特許 6239003 ４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートの調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6239003

(24)【登録日】2017年11月10日

(45)【発行日】2017年11月29日

(54)【発明の名称】４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートの調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/79 20060101AFI20171120BHJP

   C07D 213/803 20060101ALI20171120BHJP

   C07C 251/12 20060101ALI20171120BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/79CSP

   C07D213/803

   C07C251/12

【請求項の数】5

【全頁数】19

(21)【出願番号】特願2015-547525(P2015-547525)

(86)(22)【出願日】2013年12月12日

(65)【公表番号】特表2016-504318(P2016-504318A)

(43)【公表日】2016年2月12日

(86)【国際出願番号】US2013074575

(87)【国際公開番号】WO2014093580

(87)【国際公開日】20140619

【審査請求日】2016年11月28日

(31)【優先権主張番号】61/736,841

(32)【優先日】2012年12月13日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】501035309

【氏名又は名称】ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100126354

【弁理士】

【氏名又は名称】藤田 尚

(74)【代理人】

【識別番号】100139310

【弁理士】

【氏名又は名称】吉光 真紀

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ジャンペトロ，ナタリー シー．

(72)【発明者】

【氏名】レンガ，ジェームス エム．

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００６−５２３２３６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１２／０１９０８６０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 中国特許出願公開第１０１７９８２８２（ＣＮ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ２１３／００−２１３／９０

Ｃ０７Ｃ １／００−４０９／４４

Ｃ０７Ｂ ３１／００− ６１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）−ピコリネート

【化24】

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、または１〜４つの置換基（ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される）により置換されたフェニル、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルを表す）
を調製する方法であって、
以下のステップ：
ａ）四塩化炭素溶媒中、トリアリールホスフィンおよびトリアルキルアミン塩基の存在下、トリフルオロ酢酸をｐ−メトキシアニリンに接触させて、式Ａの塩化アセトイミドイル

【化25】

を生成するステップ、
ｂ） 極性非プロトン性溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）、アルカリ金属ヨウ化物、およびアルカリ金属リン酸塩の存在下、式Ａの塩化アセトイミドイルをプロピオル酸Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（式Ｂ）

【化26】

（式中、Ｒ^２は先に定義した通りである）
に接触させて、式Ｃの（イミノ）ペンタ−２−イノエート

【化27】

（式中、Ｒ^２は先に定義した通りである）
を生成するステップ、
ｃ） 極性非プロトン性溶媒中、無機アルカリ金属塩基の存在下、およそ周囲温度から約１００℃の温度で、式Ｃの（イミノ）ペンタ−２−イノエートを式Ｄのアミン

【化28】

（式中、Ｒ^１は先に定義した通りである）
により環化させて、式Ｅのアルキル４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）−ピコリネート

【化29】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は先に定義した通りである）
を生成するステップ、および
ｄ） 極性溶媒中、無機酸の存在下で、式Ｅのアルキル４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートを１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（式Ｆ）

【化30】

によりハロゲン化および脱保護し、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップ、
を含む、
方法。

【請求項2】

式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）−ピコリネート

【化31】

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、または１〜４つの置換基（ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される）により置換されたフェニル、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルを表す）
を調製する方法であって、極性溶媒中、無機酸の存在下で、式Ｅのアルキル４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）−ピコリネート

【化32】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、先に定義した通りである）
を１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（式Ｆ）

【化33】

によりハロゲン化および脱保護し、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップ、
を含む、
方法。

【請求項3】

式Ｅの化合物

【化34】

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、または１〜４つの置換基（ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される）により置換されたフェニル、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルを表す）。

【請求項4】

式Ｃの化合物

【化35】

（式中、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルを表す）。

【請求項5】

式Ｇの化合物

【化36】

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、または１〜４つの置換基（ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される）により置換されたフェニル、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルを表す）。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、その開示が参照により本明細書に明確に組み込まれている、２０１２年１２月１３日出願の米国仮特許出願第６１／７３６，８４１号の利益を主張する。

【0002】

４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを調製する方法が本明細書において提供される。より詳細には、非ピリジン源から、４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを調製する方法が本明細書において提供される。

【背景技術】

【0003】

米国特許第６，７８４，１３７（Ｂ２）号および同第７，３１４，８４９（Ｂ２）号には、とりわけ、ある種の４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（アリール）ピコリネート化合物、および除草剤としてのそれらの使用が記載されている。米国特許第７，４３２，２２７（Ｂ２）号には、とりわけ、ある種の４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（アルキル）ピコリネート化合物、および除草剤としてのそれらの使用が記載されている。これらの特許の各々には、対応する５−無置換ピリジンの、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）を用いるフッ素化による、４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロピコリネート出発原料の製造が記載されている。これらの特許の各々には、ピコリン環の６位に易脱離基または金属誘導体のどちらかを有するピコリンが関与するカップリング反応に由来する、６−（アリール）−４−アミノピコリネートの製造も記載されている。金属支援カップリングに頼る必要なく、４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを生成できれば有利であると思われる。非ピリジン源から効果的かつ高収率で、４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを生成できれば有利であると思われる。１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）のような高価なフッ素化剤を用いた、ピリジン環の５位の直接フッ素化に頼る必要なく、４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを生成できれば、やはり有利であると思われる。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

金属支援カップリングを使用せず、かつ１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）のような高価なフッ素化剤を用いたフッ素化を伴うことなく、非ピリジン源から４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを調製する方法が本明細書において提供される。より詳細には、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネート

【0005】

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、または１〜４つの置換基（ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される）により置換されたフェニル、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルを表す）
を調製する方法であって、
以下のステップ：
ａ） 四塩化炭素溶媒中、トリアリールホスフィンおよびトリアルキルアミン塩基の存在下、トリフルオロ酢酸をｐ−メトキシアニリンと接触させて、式Ａの塩化アセトイミドイル

【0006】

【化2】

を生成するステップ、
ｂ） 極性非プロトン性溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）、アルカリ金属ヨウ化物、およびアルカリ金属リン酸塩の存在下、式Ａの塩化アセトイミドイルをプロピオル酸Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（式Ｂ）

【0007】

【化3】

（式中、Ｒ^２は、先に定義した通りである）
と接触させて、式Ｃの（イミノ）ペンタ−２−イノエート

【0008】

【化4】

を生成するステップ、
ｃ） 極性非プロトン性溶媒中、無機アルカリ金属塩基の存在下、およそ周囲温度から約１００℃の温度で、式Ｃの（イミノ）ペンタ−２−イノエートを式Ｄのアミン

【0009】

【化5】

（式中、Ｒ^１は、先に定義した通りである）
により環化させて、式Ｅのアルキル４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）−ピコリネート

【0010】

【化6】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、先に定義した通りである）
を生成するステップ、および
ｄ） 極性溶媒中、無機酸の存在下で、式Ｅのアルキル４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートを、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（式Ｆ）

【0011】

【化7】

によりハロゲン化および脱保護し、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップ、
を含む
方法が本明細書において提供される。

【0012】

式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネート

【0013】

【化8】

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、または１〜４つの置換基（ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される）により置換されたフェニル、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルを表す）
を調製する方法であって、極性溶媒中、無機酸の存在下で、式Ｅのアルキル４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）−ピコリネート

【0014】

【化9】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、先に定義した通りである）
を１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（式Ｆ）

【0015】

【化10】

によりハロゲン化および脱保護し、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップ、
を含む
方法も本明細書において提供される。

【0016】

別の実施形態は、式Ｅの化合物

【0017】

【化11】

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニルもしくは１〜４つの置換基（ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される）により置換されたフェニル、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルを表す）
である。

【0018】

別の実施形態は、式Ｃの化合物

【0019】

【化12】

（式中、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルを表す）
である。

【0020】

別の実施形態は、式Ｇの化合物

【0021】

【化13】

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニルもしくは１〜４つの置換基（ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される）により置換されたフェニル、
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルを表す）
である。

【発明を実施するための形態】

【0022】

用語アルキルおよびアルコキシなどの派生用語は、本明細書において使用する場合、直鎖または分岐鎖の基を指す。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、１−メチル−エチル、ブチル、１，１−ジメチルエチルおよび１−メチルプロピルである。メチルおよびエチルが、好ましいことが多い。

【0023】

特に具体的に限定しない限り、用語「ハロゲン」および「ハロ」などの派生用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。

【0024】

１〜４つの置換基（ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立して選択される）により置換されているフェニル基は、任意の配向であってもよいが、４−置換フェニル、２，４−二置換フェニル、２，３，４−三置換フェニル、２，４，５−三置換フェニル、および２，３，４，６−四置換フェニル異性体が好ましい。

【0025】

アルキル４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートが、トリフルオロ酢酸、ｐ−メトキシアニリン、プロピオル酸Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルおよび置換メチレンアミンから、一連のステップにより調製される。

【0026】

【化14】

【0027】

最初のステップでは、トリアリールホスフィンおよびトリアルキルアミン塩基の存在下、トリフルオロ酢酸をｐ−メトキシアニリンおよび四塩化炭素と反応させると、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトイミドイルクロリドが生成する。トリフルオロ酢酸の各当量に対し、１当量のｐ−メトキシアニリンが必要であるが、過剰量のアニリン、通常、１０〜２０％の過剰量を使用するのが好都合であることが多い。類似の過剰量のトリアルキルアミン塩基も好ましい。かなり大過剰量のトリアリールホスフィン（通常２〜４倍の過剰量の範囲）を使用するのが好都合であることが多い。四塩化炭素は、反応剤として働くが、最初の反応にとっての溶媒として使用するのも好都合である。反応は発熱であり、外部冷却、ならびに四塩化炭素中のトリフルオロ酢酸、トリアルキルアミンおよびトリアリールホスフィンの混合物へのｐ−メトキシアニリンの四塩化炭素溶液の添加を制御することにより、発熱を制御するのが都合がよい。初期の発熱がおさまった後、この反応混合物を一般に、変換が完了するまで加熱還流する。

【0028】

典型的な反応では、四塩化炭素中、約３当量のトリフェニルホスフィンおよびトリフルオロ酢酸の混合物を氷浴中、約０℃まで冷却し、２０％過剰量のトリエチルアミンを加える。冷却を継続しながら、四塩化炭素中、約２０％過剰量のｐ−メトキシアニリンをゆっくり加える。添加終了後、この混合物を約７０℃で数時間加熱する。冷却後、反応混合物をヘキサンにより抽出し、溶媒を蒸発させると、粗製２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトイミドイルクロリドが得られる。

【0029】

第二のステップでは、極性非プロトン性溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）、アルカリ金属ヨウ化物およびアルカリ金属リン酸塩の存在下、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトイミドイルクロリドをプロピオル酸Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルとカップリングさせると、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル５，５，５−トリフルオロ−４−（（４−メトキシフェニル）イミノ）ペンタ−２−イノエートが生成する。塩化アセトイミドイルの各当量に対し、１当量のプロピオル酸Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルが必要であるが、過剰量のプロピオル酸、通常、１０〜２０％の過剰量を使用するのが好都合なことが多い。同様に、１０〜２０モル％過剰量のアルカリ金属ヨウ化物およびアルカリ金属リン酸塩が一般に好ましい。反応は、ヨウ化銅（Ｉ）に触媒的であるが、通常、約０．１〜約０．３当量が使用される。このカップリング反応は、極性非プロトン性溶媒中、約４０℃〜約１００℃の温度で行われる。好ましい極性非プロトン性溶媒には、テトラヒドロフランのようなエーテル、酢酸エチルのようなエステル、アセトニトリルのようなニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリジノンのようなアミド、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシドが含まれる。無水溶媒が好ましく、無水アセトニトリルがとりわけ好ましい。

【0030】

典型的な反応では、無水アセトニトリル中、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトイミドイルクロリドおよびわずかに過剰量のプロピオル酸メチルを、約０．３当量のヨウ化銅（Ｉ）およびわずかに過剰量のリン酸カリウムおよびヨウ化カリウムと混合する。この混合物を、窒素雰囲気下、反応が完了するまで、約６０℃に加熱する。冷却後、この混合物に、ハロゲン化炭化水素のような抽出溶媒を水と一緒に加える。有機層を回収し、ブラインにより洗浄して乾燥する。溶媒を蒸発させると、粗製メチル５，５，５−トリフルオロ−４−（（４−メトキシフェニル）イミノ）ペンタ−２−イノエートが得られる。

【0031】

環化反応では、極性非プロトン性溶媒中、無機アルカリ金属塩基の存在下、５，５，５−トリフルオロ−４−（（４−メトキシフェニル）イミノ）ペンタ−２−イノエートを、アルキル、シクロプロピル、アルケニルまたは（置換）フェニル基により置換されているメチレンアミンと反応させると、アルキル４−（４−メトキシフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートが生成する。５，５，５−トリフルオロ−４−（（４−メトキシフェニル）イミノ）ペンタ−２−イノエートの各当量に対し、１当量の置換メチレンアミンが必要であるが、過剰量のメチレンアミン、通常２〜４倍の過剰量を使用するのが好都合なことが多い。適切な無機アルカリ金属塩基には、水酸化物、炭酸およびリン酸のリチウム、ナトリウム、カリウムおよびセシウム塩が含まれる。炭酸セシウムが特に好ましい。一般に、２〜４倍過剰量の無機アルカリ金属塩基を使用するのが好都合である。好ましい極性非プロトン性溶媒には、テトラヒドロフランのようなエーテル、酢酸エチルのようなエステル、アセトニトリルのようなニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリジノンのようなアミド、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシドが含まれる。無水溶媒が好ましく、無水テトラヒドロフランおよびジメチルスルホキシドがとりわけ好ましい。この反応は、通常、およそ周囲温度から約１００℃の温度で行われる。

【0032】

典型的な反応では、無水テトラヒドロフラン中で、メチル５，５，５−トリフルオロ−４−（（４−メトキシフェニル）イミノ）ペンタ−２−イノエートを、約２．５〜３倍過剰量の４−クロロベンジルアミンおよび約２．５〜３倍過剰量の炭酸セシウムと混合する。この混合物を、反応が完了するまで、約８０℃に加熱する。冷却後、この混合物に、ハロゲン化炭化水素のような抽出溶媒を水と一緒に加える。有機層を回収し、ブラインにより洗浄して乾燥する。溶媒を蒸発させると、粗製メチル４−（４−メトキシフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリネートが得られる。

【0033】

最後のステップには、塩素化と、４−メトキシフェニル置換基の脱離によるアミノ基の脱保護の両方が含まれる。極性溶媒中、無機酸の存在下、およそ周囲温度から約１００℃の温度で、アルキル４−（４−メトキシフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートを、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンと反応させると、アルキル４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートが生成する。各当量のアルキル４−（４−メトキシフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリネートに対し、１当量の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンが必要であるが、過剰量の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、通常２〜４倍の過剰量を使用するのが好都合なことが多い。適切な無機酸には、硫酸およびリン酸が含まれ、硫酸が好ましい。無機酸は、水溶液として通常使用される。およそ１当量の無機酸が必要であるが、１０〜３０％過剰量が好ましい。脱保護／加水分解は、水を含むアセトニトリルなどの極性溶媒の混合物中で行うのが好都合である。

【0034】

塩素化／脱保護反応が、無機酸の非存在下で行われる場合、ピリジン環の３位が塩素化されていないアルキル４−（（４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）アミノ）−５−フルオロ−６−（置換）−ピコリネート（式Ｇ）が得られる。

【0035】

【化15】

続いて、アルキル４−（（４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）アミノ）−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートは、無機酸と反応させてアミノ基を脱保護してアルキル４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネート（式Ｈ）を生成することができる。

【0036】

【化16】

【0037】

塩素化と脱保護の両方を行う典型的な反応では、メチル４−（４−メトキシフェニルアミノ）−５−フルオロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリネートを、アセトニトリル／水の混合物中、１Ｍ（モル濃度）硫酸溶液の存在下で、約２当量の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンと反応させる。この混合物を、反応が完了するまで、加熱して還流する。この混合物を塩化メチレンに加え、有機層を分離してブラインにより洗浄し、乾燥する。溶媒を蒸発させると、粗製メチル４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）ピコリネートが得られる。

【0038】

これらの方法のいずれかにより得られる生成物は、蒸発または抽出などの従来手段によって回収することができ、蒸留、結晶化またはクロマトグラフィーによるものなどの標準的手順によって精製することができる。

【0039】

記載されている実施形態および以下の実施例は、例示を目的とするものであり、特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。本明細書に記載されている組成に関する他の修正、使用または組合せは、特許請求されている主題の主旨および範囲から逸脱することなく、当業者に明らかになろう。
[実施例]

【実施例1】

【0040】

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトイミドイルクロリド

【化17】

【0041】

トリフェニルホスフィン（３４．６グラム（ｇ）、１３２．０ミリモル（ｍｍｏｌ））、２，２，２−トリフルオロ酢酸（３．３７ミリリットル（ｍＬ）、４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．３８ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（２１．３ｍＬ、２２０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴により冷却しながら、磁気撹拌した。１０分間（ｍｉｎ）後、ｐ−メトキシアニリン（６．５３ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２１ｍＬ、２２０．０ｍｍｏｌ）に溶解して、ゆっくりと加えた（発熱）。氷浴を取り除き、この反応混合物を４時間（ｈ）還流して撹拌した。室温まで冷却し、この反応混合物をヘキサン（３ｘ１００ｍＬ）により洗浄した。回転式蒸発器を用いて溶媒を除去すると、９．８ｇのオレンジ色油状物が得られた。蒸留により、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトイミドイルクロリド（９．３１ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、８９％収率）が淡黄色液体として得られた。ｂｐ７５〜７７℃／０．３ｍｍＨｇ；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.31 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 3.84 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 159.56 (s), 135.45 (s), 127.98 (q), 124.35 (s), 117.05 (q), 114.25 (s), 55.50 (s)。

【実施例2】

【0042】

メチル５，５，５−トリフルオロ−４−（（４−メトキシフェニル）イミノ）ペンタ−２−イノエート

【0043】

【化18】

【0044】

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アセトイミドイルクロリド（２．３７６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）およびプロピオル酸メチル（１．００９ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）の磁気撹拌した無水アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ；２０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５７１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．５５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．６６０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）のすりつぶした混合物を加えた。窒素下、６０℃で４時間加熱後、この反応混合物をジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２；１００ｍＬ）および水（Ｈ_２Ｏ；５０ｍＬ）に加えた。有機層を飽和塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）溶液により洗浄して乾燥（硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４））し、溶媒を除去すると３．４ｇの焦茶色油状物が残留した。この物質を５％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンにより溶出したシリカゲルのプラグに通すと、メチル５，５，５−トリフルオロ−４−（（４−メトキシフェニル）イミノ）ペンタ−２−イノエート（２．１１ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、７４．０％収率）がオレンジ色油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.54 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 161.11 (s), 152.43 (s), 138.87 (s), 131.88 (q), 125.46 (s), 118.70 (q), 114.33 (s), 86.82 (s), 73.95 (s), 55.59 (s), 53.50 (s);ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１７Ｈ_１１ＣｌＦ_３ＮＯ、計算値２８５．０６１３；測定値２８５．０６１１。

【実施例3】

【0045】

メチル６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）ピコリネート

【0046】

【化19】

【0047】

メチル５，５，５−トリフルオロ−４−（４−メトキシフェニル−イミノ）ペンタ−２−イノエート（０．５７０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ｐ−クロロベンジルアミン（０．８５０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６２９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の磁気撹拌した無水テトラヒドロフラン（terahydrofuran）（ＴＨＦ；１０ｍＬ）溶液を、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＣＥＭマイクロ波中、４時間、８０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却すると、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に加えた。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を除去すると、１．３ｇの暗オレンジ色／茶色油状物が残留した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出したシリカ上の分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって、メチル６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）ピコリネート（０．３１ｇ、０．８０１ｍｍｏｌ、４０．１％収率）がオレンジ色／黄色固体として得られた。エーテルにより粉末化すると、白色固体（０．１４５ｇ）が得られた。ｍｐ１６２〜１６４℃；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 7.07 - 6.91 (m, 2H), 6.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -133.26;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２０Ｈ_１６ＣｌＦＮ_２Ｏ_３、計算値３８６．０８３３；測定値３８６．０８３４。

【実施例4】

【0048】

メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリネート

【0049】

【化20】

【0050】

１：１ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）中のメチル６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−ピコリネート（０．１４６ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）と１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．１４９ｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）との混合物に、１Ｍ硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４、０．４ｍＬ）を加えた。１時間加熱して還流した後、液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）により分析すると、反応が完了していることが示された。この反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に加えた。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を除去すると０．２４２ｇのオレンジ色油状物が残留した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出したシリカゲル上の分取ＴＬＣによって、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリネート（４７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、３８％収率）が黄色油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 4.94 (br s, 2H), 3.99 (s, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -140.86；ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ３１５．６０７（［Ｍ］）。

【実施例5】

【0051】

メチル６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−４−（（４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）アミノ）−ピコリネート

【0052】

【化21】

【0053】

１：１ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）中のメチル６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−ピコリネート（０．１５５ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）と１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．１５８ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）との混合物を室温で撹拌した。３０分後、固体状のエステルの懸濁液が溶解して、黄色／オレンジ色溶液が得られ、次に、オレンジ色の固体が形成し始めた。室温で２時間撹拌した後、この反応溶液をデカンテーションし、オレンジ色固体を１：１ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）により洗浄した。この固体をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解して乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を除去するとメチル６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−４−（（４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）アミノ）ピコリネート（０．１３ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、７９％収率）がオレンジ色固体として得られた。ｍｐ１５４〜１５６℃；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.97 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -145.68。

【実施例6】

【0054】

メチル４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリネート

【0055】

【化22】

【0056】

ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）の１：１混合物中のメチル６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−４−（（４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）アミノ）ピコリネート（０．０７４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と０．１Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４（０．２ｍＬ）との混合物を１時間、８０℃に加熱した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に加えた。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を除去した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出したシリカゲル上の分取ＴＬＣによって、メチル４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリネート（０．０５０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、８５％収率）が淡黄色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (m, 2H), 7.45 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 4.40 (br s, 2H), 3.90 (s, 3H)。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ２７９．７７（［Ｍ−Ｈ］⁻）；¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -145.11。

【実施例7】

【0057】

メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリネート

【0058】

【化23】

【0059】

ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中のメチル６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−ピコリネート（１１２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（４７．３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）との磁気撹拌した混合物を、１時間加熱して還流した。反応混合物を室温まで冷却すると、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）に加えた。有機層を飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）溶液により洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を除去すると０．２１ｇの淡色油状物が得られた。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出したシリカゲル上の分取ＴＬＣによって、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリネート（９４ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、７３．１％収率）がオフホワイトの固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.88 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 4.92 (br s, 2H), 3.99 (s, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -140.86；ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ３１５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。