特許 6238311 少なくとも１種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも１種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6238311

(24)【登録日】2017年11月10日

(45)【発行日】2017年11月29日

(54)【発明の名称】少なくとも１種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも１種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/506 20060101AFI20171120BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20171120BHJP

   A61K 9/51 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20171120BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/506

   A61K47/34

   A61K9/51

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   A61P35/02

【請求項の数】9

【全頁数】74

(21)【出願番号】特願2014-552154(P2014-552154)

(86)(22)【出願日】2013年1月11日

(65)【公表番号】特表2015-503613(P2015-503613A)

(43)【公表日】2015年2月2日

(86)【国際出願番号】SE2013050016

(87)【国際公開番号】WO2013105895

(87)【国際公開日】20130718

【審査請求日】2015年12月25日

(31)【優先権主張番号】1250015-3

(32)【優先日】2012年1月13日

(33)【優先権主張国】SE

(31)【優先権主張番号】61/586,187

(32)【優先日】2012年1月13日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】1251160-6

(32)【優先日】2012年10月12日

(33)【優先権主張国】SE

(31)【優先権主張番号】61/713,120

(32)【優先日】2012年10月12日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】514174707

【氏名又は名称】エックススプレイ ファーマ パブリーク・アクチエボラグ

【氏名又は名称原語表記】ＸＳｐｒａｙ Ｐｈａｒｍａ ＡＢ（ｐｕｂｌ）

(74)【代理人】

【識別番号】110001302

【氏名又は名称】特許業務法人北青山インターナショナル

(72)【発明者】

【氏名】ブリサンデル，マグヌス

(72)【発明者】

【氏名】デミルビュケル，ムスタファ

(72)【発明者】

【氏名】イェソン，ジェラルド

(72)【発明者】

【氏名】マルムステン，マルティン

(72)【発明者】

【氏名】デランド，ヘレーネ

【審査官】 山村 祥子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５０９２８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５４３７９７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／６９

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ダサチニブ、又はその塩若しくは水和物若しくは溶媒和物、又はその組み合わせ、及び少なくとも１種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含み、任意に、少なくとも１種の薬学的に許容できる可溶化剤をさらに含むことを特徴とする医薬組成物であって、前記ダサチニブが、前記非晶質のナノ粒子の約１０重量％から約７０重量％の量で存在し、前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分がコポリビドンであることを特徴とする医薬組成物。

【請求項2】

請求項１に記載の組成物において、前記少なくとも１種のプロテインキナーゼ阻害剤の量が、前記非晶質のナノ粒子の約１０重量％から約５０重量％であることを特徴とする医薬組成物。

【請求項3】

請求項１又は２に記載の組成物において、少なくとも１種の薬学的に許容できる可溶化剤をさらに含み、前記可溶化剤がポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーであることを特徴とする医薬組成物。

【請求項4】

請求項３に記載の組成物において、前記可溶化剤が、前記組成物中で前記ハイブリッドナノ粒子と離れて存在していることを特徴とする組成物。

【請求項5】

請求項３に記載の組成物において、前記可溶化剤が、前記ハイブリッドナノ粒子の表面に分布していることを特徴とする組成物。

【請求項6】

療法に使用するための、請求項１乃至５の何れか１項に記載の組成物。

【請求項7】

増殖性疾患の治療に使用するための、請求項１乃至５の何れか１項に記載の組成物。

【請求項8】

請求項７に記載の使用のための組成物において、前記増殖性疾患が腫瘍及び癌から選択されることを特徴とする組成物。

【請求項9】

請求項７に記載の使用のための組成物において、前記増殖性疾患が、神経線維腫症、結節性硬化症、血管腫及びリンパ管新生、子宮頸癌、肛門癌、及び口腔癌、眼又は眼の癌、胃癌、結腸癌、膀胱癌、直腸癌、肝臓癌、すい臓癌、肺癌、乳癌、子宮頚癌、子宮体癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、腎癌、脳の癌、中枢神経系の癌、頭頸部癌、咽頭癌、皮膚メラノーマ、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、基底細胞癌及び扁平上皮癌、小細胞肺癌、絨毛癌、横紋筋肉腫、血管肉腫、血管内皮腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、口腔／咽頭癌、食道癌、喉頭癌、リンパ腫、多発性骨髄腫；心臓肥大、加齢黄斑変性、及び糖尿病性網膜症から選択されることを特徴とする組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、難水溶性薬物を含む医薬組成物の分野に関する。詳細には、本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤（ＰＫＩ）及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む医薬組成物に関する。さらに、本発明は、治療上有効な量の前記組成物を投与することを含む、治療の必要のある患者の増殖性疾患を治療する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

正常な細胞の成長及び分化を制御する細胞シグナル伝達経路の成分は、調節不全の場合、細胞増殖性疾患及び癌を起こす。細胞シグナル伝達タンパク質の変異は、そのようなたんぱく質を、不適切なレベルで、又は細胞周期の間の不適切な時に、発現又は活性化するようにさせることがあり、それは、制御されない細胞成長又は細胞間接着性質の変化につながることがある。

【0003】

腫瘍及び癌などの多くの増殖性疾患は、プロテインキナーゼ活性の過剰発現又は上向き調節を含むことが示されてきた。プロテインキナーゼは、リン酸基を化学的に付加することにより（リン酸化）、タンパク質を修飾するキナーゼ酵素である。リン酸化は、通常、酵素活性、細胞部位、又は他のタンパク質との会合を変えることにより、標的タンパク質の機能の変化を起こす。プロテインキナーゼは、自身がリン酸化を制御する標的タンパク質のアミノ酸により細分又は特徴づけることができる。ほとんどのキナーゼはセリンとスレオニンの両方に作用し、チロシンキナーゼはチロシンに作用するが、いくつか（二重特異性キナーゼ）は３種全てに作用する。ヒスチジン残基をリン酸化するヒスチジンキナーゼなど、他のアミノ酸をリン酸化するプロテインキナーゼもある。ヒトゲノムは、約５００のプロテインキナーゼ遺伝子を含み、ヒトのタンパク質全ての３０％までがプロテインキナーゼにより修飾され得る。キナーゼは、特にシグナル伝達に関与するものを含む、細胞経路の大部分を制御することが知られている。受容体とリガンドの両方の変異、遺伝子再構成、遺伝子増幅、及び過剰発現によるプロテインキナーゼの調節不全は、ヒトの癌の発生及び進行に関与している。したがって、プロテインキナーゼ阻害化合物又はプロテインキナーゼ阻害剤（ＰＫＩ）は、プロテインキナーゼの過剰発現又は上向き調節により起こるか、又は悪化する疾病の治療に有用である。例えば、チロシンキナーゼ阻害剤（チルホスチンとしても知られるＴＫＩ）は、効果的な抗腫瘍剤及び抗白血病剤であることが示されている（Ｌｏｗｅｒｙ Ａ ｅｔ．ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ．２０１１ Ｊｕｎ １；１７：１９９６−２００７）。

【0004】

製剤化学の大きな目的は、例えば、バイオアベイラビリティー及び安定性並びに患者にとっての簡便さを向上させることにより、薬物の効率及び安全性を向上させることである。バイオアベイラビリティーは、活性物質又は治療剤が医薬形態から吸収され、作用部位で利用可能になる速度及び程度を意味する。簡便さ、摂取の容易さ、及び治療に対する患者のコンプライアンスの高さにより最も普通で好ましい送達方法は、経口経路の薬物送達である。しかし、特定の薬物では、消化管からの薬物吸収は、薬物分子の水に対する低い溶解度及び／又は低い膜透過性により限定されている。

【0005】

ＰＫＩは、一般に、低いｐＨでわずかしか溶解せず（例えば、１００〜１０００ｍｇ／Ｌ）、中性ｐＨでは実際上不溶性の（例えば、０．１〜１０ｍｇ／Ｌ）弱塩基である。したがって、ＰＫＩ系薬物の溶解度及び溶解速度を上げることが、これら薬物のほとんどのバイオアベイラビリティー及び有効性を向上させるために重要である。典型的なＰＫＩは非ポリペチド（ｎｏｎ−ｐｏｌｙｐｅｔｉｄｅ）構造を示し、１００００ダルトン以下又は５０００ダルトン以下など分子量が比較的低い。

【0006】

難水溶性薬物の溶解特性を向上させる方法は、微粒子化、塩又は溶媒和物、錯体及び微小球体の形成などいくつか報告されている。さらに、薬物を含む粒子を形成すること又は難水溶性薬物を親水性賦形剤と混合することによる、固体剤形により与えられるバイオアベイラビリティーを向上させる取り組みがなされている。しかし、従来、これらの方法は、貯蔵時の粒子の物理的安定性、粉砕に関する問題、又は毒性のあることが多い溶媒の除去の困難さに関して本質的な限界を有する。さらに、沈殿するとバイオアベイラビリティーが低下するので、固相から放出される薬物が消化管中で沈殿せず、可能な限り沈殿を少なくし、消化管の水性流体中で水溶性のままでいることが重要である（例えば、Ｈｅｒｖｅ Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍ Ｄｅｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ．２０１１ Ｊｕｎ；１６（３）：２７８−８６参照）。

【0007】

薬物の吸収のほとんどはｐＨが中性に近い小腸及び大腸で起こるので、ｐＨ依存性の溶解度は、ＰＫＩなどの難水溶性物質の多くの経口製剤にとって周知の問題である。そのため、ＰＫＩ系の薬物の経口固体剤形を開発し、その溶解特性を向上させる必要が絶えず存在する（Ｂｕｄｈａ ＮＲ，Ｆｒｙｍｏｙｅｒ Ａ，Ｓｍｅｌｉｃｋ ＧＳ，Ｊｉｎ ＪＹ，Ｙａｇｏ ＭＲ，Ｄｒｅｓｓｅｒ ＭＪ，Ｈｏｌｄｅｎ ＳＮ，Ｂｅｎｅｔ ＬＺ，Ｗａｒｅ ＪＡ．Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１２ Ａｕｇ；９２（２）：２０３−１３）。したがって、中性（腸内の）ｐＨでのＰＫＩ系薬物並びに他の難水溶性薬物の溶解性を向上させる方法が非常に望ましい。

【0008】

米国特許出願公開第２００９０２０３７０９号明細書は、少なくとも１種のチロシンキナーゼ阻害剤、少なくとも１種の薬学的に許容できるポリマー、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる可溶化剤の固体分散体生成物を含む医薬剤形を開示している。さらに、その参考文献は、少なくとも１種のチロシンキナーゼ阻害剤、少なくとも１種の薬学的に許容できるポリマー、及び少なくとも１種の薬学的に許容できる可溶化剤の均質なメルトを調製すること及びメルトを固化して固体分散体生成物を得ることを含む、上述の医薬剤形を調製する方法を開示している。

【0009】

ＥＰ２１０５１３０号明細書は、ポリマー及び非晶質形態の活性薬剤を含む固体分散体又は固溶体を含む医薬製剤を開示している。さらに、製剤は、溶液を安定化させる外部ポリマーを、外部ポリマーの重量％が医薬製剤の全重量の２０％未満であるように含む。さらに、その参考文献は、上述の製剤の製造のためのホットメルト押出方法を開示している。

【発明の概要】

【0010】

本発明は、少なくとも１種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも１種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分を含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む医薬組成物に関する。任意に、粒子とは別に、又は粒子内に存在する１種以上の可溶化剤を粒子に加えてよい。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】図１は、本発明の代表的な組成物中のニロチニブの見かけの溶解度を示すグラフを与える。ニロチニブ塩基とニロチニブＨＣｌの両方によるさらなる実験が実施例１に見られる。粒子の詳細は、それぞれ実験３、３０、及び３７に関して実施例１、表１に記載されている。簡単に述べると、実験３０は、ニロチニブＨＣｌ及びＨＰＭＣＰ ＨＰ５５を含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子であって、可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーがハイブリッドナノ粒子とは別に存在するものを表す。実験３は、未処理の結晶性ニロチニブＨＣｌを表し、実験３７は、ニロチニブＨＣｌ、ＨＰＭＣＰ ＨＰ５５、及びハイブリッドナノ粒子内に存在する可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーのハイブリッドナノ粒子を表す。グラフで表した実験は、ＦａＳＳＩＦ中ｐＨ６．５で実施した。

【図2】図２は、本発明の代表的な組成物中のエルロチニブの見かけの溶解度を示すグラフを与える。エルロチニブによるさらなる実験が実施例２に見られる。安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子の詳細は、それぞれ実験５８、６５、及び６７に関して実施例２、表７に記載されている。簡単に述べると、実験６５は、エルロチニブＨＣｌ及びＨＰＭＣ−ＡＳを含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子であって、可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーが安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子と別に存在するものを表す。実験５８は、未処理の結晶性エルロチニブＨＣｌを表し、実験６７は、エルロチニブＨＣｌ、ＨＰＭＣ−ＡＳ、及びハイブリッドナノ粒子内に存在する可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーの安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を表す。グラフで示した実験は、ＦａＳＳＩＦ中ｐＨ６．５で実施した。

【図3】図３は、本発明の代表的な組成物中のパゾパニブの見かけの溶解度を示すグラフを与える。パゾパニブによるさらなる実験が実施例３に見られる。安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子の詳細は、それぞれ実験８４、９１、及び９３に関して、実施例３、表１３に記載されている。簡単に述べると、実験９１は、パゾパニブ及びＰＶＰ ９０Ｋを含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子であって、可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーが安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子と別に存在するものを表し、実験９３は、パゾパニブ、ＰＶＰ ９０Ｋ、及び安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子内に存在する可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーを含むハイブリッドナノ粒子を表す。実験８４は、未処理の結晶性パゾパニブを表す。グラフで示した実験は、ＦａＳＳＩＦ中ｐＨ６．５で実施した。

【図4】図４は、本発明の代表的な組成物中のラパチニブの見かけの溶解度を示すグラフを与える。ラパチニブ塩基とラパチニブトシル酸塩の両方によるさらなる実験は実施例４に見られる。安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子の詳細は、それぞれ実験１１０、１２２、及び１２６に関して、実施例４、表１９に記載されている。簡単に述べると、実験１２２は、ラパチニブ塩基及びＨＰＣ ＥＦを含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子であって、可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーが安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子とは別に存在しているものを表す。実験１１０は、未処理のラパチニブ塩基を表し、実験１２６は、ラパチニブ塩基、ＨＰＣ ＬＦ、及びハイブリッドナノ粒子内に存在する可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーの安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を表す。グラフに示した実験は、ＦａＳＳＩＦ中ｐＨ６．５で実施した。

【図5】図５は、本発明の代表的な組成物中のニロチニブの見かけの溶解度を示すグラフを与える。安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子の詳細は、それぞれ実験１２７、１２８、及び１２９について実施例５、表２１に記載されている。簡単に述べると、実験１２９は、未処理の結晶性ニロチニブＨＣｌ、ＨＰＭＣＰ ＨＰ５５、及び可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーの物理的混合物を表す。実験１２８は、ニロチニブＨＣｌ及びＨＰＭＣＰ ＨＰ５５を含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子であって、可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーが安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子と別に存在するものを表す。実験１２７は、ニロチニブＨＣｌとＨＰＭＣＰ ＨＰ５５の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を表す。グラフに示された実験は、ＳＧＦ中ｐＨ１．４で実施した。

【図6】図６は、本発明の代表的な組成物中のゲフィチニブの見かけの溶解度を示すグラフを与える。ゲフィチニブによるさらなる実験は実施例６に見られる。組成物の詳細は、それぞれ実験１３１、１３３、１３５、及び１３７に関して実施例６、表２２に記載される。簡単に述べると、実験１３１は、未処理の結晶性ゲフィチニブを表す。実験１３３は、未処理の結晶性ゲフィチニブ、ＨＰＭＣＰ ＨＰ５５、及び可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーの混合物を表す。実験１３５は、ゲフィチニブとＨＰＭＣＰ ＨＰ５５の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を表す。実験１３７は、ゲフィチニブとＨＰＭＣＰ ＨＰ５５の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子であって、可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーが安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子と別に存在するものを表す。グラフに示された実験は、ＦａＳＳＩＦ中ｐＨ６．５で実施した。

【図7】図７は、本発明の代表的な組成物中のダサチニブの見かけの溶解度を示すグラフを与える。安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子の詳細は、実験１３８〜１４１に関して実施例７、表２４に記載されている。簡単に述べると、実験１３８は、未処理の結晶性ダサチニブを表す。実験１３９は、未処理の結晶性ダサチニブ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４、及び可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーの混合物を表す。実験１４０は、ダサチニブとＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４のハイブリッドナノ粒子を表す。実験１４１は、ダサチニブとＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子であって、可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーが安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子と別に存在するものを表す。グラフに示された実験は、ＦａＳＳＩＦ中ｐＨ６．５で実施した。

【図8】図８は、本発明の代表的な組成物中のソラフェニブの見かけの溶解度を示すグラフを与える。安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子の詳細は、実験１４２〜１４５に関して実施例８、表２６に記載されている。簡単に述べると、実験１４２は、未処理の結晶性トシル酸ソラフェニブを表す。実験１４３は、未処理の結晶性トシル酸ソラフェニブ、ＨＰＭＣＰ ＨＰ５５、及び可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーの混合物を表す。実験１４４は、トシル酸ソラフェニブとＨＰＭＣＰ ＨＰ５５の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を表す。実験１４５は、トシル酸ソラフェニブとＨＰＭＣＰ ＨＰ５５のハイブリッドナノ粒子であって、可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーが安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子と別に存在するものを表す。グラフに示された実験は、ＦａＳＳＩＦ中ｐＨ６．５で実施した。

【図9】図９は、本発明の代表的な組成物中のクリゾチニブの見かけの溶解度を示すグラフを与える。クリゾチニブによるさらなる実験は実施例１０に見られる。組成物の詳細は、それぞれ実験１５０、１５２、１５３、及び１５６に関して実施例１０、表３０に記載されている。簡単に述べると、実験１５０は、未処理の結晶性クリゾチニブを表す。実験１５２は、未処理の結晶性クリゾチニブ、ＰＶＰ ３０Ｋ、及び可溶化剤Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０の混合物を表す。実験１５３は、クリゾチニブとＰＶＰ ３０Ｋの安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を表す。実験１５６は、クリゾチニブとＰＶＰ ３０Ｋの安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子であって、可溶化剤Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０が安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子と別に存在するものを表す。グラフに示された実験は、ＦａＳＳＩＦ中ｐＨ６．５で実施した。

【図10】図１０は、本発明の代表的な組成物中のアキシチニブの見かけの溶解度を示すグラフを与える。アキシチニブによるさらなる実験は実施例１１に見られる。組成物の詳細は、それぞれ実験１５７、１５８、１６０、及び１６２に関して実施例１１、表３２に記載されている。簡単に述べると、実験１５７は未処理の結晶性アキシチニブを表す。実験１５８は、未処理の結晶性アキシチニブ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４、及び可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーの混合物を表す。実験１６０は、アキシチニブとＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を表す。実験１６２は、アキシチニブとＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子であって、可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーが安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子と別に存在するものを表す。グラフに示された実験は、ＦａＳＳＩＦ中ｐＨ６．５で実施した。

【図11】図１１は、本発明の代表的な組成物中のベムラフェニブの見かけの溶解度を示すグラフを与える。ベムラフェニブによるさらなる実験は実施例１２に見られる。組成物の詳細は、それぞれ実験１６４、１６６、１６８、及び１７０に関して実施例１２、表３４に記載されている。簡単に述べると、実験１６４は未処理の結晶性ベムラフェニブを表す。実験１６６は、未処理の結晶性ベムラフェニブ、ＣＡＰ、及び可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーの混合物を表す。実験１６８は、ベムラフェニブとＣＡＰの安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を表す。実験１７０は、ベムラフェニブとＣＡＰの安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子であって、可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーが安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子と別に存在するものを表す。グラフに示された実験は、ＦａＳＳＩＦ中ｐＨ６．５で実施した。

【図12】図１２は、本発明の代表的な組成物中のニロチニブ塩基のシンク条件下で測定された溶解速度を示すグラフを与える。詳細は、実験５００及び５０１に関して実施例１３及び１３．１、並びに表３６に見られる。簡単に述べると、実験５００は未処理のニロチニブＨＣｌを表す。実験５０１は、ニロチニブ塩基とＨＰＭＣＰ ＨＰ５５の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を表す。グラフに示された実験は、ＦａＳＳＩＦ中ｐＨ６．５で実施した。

【図13】図１３は、本発明の方法の代表的な組成物中のエルロチニブのシンク条件下で測定された溶解速度を示すグラフを与える。詳細は、実験５１０及び５１１に関して実施例１３及び１３．２、表３７に見られる。簡単に述べると、実験５１０は未処理のエルロチニブＨＣｌを表す。実験５１１は、エルロチニブＨＣｌとＨＰＭＣ ＡＳの安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を表す。

【図14】図１４は、本発明の代表的な組成物中のパゾパニブのシンク条件下で測定された溶解速度を示すグラフを与える。詳細は、実験５２０及び５２１に関して実施例１３及び１３．３、表３８に見られる。簡単に述べると、実験５２０は未処理のパゾパニブＨＣｌを表す。実験５２１は、パゾパニブＨＣｌとＰＶＰ９０Ｋの安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を表す。

【図15】図１５は、本発明の代表的な組成物中のラパチニブのシンク条件下で測定された溶解速度を示すグラフを与える。詳細は、実験５３０及び５３１に関して実施例１３及び１３．４、表３９に見られる。簡単に述べると、実験５３０は未処理のトシル酸ラパチニブを表す。実験５３１は、ラパチニブ塩基とＨＰＣ ｌｆの安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を表す。

【図16】図１６は、本発明の代表的な組成物中のゲフィチニブのシンク条件下で測定された溶解速度を示すグラフを与える。詳細は、実験５４０及び５４１に関して実施例１３及び１３．５．、表４０に見られる。簡単に述べると、実験５４０は未処理のゲフィチニブを表す。実験５４１は、ゲフィチニブ及びＨＰＭＣＰ ＨＰ５５の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を表す。

【図17】図１７は、本発明の代表的な組成物中のダサチニブのシンク条件下で測定された溶解速度を示すグラフを与える。詳細は、実験５５０及び５５１に関して実施例１３及び１３．６．、表４１に見られる。簡単に述べると、実験５５０は未処理のダサチニブを表す。実験５５１は、ダサチニブとＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を表す。

【図18】図１８は、本発明の代表的な組成物中のソラフェニブのシンク条件下で測定された溶解速度を示すグラフを与える。詳細は、実験５６０及び５６１に関して実施例１３及び１３．７．、表４２に見られる。簡単に述べると、実験５６０は未処理のトシル酸ソラフェニブを表す。実験５６１は、トシル酸ソラフェニブとＨＰＭＣＰ ＨＰ５５の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を表す。

【図19】図１９は、本発明の代表的な組成物中のクリゾチニブのシンク条件下で測定された溶解速度を示すグラフを与える。詳細は、実験５７０及び５７１に関して、実施例１３及び１３．８．、表４３に見られる。簡単に述べると、実験５７０は未処理のクリゾチニブを表す。実験５７１は、クリゾチニブとＰＶＰ ３０Ｋの安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を表す。

【図20】図２０は、本発明の代表的な組成物中のアキシチニブのシンク条件下で測定された溶解速度を示すグラフを与える。詳細は、実験５８０、５８１、及び５８２に関して実施例１３及び１３．９．、表４４に見られる。簡単に述べると、実験５８０は未処理のアキシチニブを表す。実験５８１は、アキシチニブとＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４のハイブリッドナノ粒子を表し、実験５８２は、アキシチニブとＨＰＭＣ ＡＳの安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を表す。

【図21】図２１は、本発明の代表的な組成物中のベムラフェニブのシンク条件下で測定された溶解速度を示すグラフを与える。詳細は、実験５９０、５９１、及び５９２に関して実施例１３及び１３．１０．、表４５に見られる。簡単に述べると、実験５９０は未処理のベムラフェニブを表す。実験５９１は、ベムラフェニブとＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４のハイブリッドナノ粒子を表し、実験５９２は、ベムラフェニブとＣＡＰの安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を表す。

【図22】図２２は、それぞれＰＶＡＰ及びＨＰ５５と称される、ニロチニブ塩基とポリマー性安定化マトリックス形成性成分ＰＶＡＰ及びＨＰＭＣＰ ＨＰ５５の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子（Ｉ／Ｐ）並びにそれぞれＨＰ５５ｓ及びＰＶＡＰｓと称される、可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーが加えられた安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子（Ｉ／Ｐ＋Ｓ）を含む代表的な組成物のビーグル犬への経口投与の後の血漿中レベルのインビボ測定を示すグラフを与える。実験は、中性の胃の内容物を持つように前処理されたビーグル犬で実施した。安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子は実験１４６及び１４７（実施例９）でさらに記載され、インビボ実験の詳細は実施例１４に述べられる。実験は、基準としてニロチニブＨＣｌ（「Ｔａｓｉｇｎａ」）を含む市販の製剤を使用した。

【図23】図２３は、それぞれＰＶＡＰ及びＨＰ５５と称される、ニロチニブ塩基とポリマー性安定化マトリックス形成性成分ＰＶＡＰ及びＨＰＭＣＰ ＨＰ５５の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子（Ｉ／Ｐ）並びにそれぞれＰＶＡＰｓ及びＨＰ５５ｓと称される、可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーが加えられた安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子（Ｉ／Ｐ＋Ｓ）を含む代表的な組成物のビーグル犬への経口投与後の血漿中レベルのインビボ測定を示すグラフを与える。実験は、酸性の胃の内容物を持つように前処理されたビーグル犬で実施した。安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子は実験１４６及び１４７（実施例９）でさらに記載され、インビボ実験の詳細は実施例１４に述べられる。実験は、基準としてニロチニブＨＣｌ（「Ｔａｓｉｇｎａ」）を含む市販の製剤を使用した。

【図24】図２４は、それぞれＰＶＡＰ及びＨＰ５５と称される、ニロチニブ塩基とポリマー性安定化マトリックス形成性成分ＰＶＡＰ及びＨＰＭＣＰ ＨＰ５５の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子（Ｉ／Ｐ）並びにそれぞれＰＶＡＰｓ及びＨＰ５５ｓと称される、可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーがハイブリッドナノ粒子の形成後に加えられた、安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子（Ｉ／Ｐ＋Ｓ）を含む代表的な組成物のビーグル犬への経口投与後の血漿中レベルのインビボ測定を示すグラフを与える。実験は、酸性又は中性の胃の内容物を持つように前処理されたビーグル犬で実施した。安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子は実験１４６及び１４７（実施例９）でさらに記載され、インビボ実験の詳細は実施例１４に述べられる。

【図25】図２５は、それぞれＰＶＡＰ及びＨＰ５５と称される、ニロチニブ塩基とポリマー性安定化マトリックス形成性成分ＰＶＡＰ及びＨＰＭＣＰ ＨＰ５５の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子（Ｉ／Ｐ）を含む代表的な組成物のビーグル犬への経口投与後の血漿中レベルのインビボ測定を示すグラフを与える。実験は、酸性又は中性の胃の内容物を持つように前処理されたビーグル犬で実施した。安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子は実験１４６及び１４７（実施例９）でさらに記載され、インビボ実験の詳細は実施例１４に述べられる。

【図26】図２６は、室温での１１か月の保存の前及び後の、代表的な組成物の見かけの溶解度を示すグラフを与える。実験は、実験１７１及び実験１７２として、可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーが添加された、ニロチニブ塩基、ＨＰＭＣＰ ＨＰ５５を含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子（Ｉ／Ｐ＋Ｓ）を与え、さらなる詳細は実施例１５に述べられている。

【図27】図２７は、４０％薬物充填量（ｄｒｕｇ ｌｏａｄ）での安定なハイブリッドナノ粒子、Ｉ／Ｐニロチニブ塩基／ＨＰＭＣＰ ＨＰ５５の重ね合わせたＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を与える。最初（上）及び周囲温度での１２か月の保存後（下）。ＸＲＰＤパターンは、目視での比較を向上させるために相殺されている。さらなる詳細は実施例１５に述べられている。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本明細書に引用した特許、特許出願、及び刊行物は全て、その全体として引用により本明細書に組み込まれる。

【0013】

本明細書では、「ハイブリッドナノ粒子」という句は、一方はＰＫＩであり他方はポリマー性安定化マトリックス形成性成分である少なくとも２種の成分から構成された、典型的には平均サイズの範囲が１から１０００ｎｍである一群の粒子を意味する。粒子は、結晶性でも、非晶質でも、それらの混合物でもよい。典型的には、本開示の意味では、粒子は、「非晶質」又は「基本的に非晶質」である。これは、全てでないとしてもほとんど全ての粒子の中身が、非晶質プロテインキナーゼ阻害剤及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分を含むことを意味する。非晶性のレベル又は程度は、少なくとも６０％、７０％など、８０％又は８５％など、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは９５％超などであり、１００％は全ての物質が粒子中で非晶質であることを表す。

【0014】

結晶性ＰＫＩの定量化又は結晶性（ｃｒｙｓａｌｌｉｎｅ）ＰＫＩが存在しないことは、Ｓａｌｅｋｉ−Ｇｅｒｈａｒｄｔ Ａ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ．１９９４；１０１：２３７−２４７）に記載されるＸ線粉末回折法（ｍｅｔｏｄｓ）又はＤａｓｈ ＡＫ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．２００２ Ａｐｒ；９１（４）：９８３−９０に記載される水蒸気収着により測定できる。

【0015】

「固体分散体粒子」という用語は、先に定義された「ハイブリッドナノ粒子」に関連するが、固体分散体粒子は、典型的には大きさが大きいか、又ははるかに大きい（典型的には、μｍ〜ｍｍ、Ｗｕ Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．２００９ Ｊｕｌ；９８（７）：２４２２−３に記載の通り）。ハイブリッドナノ粒子がより小さいことは、結晶化を防ぐようにＰＫＩをさらに安定化するように寄与する。典型的には、ハイブリッドナノ粒子は、平均的な大きさの範囲が、５００ｎｍ未満など１から１０００ｎｍ、好ましくは２５０ｎｍ未満である。

【0016】

「安定な」という句は、本発明の方法により製造された粒子の安定性のレベルを意味し、ハイブリッドナノ粒子が、周囲温度（例えば１８〜２５℃）で６〜１２か月の保存の間その物理的状態に留まる能力として測定できる。安定性のレベルは、そのような保存の後の、例えば８０分にわたる粒子の溶解速度のＡＵＣ測定により測定できる。

【0017】

「プロテインキナーゼ阻害剤」又は「ＰＫＩ」という句は、１種以上のプロテインキナーゼの作用を特異的に阻害する１種の酵素阻害剤を意味する。ＰＫＩには、プロテインキナーゼ阻害剤及びチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、アキシチニブ、アファチニブ、ボスチニブ、クリゾチニブ、セディラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、レスタウルチニブ、モテサニブ、ムブリチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、セマクサニブ、スニチニブ、タンデュニチブ（ｔａｎｄｕｎｉｔｉｂ）、チピファミブ（ｔｉｐｉｆａｍｉｂ）、バンデタニブ、及びベムラフェニブ；又はその塩若しくは水和物若しくは溶媒和物、又はそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。

【0018】

「ポリマー性安定化マトリックス形成性成分」という句は、ＰＫＩと共にハイブリッドナノ粒子に存在する成分を意味する。典型的には、前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分は、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ ｅｆ、ＨＰＣ ｌｆ、及びＨＰＣ ｊｆ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ３及びＥ１５並びにＰｈａｒｍａｃｏａｔ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ ＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（例えば、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５）、ポリビニルピロリドン（例えば、ＰＶＰ ３０Ｋ及びＰＶＰ ９０Ｋ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、コポリビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４）、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎ）（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ）、メタクリル酸とエチルアクリレートのコポリマー（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＭＥ）、メタクリル酸とメチルメタクリラートのコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＤＬラクチド／グリコリドコポリマー、ポリＤＬ−ラクチド、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、アミノアルキルメタクリラートコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ１００、ＲＬ ＰＯ、又はＲＳ ＰＯ）、カルボマーホモポリマーＡ型（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ）、カルボマーホモポリマーＢ型（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐ）、及びポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）があるが、これらに限定されないポリマー構造を示す。

【0019】

「ポリマー」又は「ポリマー性」という用語は、本明細書において、互いに結合してより大きな分子を形成したモノマーでできている化合物を意味するように使用される。ポリマーは、一般的に、互いに結合した２０以上のモノマーからなるが、互いに結合した２０未満のモノマーも本明細書においてポリマーと称される。

【0020】

「可溶化剤」という用語は、物質の溶解度を高める化合物を意味するように本明細書において使用され、例えば、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）、ｄ−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ）、ＰＥＧ−４０水添ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０）、ＰＥＧ−３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）、ＰＥＧ−４０ステアレート（ＭＹＲＪ ５４０）、ハードファット（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ３３／０１）、ポリオキシルグリセリド（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４）、ステアロイルポリオキシルグリセリド（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３）、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド（例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ）、及びポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）があるが、これらに限定されない。

【0021】

本明細書では、「一次粒子」という句は、沈殿プロセスの間に形成される最小の粒状物体を指す。粒子の境界はＳＥＭ顕微鏡法により分析される。プロセスパラメーターによって、一次粒子は、共に、より密度の高い又は密度の低い多孔性ネットワークを作り、より大きな塊状の粒子又は橋架け粒子を形成することがある。集塊に影響するパラメーターは、例えば、一次粒子の柔らかさを変え得る温度；沈殿時間、ＰＫＩ溶液の濃度に影響する溶媒／逆溶媒の比；及びポリマー性安定化及びマトリックス形成化剤（類）の性質である。一次粒子の平均サイズは、典型的には、１から１０００ｎｍ、好ましくは５００ｎｍ未満、より好ましくは２５０ｎｍ未満である。

【0022】

本明細書では、「超臨界」及び「超臨界流体」という句は、臨界温度（Ｔｃ）以上の温度と臨界圧力（Ｐｃ）以上の圧力の両方に設定されている化学物質を指す。

【0023】

本明細書では、「亜臨界」及び「亜臨界流体」という句は、臨界温度（Ｔｃ）と臨界圧力（Ｐｃ）の一方が、それぞれその臨界温度（Ｔｃ）又は臨界圧力（Ｐｃ）より高い温度又は圧力に設定され、臨界温度（Ｔｃ）と臨界圧力（Ｐｃ）の他方が、それぞれその臨界温度（Ｔｃ）又は臨界圧力（Ｐｃ）より低い温度又は圧力に設定されることを本明細書では指す。

【0024】

「曲線下面積（ＡＵＣ）」という句は、ｘ軸が時間を表しｙ軸が可溶化された薬物濃度を表す、濃度時間曲線下面積を意味する。

【0025】

「見かけの溶解度」という句は、見かけの平衡にある物質の濃度を意味する。実施例の項をさらに参照されたい。

【0026】

「過飽和」という用語は、本明細書において、通常の状況下で溶媒又は媒体により溶け得るよりも多く溶解した物質を含む溶媒を意味するように使用される。

【0027】

本明細書では、「Ｓｏｌｕｐｌｕｓ」又は「ソルプラス」という用語は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーを意味する。

【0028】

本明細書では、「ＴＰＧＳ」という用語は、ｄ−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール１０００サクシネートを意味する。

【0029】

本明細書では、「Ｃｈｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０」という用語は、ＰＥＧ−４０水添ヒマシ油を意味する。

【0030】

本明細書では、「ＰＶＡＰ」という用語は、ポリビニルアセテートフタレートを意味する。

【0031】

本明細書では、「ＰＶＰ ９０Ｋ」という用語は、ポリビニルピロリドンＫ−９０を意味する。

【0032】

本明細書では、「ＰＶＰ ３０Ｋ」という用語は、ポリビニルピロリドンＫ−３０を意味する。

【0033】

本明細書では、「ＨＰＭＣ−ＡＳ」という用語は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを意味する。

【0034】

本明細書では、「ＨＰＭＣＰ ＨＰ５５」という用語は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを意味する。

【0035】

本明細書では、「ＨＰＣ」という用語は、ＨＰＣ ＥＦ及びＨＰＣ ＬＦなどのヒドロキシプロピルセルロースを意味する。

【0036】

本明細書では、「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４」という用語は、コポリビドンを意味する。

【0037】

本明細書では、「ＣＡＰ」という用語は、セルロースアセテートフタレートを意味する。

【0038】

本発明のハイブリッドナノ粒子を試験する目的で使用される溶解媒体には、ＦａＳＳＩＦと称される空腹時人工腸液、ＦｅＳＳＩＦと称される摂食時人工腸液、及びＳＧＦと称される人工胃液がある。ＦａＳＳＩＦ媒体は、空腹状態を表すように調整されており、約６．５のｐＨ並びに特定の浸透圧性質を有する。ＦｅＳＳＩＦ媒体は、摂食状態を表すように調整されており、約５のｐＨ並びに特定の浸透圧性質を有する。ＳＧＦは胃液を表すように調整されており、約１．４のｐＨ並びに特定の浸透圧性質を有する。ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ、及びＳＧＦ媒体は、一般的に、難水溶性薬物の溶解のインビトロモデルに使用される。媒体の選択は、粒子が溶解して吸収されることが望ましい消化管内の位置及び条件（空腹又は摂食）に依存するだろう。これらの流体に関するさらなる詳細は、例えば、Ｈｅｒｖｅ Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍ Ｄｅｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ．２０１１ Ｊｕｎ；１６（３）：２７８−８６及びＪａｎｔｒａｔｉｄ，Ｅ．，ａｎｄ Ｄｒｅｓｓｍａｎ，Ｊ．Ｄｉｓｓｏｌｕｔ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００９ ８，２１−２５に記載されている。

【0039】

「非晶質形態」という句は、非結晶性固体形態を意味する。溶解の容易さは、少なくとも部分的に、結晶又は非晶質の固相からの成分の溶解に要するエネルギーの量に起因し得る。非晶質粒子は、同じ化合物の結晶性粒子と比べて、溶解のために要するエネルギーが低い。

【0040】

本発明の組成物は、ＰＫＩ又は２種以上のＰＫＩの組み合わせによる粒子を含む。しかし、粒子は、１種以上のＰＫＩと１種以上の薬物など少なくとも１種のさらなる有効成分を含み得る。様々な種類のＰＫＩを効果的に利用できる。

【0041】

ＰＫＩ（プロテインキナーゼ阻害剤）という用語は、本明細書では、そのようなプロテインキナーゼ阻害化合物の水和物、溶媒和物（アルコラート）、薬学的に許容できる酸性塩、塩基性塩、又は共結晶も含むものとする。

【0042】

本明細書では、水不溶性又は難水溶性（又は疎水性）化合物という用語は、２５℃の水に対する溶解度が１ｇ／１００ｍｌ未満、特に中性ｐＨの純水に対して０．１ｇ／１００ｍｌ未満である化合物を意味する。

【0043】

本発明の組成物に含まれる安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子は、典型的には、本明細書の別の場所に記載される粒子の形態である。より大きい粒子を形成する異なる方法がいくつかあり、例えば、造粒、溶融押出、噴霧乾燥、沈殿などであるが、これらは全て、典型的には、医薬品有効成分（ＡＰＩ）とポリマー性安定化マトリックス形成性成分の混合物の形成で始まることを包含する。本発明の組成物中に含まれる粒子は、ハイブリッドナノ粒子を生成する連続的プロセスにより製造される。この文脈での連続的プロセスは、粒子形成が連続的に進行するのと同時に、その形成後に混合物からハイブリッドナノ粒子が連続的に引き抜かれ、回収され、貯留されることを意味する。好ましい方法において、すなわち沈殿方法において、これは、好ましくは流体の流れの形態である、ＰＫＩの溶液である流体が、好ましくは逆溶媒流体の流れの形態である、逆溶媒の流体と混合されることを意味する。ポリマー性安定化マトリックス形成性成分は、その溶解度特性に応じて、２つの流体の一方にでも両方にでも存在してよい。２つの流体の混合は、混合機能、例えば、混合チャンバー内で実施される。プロセスが連続的である場合、すなわち２つの流体が流体の流れである場合、混合機能は、典型的には、混合された流体の流れが通過すると同時にハイブリッドナノ粒子が貯留される粒子形成分離機能に関連する。粒子に取り込まれずに粒子の特性を変化させる作用剤を、混合工程の前に、２つの流体の一方にでも両方にでも加えることができる。流体は、典型的には、従来の液体又は超臨界流体であり、超臨界流体は亜臨界流体（すなわち、圧力と温度の一方のみがその超臨界値を超えている流体）も含む。典型的な組み合わせは、ａ）ＡＰＩ溶液と逆溶媒の両方に従来の（すなわち非超臨界）液体、ｂ）ＡＰＩの超臨界溶液と組み合わせた逆溶媒用の従来の液体、ｃ）ＡＰＩ溶液用の従来の液体と組み合わせた逆溶媒用の超臨界流体、及びｄ）２つの流体の両方に超臨界流体である。特定の変形体において、逆溶媒は省略できる。次いで、ＡＰＩとポリマー性安定化マトリックス形成性成分の両方を含む、好ましくは超臨界である流体の流れは、粒子形成機能内に広げられる。上述の沈澱方法において、流体の少なくとも一方が超臨界状態であることが好ましい。このような種類の沈澱方法は、国際公開第２００５０６１０９０号パンフレット（Ｃｅｎｓｄｅｌｉｖｅｒｙ ＡＢ）、国際公開第２００９０７２９５０号パンフレット（ＸＳｐｒａｙ Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ＡＢ）、国際公開第２００９０７２９５３号パンフレット（ＸＳｐｒａｙ Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ＡＢ）、国際公開第２０１１１５９２１８号パンフレット（ＸＳｐｒａｙ Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ＡＢ）、及びこれらの公報に引用されている参考文献において議論されている。

【0044】

「溶液」という用語は、溶質が、真の溶質と、コロイド状寸法（典型的には１〜１０００ｎｍ）で製造すべき粒子より小さい微小な粒子のいずれかであることを包含する。

【0045】

好ましい粒子形成システムは、ＸＳｐｒａｙ Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ＡＢ，Ｓｗｅｄｅｎにより開発された「Ｒｉｇｈｔ Ｓｉｚｅ ｓｙｓｔｅｍ」である。この技術の詳細な説明は、先の段落の国際公開特許公報に見出すことができる。系の重要な特性は、２つの流体の流れが、４５°〜１３５°の区間、優先的には約９０°の角度で、ノズル内で一体化し、粒子形成／分離機能中に噴霧されるべきことである。原則として、系は所定の大きさ／形態の粒子を製造できる。本明細書では、Ｒｉｇｈｔ Ｓｉｚｅ ｓｙｓｔｅｍ及び装置は、薬物としてのＰＫＩ及び超臨界流体逆溶媒としてのＣＯ_２の非限定的な例を使用して説明されるだろう。

【0046】

系は、ＡＰＩ溶液と称される液体溶媒に溶解したＰＫＩ用の１つのポンプ輸送構成及び逆溶媒、例えばＣＯ_２用の１つのポンプ輸送構成からなるが、他の逆溶媒も適宜利用できる。各ポンプ輸送構成は、プロセス条件の制御に使用される流量計及び圧力計などの装置を含む。これら２つのポンプ輸送構成は、スプレーノズルで、流体的に接続している。

【0047】

液体ＡＰＩ溶液の流れは、スプレーノズル内で、流動状態下でＣＯ_２の流れと混合される。ポリマー性安定化マトリックス形成性成分は、ＡＰＩ溶液と、ＣＯ_２の流れのいずれかに存在する。これらの流れはノズルの出口で、制御された条件下（典型的には圧力及び温度）で沈殿容器に噴霧される。ＣＯ_２は逆溶媒として作用し、ＡＰＩをポリマー性安定化マトリックス形成性成分と共に沈殿させて微粒子にする。粒子は、濾過構成により容器中に貯留される。典型的には、背圧調整弁が、沈殿容器内の圧力調整に使用される。

【0048】

限定はされないが例えばパゾパニブ及びエルロチニブなど特定の薬物のハイブリッドナノ粒子を調製するには、モディファイアと称される追加の溶媒をＣＯ_２中に注入するための余分なポンプ輸送構成を備えることが有利になり得る。ここで、ポンプ輸送構成制御装置がモディファイアのために設置され、モディファイアは、ノズルに入る前にミキサー中でＣＯ_２と混合される。

【0049】

系を使用する際に、系のオペレーターは、典型的には、流量、圧力、及び温度が望ましい定常状態に達するまで、ＣＯ_２、「ＰＫＩ様溶液」（ＰＫＩ溶液に組成が似ているがＰＫＩも賦形剤も含まない溶液）、及びモディファイア（使用される場合）をポンプ輸送して系に通すことにより、系を平衡化することから開始する。系の設定のための重要なパラメーターは、ＰＫＩ溶液組成、ＰＫＩ溶液流量、ＣＯ_２流量、ＣＯ_２の圧力及び温度、モディファイアが使用される場合その性質及びその流量である。

【0050】

次に、「ＰＫＩ様溶液」はＰＫＩ溶液に代えられて、溶液が製造され、混合の下流、例えば、ノズル出口の下流で貯留される。その後、系は、典型的には、「ＰＫＩ様溶液」をポンプ輸送して系に通すことにより洗浄される。粒子は、残存溶媒を除くために、貯留された粒子に大量のＣＯ_２を流すことにより乾燥される。次いで、沈殿容器は圧力を除かれ、粒子が回収できる。

【0051】

溶液／溶媒及び逆溶媒は、典型的には互いに混和性である。粒子形成機能、及び／又は混合機能中などこの機能の上流の圧力及び温度が、逆溶媒に関して超臨界又は亜臨界状態を生み出す。

【0052】

溶液中のＰＫＩの濃度は、典型的には、飽和濃度の５０％以下など、６０％以下など、７５％以下など、８５％以下など、又は９５％以下など飽和濃度より下である。好適な濃度は、典型的には、下限を００５％以下、又は０．１％として、２０％以下の区間で、１０％以下、又は５％以下、又は３％以下（全てｗ／ｖ％）などに見出される。溶媒に関する「揮発性」という用語は、大気圧で、１５０℃以下、又は１００℃以下などの２００℃以下の沸点を意味する。例は、無機溶媒及び有機溶媒であり、ジメチルスルホキシド及びトリフルオロエタノール及びそれらの混合物が特に強調される。溶媒という用語は、互いに混和性である液体の混合物を含む。溶液は、ＰＫＩの溶解度を増加又は減少させる作用剤、例えば、酸性、アルカリ性、緩衝成分及び／又は他の有機溶媒を含み得る。

【0053】

逆溶媒として使用できる実例となる流体は、
ａ）室温及び大気圧で気体であるか、又は
ｂ）室温及び大気圧で液体である。

【0054】

逆溶媒は、典型的には、小さい液滴中に容易に分散する能力並びに噴霧剤及び溶液中のＰＫＩに対する逆溶媒として作用する能力に関して選択される。

【0055】

グループ（ａ）による化合物／元素は、二酸化炭素（Ｐｃ＝７４バール及びＴｃ＝３１℃）（好ましい）、亜酸化窒素（Ｐｃ＝７２バール及びＴｃ＝３６℃）、六フッ化硫黄（Ｐｃ＝３７バール及びＴｃ＝４５℃）、エタン（Ｐｃ＝４８バール及びＴｃ＝３２℃）、エチレン（Ｐｃ＝５１バール及びＴｃ＝１０℃）、キセノン（Ｐｃ＝５８バール及びＴｃ＝１６℃）、トリフルオロメタン（Ｐｃ＝４７バール及びＴｃ＝２６℃）、クロロトリフルオロメタン（Ｐｃ＝３９バール及びＴｃ＝２９℃）、及び窒素（Ｐｃ＝３４バール及びＴｃ＝−１４７℃）、並びにこれらの化合物／元素を含む混合物から選択してよい。Ｐｃは臨界圧力を意味し、Ｔｃは臨界温度を意味する。グループ（ｂ）による化合物は、典型的には、先に溶媒に関して議論されたものと同じ一般的なタイプであるが、溶液中に存在するＰＫＩが逆溶媒中に難溶性でなくてはならないという点が異なる従来の液体から選択される。グループ（ｂ）の特定の溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、水及びこれらの流体の１種以上を含む混合物を含む。

【0056】

上記グループ（ａ）の逆溶媒は、典型的には、粒子形成機能及び／又はこの機能の上流、例えば混合機能及びこの後者の機能の上流などにおいて、ｉ）超臨界状態（超臨界流体）又はｉｉ）亜臨界状態（亜臨界流体）を与える圧力及び温度で使用される。

【0057】

変形体（ｉ）は、典型的には、使用される逆溶媒の臨界圧力Ｐｃ及び臨界温度Ｔｃを超える圧力及び温度を意味する。圧力に関して、これは、典型的には、（１．０−７．０）×Ｐｃの区間内、又は１０バール以上の区間内、好適には２０バール以上、優先的には３０バール以上Ｐｃより高い圧力で、実例となる上限がＰｃより１００バール、２００バール、及び３００バール高い。温度に関して、これは、典型的には、（１．０−４．０）×Ｔｃ以内、又はＴｃの５℃以上の区間、好適には１０℃以上、優先的には１５℃以上であり、実例となる上限がＴｃより１０℃上、４０℃上、及び５０℃上である。

【0058】

変形体（ｉｉ）は、温度と圧力の少なくとも一方が、優先的には温度のみが、臨界値（それぞれＴｃ及びＰｃ）より下であることを意味する。そのため、温度は、（０．１−１）×Ｔｃの区間内、（０．５−１）×Ｔｃ、又はそれより低くなり得る。さらに、温度は、−１０℃又は−３０℃など低いことがある。これらの温度は、先の段落で定義された圧力とも、利用される逆溶媒のＰｃよりも低い圧力とも組み合わせることができる。二酸化炭素に関して、これは、粒子形成機能中の温度が＋３１℃未満、約＋２５℃など、又はそれより低く、７４バールより高い圧力又はそれより低い圧力と組み合わされることを意味する。

【0059】

先のグループ（ｂ）の逆溶媒は、典型的には、亜臨界状態において、すなわち亜臨界流体として使用される。

【0060】

本発明の一態様において、少なくとも１種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも１種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む医薬組成物であって、任意に、少なくとも１種の薬学的に許容できる可溶化剤をさらに含む医薬組成物が提供される。

【0061】

この態様の一実施形態において、少なくとも１種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも１種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む医薬組成物であって、少なくとも１種の薬学的に許容できる可溶化剤をさらに含む医薬組成物が提供される。典型的には、前記可溶化剤は、組成物中でハイブリッドナノ粒子とは離れて存在する。又は、典型的には、前記可溶化剤は、ハイブリッドナノ粒子の表面に分布する。前記可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー、ｄ−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール１０００サクシネート、及びＰＥＧ−４０水添ヒマシ油又はＰＥＧ−３５水添ヒマシ油などの水添ヒマシ油から選択できる。さらに、前記可溶化剤はポロキサマーでよい。

【0062】

少なくとも１種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも１種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分を含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物は、増加した溶解速度を示す。

【0063】

その結果、この態様の他の実施形態において、少なくとも１種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも１種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分を含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物であって、未処理の結晶性形態の前記プロテインキナーゼ阻害剤の溶解速度と比べて前記プロテインキナーゼ阻害剤の増加した溶解速度を示すハイブリッドナノ粒子を含む組成物が提供される。

【0064】

典型的には、前記溶解速度は、例えば、米国薬局方（ＵＳＰ４）に従って、シンク条件のフロースルーセルシステムにより測定される。ハイブリッドナノ粒子のシンク条件での溶解測定は、希望する量の粉末を、フロースルーセルシステム（ＳＯＴＡＸ，Ａｌｌｓｃｈｗｉｌｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に加え、セルをその装置に取り付け、次いで、ポンプにより適切な媒体（典型的には、ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ、ＳＧＦ）を粉末に通すことからなる方法で測定できる。装置の温度は、典型的には３７℃に設定される。セルに加えられる粉末の量は、粉末の薬物充填量に依存する。粉末の正確な量は、粉末の薬物充填量分析から得られる結果から計算できる。ＰＫＩをフロースルーセルに加えることができ、５から２５ｍｌ媒体／分の流量が、ポンプ輸送により粉末に通される。セルを通る媒体の１ｍｌの試料が所定の時点で回収され、その後ＨＰＬＣ（例えば、Ｃ１８カラムＥｃｌｉｐｓｅ、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、１ｍｌ／分、検出２５４から４００ｎｍ）により分析される。試料は、典型的には、媒体がフロースルーセルから出てきた瞬間から０、０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、及び４０分後に採取される。フロースルーセルに加えられた活性物質の量のうち可溶化された累積％を計算して時間（分）に対してプロットできる。グラフの初期の傾き（「初期溶解速度」、０〜１０分に相当）を見積もり、ある溶解媒体における３７℃のシンク条件での物質の溶解速度として採用することができる。

【0065】

好ましくは、溶解速度は、溶解の最初の０から１０分以内に測定される。

【0066】

増加した溶解速度は、好ましくは、前記安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子と未処理の結晶性形態の前記プロテインキナーゼ阻害剤の溶解速度比として溶液中で測定される。好ましくは、前記比は、約１．５：１〜約５００：１、約１０：１〜約３０：１などである。

【0067】

好ましくは、溶解速度は、ＦａＳＳＩＦ若しくはＦｅＳＳＩＦなどの腸内ｐＨの溶液中で、又はＳＧＦなどの胃内ｐＨの溶液中で測定される。

【0068】

典型的には、前記溶解速度は、例えば、シンク条件においてフロースルーセルシステムにより測定される。安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子のシンク条件の溶解測定は、希望する量の粉末を、フロースルーセルシステム（ＳＯＴＡＸ，Ａｌｌｓｃｈｗｉｌｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に加え、セルをその装置に取り付け、次いで、ポンプにより適切な媒体（典型的には、ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ、ＳＧＦ）を粉末に通すことからなる方法で測定できる。装置の温度は、典型的には３７℃に設定される。セルに加えられる粉末の量は、粉末の薬物充填量に依存する。粉末の正確な量は、粉末の薬物充填量分析から得られる結果から計算できる。ＰＫＩをフロースルーセルに加えることができ、５から２５ｍｌ媒体／分の流量が、ポンプ輸送により粉末に通される。セルを通る媒体の１ｍｌの試料が所定の時点で回収され、その後ＨＰＬＣ（例えば、Ｃ１８カラムＥｃｌｉｐｓｅ、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、１ｍｌ／分、検出２５４から４００ｎｍ）により分析される。試料は、典型的には、媒体がフロースルーセルから出てきた瞬間から０、０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、及び４０分後に採取される。フロースルーセルに加えられた活性物質の量のうち可溶化された累積％を計算して時間（分）に対してプロットできる。グラフの初期の傾き（「初期溶解速度」、０〜１０分に相当）を見積もり、ある溶解媒体における３７℃のシンク条件での物質の溶解速度として採用することができる。

【0069】

この態様の他の実施形態において、少なくとも１種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも１種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分を含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物であって、溶液中の阻害剤の溶解度増加を生み出し、前記増加が、未処理の結晶性形態の阻害剤の曲線下面積（ＡＵＣ）に比べて、前記溶液中の約４０分から約９０分の間のＡＵＣとして測定される組成物が提供される。典型的には、前記増加は、約２：１から約１００００：１であり、ここで、１は未処理の結晶性形態の阻害剤のＡＵＣを表す。増加は、ＦａＳＳＩＦ若しくはＦｅＳＳＩＦなどの腸内ｐＨの溶液中で測定することも、又はＳＧＦなどの胃内ｐＨの溶液中で測定することもできる。

【0070】

本発明のポリマー性安定化マトリックス形成性成分には、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ ｅｆ、ＨＰＣ ｌｆ、及びＨＰＣ ｊｆ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ３及びＥ１５並びにＰｈａｒｍａｃｏａｔ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ ＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（例えば、ＨＰＭＣＰ ＨＰ５５）、ポリビニルピロリドン（例えば、ＰＶＰ ３０Ｋ及びＰＶＰ ９０Ｋ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、コポリビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４）、クロスポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ）、メタクリル酸とエチルアクリレートのコポリマー（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＭＥ）、メタクリル酸とメチルメタクリラートのコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＤＬラクチド／グリコリドコポリマー、ポリＤＬ−ラクチド、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、カルボマーホモポリマーＡ型（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ）、カルボマーホモポリマーＢ型（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐ）、アミノアルキルメタクリラートコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ１００、ＲＬ ＰＯ、又はＲＳ ＰＯ）、及びポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）があるが、これらに限定されない。

【0071】

したがって、この態様の他の実施形態において、前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分は、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート、コポリビドン、クロスポビドン、メタクリル酸とエチルアクリレートのコポリマー、メタクリル酸とメチルメタクリラートのコポリマー、ポリエチレングリコール、ＤＬラクチド／グリコリドコポリマー、ポリＤＬ−ラクチド、セルロースアセテートフタレート、カルボマーホモポリマーＡ型、カルボマーホモポリマーＢ型、アミノアルキルメタクリラートコポリマー、及びポロキサマーから選択される。好ましくは、前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、及びポリビニルピロリドンから選択される。

【0072】

この態様の他の実施形態において、非晶質の粉末Ｘ線回折パターンを与えることにより特徴づけられる、少なくとも１種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも１種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分を含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物が提供される。

【0073】

この態様の他の実施形態において、室温で６か月以上の保存の後に前記安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子の溶解速度が少なくとも約９０％に安定のままである、少なくとも１種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも１種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分を含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物が提供される。

【0074】

この態様の他の実施形態において、前記プロテインキナーゼ阻害剤は、ラパチニブ、パゾパニブ、ニロチニブ、エルロチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、及びアキシチニブからなる群から選択されるチロシンキナーゼ阻害剤；又はその塩若しくは水和物若しくは溶媒和物、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、他のＰＫＩを使用することが有利になり得る。ＰＫＩの例には、アファチニブ、ボスチニブ、セディラニブ、フォスタマチニブ、イマチニブ、レンバチニブ、レスタウルチニブ、モテサニブ、ムブリチニブ、ペガプタニブ、ルキソリチニブ、セマクサニブ、スニチニブ、タンデュニチブ、チピファミブ、及びバンデタニブ；又はその塩若しくは水和物若しくは溶媒和物、又はそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。

【0075】

この態様の他の実施形態において、前記安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子は、平均粒径が、約５００ｎｍ未満などの約１０００ｎｍ未満、好ましくは２５０ｎｍ未満である。

【0076】

この態様の他の実施形態において、前記溶媒は、ＤＭＳＯ及びトリフルオロエタノールから選択される有機溶媒、又はこれらの溶媒の混合物、又はこれらの溶媒と他の有機溶媒の混合物、例えばＤＭＳＯ／アセトン、ＤＭＳＯ／テトラヒドロフラン、又はトリフルオロエタノール／酢酸エチルなどである。

【0077】

本発明の組成物は溶解することができ、プロテインキナーゼ阻害剤は、周囲環境においてｐＨに依存せずに、特に、約ｐＨ１．２から約ｐＨ２．１、好ましくは約１．７などの胃内ｐＨと、約ｐＨ４．５から約ｐＨ８、好ましくは約６のｐＨなどの腸内ｐＨとで典型的にはおよそ等しい量で全身吸収され得る。全身吸収されるとは、プロテインキナーゼ阻害剤が安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子から放出され、全身の血流により吸収されることを意味する。したがって、この態様の他の実施形態において、前記プロテインキナーゼ阻害剤が、ｐＨに依存せずに全身吸収される組成物が提供される。典型的には、前記プロテインキナーゼ阻害剤は、胃内ｐＨと腸内ｐＨの両方でおよそ等しい量で全身吸収される。好ましくは、前記酸性ｐＨは約ｐＨ１．４であり、好ましくは、前記中性ｐＨは約ｐＨ６．５である。

【0078】

およそ等しい量とは、曝露の後の血流中のプロテインキナーゼ阻害剤の濃度がおよそ似通っていることを意味する。これは、血流中のプロテインキナーゼ阻害剤の濃度が、胃内ｐＨ条件（Ａ）での投与後に測定されて、腸内ｐＨ条件での投与後に測定される（Ｎ）血流中のプロテインキナーゼ阻害剤の濃度と比較される比率により表すことができる。典型的には、比率Ａ：Ｎは、約０．７５：１から約１．５：１、好ましくは約１：１から約１．２５：１である。血流中のプロテインキナーゼ阻害剤の濃度測定は、０〜２４時間の間の曲線下面積（ＡＵＣ）、最大濃度（Ｃｍａｘ）、又はバイオアベイラビリティーとして実施できる。

【0079】

したがって、この態様の他の実施形態において、少なくとも１種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも１種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分を含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物であって、胃内ｐＨ条件で全身吸収されたプロテインキナーゼ阻害剤の濃度を、腸内ｐＨ条件で全身吸収されたプロテインキナーゼ阻害剤の濃度と比較したものが、約０．７５：１から約１．５：１、好ましくは約１：１から約１．２５：１である組成物が提供される。典型的には、前記胃内ｐＨ条件は約１．４のｐＨを表し、前記腸内ｐＨ条件は約６のｐＨを表す。典型的には、濃度は、組成物曝露の０〜２４時間の間の曲線下面積（ＡＵＣ）として、又は最大濃度（Ｃｍａｘ）として測定される。

【0080】

全身吸収されたプロテインキナーゼ阻害剤の量は、種々の方法で測定できる。本開示の実施例１４において、種々のｐＨで、すなわち酸性及び中性条件の両方で、全身吸収されたプロテインキナーゼ阻害剤を測定する方法が提供されている。

【0081】

この態様の他の実施形態において、少なくとも１種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも１種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分を含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物であって、溶液中の阻害剤の溶解度増加を過飽和まで生み出す組成物であって、前記増加が、前記溶液中で９０分の間の曲線下面積（ＡＵＣ）として測定され、結晶性形態の阻害剤のＡＵＣと比較される組成物が提供される。前記増加は、約２：１から約１０００：１になり得るが、１は結晶性形態の阻害剤のＡＵＣを表す。

【0082】

本発明の組成物中のハイブリッドナノ粒子が、胃、小腸、大腸、及び結腸の異なる環境中で、インビボで溶解する様子を理解するために、インビトロ溶解試験に適切な溶液を選択することが重要である。インビトロ試験条件が、インビボの環境、例えばｐＨ及び浸透圧を可能な限り近く摸することが肝要である。典型的には、腸内の取り込みでは、ｐＨは６から７である。したがって、溶液は、約ｐＨ６．５など、約ｐＨ６から約ｐＨ７を保持し得る。

【0083】

したがって、本発明の実施形態において、試験用の溶液は、約ｐＨ６．５又は約ｐＨ５などの約ｐＨ４．５から約ｐＨ８のｐＨを有する。溶液は、空腹時人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）でも、摂食時人工腸液（ＦｅＳＳＩＦ）でもよい。

【0084】

典型的には、胃内の取り込みでは、ｐＨは１から２である。したがって、溶液は、約ｐＨ１．４などの約ｐＨ１から約ｐＨ２のｐＨを保持し得る。したがって、本発明の実施形態において、試験用の溶液は人工胃液（ＳＧＦ）でよい。

【0085】

溶液の選択は、組成物が溶解して吸収されることが望ましい消化管内の位置及び条件（空腹又は摂食）に依存するだろう。これらの溶液の処方及び調製は、製造業者（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ，Ｃｒｏｙｄｏｎ，Ｕ．Ｋ．）から得られる。さらなる詳細は、Ｊａｎｔｒａｔｉｄ，Ｅ．，ａｎｄ Ｄｒｅｓｓｍａｎ，Ｊ．（２００９）Ｄｉｓｓｏｌｕｔ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．８，２１−２５）にも開示されている。

【0086】

本発明の組成物中のハイブリッドナノ粒子中のＰＫＩの量は、ハイブリッドナノ粒子中のＰＫＩの量が約０．０１重量％から約９９．９重量％である場合など、少なくても多くてもよい。

【0087】

この態様の他の実施形態において、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物であって、ハイブリッドナノ粒子中のＰＫＩの量が約１０重量％から約７０重量％である組成物が提供される。

【0088】

この態様の他の実施形態において、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物であって、ハイブリッドナノ粒子中のＰＫＩの量が約１０重量％から約５０重量％である組成物が提供される。

【0089】

いくつかの実施形態において、安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子中のＰＫＩの量が、５重量％から約５０重量％、１０重量％から約４０重量％、約１０重量％から約３０重量％、又は約１０重量％から約２０重量％であることが有利になり得る。

【0090】

粒子の特性の制御は、特定の用途のために便利になり得る。粒径、粒子集塊、粒子多孔性、並びにポリマー性安定化マトリックス形成性作用剤の選択及び比率は、粒子の表面積対体積比又は消化管流体中の粒子の挙動を増加又は減少させるために変更することができ、溶解速度の増加又は減少をもたらす。所望の溶解特性に応じて、そのような粒子特性を適合させることができる。さらに、異なる特性の粒子が同じ医薬組成物中に存在して、有効成分の初期の投与量及び長期又は遅延した投与量を与えることができる。さらに、各有効成分（類）に所望の溶解速度を与えるように適合された異なる特性を持つ異なる一次粒子の異なるＰＫＩ及び／又は他の有効成分（類）を与えることが有利になり得る。

【0091】

本発明の他の実施形態は、安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む医薬組成物を提供する。そのような組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容できる可溶化剤をさらに含み得る。前記可溶化剤は、組成物中で安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子とは分離して存在していても（すなわち、予備調製された固体のナノ粒子と物理的に混合されていても）、医薬組成物中で安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子内に無作為に混合されていてもよい。医薬組成物は、ハイブリッドナノ粒子が可溶化剤とは分離しているように、数層からなる剤形、例えば積層錠又は多層錠でもよい。可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー、ｄ−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール１０００サクシネート、及びＰＥＧ−４０水添ヒマシ油又はＰＥＧ−３５水添ヒマシ油などの水添ヒマシ油から選択できる。前記可溶化剤は、ポロキサマーでもよい。

【0092】

この態様の他の実施形態において、前記阻害剤は、ラパチニブ、パゾパニブ、ニロチニブ、エルロチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、クリゾチニブ、及びベムラフェニブからなる群から選択されるチロシンキナーゼ阻害剤；又はその塩若しくは水和物若しくは溶媒和物、又はその組み合わせである。

【0093】

この態様の他の実施形態において、前記阻害剤はニロチニブであり；前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又はポリビニルアセテートフタレートである。

【0094】

この態様の他の実施形態において、前記阻害剤はニロチニブであり；前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又はポリビニルアセテートフタレートであり；前記可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー又はｄ−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール１０００サクシネートである。

【0095】

この態様の他の実施形態において、前記阻害剤はエルロチニブであり、前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。

【0096】

この態様の他の実施形態において、前記阻害剤はエルロチニブであり；前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートであり；前記可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー又はｄ−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール１０００サクシネートである。

【0097】

この態様の他の実施形態において、前記阻害剤はパゾパニブであり；前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分はポリビニルピロリドンである。

【0098】

この態様の他の実施形態において、前記阻害剤はパゾパニブであり；前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分はポリビニルピロリドンであり；前記可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー又はｄ−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール１０００サクシネートである。

【0099】

この態様の他の実施形態において、前記阻害剤はラパチニブであり；前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分はヒドロキシプロピルセルロースである。

【0100】

この態様の他の実施形態において、前記阻害剤はラパチニブであり；前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分はヒドロキシプロピルセルロースであり；前記可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー又はｄ−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール１０００サクシネートである。

【0101】

この態様の他の実施形態において、前記阻害剤はゲフィチニブであり；前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又はポリビニルアセテートフタレート又はポリビニルピロリドンである。

【0102】

この態様の他の実施形態において、前記阻害剤はゲフィチニブであり；前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又はポリビニルアセテートフタレート又はポリビニルピロリドンであり；前記可溶化剤はポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーである。

【0103】

この態様の他の実施形態において、前記阻害剤はダサチニブであり；前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分はコポリビドンである。

【0104】

この態様の他の実施形態において、前記阻害剤はダサチニブであり；前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分はコポリビドンであり；前記可溶化剤はポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーである。

【0105】

この態様の他の実施形態において、前記阻害剤はソラフェニブであり；前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである。

【0106】

この態様の他の実施形態において、前記阻害剤はソラフェニブであり；前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートであり；前記可溶化剤はポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーである。

【0107】

この態様の他の実施形態において、前記阻害剤はニロチニブ塩基であり；前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又はポリビニルアセテートフタレートである。

【0108】

この態様の他の実施形態において、前記阻害剤はニロチニブ塩基であり；前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又はポリビニルアセテートフタレートであり；前記可溶化剤はポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーである。

【0109】

この態様の他の実施形態において、前記阻害剤はアキシチニブであり；前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分は、コポリビドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。

【0110】

この態様の他の実施形態において、前記阻害剤はアキシチニブであり；前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分は、コポリビドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートであり；前記可溶化剤はポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーである。

【0111】

この態様の他の実施形態において、前記阻害剤はクリゾチニブであり；前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分は、コポリビドン又はポリビニルピロリドンである。

【0112】

この態様の他の実施形態において、前記阻害剤はクリゾチニブであり；前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分は、コポリビドン又はポリビニルピロリドンであり；前記可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー又はＰＥＧ−４０水添ヒマシ油である。

【0113】

この態様の他の実施形態において、前記阻害剤はベムラフェニブであり；前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分は、コポリビドン又はセルロースアセテートフタレートである。

【0114】

この態様の他の実施形態において、前記阻害剤はベムラフェニブであり；前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分は、コポリビドン又はセルロースアセテートフタレートであり；前記可溶化剤はポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールである。

【0115】

この態様の他の実施形態において、前記プロテインキナーゼ阻害剤は、約１から約２のｐＨで、好ましくは約ｐＨ１．４で、組成物から部分的に放出される。

【0116】

本発明の他の態様において、本開示に定義される、少なくとも１種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも１種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分を含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子が提供される。

【0117】

この態様の他の実施形態において、療法に使用するための本発明の組成物が提供される。

【0118】

この態様の他の実施形態において、増殖性疾患の治療に使用するための本発明の組成物が提供される。典型的には、前記増殖性疾患は、神経線維腫症、結節性硬化症、血管腫及びリンパ管新生、子宮頸癌、肛門癌、及び口腔癌、眼（ｅｙｅ）又は眼（ｏｃｕｌａｒ）の癌、胃癌、結腸癌、膀胱癌、直腸癌、肝臓癌、すい臓癌、肺癌、乳癌、子宮頚癌、子宮体癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、腎癌、脳の癌、中枢神経系の癌、頭頸部癌、咽頭癌、皮膚メラノーマ、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、基底細胞癌及び扁平上皮癌、小細胞肺癌、絨毛癌、横紋筋肉腫、血管肉腫、血管内皮腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、口腔／咽頭癌、食道癌、喉頭癌、リンパ腫、多発性骨髄腫を含むがこれらに限定されない腫瘍及び癌；心臓肥大、加齢黄斑変性、及び糖尿病性網膜症から選択される。

【0119】

この態様の他の実施形態において、食品の摂取の間に与えられる、本発明の組成物が提供される。

【0120】

本発明の他の態様において、治療を必要とする患者の増殖性疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の組成物を投与することを含む方法が提供される。前記増殖性疾患は、典型的には、神経線維腫症、結節性硬化症、血管腫及びリンパ管新生、子宮頸癌、肛門癌、及び口腔癌、眼又は眼の癌、胃癌、結腸癌、膀胱癌、直腸癌、肝臓癌、すい臓癌、肺癌、乳癌、子宮頚癌、子宮体癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、腎癌、脳の癌、中枢神経系の癌、頭頸部癌、咽頭癌、皮膚メラノーマ、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、基底細胞癌及び扁平上皮癌、小細胞肺癌、絨毛癌、横紋筋肉腫、血管肉腫、血管内皮腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、口腔／咽頭癌、食道癌、喉頭癌、リンパ腫、多発性骨髄腫を含むがこれらに限定されない腫瘍及び癌；心臓肥大、加齢黄斑変性、及び糖尿病性網膜症から選択される。

【0121】

本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子中のプロテインキナーゼ阻害剤の、治療に使用するために要求される量は、選択される特定の阻害剤だけでなく、投与経路、治療が必要な状態の性質、並びに患者の年齢、体重、及び状態によっても変わり、最終的には担当医師の判断によることが認識されるだろう。しかし、一般的に、好適な投与量は、１日あたり体重ｋｇあたり約０．００５から約３０ｍｇの範囲、好ましくは０．０５から１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。

【0122】

所望の投与量は、簡便には、単一の投与量で、又は適切な間隔で投与される分割した投与量、例えば１日あたり２、３、４、又はそれを上回る投与量で呈される。治療及び／又は予防の必要性に応じて、所望の投与量は、例えば、２日に１回、３日に１回、又はさらには週に１回にもなり得る。

【0123】

組成物は、簡便には、例えば単位剤形あたり０．５から１５００ｍｇ、簡便には１から１０００ｍｇ、最も簡便には５から７００ｍｇの有効成分を含む単位剤形で投与される。本発明の組成物は、通常、薬学的に許容できる剤形で、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、又は他の注射可能な方法で、頬側、直腸、膣内、経皮及び／又は鼻腔内経路により、及び／又は吸入により投与される。治療すべき疾患及び患者並びに投与経路によって、組成物はさまざまな投与量で投与され得る。

【0124】

医薬組成物には、経口、直腸、鼻腔内、局所（頬側及び舌下含む）、経皮、膣内、若しくは非経口（筋肉内、皮下、及び静脈内含む）投与に好適なもの又は吸入若しくは吹送による投与に好適な形態のものがあるが、これらに限定されない。組成物は、必要に応じて、簡便には個別の用量単位で呈され、調剤の分野において周知である方法のいずれによっても調製できる。経口投与に好適な医薬組成物は、簡便には、カプセル、カシェ、又は錠剤などの個別の単位として呈され、それぞれが所定量の活性物質を含む。

【0125】

経口投与用の錠剤及びカプセルは、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、又は湿潤剤などの従来の賦形剤を含み得る。錠剤は、当分野において周知である方法により被覆されていてもよい。

【0126】

組成物は、非経口投与用に製剤化でき（例えば、注射、例えばボーラス注入又は連続的な注入による）、アンプル、プレフィルドシリンジ、小容量注入、又は保存剤が加えられた多用量容器の投薬単位形態で呈され得る。組成物は、油性若しくは水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳剤の形態をとることもあり、懸濁化剤、安定剤、及び／又は分散剤などの製剤化剤を含むことがある。

【0127】

上述の組成物は、活性阻害剤の持続放出を与えるように変えることができる。

【0128】

以下の例は、本発明の種々の実施形態を説明するために与えられ、範囲を限定すると考えないものとする。

【実施例】

【0129】

以下に、安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物のいくつかの非限定的な例を挙げる。表中で、「組成」に対する以下の略語を適用する。

【0130】

「Ｉ」は、プロテインキナーゼ阻害剤（ＰＫＩ）を表す；
「Ｐ」は、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分を表す；
「Ｓ」は、可溶化剤を表す；
「Ｉ＋Ｐ」は、阻害剤とポリマー性安定化マトリックス形成性成分の物理的な混合物、すなわちさらなる処理がないものを表す；
「Ｉ＋Ｓ」は、阻害剤と可溶化剤の物理的な混合物を表す；
「Ｉ＋Ｐ＋Ｓ」は、阻害剤と、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分と、可溶化剤の物理的混合物を表す；
「Ｉ／Ｐ」は、阻害剤とポリマー性安定化マトリックス形成性成分の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を表す；
「Ｉ／Ｐ＋Ｓ」は、阻害剤とポリマー性安定化マトリックス形成性成分の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子であって、別に可溶化剤が加えられたものを表す；
「Ｉ／Ｐ／Ｓ」は、阻害剤と、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分と、可溶化剤の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を表す。
「Ｅｘｐ」は、実験番号を表す。

【0131】

安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子は、以下に表Ａに示す例示的なＰＫＩ、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分（「ポリマー」）、可溶化剤、溶液濃度、比率、溶媒、逆溶媒、温度、及び圧力で製造した。

【0132】

ＰＫＩ／ポリマー比が約２０〜７０％ｗ／ｗである、溶媒中の３〜６％ｗ／ｖＰＫＩ／ポリマー溶液を、高速液体クロマトグラフィーポンプを使用して、１ｍｌ／分の流量で、１００ｇ／分のＣＯ_２（超臨界又は亜臨界）流と共にポンプ輸送して、ＸＳｐｒａｙのＲｉｇｈｔＳｉｚｅノズルに通した。沈殿チャンバー中の圧力を約１００〜１７５バールに設定し、温度を約１０から５０℃に設定した。両方の流れはノズル内で接触し、ハイブリッドナノ粒子が形成し、その後、回収チャンバーにおいて粒子中に回収した。ＣＯ_２及び溶媒は回収チャンバーの濾過システムを通り、沈殿チャンバー及び回収チャンバー内の圧力を維持する背圧調整出口により排出された。ＰＫＩ／ポリマー溶液をポンプ輸送し、ＰＫＩ／ポリマー溶液の調製に使用したのと同じ溶媒で配管を洗浄した後、沈殿チャンバーと回収チャンバーの両方の中に残存する溶媒は、これらのチャンバーに純粋なｓｃＣＯ_２を大量に流して除去した。大量に流すプロセスの後、ＣＯ_２を回収チャンバーからゆっくりと排出した。ＣＯ_２が完全に除去されると、濾過システムについている粒子を分析のために回収した。

【0133】

Ｉ／Ｐ／Ｓタイプの粒子では、定義された量の可溶化剤をＰＫＩ／ポリマー溶液に加えて溶解させてから、上述の方法による沈殿のためのノズルに溶液をポンプ輸送して通した。

【0134】

Ｉ／Ｐ＋Ｓタイプの粒子では、定義された量の可溶化剤をガラスバイアル中で安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子に加える。ガラスバイアルをゆっくりと回転させて、可溶化剤をハイブリッドナノ粒子と混合する。

【0135】

溶解測定試験の全般的な説明
方法は、希望する量の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子の粉末をガラスバイアルに加え、次いでそれに適切な媒体（典型的にはＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ、又はＳＧＦ）を注ぐことからなる。媒体は、製造業者の説明書に従って調製した。加える粉末の量は、希望する「全ＰＫＩ濃度」による。高い薬物充填量の粉末を試験し比較するいくつかの実験では、安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子中のＰＫＩの実際の量を考慮に入れなかった。他の実験では、薬物充填量を最初にＨＰＬＣにより見積もって、薬物濃度を得るための粉末の量を計算した。

【0136】

典型的には、粉末を８ｍＬガラス瓶に加え、７ｍＬの溶液を加えた（典型的にはＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ、又はＳＧＦ）。ガラス瓶を振とう器に置いて（１分あたりおよそ１回転）溶解させた。５００μｌの試料を異なる時点で採取し、その後およそ１５０００ｇで３分間遠心分離した。次いで、得られた上清をＨＰＬＣにより分析した（Ｃ_１８カラムＥｃｌｉｐｓｅ、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、１ｍＬ／分、検出２５４〜４００ｎＭ。全般的に、試料を、５、３０、及び９０分後、最後に１５０分後に採取した。

【0137】

実施例１．ニロチニブを含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物−ｐＨ６．５及びｐＨ５での溶解度
ニロチニブ塩基又はニロチニブＨＣｌがプロテインキナーゼ阻害剤の一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約ｐＨ６．５の溶液、すなわちＦａＳＳＩＦ（空腹時人工腸液）における溶解の５、３０、及び９０分後に可溶化したＰＫＩの濃度（ｍｇ／Ｌ）を測定して実施した。さらに、約ｐＨ５の別な溶液、すなわちＦｅＳＳＩＦ（摂食時人工腸液）で実験を実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、プロテインキナーゼ阻害剤の量を、上述の溶解測定試験により測定した。

【0138】

ＦａＳＳＩＦ溶液での代表的な結果を以下の表１及び２に与えるが、表１は、溶解の５、３０、及び９０分後のニロチニブＨＣｌの濃度（ｍｇ／Ｌ）のデータを与え、表２は、溶解３０分後の可溶化したニロチニブＨＣｌの％、溶解９０分間の曲線下面積（ＡＵＣ−ｍｇ／分／Ｌ）、及び溶液に加えられた未処理の結晶性形態のニロチニブＨＣｌと比較した安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子のＡＵＣ増加のデータを与える（実験１〜４０）。表３及び４において、表１及び２と同様に示した、ＦｅＳＳＩＦ溶液での溶解データを与える（実験４１〜５５）。表５は、それぞれＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦで実施した類似の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子による比較実験のデータを与える（実験５６〜５７）。表６は、それぞれＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦで実施した実験のさらなる比較データを表す。

【0139】

実施例１の結論
実験１７〜２３は、溶解度増加が、ニロチニブＨＣｌ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物で得られることを示す。特別な増加が、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ ＨＰ５５）及びポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）で達成される。これらの向上は、ニロチニブＨＣｌをポリマー性安定化マトリックス形成性成分と物理的に混合する場合には得られない。実験２４〜３６は、さらなる溶解度増加が、独立した可溶化剤が加えられる場合の、ニロチニブＨＣｌ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子で得られることを明確に示している。特別な向上は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）又はｄ−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ）などの独立した可溶化剤の添加により達成される。これらの向上は、ニロチニブＨＣｌ、可溶化剤、及び／又はポリマー性安定化マトリックス形成性成分を物理的に混合した時には得られなかった（Ｉ＋Ｓ又はＩ＋Ｐ＋Ｓ）。ニロチニブＨＣｌ、ポリマー性安定化マトリックス形成性、及び可溶化剤による安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子（Ｉ／Ｐ／Ｓ）では、特別な向上は全く得られなかった。

【0140】

ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦにおいてそれぞれ実施した結果は、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子が、溶解度の類似な増加を与えることを示す。ＰＫＩ製剤による１つの問題は、食事の影響である。食品がほとんどの場合ＰＫＩのバイオアベイラビリティーを増加させるという事実にもかかわらず、ＰＫＩのいくつかは空腹状態で投与するように表示されている。低いバイオアベイラビリティーは、ＰＫＩに関連する消化の問題を部分的に説明するかもしれない。ＦａＳＳＩＦとＦｅＳＳＩＦにおける類似の溶解速度は、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子（例えば、実験５６／５７）が、その溶解度向上により、食事の影響及び患者の消化の問題を低減することができ、それにより用量の低減が可能であることを示す。このように、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子は、食品の摂取とともに与えることができる。

【0141】

実施例２．エルロチニブＨＣｌを含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物−ｐＨ６．５及びｐＨ５での溶解度
エルロチニブＨＣｌがＰＫＩの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約ｐＨ６．５の溶液、すなわちＦａＳＳＩＦ（空腹時人工腸液）における溶解５、３０、及び９０分後にＰＫＩの濃度（ｍｇ／Ｌ）を測定して実施した。さらに、約ｐＨ５の別な溶液、すなわちＦｅＳＳＩＦ（摂食時人工腸液）において実験を実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、ＰＫＩの量を、上述の溶解測定試験により測定した。

【0142】

ＦａＳＳＩＦ溶液での代表的な結果を以下の表７及び８に与えるが、表７は、溶解５、３０、及び９０分後のエルロチニブＨＣｌの濃度（ｍｇ／Ｌ）のデータを与え、表８は、溶解３０分後の可溶化したエルロチニブＨＣｌの％、溶解９０分間の曲線下面積（ＡＵＣ−ｍｇ／分／Ｌ）、及び溶液に加えられた未処理の結晶性形態のエルロチニブＨＣｌと比較した、安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子のＡＵＣ増加のデータを与える（実験５８〜６８）。表９及び１０において、表７及び８と同様に示した、ＦｅＳＳＩＦ溶液での溶解データを与える（実験６９〜７３）。表１１において、それぞれＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦで実施した類似の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子による比較実験のデータ（実験７４〜８３）。表１２は、それぞれＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦで実施した実験のさらなる比較データを表わす。

【0143】

実施例２の結論
実験は、溶解度の増加が、エルロチニブＨＣｌ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物で得られることを示す。特別な向上は、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）により達成される。実験６５〜６６及び７２は、さらなる溶解度増加が、独立した可溶化剤が加えられる場合の、エルロチニブＨＣｌ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子で得られることを示す。特別な向上は、独立した可溶化剤の添加により達成されるが、この場合、前記可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）及びｄ−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ）から選択される。この向上は、可溶化剤が安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子に組み込まれた場合には観察されなかった。

【0144】

エルロチニブＨＣｌと可溶化剤及び／又はＨＰＭＣ ＡＳとの物理的混合も、ＦａＳＳＩＦにおいては溶解度を向上させるが（実験５９、６０〜６１、６２〜６３）、ＦｅＳＳＩＦにおいてはそうではない（実験６９〜７２）。ＰＫＩ製剤による１つの問題は食事の影響である。食品がほとんどの場合ＰＫＩのバイオアベイラビリティーを増加させるという事実にもかかわらず、ＰＫＩのいくつかは空腹状態で投与するように表示されている。低いバイオアベイラビリティーは、ＰＫＩに関連する消化の問題を部分的に説明するかもしれない。データは、安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子が、ＦａＳＳＩＦとＦｅＳＳＩＦの両方におけるその等しい溶解度向上により、食事の影響及び患者の消化の問題を低減し（実験７６／７７、及び８２／８３）、さらに潜在的に用量の低減を可能に得ることを示す。このように、これらの安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物は、食品の摂取とともに与えることができる。

【0145】

実施例３．パゾパニブを含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物−ｐＨ６．５及びｐＨ５での溶解度
パゾパニブがＰＫＩの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約ｐＨ６．５の溶液、すなわちＦａＳＳＩＦ（空腹時人工腸液）における溶解５、３０、及び９０分後にＰＫＩの濃度（ｍｇ／Ｌ）を測定して実施した。さらに、約ｐＨ５の別な溶液、すなわちＦｅＳＳＩＦ（摂食時人工腸液）において実験を実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、ＰＫＩの量を、上述の溶解測定試験により測定した。

【0146】

ＦａＳＳＩＦ溶液での代表的な結果を以下の表１３及び１４に与えるが、表１３は、溶解５、３０、及び９０分後のパゾパニブの濃度（ｍｇ／Ｌ）のデータを与え、表１４は、溶解３０分後の可溶化したパゾパニブの％、溶解９０分間の曲線下面積（ＡＵＣ−ｍｇ／分／Ｌ）、及び溶液に加えられた未処理の結晶性形態のパゾパニブと比較した、安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子によるＡＵＣ増加のデータを与える（実験８４〜９３）。表１５及び１６において、表１３及び１４と同様に示した、ＦｅＳＳＩＦ溶液での溶解データを与える（実験９４〜１０１）。表１７において、それぞれＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦで実施した、類似の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子による比較実験のデータ（実験１０２〜１０９）。表１８は、それぞれＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦで実施した、安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子による実験のさらなる比較データを表す。

【0147】

実施例３の結論
実験は、溶解度の増加が、パゾパニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物で得られることを示す。特別な向上は、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分、ポリビニルピロリドンＫ−９０（ＰＶＰ ９０Ｋ）により達成される。実験９１〜９２は、さらなる溶解度の増加が、独立した可溶化剤が加えられる場合の、パゾパニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子で得られることを示す。特別な向上は、独立した可溶化剤の添加により達成されるが、この場合、前記可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）及びｄ−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ）から選択される。この向上は、可溶化剤が本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子に組み込まれた場合には観察されなかった。

【0148】

ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦにおいてそれぞれ実施した結果は、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子が、溶解度の類似の増加を与えることを示す。ＰＫＩ製剤による１つの問題は食事の影響である。食品がほとんどの場合ＰＫＩのバイオアベイラビリティーを増加させるという事実にもかかわらず、ＰＫＩのいくつかは空腹状態で投与するように表示されている。低いバイオアベイラビリティーは、ＰＫＩに関連する消化の問題を部分的に説明するかもしれない。ＦａＳＳＩＦとＦｅＳＳＩＦにおける類似の溶解速度は、安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子が、ＦａＳＳＩＦとＦｅＳＳＩＦの両方におけるその等しい溶解度向上により、食事の影響及び患者の消化の問題を低減することができ（例えば、実験８９／１００及び１０４／１０５）、さらに用量の低減が可能であることを示す。このように、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子は、食品の摂取とともに与えることができる。

【0149】

実施例４．ラパチニブを含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物−ｐＨ６．５での溶解度
ラパチニブ塩基又はトシル酸ラパチニブがＰＫＩの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約ｐＨ６．５の溶液、すなわちＦａＳＳＩＦ（空腹時人工腸液）における溶解５、３０、及び９０分後にＰＫＩの濃度（ｍｇ／Ｌ）を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、ＰＫＩの量を上述の溶解測定試験により実施した。

【0150】

ＦａＳＳＩＦ溶液での代表的な結果を以下の表１９及び２０に与えるが、表１９は、溶解５、３０、及び９０分後のラパチニブの濃度（ｍｇ／Ｌ）のデータを与え、表２０は、溶解３０分後の可溶化したラパチニブの％、溶解９０分間の曲線下面積（ＡＵＣ−ｍｇ／分／Ｌ）、及び溶液に加えられた製剤化されてないトシル酸ラパチニブと比較した、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子によるＡＵＣ増加のデータを与える（実験１１０〜１２６）。

【0151】

実施例４の結論
実験１２２〜１２５は、溶解度増加が、独立した可溶化剤が組成物に加えられる場合の、ラパチニブ、特にラパチニブ塩基及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子で得られることを明らかに示す。特別な向上は、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分、ヒドロキシプロピルセルロースＥＦ及びヒドロキシプロピルセルロースＬＦで達成される。さらに、独立した可溶化剤の添加により向上が達成されるが、この場合、前記可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）及びｄ−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ）から選択される。

【0152】

実施例５．ニロチニブＨＣｌを含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物−ｐＨ１．４での溶解度
ニロチニブＨＣｌがＰＫＩの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約ｐＨ１．４の溶液、すなわちＳＧＦ（人工胃液）における溶解５、３０、及び９０分後にＰＫＩの濃度（ｍｇ／Ｌ）を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、ＰＫＩの量を上述の溶解測定試験により実施した。

【0153】

ＳＧＦ溶液での代表的な結果を以下の表２１に与えるが、これは、溶解後５、３０、及び９０分後の、未処理の結晶性形態であるニロチニブＨＣｌとの物理的混合物と本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子の両方からの可溶化されたニロチニブＨＣｌのパーセンテージを与える。未処理のニロチニブＨＣｌと、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分ＰＶＡＰと、可溶化剤Ｓｏｌｕｐｌｕｓの物理的混合物中に存在するニロチニブ（実験１２９）は、ＳＧＦに５分以内に完全に溶解した一方で、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子ではニロチニブはＳＧＦに９０分後に部分的にしか溶解しないが、ここで、成分は、可溶化剤を加えた（実験１２８）又は可溶化剤を加えない（実験１２７）安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子から構成されている。

【0154】

実施例５の結論
実験１２７〜１２９は、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子中のニロチニブＨＣｌ（実験１２７及び１２８）が、ｐＨ１．４で部分的に可溶化されることを示す。ＰＶＡＰなどのポリマー性安定化マトリックス形成性成分による安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子は、酸性環境から部分的に保護されている。

【0155】

実施例６．ゲフィチニブを含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物−ｐＨ６．５での溶解度
ゲフィチニブがＰＫＩの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約ｐＨ６．５の溶液、すなわちＦａＳＳＩＦ（空腹時人工腸液）において、溶解の３、４０、及び８０分後のＰＫＩの濃度（ｍｇ／Ｌ）を測定することにより実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、ＰＫＩの量を上述の溶解測定試験により実施した。

【0156】

ＦａＳＳＩＦ溶液における代表的な結果を以下の表２２及び２３に与えるが、表２２は、溶解の３、４０、及び８０分後のゲフィチニブの濃度（ｍｇ／Ｌ）のデータを与え、表２３は、溶解４０分後の可溶化されたゲフィチニブの％、８０分の溶解中の曲線下面積（ＡＵＣ−ｍｇ／分／Ｌ）、及び溶液に加えられた製剤化されていないゲフィチニブと比較した、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子によるＡＵＣ増加のデータを与える（実験１３１〜１３７）。

【0157】

実験１３１〜１３７は、溶解度増加が、独立した可溶化剤が組成物に加えられる場合の、ゲフィチニブ、特にゲフィチニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物で得られることを示す。特別な向上は、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分、ポリビニルピロリドンＫ−３０（ＰＶＰ ３０Ｋ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ ＨＰ５５）により達成される。さらに、向上は、独立した可溶化剤の添加により達成され、この場合、前記可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）である。

【0158】

実施例７．ダサチニブを含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物−ｐＨ６．５での溶解度
ダサチニブがＰＫＩの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約ｐＨ６．５の溶液、すなわちＦａＳＳＩＦ（空腹時人工腸液）において、溶解３、４０、及び８０分後のＰＫＩの濃度（ｍｇ／Ｌ）を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、ＰＫＩの量を上述の溶解測定試験により実施した。

【0159】

ＦａＳＳＩＦ溶液における代表的な結果を表２４及び２５に与えるが、表２４は、溶解３、４０、及び８０分後のダサチニブの濃度（ｍｇ／Ｌ）のデータを与え、表２５は、溶解４０分後の可溶化されたダサチニブの％、８０分の溶解中の曲線下面積（ＡＵＣ−ｍｇ／分／Ｌ）、及び溶液に加えられた製剤化されていないダサチニブと比較した、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子によるＡＵＣ増加のデータを与える（実験１３８〜１４１）。

【0160】

実験１３８〜１４１は、溶解度増加が、独立した可溶化剤が組成物に加えられる場合の、ダサチニブ、特にダサチニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物により得られることを示す。特別な向上は、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分、コポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４）により達成される。さらに、向上は、独立した可溶化剤の添加により達成されるが、この場合、前記可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）である。

【0161】

実施例８．トシル酸ソラフェニブを含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物−ｐＨ６．５での溶解度
トシル酸ソラフェニブがＰＫＩの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約ｐＨ６．５の溶液、すなわちＦａＳＳＩＦ（空腹時人工腸液）において、溶解３、４０、及び８０分後のＰＫＩの濃度（ｍｇ／Ｌ）を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、ＰＫＩの量を上述の溶解測定試験により実施した。

【0162】

ＦａＳＳＩＦ溶液における代表的な結果を以下の表２６及び２７に与えるが、表２６は、溶解３、４０、及び８０分後のソラフェニブの濃度（ｍｇ／Ｌ）のデータを与え、表２７は、溶解４０分後の可溶化されたソラフェニブの％、８０分の溶解中の曲線下面積（ＡＵＣ−ｍｇ／分／Ｌ）、及び溶液に加えられた製剤化されていないトシル酸ソラフェニブと比較した、組成物のＡＵＣ増加のデータを与える（実験１４２〜１４５）。

【0163】

実験１３８〜１４１は、溶解度増加が、独立した可溶化剤が組成物に加えられる場合の、ダサチニブ、特にダサチニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物により得られることを示す。特別な向上は、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ ＨＰ５５）により達成される。さらに、向上は、独立した可溶化剤の添加により達成されるが、この場合、前記可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）である。

【0164】

実施例９．ニロチニブ塩基を含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物−ｐＨ６．５での溶解度
ニロチニブ塩基がＰＫＩの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約ｐＨ６．５の溶液、すなわちＦａＳＳＩＦ（空腹時人工腸液）において、溶解３、４０、及び８０分後のＰＫＩの濃度（ｍｇ／Ｌ）を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、ＰＫＩの量を上述の溶解測定試験により実施した。

【0165】

ＦａＳＳＩＦ溶液における代表的な結果を以下の表２８及び２９に表すが、表２８は、溶解３、４０、及び８０分後のニロチニブ塩基の濃度（ｍｇ／Ｌ）のデータを与え、表２９は、溶解４０分後の可溶化されたニロチニブ塩基の％、８０分の溶解中の曲線下面積（ＡＵＣ−ｍｇ／分／Ｌ）、及び溶液に加えられた製剤化されていないニロチニブ塩基と比較した、組成物のＡＵＣ増加のデータを与える（実験１４６〜１４９）。

【0166】

実施例１０．クリゾチニブを含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物−ｐＨ６．５での溶解度
クリゾチニブがＰＫＩの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約ｐＨ６．５の溶液、すなわちＦａＳＳＩＦ（空腹時人工腸液）において、溶解３、４０、及び８０分後のＰＫＩの濃度（ｍｇ／Ｌ）を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、ＰＫＩの量を上述の溶解測定試験により実施した。ＦａＳＳＩＦ溶液における代表的な結果を以下の表３０及び３１に表すが、表３０は、溶解３、４０、及び８０分後のクリゾチニブの濃度（ｍｇ／Ｌ）のデータを与え、表３１は、溶解４０分後の可溶化されたクリゾチニブの％、８０分の溶解中の曲線下面積（ＡＵＣ−ｍｇ／分／Ｌ）、及び溶液に加えられた製剤化されていないクリゾチニブと比較した、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子によるＡＵＣ増加のデータを与える（実験１５０〜１５６）。

【0167】

実験１５０〜１５６は、溶解度増加が、独立した可溶化剤が組成物に加えられる場合の、クリゾチニブ、特にクリゾチニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物で得られることを示す。特別な向上は、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分、ポリビニルピロリドンＫ−３０（ＰＶＰ ３０Ｋ）及びコポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４）で達成される。さらに、向上は、独立した可溶化剤の添加により達成されるが、この場合、前記可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）及びＰＥＧ−４０水添ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０）から選択される。

【0168】

実施例１１．アキシチニブを含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物−ｐＨ６．５での溶解度
アキシチニブがＰＫＩの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約ｐＨ６．５の溶液、すなわちＦａＳＳＩＦ（空腹時人工腸液）において、溶解３、４０、及び８０分後のＰＫＩの濃度（ｍｇ／Ｌ）を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、ＰＫＩの量を上述の溶解測定試験により実施した。ＦａＳＳＩＦ溶液における代表的な結果を以下の表３２及び３３に表すが、表３２は、溶解３、４０、及び８０分後のアキシチニブの濃度（ｍｇ／Ｌ）のデータを与え、表３３は、溶解４０分後の可溶化されたアキシチニブの％、８０分の溶解中の曲線下面積（ＡＵＣ−ｍｇ／分／Ｌ）、及び溶液に加えられた製剤化されていないアキシチニブと比較した、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子によるＡＵＣ増加のデータを与える（実験１５７〜１６３）。

【0169】

実験１５７〜１６３は、溶解度増加が、独立した可溶化剤が組成物に加えられる場合の、アキシチニブ、特にアキシチニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物で得られることを示す。特別な向上は、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分、コポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ ＡＳ）により達成される。さらに、向上は、独立した可溶化剤の添加により達成されるが、この場合、前記可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）である。

【0170】

実施例１２．ベムラフェニブを含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子の組成物−ｐＨ６．５での溶解度
ベムラフェニブがＰＫＩの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約ｐＨ６．５の溶液、すなわちＦａＳＳＩＦ（空腹時人工腸液）において、溶解３、４０、及び８０分後のＰＫＩの濃度（ｍｇ／Ｌ）を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、ＰＫＩの量を上述の溶解測定試験により実施した。

【0171】

ＦａＳＳＩＦ溶液における代表的な結果を以下の表３４及び３５に表すが、表３４は、溶解３、４０、及び８０分後のベムラフェニブの濃度（ｍｇ／Ｌ）のデータを与え、表３５は、溶解の４０分後の可溶化されたベムラフェニブの％、８０分の溶解中の曲線下面積（ＡＵＣ−ｍｇ／分／Ｌ）、及び溶液に加えられた製剤化されていないベムラフェニブと比較した、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子によるＡＵＣ増加のデータを与える（実験１６４〜１７０）。

【0172】

実験１６４〜１７０は、溶解度増加が、独立した可溶化剤が組成物に加えられる場合の、ベムラフェニブ、特にベムラフェニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物で得られることを示す。特別な向上は、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分、コポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４）及びセルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）で達成される。さらに、向上は、独立した可溶化剤の添加により達成されるが、この場合、前記可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）である。

【0173】

実施例１３．本発明の組成物のシンク条件での溶解速度測定
本発明の組成物のシンク条件での溶解測定を、希望する量の粉末を、フロースルーセルシステム（ＳＯＴＡＸ，Ａｌｌｓｃｈｗｉｌｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に加え、セルをその装置に取り付け、次いで、ポンプにより適切な媒体（典型的には、ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ、ＳＧＦ）を粉末に通すことからなる方法で測定した。装置の温度は、３７℃に設定した。セルに加えられる粉末の量は、粉末の薬物充填量に依存する。粉末の正確な量は、粉末の薬物充填量分析から得られる結果から計算した。

【0174】

典型的には、３．５から７ｍｇのＰＫＩをフロースルーセルに加え、８から１６ｍｌ媒体／分（好ましくは約８ｍｌ媒体／分）の流量を、ポンプ輸送で粉末に通した。セルを通る媒体の１ｍｌの試料を所定の時間に回収した。これらの試料をＨＰＬＣにより分析した（例えば、Ｃ１８カラムＥｃｌｉｐｓｅ、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、１ｍｌ／分、検出２５４−４００ｎｍ）。フロースルーセルから媒体が出る瞬間から０、０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、及び４０分後に試料を採取した。フロースルーセルに加えた活性物質の量の可溶化された累積％を計算し、時間（分）に対してプロットした。０から１０分に測定したグラフの初期の傾き（「初期溶解速度」）を見積もり、ある溶解媒体におけるシンク条件３７℃での物質の溶解速度として採用した。

【0175】

各実験は、未処理の形態のＰＫＩと、阻害剤及び代表的なポリマー性安定化マトリックス形成性成分による本発明の安定な非晶質のハイブリッド粒子を含む組成物との比較を含む。

【0176】

実施例１３．１．ニロチニブＨＣｌを含む本発明の組成物のシンク条件での溶解速度測定
ニロチニブＨＣｌによる実験において、フロースルーセル中で４ｍｇを秤量して（実験５００）、ニロチニブ塩基及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分ＨＰＭＣＰ ＨＰ５５による本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子（実験５０１）と比較した。結果を以下の表３６に表す。

【0177】

実験５００〜５０１は、ニロチニブ塩基による本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子の初期溶解速度が、未処理の結晶性形態のニロチニブＨＣｌの初期溶解速度より優れていることを示す。

【0178】

実施例１３．２．エルロチニブＨＣｌを含む本発明の組成物のシンク条件での溶解速度測定
エルロチニブＨＣｌによる実験において、フロースルーセル中で３．５ｍｇを秤量して（実験５１０）、エルロチニブＨＣｌ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分ＨＰＭＣ ＡＳによる本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子（実験５１１）と比較した。結果を以下の表３７に表す。

【0179】

実験５１０〜５１１は、エルロチニブＨＣｌ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分ＨＰＭＣ ＡＳによる本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物の初期溶解速度が、未処理の結晶性形態のエルロチニブＨＣｌの初期溶解速度より優れていることを示す。

【0180】

実施例１３．３．パゾパニブＨＣｌを含む本発明の組成物のシンク条件での溶解速度測定
パゾパニブＨＣｌによる実験において、フロースルーセル中で３．５ｍｇを秤量して（実験５２０）、パゾパニブＨＣｌ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分ＰＶＰ９０Ｋによる本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子（実験５２１）と比較した。結果を以下の表３８に表す。

【0181】

実験５２０〜５２１は、パゾパニブＨＣｌ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分ＰＶＰ９０Ｋによる本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物の初期溶解速度が、未処理の結晶性形態のパゾパニブＨＣｌの初期溶解速度より優れていることを示す。

【0182】

実施例１３．４．トシル酸ラパチニブを含む本発明の組成物のシンク条件での溶解速度測定
トシル酸ラパチニブによる実験において、フロースルーセル中で４ｍｇを秤量して（実験５３０）、ラパチニブ塩基及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分ＨＰＣ ｌｆによる本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子（実験５３１）と比較した。結果を以下の表３９に表す。

【0183】

実験５３０〜５３１は、ラパチニブ塩基及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分ＨＰＣ ｌｆによる本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物の初期溶解速度が、未処理の結晶性形態のトシル酸ラパチニブの初期溶解速度より優れていることを示す。

【0184】

実施例１３．５．ゲフィチニブを含む本発明の組成物のシンク条件での溶解速度測定
ゲフィチニブによる実験において、フロースルーセル中で３．５ｍｇを秤量して（実験５４０）、ゲフィチニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分ＨＰＭＣＰ ＨＰ５５による本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子（実験５４１）と比較した。結果を以下の表４０に表す。

【0185】

実験５４０〜５４１は、ゲフィチニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分ＨＰＭＣＰ ＨＰ５５による本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物の初期溶解速度が、未処理の結晶性形態のゲフィチニブの初期溶解速度より優れていることを示す。

【0186】

実施例１３．６．ダサチニブを含む本発明の組成物のシンク条件での溶解速度測定
ダサチニブによる実験において、フロースルーセル中で３．５ｍｇを秤量して（実験５５０）、ダサチニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分コポリビドン−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４による本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子（実験５５１）と比較した。結果を以下の表４１に表す。

【0187】

実験５５０〜５５１は、ダサチニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分コポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４）による本発明の安定な非晶質のハイブリッドを含む組成物の初期溶解速度が、未処理の結晶性形態のダサチニブの初期溶解速度より優れていることを示す。

【0188】

実施例１３．７．トシル酸ソラフェニブを含む本発明の組成物のシンク条件での溶解速度測定
トシル酸ソラフェニブによる実験において、フロースルーセル中で３．５ｍｇを秤量して（実験５６０）、トシル酸ソラフェニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分ＨＰＭＣＰ ＨＰ５５による本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子（実験５６１）と比較した。結果を以下の表４２に表す。

【0189】

実験５６０〜５６１は、トシル酸ソラフェニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分ＨＰＭＣＰ ＨＰ５５による本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物の初期溶解速度が、未処理の結晶性形態のトシル酸ソラフェニブの初期溶解速度より優れていることを示す。

【0190】

実施例１３．８．クリゾチニブを含む本発明の組成物のシンク条件での溶解速度測定
クリゾチニブによる実験において、フロースルーセル中で３．５ｍｇを秤量して（実験５７０）、クリゾチニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分ＰＶＰ ３０Ｋによる本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子（実験５７１）と比較した。結果を以下の表４３に表す。

【0191】

実験５７０〜５７１は、クリゾチニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分ＰＶＰ ３０Ｋによる本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物の初期溶解速度が、未処理の結晶性形態のクリゾチニブの初期溶解速度より優れていることを示す。

【0192】

実施例１３．９．アキシチニブを含む本発明の組成物のシンク条件での溶解速度測定
アキシチニブによる実験において、フロースルーセル中で３．５ｍｇを秤量して（実験５８０）、アキシチニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分であるＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４（実験５８１）又はＨＰＭＣ ＡＳ（実験５８２）による、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子と比較した。結果を以下の表４４に表す。

【0193】

実験５８０〜５８２は、アキシチニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分であるＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４又はＨＰＭＣ ＡＳによる本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物の初期溶解速度が、未処理の結晶性形態のアキシチニブの初期溶解速度より優れていることを示す。

【0194】

実施例１３．１０．ベムラフェニブを含む本発明の組成物のシンク条件での溶解速度測定
ベムラフェニブによる実験において、フロースルーセル中で３．５ｍｇを秤量して（実験５９０）、ベムラフェニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分であるＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４（実験５９１）又はＣＡＰ（実験５９２）による、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子と比較した。結果を以下の表４５に表す。

【0195】

実験５９０〜５９２は、ベムラフェニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分であるＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４又はＣＡＰによる本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物の初期溶解速度が、未処理の結晶性形態のベムラフェニブの初期溶解速度より優れていることを明確に示す。

【0196】

実施例１４．本発明の組成物の経口投与後の血漿中レベルのインビボ測定
４匹のビーグル犬のいくつかの群に、任意に可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーを加えた、ニロチニブ塩基とポリマー性安定化マトリックス形成性成分であるＰＶＡＰとＨＰＭＣＰ ＨＰ５５のいずれかによる本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含むカプセル組成物の単回経口投与量（５ｍｇ／ｋｇ）を与え、ニロチニブＨＣｌを含む市販の製剤と比べた。試験した安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を、実施例９の実験１４６〜１４９に記載する。犬の胃の内容物は、カプセル投薬の５分前に重炭酸ナトリウム溶液で中和するか、投与１０分前にＨＣｌ−ＫＣｌ緩衝剤で酸性化した。１群の犬には、ニロチニブの単回静脈内投与（１ｍｇ／ｋｇ）も与えた。ニロチニブの血漿中レベルを、選択的ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により決定した。試験したどの動物にも副作用は全く観察されなかった。

【0197】

結果及び結論
ニロチニブ塩基の平均±ＳＥＭ血漿中濃度−時間プロファイルを図２２〜２５に、薬物動態パラメーター及び結果を表４６Ａ及び４６Ｂに示す。

【0198】

外れ値を計算し、グラブス検定に従い、ある値が９５％信頼区間（α＝５％）でその他からの有意な外れ値であるかどうかに基づいて除外した。ｎ＝４で９５％信頼区間でグラブス検定の棄却限界値Ｚは１．４８である。Ｚ＝（平均−疑わしい値）／ＳＤ

【0199】

酸性の胃に与えた市販のニロチニブ製剤のＴ_１／２は２つの値しか得られなかったので、それを例外として、値を平均±ＳＤで表す。

【0200】

静脈内（ＩＶ）データは、ｐＨを３．３から３．５に調整した１０％ＨＰβＣＤ中の０．２ｍｇ／ｍＬのニロチニブ溶液を１ｍｇ／ｋｇで一定速度でＩＶ注入して得た。Ｃｏ：５１１±４６ｎｇ／ｍＬ；Ｔ_１／２：３．３±１．８時間；ＡＵＣ０−２４時間：１０００±３００ｎｇ＊時間／ｍＬ。

【0201】

値を平均±ＳＤで与える。静脈内（ＩＶ）データは、ｐＨを３．３から３．５に調整した１０％ＨＰβＣＤ中の０．２ｍｇ／ｍＬのニロチニブ溶液を１ｍｇ／ｋｇで一定速度でＩＶ注入して得た。Ｃｏ：５１１±４６ｎｇ／ｍＬ；Ｔ_１／２：３．３±１．８時間；ＡＵＣ０−２４時間：１０００±３００ｎｇ＊時間／ｍＬ。

【0202】

酸性化された胃に投与した市販のニロチニブ製剤は、同じ製剤を中和された胃に投与した後の約２倍の血漿中レベルを示した。ニロチニブ塩基とポリマー性安定化マトリックス形成性成分としてのＰＶＡＰ及びＨＰＭＣＰ ＨＰ５５による、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む両製剤は、血漿曝露の著しい向上を示し、酸性化された胃に与えた市販の製剤の約２倍の血漿中レベルであった。さらに、本発明の方法により製造された安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を組み合わせると、程度の差はあるが胃内ｐＨに依存しない血漿曝露を与えることができるだろう。

【0203】

経口アベイラビリティーのさらなる向上は、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子による製剤を、可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーと組み合わせた場合に見られた。このように、ニロチニブ塩基とポリマー性安定化マトリックス形成性成分としてのＰＶＡＰ及びＨＰＭＣＰ ＨＰ５５による本発明の組成物であって、可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーが加えられ、酸性化された胃に投与されたものは、市販の製剤より血漿中レベルが２．３倍から３．１倍高くなった。この試験において、ニロチニブ塩基とポリマー性安定化マトリックス形成性成分としてのＨＰＭＣＰ ＨＰ５５による本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子であって、可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーが加えられ（Ｉ／Ｐ＋Ｓ）、中和された胃の内容物に投与された場合に、高い経口バイオアベイラビリティーが達成された。この試験において、曝露は、同じ中和された条件下で投与された市販の経口製剤よりも約７倍増加した。この試験において最高のバイオアベイラビリティー、３６±２４％は、ニロチニブ塩基とポリマー性安定化マトリックス形成性成分としてのＰＶＡＰによる本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子が中和された胃に投与された時に達成された。しかし、この試験の行程は、この試験での最高の標準偏差も伴った。

【0204】

剤形の物性の最適化による吸収及びバイオアベイラビリティーの向上に基づく、ニロチニブ安定な非晶質ハイブリッドナノ粒子による本発明の組成物のインビボ性能の向上があった。イヌ−ヒトの胃腸の薬物吸収プロセスには密接な関係がありそうなので（Ｐｅｒｓｓｏｎ，Ｅ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２００５，２２，２１４１−２１５１）、イヌでのインビボ試験の結果により、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子の患者での類似の吸収性が予測され得る。有利な吸収性を有する本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子は、現在の診療で利用される経口投与量が低減され得ることも予測する。さらに、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子は、ＰＫＩの吸収及びバイオアベイラビリティーにおけるｐＨ依存症を低くし得る。

【0205】

実施例１５．本発明のハイブリッドナノ粒子による組成物の安定性の程度／レベルの測定
本発明のハイブリッドナノ粒子を含む組成物の安定性試験において、Ｘ線粉末回折及びＡＵＣの測定による溶解速度を測定して、粒子が、室温で（１８〜２５℃）少なくとも１１か月にわたり安定であることが示された。

【0206】

ニロチニブ及びＨＰＭＣＰ ＨＰ５５を含む本発明の方法により製造された安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子による一連の実験において、生じた粒子は、ＸＲＰＤ並びにＡＵＣの測定による溶解速度を測定して、薬物充填量４０％で安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を与えた（Ｉ／Ｐニロチニブ塩基／ＨＰＭＣＰ ＨＰ５５：実験１４６）。物質は、およそ１２７℃で１つのガラス転移温度を示したが、それは固有の安定性を持つ単一の非晶相を示す。部分的に結晶性のバッチも、類似の固有な安定性を処理した（ｐｒｏｃｅｓｓｅｄ）。薬物充填量４０％の部分的に結晶性のハイブリッドナノ粒子、Ｉ／Ｐニロチニブ塩基／ＨＰＭＣＰ ＨＰ５５の室温での（１８〜２５℃）の６か月の保存は、物理的な不安定性の徴候を全く示さなかった。

【0207】

熱重量測定では、周囲温度から１２０℃で１．７％の質量減少が示された。

【0208】

２５℃での動的水蒸気吸収分析では、０から９０％ＲＨでおよそ７％の相対的質量増加があった（０から９０％ＲＨへのサイクルを３回したが、相変化は起こらなかった）。

【0209】

高いガラス転移温度、室温から１２０℃への１．７％の質量増加、及び中程度の吸湿性（ｈｙｇｒｏｓｐｏｐｉｃｉｔｙ）は固有の安定性を提案する。これは、種々の条件でのいくつかのバッチの安定性試験により支持される。最長の安定点は、室温で（１８〜２５℃）１２か月である。どのバッチも条件も、物理的不安定性の徴候を示さなかった（図２７）。

【0210】

変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）
変調示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）分析を、ＲＣ９０冷蔵冷却システム（Ｈｏｍｅ Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｏｒｌｅａｎｓ，ＵＳＡ）を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２００型（Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ，ＵＳＡ）で実施した。試料を、Ｔｚｅｒｏローマスアルミニウムパン中で７±２ｍｇに秤量し、Ｔｚｅｒｏリッドで密封した。次いで、それらを、従来の変調温度の振幅１℃及び変調期間４０秒で、３℃／分の加熱速度で０から１７０℃に加熱した。超高純度窒素をパージガスとして５０ｍＬ／分の流量で使用した。データ分析は全てＴＡ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア、バージョン４．７Ａを使用して実施した。セル定数及び温度較正は、装置操作の前に、インジウム標準を使用して実施した。ＤＳＣの結果を、ヒートフローのフォワード成分及びリバース成分（ｆｏｒｗａｒｄ ａｎｄ ｒｅｖｅｒｓｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）の両方の点で評価した。

【0211】

熱重量分析（ＴＧ）は、Ｓｅｉｋｏ ＴＧ／ＤＴＡ ６２００で、およそ１０から２０ｍｇの試料を含む開放９０μｌＰｔパンで、２００ｍＬ／分の窒素流で実施した。温度プログラムは、周囲温度（２０℃）から４００℃であり、加熱速度は１０℃／分であった。ブランクを差し引き、ＴＧデータを試料のサイズに対して規格化し、Ｍｕｓｅ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア、バージョン６．１ Ｕを使用して分析した。

【0212】

動的水蒸気収着（ＤＶＳ）
試料の吸湿性を、ＤＶＳ−１（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｌｔｄ．，ＵＫ）を使用して、動的水蒸気収着重量測定（ＤＶＳ）により試験した。およそ１０ｍｇの物質をガラスカップに秤量した。試料上の目標相対湿度（ＲＨ）がステップあたり１０％ＲＨで０％から９０％に段階的に上昇し、次いで同様に０％ＲＨに減少する時に、相対重量を２０秒間隔で記録した。各試料を、連続した３回の完全サイクルで試験した。次のレベルのＲＨに進む条件は、１５分以内で０．００２％以下の重量変化であり、ステップごとの最大総時間は２４時間であった。このタイプの実験におけるゆっくりとした平衡のため、得られた数は、水の吸収の低めの見積もりであるとみなすべきである。温度は２５℃に保った。

【0213】

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＤ実験を、ブラッグ・ブレンターノ型に設定したＸ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計（ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ，Ａｌｍｅｌｏ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で実施した。回折計には、２０μｍニッケルフィルター及び２．１２２°２θの有効長（ａｃｔｉｖｅ ｌｅｎｇｔｈ）を有するＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ ＲＴＭＳ検出器を備えていた。代表的な試料を、ゼロバックグラウンド石英単結晶検体支持台（Ｓｉｌｔｒｏｎｉｘ，Ａｒｃｈａｍｐｓ，Ｆｒａｎｃｅ）の上に置いた。実験は、周囲温度及び湿度で、Ｃｕ Ｋα放射線（４５ｋＶ及び４０ｍＡ）を利用して実施した。走査は、連続モードで、４．５〜４０°の２θの範囲で、自動発散スリット及び散乱防止スリットを使用し、観測長（ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｌｅｎｇｔｈ）１０ｍｍ、通常の計数時間（ｃｏｍｍｏｎ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｔｉｍｅ）２９９．７２秒、及びステップサイズ０．０１６７°２θで実施した。データ収集は、アプリケーションソフトウェア、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ Ｖ．２．２ｊ及び装置制御ソフトウェアＶ．２．１Ｅを使用して実施し、パターン分析は、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｖｉｅｗｅｒ Ｖ．１．２ｃを使用して実施した（ソフトウェアは全て、ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ，Ａｌｍｅｌｏ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓから得た）。

【0214】

ＡＵＣの測定による溶解速度
以下に述べる実験１７１及び実験１７２に記載の安定なハイブリッドナノ粒子（Ｉ／Ｐ）を、実験１４８に従って、ニロチニブ塩基、ＨＰＭＣＰ ＨＰ５５により製造し、室温で１１か月保存した。非シンク溶解速度を異なる時点で試験し、結果を表４７及び図２６に表す。ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーを加えて、溶解度を高めた。８０分にわたるＡＵＣの比較は、粒子の溶解速度プロファイルが、１１か月の保存の後実際的に変化しておらず、例えば、製造し、試験し、１１か月保存した粒子と比べた、製造し、試験した粒子のＡＵＣの比は９７％を超えることを明確に示した。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】