特許 6239118 医薬化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6239118

(24)【登録日】2017年11月10日

(45)【発行日】2017年11月29日

(54)【発明の名称】医薬化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 263/48 20060101AFI20171120BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 27/04 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 5/14 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20171120BHJP

   A61K 31/421 20060101ALI20171120BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20171120BHJP

【ＦＩ】

   C07D263/48CSP

   C07D413/12

   A61P29/00

   A61P37/02

   A61P37/08

   A61P37/06

   A61P43/00 111

   A61P17/00

   A61P11/06

   A61P27/02

   A61P27/04

   A61P3/10

   A61P5/14

   A61P13/12

   A61P1/16

   A61P17/06

   A61P1/04

   A61P15/00

   A61P29/00 101

   A61P19/02

   A61P21/04

   A61P25/00

   A61P31/04

   A61K31/421

   A61K31/5377

【請求項の数】11

【全頁数】62

(21)【出願番号】特願2016-537144(P2016-537144)

(86)(22)【出願日】2013年9月3日

(65)【公表番号】特表2016-529264(P2016-529264A)

(43)【公表日】2016年9月23日

(86)【国際出願番号】EP2013068198

(87)【国際公開番号】WO2015032423

(87)【国際公開日】20150312

【審査請求日】2016年8月19日

(73)【特許権者】

【識別番号】514197980

【氏名又は名称】サリウム リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】リーダー，ジョン チャールズ

【審査官】 水島 英一郎

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１０／０５５３０４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５２６８００（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（２）：

【化1】

［式中、
Ｒ^７は、塩素であり；
Ｒ^６は、塩素およびフッ素から選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、水素であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｑ^１は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）およびＳＯ_２から選択され；
Ａは、存在しないかＮＲ^２であり；
Ｒ^１は、
水素；
ヒドロキシ、アミノおよびメチルアミノから選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜３アルキル基；および
ピロリジンおよびピペリジンから選択される５〜６員複素環式環（前記複素環式環はメチル基で置換されていてもよい）
から選択され；
Ｒ^２が、存在する場合、水素およびメチルから選択され；または
ＮＲ^１Ｒ^２がピロリジンおよびモルホリンから選択される５〜６員複素環式環を形成しており、前記複素環式環がヒドロキシメチル基で置換されていてもよい］
で示されるアミド、またはその塩、もしくは立体異性体である化合物。

【請求項2】

Ｒ^７が塩素でありＲ^６がフッ素である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^７およびＲ^６が両方とも塩素である、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｑ^１がＣ（＝Ｏ）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

ＡがＮＲ^２であり、ＮＲ^１Ｒ^２がピロリジンおよびモルホリンから選択される５〜６員複素環式環を形成しており、前記複素環式環がヒドロキシメチル基で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

Ａが存在せず、Ｑ^１がＳＯ_２であり、Ｒ^１がＣ_１〜３アルキル基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｑ^１−Ａ−Ｒ^１が下記の表中の基ＡＡ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＲ、ＡＳおよびＡＴから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物：

［式中、フェニル基への結合点が、アステリスクによって示されている］。

【請求項8】

２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−オキサゾール−４−カルボン酸アミド；
２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−オキサゾール−４−カルボン酸アミド；
（Ｓ）２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−［４−（ピペリジン−３−イルカルバモイル）−フェニルアミノ］−オキサゾール−４−カルボン酸アミド；
（Ｒ）２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−［４−（ピペリジン−３−イルカルバモイル）−フェニルアミノ］−オキサゾール−４−カルボン酸アミド；
２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−オキサゾール−４−カルボン酸アミド；
２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェニルアミノ］−オキサゾール−４−カルボン酸アミド；
（Ｓ）２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−［４−（ピペリジン−３−イルカルバモイル）−フェニルアミノ］−オキサゾール−４−カルボン酸アミド；
（Ｒ）２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−［４−（ピペリジン−３−イルカルバモイル）−フェニルアミノ］−オキサゾール−４−カルボン酸アミド；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−オキサゾール−４−カルボン酸アミド；および
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェニルアミノ］−オキサゾール−４−カルボン酸アミド；
から選択される請求項１に記載の化合物、またはその塩、もしくは立体異性体。

【請求項9】

請求項１〜８のいずれか１つにおいて定義したとおりの化合物および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。

【請求項10】

医薬品において使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

（Ａ）それを必要とする対象において疾患または状態の処置であって、前記疾患が炎症性疾患または状態、免疫疾患または状態、アレルギー性疾患または障害、移植拒絶および移植片対宿主疾患から選択され、前記疾患または状態がＴＹＫ２阻害に対し感受性があり、前記化合物の有効なＴＹＫ２阻害量を前記対象に投与することを含む処置；または
（Ｂ）それを必要とする対象において自己免疫疾患の処置であって、前記対象においてＴＹＫ２キナーゼを阻害しそれによって自己免疫疾患に関連する炎症プロセスの規模を遮断するか低減するように前記化合物の有効なＴＹＫ２阻害量を前記対象に投与することを含む処置；または
（Ｃ）それを必要とする対象において疾患または状態の処置であって、前記疾患が自己免疫疾患以外であり炎症性疾患または状態、免疫疾患または状態、アレルギー性疾患または障害、移植拒絶および移植片対宿主疾患から選択され前記疾患または状態がＴＹＫ２阻害に対し感受性があり、前記化合物の有効なＴＹＫ２阻害量を前記対象に投与することを含む処置；または
（Ｄ）それを必要とする対象において疾患または状態の処置であって、前記疾患が
（ａ）放射線曝露による皮膚炎症；
（ｂ）喘息；
（ｃ）アレルギー性炎症；
（ｄ）慢性炎症；
（ｅ）炎症性眼疾患；
（ｆ）ドライアイ症候群（ＤＥＳ、乾性角結膜炎または涙機能不全症候群としても公知）；
（ｇ）ブドウ膜炎（例えば、非罹患性ブドウ膜炎の慢性進行性または再発性形態）；
（ｈ）インスリン依存型糖尿病（Ｉ型）；
（ｉ）橋本甲状腺炎；
（ｊ）グレーブス病；
（ｋ）クッシング病；
（ｌ）アディソン病（副腎が罹患）
（ｍ）慢性活動性肝炎（肝臓が罹患）；
（ｎ）多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）；
（ｏ）小児脂肪便症；
（ｐ）乾癬；
（ｑ）炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；
（ｒ）強直性脊椎炎；
（ｓ）関節リウマチ；
（ｔ）全身性エリテマトーデス；
（ｕ）重症筋無力症；
（ｖ）移植拒絶（同種移植片移植拒絶）；および
（ｗ）移植片対宿主病（ＧＶＤＨ）；
から選択される任意の１種または複数の疾患または状態であり、前記疾患が
（ｘ）敗血症および敗血症性ショック；ならびに
（ｙ）多発性硬化症
からさらに選択されていてもよく、前記化合物の有効なＴＹＫ２阻害量を前記対象に投与することを含む処置；または
（Ｅ）ＴＹＫ２キナーゼによって媒介される病態または状態の診断および処置であって、（ｉ）患者をスクリーニングして、前記患者が罹患しているか罹患し得る疾患または状態が、前記キナーゼに対して活性を有する化合物での治療に感受性があるであろう疾患または状態であるかどうかを決定するステップと；（ｉｉ）患者が罹患し得る疾患または状態が示された場合、その後で前記化合物の有効なＴＹＫ２阻害量を前記患者に投与するステップとを含む診断および処置
のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＪＡＫキナーゼ、特に、ＴＹＫ２キナーゼの活性を阻害またはモジュレートする化合物、および上記キナーゼによって媒介される病態または状態の治療または予防における上記化合物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

プロテインキナーゼは、細胞内の広範囲の様々なシグナル伝達プロセスの制御を担う構造的に類似した酵素からなる大きなファミリーを構成している（ＨａｒｄｉｅおよびＨａｎｋｓ（１９９５）Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ． Ｉ ａｎｄ ＩＩ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）。上記キナーゼは、それらがリン酸化する基質によって、複数のファミリーに分類され得る（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質など）。これらのキナーゼファミリーのそれぞれに一般に対応する配列モチーフが同定されている（例えば、ＨａｎｋｓおよびＨｕｎｔｅｒ、ＦＡＳＥＢ Ｊ．（１９９５）９． ５７６〜５９６；Ｋｎｉｇｈｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）２５３、４０７〜４１４；Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ（１９９２）７０、４１９〜４２９；Ｋｕｎｚら、Ｃｅｌｌ（１９９３）７３、５８５〜５９６；Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓら、ＥＭＢＯ Ｊ．（１９９４）１３、２３５２〜２３６１）。

【0003】

プロテインキナーゼは、それらの調節機構によって特徴づけられ得る。これらの機構には、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるトランスリン酸化、タンパク質間相互作用、タンパク質−脂質相互作用、およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用が含まれる。個々のプロテインキナーゼが、１つよりも多い機構によって調節されることもある。

【0004】

キナーゼは、ターゲットタンパク質にリン酸基を付加することによって、これだけに限定されないが、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳、および他のシグナル伝達プロセスを含む多くの異なる細胞プロセスを調節する。これらのリン酸化イベントは、ターゲットタンパク質の生物学的機能をモジュレートまたは調節し得る分子オン／オフスイッチとして作用する。ターゲットタンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長および分化因子など）、細胞周期事象、環境または栄養ストレスなどに応じて起こる。適切なプロテインキナーゼは、シグナル伝達経路において、例えば、代謝酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャンネルもしくはポンプ、または転写因子を活性化または不活性化する（直接的または間接的に）ように機能する。タンパク質リン酸化の制御の欠陥により制御から逸脱したシグナル伝達は、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および状態、中枢神経系の疾患および状態、ならびに血管新生を含むいくつかの疾患に関係している。

【0005】

ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーは、１２０〜１４０ｋＤａの範囲のサイズの細胞内非受容体型チロシンキナーゼのファミリーであり、サイトカイン媒介シグナルを、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介して変換する。ＪＡＫファミリーは、免疫応答に関係する細胞の増殖および機能のサイトカイン依存性調節において役割を果たす。現在、４種の哺乳動物ＪＡＫファミリーメンバー：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２が知られている。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は遍在性に発現されるが、ＪＡＫ３は骨髄性およびリンパ系列において発現される。上記ＪＡＫファミリーは、多くのヘマトポイエチンサイトカイン、受容体チロシンキナーゼおよびＧＰＣＲと関連する非受容体型チロシンキナーゼである。

【0006】

各ＪＡＫキナーゼタンパク質は、キナーゼドメインおよび触媒的に不活性な偽キナーゼドメインを有する。上記ＪＡＫタンパク質は、それらのアミノ末端ＦＥＲＭ（Ｂｎａｄ−４．１、エズリン、ラジキシン、モエシン）ドメインを介して、サイトカイン受容体に結合する。それらの受容体へのサイトカインの結合の後に、ＪＡＫは活性化されて、その受容体をリン酸化し、それによって、シグナル伝達分子のための、特に、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）ファミリーのメンバーのためのドッキング部位を作成する（Ｙａｍａｏｋａら、２００４．Ｔｈｅ Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅｓ （Ｊａｋｓ）． Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ５（１２）：２５３）。

【0007】

哺乳動物では、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は遍在性に発現される。サイトカインに対する生物学的応答におけるＴＹＫ２の役割は、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）の効果に対して抵抗性を有する変異ヒト細胞系を使用して、ＩＦＮａ応答性がＴＹＫ２の遺伝的相補性によって回復され得ることを実証することによって特徴づけられている（Ｖｅｌａｚｑｕｅｚら、１９９２． Ｃｅｌｌ ７０、３１３〜３２２）。さらなるｉｎ ｖｉｔｒｏ研究は、ＴＹＫ２を、生得免疫および適応免疫の両方に関係する複数の他のサイトカインのシグナル伝達経路に関係づけている。しかしながら、ＴＹＫ２^−／−マウスの分析によって、予期されたよりも重大ではない免疫異常が明らかになった（Ｋａｒａｇｈｉｏｓｏｆｆら、２０００． Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３、５４９〜５６０；Ｓｈｉｍｏｄａら、２０００． Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３、５６１〜６７１）。意外にも、ＴＹＫ２欠損マウスは、ＩＦＮα／βに対する応答性の低減を示すに過ぎず、両方ともＴＹＫ２をｉｎ ｖｉｔｒｏで活性化するインターロイキン６（ＩＬ−６）およびインターロイキン１０（ＩＬ−１０）に正常にシグナル伝達する。対照的に、ＴＹＫ２は、ＩＬ−１２シグナル伝達に必須であり、ＴＹＫ２が存在しないと、ＳＴＡＴ４活性化は不全となり、これらのマウスからのＴ細胞はＩＦＮｙ産生Ｔｈｌ細胞へと分化できないことが示された。Ｉ型ＩＦＮおよびＩＬ−１２の生物学的作用を仲介するＴＹＫ２の関与と一致して、ＴＹＫ２^−／−マウスは、ウイルス感染および細菌感染に対してより感受性があった。

【0008】

今までのところ、常染色体劣性ＴＹＫ２不全の患者がただ１人だけ、記載されている（Ｍｉｎｅｇｉｓｈｉら、２００６． Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２５、７４５〜７５５）。患者のコーディングＤＮＡにおける４個の塩基対の同型接合性欠失（ＴＹＫ２遺伝子におけるヌクレオチド５５０のＧＣＴＴ）およびその結果としてのフレームシフト突然変異は、未成熟終止コドンを導入し、アミノ酸９０でのＴＹＫ２タンパク質の短縮化をもたらした。ヒト細胞におけるこの無発現変異の表現型は、ＴＹＫ２が欠如したマウス細胞における研究によって予期されたよりもかなり重大であった。患者は、再発性皮膚膿瘍、アトピー性皮膚炎、血清ＩｇＥレベルのかなりの上昇および複数の日和見感染症に対する罹患性を含む、原発性免疫不全高ＩｇＥ症候群（ＨＩＥＳ）を想起させる臨床的特徴を示した。

【0009】

ＴＹＫ２^−／−マウスにおける報告に反して、広範囲の様々なサイトカインによるシグナル伝達が損なわれることが見出され、したがって、Ｉ型ＩＦＮ、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の機能におけるヒトＴＹＫ２についての非重複の役割を強調している。Ｔヘルパー細胞分化におけるアンバランスも観察され、患者のＴ細胞は、ＩＬ−４産生Ｔｈ２細胞の発生へと極度に偏りＴｈｌ分化の障害を示した。実際に、これらのサイトカインシグナル伝達の欠陥は、記載の臨床症状、例えば、アトピー性皮膚炎およびＩｇＥレベルの上昇（Ｔｈ２の増強）、ウイルス感染症の発病率の増大（ＩＦＮの欠陥）、細胞内細菌への感染（ＩＬ−１２／Ｔｈｌの欠陥）および細胞外細菌（ＩＬ−６およびＩＬ−２３／Ｔｈｌ７の欠陥）の多くの原因であり得た。ゲノムワイドな関連研究から出現しつつある証拠は、ＴＹＫ２遺伝子における一塩基多型（ＳＮＰ）が、自己免疫疾患罹患性に重大な影響を及ぼすことを示唆している。

【0010】

有効性のより低いＴＹＫ２変異体は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（ＴＹＫ２ ｒｓ２３０４２５６およびｒｓｌ２７２０２７０、Ｓｉｇｕｒｄｓｓｏｎら、２００５．Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．７６、５２８〜５３７；Ｇｒａｈａｍら、２００７．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ４６、９２７〜９３０；Ｈｅｌｌｑｕｉｓｔら、２００９．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．３６、１６３１〜１６３８；Ｊａｒｖｉｎｅｎら、２０１０．Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９、１２３〜１３１）および多発性硬化症（ＭＳ）（ｒｓ３４５３６４４３、Ｂａｎら、２００９．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１７、１３０９〜１３１３；Ｍｅｒｏら、２００９．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１８、５０２〜５０４）に対する防御と関連しているが、予期される機能獲得型変異は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に対する罹患性を増大させる（ｒｓ２８０５１９およびｒｓ２３０４２５６、Ｓａｔｏら、２００９．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２９、８１５〜８２５）。

【0011】

免疫病理学的疾患プロセスにおけるＴＹＫ２の関与を裏付けて、コードされるＴＹＫ２タンパク質の欠如をもたらすＴＹＫ２の偽キナーゼドメインにおけるミスセンス変異を含むＢ１０．Ｄ１マウスは、自己免疫性関節炎（ＣＩＡ）および実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）の両方に対して抵抗性を有することが示されている（Ｓｈａｗら、２００３．ＰＮＡＳ １００、１１５９４-１１５９９；Ｓｐａｃｈら、２００９．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８２、７７７６〜７７８３）。さらに、最近の研究によって、ＴＹＫ２^−／−マウスは、ＭＯＧ誘発性ＥＡＥに対して完全な抵抗性を有することが示された（Ｏｙａｍａｄａら、２００９．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８３、７５３９〜７５４６）。これらのマウスにおいて、抵抗性は、脊髄に浸潤するＣＤ４Ｔ細胞がなく、ＩＬ−１２ＲおよびＩＬ−２３Ｒを介してシグナル伝達をすることができず、したがって、ＩＦＮｙおよびＩＬ−１７の脳炎誘発レベルをアップレギュレートし得ないことに関連した。

【0012】

非受容体型チロシンキナーゼＴＹＫ２は、生得免疫および適応免疫の両方において必須の役割を果たしている。ＴＹＫ２発現の欠如は、複数種の炎症誘発性サイトカインのシグナル伝達の減弱およびＴヘルパー細胞分化における重大なアンバランスで現れる。さらに、遺伝的関連研究からの証拠によって、ＴＹＫ２は、共有の自己免疫疾患罹患性遺伝子であることが裏付けられている。まとめると、これらの理由により、炎症性疾患および自己免疫疾患を治療するためのターゲットとしてのＴＹＫ２が示唆される。

【0013】

ＴＹＫ２キナーゼの過剰発現は、いくつかの病態の発生に関係している。例えば、ＴＹＫ２レベルの上昇が、進行性肺サルコイドーシスに罹患している患者において見出される（Ｓｃｈｉｓｃｈｍａｎｏｆｆら、Ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ Ｖａｓｃ．Ｄｉｆｆｕｓｅ．、２００６、２３（２）、１０１-７）。

【0014】

数種のＪＡＫファミリー阻害薬が、文献において報告されており、それらは、医学分野において有用であり得る（Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉら、２００９．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ、２２８：２７３-２８７）。ＪＡＫ２の阻害は貧血の原因となり得るので、ＪＡＫ２よりも高い効力でＴＹＫ２を阻害する選択的ＴＹＫ２阻害薬は、優位な治療特性を有し得ることが予測されている（Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉら、２００９．Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．４、３５６〜３６０）。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0015】

ＴＹＫ２阻害薬は当技術分野で公知であるが、活性、特にＪＡＫ２キナーゼを上回る選択性、およびＡＤＭＥＴ特性などの少なくとも部分的により有効な薬学関連特性を有する追加のＴＹＫ２阻害薬を提供することが必要とされている。したがって、本発明の目的は、好ましくはＪＡＫ２を上回る選択性を示しＴＹＫ２に関連した障害を治療または予防する際に有効であり得る、ＴＹＫ２阻害薬としての新たな群の化合物を提供することである。

【0016】

ＷＯ２０１２／０００９７０（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ）は、一連のトリアゾロピリジンをＴＹＫ２キナーゼ阻害薬として開示している。ＷＯ２０１１／１１３８０２（Ｒｏｃｈｅ）は、一連のイミダゾピリジンをＴＹＫ２キナーゼ阻害薬として開示している。治療ターゲットとしてのＪＡＫキナーゼの特性およびそれらの関連性も、Ｍｅｒｃｋ名義のＷＯ２００８／１５６７２６、ＷＯ２００９／１５５１５６、ＷＯ２０１０／００５８４１およびＷＯ２０１０／０１１３７５において開示されている。

【0017】

ＷＯ２０１０／０５５３０４（Ｓａｒｅｕｍ）は、自己免疫疾患、特に多発性硬化症を予防または治療する際に使用するための置換オキサゾールカルボキサミドのファミリーを開示している。ＷＯ２０１０／０５５３０４において開示されている化合物は、ＦＬＴ３キナーゼ阻害薬であると記載されている。オキサゾールカルボキサミドのキナーゼ阻害効果も、国際特許出願ＷＯ２００８／１３９１６１（Ｓａｒｅｕｍ）において開示されている。

【課題を解決するための手段】

【0018】

本発明の概要
ＷＯ２００８／１３９１６１およびＷＯ２０１０／０５５３０４において開示されている種類の化合物のサブグループが、ＴＹＫ２キナーゼの特に有効な阻害薬であり、さらに、他の３種のＪＡＫキナーゼ、すなわちＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３と比較して、ＴＹＫ２に対する選択性を示すことが見出された。したがって、そのような化合物は、炎症性状態および疾患を治療する手段を提供するが、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３阻害に関連した副作用の低減を示すか、または実質的に副作用を示さない。

【発明を実施するための形態】

【0019】

したがって、第１の実施形態（実施形態１．０）では、本発明は、ＴＹＫ２キナーゼを阻害する方法であって、ＴＹＫ２キナーゼと、式（０）を有する化合物またはその塩もしくは立体異性体の有効なＴＹＫ２キナーゼ阻害量とを接触させることを含む方法を提供する：

【化1】

［式中、
ｎは、０、１または２であり；
Ａｒ^１は、フェニル、ピリジル、チエニルおよびフラニルから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシル−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜２アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜２アルコキシ−Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルケニルオキシ、Ｃ_２〜４アルキニル、Ｃ_２〜４アルキニルオキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルカノイル、ヒドロキシおよびＣ_１〜４アルカノイルオキシから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、上記Ｃ_１〜４アルキルおよびＣ_１〜４アルコキシ部分はそれぞれ、１個または複数個のフッ素原子で置換されていてもよく；
Ｑ^１は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）およびＳＯ_２から選択され；
Ａは、存在しないか、またはＮＲ^２であり；
Ｒ^１は、
水素；
ヒドロキシル、Ｃ_１〜２アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜４アルキルアミノ、３〜７員非芳香族炭素環式および複素環式環（Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含有）、ならびにその１員または２員が窒素原子である７〜９環員の架橋二環式複素環式環から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜６非芳香族炭化水素基（上記炭素環式および複素環式環、ならびに架橋二環式複素環式環は、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルカノイル、Ｃ_１〜４アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニルまたはヒドロキシル−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい）；および
３〜７員非芳香族炭素環式および複素環式環（Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含有）、ならびにその１員または２員が窒素原子である７〜９環員の架橋二環式複素環式環（上記炭素環式および複素環式環、ならびに架橋二環式複素環式環は、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルカノイル、Ｃ_１〜４アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ_１〜３アルキル、モノ−Ｃ_１〜２アルキルアミノ−Ｃ_１〜３アルキル、ジ−Ｃ_１〜２アルキルアミノ−Ｃ_１〜３アルキルまたはヒドロキシル−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい）
から選択され；
Ｒ^２は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択されるか；または
ＮＲ^１Ｒ^２は、窒素および酸素から選択される第２のヘテロ原子環員を含有してもよい４〜７員非芳香族窒素含有複素環式環を形成しており、上記複素環式環は、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルカノイル、Ｃ_１〜４アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１〜３アルキル、モノ−Ｃ_１〜２アルキルアミノ−Ｃ_１〜３アルキル、ジ−Ｃ_１〜２アルキルアミノ−Ｃ_１〜３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい］。

【0020】

式（０）内で、ｎは、０および１（実施形態１．０Ａ）から選択され得るか、またはｎは、０であり得るか（実施形態１．０Ｂ）またはｎは、１であり得る（実施形態１．０Ｃ）。

【0021】

第２の実施形態（実施形態１．１）では、本発明は、ＴＹＫ２キナーゼを阻害する方法であって、ＴＹＫ２キナーゼと、式（１）を有する化合物またはその塩もしくは立体異性体の有効なＴＹＫ２キナーゼ阻害量とを接触させることを含む方法を提供する：

【化2】

［式中、
Ａｒ^１は、フェニル、ピリジル、チエニルおよびフラニルから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシル−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜２アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜２アルコキシ−Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルケニルオキシ、Ｃ_２〜４アルキニル、Ｃ_２〜４アルキニルオキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルカノイル、ヒドロキシおよびＣ_１〜４アルカノイルオキシから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、上記Ｃ_１〜４アルキルおよびＣ_１〜４アルコキシ部分はそれぞれ、１個または複数個のフッ素原子で置換されていてもよく；
Ｑ^１は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）およびＳＯ_２から選択され；
Ａは、存在しないか、またはＮＲ^２であり；
Ｒ^１は、
水素；
ヒドロキシル、Ｃ_１〜２アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜４アルキルアミノ、３〜７員非芳香族炭素環式および複素環式環（Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含有）、ならびにその１員または２員が窒素原子である７〜９環員の架橋二環式複素環式環から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜６非芳香族炭化水素基（上記炭素環式および複素環式環、ならびに架橋二環式複素環式環は、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルカノイル、Ｃ_１〜４アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニルまたはヒドロキシル−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい）；および
３〜７員非芳香族炭素環式および複素環式環（Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含有）、ならびにその１員または２員が窒素原子である７〜９環員の架橋二環式複素環式環（上記炭素環式および複素環式環、ならびに架橋二環式複素環式環は、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルカノイル、Ｃ_１〜４アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ_１〜３アルキル、モノ−Ｃ_１〜２アルキルアミノ−Ｃ_１〜３アルキル、ジ−Ｃ_１〜２アルキルアミノ−Ｃ_１〜３アルキルまたはヒドロキシル−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい）
から選択され；
Ｒ^２は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択されるか；または
ＮＲ^１Ｒ^２は、窒素および酸素から選択される第２のヘテロ原子環員を含有してもよい４〜７員非芳香族窒素含有複素環式環を形成しており、上記複素環式環は、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルカノイル、Ｃ_１〜４アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１〜３アルキル、モノ−Ｃ_１〜２アルキルアミノ−Ｃ_１〜３アルキル、ジ−Ｃ_１〜２アルキルアミノ−Ｃ_１〜３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい］。

【0022】

本発明の特定の好ましい態様および実施形態を、実施形態１．２〜２．２６および３．１〜３．３において、下記に提示する。

【0023】

１．２
Ａｒ^１が、置換されていてもよいフェニルである、実施形態１．０〜１．１のいずれか一つによる方法。

【0024】

１．３
Ａｒ^１が、置換されていてもよいピリジルである、実施形態１．０〜１．１のいずれか一つによる方法。

【0025】

１．４
Ａｒ^１が、置換されていてもよいチエニルである、実施形態１．０〜１．１のいずれか一つによる方法。

【0026】

１．５
Ａｒ^１が、置換されていてもよいフラニルである、実施形態１．０〜１．１のいずれか一つによる方法。

【0027】

１．６
Ａｒ^１のための任意選択の置換基が、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜２アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜２アルコキシ−Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルケニルオキシ、Ｃ_２〜４アルキニル、Ｃ_２〜４アルキニルオキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルカノイル、ヒドロキシおよびＣ_１〜４アルカノイルオキシから独立に選択され、上記Ｃ_１〜４アルキルおよびＣ_１〜４アルコキシ部分がそれぞれ、１個または複数個のフッ素原子で置換されていてもよい、実施形態１．０〜１．５のいずれか一つによる方法。

【0028】

１．７
Ａｒ^１のための任意選択の置換基が、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜２アルコキシ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜２アルコキシ−Ｃ_１〜３アルコキシ、シアノ、Ｃ_１〜３アルカノイルおよびＣ_１〜３アルカノイルオキシから独立に選択され、上記Ｃ_１〜３アルキルおよびＣ_１〜３アルコキシ部分がそれぞれ、１個または複数個のフッ素原子で置換されていてもよい、実施形態１．６による方法。

【0029】

１．８
Ａｒ^１のための任意選択の置換基が、フッ素、塩素、臭素、Ｃ_１〜３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル、メトキシ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３−アルコキシ、メトキシ−Ｃ_１〜３アルコキシ、シアノ、Ｃ_１〜３アルカノイルおよびＣ_１〜３アルカノイルオキシから独立に選択され、上記Ｃ_１〜３アルキルおよびＣ_１〜３アルコキシ部分がそれぞれ、１個または複数個のフッ素原子で置換されていてもよい、１．７による方法実施形態。

【0030】

１．９
Ａｒ^１のための任意選択の置換基が、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシエトキシ、シアノ、アセチル、アセトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチルおよびジフルオロメトキシから独立に選択される、実施形態１．８による方法。

【0031】

１．１０
Ａｒ^１のための任意選択の置換基が、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シアノ、アセチル、アセトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチルおよびジフルオロメトキシから独立に選択される、実施形態１．９による方法。

【0032】

１．１１
Ａｒ^１のための任意選択の置換基が、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、シアノ、アセチルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される、実施形態１．１０による方法。

【0033】

１．１２
Ａｒ^１のための任意選択の置換基が、フッ素および塩素から独立に選択される、実施形態１．１１による方法。

【0034】

１．１３
各置換基がフッ素である、実施形態１．１２による方法。

【0035】

１．１４
Ａｒ^１が、非置換であるか、もしくは１、２または３個の置換基を有する、実施形態１．１〜１．１３のいずれか１つによる方法。

【0036】

１．１５
Ａｒ^１が、非置換である、実施形態１．１４による方法。

【0037】

１．１６
Ａｒ^１が、１個の置換基を有する、実施形態１．１４による方法。

【0038】

１．１７
Ａｒ^１が、２個の置換基を有する、実施形態１．１４による方法。

【0039】

１．１８
Ａｒ^１が、３個の置換基を有する、実施形態１．１４による方法。

【0040】

１．１９
Ａｒ^１が、非置換であるか、もしくは１または２個の置換基を有する、実施形態１．１４による方法。

【0041】

１．２０
Ａｒ^１が、非置換フェニル基または２−一置換、３−一置換、４−一置換、２，３二置換、２，４二置換、２，５二置換もしくは２，６二置換フェニル基である、実施形態１．０〜１．１、１．２、および１．６〜１．１７のいずれか一つによる方法。

【0042】

１．２１
Ａｒ^１が、非置換フェニル、２−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、および５−フルオロ−２−メトキシフェニルから選択される、実施形態１．２０による方法。

【0043】

１．２２
Ａｒ^１が、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニルおよび２，６−ジクロロフェニルから選択される、実施形態１．２１による方法。

【0044】

１．２３
Ａｒ^１が、２，６−ジフルオロフェニルである、実施形態１．２２による方法。

【0045】

１．２３Ａ
Ａｒ^１が、２−クロロ−６−フルオロフェニルである、実施形態１．２２による方法。

【0046】

１．２３Ｂ
Ａｒ^１が、２，６−ジクロロフェニルである、実施形態１．２２による方法。

【0047】

１．２４
Ｑ^１がＣ（＝Ｏ）である、実施形態１．０〜１．２３Ｂのいずれか１つによる方法。

【0048】

１．２５
Ｑ^１がＳ（＝Ｏ）である、実施形態１．０〜１．２３Ｂのいずれか１つによる方法。

【0049】

１．２６
Ｑ^１がＳＯ_２である、実施形態１．０〜１．２３Ｂのいずれか１つによる方法。

【0050】

１．２７
Ａが存在しない（すなわち、上記部分Ｒ^１およびＱ^１が、一緒に直接結合している）、実施形態１．０〜１．２６のいずれか１つによる方法。

【0051】

１．２８
Ａが存在せず、Ｑ^１がＳＯ_２である、実施形態１．０〜１．２３Ｂのいずれか１つによる方法。

【0052】

１．２９
ＡがＮＲ^２である、実施形態１．０〜１．２６のいずれか１つによる方法。

【0053】

１．３０
Ｒ^１が、
水素；
ヒドロキシ、Ｃ_１〜２アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜４アルキルアミノ、３〜６員飽和炭素環式環および４〜７員複素環式環（Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含有）、ならびにその１員または２員が窒素原子である７〜９環員の架橋二環式複素環式環から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜６飽和炭化水素基（上記炭素環式および複素環式環、ならびに架橋二環式複素環式環は、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルカノイル、Ｃ_１〜４アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ_１〜３アルキル、モノ−Ｃ_１〜２アルキルアミノ−Ｃ_１〜３アルキル、ジ−Ｃ_１〜２アルキルアミノ−Ｃ_１〜３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい）；および
３〜６員飽和炭素環式環および４〜７員複素環式環（Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含有）、ならびにその１員または２員が窒素原子である７〜９環員の架橋二環式複素環式環（上記炭素環式および複素環式環、ならびに架橋二環式複素環式環は、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルカノイル、Ｃ_１〜４アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ_１〜３アルキル、モノ−Ｃ_１〜２アルキルアミノ−Ｃ_１〜３アルキル、ジ−Ｃ_１〜２アルキルアミノ−Ｃ_１〜３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい）
から選択され；
Ｒ^２が、存在する場合に、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択されるか；または
ＮＲ^１Ｒ^２が、窒素および酸素から選択される第２のヘテロ原子環員を含有してもよい４〜７員飽和窒素含有複素環式環を形成しており、上記複素環式環が、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルカノイル、Ｃ_１〜４アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい、実施形態１．０〜１．２９のいずれか１つによる方法。

【0054】

１．３１
Ｒ^１が、
水素；
ヒドロキシル、Ｃ_１〜３アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１〜３アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜３アルキルアミノ、３〜５員飽和炭素環式環および４〜６員複素環式環（Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含有）から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜４アルキル基（上記炭素環式および複素環式環は、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルカノイル、Ｃ_１〜３アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜３アルコキシカルボニル、またはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい）；および
３〜５員飽和炭素環式環および４〜６員複素環式環（Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含有）（上記炭素環式および複素環式環は、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルカノイル、Ｃ_１〜３アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい）
から選択され；
Ｒ^２が、存在する場合、水素およびＣ_１〜２アルキルから選択されるか；または
ＮＲ^１Ｒ^２が、窒素および酸素から選択される第２のヘテロ原子環員を含有してもよい４〜７員飽和窒素含有複素環式環を形成しており、上記複素環式環が、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルカノイル、Ｃ_１〜３アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい、実施形態１．３０による方法。

【0055】

１．３１
Ｒ^１が、
水素；
ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１〜３アルキルアミノおよびジ−Ｃ_１〜３アルキルアミノから選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜４アルキル基；および
窒素環員ならびに任意選択により、ＮおよびＯから選択される第２の環員を含有する５〜６員複素環式環（上記複素環式環は、１個または複数個のＣ_１〜３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい）
から選択され；
Ｒ^２が、存在する場合、水素およびＣ_１〜２アルキルから選択されるか；または
ＮＲ^１Ｒ^２が、窒素環員ならびに任意選択により、ＮおよびＯから選択される第２の環員を含有する５〜６員複素環式環を形成しており、上記複素環式環は、１個または複数個のＣ_１〜３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい、実施形態１．３０による方法。

【0056】

１．３２
Ｒ^１が、
水素；
ヒドロキシ、アミノ、およびモノ−Ｃ_１〜３アルキルアミノから選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜４アルキル基；および
ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される５〜６員複素環式環（上記複素環式環は、１個または複数個のＣ_１〜３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい）
から選択され；
Ｒ^２が、存在する場合、水素およびＣ_１〜２アルキルから選択されるか；または
ＮＲ^１Ｒ^２が、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される５〜６員複素環式環を形成しており、上記複素環式環は、１個または複数個のＣ_１〜３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい、実施形態１．３１による方法。

【0057】

１．３３
Ｒ^１が、
水素；
ヒドロキシ、アミノおよびメチルアミノから選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜３アルキル基；および
ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される５〜６員複素環式環（上記複素環式環は、１個または複数個のＣ_１〜３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい）
から選択され；
Ｒ^２が、存在する場合、水素およびＣ_１〜２アルキルから選択され；または
ＮＲ^１Ｒ^２が、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される５〜６員複素環式環を形成しており、上記複素環式環は、１個または複数個のＣ_１〜３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい、実施形態１．３２による方法。

【0058】

１．３４
Ｒ^１が、
水素；
ヒドロキシ、アミノおよびメチルアミノから選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜３アルキル基；および
ピロリジンおよびピペリジンから選択される５〜６員複素環式環（上記複素環式環は、メチル基で置換されていてもよい）
から選択され；
Ｒ^２が、存在する場合、水素およびメチルから選択されるか；または
ＮＲ^１Ｒ^２が、ピロリジンおよびモルホリンから選択される５〜６員複素環式環を形成しており、上記複素環式環は、ヒドロキシメチル基で置換されていてもよい、実施形態１．３３による方法。

【0059】

１．３５
Ｑ^１−Ａ−Ｒ^１が、下記の表中の基ＡＡ〜ＡＲから選択される、実施形態１．３４による方法：

【化3】

［式中、フェニル基への結合点が、アステリスクによって示されている］。

【0060】

１．３６
Ｑ^１−Ａ−Ｒ^１が、上記基ＡＡである、実施形態１．３５による方法。

【0061】

１．３７
式（０）または（１）の化合物が、
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−スルファモイルフェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（Ｎ’−メチルスルファモイル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド；
５−（４−（（３−アミノプロピル）カルバモイル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペリジン−３−イルカルバモイル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペリジン−３−イルカルバモイル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド；
５−（４−（（２−（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
５−（４−（（３−（メチルアミノ）プロピル）カルバモイル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピロリジン−３−イルカルバモイル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピロリジン−３−イルカルバモイル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド；
５−（４−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
５−（４−（（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）フェニルアミノ）オキサゾール−４−カルボキサミド；および
５−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）フェニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
およびその塩から選択される、実施形態１．０または１．１による方法。

【0062】

別の態様では、本発明は、実施形態１．０の式（０）の範囲内の化合物の新規の群を提供する。本発明の新規の化合物自体は、実施形態１．３８〜１．９６において定義するとおりである。

【0063】

１．３８
式（２）の化合物：

【化4】

またはその塩もしくは立体異性体
［式中、
Ｒ^７は、塩素およびフッ素から選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立に、水素、フッ素および塩素から選択され；
ｎは、０、１または２であり；
Ｑ^１は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）およびＳＯ_２から選択され；
Ａは、存在しないか、またはＮＲ^２であり；
Ｒ^１は、
水素；
ヒドロキシル、Ｃ_１〜２アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜４アルキルアミノ、３〜７員非芳香族炭素環式および複素環式環（Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含有）、ならびにその１員または２員が窒素原子である７〜９環員の架橋二環式複素環式環から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜６非芳香族炭化水素基（上記炭素環式および複素環式環、ならびに架橋二環式複素環式環は、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルカノイル、Ｃ_１〜４アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニルまたはヒドロキシル−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい）；および
３〜７員非芳香族炭素環式および複素環式環（Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含有）、ならびにその１員または２員が窒素原子である７〜９環員の架橋二環式複素環式環（上記炭素環式および複素環式環、ならびに架橋二環式複素環式環は、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルカノイル、Ｃ_１〜４アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ_１〜３アルキル、モノ−Ｃ_１〜２アルキルアミノ−Ｃ_１〜３アルキル、ジ−Ｃ_１〜２アルキルアミノ−Ｃ_１〜３アルキルまたはヒドロキシル−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい）
から選択され；
Ｒ^２は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択されるか；または
ＮＲ^１Ｒ^２は、窒素および酸素から選択される第２のヘテロ原子環員を含有してもよい４〜７員非芳香族窒素含有複素環式環を形成しており、上記複素環式環は、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルカノイル、Ｃ_１〜４アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１〜３アルキル、モノ−Ｃ_１〜２アルキルアミノ−Ｃ_１〜３アルキル、ジ−Ｃ_１〜２アルキルアミノ−Ｃ_１〜３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよく；ただし、
（ｉ）Ｒ^３〜Ｒ^６の２個以下は、水素以外であり；
（ｉｉ）Ｒ^７およびＲ^６が両方ともフッ素である場合、Ｒ^３〜Ｒ^５の１個は、塩素またはフッ素であり、かつ／またはＲ^１−Ａ−Ｑ^１は、エチルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルから選択される］。

【0064】

１．３８Ａ
Ｒ^７およびＲ^６が両方ともフッ素である場合に、Ｒ^３〜Ｒ^５の１個が塩素またはフッ素である、実施形態１．３８による化合物。

【0065】

１．３９
Ｒ^７が塩素である、実施形態１．３８または実施形態１．３８Ａによる化合物。

【0066】

１．４０
Ｒ^７が塩素であり、Ｒ^６がフッ素である、実施形態１．３９による化合物。

【0067】

１．４１
Ｒ^７およびＲ^６が両方とも塩素である、実施形態１．３９による化合物。

【0068】

１．４２
Ｒ^３およびＲ^５の少なくとも１個が水素である、実施形態１．３８〜１．４１のいずれか１つによる化合物。

【0069】

１．４３
Ｒ^３およびＲ^５の両方が水素である、実施形態１．４２による化合物。

【0070】

１．４４
Ｒ^４が水素である、実施形態１．３８〜１．４３のいずれか１つによる化合物。

【0071】

１．４５
Ｒ^４がフッ素である、実施形態１．３８〜１．４３のいずれか１つによる化合物。

【0072】

１．４６
Ｒ^４が塩素である、実施形態１．３８〜１．４３のいずれか１つによる化合物。

【0073】

１．４７
Ｑ^１がＣ（＝Ｏ）である、実施形態１．３８〜１．４６のいずれか１つによる化合物。

【0074】

１．４８
Ｑ^１がＳ（＝Ｏ）である、実施形態１．３８〜１．４６のいずれか１つによる化合物。

【0075】

１．４９
Ｑ^１がＳＯ_２である、実施形態１．３８〜１．４６のいずれか１つによる化合物。

【0076】

１．５０
Ａが存在しない（すなわち、上記部分Ｒ^１およびＱ^１が、一緒に直接結合している）、実施形態１．３８〜１．４９のいずれか１つによる化合物。

【0077】

１．５１
Ａが存在せず、Ｑ^１がＳＯ_２である、実施形態１．５０による化合物。

【0078】

１．５２
ＡがＮＲ^２である、実施形態１．３８〜１．４９のいずれか１つによる化合物。

【0079】

１．５３
Ｒ^１が、
水素；
ヒドロキシ、Ｃ_１〜２アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜４アルキルアミノ、３〜６員飽和炭素環式環および４〜７員複素環式環（Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含有）、ならびにその１員または２員が窒素原子である７〜９環員の架橋二環式複素環式環から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜６飽和炭化水素基（上記炭素環式および複素環式環、ならびに架橋二環式複素環式環は、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルカノイル、Ｃ_１〜４アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ_１〜３アルキル、モノ−Ｃ_１〜２アルキルアミノ−Ｃ_１〜３アルキル、ジ−Ｃ_１〜２アルキルアミノ−Ｃ_１〜３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい）；および
３〜６員飽和炭素環式環および４〜７員複素環式環（Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含有）、ならびにその１員または２員が窒素原子である７〜９環員の架橋二環式複素環式環（上記炭素環式および複素環式環、ならびに架橋二環式複素環式環は、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルカノイル、Ｃ_１〜４アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ_１〜３アルキル、モノ−Ｃ_１〜２アルキルアミノ−Ｃ_１〜３アルキル、ジ−Ｃ_１〜２アルキルアミノ−Ｃ_１〜３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい）
から選択され；
Ｒ^２が、存在する場合、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択されるか；または
ＮＲ^１Ｒ^２が、窒素および酸素から選択される第２のヘテロ原子環員を含有してもよい４〜７員飽和窒素含有複素環式環を形成しており、上記複素環式環は、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルカノイル、Ｃ_１〜４アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい、実施形態１．３８〜１．５２のいずれか１つによる化合物。

【0080】

１．５４
Ｒ^１が、
水素；
ヒドロキシル、Ｃ_１〜３アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１〜３アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜３アルキルアミノ、３〜５員飽和炭素環式環および４〜６員複素環式環（Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含有）から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜４アルキル基（上記炭素環式および複素環式環は、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルカノイル、Ｃ_１〜３アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜３アルコキシカルボニル、またはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい）；および
３〜５員飽和炭素環式環および４〜６員非芳香族複素環式環（Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含有）（上記炭素環式および複素環式環は、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルカノイル、Ｃ_１〜３アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい）
から選択され；
Ｒ^２が、存在する場合、水素およびＣ_１〜２アルキルから選択されるか；または
ＮＲ^１Ｒ^２が、窒素および酸素から選択される第２のヘテロ原子環員を含有してもよい４〜７員飽和窒素含有複素環式環を形成しており、上記複素環式環が、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルカノイル、Ｃ_１〜３アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい、実施形態１．５３による化合物。

【0081】

１．５５
Ｒ^１が、
水素；
ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１〜３アルキルアミノおよびジ−Ｃ_１〜３アルキルアミノから選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜４アルキル基；および
窒素環員ならびに任意選択により、ＮおよびＯから選択される第２の環員を含有する５〜６員非芳香族複素環式環（上記複素環式環は、１個または複数個のＣ_１〜３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい）
から選択され；
Ｒ^２が、存在する場合、水素およびＣ_１〜２アルキルから選択されるか；または
ＮＲ^１Ｒ^２が、窒素環員ならびに任意選択により、ＮおよびＯから選択される第２の環員を含有する５〜６員複素環式環を形成しており、上記複素環式環が、１個または複数個のＣ_１〜３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい、実施形態１．５４による化合物。

【0082】

１．５６
Ｒ^１が、
水素；
ヒドロキシ、アミノおよびモノ−Ｃ_１〜３アルキルアミノから選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜４アルキル基；および
ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される５〜６員非芳香族複素環式環（上記複素環式環は、１個または複数個のＣ_１〜３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい）
から選択され；
Ｒ^２が、存在する場合、水素およびＣ_１〜２アルキルから選択されるか；または
ＮＲ^１Ｒ^２が、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される５〜６員複素環式環を形成しており、上記複素環式環が、１個または複数個のＣ_１〜３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい、実施形態１．５５による化合物。

【0083】

１．５７
Ｒ^１が、
水素；
ヒドロキシ、アミノおよびメチルアミノから選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜３アルキル基；および
ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される５〜６員複素環式環（上記複素環式環は、１個または複数個のＣ_１〜３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい）
から選択され；
Ｒ^２が、存在する場合、水素およびＣ_１〜２アルキルから選択されるか；または
ＮＲ^１Ｒ^２が、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される５〜６員複素環式環を形成しており、上記複素環式環は、１個または複数個のＣ_１〜３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい、実施形態１．５６による化合物。

【0084】

１．５８
Ｒ^１が、
水素；
ヒドロキシ、アミノおよびメチルアミノから選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜３アルキル基；および
ピロリジンおよびピペリジンから選択される５〜６員複素環式環（上記複素環式環は、メチル基で置換されていてもよい）
から選択され；
Ｒ^２が、存在する場合、水素およびメチルから選択されるか；または
ＮＲ^１Ｒ^２が、ピロリジンおよびモルホリンから選択される５〜６員複素環式環を形成しており、上記複素環式環が、ヒドロキシメチル基で置換されていてもよい、実施形態１．５７による化合物。

【0085】

１．５９
Ｒ^１が、
水素；および
ヒドロキシル、Ｃ_１〜２アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜４アルキルアミノ、３〜７員非芳香族炭素環式および複素環式環（Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含有）、ならびにその１員または２員が窒素原子である７〜９環員の架橋二環式複素環式環から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜６非芳香族炭化水素基（上記炭素環式および複素環式環、ならびに架橋二環式複素環式環は、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルカノイル、Ｃ_１〜４アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニルまたはヒドロキシル−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい）
から選択される、実施形態１．３８〜１．５２のいずれか１つによる化合物。

【0086】

１．６０
Ｒ^１が、
水素；および
ヒドロキシル、Ｃ_１〜３アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１〜３アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜３アルキルアミノ、３〜５員飽和炭素環式環および４〜６員複素環式環（Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含有）から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜４アルキル基（上記炭素環式および複素環式環は、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルカノイル、Ｃ_１〜３アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜３アルコキシカルボニル、またはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい）から選択される、実施形態１．３８〜１．５２のいずれか１つによる化合物。

【0087】

１．６１
Ｒ^１が、
水素；および
ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１〜３アルキルアミノおよびジ−Ｃ_１〜３アルキルアミノから選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜４アルキル基
から選択される、実施形態１．３８〜１．５２のいずれか１つによる化合物。

【0088】

１．６２
Ｒ^１が、
水素；および
ヒドロキシ、アミノおよびモノ−Ｃ_１〜３アルキルアミノから選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜４アルキル基
から選択される、実施形態１．３８〜１．５２のいずれか１つによる化合物。

【0089】

１．６３
Ｒ^１が、
水素；および
ヒドロキシ、アミノおよびメチルアミノから選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜３アルキル基
から選択される、実施形態１．３８〜１．５２のいずれか１つによる化合物。

【0090】

１．６４
Ｒ^１が、Ｃ_１〜３アルキル基である、実施形態１．６３による化合物。

【0091】

１．６５
Ｒ^１が、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される、実施形態１．６４による化合物。

【0092】

１．６６
Ｒ^１が、メチルである、実施形態１．６５による化合物。

【0093】

１．６７
Ｒ^１が、エチルである、実施形態１．６５による化合物。

【0094】

１．６８
Ｒ^１が、イソプロピルである、実施形態１．６５による化合物。

【0095】

１．６９
Ｒ^１が、ヒドロキシ、アミノおよびメチルアミノから選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜３アルキル基である、実施形態１．６３による化合物。

【0096】

１．７０
Ｒ^１が、ヒドロキシ、アミノおよびメチルアミノから選択される１個または複数個の置換基で置換されているＣ_２〜３アルキル基である、実施形態１．６９による化合物。

【0097】

１．７１
Ｒ^１が、３−アミノプロピル、３−メチルアミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−ヒドロキシプロピルおよび２−ヒドロキシエチルから選択される、実施形態１．７０による化合物。

【0098】

１．７３
Ｒ^１が、水素である、実施形態１．６３による化合物。

【0099】

１．７４
Ｒ^１が、３〜６員飽和炭素環式環および４〜７員複素環式環（Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含有）、ならびにその１員または２員が窒素原子である７〜９環員の架橋二環式複素環式環から選択され、上記炭素環式および複素環式環、ならびに架橋二環式複素環式環が、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルカノイル、Ｃ_１〜４アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ_１〜３アルキル、モノ−Ｃ_１〜２アルキルアミノ−Ｃ_１〜３アルキル、ジ−Ｃ_１〜２アルキルアミノ−Ｃ_１〜３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい、実施形態１．３８〜１．５２のいずれか１つによる化合物。

【0100】

１．７５
Ｒ^１が、３〜５員飽和炭素環式環および４〜６員非芳香族複素環式環（Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含有）から選択され、上記炭素環式および複素環式環が、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルカノイル、Ｃ_１〜３アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい、実施形態１．３８〜１．５２のいずれか１つによる化合物。

【0101】

１．７６
Ｒ^１が、窒素環員ならびに任意選択により、ＮおよびＯから選択される第２の環員を含有する５〜６員非芳香族複素環式環から選択され、上記複素環式環が、１個または複数個のＣ_１〜３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい、実施形態１．３８〜１．５２のいずれか１つによる化合物。

【0102】

１．７７
Ｒ^１が、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される５または６員非芳香族複素環式環であり、上記複素環式環が、１個または複数個のＣ_１〜３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい、実施形態１．３８〜１．５２のいずれか１つによる化合物。

【0103】

１．７８
Ｒ^１が、ピロリジンおよびピペリジンから選択される５〜６員複素環式環であり、上記複素環式環が、メチル基で置換されていてもよい、実施形態１．５７による化合物。

【0104】

１．７９
Ａが、ＮＲ^２であり、ＮＲ^１Ｒ^２が、窒素および酸素から選択される第２のヘテロ原子環員を含有してもよい４〜７員飽和窒素含有複素環式環を形成しており、上記複素環式環が、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルカノイル、Ｃ_１〜４アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい、実施形態１．３８〜１．４９のいずれか１つによる化合物。

【0105】

１．８０
Ａが、ＮＲ^２であり、ＮＲ^１Ｒ^２が、窒素および酸素から選択される第２のヘテロ原子環員を含有してもよい４〜７員飽和窒素含有複素環式環形成しており、上記複素環式環が、１個または複数個のヒドロキシ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルカノイル、Ｃ_１〜３アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい、実施形態１．３８〜１．４９のいずれか１つによる化合物。

【0106】

１．８１
Ａが、ＮＲ^２であり、ＮＲ^１Ｒ^２が、窒素環員ならびに任意選択により、ＮおよびＯから選択される第２の環員を含有する５〜６員複素環式環を形成しており、上記複素環式環が、１個または複数個のＣ_１〜３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい、実施形態１．３８〜１．４９のいずれか１つによる化合物。

【0107】

１．８２
Ａが、ＮＲ^２であり、ＮＲ^１Ｒ^２が、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される５〜６員複素環式環を形成しており、上記複素環式環が、１個または複数個のＣ_１〜３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜３アルキル基で置換されていてもよい、実施形態１．３８〜１．４９のいずれか１つによる化合物。

【0108】

１．８３
Ａが、ＮＲ^２であり、ＮＲ^１Ｒ^２が、ピロリジンおよびモルホリンから選択される５〜６員複素環式環を形成しており、上記複素環式環が、ヒドロキシメチル基で置換されていてもよい、実施形態１．３８〜１．４９のいずれか１つによる化合物。

【0109】

１．８４
Ｒ^２が、水素およびメチルから選択される、実施形態１．３８〜１．４９および１．５２〜１．７８のいずれか１つによる化合物。

【0110】

１．８５
Ｒ^２が水素である、実施形態１．３８〜１．４９および１．５２〜１．７８のいずれか１つによる化合物。

【0111】

１．８６
Ｒ^２がメチルである、実施形態１．３８〜１．４９および１．５２〜１．７８のいずれか１つによる化合物。

【0112】

１．８７
Ｑ^１−Ａ−Ｒ^１が、以下の表中の基ＡＡ〜ＡＴから選択される、実施形態１．３８〜１．４６のいずれか１つによる化合物：

【化5】

［式中、フェニル基の結合点は、アステリスクによって示されている］。

【0113】

１．８８
Ｑ^１−Ａ−Ｒ^１が、基ＡＡ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＲ、ＡＳおよびＡＴから選択される、実施形態１．８７による化合物。

【0114】

１.８９
Ｑ^１−Ａ−Ｒ^１が、基ＡＡ、ＡＳおよびＡＴから選択される、実施形態１．８８による化合物。

【0115】

１．９０
Ｑ^１−Ａ−Ｒ^１が、基ＡＡである、実施形態１．８９による化合物。

【0116】

１.９１
Ｑ^１−Ａ−Ｒ^１が、基ＡＧ、ＡＨ、ＡＩおよびＡＲから選択される、実施形態１．８８による化合物。

【0117】

１.９２
ｎが、０および１から選択される、実施形態１．３８〜１．９１のいずれか１つによる化合物。

【0118】

１.９３
ｎが、０である、実施形態１．９２による化合物。

【0119】

１.９４
ｎが、１である、実施形態１．９２による化合物。

【0120】

１.９５
上記フッ素原子が、上記部分Ｑ^１に対してオルト位でベンゼン環に結合している、実施形態１．９４による化合物。

【0121】

１.９６
式（２）の化合物が、
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−オキサゾール−４−カルボン酸アミド；
２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−オキサゾール−４−カルボン酸アミド；
５−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸アミド；
２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−オキサゾール−４−カルボン酸アミド；
（Ｓ）２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−［４−（ピペリジン−３−イルカルバモイル）−フェニルアミノ］−オキサゾール−４−カルボン酸アミド；
（Ｒ）２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−［４−（ピペリジン−３−イルカルバモイル）−フェニルアミノ］−オキサゾール−４−カルボン酸アミド；
２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−オキサゾール−４−カルボン酸アミド；
２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェニルアミノ］−オキサゾール−４−カルボン酸アミド；
（Ｓ）２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−［４−（ピペリジン−３−イルカルバモイル）−フェニルアミノ］−オキサゾール−４−カルボン酸アミド；
（Ｒ）２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−［４−（ピペリジン−３−イルカルバモイル）−フェニルアミノ］−オキサゾール−４−カルボン酸アミド；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−オキサゾール−４−カルボン酸アミド；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェニルアミノ］−オキサゾール−４−カルボン酸アミド；
２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−エタンスルホニル−フェニルアミノ）−オキサゾール−４−カルボン酸アミド；
２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−オキサゾール−４−カルボン酸アミド；および
２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５−［４−プロパン−２−スルホニル）−ｈエニルアミノ］−オキサゾール−４−カルボン酸アミド；
から選択される、実施形態１．３８による化合物ならびにその塩および立体異性体。

【0122】

１．９７
式（０）、（１）または（２）の化合物が、塩の形態である、実施形態１．０〜１．３７のいずれか１つによる方法または実施形態１．３８〜１．９６のいずれか１つによる化合物。

【0123】

１．９８
上記塩が酸付加塩である、実施形態１．９７による方法または化合物。

【0124】

１．９９
上記酸付加塩が、薬学的に許容される塩である、実施形態１．９７または実施形態１．９８による方法または化合物。

【0125】

１．１００
式（０）、（１）または（２）の化合物が、遊離塩基の形態である、実施形態１．０〜１．３７のいずれか１つによる方法または実施形態１．３８〜１．９６のいずれか１つによる化合物。

【0126】

定義
下記の式（１）に対する言及には、内容によって別段に示されていない限り、式（１）はもちろん、式（０）および（２）が含まれる。

【0127】

「Ｃ_１〜６非芳香族炭化水素基」においてなど、「非芳香族炭化水素基」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素および水素からなり、芳香族の特徴を有さない構造基を指す。

【0128】

別段に示されていない限り、上記非芳香族炭化水素基は、非環式または環式であってよく、飽和または不飽和であってよい。したがって、この用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基、ならびにそれらの組み合わせに及ぶ。

【0129】

明記されている場合、非芳香族炭化水素基は、置換されていてよい。すなわち、水素原子が、別の原子または官能基によって置き換えられていてよい。

【0130】

「非芳香族炭素環式および複素環式環」に対する言及は、本明細書で使用する場合、飽和および不飽和環系の両方を指すが、ただし、いずれのそのような不飽和環系も、芳香族の特徴を有さない。

【0131】

「架橋二環式複素環式環」という用語は、本明細書で使用する場合、２個の環が、２個を超える原子を共有している非芳香族複素環式環系を指す。例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、第４版、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１３１〜１３３頁、１９９２を参照されたい。架橋二環式環系は、例えば、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル基などの［３．２．１］二環式環系、またはキヌクリジン−３−イル基などの［２．２．２］二環式環系であってよい。

【0132】

塩
式（０）、（１）および（２）の化合物は、塩の形態で提供し得る。

【0133】

塩（実施形態１．９７〜１．９９において定義されているとおり）は典型的には、酸付加塩である。

【0134】

上記塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ、Ｐ． Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ）、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ）、ＩＳＢＮ： ３−９０６３９−０２６−８、Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ、３８８頁、２００２年８月において記載されている方法などの慣用の化学的方法によって、親化合物から合成できる。一般に、そのような塩は、水中で、もしくは有機溶媒中で、またはそれら２種の混合物中で（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が使用される）、化合物の遊離塩基形態を酸と反応させることによって調製できる。

【0135】

酸付加塩（実施形態１．９８において定義したとおり）は、無機および有機の両方の広範囲の様々な酸を用いて形成できる。酸付加塩の例には、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）カンファ酸、カンファ−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプト酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸、さらには、アシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂からなる群から選択される酸と共に形成される塩が含まれる。

【0136】

本発明の化合物の塩形態は典型的には、薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅら、１９７７、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、Ｖｏｌ．６６、ｐｐ．１〜１９において論述されている。しかしながら、薬学的に許容されない塩も、薬学的に許容される塩に次いで変換し得る中間体として調製できる。例えば、本発明の化合物の精製または分離において有用であり得る、そのような薬学的に許容されない塩形態も、本発明の一部を形成している。

【0137】

同位体
実施形態１．０〜１．１００のいずれか１つにおいて定義したとおりの本発明の化合物は、１つまたは複数の同位体置換を含み得て、特定の元素に対する言及は、その範囲内に、その元素のすべての同位体を含む。例えば、水素に対する言及は、その範囲内に、^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）、および^３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素に対する言及は、その範囲内に、それぞれ^１２Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃならびに^１６Ｏおよび^１８Ｏを含む。

【0138】

同様に、特定の官能基に対する言及も、内容によって別段に示されていない限り、その範囲内に、同位体変形形態を含む。

【0139】

例えば、エチル基などのアルキル基に対する言及も、例えば、５個の水素原子のすべてがジュウテリウム同位体形態であるエチル基（ペルジューテロエチル基）においてなど、その基中の水素原子の１個または複数個がジュウテリウムまたはトリチウム同位体の形態である変形に及ぶ。

【0140】

同位体は、放射性または非放射性であってよい。本発明（実施形態１．１０１）の一実施形態では、実施形態１．０〜１．１００のいずれか１つの化合物は、放射性同位体を含有しない。そのような化合物は、治療用途に好ましい。しかしながら、別の実施形態では（実施形態１．１０２）、実施形態１．０〜１．１００のいずれか１つの化合物は、１個または複数の放射性同位体を含有する。そのような放射性同位体を含有する化合物は、診断環境において有用であり得る。

【0141】

溶媒和物
実施形態１．０〜１．１０２のいずれか１つにおいて定義したとおりの式（０）、（１）または（２）の化合物は、溶媒和物を形成し得る。

【0142】

好ましい溶媒和物は、非毒性の薬学的に許容される溶媒（以下では、溶媒和溶媒と称する）の分子の、本発明の化合物の固体状態構造（例えば、結晶構造）への組み込みによって形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例には、水、アルコール（エタノール、イソプロパノールおよびブタノールなど）およびジメチルスルホキシドが含まれる。溶媒和物は、本発明の化合物を、溶媒、または溶媒和溶媒を含有する溶媒の混合物で再結晶化させることによって調製できる。溶媒和物が任意の所与の事例において形成しているかどうかは、その化合物の結晶を、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱分析（ＤＳＣ）およびＸ線結晶学などの周知の標準的な技術を使用する分析に掛けることによって決定できる。

【0143】

溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的溶媒和物であってよい。

【0144】

特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例には、半水和物、一水和物および二水和物が含まれる。

【0145】

したがって、さらなる実施形態１．１０３および１．１０４では、本発明は、下記を提供する。

【0146】

１．１０３
式（０）、（１）または（２）の化合物が溶媒和物の形態である、実施形態１．０〜１．１０２のいずれか１つによる方法または化合物。

【0147】

１．１０４
上記溶媒和物が水和物である、実施形態１．１０３による方法または化合物。

【0148】

溶媒和物のより詳細な論述、ならびにそれらを作製および特徴づけるために使用される方法については、Ｂｒｙｎら、Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ、Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＳＳＣＩにより刊行、Ｉｎｃ ｏｆ Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ、ＩＮ、ＵＳＡ、１９９９、ＩＳＢＮ ０−９６７−０６７１０−３を参照されたい。

【0149】

別法では、水和物として存在するのではなく、本発明の化合物は、無水であってよい。したがって、別の実施形態では（実施形態１．１０５）、実施形態１．０〜１．１０２のいずれか１つにおいて定義したとおりの式（１）の化合物は、無水形態である。

【0150】

ＴＹＫ２キナーゼの阻害およびそれによって生じる治療用途
実施形態１．０〜１．３７では、ＴＹＫ２キナーゼを阻害する方法であって、ＴＹＫ２キナーゼと、式（０）または式（１）を有する化合物の有効なＴＹＫ２キナーゼ阻害量とを接触させることを含む方法を提供する。

【0151】

ＴＹＫ２キナーゼの阻害は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで行うことができる。

【0152】

したがって、本発明は、下記を提供する。

【0153】

２．１
ＴＹＫ２キナーゼの阻害をｉｎ ｖｉｔｒｏで実施する、実施形態１．０〜１．３７および１．９７〜１．１０５のいずれか１つによる方法。

【0154】

２．２
ＴＹＫ２キナーゼの阻害をｉｎ ｖｉｖｏで実施する、実施形態１．１〜１．３７および１．９７〜１．１０５のいずれか１つによる方法。

【0155】

実施形態１．３８〜１．１０５の新規の化合物も、ＴＹＫ２キナーゼを阻害するために使用できる。したがって、本発明はさらに、下記を提供する。

【0156】

２．３
ＴＹＫ２キナーゼを阻害する方法であって、ＴＹＫ２キナーゼと、実施形態１．３８〜１．１０５のいずれか１つにおいて定義したとおりの式（２）を有する化合物またはその塩もしくは立体異性体の有効なＴＹＫ２キナーゼ阻害量とを接触させることを含む方法。

【0157】

２．４
ＴＹＫ２キナーゼの阻害をｉｎ ｖｉｔｒｏで実施する、実施形態２．３による方法。

【0158】

２．５
ＴＹＫ２キナーゼの阻害をｉｎ ｖｉｖｏで実施する、実施形態２．４による方法。

【0159】

２．６
ＴＹＫ２キナーゼの阻害薬として使用するための、実施形態１．０〜１．１０５のいずれか１つにおいて定義したとおりの式（０）、（１）または（２）の化合物。

【0160】

２．７
医薬品において使用するための、実施形態１．３８〜１．１０５のいずれか１つにおいて定義したとおりの式（２）の化合物。

【0161】

ＴＹＫ２キナーゼの阻害を、ＴＹＫ２キナーゼが関係している疾患または状態の治療的処置の一部として、好ましくはｉｎ ｖｉｖｏで実行する。

【0162】

本発明の方法は、炎症性疾患または状態、免疫疾患または状態、アレルギー性疾患または障害、移植拒絶および移植片対宿主疾患から選択される疾患または状態を治療する状況において特に適用可能である。上記方法は、敗血症および敗血症性ショックを治療する状況においても適用可能である。

【0163】

したがって、さらなる態様では、本発明は、下記を提供する。

【0164】

２．８
疾患または状態を、それを必要とする対象において治療する方法であって、上記疾患が炎症性疾患または状態、免疫疾患または状態、アレルギー性疾患または障害、移植拒絶および移植片対宿主疾患、または敗血症および敗血症性ショックから選択される疾患または状態から選択され、上記疾患または状態がＴＹＫ２阻害に対し感受性があり、実施形態１．０〜１．１０５のいずれか１つにおいて定義したとおりの式（０）、（１）もしくは（２）の化合物またはその塩の有効なＴＹＫ２阻害量を上記対象に投与することを含む方法。

【0165】

２．９
ＴＹＫ２阻害に対し感受性がある炎症性疾患または状態、免疫疾患または状態、アレルギー性疾患または障害、移植拒絶および移植片対宿主疾患を治療する際に使用するための；または敗血症または敗血症性ショックを治療する際に使用するための、実施形態１．０〜１．１０５のいずれか１つにおいて定義したとおりの式（０）、（１）もしくは（２）の化合物、またはその塩。

【0166】

２．１０
ＴＹＫ２阻害に対し感受性がある炎症性疾患または状態、免疫疾患または状態、アレルギー性疾患または障害、移植拒絶および移植片対宿主疾患を治療するための医薬品；もしくは敗血症または敗血症性ショックを治療する際に使用するための医薬品を製造するための、実施形態１．０〜１．１０５のいずれか１つにおいて定義したとおりの式（０）、（１）もしくは（２）の化合物、またはその塩の使用。

【0167】

自己免疫疾患
式（０）、（１）および（２）の化合物のＴＹＫ２阻害活性は、自己免疫疾患を治療する際に使用できる。したがって、さらなる態様では、本発明は、下記を提供する。

【0168】

２．１１
自己免疫疾患を、それを必要とする対象において治療する方法であって、上記対象においてＴＹＫ２キナーゼを阻害しそれによって自己免疫疾患に関連する炎症プロセスの規模を遮断するか低減するように、実施形態１．０〜１．１０５のいずれか１つにおいて定義したとおりの式（０）、（１）または（２）の化合物の有効なＴＹＫ２阻害量を上記対象に投与することを含む方法。

【0169】

２．１２
上記対象においてＴＹＫ２キナーゼを阻害しそれによって自己免疫疾患に関連する炎症プロセスの規模を遮断するか低減するように、上記化合物の有効なＴＹＫ２阻害量を上記対象に投与することを含む、自己免疫疾患を、それを必要とする対象において治療する方法において使用するための、実施形態１．０〜１．１０５のいずれか１つにおいて定義したとおりの式（０）、（１）または（２）の化合物。

【0170】

２．１３
上記対象においてＴＹＫ２キナーゼを阻害しそれによって自己免疫疾患に関連する炎症プロセスの規模を遮断するか低減するように、上記化合物の有効なＴＹＫ２阻害量を上記対象に投与することによって、自己免疫疾患を、それを必要とする対象において治療するための医薬品を製造するための、実施形態１．０〜１．１０５のいずれか１つにおいて定義したとおりの式（０）、（１）または（２）の化合物の使用。

【0171】

２．１４
上記自己免疫疾患が多発性硬化症である、実施形態２．１１〜２．１３のいずれか１つによる方法、使用するための化合物または使用。

【0172】

実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）およびタイラーマウス脳炎ウイルス誘発性脱髄疾患（ＴＭＥＶ−ＩＤＤ）は、多発性硬化症（ＭＳ）の２種の臨床関連マウスモデルである（（ｉ）Ｒａｉｎｅ ＣＳ：Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ： ｉｔｓ ｉｍｐａｃｔ ｕｐｏｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ． Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ １９８４、５０：６０８〜６３５；（ｉｉ）Ｓｔｅｉｎｍａｎ Ｌ：Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｔｏ ｔｈｅ ｕｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ＭＳ ａｎｄ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｒａｔｉｏｎａｌ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｎｅｕｒｏｎ １９９９、２４：５１１〜５１４；および（ｉｉｉ）Ｋｅｖｉｎ Ｇ． Ｆｕｌｌｅｒら、Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｌｅｒ’ｓ Ｖｉｒｕｓ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅ， Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｓｅｒｉｅｓ： Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ｖｏｌｕｍｅ：１０２、２００４、３３９〜３６１を参照されたい）。

【0173】

多発性硬化症を治療する際の式（０）、（１）または（２）の化合物の有用性は、上記のモデルのいずれか、特に、下記の実施例において記載する実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルを使用して実証できる。

【0174】

「治療する」および「治療」という用語は、多発性硬化症の内容において本明細書で使用する場合、
上記疾患の進行の停止；
上記疾患の進行の減速；
上記疾患の進行の改変；
例えば、１種または複数の症状の除去またはその重症度の低減による、症状の軽減の提供；
緩解期間の延長；
再発の予防；
再発の重症度の低減；および
再発寛解型ＭＳから二次性進行型ＭＳへの進行の予防または減速
のいずれか１つまたは複数を含む。

【0175】

本発明によって除去するか、または重症度を低減できる多発性硬化症の症状には、
１本または複数本の四肢における衰弱および／または無感覚；
四肢の刺痛；
体躯または四肢周囲における締め付け感；
１本または複数本の四肢の振戦；
片足または両足の引きずりまたは不十分な制御；
痙性または失調性不全対麻痺；
１本または複数本の四肢の麻痺；
多動性腱反射；
腹壁反射の消失；
レルミット徴候；
延髄後または視神経炎；
歩行中の不安定さ；
平衡に伴う問題、
筋肉倦怠の増大；
脳幹症状（複視、めまい、嘔吐）；
排尿障害；
片麻痺；
三叉神経痛；
他の疼痛症候群；
眼振および運動失調；
小脳型運動失調；
シャルコー３徴；複視；
両側核間眼筋麻痺；
顔面筋のミオキミアまたは麻痺；
難聴；
耳鳴り；
無構造幻聴（蝸牛接続の関与による）；
一過性の顔面知覚麻痺または三叉神経痛；
尿失禁および／または大便失禁
膀胱機能不全多幸感；
うつ病；
倦怠；
認知症；
下部背面のだるさ、うずく痛み；
四肢における鋭く、焼けるような、限局性の低い疼痛；
神経学的欠損の突然の発作；
構音障害および運動失調；
四肢における発作性疼痛および知覚不全；
閃光；
発作性掻痒；
強直性発作；
知覚変化；
視覚問題；
筋肉衰弱；
強調および発話困難；
認知障害；
過熱；ならびに
運動障害および身体障害
から選択される任意の１種または複数の症状が任意の組み合わせで含まれる。

【0176】

本化合物を、再発を予防するかその可能性もしくは重症度を低減するために、寛解の期間中に予防的に使用でき、または再発している患者を治療するために使用できる。好ましくは、予防的に使用する。

【0177】

式（０）、（１）もしくは（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、単独の治療薬として使用でき、またはステロイドまたはインターフェロンなどの他の治療薬と併せて使用できる。

【0178】

本発明の一般的な一実施形態では、式（０）、（１）もしくは（２）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、単独の治療薬として使用する。

【0179】

多発性硬化症以外の疾患および状態を治療する際の使用
式（１）の化合物のＴＹＫ２阻害活性を、自己免疫疾患の治療において使用でき、これは、幅広い他の炎症性疾患、さらには、免疫疾患およびアレルギー性疾患の治療においても良好に使用できる。したがって、本発明はまた、下記を提供する。

【0180】

２．１５
疾患または状態を、それを必要とする対象において治療する方法であって、上記疾患が自己免疫患以外であり炎症性疾患または状態、免疫疾患または状態、アレルギー性疾患または障害、移植拒絶および移植片対宿主疾患から選択され、上記疾患または状態がＴＹＫ２阻害に対し感受性があり、実施形態１．０〜１．１０５のいずれか１つにおいて定義したとおりの式（０）、（１）もしくは（２）の化合物またはその塩の有効なＴＹＫ２阻害量を上記対象に投与することを含む方法。

【0181】

２．１６
疾患または状態を、それを必要とする対象において治療する方法であって、上記疾患が多発性硬化症以外であり炎症性疾患または状態、免疫疾患または状態、アレルギー性疾患または障害、移植拒絶および移植片対宿主疾患から選択され、上記疾患または状態がＴＹＫ２阻害に対し感受性があり、実施形態１．０〜１．１０５のいずれか１つにおいて定義したとおりの式（０）、（１）もしくは（２）の化合物またはその塩の有効なＴＹＫ２阻害量を上記対象に投与することを含む方法。

【0182】

２．１７
疾患または状態を、それを必要とする対象において治療する方法であって、上記疾患が（ａ）放射線曝露による皮膚炎症；
（ｂ）喘息；
（ｃ）アレルギー性炎症；
（ｄ）慢性炎症；
（ｅ）炎症性眼疾患；
（ｆ）ドライアイ症候群（ＤＥＳ、乾性角結膜炎または涙機能不全症候群としても公知）；
（ｇ）ブドウ膜炎（例えば、非罹患性ブドウ膜炎の慢性進行性または再発性形態）；
（ｈ）インスリン依存型糖尿病（Ｉ型）；
（ｉ）橋本甲状腺炎；
（ｊ）グレーブス病；
（ｋ）クッシング病；
（ｌ）アディソン病（副腎が罹患）
（ｍ）慢性活動性肝炎（肝臓が罹患）；
（ｎ）多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）；
（ｏ）小児脂肪便症；
（ｐ）乾癬；
（ｑ）炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；
（ｒ）強直性脊椎炎；
（ｓ）関節リウマチ；
（ｔ）全身性エリテマトーデス；
（ｕ）重症筋無力症；
（ｖ）移植拒絶（同種移植片移植拒絶）；および
（ｗ）移植片対宿主病（ＧＶＤＨ）；
から選択される任意の１種または複数の疾患または状態であり、
実施形態１．０〜１．１０５のいずれか１つにおいて定義したとおりの式（０）、（１）もしくは（２）の化合物またはその塩の有効なＴＹＫ２阻害量を上記対象に投与することを含む方法。

【0183】

２．１８
実施形態２．１５、２．１６および２．１７のいずれか１つにおいて定義したとおりの方法において使用するための、実施形態１．０〜１．１０５のいずれか１つにおいて定義したとおりの式（０）、（１）または（２）の化合物。

【0184】

２．１９
実施形態２．１５、２．１６および２．１７のいずれか１つにおいて定義したとおりの方法において使用するための医薬品を製造するための、実施形態１．０〜１．１０５のいずれか１つにおいて定義したとおりの式（０）、（１）または（２）の化合物の使用。

【0185】

本発明の内容では、自己免疫疾患は、自身の成分、例えば、タンパク質、脂質またはＤＮＡに対する身体の免疫反応によって少なくとも部分的に誘発される疾患である。臓器特異的自己免疫障害の例は、膵臓を侵すインスリン依存型糖尿病（Ｉ型）、甲状腺を侵す橋本甲状腺炎およびグレーブス病、胃を侵す悪性貧血、副腎を侵すクッシング病およびアディソン病、肝臓を侵す慢性活動性肝炎；多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、セリアック病、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）ならびに強直性脊椎炎である。非臓器特異的自己免疫障害の例は、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性狼瘡および重症筋無力症である。Ｉ型糖尿病は、ランゲルハンス島のインスリン分泌β細胞に対する自己反応性Ｔ細胞の選択的凝集から生じる。

【0186】

関節リウマチ（ＲＡ）は、世界人口の約１％が罹患する慢性進行性の衰弱性炎症性疾患である。ＲＡは、手足の小関節を主に侵す対称性多関節関節炎である。滑膜における炎症に加えて、パンヌスと称される組織の攻撃性の前線である関節の内層が、局所関節構造を侵襲および破壊する（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ ２００３、Ｎａｔｕｒｅ ４２３：３５６〜３６１）。

【0187】

炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、慢性再発性腸管炎症によって特徴づけられる。ＩＢＤは、クローン病および潰瘍性大腸炎の表現型に細分される。クローン病は、最も高い頻度で、末端回腸および結腸に関与し、経壁で不連続である。対照的に、潰瘍性大腸炎では、炎症は連続していて、直腸および結腸の粘膜層に限定される。直腸および結腸に限定される症例の約１０％において、クローン病または潰瘍性大腸炎の決定的な分類を行うことができず、それらは、「不確定大腸炎」と名付けられる。両方の疾患が、皮膚、眼、または関節の腸管外炎症を含む。好中球遊走阻害薬を使用することによって、好中球誘発性障害を予防し得る（Ａｓａｋｕｒａら、２００７、Ｗｏｒｌｄ Ｊ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． １３（１５）：２１４５〜９）。

【0188】

乾癬は、人口の約２％が罹患する慢性炎症性皮膚疾患である。これは、頭皮、ひじ、および膝において通常見いだされる赤く、鱗片状の皮膚斑によって特徴づけられ、重症の関節炎を伴うこともある。病変は、異常な角質細胞増殖、ならびに真皮および表皮への炎症細胞の浸潤に起因する（Ｓｃｈｏｎら、２００５、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５２：１８９９〜１９１２）。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、Ｔ細胞媒介Ｂ細胞活性化によって生じる慢性炎症性疾患であり、これは、糸球体腎炎および腎不全をもたらす。ヒトＳＬＥは、長期持続性自己反応性ＣＤ４＋記憶細胞の展開によって、早期に特徴づけられる（Ｄ’Ｃｒｕｚら、２００７、Ｌａｎｃｅｔ ３６９（９５６１）：５８７〜５９６）。

【0189】

移植拒絶（同種移植片移植拒絶）には、限定ではないが、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性同種移植拒絶が含まれる。Ｔ細胞は、同種移植拒絶の特異的免疫応答において、中心的な役割を果たすことが知られている。超急性、急性および慢性臓器移植拒絶を治療し得る。超急性拒絶は、移植から数分以内に起こる。急性拒絶は一般に、移植から６〜１２か月以内に起こる。超急性および急性拒絶は、免疫抑制薬で治療する場合、典型的には可逆性である。臓器機能の段階的喪失によって特徴づけられる慢性拒絶は、それが移植後にいつでも起こり得るので、移植レシピエントの継続的な関心事である。

【0190】

移植片対宿主疾患（ＧＶＤＨ）は、同種骨髄移植（ＢＭＴ）における主要な合併症である。ＧＶＤＨは、組織適合性複合体系におけるレシピエントの差異を認識してその差異に対し反応するドナーＴ細胞に起因し、かなりの罹患率および死亡率をもたらす。

【0191】

式（０）、（１）および（２）の化合物は、ＴＹＫ２キナーゼの過剰発現（発現の増大）によって特徴づけられるか引き起こされる（少なくとも一部が）疾患または状態もしくはＴＹＫ２キナーゼの過剰発現に関連する疾患または状態の治療においても使用できる。高レベルのＴＹＫ２に関連することが示されている疾患の１つは、肺サルコイドーシスである。

【0192】

肺サルコイドーシスは、典型的には２０〜５０歳の成人において発生する原因不明の比較的まれな炎症性障害である。肺サルコイドーシスは、大抵は自然に治癒および消失する、肺内の小さな腫瘍、または肉芽腫によって特徴づけられる。しかしながら、治癒しない肉芽腫では、その組織は炎症し続けて瘢痕となったり、繊維化し得る。肺サルコイドーシスは肺線維症へと発展することもあり、これは肺の構造を変形させ、呼吸を阻害する。

【0193】

したがって、さらなる態様において、本発明は、下記を提供する。

【0194】

２．２０
疾患または状態を、それを必要とする対象において治療する方法であって、上記疾患がＴＹＫ２キナーゼの過剰発現（発現の増大）によって特徴づけられるか引き起こされる（少なくとも一部が）ものであるかＴＹＫ２キナーゼの過剰発現に関連するものであり、実施形態１．０〜１．１０５のいずれか１つにおいて定義したとおりの式（０）、（１）もしくは（２）の化合物またはその塩の有効なＴＹＫ２阻害量を上記対象に投与することを含む方法。

【0195】

２．２１
上記疾患または状態が肺サルコイドーシスである、実施形態２．２０による方法。

【0196】

２．２２
実施形態２．２０または２．２１において定義したとおりの方法において使用するための、実施形態１．０〜１．１０５のいずれか１つにおいて定義したとおりの式（０）、（１）もしくは（２）の化合物またはその塩。

【0197】

２．２３
実施形態２．２０または２．２１において定義したとおりの方法において使用するための医薬品を製造するための、実施形態１．０〜１．１０５のいずれか１つにおいて定義したとおりの式（０）、（１）もしくは（２）の化合物またはその塩の使用。

【0198】

他の態様
さらなる態様（実施形態２．２４〜２．２６）では、本発明は、下記を提供する。

【0199】

２．２４
ＴＹＫ２キナーゼを阻害する際に使用するための、実施形態１．０〜１．１０５のいずれか１つにおいて定義したとおりの式（０）、（１）もしくは（２）の化合物またはその塩。

【0200】

２．２５
本明細書において定義するとおりの、炎症性疾患または状態、免疫疾患または状態、アレルギー性疾患または障害、移植拒絶および移植片対宿主疾患から選択される疾患または状態を治療する際に使用するための、実施形態１．０〜１．１０５のいずれか１つにおいて定義したとおりの式（０）、（１）もしくは（２）の化合物またはその塩。

【0201】

２．２６
本明細書において定義するとおりの、炎症性疾患または状態、免疫疾患または状態、アレルギー性疾患または障害、移植拒絶および移植片対宿主疾患から選択される疾患または状態を治療するための医薬品を製造するための、実施形態１．０〜１．１０５のいずれか１つにおいて定義したとおりの式（０）、（１）もしくは（２）の化合物またはその塩の使用。

【0202】

ＴＹＫ２阻害薬としての式（０）、（１）および（２）の化合物の活性は、以下の実施例において記載するアッセイを使用して測定でき、所与の化合物によって示される活性のレベルは、ＩＣ_５０値で定義され得る。好ましい本発明の化合物は、０．０３μＭ未満のＩＣ_５０値を有する化合物である。

【0203】

本明細書において定義するとおりの式（０）、（１）および（２）の化合物の利点は、それらが、ＪＡＫファミリーの他のキナーゼと比較して、ＴＹＫ２キナーゼに対する選択性を示すことである。

【0204】

例えば、本明細書において例示した式（０）、（１）および（２）の化合物の大部分は、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３と比較して、少なくとも１０倍のＴＹＫ２に対する選択性を有し、ＪＡＫ１と対比して、少なくとも５倍のＴＹＫ２に対する選択性を有する。

【0205】

ＴＹＫ２に対する選択性が有利であると考えられるが、場合によっては、ＴＹＫ２に加えて他のＪＡＫキナーゼに対する活性も、有利であり得ると考えられる。したがって、例えば、本明細書において定義するとおりの式（０）、（１）または（２）の化合物は、２００ナノモル未満（例えば、５０ナノモル未満）のＴＹＫ２に対するＩＣ_５０値、および５００ナノモル未満（例えば、２００ナノモル未満）のＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３に対するＩＣ_５０値を有し得るが、ＴＹＫ２に対する活性は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３のいずれに対する活性よりも高い。

【0206】

式（０）、（１）および（２）の化合物を調製する方法
式（０）、（１）および（２）の化合物は、国際特許出願ＷＯ２００８／１３９１６１（Ｓａｒｅｕｍ）において記載されている方法によって：例えば、実施例Ｑ−３、Ｑ−１４、Ｑ−２０、Ｑ−２１、Ｑ−２２、Ｑ−２５、Ｑ−２６、Ｑ−２７、Ｑ−２８、Ｑ−２９、Ｑ−５０、Ｑ−５１、Ｑ−５２ Ｑ−５３、Ｑ−５４、Ｑ−５５、Ｑ−５７、Ｕ−２、Ｕ−３、Ｕ−４、Ｕ−６、Ｕ−７、Ｕ−８、Ｕ−９、Ｕ−１２、Ｕ−１３、Ｕ−１４、Ｕ−１５、Ｕ−１６、Ｕ−１７、Ｕ−１８、Ｕ−１９、Ｕ−２４、Ｕ−２５、Ｕ−２６およびＵ−２７において記載されている方法、ならびにそれに類似の方法を使用して調製できる。式（２）の化合物を調製するための方法も、実施例セクションにおいて以下で提示する。

【0207】

医薬製剤
活性化合物は単独で投与され得るが、少なくとも１種の本発明の活性化合物を担体、補助剤、希釈剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、防腐剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の物質などの１種または複数の薬学的に許容される添加剤、および任意選択により、他の治療用または予防用薬剤と一緒に含む医薬組成物（例えば、製剤）としてそれを提供することが好ましい。

【0208】

「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用する場合、適正な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、合理的なベネフィット／リスク比に見合って、対象（例えば、ヒト）の組織と接触させて使用するために適した化合物、物質、組成物、および／または剤形を指す。各添加剤はまた、製剤の他の成分と適合性であるという意味において、「許容される」必要がある。

【0209】

医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、眼、耳、直腸、膣内、または経皮投与に適した任意の形態であってよい。組成物が非経口投与のために意図されている場合、それらを静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与のために、または注射、注入もしくは他の送達手段によるターゲット臓器もしくは組織への直接送達のために製剤化できる。

【0210】

経口投与に適した医薬剤形には、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠剤、ウェハ剤または貼付剤および頬側貼付剤が含まれる。

【0211】

式（０）、（１）および（２）の化合物を含有する医薬組成物は、公知の技術に従って製剤化でき、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、ＵＳＡを参照されたい。

【0212】

したがって、錠剤組成物は、単位投薬量の活性化合物を、糖または糖アルコール、例えば；ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール、などの不活性な希釈剤または担体；および／または炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなどの非糖由来希釈剤、またはメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースもしくはその誘導体、およびトウモロコシデンプンなどのデンプンと一緒に含有し得る。錠剤はまた、ポリビニルピロリドンなどの結合剤および造粒剤、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、防腐剤（例えば、パラベン）、抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸またはクエン酸緩衝剤）、およびクエン酸塩／炭酸水素塩混合物などの発泡剤などの標準的な成分を含有してよい。そのような添加剤は周知であり、本明細書において詳細に論述する必要はない。

【0213】

カプセル製剤は、硬ゼラチンまたは軟ゼラチン変種であってよく、活性成分を、固体、半固体、または液体形態で含有し得る。ゼラチンカプセル剤は、動物性ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来同等品から形成されていてよい。

【0214】

固体剤形（例えば、錠剤、カプセル剤など）は、コーティングされていても、またはコーティングされていなくてもよいが、典型的には、コーティング、例えば、保護フィルムコーティング（例えば、ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを有する。コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）タイプポリマー）は、活性成分を胃腸管内の所望の位置で放出するように設計できる。したがって、コーティングは、胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解して、それによって胃内でまたは回腸もしくは十二指腸内で化合物を選択的に放出するように選択できる。

【0215】

コーティングの代わりに、またはコーティングに加えて、化合物を胃腸管内の様々な酸性またはアルカリ性の条件下で選択的に放出するように適合され得る放出制御剤、例えば、放出遅延剤を含む固体マトリックスで薬物を提供できる。別法では、マトリックス物質または放出遅延コーティングは、剤形が胃腸管を通過するときに実質的に連続して浸食される浸食性ポリマー（例えば、マレイン酸無水物ポリマー）の形態をとってよい。さらなる選択肢として、活性化合物を、化合物の放出の浸透圧制御をもたらす送達システムで製剤化できる。浸透圧放出および他の遅延放出または持続放出製剤は、当業者に周知の方法に従って調製できる。

【0216】

局所使用のための組成物には、軟膏剤、クリーム剤、噴霧剤、貼付剤、ゲル剤、液状滴剤および挿入剤（例えば、眼内挿入剤）が含まれる。そのような組成物は、公知の方法に従って製剤化できる。

【0217】

非経口投与のための組成物は、滅菌水性または油性または微細懸濁液として典型的に提供され、または滅菌注射用水を用いて即時に製造するための微粉滅菌粉末形態で提供できる。

【0218】

非経口投与のための組成物は、別個の投薬量単位として投与するために製剤化でき、または注入によって投与するために製剤化できる。

【0219】

直腸または膣内投与のための製剤の例には、例えば、活性化合物を含有する成形された成形用またはワックス物質から形成できる膣坐剤および坐剤が含まれる。

【0220】

吸入によって投与するための組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体もしくは粉末噴霧剤の形態をとってよく、粉末吸入デバイスまたはエアロゾル分配デバイスを使用して、標準的な形態で投与できる。そのようなデバイスは周知である。吸入による投与では、粉末化製剤は典型的には、活性化合物を、ラクトースなどの不活性な固体の粉末化希釈剤と一緒に含む。

【0221】

本発明の化合物は一般に単位剤形で提供され、したがって、所望のレベルの生物学的活性を与えるために十分な化合物を典型的に含有するであろう。例えば、経口投与を意図されている製剤は、０．１ミリグラム〜２グラムの活性成分、より通常では１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラムを含有し得る。

【0222】

活性化合物は、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に、所望の治療効果を達成するために十分な量で投与される。

【0223】

治療方法
実施形態１．０〜１．１０５のいずれか１つにおいて定義したとおりの式（０）、（１）および（２）の化合物は、炎症性疾患または状態、免疫疾患または条件、アレルギー性疾患または障害、移植拒絶、および移植片対宿主病を予防または治療する際に有用であろうと考えられる。そのような病態および状態の例は、上で提示した。

【0224】

上記化合物は典型的には、治療的にまたは予防的に有用で、一般に非毒性である量で投与されるであろう。しかしながら、特定の状況では（例えば、切迫した疾患の症例では）、式（０）、（１）または（２）の化合物を投与する有益性が、いずれかの毒性作用または副作用の不利益よりも高いことがあり、この場合、ある程度の毒性を随伴する量で化合物を投与することが望ましいと考えられ得る。

【0225】

上記化合物は、有益な治療効果を維持するために長期間にわたって投与でき、または短期間のみ投与できる。別法では、それらを拍動性または連続的手法で投与できる。

【0226】

式（０）、（１）または（２）の化合物は一般に、そのような投与を必要とする対象、例えば、ヒト患者に投与されるであろう。

【0227】

化合物の典型的な１日用量は、１日当たり１０００ｍｇまで、例えば、体重１キログラム当たり０．０１ミリグラム〜１０ミリグラム、より通常は体重１キログラム当たり０．０２５ミリグラム〜５ミリグラムの範囲、例えば、体重１キログラム当たり３ミリグラムまで、より典型的には、体重１キログラム当たり０．１５ミリグラム〜５ミリグラムであってよいが、より多い、または少ない用量を必要ならば投与できる。

【0228】

例として、１２．５ｍｇの当初出発用量を、１日当たり２〜３回投与できる。医師が決定して、最大許容および有効用量が個体について達成されるまで、投薬量を、３〜５日毎に1日当たり１２．５ｍｇずつ増加させることができる。最終的に、投与する化合物の量は、治療される疾患または生理学的状態の性質、ならびに所与の投与計画によって生じる治療効果および副作用の有無と適合し、医師の裁量によるであろう。

【0229】

式（０）、（１）および（２）の化合物は、単独の治療薬として投与されるか、またはステロイドまたはインターフェロンなどの１種または複数の他の化合物との併用療法で投与され得る。

【0230】

診断方法
式（０）、（１）または（２）の化合物を投与する前に、患者が罹患しているか罹患し得る疾患または状態が、ＴＹＫ２に対して活性を有する化合物での治療に対し感受性があり得る疾患または状態であるかどうかを決定するために、患者をスクリーニングしてよい。

【0231】

したがって、さらなる実施形態（３．１〜３．６）では、本発明は、下記を提供する。

【0232】

３．１
スクリーニングされていて、かつＴＹＫ２キナーゼに対して活性を有する化合物での治療に対し感受性があるであろう疾患または状態に罹患しているか罹患するリスクを有すると決定されている患者において、病態または状態を治療または予防する際に使用するための、本明細書において実施形態１．０〜１．１０５のいずれか１つで定義したとおりの化合物または本明細書において定義するとおりのその任意のサブグループもしくは例示物。

【0233】

３．２
スクリーニングされていて、かつＴＹＫ２キナーゼに対して活性を有する化合物での治療に対し感受性があるであろう疾患または状態に罹患しているか罹患するリスクを有すると決定されている患者において、病態または状態を治療または予防する際に使用するための医薬品を製造するための、本明細書において実施形態１．０〜１．１０５のいずれか１つで定義したとおりの化合物または本明細書において定義したとおりのその任意のサブグループもしくは例示物の使用。

【0234】

３．３
ＴＹＫ２キナーゼによって媒介される病態または状態を診断および治療するための方法であって、（ｉ）患者をスクリーニングして、患者が罹患しているか罹患し得る疾患または状態が、キナーゼに対して活性を有する化合物での治療に対し感受性があるであろう疾患または状態であるかどうかを決定するステップと；（ｉｉ）患者が罹患し得る疾患または状態が示された場合、その後、本明細書において実施形態１．０〜１．１０５のいずれか１つで定義したとおりの化合物または本明細書において定義したとおりのその任意のサブグループもしくは例示物の有効なＴＹＫ２阻害量を患者に投与するステップとを含む方法。

【0235】

対象（例えば、患者）を、ＴＹＫ２が関与している疾患または状態の存在を示すマーカー、または上記疾患または状態に対する感受性を示すマーカーを検出するための診断検査にかけることができる。例えば、対象を、自己免疫疾患または炎症性疾患を発生する感受性を示す遺伝子マーカーについてスクリーニングできる。

【0236】

上記遺伝子マーカーは、多発性硬化症などの自己免疫疾患（例えば、Ｂａｎら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２００９）、１７、１３０９〜１３１３を参照されたい）またはクローン病などの炎症性腸疾患（Ｓａｔｏら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００９）、２９：８１５〜８２５を参照されたい）に対する感受性を示すＴＹＫ２遺伝子の特定の対立遺伝子または単一ヌクレオチド多形性を含み得る。上記遺伝子マーカーは、例えば、ＴＹＫ２遺伝子における単一ヌクレオチド多形性であってよく、またはＴＹＫ２遺伝子における単一のヌクレオチド多形性および別の遺伝子における多形性を含むハプロタイプであってよい。

【0237】

診断検査を典型的には、血液試料、生検試料、糞便生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹膜液または尿から選択される生体試料で行う。

【0238】

単一ヌクレオチド多形性などの遺伝子マーカーを同定する方法は、周知である。そのようなマーカーを同定するための適切な方法の例は、上記のＢａｎらおよびＳａｔｏらにおいて記載されている。

【0239】

実施例
本発明を、次に例示するが、次の実施例において記載する具体的な実施形態についての言及によって、本発明が限定されることはない。

【0240】

酵素阻害
本発明の化合物を、ＴＹＫ２キナーゼおよび他のＪＡＫキナーゼを阻害するそれらの能力についてアッセイした。

【0241】

アッセイにおいて使用する基質およびキナーゼを、下記の表２において同定する。

【0242】

キナーゼアッセイを、次の一般手順を使用して、Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ．、Ｍａｌｖｅｒｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、ＵＳＡにおいて行った：
１）新たに調製したＢａｓｅ反応緩衝液（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０．１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、２ｍＭ ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ）中で、示されている基質を調製する
２）補因子（１．５ｍＭ ＣａＣｌ_２、１６ｕｇ／ｍＬカルモジュリン、２ｍＭ ＭｎＣｌ_２）を、上記基質溶液に送達する
３）示されているキナーゼを、基質溶液に送達し、穏やかに混合する
４）ＤＭＳＯ中の様々な濃度の試験化合物を、キナーゼ反応混合物に送達する
５）^３３Ｐ−ＡＴＰ（最終０．０１μＣｉ／μＬの比放射能）を、反応混合物に送達して、反応を開始させる
６）キナーゼ反応物を室温で１２０分間にわたってインキュベートする
７）反応物を、Ｐ８１イオン交換濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ ＃ ３６９８−９１５）上にスポットする
８）フィルターを０．７５％リン酸中で十分に洗浄することによって、未結合のリン酸を除去する
９）^３３Ｐシグナルを、Ｔｙｐｈｏｏｎ ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒｓ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して決定した。不活性な酵素を含有する対照反応に由来する背景を差し引いた後に、Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ）の非線形回帰機能を使用して、ＩＣ_５０値を決定した。

【表1】

【0243】

結果を、下記の表３において示す。

【表2】

【0244】

上記の表において提示したデータは、式（１）の化合物が、ＴＹＫ２キナーゼの強力な阻害薬であり、他のＪＡＫキナーゼと比較して、ＴＹＫ２キナーゼに対して顕著な選択性を示すことを例証している。

【0245】

ＴＹＫ２キナーゼに対するそれらの活性に基づき、式（１）の化合物は、広範な炎症性、免疫性およびアレルギー性の疾患および状態を治療するための治療薬として有用であろうと考えられる。

【0246】

実施例１９〜３３
下記の表４における実施例１９〜３３の化合物は新規化合物であり、下記に記載の方法またはそれに類似の方法を使用して作製される。それらの方法において使用される出発物質および合成中間体を表５において示し、最終生成物のＮＭＲおよびＬＣＭＳ特性を表６において提示する。

【表3】

【表4】

【0247】

一般方法Ａ
ステップａ 中間体化合物（１２）の調製

【化6】

上記反応スキームにおいて、式（１１）および（１２）中の基Ｒ^１’は、本明細書において定義するとおりの基Ｒ^１、または基Ｒ^１の保護された形態のいずれかである。

【0248】

ＤＭＦ（７．１ｍＬ）中の酢酸パラジウム（０．０２５ｍｍｏｌ）および（±）−２，２’’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’’−ビナフタレン（０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３分間撹拌する。次いで、化合物（１０）（０．３５ｍｍｏｌ）、化合物（１１）（１．４０ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をマイクロ波中で３分間１８０℃で加熱する。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄する。有機相をＭＰ−ＳＨ樹脂カートリッジに通し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。残渣を、ヘキサン中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物（１２）が得られ、その同一性は、^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）およびＬＣＭＳによって確認できる。

【0249】

ステップｂ 化合物（２）の調製

【化7】

濃硫酸（１．７ｍＬ）中の化合物（１２）（０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１．５時間撹拌する。その溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぐことによって中和する。その水性相を、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して化合物（２）が得られ、その同一性は、^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）およびＬＣＭＳによって確認できる。

【0250】

一般方法Ｂ
ステップａ 中間体化合物（１４）の調製

【化8】

一般方法Ａのステップａにおいて提示した条件下で化合物（１０）を化合物（１３）と反応させて化合物（１４）を得る。

【0251】

ステップｂ 中間体化合物（１５）の調製

【化9】

水酸化リチウムを使用して化合物（１４）を加水分解して、カルボン酸化合物（１５）を得る。

【0252】

別法では、化合物（１５）を、ＷＯ２００８／１３９１６１の実施例Ｕ−１のステップａの方法またはそれに類似の方法によって調製できる。

【0253】

ステップｃ 中間体化合物（１６）の調製

【化10】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の化合物（１５）（０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．０５９ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、式ＨＮＲ^ｘＲ^ｙ（０．０５９ｍｍｏｌ）のアミンを添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し１Ｍ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して化合物（１６）が得られ、その同一性は、ＬＣＭＳによって確認できる。

【0254】

ステップｄ 化合物（１７）の調製

【化11】

濃硫酸（０．５ｍＬ）中の化合物（１６）（０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１．５時間撹拌する。その溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぐことによって中和する。次いで、その水性相を、５Ｍ ＮａＯＨを使用してｐＨ１４へと塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して化合物（１７）が得られ、その同一性は、^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）およびＬＣＭＳによって確認できる。酸感受性窒素保護基を有する、Ｉ−１１またはＩ−１２から調製されたものなどの、塩基性窒素を含有する化合物（１７）を、最終の酸媒介反応ステップの間に同時に保護する。

【0255】

一般方法Ｂを使用して、ＮＲ^ｘＲ^ｙがモルホリノ、ピペラジノもしくはピペリジノ基などの環式アミンを形成している化合物、またはＲ^ｘが水素もしくは置換基でありＲ^ｙが水素もしくは置換基である化合物を作製できる。

【表5】

【0256】

実施例３４
式（２）の新規化合物の酵素阻害活性
式（２）の新規化合物を、上記のＴＹＫ２キナーゼ阻害アッセイおよび他のＪＡＫキナーゼ阻害アッセイにおいて試験した。結果を、以下の表７に示す。

【表6】

【0257】

上記の表において提示したデータは、式（２）の化合物がＴＹＫ２キナーゼの強力な阻害薬であり、他のＪＡＫキナーゼと比較してＴＹＫ２キナーゼに対して顕著な選択性を示すことを例証している。

【0258】

ＴＹＫ２キナーゼに対するそれらの活性に基づき、式（２）の化合物は、広範な炎症性、免疫性およびアレルギー性の疾患および状態を治療するための治療薬として有用であろうと考えられる。

【0259】

実施例３５
医薬製剤
（ｉ）錠剤製剤
式（０）、（１）または（２）の化合物を含有する錠剤組成物を、上記化合物５０ｍｇを希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇ、および滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇと混合し、公知の手法で圧縮して錠剤を形成することによって調製する。

【0260】

（ｉｉ）
カプセル剤製剤
カプセル剤製剤を、式（０）、（１）または（２）の化合物１００ｍｇをラクトース１００ｍｇと混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬ゼラチンカプセルに充填することによって調製する。

【0261】

（ｉｉｉ）注射用製剤Ｉ
注射による投与のための非経口組成物は、式（０）、（１）または（２）の化合物（例えば、塩の形態）を、１．５重量％の活性化合物濃度が得られるように１０％プロピレングリコール含有水に溶かして、調製できる。次いで、その溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に充填し密封する。

【0262】

（ｉｖ）注射用製剤ＩＩ
注射用の非経口組成物を、水に、式（０）、（１）または（２）の化合物（例えば、塩の形態）（２ｍｇ／ｍＬ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍＬ）を溶かし、その溶液を滅菌濾過し、密封可能な１ｍＬバイアルまたはアンプル中に充填することによって調製する。

【0263】

（ｉｖ）
皮下注射用製剤
皮下投与用の組成物を、５ｍｇ／ｍＬの濃度が得られるように、式（０）、（１）または（２）の化合物を医薬グレードのトウモロコシ油と混合することによって調製する。上記組成物を滅菌し、適切な容器中に充填する。

【0264】

同等品
上述の実施例は、本発明を説明する目的で提示したものであって、本発明の範囲に対する何らかの限定を課すものと解釈されるべきではない。本発明の根底にある原理から逸脱することなく、上において記載し、実施例において例示した本発明の具体的な実施形態に対して、多くの変更および改変を成すことができることは容易に分かるであろう。そのような変更および改変はすべて、本出願に包含されることが意図されている。