特許 6240596 鼓膜修復のためのデバイス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6240596

(24)【登録日】2017年11月10日

(45)【発行日】2017年11月29日

(54)【発明の名称】鼓膜修復のためのデバイス

(51)【国際特許分類】

   A61L 27/22 20060101AFI20171120BHJP

   A61L 27/56 20060101ALI20171120BHJP

   A61L 27/50 20060101ALI20171120BHJP

【ＦＩ】

   A61L27/22

   A61L27/56

   A61L27/50

【請求項の数】13

【全頁数】17

(21)【出願番号】特願2014-519346(P2014-519346)

(86)(22)【出願日】2012年7月11日

(65)【公表番号】特表2014-520608(P2014-520608A)

(43)【公表日】2014年8月25日

(86)【国際出願番号】AU2012000830

(87)【国際公開番号】WO2013006908

(87)【国際公開日】20130117

【審査請求日】2015年7月8日

(31)【優先権主張番号】2011902758

(32)【優先日】2011年7月11日

(33)【優先権主張国】AU

(31)【優先権主張番号】2011904474

(32)【優先日】2011年10月27日

(33)【優先権主張国】AU

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】514008527

【氏名又は名称】イアー サイエンス インスティテュート オーストラリア

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(72)【発明者】

【氏名】アトラス，マーカス

(72)【発明者】

【氏名】ロバートソン，ウィリアム ブレット

(72)【発明者】

【氏名】マラーノ，ロバート ジェフェリー

(72)【発明者】

【氏名】レッドモンド，シャロン レンネ

(72)【発明者】

【氏名】サンタ マリア，ピーター リー

(72)【発明者】

【氏名】レビン，ブレット

(72)【発明者】

【氏名】テ，ビン メイ

【審査官】 石井 裕美子

(56)【参考文献】

【文献】 特開平１０−３２３３６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／１５７５５８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開平１０−３３７３０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００９−１０１０６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５４４８１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 韓国公開特許第１０−２００８−００４０５１６（ＫＲ，Ａ）

【文献】 特開２０１０−２５９７６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Characterization of the linearly viscoelastic behavior of human tympanic membrane by nanoindentation.，J Mech Behav Biomed Mater. ，２００９年，vol.2,no.1 ，pp.82-92

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｌ １５／００−３３／１８

Ａ６１Ｆ ２／１８

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

処置を必要とする対象において鼓膜の修復に適し、
(a)およそ１２．５〜４０ＭＰａの引張強さを有し；
(b)１つ以上の、シルクフィブロインを含む膜層を含み、そのうち少なくとも１つの膜層が複数の孔を含み、
デバイスの内部およびデバイスの表面上において孔径がおよそ０．００１μＭ〜およそ１μＭであって、これによりデバイスのいたるところでの細胞の接着および細胞の増殖を促進する一方で、角質細胞によるデバイスを通る浸潤を防ぎ、
(c)前記１つ以上の膜層が、およそ１０〜およそ６００μＭの合計厚さを有し、
(i)デバイスが２０Ｈｚ〜２０ＫＨｚの音波を伝達し、
(ii)前記１つ以上の膜層を形成する材料がデバイスで処置される対象にとって非自家性であり、かつ生体適合性であり、
(iii)前記デバイスが、角質細胞、線維芽細胞、血管細胞、粘膜上皮細胞、および幹細胞のうちの少なくとも任意の１つ以上を含む群から選択される細胞の増殖、遊走および／または接着を支持する、
デバイス。

【請求項2】

前記１種以上の材料が、シルクフィブロイン；ヒアルロン酸を基剤とするヒドロゲルおよびフィルム；アルギン酸カルシウム；アルギン酸；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ １２７；ポリ（グリセロセバシン酸塩）；コラーゲン（Ｉ／ＩＩＩ型）；水溶性および不溶性キトサン；ゼラチン；ポリエチレングリコール；または鼓膜、心膜、骨膜、真皮および筋膜をはじめとする哺乳類膜由来の脱細胞化組織を含む群のうちの１つ以上から選択される添加剤１種以上をも含む、請求項１に記載のデバイス。

【請求項3】

およそ１５〜およそ３７ＭＰａの引張強さを有する、請求項１に記載のデバイス。

【請求項4】

およそ２５〜およそ３５ＭＰａの引張強さを有する、請求項１に記載のデバイス。

【請求項5】

デバイスを乾燥状態において操作できるようにする添加剤を含む、請求項２に記載のデバイス。

【請求項6】

細胞の発育を支援または促進する生物活性分子を含む、請求項１に記載のデバイス。

【請求項7】

外耳道の欠損部分のサイズに適合させるように膜が折り畳まれる、請求項１に記載のデバイス。

【請求項8】

鼓膜穿孔の修復、欠損のある弛緩部、上鼓室および／または周囲の上鼓室外側壁骨（ｓｃｕｔｕｍ ｂｏｎｅ）を含む外耳道の再建、または乳突削開鼓室形成術を含む乳突削開術の使用に適する、請求項１に記載のデバイス。

【請求項9】

少なくとも部分的に半透明である、請求項１に記載のデバイス。

【請求項10】

前記デバイスの一方または両方の面の表面を刻み込む、または溝を切り込んで、前記デバイスの可撓性を改善することができる、請求項１に記載のデバイス。

【請求項11】

前記デバイスがエレクトロスピニングをはじめとする紡糸；マイクロウィービングをはじめとする織込み；または鋳込み、のうちの少なくとも任意の１つ以上により形成される、請求項１に記載のデバイス。

【請求項12】

請求項１に記載のデバイスを含む、鼓膜の修復または外耳道の再建に使用するためのキット。

【請求項13】

請求項６に記載の１種以上の生物活性分子の溶液を含み、前記溶液が、前記デバイスで対象を処置する前に前記デバイスに塗布される、請求項１２に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、鼓膜の修復、特に鼓膜穿孔の修復および弛緩部の再建における使用のためのデバイスに関する。同じく本発明は、鼓膜の損傷を修復する方法、特に鼓膜穿孔の修復の方法に関する。

【背景技術】

【0002】

背景技術
背景技術の以下の議論は、本発明のみの理解を容易にすることを意図するものである。その議論は、参照される材料のいずれかが、本願の優先日に共通する一般的知識の一部である、または一部であったことを認知または承認するものではない。

【0003】

鼓膜穿孔は、耳鼻咽喉学において最も共通する問題の１つである。処置せずに放置されると、難聴、再発性耳漏、中耳感染および後天性真珠腫などの顕著な罹患を伴う。ほとんどの急性鼓膜穿孔は、自然治癒するが、大きな、または慢性的な鼓膜穿孔、特に慢性化膿性中耳炎によるものは、多くの場合、治癒することができず、移植が必要となる場合がある。

【0004】

慢性鼓膜穿孔の場合、鼓膜形成術（またはＩ型鼓室形成術）として知られる外科的処置が、穿孔の閉鎖に必要となる。鼓膜形成術は、「穿孔に貼付して」鼓膜の完全性を回復させる移植片の使用を含み、その目的は、鼓膜の連続性を回復させて、聴力を改善し、更なる中耳感染の発生を低減することである。

【0005】

典型的には、最も共通するタイプである側頭筋膜での自家移植片（対象から得られた組織）が、利用され、それは、鼓膜閉鎖の「至適基準」と考えられる。一般に用いられる自家移植の他のタイプとしては、軟骨、軟骨膜および脂肪が挙げられ、様々な材料の有効性を比較した多くの試験にもかかわらず、優れているという明確なコンセンサスがあると思われていない。ほとんどが、用いられた移植材料または技術にかかわらず、最大９０％の成功率とされる。この高い成功率ではあるが、移植が失敗する理由は、再穿孔、真珠腫、偏倚、鈍化（ｂｌｕｎｔｉｎｇ）、上皮真珠および封入嚢胞の例を挙げることができる。

【0006】

これとは別に、鼓膜形成術に関連する他の欠点が存在し、つまり、鼓膜形成術が、麻酔、手術および一泊入院の必要性により高額になる可能性があり、先天的罹患および欠損性の供与部位による潜在的問題を有する。加えて、成功と判断されたものを再検討して、転帰に悪影響を及ぼし得る滲出、アテレクタシス、分泌物などの中耳の状態を含めなければならないことが、近年になり議論されてきた。鼓膜の透明性も、聴力に影響を及ぼす因子として示されており、不透明膜は有意に高い聴力閾値をもたらす。不透明性は、鼓膜の肥厚の結果であり、厚さの増加は、剛直性の上昇および可動性の低下をもたらす。同様に、自家移植材料は、追跡調査の間に医師による感染または欠損に関する中耳の検査が妨害されることに加え、損傷を受けていない鼓膜よりも不透明で厚く剛性であり、音響伝達に悪影響を及ぼす傾向がある。

【0007】

修復作用の進行は、陥凹、真珠腫または再穿孔および感染の継続的プロセスにより影響を受ける可能性がある。永久的な伝音難聴が、これらの継続的プロセスにより誘発されて、小骨びらんに至る可能性がある。その場合の最も一般的な外科的アプローチは、より厚い軟骨層を用いて鼓室形成術を実施して、更なる陥凹、ならびに陥凹ポケット形成、穿孔および真珠腫への進行に抵抗することである。軟骨は、アンダーレイ、インレイまたはオーバーレイ用移植片として用いることができる。

【0008】

しかしその結果、既存の移植材料を用いたこれらの利用可能な方法は、天然の鼓膜の微細構造および性質を不十分に複製し、このため穿孔された鼓膜の修復に用いられと、病前の聴力が回復されない。

【0009】

その上、外耳道も、鼓膜に入る音を変調することにおいて重要な役割を担う。斜め向きの外耳道が鼓膜と交わる鋭角の前外耳道鼓膜角（ａｎｔｅｒｉｏｒ ｔｙｍｐａｎｏｍｅａｔａｌ ａｎｇｌｅ）は、音圧レベル、および特に高周波数での鼓膜前部の様々な部位のインピーダンスを有意に変化させ得る。このことから、組織および／または骨の変性または他の損傷を受けた鼓膜弛緩部の修復または再建が、多くの場合、音響伝達、つまり病前の聴力の回復を支援しながら鼓膜穿孔修復と共同で実施される。

【0010】

今日まで、Ｇｅｌｆｏａｍ（登録商標）をはじめとする一定範囲の異種移植片および合成材料、ならびに紙パッチが、鼓膜の再生を支持する適切なスカフォールドとして検討されてきた。しかし、これらのいずれかを様々なタイプの穿孔への最適材料として裏づける証拠は、ほとんど存在しない。更に、ブタ小腸粘膜下層などの複数の市販される異種移植片は、セロトニンを使用した遺残の異種細胞成分により、炎症反応を誘発する場合がある。加えて合成材料は、一般に非生分解性であり、それらの生物機械的および材料的性質は、正常な鼓膜に比較して異なっており、長期聴覚機能に影響を及ぼし得る。このため、鼓膜および鼓膜穿孔を修復するための新規材料が求められている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

【課題を解決するための手段】

【0012】

発明の概要
第一の態様において、本発明は、処置を必要とする対象において鼓膜の修復に使用され、
およそ１２．５〜４０ＭＰａの引張強さを有し、１つ以上の膜層を含み、そのうち少なくとも１つの膜層が複数の孔を含む、デバイスであって、
少なくとも角質細胞、線維芽細胞、血管細胞、粘膜上皮細胞、および幹細胞のうちの任意の１つ以上を含む群から選択される細胞の増殖、遊走および／または接着を支持し得る、デバイスを提供する。

【0013】

デバイスは、好ましくはおよそ１５〜およそ３７ＭＰａの引張強さ、より好ましくはおよそ２５〜およそ３５ＭＰａの引張強さを有する。

【0014】

本発明のデバイスは、そのような処置を必要とする対象にとって非自家性である材料１種以上から製造されていてもよい。これらの１種以上の材料は、シルクフィブロイン；ヒアルロン酸を基剤とするヒドロゲルおよびフィルム；アルギン酸カルシウム；アルギン酸；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ １２７；ポリ（グリセロセバシン酸塩）；コラーゲン（Ｉ／ＩＩＩ型）；水溶性および不溶性キトサン；ゼラチン；ポリエチレングリコール；または鼓膜、心膜、骨膜、真皮および筋膜をはじめとする哺乳類膜由来の脱細胞化組織を含む群のうちの１つ以上から選択されてもよい。本発明の好ましい形態において、デバイスは、シルクフィブロインから製造される。本発明の別の好ましい形態において、デバイスは、コラーゲンＩ／ＩＩＩ型から製造される。

【0015】

本発明の一形態において、デバイスは、３つの膜層を含む。好ましくはデバイスの膜層の１つ以上は、繊維層である。

【0016】

デバイスの孔径は、好ましくはおよそ０．００１μＭ〜およそ１μＭである。より好ましくはデバイスの孔は、デバイスの１つ以上の層をまたいで実質的に均等に分布されている。

【0017】

デバイスの好ましい形態において、１つ以上の膜層が、デバイスの向かい合う側に２つの卵形または実質的に円形の面を有する、実質的な円盤形を形成する。好ましくは一方または両方の面が、およそ３ｍｍ〜およそ２５ｍｍ、より好ましくはおよそ１０ｍｍ〜およそ２０ｍｍの径を有する。好ましくはデバイスの一方または両方の卵形の面が、およそ９ｍｍ〜およそ８ｍｍの径を有する。より好ましくはデバイスの一方または両方の卵形の面が、およそ６ｍｍ〜およそ５ｍｍの径を有する。最も好ましくはデバイスの一方または両方の面が、実質的に円形であり、およそ３ｍｍの径を有する。

【0018】

デバイスの１つ以上の膜層が、デバイスの外側にある１つ以上の膜の露出面の間の距離として測定され得る厚さを有する。好ましくは１つ以上の膜層は、およそ１０〜およそ６００μＭの合計厚さを有する。より好ましくは１つ以上の膜層は、およそ１０〜およそ１００μＭの合計厚さを有する。最も好ましくは１つ以上の膜層は、およそ８０〜およそ１００μＭの合計厚さを有する。

【0019】

本発明の好ましい実施形態において、デバイスは、生物活性分子を含み、好ましくは生物活性分子は、鼓膜の細胞の発育を支援または促進する。生物活性分子は、デバイスの表面に結合されていてもよく、またはデバイスの孔内に配置されていてもよい。

【0020】

生物活性分子は、ビタミン、蛋白質、ペプチド、酵素、炭水化物、補因子、ヌクレオチド（ＤＮＡもしくはＲＮＡまたはそれらの誘導体）、有機小分子（例えば、薬物）、抗生物質、抗ウイルス薬、抗微生物薬、抗炎症薬、増殖抑制剤、サイトカイン、蛋白質阻害剤、抗ヒスタミン薬を含む群から選択される任意の１種以上の生物活性分子を含んでいてもよい。好ましくは生物活性分子は、上皮成長因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング成長因子α（ＴＧＦ−α）、ヘパリン結合性上皮成長因子（ＨＢ−ＥＧＦ）、アンフィレグリン、エピゲン、エピレグリン、ベータセルリンをはじめとする上皮成長因子；酸性線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ−１／ａＦＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ−２／ｂＦＧＦ）をはじめとする線維芽細胞増殖因子；角質細胞増殖因子１（ＫＧＦ−１／ＦＧＦ−７）、角質細胞増殖因子２（ＫＧＦ−２／ＦＧＦ−１０）をはじめとする角質細胞増殖因子；インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）、インスリン様成長因子２（ＩＧＦ−２）をはじめとするインスリン様成長因子；血管内皮成長因子１６５（ＶＥＧＦ_１６５）、血小板由来成長因子−ＢＢ（ＰＤＧＦ−ＢＢ）をはじめとする血小板由来成長因子；ＩＬ−６、ＩＬ−１９、ＩＬ−２４をはじめとするサイトカイン；ヒアルロン酸、フィブロネクタチン、ビトロネクチン、ラミニンをはじめとする細胞外マトリックス蛋白質；およびトランスレチノイン酸（ビタミンＡ）、Ｌ−アスコルビン酸（ビタミンＣ）、（＋）−α−トコフェロール（ビタミンＥ）をはじめとするビタミン類、を含む群から選択される任意の１種以上の生物活性分子を含む。より好ましくは、生物活性分子は、ヒアルロン酸；ビトロネクチン；アンフィレグリン；インターロイキン１９（ＩＬ−１９）；インターロイキン２４（ＩＬ−２４）；トランスフォーミング成長因子−α（ＴＧＦ−α）；ＶＥＧＦ；およびフィブロネクチン、を含む群から選択される任意の１種以上の生物活性分子を含む。

【0021】

生物活性分子の濃度は、好ましくは５ｎｇ／ｍｌ〜１５０μｇ／ｍｌである。デバイス中に存在する場合のヒアルロン酸の濃度は、好ましくはおよそ１μｇ／ｍｌ〜およそ１０μｇ／ｍｌ、より好ましくはおよそ５μｇ／ｍｌである。デバイス中に存在する場合のビトロネクチンの濃度は、好ましくはおよそ０．１μｇ／ｍｌ〜およそ１．０μｇ／ｍｌ、より好ましくはおよそ０．５μｇ／ｍｌである。デバイス中に存在する場合のアンフィレグリンの濃度は、好ましくはおよそ２０ｎｇ／ｍｌ〜およそ１００ｎｇ／ｍｌ、より好ましくはおよそ６０ｎｇ／ｍｌである。デバイス中に存在する場合のＩＬ−１９またはＩＬ−２４の濃度は、およそ２０ｎｇ／ｍｌ〜およそ１００ｎｇ／ｍｌ、より好ましくはおよそ６０ｎｇ／ｍｌである。デバイス中に存在する場合のＴＧＦ−αの濃度は、およそ２０ｎｇ／ｍｌ〜およそ１４０ｎｇ／ｍｌ、より好ましくはおよそ８０ｎｇ／ｍｌである。デバイス中に存在する場合のＶＥＧＦの濃度は、およそ６０ｎｇ／ｍｌ〜およそ２００ｎｇ／ｍｌ、より好ましくはおよそ１００ｎｇ／ｍｌである。

【0022】

生物活性分子は、デバイスの形成の間に添加されてもよく、ならびに／あるいはデバイスが形成された後、および／またはデバイスの埋め込みもしくは移植の間にデバイスに別々に添加されてもよい。

【0023】

デバイスの膜層は、エレクトロスピニングをはじめとする紡糸；マイクロウィービングをはじめとする織込み；または鋳込み、のうちの少なくとも任意の１つ以上により、デバイスの製造の間に形成されてもよい。膜層は、デバイスの製造の間に同時に形成されてもよく、またはそれらは、デバイスの製造前に別々に形成されて、デバイスの製造の間に取り付けられてもよい。あるいは膜層は、デバイスを折り畳むことにより作製されてもよい。

【0024】

本発明のデバイスは、少なくとも部分的に半透明であっても、または部分的もしくは完全に透明であってもよく、それによりデバイスで処置される対象の鼓膜および中耳の処置後検査において支援することができる。

【0025】

好ましい形態において、本発明のデバイスは、生分解性である。より好ましくはデバイスは、１〜１２ヶ月の生物学的寿命を有する。

【0026】

本発明のデバイスは、製造後にトリミングされて、修復を必要とする鼓膜の領域のサイズおよび形状に適合させてもよく、このトリミングは、外科バサミなどの適切な切断デバイスを用いて実施されてもよい。デバイスは、デバイスの１つ以上の表面を刻み込む、もしくは溝を切り込んで、デバイスの可撓性もしくは屈曲性を改善するか、またはそれを折り畳んで折り畳み構成を実質的に維持することができるようにすることにより、製造後に操作されてもよい。

【0027】

別の態様において、本発明は、対象の鼓膜、あるいはより好ましくは対象の穿孔された鼓膜などの鼓膜、ならびに／または対象の弛緩部および／もしくは弛緩部付近の上鼓室外側壁骨（ｓｃｕｔｕｍ ｂｏｎｅ）に移植または塗布された時に、少なくとも鼓膜細胞の増殖、遊走および／または接着を支持するための、本明細書に記載されたデバイスの使用を提供する。本発明は、ヒドロキシアパタイトを含まない移植片を覆うことを含む、乳突削開鼓室形成術後に対象の外耳道を再建するための乳突充填技術における、本明細書に記載されたデバイスの使用も提供する。

【0028】

更なる態様において、本発明は、本明細書に記載された本発明のデバイスを使用することを含む、処置を必要とする対象において、鼓膜、より好ましくは慢性鼓膜穿孔などの鼓膜穿孔、ならびに／または欠損した弛緩部および／もしくは弛緩部付近の上鼓室外側壁骨を修復する方法を提供する。

【0029】

本発明は、本明細書に記載されたデバイスを含む、対象の外耳道、鼓膜穿孔、および／または弛緩部の修復において使用されるキットも提供する。キットは、本明細書に記載された生物活性分子のいずれかの１つ以上の溶液も含み得る。生物活性分子の１つ以上の溶液は、対象へのデバイス埋め込み前にデバイスに塗布するためのもの、または対象の鼓膜にデバイスを埋め込んだ、もしくは移植した後、デバイスへの塗布のためのものであってもよく、塗布はその後、１回または複数回実施されてもよい。

【0030】

つまり本発明のデバイスは、処置を必要とする対象において、穿孔された鼓膜の修復および再生、ならびに／または弛緩部および上鼓室外側壁骨を含む外耳道の再建および再生において使用される、カスタマイズされた移植用インプラントを提供する。デバイスのカスタマイゼーションは、天然の形態に実質的に類似する鼓膜および／または外耳道を含む鼓膜の再生を容易にし、それにより対象の治癒および聴覚転帰を改善するためのより良好な機会の実現を支援することができる。デバイス内に繊維性中間層を含むことが、鼓膜を音響上より効率的にしながら、対象における萎縮、再穿孔および真珠腫形成の可能性を低減することが、特に有益である。

【図面の簡単な説明】

【0031】

【図1】デバイスの好ましい形態の例示の斜視図である。

【図2】異なるサイズおよび形状の孔をもたらす、織込み、紡糸および鋳込みの方法により作製されたデバイスの３形態の前面図である。デバイスの変形例３つの区分の拡大図が、これらの作製方法により製造された孔の形状を強調して示される。デバイスの好ましい系も示される。

【図3】（Ａ）正常な鼓膜、および（Ｂ）修復を必要とする穿孔されたヒト鼓膜、のオトスコープ像。（Ｃ）は、穿孔された鼓膜の損傷した縁部の側面、ならびに存在する細胞のタイプおよび位置を示す図である。

【図4】シルクフィブロイン膜上で発育したヒト鼓膜角質細胞。（Ａ）透明なシルクフィブロイン膜デバイスの写真。シルクフィブロインは、ヒトＴＭ角質細胞（Ｂ、接着細胞は青色に染色されている）の接着および発育のための基質として有効であることが立証されている。細胞増殖マーカ（Ｃ、Ｍｉｂ−１^＋、核が緑色）の染色から、シルクの膜が細胞集団の拡大を支持していることが示される。走査電子顕微鏡検査から、ｈＴＭ角質細胞が完全なシートとしてコンフルエンシーに増殖したことが示される。接着結合蛋白質Ｅ−カドヘリン（Ｅ、緑色）またはオクルディン（Ｆ、緑色）およびＺＯ−１（Ｆ、赤色）の発現は、全ての細胞の細胞膜に局在化されていた。

【発明を実施するための形態】

【0032】

発明の詳細な実施形態
概要
当業者は、本明細書に記載された発明が、具体的に記載されたもの以外の変更および改良を受け易いことを理解するであろう。本発明は、全てのそのような変更および改良を含む。同じく本発明は、本明細書において参照された、または示されたステップ、特徴、配合および化合物の全てを個別にまたは集合的に、ならびにそれらのステップまたは特徴のあらゆる組み合わせまたは任意の２つ以上を含む。

【0033】

本文に引用された各文書、参考文献、特許出願または特許は、全体が参照により本明細書に明白に組み入れられており、つまり読み手により本文の一部として読解および判断されるべきである。本文に引用された各文書、参考文献、特許出願または特許が、本文で反復されないのは、単に簡潔さのためである。しかし引用された材料またはその材料中に含まれる情報はいずれも、共通する一般的知識であると理解されてはならない。

【0034】

本明細書に言及された、または本明細書に参照により組み入れられた任意の文書内の任意の製品のための製造者による使用説明書、解説書、製品仕様書、およびプロダクトシートは、参照により本明細書に組み入れられており、本発明の実践において用いられてもよい。

【0035】

本発明は、本明細書に記載された具体的実施形態のいずれかにより範囲が限定されることはない。これらの実施形態は、例示のみを目的としている。機能的に均等な製品、配合および方法は、明白に、本明細書に記載された発明の範囲内である。

【0036】

本明細書に記載された発明は、１つ以上の値範囲（例えば、サイズ、濃度など）を含んでいてもよい。値範囲が、その範囲を画定する値、その範囲に隣接した値を含むその範囲内の値全てを含み、その範囲の境界を画定するその値に丁度隣接した値と同じ、または実質的に同じ結果をもたらすことは、理解されよう。

【0037】

本明細書全体を通して、その状況がその他を必要としない限り、言語「含む」または「含む」もしくは「含んでいる」などの変形例は、述べられた整数または整数群の包含を示し、任意の他の整数または整数群の除外を示さないことは、理解されよう。

【0038】

本明細書において用いられる選択された用語のための他の定義が、本発明の詳細な説明に見出されて、全体として適用されてもよい。他に定義されなければ、本明細書で用いられる全ての他の科学的および技術的用語は、本発明が属する技術分野の当業者に共通して理解される意味と同じ意味を有する。

【0039】

本文に引用された材料または含まれる情報の参照は、オーストラリアまたは任意の他の国において共通の一般的知識の一部であったか、または知られていた。

【0040】

ここに本発明の特徴を、以下の非限定的説明および実施例を参照して議論する。

【0041】

本発明は、処置を必要とする対象において鼓膜の修復に使用され、およそ１２．５〜４０ＭＰａの引張強さを有し、１つ以上の膜層を含み、そのうち少なくとも１つの膜層が複数の孔を含む、デバイスであって、少なくとも角質細胞、線維芽細胞、血管細胞、粘膜上皮細胞、および幹細胞のうちの任意の１つ以上を含む群から選択される細胞の増殖、遊走および／または接着を支持し得る、デバイスを提供する。

【0042】

鼓膜の修復は、好ましくは鼓膜穿孔、特に慢性穿孔の修復を含む。鼓膜の修復は、追加として、またはその他に、対象の外耳道、特に弛緩部および／または弛緩部付近の上鼓室外側壁骨を含んでいてもよい。

【0043】

デバイスが、処置を必要とする対象の穿孔された鼓膜または外耳道に移植された時に、少なくとも先に記載された細胞の増殖、遊走および／または接着を支持し得ることが、好ましい。これは、慢性穿孔などの損傷を受けた鼓膜の修復および再生を容易にするためである。つまり本発明のデバイスは、自然な損傷治癒過程を介して外耳道軟組織および骨の慢性鼓膜穿孔または欠損部分の閉鎖を促進させ得るための枠組みを提供する。

【0044】

本発明のデバイスおよびそれが用いられ得る方法を説明する目的で、用語「穿孔された」「穿孔」または「穿孔する」の任意の他の変形例は、本発明のデバイスを用いて修復され得る、対象の鼓膜への任意の損傷を含むことは、理解されよう。幾つかの非網羅的実施例において、そのような損傷は、鼓膜の穴もしくは裂傷、または物理的力もしくは疾患の結果である膜もしくは膜層の任意の部分の変形もしくは消失を含んでいてもよい（例えば、図１参照）。鼓膜は、外耳道後部において緊張部および弛緩部を含む鼓膜の部分を形成する。弛緩部は、上鼓室とも呼ばれ、この領域内に外耳道の軟組織およびそれを取り囲む上鼓室外側壁骨を含む。本発明のデバイスおよびそれが用いられる方法を説明する目的で、用語「欠損のある」またはその用語の任意の他のそのような変形例が、本発明のデバイスを用いて修復または再建され得る、対象の弛緩部またはそれを取り囲むエリアの軟組織または骨に任意の損傷または疾患を含むことは、理解されよう。これは、真珠腫による損傷もしくは疾患、またはとりわけ乳突削開鼓室形成術後の対象の外耳道に必要な修復を含んでいてもよい。

【0045】

デバイスの形状
本発明のデバイスは、穿孔された鼓膜、または外耳道軟組織および骨の欠損部分の修復における使用を容易にする任意のサイズ、形状または構成に形成することができる。例えばデバイスは、鼓膜穿孔、特に鼓室形成術または鼓膜形成術に関連する鼓膜穿孔の閉塞を容易にする任意のサイズ、形状または構成に形成することができる。

【0046】

別の実施例において、デバイスは、弛緩部および上鼓室領域などの外耳道の再建を容易にする任意の形状または構成に形成することができる。これは、デバイスを折り畳むこと、またはデバイスの１つ以上の側を刻み込むことにより、デバイスの改良された構成が維持されることを含んでいてもよい。つまりデバイスのサイズ、形状および構成は、外耳道の欠損部分を覆うまたはそれに適合するのに十分であろう。

【0047】

本発明のデバイスの好ましい形態を、図２に示すが、それは、互いに隣接した層をなす卵形または実質的に円形の前面３を有し、厚さ４を有するデバイスンをもたらす、３つの膜２を含む実質的な円盤の形状または構成１を示す。

【0048】

あるいは本発明のデバイスの前面は、鼓膜穿孔または外耳道の欠損部分の寸法により選択され得る、卵形または円形以外の形状であってもよい。

【0049】

本発明のデバイスの前面は、様々なサイズを含んでいてもよい。デバイスの好ましい形態において、前面は、およそ１０ｍｍ〜２０ｍｍの径、より好ましくはおよそ１５ｍｍの径を有する卵形または実質的に円形である。デバイスの別の形態において、前面は、およそ９ｍｍ×およそ８ｍｍの径を有する卵形である。デバイスの第二の好ましい形態において、前面は、およそ６ｍｍ×およそ５ｍｍの卵形である。デバイスの第三の好ましい形態において、前面は、およそ３ｍｍの径を有する実質的に円形である（図３）。デバイスは、入手できるデバイスより小さい、鼓膜穿孔または外耳道の欠損部分を修復するために、前面５の外縁部の周囲をトリミングし、それにより前記デバイスをカスタマイズしてもよい。

【0050】

デバイスの一方または両方の面が、ハサミまたはナイフまたはブレードなどの切断道具を含む様々な異なる道具を用いて刻み込まれるか、または溝を切り込まれてもよい。

【0051】

厚さ
デバイスは、可変的厚さ４であってもよい。本発明のデバイスの厚さは、膜層の数、またはデバイスを用いて処置される対象の鼓膜穿孔もしくは外耳道の欠損部分のサイズなどの因子に応じて変動してもよい。好ましい実施形態において、デバイスは、およそ１０〜およそ６００μＭの厚さを有する。より好ましくは、デバイスは、およそ１０〜およそ１００μＭの厚さを有する。デバイスの厚さは、最も好ましくはおよそ８０〜およそ１００μＭである。

【0052】

デバイスの好ましい形態において、デバイスの厚さは、およそ１０〜およそ１００ｍｍ、より好ましくはおよそ８０〜およそ１００μＭである。デバイスの厚さは、デバイスの膜層２の数に依存してもよい。

【0053】

引張強さ
本発明のデバイスの膜は、１２．５ＭＰａ〜４０ＭＰａの剛直性／引張強さの範囲を有していてもよく、この値は、穿孔のサイズおよび音響特性に実質的に適合するように選択されてもよい。およそ１２．５ＭＰａの引張強さは、天然の鼓膜の引張強さに類似している。好ましい実施形態において、本発明のデバイスは、２０ＭＰａ〜３７ＭＰａの剛直性／引張強さを有する。より好ましくは本発明のデバイスは、２５ＭＰａ〜３５ＭＰａの剛直性／引張強さを有する。これは、穿孔の最も共通するエリアである緊張部内の穿孔を処置するのに特に有用である。中耳小骨への音響伝達は、デバイスを含む移植片の「剛直性」に依存し、大きな穿孔において、聴覚転帰を即座に改善させるための重要な論点である。１つ以上の膜の特定の引張強さは、最適な音響伝達を容易にして、設置直後にデバイスで処置された対象の聴覚転帰を改善する。

【0054】

組成
少なくとも１つの膜層が、異なる材料範囲から製造されてもよい。本発明を説明する目的で、用語「膜層」および「層」は、互換的に用いられてもよい。これらの材料は、デバイスで処置される対象にとって非自家性の供給源のものであってもよい。より好ましくは材料は、非哺乳類供給源のものであり、インビボ埋め込みおよびインビトロ培養に従う鼓膜角質細胞の増殖、遊走および／または接着を支持する生体適合性材料の範囲を含んでいてもよい。好ましくはデバイスが比較的軟質となる生物学的材料が、選択される。

【0055】

デバイスの好ましい形態において、膜は、生物学的材料のシルクフィブロインを含む。シルクフィブロインは蚕絹から得られる蛋白質ポリマーであり、生体適合性、生分解性、高度の引張強さ、および弾性をはじめとする特性を有し、ヒト鼓膜角質細胞がその表面で発育することができる。シルクフィブロインは、織込み、鋳込みおよびエレクトロスピニング技術によりデバイスの膜を製造して、先に議論された通りデバイスの異なる孔形状およびサイズを作製するために用いられてもよい。シルクフィブロインは、その物理的および化学的特性により容易に操作される。

【0056】

デバイスを製造するために用いられ得る他の材料としては、ヒアルロン酸を基剤とするヒドロゲル（Ｃａｒｂｙｌａｎ）およびフィルム（Ｓｅｐｒａｆｉｌｍ）；アルギン酸カルシウム；ポリ（グリセロセバシン酸塩）；水溶性および不溶性キトサン；ならびにコラーゲンを含む群から選択される材料のいずれかが挙げられる。これに関して主要な細胞外マトリクスであるコラーゲンは、高度の引張強さをはじめとする物理的性質、可撓性、非反応性、非毒性および非発癌性を有する。鼓膜の基底膜の主要な構成要素として、コラーゲンは、鼓膜の弾力性および完全性の維持を支援し、こうして聴覚における重要な役割を担う。

【0057】

本発明のデバイスは、とりわけ、デバイスが使用前の乾燥状態を管理できるように、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、アルギン酸、ヒアルロン酸、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ １２７およびポリエチレングリコールを含む群から選択される添加剤１種以上を更に含んでいてもよい。；

【0058】

本発明のデバイスは、とりわけ、鼓膜、心膜、骨膜、真皮、および筋膜をはじめとする哺乳類膜由来の脱細胞化組織を含む群から選択される添加剤１種以上を更に含んでいてもよい。

【0059】

構造および機械的性質
本発明のデバイスを作製するには様々な方法がある。そのような方法は、織物材料、不織材料および／またはエレクトロスピニング材料からデバイスを作製することを含んでいてもよい。織込み方法は、マイクロスケールでありながら標準の織物織機に類似したマイクロウィービングデバイスの使用を含んでいてもよい。その結果、実質的に秩序正しい織物材料になる。不織方法は、とりわけ鋳込みを含んでいてもよい。鋳込みは、一定容量の可溶化フィブロイン溶液を鋳込み容器に入れて液体を蒸発させること、フィブロイン蛋白質の固形鋳物を放置すること、を含む。エレクトロスピニングは、電荷を利用して、蛋白質の液体溶液から非常に微細な（マイクロまたはナノスケール）フィブロイン繊維を引き出す。それは、大きく複雑な分子を利用して繊維を製造するのに、特に適する。デバイスを作製するためのこれらの方法では、デバイスの内部および表面に孔が生成される。孔の形状およびサイズは、デバイスを作製するのに用いられた方法に応じて変動する（図２Ｂ）。本発明のデバイス上の好ましい孔径は、およそ０．００１μｍ径〜およそ１μｍ径の範囲内であるが、より小さなまたは大きな孔径が、本発明のデバイス中で用いられてもよい。適切な孔径を選択することは、デバイスのいたるところでの効率的細胞発育および増殖のための細胞接着を容易にし、同時に使用の際に、真珠腫を促進し得る角質細胞によるデバイスから中耳への浸潤を防ぐのに、重要である。より好ましくは本発明のデバイスの中間層における孔は、中間層の細胞浸潤および組織形成を容易にするために、およそ２０μｍ〜およそ２００μｍの径を有する。

【0060】

デバイスの孔は、処置を必要とする対象への埋め込みの際に宿主組織の完全性を促進にするよう、血管形成、新規組織形成およびリモデリングのための空隙容積を提供するために存在する。これに関して該デバイスは、機械的安定性を維持しながら、効率的な栄養素および代謝産物輸送のために多孔質の構造も提供する。好ましくはデバイスの少なくとも１つの膜層の表面のいたるところに実質的に一定した孔分布が存在する。

【0061】

損傷されていない鼓膜と同様に、本発明のデバイスは、透明または半透明であってもよい。これにより、デバイスを用いた鼓膜の修復後の追跡調査の間に、感染または欠損について対象の中耳を検査することもできる。

【0062】

本発明のデバイスが、天然の鼓膜と類似した振動音響特性を有すること、および処置を必要とする対象の鼓膜の修復に用いられる場合に、２０Ｈｚ〜２０ＫＨｚの音波を中耳小骨に伝達することができることが、好ましい。そのような振動音響特性は、デバイスの引張強さ、弾性および厚さに関係し、好ましくは音の伝導に最適化される。そのような音響特性を有することで、天然の鼓膜と類似の方法でデバイスを振動させ、それにより全体的な鼓膜構造の特性を回復させることができる。

【0063】

層
デバイスの好ましい形態において、１〜３つの膜が、互いに隣接して層をなす。しかし本は爪のデバイスは、３層を超える層を含んでいてもよい。

【0064】

３層の膜層デバイスでは、第二の（即ち、中間の）層が、繊維性であることが好ましい。デバイスの好ましい形態において、デバイスは、シルクフィブロインを含み、用語「繊維性」は、層内のフィブロイン糸の配列に関する。織込みにより実現された秩序正しい配列または鋳込み法から得られた滑らかな外観とは異なり、紡糸法を用いて実現された微細なフィブロイン糸は無作為な配列に見える（図３参照）。２層の膜デバイスでは、１層が繊維性であり、この層が対象におけるデバイスの移植の際に中耳に面することが、好ましい。デバイス中の膜の数は、鼓膜穿孔または外耳道の欠損部分のサイズに応じて選択されてもよい。

【0065】

例えば、単層膜は、処置を必要とする対象の小さな鼓膜穿孔を修復するのには十分となり得るが、大きな穿孔では、天然の鼓膜の３層を再建することができるため、３層アプローチが好ましい可能性がある。大きな穿孔に単層を用いると、単層からなる緩んだ新生鼓室となって、音響特性が乏しくなる可能性がある。

【0066】

別の実施例において、上鼓室などの外耳道の軟組織および／または骨の欠損部分の修復において、３層アプローチは、外耳道を再建するのに好ましい場合がある。あるいは１つを超える本発明のデバイス、または折り畳まれた本発明のデバイスが、外耳道の欠損部分のサイズに適合させるのに好ましい場合がある。

【0067】

生物活性分子
本発明のデバイスは、薬用化合物を含む１つ以上の生物活性分子を含んでいてもよく、例えば含浸またはコーティングされていてもよい。これらの生物活性分子は、とりわけ、ビタミン、蛋白質、ペプチド、酵素、炭水化物、補因子、ヌクレオチド（ＤＮＡもしくはＲＮＡまたはそれらの誘導体）、有機小分子（例えば、薬物）、抗生物質、抗ウイルス薬、抗微生物薬、抗炎症薬、増殖抑制剤、サイトカイン、蛋白質阻害剤、抗ヒスタミン薬またはこれらの任意の組み合わせを含んでいてもよい。本発明のデバイスの好ましい生物活性分子は、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ＴＧＦ−α、ヘパリン結合性上皮成長因子（ＨＢ−ＥＧＦ）、アンフィレグリン、エピゲン、エピレグリン、ベータセルリンをはじめとする上皮成長因子；酸性線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ−１／ａＦＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ−２／ｂＦＧＦ）をはじめとする線維芽細胞増殖因子；角質細胞増殖因子１（ＫＧＦ−１／ＦＧＦ−７）、角質細胞増殖因子２（ＫＧＦ−２／ＦＧＦ−１０）をはじめとする角質細胞増殖因子；インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）、インスリン様成長因子２（ＩＧＦ−２）をはじめとするインスリン様成長因子；血管内皮成長因子１６５（ＶＥＧＦ_１６５）、血小板由来成長因子−ＢＢ（ＰＤＧＦ−ＢＢ）をはじめとする血小板由来成長因子；ＩＬ−６、ＩＬ−１９、ＩＬ−２４をはじめとするサイトカイン；ヒアルロン酸、フィブロネクタチン、ビトロネクチン、ラミニンをはじめとする細胞外マトリックス蛋白質；およびトランスレチノイン酸（ビタミンＡ）、Ｌ−アスコルビン酸（ビタミンＣ）、（＋）−α−トコフェロール（ビタミンＥ）をはじめとするビタミン類、を含む群の１つ以上を含んでいてもよい。上記の生物活性分子は、好ましくはデバイス内でおよそ５ｎｇ／ｍＬ〜およそ１５０μｇ／ｍＬの範囲内の濃度で使用される。より好ましくはデバイスは、ヒアルロン酸；ビトロネクチン；フィブロネクチン；トランスフォーミング成長因子−α（ＴＧＦ−α）；インターロイキン１９（ＩＬ−１９）；インターロイキン２４（ＩＬ−２４）のうちの少なくとも１つでコーティングまたは含浸されている。本発明のデバイス内で用いられ得るヒアルロン酸の濃度は、好ましくはおよそ１μｇ／ｍＬ〜およそ１０μｇ／ｍＬ、より好ましくはおよそ５μｇ／ｍＬの濃度である。本発明のデバイス内で用いられ得るビトロネクチンの濃度は、好ましくはおよそ０．１μｇ／ｍＬ〜およそ１．０μｇ／ｍＬ、より好ましくはおよそ０．５μｇ／ｍＬの濃度である。本発明のデバイス内で用いられ得るアンフィレグリンの濃度は、好ましくはおよそ２０ｎｇ／ｍＬ〜およそ１００ｎｇ／ｍＬ、より好ましくはおよそ６０ｎｇ／ｍＬの濃度である。本発明のデバイス内で用いられ得るＩＬ−１９の濃度は、好ましくはおよそ２０ｎｇ／ｍＬ〜およそ１００ｎｇ／ｍＬ、より好ましくはおよそ６０ｎｇ／ｍＬの濃度である。本発明のデバイス内で用いられ得るＩＬ−２４の濃度は、好ましくはおよそ２０ｎｇ／ｍＬ〜およそ１００ｎｇ／ｍＬ、より好ましくはおよそ６０ｎｇ／ｍＬの濃度である。本発明のデバイス内で用いられ得るＴＧＦ−αの濃度は、好ましくはおよそ２０ｎｇ／ｍＬ〜およそ１４０ｎｇ／ｍＬ、より好ましくはおよそ８０ｎｇ／ｍＬの濃度である。本発明のデバイス内で用いられ得るＶＥＧＦの濃度は、好ましくはおよそ６０ｎｇ／ｍＬ〜およそ２００ｎｇ／ｍＬ、より好ましくはおよそ１００ｎｇ／ｍＬの濃度である。前記好ましい生物活性分子と類似の機能を実施する生物活性分子が、前記好ましい生物活性分子に加えて、またはその代わりに用いられてもよい。これらの分子の濃度は、存在する組み合わせに応じて、増殖、遊走またはリモデリングを最適化するように変動させてもよく、好ましくは鼓膜穿孔または外耳道の欠損部分の処置に効果的な量である。本発明の好ましい実施形態において、先に記載されたものを含む生物活性分子の濃度が、デバイスの鋳込み、織込みまたは紡糸の前に可溶化シルクフィブロインに添加されてもよい。別の実施例において、生物活性分子は、埋め込みの前に膜の表面に溶液として塗布されてもよい。そのような含浸またはコーティングは、当該技術分野で公知の任意の手段により遂行されてもよく、デバイスの一部または全体が、そのように含浸またはコーティングされてもよい。

【0068】

デバイスは、本明細書に列挙された化合物のいずれかを、非限定的に個別または任意の組み合わせで、含んでいてもよい。本明細書に列挙された生物活性分子のいずれかが、即時放出または長期放出のための公知方法により配合されていてもよい。加えてデバイスは、２種以上の生物活性分子を異なる手法で含んでいてもよく、例えばとりわけデバイスは、一方では生物学的活性化合物で含浸され、他方ではコーティングされていてもよい。別の実施形態において、デバイスは、長期放出用に配合された１種の生物活性分子と、即時放出用に配合された第二の生物学的活性化合物と、を含む。

【0069】

鼓膜の修復をはじめとする創傷治癒は、十分な栄養素を必要とする。創傷治癒のための栄養素としては、亜鉛、鉄、ビタミンＣ、アルギニン、および他の生物活性分子の供給源が挙げられる。それゆえデバイスは、創傷治癒に必要となるこれらの栄養素１種以上の生理学的に利用できる形態を含浸またはコーティングされていてもよい。これらの栄養素が長期放出用に配合されていることが、好ましい。

【0070】

好ましい実施形態において、免疫調整剤として使用される蛋白質、ポリペプチド、またはペプチド（抗生物質を含む）は、好ましくは鼓膜または外耳道の欠損部分に修復が必要な対象と同じ種から得られる。例えば対象がヒトであれば、免疫調整剤として用いられる蛋白質、ポリペプチドまたはペプチドは、蛋白質、ポリペプチドまたはペプチドへの免疫反応の可能性を低下させるために好ましくはヒトまたはヒト化されている。

【0071】

生物活性分子は、治療を必要とする対象の鼓膜または外耳道の欠損部分において、穿孔の閉鎖を容易にするために移植片として用いられるため、インビボで、鼓膜の角質細胞および粘膜細胞をはじめとする細胞の、デバイス上またはデバイス内への発育、遊走および／または増殖を促進するとみなされる（例えば、図４参照）。加えて、これらの生物活性分子が、意図した創傷部位の治癒後リモデリングを可能にする生物学的シグナルを提供して、実質的に病前状態まで機能を回復させ、それにより前記対象への治癒および長期間の聴覚転帰を促進することが予測される。本発明のデバイスは、生物活性分子を含んでいなくてもよいが、そのような治療を必要とする対象の鼓膜または外耳道を修復するための閉鎖時間は、生物活性分子を含むデバイスの使用と比較して短縮される可能性がある。

【0072】

生分解性
本発明のデバイスが、１〜１２ヶ月のインビボ生物学的寿命を有することが好ましいが、インビボ生物学的寿命がより短いまたは長い１つ以上の膜を、デバイス内で用いてもよい。完全または実質的に完全な創傷閉鎖が起こるそのような時間まで、デバイスを適所に留置しなければならないため、１〜１２ヶ月のインビボ生物学的寿命が好ましい。典型的には再生医学においては、嚢胞形成など可能性のある長期合併症を予防するために、デバイスをインビボに最小時間有することが有利となり得る。例えば小さな穿孔は、比較的短期間（およそ２週間で閉鎖し、完全なリモデリングのために更に４〜６週間）で治癒するが、大きな穿孔はかなり長期間かかり、新生鼓室の完全な細胞リモデリングには最大１２ヶ月が必要となる。デバイスの生物機械的性質は、デバイスを用いて処置された対象において真珠腫をはじめとする萎縮および陥凹を実質的に予防するように選択された。

【0073】

本発明のデバイスを利用することの利点は、自家性での提供部位採取術が低減されること、および大量生産が可能であり、それゆえ穿孔鼓膜の処置または外耳道再建を受ける対象の手術時間および術後回復期を短縮させ得ることである。

【0074】

キット
本発明のデバイスは、鼓膜修復または外耳道再建を容易にするために、キットの形態で提供されてもよい。これに関連してキット内のデバイスは、ラッピングまたはコンテナ内で滅菌形態で提供されてもよい。キットは、同一または異なるサイズのデバイス１種以上と、鼓膜または外耳道の修復を容易にする任意の他の医療デバイス、ディスポーザブル品または薬物を含んでいてもよい。好ましくはキット内のデバイスは、キットの内容物の残りとは別の滅菌コンテナまたはラッピング内で提供される。キットは、天然または合成材料、例えばとりわけプラスチックフィルムまたはシートのデバイスの支持体を含んでいてもよい。前記ディスポーザブル品は、包帯、鼓膜および周囲の皮膚を滅菌するための滅菌手段、手袋、滅菌シート、綿棒、抗生物質クリームまたは軟膏のうちの１種以上を含んでいてもよい。一実施形態において、前記キットは、少なくとも１つのデバイスおよび１つ以上の生物活性分子を含む。キットは、対象への埋め込みまたは移植の前にデバイスに塗布される生物活性分子を含んでいてもよい。生物活性分子は、１つ以上の溶液の形態であってもよい。加えて、または代わりに、生物活性分子は、デバイスが埋め込まれた、または移植された後にデバイスで処置されている対象の鼓膜に塗布されてもよい。これは、処置の直後に、および／または処置に続いて埋め込み後数時間または数日かけてもよい。

【0075】

使用方法
本発明は、本明細書に記載された本発明のデバイスを使用することを含む、処置を必要とする対象において鼓膜穿孔を修復する方法を更に提供する。

【0076】

本発明は、鼓膜穿孔を修復するデバイスの使用が、鼓膜の唯一の処置であってもよく、または鼓膜を処置もしくは修復する過程で、他の治療もしくは処置に加えて同時にもしくは付随して利用されてもよいことを提供する。例えば本発明は、鼓膜をデバイスと接触させること、および鼓膜をデバイスと接触させることを含まない追加的治療を利用して鼓膜を処置すること、を含み、接触および追加的治療が、個別にまたは一緒になって、鼓膜損傷の少なくとも一態様の維持または増悪低減の測定可能な改善を誘発する、鼓膜の修復を提供する。

【0077】

本発明のデバイスは、鼓膜または鼓膜の全ての部分を含む鼓膜穿孔において用いられてもよく、対象の自家移植片を用いた既存の技術と共に当該技術分野で公知の通り、オンレイ、アンダーレイまたはインレイ技術として用いられてもよい。

【0078】

本発明は、本明細書に記載された本発明のデバイスを使用することを含む、処置を必要とする対象において欠損した弛緩部を含む外耳道の再建における使用方法も提供する。一般に上鼓室とも呼ばれる弛緩部は、技術的には鼓膜の一部であり、これは、典型的には上鼓室外側壁と呼ばれる外耳道周囲の骨も侵食する真珠腫に関与する領域である。つまり本発明のデバイスを用いた真珠腫における鼓膜再建は、多くの場合、接近していて相互に連通している上鼓室および周囲の上鼓室外側壁骨の再建を必要とする。

【0079】

つまりこの処置は、鼓膜穿孔の修復と協同していてもよい。あるいは処置は、鼓膜穿孔の修復を有さない、または必要としない対象の外耳道を再建することであってもよい。

【0080】

本発明は、鼓膜、特に対象の鼓膜および／または弛緩部もしくは上鼓室外側壁骨に移植される、または埋め込まれると、少なくとも鼓膜の細胞の増殖、遊走および／または接着を支持するための本明細書に記載されたデバイスの使用も提供する。

【0081】

耳の手術において、乳突削開術後の骨質の外耳道の再建が、一般には必要となる。デバイスは、処置を必要とする対象の上鼓室外側壁の再建において使用されてもよい。この再建工程において本発明のデバイスを使用することの利益は、それが多孔質構造を通してエリアへの血液供給を統合および支援し得ること、ならびにデバイス内の生物分子が、再建されたエリアへの対象自身の細胞および組織の発育を促進し得ることである。

【0082】

加えて本発明のデバイスは、乳突削開術、例えば慢性中耳炎への乳突削開鼓室形成術を含む乳様突起手術の範囲などで疾患または損傷となり得る外耳道の底部の修復または再生に用いられてもよい。これに関連して乳突充填は、乳突腔のサイズを低減するために、慢性中耳炎の後壁削除型乳突削開鼓室形成術の後に指示される。鼓室乳突または乳突充填の他の指示としては、側頭骨切除（外傷または腫瘍に続いて）および脳脊髄液漏出の再建が挙げられる。充填術を行わなければ、後壁削除型手術を受けた乳突腔は、永続的な耳漏となり、感染を受け易くなることから、乳突腔を頻繁に洗浄することになり、補聴器の使用が困難になり、水不耐性になり、眩暈を起こしがちになる可能性がある。充填技術の大部分は、局所皮弁（例えば、筋肉、骨膜、または筋膜）または遊離移植（例えば、骨片もしくは骨板、軟骨、脂肪、またはヒドロキシアパタイトなどのセラミック材料）のいずれかからなる。ヒドロキシアパタイトは、主要な自家移植材料であるが、これは、治癒期に生存組織で覆われる必要がある。プラスチックメッシュ、プロプラストおよび多孔質ポリプロピレンなどの自家移植片は、感染により長期間有効ではなかった。プロプラストは、巨細胞の継続的反応に関連することが見出された。持続的排路である瘻孔および肉芽組織により、プラスチックが徐々に不要になる。最後にアロプラストは、海面骨およびその幹細胞を欠き、辺縁的な血管分布を有する。

【0083】

つまり本発明のデバイスは、乳突削開鼓室形成術後の再建のための乳突充填技術において用いて、ヒドロキシアパタイトを含まない移植片を覆うことができる。

【0084】

該デバイスの別の利益は、剛性および安定性を提供することができ、手術後に見出される不適な中耳環境において、真珠腫、アテレクタシスおよび再発性耳漏の症例において非常に有用になることである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】