特許 6239543 シワ改善剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6239543

(24)【登録日】2017年11月10日

(45)【発行日】2017年11月29日

(54)【発明の名称】シワ改善剤

(51)【国際特許分類】

   C07C 309/18 20060101AFI20171120BHJP

   A61K 8/46 20060101ALI20171120BHJP

   A61K 31/198 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 17/16 20060101ALI20171120BHJP

   A61Q 19/08 20060101ALI20171120BHJP

【ＦＩ】

   C07C309/18CSP

   A61K8/46

   A61K31/198

   A61P17/00

   A61P17/16

   A61Q19/08

【請求項の数】1

【全頁数】28

(21)【出願番号】特願2015-34836(P2015-34836)

(22)【出願日】2015年2月25日

(62)【分割の表示】特願2010-539212(P2010-539212)の分割

【原出願日】2009年11月12日

(65)【公開番号】特開2015-147768(P2015-147768A)

(43)【公開日】2015年8月20日

【審査請求日】2015年2月25日

【審判番号】不服2016-14831(P2016-14831/J1)

【審判請求日】2016年10月4日

(31)【優先権主張番号】特願2008-294995(P2008-294995)

(32)【優先日】2008年11月19日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000113470

【氏名又は名称】ポーラ化成工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100100549

【弁理士】

【氏名又は名称】川口 嘉之

(74)【代理人】

【識別番号】100126505

【弁理士】

【氏名又は名称】佐貫 伸一

(74)【代理人】

【識別番号】100131392

【弁理士】

【氏名又は名称】丹羽 武司

(74)【代理人】

【識別番号】100151596

【弁理士】

【氏名又は名称】下田 俊明

(74)【代理人】

【識別番号】100168996

【弁理士】

【氏名又は名称】諌山 雅美

(72)【発明者】

【氏名】末延 則子

(72)【発明者】

【氏名】近藤 千尋

(72)【発明者】

【氏名】山崎 貴史

【合議体】

【審判長】 中田 とし子

【審判官】 榎本 佳予子

【審判官】 冨永 保

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許第４７５７０６６（ＵＳ，Ａ）

【文献】 インド特許出願公開２００６ＤＥ０１５５８

【文献】 国際公開第２００７／０６９０２０パンフレット（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８７年，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．２２，ｐ．５３６３−５３６６

【文献】 ＲＮ １１０５６９４−７０−９ ＲＥＧＩＳＴＲＹ，ＤＡＴＡＢＡＳＥ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ［ＯＮＬＩＮＥ］，２００９年２月１３日

【文献】 ＲＮ １１０５６２５−６４−６ ＲＥＧＩＳＴＲＹ，ＤＡＴＡＢＡＳＥ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ［ＯＮＬＩＮＥ］，２００９年２月１３日

【文献】 ＲＮ １０２５０５８−９０−５ ＲＥＧＩＳＴＲＹ，ＤＡＴＡＢＡＳＥ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ［ＯＮＬＩＮＥ］，２００８年６月３日

【文献】 ＲＮ １０３２０３９−８５−２ ＲＥＧＩＳＴＲＹ，ＤＡＴＡＢＡＳＥ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ［ＯＮＬＩＮＥ］，２００８年７月１日

【文献】 ＲＮ １１３２６４７−８７−０ ＲＥＧＩＳＴＲＹ，ＤＡＴＡＢＡＳＥ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ［ＯＮＬＩＮＥ］，２００９年４月６日

【文献】 ＲＮ １０３２０４０−４６−２ ＲＥＧＩＳＴＲＹ，ＤＡＴＡＢＡＳＥ ＲＥＧＩＳＴＲＹ ［ＯＮＬＩＮＥ］，２００８年７月１日

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

C07C

A61K

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式（６）で表される化合物、その立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容される塩。

【化1】

［式中、Ｒ₁₉は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ₂₀は、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、ペンチルフェニル基、ヘキシルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、ペンチルオキシフェニル基、ヘキシルオキシフェニル基、又はビフェニル基を表し、ｍは０を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。］

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明はシワ改善剤に関し、さらには当該シワ改善剤を含む皮膚外用剤、詳しくは化粧料等に関する。また更には、シワ改善効果を有する新規の化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

加齢、ストレス、紫外線暴露などの要因により引き起こされるシワ、シミ、くすみ、たるみ等の皮膚症状の悪化は、老化の兆候として見た目にも非常に分かり易い。このため、皮膚の老化現象に対する人々の関心は非常に高く、肌の美観を美しく保つために様々な手段が開発されている。

【0003】

皮膚老化現象のひとつであるシワは、シワが形成されるメカニズムが複雑であるのに加え、実験的に再現することが非常に困難であるため、現在においてもそのメカニズムは、完全に解明されるに至っていない。シワ形成のメカニズムとしては、紫外線などによる細胞の損傷とそれによって亢進される細胞のアポトーシス、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）等のプロテアーゼの発現の亢進によるコラーゲンなどの線維成分の加水分解、及びサイトカインの亢進による線維束の崩壊、などが例示できる。特に、ＭＭＰは、コラーゲン、プロテオグリカン及びエラスチンなどからなる細胞外マトリックス、並びに細胞表面に発現する蛋白質の分解などの多様な機能を有しており、数多くのサブタイプが存在する。ＭＭＰ１は、皮膚真皮マトリックスの主要な成分であるタイプＩ及びタイプＩＩＩコラーゲンを分解する。ＭＭＰ２及びＭＭＰ９は、基底膜成分であるタイプＩＶコラーゲン、ラミニン、及び真皮マトリックス成分であるエラスチン等を分解する。ＭＭＰ３及びＭＭＰ１０は、プロテオグリカン、タイプＩＶコラーゲン及びラミニンなどを分解する。これらの分解作用により、細胞外マトリックスの減少・変性を引き起こし、皮膚におけるシワ・たるみなどを形成する重要な要因のひとつとされている（特許文献１参照）。また、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１及びＩＬ−６などの炎症性サイトカインは、ＭＭＰの産生を誘導することにより、シワ・たるみの形成に関与することが知られている（特許文献２参照）。この様に、シワ・たるみなどの皮膚老化現象に深く関与するこれらの因子は、独立因子とは言い難く、互いに影響し合っているとも言われていており、この様な状況がシワ形成メカニズムを複雑にしているとも言える。

【0004】

皮膚老化のひとつである紫外線の照射による光老化の結果生じるシワに対しては、レチノイン酸が改善効果を示すことが広く知られている（非特許文献１参照）。レチノイン酸は、米国においては、シワ・にきびの治療医薬品として認可され、皮膚の若返り薬として非常に多くの患者に使用されているが、日本においては、皮膚への刺激といった安全性面に問題が存在し、認可されていない。また、コラーゲン、ヒアルロン酸を配合することによるシワ改善の試み（特許文献３、４参照）がなされているほか、アスコルビン酸（特許文献５参照）、トコフェロール（特許文献６参照）などがシワ改善剤として知られている。しかしながら、前記のシワ改善剤には、シワ改善効果が十分でないこと、シワ改善効果を発現する濃度では望まない薬効が発現するという、安全性又は安定性に問題を有する場合があること、等の理由により、充分に満足のいくシワ改善素材は見出されておらず、新たなシワ改善剤の登場が強く望まれていた。

【0005】

アミノ酸には、天然及び非天然型のアミノ酸を含め数多くのアミノ酸が存在する。これらのアミノ酸は、生体構造の維持や生体反応を司る機能性高分子となるほか、様々な生理活性を示すことが知られている。天然型のアミノ酸又はその誘導体は、生理活性のみならず、高い安全性が期待され、食品、化粧品、医薬品などの分野において広く活用されている。特に、化粧品分野においては、アラニンが美白作用（特許文献７参照）を、α−アミ
ノ酸誘導体が不全角化抑制作用、毛穴縮小作用又は肌荒れ防止・改善作用（特許文献８を参照）を、システイン酸又はホモシステイン酸が皮膚の剥離促進もしくは表皮亢進刺激作用（特許文献９参照）を、Ｎ−アシルアミノ酸が育毛促進作用、保湿作用（特許文献１０参照）を、グルタミンなどの必須アミノ酸が細胞賦活作用（特許文献１１参照）を示すことが知られている。また、アラニンは、シワ改善作用（特許文献１２参照）を有することが知られている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】特開２００１−１９２３１７号公報

【特許文献2】特開２００５−０８９３０４号公報

【特許文献3】特開昭３３−５００号公報

【特許文献4】特開２００７−１９１３９６号公報

【特許文献5】特開２００３−２６７８５６号公報

【特許文献6】特開昭６２−１９５１１号公報

【特許文献7】特開平１１−０４９６２９号公報

【特許文献8】特開２００６−３２７９７１号公報

【特許文献9】特開平９−１１０６２７号公報

【特許文献10】特開平１１−０８０１０５号公報

【特許文献11】特開昭６１−２８９０１６号公報

【特許文献12】特開平１１−４９６２８号公報

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】老化防止・美白・保湿化粧料の開発技術、シ−エムシ−出版、鈴木正人 監修、

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明は、上記の様な状況を鑑みてなされたものであり、皮膚外用剤の成分として好適な、新規母核を有するシワ改善剤を提供することを課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明者等は、シワ改善作用を有する新規母核を求めて、鋭意研究を重ねた結果、下記の一般式（１）で表される化合物、その立体異性体、及びそれらの薬理学的に許容される塩が、紫外線暴露などにより形成されるシワに対し優れたシワ改善効果を有することを見出し、発明を完成させるに至った。

【0010】

すなわち、本発明は、次に示す通りである。
＜１＞ 下記一般式（１）で表される化合物、その立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有する、シワ改善剤。

【化1】

［式中、Ｒ₁は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、
Ｒ₂は、−ＳＨ、−ＳＯ₃Ｈ、−Ｓ−Ｓ−Ｘ₁、−Ｓ−Ｘ₂、−ＳＯ−Ｘ₃、−ＳＯ₂−Ｘ₄、
−ＳＯ₂−ＮＹ₁−Ｘ₅、又は−ＳＯ₂−ＮＹ₂−Ｙ₃を表し、前記Ｘ₁〜Ｘ₅は、独立して、水
素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていてもよい、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５〜１２の芳香族部であり、前記Ｙ₁〜Ｙ₃は、独立して、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ₃は、水素原子、又は炭素数
１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ₄は無置換若しくは
置換基を有していてもよい、炭素数５〜１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０〜３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。］

【0011】

＜２＞ 前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（２）で表される化合物である、＜１＞に記載のシワ改善剤。

【化2】

［式中、Ｒ₅は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、
Ｒ₆は、−Ｓ−Ｘ₂を表し、前記Ｘ₂は、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換され
ていてもよい、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５〜１２の芳香族部を表し、Ｒ₇は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基
を表し、Ｒ₈は無置換若しくは置換基を有していてもよい、炭素数５〜１２の芳香族基又
は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０〜３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。］

【0012】

＜３＞ 前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（３）で表される化合物である、＜１＞に記載のシワ改善剤。

【化3】

［式中、Ｒ₉は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、
Ｒ₁₀は、−Ｓ−Ｘ₂を表し、前記Ｘ₂は、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていてもよい、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５〜１２の芳香族部を表し、Ｒ₁₁は、無置換若しくは置換基を有していてもよい、炭素数５〜１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０〜３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。］

【0013】

＜４＞ 前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（４）で表される化合物である、＜１＞に記載のシワ改善剤。

【化4】

［式中、Ｒ₁₂は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ₁₃は、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていてもよい、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５〜１２の芳香族部を表し、Ｒ₁₄は、無置換若しくは置換基
を有していてもよい、炭素数５〜１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０〜３の整数を表す。］

【0014】

＜５＞ 前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（５）で表される化合物、である、＜１＞に記載のシワ改善剤。

【化5】

［式中、Ｒ₁₅は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ₁₆は、−ＳＯ₃Ｈ、又は−ＳＯ₂−Ｘ₄を表し、前記Ｘ₄は、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていてもよい、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基若しくは炭素数５〜１２の芳香族部を表し、Ｒ₁₇は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ₁₈は無置換若しくは置換基を有していてもよい、炭素数５〜１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０〜３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。]

【0015】

＜６＞ 前記一般式（１）で表される化合物が、下記一般式（６）で表される化合物である、＜１＞に記載のシワ改善剤。

【化6】

［式中、Ｒ₁₉は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ₂₀は、無置換若しくは置換基を有していてもよい、炭素数５〜１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは０〜３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。]

【0016】

＜７＞ 下記一般式（５）で表される化合物、その立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容される塩。

【化7】

［式中、Ｒ₁₅は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ₁₆は、−ＳＯ₃Ｈ、又は−ＳＯ₂−Ｘ₄を表し、前記Ｘ₄は、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていてもよい、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基若しくは炭素数５〜１２の芳香族部を表し、Ｒ₁₇は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ₁₈は無置換若しくは置換基を有していてもよい、炭素数５〜１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０〜３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。]

【0017】

＜８＞ 下記一般式（６）で表される化合物、その立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容される塩。

【化8】

［式中、Ｒ₁₉は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ₂₀は、無置換若しくは置換基を有していてもよい、炭素数５〜１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは０〜３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。］

【0018】

＜９＞ ＜１＞〜＜６＞のいずれか１項に記載のシワ改善剤を０．００１〜２０質量％含有する、皮膚外用剤。
＜１０＞ 化粧料であることを特徴とする、＜９＞に記載の皮膚外用剤。
＜１１＞ シワ改善方法であって、下記一般式（１）で表される化合物、その立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容される塩を、シワ改善が必要な部位に投与することを特徴とする、方法。

【化9】

［式中、Ｒ₁は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、
Ｒ₂は、−ＳＨ、−ＳＯ₃Ｈ、−Ｓ−Ｓ−Ｘ₁、−Ｓ−Ｘ₂、−ＳＯ−Ｘ₃、−ＳＯ₂−Ｘ₄、
−ＳＯ₂−ＮＹ₁−Ｘ₅、又は−ＳＯ₂−ＮＹ₂−Ｙ₃を表し、前記Ｘ₁〜Ｘ₅は、独立して、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていてもよい、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５〜１２の芳香族部であり、前記Ｙ₁〜Ｙ₃は、独立して、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ₃は、水素原子、又は炭素数
１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ₄は無置換若しくは
置換基を有していてもよい、炭素数５〜１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０〜３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。］

【発明の効果】

【0019】

本発明によれば、新たなシワ改善剤を提供することができる。また、新たなシワ改善剤を含む皮膚外用剤、化粧料を提供することができる。また、シワ改善作用を有する新規化合物を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0020】

【図1】本発明における化合物１の光老化モデルを用いたシワ改善作用を示す図である。

【図2】本発明における化合物２の光老化モデルを用いたシワ改善作用を示す図である。

【図3】本発明における化合物３の光老化モデルを用いたシワ改善作用を示す図である。

【図4】本発明の化合物１および２のプロコラーゲン産生作用を示す図である。

【図5】本発明の化合物３および４のプロコラーゲン産生作用を示す図である。

【図6】本発明の化合物５および６のプロコラーゲン産生作用を示す図である。

【図7】本発明の化合物７および８のプロコラーゲン産生作用を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0021】

（１）本発明のシワ改善剤に含まれる一般式（１）で表される化合物
本発明のシワ改善剤の有効成分は、下記一般式（１）で表される化合物、その立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容される塩である。

【化10】

【0022】

一般式（１）において、Ｒ₁は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のア
ルキル基を表し、Ｒ₂は、−ＳＨ、−ＳＯ₃Ｈ、−Ｓ−Ｓ−Ｘ₁、−Ｓ−Ｘ₂、−ＳＯ−Ｘ₃
、−ＳＯ₂−Ｘ₄、−ＳＯ₂−ＮＹ₁−Ｘ₅、又は−ＳＯ₂−ＮＹ₂−Ｙ₃を表し、前記Ｘ₁〜Ｘ₅は、独立して、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていてもよい、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５〜１２の芳香族部であり、前記Ｙ₁〜Ｙ₃は、独立して、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ₃は水素原
子、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ₄は
無置換若しくは置換基を有していてもよい炭素数５〜１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０〜３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。ここで、上記芳香族部とは、フェニル基、ピリジル基、ナフチル基、ビフェニル基などの芳香族基に加えて、トルイル基、キシリル基、ベンジル基、ナフチルメチル基などの芳香族炭化水素基も含むものとする。

【0023】

このような一般式（１）で表される化合物としては、後述する一般式（２）で表される化合物、及び後述する一般式（５）で表される化合物が、好適なものとして例示できる。一般式（２）で表される化合物のうち、より好ましくは、一般式（３）で表される化合物であり、さらに好ましくは、一般式（４）で表される化合物である。また、一般式（５）で表される化合物のうち、より好ましくは、一般式（６）で表される化合物である。一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ₂がチオ−ル基である化合物は、チオール部分がジ
スルフィド結合することにより二量体を形成するが、このような二量体も本発明の一般式（１）に含まれる。勿論、一般式（１）に含まれる化合物であって、一般式（２）で表される化合物、及び一般式（５）で表される化合物の何れにも含まれない化合物を含有するシワ改善剤も本発明のシワ改善剤である。

【0024】

前記Ｒ₁およびＲ₂におけるＹ₁〜Ｙ₃は、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などが例示できる。炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基が好ましく、さらに好ましいものとしては、水素原子、メチル基、エチル基である。

【0025】

前記Ｒ₂におけるＸ₁〜Ｘ₆の具体例は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、
ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、フェニル基、トルイル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ピリジル基、キノリル基、ナフチル基、ビフェニル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基などが挙げられる。
Ｒ₂のうち好ましいものとしては、−ＳＯ₃Ｈ、−Ｓ−Ｘ₂、−ＳＯ₂−Ｘ₄である。

【0026】

前記Ｒ₃は、具体例を挙げれば、水素原子、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基
、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基などが例示できる。これらのうち、好ましいものは、水素原子、アセチル基、プロピオニル基である。

【0027】

前記Ｒ₄は、具体例を挙げれば、フェニル基、トルイル基、エチルフェニル基、プロピ
ルフェニル基、ブチルフェニル基、ペンチルフェニル基、ヘキシルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、ペンチルオキシフェニル基、ヘキシルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、（Ｎ−メチルアミノ）フェニル基、（Ｎ−エチルアミノ）フェニル基、（Ｎ−プロピルアミノ）フェニル基、（Ｎ−ブチルアミノ）フェニル基、Ｎ，Ｎ−（ジメチルアミノ）フェニル基、Ｎ，Ｎ−（ジエチルアミノ）フェニル基、Ｎ，Ｎ−（ジプロピルアミノ）フェニル基、Ｎ，Ｎ−（ジブチルアミノ）フェニル基、アセチルフェニル基、プロピオニルフェニル基、ブチリルフェニル基、カルボキシルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、プロピルオキシカルボニルフェニル基、ナフチル基、メチルナフチル基、メトキシナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、フルオルナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、アセチルナフチル基、カルボキシナフチル基、メトキシカルボニルナフチル基、エトキシカルボニルナフチル基、ビフェニル基、ピリジル基、キノリル基などが例示できる。これらのうち、好ましいものは、フェニル基、トルイル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基などである。

【0028】

一般式（１）で表される化合物は、後述する方法によって製造することができる。かかる化合物は、化合物のシワ改善効果に対する力価、および／または化合物の皮膚貯留性などが優れ、その結果、紫外線暴露などにより形成されるシワに対し、優れたシワ改善効果を有する利点がある。また、皮膚刺激性、および感作性が低いなど、皮膚に対する安全性が極めて高い。さらに、非極性溶媒のみならず極性溶媒に対しても溶解性が高いため、化合物自体の配合量を制限する可能性がない、または、その可能性が極めて低い。これらの化合物は、プロコラーゲン産生促進作用を有し、シワ改善効果を発現している。加えて、上記ＭＭＰ類、またはＩＬ−１若しくはＩＬ−６の阻害作用を介して、シワ改善効果を発現しているとも考えられる。

【0029】

一般式（１）で表される化合物のうち、下記一般式（２）、（３）、（４）で表される化合物について述べる。

【化11】

一般式（２）においては、Ｒ₅は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐の
アルキル基を表し、Ｒ₆は、−Ｓ−Ｘ₂を表し、前記Ｘ₂は、水素原子若しくは炭素原子が
複素原子で置換されていてもよい、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５〜１２の芳香族部を表し、Ｒ₇は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル
鎖を有するアシル基を表し、Ｒ₈は無置換若しくは置換基を有していてもよい、炭素数５
〜１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０〜３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。

【0030】

【化12】

一般式（３）においては、Ｒ₉は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐の
アルキル基を表し、Ｒ₁₀は、−Ｓ−Ｘ₂を表し、前記Ｘ₂は、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていてもよい、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５〜１２の芳香族部を表し、Ｒ₁₁は、無置換若しくは置換基を有していてもよい、炭素数５〜１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０〜３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。

【0031】

【化13】

一般式（４）においては、Ｒ₁₂は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ₁₃は、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていてもよい、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基又は炭素数５〜１２の芳香族部を表し、Ｒ₁₄は、無置換若しくは置換基を有していてもよい、炭素数５〜１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０〜３の整数を表す。

【0032】

上記のとおり、一般式（２）は一般式（１）の好ましい形態であり、一般式（３）がより好ましい形態であり、一般式（４）が更に好ましい形態である。
一般式（４）で表される化合物を具体的に例示すれば、（Ｎ−ベンゾイル）システイン、（Ｎ−トルイル）システイン、（Ｎ−メトキシベンゾイル）システイン、（Ｎ−ビフェニルカルボニル）システイン、（Ｎ−ベンジルカルボニル）システイン、（Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−メチル）システイン、（Ｓ−メチル−Ｎ−トルイル）システイン、［Ｎ−（エチルベンゾイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｓ−メチル−Ｎ−（プロピルベンゾイル）］システイン、［Ｎ−（ブチルベンゾイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（メトキシベンゾイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（エトキシベンゾイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（プロピルオキシベンゾイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（ブチルオキシベンゾイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（ヒドロキシベンゾイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（アミノベンゾイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（Ｎ’−メチルアミノベンゾイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（Ｎ’−エチルアミノベンゾイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノベンゾイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノベンゾイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（フルオロベンゾイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（トリフルオロメチルベンゾイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（クロロベンゾイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（ジクロロベンゾイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（ニトロベンゾイル）−Ｓ−メチル］システイン、［（Ｎ−シアノベンゾイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（カルボキシベンゾイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（メトキシカルボニルベンゾイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（エトキシカルボニルベンゾイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（アセチルベンゾイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｓ−メチル−Ｎ−（プロピオニルベンゾイル
）］システイン、［Ｎ−（ブチリルベンゾイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（ナフトイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（メチルナフトイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（メトキシナフトイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（ヒドロキシナフトイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（アミノナフトイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（アセチルナフトイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（フルオロナフトイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（メトキシカルボニルナフトイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（ビフェニルカルボニル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（メトキシビフェニルカルボニル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（ベンジルカルボニル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（フェニルエチルカルボニル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（フェニルプロピルカルボニル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（トルイル）メチルカルボニル］システイン、［Ｎ−（トルイルエチルカルボニル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（トルイルプロピルカルボニル］−Ｓ−メチル］システイン、［Ｓ−メチル−Ｎ−（ピリジルカルボニル）］システイン、［Ｓ−メチル−Ｎ−（キノリルカルボニル）］システイン、［（Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−メチル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−メチル）システイン］エチルエステル、［（Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−メチル）システイン］プロピルエステル、［（Ｓ−メチル−Ｎ−トルイル）システイン］メチルエステル、［（Ｓ−メチル−Ｎ−トルイル）システイン］エチルエステル、［（Ｓ−メチル−Ｎ−トルイル）システイン］プロピルエステル、［Ｓ−メチル−Ｎ−（メトキシベンゾイル）システイン］メチルエステル、［Ｓ−メチル−Ｎ−（メトキシベンゾイル）システイン］エチルエステル、［Ｓ−メチル−Ｎ−（メトキシベンゾイル）システイン］プロピルエステル、［Ｎ−（ビフェニルカルボニル）−Ｓ−メチルシステイン］メチルエステル、［Ｎ−（ビフェニルカルボニル）−Ｓ−メチルシステイン］エチルエステル、［［Ｎ−（ビフェニルカルボニル）−Ｓ−メチル］システイン］プロピルエステル、［［Ｎ−（ベンジルカルボニル）−Ｓ−メチル］システイン］メチルエステル、［［Ｎ−（ベンジルカルボニル）−Ｓ−メチル］システイン］エチルエステル、［［Ｎ−（ベンジルカルボニル）−Ｓ−メチル］システイン］プロピルエステル、（Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−エチル）システイン、（Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−プロピル）システイン、（Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−ブチル）システイン、（Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−フェニル）システイン、（Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−ベンジル）システイン、（Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−フェニルエチル）システイン、（Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−ピリジル）システイン、（Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−キノリル）システイン、（Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−ナフチル）システイン、（Ｎ−ベンジル−Ｓ−ビフェニル）システイン、（Ｓ−エチル−Ｎ−トルイル）システイン、（Ｓ−プロピル−Ｎ−トルイル）システイン、（Ｓ−ブチル−Ｎ−トルイル）システイン、（Ｓ−フェニル−Ｎ−トルイル）システイン、（Ｓ−ベンジル−Ｎ−トルイル）システイン、（Ｓ−フェニルエチル−Ｎ−トルイル）システイン、（Ｓ−ピリジル−Ｎ−トルイル）システイン、（Ｓ−キノリル−Ｎ−トルイル）システイン、（Ｓ−ナフチル−Ｎ−トルイル）システイン、（Ｎ−トルイル−Ｓ−ビフェニル）システイン、（Ｓ−エチル−Ｎ−メトキシベンゾイル）システイン、（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｓ−プロピル）システイン、（Ｓ−ブチル−Ｎ−メトキシベンゾイル）システイン、（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｓ−フェニル）システイン、（Ｓ−ベンジル−Ｎ−メトキシベンゾイル）システイン、（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｓ−フェニルエチル）システイン、（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｓ−ピリジル）システイン、（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｓ−キノリル）システイン、（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｓ−ナフチル）システイン、（Ｓ−ビフェニル−Ｎ−メトキシベンジル）システイン、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−エチル）システイン、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−プロピル）システイン、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−ブチル）システイン、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−フェニル）システイン、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−ベンジル）システイン、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−フェニルエチル）システイン、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−ピリジル）システイン、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−キノリル）システイン、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−ナフチル）システイン、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−ビフェニル）システ
イン、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−エチル）システイン、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−プロピル）システイン、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−ブチル）システイン、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−フェニル）システイン、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−ベンジル）システイン、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−フェニルエチル）システイン、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−ピリジル）システイン、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−キノリル）システイン、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−ナフチル）システイン、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−ビフェニル）システイン、［（Ｓ−エチル−Ｎ−トルイル）システイン］メチルエステル、［（Ｓ−プロピル−Ｎ−トルイル）システイン］メチルエステル、［（Ｓ−ブチル−Ｎ−トルイル）システイン］メチルエステル、［（Ｓ−フェニル−Ｎ−トルイル）システイン］メチルエステル、［（Ｓ−ベンジル−Ｎ−トルイル）システイン］メチルエステル、［（Ｓ−フェニルエチル−Ｎ−トルイル）システイン］メチルエステル、［（Ｓ−ピリジル−Ｎ−トルイル）システイン］メチルエステル、［（Ｓ−キノリル−Ｎ−トルイル）システイン］メチルエステル、［（Ｓ−ナフチル−Ｎ−トルイル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−トルイル−Ｓ−ビフェニル）システイン］メチルエステル、［（Ｓ−エチル−Ｎ−メトキシベンゾイル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｓ−プロピル）システイン］メチルエステル、［（Ｓ−ブチル−Ｎ−メトキシベンゾイル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｓ−フェニル）システイン］メチルエステル、［（Ｓ−ベンジル−Ｎ−メトキシベンゾイル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｓ−フェニルエチル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｓ−ピリジル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｓ−キノリル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｓ−ナフチル）システイン］メチルエステル、［（Ｓ−ビフェニル−Ｎ−メトキシベンジル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−エチル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−プロピル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−ブチル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−フェニル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−ベンジル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−フェニルエチル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−ピリジル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−キノリル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−ナフチル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−ビフェニル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−エチル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−プロピル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−ブチル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−フェニル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−ベンジル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−フェニルエチル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−ピリジル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−キノリル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−ナフチル）システイン］メチルエステル、［（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−ビフェニル）システイン］メチルエステル、（Ｎ−ベンゾイル）ホモシステイン、（Ｎ−トルイル）ホモシステイン、（Ｎ−メトキシベンゾイル）ホモシステイン、（Ｎ−ビフェニルカルボニル）ホモシステイン、（Ｎ−ベンジルカルボニル）ホモシステイン、
（Ｎ−ベンゾイル）メチオニン、［Ｎ−（トルイル）］メチオニン、［Ｎ−（エチルベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ−（プロピルベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ−（ブチルベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ−（メトキシベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ−（エトキシベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ−（プロピルオキシベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ−（ブチルオキシベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ−（ヒドロキシベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ−（アミノベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ−（Ｎ’−メチルアミノベンゾイ
ル）］メチオニン、［Ｎ−（Ｎ’−エチルアミノベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ−（フルオロベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ−（トリフルオロメチルベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ−（クロロベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ−（ジクロロベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ−（ニトロベンゾイル）］メチオニン、［（Ｎ−シアノベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ−（カルボキシベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ−（メトキシカルボニルベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ−（エトキシカルボニルベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ−（アセチルベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ−（プロピオニルベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ−（ブチリルベンゾイル）］メチオニン、［Ｎ−（ナフトイル）］メチオニン、［Ｎ−（メチルナフトイル）］メチオニン、［Ｎ−（メトキシナフトイル）］メチオニン、［Ｎ−（ヒドロキシナフトイル）］メチオニン、［Ｎ−（アミノナフトイル）］メチオニン、［Ｎ−（アセチルナフトイル）］メチオニン、［Ｎ−（フルオロナフトイル）］メチオニン、［Ｎ−（カルボキシナフトイル）］メチオニン、［Ｎ−（メトキシカルボニルナフトキシ）］メチオニン、［Ｎ−（ビフェニルカルボニル）］メチオニン、［Ｎ−（メトキシビフェニルカルボニル）］メチオニン、Ｎ−（ベンジルカルボニル）メチオニン、Ｎ−（フェニルエチルカルボニル）メチオニン、Ｎ−（フェニルプロピルカルボニル）メチオニン、［Ｎ−（トルイルメチル）カルボニル］メチオニン、［Ｎ−（トルイルエチル）カルボニル］メチオニン、［Ｎ−（トルイルプロピル）カルボニル］メチオニン、Ｎ−（ピリジルカルボニル）メチオニン、Ｎ−（キノリルカルボニル）メチオニン、［（Ｎ−ベンゾイル）メチオニン］メチルエステル、［（Ｎ−ベンゾイル）メチオニン］エチルエステル、［（Ｎ−ベンゾイル）メチオニン］プロピルエステル、［（Ｎ−トルイル）メチオニン］メチルエステル、［（Ｎ−トルイル）メチオニン］エチルエステル、［（Ｎ−トルイル）メチオニン］プロピルエステル、［Ｎ−（メトキシベンゾイル）メチオニン］メチルエステル、［Ｎ−（メトキシベンゾイル）メチオニン］エチルエステル、［Ｎ−（メトキシベンゾイル）メチオニン］プロピルエステル、［Ｎ−（ビフェニルカルボニル）メチオニン］メチルエステル、［Ｎ−（ビフェニルカルボニル）メチオニン］エチルエステル、［Ｎ−（ビフェニルカルボニル）メチオニン］プロピルエステル、［Ｎ−（ベンジルカルボニル）メチオニン］メチルエステル、［Ｎ−（ベンジルカルボニル）メチオニン］エチルエステル、［Ｎ−（ベンジルカルボニル）メチオニン］プロピルエステル、前述した化合物の立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容される塩などである。これらのうち、さらに好ましいものとしては、Ｎ−（ベンゾイル）システイン、Ｎ−（トルイル）システイン、Ｎ−（メトキシベンゾイル）システイン、Ｎ−（ビフェニルカルボニル）システイン、Ｎ−（ベンジルカルボニル）システイン、［Ｎ−（ベンゾイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（トルイル）−Ｓ−メチル）システイン、［Ｎ−（メトキシベンゾイル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（ビフェニルカルボニル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（ベンジルカルボニル）−Ｓ−メチル］システイン、［Ｎ−（ベンゾイル）システイン］メチルエステル、［Ｎ−（トルイル）システイン］メチルエステル、［Ｎ−（メトキシベンゾイル）システイン］メチルエステル、［Ｎ−（ビフェニルカルボニル）システイン］メチルエステル、［Ｎ−（ベンジルカルボニル）システイン］メチルエステル、（Ｎ−ベンゾイル）メチオニン、［Ｎ−（トルイル）］メチオニン、これらの化合物の立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容される塩である。

【0033】

一般式（３）で表される化合物のうち、一般式（４）に含まれない化合物を具体的に例示すれば、（Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−エチル）ホモシステイン、（Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−プロピル）ホモシステイン、（Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−ブチル）ホモシステイン、（Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−フェニル）ホモシステイン、（Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−ベンジル）ホモシステイン、（Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−フェニルエチル）ホモシステイン、（Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−ピリジル）ホモシステイン、（Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−キノリル）ホモシステイン、（Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−ナフチル）ホモシステイン、（Ｎ−ベンジル−Ｓ−ビフェニル）ホモ
システイン、（Ｓ−エチル−Ｎ−トルイル）ホモシステイン、（Ｓ−プロピル−Ｎ−トルイル）ホモシステイン、（Ｓ−ブチル−Ｎ−トルイル）ホモシステイン、（Ｓ−フェニル−Ｎ−トルイル）ホモシステイン、（Ｓ−ベンジル−Ｎ−トルイル）ホモシステイン、（Ｓ−フェニルエチル−Ｎ−トルイル）ホモシステイン、（Ｓ−ピリジル−Ｎ−トルイル）ホモシステイン、（Ｓ−キノリル−Ｎ−トルイル）ホモシステイン、（Ｓ−ナフチル−Ｎ−トルイル）ホモシステイン、（Ｎ−トルイル−Ｓ−ビフェニル）ホモシステイン、（Ｓ−エチル−Ｎ−メトキシベンゾイル）ホモシステイン、（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｓ−プロピル）ホモシステイン、（Ｓ−ブチル−Ｎ−メトキシベンゾイル）ホモシステイン、（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｓ−フェニル）ホモシステイン、（Ｓ−ベンジル−Ｎ−メトキシベンゾイル）ホモシステイン、（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｓ−フェニルエチル）ホモシステイン、（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｓ−ピリジル）ホモシステイン、（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｓ−キノリル）ホモシステイン、（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｓ−ナフチル）ホモシステイン、（Ｓ−ビフェニル−Ｎ−メトキシベンジル）ホモシステイン、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−エチル）ホモシステイン、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−プロピル）ホモシステイン、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−ブチル）ホモシステイン、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−フェニル）ホモシステイン、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−ベンジル）ホモシステイン、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−フェニルエチル）ホモシステイン、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−ピリジル）ホモシステイン、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−キノリル）ホモシステイン、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−ナフチル）ホモシステイン、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−ビフェニル）ホモシステイン、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−エチル）ホモシステイン、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−プロピル）ホモシステイン、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−ブチル）ホモシステイン、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−フェニル）ホモシステイン、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−ベンジル）ホモシステイン、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−フェニルエチル）ホモシステイン、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−ピリジル）ホモシステイン、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−キノリル）ホモシステイン、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−ナフチル）ホモシステイン、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−ビフェニル）ホモシステイン、[（Ｓ−エチル−Ｎ−トルイル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｓ−プロピル−Ｎ−トルイル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｓ−ブチ
ル−Ｎ−トルイル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｓ−フェニル−Ｎ−トルイル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｓ−ベンジル−Ｎ−トルイル）ホモシステイン]メ
チルエステル、[（Ｓ−フェニルエチル−Ｎ−トルイル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｓ−ピリジル−Ｎ−トルイル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｓ−キノリル
−Ｎ−トルイル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｓ−ナフチル−Ｎ−トルイル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ−トルイル−Ｓ−ビフェニル）ホモシステイン]メ
チルエステル、[（Ｓ−エチル−Ｎ−メトキシベンゾイル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｓ−プロピル）ホモシステイン]メチルエステル、[（
Ｓ−ブチル−Ｎ−メトキシベンゾイル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｓ−フェニル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｓ−ベンジル−Ｎ−メトキシベンゾイル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｓ−フェニルエチル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｓ−ピリジル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｓ−キノリル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｓ−ナフチル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｓ−ビフェニル−Ｎ−メトキシベンジル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−エチル）ホモシステイン]メチル
エステル、[（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−プロピル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−ブチル）ホモシステイン]メチルエステル、[（
Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−フェニル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−ベンジル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−フェニルエチル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ−ビフェニ
ルカルボニル−Ｓ−ピリジル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−キノリル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−ナフチル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−ビフェニル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−エチル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−プロピル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−ブチル）ホモシステイン]
メチルエステル、[（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−フェニル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−ベンジル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−フェニルエチル）ホモシステイン]メチルエステル、[
（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−ピリジル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−キノリル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−ナフチル）ホモシステイン]メチルエステル、[（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−ビフェニル）ホモシステイン]メチルエステル、これらの化合物の立体異性体、又
はそれらの薬理学的に許容される塩などである。

【0034】

一般式（２）で表される化合物のうち、一般式（３）及び（４）に含まれない化合物を具体的に例示すれば、（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンゾイル−Ｓ−メチル）システイン、（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−プロピオニル−Ｓ−メチル）システイン、（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ブチリル−Ｓ−メチル）システイン、（Ｎ−アセチル−Ｎ−トルイル−Ｓ−メチル）システイン、（Ｓ−メチル−Ｎ−プロピオニル−Ｎ−トルイル）システイン、（Ｎ−ブチリル−Ｓ−メチル−Ｎ−トルイル）システイン、（Ｎ−アセチル−Ｓ−メチル−Ｎ−メトキシベンゾイル）システイン、（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｓ−メチル−Ｎ−プロピオニル）システイン、（Ｎ−ブチリル−Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｓ−メチル）システイン、（Ｎ−アセチル−Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−メチル）システイン、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−メチル−Ｎ−プロピオニル）システイン、（Ｎ−ブチリル−Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｓ−メチル）システイン、（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−メチル）システイン、（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−メチル）システイン、（Ｎ−ブチリル−Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｓ−メチル）システイン、（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンゾイル）メチオニン、（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−プロピオニル）メチオニン、（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ブチリル）メチオニン、（Ｎ−アセチル−Ｎ−トルイル）メチオニン、（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−トルイル）メチオニン、（Ｎ−ブチリル−Ｎ−トルイル）メチオニン、（Ｎ−アセチル−Ｎ−メトキシベンゾイル）メチオニン、（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｎ−プロピオニル）メチオニン、（Ｎ−ブチリル−Ｎ−メトキシベンゾイル）メチオニン、（Ｎ−アセチル−Ｎ−ビフェニルカルボニル）メチオニン、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｎ−プロピオニル）メチオニン、（Ｎ−ブチリル−Ｎ−ビフェニルカルボニル）メチオニン、（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルカルボニル）メチオニン、（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ベンジルカルボニル）メチオニン、（Ｎ−ブチリル−Ｎ−ベンジルカルボニル）メチオニン、これらの化合物の立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容される塩などである。

【0035】

一般式（１）で表される化合物の内、一般式（５）および（６）に表される化合物に付いて述べる。一般式（５）および（６）で表される化合物は、何れも新規化合物である。

【化14】

一般式（５）においては、Ｒ₁₅は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐の
アルキル基を表し、Ｒ₁₆は、−ＳＯ₃Ｈ、又は−ＳＯ₂−Ｘ₄を表し、前記Ｘ₄は、水素原子若しくは炭素原子が複素原子で置換されていてもよい、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基若しくは炭素数５〜１２の芳香族部を表し、Ｒ₁₇は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ₁₈は無置換若しくは置換基を有していてもよい、炭素数５〜１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは、０〜３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。

【0036】

【化15】

一般式（６）においては、Ｒ₁₉は、水素原子、又は炭素数１〜８の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ₂₀は、無置換若しくは置換基を有していてもよい、炭素数５〜１２の芳香族基又は多環縮合芳香族基を表し、ｍは０〜３の整数を表し、ｎは、１又は２の整数を表す。

【0037】

上記のとおり、一般式（５）は一般式（１）の好ましい形態であり、一般式（６）がより好ましい形態である。一般式（６）で表される化合物を具体的に例示すれば、Ｎ−（ベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（トルイル）システイン酸、Ｎ−（エチルベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（プロピルベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（ブチルベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（ペンチルベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（ヘキシルベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（ヘプチルベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（オクチルベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（メトキシベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（エトキシベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（プロピルオキシベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（ブチルオキシベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（ヒドロキシベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（アミノベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（Ｎ’−メチルアミノベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（Ｎ’−エチルアミノベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（フルオロベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（トリフルオロメチルベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（クロロベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（ジクロロベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（ニトロベンゾイル）システイン酸、（Ｎ−シアノベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（カルボキシベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（メトキシカルボニルベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（エトキシカルボニルベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（アセチルベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（プロピオニルベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（ブチリルベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（ナフトイル）システイン酸、Ｎ−（メチルナフトイル）システイン酸、Ｎ−（メトキシナフトイル）システイン酸、Ｎ−（ヒドロキシナフトイル）システイン酸、Ｎ−（アミノナフトイル）システイン酸、Ｎ−（アセチルナフトイル）システイン酸、Ｎ−（フルオロナフトイル）システイン酸、Ｎ−（メトキシカルボニルナフトイル）システイン酸、（Ｎ−ビフェニルカルボニル）システイン酸、（Ｎ−メトキシビフェニルカルボニル）システイン酸、Ｎ−（ベンジルカルボニル）システイン酸、Ｎ−（フェニルエチルカルボニル）システイン酸、Ｎ−（フェニルプロピルカルボニル）システイン酸、Ｎ−（フェニルブチルカルボニル）システイン酸、Ｎ−（トルイルメチルカルボニル）システイン酸、Ｎ−（トルイルエチルカルボニル）システイン酸、Ｎ−（トルイルプロピルカルボニル）システイン酸、Ｎ−（トルイルブチルカルボニル）システイン酸、Ｎ−（ピリジンカルボニル）システイン酸、Ｎ−（キノリンカルボニル）システイン酸、（Ｎ−ベンゾイルシステイン酸）メチルエステル、（Ｎ−ベンゾイルシステイン酸）エチルエステル、（Ｎ−ベンゾイルシステイン酸）プロピルエステル、（Ｎ−ベンゾイル
システイン酸）ブチルエステル、（Ｎ−トルイルシステイン酸）メチルエステル、（Ｎ−トルイルシステイン酸）エチルエステル、（Ｎ−トルイルシステイン酸）プロピルエステル、（Ｎ−トルイルシステイン酸）ブチルエステル、[（Ｎ−トルイル）システイン酸]メチルエステル、[（Ｎ−トルイル）システイン酸]エチルエステル、[（Ｎ−トルイル）シ
ステイン酸]プロピルエステル、[（Ｎ−メトキシベンゾイル）システイン酸]メチルエス
テル、[（Ｎ−メトキシベンゾイル）システイン酸]エチルエステル、[（Ｎ−メトキシベ
ンゾイル）システイン酸]プロピルエステル、[（Ｎ−ビフェニルカルボニル）システイン酸]メチルエステル、[（Ｎ−ビフェニルカルボニル）システイン酸]エチルエステル、[（Ｎ−ビフェニルカルボニル）システイン酸]プロピルエステル、[（Ｎ−ベンジルカルボニル）システイン酸]メチルエステル、[（Ｎ−ベンジルカルボニル）システイン酸]エチル
エステル、[（Ｎ−ベンジルカルボニル）システイン酸]プロピルエステル、Ｎ−（ベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（トルイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（エチルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（プロピルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（ブチルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（ペンチルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（ヘキシルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（ヘプチルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−(オクチルベンゾイル)ホモシステイン酸、Ｎ−（メトキシベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（エトキシベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（プロピルオキシベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（ブチルオキシベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（ヒドロキシベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（アミノベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（Ｎ’−メチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（Ｎ’−エチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（フルオロベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（トリフルオロメチルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（クロロベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（ジクロロベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（ニトロベンゾイル）ホモシステイン酸、（Ｎ−シアノベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（カルボキシベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（メトキシカルボニルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（エトキシカルボニルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（アセチルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（プロピオニルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（ブチリルベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（ナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（メチルナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（メトキシナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（ヒドロキシナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（アミノナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（アセチルナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（フルオロナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（メトキシカルボニルナフトイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（ビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ−（メトキシビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ−（ベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ−（フェニルエチルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ−（フェニルプロピルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ−（フェニルブチルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ−（フェニルペンチルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ−（ナフチルメチルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ−（ナフチルエチルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ−（ピリジンカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ−（キノリンカルボニル）ホモシステイン酸、[Ｎ−（
ベンゾイル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[Ｎ−（ベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ−（ベンゾイル）ホモシステイン酸]プロピルエステル、[Ｎ−（ベンゾイル）ホモシステイン酸]ブチルエステル、[Ｎ−（トルイル）ホモシステイン酸]メ
チルエステル、[Ｎ−（トルイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ−（トルイル
）ホモシステイン酸]プロピルエステル、[Ｎ−（トルイル）ホモシステイン酸]ブチルエ
ステル、[Ｎ−（メトキシベンゾイル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[Ｎ−（メト
キシベンゾイル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ−（メトキシベンゾイル）ホモシステイン酸]プロピルエステル、[Ｎ−（メトキシベンゾイル）ホモシステイン酸]ブチ
ルエステル、[Ｎ−（ビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸]メチルエステル、[Ｎ−
（ビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ−（ビフェニルカルボ
ニル）ホモシステイン酸]プロピルエステル、[Ｎ−（ビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸]ブチルエステル、[Ｎ−（ベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]メチルエステ
ル、[Ｎ−（ベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]エチルエステル、[Ｎ−（ベンジル
カルボニル）ホモシステイン酸]プロピルエステル、[Ｎ−（ベンジルカルボニル）ホモシステイン酸]ブチルエステル、前述した化合物の立体異性体及び／又はそれらの薬理学的
に許容される塩などである。これらのうち、さらに好ましいものとしては、Ｎ−（ベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（トルイル）システイン酸、Ｎ−（メトキシベンゾイル）システイン酸、Ｎ−（ビフェニルカルボニル）システイン酸、Ｎ−（ベンジルカルボニル）システイン酸、Ｎ−（ベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（トルイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（メトキシベンゾイル）ホモシステイン酸、Ｎ−（ビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、Ｎ−（ベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、その立体異性体、及びそれらの薬理学的に許容される塩などである。

【0038】

一般式（５）で表される化合物のうち、一般式（６）に含まれない化合物を具体的に例示すれば、（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンゾイル）システイン酸、（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−プロピオニル）システイン酸、（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ブチリル）システイン酸、（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−イソブチリル）システイン酸、（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−バレリル）システイン酸、（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−イソバレリル）システイン酸、（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ピバロイル）システイン酸、（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ヘキサノイル）システイン酸、（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−オクタノイル）システイン酸、（Ｎ−アセチル−Ｎ−トルイル）システイン酸、（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−トルイル）システイン酸、（Ｎ−ブチリル−Ｎ−トルイル）システイン酸、（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−トルイル）システイン酸、（Ｎ−トルイル−Ｎ−バレリル）システイン酸、（Ｎ−イソバレリル−Ｎ−トルイル）システイン酸、（Ｎ−ピバロイル−Ｎ−トルイル）システイン酸、（Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−トルイル）システイン酸、（Ｎ−オクタノイル−Ｎ−トルイル）システイン酸、（Ｎ−アセチル−Ｎ−メトキシベンゾイル）システイン酸、（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｎ−プロピオニル）システイン酸、（Ｎ−ブチリル−Ｎ−メトキシベンゾイル）システイン酸、（Ｎ−イソブチリル−Ｎ−メトキシベンゾイル）システイン酸、（Ｎ−メトキシベンゾイル−Ｎ−バレリル）システイン酸、（Ｎ−イソバレリル−Ｎ−メトキシベンゾイル）システイン酸、（Ｎ−メトキシベンゾイルＮ−ピバロイル）システイン酸、（Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−メトキシベンゾイル）システイン酸、（Ｎ−メトキシベンゾイルＮ−オクタノイル）システイン酸、（Ｎ−アセチル−Ｎ−ビフェニルカルボニル）システイン酸、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｎ−プロピオニル）システイン酸、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｎ−ブチリル）システイン酸、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｎ−イソブチリル）システイン酸、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｎ−バレリル）システイン酸、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｎ−イソバレリル）システイン酸、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｎ−ピバロイル）システイン酸、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｎ−ヘキサノイル）システイン酸、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｎ−オクタノイル）システイン酸、（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルカルボニル）システイン酸、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｎ−プロピオニル）システイン酸、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｎ−ブチリル）システイン酸、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｎ−イソブチリル）システイン酸、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｎ−バレリル）システイン酸、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｎ−イソバレリル）システイン酸、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｎ−ピバロイル）システイン酸、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｎ−ヘキサノイル）システイン酸、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｎ−オクタノイル）システイン酸、（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンゾイル）ホモシステイン酸、（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−プロピオニル）ホモシステイン酸、（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ブチリル）ホモシステイン酸、（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−バレリル）ホモシステイン酸、（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ピバロイル）ホモシステイン酸、（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ヘキサノイル）ホモシステイン酸、（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−オクタノイル）ホモシステイン酸、（Ｎ−アセチル−Ｎ−トルイル）ホモシステイン酸、（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−トルイル）ホモシステイン酸、（Ｎ−ブチリル
−Ｎ−トルイル）ホモシステイン酸、（Ｎ−アセチル−Ｎ−メトキシベンゾイル）ホモシステイン酸、（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−メトキシベンゾイル）ホモシステイン酸、（Ｎ−ブチリル−Ｎ−メトキシベンゾイル）ホモシステイン酸、（Ｎ−アセチル−Ｎ−ビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｎ−プロピオニル）ホモシステイン酸、（Ｎ−ビフェニルカルボニル−Ｎ−トルイル）ホモシステイン酸、（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｎ−プロピオニル）ホモシステイン酸、（Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｎ−ブチリル）ホモシステイン酸、前述した化合物の立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容される塩などである。

【0039】

前記一般式（１）〜（６）で表される化合物が有する、紫外線暴露などにより形成されたシワに対する優れたシワ改善効果は、プロコラーゲン産生促進作用により、シワ改善効果を発現している。加えて、ＭＭＰ１、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３などのマトリックスメタロプロテア−ゼ阻害作用又はＩＬ−１、ＩＬ−６などのサイトカイン産生抑制作用を介し、シワ改善効果を発現するとも考えられる。

【0040】

一般式（１）〜（６）に表される化合物は、市販されている試薬を原料として用い、後記の製造例に示した方法に従い製造することが出来る。かかる化合物は、そのまま本発明のシワ改善剤として利用することが出来るが、薬理学的に許容できる酸又は塩基とともに処理して塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノールアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。

【0041】

以下、本発明のシワ改善剤の製造例を示す。

【0042】

＜製造例１＞化合物１の合成

【化16】

【0043】

Ｌ−メチオニン ５（ｇ）（３３．５ ｍｍｏｌ）（和光純薬）、１，４−ジオキサン
２０（ｍＬ）（和光純薬）、および、水 １０（ｍＬ）を１００（ｍＬ）ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、８（Ｎ）水酸化ナトリウム水溶液
９．２１（ｍＬ）、ｐ−トルイルクロリド ４．２１（ｍＬ）（アルドリッチ）を液温
が上昇しないように順次滴下した。滴下終了後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認した後、１，４−ジオキサンを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてｐＨを２以下に調整した。析出した結晶を酢酸エチルにて溶解、抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水した。得られた酢酸エチル溶液を濃縮し、結晶化した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄した後、ろ過および乾燥し、上記構造を有する化合物１ ６．９９（ｇ）（２６．１ｍｍｏｌ）を得た。示性値は以下のとおり。
¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)：δ ２．１３（３Ｈ，ｓ）、２．１８（１Ｈ，ｍ）、２．３５（１Ｈ，ｍ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．６６（２Ｈ，ｔ）、４．９１（１Ｈ、ｑ）、
７．１３（１Ｈ、ｄ）、７．２４（２Ｈ、ｄ）、７．７１（２Ｈ、ｄ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｉｏｎ ｍｏｄｅ）：Ｍ／ｚ＝２６８（［Ｍ＋Ｈ］⁺
）

【0044】

＜製造例２＞化合物２の合成

【化17】

【0045】

Ｓ−メチル−Ｌ−システイン ５（ｇ）（３７．０ ｍｍｏｌ）（東京化成）、１，４−ジオキサン ２０（ｍＬ）（和光純薬）、および、水 １０（ｍＬ）を１００（ｍＬ）ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、８（Ｎ）水酸化ナトリウム水溶液 １０．２（ｍＬ）、ｐ−トルイルクロリド ４．９（ｍＬ）（アルドリッチ）を液温が上昇しないように順次滴下した。滴下終了後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認した後、１，４−ジオキサンを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてｐＨを２以下に調整した。析出した結晶を酢酸エチルにて溶解、抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水した。得られた酢酸エチル溶液を濃縮し、結晶化した。得られた結晶をジイソプロピルエ−テルで洗浄した後、ろ過および乾燥し粗結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチルに懸濁させ、６０℃まで昇温した。完溶を確認した後、ジイソプロピルエーテル ４０（ｍＬ）を滴下し、結晶を析出した。この懸濁液を室温まで放冷した後、ろ過および乾燥し、上記構造を有する化合物２ ２．８７（ｇ）(１１．３ ｍｍｏｌ)を得た。示性値は以下のとおり。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．１６（３Ｈ，ｓ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、３．１５（２Ｈ，ｍ）、４．９８（１Ｈ、ｑ）、７．０９（１Ｈ、ｄ）、７．２５（２Ｈ、ｄ）、７．７２（２Ｈ、ｄ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｉｏｎ ｍｏｄｅ）：Ｍ／ｚ＝２５４（［Ｍ＋Ｈ］⁺
）、２７６（［Ｍ＋Ｎａ］⁺）

【0046】

＜製造例３＞化合物３の合成

【化18】

【0047】

Ｌ−システイン酸１水和物 ５（ｇ）（２６．７ ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）、１，４−ジオキサン ２０（ｍＬ）（和光純薬）、および、水１０（ｍＬ）を１００（ｍＬ）ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後８（Ｎ）水酸化ナトリウム水溶液 １０．７（ｍＬ）、ｐ−トルイルクロリド３．３６（ｍＬ）（アルドリッチ
）を液温が上昇しないように順次滴下した。滴下終了後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認した後、１，４−ジオキサンを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてｐＨを２以下に調整した。得られた水溶液を凍結乾燥し、メタノールで目的物を抽出した。メタノールを減圧留去した後、結晶化し、ろ過した。濾取した結晶を乾燥し、上記構造を有する化合物３ ５．７９（ｇ）（２０．２ ｍｍｏｌ）を得た。示性値は以下のとおり。
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ ２．３２（３Ｈ，ｓ）、３．４６（２Ｈ，ｍ）、４．８７
（１Ｈ、ｍ）、７．２５（２Ｈ、ｄ）、７．６４（２Ｈ、ｄ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｉｏｎ ｍｏｄｅ）：Ｍ／ｚ＝２８６（［Ｍ−Ｈ］^-
）、３０８（［Ｍ＋Ｎａ−Ｈ］^-）

【0048】

＜製造例４＞化合物４の合成

【化19】

【0049】

Ｌ−システイン酸 ２（ｇ）（１１．８ｍｍｏｌ）（東京化成）、テトラヒドロフラン
１２（ｍＬ）（和光純薬）、および、水 １２（ｍＬ）を１００（ｍＬ）ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、炭酸カリウム ２．９４（ｇ）（２１．３ｍｍｏｌ）（和光純薬）、４−フェニルベンゾイルクロリド ２．０５（ｇ）（
東京化成）を液温が上昇しないように順次添加した。氷浴下１．５時間反応させた後、４−フェニルベンゾイルクロリド １．０２（ｇ）（東京化成）を再度添加した。添加後、
氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認した後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてｐＨを２以下に調整した。析出した結晶をろ過し、水で洗浄した。得られた結晶をアセトンで懸洗した後、ろ過した。濾取した結晶を６０℃にて乾燥し、上記構造を有する化合物４
２．３７（ｇ）(６．７８ ｍｍｏｌ)を得た。示性値は以下のとおり。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．９６（２Ｈ，ｍ）、４．５４（１Ｈ，ｑ）、
７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．７４（２Ｈ、ｄ）、７．８０（２Ｈ、ｄ）、７．９０（２Ｈ、ｄ）、８．９４（１Ｈ、ｄ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｉｏｎ ｍｏｄｅ）：Ｍ／ｚ＝３４８（［Ｍ−Ｈ］^-
）

【0050】

＜製造例５＞化合物５の合成

【化20】

【0051】

Ｌ−システイン酸 ２（ｇ）（１１．８ｍｍｏｌ）（東京化成）、テトラヒドロフラン
１２（ｍＬ）（和光純薬）、および、水 １２（ｍＬ）を１００（ｍＬ）ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、炭酸カリウム ２．９４（ｇ）（
２１．３ｍｍｏｌ）（和光純薬）、４−メトキシベンゾイルクロリド １．６１（ｇ）（東京化成）を液温が上昇しないように順次添加した。氷浴下１時間反応させた後、４−メトキシベンゾイルクロリド ０．８１（ｇ）（東京化成）を再度添加した。添加後、氷浴
を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認した後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてｐＨ２
を以下に調整した。析出した結晶をろ過し、水で洗浄した。濾液を濃縮し、再度析出した結晶をろ過した。得られた結晶をあわせた後、アセトンで懸洗した。結晶をろ過した後、濾取した結晶を６０℃にて乾燥し、上記構造を有する化合物５ ２．４７（ｇ）(８．１
４ ｍｍｏｌ)を得た。示性値は以下のとおり。
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ ３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．８５（１Ｈ，ｍ）、７．００（２Ｈ、ｄ）、７．７２（２Ｈ、ｄ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｉｏｎ ｍｏｄｅ）：Ｍ／ｚ＝３０２（［Ｍ−Ｈ］^-
）

【0052】

＜製造例６＞化合物６の合成

【化21】

【0053】

ＤＬ−ホモシステイン酸 ２（ｇ）（１０．９ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）、テトラヒドロフラン １２（ｍＬ）（和光純薬）、および、水 １２（ｍＬ）を１００（ｍＬ）ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、炭酸カリウム ２．７１（ｇ）（１９．６ｍｍｏｌ）（和光純薬）を添加した。ｐ−トルイルクロリド １．４
９（ｇ）（アルドリッチ）を液温が上昇しないように順次添加した。氷浴下１時間反応させた後、ｐ−トルイルクロリド ０．７６（ｇ）（アルドリッチ）を再度添加した。添加
後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認した後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてｐＨ２を以下に調整した。溶液をろ過後、濾液を濃縮し、メタノールを添加した。析出した結晶を濾別後、水で懸洗した。結晶をろ過し、濾取した結晶を６０℃にて乾燥し、上記構造を有する化合物６ １．９５（ｇ）(６．４７ ｍｍｏｌ)を得た。示性値は以下のとおり。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、
２．５７（２Ｈ，ｔ）、４．３７（１Ｈ，ｍ）、７．２６（２Ｈ、ｄ）、７．７９（２Ｈ、ｄ）、９．０２（１Ｈ，ｄ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｉｏｎ ｍｏｄｅ）：Ｍ／ｚ＝３００（［Ｍ−Ｈ］^-
）

【0054】

＜製造例７＞化合物７の合成

【化22】

【0055】

Ｌ−システイン酸 ３（ｇ）（１７．７ｍｍｏｌ）（東京化成）、テトラヒドロフラン
１８（ｍＬ）（和光純薬）、および、水 １８（ｍＬ）を１００（ｍＬ）ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、炭酸カリウム ４．４０（ｇ）（３１．６ｍｍｏｌ）（和光純薬）、ｍ−トルイルクロリド ２．１９（ｇ）（東京化成）
を液温が上昇しないように順次添加した。氷浴下１時間反応させた後、ｍ−トルイルクロリド １．０９（ｇ）（東京化成）を再度添加した。添加後、氷浴を外し室温にて攪拌し
た。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認した後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてｐＨを２以下に調整した。濾液を濃縮し、水（１８ｍｌ）を添加した。析出した結晶を濾別した。得られた結晶をアセトンで懸洗し、濾取した。濾取した結晶を６０℃にて乾燥し、上記構造を有する化合物７
１．６５（ｇ）(５．７４ ｍｍｏｌ)を得た。示性値は以下のとおり。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．９４（２Ｈ，ｍ）、
４．４１（１Ｈ，ｍ）、７．３６（２Ｈ、ｄ）、７．５８（２Ｈ、ｔ）、８．８４（１Ｈ，ｄ）、１２．５（１Ｈ，ｂｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｉｏｎ ｍｏｄｅ）：Ｍ／ｚ＝２８６（［Ｍ−Ｈ］^-
）

【0056】

＜製造例８＞化合物８の合成

【化23】

【0057】

Ｌ−システイン酸 ３（ｇ）（１７．７ｍｍｏｌ）（東京化成）、テトラヒドロフラン
１８（ｍＬ）（和光純薬）、水 １８（ｍＬ）を１００（ｍＬ）ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、炭酸カリウム ４．４０（ｇ）（３１．６
ｍｍｏｌ）(和光純薬)を添加した。ｏ−トルイルクロリド ３．２８（ｇ）（東京化成）を液温が上昇しないように順次添加した。添加後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認した後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてｐＨを２以下に調整した。濾液を濃縮し、水（２０ｍｌ）を添加した。析出した結晶を濾取し、結晶をアセトンで懸洗した。濾取した結晶を６０℃にて乾燥し、上記構造を有する化合物８ ０．７８（ｇ）(２，７２
ｍｍｏｌ)を得た。示性値は以下のとおり。
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ)：δ ２．３１（３Ｈ，ｓ）、３．４２（２Ｈ，ｍ）、４．８６（
１Ｈ，ｍ）、７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｉｏｎ ｍｏｄｅ）：Ｍ／ｚ＝２８６（［Ｍ−Ｈ］^-
）

【0058】

上記製造例は、一般式（１）で表される化合物の製造方法の一例であり、原料や反応条件を適宜変更することで、上記化合物１〜８以外の化合物を合成することができる。本発明のシワ改善剤は、紫外線暴露などにより形成されたシワに対し優れたシワ改善作用を発揮するため、皮膚外用剤として有用である。皮膚外用剤がこのような作用を奏するには、本願発明のシワ改善剤、すなわち一般式（１）〜（６）で表される化合物を、皮膚外用剤全量に対して、総量で０．００１質量％〜２０質量％、より好ましくは、０．０１質量％〜１０質量％、さらに好ましくは、０．１質量％〜５質量％含有することが好ましい。皮膚外用剤全量に対する含有量が、０．００１質量％より少ないと、シワ改善作用に基づく効果が低下する場合が存し、また、２０質量％を超える量を用いても、効果が頭打ちになり、徒に処方自由度を損なう場合がある。

【0059】

一般式（１）で表される化合物には、紫外線暴露などで形成されるシワに対する優れたシワ改善作用以外の作用を奏するものも存在する。その様な作用の発現を目的として本発
明のシワ改善剤を含有する皮膚外用剤であっても、シワ改善効果が発揮されている場合には本発明の効果を利用するものであるので、本発明の技術的範囲に属する。シワ改善以外の作用としては、保湿作用、光線性角化症又は非光線性角化症改善作用、皮膚の剥離、表皮更新の刺激及び老化改善作用などが挙げられる。

【0060】

本発明の皮膚外用剤は、本発明のシワ改善剤以外に通常の皮膚外用剤で使用される任意の成分を含有することが出来る。この様な任意の成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２
−オクタンジオール等の多価アルコール類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていてもよい、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類；表面を処理されていてもよい、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていてもよい、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパ−ル剤類；レ−キ化されていてもよい赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２'−ヒドロキシ−５'−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４'−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ_６塩酸塩、ビタミンＢ_６トリパルミテート、ビタミンＢ_６ジオクタノエート、ビタミンＢ_２又はその誘導体、ビタミンＢ_１２、ビタミンＢ_１５又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノール等の抗菌剤などが挙げられる。

【0061】

本発明のシワ改善剤、および、上記任意成分を常法に従って処理することで、ローション、乳液、エッセンス、クリーム、パック化粧料、洗浄料などの、本発明の皮膚外用剤を製造できる。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で適用されるものであれば特段の限定なく適用でき、医薬部外品を含む化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨等に適用できる。特に好ましくは、医薬部外品を含む化粧料である。本発明のシワ改善剤の安全性が高いため、連続的に使用することが可能であるためである。

【0062】

以下、本発明について、実施例を挙げて更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ、限定されないことは言うまでもない。

【実施例1】

【0063】

＜製剤例１：化合物１のシワ改善剤＞
化合物１について、先に述べた方法により合成した。以下に示す処方に従って、本発明のシワ改善剤を含む化粧料１（ローション）を調製した。

【0064】

【表1】

【0065】

＜光老化モデルを用いた化合物１のシワ改善効果の評価＞
上記化粧料１について、光老化モデルを用いた試験におけるシワ改善効果を評価した。
試験開始時６週齢のへアレスマウス１群５匹、対照群（エタノール溶媒投与群）と検体投与群の２群で計１０匹用い、ヘアレスマウス背部にＵＶＢを、１日１回、週３回の頻度にて１０週間連続で照射することにより光老化を誘発させた。ＵＶＢ照射量は、最初の１週間を５０ ｍＪ／ｃｍ²、２週目以降を１００ ｍＪ／ｃｍ²とした。
検体投与群には、上記化粧料１をへアレスマウス背部に投与した。１０週間のＵＶＢ照射終了後、翌日からヘアレスマウス背部に化粧料１の投与を開始し、１日１回１００μＬを８週間投与した。対照群には、表１の化粧料１（ローション１）に代えてエタノールを投与し、あとの処置は検体投与群と同様に行った。投与終了１日後にレプリカを採取し、３０度の斜光照明下で投影された２ｃｍ四方のレプリカ像を用い、測定者によるシワスコア基準（表２）に従ったスコア化作業を行い、シワ改善効果を評価した。スコア化作業は、３名の測定者が個別に行い、目視によりスコア１〜６まで、０．５刻みで評価した結果に付いて平均値を算出した。

【0066】

【表2】

【0067】

化合物１のシワ改善効果を、図１に示す。この図より、本発明の化合物１は、優れたシワ改善効果を有することがわかる。

【実施例2】

【0068】

＜製剤例２および３：化合物２および化合物３のシワ改善剤＞
化合物２および３について、先に述べた方法により合成した。化合物１を化合物２および３に変更した以外は実施例１と同様の方法で、化粧料２および化粧料３を調製した。化粧料１の場合と同様にシワ改善作用を評価した結果を図２及び図３に示す。これらの図より、本発明の化合物２及び化合物３は、優れたシワ改善効果を有することがわかる。

【実施例3】

【0069】

＜化合物１〜８のプロコラーゲン産生促進作用の評価＞
本発明の化合物１〜８を、先に述べた方法により合成し、プロコラーゲン（ｐｒｏｃｏｌｌａｇｅｎ）産生促進作用を評価した。
ケラチノサイト増殖用培地（Ｈｕｍｅｄｉａ−ＫＧ２、倉敷紡績株式会社製）を用い、４．５×１０⁴細胞のヒト由来正常ケラチノサイト培養細胞を２４ウェルプレートに播種
し、３７℃・二酸化炭素濃度５％中にて４日間培養した。同時に、１０％ＦＢＳを添加したＤＭＥＭ培地（ＳＩＧＭＡ製）を用い、２．５×１０⁴細胞のヒト由来正常皮膚ファイ
ブロブラスト培養細胞を２４ウェルプレートに播種し、３７℃・二酸化炭素濃度５％中にて培養した。
次に、２％ ＦＢＳを添加したＤＭＥＭ培地（ＳＩＧＭＡ製）に、最終濃度１０μＭに
なるように化合物１〜８をそれぞれ添加した培地を作製した。また、比較対照（Ｃｏｎｔｒｏｌ）には、化合物１〜８に換わり最終濃度０．０１×１０^-3（ｖ/ｖ％）になるよう
にジメチルスルホキシド（シグマ・アルドリッチ社製）及び５０％エタノール（シグマ・アルドリッチ社製）を添加した培地を作製した。
培養したケラチノサイトをＰＢＳ（和光純薬工業株式会社製）にて洗浄した後、前記のそれぞれの化合物を含む培地、ならびにジメチルスルホキシド及び５０％エタノールを含む培地に置換し、３７℃・二酸化炭素濃度５％中にて２４時間培養した。２４時間後、この培養上清を回収した。
培養したファイブロブラストをＰＢＳにて洗浄した後、回収した培養上清に置換し、３
７℃・二酸化炭素濃度５％中にて４８時間培養した。４８時間後、ファイブロブラストをＰＢＳで洗浄した後、ＤＭＥＭ（ＳＩＧＭＡ製）に置換し、３７℃・二酸化炭素濃度５％中にて２時間培養後、培養上清を回収した。この培養上清中のプロコラーゲン量をＥＬＩＳＡ法を用いて測定した。
ジメチルスルホキシド及び５０％エタノール添加培地で培養したファイブロブラストを比較対照（Ｃｏｎｔｒｏｌ）とし、比較対照に対する化合物１〜８それぞれのプロコラーゲン産生量の比率を図４〜７に表した。

【0070】

図４〜７の結果により、本発明の化合物は、優れたプロコラーゲン産生促進効果を有することが判る。

【産業上の利用可能性】

【0071】

本発明のシワ改善剤は、化粧料などの皮膚外用剤に適用できる。安全性が高く、シワ改善作用に優れるため、化粧料原料として非常に有用である。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】