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特許6239688ナトリウムチャネル遮断剤としてのピリミジン
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6239688
(24)【登録日】2017年11月10日
(45)【発行日】2017年11月29日
(54)【発明の名称】ナトリウムチャネル遮断剤としてのピリミジン
(51)【国際特許分類】
C07D 401/04 20060101AFI20171120BHJP
C07D 403/04 20060101ALI20171120BHJP
C07D 403/14 20060101ALI20171120BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20171120BHJP
A61K 31/50 20060101ALI20171120BHJP
A61K 31/505 20060101ALI20171120BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20171120BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20171120BHJP
A61K 31/69 20060101ALI20171120BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20171120BHJP
A61P 9/06 20060101ALI20171120BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20171120BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20171120BHJP
A61P 25/06 20060101ALI20171120BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20171120BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20171120BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20171120BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20171120BHJP
A61K 31/538 20060101ALI20171120BHJP
A61K 31/553 20060101ALI20171120BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20171120BHJP
【ＦＩ】
C07D401/04CSP
C07D403/04
C07D403/14
C07D401/14
A61K31/50
A61K31/505
A61K31/506
A61K31/5377
A61K31/69
A61P9/00
A61P9/06
A61P25/00
A61P25/04
A61P25/06
A61P25/08
A61P25/14
A61P25/24
A61P25/28
A61K31/538
A61K31/553
A61P43/00 111
【請求項の数】15
【全頁数】198
(21)【出願番号】特願2016-100979(P2016-100979)
(22)【出願日】2016年5月20日
(62)【分割の表示】特願2014-527753(P2014-527753)の分割
【原出願日】2012年8月31日
(65)【公開番号】特開2016-175940(P2016-175940A)
(43)【公開日】2016年10月6日
【審査請求日】2016年6月17日
(31)【優先権主張番号】61/530,678
(32)【優先日】2011年9月2日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】61/651,611
(32)【優先日】2012年5月25日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】508150854
【氏名又は名称】パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100110663
【弁理士】
【氏名又は名称】杉山 共永
(74)【代理人】
【識別番号】100104282
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 康仁
(72)【発明者】
【氏名】ニ，チヨウ
(72)【発明者】
【氏名】パーク，ミニー
(72)【発明者】
【氏名】シャオ，ビン
(72)【発明者】
【氏名】タフェッセ，レイキー
(72)【発明者】
【氏名】ヤオ，ジャンチャオ
(72)【発明者】
【氏名】ヤングマン，マーク
【審査官】
水島 英一郎
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第２０１１／０８０５６８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特表２０１０−５０１５３４（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００９−５２３１６１（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２０１０／０１３２２２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
英国特許第００９７１１６６（ＧＢ，Ｂ）
【文献】
国際公開第２０１０／０３００２７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特開２０１１−００１３６８（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００５−５１０５００（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２０１４−５２０８２６（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２０１３−５２６５０７（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特許第５９４１５４６（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】
特表２００３−５２７３７６（ＪＰ，Ａ）
【文献】
米国特許第０５７３９１２７（ＵＳ，Ａ）
【文献】
LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE，１９８８年，No. 7，643-648
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｖ、式VIII、式ＸＩＩまたは式XIII：
（式中、
Ｗ１およびＷ２はＮであり、Ｗ３はＣＲ３であり、
Ａ１は、
ａ）場合によって置換されているアリール；
ｂ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｃ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｄ）場合によって置換されているヘテロシクロ；および
ｅ）アラルキル；
からなる群から選択され、
Ｘは、
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−Ｓ−；
ｃ）−ＳＯ−；
ｄ）−ＳＯ２−
ｅ）−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｍ−；
ｆ）−ＮＲ８−；
ｇ）−ＳＯ２ＮＲ９−；および
ｈ）−ＮＲ９ＳＯ２−；
からなる群から選択され、
各Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、同じであるかもしくは異なることができ、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）アルキル；および
ｄ）アリール；
からなる群から選択されるか、または
各Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているシクロアルキルもしくは３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｒ８は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｅは、−ＮＲ１Ｒ２であり、
Ｒ１は、
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）アラルキル；
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｆ）（アミノ）アルキル；
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（カルボキサミド）アルキル；
ｊ）（シアノ）アルキル；
ｋ）アルコキシアルキル；
ｌ）ヒドロキシアルキル；および
ｍ）ヘテロアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
Ｒ３は、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシ；
ｆ）アミノ；
ｇ）アルキルアミノ；
ｈ）ジアルキルアミノ；
ｉ）ハロアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；
ｋ）アルコキシ；
ｌ）ハロアルコキシ；および
ｍ）アルコキシアルキル；
からなる群から選択され、
Ｚは、−ＮＲ５−および−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ４は、
ｄ）ヒドロキシ（シクロアルキル）アルキル；および
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル；
からなる群から選択され、
各Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄは、独立して、
ａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；
ｃ）場合によって置換されているアルキル；
ｄ）アラルキル；
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｆ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｇ）（アミノ）アルキル；
ｈ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｊ）（カルボキサミド）アルキル；
ｋ）（シアノ）アルキル；
ｌ）アルコキシアルキル；
ｍ）ヒドロキシアルキル；
ｎ）ヘテロアルキル；
ｏ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｐ）場合によって置換されているアリール；
ｑ）場合によって置換されているヘテロシクロ；および
ｒ）場合によって置換されているヘテロアリール；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているシクロアルキルまたは３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
ｒは、１、２、または３であり、
ｓは、１、２、または３であり、
Ｒ１１は、
ａ）ヒドロキシ；
ｂ）アルコキシ；および
ｃ）−ＮＲ１ａＲ２ａ；
からなる群から選択され、
Ｒ１ａは、
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）アラルキル；
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｆ）（アミノ）アルキル；
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（カルボキサミド）アルキル；
ｊ）（シアノ）アルキル；
ｋ）アルコキシアルキル；
ｌ）ヒドロキシアルキル；および
ｍ）ヘテロアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ２ａは、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
Ｒ１２は、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）（アミノ）アルキル；
ｄ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｅ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｆ）（カルボキサミド）アルキル；
ｇ）（シアノ）アルキル；
ｈ）アルコキシアルキル；
ｉ）ヒドロキシアルキル；および
ｊ）ヘテロアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ５は、
ａ）水素
ｂ）アルキル；
ｃ）ヒドロキシアルキル；および
ｄ）アルキルスルホニル；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシ；
ｆ）アミノ；
ｇ）アルキルアミノ；
ｈ）ジアルキルアミノ；
ｉ）ハロアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；
ｋ）アルコキシ；
ｌ）ハロアルコキシ；
ｍ）カルボキシ；および
ｎ）アルコキシカルボニル
からなる群から選択され、
ｔは１、２、３、または４であり、ｕは、１、２、３、または４であり、ｖは、１、２、３、または４であり、ｗは、１、２、３、または４であり、
ａ）水素；
ｂ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｃ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｄ）（アミノ）アルキル；
ｅ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｆ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｇ）（カルボキサミド）アルキル；
ｈ）（シアノ）アルキル；
ｉ）アルコキシアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；および
ｋ）ヘテロアルキル
からなる群から選択されることを条件とする）。
【化193】
[この文献は図面を表示できません]
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物（式中、
Ｗ１およびＷ２はＮであり、Ｗ３はＣＲ３であり、
Ａ１は、
ａ）場合によって置換されているアリール；
ｂ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｃ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｄ）場合によって置換されているヘテロシクロ；および
ｅ）アラルキル；
からなる群から選択され、
Ｘは、
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−Ｓ−；
ｃ）−ＳＯ−；
ｄ）−ＳＯ２−
ｅ）−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｍ−；
ｆ）−ＮＲ８−；
ｇ）−ＳＯ２ＮＲ９−；および
ｈ）−ＮＲ９ＳＯ２−；
からなる群から選択され、
各Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、同じであるかもしくは異なることができ、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）アルキル；および
ｄ）アリール；
からなる群から選択されるか、または
各Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているシクロアルキルもしくは３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｒ８は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｅは、−ＮＲ１Ｒ２であり、
Ｒ１は、
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）アラルキル；
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｆ）（アミノ）アルキル；
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（カルボキサミド）アルキル；
ｊ）（シアノ）アルキル；
ｋ）アルコキシアルキル；
ｌ）ヒドロキシアルキル；および
ｍ）ヘテロアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
Ｒ３は、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシ；
ｆ）アミノ；
ｇ）アルキルアミノ；
ｈ）ジアルキルアミノ；
ｉ）ハロアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；
ｋ）アルコキシ；
ｌ）ハロアルコキシ；および
ｍ）アルコキシアルキル；
からなる群から選択され、
Ｚは、−ＮＲ５−および−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ４は、
【化194】
[この文献は図面を表示できません]
ｃ）ヒドロキシアルキル；ｄ）ヒドロキシ（シクロアルキル）アルキル；および
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル；
からなる群から選択され、
各Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄは、独立して、
ａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；
ｃ）場合によって置換されているアルキル；
ｄ）アラルキル；
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｆ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｇ）（アミノ）アルキル；
ｈ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｊ）（カルボキサミド）アルキル；
ｋ）（シアノ）アルキル；
ｌ）アルコキシアルキル；
ｍ）ヒドロキシアルキル；
ｎ）ヘテロアルキル；
ｏ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｐ）場合によって置換されているアリール；
ｑ）場合によって置換されているヘテロシクロ；および
ｒ）場合によって置換されているヘテロアリール；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているシクロアルキルまたは３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
ｒは、１、２、または３であり、
ｓは、１、２、または３であり、
Ｒ１１は、
ａ）ヒドロキシ；
ｂ）アルコキシ；および
ｃ）−ＮＲ１ａＲ２ａ；
からなる群から選択され、
Ｒ１ａは、
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）アラルキル；
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｆ）（アミノ）アルキル；
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（カルボキサミド）アルキル；
ｊ）（シアノ）アルキル；
ｋ）アルコキシアルキル；
ｌ）ヒドロキシアルキル；および
ｍ）ヘテロアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ２ａは、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
Ｒ１２は、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）（アミノ）アルキル；
ｄ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｅ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｆ）（カルボキサミド）アルキル；
ｇ）（シアノ）アルキル；
ｈ）アルコキシアルキル；
ｉ）ヒドロキシアルキル；および
ｊ）ヘテロアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ５は、
ａ）水素
ｂ）アルキル；
ｃ）ヒドロキシアルキル；および
ｄ）アルキルスルホニル；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシ；
ｆ）アミノ；
ｇ）アルキルアミノ；
ｈ）ジアルキルアミノ；
ｉ）ハロアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；
ｋ）アルコキシ；
ｌ）ハロアルコキシ；
ｍ）カルボキシ；および
ｎ）アルコキシカルボニル
からなる群から選択され、
ｔは１、２、３、または４であり、ｕは、１、２、３、または４であり、ｖは、１、２、３、または４であり、ｗは、１、２、３、または４であり、
【化205】
[この文献は図面を表示できません]
は、一重結合または二重結合を表し、ただし、Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する場合、Ｒ１は、ａ）水素；
ｂ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｃ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｄ）（アミノ）アルキル；
ｅ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｆ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｇ）（カルボキサミド）アルキル；
ｈ）（シアノ）アルキル；
ｉ）アルコキシアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；および
ｋ）ヘテロアルキル
からなる群から選択されることを条件とする）。
【請求項2】
Ｚが−ＮＲ５−または−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。
【請求項3】
Ｒ４が、
ｃ）ヒドロキシ（シクロアルキル）アルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ１０ａが、
ａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；
ｃ）場合によって置換されているアルキル；
ｄ）アラルキル；
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｆ）（アミノ）アルキル；
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（カルボキサミド）アルキル；
ｋ）アルコキシアルキル；および
ｌ）ヒドロキシアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ１０ｂが、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、
ｒが１または２である、
請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。
【化206】
[この文献は図面を表示できません]
ｂ）ヒドロキシアルキル；およびｃ）ヒドロキシ（シクロアルキル）アルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ１０ａが、
ａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；
ｃ）場合によって置換されているアルキル；
ｄ）アラルキル；
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｆ）（アミノ）アルキル；
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（カルボキサミド）アルキル；
ｋ）アルコキシアルキル；および
ｌ）ヒドロキシアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ１０ｂが、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、
ｒが１または２である、
請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。
【請求項4】
Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している窒素と一緒になって、５または６員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。
【請求項5】
前記場合によって置換されている５または６員のヘテロシクロが、
（式中、
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅ、およびＲ１３ｆは、独立して、
ａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；
ｃ）ヒドロキシアルキル；
ｄ）カルボキシ；
ｅ）アルコキシカルボニル；および
ｆ）カルボキサミド；
からなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ１４からなる群から選択され、
Ｒ１４は、水素およびアルキルからなる群から選択される）、
請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。
【化207】
[この文献は図面を表示できません]
からなる群から選択される（式中、
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅ、およびＲ１３ｆは、独立して、
ａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；
ｃ）ヒドロキシアルキル；
ｄ）カルボキシ；
ｅ）アルコキシカルボニル；および
ｆ）カルボキサミド；
からなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ１４からなる群から選択され、
Ｒ１４は、水素およびアルキルからなる群から選択される）、
請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。
【請求項6】
i)Ｒ４が、
Ｒ１１が−ＮＲ１ａＲ２ａである、または
ii)Ｒ４が、
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、
Ｒ１１が−ＮＲ１ａＲ２ａである、または
iii)Ｒ４が、
Ｒ１０が、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０ｂが、
ａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；および
ｃ）アルキル、
からなる群から選択される、または
iv)Ｒ４がヒドロキシアルキルまたはヒドロキシ（シクロアルキル）アルキルである、
請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。
【化208】
[この文献は図面を表示できません]
であり、Ｒ１１が−ＮＲ１ａＲ２ａである、または
ii)Ｒ４が、
【化209】
[この文献は図面を表示できません]
であり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、
Ｒ１１が−ＮＲ１ａＲ２ａである、または
iii)Ｒ４が、
【化210】
[この文献は図面を表示できません]
からなる群から選択され、Ｒ１０が、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０ｂが、
ａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；および
ｃ）アルキル、
からなる群から選択される、または
iv)Ｒ４がヒドロキシアルキルまたはヒドロキシ（シクロアルキル）アルキルである、
請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。
【請求項7】
前記ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシ（シクロアルキル）アルキルが、
【化211】
[この文献は図面を表示できません]
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。
【請求項8】
Ａ１が、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。
【請求項9】
Ａ１が、場合によって置換されているフェニルおよび場合によって置換されているピリジルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。
【請求項10】
Ａ１が、１つまたは２つの置換基を有する置換フェニルおよび１つの置換基を有する置換ピリジルからなる群から選択され、各置換基が、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびアルキルからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。
【請求項11】
Ｅが−ＮＨ２である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。
【請求項12】
下記化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。
【化216】
[この文献は図面を表示できません]
【請求項13】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項14】
脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、全および局所虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療する、または哺乳動物の局所麻酔を提供するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物の、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、全および局所虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療する、または哺乳動物の局所麻酔を提供するための薬品の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬品化学の分野である。本発明は、新規の置換ピリミジン化合物、およびこれらの化合物の電位依存性ナトリウム（Ｎａ＋）チャネル遮断剤としての使用を提供す
る。
【背景技術】
【0002】
電位依存性ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）は、すべての興奮細胞内に見出される。中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）の神経細胞において、ナトリウムチャネ
ルは、活動電位の急速な上昇行程を生じる主な原因である。このようにナトリウムチャネ
ルは、神経系における電気信号の開始および伝播に不可欠である。したがって、ナトリウ
ムチャネルの適切な機能は、ニューロンの正常な機能に必要である。その結果、異常なナ
トリウムチャネル機能は、以下を含めた様々な医学的障害の根底にあると考えられている
：（遺伝性イオンチャネル障害の全般的総説に関しては、Hubner et al, Hum. Mol. Gene
t. 11:2435-2445 (2002)を参照）てんかん(Yogeeswari et al, Curr. Drug Target 5:589
-602 (2004))、不整脈(Noble, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:5755-5756 (2002))、ミ
オトニー(Cannon, Kidney Int. 57:772-779 (2000))、および疼痛(Wood et al., J. Neur
obiol, 61:55-71 (2004))。
【0003】
ＶＧＳＣは、チャネルのコア部を形成し、電圧依存性ゲーティングおよびイオン浸透の原因である１つのα−サブユニットと、いくつかの補助β−サブユニットで構成される（
例えば、Chahine et al, CNS & Neurological Disorders-Drug Targets 7:144-158 (2008
)およびKyle and Ilyin, J. Med. Chem. 50:2583-2588 (2007）参照）。α−サブユニッ
トは、４つの相同ドメインから構成される大きなタンパク質である。各ドメインは、６つ
のα−らせん状の膜貫通セグメントを含有する。現在、電位依存性ナトリウムチャネルα
−サブユニットファミリーの９つの公知のメンバーが存在する。このファミリーの名称と
して、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘ、およびＮａｖｘ．ｘが挙げられる（以下の表１を参照）。
ＶＧＳＣファミリーは、系統発生学的に２つのサブファミリー、Ｎａｖ１．ｘ（ほとんど
がＳＣＮ６Ａ）およびＮａｖ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）に分割されている。Ｎａｖ１．ｘサブ
ファミリーは、テトロドトキシンによる遮断に対して感受性があるもの（ＴＴＸ感受性ま
たはＴＴＸ−ｓ）とテトロドトキシンによる遮断に耐性があるもの（ＴＴＸ−耐性または
ＴＴＸ−ｒ）の２つの群に機能的に細分化することができる。
【0004】
ＴＴＸ−耐性ナトリウムチャネルサブグループの３つのメンバーが存在する。ＳＣＮ５Ａ遺伝子生成物（Ｎａｖ１．５、ＨＩ）は、ほとんど独占的に心臓組織内で発現し、様々
な心不整脈および他の伝導障害の根底にあることが示されている（Liu et al., Am. J. P
harmacogenomics 3:173-179 (2003)）。したがって、Ｎａｖ１．５遮断剤は、このような
障害の治療において臨床的有用性を見出した（Srivatsa et al., Curr. Cardiol. Rep. 4
:401-410 (2002)）。残りのＴＴＸ耐性ナトリウムチャネル、Ｎａｖ１．８（ＳＣＮ１０
Ａ、ＰＮ３、ＳＮＳ）およびＮａｖ１．９（ＳＣＮ１１Ａ、ＮａＮ、ＳＮＳ２）は、末梢
神経系内に発現し、１次侵害受容ニューロンにおいて優先的な発現を示す。これらチャネ
ルのヒト遺伝的変異体は、いかなる遺伝性の臨床的障害にも関連していなかった。しかし
、Ｎａｖ１．８の異常な発現が、ヒト多発性硬化症（ＭＳ）患者のＣＮＳにおいて、およ
びＭＳのげっ歯類モデルにおいても見出された（Black et al, Proc. Natl. Acad. Sci U
SA 97:11598-115602 (2000)）。侵害受容の介入に対する証拠は、関連性（侵害受容ニュ
ーロンの優先的発現）と、直接的（遺伝的ノックアウト）の両方である。Ｎａｖ１．８が
無効なマウスは、急性の侵害性刺激に応答した、典型的な侵害受容性挙動を示したが、疼
痛および痛覚過敏には有意な欠乏を有していた。（Laird et al, J. Neurosci. 22:8352-
8356 (2002)）。
【0005】
【表1】
[この文献は図面を表示できません]
【0006】
Ｎａｖ１．７（ＰＮ１、ＳＣＮ９Ａ）ＶＧＳＣは、テトロドトキシンによる遮断に感受性があり、末梢性交感神経および感覚神経において優先的に発現する。ＳＣＮ９Ａ遺伝子
は、ヒト、ラット、およびウサギを含めたいくつかの種属からクローン化されており、ヒ
ト遺伝子とラット遺伝子の間で約９０％のアミノ酸同一性を示す（Toledo-Aral et al, P
roc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 1527-1532 (1997)）。
【0007】
Ｎａｖ１．７は、急性、炎症性および／または神経障害性疼痛を含めた種々の疼痛状態において主要な役割を果たすことをより多数の証拠が示唆している。マウスの侵害受容ニ
ューロンにおけるＳＣＮ９Ａ遺伝子の欠失は、機械的および熱的疼痛閾値の増加および炎
症性疼痛反応の減少または喪失につながった（Nassar et al., Proc Natl. Acad. Sci. U
SA 101:12706-12711 (2004)）。
【0008】
ナトリウムチャネル遮断剤は、様々な疾患状態の治療において効果的であることが報告され、局所麻酔薬、例えば、リドカインおよびブピバカインなどとしての特定の使用、な
らびに心不整脈の治療における使用、例えば、プロパフェノンおよびアミオダロンなど、
ならびにてんかんの治療における使用、例えば、ラモトリジン、フェニトインおよびカル
バマゼピンなどが見出された（Clare et al., Drug Discovery Today 5:506-510 (2000);
Lai et al, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 44:371-397 (2004); Anger et al, J. Me
d. Chem. 44:115-137 (2001)およびCatterall, Trends Pharmacol. Sci. 8:57-65 (1987)
を参照）。これら物質のそれぞれは、ナトリウムイオンの急速な流入を妨げることによっ
て作用すると考えられている。
【0009】
他のナトリウムチャネル遮断剤、例えば、ＢＷ６１９Ｃ８９およびリファリジンなどは、全体的および限局性の虚血動物モデルにおいて神経防護作用があることを示した（Grah
am et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:854-859 (1994); Brown et al, British J Ph
armacol. 115:1425-1432 (1995)）。
【0010】
ナトリウムチャネル遮断剤は急性、慢性、炎症性、神経障害性、および他の種類の疼痛、例えば、発作性激痛症に通常関連する、直腸痛、眼痛、および顎下腺痛などを含めた疼
痛の治療に有用となり得る；例えば、Kyle and Ilyin, J. Med. Chem. 50:2583-2588 (20
07); Wood et al, J. Neurobiol. 61:55-71 (2004); Baker et al, TRENDS in Pharmacol
ogical Sciences 22:27-31 (2001);およびLai et al, Current Opinion in Neurobiology
13:291-297 (2003)を参照；神経学的障害、例えば、てんかん、発作、熱性けいれんを伴
うてんかん、良性の家族性の新生児の乳幼児てんかんを伴うてんかん、遺伝性疼痛障害、
例えば、原発性肢端紅痛症(erthermalgia)および発作性激痛症、家族性片麻痺性片頭痛、
および運動障害などの治療、ならびに他の精神医学的障害、例えば、自閉症、小脳萎縮（
cerebeller atrophy）、失調、および精神遅滞などの治療に有用となり得ることも報告さ
れている；例えば、Chahine et al, CNS & Neurological Disorders-Drug Targets 7:144
-158 (2008)およびMeisler and Kearney, J. Clin. Invest. 115:2010-2017 (2005)を参
照。上述の臨床使用に加えて、カルバマゼピン、リドカインおよびフェニトインは、神経
障害性疼痛、例えば、三叉神経痛、糖尿病性ニューロパチーおよび他の形態の神経損傷な
どを治療するために使用される（Taylor and Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16:309-
316 (1995)）。さらに、慢性疼痛と耳鳴りとの間のいくつかの類似点に基づき(Moller, A
m. J Otol 18:577-585 (1997); Tonndorf, Hear. Res. 28:271-275 (1987)）、耳鳴りは
、慢性疼痛感覚の形態としてみなされるべきであるということが提唱されている（Simpso
n, et al, Tip. 20:12-18 (1999)）。実際に、リドカインおよびカルバマゼピンは、耳鳴
りを治療するのに効果的であることが示されている（Majumdar, B. et. al, Clin. Otola
ryngol. 8:175-180 (1983); Donaldson, Laryngol. Otol. 95:947-951 (1981)）。
【0011】
急性または慢性のいずれかの疼痛障害を有する多くの患者の現在の疼痛治療法への反応は乏しく、オピエートに対して耐性または無感覚が生じるのが一般的である。さらに、現
在利用可能な治療の多くは、望ましくない副作用を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
現在入手可能な薬剤の限られた効力および／または許容できない副作用を考慮すると、ナトリウムチャネルを遮断することで作用する、より効果的で、より安全な鎮痛剤が緊急
に必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【0013】
一態様では、本発明の開示は、本明細書中で「本発明の化合物」として総称されている、以下の式Ｉ−ＸＶで表される置換ピリミジン化合物、ならびに薬学的に許容されるその
塩、プロドラッグ、および溶媒和物を提供する。
【0014】
別の態様では、本発明の開示は、１種または複数のナトリウム（Ｎａ＋）チャネル遮断剤としての本発明の化合物の使用を提供する。
【0015】
別の態様では、本発明の開示は、哺乳動物において１種または複数のナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するための方法であって、本発明の化合物の有効量を哺乳
動物に投与することを含む方法を提供する。
【0016】
別の態様では、本発明の開示は、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛）を治療
するための方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の有効
量を投与することを含む方法を提供する。具体的に、本発明の開示は、このような治療を
必要とする哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することによって、疼痛の早期療法
または姑息療法のための方法を提供する。
【0017】
別の態様では、本発明の開示は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス
性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮
膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経
変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキン
ソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療する、また
は局所麻酔を提供するための方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に本発
明の化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【0018】
別の態様では、本発明の開示は、本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【0019】
別の態様では、本発明の開示は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するのに有用な医薬組成物であって、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と混合
した本発明の化合物の有効量を含む前記医薬組成物を提供する。
【0020】
別の態様では、本発明の開示は、哺乳動物におけるナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、本発明の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法を提供
する。
【0021】
別の態様では、本発明の開示は、哺乳動物の疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼
痛などの治療における使用のための、本発明の化合物を提供する。
【0022】
別の態様では、本発明の開示は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス
性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮
膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経
変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキン
ソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈の治療をすること
、または哺乳動物における局所麻酔を提供することにおける使用のための本発明の化合物
を提供する。
【0023】
別の態様では、本発明の開示は、放射標識された本発明の化合物ならびに任意の適切に選択された競合的結合アッセイおよびスクリーニング法における放射リガンドとしてのこ
のような化合物の使用を提供する。したがって、本発明の開示は、ナトリウムチャネルま
たはナトリウムチャネルサブユニットに結合するその能力について、放射標識された本発
明の化合物を用いて候補化合物をスクリーニングするための方法をさらに提供する。特定
の実施形態において、化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃで放射標識される。この競
合的結合アッセイは、任意の適切に選択された方法を用いて行うことができる。一実施形
態において、スクリーニング法は、ｉ）固定された濃度の放射標識された化合物を、溶解
性のあるまたは膜結合ナトリウムチャネル、サブユニットまたはフラグメントを含むイン
ビトロ調製物に、放射標識された化合物がそのチャネル、サブユニットまたはフラグメン
トにそれぞれ結合するのを可能にする条件下で、導入することによって、コンジュゲート
を形成するステップと、ｉｉ）候補化合物と共にこのコンジュゲートを滴定するステップ
と、ｉｉｉ）前記チャネル、サブユニットまたはフラグメント由来の放射標識された化合
物に置き換わる候補化合物の能力を判定するステップとを含む。
【0024】
別の態様では、本発明の開示は、哺乳動物の疼痛を治療するための薬剤の製造における使用のための本発明の化合物を提供する。一実施形態において、本発明の開示は、疼痛、
例えば、急性疼痛、慢性疼痛、または外科的疼痛などの緩和的治療または早期治療のため
の薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【0025】
別の態様では、本発明の開示は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス
性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮
膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経
変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキン
ソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療するための
、または哺乳動物における局所麻酔を提供するための薬剤の製造における使用のための本
発明の化合物を提供する。
【0026】
本発明の開示のさらなる実施形態および利点は、以下の説明において部分的に示され、説明から導かれるか、または本発明の開示を実施することで学習することができる。本発
明の開示の実施形態および利点は、付随する請求項において特に指摘されている要素およ
び組合せを用いて実現化および達成されることになる。
【0027】
前述の総括および以下の詳細な説明は、両方とも例示および説明のためだけのものであり、特許請求された本発明を制限するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【0028】
本発明の開示の一態様は、本発明の化合物の、Ｎａ＋チャネル遮断剤としての使用に基づく。この特性を考慮して、本発明の化合物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答
する障害を治療するのに有用である。
【0029】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ：
【0030】
【化1】
[この文献は図面を表示できません]
で表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである
（式中、
Ｗ１およびＷ２はＮであり、Ｗ３はＣＲ３であるか、または
Ｗ１およびＷ３はＮであり、Ｗ２はＣＲ３であるか、または
Ｗ２およびＷ３はＮであり、Ｗ１はＣＲ３であり、
Ａ１は、
ａ）場合によって置換されているアリール；
ｂ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｃ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｄ）場合によって置換されているヘテロシクロ；および
ｅ）アラルキル；
からなる群から選択され、
Ｘは、
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−Ｓ−；
ｃ）−ＳＯ−；
ｄ）−ＳＯ２−
ｅ）−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｍ−；
ｆ）−ＮＲ８−；
ｇ）−ＳＯ２ＮＲ９−；および
ｈ）−ＮＲ９ＳＯ２−；
からなる群から選択され、
各Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、同じであるかもしくは異なることができ、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）アルキル；および
ｄ）アリール；
からなる群から選択されるか、または
各Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の場
合によって置換されているシクロアルキルもしくは３〜８員の場合によって置換されてい
るヘテロシクロを形成し、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｒ８は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ａ２は、
ａ）場合によって置換されているアリール；
ｂ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｃ）場合によって置換されているヘテロシクロ；および
ｄ）場合によって置換されているシクロアルキル；
からなる群から選択されるか、または
Ａ２は不在であり、
Ｅは、
ａ）ヒドロキシ；
ｂ）アルコキシ；および
ｃ）−ＮＲ１Ｒ２；
からなる群から選択され、
Ｒ１は、
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）アラルキル；
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｆ）（アミノ）アルキル；
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（カルボキサミド）アルキル；
ｊ）（シアノ）アルキル；
ｋ）アルコキシアルキル；
ｌ）ヒドロキシアルキル；および
ｍ）ヘテロアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によ
って置換されているヘテロシクロを形成し、
Ｒ３は、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシ；
ｆ）アミノ；
ｇ）アルキルアミノ；
ｈ）ジアルキルアミノ；
ｉ）ハロアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；
ｋ）アルコキシ；
ｌ）ハロアルコキシ；および
ｍ）アルコキシアルキル；
からなる群から選択され、
Ｚは、−ＮＲ５−および−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ４は、
【0031】
【化2】
[この文献は図面を表示できません]
ｃ）ヒドロキシアルキル；ｄ）ヒドロキシ（シクロアルキル）アルキル；および
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル；
からなる群から選択され、
各Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄは、独立して、
ａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；
ｃ）場合によって置換されているアルキル；
ｄ）アラルキル；
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｆ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｇ）（アミノ）アルキル；
ｈ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｊ）（カルボキサミド）アルキル；
ｋ）（シアノ）アルキル；
ｌ）アルコキシアルキル；
ｍ）ヒドロキシアルキル；
ｎ）ヘテロアルキル；
ｏ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｐ）場合によって置換されているアリール；
ｑ）場合によって置換されているヘテロシクロ；および
ｒ）場合によって置換されているヘテロアリール；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の
場合によって置換されているシクロアルキルまたは３〜８員の場合によって置換されてい
るヘテロシクロを形成し、
ｒは、１、２、または３であり、
ｓは、１、２、または３であり、
Ｒ１１は、
ａ）ヒドロキシ；
ｂ）アルコキシ；および
ｃ）−ＮＲ１ａＲ２ａ；
からなる群から選択され、
Ｒ１ａは、
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）アラルキル；
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｆ）（アミノ）アルキル；
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（カルボキサミド）アルキル；
ｊ）（シアノ）アルキル；
ｋ）アルコキシアルキル；
ｌ）ヒドロキシアルキル；および
ｍ）ヘテロアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ２ａは、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の場合に
よって置換されているヘテロシクロを形成し、
Ｒ１２は、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）（アミノ）アルキル；
ｄ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｅ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｆ）（カルボキサミド）アルキル；
ｇ）（シアノ）アルキル；
ｈ）アルコキシアルキル；
ｉ）ヒドロキシアルキル；および
ｊ）ヘテロアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ５は、
ａ）水素
ｂ）アルキル；
ｃ）ヒドロキシアルキル；および
ｄ）アルキルスルホニル；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によ
って置換されているヘテロシクロを形成する）。
【0032】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが−ＮＲ５−であり、Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の場合によって置換されているヘテ
ロシクロを形成する場合、Ｒ１は、
ａ）水素；
ｂ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｃ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｄ）（アミノ）アルキル；
ｅ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｆ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｇ）（カルボキサミド）アルキル；
ｈ）（シアノ）アルキル；
ｉ）アルコキシアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；および
ｋ）ヘテロアルキル
からなる群から選択される、式Ｉで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩
、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【0033】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが−ＮＲ５−であり、Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の場合によって置換されているヘテ
ロシクロを形成し、Ａ２が不在である場合、Ｘが、
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−Ｓ−；
ｃ）−ＳＯ−；
ｄ）−ＳＯ２−
ｅ）−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｍ−；
ｆ）−ＳＯ２ＮＲ９−；および
ｇ）−ＮＲ９ＳＯ２−
からなる群から選択される、式Ｉで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩
、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0034】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ２が、ａ）場合によって置換されているアリール；
ｂ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｃ）場合によって置換されているヘテロシクロ；および
ｄ）場合によって置換されているシクロアルキル
からなる群から選択される、式Ｉで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩
、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0035】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｘが、ａ）−Ｏ−；
ｂ）−Ｓ−；
ｃ）−ＳＯ−；
ｄ）−ＳＯ２−
ｅ）−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｍ−；
ｆ）−ＳＯ２ＮＲ９−；および
ｇ）−ＮＲ９ＳＯ２−
からなる群から選択される、式Ｉで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩
、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0036】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｗ１およびＷ２がＮであり、Ｗ３がＣＨであり、
Ａ１が、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロ
アリールからなる群から選択され、
Ｘが−Ｏ−であり、
Ａ２が、
ａ）場合によって置換されているアリール、例えば、場合によって置換されているフェニ
ル；
ｂ）場合によって置換されているヘテロアリール、例えば、場合によって置換されている
ピリジル；
ｃ）場合によって置換されているヘテロシクロ、例えば、場合によって置換されているピ
ペリジニル、場合によって置換されているピペラジニル、または場合によって置換されて
いるアゼチジニル；および
ｄ）場合によって置換されているシクロアルキル、例えば、場合によって置換されている
シクロヘキセニル、または場合によって置換されているシクロヘキシル
からなる群から選択され、
Ｅが、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯｔＢｕ、および−ＮＨ２からなる群から選択される、
式Ｉで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和
物である。
【0037】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが−ＮＲ５−であり、Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘ
テロシクロを形成する場合、Ｒ１が、
ａ）水素；
ｂ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｃ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｄ）（アミノ）アルキル；
ｅ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｆ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｇ）（カルボキサミド）アルキル；
ｈ）（シアノ）アルキル；
ｉ）アルコキシアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；および
ｋ）ヘテロアルキル、
からなる群から選択され、
Ａ２が、
ａ）場合によって置換されているアリール；
ｂ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｃ）場合によって置換されているヘテロシクロ；および
ｄ）場合によって置換されているシクロアルキル
からなる群から選択される、式Ｉで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩
、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0038】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ：
【0039】
【化3】
[この文献は図面を表示できません]
で表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ａ１、Ｘ、Ｅ、Ｒ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＺは、式Ｉに関連して上
で定義された通りであり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシ；
ｆ）アミノ；
ｇ）アルキルアミノ；
ｈ）ジアルキルアミノ；
ｉ）ハロアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；
ｋ）アルコキシ；
ｌ）ハロアルコキシ；
ｍ）カルボキシ；および
ｎ）アルコキシカルボニル
からなる群から選択される）。
【0040】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩ：
【0041】
【化4】
[この文献は図面を表示できません]
で表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ａ１、Ｘ、Ｅ、Ｒ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＺは、式Ｉに関連して上
で定義された通りであり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、式ＩＩに関連して上で定義された通り
である）。
【0042】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶ：
【0043】
【化5】
[この文献は図面を表示できません]
で表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ａ１、Ｘ、Ｅ、Ｒ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＺは、式Ｉに関連して上
で定義された通りであり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、式ＩＩに関連して上で定義された通り
である）。
【0044】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖ：
【0045】
【化6】
[この文献は図面を表示できません]
で表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ａ１、Ｘ、Ｅ、Ｒ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＺは、式Ｉに関連して上
で定義された通りであり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、式ＩＩに関連して上で定義された通り
である）。
【0046】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩ：
【0047】
【化7】
[この文献は図面を表示できません]
で表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である（式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＺは、式Ｉに関連して
上で定義された通りである）。
【0048】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩ：
【0049】
【化8】
[この文献は図面を表示できません]
で表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。（式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＺは、式Ｉに関連し
て上で定義された通りである）。
【0050】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｗ１およびＷ２がＮであり、Ｗ３がＣＨであり、
Ａ１が、場合によって置換されているアリール、例えば、場合によって置換されているフ
ェニル、および場合によって置換されているヘテロアリール、例えば、場合によって置換
されているピリジルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２が水素である、式ＶＩＩで表される化合物、ならびに薬学的に許容される
その塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0051】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩＩ：
【0052】
【化9】
[この文献は図面を表示できません]
で表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である（式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＺは、式Ｉに関連して
上で定義された通りである）。
【0053】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｗ１およびＷ２がＮであり、Ｗ３がＣＨであり、
Ａ１が、場合によって置換されているアリール、例えば、場合によって置換されているフ
ェニル、およびアラルキル、例えば、ベンジル、または−ＣＨ（４−Ｆ−Ｐｈ）２からな
る群から選択され、
Ｒ１およびＲ２が水素である、式ＶＩＩＩで表される化合物、ならびに薬学的に許容され
るその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0054】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＸ：
【0055】
【化10】
[この文献は図面を表示できません]
で表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である（式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｘ、およびＺは、式Ｉに関連
して上で定義された通りである）。
【0056】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｗ１およびＷ２がＮであり、Ｗ３がＣＨであり、
Ｘが−Ｏ−であり、
Ａ１が、場合によって置換されているアリール、例えば、場合によって置換されているフ
ェニルであり、
Ｒ１およびＲ２が水素である、式ＩＸで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるそ
の塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0057】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩＩ：
【0058】
【化11】
[この文献は図面を表示できません]
で表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である（式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＺは、式Ｉに関連して
上で定義された通りであり、ｔは１、２、３、または４であり、ｕは１、２、３、または
４である）。
【0059】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ｔおよびｕが１である、式ＸＩＩで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0060】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ｔおよびｕが２である、式ＸＩＩで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0061】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｗ１およびＷ２がＮであり、Ｗ３がＣＨであり、
Ａ１が、場合によって置換されているアリール、例えば、フェニルであり、
Ｒ１およびＲ２が水素であり、
ｔおよびｕが１であるか、または
ｔおよびｕが２である、
式ＸＩＩで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶
媒和物である。
【0062】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩＩＩ：
【0063】
【化12】
[この文献は図面を表示できません]
で表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である（式中、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＺは、式Ｉに関連して
上で定義された通りであり、ｖは１、２、３、または４であり、ｗは１、２、３、または
４であり、
【0064】
【化13】
[この文献は図面を表示できません]
は、一重結合または二重結合を表す）。
【0065】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ｖおよびｗが２である、式ＸＩＩＩで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0066】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｗ１およびＷ２がＮであり、Ｗ３がＣＨであり、
Ａ１が、場合によって置換されているアリール、例えば、場合によって置換されているフ
ェニルであり、
Ｒ１およびＲ２が水素であり、
ｖおよびｗが２である、
式ＸＩＩＩで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび
溶媒和物である。
【0067】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３が水素である、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッ
グおよび溶媒和物である。
【0068】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｗ１およびＷ２がＮであり、Ｗ３がＣＨである、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許
容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0069】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｗ１およびＷ３がＮであり、Ｗ２がＣＨである、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許
容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0070】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｗ２およびＷ３がＮであり、Ｗ１がＣＨである、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許
容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0071】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが−Ｏ−である、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッ
グおよび溶媒和物である。
【0072】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが−ＮＲ５−である、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロド
ラッグおよび溶媒和物である。
【0073】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが−ＮＲ５−であり、Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の場合によって置換されてい
るヘテロシクロを形成する、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化
合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0074】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが−ＮＲ５−であり、Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
【0075】
【化14】
[この文献は図面を表示できません]
からなる群から選択される、５または６員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する
（式中、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅ、およびＲ１３ｆは、それ
ぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；
ｃ）ヒドロキシアルキル；
ｄ）カルボキシ；
ｅ）アルコキシカルボニル；および
ｆ）カルボキサミド
からなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ１４からなる群から選択され、
Ｒ１４は、水素およびアルキルからなる群から選択される）、
式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容
されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0076】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが−ＮＲ５−であり、Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
【0077】
【化15】
[この文献は図面を表示できません]
[この文献は図面を表示できません]
からなる群から選択される、６員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許
容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0078】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４が、
【0079】
【化16】
[この文献は図面を表示できません]
ｂ）ヒドロキシアルキル；およびｃ）ヒドロキシ（シクロアルキル）アルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ１０ａが、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）アラルキル；
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｆ）（アミノ）アルキル；
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（カルボキサミド）アルキル；
ｋ）アルコキシアルキル；および
ｌ）ヒドロキシアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ１０ｂが、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の
シクロアルキルを形成し、
Ｒ５が、水素およびアルキルスルホニルからなる群から選択されるか；または
Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によ
って置換されているヘテロシクロを形成する、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのう
ちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和
物である。
【0080】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４が、
【0081】
【化17】
[この文献は図面を表示できません]
である、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0082】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４が、
【0083】
【化18】
[この文献は図面を表示できません]
であり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の
シクロアルキルを形成する、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化
合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0084】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１１が−ＮＲ１ａＲ２ａであり、Ｒ１ａおよびＲ２ａが上記に定義された通りである、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちの
いずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物で
ある。
【0085】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１１が−ＮＲ１ａＲ２ａであり、Ｒ１ａがアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、Ｒ２ａが水素である、式Ｉ−
ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容される
その塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0086】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１１が−ＮＲ１ａＲ２ａであり、Ｒ１ａおよびＲ２ａが、これらが結合している窒素原子と一緒になって５または６員の場合によって
置換されているヘテロシクロを形成する、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちの
いずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物で
ある。
【0087】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１１が−ＮＲ１ａＲ２ａであり、Ｒ１ａおよびＲ２ａが水素であり、すなわち、Ｒ１１がアミノである、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、または
ＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ
および溶媒和物である。
【0088】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４が、
【0089】
【化19】
[この文献は図面を表示できません]
である、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0090】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４が、
【0091】
【化20】
[この文献は図面を表示できません]
からなる群から選択され、Ｒ１０ａが、水素およびアルキルからなる群から選択され、Ｒ１０ｂが、
ａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；および
ｃ）アルキル
からなる群から選択される、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化
合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0092】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４が、
【0093】
【化21】
[この文献は図面を表示できません]
からなる群から選択される、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0094】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４が、
【0095】
【化22】
[この文献は図面を表示できません]
からなる群から選択される、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0096】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４が、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシ（シクロアルキル）アルキルである、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいず
れかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である
。
【0097】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４がヒドロキシアルキルである、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその
塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0098】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４が、
【0099】
【化23】
[この文献は図面を表示できません]
からなる群から選択される、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシ（シクロアルキル）アルキルである、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならび
に薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0100】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ１が、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択される、式Ｉ−Ｉ
Ｘ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるそ
の塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0101】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ１が場合によって置換されているアリールである、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的
に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0102】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ１が、場合によって置換されているアリールおよびアラルキルからなる群から選択される、式ＶＩＩＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの化
合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0103】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ２が不在である場合、Ｘが−Ｏ−であり、Ａ１が場合によって置換されているアリールであることを条件とする、式Ｉの化合物である
。
【0104】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ２が不在である場合、Ｘが−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｍ−であり、ｍが０であり、Ａ１が場合によって置換されているヘテロシクロである
ことを条件とする、式Ｉで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロド
ラッグおよび溶媒和物である。
【0105】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ２が部分的に不飽和である、場合によって置換されているＣ４〜８シクロアルキルであり、すなわち、Ａ２が場合によって置換されて
いるＣ４〜８シクロアルケニルである、式Ｉで表される化合物、ならびに薬学的に許容さ
れるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。別の実施形態では、Ａ２はＣ６シクロ
アルケニルである。
【0106】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ１が場合によって置換されているアリールであり、Ｘが−Ｏ−である、式ＩＸの化合物である。
【0107】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ１が場合によって置換されているアリールであり、この場合による置換基が、ハロ、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ア
ルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から選ばれる、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、または
ＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ
および溶媒和物である。
【0108】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｅが−ＮＲ１Ｒ２である、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロ
ドラッグおよび溶媒和物である。
【0109】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｅが−ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１が、ａ）水素；
ｂ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｃ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｄ）（アミノ）アルキル；
ｅ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｆ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｇ）（カルボキサミド）アルキル；
ｈ）（シアノ）アルキル；
ｉ）アルコキシアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；および
ｋ）ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が水素である、
式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容
されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0110】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｅが−ＮＨ２である、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラ
ッグおよび溶媒和物である。
【0111】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｘが、ａ）−Ｏ−；
ｂ）−Ｓ−；
ｃ）−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｍ−；および
ｄ）−ＮＲ８−；
からなる群から選択され、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ８が水素であり、ｍが０または１である、式Ｉ−Ｖのうちのい
ずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物であ
る。
【0112】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３が、ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）アミノ；
ｆ）アルキルアミノ；
ｇ）ジアルキルアミノ；
ｈ）ハロアルキル；
ｉ）ヒドロキシアルキル；
ｊ）アルコキシ；
ｋ）ハロアルコキシ；および
ｌ）アルコキシアルキル
からなる群から選択される、式Ｉ−Ｖのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容
されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【0113】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｘ：
【0114】
【化24】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ａ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＺは、式Ｉに関連して上で定義
された通りである）。
【0115】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩ：
【0116】
【化25】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ａ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＺは、式Ｉに関連して上で定義
された通りである）。
【0117】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｗ１およびＷ２がＮであり、Ｗ３がＣＨであるか、または
Ｗ１およびＷ３がＮであり、Ｗ２がＣＨであるか、または
Ｗ２およびＷ３がＮであり、Ｗ１がＣＨであり、
Ａ１が、場合によって置換されているフェニルおよび場合によって置換されているピリジ
ルからなる群から選択され、
Ｚが、−Ｏ−および−ＮＨ−からなる群から選択され、
Ｒ１ａが、
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）（アミノ）アルキル；
ｄ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｅ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｆ）（カルボキサミド）アルキル；および
ｇ）ヒドロキシアルキル
からなる群から選択され、
Ｒ２ａが水素であるか、または
Ｒ１ａおよびＲ２ａが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置
換されている５または６員のヘテロシクロ、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジ
ン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンを形成する、
式ＸまたはＸＩの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロド
ラッグである。
【0118】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ１が場合によって置換されているフェニルである、式ＸまたはＸＩの化合物である。
【0119】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが−ＮＨ−である、式ＸまたはＸＩの化合物である。
【0120】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが−Ｏ−である、式ＸまたはＸＩの化合物である。
【0121】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１ａおよびＲ２ａが水素である、式ＸまたはＸＩの化合物である。
【0122】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｗ１およびＷ２がＮであり、Ｗ３がＣＨであり、
Ａ１が、場合によって置換されているフェニルおよび場合によって置換されているピリジ
ルからなる群から選択され、
Ｚが−Ｏ−であり、
Ｒ１ａおよびＲ２ａが水素である、
式ＸまたはＸＩの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロド
ラッグである。
【0123】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩＶ：
【0124】
【化26】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ａ１、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＺは、式Ｉに関連して上で定義された通りである
）。
【0125】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＶ：
【0126】
【化27】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ａ１、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＺは、式Ｉに関連して上で定義された通りである
）。
【0127】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｗ１およびＷ２がＮであり、Ｗ３がＣＨであるか、または
Ｗ１およびＷ３がＮであり、Ｗ２がＣＨであるか、または
Ｗ２およびＷ３がＮであり、Ｗ１がＣＨであり、
Ａ１が、場合によって置換されているフェニルおよび場合によって置換されているピリジ
ルからなる群から選択され、
Ｚが、−Ｏ−および−ＮＨ−からなる群から選択される、
式ＸＩＶまたはＸＶの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプ
ロドラッグである。
【0128】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ１が場合によって置換されているフェニルである、式ＸＩＶまたはＸＶの化合物である。
【0129】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ１が場合によって置換されているピリジルである、式ＸＩＶまたはＸＶの化合物である。
【0130】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが−ＮＨ−である、式ＸＩＶまたはＸＶの化合物である。
【0131】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが−Ｏ−である、式ＸＩＶまたはＸＶの化合物である。
【0132】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｗ１およびＷ２がＮであり、Ｗ３がＣＨであり、
Ａ１が、場合によって置換されているフェニルおよび場合によって置換されているピリジ
ルからなる群から選択され、
Ｚが−ＮＨ−である、
式ＸＩＶまたはＸＶの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプ
ロドラッグである。
【0133】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ１が、１つもしくは２つの置換基を有する置換ピリジルまたは１つ、２つ、もしくは３つの置換基を有する置換フェニルである、式Ｉ
−ＸＶのうちのいずれかの化合物である。
【0134】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ１が、１つもしくは２つの置換基を有する置換ピリジルまたは１つ、２つ、もしくは３つの置換基を有する置換フェニルであり、各置
換基が、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハ
ロアルコキシ、およびアルキルからなる群から選択される、式Ｉ−ＸＶのうちのいずれか
の化合物である。
【0135】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ１が、１つの置換基を有する置換ピリジルまたは１つもしくは２つの置換基を有する置換フェニルであり、各置換基が、独立して、ハ
ロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、および
アルキルからなる群から選択される、式Ｉ−ＸＶのうちのいずれかの化合物である。
【0136】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ１が、１つの置換基を有する置換ピリジルまたは１つもしくは２つの置換基を有する置換フェニルであり、各置換基が、独立して、フ
ルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１〜４ハロアルキル、（例えば、Ｆ３Ｃ−）、Ｃ１〜４ハロ
アルコキシ、（例えば、Ｆ３ＣＯ−）、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ４アルキル
からなる群から選択される、式Ｉ−ＸＶのうちのいずれかの化合物である。
【0137】
別の実施形態では、本発明の化合物は、表２の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【0138】
【表2】
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【0139】
化合物例の化学名が表３に提供されている。
【0140】
【表3】
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【0141】
本発明の開示の目的で、「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−１２アルキル）または指
定された数の炭素原子を含有する、直鎖状または分枝鎖の脂肪族炭化水素を指す（すなわ
ち、Ｃ１アルキル、例えばメチル、Ｃ２アルキル、例えばエチル、Ｃ３アルキル例えばプ
ロピルまたはイソプロピルなど）。一実施形態において、アルキル基は、直鎖Ｃ１〜１０
アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、分枝鎖Ｃ１〜１０アルキ
ル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖Ｃ１〜６アルキル基から選
択される。別の実施形態では、アルキル基は、分枝鎖Ｃ１〜６アルキル基から選択される
。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖Ｃ１〜４アルキル基から選択される。別の実施
形態では、アルキル基は、分岐鎖Ｃ１〜４アルキル基から選択される。別の実施形態では
、アルキル基は、直鎖または分岐鎖Ｃ２〜４アルキル基から選択される。非限定的な例示
的Ｃ１〜１０アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。非限定的な例示的Ｃ１〜４アルキル基とし
て、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、およびイソ−ブチルが挙げられる。
【0142】
本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上で定義された通りであるアルキルが
、非置換であるか、またはニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ
、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル
スルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアル
キル、シクロアルキルなどから独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で置
換されているかのいずれかであることを意味する。一実施形態において、場合によって置
換されているアルキルは、２つの置換基で置換されている。別の実施形態では、場合によ
って置換されているアルキルは、１つの置換基で置換されている。非限定的な例示的、場
合によって置換されているアルキル基として、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｏ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＰｈ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ１１な
どが挙げられる。
【0143】
本発明の開示の目的で、「シクロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、３〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２シクロアルキ
ル）または指定された数の炭素を有する１〜３つの環を含有する、飽和したおよび部分的
に不飽和の（１または２つの二重結合を含有する）環式脂肪族炭化水素を指す。一実施形
態において、シクロアルキル基は、２つの環を有する。一実施形態において、シクロアル
キル基は、１つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３〜８シクロ
アルキル基から選択される。別の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３〜６シクロア
ルキル基から選択される。非限定的な例示的シクロアルキル基として、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノ
ルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【0144】
本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているシクロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上で定義された通りであるシク
ロアルキルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハ
ロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、ス
ルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリー
ルスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シ
クロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ア
ルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ
）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）
アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）
アルキルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているかのい
ずれかであることを意味する。一実施形態において場合によって置換されているシクロア
ルキルは、２つの置換基で置換されている。別の実施形態では、場合によって置換されて
いるシクロアルキルは、１つの置換基で置換されている。非限定的な例示的、場合によっ
て置換されているシクロアルキル基として、以下が挙げられる：
【0145】
【化28】
[この文献は図面を表示できません]
【0146】
本発明の開示の目的で、「シクロアルケニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上で定義されたような部分的に不飽和のシクロアルキル基
を指す。一実施形態では、シクロアルケニルは、１つの炭素−炭素二重結合を有する。別
の実施形態では、シクロアルケニル基は、Ｃ４〜８シクロアルケニル基から選ばれる。例
示的シクロアルケニル基として、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる
。
【0147】
本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているシクロアルケニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上で定義されたようなシクロ
アルケニルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、モノヒドロキシアルキル、ジヒドロキ
シアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキ
ルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、
アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボ
キシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ
アリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキ
ルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）ア
ルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル
、および（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１つの、２つ、もしくは３
つの置換基で置換されていることを意味する。一実施形態では、場合によって置換されて
いるシクロアルケニルは、２つの置換基で置換されている。別の実施形態では、場合によ
って置換されているシクロアルケニルは、１つの置換基で置換されている。別の実施形態
では、シクロアルケニルは非置換である。
【0148】
本発明の開示の目的で、「アルケニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１、２または３つの炭素−炭素二重結合を含有する、上で定義さ
れた通りのアルキル基を指す。一実施形態においてアルケニル基は、Ｃ２〜６アルケニル
基から選択される。別の実施形態では、アルケニル基は、Ｃ２〜４アルケニル基から選択
される。非限定的な例示的アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル
、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。
【0149】
本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているアルケニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、上で定義された通りであ
るアルケニルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、
ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、
スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリ
ールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、
シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシ
クロから独立して選択される１、２もしくは３つの置換基で置換されているかのいずれか
であることを意味する。
【0150】
本発明の開示の目的で、「アルキニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１〜３つの炭素−炭素三重結合を含有する、上で定義された通り
のアルキル基を指す。一実施形態において、アルキニルは、１つの炭素−炭素三重結合を
有する。一実施形態においてアルキニル基は、Ｃ２〜６アルキニル基から選択される。別
の実施形態では、アルキニル基は、Ｃ２〜４アルキニル基から選択される。非限定的な例
示的アルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル
、およびヘキシニル基が挙げられる。
【0151】
本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているアルキニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、上で定義された通りであ
るアルキニルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、
ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、
スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリ
ールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、
シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシ
クロから独立して選択される１、２もしくは３つの置換基で置換されているかのいずれか
であることを意味する。
【0152】
本発明の開示の目的で、「ハロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１つまたは複数のフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原
子で置換されているアルキル基を指す。一実施形態においてアルキル基は、１、２、また
は３個のフッ素および／または塩素原子で置換されている。別の実施形態では、ハロアル
キル基は、Ｃ１〜４ハロアルキル基から選択される。非限定的な例示的ハロアルキル基と
して、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル
、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエ
チル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、およびト
リクロロメチル基が挙げられる。
【0153】
本発明の開示の目的で、「ヒドロキシアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１つまたは複数、例えば、１、２、または３つのヒドロ
キシ基で置換されているアルキル基を指す。一実施形態においてヒドロキシアルキルは、
モノヒドロキシアルキル基であり、すなわち１つのヒドロキシ基で置換されている。別の
実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、ジヒドロキシアルキル基であり、すなわち２つ
のヒドロキシ基で置換されている。別の実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、Ｃ１〜
４ヒドロキシアルキル基から選択される。非限定的な例示的ヒドロキシアルキル基として
、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチル基
、例えば１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、
２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロ
キシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、および１，３−ジヒドロキシプロパ
−２−イルが挙げられる。
【0154】
本発明の開示の目的で、「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、少なくとも１つの場合によって置換されている
シクロアルキル基で置換されているアルキル基を指す。非限定的な例示的（シクロアルキ
ル）アルキル基として、
【0155】
【化29】
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が挙げられる。
【0156】
本発明の開示の目的で、「ヒドロキシ（シクロアルキル）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、少なくとも１つのヒドロキシ基で置
換されている（シクロアルキル）アルキル基を指す。ヒドロキシ基（複数可）は、任意の
利用可能な位置にすることができる。非限定的な例示的ヒドロキシ（シクロアルキル）ア
ルキル基として、
【0157】
【化30】
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が挙げられる。
【0158】
本発明の開示の目的で、「アルコキシ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合した、場合によって置換されているアルキル
、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニル
または場合によって置換されているアルキニルを指す。一実施形態においてアルコキシ基
は、Ｃ１〜４アルコキシ基から選択される。別の実施形態では、アルコキシ基は、末端酸
素原子に結合したＣ１〜４アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、およびｔｅｒｔ−ブ
トキシから選択される。
【0159】
本発明の開示の目的で、「アルキルチオ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、場合によって置換されているアルキル基で置換された硫黄原子
を指す。一実施形態においてアルキルチオ基は、Ｃ１〜４アルキルチオ基から選択される
。非限定的な例示的アルコキシ基として、−ＳＣＨ３、および−ＳＣＨ２ＣＨ３が挙げら
れる。
【0160】
本発明の開示の目的で、「アルコキシアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、アルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。非限
定的な例示的アルコキシアルキル基として、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシ
プロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エト
キシブチル、プロポキシメチル、イソ−プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキ
シプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ
−ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチルが挙げられる。
【0161】
本発明の開示の目的で、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１〜１０個の炭素原子およびＯ、Ｎ、またはＳから選択され
る少なくとも２個のヘテロ原子（同じであってもまたは異なっていてもよい）を含有する
安定した直鎖または分枝の鎖炭化水素ラジカルを指し、１）窒素原子（複数可）および硫
黄原子（複数可）は、場合によって酸化していてもよい；および／または２）窒素原子（
複数可）は、場合によって四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の
内部の任意の位置またはヘテロアルキル基が分子の残りと結合している位置に位置するこ
とができる。一実施形態では、ヘテロアルキル基は、２個の酸素原子を含有する。非限定
的な例示的ヘテロアルキル基として、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ
２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ
２、および−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３が挙げられる。
【0162】
本発明の開示の目的で、「ハロアルコキシ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合したハロアルキルを指す。非限定的な例
示的ハロアルコキシ基として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメ
トキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
【0163】
本発明の開示の目的で、「アリール」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、６〜１４個の炭素原子（すなわち、Ｃ６〜Ｃ１４アリール）を有す
る単環式または二環式芳香族環系を指す。非限定的な例示的アリール基として、フェニル
（「Ｐｈ」に短縮）、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニ
ル、ビフェニル、ビフェニルエニル、およびフルオレニル基が挙げられる。一実施形態に
おいてアリール基は、フェニルおよびナフチルから選択される。
【0164】
本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているアリール」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、上で定義された通りである
アリールが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロ
アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スル
ホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリール
スルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シク
ロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アル
コキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）
アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）ア
ルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、または（ヘテロアリール）ア
ルキルから独立して選択される、１〜５つの置換基で置換されているかのいずれかである
ことを意味する。一実施形態において場合によって置換されているアリールは、場合によ
って置換されているフェニルである。一実施形態において場合によって置換されているフ
ェニルは４つの置換基を有する。別の実施形態では、場合によって置換されているフェニ
ルは３つの置換基を有する。別の実施形態では、場合によって置換されているフェニルは
２つの置換基を有する。別の実施形態では、場合によって置換されているフェニルは１つ
の置換基を有する。非限定的な例示的置換されたアリール基として２−メチルフェニル、
２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニ
ル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフ
ェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオ
ロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジ−フルオロフェニル、２，６−ジ−クロロ
フェニル、２−メチル、３−メトキシフェニル、２−エチル、３−メトキシフェニル、３
，４−ジ−メトキシフェニル、３，５−ジ−フルオロフェニル３，５−ジ−メチルフェニ
ル、３，５−ジメトキシ、４−メチルフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、お
よび３−クロロ−４−フルオロフェニルが挙げられる。場合によって置換されているアリ
ールという用語は、縮合された、場合によって置換されているシクロアルキルおよび縮合
された場合によって置換されているヘテロシクロ環を有する基を含むことを意図する。例
として、
【0165】
【化31】
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が挙げられる。
【0166】
本発明の開示の目的で、「アリールオキシ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合した、場合によって置換されているアリ
ールを指す。非限定的な例示的アリールオキシ基はＰｈＯ−である。
【0167】
本発明の開示の目的で、「アラルキルオキシ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合した、アラルキル基を指す。非限定的
な例示的アリールオキシ基はＰｈＣＨ２Ｏ−である。
【0168】
本発明の開示の目的で、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、５〜１４個の環原子（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１４ヘテロアリール）、および酸素、窒素および
硫黄から独立して選択される、１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式およ
び二環式芳香族環系を指す。一実施形態においてヘテロアリールは３個のヘテロ原子を有
する。別の実施形態では、ヘテロアリールは２個のヘテロ原子を有する。別の実施形態で
は、ヘテロアリールは１個のヘテロ原子を有する。一実施形態において、ヘテロアリール
はＣ５ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールはＣ６ヘテロアリール
である。制限のない例示的なヘテロアリール基として、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル
、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、
イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル（benzooxazonyl）、クロメニル、キサンテニ
ル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾ
リル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニ
ル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリ
ニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナ
ジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル（phenothiazolyl）、イソオキ
サゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。一実施形態において、ヘ
テロアリールは、チエニル（例えば、チエン−２−イルおよびチエン−３−イル）、フリ
ル（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−
イルおよび１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ−イミダゾール−
２−イルおよび２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピ
リジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イル
）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン
−５−イル、およびピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イ
ル、チアゾール−４−イル、およびチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、
イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、およびイソチアゾール−５−イ
ル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、およ
びオキサゾール−５−イル）およびイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−
イル、イソオキサゾール−４−イル、およびイソオキサゾール−５−イル）から選択され
る。「ヘテロアリール」という用語はまた、可能なＮ−オキシドを含むことも意図する。
例示的Ｎ−オキシドとしてピリジルＮ−オキシドなどが挙げられる。
【0169】
本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているヘテロアリール」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上で定義された通りであるヘテ
ロアリールが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハ
ロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、ス
ルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリー
ルスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シ
クロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ア
ルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ
）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）
アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）
アルキルから独立して選択される、１〜４つの置換基、例えば１または２つの置換基で置
換されているかのいずれかであることを意味する。一実施形態において場合によって置換
されているヘテロアリールは１つの置換基を有する。一実施形態において場合によって置
換されているは、場合によって置換されているピリジル、すなわち、２−、３−、または
４−ピリジルである。任意の使用可能な炭素または窒素原子は置換することができる。別
の実施形態では、場合によって置換されているヘテロアリールは場合によって置換されて
いるインドールである。
【0170】
本発明の開示の目的で、「ヘテロ環」または「ヘテロシクロ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、３〜１４環員（すなわち、３〜１４員のヘ
テロシクロ）および少なくとも１個のヘテロ原子を有する、１つ、２つ、または３つの環
を含有する、飽和したおよび部分的に不飽和の（例えば、１つまたは２つの二重結合を含
有する）環式基を指す。各ヘテロ原子は、独立して、酸素、硫黄（スルホキシドおよびス
ルホンを含む）、および／または窒素原子（四級化されていてもよい）からなる群から選
択される。「ヘテロシクロ」という用語は、環式ウレイド基、例えば、２−イミダゾリジ
ノンなど、ならびに環式アミド基、例えば、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム
およびε−ラクタムなどを含むことを意図する。「ヘテロシクロ」という用語はまた、縮
合した、場合によって置換されているアリール基、例えば、インドリニルなどを有する基
を含むことも意図する。一実施形態においてヘテロシクロ基は、１つの環および１または
２個の酸素および／または窒素原子を含有する５または６員の環状基から選択される。ヘ
テロシクロは、炭素または窒素原子を介して残りの分子に場合によって連結することがで
きる。非限定的な例示的ヘテロシクロ基として、２−イミダゾリジノン、ピペリジニル、
モルホリニル、ピペラジニル、およびピロリジニルが挙げられる。
【0171】
本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているヘテロシクロ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、上で定義された通りで
あるヘテロシクロが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキ
シ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミ
ド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、
アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキ
ル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシク
ロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキル
アミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサ
ミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）
アルキルなどから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されているかのいずれかで
あることを意味する。置換は、任意の使用可能な炭素または窒素原子上で生じ、スピロ環
を形成し得る。非限定的な例示的、場合によって置換されているヘテロシクロ基として、
【0172】
【化32】
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が挙げられる。
【0173】
本発明の開示の目的で、「アミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＨ２を指す。
【0174】
本発明の開示の目的で、「アルキルアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＨＲ１５を指し、Ｒ１５はアルキルである。
【0175】
本発明の開示の目的で、「ジアルキルアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＲ１６ａＲ１６ｂ（式中、Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂは
、それぞれ独立してアルキルであるか、またはＲ１６ａおよびＲ１６ｂは一緒になって、
３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する）を指す。
【0176】
本発明の開示の目的で、「ヒドロキシアルキルアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＨＲ１７を指し、Ｒ１７はヒドロキシアルキ
ルである。
【0177】
本発明の開示の目的で、「アリールアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＲ１８ａＲ１８ｂを指し、Ｒ１８ａは、場合によって置
換されているアリールであり、Ｒ１８ｂは水素またはアルキル基である。
【0178】
本発明の開示の目的で、「シクロアルキルアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂを指し、Ｒ１９ａは、場合によ
って置換されているシクロアルキルであり、Ｒ１９ｂは、水素またはアルキルである。
【0179】
本発明の開示の目的で、「ヘテロアリールアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＲ２０ａＲ２０ｂを指し、Ｒ２０ａは、場合によ
って置換されているヘテロアリールであり、Ｒ２０ｂは、水素またはアルキルである。
【0180】
本発明の開示の目的で、「ヘテロシクロアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＲ２１ａＲ２１ｂを指し、Ｒ２１ａは、場合によっ
て置換されているヘテロシクロであり、Ｒ２１ｂは、水素またはアルキルである。
【0181】
本発明の開示の目的で、「（アミノ）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、アミノ基で置換されているアルキル基を指す。非限定的
な例示的アミノアルキル基として、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２
、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２などが挙げられる。
【0182】
本発明の開示の目的で、「ジアミノアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、２つのアミノ基で置換されているアルキル基を指す。非限
定的な例示的ジアミノアルキルとして、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２が挙
げられる。
【0183】
本発明の開示の目的で、「（アルキルアミノ）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、アルキルアミノ基で置換されているアルキル基
を指す。非限定的な例示的（アルキルアミノ）アルキル基は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ
３である。
【0184】
本発明の開示の目的で、「（ジアルキルアミノ）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、ジアルキルアミノ基で置換されているアルキ
ル基を指す。非限定的な例示的（ジアルキルアミノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（
ＣＨ３）２である。
【0185】
本発明の開示の目的で、「（シアノ）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１つまたは複数のシアノ、例えば−ＣＮ基で置換されて
いるアルキル基を指す。非限定的な例示的（シアノ）アルキル基として、−ＣＨ２ＣＨ２
ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮが挙げられる
。
【0186】
本発明の開示の目的で、「カルボキサミド」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４ａＲ２４ｂのラジカルを指し、Ｒ２
４ａおよびＲ２４ｂは、それぞれ独立して水素、場合によって置換されているアルキル、
場合によって置換されているアリール、または場合によって置換されているヘテロアリー
ルであるか、またはＲ２４ａおよびＲ２４ｂは、これらが結合している窒素と一緒になっ
て、３〜８員のヘテロシクロ基を形成する。一実施形態においてＲ２４ａおよびＲ２４ｂ
は、それぞれ独立して、水素または場合によって置換されているアルキルである。非限定
的な例示的カルボキサミド基として、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＯＮ（Ｃ
Ｈ３）２、およびＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【0187】
本発明の開示の目的で、「（カルボキサミド）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、カルボキサミドで置換されているアルキル基を
指す。非限定的な例示的（カルボキサミド）アルキル基として、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−
Ｃ（Ｈ）ＣＨ３ＣＯＮＨ２、および−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３が挙げられる。
【0188】
本発明の開示の目的で、「スルホンアミド」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式−ＳＯ２ＮＲ２３ａＲ２３ｂのラジカル（式中、Ｒ２３ａ
およびＲ２３ｂは、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているアルキル、ま
たは場合によって置換されているアリールであるか、またはＲ２３ａおよびＲ２３ｂは、
これらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロ基を形成する）を指
す。非限定的な例示的スルホンアミド基として、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ
３、および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【0189】
本発明の開示の目的で、「アルキルカルボニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、アルキル基で置換されたカルボニル基、すなわち、−Ｃ
（＝Ｏ）−を指す。非限定的な例示的アルキルカルボニル基は−ＣＯＣＨ３である。
【0190】
本発明の開示の目的で、「アリールカルボニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、場合によって置換されているアリール基で置換されたカ
ルボニル基、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的な例示的アリールカルボニル基は
−ＣＯＰｈである。
【0191】
本発明の開示の目的で、「アルキルスルホニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上述の場合によって置換されているアルキル基のうちの
いずれかで置換されたスルホニル基、すなわち−ＳＯ２を指す。非限定的な例示的アルキ
ルスルホニル基は−ＳＯ２ＣＨ３である。
【0192】
本発明の開示の目的で、「アリールスルホニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上述の場合によって置換されているアリール基のうちの
いずれかで置換されたスルホニル基、すなわち、−ＳＯ２を指す。非限定的な例示的アリ
ールスルホニル基は−ＳＯ２Ｐｈである。
【0193】
本発明の開示の目的で、「メルカプトアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＳＨ基で置換された上述のアルキル基のうちのいずれ
かを指す。
【0194】
本発明の開示の目的で、「カルボキシ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式−ＣＯＯＨのラジカルを指す。
【0195】
本発明の開示の目的で、「カルボキシアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＣＯＯＨで置換されている上述のアルキル基のうちの
いずれかを指す。非限定的な例示的カルボキシアルキル基は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【0196】
本発明の開示の目的で、「アルコキシカルボニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、アルコキシ基で置換されている、カルボニル基（すな
わち、−Ｃ（＝Ｏ）−）、を指す。非限定的な例示的アルコキシカルボニル基は−ＣＯ２
Ｍｅおよび−ＣＯ２Ｅｔである。
【0197】
本発明の開示の目的で、「アラルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１、２、または３つの場合によって置換されているアリール基で
置換されているアルキル基を指す。一実施形態においてアラルキル基は、１つの場合によ
って置換されているアリール基で置換されているＣ１〜４アルキルである。非限定的な例
示的アラルキル基として、ベンジル、フェネチル、−ＣＨＰｈ２、および−ＣＨ（４−Ｆ
−Ｐｈ）２が挙げられる。
【0198】
本発明の開示の目的で、「ウレイド」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式−ＮＲ２２ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ｂＲ２２ｃのラジカル（式
中、Ｒ２２ａは水素、アルキル、または場合によって置換されているアリールであり、Ｒ
２２ｂおよびＲ２２ｃは、それぞれ独立して、水素、アルキル、または場合によって置換
されているアリールであるか、またはＲ２２ｂおよびＲ２２ｃは、これらが結合している
窒素と一緒になって、４〜８員のヘテロシクロ基を形成する）を指す。非限定的な例示的
ウレイド基として、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２およびＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣＨ
３が挙げられる。
【0199】
本発明の開示の目的で、「グアニジノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式−ＮＲ２５ａ−Ｃ（＝ＮＲ２６）−ＮＲ２５ｂＲ２５ｃのラジ
カル（式中、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、およびＲ２５ｃは、それぞれ独立して、水素、アルキ
ル、または場合によって置換されているアリールであり、Ｒ２６は、水素、アルキル、シ
アノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボキサミド、またはスルホンアミ
ドである）を指す。非限定的な例示的グアニジノ基として、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）−Ｎ
Ｈ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＣＮ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ３などが
挙げられる。
【0200】
本発明の開示の目的で、「アジド」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式−Ｎ３のラジカルを指す。
【0201】
本発明の開示の目的で、「（ヘテロシクロ）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１、２、または３つの場合によって置換されてい
るヘテロシクロ基で置換されているアルキル基を指す。一実施形態において（ヘテロシク
ロ）アルキルは、１つの場合によって置換されているヘテロシクロ基で置換されているＣ
１〜４アルキルである。非限定的な例示的（ヘテロシクロ）アルキル基として、
【0202】
【化33】
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が挙げられる。
【0203】
本発明の開示の目的で、「（ヘテロアリール）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１、２、または３つの場合によって置換されて
いるヘテロアリール基で置換されているアルキル基を指す。一実施形態において（ヘテロ
アリール）アルキル基は、１つの場合によって置換されているヘテロアリール基で置換さ
れているＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的（ヘテロアリール）アルキル基とし
て、
【0204】
【化34】
[この文献は図面を表示できません]
が挙げられる。
【0205】
本発明の開示の目的で、「アルキルカルボニルアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、アミノ窒素に結合しているアルキルカルボニル基
を指す。非限定的な例示的アルキルカルボニルアミノ基は−ＮＨＣＯＣＨ３である。
【0206】
本発明の開示は、開示されている化合物のいずれかのプロドラッグを包含する。本明細書で用いる場合、プロドラッグとは、活性物質の親薬物をインビボで放出する、任意の共
有結合した担体であるとみなされる。一般的に、このようなプロドラッグは、本発明の化
合物の官能基誘導体であり、必要とされる本発明の化合物に、例えば代謝によってインビ
ボで容易に変換可能である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に対する慣用的
な手順は、例えば、Design of Prodrugs, H. Bundgaard ed., Elsevier (1985); “Drug
and Enzyme Targeting, Part A,” K. Widder et al. eds., Vol. 112 in Methods in En
zymology, Academic Press (1985); Bundgaard, “Design and Application of Prodrugs
,” Chapter 5 (pp. 113-191) in A Textbook of Drug Design and Development, P. Kro
gsgaard-Larsen and H. Bundgaard eds., Harwood Academic Publishers (1991); Bundga
ard et al, Adv. Drug Delivery Revs. 8:1-38 (1992); Bundgaard et al, J. Pharmaceu
t. Sci. 77:285 (1988);およびKakeya et al, Chem. Pharm. Bull. 32:692 (1984)にお
いて記載されている。プロドラッグの非限定的な例として、置換基としてヒドロキシアル
キルまたはアミノアルキルを有する、本発明の化合物のエステルまたはアミドが挙げられ
、これらは、このような親化合物と、コハク酸無水物などの無水物とを反応させることに
よって調製することができる。
【0207】
本発明の開示は、１種または複数の原子を、異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えることによって、同位体標識されている（すなわち、放射標識されている）本発
明の化合物のいずれかを包含する。開示化合物へ組み込むことができる同位体の例として
、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、
２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５
Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなど、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、および１４Ｃが挙げられる。
本発明の同位体標識化合物は、当技術分野で公知の方法で調製することができる。
【0208】
本発明の開示は、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識された本発明の化合物、およびナトリウムチャネルに結合するこれらの能力に対する放射リガンドとしてのこのような任
意の化合物の使用を包含する。例えば、本発明の開示の標識化合物の１つの使用は、特定
の受容体結合の特徴づけである。本発明の標識化合物の別の使用は、構造−活性関係のた
めの動物試験の代替である。例えば、受容体アッセイでは本発明の標識化合物の濃度を固
定して、競合アッセイにおいては試験化合物の濃度を次第に上げて実施することができる
。例えば、トリチウム標識した本発明の化合物を、特定の化合物に、例えばトリチウムを
用いた触媒による脱ハロゲン化により、トリチウムを導入することにより調製することが
できる。本方法は、適切な触媒の存在下、例えばＰｄ／Ｃの存在下で、基剤の存在下また
は非存在下で、適切にハロゲン置換された化合物の前駆体をトリチウムガスと反応させる
ことを含んでもよい。トリチウム化した化合物を調製するための他の適切な方法は、File
r, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (
Part A), Chapter 6 (1987)において見出すことができる。１４Ｃ標識した化合物は、１
４Ｃ炭素を有する出発物質を利用することによって調製することができる。
【0209】
いくつかの本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有していてもよく、したがって鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じることができる
。本発明は、すべてのこのような可能な形態、ならびにこれらのラセミのおよび分解した
形態およびこれらの混合物の使用を包含することが意図されている。個々の鏡像異性体は
、本発明の開示を考慮して当業者に公知の方法に従い分離することができる。本明細書に
記載の化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、およ
び特に指定のない限り、これらはＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図さ
れている。すべての互変異性体が本発明の開示に包含されることも意図されている。
【0210】
本明細書で用いる場合、「立体異性体」という用語は、空間中のこれらの原子の配位のみが異なる、個々の分子のすべての異性体に対する一般的用語である。これは、鏡像異性
体および互いにミラーイメージではない、複数のキラル中心を有する化合物の異性体を含
む（ジアステレオマー）。
【0211】
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
【0212】
「鏡像異性体」および「鏡像異性の」という用語は、そのミラーイメージを重ね合わせることができない、したがって光学活性があり、鏡像異性体が一方向に偏光面を回転させ
、そのミラーイメージ化合物が反対方向に偏光面を回転させている分子を指す。
【0213】
「ラセミ」という用語は、鏡像異性体の等量の混合物であり、この混合物が光学不活性であるものを指す。
【0214】
「分割」という用語は、分子の２つの鏡像異性体の形態のうちの一方の分離または濃縮または減少を指す。
【0215】
「ａ」および「ａｎ」などの用語は、１つまたは複数を指す。
【0216】
「治療する」または「治療」という用語は、早期療法および姑息療法を含め、回復または治癒の目的のために、対象に本発明の開示の化合物を投与することを包含することを意
図する。一実施形態では、「治療する」、「治療している」または「治療」という用語は
、回復または治癒の目的で本発明の開示の化合物を対象に投与することを包含することを
意図する。
【0217】
「約」という用語は、測定量に関連して本明細書で用いる場合、測定を行い、測定の目的と測定機器の精密さのレベルが釣り合うよう配慮する当業者により予想されるような測
定量の正常な変動を指す。
【0218】
本発明の開示は、無毒性の、薬学的に許容される塩を含む、本発明の化合物の塩の調製および使用を包含する。薬学的に許容される付加塩の例として、無機酸および有機酸の付
加塩ならびに塩基性の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩として、これらに限定され
ないが、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属
、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩
、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩、Ν，Ν’−ジベンジルエチレンジアミン塩など；無機酸塩、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など；有機酸塩、例えば、クエン酸塩、乳酸塩、酒
石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフル
オロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など；スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；ならびにアミノ酸塩、例えばアルギ
ニン酸塩、例えば、アスパラギネート（asparginate）、グルタミン酸塩などが挙げられ
る。
【0219】
酸付加塩は、特定の本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容される無毒性の酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュ
ウ酸、ジクロロ酢酸などの溶液と混合することによって形成することができる。塩基性塩
は、本発明の開示の化合物の溶液を、薬学的に許容される無毒性の塩基、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの溶液と混合することに
よって形成することができる。
【0220】
本発明の開示は、本発明の化合物の溶媒和物の調製および使用を包含する。溶媒和物は一般的に、化合物の生理学的活性または毒性を有意に変化させず、よって薬理学的同等物
として機能し得る。本明細書で用いる場合「溶媒和物」という用語は、本発明の開示の化
合物と、溶媒分子、例えば二溶媒和物、一溶媒和物または半溶媒和物などとの組合せ、物
理的結合および／または溶媒和であり、溶媒分子と本発明の開示の化合物の比は、それぞ
れ約２：１、約１：１または約１：２である。この物理的結合は、異なる程度のイオン結
合および水素結合を含めた共有結合を含む。特定の場合、溶媒和物は、例えば１つまたは
複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子へと組み込まれた場合などに単離することがで
きる。したがって、「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本
発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、メタノール、エタノールなどとの
溶媒和形態として存在することができ、本発明は、本発明の化合物の溶媒和した形態と溶
媒和していない形態の両方を含むことが意図される。溶媒和物の１つの種類が水和物であ
る。「水和物」は、溶媒分子が水である、ある特定のサブグループの溶媒和物に関する。
溶媒和物は、一般的に薬理学的同等物として機能することができる。溶媒和物の調製物は
、当技術分野で公知である。例えば、フルコナゾールと、酢酸エチルおよび水との溶媒和
物の調製物について記載している、M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci, 93(3):601-61
1 (2004)を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製物が、E.C. v
an Tonder et al, AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004)およびA.L. Bingha
m et al, Chem. Commun.: 603-604 (2001)に記載されている。一般的、非限定的な溶媒和
物の調製方法は、本発明の化合物を、所望の溶媒（有機、水、またはその混合物）中で、
２０℃〜約２５℃より上の温度で溶解し、次いでこの溶液を、結晶を形成するのに十分な
速度で冷却し、公知の方法、例えば濾過により結晶を単離することを含む。分析技術、例
えば赤外分光学などを使用することによって、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認する
ことができる。
【0221】
本発明の化合物は、ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断剤であるため、ナトリウムイオン流入で媒介されるいくつかの疾患および状態は、これら化合物を採用することによっ
て治療することができる。したがって本発明の開示は一般的に、前記障害に罹患した動物
、または罹患するリスクが高い動物において、ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害
を治療するための方法であって、この動物に、本発明の１つまたは複数の化合物の有効量
を投与することを含む方法を対象とする。
【0222】
本発明の開示は、それを必要とする動物においてナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、この動物に、少なくとも１個の本発明の化合物のモジュレート有効量を
投与することを含む方法をさらに対象とする。
【0223】
より具体的には、本発明は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性
疼痛（神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、また
は外科的疼痛）、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬ
Ｓ）、またはパーキンソン病）、片頭痛、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、も
しくは心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供する方法を提供する。一実施形態にお
いて、本発明は、疼痛を治療する方法を提供する。別の実施形態において、疼痛の種類は
慢性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は神経障害性疼痛である。別の実施
形態において、疼痛の種類は術後痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は炎症性
疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は外科的疼痛である。別の実施形態にお
いて、疼痛の種類は急性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の治療（例えば、慢性
疼痛、例えば神経障害性疼痛、術後痛もしくは炎症性疼痛、急性疼痛または外科的疼痛な
ど）の治療は早期である。別の実施形態において、疼痛の治療は緩和的である。いずれの
場合も、このような治療の方法は、前記治療を成就するのに治療上効果的な本発明の化合
物の量を、このような治療を必要とする動物に投与することを必要とする。一実施形態に
おいて、このような化合物の量は、インビトロでナトリウムチャネルを遮断するのに効果
的な量である。一実施形態では、このような化合物の量とは、インビボでナトリウムチャ
ネルを遮断するのに効果的な量である。
【0224】
慢性疼痛として、これらに限らないが、炎症性疼痛、術後痛、癌性疼痛、転移性癌に伴う変形性関節炎疼痛、三叉神経痛、急性のヘルペス性神経およびヘルペス後神経痛、糖尿
病性ニューロパチー、カウザルギー、腕神経叢裂離、後頭部神経痛、反射性交感神経性ジ
ストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢痛、火傷痛、および他の形態の神経痛、神経障害性
、および特発性疼痛症候群が挙げられる。
【0225】
慢性の体性痛は一般的に、組織傷害、例えば神経絞扼、外科手術、がんまたは関節炎などに対する炎症反応から生じる（Brower, Nature Biotechnology 18: 387-391 (2000)）
。
【0226】
炎症過程は、組織傷害または外来性物質の存在に応答して活性化された複雑な一連の生化学的および細胞の事象である（Levine, Inflammatory Pain, In: Textbook of Pain, W
all and Melzack eds., 3rd ed., 1994）。炎症は、多くの場合傷害された組織の部位、
または外来性物質において生じ、組織修復および治癒の過程の起因となる。炎症の基本的
徴候として、紅斑（赤み）、熱、水腫（腫れ）、疼痛および機能喪失（同書中に記載）が
挙げられる。炎症性疼痛を有する大多数の患者は、絶えず痛みを経験するわけではなく、
むしろ炎症性部位が移動または接触した場合に痛みの増強を経験する。炎症性疼痛として
、これらに限らないが、変形性関節炎および関節リウマチに伴うものが挙げられる。
【0227】
慢性神経障害性疼痛は、原因が不明確な外来性疾患状態である。慢性の神経障害性疼痛では、疼痛は、複数の機序により媒介される可能性がある。この種類の疼痛は、末梢神経
組織または中枢神経組織の傷害から一般的に生じる。症候群として、脊椎損傷、多発性硬
化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻影疼痛、カウザルギー、および反射性交感神経
性ジストロフィーに伴う疼痛ならびに腰痛が挙げられる。慢性疼痛は、患者が自発痛、継
続的な表面の灼けつく痛みおよび／または深部痛の痛みとして記載することができる異常
な痛覚を患うという点において、急性疼痛と異なる。疼痛は、熱痛覚過敏、冷痛覚過敏、
および機械的痛覚過敏または熱アロジニア、冷アロジニア、または機械的アロジニアによ
り誘起し得る。
【0228】
神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の傷害または感染に起因し得る。これには、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、真性糖尿病、カウザルギー、神経叢剥離、神経腫、四肢切
断、および脈管炎などからの疼痛が含まれるが、これらに限らない。神経障害性疼痛はま
た、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、または
ビタミン欠乏症からの神経損傷にも起因する。脳卒中（脊髄または脳）および脊椎損傷も
また、神経障害性疼痛を誘発する可能性がある。がん関連の神経障害性疼痛は、隣接する
神経、脳、または脊髄の腫瘍増殖の圧迫から生じる。さらに、化学療法および放射線治療
を含めたがん治療もまた、神経損傷を引き起こす可能性がある。神経障害性疼痛には、こ
れらに限らないが、神経損傷、例えば糖尿病患者が患う疼痛などに起因する。
【0229】
本発明の開示はまた、前記障害に罹患した動物のナトリウムチャネルの遮断に応答した障害（例えば上に列挙した障害のいずれか）を治療するための薬剤の製造における、本発
明の化合物の使用を対象とする。
【0230】
化合物の一般的合成本発明の化合物は、本開示を考慮して、当業者に公知の方法を用いて調製する。例えば
、式ＩＩの化合物は、一般的スキーム１に従い調製することができる。
【0231】
【化35】
[この文献は図面を表示できません]
【0232】
２，６−ジクロロピリミジン−４−塩化カルボニル（化合物Ａ）を、アミン、ＨＮＲ１Ｒ２と短時間で反応させることによって、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサ
ミド、化合物Ｂを得る。化合物Ｂを、Ｒ４Ｚ−Ｈ、例えば、（Ｓ）−メチル２−アミノプ
ロパノエート、（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド、（Ｓ）−メチル３−アミノ−２−ヒ
ドロキシプロパノエート、（Ｓ）−エチル２−ヒドロキシプロパノエートと反応させるこ
とによって、化合物Ｃを得る。化合物Ｃを、ジオキサボロラン（化合物Ｄ）と反応させる
ことによって、式ＩＩを有する化合物（式中、Ｗ１およびＷ２はＮであり、Ｗ３はＣＨで
ある）を得る。式ＩＩの化合物（式中、Ｗ１およびＷ３はＮであり、Ｗ２はＣＨである）
を、４，６−ジクロロピリミジン−２−塩化カルボニルから出発して、同様の方法で調製
し、式ＩＩの化合物（式中、Ｗ２およびＷ３はＮであり、Ｗ１はＣＨである）を、２，４
−ジクロロピリミジン−６−塩化カルボニルから出発して同様の方法で調製する。式ＩＩ
の化合物（式中、Ａ２は場合によって置換されているシクロアルキルまたは場合によって
置換されているシクロアルケニルである）を、適当なジオキサボロラン、例えば、
【0233】
【化36】
[この文献は図面を表示できません]
から出発して、同様の方法で調製する。
【0234】
式ＶＩＩＩの化合物は、一般的スキーム２：
【0235】
【化37】
[この文献は図面を表示できません]
に従い調製することができる。
【0236】
化合物Ｃ（一般的スキーム１を参照）を、化合物Ｅと短時間で反応させることによって、式ＶＩＩＩを有する化合物（式中、Ｗ１およびＷ２はＮであり、Ｗ３はＣＨである）を
得る。
【0237】
式ＩＸの化合物は、一般的スキーム３：
【0238】
【化38】
[この文献は図面を表示できません]
に従い調製することができる。
【0239】
化合物Ｃ（一般的スキーム１を参照）を、Ａ１ＯＨと短時間で反応させることによって、式ＩＸを有する化合物（式中、Ｗ１およびＷ２はＮであり、Ｗ３はＣＨであり、ＸはＯ
である）を得る。
【0240】
化合物の試験本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤活性について、ナトリウム動員および／
または電気生理学的アッセイで評価する。本発明の一態様は、本発明の化合物のナトリウ
ムチャネル遮断剤としての使用に基づく。本特性に基づき、本発明の化合物は、ナトリウ
ムイオンチャネルの遮断に応答する状態または障害、例えば、脳卒中、頭部外傷の結果と
して生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的てんかん、乳児
期における重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損
失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、
振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化
症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、心
不整脈を治療する、または局所麻酔を提供するのに有用であるとみなされている。本発明
の化合物はまた、例えば急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛、および炎症性疼
痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛などの疼痛を治療するのに効果的
であることが予想される。
【0241】
より具体的に、本発明の開示は、ナトリウムチャネル遮断剤である本発明の化合物を対象とする。本発明の開示によると、これら化合物は、ナトリウム動員および／または電気
生理学的アッセイにおいて、Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３、Ｎａｖ１．４
、Ｎａｖ１．５、Ｎａｖ１．６、Ｎａｖ１．７、Ｎａｖ１．８および／またはＮａｖ１．
９に対して、ＩＣ５０が約１００μΜ以下、約５０μΜ以下、約２５μΜ以下、約１０μ
Μ以下、約５μΜ以下、または約１μΜ以下であることを示す、有用なナトリウムチャネ
ル遮断特性を有する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７に対す
るＩＣ５０が１００μΜ以下、約５０μΜ以下、約２５μΜ以下、約１０μΜ以下、約５
μΜ以下、約１μΜ以下、約０．５μΜ以下、約０．１μΜ以下、約０．０５μΜ以下、
または約０．０１μΜ以下であることを示している。本発明の化合物は、当技術分野で周
知の方法を用いて、ならびに以下の蛍光画像および電気生理学的インビトロアッセイおよ
び／またはインビボアッセイにより、これらのＮａ＋チャネル遮断活性について試験する
ことができる。
【0242】
一実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物におけるＣＮＳ血液脳障壁全域にわたり、実質的にゼロの浸透を実証している。このような化合物は、これらのＰＮＳとＣＮＳと
を対比した組織選択性を指定する手段として、「末梢に限定された」と呼ばれる。
【0243】
一実施形態では、末梢に限定された本発明の化合物のＰＮＳ：ＣＮＳ濃度比率は、約５：１、約１０：１、約２０：１、約３０：１；約５０：１；約１００：１、約２５０：１
、約５００：１、約１０００：１、約５，０００：１、約１０，０００：１以上である。
本発明の化合物は、当技術分野で公知のインビトロのおよびインビボの方法を使用して、
中枢神経系へ侵入するこれらの能力について試験することができる。
【0244】
インビトロアッセイプロトコルＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイ
組換え型Ｎａｖ１．７細胞株：ヒトＮａｖ１．７（受託番号ＮＭ＿００２９７７）のア
ルファサブユニット（Ｎａｖ１．７、ＳＣＮ９ａ、ＰＮ１、ＮＥ）をコード化しているｃ
ＤＮＡを発現する組換え型細胞株においてインビトロアッセイを実施した。細胞株は、Ｙ
ａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの研究者（Cummins et al, J. Neurosci. 18(23): 9607-9
619 (1998)）により提供された。Ｎａｖ１．７発現クローンの優性選択のため、発現プラ
スミドは、ネオマイシン耐性遺伝子を同時発現していた。細胞株は、ＣＭＶの主要な後期
プロモーターの影響下で、ヒト胎児の腎臓細胞株、ＨＥＫ２９３を作り、限定希釈クロー
ニングおよびネオマイシン類似体、Ｇ４１８を用いた抗生剤の選択を用いて、安定したク
ローンを選択した。組換え型ベータおよびガンマサブユニットは、この細胞株に導入しな
かった。他の種属からクローン化した組換え型のＮａｖ１．７を発現するさらなる細胞株
もまた、単独で、または様々なベータサブユニット、ガンマサブユニットもしくはシャペ
ロンと組み合わせて使用することができる。
【0245】
天然Ｎａｖ１．７を発現する非組換え型細胞株：代わりに、インビトロアッセイは、天然の、非組換え型のＮａｖ１．７、例えば、ＮＤ７マウスニューロブラストーマＸラット
後根神経節（ＤＲＧ）ハイブリッド細胞株ＮＤ７／２３、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｅｌｌ
Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手可能（Ｃａｔ．Ｎｏ．９２０９０９０３
、Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ、Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）などを発
現する細胞株において実施することができる。アッセイはまた、様々な種属からの天然の
、非組換え型Ｎａｖ１．７を発現する他の細胞株において、または新鮮なまたは保存され
た感覚神経、例えば様々な種属から単離した後根神経節（ＤＲＧ）細胞などの培養物にお
いても実施することができる。他の電位依存性ナトリウムチャネルの第一次スクリーニン
グまたはカウンタースクリーニングもまた実施することができ、細胞株は、当技術分野で
公知の方法を用いて作ることができ、協力者または商業的組織から購入することができ、
これらは、組換え型または天然のチャネルのいずれかを発現させることができる。第一次
カウンタースクリーニングは、ＨＥＫ２９３宿主細胞において発現した、中枢神経のナト
リウムチャネルの１つ、Ｎａｖ１．２（ｒＢＩＩａ）である（Ilyin et al, Br. J. Phar
macol. 144:801-812 (2005)）。これらカウンタースクリーニングに対する薬理学的プロ
ファイリングを、以下に記述されている、第一次または代替のＮａｖ１．７アッセイと同
様の条件下で行う。
【0246】
細胞メインテナンス：特に明示されていない限り、細胞培養試薬は、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ ｏｆ Ｈｅｒｎｄｏｎ、ＶＡから購入した。１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌ
ｏｎｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）、１
００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２〜４ｍＭのＬ−
グルタミン、および５００ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含有するＤｕｌｂｅｃｃｏの最小必須
培地からなる成長培地の中で、組換え型Ｎａｖ１．７／ＨＥＫ２９３細胞を規定通りに培
養した。天然の、非組換え型細胞株に対しては、選択的抗生剤を省略した。必要な場合に
は、さらなる培地配合物を適用することができる。
【0247】
アッセイ緩衝液：１Ｌボトルの新鮮な、無菌のｄＨ２Ｏ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｈｅｒｎｄｏｎ、ＶＡ）から１２０ｍＬを取り出し、Ｃａ＋＋またはＭｇ＋＋を含有しない、１
００ｍＬの１０Ｘ ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＧｒａｎｄＩｓｌａ
ｎｄ、ＮＹ）を添加し、続いて２０ｍＬの１．０Ｍ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３（Ｆｉｓｈ
ｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＢＰ２９９−１００）を添加することによって、アッセイ
緩衝剤を配合した。最終の緩衝液は、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３、１．２６１ｍ
Ｍ ＣａＣｌ２、０．４９３ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．４０７ｍＭ Ｍｇ（ＳＯ）４、５．
３３ｍＭ ＫＣｌ、０．４４１ｍＭ ＫＨ２Ｐ０４、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、０．３３６
ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４および０．５５６ｍＭ Ｄ−ブドウ糖からなり（Hanksetal, Proc.
Soc. Exp. Biol. Med. 71: 196 (1949)）、シンプルな配合は通常、アッセイ全体（すな
わち、すべての洗浄および添加のステップ）を通して塩基性の緩衝液であった。
【0248】
第一次蛍光アッセイのためのＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ ＡＭ Ｎａ＋染料：第一次蛍光アッセイに使用する蛍光標識は、細胞透過バージョンのＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇ
ｒｅｅｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、
ＯＲ）であり、これは蛍光範囲の光を放出する染料である（Harootunian et al, J. Biol
. Chem. 264 (32):19458-19467 (1989)）。この発光の強度は（波長範囲ではない）、染
料がＮａ＋イオンに曝露された場合増加し、これは部分的選択性をもって結合させること
ができる。蛍光アッセイ直前に、Ｎａｖ１．７または他のナトリウムチャネルを発現する
細胞に、ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ染料を充填し、次いで、アゴニストによる刺激
作用後、Ｎａ＋イオンが細胞外の体液から活性化されたナトリウムチャネルポアを介して
細胞形質へと流動するにつれて、Ｎａ＋イオンの動員が検出された。染料は、凍結乾燥さ
れた粉末として暗所で保存し、次いで細胞添加手順の直前に、製造者指示書に従いアリコ
ットを溶解し、ＤＭＳＯ中保存濃度１０ｍＭにした。次いでこれをアッセイ緩衝液で、４
×濃縮した標準溶液に希釈することで、細胞添加緩衝液内の染料の最終濃度が５μΜとな
った。
【0249】
代替の蛍光アッセイのための膜電位染料：代替の蛍光アッセイにおいて使用することができる蛍光標識は、青色バージョンの膜電位染料（ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖ
ｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）であり、これは、膜電位の変化に続く分子の変化
を検出する染料である。アゴニスト刺激が膜電位の変化を挑発すると、蛍光の増加が予想
される。Ｎａｖ１．７または他のナトリウムチャネルに発現する細胞は、蛍光アッセイの
３０〜６０分前に膜電位染料と共にインキュベートする。アッセイのＫＣｌ前刺激バージ
ョンの場合には、アッセイ直前に染料およびすべての他の成分を洗浄し、次いで染料を置
き換える。ＫＣｌ前刺激のないバージョンでは、染料は細胞上に残し、洗浄も、置き換え
も行わない。染料は、凍結乾燥された粉末として暗所で保存し、次いでアリコットをアッ
セイ緩衝液内に溶解することによって、数週間使用することができる２０×濃縮した保存
液を形成する。
【0250】
アゴニスト：蛍光アッセイでは、２つのアゴニストすなわち、１）ベラトリジン；および２）イエロースコーピオン、レイウルスクインクエストリアタスヘブラエウス（Leiuru
s quinquestriatus hebraeus）の毒を組み合わせて使用した。ベラトリジンは、不活化を
阻害することによりチャネル開口の捕獲を促進するアルカロイド小分子であり、サソリ毒
は、異なるサブセットの電位依存性ナトリウムチャネルに対して選択的なペプチド毒素を
含む天然調製物である。これらサソリ毒は、これらの同族の標的チャネルの速い不活化を
阻害する。アゴニストの保存液を、ＤＭＳＯ中４０ｍＭ（ベラトリジン）およびｄＨ２Ｏ
中１ｍｇ／ｍＬ（サソリ毒）となるように調製し、次いで希釈して、アッセイ緩衝液中に
４×または２×保存液（特定のアッセイに応じて）を作り、最終濃度を１００μΜ（ベラ
トリジン）および１０μｇ／ｍＬ（サソリ毒）とした。両方のアゴニストは、Ｓｉｇｍａ
Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから購入した。
【0251】
試験化合物：試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解して、１０ｍＭ保存液を生成した。保存液は、１０点を有する１：３段階希釈ステップで、ＤＭＳＯを用いてさらに希釈した（１０
，０００μΜ、３，３３３μΜ、１，１１１μΜ、３７０μΜ、１２３μΜ、４１μΜ、
１４μΜ、４．６μΜ、１．５μΜおよび０．５μΜ）。保存液は、アッセイ緩衝液（１
：１２５）中で、４×保存段階希釈とし、０．８％のＤＭＳＯ濃度（アッセイにおいて、
最終［ＤＭＳＯ］、化合物成分＝０．２％から）でさらに希釈することによって、アッセ
イ中の化合物の最終濃度を、２０μΜ、６．７μΜ、２．２μΜ、０．７４μΜ、０．２
５μΜおよび０．０８μΜ、０．０３μΜ、０．０１μΜ、０．００３μΜおよび０．０
０１μΜとした。ある特定の試験製品が特に強力に見えた場合、濃度曲線を調整すること
によって、例えば、１０分の１に濃度を下げることによって、より関連する濃度範囲にお
ける用量反応を実施した。化合物希釈液は、染料添加ステップおよび前刺激ステップ中に
添加し、次いで蛍光アッセイ中に、動力学的読取りの早い時期に再び添加した。化合物希
釈液を、９６−ウェルプレートの中央の８０ウェルにわたり二重の列に添加し、その一方
で完全に刺激され、完全に阻害された対照（正および負）は、アッセイプレートの左側お
よび右側の上部４サイドのウェルおよび底部４サイドのウェルにそれぞれ置いた。
【0252】
データ解析：データは、当業者に公知の方法に従い、またはＧｒａｐｈＰａｄ（登録商標）Ｐｒｉｓｍプログラム、バージョン４．０以降（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒ
ｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡから入手可能）を用いて解析することによって、試験製品
に対するＩＣ５０値を求めた。少なくとも１つの標準対照化合物を各実験中に評価した。
【0253】
ＫＣｌおよび試験製品をプレインキュベートした、ＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）ナトリウム染料アッセイ：組換え型または非組換え型の、
天然の、Ｎａｖ１．７アルファサブユニットを発現する組換え型のＨＥＫ２９３細胞また
は他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせ
て、約４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６−ウェルの黒い、底部が透明な、ＰＤＬ
−コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製した。ア
ッセイは、所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、３８４−ウェル
または１，５３６−ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでこのプレート
を、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で一晩
、アッセイに備えて成長培地内でインキュベートした。他の電位依存性ナトリウムチャネ
ルのカウンタースクリーニングについては、手順は極めて似ていたが、細胞、培地および
その後のアッセイ成分の最適な密度を、特定の細胞株またはアイソフォームに応じて微調
整することができる。
【0254】
その翌日、アッセイ開始の際、細胞から培地を払い落とし、５０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液（１×Ｈａｎｋ平衡塩類溶液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まな
い）、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを一度洗浄し、次いで、細胞の全集
団におけるチャネルの極性再形成および同期化のため、試験製品、ＣｏｒｏＮａ（商標）
Ｇｒｅｅｎ ＡＭナトリウム染料（細胞添加用）およびＫＣｌと共にプレインキュベート
した。この染料添加および前刺激ステップのため、洗浄ステップの直後に以下の通り成分
を添加した：１）最初に、化合物の希釈物および対照を、５０μＬ／ウェルで、アッセイ
緩衝液中に４×濃縮物として添加した；２）ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ ＡＭ染料
を、保存液からアッセイ緩衝液（４×濃縮物）中２０μΜに希釈し、５０μＬ／ウェルで
プレートに添加した；３）最後に、２Ｍ保存液をアッセイ緩衝液に希釈することによって
１８０ｍＭ ＫＣｌ（２×）の溶液を調製し、溶液を１００μＬ／ウェルで細胞に添加し
た。細胞はこれらの蛍光を測定する前に、暗所で、２５℃で３０分間インキュベートした
。
【0255】
次いで、染料を充填した細胞を含有するプレートを払い落とすことによって、プレインキュベーション成分を取り出し、１００μＬ／ウェルアッセイ緩衝液で一度洗浄した。１
００μＬ／ウェルアリコットのアッセイ緩衝液をプレートに添加し直し、リアルタイムア
ッセイを開始した。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦ
ＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎ
ｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて細胞の蛍光を測定した。レーザーまたはＰＭＴ光源（励起波
長＝４７０〜４９５ｎＭ）のいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかけた
（発光波長＝５１５〜５７５ｎＭ）。この細胞ベースの、中程度から高いスループットの
アッセイへの、化合物およびチャネルアクチベーターの添加を蛍光プレートリーダーで実
施し、結果（相対蛍光単位で表示）を、１〜３秒ごとのカメラショットを用いて記録し、
次いでリアルタイムで示し、保存した。一般的に、１５秒のベースラインが存在し、１．
５秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の１２０秒ベー
スラインを実行し、３秒ごとにカメラショットを撮り、最後にアゴニスト溶液（ベラトリ
ジンおよびサソリ毒を含有）を添加した。Ｎａ＋イオンのＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅ
ｎ染料の結合から生じる蛍光の振幅の増加を、その後約１８０秒間記録した。結果は、相
対蛍光単位（ＲＦＵ）で表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、またはアゴニ
ストの全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線
下面積を出すことによって求めることができる。
【0256】
このアッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ−ウェルプレートの１つまたは２つのウェルだけにしか
標準量（例えば、１０μΜ）で存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹
底的に（複数回）プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧−
ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタース
クリーニングで試験した。
【0257】
ＫＣｌおよび試験製品プレインキュベーションを用いた、ＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）膜電位アッセイ：組換え型または非組換え型の、天
然のＮａｖ１．７アルファサブユニットを発現する組換え型ＨＥＫ２９３細胞または他の
宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約
４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６−ウェルの、黒い、底部が透明な、ＰＤＬ−コ
ーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製する。アッセ
イは、所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、３８４−ウェルまた
は１，５３６−ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでプレートは、選択
的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で一晩、アッセ
イに備えて成長培地内でインキュベートする（例えば、Benjamin et. al, J. Biomol. Sc
reen 10(4): 365-373 (2005)を参照）。他の電位依存性ナトリウムチャネルのスクリーニ
ングおよびカウンタースクリーニングについては、アッセイプロトコルは似ているが、細
胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、試験対象の特定の細胞株またはナ
トリウムチャネルアイソフォームに応じて微調整することができる。
【0258】
その翌日、アッセイ開始の際、細胞から培地を払い落とし５０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液（１×Ｈａｎｋ平衡塩類溶液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない
）、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを一度洗浄し、次いで細胞の全集団に
おけるチャネルの極性再形成および同期化のため、試験製品、膜電位染料（細胞添加用）
、およびＫＣｌと共にプレインキュベートする。この染料添加および前刺激ステップのた
め、洗浄ステップの直後に以下の通り成分を添加する：１）最初に、化合物の希釈物およ
び対照を、５０μＬ／ウェルで、アッセイ緩衝液中に４×濃縮物として添加する；２）膜
電位染料を、保存液から、アッセイ緩衝液（４×濃縮物）中で希釈し、５０μＬ／ウェル
でプレートに添加する；３）最後に、２Ｍ保存液をアッセイ緩衝液に希釈することによっ
て、１８０ｍＭ ＫＣｌ（２×）の溶液を調製し、溶液を１００μＬ／ウェルで細胞に添
加する。細胞は、これらの蛍光を測定する前に、暗所で、３７℃で３０〜６０分間インキ
ュベートする。
【0259】
次いで、染料を充填した細胞を含有するプレートを払い落とすことによって、プレインキュベーション成分を取り出し、５０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液で一度洗浄する。５０
μＬ／ウェルアリコットの膜電位染料をプレートに添加し直し、リアルタイムアッセイを
開始する。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ
３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌ
ｅ、ＣＡ）を用いて、細胞の蛍光を測定する。レーザーまたはＰＭＴ光源（励起波長＝５
１０〜５４５ｎＭ）のいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかける（発光
波長＝５６５〜６２５ｎＭ）。次いで、この中への化合物の添加（最初に）、およびチャ
ネルアクチベーターの添加（後で）を蛍光プレートリーダー上で実施し、相対蛍光単位（
ＲＦＵ）として表した結果を、１〜３秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリ
アルタイムで示し、保存する。一般的に、１５秒のベースラインが存在し、１．５秒ごと
にカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の１２０秒ベースライン
を実行し、３秒ごとにカメラショットを撮り、最後に、アゴニスト溶液（ベラトリジンお
よびサソリ毒を含有）を添加する。膜電位変化の検出から生じる、蛍光の振幅の増加は、
その後約１２０秒間記録される。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表し、刺激の後半の
間の最大シグナル値を用いて、または全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、
または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。
【0260】
このアッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ−ウェルプレートの１つまたは２つのウェルだけにしか
標準量（例えば、１０μΜ）で存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹
底的に（複数回）プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧−
ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタース
クリーニングで試験する。
【0261】
ＫＣｌおよび試験製品プレインキュベーションなしでの、ＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）ナトリウム染料アッセイ：組換え型または非組換え
型の、天然の、Ｎａｖ１．７アルファサブユニットを発現する組換え型ＨＥＫ２９３細胞
または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合
わせて、約４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６−ウェルの黒い、底部が透明な、Ｐ
ＤＬ−コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製する
。アッセイは所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、３８４−ウェ
ルまたは１，５３６−ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでプレートは
、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で一晩、
アッセイに備えて、成長培地でインキュベートする。他の電位依存性ナトリウムチャネル
のカウンタースクリーニングについては、手順は極めて似ているが、細胞、培地およびそ
の後のアッセイ成分の最適な密度を、特定の細胞株またはアイソフォームに応じて微調整
することができる。
【0262】
その翌日、アッセイ開始の際、細胞を培地から払い落とし、５０μＬ／ウェルのアッセイ緩衝液（１×Ｈａｎｋ平衡塩類溶液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含ま
ない）、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを一度洗浄する。次いで、アッセ
イ緩衝液中の新鮮に希釈された保存試料（この時点で４×濃度）から、９６−ウェルプレ
ート（５０μＬ／ウェル）の各ウェルに、膜電位染料を添加する。これらの蛍光を測定す
る前に、３７℃で、暗所で３０〜６０分間、細胞をインキュベートする。
【0263】
次いで、この標準膜電位アッセイにおいて、染料溶液を吸引せずに、細胞のいかなる追加の洗浄なしに、染料を充填した細胞を含有する９６−ウェルプレートをプレートリーダ
ーに直接充填する。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦ
ＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎ
ｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて、細胞の蛍光を測定する。レーザーまたはＰＭＴ光源（励起
波長＝５１０〜５４５ｎＭ）のいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかけ
る（発光波長＝５６５〜６２５ｎＭ）。この動力学的アッセイにおいて、化合物の添加（
最初に、４×保存プレートからの５０μＬ／ウェル）、次いでチャネルアクチベーターの
添加（後に、２Ｘ保存液からの１００μＬ／ウェル）を蛍光プレートリーダー上で実施し
、相対蛍光単位（ＲＦＵ）として表した結果を１〜３秒ごとのカメラショットを用いて記
録し、次いでリアルタイムで示し、保存する。一般的に、１５秒のベースラインが存在し
、１．５秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の１２０
秒のベースラインを行い、３秒ごとにカメラショットを撮り、最後に、アゴニスト溶液（
ベラトリジンおよびサソリ毒を含有）を添加する。膜電位変化の検出により生じた、蛍光
の振幅の増加を、その後約１２０秒間記録する。結果は相対蛍光単位で（ＲＦＵ）表し、
刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、または全刺激期間の最大値から最小値を引く
ことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができ
る。
【0264】
アッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ−ウェルプレートの１つまたは２つのウェルだけにしか標準
量（例えば１０μΜ）で存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に
（複数回）プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧−ゲート
ナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリー
ニングで試験する。
【0265】
電気生理アッセイ細胞：ＨＥＫ−２９３細胞を発現するｈＮａｖ１．７を標準ＤＭＥＭ培養培地（Ｍｅｄ
ｉａｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．、Ｈｅｍｄｏｎ、ＶＡ）内の、ポリ−Ｄ−リジンでプレコートし
た３５ｍｍペトリ皿上にプレーティングし、５％ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃で
インキュベートした。プレーティング後に培養細胞を約１２〜４８時間使用した。
【0266】
電気生理：実験の当日、新鮮な記録培地をペトリ皿に持続的に潅流させる潅流システムを備えた、反転した顕微鏡のステージ上に３５ｍｍシャーレを置いた。重力駆動型表面潅
流システムを使用して、評価中の細胞に試験溶液を直接適用した。このシステムは、電動
式の水平なトランスレーターに接続されている一連のガラスピペットガラスからなる。シ
ューターの出口は、目的の細胞から約１００μｍの所に位置した。
【0267】
Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ ＣＡ）、１３２２Ａ Ａ／Ｄ変換器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ
）およびｐＣｌａｍｐソフトウエア（ｖ．８；Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用
いた全細胞パッチクランプ構成を用いて全細胞の流れを記録し、これをパーソナルコンピ
ュータに保存した。Ｇｉｇａｓｅａｌｓを形成し、全細胞の構成を電圧固定モードで確立
し、ｈＮａｖ１．７で生じた膜電流をギャップフリーモードで記録した。ピペット溶液を
充填した場合、ボロシリケートガラスピペットは、１．５〜２．０ΜΩの間の抵抗値を有
し、直列抵抗（＜５ΜΩ）は７５〜８０％補正した。シグナルを５０ｋＨｚでサンプリン
グし、３ｋＨｚでローパスフィルターにかけた。
【0268】
電圧プロトコル：電圧固定モードにおいて全細胞構成を確立後、２つの電圧プロトコルを作動することによって、各細胞に対する１）保持電位；および２）試験電位を確立する
。
【0269】
静止遮断：大多数のチャネルが安静時状態にある膜電位を求めるために、１００ｍｓプレパルス×１０ｍＶ脱分極ステップを用いて、標準的定常状態の不活化（ＳＳＩＮ）プロ
トコルを作動させた。安静時の遮断（Ｖｈ１）を試験するための保持電位は、不活化プロ
トコルを用いて不活化が観察された第１の電位よりさらに２０ｍＶ過分極させた。
【0270】
この保持電位から、標準的Ｉ−Ｖプロトコルを作動させることによって、最大電流（Ｉｍａｘ）が誘発される電位を求めた。この電位を試験電位（Ｖｔ）とした。
【0271】
化合物の試験プロトコルは、１０〜１５秒ごとに反復する、Ｖｈ１（ＳＳＩＮから求めた）からＶｔ（Ｉ−Ｖプロトコルから求めた）への一連の１０ｍｓの分極であった。安定
したベースラインが確立した後、高濃度の試験化合物（約５０％遮断を可能とする、また
はこれを提供する最高濃度溶解性）を加え、電流の遮断を評価した。定常状態の遮断を一
度観察すると、対照溶液で表面潅流することによって化合物のウォッシュアウトを試みた
。分別応答を以下の通り計算した：
ＦＲ＝Ｉ（投薬後）／Ｉ（対照）、
Ｉは、ピーク電流振幅であり、静止遮断の解離定数Ｋｒを予測するのに使用した：
Ｋｒ＝［薬物］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝、
［薬物］は、薬物濃度である。
【0272】
不活化チャネルの遮断：不活化チャネルの遮断を評価するため、上記と同じＶｔにパルス化した際に２０〜５０％の電流振幅が減少するように保持電位を脱分極した。この分極
の規模は、初期の電流振幅およびゆっくりとした不活化による電流損失速度に依存する。
これを第２の保持電位とした（Ｖｈ２）。電流の減少を記録することによって、この電位
での使用可能なチャネルの割合を求めた（ｈ）。
ｈ＝Ｉ＠Ｖｈ２／Ｉｍａｘ．
【0273】
この膜電圧で、ある割合のチャネルは、不活性化状態であり、したがって遮断剤による阻害は、静止と不活化チャネルの両方との相互作用を含む。
【0274】
不活化チャネル上での試験化合物の有効性を求めるため、１０〜１５秒ごとに、Ｖｈ２からＶｔへの１０ｍｓ電圧ステップにより、一連の電流を誘発した。安定したベースライ
ンを確立後、低濃度の化合物を加えた。４０〜６０％の間の電流を遮断する濃度を特定す
るために、複数の累積濃度を適用することが必要となる。ベースラインを再び確立するた
めにウォッシュアウトを試みた。予測されたベースラインに対して分別応答を測定するこ
とによって、Ｋａｐｐを求めた。
Ｋａｐｐ＝［薬物］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝、
［薬物］は薬物濃度である。
【0275】
このＫａｐｐ値を、計算したＫｒおよびｈ値と共に使用することによって、以下の式を用いて不活化チャネル（Ｋｉ）に対する化合物の親和性を計算した：
Ｋｉ＝（１−ｈ）／（（１／Ｋａｐｐ）−（ｈ／Ｋｒ））．
【0276】
溶液および化学物質：電気生理学的記録のための外液は、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨでｐＨを７．３４に調整、重量オスモル濃度を３２０に調整）を補充した標準ＤＭＥ
Ｍまたは１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨでｐＨを７．４に調整；オスモル濃度＝３２０
）を補充したＴｙｒｏｄｅｓ塩溶液（Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡ）のいずれかであった。ピペッ
トの内液は、（単位ｍＭ）：ＮａＣｌ（１０）、ＣｓＦ（１４０）、ＣａＣｌ２（１）、
ＭｇＣｌ２（５）、ＥＧＴＡ（１１）、ＨＥＰＥＳ（１０：ｐＨ７．４、３０５ｍＯｓｍ
）を含有した。化合物は、最初にＤＭＳＯ中の保存液のシリーズとして調製し、次いで外
液に溶解した。最終希釈物中のＤＭＳＯ含有量は、０．３％を上回らなかった。この濃度
では、ＤＭＳＯは、ナトリウム流に影響を与えなかった。ベースラインを確立するために
使用したビヒクル溶液はまた、０．３％ＤＭＳＯと接触させた。
【0277】
データ解析：Ｃｌａｍｐｆｉｔソフトウエア（ｐＣｌａｍｐ、ｖ．８；Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いてデータをオフラインで解析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉ
ｚｍ（ｖ．４．０以降）ソフトウエアを用いてグラフにした。
【0278】
疼痛についてのインビボアッセイ本発明の化合物は、Hunskaar et al, J Neurosci. Methods 14: 69-76 (1985)に記載さ
れているホルマリンモデルにおいてこれらの抗侵害受容性の活性について試験することが
できる。オスのＳｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒ ＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ；Ｈａｒｌａ
ｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）をすべての実験に使用することができる。実験当日は飼
料を与えない。マウスをプレキシグラスジャーに少なくとも１時間置いて、環境に順応さ
せる。順応期間に続いて、マウスを秤量し、ｉ．ｐ．もしくはｐ．ｏ．で投与される目的
化合物、または適切な量のビヒクル（例えば、１０％Ｔｗｅｅｎ−８０または０．９％生
理食塩水、および他の薬学的に許容されるビヒクル）を対照として与える。ｉ．ｐ．投薬
から１５分後、およびｐ．ｏ．投薬から３０分後、マウスには、右後足の背側表面に、ホ
ルマリン（２０μＬの生理食塩水中５％ホルムアルデヒド溶液）を注射する。マウスをプ
レキシグラスジャーに移し、注射した足をなめるまたはかみつくのに費やす時間の量を観
察する。ホルマリン注射後、なめるおよびかみつく時間を５分間隔で１時間の間記録する
。すべての実験は、光周期の中、光を遮断した形で行う。ホルマリン反応の初期段階を、
０〜５分間の間のなめる／かみつきとして測定し、１５〜５０分間から後期段階として測
定する。ビヒクルで治療した群と薬物で治療した群の差は、一元配置分散分析で解析する
ことができる（ＡＮＯＶＡ）。Ｐ値＜０．０５は有意とみなされる。化合物は、これらが
ホルマリン誘発性の足なめ行動の初期と第２期の両段階を遮断する活性を有する場合、急
性および慢性疼痛を治療するのに効果的とみなされる。
【0279】
炎症性または神経障害性疼痛に対するインビボアッセイ試験動物：各実験は、実験開始時に２００〜２６０ｇの体重のラットを使用する。ラッ
トは、集団で飼育し、試験化合物の経口投与の前に、投薬前１６時間の間飼料を取り去る
ことを除いて、すべての時点で飼料および水を自由摂取させる。対照群は、本発明の化合
物で治療したラットとの比較としての役目を果たす。対照群には、試験化合物に使用した
担体を投与する。対照群に投与する担体の量は、試験群に投与する担体および試験化合物
の量と同じである。
【0280】
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療に対する本発明の化合物の作用を評価するため、炎症性疼痛のＦｒｅｕｎｄ完全アジュバント（「ＦＣＡ」）モデルを使用する。ラット後足のＦ
ＣＡ誘発性の炎症は、持続性の、炎症性の機械的および熱的痛覚過敏の発生に伴うもので
、臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼できる予想を提供する（Bartho et al,
Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342: 666-670 (1990)）。各動物の左後
足に、５０μＬの５０％ＦＣＡの足底内注射を投与する。注射から２４時間後、足引っ込
め閾値（ＰＷＴ）を求めることによって、侵害性の機械的刺激に対する反応について、ま
たは以下に記述されている足引っ込め潜時（ＰＷＬ）を求めることによって、侵害性の熱
的刺激に対する反応についてこの動物を評価する。次いで、試験化合物または３０ｍｇ／
Ｋｇの陽性対照化合物（例えば、インドメタシン）のいずれかの１回の注入をラットに行
う。注入から１、３、５および２４時間後（ａｄｍｉｎ）、侵害性の機械的または熱的刺
激への反応を求める。各動物に対する痛覚過敏の逆転パーセンテージを以下のように定義
する：
【0281】
【数1】
[この文献は図面を表示できません]
【0282】
神経障害性疼痛：神経障害性疼痛の治療に対する試験化合物の作用を評価するため、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルを使用した。
【0283】
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルでは、神経障害性疼痛の部分的な坐骨神経結紮モデルを使用して、ラットに神経因性痛覚過敏を起こす（Seltzer et al., Pain 43: 205-218 (1990)）。
左坐骨神経の部分的結紮を、イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導に続
いて、ラットの左大腿部を剪毛し、小さな切開を介して大腿部の上部に坐骨神経を露呈さ
せ、後部二頭筋半腱様神経が総坐骨神経から分岐する位置のすぐ遠位の転子付近の部位の
周辺の結合組織を慎重に除去した。７−０絹縫合糸を、例えば３／８湾曲した、逆カッテ
ィングのミニニードルで神経に挿入し、神経の厚さの背側１／３〜１／２が結紮内に保持
されるようしっかりと結紮する。創傷を一重の筋肉縫合糸（４−０ナイロン（Ｖｉｃｒｙ
ｌ））およびｖｅｔｂｏｎｄ組織接着剤で閉じる。手術に続いて、創傷部位に抗生剤粉末
をまぶす。偽処置ラットには、坐骨神経を操作しないこと以外は、同じ外科手術を施す。
手術に続いて、動物を秤量し、麻酔から回復するまで加温パッド上に置いた。次いで挙動
試験を開始するまで、動物をこれらのホームケージに戻した。手術前（ベースライン）、
次いで手術直前、ならびに薬物投与から１、３、および５時間後、動物の後足に対して、
以下に記述されているＰＷＴを求めることにより、侵害性の機械的刺激に対する反応につ
いて動物を評価した。神経因性の痛覚過敏の逆転パーセンテージを以下のように定義する
：
【0284】
【数2】
[この文献は図面を表示できません]
【0285】
Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルを使用して、ラットに機械的痛覚過敏、熱的痛覚過敏および接触性アロジニアを起こす。手術は、イソ
フルラン／Ｏ２吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導に続いて、３ｃｍ切開を入れ、左の傍
脊柱筋群をＬ４〜Ｓ２レベルで棘突起から分離する。Ｌ６横突起を一対の小さな骨鉗子で
慎重に取り除くことによって、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を目視により特定する。左のＬ５（ま
たはＬ５およびＬ６）脊髄神経（複数可）を単離し、絹糸でしっかりと結紮する。完全な
うっ血を確認し、非吸収性縫合糸、例えば、ナイロン縫合糸またはステンレススチール止
め金を用いて創傷を縫合する。偽処置ラットには脊髄神経（複数可）を操作しなかった以
外は、同じ外科手術を施す。手術に続いて、動物を秤量し、生理食塩水またはリンガー液
乳酸塩を皮下（ｓ．ｃ．）注射で投与し、創傷部位に抗生剤粉末をまぶし、麻酔から回復
するまでこれらを加温パッド上に維持する。次いで、挙動試験を開始するまで動物をこれ
らのホームケージに戻す。手術（ベースライン）前、次いで手術直前ならびに本発明の化
合物の投与から１、３、および５時間後、動物左後足について、以下に記述されているＰ
ＷＴを求めることにより、侵害性の機械的な刺激に対する反応について動物を評価する。
動物はまた、以下に記述されているように、侵害性の熱的刺激に対する反応または接触性
アロジニアに対する反応についても評価することができる。神経障害性疼痛のためのＣｈ
ｕｎｇモデルは、Kim et al, Pain 50 (3): 355-363 (1992)に記載されている。
【0286】
触覚アロジニア：非侵害性の機械的な刺激に対する感受性は、触覚アロジニアを評価するための動物において測定することができる。ラットを、金網床付高架テストケージに移
し、５〜１０分間順応させておいた。一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメントを後足の
足底表面に当てて、動物の引っ込め閾値を求める。使用する第１のフィラメントは、座屈
重量９．１グラム（０．９６対数値）を有し、引っ込め反応を誘発するかどうか見るため
に最高５回まで当てる。動物が引っ込め反応を有する場合、シリーズの次に軽いフィラメ
ントを最高５回まで当てて、反応を誘発することができるかどうか判定する。反応がなく
なるまで、その次に軽いフィラメントを用いて、この手順を反復し、反応を誘発する最も
軽いフィラメントのアイデンティティを記録する。動物が最初の９．１グラムのフィラメ
ントから引っ込め反応を持たない場合、フィラメントが反応を誘発するまで、その次のよ
り重い重量のフィラメントを当て、このフィラメントのアイデンティティを記録する。各
動物に対して、すべての時間点で３回測定を行い、平均引っ込め閾値を決定する。試験は
、薬物投与前、ならびに薬物投与から１、２、４および２４時間後に実施することができ
る。
【0287】
機械的痛覚過敏：代表的な本発明の化合物を、ラットのＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏モデルにおいて試験した。侵害性の機械的刺激に対する感受性を、機械的痛覚過敏を評価す
るための足加圧試験を用いて、動物において測定した。ラットにおいて、侵害性の機械的
な刺激に応答する後足引っ込め反応潜時（「ＰＷＴ」）（グラムで測定される）を、Ｓｔ
ｅｉｎ（Biochemistry & Behavior 31: 451-455 (1988)）で記載されているアナルゲシメ
ーター（モデル７２００、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ｏｆ Ｉｔａｌｙから市販）を用いて
求めた。ラットの足を小さなプラットフォーム上に置き、段階的な形式で、最大２５０グ
ラムまで重量を加えた。足を完全に引っ込めた重量を、エンドポイントとみなした。各時
間点で各ラットに対するＰＷＴを一度求めた。ＰＷＴは、傷害のある足のみで、または傷
害のある足とない足の両方において測定することができる。ラットは手術前に試験するこ
とによって、ベースライン、または通常のＰＷＴを求めた。ラットは、手術から２〜３週
後、薬物投与前、薬物投与後の異なる時間（例えば１、３、５および２４時間）に再び試
験した。薬物投与に続くＰＷＴの増加は、試験化合物が機械的痛覚過敏を減少させること
を示している。
【0288】
試験１時間前に１００ｍｇ／ｋｇ（ビヒクル：０．５％メチルセルロース）を経口的に投薬した場合、化合物例番号８４、９８、および９９は、ラットにおいてＳＮＬ−誘発性
機械的痛覚過敏を減少させた。
【0289】
抗痙攣作用に対するインビボアッセイ本発明の化合物は、最大電気ショック発作試験（ＭＥＳ）を含めた、マウスでのいくつ
かの抗痙攣試験のいずれかを用いて、ｉ．ｖ．、ｐ．ｏ．、またはｉ．ｐ．注射後、イン
ビボの抗痙攣作用について試験することができる。１５〜２０ｇの体重のオスのＮＳＡマ
ウスおよび２００〜２２５ｇの体重のオスのスプラーグドーリーラットに対して、電流（
マウスに対して：５０ｍＡ、６０パルス／ｓｅｃ、０．８ｍｓｅｃパルス幅、１秒持続時
間、Ｄ．Ｃ．；ラットに対して：９９ｍＡ、１２５パルスｓ／ｓｅｃ、０．８ｍｓｅｃパ
ルス幅、２秒持続時間、Ｄ．Ｃ．）を、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ＥＣＴ装置（Ｍｏｄｅｌ
７８０１）を用いて加えることによって、最大電気ショック発作を誘発させる。マウスは
、これらの背側の表面上の弛んだ皮膚をつかむことによって拘束し、生理食塩水をコーテ
ィングした角膜電極を２つの角膜に対して軽く保持している。ラットは、ベンチ上部で自
由に動くことが許され、耳クリップ電極を使用している。電流を加え、緊張性後肢伸筋反
応の出現について３０秒までの間、動物を観察する。緊張性発作は、体の平面から９０度
以上後肢を伸ばすことと定義される。結果は、量子力学形式で処理することができる。
【0290】
医薬組成物本発明の化合物は、任意の他の成分が存在しない、未加工の化学薬品の形態で哺乳動物
に投与することができ。本発明の化合物はまた、適切な薬学的に許容される担体と組み合
わせて化合物を含有する医薬組成物の一部として哺乳動物に投与することができる。この
ような担体は、薬学的に許容される賦形剤および助剤から選択することができる。
【0291】
本発明の開示の範囲内の医薬組成物は、本発明の化合物が１つまたは複数の薬学的に許容される担体と組み合わせられているすべての組成物を含む。一実施形態において、本発
明の化合物は、その意図する治療上の目的を成就するのに効果的な量で組成物中に存在す
る。個人の必要性は異なり得るが、各化合物の有効量の最適な範囲の決定は、当技術分野
でのスキルの範囲内である。通常、本発明の化合物は、哺乳動物、例えばヒトに、経口的
に、一日当たり、哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０．００２５〜約１５００ｍｇの用量で
、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物の当量を投与するこ
とによって、特定の障害を治療することができる。哺乳動物に投与する本発明の化合物の
有用な経口の用量は、哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０．００２５〜約５０ｍｇであるか
、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物の当量である。筋肉
内投与に対して、用量は、通常経口用量の約２分の１である。
【0292】
単位経口用量は、本発明の化合物、約０．０１ｍｇ〜約１ｇ、例えば、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、０．
０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、化合物、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇを含み得る。単位用
量は、例えばそれぞれ約０．０１ｍｇ〜約１ｇの化合物を含有するか、または薬学的に許
容されるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の当量を含有する、１つまたは複数の錠剤
またはカプセル剤を、１日１回または複数回投与することができる。
【0293】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を有利な作用を経験し得る任意の動物に投与することができる。このような動物の中でも最も重要なのは、哺乳動物、例えば、ヒトおよ
びコンパニオンアニマルであるが、ただし本発明は、これらに制限されることを意図しな
い。
【0294】
本発明の開示の医薬組成物は、その意図する目的を成就する任意の手段により投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的
、鼻腔内、経粘膜的、直腸、膣内または口腔内の経路、または吸入により行うことができ
る。投与する投薬および投与経路は、特定の対象の状況に応じて、さらにレシピエントの
年齢、性別、健康、および体重、治療を受ける状態または障害、もしある場合には同時に
行う治療の種類、治療の頻度、および所望する効果の性質などの要素を考慮して、異なる
ことになる。
【0295】
一実施形態において、本発明の開示の医薬組成物は、経口投与することができ、錠剤、糖衣錠、カプセル剤または経口用液剤調製物へと製剤化される。一実施形態において、経
口製剤は、本発明の化合物を含む押出多粒子を含む。
【0296】
代わりに、本発明の開示の医薬組成物は、直腸に投与することができ、坐剤に製剤化する。
【0297】
代わりに、本発明の開示の医薬組成物は、注射で投与することができる。
【0298】
代わりに、本発明の開示の医薬組成物は、経皮的に投与することができる。
【0299】
代わりに、本発明の開示の医薬組成物は、吸入または鼻腔内または経粘膜的投与により投与することができる。
【0300】
代わりに、本発明の開示の医薬組成物は、膣内経路により投与することができる。
【0301】
本発明の開示の医薬組成物は、体重に対して約０．０１〜９９パーセントの活性化合物（複数可）および好ましくは体重に対して約０．２５〜７５パーセントの活性化合物（複
数可）を含有することができる。
【0302】
本発明の開示の方法、例えば、それを必要とする動物における、ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するための方法は、本発明の化合物と組み合わせて動物に第２
の治療薬を投与することをさらに含むことができる。一実施形態において他の治療薬は、
有効量で投与する。
【0303】
他の治療薬の有効量は当業者には公知である。しかし、他の治療薬の最適な効果的な量の範囲を決定するのは、十分に当業者の範囲である。
【0304】
本発明の化合物（すなわち、第１の治療薬）および第２の治療薬は、付加的に、または一実施形態において相乗的に作用することができる。代わりに、第１の治療薬が投与され
る対象となる障害または状態とは異なる障害または状態、および本明細書中で定義された
状態または障害であってもよいし、そうでなくてもよい障害または状態を治療するために
、第２の治療薬を使用することができる。一実施形態において、本発明の化合物は、第２
の治療薬と同時に投与する；例えば、本発明の化合物の有効量と、第２の治療薬の有効量
の両方を含む単一組成物を投与することができる。したがって、本発明の開示は、本発明
の化合物、第２の治療薬、および薬学的に許容される担体の組合せを含む医薬組成物をさ
らに提供する。代わりに、本発明の化合物の有効量を含む第１の医薬組成物と、第２の治
療薬の有効量を含む第２の医薬組成物とを同時に投与することもできる。別の実施形態に
おいて、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬の有効量の投与の前またはその後に投
与する。本実施形態において、本発明の化合物は、第２の治療薬がその治療的効果を発揮
している間に投与するか、または第２の治療薬は、本発明の化合物が障害または状態を治
療するためのその治療的効果を発揮している間に投与する。
【0305】
第２の治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗片頭痛作用物質、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、β−アドレナリン遮断剤、抗痙攣剤、抗う
つ剤、抗癌剤、嗜癖障害を治療するための作用物質、パーキンソン病およびパーキンソニ
ズムを治療するための作用物質、不安を治療するための作用物質、てんかんを治療するた
めの作用物質、発作を治療するための作用物質、脳卒中を治療するための作用物質、掻痒
状態を治療するための作用物質、精神病を治療するための作用物質、ＡＬＳを治療するた
めの作用物質、認知障害を治療するための作用物質、片頭痛を治療するための作用物質、
嘔吐を治療するための作用物質、ジスキネジーを治療するための作用物質、またはうつを
治療するための作用物質、またはこれらの混合物であってよい。
【0306】
有用なオピオイドアゴニストの例として、これらに限定されないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド
、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキ
ストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン（diamorphone）、ジヒド
ロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチア
ムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、
エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、
ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レ
ボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノ
ール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセ
イン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒ
ネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシ
ン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、
ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキ
シフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されるその塩、およ
びこれらの混合物が挙げられる。
【0307】
特定の実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドー
ル、オキシモルホン、薬学的に許容されるその塩およびこれらの混合物から選択される。
【0308】
有用な非オピオイド鎮痛剤の例として、非ステロイド性抗炎症薬剤、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプ
ロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロ
プロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、ト
リオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフ
ェン、ブクロキシン酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、チオ
ピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メ
フェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフル
リサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、および薬学的に
許容されるその塩およびこれらの混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド鎮痛剤の
例として、以下の非限定的化学薬品類の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド性抗炎症薬が挙げ
られる：アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サル
サレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジン
を含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラアミノフェ
ンノール（aminophennol）誘導体；インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクを含
むインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラックを
含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（
フェナム酸）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン
（フェニルブタゾン、オキシフェナンタータゾン）を含むエノール酸；ならびにナブメト
ンを含むアルカノン。ＮＳＡＩＤのより詳細な説明については、これら全体が参照により
本明細書に組み込まれている以下を参照されたい：Paul A. Insel, Analgesic Antipyret
ic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in G
oodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Mol
inhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9thed 1996)およびGlen R. Hanson, Analgesic, A
ntipyretic and Anti Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of
Pharmacy Vol II 1196-1221 (A. R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)。適切なＣｏｘ−ＩＩ
阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ならびにこれらの組合せは、参照により本明
細書にその全体が組み込まれる米国特許第６，１３６，８３９号に記載されている。有用
なＣｏｘＩＩ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ロフェコキシブおよびセレコ
キシブが挙げられる。
【0309】
有用な抗片頭痛剤の例として、これらに限定されないが、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エ
ルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フ
ォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルジド、
メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リス
ペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタ
ン、およびこれらの混合物が挙げられる。
【0310】
有用なβ−アドレナリン遮断剤の例として、これらに限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、
ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブ
フェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブト
フィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタ
モロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロー
ル、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロー
ル、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプ
ラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プ
ロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テル
タトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが挙げ
られる。
【0311】
有用な抗痙攣剤の例として、これらに限定されないが、アセチルフェネトライド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アト
ロラクタミド、ベクラミド、ブラマート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド
、クロルメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキ
セニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトサクシミド、エトトイン、フェルバメー
ト、フルオレソン、ギャバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭
化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビター
ル、メテトイン、メスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイ
ン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニト
ラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、
フェネツリッド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール
酸、フェニトイン、フェセニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミド
ン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、ス
ルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、
バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられる。
【0312】
有用な抗うつ剤の例として、これらに限定されないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸イ
ンデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パ
ロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、
イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コ
チニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、
ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピ
ン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン
、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミン
Ｎ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルト
リプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプ
チリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン
、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェ
バルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミ
ン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシ
プラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロ
リンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、ス
ルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロ
ミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメルジンが挙げ
られる。
【0313】
有用な抗癌剤の例として、これらに限定されないが、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アン
ボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾー
ル、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、ア
ゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ビス
ナフィドジメシラート、ビセレシン、ブレオマイシンスルフェート、ブレキナールナトリ
ウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カ
ルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィ
ンゴール、クロランブシル、シロレマイシン、およびシスプラチンが挙げられる。
【0314】
嗜癖障害を治療するのに有用な治療薬として、これらに限定されないが、メサドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト
、３−フェノキシピリジン、またはセロトニンアンタゴニストが挙げられる。
【0315】
パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニ
ロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、お
よび塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられる。
【0316】
不安を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、
クロナゼパム、クロラゼプ酸、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル
、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、
オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラム；非ベンゾジ
アゼピン剤、例えば、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン
、ゾルピデム、およびザレプロン；トランキライザー、例えばバルビツール酸塩、例えば
、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバ
ルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビ
タール、およびチオペンタール；およびプロパンジオールカルバメート、例えば、メプロ
バメートおよびチバメートが挙げられる。
【0317】
てんかんまたは発作を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、カルバマゼピン、エトサクシミド、ギャバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタ
ール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガ
ンマ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾラミド、およびフェルバメートが挙げられる。
【0318】
脳卒中を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ヘパリンなどの抗凝血剤、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲンアクチベーターなどの凝
血塊を壊す薬剤、マンニトールまたはコルチコステロイド、およびアスピリンなどの腫れ
を減少させる薬剤が挙げられる。
【0319】
掻痒状態を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ナルトレキソン；ナルメフェン；ダナゾール；三環系、例えばアミトリプチリン、イミプラミン
、およびドキセピンなど；例えば以下に挙げるものなどの抗うつ剤：メントール；カンフ
ァー；フェノール；パラモキシン；カプサイシン；タール；ステロイド；ならびに抗ヒス
タミン剤が挙げられる。
【0320】
精神病を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、フェノチアジン、例えば、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、および塩酸トリダジ
ンなど；チオキサンテン、例えば、クロロプロチキセンおよび塩酸チオチキセン；クロザ
ピン；リスペリドン；オランザピン；クエチアピン；フマル酸クエチアピン；ハロペリド
ール；デカン酸ハロペリドール；コハク酸ロキサピン；塩酸モリンドン；ピモジド；なら
びにジプラシドンなどが挙げられる。
【0321】
ＡＬＳを治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、バクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、ベンゾジアゼピン、例えば、クロナゼパ
ンおよびダントロレンなどが挙げられる。
【0322】
認知障害を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、認知症を治療するための薬剤、例えば、タクリンなど；ドネペジル；イブプロフェン；抗精神病
薬物、例えば、シオリダジンおよびハロペリドールなど；ならびに抗うつ剤薬物、例えば
以下に挙げられたものなどが挙げられる。
【0323】
片頭痛を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、スマトリプタン；メチセルジド；エルゴタミン；カフェイン；ならびにβ受容体遮断剤、例えば、
プロプラノロール、ベラパミル、ならびにジバルプロエックスなどが挙げられる。
【0324】
嘔吐を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、お
よびトロピセトロンなど；ドーパミン受容体アンタゴニスト、例えば、プロクロルペラジ
ン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミドおよびドンペリドンなど；
グルココルチコイド、例えばデキサメタゾンなど；ならびにベンゾジアゼピン、例えばロ
ラゼパムおよびアルプラゾラムなどが挙げられる。
【0325】
ジスキネジーを治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、レセルピンおよびテトラベナジンが挙げられる。
【0326】
うつ病を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、三環式抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デ
シプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリ
ン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシンなど；選
択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、フル
オキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリンなど；モノアミンオキシ
ダーゼ阻害剤、例えば、イソカルボキサジド、パルギリン、フェネルジン、およびトラニ
ルシプロミンなど；ならびに精神刺激剤、例えば、デキストロアンフェタミンおよびメチ
ルフェニデートなどが挙げられる。
【0327】
本発明の医薬組成物は、本開示を考慮して、それ自体公知の形式、例えば、慣用的な混合、造粒、糖衣錠作製、溶解、押出し、または凍結乾燥工程を用いて製造される。したが
って、経口使用のための医薬組成物は、活性化合物と固体賦形剤を合わせることによって
得ることができ、所望する場合または必要な場合、適切な助剤を添加後、場合によって生
成された混合物を粉砕し、顆粒剤の混合物を加工することによって、錠剤または糖衣錠の
コア部を得ることができる。
【0328】
適切な賦形剤として、充填剤、例えばサッカライド（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、
リン酸三カルシウムまたはカルシウムリン酸水素）、ならびに結合剤、例えば、デンプン
ペースト（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、ライスデンプン、またはバレ
イショデンプンを用いる）、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビ
ニルピロリドンなどが挙げられる。所望する場合、１つまたは複数の崩壊剤、例えば、上
述のデンプン、さらにカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、
またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどを添加することが
できる。
【0329】
助剤は、通常流動調節剤および滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム）、および
ポリエチレングリコールなどである。糖衣錠コア部には、胃液に耐性がある適切なコーテ
ィングを施す。この目的で、濃縮したサッカライド溶液を使用することができ、この濃縮
したサッカライド溶液は、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン
グリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒
混合物を場合によって含有してもよい。胃液に耐性があるコーティングを生成するため、
適切なセルロース調製物、例えば、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキ
シプロピルメチル−セルロースなどの溶液を使用することができる。染料または顔料は、
例えば、識別のためまたは活性化合物の用量の組合せを特徴づけるために錠剤または糖衣
錠コーティングに添加してもよい。
【0330】
経口的に使用することができる他の医薬品の例として、ゼラチンで作ったプッシュフィットカプセル剤、またはゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトー
ルなどで作った軟質の、密閉カプセル剤が挙げられる。このプッシュフィットカプセル剤
は、顆粒形態の化合物（これを、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、およ
び／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに、場合によっ
て、安定剤と混合してもよい）または押出多粒子形態の化合物を含有することができる。
ソフトカプセル剤では、活性化合物は、例えば脂肪油または流動パラフィンなどの適切な
液体の中に溶解または懸濁されているのが好ましい。さらに、安定剤を添加することもで
きる。
【0331】
直腸投与のための可能な医薬品として、例えば、１つまたは複数の活性化合物と坐剤基剤との組合せからなる坐剤が挙げられる。適切な坐剤基剤として、中でも天然および合成
トリグリセリド、ならびにパラフィン炭化水素が挙げられる。活性化合物と、基剤物質、
例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素など
との組合せからなるゼラチン直腸カプセル剤を使用することも可能である。
【0332】
非経口投与に適した製剤として、水溶性形態の活性化合物の水溶液、例えば、水溶性の塩、アルカリ性溶液、または酸性溶液などが挙げられる。代わりに、活性化合物の懸濁液
を油性懸濁液として調製することもできる。懸濁液などに適した親油性溶媒またはビヒク
ルとして、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル
）、トリグリセリドまたはポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール−
４００（ＰＥＧ−４００）などが挙げられる。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる
１つまたは複数の物質を含有してもよく、これらの物質は、例えば、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランなどを含む。懸濁液は
、安定剤を場合によって含有してもよい。
【0333】
以下の実施例は例示的であり、本発明の開示の化合物、組成物および方法を限定するものではない。臨床療法で通常遭遇し、本開示を考慮して当業者には明らかな様々な条件お
よびパラメータの適切な修正および適応は、本発明の開示の趣旨および範囲内にある。
（実施例）
【実施例1】
【0334】
２−フルオロ−６−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピリジンの調製
【0335】
【化39】
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２，６−ジフルオロピリジン（２．１ｇ、１８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（dixoaborolan）−２−イ
ル）フェノール（４ｇ、１８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７ｇ、２１ｍｍｏｌ、Ａ
ｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物を含有する密閉した圧力ガラス容器を、８
０℃で４時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をブライン（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅ
ｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、
濾過し、回転式エバポレーター上で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（
ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）を介して精製することによって、粘性の液体として、
２−フルオロ−６−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）フェノキシ）ピリジンを得た（３．６ｇ、６３％）。1H NMR (400 MHz,
CDCl3): 7.87 (2H, d, J=8.8Hz), 7.76 (1H, q, J=7.6Hz), 7.15 (2H, d, J=8.8Hz), 6.
73 (1H, dd, J=1.6, 8 Hz), 6.63 (1H, dd, J=2.8, 8Hz), 1.37 (12H, s).ＬＣ／ＭＳ：
ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。他に指摘されていない限り、本明細書中で報告されるすべ
ての１Ｈ ＮＭＲ化学シフトは、デルタ（δ）スケールで表示される。
【0336】
以下のジオキサボロランを同様の方式で調製した：５−フルオロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）フェノキシ）ピリジン：
【0337】
【化40】
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1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.02 (1H, m), 7.85 (2H, m), 7.42 (1H, m), 7.1 (2H, m), 6.9 (1H, m), 1.32 (12H, s). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
５−クロロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）フェノキシ）ピリジン：
【0338】
【化41】
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1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.06 (1H, d, J = 2.8Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.56 (1H, dd, J = 2.8, 8.8Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.8Hz), 1.
27 (12H, s). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン：
【0339】
【化42】
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1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.87 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.85 (1H, q, J = 7.6Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.19 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8Hz), 1.38 (12H,s). ＬＣ／
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）フェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン：
【0340】
【化43】
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1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.35 (1H, d, J = 5.2Hz), 7.90 (2H, m), 7.22 (1H, m), 7.16 (3H, m), 1.37 (12H, s). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン：
【0341】
【化44】
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1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.30 (1H, d, J = 4.8Hz), 8.01 (1H, d, J = 8Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.11 (1H, dd, J = 4.8, 7.2Hz), 1.37
(12H, s). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン：
【0342】
【化45】
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1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.51 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.37 (1H, dd, J = 2.8, 8.8Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.4Hz), 1.
38 (12H, s). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【実施例2】
【0343】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．１
）の調製
【0344】
【化46】
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２，６−ジクロロピリミジン−４−塩化カルボニル：オロチン酸一水和物（３４．８２８ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１０
０ｍＬ、１０９２ｍｍｏｌ）および２０滴のＤＭＦの混合物を１１０℃で一晩加熱した。
冷却後、暗色の混合物を５００ｍＬのヘキサンで希釈し、激しく撹拌した。ヘキサン層を
デカントし、急速に水（１×１００ｍＬ）、次いでブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し
、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。有機物を濾過し、慎重に真空中で蒸発させることによって
、淡黄色の液体として２，６−ジクロロピリミジン−４−塩化カルボニルを得た（２６．
１３ｇ、１２３．６ｍｍｏｌ、６２％収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.93 (1 H, s)
.
【0345】
【化47】
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２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド：２，６−ジクロロピリミジン−４−塩化カルボニル（２６．１３ｇ、１２３．６ｍｍｏ
ｌ）のＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）中溶液に、０．５Ｍアンモニアのジオキサン（２５０ｍＬ
、１２５ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（２２ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）中混合物をおよ
そ５０分間にわたり滴加した。一晩撹拌後、反応物を真空中で残渣まで濃縮し、ヘキサン
中１０〜５０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成
物画分を真空中で蒸発させ、生成された固体残渣を、１０ｍＬの１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンと共に粉砕し、濾過することによって、オレンジ色の結晶固体として、２，６−ジク
ロロピリミジン−４−カルボキサミドを得た（９．７４３ｇ、５０．７４ｍｍｏｌ、４１
％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
8.40 (1 H, br s), 8.16 (1 H, br s), 8.10 (1 H, s).
【0346】
【化48】
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（Ｓ）−メチル２−（（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノエート（Ａ）および（Ｓ）−メチル２−（（４−カルバモイル−６−クロロピリ
ミジン−２−イル）アミノ）プロパノエート（Ｂ）：
２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（４．８００ｇ、２５．００ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中混合物に、（Ｓ）−メチル２−アミノプロパノエ
ート塩酸塩（３．５６５ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（９．６０ｍＬ
、５５．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで真空中で濃縮し
た。残渣を、ヘキサン中２０〜６０％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフ
ィーにかけた。２つの異性体をこのクロマトグラフィーから得た。溶出する第１の異性体
は（Ｓ）−メチル２−（（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ
）プロパノエート（Ａ）であり、溶出する第２の異性体は（Ｓ）−メチル２−（（４−カ
ルバモイル−６−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）プロパノエート（Ｂ）であった
。別々に、適当な生成物画分を真空中で蒸発させることによって、薄い黄褐色の粉末とし
て（Ｓ）−メチル２−（（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ
）プロパノエート（Ａ）（５．１３３ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ、７９％収率）、ＬＣ／Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、および黄褐色の粉末として（Ｓ）−メチル２−（
（４−カルバモイル−６−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）プロパノエート（Ｂ）
を得た（０．６５２ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１０％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９
．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0347】
【化49】
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（Ｓ）−メチル２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノエート：
（Ｓ）−メチル２−（（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ
）プロパノエート（５．１３３ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中
懸濁液に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．８５８ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）、２Ｍの
水性Ｎａ２ＣＯ３（１９．９ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（
０．８０９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密封
し、１００℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、
ブラインで洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、
ヘキサン中２０〜６０％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた
。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、黄色がかったオレンジ色の固
体として、生成物（Ｓ）−メチル２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロ
フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノエートを得た（４．１
２８ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ、５１％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【0348】
【化50】
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（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
（Ｓ）−メチル２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フ
ェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノエート（４．１２８ｇ、１０．０５ｍ
ｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）中の７Ｍアンモニア中溶液を、封
管内で、５０℃で３日間加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣を１
５０ｍＬのメタノールと共に粉砕し、濾過することによって、生成物の第１のバッチを得
た。濾液を蒸発させ、ヘキサン中５０〜１００％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させた。この残渣を４０ｍ
Ｌのメタノールと共に粉砕し、濾過することによって、第２のバッチの生成物を得た。生
成物の第１および第２バッチを合わせ、１０ｍＬのメタノールと共にもう一度粉砕し、濾
過し、真空下、５０℃で乾燥させることによって、薄い黄褐色がかった灰色の粉末として
、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（例１）を得た
（２．６２０ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、６６％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．２［
Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.54 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.27 (1 H, s),
7.95 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.53 (1 H, s), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.1
9-7.13 (2 H, m), 7.08 (1 H, s), 7.04-6.97 (3 H, m), 4.60-4.51 (1 H, m), 1.36 (3
H, d, J = 7.0 Hz).
【実施例3】
【0349】
６−（２−カルバモイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．２７）の調製
【0350】
【化51】
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ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−４−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
（０．３６３ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中乳状懸濁液に関して
、ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌを加えた。３日間撹拌後、反応物を
真空中で濃縮した。固体の残渣を１０ｍＬのＥｔＯＡｃと、２ｍＬの２Ｍの水性Ｎａ２Ｃ
Ｏ３溶液との間に分離した。混合物を、２５ｍＬのＥｔＯＡｃ、８ｍＬの水および２５ｍ
Ｌのブラインで希釈した。有機層を分離し、水層を、２５ｍＬのＥｔＯＡｃで４回抽出し
た。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を２
ｍＬの１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと共に粉砕し、濾過し、２ｍＬの１：１ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンで１回すすいだ。固体を真空下４０℃で乾燥させることによって、薄い黄褐色の
粉末として、生成物６−（２−カルバモイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−
フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．２１２ｇ
、０．４８６ｍｍｏｌ、７２％収率）。
【0351】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.50 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.36 (1 H, s), 7.19-7.08 (4 H, m), 7.03 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 5.32 (1 H, br s), 4.14 (1 H, br s), 3.62-3.47
(2 H, m), 3.19-3.12 (1 H, m), 3.08 (1 H, dd, J = 13.4 Hz, 5.0 Hz), 2.87 (1 H, dt
, J = 12.7 Hz, 3.5 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例4】
【0352】
（Ｓ）−２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン酸（ＣｐｄＮｏ．２８）の調製
【0353】
【化52】
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（Ｓ）−メチル２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノエート（０．１２３ｇ、０．３００ｍ
ｍｏｌ）の５：１ＴＨＦ／水（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０２５ｇ、０
．６０ｍｍｏｌ）を加えた。３日間撹拌後、反応物を１Ｎの水性ＨＣｌ（０．６０ｍＬ）
中でクエンチした。混合物を真空中で蒸発させ、次いで、水（＋０．１％ＴＦＡ）中４０
〜１００％アセトニトリルの勾配を用いた逆相ＨＰＬＣを使用してクロマトグラフィーに
かけた。生成物画分を溜め、濃縮することによって、固体の懸濁液を得た。冷却後、固体
の沈殿物を濾過し、水ですすぎ、真空下、５０℃で乾燥させることによって、白色粉末と
して、（Ｓ）−２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェ
ニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン酸を得た（０．０４９ｇ、０．１２ｍｍ
ｏｌ、４１％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.57 (1 H, s), 8.50 (2 H, d, J =
8.8 Hz), 8.29 (1 H, s), 8.12 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 7.76 (1 H, s), 7.31-7.24 (2
H, m), 7.18-7.12 (2 H, m), 7.07 (1 H, s), 7.03 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 4.56 (1 H,
m), 1.44 (3 H, d, J = 7.5 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例5】
【0354】
（Ｓ）−６−（２−カルボキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸（Ａ）（ＣｐｄＮｏ．２９）
および
（Ｓ）−１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピ
リミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ）（ＣｐｄＮｏ．３０）の調製
【0355】
【化53】
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（Ｓ）−メチル１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（０．４３９ｇ、１．
０１ｍｍｏｌ）の５：１ＴＨＦ／水（１０ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０
８４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。３日間撹拌後、反応物を１Ｎの水性ＨＣｌ（２．
００ｍＬ）でクエンチした。混合物を真空中で蒸発させ、次いで水（＋０．１％ＴＦＡ）
中４０〜１００％アセトニトリルの勾配を用いた逆相ＨＰＣＬを使用するクロマトグラフ
ィーにかけた。溶出する第１の生成物は、（Ｓ）−６−（２−カルボキシピロリジン−１
−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン
酸（Ａ）、続いて（Ｓ）−１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ）であった。各
生成物に対する生成物画分を別々に溜め、濃縮することによって、固体懸濁液を得た。固
体の沈殿物を濾過し、水ですすぎ、真空下、５０℃で乾燥させることによって、薄い黄褐
色の粉末として（Ｓ）−６−（２−カルボキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４
−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸（Ａ）（０．１７０ｇ、
０．４０２ｍｍｏｌ、４０％収率）、およびオフホワイト色の粉末として（Ｓ）−１−（
６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−
イル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ）を得た（０．１２５ｇ、０．２９６ｇ、２９％
収率）。（Ｓ）−６−（２−カルボキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フル
オロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸（Ａ）： 1H NMR (400 MHz, DM
SO-d6): 回転異性体が約80:20で存在する: 13.71-12.30 (2 H, br m), 8.43 (0.4 H, d,
J = 8.8 Hz), 8.37 (1.6 H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.24 (2 H, m), 7.20-7.13 (2 H, m)
, 7.09-6.99 (2.8 H, m), 6.79 (0.2 H, s), 4.62-4.55 (1 H, m), 3.87-3.48 (2 H, m),
2.38-2.29 (1 H, m), 2.24-1.98 (3 H, m).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２４．１［Ｍ＋Ｈ］
＋。（Ｓ）−１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル
）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ）： 1H NMR (400 MHz, DMSO
-d6): 回転異性体が約80:20で存在する: 13.05 (0.2 H, br s), 12.60 (0.8 H, br s), 8
.57 (0.4 H, d, J = 8.8 Hz), 8.51 (1.6 H, d, J = 8.8 Hz), 8.35 (1 H, s), 7.81 (1
H, s), 7.32-7.24 (2 H, m), 7.20-7.13 (2 H, m), 7.08-6.97 (2.8 H, m), 6.79 (0.2 H
, s), 4.62-4.52 (1 H, m), 3.86-3.72 (0.4 H, m), 3.66-3.55 (1.6 H, m), 2.40-2.28
(1 H, m), 2.22-1.95 (3 H, m).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例6】
【0356】
Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の
調製
【0357】
【化54】
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ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート：２，６−ジクロロピリミジン−４−塩化カルボニル（１．０２６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ
）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１．０１ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）
およびｔ−ブタノール（０．５１ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し
、次いでピリジン（０．３９ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をもう一晩にわたり継
続した。反応混合物を真空中で蒸発させ、生成された残渣を、ヘキサン中０〜４０％Ｅｔ
ＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸
発させることによって、黄色がかったオレンジ色のろう状の固体として、ｔｅｒｔ−ブチ
ル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレートを得た（０．３１０ｇ、１．２４
ｍｍｏｌ、２６％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.15 (1 H, s), 1.56 (9 H, s).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【0358】
【化55】
[この文献は図面を表示できません]
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（０．３１０ｇ
、１．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物に、（Ｓ）−メチル２−アミ
ノプロパノエート塩酸塩（０．１７７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０
．４８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで真空中で
濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、無色のガラスと
して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパ
ン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレートを生成した（０．３４７ｇ、
１．１０ｍｍｏｌ、８９％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (1 H, d, J = 6.8
Hz), 7.12 (1 H, s), 4.56-4.47 (1 H, m), 3.65 (3 H, s), 1.53 (9 H, s), 1.39 (3 H
, d, J = 7.2 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0359】
【化56】
[この文献は図面を表示できません]
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレ
ート（ＣｐｄＮｏ．３２）：
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−
２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．３４７ｇ、１．１０ｍｍｏ
ｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェ
ニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３４８ｇ
、１．１１ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（１．１０ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）お
よびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器
をアルゴンでフラッシュし、密封し、８０℃で２日間加熱した。冷却後、反応混合物を真
空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上での
クロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、オフホワ
イト色の発泡体として、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−フルオロフェノキシ
）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミ
ジン−４−カルボキシレートを得た（０．３１６ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ、６１％収率）
。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.31-8.25 (3 H, m), 7.32-7.24 (2 H, m), 7.19-7.14 (
2 H, m), 7.06 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.04 (1 H, s), 4.60-4.51 (1 H, m), 3.63 (3 H
, s), 1.56 (9 H, s), 1.44 (3 H, d, J = 7.2 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８．２［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【0360】
【化57】
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（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
（ＣｐｄＮｏ．３３）：
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（
（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシ
レート（０．３１２ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（
５ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を加えた。３日間撹拌後、反応物を真空中で蒸発させ、残渣をヘ
キサンと共に粉砕し、濾過し、窒素流下で乾燥させることによって、トリフルオロ酢酸塩
としての（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メト
キシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボン酸をクリーム
色の粉末として得た（０．３２６ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、９３％）。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 8.36-8.26 (3 H, m), 7.32-7.24 (2 H, m), 7.20-7.13 (2 H, m), 7.10-7.03
(3 H, m), 4.60-4.52 (1 H, m), 3.64 (3 H, s), 1.45 (3 H, d, J = 7.2 Hz).ＬＣ／Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例7】
【0361】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸（ＣｐｄＮｏ．３５）
の調製
【0362】
【化58】
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（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（０．６２６ｇ
、２．５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−２−アミノプロ
パンアミド塩酸塩（０．３１９ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．９６
ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で６時間加熱し、次いで真空中で濃縮
した。残渣を、ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、オフホワイト色
の発泡体として、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−
２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキシレートを得た（０．６２８
ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、８３％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0363】
【化59】
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（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキシレー
ト（ＣｐｄＮｏ．３４）：
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミ
ノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（０．６２８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ
）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニ
ル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．７９１ｇ、
２．５２ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（２．１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）およびＰ
ｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０８７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴ
ンでフラッシュし、密封し、８０℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発
させ、残渣を、ヘキサン中５０〜９０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、残渣を得た。これを
５ｍＬの１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと共に粉砕した。固体を濾別し、２ｍＬの１：１Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンで２回すすぎ、真空下で乾燥させることによって、クリーム色の粉末
として、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル
）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボ
キシレートを得た（０．５３７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、５７％収率）。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 8.36 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.97 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 7.54 (1 H, s),
7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.13 (2 H, m), 7.09-6.99 (4 H, m), 4.59-4.50 (1 H, m),
1.55 (9 H, s), 1.36 (3 H, d, J = 7.0 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３．３［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【0364】
【化60】
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（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸：
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミ
ノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキシレ
ート（０．４２６ｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡ（
５ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌後、反応物を真空中で蒸発させ、残渣を、３
ｍＬのアセトニトリルと共に粉砕し、濾過し、１ｍＬのアセトニトリルで１回すすぎ、真
空下、４０℃で乾燥させることによって、オフホワイト色の粉末として、（Ｓ）−６−（
（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフ
ェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸を得た（０．３４３ｇ、０．８６５ｍ
ｍｏｌ、９２％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.40 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.05
(1 H, d, J = 6.6 Hz), 7.56 (1 H, s), 7.32-7.24 (2 H, m), 7.19-7.14 (2 H, m), 7.
11 (1 H, s), 7.07-7.01 (3 H, m), 4.61-4.52 (1 H, m), 1.37 (3 H, d, J = 7.0 Hz).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例8】
【0365】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（
ＣｐｄＮｏ．１４）の調製
【0366】
【化61】
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（Ｓ）−メチル２−クロロ−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート：
メチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（５．１７５ｇ、２５．０
０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中混合物に、（Ｓ）−メチル２−アミノプ
ロパノエート塩酸塩（３．４９７ｇ、２５．０５ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（９．
６ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで真空中で濃
縮した。残渣を、ヘキサン中３０〜７０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマト
グラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、高粘度の黄色がか
ったオレンジ色の油として、（Ｓ）−メチル２−クロロ−６−（（１−メトキシ−１−オ
キソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレートを生成した。（４
．１９４ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ、６１％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４．２［Ｍ
＋Ｈ］＋。
【0367】
【化62】
[この文献は図面を表示できません]
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド：
（Ｓ）−メチル２−クロロ−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）
アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート（３．７１９ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）のメ
タノール（２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）中の７Ｍアンモニア中溶液を、封管内で、５０℃
で３日間加熱した。冷却後、沈殿した固体を濾別し、ＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）ですすぎ、
次いで真空下、４０℃で乾燥させることによって、薄黄色の粉末として、（Ｓ）−６−（
（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−
カルボキサミドを得た（２．９４６ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ、８９％収率）。ＬＣ／ＭＳ
：ｍ／ｚ＝２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0368】
【化63】
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（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロ
ピリミジン−４−カルボキサミド（０．２４４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジオキサン（５
．０ｍＬ）中懸濁液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（４−（トリフルオ
ロメチル）フェノキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４０３ｇ、１
．１１ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ
Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０４４ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴ
ンでフラッシュし、密封し、１００℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸
発させ、残渣を、ヘキサン中５０〜１００％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマト
グラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させ、生成された固体を２ｍＬのＭｅＯ
Ｈと共に粉砕し、濾過し、真空下、４２℃で乾燥させることによって、クリーム色の粉末
として、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−
（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキ
サミドを得た（０．２８３ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ、６４％収率）。1H NMR (400 MHz, D
MSO-d6): 8.61 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (1 H, s), 7.98 (1 H, d, J = 6.4 Hz), 7.
80-7.73 (3 H, m), 7.55 (1 H, s), 7.25-7.16 (4 H, m), 7.11 (1 H, s), 7.01 (1 H, s
), 4.62-4.53 (1 H, m), 1.37 (3 H, d, J = 7.0 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．１
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例9】
【0369】
（Ｓ）−６−（（１−カルボキシエチル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸（ＣｐｄＮｏ．４０）の調製
【0370】
【化64】
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（Ｓ）−メチル２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート（Ｃｐ
ｄＮｏ．３９）：
（Ｓ）−メチル２−クロロ−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）
アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート（４．８２６ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ）のジ
オキサン（１００ｍＬ）中混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）
−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．６５１ｇ、２１
．１７ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（１７．６ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）および
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．７２７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをアル
ゴンでフラッシュし、密封し、１００℃の油浴上で３０分間加熱した。フラスコが断裂し
た。できるだけ多量の反応混合物をメタノールとヘキサンとの間に分離させた。ヘキサン
を除去し、メタノール層を２回目に洗浄した。メタノール画分を真空中で蒸発させ、ヘキ
サン中２０〜６０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。
生成物画分を単離し、真空中で蒸発させ、２回目に、ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ
を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させ
、生成された固体を２ｍＬのＭｅＯＨと共に粉砕し、濾過し、１ｍＬのＭｅＯＨで１回す
すぎ、真空下、４０℃で乾燥させることによって、黄色の粉末として、（Ｓ）−メチル２
−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプ
ロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレートを得た（０．１４０ｇ、
０．３２９ｍｍｏｌ、２％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.34-8.25 (3 H, m), 7
.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.14 (2 H, m), 7.10 (1 H, s), 7.06 (2 H, d, J = 8.8 Hz),
4.60-4.52 (1 H, m), 3.89 (3 H, s), 3.64 (3 H, s), 1.45 (3 H, d, J = 7.2 Hz).Ｌ
Ｃ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0371】
【化65】
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（Ｓ）−６−（（１−カルボキシエチル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸：
（Ｓ）−メチル２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メト
キシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート（０
．１２５ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の５：１ＴＨＦ／水（５ｍＬ）中溶液に、２日間にわ
たり少しずつＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０３０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。最終添加
後、反応物を２時間撹拌し、次いで５ｍＬの水で希釈し、０．７０ｍＬの１ＮのＨＣｌ水
溶液で中和した。生成された固体を濾過し、真空下、４０℃で乾燥させ、２ｍＬのヘキサ
ン中２０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサンと共に粉砕し、濾過し、真空下、４０℃で乾燥さ
せることによって、薄い黄褐色粉末として、（Ｓ）−６−（（１−カルボキシエチル）ア
ミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸
を得た（０．０９４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、８１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.
21 (1 H, br s), 12.63 (1 H, br s), 8.37 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.16 (1 H, d, J =
6.6 Hz), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.13 (2 H, m), 7.08 (1 H, s), 7.05 (2 H, d, J
= 9.0 Hz), 4.57-4.47 (1 H, m), 1.44 (3 H, d, J = 7.2 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３
９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例10】
【0372】
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．４１）の調製
【0373】
【化66】
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２−クロロ−６−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリミジン−４−カルボキサミド：
２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（０．３８４ｇ、２．００ｍｍｏｌ
）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物に、モルホリン−３−イルメタノール塩酸塩（
０．３１０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．７７ｍＬ、４．４ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサ
ン中２５〜７５％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成
物画分を真空中で蒸発させることによって、薄い黄褐色の固体として、２−クロロ−６−
（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリミジン−４−カルボキサミドを生成した（
０．５０１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、９２％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３．２［Ｍ
＋Ｈ］＋。
【0374】
【化67】
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２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリミジン−４−カルボキサミド：
２−クロロ−６−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリミジン−４−カルボキ
サミド（０．５０１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、２−
（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン（０．６３７ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３
（１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０７８ｇ、０．
０９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、１００℃で一
晩加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中２５〜７５％
アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。異性体として９７％未
満純粋な生成物画分を真空中で蒸発させ、生成された固体を３ｍＬのアセトンと共に粉砕
し、濾過し、１ｍＬのアセトンですすいだ。次いでこの固体を、９７％超の異性体として
純粋な、クロマトグラフィーからの画分と合わせた。この合わせた物質を５ｍＬのアセト
ンと共に粉砕し、濾過し、５ｍＬのアセトンで１回すすいだ。固体を真空下、４０℃で乾
燥させることによって、オフホワイト色の粉末として、２−（４−（４−フルオロフェノ
キシ）フェニル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリミジン−４−カル
ボキサミドを生成した（０．３８４ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ、４９％収率）。1H NMR (40
0 MHz, DMSO-d6): 8.54 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.35 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.31-7
.24 (2 H, m), 7.22 (1 H, s), 7.19-7.13 (2 H, m), 7.04 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 4.99
(1 H, t, J = 5.7 Hz), 4.60 (1 H, 非常に広幅なs), 4.14 (1 H, 非常に広幅なs), 4.0
4 (1 H, d, J = 11.4 Hz), 3.94 (1 H, dd, J = 11.6 Hz, 3.5 Hz), 3.76-3.68 (1 H, m)
, 3.59-3.43 (3 H, m), 3.25-3.13 (1 H, m).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５．１［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【実施例11】
【0375】
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．４８）の調製
【0376】
【化68】
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ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキ
シレート（０．８４８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中溶液に、ジオ
キサン（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌを加えた。一晩撹拌後、反応物を真空中
で濃縮した。残渣を１０ｍＬのアセトニトリルと共に粉砕し、濾過し、１０ｍＬのアセト
ニトリルですすいだ。次いで固体を逐次的に懸濁させ、温かいアセトニトリルから３回濾
過した。次いで固体の残渣を、１０ｍＬのＥｔＯＡｃと２ｍＬの２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶
液との間に分離した。混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２５ｍＬの水で希釈し、有機
層を除去し、水性の乳濁液を５０ｍＬのＥｔＯＡｃでもう一度洗浄した。水性の乳濁液を
濾別し、水ですすいだ。生成されたペースト状の固体を２ｍＬのアセトニトリルと共に粉
砕し、濾過し、１ｍＬのアセトニトリルで１回すすぎ、真空下で乾燥させることによって
、薄い黄褐色の粉末として、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（
２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得
た（０．１９８ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、２９％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8
.52 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (1 H, s), 7.78 (1 H, s), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.22
-7.12 (3 H, m), 7.04 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 4.85 (1 H, s), 4.79-4.60 (1 H, 非常に
広幅なs), 3.83-3.74 (1 H, m), 3.56 (1 H, br s), 3.17-3.09 (1 H, m), 3.05-2.94 (2
H, m), 2.73-2.65 (1 H, m), 2.63-2.54 (1 H, m), 2.49-2.32 (2 H, m).ＬＣ／ＭＳ：
ｍ／ｚ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例12】
【0377】
６−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．４９）の調製
【0378】
【化69】
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６−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
６−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフ
ェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（０．３３３ｇ、０．８８５ｍｍ
ｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中懸濁液に、ｍＣＰＢＡ（０．２０１ｇ、０．８９７ｍｍｏ
ｌ、７７％固体）を加えた。２時間後、さらにｍＣＰＢＡを加えた（０．１９８ｇ、０．
８８３ｍｍｏｌ、７７％固体）。一晩撹拌後、さらにｍＣＰＢＡを加え（０．２０２ｇ、
０．９０１ｍｍｏｌ、７７％固体）、反応物を加熱還流させた。５時間後、さらにｍＣＰ
ＢＡを加えた（０．２００ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、７７％固体）。２時間後、さらにｍ
ＣＰＢＡを加え（０．２０２ｇ、０．９０１ｍｍｏｌ、７７％固体）、還流を一晩継続し
た。冷却時に反応混合物を１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、２５ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水
溶液で２回洗浄し、２５ｍＬのブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥さ
せ、濾過し、残渣まで蒸発させた。残渣を、ヘキサン中２５〜７５％アセトンを用いたシ
リカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させ、生成された
固体を１ｍＬのアセトンと共に粉砕し、濾過し、０．５ｍＬのアセトンで１回すすぎ、真
空下、４０℃で乾燥させることによって、オフホワイト色の粉末として、６−（６−オキ
サ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−（４−（４−フルオロ
フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．０５２ｇ、０．１
３ｍｍｏｌ、１５％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0379】
【化70】
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６−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
６−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−（４
−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（０．０５０
ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中懸濁液に、６０％ＨＣ
ｌＯ４溶液（０．１ｍＬ）を加えた。一晩撹拌後、反応物を５０℃で２日間加熱した。反
応物を冷却後、これを固体ＮａＨＣＯ３でクエンチし、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘ
キサン中５０〜１００％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた
。生成物画分を蒸発させ、生成された残渣を温めながら１ｍＬのアセトニトリル中に溶解
した。冷却すると固体が形成された。固体を濾過し、１ｍＬのアセトニトリルで１回すす
いだ。残存する固体を１ｍＬの温かいアセトニトリル中に懸濁させ、濾過し、風乾するこ
とによって、微細な結晶の粉末として、６−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミ
ドを得た（０．００９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8
.55 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.88 (1 H, d, J = 2.4 Hz),
7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.13 (2 H, m), 7.05 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (1 H, s)
, 5.29 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 5.22 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 4.14-4.10 (1 H, m), 4.09
-4.05 (1 H, m), 3.76-3.63 (3 H, m), 3.35-3.30 (1 H, m).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１
１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例13】
【0380】
（Ｓ）−６−（（３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮ
ｏ．５０）の調製
【0381】
【化71】
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（Ｓ）−メチル３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノエート塩酸塩：（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸（０．９０４ｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍ
Ｌ）中氷冷した懸濁液に、約２．５分間にわたりＳＯＣｌ２（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ
）を加えた。添加後、反応物を室温まで温めておいた。一晩撹拌後、反応物を真空中で蒸
発させた。ＭｅＯＨを加え、混合物を２回目に真空中で蒸発させることによって、無色の
油として、生成物（Ｓ）−メチル３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノエート塩酸塩を生
成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.16 (3 H, s), 6.36 (1 H, s), 4.38 (1 H, br d
, J = 8.3 Hz), 3.68 (3 H, s), 3.10 (1 H, dd, J = 12.9 Hz, 3.7 Hz), 2.90 (1 H, dd
, J = 12.9 Hz, 8.6 Hz).
【0382】
【化72】
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（Ｓ）−メチル３−（（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパノエート：
（Ｓ）−メチル３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノエート塩酸塩（０．３３３ｇ、２
．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物に、２，６−ジクロロピリミジ
ン−４−カルボキサミド（０．３８５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０
．７７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで冷却した
。沈殿した固体を濾別し、２ｍＬのアセトニトリルで１回すすぎ、風乾することによって
、薄いモモ色の粉末として、（Ｓ）−メチル３−（（６−カルバモイル−２−クロロピリ
ミジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパノエートを得た（０．４２１ｇ、１
．５３ｍｍｏｌ、７６％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0383】
【化73】
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（Ｓ）−６−（（３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド：
（Ｓ）−メチル３−（（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ
）−２−ヒドロキシプロパノエート（０．４２１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯ
Ｈ（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中の７Ｍアンモニアの混合物を、封管内で、５０℃で一晩
加熱した。沈殿した固体を温かい反応混合物から濾別し、５ｍＬのＭｅＯＨで１回すすぎ
、風乾することによって、薄い黄褐色の粉末として、（Ｓ）−６−（（３−アミノ−２−
ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミ
ドを得た（０．３７２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、９４％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６
０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0384】
【化74】
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（Ｓ）−６−（（３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
（Ｓ）−６−（（３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−２−
クロロピリミジン−４−カルボキサミド（０．３７２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のジオキサ
ン（１０ｍＬ）中混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４９４ｇ、１．５７ｍｍ
ｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（１．４５ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ
２（ｄｐｐｆ）（０．０６３ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンで
フラッシュし、密封し、１００℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発さ
せ、残渣を２５ｍＬのアセトンと共に粉砕した。不溶性の固体を濾別し、水、ＭｅＯＨ、
１Ｎの水性ＨＣｌ、水、およびＭｅＯＨで逐次的に洗浄した。次いで固体を温めながら、
３ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解し、１５ｍＬのＭｅＯＨで希釈した。静止させると、溶液に固
体が堆積し、これを濾過し、５ｍＬのＭｅＯＨで２回、２：１アセトニトリル／ＤＭＳＯ
で１回すすいだ。残存する固体を、水（＋０．１％ＴＦＡ）中４０〜７０％アセトニトリ
ルの勾配を使用する逆相クロマトグラフィーで精製した。生成物画分を溜め、凍結乾燥す
ることによって、クリーム色の粉末として、（Ｓ）−６−（（３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）
ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．１１５ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、２０％収
率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.54 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 8.26 (1 H, s), 7.91-
7.84 (1 H, m), 7.73 (1 H, s), 7.33-7.23 (4 H, m), 7.19-7.13 (2 H, m), 7.08-7.01
(3 H, m), 5.78 (1 H, br s), 4.14-4.07 (1 H, m), 3.92-3.83 (1 H, m), 3.53-3.45 (1
H, m).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例14】
【0385】
（Ｓ）−３−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパン酸（ＣｐｄＮｏ．５１）の調
製
【0386】
【化75】
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（Ｓ）−メチル３−（（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパノエート（０．４０８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（
１０ｍＬ）中混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５１７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ
）、２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（１．５０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄ
ｐｐｆ）（０．０６６ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッ
シュし、密封し、１００℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物をアセトンで希釈し、デ
カントした。水を不溶性残渣に加えることによって、懸濁液を作った。固体を濾過し、水
、アセトン、１Ｎの水性ＨＣｌ、次いでＭｅＯＨで逐次的に洗浄した。固体を真空下、４
０℃で乾燥させることによって、薄い黄褐色の粉末として、生成物（Ｓ）−３−（（６−
カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル
）アミノ）−２−ヒドロキシプロパン酸を得た（０．０５３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、９％
収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.61 (1 H, s), 8.53 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 8.
27 (1 H, s), 7.99-7.93 (1 H, s), 7.73 (1 H, s), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.13 (2
H, m), 7.08-7.01 (3 H, m), 5.60 (1 H, s), 4.26 (1 H, s), 3.90-3.80 (1 H, s), 3.
64-3.54 (1 H, m).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例15】
【0387】
６−（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．５３
）の調製
【0388】
【化76】
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Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メタンスルホンアミド：
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミン（４．６１６ｇ
、３５．１９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）中溶液に、ピリジン（２．９
０ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を加えた。塩化メタンスルホニル（２．７５ｍＬ、３５．４
ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）中溶液を、３０分間にわたりアミン溶液に加
えた。２時間撹拌後、反応物を２５ｍＬの水で１回、次いで２５ｍＬのブラインで２回洗
浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、残渣まで蒸発させた。残渣
を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーに
かけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、ほぼ無色の油として、Ｎ−（（
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メタンスルホンアミドを
得た（０．８７５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１２％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7
.17 (1 H, t, J = 6.4 Hz), 4.13-4.06 (1 H, m), 3.98 (1 H, dd, J = 8.3 Hz, 6.4 Hz)
, 3.66 (1 H, dd, J = 8.3 Hz, 5.7 Hz), 3.09-2.98 (2 H, m), 2.91 (3 H, s), 1.33 (3
H, s), 1.26 (3 H, s).
【0389】
【化77】
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メチル２−クロロ−６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メチルスルホンアミド）ピリミジン−４−カルボキシレート：
Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メタンスルホ
ンアミド（０．８７５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、鉱油（０
．１９３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）中６０％ＮａＨを加えた。１０分後、メチル２，６−ジ
クロロピリミジン−４−カルボキシレート（０．８７１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を加えた
。３０分間撹拌後、反応混合物を１００ｍＬの水に希釈し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回
抽出した。合わせた有機層を２５ｍＬのブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ
、濾過し、残渣まで蒸発させた。残渣をヘキサン中３０〜６０％ＥｔＯＡｃを用いたシリ
カゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で濃縮した。一晩静置後
、結晶の固体が形成された。固体をデカントし、真空下で乾燥させることによって、クリ
ーム色の粉末として、メチル２−クロロ−６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソラン−４−イル）メチル）メチルスルホンアミド）ピリミジン−４−カルボキシレ
ートを得た（０．９１１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、５７％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３
８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0390】
【化78】
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２−クロロ−６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メチルスルホンアミド）ピリミジン−４−カルボキサミド：
メチル２−クロロ−６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）メチル）メチルスルホンアミド）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．９１１ｇ
、２．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、７０ｍ
ｍｏｌ）中の７Ｍアンモニアを加えた。懸濁液としてこれから開始して、次いで溶解し、
次いで沈殿物を得た。３時間後、固体を濾過し、５ｍＬのＭｅＯＨで１回すすぎ、風乾す
ることによって、白色の粉末として、生成物２−クロロ−６−（Ｎ−（（２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メチルスルホンアミド）ピリミジン−４
−カルボキサミドを得た（０．７１５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、８２％収率）。ＬＣ／ＭＳ
：ｍ／ｚ＝３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0391】
【化79】
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６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メチルスルホンアミド）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カ
ルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．５２）：
２−クロロ−６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メ
チル）メチルスルホンアミド）ピリミジン−４−カルボキサミド（０．３６５ｇ、１．０
０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ
）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３
７９ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）
、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０４６ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応
容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、８０℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を
残渣まで真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中３０〜８０％ＥｔＯＡｃを用いたシリ
カゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を残渣まで蒸発させ、５ｍＬの１
：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと共に粉砕した。固体を濾別し、１ｍＬの１：１ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンで２回すすぎ、真空下、４０℃で乾燥させることによって、黄褐色がかったオレ
ンジ色の粉末として、６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）メチル）メチルスルホンアミド）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル
）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．４１６ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ、８０％
収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.61-8.55 (3 H, m), 8.01 (1 H, s), 7.94-7.91
(1 H, m), 7.33-7.26 (2 H, m), 7.23-7.17 (2 H, m), 7.10 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 4.4
4-4.37 (1 H, m), 4.35-4.28 (1 H, m), 4.22-4.15 (1 H, m), 4.07 (1 H, dd, J = 8.8
Hz, 6.6 Hz), 3.81 (1 H, dd, J = 8.6 Hz, 5.3 Hz), 3.52 (3 H, s), 1.35 (3 H, s), 1
.23 (3 H, s).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0392】
【化80】
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６−（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メチル
スルホンアミド）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−
カルボキサミド（０．３０８ｇ、０．５９６ｇ）の８５：１５ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ
）中懸濁液に、ジオキサン（１．０ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを加えた。１時間後、水（０．
５ｍＬ）を加えると、固体が形成された。１時間後、固体を濾過し、２ｍＬのＤＣＭで２
回、１ｍＬのＭｅＯＨで２回、３ｍＬのＭｅＯＨで１回、１ｍＬのＤＣＭで２回逐次的に
洗浄した。固体を真空下、４０℃で乾燥させることによって、白色の粉末として、６−（
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−２−（４−（４−フル
オロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．２００ｇ、０
．４２０ｍｍｏｌ、７０％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.63-8.54 (3 H, m), 8
.01 (1 H, s), 7.84 (1 H, s), 7.33-7.26 (2 H, m), 7.23-7.17 (2 H, m), 7.09 (2 H,
d, J = 8.8 Hz), 5.08 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 4.80 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 4.31-4.24
(1 H, m), 4.05-3.96 (1 H, m), 3.86-3.77 (1 H, m), 3.54 (3 H, s), 3.45-3.35 (2 H,
m).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例16】
【0393】
（Ｓ）−２−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．５
４）の調製
【0394】
【化81】
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（Ｓ）−メチル２−（（４−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパノエート：
（Ｓ）−メチル２−（（４−カルバモイル−６−クロロピリミジン−２−イル）アミノ
）プロパノエート（０．６４２ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２．５ｍＬ）中
混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．８６１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、２Ｍの水
性Ｎａ２ＣＯ３（２．５０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（
０．１０５ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密
封し、８０℃で５時間加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキ
サン中２０〜６０％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生
成物画分を真空中で蒸発させることによって、黄褐色がかった黄色のガラスとして、（Ｓ
）−メチル２−（（４−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル
）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパノエートを得た（０．９１１ｇ、２．２２ｍｍ
ｏｌ、８９％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0395】
【化82】
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（Ｓ）−２−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
（Ｓ）−メチル２−（（４−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フ
ェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパノエート（０．９１１ｇ、２．２２ｍｍ
ｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）中の７Ｍアンモニア中溶液を封管内で
、５０℃で４日間加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサン
中５０〜１００％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成
物画分を真空中で蒸発させ、生成された固体を１０ｍＬの１：１アセトン／ヘキサンと共
に粉砕した。固体を濾過し、５ｍＬの１：１アセトン／ヘキサンで１回すすぎ、真空下、
４０℃で乾燥させることによって、白色の粉末として、（Ｓ）−２−（（１−アミノ−１
−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニ
ル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．７１３ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、８１％
収率）。1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.20 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (1 H, s), 7.21-
7.08 (4 H, m), 7.06 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 4.47 (1 H, br s), 1.54 (3 H, d, J = 7.
2 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例17】
【0396】
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．５
５）の調製
【0397】
【化83】
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メチル４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−カルボキシレート：
４，６−ジクロロピリミジン−２−カルボン酸（１．９３１ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）
のジオキサン（５０ｍＬ）中混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル
）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．４５９ｇ、１
１．０１ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（１０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）、お
よびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４１３ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器
をアルゴンでフラッシュし、密封し、１００℃で５時間加熱した。冷却後、反応物を、１
００ｍＬのＥｔＯＡｃと５０ｍＬの水との間に分離した。いくらかの固体が形成され、濾
別した。有機層を分離し、２５ｍＬのブラインでもう一度洗浄し、これによって、さらな
る固体が形成された。有機層および濾過した固体を再び合わせ、真空中で蒸発させた。こ
の残渣に、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および濃縮Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を加えた。混合物を
２時間加熱還流し、次いで冷却し、固体ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチした。混合物
を真空中で蒸発させ、残渣を、５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲル上で
のクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を蒸発させ、残渣を、１０ｍＬの１：１Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンと共に粉砕した。固体を濾過し、２ｍＬの１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
で２回すすぎ、風乾することによって、白色の粉末として、メチル４−クロロ−６−（４
−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−カルボキシレートを得た（１
．２４０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、３５％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９．２［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【0398】
【化84】
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（Ｓ）−メチル４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−２−カルボキシレート：
メチル４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２
−カルボキシレート（０．７１９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）
中懸濁液に、（Ｓ）−メチル２−アミノプロパノエート塩酸塩（０．３１０ｇ、２．２２
ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．７７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
５０℃で２時間、次いで８０℃で６日間加熱した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、
２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ
た。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、薄い黄褐色の油として、（Ｓ）−メ
チル４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オ
キソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−２−カルボキシレートを得た（０．４７
９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、５６％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
。
【0399】
【化85】
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（Ｓ）−４−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド：
（Ｓ）−メチル４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メト
キシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−２−カルボキシレート（０
．４７９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍｍｏｌ）中７Ｍアンモニア中溶液
を、封管内で、５０℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣
を５ｍＬの１：１アセトン／ヘキサンと共に粉砕し、濾過し、５ｍＬの１：１アセトン／
ヘキサンで１回すすぎ、真空下、４０℃で乾燥させることによって、白色の粉末として、
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（
４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミドを得た（０．３４
４ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、７７％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.08 (2 H, br
d, J = 6.6 Hz), 8.01 (1 H, s), 7.77 (1 H, br d, J = 6.8 Hz), 7.66 (1 H, s), 7.5
5 (1 H, s), 7.32-7.24 (2 H, m), 7.21-7.14 (2 H, m), 7.13-7.04 (4 H, m), 4.69-4.5
8 (1 H, m), 1.33 (3 H, d, J = 6.8 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
。
【実施例18】
【0400】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．５
６）の調製
【0401】
【化86】
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（Ｓ）−エチル２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート：
２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（０．３８５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−エチル２−ヒドロキシプロパノエート（０．
２６ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をドライアイスアセトン槽上で冷却し、鉱
油（０．０９４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）中６０％ＮａＨを加えた。反応物をゆっくりと温め
ておき、２時間後、２ｍＬの１０％クエン酸溶液でクエンチした。反応混合物を５０ｍＬ
のＥｔＯＡｃと２５ｍＬのブラインとの間に分離させ、有機画分をＭｇＳＯ４上で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、２−（４−
（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン（０．６９１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（２．
０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０９１ｇ、０．１１ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、１００℃で一晩加熱し
た。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中１０〜５０％アセトン
を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させ
ることによって、薄い黄褐色の油として、（Ｓ）−エチル２−（（６−カルバモイル−２
−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパ
ノエートを得た（０．７６２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、９０％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ
＝４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0402】
【化87】
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（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
（Ｓ）−エチル２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フ
ェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート（０．７６２ｇ、１．７９ｍｍ
ｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中の７Ｍアンモニア中溶液を、封管内で
、５０℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中
２５〜１００％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物
画分を真空中で蒸発させ、残渣を５ｍＬのＭｅＯＨと共に粉砕した。固体を濾過し、２ｍ
ＬのＭｅＯＨで再びすすいだ。ＭｅＯＨの濾液および洗液を真空中で蒸発させ、２ｍＬの
ＭｅＯＨと共に粉砕し、濾過し、１ｍＬのＭｅＯＨで再びすすいだ。固体の第１および第
２のバッチを合わせ、真空下、４０℃で乾燥させることによって、白色の粉末として、（
Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４
−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．２２０
ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、３１％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.59 (2 H, d, J
= 8.8 Hz), 8.50 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 7.69 (1 H, s), 7.33-7.25 (2 H, m), 7.2
4 (1 H, s), 7.23-7.15 (3 H, m), 7.06 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 5.36 (1 H, q, J = 6.8
Hz), 1.52 (3 H, d, J = 7.0 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例19】
【0403】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（４−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−
カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．５７）の調製
【0404】
【化88】
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２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ
）、６−（１−カルバモイル−エチルアミノ）−２−クロロ−ピリミジン−４−カルボン
酸アミド（１２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２８ｍｇ、０．
０４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉ
ｃｈ）の、エチレングリコールジメチルエーテル（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびエタノ
ール（０．５ｍＬ）の混合溶媒中混合物を含有する密封されたガラスバイアルを、１００
℃で２時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をブライン（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡ
ｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、
回転式エバポレーター上で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィー（０〜１０％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を介して精製することによって、白色の固体として、（Ｓ）−６
−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（４−トリ
フルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサ
ミドを得た。これを、さらにメタノールと共に粉砕し、真空下で乾燥した（５９ｍｇ、２
６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.60 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.44 (1H, d, J=5.2 Hz
), 8.32 (1H, br), 7.98 (1H, d, J=6.8Hz), 7.74 (1H, bs), 7.57-7.52 (3H, m), 7.27
(2H, d, J=6.4 Hz), 7.13 (1H, s), 7.02 (1H, bs), 4.59 (1H, m), 1.38 (3H, d, J=7.2
Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例20】
【0405】
６−（（Ｓ）−１−カルバモイル−エチルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸アミド（ＣｐｄＮｏ．６５）の調製
【0406】
【化89】
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１００ｍＬの丸底フラスコに、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、６−（（Ｓ）−１−カルバモイル−エチルアミノ）−２−クロロ−ピリミジン−
４−カルボン酸アミド（７．２５ｍｍｏｌ、１．７６ｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（
Ａｌｄｒｉｃｈ、０．５ｍｍｏｌ、０．３５６２ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（７．２５ｍＬ、２
Ｍ水溶液）、およびジオキサン（５ｍＬ）を充填した。フラスコを窒素でパージし、１０
０℃に１６時間加熱し、この時点で反応が完了した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残
渣をＤＣＭ中５０％ＭｅＯＨ中に懸濁させ、真空濾過し、フィルターケーキを廃棄した。
濾液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中に懸濁させ、１時間撹拌し、真空濾過により濾過するこ
とによって、淡褐色の粉末として、表題化合物を得た（２ｇ、９１％）。1H NMR (CD3OD)
8.25-8.09 (m, 2 H), 7.09-6.92 (m, 1 H), 6.82-6.70 (m, 2 H), 4.62-4.40 (m, 1 H),
1.49-1.31 (m, 3 H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例21】
【0407】
６−（（Ｓ）−１−カルバモイル−エチルアミノ）−２−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−カルボン酸アミド（ＣｐｄＮｏ．６６）の調製
【0408】
【化90】
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スクリュートップセプタムを備えた５０ｍＬバイアルに、６−（（Ｓ）−１−カルバモイル−エチルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン
酸アミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾ−ニトリル（４０ｍｇ、
０．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（５ｍＬ）を充填した。フラスコを窒素でパージし、１００℃に１６時間
加熱し、この時点で反応が完了した。次いで混合物を２０ｍＬの水で希釈し、２×２０ｍ
ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃
縮した。残渣を２０％のメタノール／クロロホルム中に溶解し、シリカゲルの短いプラグ
に通した。所望の物質を含有する画分を濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶液中に
懸濁させた。懸濁液を真空濾過し、ケーキ上に空気を１時間通した。次いでケーキをシン
チレーションバイアルに移し、粉末化し、真空下で１時間加熱することによって、白色の
固体として、表題化合物を得た（４４ｍｇ、３３％）。1H NMR (DMSO-d6): 8.66-8.59 (m
, 2 H), 8.35-8.28 (s, 1 H), 8.02-7.95 (m, 1 H), 7.91-7.84 (m, 2 H), 7.79-7.70 (s
, 1 H), 7.59-7.51 (s, 1 H), 7.25-7.15 (m, 4 H), 7.14-7.08 (s, 1 H), 7.05-6.97 (s
, 1 H), 4.64-4.49 (m, 1 H), 1.43-1.31 (m, 3 H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【実施例22】
【0409】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ）ピリミジン−４−カルボキサ
ミド（ＣｐｄＮｏ．６７）の調製
【0410】
【化91】
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２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノール：４−クロロ−２−アミノピリジン（１．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ボロン酸（１．７２
ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．１８ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３
）２Ｃｌ２のＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／２ｍＬ／４ｍＬ）中混合物を、Ａｒで
１分間パージし、次いで１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、６Ｎ
ＨＣｌを使用してそのｐＨを５に調節し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を単離し、Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノールを溶出
液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーの対象とすることによって、
黄色がかった固体として、２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノー
ルを得た（１．８ｇ、収率８２％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ｍ／
ｚ＋Ｈ）２２１。
【0411】
【化92】
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（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ）ピリミジン−４−カルボキサ
ミド：
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノール（１１０ｍｇ、０．５
ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−
２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（１２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（
１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（３ｍＬ）中混合物を１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジク
ロロメタンでワークアップを行い、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール
）の対象とすることによって、白色の固体として、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オ
キソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４
−クロロフェノキシ）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（１８９ｍｇ、収率８５％
）。1H NMR (CD3OD): 7.82-8.05 (1H, br), 7.6 (2H, m), 7.40 (2H, m), 6.80 (1H, m),
6.60 (2H, m), 4.23-4.10 (1H, m), 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝
４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例23】
【0412】
２−（ピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノールの調製
【0413】
【化93】
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２−ヨード−４−トリフルオロメチルフェノール（２．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液に、４−（トリブチルスタンニル）ピラジン（３．５ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）お
よびＣｓＦ（２．７３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次いで
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７８ｍｇ、０．
９４ｍｍｏｌ）を加えた。Ａｒで１分間パージした後、混合物を、Ａｒ下、４５℃で１４
時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを用いて反応物にワークアップを行った。ＥｔＯＡｃの除去、
続いて溶出液としてジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにより、わずかにピンク色の固体として、２−（ピリダジン−４−イル）−
４−（トリフルオロメチル）フェノールを得た（１．０８ｇ、収率５０％）。ＬＣ／ＭＳ
：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例24】
【0414】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃｐ
ｄＮｏ．６８）の調製
【0415】
【化94】
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（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．２ｍｍ
ｏｌ）、４−フルオロフェノール（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７
６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応バイアルの中
に置き、マイクロ波オーブンを１６０℃で２０分間加熱した。ＤＣＭを用いて、反応物に
ワークアップを行い、次いで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、溶出液としてアセトニトリ
ル／Ｈ２Ｏ／０．１ＴＦＡを使用するＣ１８フラッシュクロマトグラフィーの対象とし、
中和することによって、白色の固体として、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプ
ロパン−２−イル）アミノ）−２−（２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イ
ル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（４０ｍｇ、収率５０％）。1H NMR (CD3OD)
: 7.90-8.21 (3H, m), 6.90-7.2 (5H, m), 4.4 (1H, m), 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz).Ｌ
Ｃ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例25】
【0416】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃｐ
ｄＮｏ．６９）の調製
【0417】
【化95】
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２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−ヨード−ピリジン：４−フルオロフェノール（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヨードピリ
ジン（２．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ中混合物を１２０℃で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを用いて、反応物にワークアッ
プを行うことによって、２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−ヨード−ピリジンを得
た。これを、さらなる精製なしで次の工程に対して使用した（粗収率１００％、黄色がか
った固体）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0418】
【化96】
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２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン：
２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−ヨード−ピリジン（６．７５ｇ、２１．３ｍ
ｍｏｌ）、ピナコールジボラン（５．４２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．２６
ｇ、６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８２ｇ、１ｍｍｏｌ）のジオキ
サン中混合物を、Ａｒで２分間パージした。混合物をＡｒ下で１４時間撹拌し、ＥｔＯＡ
ｃを用いてワークアップを行った。ＥｔＯＡｃの除去に続く、シリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、無色の固体として、２−（４−フルオ
ロ−フェノキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロ
ラン−２−イル）−ピリジンを得た（４．５ｇ、収率６７％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３
１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【0419】
【化97】
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（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，
２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−
６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン
−４−カルボキサミド（１２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、１ｍＬ、
２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｅ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／１ｍＬ／２ｍＬ）中混合物をＡｒで１分間パージし、次
いで１００℃で１４時間、撹拌した。次いで、ＤＣＭを用いて反応混合物にワークアップ
を行った。ＤＣＭを単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で除去した。残渣を、溶出
液としてジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーの対象とすることによって、灰色の固体として、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オ
キソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−
３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（１００ｍｇ、収率５０％）。1H NMR
(DMSO-d6): 9.3 (1H, s), 8.9 (1H, m), 8.3 (1H, s), 8.05 (1H, m), 7.75 (1H, s), 7
.5 (1H, s), 7.2-7.4 (4H, m), 6.95-7.15 (2H, m), 6.80 (1H, s), 4.5 (1H, m), 1.35
(3H, d, J = 7.0 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例26】
【0420】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃｐ
ｄＮｏ．７０）の調製
【0421】
【化98】
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１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（１１２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジ
ン−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３５
ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中混合物を１００℃で１４時間撹拌し
た。ＥｔＯＡｃを用いて、反応物にワークアップを行い、シリカゲルフラッシュクロマト
グラフィー（ＤＣＭ／メタノール）で精製することによって、白色の固体として、（Ｓ）
−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フ
ルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（１９
３ｍｇ、８０％）。1H NMR (CD3OD): 6.90-7.1 (4H, m), 6.55 (1H, s), 4.3 (1H, m), 3
.98 (4H, m), 3.10 (4H, m), 1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例27】
【0422】
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．７
８）の調製
【0423】
【化99】
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（Ｓ）−メチル６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート：
メチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（２．０７４ｇ、１０．０
２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中混合物に、（Ｓ）−ピロリジン−２−カル
ボキサミド（１．１５０ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１．９２ｍＬ
、１１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで、依然として温
かい間に濾過した。フィルターケーキをアセトニトリル（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次い
で真空下、４０℃で乾燥させることによって、黄褐色固体として、（Ｓ）−メチル６−（
２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキシレー
トの第１のバッチを得た（０．６７１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、２４％収率）。濾液および
洗浄物を真空中で蒸発させ、温かいアセトニトリル（１０ｍＬ）と共に粉砕した。固体を
濾過し、アセトニトリル（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させることによ
って、固体として、（Ｓ）−メチル６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２
−クロロピリミジン−４−カルボキシレートの第２のバッチを得た（０．８４９ｇ、２．
９８ｍｍｏｌ、３０％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0424】
【化100】
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（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド：
（Ｓ）−メチル６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−クロロピリミジ
ン−４−カルボキシレート（０．８４９ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ
）中の７Ｍアンモニア中混合物を周辺温度で一晩撹拌し、次いで濾過した。フィルターケ
ーキをメタノール（１×２ｍＬ））で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させることによって
、白色の粉末として、（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−ク
ロロピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．６１１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、７６％
収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0425】
【化101】
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（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４
−カルボキサミド（０．２７２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物
に、２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３８７ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２
Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（
０．０４４ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密
封し、１００℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキ
サン中２５〜１００％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。
生成物画分を真空中で蒸発させ、残渣を、水（＋０．１％ＴＦＡ）中４０〜７０％アセト
ニトリルの勾配を用いた逆相クロマトグラフィーを使用するクロマトグラフィーにさらに
かけた。生成物画分を溜め、凍結乾燥した。残渣をアセトニトリル（３ｍＬ）と共に粉砕
した。固体を濾別し、アセトニトリル（１×１ｍＬ）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥さ
せることによって、オフホワイト色の粉末として、（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロ
リジン−１−イル）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピ
リミジン−４−カルボキサミドを得た（０．１５２ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、３３％収率
）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 回転異性体が約70:30で存在する: 8.60-8.52 (2 H, m)
, 8.35 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.73-7.67 (1.3 H, m), 7.51 (0.7 H, s), 7.38-7.28
(2 H, m), 7.23 (0.3 H, s), 7.09 (0.6 H, d, J = 8.3 Hz), 7.04 (1.4 H, d, J = 8.8
Hz), 7.00-6.94 (1.4 H, m), 6.77 (0.3 H, s), 4.58-4.52 (0.7 H, m), 4.33-4.27 (0.
3 H, m), 3.90-3.81 (0.3 H, m), 3.79-3.70 (0.3 H, m), 3.70-3.62 (0.7 H, m), 3.56-
3.47 (0.7 H, m), 2.38-2.17 (1 H, m), 2.11-1.91 (3 H, m).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５
６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例28】
【0426】
６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．７９
）の調製
【0427】
【化102】
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メチル２−クロロ−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート：
（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオール塩酸塩（０．７７３ｇ、５．５４ｍｍ
ｏｌ）、メチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（１．０３８ｇ、５
．０１ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒ２ＮＥｔ（２．００ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）のアセト
ニトリル（２５ｍＬ）中混合物を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空中で蒸発さ
せ、残渣を、ヘキサン中２５〜７５％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフ
ィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、薄い黄褐色の粉末として
、メチル２−クロロ−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）ピリミジン−４−カルボキシレートを得た（１．１３２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、８３
％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0428】
【化103】
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２−クロロ−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
メチル２−クロロ−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）ピリミジン−４−カルボキシレート（１．１３２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ
（１２ｍＬ）中の７Ｍアンモニア中溶液を周辺温度で一晩静置させた。反応混合物を真空
中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に取り上げた。残渣を最初に溶解し、次
いで固体が急速に沈殿した。周辺温度まで冷却後、沈殿した固体を濾別し、次いで真空下
、４０℃で乾燥させることによって、黄褐色の粉末として、２−クロロ−６−（（３Ｓ，
４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
を得た（０．９６９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、９１％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９
．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0429】
【化104】
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６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
２−クロロ−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピ
リミジン−４−カルボキサミド（０．２６１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍ
Ｌ）中混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３４９ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２
Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（
０．０４５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密
封し、１００℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキ
サン中５０〜１００％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。
生成物画分を真空中で蒸発させ、残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）と共に粉砕した。固体
を濾過し、アセトニトリル（１×１ｍＬ）ですすぎ、真空下、４０℃で乾燥させることに
よって、クリーム色の粉末として、６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリ
ジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−
カルボキサミドを得た（０．３０７ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ、７４％収率）。1H NMR (40
0 MHz, DMSO-d6): 8.55 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 8.33 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.32-7
.24 (2 H, m), 7.20-7.13 (2 H, m), 7.05 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (1 H, s), 5.29
(1 H, d, J = 3.3 Hz), 5.21 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 4.15-4.09 (1 H, m), 4.09-4.05
(1 H, m), 3.77-3.62 (3 H, m), 3.35-3.30 (1 H, m).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．１
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例29】
【0430】
６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ
．８１）の調製
【0431】
【化105】
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１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（２−クロロ−６−（メトキシカルボニル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカーボキシレート：
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（５．１３
３ｇ、２１．０１ｍｍｏｌ）、メチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレー
ト（４．３５４ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒ２ＮＥｔ（４．０ｍＬ、２３．
０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中混合物を５０℃で４時間加熱した。冷却後
、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をヘキサン中２０〜７０％ＥｔＯＡｃを用いたシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによ
って、極めて薄黄色の粉末として、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（２−クロロ−
６−（メトキシカルボニル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシ
レートを得た（６．６２６ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ、７６％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ
＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0432】
【化106】
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ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−４−（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（２−クロロ−６−（メトキシカルボニル）ピリ
ミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（６．６２６ｇ、１５．９
７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）中の７Ｍアンモニア中混合物を封
管内で、５０℃で３日間加熱した。反応混合物を真空中で蒸発させ、ヘキサン中２５〜７
５％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空
中で蒸発させることによって、クリーム色の粉末として、生成物ｔｅｒｔ−ブチル３−カ
ルバモイル−４−（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−
１−カルボキシレートを得た（４．７４４ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ、７７％収率）。ＬＣ
／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0433】
【化107】
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６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド：
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−４−（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン
−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．７４４ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）
のジオキサン（２５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（５．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中４
Ｍ ＨＣｌを加えた。一晩撹拌後、反応物を、さらなるジオキサン（２５ｍＬ）およびジ
オキサン（５．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌで希釈した。５時間後、Ｍｅ
ＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。一晩撹拌後、さらなるＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。さら
にもう一晩撹拌後、反応物を真空中で蒸発させることによって、粗製の６−（２−カルバ
モイルピペラジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド塩酸塩を得
た。粗製の塩酸塩をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に懸濁させた。これに、ｉＰｒ２ＮＥｔ（７．
１０ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．８５ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）
を加えた。反応容器を密封し、７０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡ
ｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分離させた。有機物を単離し、保存した。１
Ｎの水性ＮａＯＨを水層に加え、次いでこれをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。こ
れらの有機物もまた単離し、保存した。１Ｎの水性ＮａＯＨをもう一度水層に加え、次い
でこれをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機物を単離し、有機抽出物の他のバッ
チと合わせた。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ
た。固体の残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）と共に粉砕し、濾過し、ＭｅＯＨ（１×２ｍＬ）で
洗浄した。固体を真空下、４０℃で乾燥させることによって、クリーム色の粉末として、
６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−
４−カルボキサミドを得た（０．９２４ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、２５％収率）。ＬＣ／Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0434】
【化108】
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６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−クロロピリミジン
−４−カルボキサミド（０．３００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中混
合物に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェ
ノキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４０４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ
）、２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐ
ｆ）（０．０４６ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュ
し、密封し、１００℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を
、アセトン中０〜２０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた
。生成物画分を真空中で蒸発させ、残渣を１：１アセトニトリル／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）と
共に粉砕した。固体を濾過し、ＭｅＯＨ（１×１ｍＬ）およびアセトニトリル（１×１ｍ
Ｌ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を１：１アセトニトリル／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）と
共に粉砕し、固体をＭｅＯＨ（１×０．５ｍＬ）、次いでアセトニトリル（１×０．５ｍ
Ｌ）で洗浄することにより、物質のさらなるバッチを得た。合わせた固体を真空下、４０
℃で乾燥させることによって、極めて薄い黄褐色の粉末として、６−（２−カルバモイル
−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノ
キシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．２７１ｇ、０．５４１ｍ
ｍｏｌ、５４％収率）。1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.57 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.71 (
2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1 H, s), 7.21 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2 H, d, J =
9.0 Hz), 5.68-5.23 (1 H, br), 4.49-3.93 (1 H, br), 3.65-3.54 (1 H, m), 3.51-3.4
3 (1 H, m), 3.00-2.93 (1 H, m), 2.40 (1 H, dd, J = 12.1 Hz, 4.6 Hz), 2.34 (3 H,
s), 2.21 (1 H, dt, J = 11.8 Hz, 3.5 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１．１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【実施例30】
【0435】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
（ＣｐｄＮｏ．８４）の調製
【0436】
【化109】
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４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アニリン：１５０ｍＬ丸底フラスコの中で、１０．２６ｇの４−トリフルオロメトキシフェノール
（５７．６ｍｍｏｌ）および１当量の４−フルオロニトロベンゼン（８．１ｇ、５７．６
ｍｍｏｌ））を５０ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。次いで、２当量の炭酸カリウム（１５．
９ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応
が完了したら、沈殿物を真空濾過で収集し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下で濾液を残渣
まで濃縮し、次いで２００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を２×２００ｍＬの水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液として１００
％酢酸エチルを使用するシリカゲルの短いプラグに通した。濾液を真空下で濃縮した。Ｌ
Ｃ／ＭＳは、化合物３０−１が存在することを示した。
【0437】
５００ｍＬ丸底フラスコの中で、化合物３０−１を１００ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。この溶液に、５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、ブライン／氷浴の中で冷却した。ブラ
イン／氷冷却槽の中で温度を２０℃未満に保ちながら、固体のＮａＢＨ４（４ｇ）を少し
ずつ加えた。ＮａＢＨ４を加えた後で、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣは、反応が完了したこと
を示した。反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、ＭｅＯＨで濾液を洗浄した
。濾液を真空下で濃縮し、暗褐色の４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ア
ニリンを次の反応にそのまま使用した。
【0438】
【化110】
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１−ヨード−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンゼン：３００ｍＬ丸底フラスコ内で、６．９２ｇ（２５．６３ｍｍｏｌ）の４−（４−（トリ
フルオロメトキシ）フェノキシ）アニリンを４０ｍＬのＤＭＥ中に溶解し、ブライン／氷
浴内で０℃に冷却した。滴下漏斗を使用して、１０当量の水性Ｈ２ＳＯ４（１０Ｎ水性）
をＤＭＥ溶液にゆっくりと加えると、直ちに塩懸濁液ができた。懸濁液を０℃で１０分間
撹拌した。次いで、温度を５℃未満に保ちながら、１．５当量の亜硝酸ナトリウム（２．
６５ｇ、３８．４５ｍｍｏｌ）の２０ｍＬの水中溶液を懸濁液にゆっくりと滴下した。亜
硝酸ナトリウムを加えた後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、３当量のヨウ化
ナトリウム水溶液を混合物にゆっくりと滴下した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを
示した。反応混合物を４００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、７００ｍＬの水、次いで７００
ｍＬの１Ｍ亜硫酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減
圧下で濃縮した。次いで、残渣を、３３０グラムのシリカカラムおよびヘキサン中ＥｔＯ
Ａｃ（最大１５％）の勾配を使用するコンビフラッシュによるクロマトグラフィーにかけ
ることによって、６．５３ｇの１−ヨード−４−（４−（トリフルオロメトキシ）−フェ
ノキシ）ベンゼンを得た（６７％、白色固体）。ｍ／ｚ３８０、1H NMR (CHCl3): 7.67-7
.61 (m, 2 H), 7.23-7.16 (m, 2 H), 7.04-6.97 (m, 2 H), 6.81-6.75 (m, 2 H).
【0439】
【化111】
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４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン：
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、１−ヨード−４−（４−（トリフルオロメトキシ）−
フェノキシ）ベンゼン（２．５３ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解
し、１．１当量のビス−ボロラン（１．８６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、３当量の酢酸カリウ
ム（１．９６ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）、および０．０７当量のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ＊Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（３８１ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコを窒素でパージし
、９０℃で１０時間加熱し、この時点で反応が完了した。反応混合物を３００ｍＬのＥｔ
ＯＡｃで希釈し、真空濾過した。濾液を２×３００ｍＬの水で洗浄した。有機層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、３３０グラムのシリカカラムおよびヘキサン
中酢酸エチル（最大５％）の勾配を使用するコンビフラッシュによるクロマトグラフィー
にかけることによって、淡褐色の油として、９０５ｍｇ（３６％収率）の４，４，５，５
−テトラメチル−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−
１，３，２−ジオキサボロランを得た。ｍ／ｚ３８０、1H NMR (CHCl3): 7.83-7.77 (m,
2 H), 7.22-7.15 (m, 2 H), 7.05-6.95 (m, 4 H), 1.36-1.32 (s, 12 H).
【0440】
【化112】
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（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
：
スクリュートップセプタムを備えた５０ｍＬバイアルに、２００ｍｇの４，４，５，５
−テトラメチル−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−
１，３，２−ジオキサボロラン、１当量の（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロ
パン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（１２９ｍｇ、
０．５３ｍｍｏｌ）、１．５ｍＬの２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３、０．０７当量のＰｄＣｌ２
（ＰＰｈ３）２（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、および８ｍＬのジオキサンを充填した
。バイアルを窒素でパージし、１００℃に６時間加熱し、この時点で反応が完了した。混
合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍＬの水で２回洗浄した。有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（最大１
００％）勾配を用いた４０グラムのシリカカラムを使用するコンビフラッシュによるクロ
マトグラフィーにかけることによって、白色の固体として、７６ｍｇ（３１％収率）の（
Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４
−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを
得た。ｍ／ｚ４６１、1H NMR (CD3OD): 8.56-8.49 (m, 2 H), 7.35-7.27 (m, 2 H), 7.17
-7.11 (m, 3 H), 7.09-7.02 (m, 2 H), 4.64-4.49 (m, 1 H), 4.56-1.49 (m, 3 H).
【実施例31】
【0441】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−カ
ルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．８５）の調製
【0442】
【化113】
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４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）アニリン：１５０ｍＬ丸底フラスコ内で、７．９５ｇのセサモール（５７．６ｍｍｏｌ）および１
当量の４−フルオロニトロベンゼン（８．１ｇ、５７．６ｍｍｏｌ））を５０ｍＬのＤＭ
Ｆ中に溶解した。次いで、２当量の炭酸カリウム（１５．９ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）を
溶液に加え、混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応が完了したら、沈殿物を真空濾
過で収集し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を残渣まで減圧下で濃縮し、次いで２００ｍＬ
の酢酸エチルで希釈した。有機層を２×２００ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶出液として１００％酢酸エチルを使用するシリカ
ゲルの短いプラグに通した。濾液を減圧下で濃縮した。５００ｍＬの丸底フラスコ内で、
残渣を１００ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。溶液に、５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、
ブライン／氷浴中で冷却した。ブライン／氷冷却槽内で温度を２０℃未満に保ちながら、
固体のＮａＢＨ４（４ｇ）を少しずつ加えた。ＮａＢＨ４を加えた後、ＬＣ／ＭＳおよび
ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過
し、濾液をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、暗褐色の残渣を、次の反応に精
製なしで使用した。
【0443】
【化114】
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５−（４−ヨードフェノキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール：３００ｍＬの丸底フラスコ内で、５．２８ｇ（２２．９６ｍｍｏｌ）４−（ベンゾ［ｄ
］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）アニリンを４０ｍＬのＤＭＥ中に溶解し、
ブライン／氷浴内で０℃に冷却した。滴下漏斗を使用して、１０当量の水性Ｈ２ＳＯ４（
１０Ｎ水性）をＤＭＥ溶液にゆっくりと加えると、直ちに塩懸濁液ができた。懸濁液を０
℃で１０分間撹拌した。次いで、温度を５℃未満に保ちながら、１．５当量の亜硝酸ナト
リウム（２．３８ｇ、３４．４５ｍｍｏｌ）の２０ｍＬの水中溶液を懸濁液にゆっくりと
滴下した。亜硝酸ナトリウムを加えた後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、３
０ｍＬのヨウ化ナトリウム（１０．３２ｇ、６８．８８ｍｍｏｌ）水溶液を混合物にゆっ
くりと滴下した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を４００ｍＬのＥ
ｔＯＡｃで希釈し、７００ｍＬの水、次いで７００ｍＬの１Ｍ亜硫酸水素ナトリウムで洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を、３
３０グラムのシリカカラムおよびヘキサン中ＥｔＯＡｃ（最大１５％）の勾配を使用する
コンビフラッシュによるクロマトグラフィーにかけることによって、６ｇの５−（４−ヨ
ードフェノキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールを得た（７７％、淡褐色の油）。
ｍ／ｚ３４０、1H NMR (CHCl3): 7.61-7.54 (m, 2 H), 6.79-6.68 (m, 3 H), 6.58-6.53
(m, 1 H), 6.51-6.45 (m, 1 H), 6.00-5.96 (s, 2 H).
【0444】
【化115】
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２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン：
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、５−（４−ヨードフェノキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３
］ジオキソール（３ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、１．１当量
のビス−ボロラン（２．４６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、３当量の酢酸カリウム（２．６ｇ、
２６．４６ｍｍｏｌ）、および０．０７当量のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ＊ＣＨ２Ｃｌ２（５０
３ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコを窒素でパージし、９０℃で１０時
間加熱し、この時点で反応が完了した。反応混合物を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、
濾過した。濾液を２×３００ｍＬの水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濃縮した。残渣を、３３０グラムのシリカカラムおよびヘキサン中酢酸エチル（最大５
％）の勾配を使用するコンビフラッシュによりクロマトグラフィーにかけることによって
、淡褐色の油として、９０５ｍｇ（３０％収率）の２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］
ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロランを得た。ｍ／ｚ３４０、1H NMR (CHCl3): 7.78-7.71 (m, 2 H), 6.
96-6.89 (m, 2 H), 6.79-6.72 (m, 1 H), 6.60-6.55 (m, 1 H), 6.53-6.47 (m, 1 H), 5.
60-5.95 (s, 2 H), 1.36-1.29 (s, 12 H)
【0445】
【化116】
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（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−カ
ルボキサミド：
スクリュートップセプタムを備えた５０ｍＬバイアルに、２００ｍｇの２−（４−（ベ
ンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル）−４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、１当量の（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１
−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（
１．５３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、１．５ｍＬの２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３、０．０７当
量のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、および８ｍＬのジオキ
サンを充填した。バイアルを窒素でパージし、１００℃に６時間加熱し、この時点で反応
が完了した。混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍＬの水で２回洗浄した
。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯ
Ａｃ（最大１００％）の勾配を用いた４０グラムのシリカカラムを使用するコンビフラッ
シュによるクロマトグラフィーにかけることによって、白色の固体として、１０８ｍｇ（
４３％収率）のＳ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−
２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル）ピリミ
ジン−４−カルボキサミドを得た。ｍ／ｚ４２１、1H NMR (CD3OD): 8.51-8.41 (m, 2 H)
, 7.14-7.07 (s, 1 H), 7.01-6.93 (m, 2 H), 6.86-6.78 (m, 1 H), 6.64-6.60 (m, 1 H)
, 6.57-6.50 (m, 1 H), 6.01-5.95 (s, 2 H), 4.61-4.49 (m, 1 H), 1.56-1.48 (m, 3 H)
.
【実施例32】
【0446】
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カ
ルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．９４）の調製
【0447】
【化117】
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化合物３２−１（２７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、メタノール中５ｍＬの７Ｎ ＮＨ３中に懸濁させ、室温で１４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留する固体を冷たいメタノール
で洗浄した。固体を乾燥させることによって、白色の固体として純粋な化合物３２−２を
得た（２４０ｍｇ、収率９３％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0448】
【化118】
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２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、化合物３２−２（２５８ｍ
ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２Ｃ
Ｏ３（３１８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／２ｍＬ／４ｍＬ
）中混合物に、アルゴンを１分間パージし、次いでアルゴン雰囲気下、１００℃で１４時
間加熱した。混合物を氷浴で冷却し、６Ｎ ＨＣｌを使用して、そのｐＨを５に調節し、
次いでＤＣＭで十分に抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ＤＣＭ
を除去し、残渣を精製なしで次の工程のために使用した。粗収率１００％。（ＬＣ／ＭＳ
：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0449】
【化119】
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化合物３２−３（２７７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１９２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中混合物に、室温でＤＩＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍ
ｏｌ）を加えた。２分後、２−アミノエタノール（０．０４２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を
加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを用いて反応物にワークアップ
を行った。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）の対象
とすることによって、白色の固体として、（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ
）フェニル）−６−（（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン
−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（１８４ｍｇ、６０％）。
1H NMR (CD3OD): 8.40 (m, 2H), 6.95-7.20 (m, 7H), 4.50 (m, 1H), 3.40-3.55 (m, 2H)
, 3.20 (m, 2H), 1.50 (d, J=7.20 Hz, 3H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例33】
【0450】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリミジン−４−カル
ボキサミド（ＣｐｄＮｏ．９７）の調製
【0451】
【化120】
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バイアル内の（４−フルオロ−３−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（化合物３３−１）（１９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、化合物３３−２（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐ
ｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６５２ｍ
ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびエチルアルコ
ール（１ｍＬ）を加えた。次いでバイアルをアルゴンできれいにし、密封し、８０℃で３
時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＨＣｌ希釈水溶液でｐＨ１．３に酸性化し
た。形成された沈殿物を収集し、水で洗浄し、真空下、５０℃で１２時間乾燥させること
によって、化合物３を得た。化合物３３−３、ＨＯＢＴ（１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ethylcarbodiimde）ＨＣｌ（１９
１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中プロトンスポンジ（２１４ｍｇ、
１ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＭｅＯＨ（４１μＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を
室温で２時間撹拌した。生成された混合物をシリカゲルカラムに注入し、ヘキサン中０〜
２０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたクロマトグラフィーを介して精製することによって、化
合物３３−４を得た（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）。化合物３３−４（１２０ｍｇ、
０．３３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、および
Ｃｓ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。
混合物を６５℃で４日間加熱した。室温まで冷却後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０
％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製することによって、（Ｓ
）−メチル５−（４−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−
カルバモイルピリミジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾエートを
得た（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.92 (1H, d, J=2.
4 Hz), 8.72 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.32 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.80 (1H, s
), 7.59 (1H, s), 7.28 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7.11 (2H, m), 7.03 (2H, m), 4.56 (1
H, m), 3.82 (3H, s), 1.42 (3H, d, J=6.8Hz).］ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【0452】
（Ｓ）−メチル５−（４−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−カルバモイルピリミジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾエ
ート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（１ｍＬ）中溶液に、室温で、
ＮａＢＨ４（２１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、Ｍ
ｅＯＨの添加によりクエンチした。混合物をシリカゲルに注入し、ＣＨ２ＣＨ２中０〜２
０％ＭｅＯＨを用いたクロマトグラフィーを介して精製することによって、白色の固体と
して、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（
４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリミジン−４
−カルボキサミドを得た（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
8.57(1H, d, J=2 Hz), 8.27 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.05-6.94 (5H, m), 6.70 (1H,
d, J=8.4 Hz), 4.68 (2H, s), 4.50 (1H,s), 1.42 (3H,d, J=7.2 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／
ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例34】
【0453】
実施例１〜３３に記載されている方法を使用して、実施例３４の化合物を調製した。６−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノ
キシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．２）：
【0454】
【化121】
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ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.52 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.28 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J = 5.7 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.5
0 (1 H, s), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.13 (2 H, m), 7.09 (1 H, s), 7.07 (1 H, s)
, 7.03 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 4.01 (2 H, d, J = 5.3 Hz).
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）
−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（
ＣｐｄＮｏ．３）
【0455】
【化122】
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ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1 H, s), 7.88 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.73 (1 H, s), 7.5
6 (1 H, s), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.13 (2 H, m), 7.08 (1 H, s), 7.04-6.98 (3
H, m), 4.65-4.57 (1 H, m), 1.78-1.66 (1 H, m), 1.63-1.54 (2 H, m), 0.94 (3H, d,
J = 6.6 Hz), 0.88 (3 H, d, J = 6.6 Hz).
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミ
ノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミ
ド（ＣｐｄＮｏ．４）
【0456】
【化123】
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ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.27 (1 H, s), 7.89 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.4
9 (1 H, s), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.13 (3 H, m), 7.10 (1 H, s), 7.02 (2 H, d,
J = 8.8 Hz), 5.00 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 4.69-4.62 (1 H, m), 3.73 (2 H, t, J = 5
.7 Hz).
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロ
フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．５）
【0457】
【化124】
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ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 約70:30の化学種の比として存在する 8.60-8.51 (2 H, m), 8.35 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.7
2 (0.3 H, s), 7.52 (0.7 H, s), 7.33-7.22 (2.3 H, m), 7.20-7.13 (2 H, m), 7.08-6.
95 (3.4 H, m), 6.77 (0.3 H, s), 4.59-4.52 (0.7 H, m), 4.33-4.27 (0.3 H, m), 3.91
-3.82 (0.3 H, m), 3.80-3.71 (0.3 H, m), 3.70-3.62 (0.7 H, m), 3.56-3.46 (0.7 H,
m), 2.28-2.17 (0.7 H, m), 2.11-1.91 (3.3 H, m).
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−
１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェ
ニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．６）
【0458】
【化125】
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ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.27 (1 H, s), 7.95 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 7.73 (1 H, s), 7.6
3-7.57 (2 H, m), 7.32-7.25 (2 H, m), 7.19-7.14 (2 H, m), 7.06 (1 H, s), 7.05 (1
H, s), 7.01 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (1 H, s), 4.83-4.76 (1 H, m), 3.57 (3 H,
s), 3.03-2.96 (1 H, m), 2.91-2.83 (1 H, m).
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロ
リジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．７）
【0459】
【化126】
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ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.29 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 7.96 (1 H, s), 7.7
6 (1 H, s), 7.32-7.24 (2 H, m), 7.20-7.13 (2 H, m), 7.05 (1 H, s), 7.03 (2 H, d,
J = 8.8 Hz), 4.77-4.67 (1 H, m), 3.33-3.23 (2 H, m), 2.58-2.43 (1 H, m, DMSOピ
ークと重複), 2.06-1.92 (1 H, m).
６−（（１−カルバモイルシクロプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェ
ノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．８）
【0460】
【化127】
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ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 約1:1の配座異性体の比として存在する: 8.51 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.39-8.23 (2 H, m), 7.8
4 (0.5 H, s), 7.75 (0.5 H, s), 7.46 (0.5 H, s), 7.34-7.23 (2.5 H, m), 7.21-7.12
(2.5 H, s), 7.04 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (0.5 H, s), 6.98-6.90 (1 H, m), 1.43
(2 H, br s), 1.09-0.90 (2 H, m).
６−（（１−カルバモイルシクロブチル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノ
キシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．９）
【0461】
【化128】
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ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.35-8.25 (2 H, m), 7.74 (1 H, s), 7.31-7.23 (2 H, m), 7.19-
7.11 (2 H, m), 7.06 (2 H, 見かけ上s), 6.99 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 6.73 (1 H, s),
2.72-2.62 (2 H, m), 2.17-2.07 (2 H, m), 1.96-1.85 (2 H, m).
６−（（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（
４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮ
ｏ．１０）
【0462】
【化129】
[この文献は図面を表示できません]
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.49 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.27 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 7.72 (1 H, s), 7.31-7.24 (2 H,
m), 7.19-7.11 (3 H, m), 7.06 (1 H, s), 6.99 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 6.78 (1 H, s)
, 1.48 (6 H, s).
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カ
ルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．１１）
【0463】
【化130】
[この文献は図面を表示できません]
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (1 H, s), 8.17 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (1 H, d, J =
6.6 Hz), 7.76 (1 H, s), 7.61 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.56 (1 H, s), 7.41 (1 H, dd,
J = 8.6, 2.4 Hz), 7.30 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1 H, s), 7.02 (1 H, s), 4.63
-4.54 (1 H, m), 1.38 (3 H, d, J = 7.0 Hz).
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カ
ルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．１２）
【0464】
【化131】
[この文献は図面を表示できません]
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.33 (1 H, s), 8.04-7.97 (2 H, m), 7.92 (1 H, d, J = 2.2 Hz)
, 7.75 (1 H, s), 7.55 (1 H, s), 7.46 (1 H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.27 (2 H, d, J
= 8.8 Hz), 7.12 (1 H, s), 7.01 (1 H, s), 4.62-4.53 (1 H, m), 1.38 (3 H, d, J =
7.0 Hz).
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−
４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．１３）
【0465】
【化132】
[この文献は図面を表示できません]
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.63-8.58 (3 H, m), 8.33 (1 H, s), 8.27 (1 H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.99 (1 H, J = 6.6
Hz), 7.75 (1 H, s), 7.56 (1 H, s), 7.32-7.26 (3 H, m), 7.12 (1 H, s), 7.02 (1 H,
s), 4.63-4.54 (1 H, m), 1.38 (3 H, d, J = 7.0 Hz).
（Ｓ）−メチル１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェ
ニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（ＣｐｄＮｏ．１５）
【0466】
【化133】
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1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 回転異性体が約90:10で存在する: 8.57 (0.2 H, d, J = 7.9 Hz), 8.45 (1.8 H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.32-7.24 (2
H, m), 7.20-7.14 (2 H, m), 7.07-7.01 (2.9 H, m), 6.77 (0.1 H, s), 4.76-4.70 (0.
1 H, m), 4.66-4.61 (0.9 H, m), 3.72-3.57 (5 H, m), 2.40-2.30 (1 H, m), 2.12-1.97
(3 H, m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−エチル１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェ
ニル）ピリミジン−４−イル）インドリン−２−カルボキシレート（ＣｐｄＮｏ．１６）
【0467】
【化134】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.55-8.50 (2 H, m), 8.03 (1 H, br s), 7.65 (1 H, br s), 7.37-7.30 (2 H, m), 7.22-7.11 (4 H, m), 7.10-7.07 (3 H, m), 5.37 (1 H, dd, J
= 11.0 Hz, 3.7 Hz), 4.27-4.18 (2 H, m), 3.72 (1 H, dd, J = 16.2 Hz, 11.4 Hz), 3.
31-3.24 (1 H, m), 1.24 (3 H, t, J = 7.0 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．１［Ｍ
＋Ｈ］＋．
エチル１−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）
ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロプロパンカルボキシレート（ＣｐｄＮｏ．１７）
【0468】
【化135】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.54-8.40 (3 H, m), 8.39-8.29 (1 H, m), 7.87-7.75 (1 H, m), 7.32-7.24 (2 H, m), 7.21-7.13 (2 H, m), 7.07-6.99 (2.7 H, m), 6.90 (0.3
H, s), 4.13-3.99 (2 H, m), 1.62-1.50 (2 H, m), 1.30-1.05 (3 H, m), 1.04-0.98 (2
H, m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
メチル２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）
ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（ＣｐｄＮｏ．１８）
【0469】
【化136】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.43 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1 H, s), 8.19 (1 H, s), 7.75 (1 H, s), 7.32-7.24 (2 H, m), 7.20-7.14 (2 H, m), 7.05-7.00 (3 H, m),
3.50 (3 H, s), 1.53 (6 H, s). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
６−（（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェ
ノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．１９）
【0470】
【化137】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.53 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (1 H, s), 7.90-7.84(1 H, m), 7.72 (1 H, s), 7.36 (1 H, s), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.12 (2 H, m),
7.04 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (1 H, s), 6.87 (1 H, s), 3.70-3.59 (2 H, m), 2.
72 (2 H, t, J = 6.6 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃ
ｐｄＮｏ．２０）
【0471】
【化138】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.56 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.35 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.40 (1 H, br s), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.13 (2
H, m), 7.11 (1 H, s), 7.07 (1 H, br s), 7.03 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 5.39 (1 H, b
r s), 3.05 (3 H, br s), 1.40 (3 H, d, J = 7.2 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．
１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．
２１）
【0472】
【化139】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.54 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.27 (1 H, s), 7.94 (1 H, d, J = 6.4 Hz), 7.73 (1 H, s), 7.53 (1 H, s), 7.32-7.24 (2 H, m), 7.20-7.12 (2
H, m), 7.08 (1 H, s), 7.06-6.97 (3 H, m), 4.61-4.50 (1 H, m), 1.36 (3 H, d, J =
7.0 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フ
ルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．２２）
【0473】
【化140】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.54 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.27 (1 H, s), 7.95 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.53 (1 H, s), 7.32-7.23 (2 H, m), 7.19-7.12 (2
H, m), 7.08 (1 H, s), 7.05-6.97 (3 H, m), 4.60-4.51 (1 H, m), 1.36 (3 H, d, J =
7.2 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
６−（（４−アミノ−４−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フル
オロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．２３）
【0474】
【化141】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.52 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1 H, s), 7.75-7.66(2 H, m), 7.36 (1 H, s), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.12 (2 H, m), 7.04 (2 H, d,
J = 9.0 Hz), 6.95 (1 H, s), 6.85 (1 H, s), 4.63-4.51 (1 H, m), 2.48-2.42 (1 H, m
), 2.29-2.20 (1 H, m), 1.21 (3 H, d, J = 6.4 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．
１［Ｍ＋Ｈ］＋．
６−（３−カルバモイルピペリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．２４）
【0475】
【化142】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.52 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 8.33 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.45 (1 H, s), 7.32-7.21 (3 H, m), 7.19-7.12 (2 H, m), 7.05 (2 H, d, J = 8
.8 Hz), 6.93 (1 H, s), 4.45 (2 H, br s), 3.19-3.00 (2 H, m), 2.39-2.29 (1 H, m),
1.97-1.88 (1 H, m), 1.83-1.62 (2 H, m), 1.51-1.37 (1 H, m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ
＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジ
ン−４−イル）モルホリン−３−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．２５）
【0476】
【化143】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.54 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 8.37 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.58 (1 H, s), 7.32-7.20 (3 H, m), 7.20-7.13 (3 H, m), 7.04 (2 H, d, J = 8
.3 Hz), 5.25 (0.5 H, br s), 4.62 (0.5 H, br s), 4.34 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 4.00
-4.93 (1 H, m), 3.84 (1 H, br s), 3.74 (1 H, dd, J = 11.8 Hz, 3.9 Hz), 3.59-3.45
(2 H, m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジ
ン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．２６）
【0477】
【化144】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.53 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.37 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.44 (1 H, s), 7.40 (1 H, s), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.23 (1 H, s), 7.19-7.13
(2 H, m), 7.07 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 4.60 (1 H, 非常に広幅なs), 4.28 (1 H, br s
), 4.05-3.98 (2 H, m), 3.66 (1 H, dt, J = 11.2 Hz, 2.6 Hz), 3.30-3.20 (1 H, m),
3.19-3.05 (1 H, m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）
ピリミジン−４−イル）インドリン−２−カルボン酸（ＣｐｄＮｏ．３１）
【0478】
【化145】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.29 (1 H, br s), 8.61 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.49 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 7.38-7.26 (5 H, m), 7.25-7.16 (2.5 H, m), 7.16-7.08 (2.
5 H, m), 7.08-7.02 (1 H, m), 5.32 (1 H, dd, J = 11.2 Hz, 3.1 Hz), 3.69 (1 H, dd,
J = 16.7 Hz, 11.2 Hz), 3.25 (1 H, d, J = 17.1 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１
．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）
ピリミジン−４−イル）インドリン−２−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．３６）
【0479】
【化146】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.6 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.47 (1 H, s), 7.93 (1 H,s), 7.88 (1 H, s), 7.42-7.25 (6 H, m), 7.25-7.16 (2.5 H, m), 7.16-7.06 (2.5 H,
m), 7.03 (1 H, t, J = 7.2 Hz), 5.12 (1 H, br d, J = 8.6 Hz), 3.72-3.61 (1 H, m),
3.16-6.08 (1 H, m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミ
ド（ＣｐｄＮｏ．３７）
【0480】
【化147】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.61 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.35 (1 H, dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 8.32 (1 H, s), 7.99 (1 H, d, J = 6.6 Hz),
7.75 (1 H, s), 7.56 (1 H, s), 7.32-7.26 (3 H, m), 7.12 (1 H, s), 7.01 (1 H, s),
4.63-4.54 (1 H, m), 1.38 (3 H, d, J = 7.0 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４．１
［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（
ＣｐｄＮｏ．３８）
【0481】
【化148】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.56 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.56-7.47 (2 H, m), 7.38-7.33 (2 H, m), 7.12-7.
06 (3 H, m), 6.99 (1 H, s), 4.60-4.51 (1 H, m), 1.37 (3 H, d, J = 7.0 Hz). ＬＣ
／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−ヒドロキシ
プロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．４２）
【0482】
【化149】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.51 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 8.25 (1 H, s), 7.72 (1 H, s), 7.66-7.59 (1 H, m), 7.32-7.23 (2 H, m), 7.19-7.12 (2 H, m), 7.04 (2 H, d,
J = 8.1 Hz), 6.98 (1 H, s), 4.84-4.77 (1 H, m), 4.34-4.23 (1 H, m), 3.57-3.47 (1
H, m), 3.44-3.36 (1 H, m), 1.18 (3 H, d, J = 6.6 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８
３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（２−（ヒドロキシ
メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．４３）
【0483】
【化150】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.58-8.52 (2 H, m), 8.33 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.33-7.25 (2 H, m), 7.21-7.13 (2 H, m), 7.11 (0.4 H, br s), 7.07-7.02 (2 H, m), 6
.98 (0.6 H, br s), 5.02 (0.4 H, br s), 4.82 (0.6 H, br s), 4.39 (0.6 H, br s), 3
.98 (0.4 H, br s), 3.73 (1 H, br s), 3.68-3.39 (2 H, m), 3.41-3.30 (1 H, m), 2.1
4-1.89 (4 H, m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．４４）
【0484】
【化151】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.51 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.24 (1 H, s), 7.76-7.69(2 H, m), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.18-7.12 (2 H, m), 7.11 (1 H, s), 7.04 (2 H, d,
J = 9.0 Hz), 4.61 (1 H, s), 3.48 (2 H, d, J = 5.7 Hz), 1.14 (6 H, s). ＬＣ／Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（（１−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．４５）
【0485】
【化152】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.51 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (1 H, s), 7.74-7.67(2 H, m), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.13 (2 H, m), 7.11 (1 H, s), 7.04 (2 H, d,
J = 9.0 Hz), 4.39 (1 H, s), 3.51 (2 H, d, J = 5.7 Hz), 1.62-1.33 (9 H, m), 1.26-
1.14 (1 H, m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−６−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオ
ロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．４６）
【0486】
【化153】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.50 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.21-7.08 (5 H, m), 7.05 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 3.99-3.90 (1 H, m), 3.86-3.75 (1 H, m), 3.66-3.55 (3 H, m).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
６−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フル
オロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．４７）
【0487】
【化154】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.52 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1 H, s), 7.71 (1 H, s), 7.61 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.32-7.24 (2 H, m), 7.20-7.12 (2 H, m), 7.08-7.
01 (3 H, m), 4.84-4.70 (2 H, m), 4.32-4.21 (1 H, m), 3.62-3.51 (4 H, m). ＬＣ／
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（（３−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４
−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．５８）
【0488】
【化155】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.59 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.42 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.32 (1H, br), 8.30 (1H, bs), 7.98 (1H, d, J=6.8Hz), 7.74 (1H, bs), 7.56 (1H, bs),
7.38 (1H, dd, J=5.6, 6.8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8Hz), 7.13 (1H,s), 7.02 (1H, bs),
4.59 (1H, m), 1.38 (3H, d, J=7.2Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（（６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４
−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．５９）
【0489】
【化156】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.62 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.34 (1H, br), 8.10 (1H, t,J=8 Hz), 7.98 (1H, d, J=6.8Hz), 7.74 (1H, bs), 7.68 (1H, d, J=7.2 Hz) 7.57 (1H,
bs), 7.40 (1H, d, J=8.4Hz), 7.28 (2H, d, J=8.8Hz), 7.13 (1H,s), 7.02 (1H, bs),
4.59 (1H, m), 1.38 (3H, d, J=7.2Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（（６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４
−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．６０）
【0490】
【化157】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.64 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.62 (1H, d, J=2.8Hz), 8.33(1H, br), 7.99 (1H, d, J=6.8Hz), 7.93 (1H, d, J=8.8Hz), 7.76 (1H, bs), 7.64 (1H
, dd, J=8, 2.4 Hz) 7.55 (1H, bs), 7.27 (2H, d, J=8.8Hz), 7.13 (1H,s), 7.02 (1H,
bs), 4.59 (1H, m), 1.38 (3H, d, J=7.2Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］
＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサ
ミド（ＣｐｄＮｏ．６１）
【0491】
【化158】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.60 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.32 (1H, br), 8.05 (1H, q,J=8.4Hz), 7.99 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.75 (1H, bs), 7.55 (1H, bs), 7.25 (2H, d, J=
8.8 Hz), 7.13 (1H,s), 7.02 (1H, bs), 7.00 (1H, dd, J=7.6, 1.2 Hz), 6.93 (1H, dd,
J=8, 2.4 Hz), 4.59 (1H, m), 1.38 (3H, d, J=7.2 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７
［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサ
ミド（ＣｐｄＮｏ．６２）
【0492】
【化159】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.30 (1H, br), 8.20 (1H, d,J=3.2 Hz), 7.97 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.87 (1H, dt, J=2.8, 7.6 Hz), 7.75 (1H, bs),
7.55 (1H, bs), 7.19 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.11 (1H, s), 7.
02 (1H, bs), 4.59 (1H, m), 1.38 (3H, d, J=7.2 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７［
Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミ
ド（ＣｐｄＮｏ．６３）
【0493】
【化160】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.31 (1H, br), 8.25 (1H, d,J=2.8 Hz), 8.00 (1H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 7.97 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.74 (1H, bs),
7.55 (1H, bs), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.11 (1H,s), 7.0
2 (1H, bs), 4.59 (1H, m), 1.38 (3H, d, J=7.2 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３［
Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（
ＣｐｄＮｏ．６４）
【0494】
【化161】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.55 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.28 (1H, br), 7.96 (1H, d,J=6.0 Hz), 7.74 (1H, bs), 7.69 (1H, dd, J=11, 2.0 Hz), 7.54 (1H, bs), 7.35 (1H,
dt, J=8.4, 2.4 Hz), 7.30 (1H, t, J=8.8 Hz), 7.09 (1H,bs), 7.05 (2H, d, J=8.8Hz)
, 7.00 (1H, bs), 4.57 (1H, m), 1.38 (3H, d, J=7.2Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３
０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カル
ボキサミド（ＣｐｄＮｏ．７１）
【0495】
【化162】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (CD3OD): 7.20-7.4 (4H, m), 6.85-6.95 (4H, m), 6.40 (1H, s), 4.2 (2H, m), 3.65-3.79 (4H, m), 2.15-2.35 (4H, m), 1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz). ＬＣ／ＭＳ：
ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（２−
（ピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリミジン−４−
カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．７２）
【0496】
【化163】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (CD3OD): 9.09-9.51 (2H, m), 7.82-8.05 (3H, m), 7.4 (1H, m), 6.80 (1H, s), 4.0 (1H, m), 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］
＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（１，
３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピリミジン−４
−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．７３）
【0497】
【化164】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (CD3OD): 6.95-7.20 (m, 4H), 6.35 (1H, s), 4.6 (2H, m), 4.2 (1H, m), 2.95 (2H, m), 2.88 (m, 2H), 2.10 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.40 (2H, m), 1.28 (3H, d,
J = 7.0 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
６−（３−カルバモイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．７４）
【0498】
【化165】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.53 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.34 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (1 H, s), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.24-7.20 (2 H,
m), 7.19-7.12 (2 H, m), 7.05 (2 H, d. J = 9.0 Hz), 5.02-3.71 (2 H, br), 3.27 (3
H, br s), 3.02-2.94 (1 H, br m), 2.78-2.65 (2 H, br m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４
３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２
−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ
．７５）
【0499】
【化166】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.52 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1 H, s), 8.09 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 7.96 (1 H, s), 7.75 (1 H, s), 7.70 (1 H, dd, J = 11.0 Hz, 2.2
Hz), 7.38-7.28 (2 H, m), 7.09-7.03 (3 H, m), 4.75 (1 H, m), 3.32-3.23 (2 H, m),
2.57-2.46 (1 H, m, DMSOピークと重複), 2.06-1.93 (1 H, m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝
４４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−
（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミ
ド（ＣｐｄＮｏ．７６）
【0500】
【化167】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.62 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.51 (1 H, s), 7.97 (1 H, s), 7.70 (1 H, s), 7.47-7.42 (2 H, m), 7.26 (1 H, s), 7.25-7.19 (3 H, m), 7.14
(2 H, d, J = 9.0 Hz), 5.38 (1 H, q, J = 6.8 Hz), 1.53 (3 H, d, J = 6.8 Hz). Ｌ
Ｃ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−
（４−シアノフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．７
７）
【0501】
【化168】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.67 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.55 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 7.89 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.71 (1 H, s), 7.28 (1 H, s), 7.25 (2 H, d, J =
8.8 Hz), 7.24-7.19 (3 H, m), 5.39 (1 H, q, J = 6.8 Hz), 1.53 (3 H, d, J = 6.8 H
z). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（
４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．８
０）
【0502】
【化169】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.55 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.33 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.13 (2 H, m), 7.05 (2 H,
d, J = 9.0 Hz), 6.90 (1 H, s), 5.29 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 5.21 (1 H, d, J = 3.5
Hz), 4.14-4.09 (1 H, m), 4.09-4.04 (1 H, m), 3.76-3.62 (3 H, m), 3.35-3.30 (1 H
, m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−フル
オロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．８２）
【0503】
【化170】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.49 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1 H, s), 7.19-7.08 (4 H, m), 7.03 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 5.65-5.24 (1 H, br), 4.48-3.95 (1 H, br), 3.
64-3.53 (1 H, m), 3.50-3.42 (1 H, m), 2.99-2.92 (1 H, m), 2.40 (1 H, dd, J = 12.
1 Hz, 4.8 Hz), 2.33 (3 H, s), 2.20 (1 H, dt, J = 11.6 Hz, 3.5 Hz). ＬＣ／ＭＳ：
ｍ／ｚ＝４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−クロ
ロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ
．８３）
【0504】
【化171】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.50 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.42 (1 H, dd, J = 10.5 Hz, 2.4 Hz), 7.37 (1 H, s), 7.29-7.18 (2 H, m), 7.04 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 5.64-5.
22 (1 H, br), 4.50-3.92 (1 H, br), 3.65-3.53 (1 H, m), 3.50-3.41 (1 H, m), 2.99-
2.92 (1 H, m), 2.40 (1 H, dd, J = 11.8 Hz, 4.8 Hz), 2.33 (3 H, s), 2.20 (1 H, dt
, J = 11.6 Hz, 3.5 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
６−（２−カルバモイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメ
チル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．８６）
【0505】
【化172】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (CD3OD): 8.45 (m, 2H), 7.55 (m, 2H); 7.25 (s, 1H), 6.95-7.15 (m, 4H), 5.20 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 2H), 2.85-3.0 (m, 2H), 2.70 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（５−クロロ−
２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．８
７）
【0506】
【化173】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (CD3OD): 8.40 (m, 2H), 6.75-7.20 (m, 6H), 4.55 (m, 1H), 3.30-3.70 (m, 2H), 1.95-2.35 (m, 4H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（（５−（トリ
フルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサ
ミド（ＣｐｄＮｏ．８８）
【0507】
【化174】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (CD3OD): 8.49 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 6.95-7.20 (m, 3H), 4.55 (m, 1H), 3.40-3.60 (m, 2H), 1.90-2.40 (m, 4H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３［
Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−シアノフ
ェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．８９）
【0508】
【化175】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (CD3OD): 8.49 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.05 (m, 5H), 4.55 (m, 1H), 3.30-3.70 (m, 2H), 1.90-2.40 (m, 4H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニ
ル）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
（ＣｐｄＮｏ．９０）
【0509】
【化176】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (CD3OD): 8.40 (m, 2H), 6.60-7.05 (m, 4H), 6.30-6.60 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.30-3.70 (m, 2H), 1.90-2.40 (m, 4H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４
４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−（トリフ
ルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．
９１）
【0510】
【化177】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (CD3OD): 8.45 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 6.90-7.05 (m, 4H), 4.60 (m, 1H), 3.40-3.70 (m, 2H), 1.90-2.40 (m, 4H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−
（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（
ＣｐｄＮｏ．９２）
【0511】
【化178】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (CD3OD): 8.45 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.85-6.95 (m, 2H), 5.40 (m, 1H), 1.50 (d, J=7.20 Hz, 3H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ
＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−
（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（
ＣｐｄＮｏ．９３）
【0512】
【化179】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (CD3OD): 8.45 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.05-7.20 (m, 3H), 6.85-6.95 (m 2H), 5.40 (m, 1H), 1.50 (d, J=7.20 Hz, 3H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］
＋．
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−モルホリノ
−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮ
ｏ．９５）
【0513】
【化180】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (CD3OD): 8.40 (m, 2H), 6.95-7.20 (m, 7H), 5.15 (m, 1H), 3.45-3.85 (m, 8H), 1.50 (d, J=7.20 Hz, 3H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−
（４−（トリフルオロメチルメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキ
サミド（ＣｐｄＮｏ．９８）
【0514】
【化181】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.66(2H, d, J=9.2 Hz), 8.54(1H, s), 7.98(1H, s), 7.79(2H, d, J=8.4 Hz), 7.71(1H, s), 7.28(1H, s), 7.27-7.20(5H, m), 5.39(1H, m),
1.54(3H, d, J=6.8Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボ
キサミド（ＣｐｄＮｏ．９９）
【0515】
【化182】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.62-8.56 (3 H, m), 8.33 (1 H, s), 8.27 (1 H, dd,J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 7.98 (1 H, s), 7.76 (1 H, s), 7
.33-7.26 (3 H, m), 7.09 (1 H, s), 4.82-4.71 (1 H, m), 3.35-3.25 (2 H, m), 2.61-2
.49 (1 H, m, DMSOピークと重複), 2.07-1.94 (1 H, m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９
．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【実施例35】
【0516】
６−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジ
ン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．１０３）の調製
【0517】
【化183】
[この文献は図面を表示できません]
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（化合物３５−１）の合成Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中ＮａＢＨ４（３７０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を、０℃で、１，４−ジ
オキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液
（１０ｍＬ）にゆっくりと加えた。添加後、メタノールを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２
×２０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる
ことによって、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（化合物３５−１
）を得た。これを、さらなる精製なしで次の工程において使用した（１．５６ｇ、収率１
００％）。
【0518】
【化184】
[この文献は図面を表示できません]
４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサノン（化合物３５−３）の合成
ＮａＨ（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８
−オール（化合物３５−１）（７３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に室温で加えた
。生成された混合物を６０℃で０．５時間撹拌し、次いで室温に冷却した。１−フルオロ
−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（化合物３５−２）（８２０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ溶液を加え、マイクロ波（バイオタージイニシエーター）内で反応混合物を１６
０℃で１．５時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×２０
ｍＬ）で抽出した。室温で２時間、粗生成物をＴＦＡ／ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／４ｍＬ
／０．６ｍＬ）で処理し、次いでＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃを
除去し、残渣を、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーの対象とすることによって、無色の油として、４−（４−（トリフルオ
ロメチル）フェノキシ）シクロヘキサノン（化合物３５−３）を得た（０．５２ｇ、収率
４０％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0519】
【化185】
[この文献は図面を表示できません]
４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（化合物３５
−４）の合成
ＬＨＤＭＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．２ｍｍｏｌ、２．２ｍＬ）溶液を、アルゴン下、−７
８℃で、４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサノン（化合物３５
−３）（０．５２ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に滴加し、添加完了後、混合物を１時間
撹拌した。ＣＦ３（ＣＦ２）３ＳＯ２Ｆ（０．３５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混
合物を２時間にわたり室温まで温めておいた。ＴＨＦを除去し、残渣を、溶出液としてＥ
ｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュカラムの対象とすることによって、黄色の油と
して、４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イ
ル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（化合
物３５−４）を得た（０．８ｇ、収率７４％）。
【0520】
【化186】
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４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（化合物３５−５
）の合成
４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル１
，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（化合物３
５−４）（０．８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラン（０．３８ｇ、１．４８
ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．４４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２
（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、７
０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出
し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃの除去により、４，４，５，５−テトラメチ
ル−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１
−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（化合物３５−５）を得た。これを、次のステ
ップでさらなる精製なしで使用した（０．５ｇ、粗収率９４％）。
【0521】
【化187】
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６−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジ
ン−４−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１０３）の合成
ボレート化合物３５−５、（２５７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−６−（（１−ア
ミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキ
サミド（化合物３５−６）（１７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２
（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、０．７ｍＬ）の
混合物を、ＤＭＥ／ＥｔＯＨ（２ｍＬ／１ｍＬ）中に懸濁させた。混合物をＮ２でパージ
し、１００℃で１４時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０
ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。回転式エバポレーターを介して酢酸エチル
を除去後、残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフ
ィーの対象とすることによって、白色の固体として、６−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−
オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノ
キシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃｐｄ．
Ｎｏ．１０３）を得た（５０ｍｇ）。1H NMR (CD3OD) δ7.50-7.60 (m, 2H), 7.20 ( s,
1H), 6.95-7.15 (m, 3H), 4.80(m, 1H), 4.40(m, 1H), 2.60-2.90(m, 3H), 2.40-2.50(m,
1H), 1.95-2.15(m, 2H), 1.50 (d, 3H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例36】
【0522】
６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−カ
ルボキサミドの調製
【0523】
【化188】
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実施例３５に記載されている方法を使用して、６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘ
キサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを調製した。1H NMR (CD3O
D) δ7.35-7.45 (m, 2H), 7.22 ( s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.95-7.10 (m, 2H), 5.65 (m,
1h), 4.70(m, 1H), 3.20-3.35(m, 2H), 2.60-2.80(m, 4H), 2.35-2.40 (m, 1H), 1.85-2
.15(m, 3H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例37】
【0524】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃｐ
ｄ．Ｎｏ．１００）の調製
【0525】
【化189】
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（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物３７−７）の
合成
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロ
ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物３７−６）（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−
ヒドロキシルピペリジン（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１
．２ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解し、７０℃で１時間撹拌
し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。回転式エバポレ
ーターを介して酢酸エチルを除去し、粗製の（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプ
ロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン
−４−カルボキサミド（化合物３７−７）を次のステップでさらなる精製なしで使用した
。
【0526】
【化190】
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（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃｐ
ｄ．Ｎｏ．１００）の合成
４−フルオロベンゾニトリル（１２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、化合物３７−７（３０８ｍ
ｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）
中混合物を、マイクロ波（バイオタージイニシエーター）内で、１６０℃で２０分間加熱
した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。回転
式エバポレーターを介した酢酸エチルの除去後、残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ
を使用するフラッシュクロマトグラフィーの対象とすることによって、白色の固体として
、Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃｐ
ｄ．Ｎｏ．１００）を得た（１５０ｍｇ）。1H NMR (CD3OD) δ7.55-7.65 (m, 2H), 7.12
( m, 2H), 6.40(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.95(m, 2H), 3.68(m,2H), 1.98(
m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.40 (d, 3H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例38】
【0527】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カル
ボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１０１）の調製
【0528】
【化191】
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３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン（化合物３８−１０）の合成フェノール化合物３８−８（３５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ヨウ化物化合物３８９（５６
４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１００
ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物をマイクロ波処理可能なバイアル内
の中に入れて蓋をし、マイクロ波（バイオタージイニシエーター）内で、１６０℃で２０
分間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを回転式の蒸発下で除去し、残渣をＴＦＡ／ＤＣＭ（５
ｍＬ／５ｍＬ）中に溶解し、室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ
）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。回転式蒸発を介した酢酸エチルの除去後、粗製
の３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン（化合物３８−１０）を次
のステップでさらなる精製なしで使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0529】
【化192】
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（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カル
ボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１０１）の合成
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロ
ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物３７−６）（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−
（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン（１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ
３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、８０℃で１４時
間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥させた。回転式蒸発を介した酢酸エチルの除去後、残渣を、溶出液として
ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーの対象とすることによって、
白色の固体として、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミ
ノ）−２−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−イル）ピ
リミジン−４−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１０１）を得た（１５０ｍｇ）。1H NMR
(CD3OD) δ7.12 (m, 2H), 6.80 ( m, 2H), 6.42(s, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.90-4.45(m,
5H), 1.35 (d, 3H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例39】
【0530】
本発明の代表的な化合物は、上記に詳細に記載されているＦＬＩＰＲ（登録商標）、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）および／またはナトリウムチャネル遮断活性についての
電気生理（ＥＰ）アッセイで試験した。代表的な値を表４に提示する。
【0531】
【表4】
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【0532】
これまでに本発明の開示を完全に記載してきたが、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響することなく、広い範囲および相当する範囲の条件、配合物および他のパラメ
ータ内で同じことを実施できることは、当業者であれば理解されよう。
【0533】
本発明の開示の他の実施形態は、明細書の検討材料から、および本明細書に開示されている本発明の実施から、当業者には明らかとなろう。明細書および実施例は、例示目的の
みであるとみなされ、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の請求項により示されること
が意図されている。
【0534】
本明細書中に引用されたすべての特許および公開は、これら全体が参照により完全に組み込まれている。本発明は、以下の態様を含むものである。
＜１＞ 式Ｉ：
【化193】
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を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、
Ｗ１およびＷ２はＮであり、Ｗ３はＣＲ３であるか、または
Ｗ１およびＷ３はＮであり、Ｗ２はＣＲ３であるか、または
Ｗ２およびＷ３はＮであり、Ｗ１はＣＲ３であり、
Ａ１は、
ａ）場合によって置換されているアリール；
ｂ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｃ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｄ）場合によって置換されているヘテロシクロ；および
ｅ）アラルキル；
からなる群から選択され、
Ｘは、
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−Ｓ−；
ｃ）−ＳＯ−；
ｄ）−ＳＯ２−
ｅ）−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｍ−；
ｆ）−ＮＲ８−；
ｇ）−ＳＯ２ＮＲ９−；および
ｈ）−ＮＲ９ＳＯ２−；
からなる群から選択され、
各Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、同じであるかもしくは異なることができ、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）アルキル；および
ｄ）アリール；
からなる群から選択されるか、または
各Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているシクロアルキルもしくは３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｒ８は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ａ２は、
ａ）場合によって置換されているアリール；
ｂ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｃ）場合によって置換されているヘテロシクロ；および
ｄ）場合によって置換されているシクロアルキル；
からなる群から選択されるか、または
Ａ２は不在であり、
Ｅは、
ａ）ヒドロキシ；
ｂ）アルコキシ；および
ｃ）−ＮＲ１Ｒ２；
からなる群から選択され、
Ｒ１は、
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）アラルキル；
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｆ）（アミノ）アルキル；
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（カルボキサミド）アルキル；
ｊ）（シアノ）アルキル；
ｋ）アルコキシアルキル；
ｌ）ヒドロキシアルキル；および
ｍ）ヘテロアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
Ｒ３は、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシ；
ｆ）アミノ；
ｇ）アルキルアミノ；
ｈ）ジアルキルアミノ；
ｉ）ハロアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；
ｋ）アルコキシ；
ｌ）ハロアルコキシ；および
ｍ）アルコキシアルキル；
からなる群から選択され、
Ｚは、−ＮＲ５−および−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ４は、
【化194】
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ｃ）ヒドロキシアルキル；ｄ）ヒドロキシ（シクロアルキル）アルキル；および
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル；
からなる群から選択され、
各Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄは、独立して、
ａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；
ｃ）場合によって置換されているアルキル；
ｄ）アラルキル；
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｆ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｇ）（アミノ）アルキル；
ｈ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｊ）（カルボキサミド）アルキル；
ｋ）（シアノ）アルキル；
ｌ）アルコキシアルキル；
ｍ）ヒドロキシアルキル；
ｎ）ヘテロアルキル；
ｏ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｐ）場合によって置換されているアリール；
ｑ）場合によって置換されているヘテロシクロ；および
ｒ）場合によって置換されているヘテロアリール；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているシクロアルキルまたは３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
ｒは、１、２、または３であり、
ｓは、１、２、または３であり、
Ｒ１１は、
ａ）ヒドロキシ；
ｂ）アルコキシ；および
ｃ）−ＮＲ１ａＲ２ａ；
からなる群から選択され、
Ｒ１ａは、
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）アラルキル；
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｆ）（アミノ）アルキル；
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（カルボキサミド）アルキル；
ｊ）（シアノ）アルキル；
ｋ）アルコキシアルキル；
ｌ）ヒドロキシアルキル；および
ｍ）ヘテロアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ２ａは、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
Ｒ１２は、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）（アミノ）アルキル；
ｄ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｅ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｆ）（カルボキサミド）アルキル；
ｇ）（シアノ）アルキル；
ｈ）アルコキシアルキル；
ｉ）ヒドロキシアルキル；および
ｊ）ヘテロアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ５は、
ａ）水素
ｂ）アルキル；
ｃ）ヒドロキシアルキル；および
ｄ）アルキルスルホニル；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
ただし、Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する場合、Ｒ１は、
ａ）水素；
ｂ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｃ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｄ）（アミノ）アルキル；
ｅ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｆ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｇ）（カルボキサミド）アルキル；
ｈ）（シアノ）アルキル；
ｉ）アルコキシアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；および
ｋ）ヘテロアルキル
からなる群から選択されることを条件とする）。
＜２＞ Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、Ａ２が不在である場合、
Ｘが、
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−Ｓ−；
ｃ）−ＳＯ−；
ｄ）−ＳＯ２−
ｅ）−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｍ−；
ｆ）−ＳＯ２ＮＲ９−；および
ｇ）−ＮＲ９ＳＯ２−
からなる群から選択される、＜１＞に記載の化合物。
＜３＞ Ａ２が、
ａ）場合によって置換されているアリール；
ｂ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｃ）場合によって置換されているヘテロシクロ；および
ｄ）場合によって置換されているシクロアルキル、
からなる群から選択される、＜１＞もしくは＜２＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜４＞ 式ＩＩ：
【化195】
[この文献は図面を表示できません]
を有する＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシ；
ｆ）アミノ；
ｇ）アルキルアミノ；
ｈ）ジアルキルアミノ；
ｉ）ハロアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；
ｋ）アルコキシ；
ｌ）ハロアルコキシ；
ｍ）カルボキシ；および
ｎ）アルコキシカルボニル
からなる群から選択される）。
＜５＞ 式ＩＩＩ：
【化196】
[この文献は図面を表示できません]
を有する＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。＜６＞ 式ＩＶ：
【化197】
[この文献は図面を表示できません]
を有する＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。＜７＞ 式Ｖ：
【化198】
[この文献は図面を表示できません]
を有する＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立して、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシ；
ｆ）アミノ；
ｇ）アルキルアミノ；
ｈ）ジアルキルアミノ；
ｉ）ハロアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；
ｋ）アルコキシ；
ｌ）ハロアルコキシ；
ｍ）カルボキシ；および
ｎ）アルコキシカルボニル
からなる群から選択される）。
＜８＞ 式ＶＩ：
【化199】
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を有する＜１＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。＜９＞ 式ＶＩＩ：
【化200】
[この文献は図面を表示できません]
を有する＜１＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。＜１０＞ 式ＶＩＩＩ：
【化201】
[この文献は図面を表示できません]
を有する＜１＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。＜１１＞ 式ＩＸ：
【化202】
[この文献は図面を表示できません]
を有する＜１＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。＜１２＞ 式ＸＩＩ：
【化203】
[この文献は図面を表示できません]
を有する＜１＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、ｔは１、２、３、または４であり、ｕは、１、２、３、または４である）。＜１３＞ 式ＸＩＩＩ：
【化204】
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を有する＜１＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、ｖは、１、２、３、または４であり、ｗは、１、２、３、または４であり、【化205】
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は、一重結合または二重結合を表す）。＜１４＞ Ｚが−ＮＲ５−である、＜１＞から＜１３＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜１５＞ Ｚが−Ｏ−である、＜１＞から＜１３＞のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜１６＞ Ｒ４が、
【化206】
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ｂ）ヒドロキシアルキル；およびｃ）ヒドロキシ（シクロアルキル）アルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ１０ａが、
ａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；
ｃ）場合によって置換されているアルキル；
ｄ）アラルキル；
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｆ）（アミノ）アルキル；
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（カルボキサミド）アルキル；
ｋ）アルコキシアルキル；および
ｌ）ヒドロキシアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ１０ｂが、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、
ｒが１または２である、
＜１＞から＜１５＞のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜１７＞ Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している窒素と一緒になって、５または６員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する、＜１＞から＜１４＞のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜１８＞ 前記場合によって置換されている５または６員のヘテロシクロが、
【化207】
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からなる群から選択される（式中、
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅ、およびＲ１３ｆは、独立して、
ａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；
ｃ）ヒドロキシアルキル；
ｄ）カルボキシ；
ｅ）アルコキシカルボニル；および
ｆ）カルボキサミド；
からなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ１４からなる群から選択され、
Ｒ１４は、水素およびアルキルからなる群から選択される）、
＜１７＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜１９＞ Ｒ４が、
【化208】
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であり、Ｒ１１が−ＮＲ１ａＲ２ａである、
＜１＞から＜１５＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜２０＞ Ｒ４が、
【化209】
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であり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、
Ｒ１１が−ＮＲ１ａＲ２ａである、
＜１＞から＜１５＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜２１＞ Ｒ４が、
【化210】
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からなる群から選択され、Ｒ１０が、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０ｂが、
ａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；および
ｃ）アルキル、
からなる群から選択される、
＜１＞から＜１５＞のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜２２＞ Ｒ４がヒドロキシアルキルまたはヒドロキシ（シクロアルキル）アルキルである、＜１＞から＜１５＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜２３＞ 前記ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシ（シクロアルキル）アルキルが、
【化211】
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からなる群から選択される＜２２＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。＜２４＞ Ａ１が、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択される、＜１＞から＜２３＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜２５＞ Ａ１が、場合によって置換されているフェニルおよび場合によって置換されているピリジルからなる群から選択される、＜２４＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜２６＞ Ａ１が、１つまたは２つの置換基を有する置換フェニルおよび１つの置換基を有する置換ピリジルからなる群から選択され、各置換基が、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびアルキルからなる群から選択される、＜２５＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜２７＞ Ｅが−ＮＨ２である、＜１＞から＜２６＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜２８＞ Ｗ１およびＷ２がＮであり、Ｗ３がＣＨである、＜１＞から＜２７＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜２９＞ Ｗ１およびＷ３がＮであり、Ｗ２がＣＨである、＜１＞から＜２７＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜３０＞ Ｗ２およびＷ３がＮであり、Ｗ１がＣＨである、＜１＞から＜２７＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜３１＞ 式Ｘ：
【化212】
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を有する＜９＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。＜３２＞ 式ＸＩ：
【化213】
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を有する＜９＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。＜３３＞ Ｗ１およびＷ２がＮであり、Ｗ３がＣＨであり、
Ａ１が、場合によって置換されているフェニルおよび場合によって置換されているピリジルからなる群から選択され、
Ｚが−Ｏ−であり、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素である、
＜３１＞もしくは＜３２＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜３４＞ Ａ１が、１つまたは２つの置換基を有する置換フェニルおよび１つの置換基を有する置換ピリジルからなる群から選択され、各置換基が、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびアルキルからなる群から選択される、＜３３＞に記載の化合物。
＜３５＞ 式ＸＩＶ：
【化214】
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を有する＜９＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。＜３６＞ 式ＸＶ：
【化215】
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を有する＜９＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。＜３７＞ Ｗ１およびＷ２がＮであり、Ｗ３がＣＨであり、
Ａ１が、場合によって置換されているフェニルおよび場合によって置換されているピリジルからなる群から選択され、
Ｚが−ＮＨ−である、
＜３５＞もしくは＜３６＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜３８＞ Ａ１が、１つまたは２つの置換基を有する置換フェニルおよび１つの置換基を有する置換ピリジルからなる群から選択され、各置換基が、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびアルキルからなる群から選択される、＜３７＞に記載の化合物。
＜３９＞ （Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（１−カルバモイルシクロプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（１−カルバモイルシクロブチル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−メチル１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート；
（Ｓ）−エチル１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）インドリン−２−カルボキシレート；
エチル１−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロプロパンカルボキシラート；
メチル２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパノエート；
６−（（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（４−アミノ−４−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（３−カルバモイルピペリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
４−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−３−カルボキサミド；
４−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
６−（２−カルバモイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン酸；
（Ｓ）−６−（２−カルボキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）インドリン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート；
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキシレート；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）インドリン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−メチル２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート；
（Ｓ）−６−（（１−カルボキシエチル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸；
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパン酸；
６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メチルスルホンアミド）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（４−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（３−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−１−カルバモイル−エチルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸アミド；
６−（（Ｓ）−１−カルバモイル−エチルアミノ）−２−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−カルボン酸アミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（２−（ピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（３−カルバモイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（２−カルバモイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−メチル５−（４−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−カルバモイルピリミジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾエート；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；および
６−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
からなる群から選択される＜１＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜４０＞ （Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；および
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
からなる群から選択される＜３９＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜４１＞ ＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
＜４２＞ 障害に罹患した哺乳動物において、ナトリウムチャネルの遮断に応答する前記障害を治療する方法であって、＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
＜４３＞ ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、＜４２＞に記載の方法。
＜４４＞ ＴＴＸ感受性ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療させる、＜４２＞に記載の方法。
＜４５＞ Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、＜４２＞に記載の方法。
＜４６＞ 脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、全および局所虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療する、または哺乳動物の局所麻酔を提供するための方法であって、＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
＜４７＞ 疼痛を治療するための、＜４６＞に記載の方法。
＜４８＞ 疼痛の早期療法または姑息療法のための、＜４７＞に記載の方法。
＜４９＞ 前記疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛からなる群から選択される、＜４７＞に記載の方法。
＜５０＞ 哺乳動物においてナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与するステップを含む方法。
＜５１＞ Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルがモジュレートされる、＜５０＞に記載の方法。
＜５２＞ ＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、前記化合物の有効量を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、障害に罹患した哺乳動物におけるナトリウムチャネルの遮断に応答する前記障害の治療における使用のための化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜５３＞ ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、＜５２＞に記載の使用のための化合物。
＜５４＞ ＴＴＸ感受性ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、＜５２＞に記載の使用のための化合物。
＜５５＞ Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、＜５２＞に記載の使用のための化合物。
＜５６＞ ＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、前記化合物の有効量を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、全および局所虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈の治療における、または哺乳動物の局所麻酔を提供することにおける使用のための化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜５７＞ 前記使用が疼痛を治療するためである、＜５６＞に記載の使用のための化合物。
＜５８＞ 前記使用が疼痛の早期療法または姑息療法のためである、＜５７＞に記載の使用のための化合物。
＜５９＞ 前記疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛からなる群から選択される、＜５７＞に記載の使用のための化合物。
＜６０＞ ＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、少なくとも１つのそのような化合物を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物においてナトリウムチャネルをモジュレートすることにおける使用のための化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜６１＞ Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルがモジュレートされる、＜６０＞に記載の使用のための化合物。
＜６２＞ ＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの、前記化合物の有効量を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む障害に罹患した哺乳動物においてナトリウムチャネルの遮断に応答する前記障害の治療のための薬品の製造における使用。
＜６３＞ ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、＜６２＞に記載の使用。
＜６４＞ ＴＴＸ感受性ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、＜６２＞に記載の使用。
＜６５＞ Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、＜６２＞に記載の使用。
＜６６＞ ＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの、前記化合物の有効量を投与するステップを含む、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、全および局所虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療する、または哺乳動物の局所麻酔を提供するための薬品の製造における使用。
＜６７＞ 疼痛を治療するための、＜６６＞に記載の使用。
＜６８＞ 疼痛の早期療法または姑息療法のための、＜６７＞に記載の使用。
＜６９＞ 前記疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛からなる群から選択される、＜６７＞に記載の使用。
＜７０＞ 薬品の製造における、＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用。
＜７１＞ ＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するための医薬組成物。
＜７２＞ ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害の治療における使用のための、＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜７３＞ ３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識されている、＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
＜７４＞ タンパク質上の結合部位に結合するその能力について、＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の放射標識された化合物を用いて候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）固定された濃度の放射標識された化合物を、溶解性のあるまたは膜結合タンパク質またはそのフラグメントに導入することによって、混合物を形成するステップと、ｂ）候補化合物と共に混合物を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記結合部位への結合を判定するステップとを含む方法。
＜７５＞ ＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の治療上有効量と、薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、医薬組成物を調製する方法。