特許 6240078 肝細胞癌を含む癌の阻害剤、および肝炎ウイルス複製の阻害剤としての置換アミノチアゾール

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6240078

(24)【登録日】2017年11月10日

(45)【発行日】2017年11月29日

(54)【発明の名称】肝細胞癌を含む癌の阻害剤、および肝炎ウイルス複製の阻害剤としての置換アミノチアゾール

(51)【国際特許分類】

   C07D 417/14 20060101AFI20171120BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20171120BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20171120BHJP

【ＦＩ】

   C07D417/14CSP

   A61K31/506

   A61P31/12

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P35/04

   A61P1/16

【請求項の数】35

【全頁数】71

(21)【出願番号】特願2014-534680(P2014-534680)

(86)(22)【出願日】2012年10月4日

(65)【公表番号】特表2014-528450(P2014-528450A)

(43)【公表日】2014年10月27日

(86)【国際出願番号】US2012058674

(87)【国際公開番号】WO2013052613

(87)【国際公開日】20130411

【審査請求日】2015年10月5日

(31)【優先権主張番号】61/542,907

(32)【優先日】2011年10月4日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】514005478

【氏名又は名称】バルーク エス．ブルームバーグ インスティテュート

(73)【特許権者】

【識別番号】515035537

【氏名又は名称】ドレキセル ユニバーシティ

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(72)【発明者】

【氏名】キュコナティ，アンドレア

(72)【発明者】

【氏名】シュー，シャイアドン

(72)【発明者】

【氏名】ブロック，ティモシー，エム．

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００５−５０１０９９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／１１１７１１（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 米国特許出願公開第２００５／０２２７９８９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／１１４５５２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０８３０９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００８−５４０５３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５２５２９１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Journal of Organic Chemistry，２０００年，Vol.65，pp.7244-7247

【文献】 Database REGISTRY，２０１０年，RN 1255777-56-0, 950274-61-0, 337956-00-0; Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 17 August 2017

【文献】 Hay, Michael P. 他，4-Pyridylanilinothiazoles That Selectively Target von Hippel-Lindau Deficient Renal Cell Carcinoma Cells by Inducing Autophagic Cell Death，Journal of Medicinal Chemistry，２０１０年，53(2)，787-797

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ４０１／００−４２１／１４

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、

【化1】

その水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、式中、
Ｒ^１は、

【化2】

から成る群から選択され、
Ｒ^２は、水素、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、及び

【化3】

からなる群から選択され、
Ａｒ^１は、フェニル、

【化4】

からなる群から選択され、
Ａｒ^２は、フェニル、

【化5】

からなる群から選択される、医薬組成物。

【請求項2】

Ｒ^１は、

【化6】

である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

Ｒ^２は、水素、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、または

【化7】

である、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

Ａｒ^１は、フェニル、

【化8】

である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

Ａｒ^２は、フェニル、

【化9】

である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記化合物は、
（４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イル）酢酸メチル、
（４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イル）酪酸メチル、
エチル４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸エステル、
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸エステル、
エチル２−（（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エステル、
４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸、
メチル４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸エステル、
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項7】

請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１つ含む、組成物。

【請求項8】

少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、請求項７に記載の組成物。

【請求項9】

少なくとも１つの前記化合物は、
（４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イル）酢酸メチル、
（４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イル）酪酸メチル、
エチル４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸エステル、
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸エステル、
エチル２−（（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エステル、
４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸、
メチル４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸エステル、
及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーである、請求項８に記載の組成物。

【請求項10】

少なくとも１つの前記化合物は、
エチル４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸エステル、
エチル２−（（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エステル、
メチル４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸エステル、
及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーである、請求項８に記載の組成物。

【請求項11】

無制御な細胞成長と関連する疾患を治療するための医薬製造における、治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。

【請求項12】

少なくとも１つの前記化合物は、
（４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イル）酢酸メチル、
（４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イル）酪酸メチル、
エチル４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸エステル、
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸エステル、
エチル２−（（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エステル、
４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸、
メチル４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸エステル、
及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーである、請求項１１に記載の使用。

【請求項13】

少なくとも１つの前記化合物は、少なくとも１つの賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項１１に記載の使用。

【請求項14】

少なくとも１つの前記化合物は、
エチル４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸エステル、
エチル２−（（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エステル、
メチル４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸エステル、
及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーである、請求項１３に記載の使用。

【請求項15】

無制御な細胞成長と関連する前記疾患は、癌である、請求項１１に記載の使用。

【請求項16】

無制御な細胞成長と関連する前記疾患は、肝細胞癌である、請求項１１に記載の使用。

【請求項17】

無制御な細胞成長と関連する前記疾患は、原発性肝癌である、請求項１１に記載の使用。

【請求項18】

無制御な細胞成長と関連する前記疾患は、肝芽腫である、請求項１１に記載の使用。

【請求項19】

無制御な細胞成長と関連する前記疾患は、乳癌である、請求項１１に記載の使用。

【請求項20】

無制御な細胞成長と関連する前記疾患は、卵巣癌である、請求項１１に記載の使用。

【請求項21】

無制御な細胞成長と関連する前記疾患は、肺癌である、請求項１１に記載の使用。

【請求項22】

無制御な細胞成長と関連する前記疾患は、白血病である、請求項１１に記載の使用。

【請求項23】

無制御な細胞成長と関連する前記疾患は、胆管癌である、請求項１１に記載の使用。

【請求項24】

無制御な細胞成長と関連する前記疾患は、転移性疾患である、請求項１１に記載の使用。

【請求項25】

前記肝臓のウイルスによる感染と関連する疾患を治療するための医薬製造における、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩の使用。

【請求項26】

少なくとも１つの前記化合物は、
（４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イル）酢酸メチル、
（４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イル）酪酸メチル、
エチル４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸エステル、
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸エステル、
エチル２−（（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エステル、
４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸、
メチル４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸エステル、
及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーである、請求項２５に記載の使用。

【請求項27】

少なくとも１つの前記化合物は、少なくとも１つの賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項２５に記載の使用。

【請求項28】

少なくとも１つの前記化合物は、
エチル４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸エステル、
エチル２−（（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸エステル、
メチル４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸エステル、
及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１つのメンバーである、請求項２７に記載の使用。

【請求項29】

前記ウイルスは、肝炎ウイルスである、請求項２５に記載の使用。

【請求項30】

前記肝炎ウイルスは、Ａ型肝炎ウイルスである、請求項２５に記載の使用。

【請求項31】

前記肝炎ウイルスは、Ｂ型肝炎ウイルスである、請求項２５に記載の使用。

【請求項32】

前記肝炎ウイルスは、Ｃ型肝炎ウイルスである、請求項２５に記載の使用。

【請求項33】

前記肝炎ウイルスは、Ｄ型肝炎ウイルスである、請求項２５に記載の使用。

【請求項34】

前記肝炎ウイルスは、Ｅ型肝炎ウイルスである、請求項２５に記載の使用。

【請求項35】

前記ウイルスは、前記肝臓に感染する任意のウイルスである、請求項２５に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年１０月４日に出願された米国仮出願第６１５４２９０７号の利益を主張し、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、原発性肝癌、肝細胞癌、肝芽腫、および胆管癌を含む癌の治療、ならびにＡ型肝炎ウイルス感染、Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染、Ｄ型肝炎ウイルス感染、およびＥ型肝炎ウイルス感染、ならびに肝臓に感染する他のウイルス種を含むがこれらに限定されない、ウイルス性肝炎感染の治療に有用な化合物および方法について記載する。

【背景技術】

【0003】

原発性肝癌は、現在、米国において、男性で５番目に多く、女性では９番目に多い癌による死亡の原因であり、その数は年々増加している。最新のデータは、２００８年には、推定２１，３７０件の肝臓および胆管癌の新しい症例があり、その大半が、肝細胞癌（ＨＣＣ）であり、死亡症例が１８，４１０件であったことを示す（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｎ．Ｃ．，ＳＥＥＲ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｒｅｖｉｅｗ，１９７５−２００５，Ｒｉｅｓ ＬＡＧ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｉｔｏｒｓ．２００８．）。世界的には、４番目に多い癌であり、２００８年にはおおよそ６６３，００件の致死症例が報告されており、現在の傾向および基準モデルに基づくと、発生率は、２０１５年には７５６，０００件に上り、２０３０年には９５５，０００件に上ることが予測される（Ｍａｔｈｅｒｓ，Ｃ．Ｄ．ａｎｄ Ｄ．Ｌｏｎｃａｒ，Ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｇｌｏｂａｌ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｎｄ ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ｆｒｏｍ ２００２ ｔｏ ２０３０．ＰＬｏＳ Ｍｅｄ，２００６．３，１１，ｐ．ｅ４４２．）。米国では比較的珍しいとはいえ、その発生率は、Ｂ型肝炎およびアフラトキシン暴露と並ぶ主要な原因の１つである慢性Ｃ型肝炎の症例数が急増している結果として、過去２０年間で上昇している（Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｓ．ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｐａｒｋ，Ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ：ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｏｆ ｐｕｂｌｉｃ ｈｅａｌｔｈ ｐｒｏｂｌｅｍ ｔｏ ｔｕｍｏｒ ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００９．４４ Ｓｕｐｐｌ １９：ｐ．９６−１０１．Ｅｌ−Ｓｅｒａｇ，Ｈ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｃｏｎｔｉｎｕｉｎｇ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ：ａｎ ｕｐｄａｔｅ．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，２００３．１３９（１０）：ｐ．８１７−２３）。

【0004】

肝細胞癌、肝芽腫、および胆管癌を含むがこれらに限定されない原発性肝癌を有する患者の治療において、疾患修飾的かつ有効である新しい薬物に対する長年にわたる必要性が存在する。肝炎ウイルスに感染した患者の治療において、疾患修飾的かつ有効である新しい治療剤に対してもまた、明確な当面の必要性が存在する。本発明は、原発性肝癌および肝細胞癌を患う患者の治療において、疾患修飾的かつ有効である新しい薬物に対する必要性に取り組む。本発明は、肝臓におけるウイルス感染を支持することが実証されている細胞型を標的とするため、本発明はまた、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、およびＥ型肝炎ウイルス、ならびに肝臓に感染する他のウイルス種に感染した患者の治療において、疾患修飾的かつ有効である新しい抗ウイルス薬に対する必要性にも取り組む。

【発明の概要】

【0005】

本発明は、新規な置換アミノチアゾール、すなわち、式（Ｉ）の化合物であって、

【化1】

その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含み、式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖アルキル、イソプロピル、シクロへキシル、臭素、シアノ、

【化2】

からなる群から選択され、
Ｒ^２は、水素、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、および

【化3】

からなる群から選択され、Ａｒ^１は、フェニル、

【化4】

からなる群から選択され、Ａｒ^２は、フェニル、

【化5】

からなる群から選択される、化合物を対象とする。

【0006】

構造

【化6】

の化合物は、式（Ｉ）の新規化合物から除外される。

【0007】

本発明はまた、構造

【化7】

の化合物の使用の新規な方法を対象とする。

【0008】

本発明はさらに、
１つ以上の本発明による化合物の有効量と賦形剤とを含む組成物に関する。

【0009】

本発明はまた、例えば、原発性肝癌、肝細胞癌、肝芽腫、胆管癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、白血病、および転移性疾患を含む、無制御な細胞成長を伴う疾患の治療または予防のための方法に関し、前記方法は、対象に、本発明による化合物または組成物の有効量を投与することを含む。

【0010】

本発明はさらに、例えば、原発性肝癌、肝細胞癌、肝芽腫、および胆管癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、白血病、および転移性疾患を含む、無制御な細胞成長を伴う疾患の治療または予防のための方法に関し、前記方法は、対象に、１つ以上の本発明による化合物の有効量と賦形剤とを含む組成物を投与することを含む。

【0011】

本発明はまた、原発性肝癌、肝細胞癌、肝芽腫、および胆管癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、白血病、および転移性疾患、ならびに無制御な細胞成長を伴う疾患に関連する疾患または状態の治療または予防のための方法に関する。前記方法は、対象に、本発明による化合物または組成物の有効量を投与することを含む。

【0012】

本発明はさらに、原発性肝癌、肝細胞癌、肝芽腫、および胆管癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、白血病、および転移性疾患、ならびに無制御な細胞成長を伴う疾患に関連する疾患または状態の治療または予防のための方法に関し、前記方法は、対象に、１つ以上の本発明による化合物の有効量と賦形剤とを含む組成物を投与することを含む。

【0013】

本発明はまた、無制御な細胞成長に関連する疾患または状態の治療または予防のための方法に関する。前記方法は、対象に、本発明による化合物または組成物の有効量を投与することを含む。

【0014】

本発明はさらに、無制御な細胞成長に関連する疾患または状態の治療または予防のための方法に関し、前記方法は、対象に、１つ以上の本発明による化合物の有効量と賦形剤とを含む組成物を投与することを含む。

【0015】

本発明はまた、例えば、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、およびＥ型肝炎ウイルスを含む肝炎ウイルス、ならびに肝臓に感染する他のウイルス種による感染を伴う疾患の治療または予防のための方法に関し、前記方法は、対象に、本発明による化合物または組成物の有効量を投与することを含む。

【0016】

本発明はさらに、例えば、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、およびＥ型肝炎ウイルスを含む肝炎ウイルス、ならびに肝臓に感染する他のウイルス種による感染を伴う疾患の治療または予防のための方法に関し、前記方法は、対象に、１つ以上の本発明による化合物の有効量と賦形剤とを含む組成物を投与することを含む。

【0017】

本発明はまた、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、およびＥ型肝炎ウイルスに関連する疾患または状態、ならびに肝炎ウイルスならびに肝臓に感染する他のウイルス種による感染を伴う疾患の治療または予防のための方法に関する。前記方法は、対象に、本発明による化合物または組成物の有効量を投与することを含む。

【0018】

本発明はさらに、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、およびＥ型肝炎ウイルスに関連する疾患または状態、ならびに肝炎ウイルスならびに肝臓に感染する他のウイルス種による感染を伴う疾患の治療または予防のための方法に関し、前記方法は、対象に、１つ以上の本発明による化合物の有効量と賦形剤とを含む組成物を投与することを含む。

【0019】

本発明はまた、肝炎ウイルス、ならびに肝臓に感染する他のウイルス種による感染に関連する疾患または状態の治療または予防のための方法に関する。前記方法は、対象に、本発明による化合物または組成物の有効量を投与することを含む。

【0020】

本発明はさらに、肝炎ウイルス、ならびに肝臓に感染する他のウイルスに関連する疾患または状態の治療または予防のための方法に関し、前記方法は、対象に、１つ以上の本発明による化合物の有効量と賦形剤とを含む組成物を投与することを含む。

【0021】

本発明はさらに、本発明の化合物を調製するプロセスに関する。

【0022】

これらおよび他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲を読むことにより当業者に明らかとなろう。本発明における全てのパーセンテージ、比率、および割合は、別段の指定がない限り、重量によるものである。全ての温度は、別段の指定がない限り、摂氏（℃）である。引用される全ての文書は、関連部分が、参照により本明細書に組み込まれ、いずれの文書の引用も、本発明に対して先行する技術であるという承認と解釈されるものではない。

【発明を実施するための形態】

【0023】

本発明の置換アミノチアゾールは、無制御な細胞成長と関連する疾患、例えば、原発性肝癌、肝細胞癌、肝芽腫、および胆管癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、白血病、ならびに転移性疾患を治療および予防することができる。本発明の置換アミノチアゾールはまた、肝炎ウイルス、例えば、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、およびＥ型肝炎ウイルス、ならびに肝臓に感染する他のウイルスによる感染と関連する疾患を治療または予防することができる。本開示の化合物が、肝細胞癌（ＨＣＣ）由来の細胞、ならびに肝芽腫、乳癌細胞、および卵巣癌細胞において、細胞周期の停止およびアポトーシスをもたらすことが発見されている。さらに、感受性細胞、例えば、ＨＣＣ由来の細胞、ならびに肝芽腫、乳癌細胞、および卵巣癌細胞に対する効果が、不可逆的であること、および本開示の化合物が、制御性キナーゼであるＡＫＴ、ｍＴＯＲＣ１、およびｍＴＯＲＣ２による有糸分裂抗アポトーシスシグナル伝達の阻害を通じて機能することがわかっている。さらに、本開示の置換アミノチアゾールは、（肝炎感染を支持する細胞型）等、肝炎ウイルス、例えば、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、およびＥ型肝炎ウイルスによる感染を支持する細胞を破壊し、肝炎ウイルス、例えば、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、およびＥ型肝炎ウイルス、ならびに肝臓に感染する他のウイルス種による感染と関連する疾患の治療および予防のための抗ウイルス剤として機能し得る。

【0024】

理論により制限されることを望むものではないが、本開示の置換アミノチアゾールは、無制御な細胞成長に関連する疾患を緩和、軽減するか、あるいはそれの制御をもたらすことができると考えられる。加えて、また理論により制限されることを望むものではないが、本開示の置換アミノチアゾールは、ウイルスによる肝臓の感染と関連する疾患を緩和、軽減するか、あるいはそれの制御をもたらすことができると考えられる。

【0025】

説明全体を通じて、組成物が、特定の構成要素を有する、含む、もしくは備えるとして記載される場合、またはプロセスが、特定のプロセスステップを有する、含む、もしくは備えるとして記載される場合、本教示の組成物はまた、列挙される構成要素から本質的になるか、もしくはそれらからなること、および本教示のプロセスはまた、列挙されるプロセスステップから本質的になるか、もしくはそれらからなることが企図される。

【0026】

本願において、要素または構成要素は、列挙される要素または構成要素の一覧に含まれる、および／またはそこから選択されると考えられ、要素または構成要素が、列挙される要素または構成要素のうちのいずれか１つであってもよく、列挙される要素または構成要素の２つ以上からなる群から選択されてもよいことを理解されたい。

【0027】

本明細書における単数形の使用は、そうでないことが具体的に記述されない限り、複数形を含む（逆の場合も同様）。さらに、定量値の前に「約」という用語が使用される場合、本教示はまた、そうでないことが具体的に記述されない限り、その特定の定量値そのものを含む。

【0028】

ステップの順序またはある特定の動作を行うための順序は、本教示が動作可能である限りは、重要でないことを理解されたい。さらに、２つ以上のステップまたは動作を、同時に実行してもよい。

【0029】

本明細書に使用される際、「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を意味するものとする。

【0030】

本明細書に使用される際、別段の記述がない限り、「アルキル」および／または「脂肪族」という用語は、単独または置換基の一部として使用されるかにかかわらず、１〜２０個の炭素原子、またはこの範囲の任意の数、例えば、１〜６個の炭素原子もしくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖および分枝鎖の炭素鎖を指す。指定される炭素原子の数（例えば、Ｃ_１−６）は、独立して、アルキル部分、またはより大きなアルキル含有置換基のアルキル部の炭素原子の数を指す。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。アルキル基は、任意に置換され得る。置換アルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、１−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−カルボキシプロピル等が挙げられる。（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノ等、複数のアルキル基を有する置換基の場合、アルキル基は、同じかまたは異なってもよい。

【0031】

本明細書に使用される際、「アルケニル」および「アルキニル」基という用語は、単独または置換基の一部として使用されるかにかかわらず、２つ以上、好ましくは２〜２０個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の炭素鎖を指し、ここで、アルケニル鎖は、鎖内に少なくとも１つの二重結合を有し、アルキニル鎖は、鎖内に少なくとも１つの三重結合を有する。アルケニル基およびアルキニル基は、任意に置換され得る。アルケニル基の非限定的な例には、エテニル、３−プロペニル、１−プロペニル（２−メチルエテニルも同様）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルも同様）、ブテン−４−イル等が挙げられる。置換アルケニル基の非限定的な例には、２−クロロエテニル（２−クロロビニルも同様）、４−ヒドロキシブテン−１−イル、７−ヒドロキシ−７−メチルオクト−４−エン−２−イル、７−ヒドロキシ−７−メチルオクト−３，５−ジエン−２−イル等が挙げられる。アルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロプ−２−イニル（プロパルギルも同様）、プロピン−１−イル、および２−メチル−ヘキシ−４−イン−１−イルが挙げられる。置換アルキニル基の非限定的な例には、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシ−３−イニル、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプト−３−イン−２−イル、５−ヒドロキシ−５−エチルヘプト−３−イニル等が挙げられる。

【0032】

本明細書に使用される際、「シクロアルキル」は、単独または別の基の一部として使用されるかにかかわらず、例えば、３〜１４個の環炭素原子、好ましくは３〜７個もしくは３〜６個の炭素原子、またはさらには３〜４個の環炭素原子を有し、任意で１つ以上（例えば、１、２、もしくは３つ）の二重または３重結合を有する、環化アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む、非芳香族の炭素含有環を指す。シクロアルキル基は、単環式（例えば、シクロへキシル）または多環式（例えば、縮合、架橋、および／もしくはスピロ環系を含有する）であり得、炭素原子は、環系の内側または外側に位置する。シクロアルキル基のいずれの好適な環の位置も、定義された化学構造に共有結合し得る。シクロアルキル環は、任意に置換され得る。シクロアルキル基の非限定的な例には、シクロプロピル、２−メチル−シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、２，３−ジヒドロキシシクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、２，５−ジメチルシクロペンチル、３，５−ジクロロシクロへキシル、４−ヒドロキシシクロへキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキシ−１−イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ［６．２．０］デカニル、デカヒドロナフタレニル、およびドデカヒドロ−１Ｈ−フルオレニルが挙げられる。「シクロアルキル」という用語には、二環式炭化水素環である炭素環式環も含まれ、その非限定的な例には、ビシクロ−［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３−ジメチル［２．２．１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが挙げられる。

【0033】

「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換される、特定の数の炭素原子を有する、分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。ハロアルキル基には、アルキル基の全ての水素がハロゲンと置き換えられている、パーハロアルキル基が含まれる（例えば、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３）。ハロアルキル基は、ハロゲンに加えて、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。ハロアルキル基の例には、限定されないが、フルオロメチル、ジクロロエチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチル基が挙げられる。

【0034】

「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を指し、アルキル基は上に定義された通りである。アルコキシ基は、任意に置換され得る。Ｃ_３−Ｃ_６環状アルコキシとは、３〜６個の炭素原子および少なくとも１つの酸素原子を含有する環を指す（例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）。Ｃ_３−Ｃ_６環状アルコキシ基は、任意に置換され得る。

【0035】

単独または他の基の一部として使用される「アリール」という用語は、本明細書において、不飽和の芳香族単環式６員炭素環または不飽和の芳香族多環式１０〜１４員炭素環として定義される。アリール環は、例えば、それぞれが１つ以上の水素原子と置き換えることが可能な１つ以上の部分で任意に置換される、フェニルまたはナフチル環であり得る。アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチレン−１−イル、ナフチレン−２−イル、４−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−メチルフェニル、２−アミノ−４−フルオロフェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、２−シアノフェニル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−メトキシフェニル、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル、４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル、および６−シアノ−ナフチレン−１−イルが挙げられる。アリール基にはまた、例えば、芳香環および／または飽和もしくは部分飽和環の１つ以上の炭素原子が置換され得る、１つ以上の飽和または部分飽和炭素環（例えば、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル、インダニル）と縮合されたフェニルまたはナフチル環が挙げられる。

【0036】

「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、−アルキル−アリール基を指し、アルキルおよびアリール基は、本明細書に定義される通りである。本発明のアラルキル基は、任意に置換される。アリールアルキル基の例には、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、フルオレニルメチル等が挙げられる。

【0037】

「複素環式」および／または「複素環」および／または「ヘテロシクリル」という用語は、単独または別の基の一部として使用されるかにかかわらず、３〜２０個の原子を有する１つ以上の環として本明細書に定義され、少なくとも１つの環内の少なくとも１つの原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子であり、さらに、ヘテロ原子を含む環は、非芳香環である。２つ以上の縮合環を含む複素環式基において、非ヘテロ原子含有環は、アリールであり得る（例えば、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、クロマニル）。例示的な複素環基は、３〜１４個の環原子を有し、そのうちの１〜５個は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から独立して選択されるヘテロ原子である。複素環基内の１つ以上のＮまたはＳ原子は、酸化され得る。複素環基は、任意に置換され得る。

【0038】

単一の環を有する複素環単位の非限定的な例には、ジアジリニル（ｄｉａｚｉｒｉｎｙｌ）、アジリジニル、ウラゾリル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル（ｉｓｏｘａｚｏｌｉｎｙｌ）、イソキサゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル（ｈｙｄａｎｔｏｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、および１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンが挙げられる。２つ以上の環を有する複素環単位の非限定的な例には、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、およびデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｂ］ピロリルが挙げられる。

【0039】

「ヘテロアリール」という用語は、５〜２０個の原子を有する１つ以上の環として本明細書に定義され、少なくとも１つの環内の少なくとも１つの原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子であり、さらに、ヘテロ原子を含む環のうちの少なくとも１つは、芳香環である。２つ以上の縮合環を含むヘテロアリール基において、非ヘテロ原子含有環は、炭素環（例えば、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン）またはアリール環（例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル）であり得る。例示的なヘテロアリール基は、５〜１４個の環原子を有し、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から独立して選択される、１〜５個のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基内の１つ以上のＮまたはＳ原子は、酸化され得る。ヘテロアリール基は、置換され得る。単一の環を含有するヘテロアリール環の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェンイル、ピリミジニル、２−フェニルピリミジニル、ピリジニル、３−メチルピリジニル、および４−ジメチルアミノピリジニルが挙げられる。２つ以上の環を含有するヘテロアリール環の非限定的な例には、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、シンノリニル、ナフチリジニル、フェナントリジニル、７Ｈ−プリニル、９Ｈ−プリニル、６−アミノ−９Ｈ−プリニル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾリル、１Ｈ−インドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−Ｈ−インドリル、キノキサリニル、５−メチルキノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、８−ヒドロキシ−キノリニル、およびイソキノリニルが挙げられる。

【0040】

上述のヘテロアリール基の１つの非限定的な例は、Ｃ_１−Ｃ_５ヘテロアリールであり、これは、１〜５個の炭素環原子と、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から独立して選択されるヘテロ原子である少なくとも１つの追加の環原子（好ましくは、ヘテロ原子である１〜４個の追加の環原子）とを有する。Ｃ_１−Ｃ_５ヘテロアリールの例には、限定されないが、トリアジニル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、イミダゾール１−イル、１Ｈ−イミダゾール２−イル、１Ｈ−イミダゾール４−イル、イソキサゾリン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イルが挙げられる。

【0041】

別段に示されない限り、２つの置換基が一緒になって指定数の環原子を有する環を形成する（例えば、Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合する窒素（Ｎ）と一緒になって３〜７個の環員を有する環を形成する）場合、環は、炭素原子と、任意で窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から独立して選択される１つ以上の（例えば、１〜３個の）追加のヘテロ原子とを有し得る。環は、飽和または部分飽和であり得、任意で置換され得る。

【0042】

本発明の目的で、単一のヘテロ原子を含む、縮合環単位、ならびにスピロ環式環、二環式環等は、ヘテロ原子含有環に対応する環式ファミリーに属すると見なす。例えば、式

【化8】

を有する１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、本発明の目的では、複素環単位と見なされる。式

【化9】

を有する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンは、本発明の目的では、ヘテロアリール単位と見なされる。縮合環単位が、飽和およびアリールの両方の環内にヘテロ原子を含有する場合、アリール環が優勢となり、環が割り当てられる分類の種類を決定することになる。例えば、式

【化10】

を有する１，２，３，４−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジンは、本発明の目的では、ヘテロアリール単位と見なされる。

【0043】

用語またはそれらの接頭辞語幹のいずれかが置換基の名称に現れるときは常に、その名称は、本明細書に提供される制限を含むものとして解釈される。例えば、「アルキル」もしくは「アリール」という用語、またはそれらの接頭辞語幹のいずれかが、置換基（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）の名称中に現れる場合、その名称は、「アルキル」および「アリール」について提供された制限を含むものとして解釈される。

【0044】

「置換された」という用語は、本明細書全体を通じて使用される。「置換された」という用語は、非環式または環式にかかわらず、本明細書で以下に定義されるように、１つ以上の水素原子が置換基または複数の（例えば１〜１０個の）置換基によって置き換えられた、部分として本明細書に定義される。置換基は、単一の部分の１つまたは２つの水素を同時に置き換えることができる。さらに、これらの置換基は、２つの隣接する炭素上の２つの水素を置き換えて、前記置換基になる新しい部分または単位を形成することができる。例えば、単一の水素原子の置き換えを必要とする置換単位には、ハロゲン、ヒドロキシル等が含まれる。２つの水素原子の置き換えには、カルボニル、オキシミノ等が含まれる。隣接する炭素原子からの２つの水素原子の置き換えには、エポキシ等が含まれる。「置換された」という用語は、ある部分が水素原子のうちの１つ以上が置換基によって置き換えられ得ることを示して、本明細書全体を通じて使用される。部分が、「置換」として記載される場合、任意の数の水素原子が、置き換えられ得る。例えば、ジフルオロメチルは置換Ｃ_１アルキルであり、トリフルオロメチルは置換Ｃ_１アルキルであり、４−ヒドロキシフェニルは置換芳香環であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは置換Ｃ_８アルキルであり、３−グアニジノプロピルは置換Ｃ_３アルキルであり、２−カルボキシピリジニルは置換ヘテロアリールである。

【0045】

本明細書に定義される可変基、例えば、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、複素環、およびヘテロアリール基は、単独または別の基の一部として使用されるかにかかわらず、任意に置換され得る。任意に置換された基は、そのように示される。

【0046】

以下は、ある部分上で水素原子と置換し得る置換基の非限定的な例である：ハロゲン（塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、フッ素（Ｆ）、およびヨウ素（Ｉ））、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−ＮＲ^３Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２ＯＲ^３、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−１４シクロアルキル、アリール、複素環、またはヘテロアリール、ここで、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ、およびＲ^３から独立して選択される１〜１０個（例えば、１〜６個または１〜４個）の基で任意に置換され、Ｒ^３は、各発生時、独立して、水素、−ＯＲ^４、−ＳＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＳＯ_２Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^４、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−６シクロアルキル）、アリール、複素環、もしくはヘテロアリールであるか、または２つのＲ^ｘ単位が、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって任意に置換された炭素環もしくは複素環を形成し、前記炭素環もしくは複素環は３〜７個の環原子を有し、Ｒ^４は、各発生時、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−６シクロアルキル）、アリール、複素環、もしくはヘテロアリールであるか、または２つのＲ^４単位が、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって任意に置換された炭素環もしくは複素環を形成し、前記炭素環もしくは複素環は、好ましくは、３〜７個の環原子を有する。

【0047】

いくつかの実施形態において、置換基は、
ｉ） −ＯＲ^５、例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、
ｉｉ） −Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、例えば、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、
ｉｉｉ） −Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、例えば、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、
ｉｖ） −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、例えば、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、
ｖ） −Ｎ（Ｒ^５）_２、例えば、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、
ｖｉ） ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ、
ｖｉｉ） −ＣＨ_ｅＸ_ｇ、式中、Ｘはハロゲンであり、ｍは０〜２であり、ｅ＋ｇ＝３である、例えば、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、または−ＣＢｒ_３、
ｖｉｉｉ） −ＳＯ_２Ｒ^５、例えば、−ＳＯ_２Ｈ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_５、
ｉｘ） Ｃ_１−Ｃ_６直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、
ｘ） シアノ
ｘｉ） ニトロ、
ｘｉｉ） Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
ｘｉｉｉ） オキソ（＝Ｏ）、
ｘｉｖ） 複素環、ならびに
ｘｖ） ヘテロアリールから選択され、
式中、各Ｒ^５は、独立して、水素、任意に置換されたＣ_１−Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例えば、任意に置換されたＣ_１−Ｃ_４直鎖もしくは分枝鎖アルキル）、または任意に置換されたＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル（例えば、任意に置換されたＣ_３−Ｃ_４シクロアルキル）であるか、あるいは２つのＲ^５単位が、一緒になって３〜７個の環原子を含む環を形成し得る。ある特定の態様において、各Ｒ^５は、独立して、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１−Ｃ_６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルである。

【0048】

本明細書中の種々の箇所において、化合物の置換基は、群または範囲で開示される。説明が、このような群および範囲のメンバーのそれぞれ１つ１つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、「Ｃ_１−６アルキル」という用語は、具体的に、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_５、Ｃ_１−Ｃ_４、Ｃ_１−Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_２、Ｃ_２−Ｃ_６、Ｃ_２−Ｃ_５、Ｃ_２−Ｃ_４、Ｃ_２−Ｃ_３、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_３−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_４、Ｃ_４−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_５、およびＣ_５−Ｃ_６アルキルを個別に開示することを意図する。

【0049】

本発明の目的では、「化合物」、「類似体」、および「主題の組成物」という用語は、本明細書に記載される置換アミノチアゾールと同等の関係にあり、全てのエナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、塩等を含み、また、「化合物」、「類似体」、および「主題の組成物」という用語は、本明細書全体を通じて互換的に使用される。

【0050】

本明細書に記載される化合物は、不斉分子（キラル中心とも称される）を含有し得、本化合物のうちのいくつかは、１つ以上の不斉分子または中心を含有し得、これが、光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーをもたらし得る。本教示および本明細書に開示される化合物には、このようなエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにそれらのラセミ体、および分割された鏡像異性的に純粋なＲおよびＳ立体異性体、ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物、ならびに薬学的に許容される塩が含まれる。光学異性体は、ジアステレオマー塩形成、動的分割、および不斉合成が含まれるがこれらに限定されない、当業者に既知の標準的な手順によって純粋な形態で得ることができる。本教示はまた、アルケニル部分を含有する化合物のシスおよびトランス異性体も包含する（アルケンおよびイミン）。本教示が、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーを含むがこれらに限定されない、当業者に既知の標準的な分離手順によって、純粋な形態で得ることができる、全ての可能性のある位置異性体およびそれらの混合物を包含することも理解されたい。

【0051】

酸性部分を有し得る本教示の化合物の薬学的に許容される塩は、有機および無機塩基を用いて形成することができる。脱プロトン化に利用可能な酸性水素の数に応じて、モノアニオン性およびポリアニオン性の両方の塩が企図される。塩基を用いて形成される好適な塩には、金属塩、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、もしくはマグネシウム塩；アンモニア塩および有機アミン塩、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−、もしくはトリ−低級アルキルアミン（例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−、もしくはジメチルプロピルアミン）、またはモノ−、ジ−、またはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ−、ジ−、もしくはトリエタノールアミン）から形成されるものが含まれる。無機塩基の特定の非限定的な例には、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ_２ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、およびＮａ_３ＰＯ_４が挙げられる。分子内塩もまた、形成され得る。同様に、本明細書に開示される化合物が塩基性部分を含有する場合、塩は、有機酸および無機酸を使用して形成され得る。例えば、塩は、次の酸から形成することができる：酢酸、プロピオン酸、乳酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、およびカンファースルホン酸、ならびに他の薬学的に許容される酸。

【0052】

任意の変数が、任意の構成物質または任意の式において１つを上回って発生する場合、各発生におけるその定義は、他の全ての発生におけるその定義から独立している（例えば、Ｎ（Ｒ^４）_２の場合、各Ｒ^４は、同じであるか、または互いに異なってもよい）。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容可能である。

【0053】

本明細書に使用される「治療する」、「治療している」、および「治療」という用語は、患者が罹患している疑いのある状態を、部分的または完全に軽減、阻害、緩和、および／または改善することを指す。

【0054】

本明細書に使用される際、「治療有効」および「有効用量」とは、所望の生物学的活性または効果を誘起する物質または量を指す。

【0055】

示される場合を除いて、「対象」または「患者」という用語は、互換的に使用され、ヒト患者および非ヒト霊長類、ならびにウサギ、ラット、およびマウス等の実験動物、ならびに他の動物といった、哺乳動物を指す。したがって、本明細書に使用される「対象」または「患者」という用語は、本発明の化合物を投与することができる任意の哺乳動物患者または対象を意味する。本発明の例示的な実施形態において、本発明の方法による治療のための対象患者を識別するために、許容されるスクリーニング方法を用いて、標的となるかもしくは疑いのある疾患もしくは状態と関連する危険因子を判定するか、または対象における既存の疾患もしくは状態の状況を判定する。これらのスクリーニング方法には、例えば、標的となるかまたは疑いのある疾患または状態と関連し得る危険因子を判定するための従来的な精密検査が含まれる。これらおよび他の日常的な方法により、臨床医が、本発明の方法および化合物を使用した治療を必要とする患者を選択することが可能となる。

置換アミノチアゾール

【0056】

本発明の化合物は、置換アミノチアゾールであり、式

【化11】

を有するそれらの全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー形態、ならびに薬学的に許容される塩であって、
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含み、式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖アルキル、イソプロピル、シクロへキシル、臭素、シアノ、

【化12】

からなる群から選択され、Ｒ^２は、水素、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、および

【化13】

からなる群から選択され、Ａｒ^１は、フェニル、

【化14】

からなる群から選択され、Ａｒ^２は、フェニル、

【化15】

からなる群から選択される、全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー形態、ならびに薬学的に許容される塩を含む。

【0057】

構造

【化16】

の化合物は、式（Ｉ）の新規化合物から除外される。

【0058】

本発明はまた、構造

【化17】

の化合物の使用の新規な方法を対象とする。

【0059】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、水素である。

【0060】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_９直鎖アルキルである。

【0061】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、メチルである。

【0062】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、エチルである。

【0063】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、ペンチルである。

【0064】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、ノニルである。

【0065】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、イソプロピルである。

【0066】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、シクロへキシルである。

【0067】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、臭素である。

【0068】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、シアノである。

【0069】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

【化18】

である。

【0070】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

【化19】

である。

【0071】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

【化20】

である。

【0072】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

【化21】

である。

【0073】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

【化22】

である。

【0074】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

【化23】

である。

【0075】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

【化24】

である。

【0076】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

【化25】

である。

【0077】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

【化26】

である。

【0078】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

【化27】

である。

【0079】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

【化28】

である。

【0080】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

【化29】

である。

【0081】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、水素である。

【0082】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、メチルである。

【0083】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、イソプロピルである。

【0084】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、ｔｅｒｔ−ブチルである。

【0085】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、ベンジルである。

【0086】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

【化30】

である。

【0087】

いくつかの実施形態において、Ａｒ^１は、ペンチルである。

【0088】

いくつかの実施形態において、Ａｒ^１は、

【化31】

である。

【0089】

いくつかの実施形態において、Ａｒ^１は、

【化32】

である。

【0090】

いくつかの実施形態において、Ａｒ^１は、

【化33】

である。

【0091】

いくつかの実施形態において、Ａｒ^１は、

【化34】

である。

【0092】

いくつかの実施形態において、Ａｒ^１は、

【化35】

である。

【0093】

いくつかの実施形態において、Ａｒ^１は、

【化36】

である。

【0094】

いくつかの実施形態において、Ａｒ^１は、

【化37】

である。

【0095】

いくつかの実施形態において、Ａｒ^１は、

【化38】

である。

【0096】

いくつかの実施形態において、Ａｒ^２は、フェニルである。

【0097】

いくつかの実施形態において、Ａｒ^２は、

【化39】

である。

【0098】

いくつかの実施形態において、Ａｒ^２は、

【化40】

である。

【0099】

いくつかの実施形態において、Ａｒ^２は、

【化41】

である。

【0100】

いくつかの実施形態において、Ａｒ^２は、

【化42】

である。

【0101】

いくつかの実施形態において、Ａｒ^２は、

【化43】

である。

【0102】

いくつかの実施形態において、Ａｒ^２は、

【化44】

である。

【0103】

いくつかの実施形態において、Ａｒ^２は、

【化45】

である。

【0104】

いくつかの実施形態において、Ａｒ^２は、

【化46】

である。

【0105】

いくつかの実施形態において、Ａｒ^２は、

【化47】

である。

【0106】

いくつかの実施形態において、Ａｒ^２は、

【化48】

である。

【0107】

いくつかの実施形態において、Ａｒ^２は、

【化49】

である。

【0108】

例示的な実施形態には、式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態が含まれ、

【化50】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ａｒ^１およびＡｒ^２の非限定的な例は、本明細書において以下の表１に定義される。

【表1】

【0109】

本発明の化合物を命名し本明細書において言及する方式を示す目的で、式

【化51】

を有する化合物は、
化学名Ｎ−（ピラジン−２−イル）−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを有する。

【0110】

本発明の化合物を命名し本明細書において言及する方式を示す目的で、式

【化52】

を有する化合物は、
化学名（４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イル）酪酸メチルを有する。

【0111】

本発明の目的で、ラセミ式で示される化合物は、２つのエナンチオマーのいずれかもしくはそれらの混合物が同等、または第２のキラル中心が存在する場合は、全てのジアステレオマーが同等の関係にある。

【0112】

本明細書に提供される実施形態の全てにおいて、好適な任意の置換基の例は、特許請求される本発明の範囲を制限することを意図するものではない。本発明の化合物は、本明細書に提供される置換基のいずれか、または置換基の組み合わせを含有し得る。

プロセス

【0113】

本発明はさらに、本発明の化合物を調製するためのプロセスに関する。本教示の化合物は、本明細書に概説される手順に従って、市販入手可能な出発物質、文献において既知の化合物、または容易に調製される中間体から、有機化学の分野の当業者に既知の標準的な合成方法および手順を採用することによって調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基の形質転換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連科学文献または当該技術分野の標準的な教本から容易に得ることができる。典型的または好ましいプロセスの条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質の比率、溶媒、圧力等）が与えられる場合、別段に記述されない限り、他のプロセス条件もまた使用可能であることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒に応じて多様であり得るが、このような条件は、日常的な最適化手順により当業者によって決定され得る。有機合成の分野の当業者であれば、提示される合成ステップの性質および順序が、本明細書に記載される化合物の形成を最適化する目的で多様であり得ることを認識するであろう。

【0114】

本明細書に記載されるプロセスは、当該技術分野で既知の任意の好適な方法により監視することができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分析法（例えば、^１Ｈまたは^１３Ｃ）、赤外線分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ可視）、質量分析法等の分光分析手段によって、または、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）等のクロマトグラフィーによって、監視することができる。

【0115】

本化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に判定することができる。保護基の化学は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１）に見出すことができ、その全開示は、全ての目的で参照により本明細書に組み込まれる。

【0116】

本明細書に記載される反応またはプロセスは、有機合成の当業者によって容易に選択することができる好適な溶媒中で実行され得る。好適な溶媒は、典型的に、反応が実行される温度、すなわち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点の範囲に及び得る温度において、反応物質、中間体、および／または生成物と実質的に反応しない。所定の反応は、１つの溶媒または１つを上回る溶媒の混合物中で実行され得る。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒を選択することができる。

【0117】

以下に提供される実施例は、本発明の例示的な化合物を調製するための代表的な方法を提供する。当業者であれば、本発明の化合物を調製するために、当業者に既知の適切な試薬、出発物質、および精製方法を代用する方法を理解するであろう。

【0118】

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚ ＩＮＯＶＡ ＶＡＲＩＡＮ分光計で記録した。化学シフト値は、ｐｐｍで示し、内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を参照する。ピークパターンは、次の様に示す：ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、およびｄｄは二重線の二重線。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。質量スペクトルは、１２００ Ａｌｉｇｅｎｔ ＬＣ−ＭＳ分光器（ＥＳ−ＡＰＩ，Ｐｏｓｉｔｉｖｅ）で得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを、本明細書に本明細書に記載される溶媒系を使用して、シリカゲル１００−２００メッシュ上で行った。

【0119】

実施例は、式（Ｉ）の代表的な化合物を調製する方法を提供する。当業者であれば、本発明のさらなる化合物を調製するために、当業者に既知の適切な試薬、出発物質、および精製方法を代用する方法を理解するであろう。

【0120】

実施例１：１−（ピリミジン−２−イル）チオ尿素の合成：

【化53】

【0121】

０℃、アルゴン雰囲気下で、無水酢酸エチル（３０ｍＬ）中のチオシアン酸カリウム（３．３１ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水酢酸エチル（３０ｍＬ）中のフルオレニルメチルオキシ−塩化カルボニル（８．００ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。添加後に、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ヘキサン＝４０：６０）を通して精製して、無色の油として５．００ｇの純粋な生成物Ｏ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）カルボンイソチオシアナチデートを得た。

【0122】

トルエン（８０ｍＬ）中のＯ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）カルボンイソチオシアナチデート（５．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびピリミジン−２−アミン（１．６１ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の反応混合物を、４時間還流させた。次いで、それを濾過し、トルエンで洗浄して、白色の固体として６．００ｇの生成物１−Ｆｍｏｃ−３−（ピリミジン−２−イル）チオ尿素を得、これをさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。

【0123】

ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の１−Ｆｍｏｃ−３−（ピリミジン−２−イル）チオ尿素（６．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ピペリジン（２４ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で２０時間撹拌し、次いで、濾過してジクロロメタンで洗浄した。粗生成物を、１０分間水（５０ｍＬ）中にスラリー化し、濾過し、水で洗浄して、真空下で乾燥させて、白色の固体として２．３５ｇの純粋な生成物１−（ピリミジン−２−イル）チオ尿素を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．５７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．２０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．１３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．１４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ）．

【0124】

実施例２：１−（ピラジン−２−イル）チオ尿素の合成。

【化54】

【0125】

１−（ピラジン−２−イル）チオ尿素を、実施例１と同じ方式でピラジン−２−イルアミンから合成し、白色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．８３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．９４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．０８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．５２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．２３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ）．

【0126】

実施例３：１−（ピリミジン−４−イル）チオ尿素の合成。

【化55】

【0127】

１−（ピリミジン−４−イル）チオ尿素を、実施例１と同じ方式でピリミジン−４−イルアミンから合成し、白色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．８３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．２８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．２９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．７８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ）．

【0128】

実施例４：１−（５−クロロピリミジン−２−イル）チオ尿素の合成。

【化56】

【0129】

１−（５−クロロピリミジン−２−イル）チオ尿素を、実施例１と同じ方式で５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミンから合成し、白色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．８８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．９０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．２０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．７２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ）．

【0130】

実施例５：１−（５ブロモピリミジン−２−イル）チオ尿素の合成。

【化57】

【0131】

１−（５ブロモピリミジン−２−イル）チオ尿素を、実施例１と同じ方式で５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミンから合成し、白色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．８５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．８９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．２１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．７７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ）．

【0132】

実施例６：１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）チオ尿素の合成。

【化58】

【0133】

１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）チオ尿素を、実施例１と同じ方式で４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミンから合成し、生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．８５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．９７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ）．

【0134】

実施例７：１−（４−メチルピリミジン−２−イル）チオ尿素の合成。

【化59】

【0135】

塩化ベンゾイル（１．７４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、室温で乾燥アセトン（２０ｍＬ）中のチオシアン酸アンモニウム（１．９０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。それを１５分間加熱還流し、次いで、４−メチルピリミジン−２−アミン（１．０９ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。還流を、３０分間継続した。冷却した後、反応混合物を氷上に注ぎ、３０分間撹拌した。沈殿物を、濾過によって収集し、水で洗浄し、次いで、８０℃で３０分間、２Ｎの水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）中で加水分解した。室温に冷却し、氷冷の６ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）に注いだ。ｐＨを、粉末の炭酸ナトリウムで８〜９に調節した。粗生成物を濾過によって収集し、水で洗浄した。それをさらに、ジクロロメタン中にスラリー化し、濾過して、白色の固体として３４０ｍｇの化合物１−（４−メチルピリミジン−２−イル）チオ尿素を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．３９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．０９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３）．

【0136】

実施例７：１−（６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）チオ尿素の合成。

【化60】

【0137】

１−（６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）チオ尿素の合成を、実施例７と同じ方式で６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミンから合成して、白色の固体の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．７３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．０６（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２），７．６９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），２．３７（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３）．

【0138】

実施例８：１−（ピリミジン−２−イル）チオ尿素の合成。

【化61】

【0139】

０℃、アルゴン雰囲気下で、無水酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、５０ｍＬ）中のチオシアン酸カリウム（４．２８ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水酢酸エチル（５０ｍＬ）中のフルオレニルメチルオキシ−塩化カルボニル（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、１０．３５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。添加後に、反応混合液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、ヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、シリカゲルパッドを通して濾過し、ジクロロメタンとヘキサンの混合物（２５：７５、２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、淡黄色の油として粗製Ｏ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）カルボンイソチオシアナチデートを得、これをトルエン（１００ｍＬ）中に溶解し、続いてピリミジン−２−アミン（３．６２ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を添加した。それを４時間還流させ、濾過し、トルエン（１００ｍＬ）で洗浄して、１−Ｆｍｏｃ−３−（ピリミジン−２−イル）チオ尿素を得、これをジクロロメタン（１００ｍＬ）中に懸濁し、ピペリジン（２４ｍＬ）で処理した。室温で１２時間撹拌した後、混合物を濾過し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで水（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、薄茶色の固体として４．４５ｇの純粋な生成物１−（ピリミジン−２−イル）チオ尿素を得た。

【0140】

実施例８：１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オンの合成。

【化62】

【0141】

−１５℃を下回るアルゴン雰囲気下で、無水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の２−シアノピリジン（１．０４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化イソブチルマグネシウム（ジエチルエーテル中２Ｍ、６．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加後に、反応混合物を、この温度で１時間撹拌し、次いで、３時間にわたって室温まで温めた。０℃において２ＮのＨＣｌ（６ｍＬ）で反応停止処理を行い、さらに１５分間撹拌した。ｐＨを、２ＮのＮａＯＨで８〜９に調節した。混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：９６〜１６：８４）を通して精製して、無色の油として１．４０ｇの生成物１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６８（ｄｔ，Ｊ＝４．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），３．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯ），２．３４−２．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ_３）_２）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝１６４．

【0142】

実施例９：１−（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）エタノンの合成。

【化63】

【0143】

１−（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）エタノンを、実施例８と同じ方式で、３，５−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリルおよび臭化メチルマグネシウムから合成して、無色の油として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．３３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），２．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．５６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．３６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝１５０．

【0144】

実施例１０：１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エタノンの合成。

【化64】

【0145】

１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エタノンを、実施例８と同じ方式で、６−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリルおよび臭化メチルマグネシウムから合成して、固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．７２−７．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），４．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＯＡｒ），２．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝１５２．

【0146】

実施例１１：１−（キノリン−２−イル）エタノンの合成。

【化65】

【0147】

１−（キノリン−２−イル）エタノンを、実施例８と同じ方式で、キノリン−２−カルボニトリルおよび臭化メチルマグネシウムから合成して、白色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８２−７．７６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．６８−７．６２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），２．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＯ）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝１７２．

【0148】

実施例１２：１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オンの合成。

【化66】

【0149】

１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オンを、実施例８と同じ方式で、ピリジン−２−カルボニトリルおよび臭化エチルマグネシウムから合成して、淡黄色の油として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６８（ｄｔ，Ｊ＝４．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．４９−７．４４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），３．２５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_３）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝１３６．

【0150】

実施例１３：１−（ピリジン−２−イル）ブタン−１−オンの合成。

【化67】

【0151】

１−（ピリジン−２−イル）ブタン−１−オンを、実施例８と同じ方式で、ピリジン−２−カルボニトリルおよび臭化プロピルマグネシウムから合成して、無色の油として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６８（ｄｑ，Ｊ＝５．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．０４（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯ），１．８１−１．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_３）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝１５０．

【0152】

実施例１４：１−（ピリジン−２−イル）ヘプタン−１−オンの合成。

【化68】

【0153】

１−（ピリジン−２−イル）ヘプタン−１−オンを、実施例８と同じ方式で、ピリジン−２−カルボニトリルおよび臭化へキシルマグネシウムから合成して、無色の油として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６８（ｄｑ，Ｊ＝４．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．０４（ｄｔ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯ），１．７６−１．６８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），１．４２−１．２６（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ_２），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_３）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝１９２．

【0154】

実施例１５：２−シクロへキシル−１−（ピリジン−２−イル）エタノンの合成。

【化69】

【0155】

２−シクロへキシル−１−（ピリジン−２−イル）エタノンを、実施例８と同じ方式で、ピリジン−２−カルボニトリルおよび臭化シクロへキシルメチルマグネシウムから合成して、無色の油として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６８（ｄｔ，Ｊ＝３．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），３．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯ），２．０４−２．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．７８−１．０２（ｍ，１０Ｈ，５ｘＣＨ_２）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝２０４．

【0156】

実施例１６：１−（ピリジン−２−イル）ウンデカン−１−オンの合成。

【化70】

【0157】

１−（ピリジン−２−イル）ウンデカン−１−オンを、実施例８と同じ方式で、ピリジン−２−カルボニトリルおよび臭化ウンデカニルマグネシウムから合成して、無色の油として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６８（ｄｑ，Ｊ＝４．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．０４（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯ），１．７５−１．６８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），１．３５−１．２３（ｍ，１４Ｈ，７ｘＣＨ_２），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_３）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝２４８．

【0158】

実施例１７：エチル３−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソプロパン酸の合成。

【化71】

【0159】

エタノール（４０ｍＬ）中の６−メチルピコリン酸（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）および濃硫酸（約９８％、０．６ｍＬ）の反応混合物を、２４時間還流させた。過剰なエタノールを蒸発させ、続いて、０℃で水（２０ｍＬ）を添加した。ｐＨを、粉末の重炭酸ナトリウムで９に調節した。次いで、混合物を、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×３回）、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、無色の油として１．２０ｇのエチル６−メチルピコリン酸を得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝１６６．

【0160】

トルエン（１０ｍＬ）中の無水酢酸エチル（１ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温においてナトリウムエトキシド（４４９ｍｇ、６．６ｍｇ）で処理した。混合物を、アルゴン雰囲気下で１時間撹拌し、次いで、エチル６−メチルピコリン酸（４９９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２０時間加熱還流した。室温に冷却した後、酢酸で酸性化し（ｐＨ＝６）、続いて、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０〜２０：８０）を通して精製して、淡黄色の油として４４０ｍｇの化合物、エチル３−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソプロパン酸を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），４．２３−４．１６（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ_２），２．５９（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_３）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝２０８．

【0161】

実施例１８：エチル３−（４−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソプロパン酸の合成。

【化72】

【0162】

エチル３−（４−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソプロパン酸を、実施例１７と同じ方式で、４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸から合成して、淡黄色の油として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．９０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），４．２３−４．１６（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ_２），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_３）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝２０８．

【0163】

実施例１９：２−ブロモ−１−（ピリジン−２−イル）エタノン臭化水素酸塩の合成。

【化73】

【0164】

０℃で４８％臭化水素酸（２．２６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および酢酸（２２ｍＬ）の混合物中の２−アセチルピリジン（２．４２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（１．１３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、７５℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）で希釈し、一晩撹拌した。生成物を、濾過によって収集し、テトラヒドロフランで洗浄し、真空下で乾燥させた。５．３８ｇの２−ブロモ−１−（ピリジン−２−イル）エタノン臭化水素酸を、白色の固体として得た。

【0165】

実施例２０：４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成。

【化74】

【0166】

エタノール（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（ピリジン−２−イル）エタノン臭化水素酸（１．６９ｇ、６ｍｍｏｌ）、１−（ピリミジン−２−イル）チオ尿素（０．９３ｇ、６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１時間還流させた。室温に冷却した後、反応混合物に、水（１００ｍＬ）で反応停止処理を行い、さらに２時間撹拌した。粗生成物を、濾過によって収集し、メタノール中での再結晶化によってさらに精製した。白色の固体として、１．１４ｇの化合物４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．８８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．６１−８．５９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．７５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝２５６。４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンは、さらに、次の手順を使用してＨＣｌ塩に変換することが可能であった：メタノール（１０ｍＬ）中の４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（１０２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４ＭのＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中、１ｍＬ）で処理した。次いで、それを加熱還流し、反応混合物は透明な溶液となった。溶媒を蒸発により除去し、得られた残渣を、酢酸エチル中で再結晶化させることによりさらに精製して、１３０ｍｇのＨＣｌ塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．７１−８．６７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．３３−８．２４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．０９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝２５６．

【0167】

実施例２１：Ｎ，４−ジフェニルチアゾール−２−アミンの合成。

【化75】

【0168】

Ｎ，４−ジフェニルチアゾール−２−アミンを、実施例２０と同じ方式で、２−ブロモ−１−フェニル−エタノンおよびフェニル−チオ尿素から合成して、淡黄色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．８８−７．８４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．５５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４３−７．２８（ｍ，７Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．１０−７．０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝２５３．

【0169】

実施例２２：Ｎ−フェニル−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成。

【化76】

【0170】

Ｎ−フェニル−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを、実施例２０と同じ方式で、２−ブロモ−１−ピリジン−２−イル−エタノンおよびフェニル−チオ尿素から合成して、淡黄色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６２−８．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．４４−７．３４（ｍ，６Ｈ，５ｘＣＨ_ａｒおよびＮＨの重複），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．１１−７．０６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝２５４．

【0171】

実施例２３：４−フェニル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成。

【化77】

【0172】

４−フェニル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを、実施例２０と同じ方式で、２−ブロモ−１−フェニル−エタノンおよびピリミジン−２−イル−チオ尿素から合成して、白色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．８０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．９２−７．８９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．５２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．０３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝２５５．

【0173】

実施例２４：Ｎ，４−ジ（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成。

【化78】

【0174】

Ｎ，４−ジ（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを、実施例２０と同じ方式で、２−ブロモ−１−ピリジン−２−イル−エタノンおよびピリジン−２−イル−チオ尿素から合成して、白色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．４５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．７４−７．７１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．６５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝２５５．

【0175】

実施例２５：４−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成。

【化79】

【0176】

４−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを、実施例２０と同じ方式で、２−ブロモ−１−ピリジン−３−イル−エタノンおよびピリミジン−２−イル−チオ尿素から合成して、灰色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．９３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．１４−９．１３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．２５−８．２１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．７０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．０４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝２５６．

【0177】

実施例２６：４−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成。

【化80】

【0178】

４−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを、実施例２０と同じ方式で、２−ブロモ−１−ピリジン−４−イル−エタノンおよびピリミジン−２−イル−チオ尿素から合成して、灰色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．９３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８５−７．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．０５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝２５６．

【0179】

実施例２７：Ｎ−（ピラジン−２−イル）−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成。

【化81】

【0180】

Ｎ−（ピラジン−２−イル）−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを、実施例２０と同じ方式で、２−ブロモ−１−ピリジン−２−イル−エタノンおよびピリミジン−２−イル−チオ尿素から合成して、茶色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．８７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．６０−８．５７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．９６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．７３（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝２５６．

【0181】

実施例２８：４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミンの合成。

【化82】

【0182】

４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）チアゾール−２−アミンを、実施例２０と同じ方式で、２−ブロモ−１−ピリジン−２−イル−エタノンおよびピリミジン−４−イル−チオ尿素から合成して、茶色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．９１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．８４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．６０−８．５７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８７（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝２５６．

【0183】

実施例２９：４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成。

【化83】

【0184】

４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを、実施例２０と同じ方式で、２−ブロモ−１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エタノンおよびピリミジン−２−イル−チオ尿素から合成して、灰色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．９２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．６５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．７５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．０５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝３３４．

【0185】

実施例３０：４−（４−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成。

【化84】

【0186】

４−（４−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを、実施例２０と同じ方式で、２−ブロモ−１−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノンおよびピリミジン−２−イル−チオ尿素から合成して、濃灰色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．８１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８２（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．７０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．０４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），２．３６（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝２７０．

【0187】

実施例３１：４−（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成。

【化85】

【0188】

４−（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを、実施例２０と同じ方式で、２−ブロモ−１−（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル）−エタノンおよびピリミジン−２−イル−チオ尿素から合成して、淡灰色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．７０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．２４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．４６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．４１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．０２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），２．５２（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），２．２７（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝２８４．

【0189】

実施例３２：６−（２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−オール二塩酸塩の合成。

【化86】

【0190】

６−（２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−オール二塩酸塩を、実施例２０と同じ方式で、２−ブロモ−１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−エタノン二塩酸塩およびピリミジン−２−イル−チオ尿素から合成して、灰色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．９３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．６４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．９２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．０５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），６．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），６．３３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝２７２．

【0191】

実施例３３：Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−４−（キノリン−２−イル）チアゾール−２−アミン二塩酸塩の合成。

【化87】

【0192】

Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−４−（キノリン−２−イル）チアゾール−２−アミン二塩酸塩を、実施例２０と同じ方式で、２−ブロモ−１−キノリン−２−イル−エタノン二塩酸塩およびピリミジン−２−イル−チオ尿素から合成して、灰色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．７０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．５６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝３０６．

【0193】

実施例３４：Ｎ−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成。

【化88】

【0194】

Ｎ−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを、実施例２０と同じ方式で、２−ブロモ−１−ピリジン−２−イル−エタノンおよび（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−チオ尿素から合成して、白色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．１１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．７４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．７６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．３１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝２９０．

【0195】

実施例３５：Ｎ−（５ブロモピリミジン−２−イル）−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成。

【化89】

【0196】

Ｎ−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを、実施例２０と同じ方式で、２−ブロモ−１−ピリジン−２−イル−エタノンおよび（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−チオ尿素から合成して、白色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．７９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．５８−８．５７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．７７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝３３４．

【0197】

実施例３６：Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成。

【化90】

【0198】

Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを、実施例２０と同じ方式で、２−ブロモ−１−ピリジン−２−イル−エタノンおよび（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−チオ尿素から合成して、灰色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．７４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．５７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．７１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝２７０．

【0199】

実施例３７：４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成。

【化91】

【0200】

４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを、実施例２０と同じ方式で、２−ブロモ−１−ピリジン−２−イル−エタノンおよび（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−チオ尿素から合成して、灰色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．４２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．９８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．５８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８９−７．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．４８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．３１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝３２４．

【0201】

実施例３８：６−メチル−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの合成。

【化92】

【0202】

６−メチル−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを、実施例２０と同じ方式で、２−ブロモ−１−ピリジン−２−イル−エタノンおよび（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−チオ尿素から合成して、薄茶色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝３２５．

【0203】

実施例３９：５−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成。

【化93】

【0204】

５−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを、実施例２０と同じ方式で、２−ブロモ−１−ピリジン−２−イル−プロパン−１−オンおよびピリミジン−２−イル−チオ尿素から合成して、灰色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．６３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．０１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），２．７２（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝２７０．

【0205】

実施例４０：５−エチル−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成。

【化94】

【0206】

５−エチル−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを、実施例２０と同じ方式で、２−ブロモ−１−ピリジン−２−イル−ブタン−１−オンおよびピリミジン−２−イル−チオ尿素から合成して、灰色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．６１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．６２−８．５９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．０１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），２．４９−２．４８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ_２，ＤＭＳＯのピークと重複），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_３）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝２８４．

【0207】

実施例４１：５−イソプロピル−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成。

【化95】

【0208】

５−イソプロピル−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを、実施例２０と同じ方式で、２−ブロモ−３−メチル−１−ピリジン−２−イル−ブタン−１−オンおよびピリミジン−２−イル−チオ尿素から合成して、淡灰色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．９５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．６７−８．６６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），４．３５−４．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ_３）_２）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝２９８．

【0209】

実施例４２：５−ペンチル−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成。

【化96】

【0210】

５−ペンチル−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを、実施例２０と同じ方式で２−ブロモ−１−ピリジン−２−イル−ヘプタン−１−オンおよびピリミジン−２−イル−チオ尿素から合成して、灰色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．０７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．６６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．１６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），６．８９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＣＨ_２），０．８９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_３）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝３２６．

【0211】

実施例４３：５−シクロへキシル−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミン二塩酸塩の合成。

【化97】

【0212】

５−シクロへキシル−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミン二塩酸塩を、実施例２０と同じ方式で、２−ブロモ−２−シクロへキシル−１−ピリジン−２−イル−エタノン二塩酸塩およびピリミジン−２−イル−チオ尿素から合成して、淡黄色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．６３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．０５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），３．５８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．０２−１．２９（ｍ，１０Ｈ，５ｘＣＨ_２）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝３３８．

【0213】

実施例４４：５−ノニル−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成。

【化98】

【0214】

５−ノニル−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを、実施例２０と同じ方式で、２−ブロモ−１−ピリジン−２−イル−ウンデカン−１−オンおよびピリミジン−２−イル−チオ尿素から合成して、銀白色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．７０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＣＨ_２），１．７７−１．６９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），１．４０−１．２５（ｍ，１２Ｈ，６ｘＣＨ_２），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_３）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝３８２．

【0215】

実施例４５：Ｎ−イソプロピル−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成。

【化99】

【0216】

ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１２ｍｇ。０．３ｍｍｏｌ）を添加し、２分後に２−ヨードプロパン（２０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を、２４時間継続した。反応物に、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で反応停止処理を行い、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×３回）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０）を通して精製して、白色の固体として５４ｍｇの化合物Ｎ−イソプロピル−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．７７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．１９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），６．８５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），５．８５（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ_３）_２）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝２９８．

【0217】

実施例４６：Ｎ−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成。

【化100】

【0218】

Ｎ−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを、実施例４５と同じ方式で、４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンおよびヨードメタンから合成して、５０％の収率で、白色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６４−８．６０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．１８−８．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．７２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），６．９０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），４．０７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝２７０．

【0219】

実施例４７：Ｎ−ベンジル−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成。

【化101】

【0220】

Ｎ−ベンジル−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを、実施例４５と同じ方式で、４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンおよび臭化ベンジルから合成して、白色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６２−８．６０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．７５−７．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．２９−７．１５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_ａｒ，ＣＨＣｌ_３のピークと重複），６．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），５．９８（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ_２Ａｒ）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝３４６．

【0221】

実施例４８：２−（（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）エタノールの合成。

【化102】

【0222】

２−（（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）エタノールを、実施例４５と同じ方式で、４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンおよび２−ブロモエタノールから合成して、白色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６３−８．６０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．７９−７．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），６．９３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ_２），４．７１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），４．２０−４．１５（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ_２）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝３００．

【0223】

実施例４９：５−ブロモ−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成。

【化103】

【0224】

酢酸（２ｍＬ）中の４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（１０２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で臭素を添加した。撹拌を、２時間継続し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。粗生成物を、濾過によって収集し、酢酸エチル中で再結晶化させて、黄色の固体として１３０ｍｇの５−ブロモ−４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．７３−８．６７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．１０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．５７−７．５３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．１１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝３３４．

【0225】

実施例５０：（４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イル）メタノールの合成。

【化104】

【0226】

封管において、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の４−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ホルムアルデヒド水溶液（３６．５％、２ｍＬ）で処理し、次いで、トリエチルアミン（０．６ｍＬ）で処理した。これを、１２時間１３０℃に加熱し、次いで、冷却して濃縮した。残渣に、水（２０ｍＬ）で反応停止処理を行い、撹拌し、濾過して、生成物を得、これを水および酢酸エチルで順に洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。白色の固体として、５５ｍｇの純粋な化合物（４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イル）メタノールを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．６３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．６３−８．５９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．０２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），５．８１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），５．０３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ_２Ａｒ）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝２８６．

【0227】

実施例５１：（４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イル）酢酸メチルの合成。

【化105】

【0228】

１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ、５ｍＬ）中の（４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イル）メタノール（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ピリジン（８１μＬ、１ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、室温で無水酢酸（３８μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これを５時間加熱還流した。冷却した後、反応物に、水（５０ｍＬ）で反応停止処理を行い、ｐＨを、粉末の炭酸ナトリウムを使用することによって１０に調節し、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×４回）。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮した。結果として得られた残渣を、酢酸エチル中に懸濁し、濾過し、さらに酢酸エチルで洗浄した。白色の固体として２８ｍｇの（４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イル）酢酸メチル。ＭＳ：ＭＨ＋＝２８１

【0229】

実施例５２：（４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イル）酪酸メチルの合成。

【化106】

【0230】

（４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イル）酪酸メチルを、実施例４９と同じ方式で、（４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イル）メタノールおよび無水酪酸から合成して、５７％の収率で、黄色がかった白色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．８４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．６８−８．６４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．２０（ｄｔ，Ｊ＝６．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），６．９３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），５．８５（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ_２Ｏ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯ），１．７４−１．６７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ，ＣＨ_３）．ＭＳ：ＭＮａ^＋＝３７８．

【0231】

実施例５３：エチル４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸塩の合成。

【化107】

【0232】

０℃で、ＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）中のエチル３−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（１．１６ｇ、６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭素（３３９μＬ、６．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、まず、４０℃で１時間撹拌し、次いで、７０℃でさらに１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗製エチル２−ブロモ−３−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸臭化水素酸塩を得た。

【0233】

エタノール（２０ｍＬ）中の粗製エチル２−ブロモ−３−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸臭化水素酸塩、１−（ピリミジン−２−イル）チオ尿素（６１７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．９４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１時間還流させた。室温に冷却した後、反応混合物に、水（２００ｍＬ）で反応停止処理を行い、３０分間撹拌した。次いで、それを濾過し、固体を収集し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１、２０ｍＬ）中でスラリー化した。濾過して、真空下で乾燥させた後、赤褐色の固体として９１０ｍｇのエチル４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸塩が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．６０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．１４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ_２），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_３）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝３２８．

【0234】

実施例５４：エチル４−（４−メチルピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸塩の合成。

【化108】

【0235】

エチル４−（４−メチルピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸塩を、実施例５３と同じ方式で、ピリミジン−２−イル−チオ尿素および３−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルから合成して、灰色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．７２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．６２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），６．９８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ_２），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_３）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝３４２．

【0236】

実施例５５：エチル４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸塩の合成。

【化109】

【0237】

エチル４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸塩を、実施例５３と同じ方式で、ピリミジン−２−イル−チオ尿素および３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルから合成して、赤褐色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．９５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），６．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ_２），２．６６（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_３）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝３４２．

【0238】

実施例５６：エチル２−（（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸塩の合成。

【化110】

【0239】

エチル２−（（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸塩を、実施例５３と同じ方式で、（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−チオ尿素および３−オキソ−３−ピリジン−２−イル−プロピオン酸エチルエステルから合成して、赤褐色の固体として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．４３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８２−７．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．３２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ_２），２．５６（ｓ，３Ｈ，ＡｒＣＨ_３），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_３）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝３４２．

【0240】

実施例５７：４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸の合成。

【化111】

【0241】

テトラヒドロフラン／ＣＨ_３ＯＨ／Ｈ_２Ｏ（５：５：１、１６．５ｍＬ）中のエチル４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸塩（４３５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３９１ｍｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６時間還流させた。冷却した後、溶媒を蒸発させ、水（２０ｍＬ）を添加して残渣を溶解した。ｐＨを、６ＭのＨＣｌ水溶液で６に調節し、混合物を、４℃で１６時間おいた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、薄茶色の固体として３８５ｍｇの４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸を得た。ＭＳ：ＭＮａ^＋＝３２２．

【0242】

実施例５８：メチル４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸塩の合成。

【化112】

【0243】

メタノール（１０ｍＬ）中の４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、濃硫酸（約９８％、２滴）で処理した。反応混合物を、４日間還流させた。冷却した後、溶媒を蒸発させ、水（２０ｍＬ）を添加した。ｐＨを、飽和重炭酸ナトリウムで８に調節し、混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ×４回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで蒸発させて、白色の固体として２６ｍｇのメチル４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．６０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．４１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．１４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），３．６７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝３１４．

【0244】

実施例５９：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸塩の合成。

【化113】

【0245】

トルエン（２ｍＬ）中の４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１２０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間加熱還流した。冷却した後、水（２０ｍＬ）で反応停止処理を行い、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０）によって精製して、白色の固体として１２ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボン酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．０９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），１．５５（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ_３）_３），１．３１（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ_３）_３）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝４１２．

【0246】

実施例６０：４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミドの合成。

【化114】

【0247】

封管において、メタノール（５ｍＬ）中、７ＭのＮＨ_３溶液中のエチル４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸塩（１６ｍｇ、０．０５ｍｇ）の懸濁液を、７日間８０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで洗浄して、純粋なアミドを得た。それをメタノール中に懸濁し、ジオキサン（０．４ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処置し、加熱還流させた。溶媒を、蒸発によって除去し、粗生成物を、酢酸エチルで洗浄して、淡黄色の固体として１７ｍｇの４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．９３−８．８９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．７１−８．６３（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．０４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．１４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝２９９．

【0248】

実施例６１：Ｎ−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミドの合成。

【化115】

【0249】

封管において、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（２７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、２２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８３μＬ、０．６ｍｍｏｌ）の反応混合物を、２４時間で７５℃まで加熱した。次いで、水（２０ｍＬ）で反応停止処理を行い、濾過し、水で洗浄した。固体を、メタノール（２ｍＬ）中に懸濁し、ジオキサン（０．６ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理した。それを加熱還流し、蒸発させて溶媒を除去した。結果として得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、淡黄色の固体として６４ｍｇのＮ−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．９３−８．２９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．７２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．１３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），２．８５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝３１３．

【0250】

実施例６２：Ｎ−ベンジル−４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミドの合成。

【化116】

【0251】

ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（４３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、１９５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８３μＬ、０．６ｍｍｏｌ）の反応混合物を、４日間撹拌した。次いで、水（５０ｍＬ）で反応停止処理を行い、濾過し、水で洗浄した。固体を、メタノール／ジクロロメタン（４：６）中に懸濁し、次いで、濾過した。濾液を濃縮して、収率３１％で黄色がかった白色の固体として２４ｍｇのアミドを得た。上述のアミド８ｍｇを、メタノール（１ｍＬ）中に懸濁し、ジオキサン（０．３ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理した。これを加熱還流し、次いで、蒸発させて溶媒を除去した。結果として得られた固体を、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色がかった白色の固体として９ｍｇのＮ−ベンジル−４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．２９（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），１２．０９（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．４０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．５１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．３７−７．２８（ｍ，５Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．１１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＣＨ_２Ｎ）．ＭＳ：ＭＨ^＋＝３８９．

【0252】

実施例６３：ＭＴＸ誘導体、２４−（４−（（（２，４−ジアミノプテリジン−６−イル）メチル）（メチル）アミノ）ベンズアミド）−１，２１−ジオキソ−１−（４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イル）−５，８，１１，１４，１７−ペンタオキサ−２，２０−ジアザペンタコサン−２５−酸トリ−トリフルオロ酢酸の合成。

【化117】

【0253】

封管において、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（６６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−２２−（４−（（（２，４−ジアミノプテリジン−６−イル）メチル）（メチル）アミノ）ベンズアミド）−１９−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサ−１８−アザトリコサン−２３−オエート（ＭＴＸ（ＣＯ_２Ｂｕ^ｔ）−（ＰＥＧ）_６−ＮＨ_２、１７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、１４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５５μＬ、０．４ｍｍｏｌ）の反応混合物を、４８時間６０℃に加熱した。室温に冷却した後、水（３０ｍＬ）で反応停止処理を行い、濾過し、水で洗浄した。固体を乾燥させ、次いで、ジクロロメタンとメタノールの混合物（６：４、３０ｍＬ）中に懸濁させた。それを濾過し、濾液を濃縮して、純粋なｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これをジクロロメタン（１０ｍＬ）で処理し、次いでトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で２４時間撹拌し、蒸発させて、赤褐色の固体として２６８ｍｇの２４−（４−（（（２，４−ジアミノプテリジン−６−イル）メチル）（メチル）アミノ）ベンズアミド）−１，２１−ジオキソ−１−（４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イル）−５，８，１１，１４，１７−ペンタオキサ−２，２０−ジアザペンタコサン−２５−酸トリ−トリフルオロ酢酸を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．６２−８．５７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．７９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．０６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），４．８５（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ_２Ｎ），４．５５−４．５０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．７０−３．４２（ｍ，２４Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３），２．３８−２．０７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ＭＮａ^＋＝１０２０．

【0254】

実施例６４：ビオチン誘導体、Ｎ−（３１−オキソ−３５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−ノナオキサ−３０−アザペンタトリアコンチル）−４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミドの合成。

【化118】

【0255】

封管において、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２９−アミノ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−ノナオキサノナコシル）−５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド（ビオチン−（ＰＥＧ）_１０−ＮＨ_２、６８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）の反応混合物を、４８時間６０℃に加熱した。室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）で反応停止処理を行い、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×４回）。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、次いで、分取ＴＬＣ（メタノール中２ＭのＮＨ_３：ジクロロメタン＝５：９５）によって精製して、白色の固体として４９ｍｇのＮ−（３１−オキソ−３５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−ノナオキサ−３０−アザペンタトリアコンチル）−４−（ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_ａｒ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．８８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），７．００（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ_ａｒ），４．４８−４．４４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．２９−４．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．７４−３．４９（ｍ，４０Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），２．２０−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ＭＮａ^＋＝９８６．

【0256】

実施例６５：２−ブロモ−３−オキソ−３−ピリジン−２−イル−プロピオニトリル臭化水素酸塩の合成。

【化119】

【0257】

臭素（４ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）を、０〜５℃でＣＨＣｌ_３（５ｍｌ）中の３−オキソ−３−ピリジン−２−イル−プロピオニトリル（１１７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にに滴下添加した。次いで、反応混合物を、１時間４０℃に加熱し、さらに１時間７０℃に加熱した。反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、粗生成物を次のステップで直接使用した。

【0258】

実施例６６：４−ピリジン−２−イル−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボニトリルの合成：

【化120】

【0259】

２−ブロモ−３−オキソ−３−ピリジン−２−イル−プロピオニトリル臭化水素酸塩（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−（ピリミジン−２−イル）チオ尿素（０．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．８３ｍｌ、６ｍｍｏｌ、１５当量）を、アルゴン下で、エタノール（５ｍＬ）中に一緒に混合し、１時間還流させた。室温に冷却した後、反応物に、水（１０ｍＬ）で反応停止処理を行い、次いで、メタノールと塩化メチレンの３対１混合物（１：３）で抽出した（５ｍｌ×３回）。合わせた有機層を蒸発させた。表題化合物を、カラムクロマトグラフィーによって得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２８１．
製剤

【0260】

本発明はまた、本発明による置換アミノチアゾールを含む組成物または製剤に関する。一般に、本発明の組成物は、無制御な細胞成長を伴う疾患の治療または予防を提供するために有効な本発明による１つ以上の置換アミノチアゾールまたはそれらの塩の有効量と、１つ以上の賦形剤とを含む。本発明の組成物はまた、肝炎ウイルスによる感染を伴う疾患の治療または予防に有効な本発明による１つ以上の置換アミノチアゾールおよびそれらの塩の有効量と、１つ以上の賦形剤とを含む。

【0261】

本発明の目的で、「賦形剤」および「担体」という用語は、本発明の説明全体にわたって互換的に使用され、前記用語は、本明細書において、「安全かつ有効な薬学的組成物の製剤化の実施に使用される成分」として本明細書に定義される。

【0262】

製剤化を行う者は、賦形剤が、主として安全で安定な機能的薬剤を送達する目的で使用され、送達のための総合的なビヒクルの一部としてだけでなく、活性成分の受容者による効果的な吸収を達成する手段としても機能することを理解するであろう。賦形剤は、不活性充填剤であるのと同程度に単純かつ直接的な役割を果たし得るか、または本明細書に使用される賦形剤は、胃への成分の安全な送達を確実にするためのｐＨ安定化系またはコーティングの一部であり得る。製剤化を行う者はまた、本発明の化合物が、改善された細胞の効力、ならびに改善された経口バイオアベイラビリティを有するという事実を利用することができる。

【0263】

本教示はまた、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む、薬学的組成物を提供する。このような担体の例は、当業者に周知であり、例えば、その全開示が全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）に記載されるものといった、許容される薬学的手順に従って調製することができる。本明細書に使用される際、「薬学的に許容される」とは、毒物学の観点から、薬学的用途での使用が許容され、活性成分と不利に相互作用しない物質を指す。したがって、薬学的に許容される担体は、製剤中の他の成分と適合性があり、生物学的に許容されるものである。補助的な活性成分もまた、薬学的組成物中に組み込むことができる。

【0264】

本教示の化合物は、経口または非経口で、単独または従来の薬学的担体と組み合わせて、投与することができる。適用可能な固体担体には、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤、または封入材料が挙げられる。本化合物は、従来の方式、例えば、既知の抗癌剤に使用されるものと類似の方式で製剤化することができる。本化合物はまた、従来の方式、例えば、既知の抗ウイルス剤に使用されるものと類似の方式で製剤化することができる。本明細書に開示される化合物を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル、バッカル剤形、トローチ、ロゼンジ、および経口用の液体、懸濁液、または溶液を含む、従来的に使用されるあらゆる経口剤形を含み得る。粉末の場合、担体は、微細に分割された固体であり得、これは、微細に分割された化合物との混合物である。錠剤の場合、本明細書に開示される化合物は、好適な比率で、必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望される形状および寸法に圧縮され得る。粉末および錠剤は、最大９９％まで本化合物を含有し得る。

【0265】

カプセルは、本明細書に開示される１つ以上の化合物（複数可）と、不活性充填剤（複数可）および／または希釈剤、例えば、薬学的に許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカスターチ）、糖、人工甘味剤、粉末セルロース（例えば、結晶および微結晶）、小麦粉、ゼラチン、ゴム等との混合物を含有し得る。

【0266】

有用な錠剤製剤は、従来的な圧縮、湿式造粒、または乾式造粒方法によって作製することができ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンゴム、クエン酸ナトリウム、ケイ酸塩複合体、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂を含むがこれらに限定されない、薬学的に許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤、または安定化剤を利用する。表面改質剤には、非イオンおよびアニオン表面改質剤が含まれる。表面改質剤の代表的な例には、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書の経口製剤は、標準的な遅延または持続放出製剤を利用して、本化合物（複数可）の吸収を変化させることができる。経口製剤はまた、必要に応じて適切な可溶化剤または乳化剤を含有する水または果汁中で本明細書に開示される化合物を投与することからなる。

【0267】

液体担体を、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル、および吸入送達の調製時に使用することができる。本教示の化合物は、水、有機溶媒、もしくはその両方の混合物、または薬学的に許容される油または脂質等、薬学的に許容される液体担体中に溶解または懸濁することができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定化剤、および浸透圧調節剤といった他の好適な薬学的添加剤を含有し得る。経口および非経口投与のための液体担体の例には、水（特に、本明細書に記載の添加剤を含有するもの、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液等のセルロース誘導体）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコールを含む、例えばグリコール）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分留ココナツ油およびラッカセイ油）が挙げられるがこれらに限定されない。非経口投与については、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピル等、油性エステルであってもよい。滅菌の液体担体を、非経口投与のための滅菌液体形態に使用する。加圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容される噴射剤であり得る。

【0268】

滅菌溶液または懸濁液である液体の薬学的組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内、または皮下注射に利用可能である。滅菌溶液はまた、静脈内投与することもできる。経口投与のための組成物は、液体または固体のいずれかの形態であり得る。

【0269】

好ましくは、薬学的組成物は、単位投薬形態、例えば、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒、または坐剤である。このような形態では、薬学的組成物は、適切な量の化合物を含有する単位用量（複数可）にさらに分割され得る。単位投薬形態は、パッケージ化された組成物、例えば、小包の粉末、バイアル、アンプル、充填済みのシリンジ、または液体を含有する小袋であり得る。あるいは、単位投薬形態は、カプセルまたは錠剤そのものであってもよく、またはそれは、パッケージ形態にある適切な数の任意のこのような組成物であってもよい。このような単位投薬形態は、約１ｍｇ／ｋｇの化合物から約５００ｍｇ／ｋｇの化合物を含有し得、単回投与または２回以上の投与で提供され得る。このような用量は、経口、インプラント経由、非経口（静脈内、腹腔内、および皮下注射を含む）、直腸内、膣内、ならびに経皮と含む、本化合物（複数可）を受容者の血流に送るのに有用な任意の方式で投与することができる。

【0270】

特定の疾患または障害の治療または阻害のために投与する際、有効投薬量は、利用される特定の化合物、投与方式、および治療されている状態の重症度、ならびに治療されている個体と関連する種々の身体的要因に応じて多様であり得る。治療的用途において、本教示の化合物を、既に疾患を患う患者に、疾患およびその合併症の症状の治癒または少なくとも部分的な緩和に十分な量で、提供することができる。具体的な個体の治療に使用されることになる投薬量は、担当医によって主観的に決定されるはずである。関与する可変要素には、具体的な症状およびその状態、ならびに患者の寸法、年齢、および応答パターンが挙げられる。

【0271】

いくつかの場合において、限定されないが、定量吸入器、呼吸動作式（ｂｒｅａｔｈ−ｏｐｅｒａｔｅｄ）吸入器、多用量ドライパウダー吸入器、ポンプ、圧搾作動式噴霧スプレーディスペンサー、エアロゾルディスペンサー、およびエアロゾル噴霧器等のデバイスを使用して、患者の気道に直接化合物を投与することが望ましい場合がある。鼻腔内または気管支内吸入による投与のために、本教示の化合物を、液体組成物、固体組成物、またはエアロゾル組成物に製剤化することができる。液体組成物は、例示の目的として、１つ以上の薬学的に許容される溶媒中に溶解、部分的に溶解、または懸濁された１つ以上の本教示の化合物を含み得、例えば、ポンプまたは圧搾作動式噴霧スプレーディスペンサーによって投与することができる。溶媒は、例えば、等張食塩水または静菌水であり得る。固体組成物は、例示の目的として、ラクトースまたは気管支内での使用が許容される他の不活性粉末と混合された１つ以上の本教示の化合物を含む粉末調製物であり得、例えば、エアロゾルディスペンサーまたは固体組成物を包んだカプセルを破壊または穿刺し、吸入のための固体組成物を送達するデバイスによって投与することができる。エアロゾル組成物は、例示の目的として、１つ以上の本教示の組成物、噴射剤、界面活性剤、および共溶媒を含み得、例えば、定量デバイスによって投与することができる。噴射剤は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、または生理学的および環境的に許容される他の噴射剤であり得る。

【0272】

本明細書に記載される化合物は、非経口または腹腔内投与することができる。これらの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、もしくはエステルの溶液または懸濁液は、ヒドロキシル−プロピルセルロース等の界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のそれらの混合物中で調製することができる。通常の保管および使用条件下において、これらの調製物は、典型的に、微生物の成長を阻害するための保存剤を含有する。

【0273】

注射に好適な薬学的形態には、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。いくつかの実施形態において、形態は滅菌であり得、その粘度は、シリンジを通って流れることを可能にする。形態は、好ましくは、製造および保管の条件下で安定であり、細菌および真菌等の微生物の混入作用から保護することが可能である。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合ｂ通、および植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。

【0274】

本明細書に記載される化合物は、経皮投与、すなわち、身体の表面ならびに上皮および粘膜組織を含む身体的通路の内層を越えて投与することができる。このような投与は、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液、および坐剤（直腸および膣）で、本教示の化合物（薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、またはエステルを含む）を使用して実行することができる。

【0275】

経皮投与は、本明細書に開示される化合物等の化合物と、化合物に対して不活性であり得、皮膚に非毒性であり得、皮膚を介した血流中への全身吸収のための化合物の送達を可能にし得る担体と、を含有する経皮パッチの使用を通じて達成することができる。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲル、ならびに閉塞デバイス等、任意の数の形態をとることができる。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型のいずれかの粘稠液または半固体エマルジョンであり得る。化合物を含有する石油または親水性赤つ中に分散された吸収性粉末から構成されるペーストもまた、好適であり得る。担体ありまたはなしで化合物を含有するレザーバーを被覆する半透膜、または本化合物を含有するマトリックス等、種々の閉塞性デバイスを使用して、本化合物を血流中に放出することができる。他の閉塞性デバイスが、文献上で知られている。

【0276】

本明細書に記載される化合物は、従来的な坐剤の形態で、直腸または膣に投与することができる。坐剤製剤は、坐剤の融点を変化させるためのワックスの添加ありまたはなしで、カカオバターおよびグリセリンを含む、従来的な材料から作製することができる。種々の分子量のポリエチレングリコール等の水溶性坐剤基剤もまた使用可能である。

【0277】

脂質製剤またはナノカプセルを使用して、本教示の化合物を、インビトロまたはインビボで宿主細胞内に導入することができる。脂質製剤およびナノカプセルは、当該技術分野で既知の方法によって調製することができる。

【0278】

本教示の化合物の有効性を増加させるために、化合物を、標的疾患の治療に有効な他の薬剤と組み合わせることが望ましい場合がある。例えば、標的疾患の治療に有効な他の活性化合物（すなわち、他の活性成分または薬剤）を、本教示の化合物とともに投与することができる。他の薬剤は、本明細書に開示される化合物と同時または異なる時点で投与することができる。

【0279】

本教示の化合物は、哺乳動物、例えばヒト対象における病態または障害の治療または阻害に有用であり得る。本教示は、したがって、哺乳動物に、本教示の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）または１つ以上の本教示の化合物を含む薬学的組成物を、薬学的に許容される担体との組み合わせまたは関連で提供することによって、病態または障害を治療または阻害する方法を提供する。本教示の化合物は、病態または障害の治療または阻害のために、単独で、または他の治療的に有効な化合物もしくは療法と組み合わせて投与することができる。

【0280】

本発明による組成物の非限定的な例は、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの１つ以上の本発明による化合物と１つ以上の賦形剤；約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの１つ以上の本発明による置換アミノチアゾールと１つ以上の賦形剤；および約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの１つ以上の本発明による置換アミノチアゾールと１つ以上の賦形剤を含む。

手順

【0281】

以下の手順を、無制御な細胞成長を伴う疾患の治療または予防に有効である化合物の評価および選択に使用することができる。以下の手順はまた、肝炎ウイルスによる感染を伴う疾患の治療または予防に有効な化合物の評価および選択に利用することができる。
細胞培養および条件

【0282】

Ｈｕｈ−７細胞および肝細胞癌細胞由来のものは、Ｘｕａｎｙｏｎｇ Ｌｕ博士（Ｄｒｅｘｅｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｄｏｙｌｅｓｔｏｗｎ，ＰＡ）から寄贈された。ＴＨＬＥ−２は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から購入した。ＰＨ５ＣＨは、Ｍａｓａｙｕｋｉ Ｎｏｇｕｃｈｉ博士（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｓｕｋｕｂａ，Ｉｂａｒａｋｉ，Ｊａｐａｎ）から寄贈された。ＴＨＬＥ−２およびＰＨ５ＣＨは、ＳＶ４０大型Ｔ抗原の正常肝細胞への安定なトランスフェクションを通じて不死化させたものであり、したがって、ＨＣＣ細胞ではなく正常肝細胞を代表する細胞系である。ＴＨＬＥ２は、胸腺欠損マウスにおいて腫瘍を形成しないことが確認されている。全ての細胞系を培養し、３７℃で５％ＣＯ_２に維持した。Ｈｕｈ−７は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００μｇ／ｍＬペニシリン、１００単位／ｍＬのストレプトマイシン、および５０μｇ／ｍＬノルモシン（ｎｏｒｍｏｃｉｎ）を補充した培養培地ＤＭＥＭ／Ｆ１２（ダルベッコ変法イーグル培地）で維持した。ＴＨＬＥ−２およびＰＨ５ＣＨを、１０％ＦＢＳ、１００μｇ／ｍＬのペニシリン、１００単位／ｍＬのストレプトマイシンを含むＢｒｏｃｈｉａｌ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉａ（ＢＥＧＭ）培養培地中で、ウシ下垂体抽出物（ＢＰＥ）、インスリン、ヒドロコルチゾン、レチノイン酸、トランスフェリン、トリヨードチロニンによって事前パッケージされたキットを形成する添加剤とともに、５ｎｇ／ｍｌのヒト上皮成長因子および７０ｎｇ／ｍｌのホスホエタノールアミン（Ｌｏｎｚａ Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ Ｉｎｃ．，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を補充して、維持した。

置換アミノチアゾール類似体の試験。

【0283】

Ｈｕｈ７細胞を、１ウェル当たり２．０×１０^４細胞で、９６ウェルプレートに播種し、本開示の化合物の存在下で成長させた。本開示の化合物を、事前希釈し、自動液体処理によって細胞プレートに移した。細胞を、本開示の化合物とともに７２時間インキュベートし、その後、培養物の成長および生存率を、５０μｇ／ｍＬの３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−臭化テトラゾリウム（ＭＴＴ）を添加し３７℃で４時間のインキュベートすることにより評価した。可溶化緩衝液（０．０１ＭのＨＣｌ、１０％ＳＤＳ）を、３７℃で一晩インキュベートした後に添加した。吸光を、５７０ｎｍで測定した（基準６３０ｎｍ）。本開示の化合物を、Ｈｕｈ７、ＴＨＬＥ−２、およびＰＨ５ＣＨにおいて、ハーフログのステップで８段階希釈物にわたって試験し、０．５％ＤＭＳＯ中５０．０、１６．６、５．０、１．６６、０．５、０．１６６、０．０５、および０．０１６μＭについて、各濃度を二重のウェルで、試験した。二重のウェルにわたるＭＴＴアッセイにおける生存シグナルの低減の平均値を使用して、ＤＭＳＯのみの対照ウェル（ｎ＝８）と比較して５０％の細胞に細胞毒性である濃度（ＣＣ_５０）を、ＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）による線形適合分析を用いて判定した。各化合物を、別個のアッセイ検査で２〜７回試験した。

【0284】

正常な肝臓由来細胞よりもＨＣＣ由来細胞において高い毒性の選択性は、腫瘍全体に対して低い毒性で癌を特異的に標的とする治療法の開発の目的で重要である。選択的指標（ＳＩ）は、正常細胞（ＴＨＬＥ２またはＰＨ５ＣＨ）におけるＣＣ_５０と肝臓癌由来細胞におけるＣＣ_５０の比であり、したがって、数値が高いほど、有効用量での潜在的毒性が低い。

【表2】