特許 6238991 局所ケトプロフェン組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6238991

(24)【登録日】2017年11月10日

(45)【発行日】2017年11月29日

(54)【発明の名称】局所ケトプロフェン組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/192 20060101AFI20171120BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20171120BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20171120BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/192

   A61K9/107

   A61K47/32

   A61P29/00

   A61P25/06

【請求項の数】10

【全頁数】30

(21)【出願番号】特願2015-534599(P2015-534599)

(86)(22)【出願日】2013年9月24日

(65)【公表番号】特表2015-531374(P2015-531374A)

(43)【公表日】2015年11月2日

(86)【国際出願番号】US2013061403

(87)【国際公開番号】WO2014052313

(87)【国際公開日】20140403

【審査請求日】2016年9月13日

(31)【優先権主張番号】61/706,163

(32)【優先日】2012年9月27日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】13/826,706

(32)【優先日】2013年3月14日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512159867

【氏名又は名称】アケリオス セラピューティクス，インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ブユックティムキン，セルベット

(72)【発明者】

【氏名】ブユックティムキン，ナーディル

(72)【発明者】

【氏名】イェーガー，ジェームズ・エル

【審査官】 今村 明子

(56)【参考文献】

【文献】 特開昭６０−１５５１１１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００５／１２３１３６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 仏国特許出願公開第０２８０４０２４（ＦＲ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／０９０８３３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００４／０２２８８２４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 Lubrizol Pharmaceutical Bulletin 21，２０１１年 ５月３１日，全文、特に第２頁

【文献】 Polimery w Medycynie，２００９年，T.XXXIX,Nr4，p.39-44

【文献】 Journal of Dispersion Science and Techonology，２０１１年，Vol.32，p.380-388

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ａ６１Ｋ ３３／００−３３／４４

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／６９

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

Ａ６１Ｋ ８／００− ８／９９

Ａ６１Ｑ １／００−９０／００

Ｃ０９Ｋ ３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

水中油型エマルションである局所組成物であって、重量ベースで
約０．５から約１５パーセントのケトプロフェン、約０．０１から約１パーセントのキレート剤、約０．１５から約１．５パーセントの架橋ポリアクリル酸共重合体、約０．１５から約１．５パーセントの架橋ポリアクリル酸ホモポリマー、約２．５から約６パーセントのオキシベンゾン、約０．２５から約２．５パーセントの乳化剤、約５から約１５パーセントの水混和性アルキレングリコール、約１０から約３０パーセントのＣ_２−Ｃ_３アルカノール、約０．５から約２．５パーセントの化粧品防腐剤、約０．０２から約２パーセントの抗酸化剤、約０．００１から約０．１パーセントの皮膚軟化薬、該組成物のｐＨ値を約４．５から約６の範囲内に維持するのに十分な量のｐＨ調整剤、および残りは水
を含有する、局所組成物。

【請求項2】

水中油型エマルションが２０００センチポアズから６００００センチポアズの粘度を有する、請求項１に記載の局所組成物。

【請求項3】

水中油型エマルションである局所組成物であって、重量ベースで
約０．５パーセントから約１０パーセントのケトプロフェン、約０．０５パーセントのエチレンジアミン四酢酸の二ナトリウム塩、約１．２５パーセントの架橋ポリアクリル酸共重合体、約０．５パーセントの架橋ポリアクリル酸ホモポリマー、約５パーセントのオキシベンゾン、約０．５パーセントのＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、約１０パーセントのプロピレングリコール、約１０パーセントの無水エタノール、約９パーセントのイソプロパノール、約１パーセントのベンジルアルコール、約０．０５パーセントのビタミンＥ、約１パーセントのブチル化ヒドロキシトルエン、約３パーセントのミリスチン酸イソプロピル、約１．５パーセントのトリエタノールアミン、および残りは水
を含有する、局所組成物。

【請求項4】

請求項３に記載の局所組成物であって、
約５パーセントのケトプロフェン、約０．０５パーセントのエチレンジアミン四酢酸の二ナトリウム塩、約１．２５パーセントの架橋ポリアクリル酸共重合体、約０．５パーセントの架橋ポリアクリル酸ホモポリマー、約５パーセントのオキシベンゾン、約０．５パーセントのＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、約１０パーセントのプロピレングリコール、約１０パーセントの無水エタノール、約９パーセントのイソプロパノール、約１パーセントのベンジルアルコール、約０．０５パーセントのビタミンＥ、約１パーセントのブチル化ヒドロキシトルエン、約３パーセントのミリスチン酸イソプロピル、約１．５パーセントのトリエタノールアミン、および残りは水
を含有する、局所組成物。

【請求項5】

請求項３に記載の局所組成物であって、
約０．５パーセントのケトプロフェン、約０．０５パーセントのエチレンジアミン四酢酸の二ナトリウム塩、約１．２５パーセントの架橋ポリアクリル酸共重合体、約０．５パーセントの架橋ポリアクリル酸ホモポリマー、約５パーセントのオキシベンゾン、約０．５パーセントのＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、約１０パーセントのプロピレングリコール、約１０パーセントの無水エタノール、約９パーセントのイソプロパノール、約１パーセントのベンジルアルコール、約０．０５パーセントのビタミンＥ、約１パーセントのブチル化ヒドロキシトルエン、約３パーセントのミリスチン酸イソプロピル、約１．５パーセントのトリエタノールアミン、および残りは水
を含有する、局所組成物。

【請求項6】

疼痛を処置するための薬剤としての使用のための請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項7】

薬剤が、１回適用当たり約５００ミリグラムまでのケトプロフェンを含有する、請求項６に記載の組成物。

【請求項8】

組成物が、毎日の適用に適する、請求項６に記載の組成物。

【請求項9】

片頭痛を処置するための薬剤としての使用のための請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物であって、薬剤が、片頭痛を患っている患者の前頭への適用向けである、組成物。

【請求項10】

組成物が、毎日の適用に適する、請求項９に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、一般に、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、病的疼痛などの痛みの治療のため、ならびに片頭痛の痛みの治療のための非刺激性局所鎮痛組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

疼痛は多くの医学的状態における主要症状であり、人の生活の質および全般的機能を大きく妨げ得る。疼痛の３つのカテゴリーが一般に認識されている：末梢神経線維の刺激によって引き起こされる侵害受容性疼痛；組織損傷および免疫細胞の浸潤に関連する炎症性疼痛；ならびに神経系への損傷によってまたは神経系の機能の異常によって引き起こされる疾患状態である病的疼痛（線維筋痛症、過敏性腸症候群、緊張型頭痛等におけるような、機能障害性疼痛）。急性疼痛は通常、鎮痛薬および麻酔薬などの薬剤で管理される。

【0003】

片頭痛は中等度から重度の頭痛と吐気を特徴とする慢性疾患である。この疾患は神経血管障害であると考えられている。片頭痛は、典型的には自律神経症状に関連する再発性の重度の頭痛を呈する。典型的な片頭痛は、一側性、拍動性で、中等度から重度であり、身体活動によって悪化し得る。初期治療は、頭痛に対しては鎮痛薬、吐気については制吐薬を用い、誘因を回避する。多くの鎮痛薬が片頭痛を治療するのに有効であり、これには非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；パラセタモール／アセトアミノフェン；およびカフェインを配合した単純鎮痛薬が含まれる。

【0004】

ＮＳＡＩＤは鎮痛および解熱（熱を下げる。）作用を提供し、より高用量では、抗炎症作用をもたらす。「非ステロイド系」という用語は、広範囲の作用の中でも特に、類似のエイコサノイド抑制性抗炎症作用を有するステロイド薬からこれらの薬剤を区別するものである。鎮痛薬として、ＮＳＡＩＤは、これらが非麻薬性であるという点で独特である。ＮＳＡＩＤは通常、疼痛および炎症が存在する急性または慢性状態の治療に適応される。ＮＳＡＩＤの幅広い使用は、これらの薬剤の有害作用も次第に広まりつつあることを意味している。ＮＳＡＩＤに関連する２つの主要な有害薬剤反応は、作用物質の胃腸作用および腎作用に関するものである。

【0005】

ＮＳＡＩＤは、これらの化学構造または作用機構に基づいて分類することができる。一般的なＮＳＡＩＤ分類群には、サリチル酸塩、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、フェナム酸誘導体、選択的ＣＯＸ−２阻害剤およびスルホンアニリドが含まれる。群内のＮＳＡＩＤは類似の特徴および忍容性を有する傾向がある。等用量で使用した場合、ＮＳＡＩＤの間で臨床効果にはほとんど差がない。むしろ、化合物間の差異は通常、投薬レジメン、投与経路および忍容性プロフィールに関連する。

【0006】

ケトプロフェンは非ステロイド系抗炎症性プロピオン酸誘導体である。ケトプロフェンは強力な抗炎症および鎮痛活性を有する。慣例的に、ケトプロフェンおよび他の関連薬剤は経口的に投与されてきた；しかし、これらは全身性副作用または胃腸刺激を伴う。これらの副作用を低減するため、これらの薬剤は経皮調製物として製剤化されている。これらのＮＳＡＩＤの皮膚透過性が他のＮＳＡＩＤより高いことは公知である。

【0007】

前記の難点を最小限に抑えるため、局所ケトプロフェン組成物を開発する試みが為されてきた。これらの試みは、光過敏性および安定性の問題ならびに光アレルギーの潜在的可能性のゆえに限られた成功しか収めていない。

【発明の概要】

【0008】

本発明は、強い紫外線（ＵＶ）下ならびに凍結−融解条件において安定な、片頭痛などの状態に関連する疼痛を緩和するための局所ＮＳＡＩＤ組成物を提供する。この組成物は、局所クリームに製剤された生理的に許容される担体中にケトプロフェンを含有する。組成物は比較的高い皮膚透過性を有し、化学的および物理的に安定であり、ならびに光安定性である。

【0009】

本発明を具体化する組成物は、重量ベースで、約０．５から約１５パーセントのケトプロフェン、約０．０１から約１パーセントのキレート剤、約０．１５から約１．５パーセントの架橋ポリアクリル酸ホモポリマー、約０．１５から約１．５パーセントの架橋ポリアクリル酸共重合体、約２．５から約６パーセントのオキシベンゾン、約０．２５から約２．５パーセントの乳化剤、約５から約１５パーセントの水混和性アルキレングリコール、約１０から約３０パーセントのＣ_２−Ｃ_３アルカノール、約０．５から約２．５パーセントの化粧品防腐剤、約０．０２から約２パーセントの抗酸化剤、約０．００１から約０．１パーセントの皮膚軟化薬、ｐＨ値を約４．５から約６の範囲内に維持するのに十分な量のｐＨ調整剤、および残りは水を含有する。

【0010】

前記組成物のｐＨ値は約４．５から約６の範囲内、好ましくは約５である。存在するグリコールおよび多価アルコールおよび一価アルコールの総量は、約３５重量パーセントを超えない。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】図１は、表２に示す組成物の適用の２時間後および４時間後に透過したケトプロフェンの透過量を示すヒストグラムである。

【図2】図２は、表２に示す組成物の適用の２時間後、４時間後および２２時間後に透過したケトプロフェンの量を示すヒストグラムである。

【図3】図３は、表３に示す組成物の適用の２時間後、４時間後および２２時間後に透過したケトプロフェンの量を示すヒストグラムである。

【図4】図４は、表４に示す組成物の適用の２時間後、４時間後および２２時間後に透過したケトプロフェンの量を示すヒストグラムである。

【図5】図５は、表５に示す組成物の適用の２時間後、４時間後および２２時間後に透過したケトプロフェンの量を示すヒストグラムである。

【図6】図６は、表６に示す組成物の適用の２時間後、４時間後および２２時間後に透過したケトプロフェンの量を示すヒストグラムである。

【図7】図７は、表７に示す組成物の適用の２時間後、４時間後および２２時間後に透過したケトプロフェンの量を示すヒストグラムである。

【図8】図８は、表８に示す組成物の適用の２時間後、４時間後および２２時間後に透過したケトプロフェンの量を示すヒストグラムである。

【図9】図９は、表９で特定される組成物の凍結−融解挙動を示すヒストグラムである。

【図10】図１０は、表１０で特定される組成物の凍結−融解挙動を示すヒストグラムである。

【図11】図１１は、表１１で特定される組成物の凍結−融解挙動を示すヒストグラムである。

【図12】図１２は、表１２で特定される組成物の凍結−融解挙動を示すヒストグラムである。

【図13】図１３は、表１３で特定される組成物の凍結−融解挙動を示すヒストグラムである。

【図14】図１４は、表１４で特定される組成物の凍結−融解挙動を示すヒストグラムである。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本発明の組成物は、有効成分であるケトプロフェンを約０．５から約１５重量パーセント、好ましくは約１０重量パーセントの量で含有する水中油型エマルションである。水中油型エマルションは、クリーム状の粘度を有する粘性液体または半固体である。粘度は比較的広い範囲、通常は約２，０００センチポアズから約６０，０００センチポアズにわたり得る。

【0013】

分子式Ｃ_１６Ｈ_１４Ｏ_３のケトプロフェンは、鎮痛作用と解熱作用の両方を有するプロピオン酸クラスのＮＳＡＩＤの１つである。ケトプロフェンはプロスタグランジンの体内生成を阻害することによって作用する。ケトプロフェンは、シクロオキシゲナーゼ−１およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２）酵素を可逆的に阻害し、次にプロ炎症性プロスタグランジン前駆体の産生を低下させる。

【0014】

エデト酸二ナトリウムはエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の二ナトリウム塩としても知られる。ＥＤＴＡは、幾つかの塩形態、特にＥＤＴＡ二ナトリウムおよびＥＤＴＡカルシウム二ナトリウムとして入手可能である。ＥＤＴＡは、主として水溶液中の金属イオンを封鎖するために使用される。パーソナルケア製品において、ＥＤＴＡは空気に対する製品の安定性を改善するために化粧品に添加される。ＥＤＴＡは、本発明の組成物中で遊離基および不純物に結合するのを助けるキレート剤として働く。

【0015】

存在する架橋ポリアクリル酸ポリマーは、増粘剤としての役割を果たし、組成物に凍結−融解安定性も提供する。本発明の目的に適する架橋ポリアクリル酸ホモポリマーは、アリルスクロース、アリルペンタエリスリトール等のような糖または多価アルコールのポリアルケニルエーテルで架橋したアクリル酸の高分子量ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ ＮＦ等である。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ ＮＦはＬｕｂｒｉｚｏｌ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏから市販されている。本発明の目的に適する架橋ポリアクリル酸共重合体は、異種ポリマーを含有する糖または多価アルコールのポリアルケニルエーテルで架橋したアクリル酸とＣ_１−Ｃ_２４アルキルメタクリレートの高分子量共重合体、例えばポリエチレングリコールと長鎖、例えばＣ_１−Ｃ_２４アルキル酸エステルのブロック共重合体、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０ ＮＦ等である。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０ ＮＦはＬｕｂｒｉｚｏｌ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏから市販されている。最適な凍結−融解安定性のためには、組成物中の共重合体−ホモポリマーの重量比は約２．５：１である。

【0016】

ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油は、ヒマシ油のポリエチレングリコール誘導体である。本発明の組成物中で、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油は乳化剤として働く。これはまた、通常は溶解しない溶媒中での成分の溶解を助ける。

【0017】

ビタミンＥは、トコフェロールとトコトリエノールの両方を含む８つの脂溶性化合物の群を指す。ビタミンＥは多くの生物学的機能を有する；抗酸化機能は最も重要で最もよく知られている機能である。ビタミンＥは本発明の組成物中で前記のように働く。

【0018】

適切な水混和性アルキレングリコールは、多価アルコール、例えばグリセロール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール等である。プロピレングリコールが好ましい水混和性アルキレングリコールである。

【0019】

プロピレングリコールは、無色でほぼ無臭の透明な粘性液体である。プロピレングリコールは本発明の製剤中で溶媒および抗菌剤として働く。プロピレングリコールと混合した場合、水素結合の可能性が増大するため水の凝固点が低下する。

【0020】

適切な一価アルカノールアルコールは、Ｃ_２およびＣ_３アルカノール、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール等である。イソプロピルアルコールが好ましいアルコールである。

【0021】

イソプロピルアルコールは無色の引火性化合物である。水、アルコール、エーテルおよびクロロホルムに混和性である。イソプロピルアルコールは広範囲の無極性化合物を溶解する。イソプロピルアルコールはまた、代替的な溶媒に比べて、速やかに蒸発し、比較的非毒性である。本発明の組成物中で、イソプロピルアルコールは溶媒および透過促進剤として働く。

【0022】

適切な皮膚軟化薬は、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラノリン等である。ミリスチン酸イソプロピルが好ましい皮膚軟化薬である。

【0023】

イソプロピルアルコールは、本発明の組成物中で溶媒、安定剤ならびに皮膚軟化薬として働く。

【0024】

適切な化粧品防腐剤は、パラベン、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、フェノール誘導体、例えばフェノキシエタノール、ベンジルアルコール等である。ベンジルアルコールが好ましい防腐剤である。

【0025】

ベンジルアルコールは水に部分的に可溶であり、アルコールおよびジエチルエーテルに完全に混和性である。ベンジルアルコールは、本発明の組成物中で静菌防腐剤として働く。

【0026】

分子式Ｃ_１４Ｈ_１２Ｏ_３のオキシベンゾンは、ＵＶＢおよびＵＶＡ（紫外線）照射を吸収する。オキシベンゾンは、大部分の有機溶媒に易溶性の無色結晶を形成し、組成物の光安定性に寄与する。

【0027】

ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）は、親油性有機化合物であり、化学的にはフェノールの誘導体である。ＢＨＴは、本発明の製剤中で抗酸化および抗菌性化合物として働く。

【0028】

トリエタノールアミンは、第三級アミンおよびトリオールの両方である有機化合物である。他のアミンと同様に、トリエタノールアミンは強塩基であり、本発明の組成物中でｐＨ調整剤として機能する。トリエタノールアミンは主として乳化剤および界面活性剤として使用される。トリエタノールアミンは、脂肪酸を中和し、ｐＨを調整および緩衝して、油および水に十分に可溶でない他の成分を可溶化する。

【0029】

組成物中に存在するアルコールは皮膚透過に寄与する；しかし、総アルコール濃度は、最適な皮膚透過を維持するために３０重量％を超えるべきではない。総プロピレングリコール濃度は、透過および物理的安定性への負の影響を避けるために１０重量％を超えるべきではない。

【0030】

場合により大豆タンパク質等のような植物由来タンパク質、またはウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）等のような動物由来タンパク質を、所望する場合は、溶解促進剤として本発明の組成物に添加することができる。

【0031】

表１は、１０重量パーセントのケトプロフェン、５重量パーセントのケトプロフェンおよび０．５重量パーセントのケトプロフェンを含有する好ましい組成物の成分を列挙する。

【0032】

【表1】

【0033】

好ましい組成物は、最初の２時間以内に比較的高い皮膚透過を有し、２２時間まで優れた持続的透過を有する。

【0034】

本発明を以下の実験データによって例示する。

【実施例】

【0035】

Ｉ．実験材料および方法
１．実験材料
ケトプロフェンはＢｏｅｈｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍから入手した。

【0036】

他のすべての材料は様々な化学物質供給会社から入手した。

【0037】

２．クリームアッセイおよび透過試験についてのＨＰＬＣ分析方法
クロマトグラフィ条件：
無勾配逆相ＨＰＬＣシステムを用いてケトプロフェン製剤の安定性および光安定性を測定した。ＨＰＬＣ装置はＡｇｉｌｅｎｔ １１００であった。ＷａｔｅｒｓからのＮｏｖａＰａｋ（登録商標）４．６×３００ｍｍ Ｃ１８カラムを使用した。移動相は、塩酸でｐＨ２．３に調整したギ酸緩衝液（０．０２５Ｍ）とアセトニトリルの混合物（５０：５０）から成った。流量は１．０ｍｌ／分であった。検出は２２０ｎｍと２５４ｎｍで実施した。注入量は２５μｌに設定した。これらの条件下で、ケトプロフェンおよびオキシベンゾンの保持時間はそれぞれ約５分および１３分であった。ケトプロフェンおよびオキシベンゾンの検量線の濃度範囲は、それぞれ７−２１０μｇ／ｍｌおよび１２０−４８０μｇ／ｍｌであった。試料の実行時間は２０分であった。

【0038】

試料の調製：
安定性試験のために、それぞれ５％および１０％のケトプロフェンを含有する組成物についての試料約７５または５０ｍｇを２５ｍｌメスフラスコに直接量り取った。移動相約２０ｍｌを各フラスコに添加し、この後３分間ボルテックスして、移動相を容積まで満たし、十分に振とうした。

【0039】

光安定性試験に関しては、試料約１５０ｍｇを磁性るつぼに量り取り、容器の底部全体に均一に広げた。るつぼを、１分当たり７から８回通過の速度で移動するコンベアベルト上で５分間、ＵＶ硬化システム（Ｆｕｓｉｏｎ ＵＶ Ｃｕｒｉｎｇ ＬＣ６Ｂ ｗｉｔｈ Ｈ Ｌａｍｐ，Ｆｕｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）に通した。ＵＶ光の強度はデジタル照度計（ＹＦ−１０６５Ｆ型）を用いて測定し、この値は一貫して２５０から３００フートキャンドルにわたった。比較すると、実験室における光の強度はわずかに２から３フートキャンドルであった。次にるつぼ中の組成物を移動相で１５０ｍｌビーカー中に５回洗い流し入れ、５０ｍｌメスフラスコに移して３回洗浄した。フラスコを３分間ボルテックスし、移動相を容積まで満たして、十分に振とうした。希釈した試料を１０分間遠心分離した後、分析のためにＨＰＬＣバイアルに満たした。

【0040】

３．ケトプロフェンの透過を評価するための方法
デルマトームで採皮した死体皮膚（Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃａｒｅ，Ａｕｒｏｒａ，ＣＯ）を、さらなる処理を行わずに使用した。ブタ皮膚（Ｌａｍｐｉｒｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｉｐｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＰＡ）をデルマトームで標準的な厚さに採皮した。改変フランツセルを用いて３７℃で約１．３ｃｍ^２の露出皮膚膜表面積で透過試験を実施し、２、４および２２時間目に試料を採取して、ＨＰＬＣによって検定した。各々のフランツセルに約１００ｍｇのクリーム試料の１つの小さなアリコートを添加し、ガラス棒を用いて皮膚膜表面に軽く広げて、水分の喪失を防ぐためにカバーディスクで覆った。レセプタ相はｐＨ７．４のリン酸緩衝液を含んだ。

【0041】

４．ケトプロフェンおよびオキシベンゾンの光分解を評価するための方法
調製物を超高強度ＵＶ光源（３００ルクスまで）に５分間または１０分間暴露した。この暴露レベルでヒト皮膚は容易に熱傷する。暴露したクリームのアリコートを、前述したＨＰＬＣ手順を用いてケトプロフェンおよびオキシベンゾンに関して検定した。

【0042】

５．凍結／融解安定性を評価するための方法
試料を０℃で２４時間保存し、次いで２５℃で２４時間解凍した。試料を各サイクル後に相分離に関して観測した。各々の試料について、５回のサイクルを評価した。

【0043】

製剤研究試験−ケトプロフェンの透過
１．許容される安定化ポリマー増粘剤を見出すためおよび凍結／融解の失敗を最小限に抑えるこれらのポリマーの最適レベルを見出すために一連の試験を実施した。これらの試験を以下に示す。

【0044】

ａ．選択したポリマー：Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０およびＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ ２０ならびにこれらの組合せの、ヒト死体皮膚を通してのケトプロフェンの透過への影響。

【0045】

【表2】

【0046】

前記調製物はすべて同様の透過を示した。観測結果を図１および２に示す。

【0047】

ｂ．１．７５重量％のレベルのＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０単独の、ヒト死体皮膚を通してのケトプロフェンの透過への影響。

【0048】

【表3】

【0049】

１．７５％のレベルのＵｌｔｒｅｚ １０単独を含有する前記組成物は、４時間後および２２時間後に改善された透過を示した。観測結果を図３に示す。

【0050】

ｃ．ブタ皮膚を通してのケトプロフェンの透過に関するＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０とＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０の組合せの評価。

【0051】

【表4】

【0052】

Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０とＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０の組合せは、対照製剤と比較して改善された透過を示した。２つのポリマーの比率はケトプロフェン透過の最適化のために重要である。観測結果を図４に示す。

【0053】

ｄ．１％／０．７５％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０／Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０比を用いたより大きな（ｋｇ）バッチからのケトプロフェン透過。

【0054】

【表5】

【0055】

１０％クリームは、すべての時点でより高いケトプロフェン透過を有していた。観測結果を図５に示す。

【0056】

ｅ．ケトプロフェン透過へのＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０／Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０比の影響の評価（１００グラムバッチ）。

【0057】

【表6】

【0058】

すべての調製物に関して良好な透過が達成された。データは、比較的高い量のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０が比較的高いケトプロフェン透過をもたらすことを示す。観測結果を図６に示す。

【0059】

Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０組成物の美的外観も、より高い量のポリマーの存在によって改善する。

【0060】

ｆ．１．２５％／０．５％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０／Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０比で作製した１ｋｇバッチからのケトプロフェン透過。

【0061】

【表7】

【0062】

透過結果を図７に示す。

【0063】

ｇ．ブタ皮膚を通してのケトプロフェンの透過への、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０とＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０の比率の影響の評価。

【0064】

【表8】

【0065】

透過結果を図８に示す。結果は、架橋ポリアクリル酸共重合体と架橋ポリアクリル酸ホモポリマーの組合せが、ホモポリマーだけを増粘剤とした場合と比較して改善されたケトプロフェンの透過を提供することを指し示す。

【0066】

ＩＩ．凍結／融解安定性
１．種々の比率のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０とＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０を含有する組成物に関して凍結／融解安定性試験を実施した。

【0067】

ａ．Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０だけを含有する組成物における凍結−融解結果。

【0068】

【表9】

【0069】

結果を図９に示す。３回の凍結／融解サイクル後、すべての調製物が多少の相分離を示した。

【0070】

ｂ．５重量％のケトプロフェンおよび様々な比率のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０／Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０を含有する組成物ならびに１０％ケトプロフェンを含有する１つの製剤の凍結−融解結果。

【0071】

【表10】

【0072】

Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０およびＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０とＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０の組合せは、相分離に対して多少の抵抗性を示した。０２５％Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０を含有する１０％ケトプロフェン組成物に関しては、３回のサイクル後に相分離が観測結果を図１０に示す。

【0073】

ｃ．１０重量％のケトプロフェンおよび１．７５％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０または１．５％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０プラス０．２５％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０のいずれかを含有する製剤ならびに０％ケトプロフェンを含有する１つの製剤（対照組成）の凍結−融解結果。

【0074】

【表11】

【0075】

対照組成物は５回のサイクル後に漏出を示さなかった。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０単独組成物およびＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０単独組成物は２回のサイクル後に不成功であった。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０単独組成物はＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０単独組成物よりも良好な外観を有していた。結果を図１１に示す。

【0076】

ｄ．１０重量％ケトプロフェンおよび様々な比率のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０とＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０を含有する製剤の凍結−融解結果。

【0077】

【表12】

【0078】

比較的低い共重合体／ホモポリマー重量比を有する組成物はより高い相分離を示した。結果を図１２に示す。

【0079】

ｅ．１０重量％ケトプロフェン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０およびＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０を含有するが、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０含量がより低い組成物の凍結−融解結果。

【0080】

【表13】

【0081】

５回の凍結／融解サイクル後、２．５：１の共重合体／ホモポリマー重量比では相分離を認めなかった。結果を図１３に示す。

【0082】

ｆ．１０重量％ケトプロフェンおよび様々な比率のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０／Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０を含有するが、アルコールの量がより低い組成物の凍結−融解結果。

【0083】

【表14】

【0084】

より高いポリマーレベルおよび様々なアルコールレベルは、通常の室温条件で美学的には好ましく見えるが、凍結／融解試験で相分離を示した。この群の最も凍結／融解抵抗性の製剤は、１．２５％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０、０．７５％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０および１５％のエタノールを含有した。結果を図１４に示す。

【0085】

ＩＩＩ．組成物の安定性
１．３か月の安定性−５重量％のケトプロフェン−１ｋｇバッチ

【0086】

【表15】

【0087】

オキシベンゾンを含まないこの組成物は、４０℃で３か月まで物理的および化学的に安定である；しかし、光安定性ではない。

【0088】

２．３か月の安定性−１０重量％のケトプロフェン−ｋｇバッチ

【0089】

【表16】

【0090】

オキシベンゾンおよび抗酸化剤を含まない、１０％ケトプロフェンを含有するこの組成物は、４０℃で３か月後に約８％のケトプロフェンの分解を示し、すべての時点で有意の光分解を示す。

【0091】

３．３か月の安定性−５％オキシベンゾンおよび２％ＢＳＡと５重量％のケトプロフェン

【0092】

【表17】

【0093】

この組成物は、２５℃および４０℃で３か月後に化学的に安定であった。４０℃で保存した試料に関して光分解が見られたが、回収率は３か月後にまだ９０％以上であった。

【0094】

４．３か月の安定性−５％オキシベンゾンおよび２％大豆タンパク質と５重量％のケトプロフェン

【0095】

【表18】

【0096】

調製物は、２５℃および４０℃で３か月後に化学的に安定であった。試料を４０℃で保存した場合に光分解が見られたが、ケトプロフェン回収率は３か月後にまだ９０％以上であった。

【0097】

前記組成物は、クリーム状の粘度を有する水中油型エマルションであり、１日用量当たり約５００ｍｇまでの量でケトプロフェンを提供するために投与した場合、片頭痛による疼痛を緩和するために有用である。

【0098】

本発明の組成物は、片頭痛、三叉神経・自律神経性頭痛、血管状態によって引き起こされる頭痛等のような頭痛に関連する痛みを治療するのに特に良好に適する。好ましくは、治療有効量の本発明のケトプロフェン含有組成物を、眼窩孔、三叉神経の耳介側頭枝の基部、大後頭神経の耳介側頭枝、耳介後部領域、鼻内三叉神経終末、鼻副交感神経終末に沿った部位、またはこれらの組合せに投与する。

【0099】

本発明の組成物はまた、関節痛、筋痛、末梢神経障害、変形性関節症疼痛、慢性腰痛、炎症性疼痛、整形外科的外傷による痛み、反射性交感神経性ジストロフィ（ＲＳＤ）、末梢神経炎、線維筋痛症、糖尿病性神経障害等の治療にも良好に適する。

【0100】

本明細書および付属の特許請求の範囲で使用される「治療有効量」という用語は、疼痛を軽減するうえで治療的有用性を有するのに十分なケトプロフェンの量を提供する本発明の組成物の量を意味する。典型的にはこのような量は、各適用当たりケトプロフェン約１００ミリグラムから約３００ミリグラムの範囲内である。

【0101】

前記説明は例示を目的とするものであり、限定と解釈されるべきではない。本発明の精神および範囲内でさらなる他の変形が可能であり、当業者には容易に明らかである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】