特許 6239745 がんの処置のための、ＲＯ５５０３７８１及びカペシタビンの組み合わせ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6239745

(24)【登録日】2017年11月10日

(45)【発行日】2017年11月29日

(54)【発明の名称】がんの処置のための、ＲＯ５５０３７８１及びカペシタビンの組み合わせ

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/40 20060101AFI20171120BHJP

   A61K 31/7068 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20171120BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/40

   A61K31/7068

   A61P35/00

   A61P35/02

【請求項の数】7

【全頁数】10

(21)【出願番号】特願2016-520395(P2016-520395)

(86)(22)【出願日】2014年6月16日

(65)【公表番号】特表2016-522228(P2016-522228A)

(43)【公表日】2016年7月28日

(86)【国際出願番号】EP2014062490

(87)【国際公開番号】WO2014202492

(87)【国際公開日】20141224

【審査請求日】2016年2月16日

(31)【優先権主張番号】61/836,894

(32)【優先日】2013年6月19日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】306021192

【氏名又は名称】エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】ヒギンス， ブライアン

(72)【発明者】

【氏名】ニコルズ， グウェン

(72)【発明者】

【氏名】パックマン， キャスリン イー．

【審査官】 鳥居 福代

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１３−５１８９２１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５３１３２１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５２９９６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／０３４０３９（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 Tumor Biol.，２０１０年，Vol.31, No.4，p.287-295

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／３３−３１／８０

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ａ）４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸を含む第１の成分；及びｂ）カペシタビンを含む第２の成分を含み、
カペシタビンが１４日間、１日に２回、約８００から約１５００ｍｇ／ｍ^２で投与され、４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸が第１、７、１５日目に投与される、２８日サイクルの経口投与による、がん、特に、乳房、結腸、結腸直腸、肺、及び膵臓の腫瘍、肉腫、又は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のような白血病等の固形腫瘍及び／又は血液系腫瘍の、同時の又は連続した処置のための薬学的製品。

【請求項2】

４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸が、約４００ｍｇ／日から約１５００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１に記載の製品。

【請求項3】

４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸が、約１０００ｍｇ／日から約２５００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１に記載の製品。

【請求項4】

４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸が、約１２５０ｍｇ／日から約１８００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１に記載の製品。

【請求項5】

処置サイクルが１２サイクルを上限に２８日毎に繰り返される、請求項１から４の何れか一項に記載の製品。

【請求項6】

（ａ）カペシタビンを含む有効成分の１以上の経口単位用量形態を含む第１の成分、及び（ｂ）４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ-安息香酸を含む第２の成分を含み、
カペシタビンが１４日間、１日に２回、約８００から約１５００ｍｇ／ｍ^２で投与され、４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸が第１、７、１５日目に、１日あたり約４００〜３０００ｍｇ投与される、２８日サイクルの経口投与により、がんに罹患した患者を処置するためのキット。

【請求項7】

カペシタビンが１４日間、１日に２回、約８００から約１５００ｍｇ／ｍ^２で投与され、４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸が第１、７、１５日目に投与される、２８日サイクルの経口投与により、がんに罹患した患者を処置するための医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、（ｉ）以下の化合物

（Ａ）
ｐ５３／ＭＤＭ２相互作用のアンタゴニストである４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸（化合物Ａ）、及び（ｉｉ）抗悪性腫瘍活性を有するフルオロピリミジンカルバメートであるカペシタビン（capecitabine）を含む薬学的組成物、を含む（ｉ）薬学的組成物を投与することによる、がんの処置方法に関する。それは、細胞内で、抗悪性腫瘍薬である５−フルオロウラシルに変換される、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５’−ＤＦＵＲ）の経口投与全身性プロドラッグである。カペシタビンは、Xeloda（登録商標）というブランド名でRoche Laboratoriesにより米国内で販売されている。カペシタビンの化学名は５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）−カルボニル］−シチジンであり、以下の構造式を有する。

【0002】

カペシタビンは、米国特許第４，９６６，８９１号及び第５，４７２，９４９号を含む米国特許で保護されている。カペシタビンの製造のための改良された方法も、米国特許第５，４５３，４９７号及び第５，４７６，９３２号、及び、２００３年１２月２２日出願の米国特許出願第６０／５３２，２６６号に記載されている。化合物Ａは、国際出願公報第２０１１／０９８３９８号、及び米国特許第８，３５４，４４４号に開示されている。化合物Ａを含む特定の薬学的調製物も、国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１４／０５０９７４号に開示されている。必要な範囲で、任意の及び全ての前述の特許及び出願は、引用によって本明細書に援用される。本願発明は、また、上記組成物の両方を含むキットに関する。

【背景技術】

【0003】

ｐ５３は、細胞周期及びアポトーシスの制御に関与する遺伝子集団を活性化できる転写因子である。ｐ５３は、細胞レベルにおいてＭＤＭ２により厳重に制御される、強力な細胞周期阻害剤である。ＭＤＭ２及びｐ５３はフィードバック・コントロール・ループ（feedback control loop）を形成する。ＭＤＭ２はｐ５３に結合し、ｐ５３被調節遺伝子を転写活性化するｐ５３の作用を阻害することができる。加えて、ＭＤＭ２は、ユビキチン依存性のｐ５３の分解を調節する。ｐ５３は、ＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化し、従って、ＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルを増加させることができる。このフィードバック・コントロール・ループにより、正常に増殖する細胞において、ＭＤＭ２及びｐ５３の両方が低レベルに維持される。ＭＤＭ２は、細胞周期制御において主要な役割を果たすＥ２Ｆに関するコファクターでもある。

【0004】

ｐ５３（Ｅ２Ｆ）に対するＭＤＭ２の比は、多くのがんにおいて制御不全である。例えば、ｐ１６ＩＮＫ４／ｐ１９ＡＲＦローカスにおいて頻繁に生じる分子的欠陥は、ＭＤＭ２タンパク質分解に影響することが示されている。ｐ５３−ＭＤＭ２経路の活性化を有する腫瘍細胞におけるＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害は、ｐ５３の蓄積、細胞周期の停止、及び／又はアポトーシスの原因となる。ｐ５３／ＭＤＭ２拮抗作用の実現可能性は、戦略として、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害のための異なる高分子ツール（例えば、低分子、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド）の使用により示されてきた。

【発明を実施するための形態】

【0005】

本願発明は、がんに罹患した患者の処置方法に関し、当該方法は、４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸（化合物Ａ）の治療上有効量、又は、前記化合物の薬学的に許容され得る塩又はエステルを有効成分として含む薬学的組成物を含む第１の成分、及び、カペシタビンの治療上有効量を含む薬学的組成物を含む第２の成分を、同時に又は連続して、患者に投与することを含む。

【0006】

本願発明の化学療法の化合物の組み合せは、結腸がんの処置において特に有効である。

【0007】

本願発明による２つの成分の投与が、各成分単独で得られる結果に比較して有意に高い改善された抗悪性腫瘍作用をもたらすことが、予想外に見出された。すなわち、本願発明による２つの成分の投与は、毒性の有効な増加なしに、いずれかの成分単独の場合に比較して、治療指数の改善（すなわち、より高い有効性）をもたらした。一方、本願発明により、所望の治療指数を維持したまま、少なくとも１つの成分（単剤療法で典型的に与えられる量と比較して）の量を低減することができる。好ましい実施態様において、所望の治療指数を維持したまま、両方の成分の量（単剤療法で典型的に与えられる量と比較して）は低減され、毒性が低減され得る。

【0008】

ある実施態様において、本願発明は、がん、特に、乳房、結腸、結腸直腸、肺、及び膵臓の腫瘍、肉腫、又は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のような白血病等の固形腫瘍及び／又は血液系腫瘍の、同時の又は連続した処置のための、ａ）化合物Ａを含む第１の成分；及びｂ）カペシタビンを含む第２の成分を含む、薬学的製品に関する。

【0009】

別の実施態様において、がん、特に、乳房、結腸、結腸直腸、肺、及び膵臓の腫瘍、肉腫、又は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のような白血病等の固形腫瘍及び／又は血液系腫瘍の治療における、同時の又は連続した使用のための、化合物Ａ及びカペシタビンが提供される。

【0010】

別の実施態様において、本願発明は、がんに罹患した患者の処置方法に関し、当該方法は、約４００から約３２００ｍｇ／日、又は約４００から約１６００ｍｇ／日、又は約１０００から約２５００ｍｇ／日、又は約１２５０から約１８００ｍｇ／日の量での、最長約７日間の投与期間、好ましくは、週１回又は最長約５日間、より好ましくは、２８日処置サイクルの週１回、第１〜３日目又は第１〜５日目に、患者に対して化合物Ａを投与することを含み、その後に約２１から約２３日間、好ましくは、最長約２３日間の休止期間を有し、化合物Ａとの組み合せで、１４日間、１日に２回の約８００〜１５００ｍｇ／ｍ^２の量のカペシタビンを投与することを含む。

【0011】

約１４日と約２８日との間の任意のサイクルが企図されるが、好ましい処置サイクル期間は約２８日間である。本願発明の処置サイクルは、腫瘍が制御下にあり、かつ、レジメンが臨床的に許容され得る限り繰り返される。

【0012】

化合物Ａの用量は、体表面積（「ＢＳＡ」）適合用量（ｍｇ／ｍ^２／日）、又は以下の固定用量（ｍｇ／日）の何れかが適用され得る。化合物Ａは、単一用量又は1日複数回投与に分割されてもよい。

【0013】

患者の身体の平方メートル（「ｍ^２」）での測定値は、通常、約１．４ｍ^２から約２．２ｍ^２の範囲である。従って、ＢＳＡを使用した処置サイクル（ｍｇ）において送達される化合物Ａの総量は次のように算出される：
［用量強度（ｍｇ／ｍ^２／週）］×［ＢＳＡ（ｍ^２）］×［処置サイクルにおける週数］。

【0014】

化合物Ａとの組み合わせでのカペシタビンについて、好ましい用量は、１４日間、１日に２回の８００〜１５００ｍｇ／ｍ^２である。

【0015】

ある実施態様において、化合物Ａは、投与期間に続く２３日間の休止期間を伴って、週毎の処置サイクルの第１〜５日目に、約５日間毎日投与される（「５＋／２３−」）。化合物Ａは、１日１回又は２回（ｂｉｄ）の何れか、好ましくは１日１回、毎日投与される。本願発明に係る化合物は、経口単位用量形態で、最も好ましくは錠剤の形態で、患者に投与される。

【0016】

好ましくは、１週間に５日の処置スケジュールは、腫瘍が制御下にあるか又は退行しており、かつ、患者がレジメンを許容できる限り、２８日毎に、又は毒性からの回復により可能となり次第すぐに、繰り返される。好ましくは、本願発明の処置サイクルは、合計約１２サイクルを上限に繰り返される。

【0017】

ある実施態様において、化合物Ａは、週毎の２８日サイクルの第１〜５日目において最長約３日間、約４００から約３０００ｍｇ／日の量で、毎日投与される。

【0018】

ある実施態様において、化合物Ａは、週毎の２８日サイクルの第１〜５日目において最長約５日間、約４００から約１５００ｍｇ／日の量で、毎日投与される。

【0019】

ある実施態様において、化合物Ａは、週毎の２８日サイクルの第１〜５日目において最長約５日間、約８００から約３０００ｍｇ／日の量で、毎日投与される。

【0020】

別の実施態様において、化合物Ａは、週毎の２８日サイクルの毎週第１、７、１５日目に、約８００から約３２００ｍｇ／日の量で、毎日投与される。

【0021】

別の実施態様において、化合物Ａは、週毎の２８日サイクルの毎週第１、７、１５日目に、約１２５０から約１８００ｍｇ／日の量で、毎日投与される。

【0022】

ある実施態様において、化合物Ａは、２８日サイクルの毎週第１〜７日目において最長約７日間、約４００から約１６００ｍｇ／日の量で、毎日投与される。

【0023】

ある実施態様において、化合物Ａは、投与期間に続く最長約２１日間の休止期間を伴って、約４００ｍｇ／日から約１６００ｍｇ／日の量で、毎日、最長約７日間投与され、当該投与は、２８日処置サイクルの第１日目に開始される。

【0024】

ある実施態様において、化合物Ａは、投与期間に続く最長約２３日間の休止期間を伴って、約４００ｍｇ／日から約３２００ｍｇ／日の量で、毎日、最長約３日間投与され、当該投与は、２８日処置サイクルの第１日目に開始される。

【0025】

ある実施態様において、化合物Ａは、投与期間に続く最長約２３日間の休止期間を伴って、約８００ｍｇ／日から約３０００ｍｇ／日の量で、週１回投与され、当該投与は、２８日処置サイクルの第１日目に開始される。

【0026】

ある実施態様において、化合物Ａは、約４００ｍｇ／日から約１５００ｍｇ／日で投与される。

【0027】

ある実施態様において、化合物Ａは、約１０００ｍｇ／日から約２５００ｍｇ／日で投与される。

【0028】

ある実施態様において、化合物Ａは、約１２５０ｍｇ／日から約１８００ｍｇ／日で投与される。

【0029】

ある実施態様において、化合物Ａ及びカペシタビンは、同時に又は連続して、実施例１に記載の処置群６、７、８、又は９に従い投与される。

【0030】

ある実施態様において、（ａ）カペシタビンを含む有効成分の１以上の経口単位用量形態を含む第１の成分、及び（ｂ）の４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸を含む第２の成分、を含むキットが提供される。本実施態様において、好ましくは、第１の成分は、１４日間、１日に２回、約８００〜１５００ｍｇ／ｍ^２のカペシタビンを患者に投与し得るように十分な数の単位を含み、かつ、第２の成分は、患者に、最長５日間、１日あたり約４００〜３０００ｍｇの４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸を投与し得るように十分な用量を含む。

【0031】

本明細書で使用される略語は以下の通りである：

【0032】

ＬｏＶｏ細胞株は、ＭＤＭ２増幅又は過剰発現を欠くｐ５３野生型細胞株であり、そして、目的の結腸直腸がん患者集団の臨床的状態をより反映していると思われるため、マウスにおける移植のために選択された。

【0033】

本願発明は、限定なく本願発明を説明する、以下の実施例に示されるように、管理された前臨床の動物研究により例示されてもよい。

【実施例】

【0034】

実施例1
化合物Ａ及びカペシタビン製剤は、次の通りである。明示的に示されなければ、以下に記載される量は濃度［ｍｇ／ｍｌ］である。化合物Ａは、１０ｍｇ／ｍｌ及び１２．５ｍｇ／ｍｌの濃度で使用される。カペシタビンは、１２．５ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ及び５０ｍｇ／ｍｌの濃度で使用される。化合物Ａ及びカペシタビンのためのビヒクル溶液は、次の通りである：
化合物Ａのためのビヒクル溶液
クルセル（Ｋｌｕｃｅｌ）ＬＦ：２０．０ｍｇ／ｍＬ
Ｔｗｅｅｎ ８０：１．０ｍｇ／ｍＬ
メチルパラベン：０．９ｍｇ／ｍＬ
プロピルパラベン：０．１ｍｇ／ｍＬ
注射用水：１．０ｍｌまで加える（Ｑｓ）
カペシタビンの経口懸濁液のためのビヒクル溶液
クルセル（Ｋｌｕｃｅｌ）ＬＦ：２０．０ｍｇ／ｍＬ
ポリソルベート８０：１．０ｍｇ／ｍＬ
メチルパラベン：０．９ｍｇ／ｍＬ
プロピルパラベン：０．１ｍｇ／ｍＬ
精製水：１．０ｍｌまで加える（Ｑｓ）

【0035】

化合物Ａは、投与前の調製のために粉末で提供される。粉末は、室温で保存される。ビヒクル溶液は調製の直前に作製され、先に作製しておく場合は、２〜８℃で保存される。

【0036】

調製方法：
１．ビヒクルを保存用冷蔵庫から取り出す。
２．調製のため、化合物Ａ粉末のバイアルを１つ取り出す。ラベルに示されたビヒクルの量を添加する。調製を容易にするため、まず少量のビヒクルを添加して粉末を湿らせ、そして残りのビヒクルを添加することが推奨される。マグネット回転子で３０分間低速で又はボルテックスで、粉末が完全に湿り、かつ懸濁されるまで、懸濁液を投与前に混合する。必要に応じ、粉末が湿るように、混合過程において、スパチュラを定期的に使用する。
３．投与に使用されるまで混合し続ける。

【0037】

調製後、カペシタビン懸濁液は、２〜８℃で保存すべきである。本願発明の懸濁液の調製の間、よく混合する（少なくとも３０分間混合する）ことが必要である。懸濁液の投与の間、混合し続けるべきである。

【0038】

本研究において、次の処置群が使用された。

【0039】

上記は全て経口用量である。

【0040】

腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）、及び生存／生存期間延長（ＩＬＳ）の評価
効果を示すデータは、腫瘍体積平均±標準誤差（ＳＥＭ）でグラフに示された。加えて、処置群の腫瘍体積は、式：１００×（（Ｔ−Ｔ_０）／（Ｃ−Ｃ_０））を用いて、コントロール群の腫瘍体積に対するパーセンテージ（％Ｔ／Ｃ）で示され、ここで、Ｔは、実験中の特定の日における処置群の腫瘍体積平均を示し、Ｔ_０は、処置の第１日目における同群の腫瘍体積平均を示し；Ｃは、実験中の特定の日におけるコントロール群の腫瘍体積平均を示し、そして、Ｃ_０は、処置の第１日目における同群の腫瘍体積平均を示す。

【0041】

腫瘍体積（平方ミリメートル）は、楕円体計算式（ellipsoid formula）：（Ｄ×（ｄ^２））／２を用いて算出され、ここで、「Ｄ」は腫瘍の大きい直径を示し、「ｄ」は、小さい直径を示す。いくつかの場合において、腫瘍退行及び／又は腫瘍体積におけるパーセント変化が、式：（（Ｔ−Ｔ_０）／Ｔ_０）×１００を用いて算出され、ここで、「Ｔ」は、特定の日の試験群の腫瘍体積の平均を示し、そして、「Ｔ_０」は、処置開始時の同群の腫瘍体積の平均を示す。

【0042】

統計解析は、順位和検定、及び一元配置分散分析（One Way Anova）、及びポストホック ボンフェローニｔ検定（SigmaStat, version 2.0, Jandel Scientific, San Francisco, CA, USA）により実施された。群間での相違は、確率値（ｐ）が≦０．０５である場合に有意であると認められた。

【0043】

生存評価について、生存期間延長（ＩＬＳ）のパーセントは、１００×［（処置群の生存に数中央値−コントロール群の生存日数中央値）／コントロール群の生存日数中央値］により算出された。生存期間中央値は、カプラン・マイヤー（Kaplan Meier）生存期間分析を使用して決定された。処置群における生存期間は、ビヒクル群と統計的に比較され、そして、群間の生存期間比較は、ログランク検定を使用して実施された（Graph Pad Prism, La Jolla, CA, USA）。群間での相違は、確率値（ｐ）が≦０．０５である場合に有意であると認められた。

【0044】

８０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ＋４００ｍｇ／ｋｇカペシタビン処置群では、２つの部分的腫瘍退行が認められ；１００ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ＋２００ｍｇ／ｋｇカペシタビン処置群では、２つの部分的腫瘍退行が認められ、そして、１００ｍｇ／ｋｇ化合物Ａ＋４００ｍｇ／ｋｇカペシタビン処置群では、６つの部分的腫瘍退行及び１つの完全腫瘍退行が認められた。

【0045】

結果検討
上記研究において、化合物Ａは、８０ｍｇ／ｋｇ ｑｄ×５及び１００ｍｇ／ｋｇ ｑｗｅｅｋｌｙレジメンにおいて、それぞれ、６２％（ｐ＜０．００１）、５５％（ｐ＜０．００１）の単剤療法抗腫瘍活性を示し、そして、２３％（ｐ＜０．０００１）、１７％（ｐ＜０．０００１）の単剤療法生存期間延長を示した。カペシタビンは、２００ｍｇ／ｋｇ ｑｄ及び４００ｍｇ／ｋｇ ｑｄレジメンにおいて、それぞれ、７２％（ｐ＜０．００１）、４０％（ｐ＜０．０００１）及び８８％（ｐ＜０．００１）、４９％（ｐ＜０．０００１）の単剤療法抗腫瘍活性［（ＴＧＩ及び生存期間延長（ＩＬＳ）］を示した。

【0046】

組み合わせの場合、８０ｍｇ／ｋｇ ｑｄ×５の化合物Ａ及びカペシタビン２００ｍｇ／ｋｇ ｑｄは、８７％ＴＧＩ（ｐ＜０．００１）及び４０％ＩＬＳ（ｐ＜０．０００１）の結果を示した。カペシタビン４００ｍｇ／ｋｇ ｑｄとの組み合せでの化合物Ａは、２／１０の部分退行を伴う９５％（ｐ＜０．００１）を示し、及び４９％（ｐ＜０．０００１）の生存期間延長を示した。

【0047】

１００ｍｇ／ｋｇ ｑｗｅｅｋｌｙの化合物Ａ及びカペシタビン２００ｍｇ／ｋｇ ｑｄは、２／１０の部分退行を伴う９４％ＴＧＩ（ｐ＜０．００１）、及び７７％ＩＬＳ（ｐ＜０．０００１）を示した。カペシタビン４００ｍｇ／ｋｇ ｑｄとの組み合わせでの、２００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａは、６／１０の部分退行、及び１／１０の完全退行（ｐ＜０．００１）、及び１０９％ＩＬＳ（ｐ＜０．０００１）での生存期間延長を示し、退行が優位を占めた。

【0048】

上記研究についての統計的横断比較により、８０ｍｇ／ｋｇ ｑｄ×５の化合物Ａとカペシタビン両方の併用処置についてのＴＧＩ及びＩＬＳは、相関するカペシタビン単剤療法処置群と比較して有意に優れているわけではないことが示されている。１００ｍｇ／ｋｇ ｑｗｅｅｋｌｙの化合物Ａ＋カペシタビン２００ｍｇ／ｋｇの併用処置についてのＴＧＩ及びＩＬＳは、相関する単剤療法処置群の両方と比較して有意に優れている。１００ｍｇ／ｋｇ ｑｗｅｅｋｌｙの化合物Ａ＋カペシタビン４００ｍｇ／ｋｇの併用処置におけるＴＧＩは、相関するカペシタビン単剤療法処置群と比較して有意に優れてはいなかったが、ＩＬＳは相関する単剤療法処置群よりも有意に優れていた。

【0049】

ＴＧＩは、１００ｍｇ／ｋｇ ｑｗｅｅｋｌｙの化合物Ａ＋カペシタビン併用処置の両方において同等であったが、ＩＬＳは１００ｍｇ／ｋｇ ｑｗｅｅｋｌｙの化合物Ａ＋カペシタビン４００ｍｇ／ｋｇの併用処置において有意に優れており、本群においてより持続的な退行効果が得られることを示した。