特許 6238979 置換トリアゾロピリジンを調製する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6238979

(24)【登録日】2017年11月10日

(45)【発行日】2017年11月29日

(54)【発明の名称】置換トリアゾロピリジンを調製する方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20171120BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 101

【請求項の数】5

【全頁数】133

(21)【出願番号】特願2015-520907(P2015-520907)

(86)(22)【出願日】2013年7月3日

(65)【公表番号】特表2015-523372(P2015-523372A)

(43)【公表日】2015年8月13日

(86)【国際出願番号】EP2013064017

(87)【国際公開番号】WO2014009219

(87)【国際公開日】20140116

【審査請求日】2016年6月22日

(31)【優先権主張番号】12175640.7

(32)【優先日】2012年7月10日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】12185590.2

(32)【優先日】2012年9月24日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】13170585.7

(32)【優先日】2013年6月5日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】514298139

【氏名又は名称】バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】フォルカー・シュルツェ

(72)【発明者】

【氏名】フランツ−ヨーゼフ・マイス

【審査官】 早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／１５７６８８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１４３３２９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０８７５７９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００８−５１５８７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／０６３９０８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０６４３２８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０６３９０７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／０４４５６７（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２０１０／１４１３６０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／１５５５２７（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 特表２０１１−５０６４１７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／１４１７９６（ＷＯ，Ａ２）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ia）：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

〔式中、
G¹は

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；
R²は

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

基
（式中、^＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；
R³は水素原子を表し；
R⁴は水素原子を表し；
R⁵は水素原子またはC₁〜C₃−アルキル−基を表し；
R^5aはC₁〜C₄−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₄−アルコキシ−、C₁〜C₄−アルキル−から選択される基を表し；
R^5bは−C（＝O）N（H）R⁸、−C（＝O）NR⁸R⁷、−N（R⁷）C（＝O）OR⁸、R⁷−S（＝O）₂−から選択される基を表し；
R⁶は

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

基
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；前記基は同一にまたは異なって、ハロゲン原子またはメチル−基で1回または複数回置換されていてもよく；
R⁷はC₁〜C₃−アルキル−またはシクロプロピル−基を表し；
R⁸は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−もしくはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し、
前記C₁〜C₆−アルキルもしくはC₃〜C₆−シクロアルキル−基はハロゲン原子で1回または複数回置換されていてもよい；あるいは
R⁷およびR⁸はこれらが結合している分子断片と一緒に、同一にまたは異なって、ハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−またはC₁〜C₃−アルコキシ−基で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員複素環を表し；
R⁹はC₁〜C₃−アルキル−、ヒドロキシ−C₁〜C₃−アルキル−、−N（H）R⁸、−N（R⁷）R⁸、N（H）（R⁸）−C₁〜C₃−アルキル−、N（R⁷）（R⁸）−C₁〜C₃−アルキル−から選択される基を表し；
QはCHまたはNを表す〕
の化合物を調製する方法であって、
一般式（In1）：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、R²、R³、R⁴およびR⁵は上記一般式(1a)に定義される通りであり、かつLGは脱離基である）
の化合物を、一般式（In2）または（In3）：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、G¹は

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

を表し；
R^B1およびR^B2は互いに独立に、水素原子またはC₁〜C₆−アルキルもしくはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表す；あるいは
R^B1およびR^B2は一緒に、C₁〜C₆−アルキレン基を表し；
R⁶およびR⁹は上記一般式(1a)に定義される通りである）
の化合物と反応させて、上記一般式（Ia）の化合物を得るステップを含む、方法。

【請求項2】

LGは塩素原子または臭素原子を表す、請求項1に記載の方法。

【請求項3】

一般式（Ia）の前記化合物が
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
（2R）−N−［4−（2−｛［2−エトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド、
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）−フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
4−｛［6−（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシ−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］−ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
（2R）−N−｛4−［2−（｛4−［3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−メトキシフェニル｝アミノ）−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド、
（2R）−N−［4−（2−｛［4−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド、
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−3−イル）−フェニル］−アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
（−）−2−（4−フルオロフェニル）−3−ヒドロキシ−N−［4−（2−｛［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
（2R）−2−アミノ−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）−フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］エタンアミド、
4−｛［6−（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシ−N，N−ジメチルベンズアミド、
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
（2R）−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド、
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−｛4−［2−（｛4−［（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝プロパンアミド、
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
（2S）−2−（4−フルオロフェニル）−3−ヒドロキシ−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
（2S）−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）−3−ヒドロキシプロパンアミド、
（2R）−2−アミノ−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］エタンアミド、
（2R）−2−アミノ−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−3−イル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］エタンアミド、
（2R）−2−アミノ−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−メトキシフェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）エタンアミド、
（2R）−2−アミノ−N−［4−（2−｛［4−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）エタンアミド、
（2R）−2−アミノ−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］エタンアミド、
（2R）−2−アミノ−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）エタンアミド、
からなる群から選択される、請求項1または2に記載の方法。

【請求項4】

（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミドを調製する方法であって、
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）フェニル］プロパンアミドと、
6−クロロ−N−［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミンと
を反応させて、
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミドを得る、方法。

【請求項5】

（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミドを調製する方法であって、
6−クロロ−N−［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミンと、
（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ボロン酸と
を反応させて、
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミドを得る、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、本明細書に記載および定義される一般式（I）の置換トリアゾロピリジン化合物を調製する方法、ならびに前記化合物の調製に有用な中間体化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

本発明は、Mps−1（単極紡錘体1）キナーゼ（チロシントレオニンキナーゼ、TTKとしても知られている）を阻害する特別な置換トリアゾロピリジン化合物を調製する方法に関する。Mps−1は、有糸分裂チェックポイント（紡錘体チェックポイント、紡錘体形成チェックポイントとしても知られている）の活性化において重要な役割を果たし、それによって有糸分裂中の適切な染色体分離を確保する二重特異性Ser／Thrキナーゼである［Abrieu A等、Cell、2001、106、83〜93］。全ての分裂細胞が、確実に複製した染色体を2つの娘細胞に等しく分離しなければならない。有糸分裂に入ると、染色体はその動原体で紡錘体装置の微小管に結合する。有糸分裂チェックポイントは、未結合動原体が存在する限り活性であり、有糸分裂細胞が分裂後期に入り、それによって未結合染色体があるにもかかわらず細胞分裂を完了させることを阻止する監視機構である［Suijkerbuijk SJおよびKops GJ、Biochemica et Biophysica Acta、2008、1786、24〜31；Musacchio AおよびSalmon ED、Nat Rev Mol Cell Biol.、2007、8、379〜93］。いったん全ての動原体が正しい両糸性（amphitelic）、すなわち、双極性様式で紡錘体と結合したら、チェックポイントが満たされ、細胞が分裂後期に入り、有糸分裂を進行する。有糸分裂チェックポイントは、MAD（有糸分裂停止欠損、MAD1〜3）およびBub（ベンズイミダゾールにより抑制されない発芽、Bub1〜3）ファミリーのメンバー、モータータンパク質CENP−E、Mps−1キナーゼならびに他の構成要素を含むいくつかの必須タンパク質の複雑なネットワークからなり、これらの多くは増殖している細胞（例えば、がん細胞）および組織で過剰発現している［Yuan B等、Clinical Cancer Research、2006、12、405〜10］。有糸分裂チェックポイントシグナル伝達におけるMps−1キナーゼ活性の必須の役割は、shRNAサイレンシング、遺伝生化学ならびにMps−1キナーゼの化学阻害剤によって示されている［Jelluma N等、PLos ONE、2008、3、e2415；Jones MH等、Current Biology、2005、15、160〜65；Dorer RK等、Current Biology、2005、15、1070〜76；Schmidt M等、EMBO Reports、2005、6、866〜72］。

【0003】

低下した不完全な有糸分裂チェックポイント機能と異数性および腫瘍形成を結びつける十分な証拠が存在する［Weaver BAおよびCleveland DW、Cancer Research、2007、67、10103〜5；King RW、Biochimica et Biophysica Acta、2008、1786、4〜14］。対照的に、有糸分裂チェックポイントの完全な阻害は、腫瘍細胞における重度の染色体不分離（missegregation）およびアポトーシス誘発をもたらすと認識されている［Kops GJ等、Nature Reviews Cancer、2005、5、773〜85；Schmidt MおよびMedema RH、Cell Cycle、2006、5、159〜63；Schmidt MおよびBastians H、Drug Resistance Updates、2007、10、162〜81］。

【0004】

そのため、Mps−1キナーゼまたは有糸分裂チェックポイントの他の構成要素の薬理学的阻害を通した有糸分裂チェックポイントの抑止は、固形腫瘍、例えば、癌腫および肉腫および白血病およびリンパ系悪性腫瘍または制御されない細胞増殖を伴う他の障害を含む増殖性障害の治療のための新規な手法に相当する。

【0005】

Mps−1キナーゼの阻害効果を示す種々の化合物が先行技術で開示されている：
国際公開第2009／024824A1号は、増殖性障害を治療するためのMps−1の阻害剤として2−アニリノプリン−8−オンを開示している。国際公開第2010／124826A1号は、Mps−1キナーゼの阻害剤として置換イミダゾキノキサリン化合物を開示している。国際公開第2011／026579A1号は、Mps−1阻害剤として置換アミノキノキサリンを開示している。

【0006】

置換トリアゾロピリジン化合物が、種々の疾患の治療または予防に関して開示されている：
国際公開第2008／025821A1号（Cellzome（英国）Ltd）は、免疫学的、炎症性またはアレルギー性障害を治療または予防するための、キナーゼ阻害剤、特にITKまたはPI3Kの阻害剤としてのトリアゾール誘導体に関する。前記トリアゾール誘導体は、2位にアミド、尿素または脂肪族アミン置換基を有するものとして例示されている。
国際公開第2009／047514A1号（Cancer Research Technology Limited）は、AXL受容体チロシンキナーゼ機能を阻害する［1，2，4］−トリアゾロ−［1，5−a］−ピリジンおよび［1，2，4］−トリアゾロ−［1，5−c］−ピリミジン化合物、ならびにがん等などの増殖性状態を含む、AXL受容体チロシンキナーゼによって媒介され、AXL受容体チロシンキナーゼ機能等の阻害によって改善される疾患および状態の治療に関する。前記化合物は、5位に置換基および2位に置換基を有するものとして例示されている。
国際公開第2009／010530A1号は、二環式ヘテロアリール化合物およびホスファチジルイノシトール（PI）3−キナーゼとしてのその使用を開示している。数ある化合物の中で、置換トリアゾロピリジンも言及されている。
国際公開第2009／027283A1号は、トリアゾロピリジン化合物、ならびに自己免疫疾患および神経変性疾患を治療するためのASK（アポトーシスシグナル調節キナーゼ）阻害剤としてのその使用を開示している。
国際公開第2010／092041A1号（Fovea Pharmaceuticals SA）は、選択的キナーゼ阻害剤として有用であると言われている［1，2，4］−トリアゾロ−［1，5−a］−ピリジン、前記化合物を製造する方法、およびキナーゼ媒介障害を治療または改善する方法に関する。前記トリアゾール誘導体は、［1，2，4］−トリアゾロ−［1，5−a］−ピリジンの6位に2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル置換基を有するものとして例示されている。
国際公開第2011／064328A1号、国際公開第2011／063907A1号、国際公開第2011／063908A1号および国際公開第2011／157688A1号（Bayer Pharma AG）は、［1，2，4］−トリアゾロ−［1，5−a］−ピリジン、前記［1，2，4］−トリアゾロ−［1，5−a］−ピリジンを調製する方法、およびMps−1キナーゼを阻害するためのその使用に関する。

【0007】

しかしながら、上記先行技術のいずれも、本明細書で記載および定義され、かつ本文書中で「本発明の化合物」と呼ばれる、本発明の一般式（I）のトリアゾロピリジン化合物も、本明細書で記載および定義される前記化合物を調製する方法も開示していない。

【0008】

本発明の化合物が、先行技術で開示されている化合物よりも前臨床評価で優れた性能を示すことが観察された。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】国際公開第2009／024824A1号

【特許文献2】国際公開第2010／124826A1号

【特許文献3】国際公開第2011／026579A1号

【特許文献4】国際公開第2008／025821A1号

【特許文献5】国際公開第2009／047514A1号

【特許文献6】国際公開第2009／010530A1号

【特許文献7】国際公開第2009／027283A1号

【特許文献8】国際公開第2010／092041A1号

【特許文献9】国際公開第2011／064328A1号

【特許文献10】国際公開第2011／063907A1号

【特許文献11】国際公開第2011／063908A1号

【特許文献12】国際公開第2011／157688A1号

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】Abrieu A等、Cell、2001、106、83〜93

【非特許文献2】Suijkerbuijk SJおよびKops GJ、Biochemica et Biophysica Acta、2008、1786、24〜31

【非特許文献3】Musacchio AおよびSalmon ED、Nat Rev Mol Cell Biol.、2007、8、379〜93

【非特許文献4】Yuan B等、Clinical Cancer Research、2006、12、405〜10

【非特許文献5】Jelluma N等、PLos ONE、2008、3、e2415

【非特許文献6】Jones MH等、Current Biology、2005、15、160〜65

【非特許文献7】Dorer RK等、Current Biology、2005、15、1070〜76

【非特許文献8】Schmidt M等、EMBO Reports、2005、6、866〜72

【非特許文献9】Weaver BAおよびCleveland DW、Cancer Research、2007、67、10103〜5

【非特許文献10】King RW、Biochimica et Biophysica Acta、2008、1786、4〜14

【非特許文献11】Kops GJ等、Nature Reviews Cancer、2005、5、773〜85

【非特許文献12】Schmidt MおよびMedema RH、Cell Cycle、2006、5、159〜63

【非特許文献13】Schmidt MおよびBastians H、Drug Resistance Updates、2007、10、162〜81

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

本発明の目的は、本発明の化合物を調製する方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0012】

本発明は、一般式（I）：

【化1】

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（式中、
R^A1は−N（H）C（＝O）R⁶、−C（＝O）N（H）R⁶から選択される基を表し；
各R^A2は独立に、ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、−N（H）C（＝O）R⁸、−N（H）C（＝O）NR⁸R⁷、−C（＝O）N（H）R⁸または−N（H）S（＝O）₂R⁸を表し；
R²は

【化2】

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基
（式中、^＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；
R³は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ−、アミノ−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₄−アルキル−、ハロ−C₁〜C₄−アルキル−、C₁〜C₄−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₄−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₄−アルキル−、C₁〜C₄−アルコキシ−C₁〜C₄−アルキル−、ハロ−C₁〜C₄−アルコキシ−C₁〜C₄−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、ハロ−C₂〜C₆−アルケニル−、ハロ−C₂〜C₆−アルキニル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−またはハロ−C₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；
R⁴は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ−、アミノ−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₄−アルキル−、ハロ−C₁〜C₄−アルキル−、C₁〜C₄−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₄−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₄−アルキル−、C₁〜C₄−アルコキシ−C₁〜C₄−アルキル−、ハロ−C₁〜C₄−アルコキシ−C₁〜C₄−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、ハロ−C₂〜C₆−アルケニル−、ハロ−C₂〜C₆−アルキニル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−またはハロ−C₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；
R⁵は水素原子またはC₁〜C₃−アルキル−基を表し；
R^5aはハロ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、R⁸−（C₁〜C₆−アルコキシ）−、R⁸−O−、−NR⁸R⁷、R⁸−S−、R⁸−S（＝O）−、R⁸−S（＝O）₂−、（C₃〜C₆−シクロアルキル）−（CH₂）_n−O−から選択される基を表し；
R^5bはハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、R⁸−（C₁〜C₆−アルキル）−、R⁸−（CH₂）_n（CHOH）（CH₂）_m−、R⁸−（C₁〜C₆−アルコキシ）−、R⁸−（CH₂）_n（CHOH）（CH₂）_p−O−、R⁸−（C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル）−、R⁸−（C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル）−O−、−O−（CH₂）_n−C（＝O）NR⁸R⁷、R⁸−O−、−C（＝O）R⁸、−C（＝O）O−R⁸、−OC（＝O）−R⁸、−N（H）C（＝O）R⁸、−N（R⁷）C（＝O）R⁸、−N（R⁷）C（＝O）OR⁸、−N（H）C（＝O）NR⁸R⁷、−N（R⁷）C（＝O）NR⁸R⁷、−NR⁸R⁷、−NR⁷R⁷、−C（＝O）N（H）R⁸、−C（＝O）NR⁸R⁷、R⁸−S−、R⁸−S（＝O）−、R⁸−S（＝O）₂−、R⁷−S（＝O）₂−、−N（H）S（＝O）R⁸、−N（R⁷）S（＝O）R⁸、−S（＝O）N（H）R⁸、−S（＝O）NR⁸R⁷、−N（H）S（＝O）₂R⁸、−N（R⁷）S（＝O）₂R⁸、−S（＝O）₂N（H）R⁸、−S（＝O）₂NR⁸R⁷、−S（＝O）（＝NR⁸）R⁷、−S（＝O）（＝NR⁷）R⁸、−N＝S（＝O）（R⁸）R⁷から選択される基を表し；
R⁶はC₃〜C₆−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、−（CH₂）_q−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクリル）、−（CH₂）_q−アリールまたは−（CH₂）_q−ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記基は同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、−N（H）R⁸、−N（R⁷）R⁸、−N（H）（R⁸）−C₁〜C₃−アルキル−、N（R⁷）（R⁸）−C₁〜C₃−アルキル−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよく；
R⁷は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；
R⁸は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−もしくはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し、
前記C₁〜C₆−アルキルもしくはC₃〜C₆−シクロアルキル−基は同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、C₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよい；あるいは
R⁷およびR⁸はこれらが結合している分子断片と一緒に、同一にまたは異なって、ハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−またはC₁〜C₃−アルコキシ−基で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員複素環を表し；
Q¹はN、CH、C−（C₁〜C₆−アルキル）、C−（C₁〜C₆−アルコキシ）、C−ハロから選択される基を表し；
Q²はN、CH、CR^5bから選択される基を表し；
Q³はN、CH、CR^5bから選択される基を表し；
n、m、pは互いに独立に、整数0、1、2または3を表し；
qは整数1、2または3を表し；かつ
tは整数0、1または2を表す）
の化合物を調製する方法であって、
一般式（In1）：

【化3】

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（式中、
R²、R³、R⁴およびR⁵は上記一般式（I）の化合物について定義される通りであり、かつ
CG¹は脱離基を含む、パラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、あるいはボロン酸またはそのエステルもしくは誘導体である）
の中間体化合物を、上記一般式（I）の化合物に変換することを特徴とする方法に関する。

【0013】

本発明は、さらに上記式（I）の化合物の調製に有用な中間体化合物、特に、上記式（In1）の中間体化合物、式（In2）の中間体化合物、式（In3）の中間体化合物および式（In4）の中間体化合物：

【化4】

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【化5】

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【化6】

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（式中、
G¹はR^A1（式中、R^A1は上記一般式（I）について定義される通りである）、または−C（＝O）OHまたはカルボン酸エステルまたは−NH₂または保護されたアミンを表し；
R^B1およびR^B2は互いに独立に、水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表す；あるいは
R^B1およびR^B2は一緒に、C₁〜C₆−アルキレン基を表し；
LGはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシなどを含む脱離基を表し；かつ
R^A2およびtは上記一般式（I）について定義される通りである）
に関する。

【発明を実施するための形態】

【0014】

本文で言及される用語は、好ましくは以下の意味を有する：
「ハロゲン原子」または「ハロ−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものと理解されるべきである。

【0015】

「C₁〜C₆−アルキル」という用語は、好ましくは1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチルもしくは1，2−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は、1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C₁〜C₄−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基、さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C₁〜C₃−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n−プロピル−またはイソ−プロピル基である。

【0016】

「ハロ−C₁〜C₆−アルキル」という用語は、好ましくは「C₁〜C₆−アルキル」という用語は上に定義されるものであり、かつ水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C₁〜C₆−アルキル基は、例えば、−CF₃、−CHF₂、−CH₂F、−CF₂CF₃または−CH₂CF₃である。

【0017】

「C₁〜C₆−アルコキシ」という用語は、好ましくは「C₁〜C₆−アルキル」という用語が上で定義されるものである式−O−（C₁〜C₆−アルキル）の直鎖または分岐の飽和一価基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシもしくはn−ヘキソキシ基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。

【0018】

「ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C₁〜C₆−アルコキシ基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ基は、例えば、−OCF₃、−OCHF₂、−OCH₂F、−OCF₂CF₃または−OCH₂CF₃である。

【0019】

「C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なって上に定義されるC₁〜C₆−アルコキシ基によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C₁〜C₆−アルキル基、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソ−プロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソ−ブトキシアルキル、tert−ブトキシアルキル、sec−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソ−ペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。

【0020】

「ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル基は、例えば、−CH₂CH₂OCF₃、−CH₂CH₂OCHF₂、−CH₂CH₂OCH₂F、−CH₂CH₂OCF₂CF₃または−CH₂CH₂OCH₂CF₃である。

【0021】

「C₂〜C₆−アルケニル」という用語は、好ましくは1個または複数の二重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子を有する（「C₂〜C₃−アルケニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、前記アルケニル基が2個以上の二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに孤立していても、互いに共役していてもよいことが理解される。前記アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（E）−2−メチルビニル、（Z）−2−メチルビニル、ホモアリル、（E）−ブタ−2−エニル、（Z）−ブタ−2−エニル、（E）−ブタ−1−エニル、（Z）−ブタ−1−エニル、ペンタ−4−エニル、（E）−ペンタ−3−エニル、（Z）−ペンタ−3−エニル、（E）−ペンタ−2−エニル、（Z）−ペンタ−2−エニル、（E）−ペンタ−1−エニル、（Z）−ペンタ−1−エニル、ヘキサ−5−エニル、（E）−ヘキサ−4−エニル、（Z）−ヘキサ−4−エニル、（E）−ヘキサ−3−エニル、（Z）−ヘキサ−3−エニル、（E）−ヘキサ−2−エニル、（Z）−ヘキサ−2−エニル、（E）−ヘキサ−1−エニル、（Z）−ヘキサ−1−エニル、イソ−プロペニル、2−メチルプロパ−2−エニル、1−メチルプロパ−2−エニル、2−メチルプロパ−1−エニル、（E）−1−メチルプロパ−1−エニル、（Z）−1−メチルプロパ−1−エニル、3−メチルブタ−3−エニル、2−メチルブタ−3−エニル、1−メチルブタ−3−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、（E）−2−メチルブタ−2−エニル、（Z）−2−メチルブタ−2−エニル、（E）−1−メチルブタ−2−エニル、（Z）−1−メチルブタ−2−エニル、（E）−3−メチルブタ−1−エニル、（Z）−3−メチルブタ−1−エニル、（E）−2−メチルブタ−1−エニル、（Z）−2−メチルブタ−1−エニル、（E）−1−メチルブタ−1−エニル、（Z）−1−メチルブタ−1−エニル、1，1−ジメチルプロパ−2−エニル、1−エチルプロパ−1−エニル、1−プロピルビニル、1−イソプロピルビニル、4−メチルペンタ−4−エニル、3−メチルペンタ−4−エニル、2−メチルペンタ−4−エニル、1−メチルペンタ−4−エニル、4−メチルペンタ−3−エニル、（E）−3−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−3−エニル、（E）−2−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−3−エニル、（E）−1−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−3−エニル、（E）−4−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−2−エニル、（E）−3−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−2−エニル、（E）−2−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−2−エニル、（E）−1−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−2−エニル、（E）−4−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−1−エニル、（E）−3−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−1−エニル、（E）−2−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−1−エニル、（E）−1−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−1−エニル、3−エチルブタ−3−エニル、2−エチルブタ−3−エニル、1−エチルブタ−3−エニル、（E）−3−エチルブタ−2−エニル、（Z）−3−エチルブタ−2−エニル、（E）−2−エチルブタ−2−エニル、（Z）−2−エチルブタ−2−エニル、（E）−1−エチルブタ−2−エニル、（Z）−1−エチルブタ−2−エニル、（E）−3−エチルブタ−1−エニル、（Z）−3−エチルブタ−1−エニル、2−エチルブタ−1−エニル、（E）−1−エチルブタ−1−エニル、（Z）−1−エチルブタ−1−エニル、2−プロピルプロパ−2−エニル、1−プロピルプロパ−2−エニル、2−イソプロピルプロパ−2−エニル、1−イソプロピルプロパ−2−エニル、（E）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、（Z）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、1−（1，1−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−1，3−ジエニル、ペンタ−1，4−ジエニル、ヘキサ−1，5−ジエニルまたはメチルヘキサジエニル基である。特に、前記基はビニルまたはアリルである。

【0022】

「C₂〜C₆−アルキニル」という用語は、好ましくは1個または複数の三重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子を含む（「C₂〜C₃−アルキニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記C₂〜C₆−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチルペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2，2−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−2−イニルまたは3，3−ジメチルブタ−1−イニル基である。特に、前記アルキニル基は、エチニル、プロパ−1−イニルまたはプロパ−2−イニルである。

【0023】

「C₃〜C₆−シクロアルキル」という用語は、好ましくは3、4、5または6個の炭素原子を含む飽和一価単環式または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記C₃〜C₆−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルまたは二環式炭化水素環である。前記シクロアルキル環は、1個または複数の二重結合を含んでもよく、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルなどのシクロアルケニルであり得、ここでは前記環と分子の残りとの間の結合は前記環の任意の炭素原子とであってよく、飽和していても不飽和であってもよい。

【0024】

例えば、本明細書で定義される一般式（I）の化合物の定義に使用される、「4、5または6員複素環」または「4〜6員複素環」または「4〜5員複素環」という用語に使用される「複素環」という用語は、飽和または部分不飽和の単環式窒素原子含有環を意味するものと理解されるべきであり、前記窒素原子は前記複素環と分子の残りとの結合点である。前記窒素原子含有環は、OおよびC（＝O）から選択される1または2個のヘテロ原子含有基をさらに含んでもよい。特に、これに限定されないが、前記窒素原子含有環は、4員環（例えば、アゼチジニル環）、または5員環（例えば、ピロリジニル環もしくはオキサゾリジノニル（oxazolidinonyl）環）、または6員環（例えば、ピペリジニルもしくはモルホリニル環）であり得、上記窒素原子含有環のいずれもOおよびC（＝O）から選択される1または2個のヘテロ原子含有基をさらに含むことができることを繰り返す。

【0025】

上記のように、前記窒素原子含有環は部分不飽和であってもよい、すなわち、これに限定されないが、例えば、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル環などの1個または複数の二重結合を含有することができる。

【0026】

「3〜10員ヘテロシクロアルキル」という用語は、好ましくは2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、1個または複数の、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）₂、NH、NR’’（R’’はC₁〜C₆−アルキル、C₃〜C₆−シクロアルキル、−C（＝O）−（C₁〜C₆−アルキル）または−C（＝O）−（C₁〜C₆−シクロアルキル）を表す）から選択されるヘテロ原子含有基とを含む飽和または部分不飽和の一価の単環式または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。特に、前記環は、2、3、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができ（「3〜6員ヘテロシクロアルキル」）、さらに特に、前記環は、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができる（「5〜6員ヘテロシクロアルキル」）。前記ヘテロシクロアルキル環は、例えば、単環式ヘテロシクロアルキル環、例えば、オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニルまたはキヌクリジニル基である。場合により、前記ヘテロシクロアルキル環は1個または複数の二重結合を含み得る、例えば、4H−ピラニル、2H−ピラニル、3H−ジアジリニル、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、［1，3］ジオキソリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、2，5−ジヒドロフラニル、2，3−ジヒドロフラニル、2，5−ジヒドロチオフェニル、2，3−ジヒドロチオフェニル、4，5−ジヒドロ−1，3−オキサゾリル、4，4−ジメチル−4，5−ジヒドロ−1，3−オキサゾリルまたは4H−［1，4］チアジニル基がある、あるいはこれはベンゾ縮合していてもよい。

【0027】

「アリール」という用語は、好ましくは6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有する一価の、芳香族または部分芳香族の、単環または二環または三環式炭化水素環（「C₆〜C₁₄−アリール」基）、特に6個の炭素原子を有する環（「C₆−アリール」基）、例えば、フェニル基もしくはビフェニル基；または9個の炭素原子を有する環（「C₉−アリール」基）、例えば、インダニルもしくはインデニル基、または10個の炭素原子を有する環（「C₁₀−アリール」基）、例えば、テトラリニル、ジヒドロナフチルもしくはナフチル基、または13個の炭素原子を有する環（「C₁₃−アリール」基）、例えば、フルオレニル基、または14個の炭素原子を有する環（「C₁₄−アリール」基）、例えば、アントラニル基を意味するものと理解されるべきである。

【0028】

「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の環原子（「5〜14員ヘテロアリール」基）、特に5または6または9または10個の原子を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄などである）を含み、単環式、二環式または三環式であり得、さらに各場合で、ベンゾ縮合されていてもよい、一価の、芳香族単環式または二環式芳香環系を意味するものと理解される。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル等；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニル等およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニル等から選択される。さらに特に、ヘテロアリールは、ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル、キナゾリニル、チエニル、キノリニル、ベンゾチエニル、ピラゾリルまたはフラニルから選択される。

【0029】

「アルキレン」という用語は、好ましくは1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有する置換されていてもよい炭化水素鎖（または「テザー」）、すなわち、置換されていてもよい−CH₂−（「メチレン」または「1員テザー」または例えば、−C（CH₃）₂−）、−CH₂−CH₂−（「エチレン」、「ジメチレン」または「2員テザー」、例えば、−C（CH₃）₂−C（CH₃）₂−）、−CH₂−CH₂−CH₂−（「プロピレン」、「トリメチレン」または「3員テザー」、例えば、−CH₂−C（H）（CH₃）−CH₂−、−CH₂−C（CH₃）₂−CH₂−）、−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−（「ブチレン」、「テトラメチレン」または「4員テザー」）、−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−（「ペンチレン」、「ペンタメチレン」または「5員テザー」）、または−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−（「ヘキシレン」、「エキサメチレン」または「6員テザー」）基を意味するものと理解される。特に、前記アルキレンテザーは1、2、3、4または5個の炭素原子、さらに特に1または2個の炭素原子を有する。

【0030】

本文の全体にわたって、例えば、「C₁〜C₆−アルキル」、「C₁〜C₆−ハロアルキル」、「C₁〜C₆−アルコキシ」または「C₁〜C₆−ハロアルコキシ」の定義の文脈で使用される「C₁〜C₆」という用語は、1〜6個、すなわち、1、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C₁〜C₆」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C₁〜C₆、C₂〜C₅、C₃〜C₄、C₁〜C₂、C₁〜C₃、C₁〜C₄、C₁〜C₅、C₁〜C₆；特にC₁〜C₂、C₁〜C₃、C₁〜C₄、C₁〜C₅、C₁〜C₆；さらに特にC₁〜C₄；「C₁〜C₆−ハロアルキル」または「C₁〜C₆−ハロアルコキシ」の場合には一層さらに特にC₁〜C₂と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。

【0031】

同様に、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C₂〜C₆−アルケニル」および「C₂〜C₆−アルキニル」の定義の文脈で使用される「C₂〜C₆」という用語は、2〜6個、すなわち、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C₂〜C₆」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C₂〜C₆、C₃〜C₅、C₃〜C₄、C₂〜C₃、C₂〜C₄、C₂〜C₅；特にC₂〜C₃と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。

【0032】

さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C₃〜C₆−シクロアルキル」の定義の文脈で使用される「C₃〜C₆」という用語は、3〜6個、すなわち、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C₃〜C₆」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C₃〜C₆、C₄〜C₅、C₃〜C₅、C₃〜C₄、C₄〜C₆、C₅〜C₆；特にC₃〜C₆と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。

【0033】

本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を持って安定な種として化学反応で置換される原子または原子の群を指す。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（4−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（4−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2，4，6−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（2，4，6−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−tertブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよび（4−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシを含む基から選択される。

【0034】

本明細書で使用される場合、「カルボン酸エステル」という用語は、式−C（＝O）OR^E（式中、R^Eは例えば、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基である）の基を指す。

【0035】

本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、一般式（I）の化合物を調製するために使用される中間体中の例えば、窒素原子または酸素原子に結合する基である。その後の化学反応で化学選択性を得るためにこのような基を導入する。

【0036】

本明細書で使用される場合、「保護されたアミン」という用語は、その後の化学反応で化学選択性を得るためにアミノ基の化学修飾によって保護基が導入されているアミノ基である。アミノ基のための保護基は、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M.WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999に記載されている。特に、「保護されたアミン」という用語は、式−N（H）PG²（式中、PG²はアミノ基のための保護基、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M.WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999に記載されているBoc基（Boc＝tert−ブチルオキシカルボニル）を指す）の基を指す。

【0037】

本明細書で使用される場合、「PG¹」という用語は、ヒドロキシ基のための保護基、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M.WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999に記載されているTMS基またはTBDPS基（TMS＝トリメチルシリル）、TBDPS＝tert−ブチルジフェニルシリル）を指す。

【0038】

本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「1回または複数」という用語は、「1、2、3、4または5回、特に1、2、3または4回、さらに特に1、2または3回、一層さらに特に1または2回」を意味するものと理解される。

【0039】

化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。

【0040】

本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、1個または複数の不斉中心を含む。不斉炭素原子は（R）または（S）配置で存在し得る。特定の例では、所与の結合、例えば、特定の化合物の2個の置換芳香環を接合する中心結合の周りの回転が制限されるために非対称が存在する場合もある。

【0041】

環上の置換基はシス型またはトランス型のいずれで存在してもよい。全てのこのような配置が本発明の範囲に含まれることが意図されている。

【0042】

好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。

【0043】

光学異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を含む。適当なキラルHPLCカラムは、Diacelによって製造されており、例えば、数ある中でも全て日常的に選択可能なChiracel ODおよびChiracel OJがある。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発物質を利用したキラル合成によっても得ることができる。

【0044】

異性体の異なる型を互いから限定するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11〜30、1976）が参照される。

【0045】

本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも１個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、²H（重水素）、³H（トリチウム）、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹Iおよび¹³¹Iが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、³Hまたは¹⁴Cなどの1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素−14、すなわち¹⁴C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素などの同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法などによって当業者により知られている従来手順によってまたは適当な試薬の適当な同位体変種を使用して以下の実施例に記載される調製によって調製することができる。

【0046】

本発明は、単一の立体異性体として、または任意の比の前記立体異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成することができる。

【0047】

さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の任意の化合物は、例えば、1H互変異性体もしくは2H互変異性体、または2種の互変異性体の任意の量の混合物としてさえ存在することができ、あるいはトリアゾール部分は、例えば、1H互変異性体、2H互変異性体もしくは4H互変異性体、または前記1H、2Hおよび4H互変異性体の任意の量の混合物、すなわち：

【化7】

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としてさえ存在することができる。

【0048】

本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。

【0049】

さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。

【0050】

第1の態様によると、本発明は、一般式（I）：

【化8】

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（式中、
R^A1は−N（H）C（＝O）R⁶、−C（＝O）N（H）R⁶から選択される基を表し；
各R^A2は独立に、ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、−N（H）C（＝O）R⁸、−N（H）C（＝O）NR⁸R⁷、−C（＝O）N（H）R⁸または−N（H）S（＝O）₂R⁸を表し；
R²は

【化9】

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基
（式中、^＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；
R³は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ−、アミノ−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₄−アルキル−、ハロ−C₁〜C₄−アルキル−、C₁〜C₄−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₄−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₄−アルキル−、C₁〜C₄−アルコキシ−C₁〜C₄−アルキル−、ハロ−C₁〜C₄−アルコキシ−C₁〜C₄−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、ハロ−C₂〜C₆−アルケニル−、ハロ−C₂〜C₆−アルキニル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−またはハロ−C₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；
R⁴は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ−、アミノ−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₄−アルキル−、ハロ−C₁〜C₄−アルキル−、C₁〜C₄−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₄−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₄−アルキル−、C₁〜C₄−アルコキシ−C₁〜C₄−アルキル−、ハロ−C₁〜C₄−アルコキシ−C₁〜C₄−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、ハロ−C₂〜C₆−アルケニル−、ハロ−C₂〜C₆−アルキニル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−またはハロ−C₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；
R⁵は水素原子またはC₁〜C₃−アルキル−基を表し；
R^5aはハロ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、R⁸−（C₁〜C₆−アルコキシ）−、R⁸−O−、−NR⁸R⁷、R⁸−S−、R⁸−S（＝O）−、R⁸−S（＝O）₂−、（C₃〜C₆−シクロアルキル）−（CH₂）_n−O−から選択される基を表し；
R^5bはハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、R⁸−（C₁〜C₆−アルキル）−、R⁸−（CH₂）_n（CHOH）（CH₂）_m−、R⁸−（C₁〜C₆−アルコキシ）−、R⁸−（CH₂）_n（CHOH）（CH₂）_p−O−、R⁸−（C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル）−、R⁸−（C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル）−O−、−O−（CH₂）_n−C（＝O）NR⁸R⁷、R⁸−O−、−C（＝O）R⁸、−C（＝O）O−R⁸、−OC（＝O）−R⁸、−N（H）C（＝O）R⁸、−N（R⁷）C（＝O）R⁸、−N（R⁷）C（＝O）OR⁸、−N（H）C（＝O）NR⁸R⁷、−N（R⁷）C（＝O）NR⁸R⁷、−NR⁸R⁷、−NR⁷R⁷、−C（＝O）N（H）R⁸、−C（＝O）NR⁸R⁷、R⁸−S−、R⁸−S（＝O）−、R⁸−S（＝O）₂−、R⁷−S（＝O）₂−、−N（H）S（＝O）R⁸、−N（R⁷）S（＝O）R⁸、−S（＝O）N（H）R⁸、−S（＝O）NR⁸R⁷、−N（H）S（＝O）₂R⁸、−N（R⁷）S（＝O）₂R⁸、−S（＝O）₂N（H）R⁸、−S（＝O）₂NR⁸R⁷、−S（＝O）（＝NR⁸）R⁷、−S（＝O）（＝NR⁷）R⁸、−N＝S（＝O）（R⁸）R⁷から選択される基を表し；
R⁶はC₃〜C₆−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、−（CH₂）_q−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクリル）、−（CH₂）_q−アリールまたは−（CH₂）_q−ヘテロアリールから選択される基を表し、
前記基は同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、−N（H）R⁸、−N（R⁷）R⁸、−N（H）（R⁸）−C₁〜C₃−アルキル−、N（R⁷）（R⁸）−C₁〜C₃−アルキル−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよく；
R⁷は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；
R⁸は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し、
前記C₁〜C₆−アルキルまたはC₃〜C₆−シクロアルキル−基は同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、C₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよい；あるいは
R⁷およびR⁸はこれらが結合している分子断片と一緒に、同一にまたは異なって、ハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−またはC₁〜C₃−アルコキシ−基で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員複素環を表し；
Q¹はN、CH、C−（C₁〜C₆−アルキル）、C−（C₁〜C₆−アルコキシ）、C−ハロから選択される基を表し；
Q²はN、CH、CR^5bから選択される基を表し；
Q³はN、CH、CR^5bから選択される基を表し；
n、m、pは互いに独立に、整数0、1、2または3を表し；
qは整数1、2または3を表し；かつ
tは整数0、1または2を表す）
の化合物を調製する方法であって、
一般式（In1）：

【化10】

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（式中、
R²、R³、R⁴およびR⁵は上記一般式（I）の化合物について定義される通りであり、かつ
CG¹は脱離基を含む、パラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、あるいはボロン酸またはそのエステルもしくは誘導体である）
の中間体化合物を、上記一般式（I）の化合物に変換することを特徴とする方法を網羅する。

【0051】

好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^A1は−C（＝O）N（H）R⁶を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0052】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^A1は−N（H）C（＝O）R⁶を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0053】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^A1は

【化11】

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（式中、^＊は前記基と分子の残りとの付着点を示し；
R⁹はC₁〜C₃−アルキル−、ヒドロキシ−C₁〜C₃−アルキル−、−N（H）R⁸、−N（R⁷）R⁸、N（H）（R⁸）−C₁〜C₃−アルキル−、N（R⁷）（R⁸）−C₁〜C₃−アルキル−から選択される基を表し；
R¹⁰は

【化12】

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基
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；前記基は同一にまたは異なって、ハロゲン原子またはメチル−基で1回または複数回置換されていてもよい）
の化合物を調製する方法に関する。

【0054】

別の好ましい実施形態では、R⁹がC₁〜C₃−アルキル−、ヒドロキシ−C₁〜C₃−アルキル−、−N（H）R⁸、N（H）（R⁸）−C₁〜C₃−アルキル−から選択される基を表す。

【0055】

別の好ましい実施形態では、R⁹がC₁〜C₃−アルキル−、ヒドロキシ−C₁〜C₃−アルキル−、−N（R¹¹）R¹¹、−C₁〜C₂−アルキル−N（R¹¹）R¹¹（式中、R¹¹は水素原子またはメチル−基を表す）から選択される基を表す。

【0056】

別の好ましい実施形態では、R⁹がメチル−、ヒドロキシ−C₁〜C₂−アルキル−、−N（R¹¹）R¹¹、−C₁〜C₂−アルキル−N（R¹¹）R¹¹（式中、R¹¹は水素原子またはメチル−基を表す）から選択される基を表す。

【0057】

別の好ましい実施形態では、R⁹がメチル−、HO−CH₂−、H₂N−CH₂−、−NH₂から選択される基を表す。

【0058】

別の好ましい実施形態では、R⁹がメチル−、HO−CH₂−、−NH₂から選択される基を表す。

【0059】

別の好ましい実施形態では、R⁹がメチル−基を表す。

【0060】

別の好ましい実施形態では、R⁹がHO−CH₂−基を表す。

【0061】

別の好ましい実施形態では、R⁹が−NH₂基を表す。

【0062】

別の好ましい実施形態では、R¹⁰が

【化13】

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基
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す。

【0063】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^A1は

【化14】

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【化15】

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【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【化20】

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【化21】

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【化22】

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【化23】

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（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す）
の化合物を調製する方法に関する。

【0064】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^A1は

【化24】

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【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【化26】

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（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す）
の化合物を調製する方法に関する。

【0065】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、各R^A2は独立に、ハロ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、−N（H）C（＝O）R⁸または−C（＝O）N（H）R⁸を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0066】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、各R^A2は独立に、ハロ−、C₁〜C₆−アルキル−またはC₁〜C₆−アルコキシ−を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0067】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、各R^A2は独立に、ハロ−、C₁〜C₃−アルキル−またはC₁〜C₃−アルコキシ−を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0068】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、tは1を表し、かつR^A2はハロ−、C₁〜C₆−アルキル−またはC₁〜C₆−アルコキシ−を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0069】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、tは1を表し、かつR^A2はハロ−、C₁〜C₃−アルキル−またはC₁〜C₃−アルコキシ−を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0070】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、Q¹はCH、C−（C₁〜C₆−アルキル）、C−（C₁〜C₆−アルコキシ）、C−ハロから選択される基を表す）の化合物を調製する方法に関する。好ましくは、Q¹はCHを表す。

【0071】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、Q²はN、CH、C−R^5c（式中、R^5cはハロ−、シアノ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、−N（H）C（＝O）R⁷、−N（R⁷）C（＝O）R⁷、−C（＝O）N（H）R⁸、−C（＝O）NR⁸R⁷、R⁸−S（＝O）−、R⁸−S（＝O）₂−、−S（＝O）（＝NR⁷）R⁸からなる群から選択される）から選択される基を表す）の化合物を調製する方法に関する。好ましくは、Q²はCHを表す。

【0072】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、Q³はN、CH、C−R^5c（式中、R^5cはハロ−、シアノ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、−N（H）C（＝O）R⁷、−N（R⁷）C（＝O）R⁷、−C（＝O）N（H）R⁸、−C（＝O）NR⁸R⁷、R⁸−S（＝O）−、R⁸−S（＝O）₂−、−S（＝O）（＝NR⁷）R⁸からなる群から選択される）から選択される基を表す）の化合物を調製する方法に関する。好ましくは、Q³はCHまたはNを表す。

【0073】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、Q¹およびQ²はCHを表し、かつQ³はCHまたはNを表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0074】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、Q¹およびQ²およびQ³はCHをす）の化合物を調製する方法に関する。

【0075】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R²は

【化27】

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【化28】

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【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【化30】

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【化31】

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【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【化33】

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【化34】

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【化35】

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（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
からなる群から選択される）
の化合物を調製する方法に関する。

【0076】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R³は水素原子、ハロ−、ヒドロキシ−、C₁〜C₄−アルキル、ハロ−C₁〜C₄−アルキル−またはC₁〜C₄−アルコキシ−基を表す）の化合物を調製する方法に関する。好ましくは、R³は水素原子を表す。

【0077】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R⁴は水素原子、ハロ−、C₁〜C₆−アルキル、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−またはC₁〜C₆−アルコキシ−基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0078】

好ましくは、R⁴は水素原子を表す。

【0079】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R³およびR⁴は水素原子を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0080】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R⁵は水素原子またはメチル−基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0081】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R⁵は水素原子を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0082】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R³およびR⁴およびR⁵は水素原子を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0083】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5aはハロ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、R⁸−（C₁〜C₆−アルコキシ）−、R⁸−O−、R⁸−S−、R⁸−S（＝O）₂−、（C₃〜C₆−シクロアルキル）−（CH₂）_n−O−から選択される基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0084】

好ましくは、R^5aはハロ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、（C₃〜C₆−シクロアルキル）−（CH₂）_n−O−から選択される。

【0085】

より好ましくは、R^5aはF−、メチル−、メトキシ−、エトキシ−、n−プロポキシ−、イソ−プロポキシ−、シクロプロピル−O−、シクロプロピル−CH₂−O−、CH₃−O−CH₂CH₂−O−、CHF₂−O−、CF₃−O−、CF₃CH₂−O−から選択される。

【0086】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5aはC₁〜C₆−アルコキシ−基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0087】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5aはC₁〜C₃−アルコキシ−基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0088】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5aはハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0089】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5aはハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0090】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5aはC₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、C₁〜C₃−アルキル−から選択される基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0091】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5aはC₁〜C₂−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₂−アルコキシ−、C₁〜C₂−アルキル−から選択される基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0092】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5aはC₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−から選択される基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0093】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5aはC₁〜C₂−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₂−アルコキシ−から選択される基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0094】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5aは同一にまたは異なって、ハロゲン原子で1回または複数回置換されていてもよいメトキシ−またはエトキシ−基を表す）の化合物を調製する方法に関する。好ましいハロゲン原子はFである。

【0095】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5aはメトキシ−、エトキシ−、F₃C−CH₂−O−から選択される基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0096】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5aはメトキシ−、F₃C−CH₂−O−から選択される基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0097】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5bはハロ−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、R⁸−O−、−C（＝O）R⁸、−C（＝O）O−R⁸、−N（H）C（＝O）R⁸、−N（R⁷）C（＝O）R⁸、−N（R⁷）C（＝O）OR⁸、−N（H）S（＝O)₂R⁸、−NR⁸R⁷、−NR⁷R⁷、−C（＝O）N（H）R⁸、−C（＝O）NR⁸R⁷、R⁸−S（＝O）−、R⁸−S（＝O）₂−、R⁷−S（＝O）₂−、−S（＝O）（＝NR⁷）R⁸から選択される基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0098】

好ましくは、R^5bはハロ−、シアノ−、−NR⁷R⁷、C₁〜C₆−アルコキシ−、−N（H）C（＝O）R⁸、−N（R⁷）C（＝O）R⁸、−N（R⁷）C（＝O）OR⁸、−C（＝O）N（H）R⁸、−C（＝O）NR⁸R⁷、R⁸−S（＝O）−、R⁸−S（＝O）₂−、R⁷−S（＝O）₂−、−S（＝O）（＝NR⁷）R⁸、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、−N（H）S（＝O)₂R⁸から選択される。

【0099】

より好ましくは、R^5bはフルオロ−、シアノ−、メトキシ−、−CH₂−OH、−C（OH）（CH₃）₂、−N（CH₃）₂、−C（＝O）NH₂、−C（＝O）N（CH₃）₂、−C（＝O）N（C₂H₅）₂、−C（＝O）N（CH₃）（C₂H₅）、−C（＝O）NH（C₂H₅）、−C（＝O）NH（CH₃）、−C（＝O）NH（C（CH₃）₃）、−C（＝O）NH（CH₂CH₂OH）、−C（＝O）NH（CH₂CH₂F）、−C（＝O）NH（CH₂CH₂OCH₃）、−C（＝O）NH（CH₂CH₂OCH₂CH₃）、−C（＝O）NH（C（CH₃）₂CH₂OH）、−C（＝O）NH（CH₂C（CH₃）₂OH）、−C（＝O）NH（CH₂CF₃）、−S（＝O）CH₃、（CH₃）S（＝O）₂−、（C₂H₅）S（＝O）₂−、−N（H）C（＝O）CH₃、

【化36】

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【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される。

【0100】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5bは−C（＝O）N（H）R⁸、−C（＝O）NR⁸R⁷、R⁸−S（＝O）−、R⁸−S（＝O）₂−、−S（＝O）（＝NR⁷）R⁸から選択される基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0101】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5bは−C（＝O）N（H）R⁸基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0102】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5bは−C（＝O）NR⁸R⁷基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0103】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5bはR⁸−S（＝O）−基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0104】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5bはR⁸−S（＝O）₂−基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0105】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5bは−S（＝O）（＝NR⁷）R⁸基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0106】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5bは−C（＝O）N（H）R⁷基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0107】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5bはR⁷−S（＝O）₂−基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0108】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5bはR⁷−S（＝O）₂−基を表し；R⁷はC₁〜C₃−アルキル−基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0109】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5bはR⁷−S（＝O）₂−基を表し；R⁷はメチル−基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0110】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5bは−C（＝O）N（H）R⁸基を表し；R⁸は水素原子またはC₁〜C₃−アルキルもしくはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し、前記C₁〜C₃−アルキルもしくはC₃〜C₆−シクロアルキル−基はハロゲン原子で1回または複数回置換されていてもよい）の化合物を調製する方法に関する。好ましいハロゲン原子はFである。

【0111】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5bは−C（＝O）N（H）R⁸基を表し；R⁸は水素原子またはC₁〜C₃−アルキル基を表し、前記C₁〜C₃−アルキル基はハロゲン原子で1回または複数回置換されていてもよい）の化合物を調製する方法に関する。好ましいハロゲン原子はFである。

【0112】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5bは−C（＝O）N（H）R⁸を表し；R⁸は−CH₃、−CF₃、−C₂H₅、−CH₂CF₃から選択される基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0113】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5bは−C（＝O）NR⁸R⁷基を表し；R⁷およびR⁸はこれらが結合しているNと一緒に、同一にまたは異なって、ハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル−またはハロ−C₁〜C₃−アルキル−基で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員複素環を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0114】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5bは−C（＝O）NR⁸R⁷基を表し；R⁷およびR⁸はこれらが結合しているNと一緒に、同一にまたは異なって、ハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル−またはハロ−C₁〜C₃−アルキル−基で1回または複数回置換されていてもよい4員複素環を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0115】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5bは−C（＝O）NR⁸R⁷基を表し；R⁷およびR⁸はこれらが結合しているNと一緒に、同一にまたは異なって、ハロゲン原子で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員複素環を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0116】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5bは−C（＝O）NR⁸R⁷基を表し；R⁷およびR⁸はこれらが結合しているNと一緒に、フッ素原子で1回または複数回置換されていてもよい4員複素環を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0117】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5bは−N（R⁷）C（＝O）OR⁸を表し；R⁷およびR⁸はこれらが結合している分子断片と一緒に、同一にまたは異なって、ハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル−またはハロ−C₁〜C₃−アルキル−基で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員複素環を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0118】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5bは−N（R⁷）C（＝O）OR⁸を表し；R⁷およびR⁸はこれらが結合している分子断片と一緒に、同一にまたは異なって、ハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル−またはハロ−C₁〜C₃−アルキル−基で1回または複数回置換されていてもよい5員複素環を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0119】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5bは−N（R⁷）C（＝O）OR⁸を表し；R⁷およびR⁸はこれらが結合している分子断片と一緒に、5員複素環を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0120】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R^5bはH₃C−S（O）₂−、H₂N−C（O）−、

【化55】

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【化56】

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【化57】

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【化58】

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（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される）
の化合物を調製する方法に関する。

【0121】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R⁶はC₃〜C₆−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、−（CH₂）_q−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、−（CH₂）_q−（3〜10員ヘテロシクリル）、−（CH₂）_q−アリールまたは−（CH₂）_q−ヘテロアリールから選択される基を表し、前記基は同一にまたは異なって、ハロ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよい）の化合物を調製する方法に関する。

【0122】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R⁶は−CH₂−（C₃〜C₆−シクロアルキル）、−CH₂−アリールから選択される基を表し、前記基は同一にまたは異なって、ハロ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよい）の化合物を調製する方法に関する。

【0123】

C₃〜C₆−シクロアルキル−基は、好ましくはシクロプロピル−基であり；アリール−基は、好ましくはフェニル−基である。

【0124】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R⁶は−（CH₂）−フェニル、−（CH₂）−シクロプロピルから選択される基を表し、前記基は同一にまたは異なって、ハロ−、C₁〜C₆−アルキル−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよい）の化合物を調製する方法に関する。

【0125】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R⁷は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0126】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R⁷はC₁〜C₃−アルキル−基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0127】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R⁷はメチル−基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0128】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R⁷は水素原子またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0129】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R⁸は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−基を表し、前記C₁〜C₆−アルキル−基は同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、−NHR⁷、−NR⁷R⁷、−N（C₁〜C₃−アルキル）−C（＝O）R⁷、−N（C₁〜C₃−アルキル）−C（＝O）OR⁷、C₁〜C₃−アルキル−、R⁷−S（＝O）₂−、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよい）の化合物を調製する方法に関する。

【0130】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R⁸は水素原子またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し、前記C₃〜C₆−アルキル−基は同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、−NHR⁷、−NR⁷R⁷、−N（C₁〜C₃−アルキル）−C（＝O）R⁷、−N（C₁〜C₃−アルキル）−C（＝O）OR⁷、C₁〜C₃−アルキル−、R⁷−S（＝O）₂−、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよい）の化合物を調製する方法に関する。

【0131】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R⁸は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−基を表し、前記C₁〜C₆−アルキル−基は同一にまたは異なって、ハロ−、C₁〜C₃−アルキル−、R⁷−S（＝O）₂−、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよい）の化合物を調製する方法に関する。

【0132】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R⁸は水素原子またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し、前記C₃〜C₆−シクロアルキル−基は同一にまたは異なって、ハロ−、C₁〜C₃−アルキル−、R⁷−S（＝O）₂−、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよい）の化合物を調製する方法に関する。

【0133】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R⁸は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−基を表し、前記C₁〜C₆−アルキル−基はハロゲン原子で置換されていてもよい）の化合物を調製する方法に関する。

【0134】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R⁸は水素原子またはC₁〜C₃−アルキル−基を表し、前記C₁〜C₃−アルキル−基はハロゲン原子で1回または複数回置換されていてもよい）の化合物を調製する方法に関する。

【0135】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、R⁷およびR⁸はこれらが結合している分子断片と一緒に、同一にまたは異なって、ハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−またはC₁〜C₃−アルコキシ−基で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員複素環を表す）の化合物を調製する方法に関する。

【0136】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、nは整数0、1または2を表す）の化合物を調製する方法に関する。好ましくは、nは0または1を表す。

【0137】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、qは整数0、1または2を表す）の化合物を調製する方法に関する。好ましくは、qは1または2を表す。より好ましくは、q＝1である。

【0138】

別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）（式中、tは整数0または1を表す）の化合物を調製する方法に関する。好ましくは、t＝0である。

【0139】

当業者が知っているように、化合物の分子量はしばしば生物学的利用能に影響を及ぼす。例えば、Lipinski’s Rule of five（Lipinski、C.A.；Lombardo, F.；Dominy, B.W.；Feeney, P.J.；Adv.Drug Deliver.Rev.1997、23、3）を参照されたい。実験的に証明されているように、生物学的利用能が乏しい化合物を許容される値を有するものから分離する分子量500での明確なカットオフは存在しないが、実際には高い生物学的利用能が低分子量と関連することが証明されている（例えば、Veber等、J.Med.Chem.2002、45、2615〜2623参照）。そのため、好ましい実施形態では、本発明は、分子量が655未満である上記の（I）の化合物に関する。別の好ましい実施形態では、上記式（I）の化合物の分子量は630未満、より好ましくは600未満、最も好ましくは590未満である。

【0140】

本発明の方法は、一般式（In1）：

【化59】

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（式中、
R²、R³、R⁴およびR⁵は上に定義される通りであり、かつ
CG¹はクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシを含む、パラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、あるいはボロン酸またはそのエステルである）
の中間体化合物を、上記一般式（I）の化合物に変換することを特徴とする。

【0141】

好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）の化合物を調製する方法であって、一般式（In1）：

【化60】

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の化合物を一般式（In5）

【化61】

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の化合物と反応させて、一般式（Ia）：

【化62】

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（式中、
G¹はR^A1（式中、R^A1は請求項1に定義される通りである）または−C（＝O）OHまたはカルボン酸エステルまたは−NH₂または保護されたアミンであり；
CG¹およびCG²はクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシを含む、パラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、あるいはボロン酸またはそのエステルであり、但し、CG¹がボロン酸エステルまたはそのエステルもしくは誘導体を表す場合、CG²は脱離基を表し、逆もまた同様であり；かつ
R^A2、t、R²、R³、R⁴およびR⁵は上記一般式（I）について定義される通りである）
の化合物を得るステップを含む方法に関する。

【0142】

別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（In1）（式中、CG¹は脱離基LGを表す）の化合物から上記一般式（I）の化合物を調製する方法に関する。好ましくは、脱離基LGは塩素原子または臭素原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基を表す。より好ましくは、脱離基LGは塩素原子または臭素原子を表す。さらにより好ましくは、脱離基LGは塩素原子を表す。

【0143】

別の好ましい実施形態では、本発明は、一般式（In1）（式中、CG¹はボロン酸またはそのエステルを表す）の化合物から上記一般式（I）の化合物を調製する方法に関する。好ましくは、CG¹は

【化63】

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（式中、^＊は前記基と分子の残りとの付着点を示し；
R^B1およびR^B2は互いに独立に、水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−もしくはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表す；あるいは
R^B1およびR^B2は一緒に、C₁〜C₆−アルキレン基を表す）
を表す。

【0144】

上に定義される一般式（I）の化合物を最終的にもたらす変換は一または二段階変換であり得る。

【0145】

一段階変換は、上に定義される一般式（In1）の化合物を、一般式R¹−CG²
（式中、R¹は

【化64】

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（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示し；
R^A1、R^A2およびtは上記式（I）の化合物について定義される通りであり、かつ
CG²はそれを介して、カップリング反応によってR¹−CG²化合物のR¹を式（In1）の化合物のCG¹保有炭素原子にカップリングさせ、それによって前記CG¹を前記R¹部分で置き換えることができる適当な官能基を表す）
を表す）
の化合物と反応させて、一般式（I）：

【化65】

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（式中、R^A1、R^A2、R²、R³、R⁴、R⁵およびtは上に定義される通りである）
の化合物を得ることを意味するものと理解されるべきである。

【0146】

二段階変換は、上に定義される一般式（In1）の化合物を、一般式R^1a−CG²
（式中、R^1aは

【化66】

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（式中、^＊は前記基と分子の残りとの付着点を示し；
G₂は−C（＝O）OHまたはカルボン酸エステルまたは−NH²または保護されたアミンを表し；
R^A2およびtは上記一般式（I）について定義される通りであり；かつ
CG²はそれを介して、カップリング反応によってR^1a−CG²化合物のR^1aを式（In1）の化合物のCG¹保有炭素原子にカップリングさせ、それによって前記CG¹を前記R^1a部分で置き換えることができる適当な官能基を表す）
を表す）
の化合物と反応させて、一般式（7）：

【化67】

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（式中、R^A2、R²、R³、R⁴、R⁵およびtは上記一般式（I）について定義される通りであり、かつG₂は−C（＝O）OHまたはカルボン酸エステルまたは−NH2または保護されたアミンを表す）
の化合物を得ることを意味するものと理解されるべきである。

【0147】

次いで、二段階変換の第2の段階では、一般式（7）の化合物を、場合によって官能基の脱保護後に、式R^1b−X（式中、R^1bは−C（＝O）R⁶または−N（H）R⁶（式中、R⁶は上記一般式（I）について定義される通りである）であり、かつXはそれを介して、アミドカップリング反応を通してR^1b−X化合物のR^1bをG₂の−NH²または−COOHにカップリングさせることができる適当な官能基である）の化合物と反応させることによって、一般式（7）の化合物を一般式（I）の化合物に変換する。

【0148】

一段階変換が好ましい。

【0149】

一段階変換の場合ならびに二段階変換の場合、第1の段階（必要に応じて官能基の保護後）は、C−C結合の形成：

【化68】

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（G¹はR^A1（式中、R^A1は上記一般式（I）について定義される通りである）または−C（＝O）OHまたはカルボン酸エステルまたは−NH₂または保護されたアミンを表す）
である。

【0150】

CG¹とCG²の両方が、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシなどのパラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、あるいはボロン酸またはそのエステルを表し、但し、CG¹がボロン酸またはそのエステルを表す場合、CG²はブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシなどを表し、逆もまた同様である。

【0151】

C−C結合の形成は、適当な溶媒、例えば、THF、DME、エタノールもしくは1−プロパノールまたはこれらの溶媒の混合物中、例えば、Pd（OAc）₂およびP（oTol）₃、またはPdCl₂（PPh₃）₂およびPPh₃、またはPd（OAc）₂およびP（tBu）₃、またはPd（OAc）₂およびBuPAd₂、またはPd（OAc）₂および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，6’−ジメトキシ−1，1’−ビフェニルなどの適当な触媒系、ならびに例えば、水性炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウムなどの適当な塩基または塩基の混合物の存在下で、上記のように適当な試薬を用いて達成することができる。

【0152】

好ましい実施形態では、本発明の方法は、一般式（In1）：

【化69】

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（式中、R²、R³、R⁴およびR⁵は上に定義される通りであり、かつCG¹は脱離基、好ましくは塩素原子である）
の化合物を、一般式（In3）：

【化70】

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（式中、G¹はR^A1（式中、R^A1は上記一般式（I）について定義される通りである）または−C（＝O）OHまたはカルボン酸エステルまたは−NH₂または保護されたアミンを表し；かつ
R^A2およびtは上記一般式（I）について定義される通りである）
の化合物を反応させて、一般式（Ia）：

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、R^A2、R²、R³、R⁴、R⁵およびtは上に定義される通りであり、かつ
G¹はR^A1（式中、R^A1は上に定義される通りである）または−C（＝O）OHまたはカルボン酸エステルまたは−NH₂または保護されたアミンを表す）
の化合物を得るステップを含む。

【0153】

別の好ましい実施形態では、本発明の方法は、一般式（In1）：

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、R²、R³、R⁴およびR⁵は上に定義される通りであり、かつCG¹は脱離基、好ましくは塩素原子である）
の化合物を、一般式（In2）：

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、G¹はR^A1（式中、R^A1は上記一般式（I）について定義される通りである）または−C（＝O）OHまたはカルボン酸エステルまたは−NH₂または保護されたアミンを表し；
R^B1およびR^B2は互いに独立に、水素原子またはC₁〜C₆−アルキルもしくはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表す；あるいは
R^B1およびR^B2は一緒に、C₁〜C₆−アルキレン基を表し；かつ
R^A2およびtは上記一般式（I）について定義される通りである）
の化合物を反応させて、一般式（Ia）：

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、R^A2、R²、R³、R⁴、R⁵およびtは上に定義される通りであり、かつ
G¹はR^A1（式中、R^A1は上に定義される通りである）または−C（＝O）OHまたはカルボン酸エステルまたは−NH₂または保護されたアミンを表す）
の化合物を得るステップを含む。

【0154】

別の好ましい実施形態では、本発明の方法は、一般式（In1）：

【化75】

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（式中、R²、R³、R⁴およびR⁵は上に定義される通りであり、かつCG¹は

【化76】

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（式中、^＊は前記基と分子の残りとの付着点を示し；
R^B1およびR^B2は互いに独立に、水素原子またはC₁〜C₆−アルキルもしくはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表す；あるいは
R^B1およびR^B2は一緒に、C₁〜C₆−アルキレン基を表す）
を表す）
の化合物を、一般式（In4）：

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、G¹はR^A1（式中、R^A1は上記一般式（I）について定義される通りである）または−C（＝O）OHまたはカルボン酸エステルまたは−NH²または保護されたアミンを表し；
LGは脱離基、好ましくは臭素原子を表す）
の化合物を反応させて、一般式（Ia）：

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、R^A2、R²、R³、R⁴、R⁵およびtは上に定義される通りであり、かつ
G¹はR^A1（式中、R^A1は上に定義される通りである）または−C（＝O）OHまたはカルボン酸エステルまたは−NH2または保護されたアミンを表す）
の化合物を得るステップを含む。

【0155】

好ましい実施形態では、G¹がR^A1（式中、R^A1は上に定義される通りである）を表す。

【0156】

別の好ましい実施形態では、G¹が−C（＝O）OHを表す。

【0157】

別の好ましい実施形態では、G¹が保護されたアミンを表す。保護されたアミンは、好ましくは−N（H）PG²（式中、PG²は、好ましくは−C（＝O）O−C（CH₃）₃または−C（＝O）O−ベンジルである）の基である。

【0158】

別の好ましい実施形態では、R^B1およびR^B2が一緒に、C₁〜C₆−アルキレン基を表す。好ましくは、R^B1およびR^B2が一緒に、−C（CH₃）₂−C（CH₃）₂−または−CH₂−C（H）（CH₃）−CH₂−を表す。

【0159】

本発明はまた上記好ましい実施形態の任意の組み合わせに関することも理解されるべきである。

【0160】

さらに、本発明は、下記の本文の実施例節で開示される一般式（I）の化合物を調製する方法を網羅する。

【0161】

さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（In1）：

【化79】

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（式中、R²、R³、R⁴およびR⁵は上に定義される通りであり、かつCG¹は脱離基である、またはCG¹は

【化80】

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（式中、^＊は前記基と分子の残りとの付着点を示し；
R^B1およびR^B2は互いに独立に、水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−もしくはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表す；あるいは
R^B1およびR^B2は一緒に、C₁〜C₆−アルキレン基を表す）
を表す）
の化合物を網羅する。

【0162】

本発明はまた、一般式（In2）：

【化81】

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（式中、G¹はR^A1（式中、R^A1は上記一般式（I）について定義される通りである）または−C（＝O）OHまたはカルボン酸エステルまたは−NH₂または保護されたアミンを表し；
R^B1およびR^B2は互いに独立に、水素原子またはC₁〜C₆−アルキルもしくはC₃〜C₆−アルキル−基を表す；あるいは
R^B1およびR^B2は一緒に、C₁〜C₆−アルキレン基を表し；かつ
R^A2およびtは上記一般式（I）について定義される通りである）
の化合物を網羅する。本発明はまた、一般式（In3）：

【化82】

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（式中、G¹はR^A1（式中、R^A1は上記一般式（I）について定義される通りである）または−C（＝O）OHまたはカルボン酸エステルまたは−NH₂または保護されたアミンを表し；かつ
R^A2およびtは上記一般式（I）について定義される通りである）
の化合物を網羅する。

【0163】

本発明はまた、一般式（In4）：

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、G¹はR^A1（式中、R^A1は上記一般式（I）について定義される通りである）または−C（＝O）OHまたはカルボン酸エステルまたは−NH₂または保護されたアミンを表し；
LGは脱離基を表し；かつ
R^A2およびtは上記一般式（I）について定義される通りである）
の化合物を網羅する。

【0164】

当業者が気づくように、上記方法は、例えば、保護基の導入および保護基の切断などのさらなるステップを含んでもよい。特に、R^A1またはR⁹がH₂N基またはHO基を含む場合、これらの基は通常、それぞれのカップリング反応の前に、本明細書に記載される適当な保護基PG¹およびPG²によって保護される。保護基はカップリング反応の後に除去される。

【0165】

実験節
以下の表は、この段落および実施例節で使用される略語を列挙するものである。NMRピーク形態はスペクトルに現れる通りに言及し、考えられる高次効果は考慮しなかった。

【0166】

【表1A】

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【表1B】

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【表1C】

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【0167】

以下に記載されるスキームおよび手順は、一般式（I）の化合物ならびにその中間体への一般的な合成経路を示すが、限定的であることを意図していない。スキームに例示されている変換の順序を様々に修正することができることが当業者に明らかである。そのため、スキームに例示されている変換の順序は限定的であることを意図していない。さらに、例示の変形の前および／または後で、置換基R¹、R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R⁶、R⁷またはR⁸のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護基ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体的な例を後の段落で記載する。

【0168】

第1の反応スキームを以下に概説する：

【0169】

本発明の一般式（I）の化合物ならびにその中間体の合成
スキーム1

【化84】

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R¹、R^1a、R^1b、R^A1、R^A2、t、R²、R³、R⁴およびR⁵は上に定義される通りであり、Yは、好ましくは上に定義されるハロゲン原子であり、かつZは、それを介して、カップリング反応によってR¹−Z化合物のR¹を化合物（4）のY保有炭素原子にカップリングさせ、それによって前記Yを前記R¹部分で置き換えることができる適当な官能基を表す。式R²−Yの多くのハロゲン化アリールは商業的に得ることができる。一般構造R^1a−ZおよびR¹−Zの試薬は、例えば、アリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルであり得る。一般構造R^1a−ZおよびR¹−Zの多くのこのような試薬も商業的に入手可能である。一般構造R^1a−ZおよびR¹−Zの試薬は、ハロゲン化アリールから調製することができる［例えば、K.L.Billingslay、T.E.Barde、S.L Buchwald、Angew.Chem.2007、119、5455またはT.Graening、Nachrichten aus der Chemie、2009年1月、57、34参照］。

【0170】

R^1aは一段階または数段階でR¹に変換することができる。典型的には、R^1aは、保護されたアリール−アミン、特に、−アリール−NH−Boc、またはアリール−カルボン酸、［−アリール−C（O）OH］または−アリールカルボン酸エステル［−アリール−C（O）O−アルキル］であり得る。例えば、R^1aが、−NH₂置換基が結合しているアリール基である場合、これを一般式R^1b−X（7a）（式中、R^1bは−C（＝O）R⁶、−C（＝O）NR⁶R⁷、−S（＝O）R⁶または−S（＝O）₂R⁶（R⁶およびR⁷は特許請求の範囲で定義される本発明の一般式（I）の化合物について定義される通りである）であり、かつXはそれを介して、カップリング反応、例えば、アミドカップリング反応を通して、R_1b−X化合物（7a）のR_1bを化合物（7）のアリール基R^1aに結合している−NH²置換基にカップリングさせ、それによって前記Xを前記R^1aで置き換えることができる適当な官能基（例えば、−OH、−O−C₁〜C₆−アルキル基またはハロゲン原子）である）の化合物と反応させて本発明の一般式（I）の化合物を得ることができる。

【0171】

当業者であれば、一般式（1）の適当な3，4，6−置換5−ハロ−ピリジン−2−イルアミンを合成する多くの先例の方法が存在し、いくつかの3，4，6−置換5−ハロ−ピリジン−2−イルアミンを商業的に得ることができることを認識するだろう。

【0172】

一般式（1）の適当に置換された5−ハロ−ピリジン−2−イルアミン中間体を、室温〜溶媒の沸点に及ぶ温度、好ましくは室温で、適当なオキシカルボニルイソチオシアネート、例えば、エトキシカルボニルイソチオシアネートと反応させることによって一般式（2）の対応する中間体に変換する［例えば、M.Nettekoven、B.Pullmann、S.Schmitt、Synthesis 2003、1643〜1652参照］。

【0173】

一般式（2）の中間体を、高温、例えば、60℃で、適当な溶媒系、例えば、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノールまたはこれらの溶媒の混合物中、適当な塩基、例えば、DIPEAの存在下、適当な試薬、例えば、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって一般式（3）の6−ハロ−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イルアミン中間体に変換することができる［例えば、M. Nettekoven、B. Pullmann、S.Schmitt、Synthesis 2003、1643〜1652参照］。

【0174】

一般式（3）の中間体を、室温〜200℃に及ぶ温度で、適当な溶媒、例えば、THF、トルエン、DMEもしくはNMPまたはこれらの溶媒の混合物中、適当な塩基、例えば、NaOtBuまたは炭酸セシウム、および適当な触媒／配位子系、例えば、Pd₂（dba）₃／rac−BINAPの存在下、適当なハロゲン化アリール、好ましくは臭化アリールと反応させて一般式（4）の化合物を得ることができる。当業者であれば、温度、溶媒および触媒系の選択などの反応条件の適当な選択が一般式（3）の中間体のアミノ基での好ましい誘導体化に重要であることを認識するだろう。一般式（4）の中間体を、室温〜200℃に及ぶ温度、好ましくは使用する溶媒の沸点で、適当な溶媒、例えば、THF、DME、エタノールもしくは1−プロパノールまたはこれらの溶媒の混合物中、適当な触媒系、例えば、Pd（OAc）₂およびP（oTol）₃、またはPdCl₂（PPh₃）₂およびPPh₃ならびに適当な塩基、例えば、水性炭酸カリウムの存在下、適当な試薬、例えば、ボロン酸誘導体と反応させることによって一般式（I）の化合物に変換することができる。

【0175】

一般式（I）の化合物を合成するための代替経路では、一般式（3）の中間体を、室温〜200℃に及ぶ温度、好ましくは使用する溶媒の沸点で、適当な溶媒、例えば、THF、DME、エタノールもしくは1−プロパノールまたはこれらの溶媒の混合物中、適当な触媒系、例えば、Pd（OAc）₂およびP（oTol）₃、またはPdCl₂（PPh₃）₂およびPPh₃ならびに適当な塩基、例えば、水性炭酸カリウムの存在下、適当な試薬、例えば、ボロン酸誘導体と反応させて一般式（5）の中間体を提供することができる。

【0176】

一般式（5）の中間体を、室温〜200℃に及ぶ温度で、適当な溶媒、例えば、THF、トルエン、DMEもしくはNMPまたはこれらの溶媒の混合物中、場合により適当な塩基、例えば、NaOtBuまたは炭酸セシウム、および適当な触媒／配位子系、例えば、Pd₂（dba）₃／rac−BINAPの存在下、本明細書で定義される式（5a）の適当なハロゲン化アリール、好ましくは臭化アリール、または例えば、アリールトリフルオロメチル−スルホネートもしくはアリールノナフルオロブチルスルホネートと反応させることによって一般式（I）の化合物に変換することができる。

【0177】

一般式（I）の化合物を合成するためのさらなる代替経路もスキーム1に示される：一般式（3）の中間体を、一般式（5）の中間体を合成するための上記のカップリング反応によって一般式（6）の中間体に変換し、それによって前記Yを前記R^1a部分で置き換えることができる。

【0178】

次いで、一般式（6）の中間体を、一般式（4）の中間体を合成するための上記のカップリング反応によって、一般式（7）の中間体に変換することができる。

【0179】

次いで、一般式（7）の中間体を、1つまたは複数のさらなる変換によって、一般式（I）の化合物に変換することができる。これらは、例えば、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応、例えば、アミド結合の形成、尿素の形成またはスルホンアミドの形成などの修飾であり得る。

【0180】

一般式（I）の化合物を合成するためのさらなる代替経路もスキーム1に示される：一般式（4）の中間体を、本明細書に記載されるカップリング反応によって一般式（7）の中間体に変換し、それによって前記Yを前記R^1a部分で置き換えることができる。

【0181】

変換を、室温〜200℃に及ぶ温度、好ましくは使用する溶媒の沸点で、適当な溶媒、例えば、THF、DMF、エタノールもしくは1−プロパノールまたはこれらの溶媒の混合物中、適当な触媒系、例えば、Pd（OAc）₂およびP（oTol）₃、またはPdCl₂（PPh₃）₂およびPPh₃、またはPd（OAc）₂およびP（tBu）₃、またはPd（OAc）₂およびBuPAd₂、またはPd（OAc）₂および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，6’−ジメトキシ−1，1’−ビフェニル、ならびに適当な塩基または塩基の混合物、例えば、水性炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウムの存在下、適当な試薬、例えば、ボロン酸誘導体を用いて行って一般式（7）の中間体を提供することができる。

【0182】

下記のスキーム2〜7の各々は、一般式（I）によるいくつかの選択された化合物を合成するための具体的な変換を示している。

【0183】

スキーム2：一般式（11）の化合物の合成

【化85】

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スキーム2：一般式（11）（式中、R²、R³、R⁴、R⁵およびR⁶は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）の化合物の合成Yは定義で定義されるハロゲンである。R^xyはハロゲン、ヒドロキシまたはC₁〜C₆−アルキルである。a）一般式（5）の中間体の合成について上に記載されている条件を使用したカップリング反応；b）一般式（4）の中間体の合成について上に記載されている条件を使用したカップリング反応；c）当業者に知られている条件を使用したBoc保護基の除去（例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M.WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）；d）アミド結合を形成するための条件、例えば、不活性溶媒、例えば、THF、DMF、DCMまたはNMP中、カップリング試薬、例えば、HATUまたはTBTUおよび塩基、例えば、炭酸カリウムまたはDIPEAを用いる。

【0184】

スキーム3：一般式（12）の化合物の合成

【化86】

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スキーム3：一般式（12）（式中、R²、R³、R⁴、R⁵およびR⁶は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）の化合物の合成R^xyはハロゲン、ヒドロキシまたはC₁〜C₆−アルキルである。a）スルホンアミドを形成するための条件、例えば、室温〜70℃に及ぶ温度で、不活性溶媒、例えば、THF、DMF、DCMまたはNMP中、塩化スルホニルおよび塩基、例えば、DIPEAを用いる。

【0185】

スキーム4：一般式（13）の化合物の合成

【化87】

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スキーム4：一般式（13）（式中、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）の化合物の合成R^xyはハロゲン、ヒドロキシまたはC₁〜C₆−アルキルである。a）尿素を形成するための条件、例えば、室温〜70℃に及ぶ温度で、不活性溶媒、例えば、THF、DMF、DCMまたはNMP中、イソシアネートを用いる。あるいは、0℃〜室温に及ぶ温度で、不活性溶媒、例えば、THFまたはDCM、および塩基、例えば、ピリジン中での4−ニトロフェニルクロロホルメートの反応、引き続いて、0℃〜40℃に及ぶ温度で、不活性溶媒、例えば、THFまたはDCM中でのアミンとの反応を伴う二段階手順を使用することができる。

【0186】

スキーム5：一般式（15）の化合物の合成

【化88】

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スキーム5：一般式（15）（式中、R²、R³、R⁴およびR⁵は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）の化合物の合成R^xyはハロゲン、ヒドロキシまたはC₁〜C₆−アルキルである。R^xzは脱離基、例えば、ハロゲンである。R^Hetは上に定義される3〜10員複素環である。a）アミド結合を形成するための条件、例えば、不活性溶媒、例えば、THF、DMF、DCMまたはNMP中、カップリング試薬、例えば、HATUまたはTBTU、および塩基、例えば、炭酸カリウムまたはDIPEAを用いる。あるいは、酸塩化物および塩基、例えば、ピリジンを、不活性溶媒、例えば、THFまたはDCM中で使用することができる。b）塩基、例えば、炭酸カリウムおよび場合により触媒量のヨウ化カリウムを使用した、極性溶媒、例えば、DMFまたはNMP中での複素環式アミン、例えば、ピペリジンを用いた反応。

【0187】

スキーム6：一般式（11）の化合物の合成

【化89】

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スキーム6：一般式（11）（式中、R²、R³、R⁴、R⁵およびR⁶は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）の化合物の合成R^xyはハロゲン、ヒドロキシまたはC₁〜C₆−アルキルである。a）当業者に知られている条件を使用したBoc保護基の除去（例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M.WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）；b）アミド結合を形成するための条件、例えば、不活性溶媒、例えば、THF、DMF、DCMまたはNMP中、カップリング試薬、例えば、HATUまたはTBTUおよび塩基、例えば、炭酸カリウムまたはDIPEAを用いる；c）一般式（4）の中間体の合成について上に記載されている条件を使用したカップリング反応。

【0188】

スキーム7：一般式（22）の化合物の合成

【化90】

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スキーム7：一般式（21）（式中、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）の化合物の合成R^xyはハロゲン、ヒドロキシまたはC₁〜C₆−アルキルである。R^アルキルはC₁〜C₆−アルキルである。a）一般式（5）の中間体の合成について上に記載されている条件を使用したカップリング反応；b）当業者に知られている条件（例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M.WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）を使用した、例えば、室温〜100℃に及ぶ温度で適当なアルコール中、塩化チオニルを用いるエステルの形成；c）一般式（4）の中間体の合成について上に記載されている条件を使用したカップリング反応；d）当業者に知られている条件（例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M.WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）、例えば、室温でTHF、メタノールおよび水の混合物中、水酸化ナトリウムを使用したエステルの加水分解；e）アミド結合を形成するための条件、例えば、不活性溶媒、例えば、THF、DMF、DCMまたはNMP中、カップリング試薬、例えば、HATUまたはTBTUおよび塩基、例えば、炭酸カリウムまたはDIPEAを用いる。

【0189】

本発明の方法により製造された化合物および中間体は精製を必要とし得る。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同化合物を精製するいくつかの方法が存在し得る。いくつかの場合、精製は必要でない場合もある。いくつかの場合、結晶化によって化合物を精製することができる。いくつかの場合、適当な溶媒を用いて不純物を攪拌することができる。いくつかの場合、例えば、Separtis製の予備充填シリカゲルカートリッジ、例えば、Isolute（登録商標）Flashシリカゲル（シリカゲルクロマトグラフィー）またはIsolute（登録商標）Flash NH2シリカゲル（アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィー）を適当なクロマトグラフィーシステム、例えば、Flashmaster II（Separtis）またはIsoleraシステム（Biotage）および溶離液、例えば、ヘキサン／酢酸エチルまたはDCM／メタノールの勾配と組み合わせて使用して、クロマトグラフィー、特にフラッシュクロマトグラフィーによって化合物を精製することができる。いくつかの場合、例えば、ダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えるWaters自動精製装置を適当な予備充填逆相カラムおよび溶離液、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水などの添加剤を含み得る水およびアセトニトリルの勾配と組み合わせて使用して、分取HPLCによって化合物を精製することができる。

【0190】

分析UPLC−MSを以下の通り行った：方法A：システム：PDA DetectorおよびWaters ZQ質量分析計を備えたUPLC Acquity（Waters）；カラム：Acquity BEH C₁8 1.7μm 2.1×50mm；温度：60℃；溶媒A：水＋0.1％ギ酸；溶媒B：アセトニトリル；勾配：99％A→1％A（1.6分）→1％A（0.4分）；流量：0.8mL／分；注入体積：1.0μl（0.1mg〜1mg／mL試料濃度）；検出：PDAスキャン範囲210〜400nm−固定およびESI（＋）、スキャン範囲170〜800m／z

【0191】

中間体化合物の合成
中間体実施例Int01.01
エチル［（5−ブロモピリジン−2−イル）カルバモチオイル］カルバメート

【化91】

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エトキシカルボニルイソチオシアネート（16.7g）を、2−アミノ−5−ブロモピリジン（20g）のジオキサン（200mL）中攪拌溶液に添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。白色固体が沈殿した。ヘキサン（20mL）を添加し、白色固体を濾過によって回収した。
収量：標記化合物30.4g
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H)、4.19 (q, 2H)、8.08 (dd, 1H)、8.49 (d, 1H)、8.57 (br. d, 1H)、11.37 - 12.35 (m, 2H).

【0192】

中間体実施例Int01.02
6−ブロモ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン

【化92】

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ヒドロキシルアンモニウムクロリド（39.8g）をメタノール（200mL）およびエタノール（190mL）に懸濁し、Hunig塩基（59mL）を室温で添加した。混合物を60℃に加熱し、Int01.01（30g）を少しずつ添加し、混合物を60℃で2時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、水（150mL）を添加した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。
収量：標記化合物19.3g
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 6.10 (s, 2H)、7.28 (dd, 1H)、7.51 (dd, 1H)、8.88 (dd, 1H).

【0193】

中間体実施例Int01.03
tert−ブチル［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］カルバメート

【化93】

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Int01.02（5.82g）の1−プロパノール（400mL）中攪拌溶液に、2M炭酸カリウム溶液（41mL）、｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸（8.6g）、トリフェニルホスフィン（150mg）およびPdCl₂（PPh₃）₂（1.9g）を添加した。混合物を4時間加熱還流し、溶媒を真空中で除去し、水（150mL）を添加し、混合物を酢酸エチル（500mL）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、Celiteを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をDCMを用いて研和すると、標記化合物が白色固体として得られた。収量：7.2g
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.37 - 1.55 (m, 9H)、5.99 (s, 2H)、7.36 (dd, 1H)、7.48 - 7.55 (m, 2H)、7.55 - 7.62 (m, 2H)、7.69 (dd, 1H)、8.78 (dd, 1H)、9.44 (s, 1H).

【0194】

中間体実施例Int01.04
6−（4−アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン

【化94】

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Int01.03（7.05g）のDCM（210mL）中攪拌懸濁液にTFA（66mL）を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。pH10に達するまで炭酸カリウムの飽和溶液を添加し、混合物をDCMおよびメタノール（10：1）で3回抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去すると、標記化合物4.6gが得られた。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 5.26 (s, 2H)、5.95 (s, 2H)、6.64 (d, 2H)、7.29 - 7.45 (m, 3H)、7.64 (dd, 1H)、8.60 - 8.70 (m, 1H).

【0195】

中間体実施例Int01.05
N−［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド

【化95】

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Int01.04（3.80g）のDMF（350mL）中攪拌溶液に炭酸カリウム（11.6g）、Int09.02（5.67g）およびHATU（12.8g）を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。水を添加し、混合物を15分間攪拌し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物を酢酸エチルを用いて研和すると、標記化合物4.07gが得られた。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.39 (d, 3H)、3.83 (q, 1H)、5.98 (s, 2H)、7.08 - 7.17 (m, 2H)、7.32 - 7.44 (m, 3H)、7.60 - 7.67 (m, 4H)、7.70 (dd, 1H)、8.79 (d, 1H)、10.13 (s, 1H).

【0196】

中間体実施例Int02.01
メチル4−ブロモ−3−メトキシベンゾエート

【化96】

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メチル4−ブロモ−3−ヒドロキシベンゾエート（10.0g）のDMF（50mL）中攪拌溶液に炭酸カリウム（17.9g）およびヨードメタン（9.2mg）を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去すると、標記化合物10gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.82 (s, 3H)、3.87 (s, 3H)、7.41 (dd, 1H)、7.47 (d, 1H)、7.67 (d, 1H).

【0197】

中間体実施例Int02.02
4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸

【化97】

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メチル4−ブロモ−3−メトキシベンゾエート（11.2g）のTHF（130mL）、メタノール（45mL）および水（45mL）中攪拌溶液に、水酸化リチウムの水（140mL）中1M溶液を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。水を添加し、pH4に達するまで1N塩酸を氷浴冷却しながら添加した。沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させると、標記化合物10.1gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.87 (s, 3H)、7.42 (dd, 1H)、7.50 (d, 1H)、7.68 (d, 1H)、13.21 (br. s., 1H).

【0198】

中間体実施例Int02.03
4−ブロモ−3−メトキシ−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）ベンズアミド

【化98】

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4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸（2.0g）のTHF（100mL）中攪拌懸濁液に、2，2，2−トリフルオロエチルアミン（1.26g）、HATU（3.87g）およびDIPEA（1.7ml）を添加した。混合物を室温で12時間攪拌した。水（350ml）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（350ml）を添加した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物2.57gが得られた。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.92 (s, 3H)、4.11 (qd, 2H)、7.43 (dd, 1H)、7.56 (d, 1H)、7.72 (d, 1H)、9.19 (t, 1H).

【0199】

中間体実施例Int02.04
アゼチジン−1−イル（4−ブロモ−3−メトキシフェニル）メタノン

【化99】

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4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸（400mg）のDMF（4.0mL）中攪拌溶液に、炭酸カリウム（720mg）、アゼチジン（148mg）およびTBTU（890mg）を添加した。混合物を室温で60時間攪拌した。水を添加し、混合物を15分間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物370mgが得られた。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.15 - 2.27 (m, 2H)、3.85 (s, 3H)、4.00 (t, 2H)、4.26 (t, 2H)、7.07 (dd, 1H)、7.21 (d, 1H)、7.61 (d, 1H).

【0200】

中間体実施例Int02.05
（4−ブロモ−3−メトキシフェニル）（3−フルオロアゼチジン−1−イル）メタノン

【化100】

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4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸（1.4g）のDMF（15mL）中攪拌溶液に、炭酸カリウム（2.51g）、3−フルオロアゼチジン塩酸塩（1.01g）およびHATU（3.69g）を添加した。混合物を室温で18時間攪拌した。水を添加し、混合物を15分間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去すると、標記化合物1.25gが得られた。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.90 (s, 3H)、3.99 - 4.16 (m, 1H)、4.31 - 4.65 (m, 3H)、5.36 (tt, 0.5H)、5.50 (tt, 0.5H)、7.14 (dd, 1H)、7.26 (d, 1H)、7.66 (d, 1H).

【0201】

中間体実施例Int02.06
4−ブロモ−3−メトキシ−N，N−ジメチルベンズアミド

【化101】

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4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸およびジメチルアミンで始めて、Int02.06をInt02.05の調製の手順と同様に調製した。

【0202】

中間体実施例Int02.07
（4−ブロモ−3−メトキシフェニル）（ピロリジン−1−イル）メタノン

【化102】

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4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸およびピロリジンで始めて、Int02.07をInt02.04の調製の手順と同様に調製した。

【0203】

中間体実施例Int03.01
1−ブロモ−2−メトキシ−4−（メチルスルファニル）ベンゼン

【化103】

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1−ブロモ−4−フルオロ−2−メトキシベンゼン（4.0g）のDMF（40mL）中攪拌溶液にナトリウムメタンチオレート（2.76g）を添加した。混合物を室温で30分間および85℃で2時間攪拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物280mgが得られた。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.46 (s, 3H)、3.82 (s, 3H)、6.74 (dd, 1H)、6.91 (d, 1H)、7.44 (d, 1H).

【0204】

1−ブロモ−2−メトキシ−4−（メチルスルファニル）ベンゼン

【化104】

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1−ブロモ−4−フルオロ−2−メトキシベンゼン（10.0g）のDMF（100mL）中攪拌溶液にナトリウムメタンチオレート（4.44g）を添加した。混合物を65℃で2時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、ヨウ化メチル（4.55mL）を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、さらなるナトリウムメタンチオレート（4.44g）を添加した。混合物を65℃で1時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、ヨウ化メチル（4.55mL）を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物6.2gが出発材料との2：1混合物として得られた。この混合物を精製することなく次のステップに使用した。

【0205】

中間体実施例Int03.02
1−ブロモ−2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）ベンゼン

【化105】

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Int03.01（265mg）のクロロホルム（10mL）中攪拌溶液に3−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸（mCPBA）（890mg）を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物252mgが得られた。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.22 (s, 3H)、3.93 (s, 3H)、7.39 (dd, 1H)、7.50 (d, 1H)、7.84 (d, 1H).

【0206】

中間体実施例Int04.01
1−ブロモ−2−エトキシ−4−フルオロベンゼン

【化106】

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2−ブロモ−5−フルオロフェノール（5.0g）のDMF（30mL）中攪拌溶液に炭酸カリウム（10.8g）およびヨードエタン（6.12g）を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。水を添加し、混合物を酢酸エチルとヘキサンの混合物（3：1）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去すると、標記化合物5.06gが粗製生成物として得られ、これを精製することなく次のステップに使用した。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.31 (t, 3H)、4.08 (q, 2H)、6.71 (td, 1H)、7.00 (dd, 1H)、7.55 (dd, 1H).

【0207】

中間体実施例Int04.02
1−ブロモ−2−エトキシ−4−（メチルスルファニル）ベンゼン

【化107】

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1−ブロモ−2−エトキシ−4−フルオロベンゼン（2.0g）のDMF（20mL）中攪拌溶液にナトリウムメタンチオレート（1.66g）を添加した。混合物を65℃で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ヨウ化エチル（1.3mL）を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物1.65gが得られた。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.24 - 1.36 (m, 3H)、2.45 (s, 3H)、4.08 (q, 2H)、6.73 (dd, 1H)、6.89 (d, 1H)、7.43 (d, 1H).

【0208】

中間体実施例Int04.03
1−ブロモ−2−エトキシ−4−（メチルスルホニル）ベンゼン

【化108】

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Int04.02（1.65g）のクロロホルム（65mL）中攪拌溶液に3−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸（mCPBA）（4.49g）を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。氷浴冷却しながら、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液およびチオ硫酸ナトリウムの0.2M溶液を添加し、混合物を30分間攪拌し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物1.35gが得られた。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.35 (t, 3H)、3.22 (s, 3H)、4.20 (q, 2H)、7.37 (dd, 1H)、7.48 (d, 1H)、7.84 (d, 1H).

【0209】

中間体実施例Int05.01
1−ブロモ−4−フルオロ−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンゼン

【化109】

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マイクロ波チューブ内の2−ブロモ−5−フルオロフェノール（1.5g）のアセトニトリル（0.5mL）およびDMF（8.5mL）中攪拌用液に炭酸カリウム（2.1g）および2，2，2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（2.37g）を添加した。混合物をマイクロ波オーブン中で30分間150℃に加熱した。第2のマイクロ波チューブで、同じ反応を繰り返した。両混合物を合わせた。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチルおよびヘキサン（1：1）を添加し、混合物を水で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物4.0gが得られた。
¹H-NMR (300MHz, CHLOROFORM-d): δ [ppm] = 4.39 (q, 2H)、6.62 - 6.78 (m, 2H)、7.53 (dd, 1H).

【0210】

中間体実施例Int05.02
1−ブロモ−4−（メチルスルファニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンゼン

【化110】

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Int05.01（4.0g）のDMF（15mL）中攪拌溶液にナトリウムメタンチオレート（1.0g）を添加した。混合物を60℃で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去すると、粗製標記化合物3.8gが得られ、これを精製することなく次のステップに使用した。
¹H-NMR (300MHz, CHLOROFORM-d): δ [ppm] = 2.48 (s, 3H)、4.39 (q, 2H)、6.78 - 6.88 (m, 2H)、7.46 (d, 1H).

【0211】

中間体実施例Int05.03
1−ブロモ−4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンゼン

【化111】

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Int05.02（3.8g）のクロロホルム（100mL）中攪拌溶液に3−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸（mCPBA）（8.48g）を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。氷浴冷却しながら、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液およびチオ硫酸ナトリウムの0.2M溶液を添加し、混合物を30分間攪拌し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をチオ硫酸ナトリウムの0.2M溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、エーテルを用いてこれを研和すると標記化合物2.1gが得られた。
¹H-NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ [ppm] = 3.06 (s, 3H)、4.50 (q, 2H)、7.45 (d, 1H)、7.52 (dd, 1H)、7.81 (d, 1H).

【0212】

中間体実施例Int06.01
メチル4−ブロモ−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンゾエート

【化112】

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マイクロ波チューブ内のメチル4−ブロモ−3−ヒドロキシベンゾエート（2.5g）のアセトニトリル（0.5mL）およびDMF（10mL）中攪拌溶液に炭酸カリウム（2.93g）および2，2，2−トリフルオロエチル−トリフルオロ−メタン−スルホネート（2.79g）を添加した。混合物をマイクロ波オーブン中で30分間150℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチルを添加し、混合物を水で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。残渣をエタノールから再結晶すると、標記化合物1.2gが得られた。母液を真空中で濃縮し、アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、引き続いてメタノールおよび水から再結晶すると、標記化合物さらに0.64gが得られた。
¹H-NMR (300MHz, CHLOROFORM-d): δ [ppm] = 3.93 (s, 3H)、4.47 (q, 2H)、7.56 (d, 1H)、7.58 - 7.70 (m, 2H).

【0213】

中間体実施例Int06.02
4−ブロモ−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）安息香酸

【化113】

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Int06.01（1.83g）のTHF（30mL）、メタノール（10mL）および水（10mL）中攪拌溶液に、水酸化リチウムの水（18mL）中1M溶液を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。水を添加し、pH4に達するまで2N塩酸を添加した。沈殿固体を濾過によって回収し、水で洗浄した。固体をトルエンを用いて懸濁し、真空中で濃縮した。ヘキサンを用いて残渣を研和すると、標記化合物1.6gが得られた。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 4.95 (q, 2H)、7.51 (dd, 1H)、7.65 (d, 1H)、7.74 (d, 1H)、13.29 (br. s., 1H).

【0214】

中間体実施例Int06.03
4−ブロモ−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド

【化114】

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Int06.02（0.50g）のTHF（20mL）中攪拌懸濁液にDMF（0.2mL）および塩化オキサリル（0.30mL）を添加した。混合物を室温で0.5時間攪拌した。氷浴冷却しながら、アンモニアガスを反応混合物を通して泡立たせた。白色固体が沈殿した。混合物をさらに15分間攪拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水および塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去すると、白色固体が得られた。トルエンを用いて固体を研和し、トルエンおよびヘキサンで洗浄すると、標記化合物0.27gが得られた。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 4.88 (q, 2H)、7.45 (dd, 1H)、7.50 (br. s., 1H)、7.64 (d, 1H)、7.69 (d, 1H)、8.00 (br. s., 1H).

【0215】

中間体実施例Int06.04
［4−ブロモ−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］（3−フルオロアゼチジン−1−イル）メタノン

【化115】

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4−ブロモ−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）安息香酸および3−フルオロアゼチジン塩酸塩で始めて、Int06.04をInt02.06の調製の手順と同様に調製した。

【0216】

中間体実施例Int06.05
［4−ブロモ−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）メタノン

【化116】

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4−ブロモ−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）安息香酸およびアゼチジン−3−オール塩酸塩で始めて、Int06.05をInt02.03の調製の手順と同様に調製した。

【0217】

中間体実施例Int06.06
［4−ブロモ−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］（ピロリジン−1−イル）メタノン

【化117】

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4−ブロモ−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）安息香酸およびピロリジンで始めて、Int06.06をInt02.05の調製の手順と同様に調製した。

【0218】

中間体実施例Int07.01
3−（4−ブロモ−3−メトキシフェニル）−1，3−オキサゾリジン−2−オン

【化118】

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4−ブロモ−3−メトキシ−アニリン（10.0g）ノアセトニトリル（176mL）中攪拌溶液にHunig塩基（25mL）および2−クロロエチルクロロホルメート（10.6g）を添加した。混合物を室温で0.5時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をテトラヒドロフラン（250mL）に溶解し、カリウムtert−ブトキシド（16.2g）を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって化合物が得られ、これをエタノールから結晶化した。収量：標記化合物7.7g母液を真空中で濃縮し、アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって固体を得て、これをエタノールから再結晶すると、標記化合物さらに2.3gが得られた。
¹H-NMR (300MHz, CHLOROFORM-d): δ [ppm] = 4.00 - 4.10 (m, 2H)、4.45 - 4.55 (m, 2H)、6.66 (dd, 1H)、7.49 (d, 1H)、7.63 (d, 1H).

【0219】

中間体実施例Int08.010
tert−ブチル［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］−アミノ｝−［1，2，4］−トリアゾロ−［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］カルバメート

【化119】

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Int01.03（4.0g）のトルエン（250mL）およびNMP（25mL）中攪拌懸濁液にInt03.02（8.31g）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチルtert−ブチルエーテル付加物（1.08g）、X−Phos（0.64g）および粉末状リン酸カリウム（16.6g）を添加した。フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填（backfilled）した。混合物を16時間加熱還流した。

【0220】

反応混合物を、ミクロフィルターを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタンを用いて研和すると、標記化合物12.3gが得られた。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.46 (s, 9H)、3.16 (s, 3H)、3.96 (s, 3H)、7.43 (d, 1H)、7.48 - 7.59 (m, 3H)、7.63 - 7.72 (m, 3H)、7.92 (dd, 1H)、8.48 (d, 1H)、8.58 (s, 1H)、9.06 - 9.12 (m, 1H)、9.46 (s, 1H).

【0221】

中間体実施例Int08.010（手順1）
tert−ブチル［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］−アミノ｝−［1，2，4］−トリアゾロ−［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］カルバメート

【化120】

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Int21.03（100mg）のトルエン（2.0mL）中攪拌溶液に｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸（100mg）、ジシクロヘキシル（2’，6’−ジメトキシビフェニル−2−イル）ホスフィン（29mg）および酢酸パラジウム（6.5mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5時間攪拌した。粉末状リン酸カリウム（120mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を2時間110℃に加熱した。反応混合物を、アミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物130mgが得られた。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆)、δ [ppm] = 1.46 (9H)、3.16 (3H)、3.96 (3H)、7.42 (1H)、7.48-7.58 (3H)、7.63-7.71 (3H)、7.92 (1H)、8.48 (1H)、8.58 (1H)、9.06-9.10 (1H)、9.45 (1H).

【0222】

中間体実施例Int08.011
6−（4−アミノフェニル）−N−［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン

【化121】

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Int08.010（12.3g）のジクロロメタン（40mL）中攪拌懸濁液にTFA（46mL）を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。さらなるTFAを添加し（1mL）、混合物を室温で5時間攪拌した。pH9に達するまで炭酸カリウムの飽和溶液を添加した。混合物をジクロロメタンおよびメタノール（10：1混合物）で抽出した。溶液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。残渣をエタノールを用いて研和すると、標記化合物9.2gが得られた。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.16 (s, 3H)、3.95 (s, 3H)、5.30 (s, 2H)、6.63 (d, 2H)、7.38 - 7.46 (m, 3H)、7.51 (dd, 1H)、7.61 (d, 1H)、7.84 (dd, 1H)、8.48 (d, 1H)、8.55 (s, 1H)、8.93 (d, 1H).

【0223】

中間体実施例Int08.020
tert−ブチル［4−（2−｛［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］−アミノ｝−［1，2，4］−トリアゾロ−［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］カルバメート

【化122】

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Int01.03（4.0g）のトルエン（77mL）およびNMP（7.7mL）中攪拌懸濁液にInt05.03（4.91g）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチルtert−ブチルエーテル付加物（254mg）およびX−Phos（150mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間攪拌した。粉末状リン酸カリウム（9.13g）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ヘキサンおよびジクロロメタンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物6.05gが得られた。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.46 (s, 9H)、3.17 (s, 3H)、5.00 (q, 2H)、7.55 (d, 2H)、7.60 - 7.71 (m, 5H)、7.93 (dd, 1H)、8.50 (d, 1H)、8.54 (s, 1H)、9.09 (dd, 1H)、9.46 (s, 1H).

【0224】

中間体実施例Int08.021
6−（4−アミノフェニル）−N−［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン

【化123】

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Int08.020（11.9g）のジクロロメタン（80mL）中攪拌懸濁液にTFA（40mL）を添加した。混合物を室温で24時間攪拌した。

【0225】

溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。pH9に達するまで重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加した。沈殿固体を濾過によって回収すると、標記化合物9.7gが得られた。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.16 (s, 3H)、5.00 (q, 2H)、5.34 (br. s., 2H)、6.60 - 6.68 (m, 2H)、7.39 - 7.48 (m, 2H)、7.57 - 7.66 (m, 3H)、7.85 (dd, 1H)、8.48 (s, 1H)、8.51 (d, 1H)、8.89 - 8.96 (m, 1H).

【0226】

中間体実施例Int08.030
tert−ブチル｛4−［2−（｛2−メトキシ−4−［（2，2，2−トリフルオロエチル）カルバモイル］−フェニル｝−アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝カルバメート

【化124】

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Int01.03（500mg）のトルエン（10mL）およびNMP（0.5mL）中攪拌懸濁液にInt02.03（576mg）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチルtert−ブチルエーテル付加物（64mg）、X−Phos（37mg）および粉末状リン酸カリウム（1.14g）を添加した。フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を16時間加熱還流した。溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物が粗製生成物（850mg）として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.46 (s, 9H)、3.93 (s, 3H)、4.01 - 4.15 (m, 2H)、7.51 - 7.60 (m, 4H)、7.62 - 7.71 (m, 3H)、7.90 (dd, 1H)、8.32 (s, 1H)、8.35 (d, 1H)、8.89 (t, 1H)、9.08 (d, 1H)、9.45 (s, 1H).

【0227】

中間体実施例Int08.031
4−｛［6−（4−アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシ−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）ベンズアミド

【化125】

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Int08.030（850mg）のジクロロメタン（16mL）中攪拌懸濁液にTFA（3.0mL）を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。さらなるTFAを添加し（1mL）、混合物を室温で5時間攪拌した。pH9に達するまで炭酸カリウムの飽和溶液を添加した。混合物をジクロロメタンおよびメタノール（10：1混合物）で抽出した。溶液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去すると、標記化合物690mgが得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.92 (s, 3H)、3.98 - 4.16 (m, 2H)、5.29 (s, 2H)、6.63 (d, 2H)、7.43 (d, 2H)、7.50 - 7.62 (m, 3H)、7.82 (dd, 1H)、8.28 (s, 1H)、8.35 (d, 1H)、8.85 - 8.96 (m, 2H).

【0228】

中間体実施例Int08.040
tert−ブチル（4−｛2−［（4−カルバモイル−2−メトキシフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル｝フェニル）カルバメート

【化126】

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Int01.03（300mg）のトルエン（17mL）およびNMP（5.7mL）中攪拌懸濁液に4−ブロモ−3−メトキシベンズアミド（276mg）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチルtert−ブチルエーテル付加物（38mg）およびX−Phos（22mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間攪拌した。粉末状リン酸カリウム（979mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いて分取逆相HPLCによって固体が得られ、ジクロロメタンおよびヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物121mgが得られた。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.46 (s, 9H)、3.91 (s, 3H)、7.16 (br. s., 1H)、7.48 - 7.57 (m, 4H)、7.60 - 7.70 (m, 3H)、7.82 (br. s., 1H)、7.90 (dd, 1H)、8.22 (s, 1H)、8.31 (d, 1H)、9.03 - 9.13 (m, 1H)、9.45 (s, 1H).

【0229】

中間体実施例Int08.041
4−｛［6−（4−アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシ−ベンズアミド

【化127】

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Int08.040（120mg）のジクロロメタン（3mL）中攪拌懸濁液にTFA（0.3mL）を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。pH9に達するまで重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去すると、標記化合物84mgが得られた。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.90 (s, 3H)、5.29 (s, 2H)、6.63 (d, 2H)、7.18 (br. s., 1H)、7.43 (d, 2H)、7.47 - 7.62 (m, 3H)、7.75 - 7.89 (m, 2H)、8.19 (s, 1H)、8.31 (d, 1H)、8.93 (s, 1H).

【0230】

中間体実施例Int08.050
tert−ブチル［4−（2−｛［4−カルバモイル−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝−［1，2，4］−トリアゾロ−［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−カルバメート

【化128】

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Int01.03（182mg）のトルエン（4mL）およびNMP（3mL）中攪拌懸濁液に、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチルtert−ブチルエーテル付加物（23mg）、X−Phos（13mg）および粉末状リン酸カリウム（356mg）を添加した。フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を加熱還流し、1mL NMPに溶解したInt06.03（200mg）を滴加した。混合物を16時間加熱還流した。溶媒を真空中で除去した。

【0231】

アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いて分取逆相HPLCによって標記化合物150mgが得られた。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.46 (s, 9H)、4.89 (q, 2H)、7.26 (br. s., 1H)、7.54 (d, 2H)、7.59 - 7.72 (m, 5H)、7.83 (br. s., 1H)、7.91 (dd, 1H)、8.22 (s, 1H)、8.34 (d, 1H)、9.11 (s, 1H)、9.48 (s, 1H).

【0232】

中間体実施例Int08.051
4−｛［6−（4−アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド

【化129】

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Int08.050（130mg）のジクロロメタン（10mL）中攪拌懸濁液にTFA（0.5mL）を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。さらなるTFAを添加し（3mL）、混合物を室温で2時間攪拌した。pH9に達するまで炭酸カリウムの飽和溶液を添加した。混合物をジクロロメタンおよびメタノール（10：1混合物）で抽出した。溶液を、アミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去すると標記化合物70mgが得られた。粗製生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。

【0233】

中間体実施例Int08.060
tert−ブチル｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルバモイル］−2−メトキシフェニル｝−アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝カルバメート

【化130】

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Int01.03（6.0g）のトルエン（350mL）およびNMP（29mL）中攪拌懸濁液にInt02.05（6.91g）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチルtert−ブチルエーテル付加物（610mg）およびX−Phos（359mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間攪拌した。粉末状リン酸カリウム（13.7g）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物7.9gが得られた。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ[ppm] = 1.46 (s, 9H)、3.90 (s, 3H)、4.04 - 4.80 (m, 4H)、5.27 - 5.57 (m, 1H)、7.23 (d, 1H)、7.27 (dd, 1H)、7.54 (d, 2H)、7.59 - 7.71 (m, 3H)、7.89 (dd, 1H)、8.29 (s, 1H)、8.34 (d, 1H)、9.06 (d, 1H)、9.45 (s, 1H).

【0234】

中間体実施例Int08.061
（4−｛［6−（4−アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシ−フェニル）−（3−フルオロアゼチジン−1−イル）メタノン

【化131】

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Int08.060（7.8g）のジクロロメタン（55mL）中攪拌懸濁液にTFA（28mL）を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。pH9に達するまで重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加した。沈殿固体を濾過によって回収すると、標記化合物5.2gが得られた。粗製生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.90 (s, 3H)、4.45 (br. s., 4H)、5.20 - 5.58 (m, 3H)、6.63 (d, 2H)、7.23 (d, 1H)、7.27 (dd, 1H)、7.42 (d, 2H)、7.52 - 7.61 (m, 1H)、7.81 (dd, 1H)、8.23 (s, 1H)、8.34 (d, 1H)、8.86 - 8.94 (m, 1H).

【0235】

中間体実施例Int08.070
tert−ブチル［4−（2−｛［4−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝−［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］カルバメート

【化132】

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Int01.03（672mg）のトルエン（13mL）およびNMP（1.3mL）中攪拌懸濁液にInt02.04（670mg）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチルtert−ブチルエーテル付加物（85g）、X−Phos（50mg）および粉末状リン酸カリウム（1.32g）を添加した。フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を16時間加熱還流した。粗製混合物のアミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物600mgが得られ、これは少量のInt08.071を含有していた。粗製生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。

【0236】

中間体実施例Int08.071
（4−｛［6−（4−アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシフェニル）（アゼチジン−1−イル）メタノン

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

Int08.070（600mg）のジクロロメタン（12mL）中攪拌懸濁液にTFA（2.2mL）を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。pH9に達するまで炭酸カリウムの飽和溶液を添加した。混合物をジクロロメタンおよびメタノール（10：1混合物）で抽出した。反応混合物を、アミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をエタノールを用いて研和すると、標記化合物475mgが得られた。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.23 (quin, 2H)、3.88 (s, 3H)、4.00 (br. s., 2H)、4.33 (br. s., 2H)、5.30 (s, 2H)、6.62 (d, 2H)、7.18 - 7.28 (m, 2H)、7.42 (d, 2H)、7.57 (d, 1H)、7.81 (dd, 1H)、8.23 (s, 1H)、8.32 (d, 1H)、8.90 (d, 1H).

【0237】

中間体実施例Int08.080
tert−ブチル［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−3−イル）フェニル］アミノ｝−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］カルバメート

【化134】

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Int01.03（4.0g）のトルエン（80mL）およびNMP（8mL）中攪拌懸濁液にInt07.01（4.4g）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチルtert−ブチルエーテル付加物（1.02g）、X−Phos（586mg）および粉末状リン酸カリウム（9.13g）を添加した。フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を16時間加熱還流した。粗製混合物のアミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物2.0gが得られた。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.46 (s, 9H)、3.84 (s, 3H)、4.04 (dd, 2H)、4.34 - 4.47 (m, 2H)、6.98 (dd, 1H)、7.39 (d, 1H)、7.50 - 7.60 (m, 3H)、7.61 - 7.70 (m, 2H)、7.80 - 7.89 (m, 1H)、7.96 (s, 1H)、8.14 (d, 1H)、9.01 (dd, 1H)、9.44 (s, 1H).

【0238】

中間体実施例Int08.081
3−（4−｛［6−（4−アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシフェニル）−1，3−オキサゾリジン−2−オン

【化135】

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Int08.080（2.0g）のDCM（10mL）中攪拌懸濁液にTFA（6.3mL）を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。さらなるジクロロメタン（10mL）およびTFA（6.3mL）を添加し、混合物を室温で24時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。pH9に達するまで重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加した。沈殿固体を濾過によって回収すると、標記化合物1.44gが得られた。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.84 (s, 3H)、3.99 - 4.09 (m, 2H)、4.34 - 4.46 (m, 2H)、5.25 (s, 2H)、6.63 (d, 2H)、6.97 (dd, 1H)、7.34 - 7.45 (m, 3H)、7.51 (dd, 1H)、7.77 (dd, 1H)、7.88 (s, 1H)、8.15 (d, 1H)、8.84 (d, 1H).

【0239】

中間体実施例Int08.090
tert−ブチル［4−（2−｛［4−（ジメチルカルバモイル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］カルバメート

【化136】

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Int01.03（500mg）のトルエン（12mL）およびNMP（0.6mL）中攪拌懸濁液にInt02.06（491mg）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチルtert−ブチルエーテル付加物（64mg）、X−Phos（37mg）および粉末状リン酸カリウム（0.98g）を添加した。フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を16時間加熱還流した。溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、エーテルを用いてこれを研和すると標記化合物650mgが得られた。

【0240】

中間体実施例Int08.091
4−｛［6−（4−アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシ−N，N−ジメチルベンズアミド

【化137】

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Int08.090で始めて、Int08.091をInt08.071の調製の手順と同様に調製した。

【0241】

中間体実施例Int08.100
tert−ブチル［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］カルバメート

【化138】

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Int01.03およびInt02.07で始めて、Int08.100をInt08.090の調製の手順と同様に調製した。

【0242】

中間体実施例Int08.101
（4−｛［6−（4−アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシフェニル）（ピロリジン−1−イル）メタノン

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

Int08.100で始めて、Int08.101をInt08.071の調製の手順と同様に調製した。

【0243】

中間体実施例Int08.110
tert−ブチル｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝カルバメート

【化140】

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Int01.03およびInt06.04で始めて、Int08.110をInt08.090の調製の手順と同様に調製した。

【0244】

中間体実施例Int08.111
［4−｛［6−（4−アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］（3−フルオロアゼチジン−1−イル）メタノン

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

Int08.110で始めて、Int08.111をInt08.071の調製の手順と同様に調製した。

【0245】

中間体実施例Int08.120
tert−ブチル｛4−［2−（｛4−［（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝カルバメート

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

Int01.03およびInt06.05で始めて、Int08.120をInt08.090の調製の手順と同様に調製した。

【0246】

中間体実施例Int08.121
［4−｛［6−（4−アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）メタノン

【化143】

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Int08.120で始めて、Int08.121をInt08.071の調製の手順と同様に調製した。

【0247】

中間体実施例Int08.130
tert−ブチル［4−（2−｛［4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］カルバメート

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

Int01.03およびInt06.06で始めて、Int08.130をInt08.090の調製の手順と同様に調製した。

【0248】

中間体実施例Int08.131
［4−｛［6−（4−アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］（ピロリジン−1−イル）メタノン

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

Int08.130で始めて、Int08.131をInt08.071の調製の手順と同様に調製した。

【0249】

中間体実施例Int08.140
メチル2−（4−フルオロフェニル）−3−ヒドロキシプロパノエート

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

メチル（4−フルオロフェニル）アセテート（5.5g）のDMSO（220mL）中攪拌溶液に1，3，5−トリオキサン（3.24g）およびナトリウムメトキシド（88mg）を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物3.8gが得られた。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.50 - 3.61 (m, 4H)、3.71 - 3.79 (m, 1H)、3.82 - 3.90 (m, 1H)、4.98 (t, 1H)、7.07 - 7.16 (m, 2H)、7.27 - 7.34 (m, 2H).

【0250】

中間体実施例Int08.141
メチル3−｛［tert−ブチル（ビフェニル）シリル］オキシ｝−2−（4−フルオロフェニル）プロパノエート

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

イミダゾール（2.36g）およびtert−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（4.58g）のDMF（90mL）中攪拌溶液にDMF（20mL）に溶解したInt08.140（2.75g）の溶液を添加した。混合物を室温で30分間攪拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物5.3gが得られた。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.90 (s, 9H)、3.60 (s, 3H)、3.77 (dd, 1H)、3.92 - 4.00 (m, 1H)、4.02 - 4.11 (m, 1H)、7.05 - 7.16 (m, 2H)、7.24 - 7.33 (m, 2H)、7.33 - 7.46 (m, 6H)、7.46 - 7.57 (m, 4H).

【0251】

中間体実施例Int08.142
3−｛［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−2−（4−フルオロフェニル）プロパン酸

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

Int08.141（5.3g）の2−プロパノール（55mL）中攪拌溶液に水（18mL）に溶解した水酸化ナトリウム（0.97g）の溶液を添加した。混合物を60℃で30分間攪拌した。溶液を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物5.3gが得られた。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.90 (s, 9H)、3.67 - 3.76 (m, 1H)、3.77 - 3.87 (m, 1H)、4.02 - 4.10 (m, 1H)、7.05 - 7.15 (m, 2H)、7.24 - 7.32 (m, 2H)、7.32 - 7.46 (m, 6H)、7.46 - 7.59 (m, 4H)、12.64 (br. s., 1H).

【0252】

中間体実施例Int08.143
3−｛［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（メチル−スルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］−ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

Int08.021（400mg）のDMF（10mL）中攪拌溶液に炭酸カリウム（347mg）、Int08.142（425mg）およびHATU（478mg）を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。水を添加し、混合物を15分間攪拌し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物346mgが得られた。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.91 (s, 9H)、3.17 (s, 3H)、3.74 (dd, 1H)、4.07 (dd, 1H)、4.21 - 4.32 (m, 1H)、5.00 (q, 2H)、7.08 - 7.17 (m, 2H)、7.32 - 7.47 (m, 8H)、7.50 - 7.56 (m, 2H)、7.58 - 7.66 (m, 4H)、7.66 - 7.78 (m, 5H)、7.95 (dd, 1H)、8.51 (d, 1H)、8.57 (s, 1H)、9.13 (d, 1H)、10.38 (s, 1H).

【0253】

中間体実施例Int08.144
3−｛［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

Int08.011およびInt08.142で始めて、Int08.144をInt08.143の調製の手順と同様に調製した。

【0254】

中間体実施例Int08.145
3−｛［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

Int08.111およびInt08.142で始めて、Int08.145をInt08.143の調製の手順と同様に調製した。

【0255】

中間体実施例Int08.146
（2S）−3−｛［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

Int08.145 730mgのエナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。カラム：Chiralpak IA 5μ 250×30mm；流量：50.0mL／分；溶媒：A：ヘキサン、B：エタノール；C：ギ酸；溶媒混合物A：B：C＝70：30：0.1。標記化合物の保持時間：20.4−25.2分（ピーク2）。収量：295mg

【0256】

カラム：Chiralpak IA 5μ 150×4.6mm；流量：1.00mL／分；溶媒：A：ヘキサン、B：エタノール；C：ギ酸；溶媒混合物A：B：C＝70：30：0.1。実行時間：40分。保持時間：32.59分；UV254nm；エナンチオマー比：2.1％：97.9％。

【0257】

中間体実施例Int08.150
tert−ブチル［（1R）−1−（4−フルオロフェニル）−2−｛［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチル−スルホニル）−フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］アミノ｝−2−オキソエチル］カルバメート

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

Int08.011（200mg）のDMF（1.6mL）およびジクロロメタン（3.2mL）中攪拌懸濁液に重炭酸ナトリウム（82mg）、（2R）−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］（4−フルオロフェニル）酢酸（166mg）およびHATU（279mg）を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。水を添加し、混合物を30分間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物300mgが得られた。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.36 (s, 9H)、3.16 (s, 3H)、3.95 (s, 3H)、5.34 (d, 1H)、7.17 (t, 2H)、7.42 (d, 1H)、7.47 - 7.55 (m, 3H)、7.58 - 7.78 (m, 6H)、7.92 (dd, 1H)、8.48 (d, 1H)、8.64 (s, 1H)、9.12 (d, 1H)、10.38 (s, 1H).

【0258】

中間体実施例Int08.151
tert−ブチル［（1R）−1−（4−フルオロフェニル）−2−｛［4−（2−｛［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］アミノ｝−2−オキソエチル］カルバメート

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

Int08.021で始めて、Int08.151をInt08.150の調製の手順と同様に調製した。

【0259】

中間体実施例Int08.152
tert−ブチル［（1R）−1−（4−フルオロフェニル）−2−｛［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−3−イル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］アミノ｝−2−オキソエチル］カルバメート

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

Int08.081で始めて、Int08.152をInt08.150の調製の手順と同様に調製した。

【0260】

中間体実施例Int08.153
tert−ブチル［（1R）−2−（｛4−［（2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−メトキシフェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝アミノ）−1−（4−フルオロフェニル）−2−オキソエチル］カルバメート

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

Int08.061で始めて、Int08.153をInt08.150の調製の手順と同様に調製した。

【0261】

中間体実施例Int08.154
tert−ブチル［（1R）−2−｛［4−（2−｛［4−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］アミノ｝−1−（4−フルオロフェニル）−2−オキソエチル］カルバメート

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

Int08.071で始めて、Int08.154をInt08.150の調製の手順と同様に調製した。

【0262】

中間体実施例Int08.155
tert−ブチル［（1R）−1−（4−フルオロフェニル）−2−｛［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］アミノ｝−2−オキソエチル］カルバメート

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

Int08.101で始めて、Int08.155をInt08.150の調製の手順と同様に調製した。

【0263】

中間体実施例Int08.156
tert−ブチル［（1R）−2−（｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝アミノ）−1−（4−フルオロフェニル）−2−オキソエチル］カルバメート

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

Int08.111で始めて、Int08.156をInt08.150の調製の手順と同様に調製した。

【0264】

中間体実施例Int08.157
tert−ブチル［（1R）−1−（4−フルオロフェニル）−2−オキソ−2−｛［4−（2−｛［4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］アミノ｝エチル］カルバメート

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

Int08.131で始めて、Int08.157をInt08.150の調製の手順と同様に調製した。

【0265】

中間体実施例Int09.01
rac−メチル2−（4−フルオロフェニル）プロパノエート

【化161】

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ジイソプロピルアミン（13.0g）のテトラヒドロフラン（160mL）中攪拌溶液に−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（51.4mL；c＝2.5M）を添加した。溶液を0℃で15分間攪拌した。溶液を−78℃に冷却し、テトラヒドロフラン（40mL）に溶解したメチル（4−フルオロフェニル）アセテート（18.0g）の溶液を添加した。溶液を−78℃で30分間攪拌した。ヨウ化メチル（10.0mL）を−78℃で添加し、溶液を1時間以内に最高で0℃まで加温した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物18.9gが得られた。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.34 (d, 3H)、3.55 (s, 3H)、3.79 (q, 1H)、7.08 - 7.15 (m, 2H)、7.25 - 7.32 (m, 2H).

【0266】

中間体実施例Int09.02
rac−2−（4−フルオロフェニル）プロパン酸

【化162】

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Int09.01（18.9g）のエタノール（200mL）中攪拌溶液に水（200mL）に溶解した水酸化カリウム（35g）の溶液を添加した。混合物を0℃で4時間攪拌した。pH5に達するまで塩酸（c＝4.0M）を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、溶媒を真空中で除去すると、標記化合物15.64gが得られた。粗製生成物をさらに精製することなく使用した。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.31 (d, 3H)、3.66 (q, 1H)、7.05 - 7.15 (m, 2H)、7.24 - 7.33 (m, 2H)、12.30 (s, 1H).

【0267】

中間体実施例Int09.03
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパン酸

【化163】

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Int09.02（23.6g）の還流酢酸エチル（250mL）中攪拌溶液に（1S）−1−フェニルエタンアミン（17.35g）の酢酸エチル中溶液を添加した。混合物を1時間以内に室温まで冷却させた。白色固体を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させると固体27.5gが得られた。固体を400mL還流酢酸エチルから再結晶した。混合物を室温まで冷却させた。白色固体を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させると固体18.3gが得られた。固体を還流酢酸エチルから2回（350mL；300mL）再結晶した。白色固体を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させると固体10.51gが得られた。固体を水に溶解し、pH5に達するまで塩酸（c＝2.0M）を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去すると、標記化合物5.6gが得られた。粗製生成物をさらに精製することなく使用した。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.31 (d, 3H)、3.66 (q, 1H)、7.05 - 7.16 (m, 2H)、7.24 - 7.33 (m, 2H)、12.28 (br. s., 1H).
[α]_D²⁰ : -79.3° (in DMSO)
カラム：Chiralcel OJ−H 150×4.6；流量：1.00mL／分；溶媒：A：ヘキサン、B：0.1％ギ酸を含む2−プロパノール；溶媒混合物：80％A＋20％B。実行時間：30分。保持時間：3.41分；UV254nm；エナンチオマー比：99.8％：0.2％。

【0268】

中間体実施例Int10.01
1−ブロモ−2−（シクロプロピルオキシ）−4−フルオロベンゼン

【化164】

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マイクロ波チューブ内の2−ブロモ−5−フルオロフェノール（1.0g）のDMF（15mL）中攪拌溶液に炭酸セシウム（5.0g）、ヨウ化カリウム（130mg）およびブロモシクロプロパン（1.82g）を添加した。混合物をマイクロ波オーブン中1時間180℃、1時間200℃および1時間220℃に加熱した。酢酸エチルを添加し、混合物を水で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物1.14gが得られた。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.62 - 0.88 (m, 4H)、3.90 - 4.00 (m, 1H)、6.77 (td, 1H)、7.23 (dd, 1H)、7.48 - 7.63 (m, 1H).

【0269】

中間体実施例Int10.02
1−ブロモ−2−（シクロプロピルオキシ）−4−（メチルスルファニル）ベンゼン

【化165】

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Int10.01（1.4g）のDMF（12mL）中攪拌溶液にナトリウムメタンチオレート（546mg）を添加した。混合物を90℃で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物1.17gが得られた。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.59 - 0.85 (m, 4H)、2.46 (s, 3H)、3.95 (tt, 1H)、6.77 (dd, 1H)、7.18 (d, 1H)、7.43 (d, 1H).

【0270】

中間体実施例Int10.03
1−ブロモ−2−（シクロプロピルオキシ）−4−（メチルスルホニル）ベンゼン

【化166】

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Int10.02（1.15g）のクロロホルム（45mL）中攪拌溶液に3−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸（mCPBA）（2.98g）を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。氷浴冷却しながら、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液およびチオ硫酸ナトリウムの0.2M溶液を添加し、混合物を30分間攪拌し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物0.91gが得られた。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.66 - 0.93 (m, 4H)、3.23 (s, 3H)、4.09 (tt, 1H)、7.43 (dd, 1H)、7.77 (d, 1H)、7.84 (d, 1H).

【0271】

中間体実施例Int21.01
エチル［（5−クロロピリジン−2−イル）カルバモチオイル］カルバメート

【化167】

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エトキシカルボニルイソチオシアネート（3.37g）を、2−アミノ−5−クロロピリジン（3.0g）のジオキサン（100mL）中攪拌溶液に添加した。混合物を室温で14時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。固体をジクロロメタンおよびメタノール（100：1）に溶解し、濾過し、溶媒を真空中で除去すると固体が得られ、これを酢酸エチルから再結晶すると標記化合物4.4gが得られた。
¹H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ [ppm] = 1.35 (3H)、4.31 (2H)、7.71 (1H)、8.03 (1H)、8.34 (1H)、8.83 (1H)、12.09 (1H).

【0272】

中間体実施例Int21.02
6−クロロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン

【化168】

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ヒドロキシルアンモニウムクロリド（4.4g）をメタノール（35mL）およびエタノール（35mL）に懸濁し、Hunig塩基（10.2mL）を室温で添加した。混合物を60℃に加熱し、Int21.01（4.4g）を少しずつ添加し、混合物を60℃で2時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、水（150mL）を添加した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。
収量：標記化合物2.0g
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 6.09 (2H)、7.28-7.37 (1H)、7.39-7.49 (1H)、8.84 (1H).

【0273】

中間体実施例Int21.03
6−クロロ−N−［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン

【化169】

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Int21.02（0.7g）のトルエン（28mL）中攪拌懸濁液にInt03.02（1.27g）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチルtert−ブチルエーテル付加物（343mg）、X−Phos（202mg）および粉末状リン酸カリウム（3.09g）を添加した。フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を3時間加熱還流した。さらなるクロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチルtert−ブチルエーテル付加物（30mg）およびX−Phos（19mg）を添加し、混合物を15時間加熱還流した。溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルを用いてこれを研和すると標記化合物1.0gが得られた。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.16 (3H)、3.95 (3H)、7.42 (1H)、7.50 (1H)、7.62-7.69 (2H)、8.41 (1H)、8.70 (1H)、9.17 (1H).

【0274】

中間体実施例Int21.04
4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）安息香酸

【化170】

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Int21.03（70mg）の1−プロパノール（1.5mL）中攪拌溶液に、2M炭酸カリウム溶液（0.3mL）、4−カルボキシフェニルボロン酸（37mg）、トリフェニルホスフィン（2.6mg）およびPdCl₂（PPh₃）₂（14.0mg）を添加した。混合物を1.5時間加熱還流した。さらなるトリフェニルホスフィン（3.0mg）およびPdCl₂（PPh₃）₂（14.0mg）を添加し、混合物を18時間加熱還流した。再度、さらなるトリフェニルホスフィン（3.0mg）およびPdCl₂（PPh₃）₂（14.0mg）を添加し、混合物をさらに24時間加熱還流した。溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物47mgが粗製生成物として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。

【0275】

中間体実施例Int21.05
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）フェニル］アセトアミド

【化171】

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4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）アニリン（200mg）のDMF（9mL）およびジクロロメタン（18mL）中攪拌溶液に重炭酸ナトリウム（153mg）、（4−フルオロフェニル）酢酸（155mg）およびHATU（521mg）を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。水を添加し、混合物を30分間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物120mgが得られた。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆)、δ [ppm] = 1.24 (12H)、3.61 (2H)、7.03-7.17 (2H)、7.26-7.37 (2H)、7.57 (4H)、10.24 (1H).

【0276】

中間体実施例Int21.06
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）フェニル］プロパンアミド

【化172】

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4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）アニリン（1.0g）のDMF（45mL）およびジクロロメタン（90mL）中攪拌溶液に重炭酸ナトリウム（766mg）、（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパン酸（844mg）およびHATU（2.6g）を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。水を添加し、混合物を30分間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物1.53gが得られた。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)、δ [ppm] = 1.23 (12H)、1.37 (3H)、3.74-3.87 (1H)、7.06-7.16 (2H)、7.31-7.42 (2H)、7.51-7.61 (4H)、10.12 (1H).

【0277】

中間体実施例Int21.07
（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ボロン酸

【化173】

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（4−アミノフェニル）ボロン酸塩酸塩（2.00g）のDMF（42mL）中攪拌溶液に重炭酸ナトリウム（2.9g）、（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパン酸（2.04g）およびHATU（6.58g）を添加した。混合物を室温で72時間攪拌した。水（140mL）を添加し、混合物を2時間攪拌した。白色沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させると、標記化合物2.86gが得られた。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆)、δ [ppm] = 1.39 (3H)、3.84 (1H)、7.08-7.21 (2H)、7.35-7.44 (2H)、7.52 (2H)、7.69 (2H)、7.88 (2H)、10.07 (1H).

【0278】

中間体実施例Int21.08
6−クロロ−N−［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン

【化174】

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Int21.02（75mg）のトルエン（3mL）およびNMP（0.19mL）中攪拌懸濁液にInt05.03（170mg）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチルtert−ブチルエーテル付加物（11.0mg）、X−Phos（6.49mg）および粉末状リン酸カリウム（330mg）を添加した。フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去すると標記化合物96mgが得られた。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆)、δ [ppm] = 3.19 (3H)、5.01 (2H)、7.59-7.75 (4H)、8.45 (1H)、8.74 (1H)、9.21 (1H).

【0279】

中間体実施例Int21.09
｛4−［（6−クロロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）アミノ］−3−メトキシフェニル｝（3−フルオロアゼチジン−1−イル）メタノン

【化175】

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Int21.02（76.3mg）のトルエン（3mL）およびNMP（0.3mL）中攪拌懸濁液にInt02.05（150mg）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチルtert−ブチルエーテル付加物（37.4mg）、X−Phos（22.0mg）および粉末状リン酸カリウム（336mg）を添加した。フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、エタノールを用いてこれを研和すると標記化合物120mgが得られた。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆)、δ [ppm] = 3.91 (3H)、3.96-4.78 (4H)、5.28-5.58 (1H)、7.23-7.32 (2H)、7.61-7.72 (2H)、8.29 (1H)、8.47 (1H)、9.15-9.21 (1H).

【0280】

中間体実施例Int21.10
4−［（6−クロロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）アミノ］−3−メトキシ−N，N−ジメチルベンズアミド

【化176】

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Int21.02（82.6mg）のトルエン（3.2mL）およびNMP（0.32mL）中攪拌懸濁液にInt02.06（150mg）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチルtert−ブチルエーテル付加物（40.5mg）、X−Phos（23.8mg）および粉末状リン酸カリウム（364mg）を添加した。フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、エタノールを用いてこれを研和すると標記化合物150mgが得られた。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)、δ [ppm] = 2.97 (6H)、3.89 (3H)、7.00-7.08 (2H)、7.58-7.70 (2H)、8.23 (1H)、8.29 (1H)、9.15 (1H).

【0281】

中間体実施例Int21.11
（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ボロン酸

【化177】

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6−クロロ−N−［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン（17.6g）およびビスピナコラトジボロン（19.0g）のトルエン（250g）中攪拌懸濁液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0.9g）およびX−Phos（0.95g）を添加した。次いで、酢酸カリウム（14.7g）およびトルエン（10.5g）を添加し、混合物を1時間還流しながら攪拌した。得られた混合物を70℃に冷却し、200ml 1N水酸化ナトリウム水溶液を添加し、引き続いて1.5時間攪拌した。次いで、追加の量の100ml 1N水酸化ナトリウム水溶液を添加し、攪拌を40℃で30分間継続した。混合物を、珪藻土を通して濾過した。珪藻土をトルエン（100g）および水（100g）で洗浄した。合わせた濾液を分離し、有機相を水（150g）で抽出した。合わせた水相をトルエン（150g）で再抽出し、pH＝3になるまで攪拌しながら塩化水素の1N水溶液を得られた水相に添加した。沈殿した固体を濾過によって回収し、水（200g）で洗浄し、真空中50℃で一晩乾燥させると、標記化合物15.1g（理論値の83.4％）が得られた。

【0282】

中間体実施例Int21.12
（2R）−N−（4−ブロモフェニル）−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド

【化178】

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（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパン酸（30.79g）および4−ブロモアニリン（30.0g）のジメチルホルムアミド（522g）中攪拌溶液に重炭酸ナトリウム（43.9g）およびHATU（99.5g）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、水（1000g）を添加し、引き続いて室温で1時間攪拌した。沈殿した固体を濾過によって回収し、水（500g）で洗浄し、真空中50℃で一晩乾燥させると、標記化合物52.59g（理論値の93.6％）が得られた。

【0283】

本発明の化合物
実施例01.01
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）−フェニル］−アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド

【化179】

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経路1：
Int08.011（6.0g）のDMF（48mL）およびジクロロメタン（96mL）中攪拌懸濁液に重炭酸ナトリウム（3.69g）、（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパン酸（2.71g）およびHATU（8.36g）を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。水を添加し、混合物を30分間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルを用いてこれを研和すると標記化合物7.44gが得られた。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.40 (d, 3H)、3.16 (s, 3H)、3.84 (q, 1H)、3.96 (s, 3H)、7.09 - 7.18 (m, 2H)、7.36 - 7.44 (m, 3H)、7.51 (dd, 1H)、7.63 - 7.76 (m, 5H)、7.92 (dd, 1H)、8.48 (d, 1H)、8.60 (s, 1H)、9.10 (d, 1H)、10.16 (s, 1H).
［α］_D²⁰：−77.0°（DMSO中）
カラム：Chiralcel OD−RH 150×4.6；流量：1.00mL／分；溶媒：A：0.1％ギ酸を含む水、B：アセトニトリル；溶媒混合物：40％A＋60％B。実行時間：30分。保持時間：12.83分；UV254nm；エナンチオマー比：＜1％：＞99％。

【0284】

経路2：
Int21.06（550mg）のトルエン（18mL）中攪拌懸濁液にフッ化カリウム（260mg）および粉末状リン酸カリウム（842mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で15分間攪拌した。Int21.03（350mg）、ジシクロヘキシル（2’，6’−ジメトキシビフェニル−2−イル）ホスフィン（81mg）および酢酸パラジウム（22mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を3時間85℃に加熱した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ジクロロメタンおよびヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物452mgが得られた。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆)、δ [ppm] = 1.39 (3H)、3.16 (3H)、3.83 (1H)、3.95 (3H)、7.08-7.20 (2H)、7.34-7.45 (3H)、7.51 (1H)、7.63-7.77 (5H)、7.92 (1H)、8.48 (1H)、8.64 (1H)、9.11 (1H)、10.19 (1H).
[α]_D²⁰ : -78.9° (in DMSO).
カラム：Chiralcel OD−RH 150×4.6；流量：1.00mL／分；溶媒：A：0.1％ギ酸を含む水、B：アセトニトリル；溶媒混合物：40％A＋60％B。実行時間：30分。保持時間：12.83分；UV254nm；エナンチオマー比：＜1％：＞99％。

【0285】

経路3：
S−Phos（452mg）および酢酸パラジウム（II）（112mg）のn−プロパノール（35.5g）中攪拌溶液に6−クロロ−N−［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン（1.764g）および（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ボロン酸（1.665g）を添加した。次いで、n−プロパノール（5.0g）および2M炭酸カリウム水溶液（12.14g）を添加し、混合物を6時間還流しながら攪拌した。混合物を攪拌しながら冷却した。沈殿した固体を濾過によって回収し、n−プロパノールおよび水で洗浄し、真空中60℃で16時間乾燥させると、標記化合物2.59g（理論値の92.6％）が得られた。

【0286】

経路4：
X−Phos（524mg）および酢酸パラジウム（II）（112mg）のn−プロパノール（70.0g）中攪拌溶液に（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ボロン酸（Int21.11）（1.610g）および（2R）−N−（4−ブロモフェニル）−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド（Int21.12）（1.955g）を添加した。次いで、n−プロパノール（5.0g）および2M炭酸カリウム水溶液（12.14g）を添加し、混合物を1.5時間還流しながら攪拌した。混合物を攪拌しながら冷却した。沈殿した固体を濾過によって回収し、n−プロパノールおよび水で洗浄し、真空中60℃で16時間乾燥させると、標記化合物1.63g（理論値の58.4％）が得られた。

【0287】

ラセミ体01.01.r

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

Int01.05およびInt03.02で始めて、ラセミ体01.01.rをInt08.020の調製の手順と同様に調製した。

【0288】

ラセミ体01.02.r
N−［4−（2−｛［2−エトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

Int01.05およびInt04.03で始めて、ラセミ体01.02.rをInt08.020の調製の手順と同様に調製した。

【0289】

実施例01.02
（2R）−N−［4−（2−｛［2−エトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

ラセミ体01.02.r 180mgのエナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。カラム：Chiralpak IA 5μ 250×30；流量：20.0mL／分；溶媒A：0.1％ギ酸を含むエタノール；溶媒：100％A。標記化合物の保持時間：37.2−49.1分（ピーク2）。収量：74mg
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.35 - 1.49 (m, 6H)、3.15 (s, 3H)、3.84 (q, 1H)、4.22 (q, 2H)、7.07 - 7.19 (m, 2H)、7.36 - 7.44 (m, 3H)、7.50 (dd, 1H)、7.61 - 7.78 (m, 5H)、7.93 (dd, 1H)、8.44 - 8.54 (m, 2H)、9.10 (d, 1H)、10.19 (s, 1H).
[α]_D²⁰ : -72.7° (in DMSO).
カラム：Chiralpak IA 5μ 150×4.6；流量：1.00mL／分；溶媒A：0.1％ギ酸を含むエタノール；溶媒：100％A。実行時間：30分。保持時間：14.3分；UV254nm；エナンチオマー比：＜1％：＞99％。

【0290】

実施例01.03
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロ−エトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−プロパンアミド

【化183】

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経路1：
Int08.021（5.6g）のDMF（45mL）およびジクロロメタン（90mL）中攪拌懸濁液に重炭酸ナトリウム（1.97g）、（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパン酸（2.17g）およびHATU（6.69g）を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。水を添加し、混合物を30分間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物6.60gが得られた。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.39 (d, 3H)、3.17 (s, 3H)、3.83 (q, 1H)、5.00 (q, 2H)、7.08 - 7.19 (m, 2H)、7.35 - 7.45 (m, 2H)、7.58 - 7.76 (m, 7H)、7.93 (dd, 1H)、8.50 (d, 1H)、8.59 (s, 1H)、9.11 (d, 1H)、10.19 (s, 1H).
[α]_D²⁰ : -69.3° (in DMSO).
カラム：Chiralcel OD−RH 150×4.6；流量：1.00mL／分；溶媒：A：0.1％ギ酸を含む水、B：アセトニトリル；溶媒混合物：40％A＋60％B。実行時間：20分。保持時間：12.28分；UV254nm；エナンチオマー比：＜1％：＞99％。

【0291】

経路2：
Int21.08（88.0mg）のトルエン（3.0mL）およびNMP（0.3mL）中攪拌懸濁液に、Int21.07（66.0mg）、粉末状リン酸カリウム一水和物（133mg）、ジシクロヘキシル（2’，6’−ジメトキシビフェニル−2−イル）ホスフィン（17.2mg）および酢酸パラジウム（4.7mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。分取逆相HPLCによって固体が得られ、ジクロロメタンおよびヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物43mgが得られた。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)、δ [ppm] = 1.42 (3H)、3.19 (3H)、3.86 (1H)、5.02 (2H)、7.12-7.20 (2H)、7.39-7.46 (2H)、7.62-7.67 (2H)、7.68-7.77 (5H)、7.96 (1H)、8.53 (1H)、8.59 (1H)、9.13 (1H)、10.19 (1H).
[α]_D²⁰ : -68.4° (in DMSO).
カラム：Chiralcel OD−RH 150×4.6；流量：1.00mL／分；溶媒：A：0.1％ギ酸を含む水、B：アセトニトリル；溶媒混合物：40％A＋60％B。実行時間：20分。；UV254nm；エナンチオマー比：＜1％：＞99％。

【0292】

ラセミ体01.03.r
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）−フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

Int01.05およびInt05.03で始めて、ラセミ体01.03.rをInt08.020の調製の手順と同様に調製した。

【0293】

実施例01.04
4−｛［6−（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］−アミノ｝フェニル）［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシ−N−（2，2，2−トリフルオロ−エチル）ベンズアミド

【化185】

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Int08.031（500mg）のDMF（4.3mL）およびジクロロメタン（8.6mL）中攪拌懸濁液に重炭酸ナトリウム（184mg）、（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパン酸（203mg）およびHATU（625mg）を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。水を添加し、混合物を30分間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物（100：1）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、温エタノールを用いてこれを研和すると標記化合物300mgが得られた。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.39 (d, 3H)、3.83 (q, 1H)、3.92 (s, 3H)、3.99 - 4.16 (m, 2H)、7.09 - 7.18 (m, 2H)、7.36 - 7.44 (m, 2H)、7.51 - 7.60 (m, 2H)、7.62 - 7.76 (m, 5H)、7.91 (dd, 1H)、8.30 - 8.40 (m, 2H)、8.90 (t, 1H)、9.11 (d, 1H)、10.18 (s, 1H).
[α]_D²⁰ : -70.5° (in DMSO).
カラム：Chiralpak IA 5μ 150×4.6；流量：1.00mL／分；溶媒A：エタノール、B：メタノール；溶媒混合物：50％A＋50％B。実行時間：20分。保持時間：6.67分；UV254nm；エナンチオマー比：＜2％：＞98％。

【0294】

ラセミ体01.04.r
4−｛［6−（4−｛［2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］−ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシ−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）ベンズアミド

【化186】

[この文献は図面を表示できません]

Int01.05およびInt02.03で始めて、ラセミ体01.04.rをInt08.020の調製の手順と同様に調製した。

【0295】

実施例01.05
4−｛［6−（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］−アミノ｝フェニル）−［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシベンズアミド

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

Int08.041（65mg）のDMF（0.5mL）およびジクロロメタン（1.0mL）中攪拌懸濁液に重炭酸ナトリウム（44mg）、（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパン酸（32mg）およびHATU（99mg）を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。水を添加し、混合物を30分間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ジクロロメタンを用いてこれを研和すると標記化合物78mgが得られた。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.42 (d, 3H)、3.86 (q, 1H)、3.93 (s, 3H)、7.12 - 7.22 (m, 3H)、7.39 - 7.46 (m, 2H)、7.51 - 7.59 (m, 2H)、7.63 - 7.68 (m, 1H)、7.68 - 7.77 (m, 4H)、7.85 (br. s., 1H)、7.92 (dd, 1H)、8.26 (s, 1H)、8.33 (d, 1H)、9.13 (d, 1H)、10.19 (s, 1H).
カラム：Chiralcel OD−RH 150×4.6；流量：1.00mL／分；溶媒：A：0.1％ギ酸を含む水、B：アセトニトリル；溶媒混合物：50％A＋50％B。実行時間：30分。保持時間：14.34分；UV254nm；エナンチオマー比：＜1％：＞99％。

【0296】

ラセミ体01.05.r
4−｛［6−（4−｛［2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシベンズアミド

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

Int01.05および4−ブロモ−3−メトキシベンズアミドで始めて、ラセミ体01.05.rをInt08.020の調製の手順と同様に調製した。

【0297】

実施例01.06
4−｛［6−（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ−［1，5−a］−ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

Int08.051（70mg）のDMF（0.5mL）およびジクロロメタン（1.0mL）中攪拌懸濁液に重炭酸ナトリウム（27mg）、（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパン酸（32mg）およびHATU（90mg）を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。水を添加し、混合物を30分間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物（100：1）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルを用いてこれを研和すると標記化合物80mgが得られた。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.40 (d, 3H)、3.84 (q, 1H)、4.88 (q, 2H)、7.09 - 7.17 (m, 2H)、7.23 (br. s., 1H)、7.36 - 7.44 (m, 2H)、7.59 - 7.74 (m, 7H)、7.81 (br. s., 1H)、7.91 (dd, 1H)、8.20 (s, 1H)、8.33 (d, 1H)、9.11 (d, 1H)、10.16 (s, 1H).
[α]_D²⁰ : -56.4° (in DMSO).
カラム：Chiralpak IA 5μ 150×4.6；流量：1.00mL／分；溶媒A：エタノール、B：メタノール；溶媒混合物：50％A＋50％B。実行時間：20分。保持時間：5.98分；UV254nm；エナンチオマー比：＜1％：＞99％。

【0298】

ラセミ体01.06.r
4−｛［6−（4−｛［2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド

【化190】

[この文献は図面を表示できません]

Int01.05およびInt06.03で始めて、ラセミ体01.06.rをInt08.020の調製の手順と同様に調製した。

【0299】

実施例01.07
（2R）−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−メトキシフェニル｝−アミノ）−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）−プロパンアミド

【化191】

[この文献は図面を表示できません]

経路1：
Int08.061（1.10g）のDMF（8.5mL）およびジクロロメタン（17mL）中攪拌懸濁液に重炭酸ナトリウム（427mg）、（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパン酸（470mg）およびHATU（1.45g）を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。水を添加し、混合物を30分間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物1.13gが得られた。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.42 (d, 3H)、3.86 (q, 1H)、3.93 (s, 3H)、3.98 - 4.80 (m, 4H)、5.44 (m, 1H, J=57.5 Hz)、7.12 - 7.20 (m, 2H)、7.26 (d, 1H)、7.30 (dd, 1H)、7.40 - 7.46 (m, 2H)、7.63 - 7.76 (m, 5H)、7.93 (dd, 1H)、8.31 - 8.39 (m, 2H)、9.11 (d, 1H)、10.19 (s, 1H)..
[α]_D²⁰ : -70.0° (in DMSO).
カラム：Chiralcel OD−RH 150×4.6；流量：1.00mL／分；溶媒：A：0.1％ギ酸を含む水、B：アセトニトリル；溶媒混合物：40％A＋60％B。実行時間：20分。保持時間：13.88分；UV254nm；エナンチオマー比：＜1％：＞99％。

【0300】

経路2：
Int21.09（90.0mg）のトルエン（3.0mL）中攪拌懸濁液に、Int21.07（103.0mg）、粉末状リン酸カリウム一水和物（203mg）、フッ化カリウム（63mg）、ジシクロヘキシル（2’，6’−ジメトキシビフェニル−2−イル）ホスフィン（19.7mg）および酢酸パラジウム（5.4mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いてアミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物80mgが得られた。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆)、δ [ppm] = 1.42 (3H)、3.80-3.96 (4H)、3.98-4.75 (4H)、5.28-5.60 (1H)、7.10-7.21 (2H)、7.23-7.34 (2H)、7.43 (2H)、7.63-7.79 (5H)、7.93 (1H)、8.32-8.42 (2H)、9.12 (1H)、10.20 (1H).
[α]_D²⁰ : -81.6° (in DMSO).
カラム：Chiralcel OD−RH 150×4.6；流量：1.00mL／分；溶媒：A：0.1％ギ酸を含む水、B：アセトニトリル；溶媒混合物：40％A＋60％B。実行時間：20分。保持時間：13.88分；UV254nm；エナンチオマー比：＜1％：＞99％。

【0301】

ラセミ体01.07.r
N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−メトキシフェニル｝アミノ）−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド

【化192】

[この文献は図面を表示できません]

Int01.05およびInt02.05で始めて、ラセミ体01.07.rをInt08.020の調製の手順と同様に調製した。

【0302】

実施例01.08
（2R）−N−［4−（2−｛［4−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝−［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

Int08.071（200mg）のDMF（1.6mL）およびジクロロメタン（3.2mL）中攪拌懸濁液に重炭酸ナトリウム（122mg）、（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパン酸（89mg）およびHATU（275mg）を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。水を添加し、混合物を30分間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物（100：1）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、エーテルを用いてこれを研和すると標記化合物250mgが得られた。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.39 (d, 3H)、2.22 (quin, 2H)、3.78 - 3.92 (m, 4H)、4.00 (br. s., 2H)、4.32 (br. s, 2H)、7.09 - 7.17 (m, 2H)、7.20 - 7.26 (m, 2H)、7.36 - 7.44 (m, 2H)、7.59 - 7.75 (m, 5H)、7.89 (dd, 1H)、8.24 - 8.36 (m, 2H)、9.08 (d, 1H)、10.18 (s, 1H).
［α］_D²⁰：−63.5°（DMSO中）
カラム：Chiralcel OD−RH 150×4.6；流量：1.00mL／分；溶媒：A：0.1％ギ酸を含む水、B：アセトニトリル；溶媒混合物：40％A＋60％B。実行時間：30分。保持時間：14.22分；UV254nm；エナンチオマー比：＜2％：＞98％。

【0303】

ラセミ体01.08.r
N−［4−（2−｛［4−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド

【化194】

[この文献は図面を表示できません]

Int01.05およびInt02.04で始めて、ラセミ体01.08.rをInt08.020の調製の手順と同様に調製した。

【0304】

実施例01.09
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−3−イル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド

【化195】

[この文献は図面を表示できません]

Int08.081（100mg）のDMF（0.8mL）およびジクロロメタン（1.6mL）中攪拌懸濁液に重炭酸ナトリウム（41mg）、（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパン酸（44mg）およびHATU（137mg）を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。水を添加し、混合物を30分間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物（100：1）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、酢酸エチルを用いてこれを研和すると標記化合物85mgが得られた。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.39 (d, 3H)、3.77 - 3.89 (m, 4H)、4.04 (dd, 2H)、4.36 - 4.45 (m, 2H)、6.98 (dd, 1H)、7.10 - 7.16 (m, 2H)、7.36 - 7.43 (m, 3H)、7.54 - 7.59 (m, 1H)、7.63 - 7.72 (m, 4H)、7.85 (dd, 1H)、7.97 (s, 1H)、8.13 (d, 1H)、8.97 - 9.07 (m, 1H)、10.15 (s, 1H).
[α]_D²⁰ : -72.1° (in DMSO).
カラム：Chiralpak IB 5μ 150×4.6；流量：1.00mL／分；溶媒A：エタノール、B：メタノール；溶媒混合物：50％A＋50％B。実行時間：20分。保持時間：5.74分；UV254nm；エナンチオマー比：＜1％：＞99％。

【0305】

ラセミ体01.09.r
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−3−イル）−フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド

【化196】

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Int01.05およびInt07.01で始めて、ラセミ体01.09.rをInt08.020の調製の手順と同様に調製した。

【0306】

ラセミ体01.10.r
2−（4−フルオロフェニル）−3−ヒドロキシ−N−［4−（2−｛［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−プロパンアミド

【化197】

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Int08.143（340mg）のテトラヒドロフラン（20mL）中攪拌溶液にTBAFのTHF中溶液（0.77mL；c＝1.0M）を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物193mgが得られた。

【0307】

実施例01.10
（−）−2−（4−フルオロフェニル）−3−ヒドロキシ−N−［4−（2−｛［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−プロパン−アミド

【化198】

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ラセミ体01.10.r 176mgのエナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。カラム：Chiralpak IB 5μ 250×20mm；流量：20.0mL／分；溶媒A：ヘキサン、B：エタノール；溶媒混合物：50％A＋50％B。標記化合物の保持時間：9.7−11.1分（ピーク1）。収量：75mg
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.18 (s, 3H)、3.50 - 3.60 (m, 1H)、3.81 - 3.90 (m, 1H)、3.98 - 4.08 (m, 1H)、4.92 - 5.08 (m, 3H)、7.10 - 7.19 (m, 2H)、7.36 - 7.45 (m, 2H)、7.59 - 7.77 (m, 7H)、7.95 (dd, 1H)、8.52 (d, 1H)、8.58 (s, 1H)、9.13 (d, 1H)、10.26 (s, 1H).
[α]_D²⁰ : -72.9° (in DMSO).
カラム：Chiralpak IB 5μ 150×4.6mm；流量：1.00mL／分；溶媒A：ヘキサン、B：エタノール；溶媒混合物：50％A＋50％B。実行時間：30分。保持時間：6.80分；UV254nm；エナンチオマー比：＞99％：＜1％。

【0308】

実施例01.11
（2R）−2−アミノ−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）−フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］エタンアミド

【化199】

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Int08.150（260mg）のジクロロメタン（16mL）中攪拌溶液にTFA（0.76mL）を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。さらなるTFAを添加し（1mL）、混合物を室温で72時間攪拌した。pH9に達するまで炭酸カリウムの半飽和溶液を添加した。混合物をジクロロメタンおよびメタノール（10：1混合物）で抽出した。溶液を、アミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過した。溶媒を真空中で除去すると固体が得られ、これをエタノールから再結晶すると標記化合物210mgが得られた。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆, detected signals): δ [ppm] = 3.16 (s, 3H)、3.95 (s, 3H)、4.53 (s, 1H)、7.08 - 7.19 (m, 2H)、7.42 (d, 1H)、7.45 - 7.55 (m, 3H)、7.67 (d, 1H)、7.73 (br. s, 4H)、7.93 (dd, 1H)、8.48 (d, 1H)、8.63 (s, 1H)、9.12 (d, 1H)、10.17 (br. s, 1H).
[α]_D²⁰ : -43.1° (in DMSO).

【0309】

実施例01.12
4−｛［6−（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシ−N，N−ジメチルベンズアミド

【化200】

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経路1：
Int08.091で始めて、実施例01.12を実施例01.04の調製の手順と同様に調製した。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.40 (d, 3H)、2.95 (s, 6H)、3.83 (q, 1H)、3.88 (s, 3H)、6.99 - 7.06 (m, 2H)、7.10 - 7.17 (m, 2H)、7.37 - 7.43 (m, 2H)、7.59 - 7.64 (m, 1H)、7.65 - 7.74 (m, 4H)、7.89 (dd, 1H)、8.17 (s, 1H)、8.28 (d, 1H)、9.03 - 9.10 (m, 1H)、10.16 (s, 1H).

【0310】

経路2：
Int21.10（130mg）のトルエン（3.0mL）およびNMP（0.3mL）中攪拌懸濁液に、Int21.07（162mg）、粉末状リン酸カリウム一水和物（319mg）、ジシクロヘキシル（2’，6’−ジメトキシビフェニル−2−イル）ホスフィン（30.9mg）およびPd₂dba₃（17.2mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を水で洗浄した。溶媒を真空中で除去した。

【0311】

実施例01.13
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド

【化201】

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Int08.101で始めて、実施例01.13を実施例01.08の調製の手順と同様に調製した。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.39 (d, 3H)、1.80 (br. s., 4H)、3.45 (br. s., 4H)、3.79 - 3.85 (m, 1H)、3.88 (s, 3H)、7.08 - 7.19 (m, 4H)、7.40 (dd, 2H)、7.58 - 7.75 (m, 5H)、7.89 (dd, 1H)、8.21 (s, 1H)、8.28 (d, 1H)、9.08 (s, 1H)、10.17 (s, 1H).
[α]_D²⁰ : -69.3° (in DMSO).

【0312】

実施例01.14
（2R）−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド

【化202】

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Int08.111で始めて、実施例01.14を実施例01.04の調製の手順と同様に調製した。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.39 (d, 3H)、3.83 (q, 1H)、3.91 - 4.73 (m, 4H)、4.92 (d, 2H)、5.25 - 5.58 (m, 1H)、7.13 (t, 2H)、7.33 - 7.46 (m, 4H)、7.59 - 7.76 (m, 5H)、7.91 (dd, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.32 - 8.40 (m, 1H)、9.10 (s, 1H)、10.18 (s, 1H).
[α]_D²⁰ : -47.2° (in DMSO).

【0313】

実施例01.15
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−｛4−［2−（｛4−［（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝プロパンアミド

【化203】

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Int08.121で始めて、実施例01.15を実施例01.05の調製の手順と同様に調製した。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.35 - 1.43 (m, 3H)、3.70 - 3.91 (m, 3H)、3.97 - 4.31 (m, 2H)、4.48 (br. s., 2H)、4.91 (q, 2H)、7.07 - 7.19 (m, 2H)、7.31 - 7.45 (m, 4H)、7.60 - 7.75 (m, 5H)、7.91 (dd, 1H)、8.21 (s, 1H)、8.34 (d, 1H)、9.08 (d, 1H)、10.16 (s, 1H).

【0314】

実施例01.16
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド

【化204】

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Int08.131で始めて、実施例01.16を実施例01.09の調製の手順と同様に調製した。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.39 (d, 3H)、1.81 (br. s., 4H)、3.44 (d, 4H)、3.83 (q, 1H)、4.89 (q, 2H)、7.07 - 7.19 (m, 2H)、7.23 - 7.34 (m, 2H)、7.35 - 7.45 (m, 2H)、7.59 - 7.74 (m, 5H)、7.90 (dd, 1H)、8.15 (s, 1H)、8.31 (d, 1H)、9.09 (s, 1H)、10.18 (s, 1H).
[α]_D²⁰ : -69.6° (in DMSO).

【0315】

ラセミ体01.17.r
2−（4−フルオロフェニル）−3−ヒドロキシ−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド

【化205】

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Int08.144で始めて、ラセミ体Int01.17.rをラセミ体01.10.rの調製の手順と同様に調製した。

【0316】

実施例01.17
（2S）−2−（4−フルオロフェニル）−3−ヒドロキシ−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド

【化206】

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ラセミ体01.17.r 175mgのエナンチオマーを、キラルHPLCを用いて分離した。カラム：Chiralpak IB 5μ 250×20mm；流量：20.0mL／分；溶媒A：ヘキサン、B：エタノール；溶媒混合物：50％A＋50％B。標記化合物の保持時間：15.2−17.4分（ピーク1）。収量：71mg
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.16 (s, 3H)、3.54 (dt, 1H)、3.84 (dd, 1H)、3.92 - 4.09 (m, 4H)、4.96 (t, 1H)、7.08 - 7.19 (m, 2H)、7.35 - 7.45 (m, 3H)、7.51 (dd, 1H)、7.63 - 7.77 (m, 5H)、7.92 (dd, 1H)、8.48 (d, 1H)、8.60 (s, 1H)、9.10 (d, 1H)、10.23 (s, 1H).
[α]_D²⁰ : -59.6° (in DMSO).
カラム：Chiralpak IB 5μ 150×4.6mm；流量：1.00mL／分；溶媒A：ヘキサン、B：エタノール；溶媒混合物：50％A＋50％B。実行時間：30分。保持時間：10.75分；UV254nm；エナンチオマー比：97.1％：2.9％。

【0317】

実施例01.18
（2S）−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）−3−ヒドロキシプロパンアミド

【化207】

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0℃のInt08.146（290mg）のテトラヒドロフラン（18mL）中攪拌溶液にTBAFのTHF中溶液（0.64mL；c＝1.0M）を添加した。混合物を0℃で30分間攪拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ジクロロメタンおよびヘキサンの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物155mgが得られた。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.53 (dt, 1H)、3.83 (dd, 1H)、3.93 - 4.73 (m, 5H)、4.84 - 5.03 (m, 3H)、5.26 - 5.57 (m, 1H)、7.13 (t, 2H)、7.32 - 7.45 (m, 4H)、7.61 - 7.76 (m, 5H)、7.92 (dd, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.33 - 8.41 (m, 1H)、9.10 (s, 1H)、10.25 (s, 1H).
[α]_D²⁰ : -61.7° (in DMSO).
カラム：Chiralpak IC 3μ 100×4.6；流量：1.00mL／分；溶媒A：エタノール；溶媒混合物：100％A。実行時間：30分。保持時間：2.63分；UV280nm；エナンチオマー比：97.3％：2.7％。

【0318】

実施例01.19
（2R）−2−アミノ−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］エタンアミド

【化208】

[この文献は図面を表示できません]

Int08.151で始めて、実施例01.19を実施例01.11の調製の手順と同様に調製した。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆ detected signals): δ [ppm] = 3.17 (s, 3H)、4.54 (s, 1H)、5.00 (q, 2H)、7.10 - 7.18 (m, 2H)、7.45 - 7.53 (m, 2H)、7.59 - 7.65 (m, 2H)、7.68 (d, 1H)、7.73 (s, 4H)、7.94 (dd, 1H)、8.50 (d, 1H)、8.56 (s, 1H)、9.12 (d, 1H)、9.67 - 10.60 (br. s, 1H).
[α]_D²⁰ : -36.3° (in DMSO).

【0319】

実施例01.20
（2R）−2−アミノ−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−3−イル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］エタンアミド

【化209】

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Int08.152で始めて、実施例01.20を実施例01.11の調製の手順と同様に調製した。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆ detected signals): δ [ppm] = 3.84 (s, 3H)、4.04 (dd, 2H)、4.33 - 4.45 (m, 2H)、4.54 (s, 1H)、6.98 (dd, 1H)、7.08 - 7.18 (m, 2H)、7.39 (d, 1H)、7.45 - 7.52 (m, 2H)、7.57 (d, 1H)、7.67 - 7.77 (m, 4H)、7.86 (dd, 1H)、7.97 (s, 1H)、8.13 (d, 1H)、9.03 (d, 1H)、10.16 (br. s., 1H).
[α]_D²⁰ : -42.5° (in DMSO).

【0320】

実施例01.21
（2R）−2−アミノ−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−メトキシフェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）エタンアミド

【化210】

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Int08.153で始めて、実施例01.21を実施例01.11の調製の手順と同様に調製した。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆ detected signals): δ [ppm] = 3.90 (s, 3H)、4.03 - 4.75 (m, 5H)、5.23 - 5.60 (m, 1H)、7.14 (t, 2H)、7.19 - 7.32 (m, 2H)、7.49 (dd, 2H)、7.64 (d, 1H)、7.72 (s, 4H)、7.91 (d, 1H)、8.25 - 8.42 (m, 2H)、9.09 (s, 1H)、9.69 - 10.77 (br. s, 1H).
[α]_D²⁰ : -38.2° (in DMSO).

【0321】

実施例01.22
（2R）−2−アミノ−N−［4−（2−｛［4−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）エタンアミド

【化211】

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Int08.154で始めて、実施例01.22を実施例01.11の調製の手順と同様に調製した。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆ detected signals): δ [ppm] = 2.23 (quin, 2H)、3.89 (s, 3H)、4.00 (br. s., 2H)、4.25 - 4.42 (m, 2H)、4.54 (s, 1H)、7.07 - 7.18 (m, 2H)、7.19 - 7.28 (m, 2H)、7.49 (dd, 2H)、7.63 (d, 1H)、7.72 (s, 4H)、7.90 (dd, 1H)、8.26 (s, 1H)、8.31 (d, 1H)、9.08 (d, 1H)、10.19 (br. s, 1H).
[α]_D²⁰ : -43.8° (in DMSO).

【0322】

実施例01.23
（2R）−2−アミノ−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］エタンアミド

【化212】

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Int08.155で始めて、実施例01.23を実施例01.11の調製の手順と同様に調製した。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆ detected signals): δ [ppm] = 1.80 (br. s., 4H)、3.45 (br. s., 4H)、3.88 (s, 3H)、4.53 (s, 1H)、7.05 - 7.20 (m, 4H)、7.43 - 7.55 (m, 2H)、7.62 (d, 1H)、7.72 (s, 4H)、7.90 (dd, 1H)、8.19 (s, 1H)、8.29 (d, 1H)、9.09 (d, 1H)、9.65 - 10.60 (br. s, 1H).
[α]_D²⁰ : -40.5° (in DMSO).

【0323】

実施例01.24
（2R）−2−アミノ−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）エタンアミド

【化213】

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Int08.156で始めて、実施例01.24を実施例01.11の調製の手順と同様に調製した。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆ detected signals): δ [ppm] = 3.95 - 4.70 (m, 5H)、4.92 (q, 2H)、5.29 - 5.55 (m, 1H)、7.14 (t, 2H)、7.33 - 7.44 (m, 2H)、7.49 (dd, 2H)、7.65 (d, 1H)、7.72 (s, 4H)、7.92 (dd, 1H)、8.25 (s, 1H)、8.37 (d, 1H)、9.10 (s, 1H)、10.17 (br. s, 1H).
[α]_D²⁰ : -32.5° (in DMSO).

【0324】

実施例01.25
（2R）−2−アミノ−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］エタンアミド

【化214】

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Int08.157で始めて、実施例01.25を実施例01.11の調製の手順と同様に調製した。
¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆ detected signals): δ [ppm] = 1.81 (br. s., 4H)、3.44 (d, 4H)、4.53 (s, 1H)、4.89 (q, 2H)、7.14 (t, 2H)、7.22 - 7.34 (m, 2H)、7.49 (dd, 2H)、7.63 (d, 1H)、7.72 (s, 4H)、7.91 (dd, 1H)、8.15 (s, 1H)、8.31 (d, 1H)、9.10 (s, 1H)、10.13 (br. s, 1H).
[α]_D²⁰ : -38.8° (in DMSO).

【0325】

実施例01.26
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］アセトアミド

【化215】

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Int21.03（75mg）のトルエン（2.0mL）中攪拌懸濁液に、Int21.05（113mg）、（1S，3R，5R，7S）−アダマンタン−1−イル［（3S，5S，7S）−アダマンタン−1−イル］ブチルホスフィン（8mg）、酢酸パラジウム（2.4mg）およびフッ化カリウム（27mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間攪拌した。粉末状リン酸カリウム（90mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を1時間100℃に加熱した。反応混合物を、アミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物47mgが得られた。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆)、δ [ppm] = 3.16 (3H)、3.64 (2H)、3.96 (3H)、7.08-7.18 (2H)、7.30-7.39 (2H)、7.42 (1H)、7.51 (1H)、7.64-7.77 (5H)、7.93 (1H)、8.48 (1H)、8.63 (1H)、9.12 (1H)、10.29 (1H).

【0326】

実施例01.28
N−（2，4−ジフルオロベンジル）−4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ベンズアミド

【化216】

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Int21.04（47mg）のDMF（1mL）中攪拌懸濁液に炭酸カリウム（47mg）、2，4−ジフルオロベンジルアミン（17μL）およびTBTU（48mg）を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。さらなる2，4−ジフルオロベンジルアミン（17μL）およびTBTU（48mg）を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。さらなる2，4−ジフルオロベンジルアミン（17μL）およびTBTU（48mg）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。水を添加し、反応混合物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物（100：1）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物10mgが固体として得られた。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.20 (3H)、4.00 (3H)、4.51 (2H)、7.07 (1H)、7.19-7.28 (1H)、7.40-7.49 (2H)、7.56 (1H)、7.76 (1H)、7.92-8.04 (4H)、8.07 (1H)、8.52 (1H)、8.70 (1H)、9.11 (1H)、9.32 (1H).

【0327】

以下の化合物を、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2012／143329号に開示されている方法にしたがって合成した：
N，N−ジエチル−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ−［1，5−a］−ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシベンズアミド、
N−（4−｛2−［（4−シアノ−2−メトキシフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル｝−フェニル）−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド、
N−（4−｛2−［（2−エトキシ−4−フルオロフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル｝−フェニル）−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド、
N−エチル−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシベンズアミド、
N−tert−ブチル−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−N−（2−ヒドロキシエチル）−3−メトキシベンズアミド、
N−（2−エトキシエチル）−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシベンズアミド、
3−エトキシ−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−N−（2−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
3−エトキシ−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−N−（1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル）ベンズアミド、
3−エトキシ−N，N−ジエチル−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝ベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−N−（2−ヒドロキシエチル）−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−3−メトキシベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−N−（1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル）−3−メトキシベンズアミド、
N−｛2−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−フェニル）−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］アセトアミド、
3−エトキシ−N−エチル−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−［1，2，4］トリアゾロ−［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝ベンズアミド、
3−エトキシ−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−［1，2，4］トリアゾロ−［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）ベンズアミド、
3−エトキシ−N−エチル−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−［1，2，4］トリアゾロ−［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−N−（2−メトキシエチル） ベンズアミド、
3−エトキシ−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−［1，2，4］トリアゾロ−［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−N−（2−ヒドロキシエチル）−N−メチルベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−［1，2，4］トリアゾロ−［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシ−N−メチル−N−［2−（メチルアミノ）エチル］ベンズアミド、
N−tert−ブチル−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−［1，2，4］−トリアゾロ−［1，5−a］ピリジン−2−イル］−アミノ｝−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
N，N−ジエチル−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−［1，2，4］トリアゾロ−［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
N，N−ジエチル−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−［1，2，4］−トリアゾロ−［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−プロポキシベンズアミド、
3−（シクロプロピルメトキシ）−N，N−ジエチル−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−フェニル）−［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝ベンズアミド、
N，N−ジエチル−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−［1，2，4］−トリアゾロ−［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−イソプロポキシベンズアミド、
N，N−ジエチル−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ−［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−（2−メトキシエトキシ）ベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］−アミノ｝−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）−N−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
3−エトキシ−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−N−［2−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−N−（2−ヒドロキシエチル）−3−メトキシベンズアミド、
3−エトキシ−4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］−ピリジン−2−イル）アミノ］−N−（2−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
3−エトキシ−4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］−ピリジン−2−イル）アミノ］−N−（1−ヒドロキシ−2−メトキシプロパン−2−イル）ベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−N−（2−ヒドロキシエチル）−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−3−メトキシベンズアミド、
N−（4−フルオロベンジル）−4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ベンズアミド、
3−エトキシ−4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）アミノ］−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）ベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−N−（1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル）−3−メトキシベンズアミド、
N−｛2−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）アミノ］−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド、
N−（2−エトキシエチル）−4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝−［1，2，4］トリアゾロ−［1，5−a］ピリジン−2−イル）アミノ］−3−メトキシベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−3−メトキシ−N−メチル−N−［2−（メチルアミノ）エチル］ベンズアミド、
3−エトキシ−4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）アミノ］−N−（2−ヒドロキシエチル）−N−メチルベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド、
N−tert−ブチル−4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）アミノ］−3−メトキシベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−3−メトキシ−N−［2−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアミド、
4−｛2−［（2，4−ジメトキシフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル｝−N−（4−フルオロ−ベンジル）ベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−3−メトキシ−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−N−（1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル）−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）−ベンズアミド、
3−エトキシ−4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］−ピリジン−2−イル）アミノ］−N−［2−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアミド、
N−エチル−4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］−ピリジン−2−イル）アミノ］−3−メトキシベンズアミド、
N−tert−ブチル−3−エトキシ−4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝−［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］−ピリジン−2−イル）アミノ］ベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
4−（2−｛［4−（ジメチルアミノ）−2−メチルフェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ベンズアミド、
2−フルオロ−N−（4−フルオロベンジル）−4−［2−（｛4−［（1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル）−カルバモイル］−2−メトキシフェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］−ベンズアミド、
N−（4−フルオロベンジル）−4−［2−（｛4−［（1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル）カルバモイル］−2−メトキシフェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］−2−メチルベンズアミド、
2−クロロ−N−（4−フルオロベンジル）−4−［2−（｛4−［（1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル）−カルバモイル］−2−メトキシフェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］ベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−3−エトキシ−N−エチルベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−3−エトキシ−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）ベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−3−エトキシ−N−（2−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）アミノ］−N−（2−ヒドロキシエチル）−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−N−エチル−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
N−エチル−4−［（6−｛4−［（3−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）アミノ］−3−メトキシベンズアミド、
N−（4−フルオロベンジル）−4−［2−（｛4−［（1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル）カルバモイル］−2−メトキシフェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］−2−メトキシ−ベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］−アミノ］−3−メトキシ−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
N−［4−（2−｛［2−エトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］−ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド、
N−［4−（2−｛［2−エトキシ−4−（エチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド、
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］−ピリジン−6−イル）フェニル］−アセトアミド、
N−［4−（2−｛［2−（ジフルオロメトキシ）−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］−トリアゾロ−［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド、
N−［4−（2−｛［2−（ジフルオロメトキシ）−4−（エチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ−［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド、
N−［4−（2−｛［2−（シクロプロピルオキシ）−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ−［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド、
4−（2−｛［2−エトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ベンズアミド、
4−（2−｛［2−エトキシ−4−（エチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ベンズアミド、
N−（4−フルオロベンジル）−4−（2−｛［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］−アミノ｝−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ベンズアミド、
4−（2−｛［2−（ジフルオロメトキシ）−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］−ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ベンズアミド、
4−（2−｛［2−（シクロプロピルオキシ）−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］−ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ベンズアミド、
N−（4−フルオロベンジル）−2−メチル−4−（2−｛［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］−ピリジン−6−イル）ベンズアミド、
N−（4−フルオロベンジル）−2−メトキシ−4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］−アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］−ピリジン−6−イル）ベンズアミド、
2−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］アセトアミド、
N−（2，4−ジフルオロベンジル）−4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシ−N−（2−メトキシエチル）ベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシ−N，N−ジメチルベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシ−N−［2−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシベンズアミド、
N−（2−フルオロエチル）−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシベンズアミド、
N−エチル−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド、
N−（2，2−ジフルオロエチル）−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシベンズアミド、
N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］−アミノ｝−3−メトキシ−N−メチル−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−N−（3−フルオロプロピル）−3−メトキシベンズアミド、
N−［4−（2−｛［5−フルオロ−2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］−トリアゾロ−［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド、
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルフィニル）フェニル］アミノ｝−［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］アセトアミド、
N−［4−（2−｛［5−フルオロ−2−メトキシ−4−（メチルスルフィニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド、
N−［4−（2−｛［4−（tert−ブチルスルファモイル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド、
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−メトキシフェニル］−アミノ｝−［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］アセトアミド、
N−（4−｛2−［（2，4−ジメトキシフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル｝−フェニル）−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド、
3−エトキシ−N−エチル−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−［1，2，4］−トリアゾロ−［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−N−メチルベンズアミド、
N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−3−エトキシ−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝ベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］−アミノ｝−N−［2−（メチルスルホニル）エチル］−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−N−（1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル）−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）−ベンズアミド、
N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−フェニル）−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−メチルスルフィニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］アセトアミド、
4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
N−［4−（2−｛［2−（ジフルオロメトキシ）−4−プロパン−2−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド、
N−［4−（2−｛［2−（ジフルオロメトキシ）−4−フルオロ）ェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド、
4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メチルベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メチル−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
N−（2−フルオロエチル）−4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メチルベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−N，N，3−トリメチルベンズアミド、
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メチル−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］アセトアミド、
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メチル−4−（メチルスルフィニル）フェニル］アミノ｝−［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］アセトアミド、
2−（4−フルオロフェニル）−N−｛4−［2−（｛2−メチル−4−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−アミノ）−［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝アセトアミド、
2−（4−フルオロフェニル）−N−（4−｛2−［（4−メトキシ−2−メチルフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ−［1，5−a］ピリジン−6−イル｝フェニル）アセトアミド、
N−［4−（2−｛［4−（ジメチルアミノ）−2−メチルフェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ−［1，5−a］−ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド、
N−エチル−5−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−4−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
5−｛［6−（4−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−4−メチル−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピリジン−2−カルボキサミド、
N−［4−（2−｛［2−フルオロ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ−［1，5−a］−ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド、
2−（4−フルオロ−3−メチルフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）−フェニル］−アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］アセトアミド、
2−（4−クロロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］−アミノ｝−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］アセトアミド、
N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］−ピリジン−6−イル）フェニル］−2−フェニルアセトアミド、
4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−3−メトキシベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−3−メトキシ−N−（2−メトキシエチル）ベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−N−（2−フルオロエチル）−3−メトキシベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−3−メトキシ−N，N−ジメチルベンズアミド、
N−（2，2−ジフルオロエチル）−4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝−［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）アミノ］−3−メトキシベンズアミド、
N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）アミノ］−3−メトキシベンズアミド、
N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）アミノ］−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−N−（3−フルオロプロピル）−3−メトキシベンズアミド、
N−（4−フルオロベンジル）−4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルフィニル）フェニル］アミノ｝−［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］−ピリジン−6−イル）ベンズアミド、
4−（2−｛［4−（tert−ブチルスルファモイル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］−ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ベンズアミド、
N−（4−フルオロベンジル）−4−（2−｛［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−メトキシフェニル］−アミノ｝−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］−ピリジン−6−イル）ベンズアミド、
N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−3−エトキシ−4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］−フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）アミノ］ベンズアミド、
3−エトキシ−N−エチル−4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝−［1，2，4］トリアゾロ−［1，5−a］ピリジン−2−イル）アミノ］−N−メチルベンズアミド、
3−エトキシ−4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］−ピリジン−2−イル）アミノ］−N−（2−フルオロエチル）ベンズアミド、
N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）アミノ］−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−N−（2−フルオロエチル）−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−3−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
4−（2−｛［2−（ジフルオロメトキシ）−4−（エチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］−ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ベンズアミド、
4−（2−｛［2−（ジフルオロメトキシ）−4−（プロパン−2−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ベンズアミド、
4−（2−｛［2−（ジフルオロメトキシ）−4−フルオロフェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−N−（4−フルオロベンジル）ベンズアミド、
N−エチル−4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）アミノ］−3−メチルベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−3−メチルベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−3−メチル−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（4−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−N−（2−フルオロエチル）−3−メチルベンズアミド、
N−（4−フルオロベンジル）−4−（2−｛［2−メチル−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ベンズアミド、
N−（4−フルオロベンジル）−4−（2−｛［2−メチル−4−（メチルスルフィニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ベンズアミド、
N−（4−フルオロベンジル）−4−［2−（｛2−メチル−4−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］ベンズアミド、
N−（4−フルオロベンジル）−4−｛2−［（4−メトキシ−2−メチルフェニル）アミノ］［1，2，4］−トリアゾロ−［1，5−a］ピリジン−6−イル｝ベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（4−クロロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−3−メトキシ−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
N−（4−クロロベンジル）−4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］−トリアゾロ−［1，5−a］ピリジン−6−イル）ベンズアミド、
N−（4−クロロベンジル）−4−（2−｛［2−メチル−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ベンズアミド、
N−（4−クロロベンジル）−4−（2−｛［2−メチル−4−（メチルスルフィニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ベンズアミド、
4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］−ピリジン−6−イル）−N−（4−メチルベンジル）ベンズアミド、
N−（4−メチルベンジル）−4−（2−｛［2−メチル−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］−ピリジン−6−イル）ベンズアミド、
N−（4−メチルベンジル）−4−（2−｛［2−メチル−4−（メチルスルフィニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］−ピリジン−6−イル）ベンズアミド、
4−［（6−｛4−［（2，4−ジフルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）−アミノ］−3−メトキシ−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
N−（2，4−ジフルオロベンジル）−2−メチル−4−（2−｛［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）−フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ベンズアミド、
N−（4−フルオロベンジル）−4−（2−｛［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）−2−メトキシベンズアミド、
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（S−メチルスルホンイミドイル）−フェニル］−アミノ｝−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］アセトアミド、
N−（4−フルオロベンジル）−4−（2−｛［2−メトキシ−4−（S−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−アミノ｝−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ベンズアミド、
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（ヒドロキシメチル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝−［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］アセトアミド、
N−（4−フルオロベンジル）−4−（2−｛［4−（ヒドロキシメチル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝−［1，2，4］−トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）ベンズアミド。

【0328】

生物学的アッセイ：増殖アッセイ
培養腫瘍細胞（MCF7、ホルモン依存性ヒト乳癌細胞、ATCC HTB22；NCI−H460、ヒト非小細胞肺癌細胞、ATCC HTB−177；DU145、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB−81；HeLa−MaTu、ヒト子宮頸癌細胞、EPO−GmbH、ベルリン；HeLa−MaTu−ADR、多剤耐性ヒト子宮頸癌細胞、EPO−GmbH、ベルリン；HeLaヒト頸部腫瘍細胞、ATCC CCL−2；B16F10マウスメラノーマ細胞、ATCC CRL−6475）を10％ウシ胎児血清を補充したそれぞれの増殖培地200μlに96ウェルマルチタイタープレート中5000個細胞／ウェル（MCF7、DU145、HeLa−MaTu−ADR）、3000個細胞／ウェル（NCI−H460、HeLa−MaTu、HeLa）または1000個細胞／ウェル（B16F10）の密度で蒔いた。24時間後、1プレート（0ポイントプレート）の細胞をクリスタルバイオレットで染色し（以下参照）、他のプレートの培地を、試験物質を種々の濃度（0μM、ならびに0.01〜30μMの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5％とした）で添加した新鮮な培養培地（200μl）に取り替えた。細胞を試験物質の存在下で4日間インキュベートした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって細胞増殖を測定した：室温で15分間、20μl／測定点の11％グルタルアルデヒド溶液を添加することによって細胞を固定した。固定細胞の水による3回洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥させた。100μl／測定点の0.1％クリスタルバイオレット溶液（pH3.0）を添加することによって細胞を染色した。染色細胞の水による3回洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥させた。100μl／測定点の10％酢酸溶液を添加することによって染料を溶解した。595nmの波長での測光によって吸光度を測定した。測定値を0ポイントプレート（＝0％）の吸光度および未処理（0μm）細胞（＝100％）の吸光度値に正規化することによって、細胞数の変化（％）を計算した。会社の自己のソフトウェアを用いて4パラメータ当てはめによってIC50値を測定した。

【0329】

本発明の化合物は、10μM未満のHeLa−MaTu−ADR細胞増殖アッセイ（上記）で測定されるIC₅₀によって特徴づけられる。好ましい化合物のIC₅₀は2.0μM未満でさえある。より好ましい化合物のIC₅₀は500nM未満でさえある。さらにより好ましい化合物のIC₅₀は250nM未満でさえある。最も好ましい化合物のIC₅₀は200nM未満でさえある。

【0330】

10μM ATPを用いたMps−1キナーゼアッセイ
ヒトキナーゼMps−1はビオチン化基質ペプチドをリン酸化する。リン酸化産物の検出は、供与体としてのユーロピウム標識抗ホスホセリン／トレオニン抗体から受容体としての架橋アロフィコシアニン（SA−XLent）で標識したストレプトアビジンへの時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（TR−FRET）によって達成する。化合物をキナーゼ活性の阻害について試験する。

【0331】

N末端GSTタグ化ヒト全長組換えMps−1キナーゼ（Invitrogen、Karslruhe、ドイツから購入、カタログ番号PV4071）を使用した。キナーゼ反応の基質として、アミノ酸配列ビオチン−Ahx−PWDPDDADITEILG（アミド型のC末端、Biosynthan GmbH、ベルリンから購入）のビオチン化ペプチドを使用した。

【0332】

アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、Mps−1のアッセイ緩衝液［0.1mMオルトバナジン酸ナトリウム、10mM MgCl₂、2mM DTT、25mM Hepes pH7.7、0.05％BSA（w／v）、0.001％Pluronic F−127］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物とMps−1の予備結合を可能にした。次いで、16.7μMアデノシン三リン酸（ATP、16.7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）およびペプチド基質（1.67μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で60分の反応時間インキュベートした。アッセイにおけるMps−1の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は約0.5nM（5μLのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にあった。TR−FRET検出試薬の溶液（100mM Hepes pH7.4、0.1％BSA、40mM EDTA、140nMストレプトアビジン−XLent［＃61GSTXLB、Fa. Cis Biointernational、Marcoule、フランス］、1.5nM抗ホスホ（Ser／Thr）−ユーロピウム抗体［＃AD0180、PerkinElmer LAS、Rodgau-Jugesheim、ドイツ］5μLを添加することによって反応を停止した。1.5nM抗ホスホ（Ser／Thr）−ユーロピウム抗体の代わりに、2nM未標識抗ホスホser／thr−前抗体MPM−2［Milliporeカタログ番号05−368］および1nM LANCE EU−W1024標識抗マウスIgG抗体［Perkin-Elmer、製品番号AD0077］の混合物を使用することができる。

【0333】

得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ペプチドと抗ホスホ（Ser／Thr）−ユーロピウム抗体を結合させた。その後、ユーロピウム標識抗ホスホ（Ser／Thr）抗体からストレプトアビジン−XLentへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光をViewlux TR−FRETリーダー（PerkinElmer LAS、Rodgau-Jugesheim、ドイツ）で測定した。「ブランク補正正規化比」（665nmおよび622nmでの発光の伝統的な比と類似のViewlux特定読出、ここでは比を計算する前にブランクおよびEu供与体のクロストークを、665nmシグナルから減じる）をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃縮ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、社内ソフトウェアを用いて4パラメータ当てはめによりIC₅₀値を計算した。

【0334】

2mM ATPを用いたMps−1キナーゼアッセイ
ヒトキナーゼMps−1はビオチン化基質ペプチドをリン酸化する。リン酸化産物の検出は、供与体としてのユーロピウム標識抗ホスホセリン／トレオニン抗体から受容体としての架橋アロフィコシアニン（SA−XLent）で標識したストレプトアビジンへの時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（TR−FRET）によって達成する。化合物をキナーゼ活性の阻害について試験する。

【0335】

N末端GSTタグ化ヒト全長組換えMps−1キナーゼ（Invitrogen、Karslruhe、ドイツから購入、カタログ番号PV4071）を使用した。キナーゼ反応の基質として、アミノ酸配列ビオチン−Ahx−PWDPDDADITEILG（アミド型のC末端、Biosynthan GmbH、ベルリンから購入）のビオチン化ペプチドを使用した。

【0336】

アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、Mps−1のアッセイ緩衝液［0.1mMオルトバナジン酸ナトリウム、10mM MgCl₂、2mM DTT、25mM Hepes pH7.7、0.05％BSA（w／v）、0.001％Pluronic F−127］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物とMps−1の予備結合を可能にした。次いで、3.33mMアデノシン三リン酸（ATP、3.3mM⇒μLアッセイ体積中最終濃度は2mMである）およびペプチド基質（1.67μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で60分の反応時間インキュベートした。アッセイにおけるMps−1の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は約0.5nM（5μLのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にあった。TR−FRET検出試薬の溶液（100mM Hepes pH7.4、0.1％BSA、40mM EDTA、140nMストレプトアビジン−XLent［＃61GSTXLB、Fa. Cis Biointernational、Marcoule、フランス］、1.5nM抗ホスホ（Ser／Thr）−ユーロピウム抗体［＃AD0180、PerkinElmer LAS、Rodgau-Jugesheim、ドイツ］5μLを添加することによって反応を停止した。1.5nM抗ホスホ（Ser／Thr）−ユーロピウム抗体の代わりに、2nM未標識抗ホスホser／thr−前抗体MPM−2［Milliporeカタログ番号05−368］および1nM LANCE EU−W1024標識抗マウスIgG抗体［Perkin-Elmer、製品番号AD0077］の混合物を使用することができる。

【0337】

得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ペプチドと抗ホスホ（Ser／Thr）−ユーロピウム抗体を結合させた。その後、ユーロピウム標識抗ホスホ（Ser／Thr）抗体からストレプトアビジン−XLentへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光をViewlux TR−FRETリーダー（PerkinElmer LAS、Rodgau-Jugesheim、ドイツ）で測定した。「ブランク補正正規化比」（665nmおよび622nmでの発光の伝統的な比と類似のViewlux特定読出、ここでは比を計算する前にブランクおよびEu供与体のクロストークを、665nmシグナルから減じる）をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃縮ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、社内ソフトウェアを用いて4パラメータ当てはめによりIC₅₀値を計算した。

【0338】

紡錘体形成チェックポイントアッセイ
紡錘体形成チェックポイントにより、有糸分裂中の適切な染色体分離が確保される。有糸分裂に入ると、染色体が凝縮し始め、これはセリン10上のヒストンH3のリン酸化によって達成される。セリン10上のヒストンH3の脱リン酸化は分裂後期に始まり、分裂終期の初期に終了する。したがって、セリン10上のヒストンH3のリン酸化を有糸分裂中の細胞のマーカーとして利用することができる。ノコダゾールは、微小管不安定化物質である。例えば、ノコダゾールは微小管動態に干渉し、紡錘体形成チェックポイントを起動する。細胞はG2／M移行で有糸分裂に停止し、セリン10上のリン酸化ヒストンH3を示す。Mps−1阻害剤による紡錘体形成チェックポイントの阻害は、ノコダゾールの存在下で有糸分裂妨害を無効化し、細胞が有糸分裂を早まって完了する。この変化は、セリン10上のヒストンH3のリン酸化を有する細胞の減少によって検出される。この減少を、本発明の化合物が有糸分裂打破を誘導する能力を決定するためのマーカーとして使用する。

【0339】

ヒト頸部腫瘍細胞系HeLa（ATCC CCL−2）の培養細胞を1％（v／v）グルタミン、1％（v／v）ペニシリン、1％（v／v）ストレプトマイシンおよび10％（v／v）ウシ胎児血清を補充した20μl ダルベッコ培地（w／oフェノールレッド、w／oピルビン酸ナトリウム、w 1000mg／mlグルコース、w ピリドキシン）に384ウェルマイクロタイタープレート中2500個細胞／ウェルの密度で蒔いた。37℃で一晩のインキュベーション後、0.1μg／mlの最終濃度の10μl／ウェルノコダゾールを細胞に添加した。24時間のインキュベーション後、細胞を細胞周期進行のG2／M期で停止した。ジメチルスルホキシド（DMSO）に可溶化した試験化合物を種々の濃度（0μM、ならびに0.005μM〜10μMの範囲；溶媒DMSOの最終濃度は0.5％（v／v）でとした）で添加した。細胞を試験化合物の存在下37℃で4時間インキュベートした。その後、細胞を4℃で一晩リン酸緩衝食塩水（PBS）中4％（v／v）パラホルムアルデヒドに固体し、次いで、室温で20分間PBS中0.1％（v／v）Triton X（商標）100で透過処理し、室温で15分間PBS中0.5％（v／v）ウシ血清アルブミン（BSA）でブロックした。PBSで洗浄した後、20μl／ウェルの抗体溶液（抗ホスホヒストンH3クローン3H10、FITC；Upstate、カタログ番号16−222；1：200希釈）を細胞に添加し、これを室温で2時間インキュベートした。その後、細胞をPBSで洗浄し、20μl／ウェルのHOECHST33342染料溶液（5μg／ml）を細胞に添加し、細胞を暗所中室温で12分間インキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、次いで、PBSで覆い、分析まで4℃で保管した。Perkin Elmer OPERA（商標）High−Content Analysisリーダーを用いて画像を取得した。Cell Cycleアプリケーションモジュールを利用してMolecular devices製の画像解析ソフトウェアMetaXpress（商標）を用いて画像を解析した。このアッセイでは、HOECHST33342とセリン10上のリン酸化ヒストンH3の両標識を測定した。HOECHST33342はDNAを標識するので、細胞数を計数するために使用する。セリン10上のリン酸化ヒストンH3の染色により、有糸分裂細胞の数を測定する。Mps−1の阻害により、不適切な有糸分裂進行を示すノコダゾールの存在下での有糸分裂数が減少する。4パラメータロジスティック回帰分析によって各試験化合物についてのIC₅₀値を決定することにより、アッセイの生データをさらに分析した。

【0340】

適当な試薬を用いて他のMpsキナーゼのためのアッセイを同様に行ってもよいことが当業者に明らかであるだろう。

【0341】

したがって、本発明の化合物は、1種または複数のMps−1キナーゼを有効に阻害し、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、Mps−1によって媒介されており、さらに特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移である）の疾患の治療または予防に適している。

【0342】

インビトロでの代謝安定性の測定
（肝臓インビボ血液クリアランス（CL）および最大経口バイオアベイラビリティ（F_max）の計算を含む）
インビボでの試験化合物の代謝安定性を、0.5mg／mLのタンパク質濃度および37℃において、1μMの試験化合物を100mMリン酸緩衝液、pH7.4（NaH₂PO₄×H₂O＋Na₂HPO₄×2H₂O）中で懸濁肝ミクロソームと共にインキュベートすることによって測定した。リン酸緩衝液、pH7.4中に1.2mg NADP、3IUグルコース−6−リン酸脱水素酵素、14.6mgグルコース−6−リン酸および4.9mg MgCl₂を含有する補因子混合物を添加することによって反応を活性化した。インキュベーション中の有機溶媒を0.2％未満のジメチルスルホキシド（DMSO）および1％未満のメタノールに限定した。インキュベーション中、ミクロソーム懸濁物を連続的に振盪し、一定分量を2、8、16、30、45および60分にとり、これに等体積の冷メタノールを直ちに添加した。試料を−20℃で一晩凍結し、その後3000rpmで15分間遠心分離し、上清をLCMS／MS検出を備えるAgilent 1200 HPLCシステムによって分析した。

【0343】

試験化合物の半減期を濃度−時間プロットから決定した。半減期から、固有クリアランスを計算した。追加のパラメータである肝血流、特定の肝臓重量およびミクロソームタンパク質含量と一緒に、肝臓インビボ血液クリアランス（CL）および最大経口バイオアベイラビリティ（F_max）を異なる種について計算した。以下のパラメータ値を使用した：肝血流−1.3L／時間／kg（ヒト）、2.1L／時間／kg（イヌ）、4.2L／時間／kg（ラット）；特定の肝臓重量−21g／kg（ヒト）、39g／kg（イヌ）、32g／kg（ラット）；ミクロソームタンパク質含量−40mg／g。

【0344】

記載のアッセイでは、ミクロソームの第I相代謝のみ、例えば、典型的にはチトクロムP450酵素およびフラビンモノオキシゲナーゼ（FMO）による酸化還元反応ならびにエステラーゼによる加水分解反応（エステルおよびアミド）が反映される。

【0345】

加水分解安定性アッセイ
加水分解安定性アッセイは、水性緩衝系中での化合物の安定性を調査するものである。標準的な溶液安定性アッセイは、37℃でpH7.4（血漿のpH）の0.05Mリン酸緩衝液中で行う。胃腸管中の化合物は広範なpHに暴露されるので、任意の適切なpH（以下の実験では胃腸管の酸性条件をシミュレートするためにpH2として）を選択することができる。化合物を37℃で適切な溶液中でインキュベートし、インキュベーション直後ならびに1、2および24時間後にHPLCによって分析する。1、2および24時間後のピーク面積を0時間注入と関連させることによって、分解率（崩壊％）を計算する。

【0346】

化合物はDMSO中10mMとして利用可能である（溶液1）。溶液1 2.5μLをアセトニトリル1mLに溶解すると溶液2が得られる。難溶性化合物は、溶液2のアセトニトリルへの別の希釈ステップ（それぞれ1：5および1：10）を要し得る。溶液2を調節したHPLCオートサンプラー中37℃でインキュベートする。1mL緩衝液pH2をHPLCバイアルに移す。溶液2 100μLを緩衝液pH2溶液に添加し、完全に混合する。混合直後に、混ぜ合わせた溶液をHPLCに注入して0時間注入を得る。注入を1、2および24時間後に繰り返す。

【0347】

HPLCソフトウェアMillenniumおよびExcelをそれぞれ使用して、分解率（崩壊％）を計算する。
驚くべきことに、本発明の化合物が、
10μM ATPの濃度を用いるMps−1キナーゼアッセイで2nM未満のIC₅₀（2nMより強力）、および
2mM ATPの濃度を用いるMps−1キナーゼアッセイで30nM未満のIC₅₀（30nMより強力）、および
pH2で24時間後に10％未満の崩壊という高い加水分解安定性
によって特徴づけられることが分かった。

【0348】

本発明の好ましい化合物は、さらに優れた性能を示す。本発明の好ましい化合物は、
10μM ATPの濃度を用いるMps−1キナーゼアッセイで1nM以下のIC₅₀（1nMより強力）、および
2mM ATPの濃度を用いるMps−1キナーゼアッセイで10nM未満のIC₅₀（10nMより強力）、および
以下に記載されるラット肝ミクロソームを用いて測定される50％より高いラットにおける最大経口バイオアベイラビリティ（F_max）、および
以下に記載されるイヌ肝ミクロソームを用いて測定される45％より高いイヌにおける最大経口バイオアベイラビリティ（F_max）、および
以下に記載されるヒト肝ミクロソームを用いて測定される45％より高いヒトにおける最大経口バイオアベイラビリティ（F_max）、および
以下に記載されるHeLa細胞増殖における600nM未満のIC₅₀
によって特徴づけられる。

【0349】

本発明の前記好ましい化合物は、一般式（PC）：

【化217】

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（式中、
R¹は

【化218】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、^＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；
R²は

【化219】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、^＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；
R³は水素原子を表し；
R⁴は水素原子を表し；
R⁵は水素原子またはC₁〜C₃−アルキル−基を表し；
R^5aはC₁〜C₄−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₄−アルコキシ−、C₁〜C₄−アルキルから選択される基を表し；
R^5bは−C（＝O）N（H）R⁸、−C（＝O）NR⁸R⁷、−N（R⁷）C（＝O）OR⁸、R⁷−S（＝O）₂−から選択される基を表し；
R⁷はC₁〜C₃−アルキル−またはシクロプロピル−基を表し；
R⁸は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−もしくはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表し；前記C₁〜C₆−アルキル−もしくはC₃〜C₆−シクロアルキル−基はハロゲン原子で1回または複数回置換されていてもよい；あるいは
R⁷およびR⁸はこれらが結合している分子断片と一緒に、同一にまたは異なって、ハロゲン原子、C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−またはC₁〜C₃−アルコキシ−基で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員複素環を表し；
R⁹はC₁〜C₃−アルキル−、ヒドロキシ−C₁〜C₃−アルキル−、−N（H）R⁸、−N（R⁷）R⁸、N（H）（R⁸）−C₁〜C₃−アルキル−、N（R⁷）（R⁸）−C₁〜C₃−アルキル−から選択される基を表し；
R¹⁰は

【化220】

[この文献は図面を表示できません]

基
（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；前記基は同一にまたは異なって、ハロゲン原子またはメチル−基で1回または複数回置換されていてもよく；かつ
QはCHまたはNを表す）
あるいはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物によって特徴づけられる。

【0350】

本発明の最も好ましい化合物は、以下から選択される：
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
（2R）−N−［4−（2−｛［2−エトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド、
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）−フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
4−｛［6−（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシ−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］−ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
（2R）−N−｛4−［2−（｛4−［3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−メトキシフェニル｝アミノ）−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド、
（2R）−N−［4−（2−｛［4−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド、
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−3−イル）−フェニル］−アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
（−）−2−（4−フルオロフェニル）−3−ヒドロキシ−N−［4−（2−｛［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
（2R）−2−アミノ−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）−フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］エタンアミド、
4−｛［6−（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシ−N，N−ジメチルベンズアミド、
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
（2R）−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド、
（2R）−N−｛4−［2−（｛4−［（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド、
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
（2S）−2−（4−フルオロフェニル）−3−ヒドロキシ−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
（2S）−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）−3−ヒドロキシプロパンアミド、
（2R）−2−アミノ−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］エタンアミド、
（2R）−2−アミノ−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−3−イル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］エタンアミド、
（2R）−2−アミノ−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−メトキシフェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）エタンアミド、
（2R）−2−アミノ−N−［4−（2−｛［4−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）エタンアミド、
（2R）−2−アミノ−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］エタンアミド、
（2R）−2−アミノ−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）エタンアミド、および
あるいはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。

【0351】

上記のように、本発明の前記化合物は、驚くべきことに、Mps−1を有効に阻害することが分かり、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、Mps−1によって媒介されている）、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移の疾患の治療または予防に使用され得る。