらの５つの実験において、酸化工程中のギ酸含有量（スキーム２１における第一工程）をオリパビンあたり１．０〜３．０当量（１．０、１．５、２．０、２．５、３．０当量）を変化させた。硫酸を０．５１当量で一定に保持した。実施例９（酸化条件および硫酸塩の単離）および実施例１０（２．１３当量のギ酸の代わりに１．１当量を用いた水素化条件、スキーム２１参照）の実験手法を適用した。

【0747】

得られた組成物を実施例１２のＨＰＬＣ法によって分析した。結果を表１に示す。

【0748】

【表1】

【0749】

結果は、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩の単離が、オリパビンのオキシモルホンへの変換中に形成された８−ヒドロキシオキシモルホンと１４−ヒドロキシモルフィノンの量の減少に利点を提供し、酸化工程の量産効果を向上させ得て、潜在的に製造原価を減少させ得ることを示す。
［実施例１２］

【0750】

ＨＰＬＣ法
ＨＰＬＣ条件は以下の通りである：
装置：Ｗａｔｅｒｓ ９６６ フォトダイオードアレイ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２６９５ ＨＰＬＣシステム
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０×３．０ｍｍ；３．５μｍ）
移動相：
溶液Ａ：水中の１０ｍＭｏｌ（ｐＨ＝１０．２）重炭酸アンモニウム
溶液Ｂ：メタノール
流速：０．３０ｍｌ／分
ＵＶ検出：２９２ｎｍ
注入量：１ｍｇ／ｍｌサンプル溶液１０μｌ。サンプルは、１０±０．５ｍｇのサンプルを計量し、それを１０ｍＬ容量フラスコに定量的に移すことによって調製された。固体を水：メタノール中の０．０８５％リン酸の８０：２０混合物に溶解させた。
カラム温度：３０℃
実行時間：４２分

【0751】

勾配条件（直線状濃度変化）：

【0752】

【表2】

【0753】

全ての関連ピークを示す典型的なＨＬＰＣクロマトグラムを図８に示す。ピークに対応する成分を表３に示す。

【0754】

【表3】

相対的保持時間（ＲＰＴ）をオキシモルホンを基準にして計算した。
［実施例１３］

【0755】

オキシモルホン塩酸塩の調製

【0756】

９９．２６％のオキシモルホン塩酸塩、９５ｐｐｍの１４−ヒドロキシモルフィノン塩酸塩、および検出限界未満のある量の８−ヒドロキシオキシモルホン塩酸塩を含む組成物を以下の通り調製した。

【0757】

反応をスキーム２２に示す。

【0758】

【化63】

【0759】

１．温度プローブ、還流冷却器、およびオーバーヘッドスターラーを備えた３００ｍＬのジャケット付き反応容器に、オキシモルホン（４．０１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、脱イオン水（６ｍＬ）およびイソプロパノール（ＩＰＡ、４５ｍＬ）を充填した。オキシモルホンは、実施例１２のＨＰＬＣ法に基づいて、１２ｐｐｍの１４−ヒドロキシモルフィノン、９８．３６％のオキシモルホン、１３２ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホンを含む組成物を有した。

【0760】

２．混合物を２５０ｒｐｍで撹拌し、容器の外部ジャケットを７５℃に加熱した。

【0761】

３．混合物の内部温度が４０℃に達したときに、３７％塩酸（１．０８ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を反応容器に添加した。

【0762】

４．混合物の内部温度が６８℃に達したときに、さらなる量の脱イオン水（２ｍＬ）およびイソプロパノール（５ｍＬ）を反応容器に添加した。

【0763】

５．容器の外部ジャケットを８０℃に加熱した。混合物の内部温度が７２．３℃に達したときに、全ての目に見える固体が反応混合物に溶解した。

【0764】

６．混合物を２５０ｒｐｍで３０分間、７２〜７３℃の温度で撹拌し、次に、８時間かけて徐々に６℃に冷却した。その後、混合物をさらに８時間、６℃にて撹拌した。

【0765】

７．得られた固体をＷｈａｔｍａｎ＃２のろ紙を用いたブフナー漏斗により真空下でろ過し、固体を回収し、イソプロパノール：脱イオン水の２０：１の混合物（３０ｍＬ）で洗浄した。

【0766】

８．固体を真空下、ブフナー漏斗上で３時間乾燥させ、その後、乾燥オーブンに移し、一定量になるまで真空下で乾燥させた。固体は、実施例１２のＨＰＬＣ法に基づいて、白色の微細結晶として２．９６ｇ（８．８ｍｍｏｌ、６９．９％収率）のオキシモルホン塩酸塩を含有し、９５ｐｐｍの１４−ヒドロキシモルフィノン塩酸塩（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づく）と検出不能な量の８−ヒドロキシオキシモルホン塩酸塩を含んでいた（表４）。

【0767】

【表4】

【0768】

結果は、オキシモルホン遊離塩基、８−ヒドロキシオキシモルホンおよび１４−ヒドロモルフィノンを含む出発材料（８−ヒドロキシオキシモルホンは１２ｐｐｍの量で存在し、１４−ヒドロキシモルフィノンは１３２ｐｐｍの量で存在する）は、本実施例に記載される通りに塩酸による処理に供された場合、オキシモルホン塩酸塩および１４−ヒドロキシモルフィノンまたはその塩を含む組成物（１４−ヒドロキシモルフィノンは９５ｐｐｍの量で存在する）をもたらし得ることを示す。
［実施例１４］

【0769】

オキシモルホン硫酸塩の調製

【0770】

【化64】

【0771】

１．磁気撹拌子を備えた３００ｍＬの水素化容器に、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩（１５．０８ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ（結晶水なしで計算した））、脱イオン水（１５０ｍＬ）および炭素上の５％パラジウム（０．１２１ｇ）を充填した。固体を部分的に溶液に溶解した。１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩は、実施例１２のＨＰＬＣ法を用いたＨＰＬＣ面積パーセントに基づいて、９８．４２％の純度を有し、７８６ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホンを含有していた。

【0772】

２．容器を密封し、７５０ｒｐｍで撹拌し、４０℃に加熱した。

【0773】

３．次に、混合物を６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）にて６時間水素化した。

【0774】

４．反応物を排気し、窒素でパージし、８時間かけて２２℃に冷却した。

【0775】

５．反応混合物をろ紙を通してろ過し、炭素上のパラジウムを除去した。ろ過された炭素上のパラジウムを脱イオン水（５０ｍＬ）で濯ぎ、得られた濯ぎ液をろ液と合わせた。合わせたろ液および濯ぎ液を実施例１２のＨＰＬＣ法によるＨＰＬＣ分析のためにサンプリングした。結果は、１０，０００ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシモルフィノン（ＨＰＬＣ面積％による）が残存することを示した。

【0776】

６．合わせたろ液と濯ぎ液を、オーバーヘッドスターラーと温度プローブを備えたジャケット付き容器に移した。

【0777】

７．溶液を１００ｒｐｍで撹拌し、周囲温度から０℃に冷却した。溶液を５℃未満に冷却した後、固体が溶液から沈殿した。混合物を０℃にて一晩撹拌（１００ｒｐｍ）した。

【0778】

８．懸濁液にテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）と、溶液に溶解させた固体を添加した。

【0779】

９．溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２５ｍＬ）で処理し、さらに−５℃に冷却した。固体が０℃未満の溶液から沈殿した。懸濁液を−５℃にて２時間で撹拌した。

【0780】

１０．固体をＷｈａｔｍａｎ＃３のろ紙を用いたブフナー漏斗により真空下でろ過した。

【0781】

１２．固体を真空下、ブフナー漏斗で１時間乾燥させ、その後、乾燥オーブンに移し、一定量になるまで真空下で乾燥させた。

【0782】

１３．白色の結晶性粉末として６．９８ｇ（９．９６ｍｍｏｌ、４６％収率）のオキシモルホン硫酸塩を単離した。ＨＰＬＣ分析を実施例１２のＨＰＬＣ法を用いて行った。オキシモルホン：１４−ヒドロキシモルフィノン：８−ヒドロキシオキシモルホンのＨＰＬＣ面積比は、５，３４８，９１６：５６６（１０６ｐｐｍ）：３１６（５９ｐｐｍ）であった。換言すると、組成物は、ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいて、９９．２３％のオキシモルホン、１０６ｐｐｍの１４−ヒドロキシモルフィノン、および５９ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホンを含んでいた。
［実施例１５］

【0783】

１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩の調製

【0784】

【化65】

【0785】

１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩を以下の通りに調製した。

【0786】

１．温度プローブおよび磁気撹拌子を備えた２５０ｍｌの３つ口フラスコ中で、オリパビン（１０．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を脱イオン水（１８ｍＬ）および９８％ギ酸（３．８８ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）に溶解した。溶液を２５℃まで温めた。溶液を２１℃にて５分間撹拌（５００ｒｐｍ）した。

【0787】

２．濃硫酸（９６％、１．０１ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加した。温度を３５℃に上昇させた。混合物を２１℃にて２０分間撹拌（５００ｒｐｍ）した。

【0788】

３．過酸化水素（Ｈ_２Ｏ中３５重量％、３．６１ｍＬ、４２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３０分間、室温にて撹拌（５００ｒｐｍ）した。

【0789】

４．次に、混合物を５分かけて３５℃に加熱し、３５℃に保持し、４８時間撹拌（５００ｒｐｍ）した。固体が、１０時間後、撹拌中に沈殿し始めた。

【0790】

５．得られた懸濁液に２−ブタノール（３６ｍＬ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。この時間中に、温度を３５℃から２６℃に下げた。得られたスラリーを４℃に冷却し、この温度で２時間休止させた。

【0791】

６．ろ過、水：２−ブタノール（１：２、１２ｍＬ）による洗浄、および真空中での徹底した乾燥により、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩（１０．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ（結晶水なしで計算した）、９０％収率）を得た。オリパビンおよび８−ヒドロキシオキシモルホンは、ＨＰＬＣによって検出できなかった。

【0792】

オリパビンの１モル当量あたりの酸全体の約３．５４モル当量をこの実施例で使用した。硫酸とギ酸のモル比は１：５．５であった。工程４で沈殿が観察された。

【0793】

先の例（実施例７および８）と比較すると、より少ない酸全体（ギ酸＋硫酸）を使用し（３．５４当量対１４．５当量および４．６６当量）、ギ酸あたりより多くの硫酸を使用し（１：５．５対１：１７．１および１：６．４）、本反応の条件がより良い収率（９０％対６７％および７３．２％の１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩）をもたらした。
［実施例１６］

【0794】

１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩の調製

【0795】

【化66】

【0796】

１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩を以下の通りに調製した。

【0797】

１．磁気撹拌子および温度プローブを備えた多口フラスコ中で、オリパビン（９．９６ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を脱イオン水（１８ｍＬ）および９８％ギ酸（３．８８ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）に溶解した。得られた溶液を周囲温度で撹拌した。

【0798】

２．濃硫酸（９６％、０．９２ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５０ｒｐｍで１０分間撹拌した。硫酸の添加後、混合物を３０℃超に加熱し、次に、再度冷却した。

【0799】

３．溶液の温度が２５℃未満に低下したとき、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ中３５重量％、３．８ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を４５０ｒｐｍで２０分間、室温にて撹拌した。

【0800】

４．次に、混合物を３５℃の内部温度にて４８時間撹拌した。

【0801】

５．温められた混合物に２−ブタノール（３６ｍＬ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。得られたスラリーを４℃に冷却し、この温度で２時間休止させた。

【0802】

６．ろ過、水：２−ブタノール（１：２、１２ｍＬ）による洗浄、および真空中での徹底した乾燥により、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩（９．９４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ（結晶水なしで計算した）、８５．４％収率）を得た。オリパビンおよび８−ヒドロキシオキシモルホンは、ＨＰＬＣによって検出できなかった。

【0803】

オリパビンの１モル当量あたりの酸全体の約３．５モル当量をこの実施例で使用した。硫酸とギ酸のモル比は約１：６であった。

【0804】

この実施例において、０．５当量のＨ_２ＳＯ_４を使用した。実施例１５（０．５５当量のＨ_２ＳＯ_４を使用した場合）で見られるように、先の例（実施例７および８）と比較すると、より少ない酸全体（ギ酸＋硫酸）を使用し（３．５当量対１４．５当量および４．６６当量）、ギ酸あたりより多くの硫酸を使用し（１：６対１：１７．１および１：６．４）、本反応の条件がより良い収率（８５．４％対６７％および７３．２％の１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩）をもたらした。
［実施例１７］

【0805】

１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩の調製

【0806】

【化67】

【0807】

１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩を２つの異なる量の水を用いて以下の通りに調製した。

【0808】

１．磁気撹拌子および温度プローブを備えた多口フラスコ中で、オリパビン（１０．４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を脱イオン水（それぞれ、１６または２０ｍＬ）および９８％ギ酸（３．８８ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）に溶解した。得られた溶液を周囲温度で撹拌（５００ｒｐｍ）した。

【0809】

２．濃硫酸（９６％、１．０２ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５００ｒｐｍで２０分間撹拌した。硫酸の添加後、混合物を３０℃超に加熱し、次に、再度冷却した。

【0810】

３．溶液の温度が２５℃未満に低下したとき、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ中３５重量％、３．６２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５００ｒｐｍで３０分間、室温にて撹拌した。

【0811】

４．次に、混合物を３５℃の内部温度にて４８時間撹拌（７５０ｒｐｍ）した。

【0812】

５．温められた混合物に２−ブタノール（３６ｍＬ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。得られたスラリーを４℃に冷却し、この温度で２時間休止させた。

【0813】

６．ろ過、水：２−ブタノール（１：２、１２ｍＬ）による洗浄、および真空中での徹底した乾燥により、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩（１６ｍｌの水に対して、９．９０ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ（結晶水なしで計算した）、８１．２％収率；２０ｍｌの水に対して、１０．１４ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ（結晶水なしで計算した）、８３．２％収率）を得た。オリパビンおよび８−ヒドロキシオキシモルホンは、ＨＰＬＣによって検出できなかった。

【0814】

この実施例は、実施例１５において指摘したのと同じ利点を示す。さらに、実施例１５で使用された１ｇオリパビンあたり１．８ｍｌの水に加えて、１ｇオリパビンあたり１．５および１．９ｍｌの水もまた有利に使用することができることを示す。
［実施例１８］

【0815】

１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩の調製

【0816】

【化68】

【0817】

１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩を以下の通りに調製した。

【0818】

１．磁気撹拌子および温度プローブを備えた多口フラスコ中で、オリパビン（１０．０４ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を脱イオン水（１８ｍＬ）および９８％ギ酸（３．８８ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）に溶解した。得られた溶液を周囲温度で撹拌（５００ｒｐｍ）した。

【0819】

２．濃硫酸（９６％、１．０２ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約２０分間撹拌した。硫酸の添加後、混合物を３０℃超に加熱し、次に、再度冷却した。

【0820】

３．溶液の温度が２５℃未満に低下したとき、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ中３５重量％、３．４６ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ、１．２当量に対応する）を添加し、溶液を３０分間、室温にて撹拌した。

【0821】

４．次に、混合物を３５℃の内部温度にて４８時間撹拌した。

【0822】

５．温められた混合物に２−ブタノール（３６ｍＬ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。得られたスラリーを４℃に冷却し、この温度で２時間休止させた。

【0823】

６．ろ過、水：２−ブタノール（１：２、１２ｍＬ）による洗浄、および真空中での徹底した乾燥により、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩（１０．０７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ（結晶水なしで計算した）、８５．８％収率）を得た。オリパビンおよび８−ヒドロキシオキシモルホンは、ＨＰＬＣによって検出できなかった。

【0824】

実施例１５（１．２５当量の過酸化水素を使用した場合）で見られるように、先の例（実施例７および８）と比較すると、より少ない酸全体（ギ酸＋硫酸）を使用し（３．５５当量対１４．５当量および４．６６当量）、ギ酸あたりより多くの硫酸を使用し（１：５．５対１：１７．１および１：６．４）、本反応の条件がより良い収率（８５．８％対６７％および７３．２％の１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩）をもたらした。

【0825】

前述の明細書では、本発明を特定の例示的な実施形態およびこれらの実施例を参照して記載している。しかしながら、様々な修飾および変更が、以下の特許請求の範囲に記載された本発明のより広い精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることは明らかである。したがって、本明細書および図面は、限定的な意味というよりはむしろ、ある例示的な方法で解釈されるべきである。
なお、本発明は、以下の態様をも包含するものである。
＜１＞
式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物から式Ｖ

【化69】

の化合物またはその溶媒和物を調製する方法であって、

【化70】

（ａ）式Ｉの化合物を酸化すること；および
（ｂ）酸化反応前、酸化反応中および／または酸化反応後に反応混合物に酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−を添加すること
を含み、
式中、
Ｒ^１は、−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、アラルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−ＳｉＲ^３_３、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルケニル、−ＣＲ^４_２−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^５、またはＯ−保護基であり；
Ｒ^２は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル、ベンジル、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−ＣＮ、またはＮ−保護基であり；
それぞれのＲ^３は、独立して、アリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシから選択され；
それぞれのＲ^４は、独立して、−Ｈおよび−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択され；
Ｒ^５は、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリールまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｘ^ｎ−は、Ｃｌ⁻、ＨＳＯ_４⁻、ＳＯ_４^２−、メタンスルホン酸イオン、トシル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、Ｈ_２ＰＯ_４⁻、ＨＰＯ_４^２−、ＰＯ_４^３−、シュウ酸イオン、過塩素酸イオン、および任意のそれらの混合物から選択されるアニオンであり；
ｎは、１、２または３である、方法。
＜２＞
Ｒ^２が、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−シクロプロピル、−ＣＨ_２−シクロブチル、またはアリルである、上記１に記載の方法。
＜３＞
Ｒ^２が−ＣＨ_３である、上記１に記載の方法。
＜４＞
Ｒ^２が−Ｈである、上記１に記載の方法。
＜５＞
Ｒ^１が−Ｈである、上記１から４のいずれか一項に記載の方法。
＜６＞
ｎが１または２であり、好ましくはｎが２である、上記１から５のいずれか一項に記載の方法。
＜７＞
Ｘ^ｎ−が、ＳＯ_４^２−またはトリフルオロ酢酸イオンである、上記１から６のいずれか一項に記載の方法。
＜８＞
Ｘ^ｎ−がＳＯ_４^２−である、上記１から７のいずれか一項に記載の方法。
＜９＞
酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−がＨ_２ＳＯ_４である、上記１から８のいずれか一項に記載の方法。
＜１０＞
式Ｉの化合物が、

【化71】

であり、式Ｖの化合物が、

【化72】

またはその溶媒和物である、上記１から９のいずれか一項に記載の方法。
＜１１＞
式Ｉの化合物が、

【化73】

であり、式Ｖの化合物が、

【化74】

またはその溶媒和物である、上記１から１０のいずれか一項に記載の方法。
＜１２＞
式Ｖの化合物が、式Ｖの化合物の水和物である、上記１から１１のいずれか一項に記載の方法。
＜１３＞
水和物が、式Ｖの化合物の１分子あたり０．５〜１０．０個の水分子を含有する水和物である、上記１２に記載の方法。
＜１４＞
水和物が、式Ｖの化合物の一水和物または五水和物である、上記１２に記載の方法。
＜１５＞
酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が、工程（ａ）の酸化反応前に、反応混合物に添加される、上記１から１４のいずれか一項に記載の方法。
＜１６＞
酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が、酸化反応中に添加される、上記１から１５のいずれか一項に記載の方法。
＜１７＞
酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が、酸化反応後に添加される、上記１から１６のいずれか一項に記載の方法。
＜１８＞
反応混合物が、酸化反応中に約３０℃〜約３８℃の温度、好ましくは約３２℃〜約３６℃の温度、より好ましくは約３５℃の温度で維持される、上記１から１７のいずれか一項に記載の方法。
＜１９＞
追加工程：
（ｃ）式Ｖの化合物またはその溶媒和物を沈殿させること
を含む、上記１から１８のいずれか一項に記載の方法。
＜２０＞
沈殿が、反応混合物中の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の存在によって引き起こされる、上記１９に記載の方法。
＜２１＞
沈殿が、酸化反応中および／または酸化反応後に起こる、上記１９または２０に記載の方法。
＜２２＞
沈殿が、工程（ｂ）中に追加量の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−を添加することによって開始され、および／または増加される、上記１９から２１のいずれか一項に記載の方法。
＜２３＞
前記沈殿が、
（ｉ）反応混合物の温度を沈殿温度に調整すること；
（ｉｉ）逆溶媒を添加すること；
（ｉｉｉ）種結晶を添加すること；
（ｉｖ）ｐＨを低下させること；
（ｖ）反応混合物のイオン強度を変化させること；
（ｖｉ）反応混合物を濃縮すること；
（ｖｉｉ）反応混合物を低減または停止すること
の１以上によって開始され、および／または増加される、上記１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
＜２４＞
沈殿が、沈殿温度に到達するように反応混合物の温度を調整することによって開始され、および／または増加される、上記１９から２３のいずれか一項に記載の方法。
＜２５＞
沈殿温度が、４０℃以下の温度、好ましくは３５℃以下、３０℃以下、２５℃以下、２０℃以下、１８℃以下、１５℃以下、１０℃以下、５℃以下、または０℃以下である、上記１９から２４のいずれか一項に記載の方法。
＜２６＞
沈殿温度が、約０℃〜約４０℃の範囲、好ましくは約０℃〜約３５℃の範囲にある、上記２５に記載の方法。
＜２７＞
沈殿温度が、約５℃〜約２２℃の範囲；好ましくは約８℃〜約１５℃の範囲にある、上記２６に記載の方法。
＜２８＞
沈殿が、逆溶媒の添加によって、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ヘキサン（単数または複数）、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２−ブタノール、ヘプタン（複数）、キシレン、トルエン、アセトン、２−ブタノン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、１−メトキシ−２−プロパノール、２−エトキシエタノール、ｎ−プロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソブタノール、酢酸イソプロピル、１，４−ジオキサン、２−メチル−テトラヒドロフラン、ギ酸メチル、酢酸メチル、および上記のいずれか２以上の任意の混合物からなる群から選択される逆溶媒、より好ましくは、メタノール、イソプロパノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択される逆溶媒、さらにより好ましくは、イソプロパノール、２−ブタノール、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択される逆溶媒、の添加によって開始され、および／または増加される、上記１９から２７のいずれか一項に記載の方法。
＜２９＞
追加工程：
（ｄ）反応混合物から沈殿物を単離すること
を含み、上記１９から２８のいずれか一項に記載の方法。
＜３０＞
単離された沈殿物が、式ＩＩＩ：

【化75】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記１から５のいずれか一項に定義される通りである）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を沈殿物から除去するのに適した溶媒を用いて洗浄および／または（再）結晶化される、上記２９に記載の方法。
＜３１＞
溶媒が、エーテル、ケトン、エステル、アルコール、水、アルカン（ハロゲン化されていてもよい）、芳香族溶媒（ハロゲン化されていてもよい）、および上記の任意の組合せからなる群から選択される、上記３０に記載の方法。
＜３２＞
溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソブタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ヘプタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジクロロエタン、トルエン、２−ブタノン（ＭＥＫ）、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、クロロホルム、キシレン、水、および上記の任意の混合物からなる群から選択される、上記３１に記載の方法。
＜３３＞
溶媒が、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロパノール、２−ブタノール、またはメタノール：水、ＴＨＦ：水、アセトン：水、イソプロパノール：水、２−ブタノール：水、もしくはエタノール：水の混合物である、上記３０、３１または３２に記載の方法。
＜３４＞
溶媒が、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、２−ブタノール、２−ブタノール：水の混合物、またはメタノール：水の混合物である、上記３０、３１または３２に記載の方法。
＜３５＞
工程（ａ）における酸化が酸化剤の存在下で行われる、上記１から３４のいずれか一項に記載の方法。
＜３６＞
酸化剤が、過酸、Ｈ_２Ｏ_２および過酸化塩を含む過酸化物、ペルヨージナン、一重項酸素および上記の任意の組合せからなる群から選択される、上記３５に記載の方法。
＜３７＞
酸化剤が、少なくとも１つの過酸を含むまたは少なくとも１つの過酸である、上記３６に記載の方法。
＜３８＞
少なくとも１つの過酸が、過酸化水素と少なくとも１つの酸から、工程（ａ）の反応混合物においてその場で生じる、上記３７に記載の方法。
＜３９＞
少なくとも１つの酸が、ギ酸、酢酸、３−クロロ安息香酸、一硫酸カリウム、トリフルオロ酢酸、および硫酸からなる群から選択される、上記３８に記載の方法。
＜４０＞
少なくとも１つの過酸が、過ギ酸、過酢酸、３−クロロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ一硫酸カリウム、トリフルオロ過酢酸、過硫酸、および上記の任意の組合せからなる群から選択される、上記３７から３９のいずれか一項に記載の方法。
＜４１＞
過酸化水素およびギ酸から工程（ａ）においてその場で生じる少なくとも１つの過酸が過ギ酸である、上記４０に記載の方法。
＜４２＞
過酸化水素、硫酸およびギ酸から工程（ａ）においてその場で生じる少なくとも１つの過酸が、過ギ酸と過硫酸の組合せである、上記４０に記載の方法。
＜４３＞
過酸が、エクスサイチュ（ex situ）で生じ、次に反応混合物に添加される、上記３７に記載の方法。
＜４４＞
式Ｉの化合物の１モルあたり約１〜約１．４モルの酸化剤が使用され、好ましくは、式Ｉの化合物の１モルあたり約１．２〜約１．４モルの酸化剤が使用され、より好ましくは、式Ｉの化合物の１モルあたり約１．２〜約１．３モルの酸化剤が使用される、上記３５から４３のいずれか一項に記載の方法。
＜４５＞
式Ｉの化合物の１モルあたり約１〜約１．４モルの過酸化水素が使用され、好ましくは、式Ｉの化合物の１モルあたり約１．２〜約１．４モルの過酸化水素が使用され、より好ましくは、式Ｉの化合物の１モルあたり約１．２〜約１．３モルの過酸化水素が使用される、上記３５から４３のいずれか一項に記載の方法。
＜４６＞
Ｘ^ｎ−が、ＨＳＯ_４⁻、ＳＯ_４^２−、メタンスルホン酸イオン、トシル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、および上記の組合せからなる群から選択されるアニオンである、上記１から４５のいずれか一項に記載の方法。
＜４７＞
Ｘ^ｎ−が、ＨＳＯ_４⁻、ＳＯ_４^２−、メタンスルホン酸イオン、またはトリフルオロ酢酸イオンである、上記１から４６のいずれか一項に記載の方法。
＜４８＞
Ｘ^ｎ−が、ＨＳＯ_４⁻またはＳＯ_４^２−である、上記１から４７のいずれか一項に記載の方法。
＜４９＞
Ｘ^ｎ−がＳＯ_４^２−である、上記１から４８のいずれか一項に記載の方法。
＜５０＞
Ｘ^ｎ−が、ポリマーに支持されている、上記１から４９のいずれか一項に記載の方法。
＜５１＞
Ｘ^ｎ−が、ポリマーに支持されていない、上記１から５０のいずれか一項に記載の方法。
＜５２＞
Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が、Ｘ^ｎ−を含有する塩を反応混合物に添加することによってその場で生じ、ここで、Ｘ^ｎ−を含有する塩が式Ｍ^ｍ＋（Ｈ^＋）_{（ｎ−ｍ）}Ｘ^ｎ−またはＭ^ｍ＋_{（（ｎ−ｌ）／ｍ）}（Ｈ^＋）_ｌＸ^ｎ−を有し、式中、
Ｍ^ｍ＋は、一価または多価の金属カチオンであり；
ｍおよびｎは、独立して、１、２、および３から選択される整数であるが、ただし、ｍ≦ｎであり；
ｌは、０、１、および２から選択される整数であるが、ただし、ｌ＜ｎである、上記１から５１のいずれか一項に記載の方法。
＜５３＞
工程（ｂ）が、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の代わりにルイス酸を反応混合物に添加することによって行われる、上記１から５２のいずれか一項に記載の方法。
＜５４＞
ｎが２であり、工程（ｂ）において添加される酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．１〜約１．５モル当量の量、好ましくは約０．１〜約１．２モル当量の量、より好ましくは約０．１〜約１モル当量の量、さらにより好ましくは約０．２５〜約０．７５モル当量の量、さらにより好ましくは約０．４〜約０．６モル当量の量、さらにより好ましくは約０．５〜約０．６モル当量の量で添加される、上記１から５３のいずれか一項に記載の方法。
＜５５＞
工程（ｂ）において添加される酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．５１〜約０．５５モル当量の量で添加される、上記５４に記載の方法。
＜５６＞
Ｈ_２ＳＯ_４が、工程（ｂ）において添加される酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−である、上記５４または５５に記載の方法。
＜５７＞
ｎが１であり、工程（ｂ）において添加される酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．２〜約３モル当量の量、好ましくは約０．７〜約２．４モル当量の量、より好ましくは約０．８〜約２モル当量の量、さらにより好ましくは約０．８〜約１．６モル当量の量、さらにより好ましくは約０．８〜約１．２モル当量の量、さらにより好ましくは約０．９〜約１．１モル当量の量で添加される、上記１から５６のいずれか一項に記載の方法。
＜５８＞
工程（ｂ）において添加される酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約１モル当量の量で添加される、上記５７に記載の方法。
＜５９＞
工程（ｂ）において添加される酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が、メタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸である、上記５７または５８に記載の方法。
＜６０＞
ｎが３であり、工程（ｂ）において添加される酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．０７〜約１モル当量の量、好ましくは約０．２３〜約０．８モル当量の量、より好ましくは約０．２６〜約０．６６モル当量の量、さらにより好ましくは約０．２６〜約０．５３モル当量の量、さらにより好ましくは約０．２６〜約０．４モル当量の量、さらにより好ましくは約０．３〜約０．３６モル当量の量で添加される、上記１から５９のいずれか一項に記載の方法。
＜６１＞
工程（ｂ）において添加される酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．３３モル当量の量で添加される、上記６０に記載の方法。
＜６２＞
Ｈ_３ＰＯ_４が、工程（ｂ）において添加される酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−である、上記６０または６１に記載の方法。
＜６３＞
工程（ｂ）において、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約１／ｎモル当量の量で添加される、上記１から６２のいずれか一項に記載の方法。
＜６４＞
酸化が、酸化剤を用いて行われ、酸化剤は、過酸化水素と反応混合物中の少なくとも１つの酸からその場で生じる少なくとも１つの過酸を含みまたは少なくとも１つの過酸である、上記１から６３のいずれか一項に記載の方法。
＜６５＞
過酸を生じさせるために使用される少なくとも１つの酸が、ギ酸を含みまたはギ酸である、上記６４に記載の方法。
＜６６＞
過酸を生じさせるために使用される少なくとも１つの酸の量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．５〜約１４モル当量、好ましくは約１〜約１２モル当量、より好ましくは約１〜約７モル当量、より好ましくは約１．５〜約６モル当量、より好ましくは約２〜約５モル当量、より好ましくは約２．５〜約４．５モル当量、さらにより好ましくは約２．５〜４モル当量である、上記６４または６５に記載の方法。
＜６７＞
酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−および過酸を生じさせるために使用される少なくとも１つの酸を含む、反応混合物中の酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の約０．６〜約１４．０モル当量である、上記６４から６６のいずれか一項に記載の方法。
＜６８＞
酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の約１〜約１２モル当量、約１〜約１０モル当量、約１〜約８モル当量、約１〜約７モル当量、約１〜約６．５モル当量、約１〜約６モル当量、約１〜約５．５モル当量、約１〜約４．５モル当量、約１〜約４モル当量、約１〜約３．５モル当量、または約１．５〜約３．５モル当量である、上記６７に記載の方法。
＜６９＞
酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の約１〜約８モル当量である、上記６７に記載の方法。
＜７０＞
酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の約１．５〜約４．５モル当量である、上記６９に記載の方法。
＜７１＞
酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の約２．５〜約５．５モル当量、好ましくは約３〜約５モル当量である、上記６９に記載の方法。
＜７２＞
酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−と、過酸を生じさせるために使用される少なくとも１つの酸のモル比が、約１：２０〜約１：０．５、約１：１７〜約１：１、約１：１５〜約１：１、約１：１４〜約１：１、約１：１２〜約１：１、約１：１０〜約１：１、約１：９〜約１：２、約１：８〜約１：３、約１：７〜約１：３、約１：７〜約１：５であり、またはこれらの範囲内に含まれる数値である、上記６４から７１のいずれか一項に記載の方法。
＜７３＞
酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−と、過酸を生じさせるために使用される少なくとも１つの酸のモル比が、約１：９〜約１：４、好ましくは約１：７．５〜約１：４、より好ましくは約１：７〜約１：５であり、またはこれらの範囲内に含まれる数値である、上記７２に記載の方法。
＜７４＞
酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−と、過酸を生じさせるために使用される少なくとも１つの酸のモル比が、約１：７、約１：６．５、約１：６、約１：５．５、または約１：５である、上記７２に記載の方法。
＜７５＞
その場で過酸を生じさせるために使用される酸のモル量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約２．５〜約４．５当量であり、過酸のモル量が、式Ｉの化合物の１モルあたり約１〜約１．４モル、好ましくは約１．２〜約１．４モル、より好ましくは約１．２〜約１．３モルである、上記６４から７４のいずれか一項に記載の方法。
＜７６＞
過酸を生じさせるために使用される酸がギ酸であり、過酸が過酸化水素である、上記７５に記載の方法。
＜７７＞
過酸を生じさせるために使用される酸のモル量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約２．５〜約４．５モル当量であり、ｎが２であり、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−のモル量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．５〜約０．６モル当量である、上記６４から７６のいずれか一項に記載の方法。
＜７８＞
過酸を生じさせるために使用される酸がギ酸であり、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が硫酸である、上記７７に記載の方法。
＜７９＞
式Ｖの化合物またはその溶媒和物が沈殿し、沈殿温度が４０℃以下であり、反応混合物に存在する酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．６〜約１４．０モル当量である、上記１から７８のいずれか一項に記載の方法。
＜８０＞
沈殿温度が、約０℃〜約４０℃の範囲、好ましくは約０℃〜約３５℃の範囲にあり、反応混合物に存在する酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の約１〜約８モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量、より好ましくは約１〜約３モル当量である、上記７９に記載の方法。
＜８１＞
沈殿温度が約５℃〜約２２℃の範囲にあり、反応混合物に存在する酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の約１〜約７モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量である、上記７９に記載の方法。
＜８２＞
工程（ａ）および（ｂ）におけるｐＨが７未満であり、好ましくはｐＨが４以下であり、より好ましくは２．５以下であり、さらにより好ましくは１〜２である、上記１から８１のいずれか一項に記載の方法。
＜８３＞
工程（ｂ）におけるＸ^ｎ−がＳＯ_４^２−であり、式Ｖの化合物が

【化76】

またはその溶媒和物である、上記１から８２のいずれか一項に記載の方法。
＜８４＞
ＳＯ_４^２−が、工程（ｂ）における酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−として硫酸の添加によって与えられる、上記８３に記載の方法。
＜８５＞
ＳＯ_４^２−が、工程（ｂ）における酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の代わりにＮａＨＳＯ_４の添加によって与えられる、上記８３に記載の方法。
＜８６＞
式Ｖの化合物が、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩である、上記８３から８５のいずれか一項に記載の方法。
＜８７＞
式Ｖの化合物が、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩の溶媒和物である、上記８３から８５のいずれか一項に記載の方法。
＜８８＞
式Ｖの化合物の溶媒和物が水和物である、上記８３から８５および８７のいずれか一項に記載の方法。
＜８９＞
水和物が、式Ｖの化合物の１分子あたり０．５〜１０個の水分子を含有する水和物である、上記８８に記載の方法。
＜９０＞
水和物が、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物、または六水和物である、上記８８または８９に記載の方法。
＜９１＞
水和物が、一水和物または五水和物である、上記９０に記載の方法。
＜９２＞
反応混合物が溶媒を含む、上記１から９１のいずれか一項に記載の方法。
＜９３＞
溶媒が、水、アルコール、芳香族炭化水素（場合によりハロゲン化されている）、脂肪族炭化水素（場合によりハロゲン化されている）、エーテル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカン酸の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルエステル、アミド、Ｎ−メチルピロリドン、ホルミルモルホリン、および上記の任意の組合せからなる群から選択される、上記９２に記載の方法。
＜９４＞
溶媒が、水、エーテル、アルコール、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカン（場合により塩素化される）、および上記の組合せからなる群から選択される、上記９２に記載の方法。
＜９５＞
溶媒が、水、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、メタノール、エタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｎ−プロパノール、クロロホルム、または上記の２以上の組合せである、上記９３に記載の方法。
＜９６＞
溶媒が、水、または水と上記９３、９４または９５に列挙されている別の溶媒の組合せである、上記９２から９５のいずれか一項に記載の方法。
＜９７＞
溶媒が、イソプロパノールもしくはイソプロパノールと水の組合せであり、または溶媒が、２−ブタノールもしくは２−ブタノールと水の組合せである、上記９２から９５のいずれか一項に記載の方法。
＜９８＞
酸化反応が、少なくとも１つの酸から生じる少なくとも１つの過酸の存在下で行われ、過酸を生じさせるために使用される少なくとも１つの酸が溶媒として作用する、上記９２から９７のいずれか一項に記載の方法。
＜９９＞
過酸を生じさせるために使用される酸がギ酸である、上記９８に記載の方法。
＜１００＞
酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が溶媒として作用する、上記９２から９９のいずれか一項に記載の方法。
＜１０１＞
酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が硫酸である、上記１００に記載の方法。
＜１０２＞
溶媒を基準にした式Ｉの化合物のモル濃度が、０．８以上であり、好ましくは０．８〜１．８、より好ましくは１．２〜１．７、より好ましくは１．２〜１．６、さらにより好ましくは１．３〜１．５である、上記９２から１０１のいずれか一項に記載の方法。
＜１０３＞
式Ｉの化合物（ｍｍｏｌ）と水（ｍｌ）の比が、好ましくは約１：１〜約５：１、より好ましくは約１．２：１〜約４：１、より好ましくは約１．５：１〜約３：１、より好ましくは約１．６：１〜約２．４：１、さらにより好ましくは約１．７：１〜約２．２：１である、上記９６に記載の方法。
＜１０４＞
式Ｉの化合物がオリパビンまたはその塩もしくは溶媒和物である、上記１から１０３のいずれか一項に記載の方法。
＜１０５＞
オリパビンまたはその塩もしくは溶媒和物がＣＰＳ−Ｏに含有される、上記１０４に記載の方法。
＜１０６＞
式（Ｉ）の化合物が、オリパビンまたはその塩もしくは溶媒和物であり、
酸化剤が、過酸化水素とギ酸から形成される過ギ酸を含みまたは過ギ酸であり、
工程（ｂ）における酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が、反応混合物に添加される硫酸であり、
式Ｖの化合物が、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩またはその溶媒和物である、上記１から１０５のいずれか一項に記載の方法。
＜１０７＞
酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−および過酸を生じさせるために使用される少なくとも１つの酸を含む、反応混合物中の酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の約０．６〜約１４．０モル当量である、上記１０６に記載の方法。
＜１０８＞
酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−および過酸を生じさせるために使用される少なくとも１つの酸を含む、反応混合物中の酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の約１〜約１０モル当量、より好ましくは約１〜約８モル当量、より好ましくは約１〜約７モル当量、より好ましくは約１〜約６モル当量、より好ましくは約１〜約５．５モル当量、より好ましくは約１〜約４．５モル当量、さらにより好ましくは約１〜約３．５モル当量である、上記１０６に記載の方法。
＜１０９＞
酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の約１〜約８モル当量である、上記１０８に記載の方法。
＜１１０＞
酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の約１．５〜約４．５モル当量である、上記１０９に記載の方法。
＜１１１＞
酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の約２．５〜約５．５モル当量、好ましくは約３〜約５モル当量である、上記１０９に記載の方法。
＜１１２＞
工程（ｂ）において添加される硫酸が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．１〜約１．５モル当量の量、好ましくは約０．１〜約１．２モル当量の量、より好ましくは約０．１〜約１モル当量の量、さらにより好ましくは約０．２５〜約０．７５モル当量の量、さらにより好ましくは約０．４〜約０．６モル当量の量、さらにより好ましくは約０．５〜約０．６モル当量の量で添加される、上記１０６から１１１のいずれか一項に記載の方法。
＜１１３＞
硫酸が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．５〜約０．５５モル当量の量で添加される、上記１１２に記載の方法。
＜１１４＞
硫酸が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．５５モル当量の量で添加される、上記１１３に記載の方法。
＜１１５＞
硫酸が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．５４モル当量の量で添加される、上記１１３に記載の方法。
＜１１６＞
硫酸が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．５１モル当量の量で添加される、上記１１３に記載の方法。
＜１１７＞
溶媒が、水を含むまたは水からなる、上記１０６から１１６のいずれか一項に記載の方法。
＜１１８＞
（ｉ）式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の１ｇあたり約１．５〜約２．０ｍｌの水、および式Ｉの化合物の１モル当量あたり約２．５〜約４．５モル当量のギ酸を含む溶液または懸濁液を形成し；
（ｉｉ）前記溶液または懸濁液に、式Ｉの化合物の１モル当量あたり約０．５〜約０．６モル当量の硫酸を添加し；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）の溶液または懸濁液に、約１．０〜約１．４モル当量、好ましくは約１．２〜約１．４モル当量、より好ましくは約１．２〜約１．３モル当量の過酸化水素を添加し、次に、変換が完了するまで、約３０℃〜約３８℃、好ましくは約３２℃〜約３６℃、より好ましくは約３５℃の温度で混合物をインキュベートし；
（ｉｖ）得られた溶液または懸濁液から、好ましくは前記溶液に逆溶媒を添加することによって、式Ｖの化合物を沈殿させる
ことによって実施される、上記１０６に記載の方法。
＜１１９＞
逆溶媒が、アルコールまたはエーテル、好ましくはメタノール、イソプロパノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび／またはテトラヒドロフラン、より好ましくはイソプロパノールまたは２−ブタノールである、上記１１８に記載の方法。
＜１２０＞
式Ｖの化合物を含有する生成物において、式ＩＩＩ

【化77】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、式Ｖの化合物において定義される通りである）
を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量が、
工程（ｂ）および／または工程（ｃ）から得られる生成物中の式ＩＩ

【化78】

を有する式Ｖの化合物の量を基準にして、Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−を用いないで実施される方法と比較して減少される、上記１から１１９のいずれか一項に記載の方法。
＜１２１＞
生成物における式ＩＩを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩＩを有する化合物の量が、式Ｖの化合物またはその溶媒和物を沈殿させ、反応混合物から該化合物またはその溶媒和物を単離することによって減少される、上記１２０に記載の方法。
＜１２２＞
生成物における式ＩＩを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩＩを有する化合物の量が、酸化反応中のＨ^＋_ｎＸ^ｎ−の存在に起因して減少される、上記１２０または１２１に記載の方法。
＜１２３＞
生成物における式ＩＩを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩＩを有する化合物の量が、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−として硫酸を用いることによって減少される、上記１２０または１２１に記載の方法。
＜１２４＞
反応混合物における酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の約０．６〜約１４．０モル当量、好ましくは式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の約１〜約１０モル当量、より好ましくは約１〜約８モル当量、より好ましくは約１〜約７モル当量、より好ましくは約１〜約６モル当量、より好ましくは約１〜約５．５モル当量、より好ましくは約１〜約４．５モル当量、さらにより好ましくは約１〜約３．５モル当量である、上記１２０から１２３のいずれか一項に記載の方法。
＜１２５＞
酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の約１〜約８モル当量である、上記１２４に記載の方法。
＜１２６＞
酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の約１．５〜約４．５モル当量である、上記１２５に記載の方法。
＜１２７＞
酸の全量が、式Ｉの化合物の１モル当量あたり酸全体の約２．５〜約５．５モル当量、好ましくは約３〜約５モル当量である、上記１２５に記載の方法。
＜１２８＞
生成物中の式ＩＩを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩＩを有する化合物の量が、約２５００ｐｐｍ未満、約２２５０ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１７５０ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満、または約１２５０ｐｐｍ未満である、上記１２０から１２７のいずれか一項に記載の方法。
＜１２９＞
生成物における式ＩＩの化合物の量を基準にして、式ＩＩＩを有する化合物の量が、約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約４００ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、約２７５ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、または約１２５ｐｐｍ未満である、上記１２８に記載の方法。
＜１３０＞
生成物中の式ＩＩの化合物の量を基準にして、式ＩＩＩを有する化合物の量が、約０．０１ｐｐｍ〜約２５００ｐｐｍ、約０．０５〜約２２５０ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約２０００ｐｐｍ、約０．３〜約１７５０ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ〜約１５００ｐｐｍ、または約１ｐｐｍ〜約１２５０ｐｐｍである、上記１２８に記載の方法。
＜１３１＞
式ＩＩＩを有する化合物が８−ヒドロキシオキシモルホンであり、式ＩＩを有する化合物が１４−ヒドロキシモルフィノンであり、ここで、生成物中の式ＩＩを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩＩを有する化合物の量が、約３００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、または約２０ｐｐｍ未満である、上記１２０から１２９のいずれか一項に記載の方法。
＜１３２＞
式Ｖの化合物が１４−ヒドロキシモルフィノントリフレートでないことを条件とする、上記１から１３１のいずれか一項に記載の方法。
＜１３３＞
式Ｖの化合物が１４−ヒドロキシモルフィノンクロリドでないことを条件とする、上記１から１３２のいずれか一項に記載の方法。
＜１３４＞
Ｒ^１が、−Ｈであり；
Ｒ^２が、−Ｈ、−ＣＨ_３、場合により不飽和の−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル、およびシクロアルキル基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択される場合、
式Ｖの化合物が、酸化反応後に、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸またはＨＣｌを含有する溶媒に反応混合物を添加することによって沈殿されないことを条件とする、上記１から１３３のいずれか一項に記載の方法。
＜１３５＞
式Ｖ

【化79】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^ｎ−およびｎは、上記１から８のいずれか一項において定義される）
を有する化合物またはその溶媒和物。
＜１３６＞
ｎが１または２であり、好ましくはｎが２である、上記１３５に記載の式Ｖを有する化合物。
＜１３７＞
Ｘ^ｎ−が、ＳＯ_４^２−またはトリフルオロ酢酸イオンである、上記１３６に記載の式Ｖを有する化合物。
＜１３８＞
Ｘ^ｎ−がＳＯ_４^２−である、上記１３５から１３８のいずれか一項に記載の式Ｖを有する化合物。
＜１３９＞
Ｒ^１が−Ｈである、上記１３５から１３８のいずれか一項に記載の式Ｖを有する化合物。
＜１４０＞
Ｒ^２が−ＣＨ_３である、上記１３５から１３９のいずれか一項に記載の式Ｖを有する化合物。
＜１４１＞
Ｒ^２が−Ｈである、上記１３５から１３９のいずれか一項に記載の式Ｖを有する化合物。
＜１４２＞

【化80】

またはその溶媒和物である、上記１３５から１４１のいずれか一項に記載の式Ｖを有する化合物。
＜１４３＞

【化81】

またはその溶媒和物である、上記１３５に記載の式Ｖを有する化合物。
＜１４４＞

【化82】

またはその溶媒和物である、上記１３５に記載の式Ｖを有する化合物。
＜１４５＞
式Ｖの化合物の水和物である、上記１３５から１４４のいずれか一項に記載の式Ｖを有する化合物。
＜１４６＞
水和物が、式Ｖの化合物の１分子あたり０．１〜６．９個の水分子を含有する水和物である、上記１４５に記載の式Ｖを有する化合物。
＜１４７＞
一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物、または六水和物である、上記１４５に記載の化合物。
＜１４８＞
一水和物または五水和物である、上記１４５に記載の化合物。
＜１４９＞
１４−ヒドロキシモルフィノントリフレートでないことを条件とする、上記１３５から１４８のいずれか一項に記載の式Ｖを有する化合物。
＜１５０＞
化合物が１４−ヒドロキシモルフィノンクロリドでないことを条件とする、上記１３５から１４８のいずれか一項に記載の式Ｖを有する化合物。
＜１５１＞
Ｒ^１が、−Ｈであり；
Ｒ^２が、−Ｈ、−ＣＨ_３、場合により不飽和の−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル、およびシクロアルキル基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択される場合、
式Ｖを有する化合物が

【化83】

でないことを条件とする、上記１３５から１４８のいずれか一項に記載の式Ｖを有する化合物。
＜１５２＞
上記１から１０３のいずれか一項に記載の方法によって得られる、上記１３５から１５１のいずれか一項に記載の式Ｖを有する化合物。
＜１５３＞
上記１３５から１５２のいずれか一項に記載の式Ｖの化合物を含む組成物。
＜１５４＞
式ＩＩＩ

【化84】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、式Ｖの化合物において定義されている）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物をさらに含む、上記１５３に記載の組成物。
＜１５５＞
組成物中の式ＩＩＩの化合物の量が、式Ｖの化合物の約２５００ｐｐｍ未満、約２２５０ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１７５０ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満、または約１２５０ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、上記１５４に記載の組成物。
＜１５６＞
組成物中の式ＩＩＩの化合物の量が、式Ｖの化合物の約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約４００ｐｐｍ未満、約３００未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、または約１５０ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、上記１５４に記載の組成物。
＜１５７＞
組成物中の式ＩＩＩの化合物の量が、式Ｖの化合物の約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、または約２０ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、上記１５４に記載の組成物。
＜１５８＞
組成物中の式ＩＩＩの化合物の量が、式Ｖの化合物の約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、または約２ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、上記１５４に記載の組成物。
＜１５９＞
組成物中の式ＩＩＩの化合物の量が、式Ｖの化合物の約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満、または約０．１ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、上記１５４に記載の組成物。
＜１６０＞
オピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、および／またはオピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬を調製するための、中間体または出発材料としての上記１３５から１５９のいずれか一項に記載の式Ｖの化合物またはその溶媒和物の使用。
＜１６１＞
式Ｖ

【化85】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^ｎ−およびｎは、上記１から８のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその溶媒和物の使用であって、
式ＩＶ

【化86】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記１から４のいずれか一項においてに定義される）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の合成において少なくとも１つの副生成物を減少させるための使用。
＜１６２＞
少なくとも１つの副生成物が、式ＩＩ

【化87】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記１から４のいずれか一項において定義される）
の化合物である、上記１６１に記載の使用。
＜１６３＞
合成生成物中の式ＩＶを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩの化合物の量が、約５００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約２．５ｐｐｍ未満、または約１ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、上記１６２に記載の使用。
＜１６４＞
少なくとも１つの副生成物が、式ＩＩＩ

【化88】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記１から４のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である、上記１６１から１６３のいずれか一項に記載の使用。
＜１６５＞
合成生成物中の式ＩＶを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩＩの化合物の量が、式ＩＶの化合物の約１０００ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、または約１０ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、上記１６４に記載の使用。
＜１６６＞
オピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、および／またはオピオイドまたは医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬を調製するための、中間体または出発材料としての上記１５３から１５９のいずれか一項に記載の式Ｖの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む組成物の使用。
＜１６７＞
上記１５３から１５９のいずれか一項に記載の、式Ｖ

【化89】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^ｎ−およびｎは、上記１から８のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む組成物の使用であって、
式ＩＶ

【化90】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記１から６のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の合成において少なくとも１つの副生成物を減少させるための使用。
＜１６８＞
少なくとも１つの副生成物が、式ＩＩ

【化91】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記１から４のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である、上記１６７に記載の使用。
＜１６９＞
合成生成物中の式ＩＶを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩの化合物の量が、約５００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約２．５ｐｐｍ未満、または約１ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、上記１６８に記載の使用。
＜１７０＞
少なくとも１つの副生成物が、式ＩＩＩ

【化92】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記１から４のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である、上記１６７から１６９のいずれか一項に記載の使用。
＜１７１＞
合成生成物中の式ＩＶを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩＩの化合物の量が、式ＩＶの化合物の約１０００ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、上記１７０に記載の使用。
＜１７２＞
式Ｖを有する化合物またはその溶媒和物から式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、

【化93】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^ｎ−およびｎは、上記１から８のいずれか一項において定義される）
（ｅ）上記１３５から１５２のいずれか一項に記載の式Ｖを有する化合物もしくはその溶媒和物の溶液または懸濁液を用意する工程；および
（ｆ）式Ｖの化合物を式ＩＶの化合物に還元する工程
を含む方法。
＜１７３＞
工程（ｆ）における還元反応が水素化によって行われる、上記１７２に記載の方法。
＜１７４＞
水素化が、移動水素化またはＨ_２を用いた水素化である、上記１７３に記載の方法。
＜１７５＞
式Ｖの化合物が

【化94】

またはその溶媒和物であり、式ＩＶの化合物が

【化95】

またはその塩もしくは溶媒和物である、上記１７２から１７４のいずれか一項に記載の方法。
＜１７６＞
式Ｖの化合物が、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩またはその溶媒和物であり、式ＩＶの化合物がオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和物である、上記１７２から１７５のいずれか一項に記載の方法。
＜１７７＞
式ＩＶの化合物の塩または溶媒和物が、医薬として許容される塩または溶媒和物である、上記１７２から１７６のいずれか一項に記載の方法。
＜１７８＞
式ＩＶの化合物が、その塩の形態

【化96】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^ｎ−およびｎは、上記１から８のいずれか一項において定義される）
またはその溶媒和物で調製される、上記１７２から１７６のいずれか一項に記載の方法。
＜１７９＞
（ｇ）塩

【化97】

またはその溶媒和物を単離する工程
をさらに含む、上記１７８に記載の方法。
＜１８０＞
塩が沈殿によって単離される、上記１７９に記載の方法。
＜１８１＞
沈殿が、還元反応中および／または還元反応後、逆溶媒を添加することによって行われる、上記１８０に記載の方法。
＜１８２＞
Ｘ^ｎ−がＳＯ_４^２−である、上記１７８から１８１のいずれか一項に記載の方法。
＜１８３＞
Ｘ^ｎ−がトリフルオロ酢酸イオンである、上記１７８から１８１のいずれか一項に記載の方法。
＜１８４＞
式ＩＶの化合物の塩が、オキシモルホン硫酸塩またはその溶媒和物である、上記１７８から１８２のいずれか一項に記載の方法。
＜１８５＞
式ＩＶの化合物が、オキシモルホントリフルオロ酢酸塩またはその溶媒和物である、上記１７８から１８２のいずれか一項に記載の方法。
＜１８６＞
上記１から１３４のいずれか一項に記載の方法に従って、式Ｖの塩または溶媒和物を調製する工程をさらに含む、上記１７２から１８５のいずれか一項に記載の方法。
＜１８７＞
式（Ｉ）の化合物が、オリパビンまたはその塩もしくは溶媒和物であり、
酸化剤が、過酸化水素とギ酸からその場で形成される過ギ酸であり、
工程（ｂ）における酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が、反応混合物に添加される硫酸であり、
式Ｖを有する化合物が、１４−ヒドロキシモルフィノン硫酸塩またはその溶媒和物であり、
式ＩＶの化合物が、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和物である、上記１８６に記載の方法。
＜１８８＞
式Ｖを有する化合物またはその溶媒和物が、沈殿され、還元工程前に単離される、上記１７８から１８７のいずれか一項に記載の方法。
＜１８９＞
式ＩＩの化合物である式Ｖを有する化合物の成分が、還元工程前に遊離塩基として式Ｖの化合物から遊離される、上記１７８から１８８のいずれか一項に記載の方法。
＜１９０＞
上記１７２から１８９のいずれか一項に記載の方法によって得られる式ＩＶ

【化98】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記１から４のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
＜１９１＞
オキシモルホントリフルオロ酢酸塩またはその医薬として許容される溶媒和物。
＜１９２＞
オキシモルホン硫酸塩またはその医薬として許容される溶媒和物。
＜１９３＞
式ＩＶ

【化99】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記１から４のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含み、さらにある量の式ＩＩＩ

【化100】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記１から４のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む組成物であって、
ここで、式ＩＶを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩＩを有する化合物の量は、約２５００ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満、約１０００ｐｐｍ未満、または約５００ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である組成物。
＜１９４＞
式ＩＶを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩＩを有する化合物の量が、約３００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、または約２０ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、上記１９３に記載の組成物。
＜１９５＞
式ＩＶを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩＩを有する化合物の量が、約１０ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満、または約０．１ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、上記１９３に記載の組成物。
＜１９６＞
式ＩＶ

【化101】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記１から４のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含み、さらにある量の式ＩＩ

【化102】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記１から４のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物であって、
ここで、式ＩＩの化合物の量は、式ＩＶを有する化合物の量を基準にして、約５００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、または約３０ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、前記組成物。
＜１９７＞
式ＩＶを有する化合物の量を基準にして、式ＩＩの化合物の量が、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約２．５ｐｐｍ未満、または約１ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、上記１９６に記載の組成物。
＜１９８＞
式ＩＶ

【化103】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記１から４のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含み、さらにある量の式ＩＩＩ

【化104】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記１から４のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含み、さらにある量の式ＩＩ

【化105】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記１から４のいずれか一項において定義される）
の化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物であって、
ここで、組成物中の式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の合わせた量は、式ＩＶの化合物の量を基準にして、約３０００ｐｐｍ未満、約２５００ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満、約１０００ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約４００ｐｐｍ未満、または約３００ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である組成物。
＜１９９＞
組成物中の式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の合わせた量が、式ＩＶの化合物の量を基準にして、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、または約２０ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、上記１９８に記載の組成物。
＜２００＞
式ＩＶの化合物の量を基準にして、式ＩＩＩの化合物の量が、約１０００ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、または約１０ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）であり、
式ＩＶの化合物の量を基準にして、式ＩＩの化合物の量が、約２００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約２．５ｐｐｍ未満、または約１ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）である、上記１９８に記載の組成物。
＜２０１＞
式ＩＶの化合物の量を基準にして、式ＩＩＩの化合物の量が、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、約３ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、または約０．５ｐｐｍ未満であり、
式ＩＶの化合物の量を基準にして、式ＩＩの化合物の量が、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約３ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、または約０．５ｐｐｍ未満である、上記１９８に記載の組成物。
＜２０２＞
式ＩＶの化合物が、オキシモルホンまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物である、上記１９３から２０１のいずれか一項に記載の組成物。
＜２０３＞
式ＩＶの化合物が、オキシモルホン硫酸塩またはその溶媒和物である、上記１９３から２０１のいずれか一項に記載の組成物。
＜２０４＞
式ＩＶの化合物が、オキシモルホントリフルオロ酢酸塩またはその溶媒和物である、上記１９３から２０１のいずれか一項に記載の組成物。
＜２０５＞
オピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を調製するための、および／あるいは式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含有する、または別のオピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬を調製するための、中間体または出発材料としての上記１９０から１９２のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
＜２０６＞
場合により少なくとも１つの他のオピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせた、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬を調製するための、上記１９０から１９２のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
＜２０７＞
医薬が、上記１９０に記載の式ＩＶの化合物としてオキシモルホン塩酸塩を含有する、上記２０６に記載の使用。
＜２０８＞
医薬がナロキソン塩酸塩をさらに含有する、上記２０７に記載の使用。
＜２０９＞
医薬として使用するための上記１９０から１９２のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
＜２１０＞
医薬中で少なくとも１つの他のオピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせられている、上記２０９に記載の使用のための式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
＜２１１＞
医薬が、上記１９０に記載の式ＩＶの化合物として、オキシモルホン塩酸塩を含有する、上記２０９に記載の使用のための式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
＜２１２＞
医薬がナロキソン塩酸塩をさらに含む、上記２１１に記載の使用のための式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
＜２１３＞
疼痛、依存症、咳、便秘、下痢；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられる不眠症および／または疼痛、咳もしくは依存症によって引き起こされる不眠症；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられるうつ病および／または疼痛、咳もしくは依存症に起因しているうつ病、または前述の２つ以上の組合せの治療または予防において使用するための上記１９０から１９２のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
＜２１４＞
疼痛の治療において使用するための上記１９０から１９２のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物。
＜２１５＞
上記１９０から１９２のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を使用して、動物における疼痛、依存症、咳、便秘、下痢；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられる不眠症および／または疼痛、咳もしくは依存症によって引き起こされる不眠症；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられるうつ病および／または疼痛、咳もしくは依存症に起因しているうつ病、および前述の２つ以上の組合せからなる群から選択される病状を治療または予防するための方法。
＜２１６＞
上記１９０から１９２のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を使用して、動物における疼痛を治療または予防するための方法。
＜２１７＞
上記１９０から１９２のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における疼痛、依存症、咳、便秘、下痢；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられる不眠症および／または疼痛、咳もしくは依存症によって引き起こされる不眠症；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられるうつ病および／または疼痛、咳もしくは依存症に起因しているうつ病、および前述の２つ以上の組合せからなる群から選択される病状を治療または予防するための方法。
＜２１８＞
上記１９０から１９２のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における疼痛を治療または予防するための方法。
＜２１９＞
動物が哺乳動物である、上記２１５から２１８のいずれか一項に記載の方法。
＜２２０＞
動物がヒトである、上記２１５から２１８のいずれか一項に記載の方法。
＜２２１＞
オピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を調製するための、および／あるいは式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含有する、または別のオピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬を調製するための、中間体または出発材料として上記１９３から２０４のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物の使用。
＜２２２＞
場合により少なくとも１つの他のオピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせた、式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬を調製するための、上記１９３から２０４のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物の使用。
＜２２３＞
医薬が、上記１９３から２０４のいずれか一項に記載の組成物に含まれる式ＩＶの化合物としてオキシモルホン塩酸塩を含有する、上記２２２に記載の使用。
＜２２４＞
医薬がナロキソン塩酸塩をさらに含有する、上記２２２に記載の使用。
＜２２５＞
医薬として使用するための上記１９３から２０４のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物。
＜２２６＞
式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物が、医薬中の少なくとも１つの他のオピオイドまたはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせられている、上記２２５に記載の使用のための式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしく溶媒和物を含む組成物。
＜２２７＞
医薬が、上記１９３から２０４のいずれか一項に記載の組成物に含まれる式ＩＶの化合物としてオキシモルホン塩酸塩を含有する、上記２２５に記載の使用のための式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物。
＜２２８＞
医薬がナロキソン塩酸塩をさらに含有する、上記２２５に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物。
＜２２９＞
疼痛、依存症、咳、便秘、下痢；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられる不眠症および／または疼痛、咳もしくは依存症によって引き起こされる不眠症；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられるうつ病および／または疼痛、咳もしくは依存症に起因しているうつ病、または前述の２つ以上の組合せの治療または予防において使用するための上記１９３から２０４のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物。
＜２３０＞
疼痛の治療において使用するための上記１９３から２０４のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物。
＜２３１＞
上記１９３から２０４のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を使用して、動物における疼痛、依存症、咳、便秘、下痢；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられる不眠症および／または疼痛、咳もしくは依存症によって引き起こされる不眠症；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられるうつ病および／または疼痛、咳もしくは依存症に起因しているうつ病、および前述の２つ以上の組合せからなる群から選択される病状を治療または予防するための方法。
＜２３２＞
上記１９３から２０４のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を使用して、動物における疼痛を治療または予防するための方法。
＜２３３＞
上記１９３から２０４のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における疼痛、依存症、咳、便秘、下痢；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられる不眠症および／または疼痛、咳もしくは依存症によって引き起こされる不眠症；疼痛、咳もしくは依存症に関連付けられるうつ病および／または疼痛、咳もしくは依存症に起因しているうつ病、および前述の２つ以上の組合せからなる群から選択される病状を治療または予防するための方法。
＜２３４＞
上記１９３から２０４のいずれか一項に記載の式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物の有効量を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物における疼痛を治療または予防するための方法。
＜２３５＞
動物が哺乳動物である、上記２３１から２３４のいずれか一項に記載の方法。
＜２３６＞
動物がヒトである、上記２３１から２３４のいずれか一項に記載の方法。
＜２３７＞
溶媒和物が水和物である、上記１から２３６のいずれか一項に記載の方法、化合物、組成物または使用。
＜２３８＞
水和物が、化合物の１分子あたり０．５〜１０．０個の水分子を含有する水和物である、上記２３７に記載の方法、化合物、組成物または使用。
＜２３９＞
水和物が、化合物の１分子あたり０．１〜６．９個の水分子を含有する水和物である、上記２３７に記載の方法、化合物、組成物または使用。
＜２４０＞
溶媒和物が、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物、または六水和物である、上記２３７に記載の方法、化合物、組成物または使用。
＜２４１＞
溶媒和物が一水和物である、上記２３７に記載の方法、化合物、組成物または使用。
＜２４２＞
溶媒和物が五水和物である、上記２３７に記載の方法、化合物、組成物または使用。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】