特許 6238313 ５−アミノ−４−ニトロソ−１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール塩のテレスコーピング合成

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6238313

(24)【登録日】2017年11月10日

(45)【発行日】2017年11月29日

(54)【発明の名称】５−アミノ−４−ニトロソ−１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール塩のテレスコーピング合成

(51)【国際特許分類】

   C07D 231/38 20060101AFI20171120BHJP

【ＦＩ】

   C07D231/38 BCSP

【請求項の数】22

【全頁数】18

(21)【出願番号】特願2014-557733(P2014-557733)

(86)(22)【出願日】2013年2月13日

(65)【公表番号】特表2015-507013(P2015-507013A)

(43)【公表日】2015年3月5日

(86)【国際出願番号】US2013025847

(87)【国際公開番号】WO2013122989

(87)【国際公開日】20130822

【審査請求日】2014年8月15日

【審判番号】不服2016-3851(P2016-3851/J1)

【審判請求日】2016年3月14日

(31)【優先権主張番号】12155707.8

(32)【優先日】2012年2月16日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】590005058

【氏名又は名称】ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100110423

【弁理士】

【氏名又は名称】曾我 道治

(74)【代理人】

【識別番号】100111648

【弁理士】

【氏名又は名称】梶並 順

(74)【代理人】

【識別番号】100122437

【弁理士】

【氏名又は名称】大宅 一宏

(72)【発明者】

【氏名】ウォルフラム ガイベル

(72)【発明者】

【氏名】インゴ ウェーバー

(72)【発明者】

【氏名】アミン オサン

(72)【発明者】

【氏名】マルクス シュペックバッハー

【合議体】

【審判長】 佐藤 健史

【審判官】 齊藤 真由美

【審判官】 加藤 幹

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００５／０２３２０９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表平７−５０２５４２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平１０−５０６６７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Ｈｏｌｓｃｈｂａｃｈ ＭＨ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄ Ｌｅｔｔ，２００３年，Ｖｏｌ．４４，ｐ．４１−４３

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

C07D

ＣＡｐｌｕｓ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

５−アミノ−４−ニトロソ−１−ｎ−アルキル−１Ｈ−ピラゾール塩（Ｉ）を合成するためのプロセスであって、
ａ）アクリロニトリル（ＩＩＩ）及びヒドラジン水和物を用いて、１，４マイケル付加を介して中間体３−ヒドラジニルプロパンニトリル（ＩＶ）を合成する工程と；

【化1】

ｂ）中間体（ＩＶ）とアルデヒド（Ｖ）との縮合を介して中間体３−（２−アルキリデンヒドラジニル）プロパンニトリル（ＶＩ）を合成する工程と；

【化2】

（式中、Ｒは、Ｃ３〜Ｃ７非置換直鎖アルキル基である）；
ｃ）塩基の存在下で中間体（ＶＩ）による環化を介して中間体５−アミノ−１−ｎ−アルキル−１Ｈ−ピラゾール（ＶＩＩ）を合成する工程と；

【化3】

ｄ）酸ＨＺの存在下で中間体（ＶＩＩ）によるニトロソ化工程を介して５−アミノ−４−ニトロソ−１−ｎ−アルキル−１Ｈ−ピラゾール塩（Ｉ）を合成する工程と、

【化4】

を含み、
前記工程ｄ）の前記酸ＨＺが、ＨＣｌ、ＣＦ_３ＣＯＯＨ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_２ＳＯ_３、Ｈ_２ＣＯ_３、ＨＮＯ_３、ＣＨ_３ＣＯＯＨ、Ｈ_３ＰＯ_４、及びこれらの混合物からなる群から選択され、
前記工程ｄ）の前記ニトロソ源が、３−メチルブチルニトリル、ニトロシルスルホン酸、ｔｅｒｔ−ブチルニトリル、ブチルニトリル、及びこれらの混合物からなる群から選択される、プロセス。

【請求項2】

Ｒが、ペンチルである、請求項１に記載のプロセス。

【請求項3】

前記工程ａ）の溶媒が、１，２−ジメトキシエタン、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、キシロール、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１又は２に記載のプロセス。

【請求項4】

前記工程ａ）の溶媒が、ｎ−プロパノールである、請求項１又は２に記載のプロセス。

【請求項5】

前記工程ｂ）の溶媒が、前記工程ａ）の溶媒と同じである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項6】

前記工程ｃ）の溶媒が、１，２−ジメトキシエタン、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項7】

前記工程ｃ）の溶媒が、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、及びメタノールからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項8】

前記工程ｃ）の溶媒が、ｎ−プロパノールである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項9】

前記工程ｃ）の前記塩基が、ナトリウムメチラート、カリウムメチラート、リチウムメチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム、水酸化アルミニウム、水酸化第一鉄、水酸化第二鉄、水酸化亜鉛、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート、及びこれらの混合物から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項10】

前記工程ｃ）の前記塩基が、ナトリウムメチラート、カリウムメチラート、及びリチウムメチラートからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項11】

前記工程ｄ）の前記酸ＨＺが、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、及びＨ_２ＳＯ_３からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項12】

前記工程ｄ）の前記酸ＨＺが、ＨＣｌである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項13】

前記工程ｄ）の溶媒が、１，２−ジメトキシエタン、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項14】

前記工程ｄ）の溶媒が、１，２−ジメトキシエタンである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項15】

前記工程ｄ）の前記ニトロソ源が、３−メチルブチルニトリルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項16】

５−アミノ−４−ニトロソ−１−ｎ−ヘキシル−ピラゾール−ＨＣｌ（Ｉ−ａ）を合成するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のプロセスであって、
ａ）３−ヒドラジニルプロパンニトリル（ＩＶ）を合成する工程と、

【化5】

ｂ）３−（２−ヘキシリデンヒドラジニル）プロパンニトリル（ＶＩ−ａ）を合成する工程と、

【化6】

ｃ）５−アミノ−１−ｎ−ヘキシル−ピラゾール（ＶＩＩ−ａ）を合成する工程と、

【化7】

ｄ）５−アミノ−４−ニトロソ−１−ｎ−ヘキシル−ピラゾール−ＨＣｌ（Ｉ−ａ）を合成する工程と、を含むプロセス。

【化8】

【請求項17】

４，５−ジアミノ−１−ｎ−アルキル−ピラゾール塩（ＩＸ）を製造するためのプロセスであって、
中間体５−アミノ−４−ニトロソ−１−ｎ−アルキル−ピラゾール塩（Ｉ）を合成する工程であって、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のプロセスによる工程を含み、
該プロセスは、
ｅ）塩基性処理を介して、５−アミノ−４−ニトロソ−１−ｎ−アルキル−ピラゾール塩（Ｉ）を５−アミノ−４−ニトロソ−１−ｎ−アルキル−ピラゾール（ＶＩＩＩ）に転換する工程と、

【化9】

次いで、
ｆ）還元剤及び酸ＨＺ’の存在下で、５−アミノ−４−ニトロソ−１−ｎ−アルキル−ピラゾール（ＶＩＩＩ）を４，５−ジアミノ−１−ｎ−アルキル−ピラゾール塩（ＩＸ）に転換する工程と、をさらに含み、
前記酸ＨＺ’が、Ｈ_２ＳＯ_４である、プロセス。

【化10】

【請求項18】

４，５−ジアミノ−１−ｎ−アルキル−ピラゾール塩（ＩＸ）を製造するプロセスであって、
中間体５−アミノ−４−ニトロソ−１−ｎ−アルキル−ピラゾール塩（Ｉ）を合成する工程であって、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のプロセスによる工程を含み、
該プロセスは、
ｇ）塩基５−アミノ−４−ニトロソ−１−ｎ−アルキル−ピラゾール塩（Ｉ）の存在下での還元、次いで、酸ＨＺ’の酸処理により、４，５−ジアミノ−１−ｎ−アルキル−１Ｈ−ピラゾール塩（ＩＸ）を合成する工程をさらに含み、
前記酸ＨＺ’が、Ｈ_２ＳＯ_４である、プロセス。

【化11】

【請求項19】

Ｒがペンチルである、請求項１７又は１８に記載のプロセス。

【請求項20】

化合物５−アミノ−４−ニトロソ−１−ｎ−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾール。

【請求項21】

式５−アミノ−４−ニトロソ−１−ｎ−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾールＨＺ（式中、ＨＺは、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４又はＨ_２ＳＯ_３から選択される）の塩。

【請求項22】

前記ＨＺは、ＨＣｌである、請求項２１に記載の塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式（Ｉ）の５−アミノ−４−ニトロソ−１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール塩誘導体のテレスコーピング合成、化合物（Ｉ）自体、及び一般式（ＩＸ）の１−アルキル−４，５−ジアミノピラゾール塩の製造における中間体としてのその使用に関する。式（ＩＸ）の化合物は、酸化的毛髪染料組成物における前駆体染料として用いることができる。

【0002】

【化1】

Ｒは、一置換又は多置換又は非置換、直鎖又は分枝鎖、飽和又は一不飽和若しくは多不飽和のアルキル基である。ＨＺ及びＨＺ’は、鉱酸又は有機酸である。

【背景技術】

【0003】

自然界では珍しいが、ピラゾール、その誘導体、及び生理学的に適合する塩類は、医薬品、農薬、及び毛髪染料等の多くの分野で利用されている。これらピラゾール誘導体の高い潜在力の発見により、多くの刊行物が、ピラゾール及び関連化合物の合成を取り上げている。

【0004】

特に、酸化的毛髪染料分野では、一般式（ＩＩ）の１−置換−４，５−ジアミノピラゾール及びその塩類が、酸化的染色媒体の存在下で様々なカップラーと共に用いられたときに広範な色を提供する初期中間体として興味深いことが示されている。

【0005】

【化2】

【0006】

米国特許第６，４５２，０１９号には、４，５−ジアミノ−１−（２’−ヒドロキシエチル）ピラゾール及びその酸付加塩類（硫酸の付加塩等）を調製するための改善されたプロセスが開示されている。前記プロセスは、アルキル（アルコキシメチレン）シアノアセテート及び２−ヒドロキシエチルヒドラジンから出発する工程と、中間体化合物５−アミノ−４−アルコキシカルボニル−１−（２’−ヒドロキシエチル）ピラゾール、５−アミノ−４−カルボキシル−１−（２’−ヒドロキシエチル）ピラゾール、５−アミノ−１−（２’−ヒドロキシエチル）ピラゾール、５−アミノ−１−（２’−ヒドロキシエチル）４−ニトロソピラゾールの形成との組み合わせを含む。

【0007】

米国特許第５，６６３，３６６号には、式（Ｄ）の４，５−ジアミノピラゾール誘導体化合物を製造するプロセスが記載されている：

【0008】

【化3】

（式中、Ｒ₁及びＲ₂は、独立して、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルラジカル、及び２〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルラジカルからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ₂は、ｔ−ブチルでなくてもよい）。前記プロセスでは、ａ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のＣ１〜Ｃ６アルキルハロゲン化物、Ｃ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキルハロゲン化物、又はハロゲン化ベンジルを用いて変換することによって（プロセスＩ）、あるいはＣ１〜Ｃ６アルキル硫酸塩、Ｃ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキル硫酸塩、又は硫酸ベンジル及び苛性溶液を用いて変換することによって（プロセスＩＩ）、まず３，５−ジブロモ−４−ニトロソピラゾール（Ａ）の１位をアルキル化し；ｂ）続く工程では、６０℃〜８０℃の温度で、溶媒としてＣ１〜Ｃ６アルキルアミン、Ｃ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキルアミン、若しくはベンジルアミンの水溶液、アルコール溶液、若しくは水−アルコール溶液中、又は対応するアミン自体中で、一般式（Ｂ）のＮ−置換３，５−ジブロモ−４−ニトロピラゾールを加熱し；ｃ）次いで、白金含量１０重量パーセントの白金−活性炭素触媒を用いて一般式（Ｃ）の化合物を水素添加して、一般式（Ｄ）の化合物を生成する。

【0009】

Ｈａｎｓ Ｈｏｈｎは、雑誌「Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｒ Ｃｈｅｍｉｅ」，１０（１０），３８６〜８；１９７０においてピラゾール誘導体の合成について記載している。

【0010】

【化4】

【0011】

本発明は、一般式（Ｉ）のキー中間体を介して一般式（ＩＩ）の１−置換４，５−ジアミノピラゾールに達する新規合成経路について記載する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0012】

【特許文献1】米国特許第６，４５２，０１９号

【特許文献2】米国特許第５，６６３，３６６号

【非特許文献】

【0013】

【非特許文献1】Ｈａｎｓ Ｈｏｈｎは、雑誌「Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｒ Ｃｈｅｍｉｅ」，１０（１０），３８６〜８；１９７０

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0014】

具体的には、本発明は、１つずつ且つ間に後処理を行うことなく試薬を反応器に添加する、逐次ワンポット合成を提供する。したがって、本発明によって提供されるプロセスの主な利点は、「後処理」、すなわち、中間体を単離及び精製するために通常化学反応の最後に必要とされるいくつかの操作が回避されることである。更に、ヒドラジン等の毒性中間体との接触を避けることができる。ヒドラジン自体及びいくつかのアルキル置換及びフェニル置換誘導体は、公式に、ＣＬＰ規則１２７２／２００８／ＥＣのＡｎｎｅｘ ＶＩにおいて発癌物質Ｃａｒｃ ＩＢ（以前の分類：ＤＳＤのｃａｒｃ ｃａｔ ２）として分類されている。最後の工程として、反応混合物中に存在する過剰のニトロソ源によって、任意の未反応ヒドラジンを窒素ガスに分解することができる。

【課題を解決するための手段】

【0015】

新規プロセスは、テレスコーピングワンポット合成の付加物である一般式（Ｉ）のキー中間体を介して、一般式（ＩＩ）の化合物を合成するために開発された。したがって、この新規プロセスにより、新規、高収率、高コスト効率、且つ簡便なプロセスで前記一般式（ＩＩ）の化合物を製造することができる。テレスコーピングプロセスは、
（ａ）１，４−マイケル付加を介して中間体３−ヒドラジニルプロパンニトリル（ＩＶ）を合成する工程と、

【0016】

【化5】

（ｂ）縮合を介して中間体３−（２−アルキリデンヒドラジニル）プロパンニトリル（ＶＩ）を合成する工程と

【0017】

【化6】

（式中、Ｒは、一置換又は多置換又は非置換、直鎖又は分枝鎖、飽和又は一不飽和若しくは多不飽和のアルキル系である）、
（ｃ）（ＶＩ）の環化を介して中間体５−アミノ−１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール（ＶＩＩ）を合成する工程と、

【0018】

【化7】

（ｄ）ニトロソ化を介して中間体５−アミノ−４−ニトロソ−１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール塩（Ｉ）を合成する工程と

【0019】

【化8】

（式中、Ｒは、一置換又は多置換又は非置換、直鎖又は分枝鎖、飽和又は一不飽和若しくは多不飽和のアルキル又はヘテロアルキル基である）を含む。より具体的には、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１１直鎖非置換アルキル基、特にＣ３〜Ｃ７、特にペンチルであり得る。

【0020】

次いで、式（Ｉ）の中間体化合物を更に処理して、式（ＩＸ）の４，５−アミノ−１−ｎ−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾールの塩を形成することができる。本発明のこの態様及び他の態様を、以下の非限定的詳細な説明において更に論じる。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】５−アミノ−４−ニトロソ−１−ｎ−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾールＨＣｌ塩（本明細書ではＩ−ａ）の¹ＨＮＭＲである。

【図2】４，５−アミノ−１−ｎ−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾールヘミ硫酸塩（本明細書ではＩＸ−ａ）の¹ＨＮＭＲである。

【発明を実施するための形態】

【0022】

用語の定義
テレスコーピングワンポット合成に含まれる様々な工程、及び記載される中間体に至る様々な工程について、次に記載する。本発明の範囲内には、多数の潜在的にかつ実際に互換異性のある化合物が含まれることを理解すべきである。本発明が特定の構造に言及するときには、妥当な互変異性構造すべてが更に包含されることを理解すべきである。当該技術分野では、互変異性構造は、ただ１つの構造によって表されることが多く、本発明は、この一般的慣習に従う。

【0023】

用語「置換」は、Ｃ₁〜Ｃ₁₂直鎖又は分枝鎖の炭素鎖の群から選択される置換基に加えて、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、リン、硫黄、又は窒素誘導体化置換基を指す。

【0024】

中間体化合物（Ｉ）を製造するために記載される工程は、１つずつ且つ間に後処理を行うことなく試薬を反応器に添加する、逐次ワンポット合成において実施されることを理解されたい。反応工程には、下記のような好適な溶媒が必要である。

【0025】

Ｉ．第１の工程ａ）は、アクリロニトリル（ＩＩＩ）及びヒドラジン水和物を用いて１，４マイケル付加を介して３−ヒドラジニルプロパンニトリル（ＩＶ）を形成することからなる：
（ａ）中間体３−ヒドラジニルプロパンニトリル（ＩＶ）の合成

【0026】

【化9】

【0027】

工程ａ）の溶媒の非限定例は、ペンタン、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、キシロール、メチル−ｔｅｒｔ−ブチル−エーテル、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水、及びこれらの混合物を含む。好ましい実施形態では、溶媒は、ｎ−プロパノールである。適用可能な場合、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウム（ＢＭＩＭ）のヘキサフルオロリン酸塩等のイオン性液体を、本発明の様々な反応において溶媒として用いてもよい。

【0028】

反応後時間の後、得られる反応混合物は、（ＩＶ）を単離するための任意の後処理を行うことなく以下の工程ｂ）を介して直ちに変換される。

【0029】

ＩＩ．第２の工程ｂ）は、中間体（ＩＶ）とアルデヒド（Ｖ）との縮合を介して中間体３−（２−アルキリデンヒドラジニル）プロパンニトリル（ＶＩ）を形成することからなる：
（ｂ）中間体３−（２−アルキリデンヒドラジニル）プロパンニトリル（ＶＩ）の合成

【0030】

【化10】

Ｒは、一置換又は多置換又は非置換、直鎖又は分枝鎖、飽和又は一不飽和若しくは多不飽和のアルキル又はヘテロアルキル基である。より具体的には、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１１直鎖非置換アルキル基、特にＣ３〜Ｃ７、特にペンチルであってよい。工程ｂ）の溶媒は、工程ａ）で用いるものと同じ溶媒であってよい。

【0031】

第２の反応工程ｂ）の後、縮合反応を実施する。得られる水及び溶媒は、蒸留等の従来の方法を用いて除去することができる。また、共沸化合物を作製し、縮合工程ｂ）中に発生した水の除去を改善するために、追加の溶媒（例えば、トルエン）を添加してもよい。

【0032】

中間体（ＩＶ）の中間体（ＶＩ）への変換が完了すると、反応容器内に存在する無溶媒粗中間体（ＶＩ）を直接次の工程で用いる。

【0033】

ＩＩＩ．第３の工程ｃ）は、塩基の存在下で中間体（ＶＩ）の環化を介して５−アミノ−１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール（ＶＩＩ）を形成することからなる：
（ｃ）中間体５−アミノ−１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール（ＶＩＩ）の合成

【0034】

【化11】

【0035】

工程ｃ）の溶媒の非限定例は、１，２−ジメトキシエタン、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水、及びこれらの混合物を含む。好ましい実施形態では、溶媒は、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノールからなる群から選択され、より好ましくは、ｎ−プロパノールである。

【0036】

工程ｃ）の塩基の非限定例は、ナトリウムメチラート（＝ナトリウムメトキシド）、カリウムメチラート、リチウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムエチラート、リチウムエチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム、水酸化アルミニウム、水酸化第一鉄又は水酸化物、水酸化第二鉄又は水酸化鉄（ＩＩＩ）、水酸化亜鉛、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、アルカリ及びアルカリ土類アルコラート、並びに金属水酸化物（例えば、ナトリウムｔ−ブチラート、カリウムｔ−ブチラート）、並びにこれらの混合物を含む。好ましい実施形態では、好ましい塩基は、ナトリウムメチラート、カリウムメチラート、及びリチウムメチラートからなる群から選択される。

【0037】

ＩＶ．第４の工程ｄ）は、酸の存在下で中間体（ＶＩＩ）のニトロソ化工程を介して中間体５−アミノ−４−ニトロソ−１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール塩（Ｉ）を形成することからなる：
（ｄ）５−アミノ−４−ニトロソ−１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール塩（Ｉ）の合成

【0038】

【化12】

ＨＺは、任意の好適な鉱酸又は有機酸から選択してよい。工程ｄ）の酸ＨＺの非限定例は、ＨＣｌ、ＣＦ₃ＣＯＯＨ、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₂ＳＯ₃、Ｈ₂ＣＯ₃、ＨＮＯ₃、ＣＨ₃ＣＯＯＨ、Ｈ₃ＰＯ₄、及びこれらの混合物を含む。好ましい実施形態では、酸ＨＺは、ＨＣｌ、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₂ＳＯ₃からなる群から選択され、より好ましくはＨＣｌである。酸条件は、当該技術分野において周知である通り、ニトロソ源からＮＯ＋−ユニットを作製するために必要であると考えられる。

【0039】

工程ｄ）の溶媒の非限定例は、１，２−ジメトキシエタン、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水及びこれらの混合物を含む。好ましい実施形態では、溶媒は、好ましくは１，２−ジメトキシエタンである。

【0040】

工程ｄ）のニトロソ源の非限定例は、３−メチルブチルニトリル、ニトロシルスルホン酸、ｔ−ブチルニトリル、ブチルニトリル、ニトリル塩（例えば、ナトリウム及びカリウムニトリル）及びこれらの混合物を含む。好ましい実施形態では、ニトロソ源は、好ましくは３−メチルブチルニトリルである。

【0041】

上記工程のうちの最後の工程が実施された後、形成された際に、又は適切な溶媒を用いて反応混合物を粉砕することにより化合物（Ｉ）が沈殿する。したがって、テレスコーピングワンポット合成の終わりにおいて、反応容器は、溶媒に可溶性である式（ＶＩＩ）の未反応中間体と、沈殿物として式（Ｉ）の所望の化合物とを含む。簡便な濾過により、式（Ｉ）の化合物を塩として単離できる。

【0042】

式（Ｉ）の化合物を用いて実施できる更なる反応の非限定例を以下に記載する。実際、この一連の反応が成功裏に完了したら、化合物（Ｉ）をその遊離塩基に変換し、次いで、必要に応じて別の塩に再度変換することができる。

【0043】

Ｖ．第５の反応ｅ）は、塩基の存在下で中間体（Ｉ）による塩基性処理を介して中間体５−アミノ−４−ニトロソ−１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール（ＶＩＩＩ）を形成することからなる：
（ｅ）５−アミノ−４−ニトロソ−１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール（ＶＩＩＩ）の合成

【0044】

【化13】

【0045】

工程ｅ）の塩基の非限定例は、アンモニア、アルコラート（例えば、ナトリウムメチラート、カリウムメチラート、リチウムメチラート）、アルカリ又はアルカリ土類水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム、水酸化アルミニウム、水酸化第一鉄又は水酸化鉄（ＩＩ）、水酸化第二鉄又は水酸化鉄（ＩＩＩ）、水酸化亜鉛、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸アンモニウム、ナトリウムｔ−ブチラート、カリウムｔ−ブチラート）、及びこれらの混合物を含む。好ましい塩基は、アンモニアであってよい。

【0046】

工程ｅ）の溶媒の非限定例は、ペンタン、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、水、及びこれらの混合物を含む。好ましい実施形態では、溶媒は、水とメタノールとの混合物であってよい。

【0047】

ＶＩ．第６の反応ｆ）は、還元剤の存在下で中間体（ＶＩＩＩ）で出発して４，５−アミノ−１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−ＨＺ（ＩＸ）を形成し、続いて、酸ＨＺ’により酸処理することからなる：
（ｆ）４，５−アミノ−１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール（ＩＸ）の合成

【0048】

【化14】

【0049】

工程ｆ）の溶媒の非限定例は、ペンタン、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、及びこれらの混合物を含む。好ましい実施形態では、溶媒は、水及びメタノールからなる群から選択される。

【0050】

工程ｆ）の還元剤の非限定例は、Ｆｅ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／（ＯＨ）₂、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ、ＰｔＯ₂及びこれらの混合物からなる群から選択される金属触媒と共に、ヒドラジン、Ｈ₂等の水素源を含む。好ましい実施形態では、還元剤は、Ｈ₂とＰｄ／Ｃとの混合物である。

【0051】

ＨＺ’は、任意の好適な有機酸又は鉱酸から選択してよい。工程ｆ）の酸ＨＺ’の非限定例は、ＨＣｌ、Ｈ₂ＳＯ₄、０．５ Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄、ＣＨ₃ＣＯＯＨ、リンゴ酸、及びこれらの混合物を含む。好ましい実施形態では、酸は、ＨＣｌ及び０．５ Ｈ₂ＳＯ₄からなる群から選択され、より好ましくは、０．５ Ｈ₂ＳＯ₄である。０．５ Ｈ₂ＳＯ₄とは、ピラゾール出発材料のモル量の約半分が反応して、ヘミ硫酸塩を沈殿させることを意味する。

【0052】

化合物（ＩＸ）に達するために、上記工程（ｅ）＋（ｆ）の代替は、工程（ｇ）、すなわち、塩基性処理を介して中間体（Ｉ）を処理することである。工程（ｇ）については、以下に記載する。

【0053】

ＶＩＩ．第７の工程ｇ）は、還元剤及び塩基の存在下で、中間体（Ｉ）の塩基性処理を介して、４，５−アミノ−１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−ＨＺ（ＩＸ）を形成し、続いて、酸ＨＺ’で酸処理することからなる：
（ｇ）４，５−アミノ−１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール（ＩＸ）の合成

【0054】

【化15】

【0055】

工程ｇ）の溶媒の非限定例は、ペンタン、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール及びこれらの混合物を含む。好ましい実施形態では、溶媒は、水及びメタノール、並びにこれらの混合物からなる群から選択される。

【0056】

工程ｆ）の還元工程１）のための還元剤の非限定例は、Ｆｅ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／（ＯＨ）₂、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ、ＰｔＯ₂及びこれらの混合物からなる群から選択される金属触媒と共に、ヒドラジン、Ｈ₂等の水素源を含む。好ましい実施形態では、還元剤は、Ｈ₂とＰｄ／Ｃ触媒である。

【0057】

工程ｇ）の還元工程１）のための塩基の非限定例は、アンモニア；ナトリウムメチラート、カリウムメチラート、リチウムメチラート等のアルコラート；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム、水酸化アルミニウム、水酸化第一鉄又は水酸化鉄（ＩＩ）、水酸化第二鉄又は水酸化鉄（ＩＩＩ）、水酸化亜鉛、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸アンモニウム等のアルカリ又はアルカリ土類水酸化物、ナトリウムｔ−ブチラート、カリウムｔ−ブチラート、及びこれらの混合物を含む。好ましい塩基は、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンから選択してよい。

【0058】

工程ｇ）の工程２）の酸ＨＺ’の非限定例は、ＨＣｌ、Ｈ₂ＳＯ₄、０．５ Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄、ＣＨ₃ＣＯＯＨ、リンゴ酸、及びこれらの混合物を含む。好ましい実施形態では、酸は、ＨＣｌ、０．５ Ｈ₂ＳＯ₄からなる群から選択され、より好ましくは０．５ Ｈ₂ＳＯ₄である。

【0059】

ＶＩＩＩ．実施例：５−アミノ−４−ニトロソ−１−ｎ−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−ＨＣｌ（Ｉ−ａ）の全合成に至るテレスコーピングワンポット反応プロセスの適用
以下は、本発明のプロセス及び組成物の非限定例である。これらの実施例は単に説明のために示すものであり、本発明を限定するものと解釈すべきでなく、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、多くの改変が可能であり、当業者にはこれらのことが理解されよう。特に指示がない限り、濃度はすべて重量パーセントとして列挙される。

【0060】

上記プロセスは、５−アミノ−４−ニトロソ−１−ｎ−ヘキシル−ピラゾール−ＨＣｌ式（Ｉ−ａ）を合成するために利用することができる。１つのテレスコーピングプロセスでは、以下の工程を含む：
（ａ）３−ヒドラジニルプロパンニトリル（ＩＶ）の合成

【0061】

【化16】

（ｂ）３−（２−ヘキシリデンヒドラジニル）プロパンニトリル（ＶＩ−ａ）の合成

【0062】

【化17】

（ｃ）５−アミノ−１−ｎ−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾール（ＶＩＩ−ａ）の合成

【0063】

【化18】

（ｄ）５−アミノ−４−ニトロソ−１−ｎ−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−ＨＣｌ（Ｉ−ａ）の合成

【0064】

【化19】

【0065】

化合物（Ｉ−ａ）における後続反応の非限定例は、以下であり得る：
（ｅ）５−アミノ−４−ニトロソ−１−ｎ−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾール（ＶＩＩＩ−ａ）の合成

【0066】

【化20】

（ｆ）４，５−ジアミノ−１−ｎ−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾールヘミ硫酸塩の（ＩＸ−ａ）の合成

【0067】

【化21】

【0068】

後続反応（ｅ）＋（ｆ）の代替として、化合物（Ｉ−ａ）における反応は、以下であり得る：
（ｇ）４，５−ジアミノ−１−ｎ−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾール（ＩＸ−ａ）の合成

【0069】

【化22】

【0070】

これら実施例を以下に詳細に説明する。
工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及び（ｄ）：５−アミノ−４−ニトロソ−１−ｎ−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾールｘ ＨＣｌ（Ｉ−ａ）の合成

【0071】

【表1】

【0072】

この化合物の¹ＨＮＭＲスペクトルを図１に示す。

【0073】

工程（ｅ）５−アミノ−４−ニトロソ−１−ｎ−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾール（ＶＩＩＩ−ａ）の合成

【0074】

【表2】

【0075】

工程（ｆ）４，５−ジアミノ−１−ｎ−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾールｘ ０．５ Ｈ₂ＳＯ₄（ＩＸ−ａ）の合成（５−アミノ−４−ニトロソ−１−ｎ−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾール（ＶＩＩＩ−ａ）（遊離塩基）で出発）

【0076】

【表3】

【0077】

この化合物の¹ＨＮＭＲスペクトルを図２に示す。

【0078】

工程（ｇ）：４，５−アミノ−１−ｎ−ヘキシル−ピラゾールヘミ硫酸塩の合成−酢酸ナトリウムを用いる（Ｉ−ａ）から（ＩＸ−ａ）への直接還元

【0079】

【表4】

【0080】

工程（ｇ’）：４，５−アミノ−１−ｎ−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾールヘミ硫酸塩の合成−トリエチルアミンを用いる（Ｉ−ａ）から（ＩＸ−ａ）への直接還元

【0081】

【表5】

【0082】

最後に
本明細書に開示した寸法及び値は、記載された正確な数値に厳密に限定されるものと理解されるべきではない。むしろ、特に断らないかぎり、そのような寸法のそれぞれは、記載された値及びその値の周辺の機能的に同等の範囲の両方を意味するものとする。例えば、「４０ミリメートル」として開示される寸法は、「約４０ミリメートル」を意味するものである。

【0083】

特に明示しない限り、「好ましい」と開示されている任意の実施形態は、保護の範囲を限定するものではない。

【図1】

【図2】