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特許6242810置換ベンズアルデヒド化合物および組織酸素化の増加におけるそれらの使用方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6242810
(24)【登録日】2017年11月17日
(45)【発行日】2017年12月6日
(54)【発明の名称】置換ベンズアルデヒド化合物および組織酸素化の増加におけるそれらの使用方法
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20171127BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20171127BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20171127BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20171127BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20171127BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20171127BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20171127BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20171127BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20171127BHJP
A61P 17/02 20060101ALI20171127BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 108A
C07D471/04CSP
A61K31/437
A61P7/00
A61P35/00
A61P11/00
A61P9/10
A61P1/04
A61P17/00
A61P25/28
A61P17/02
【請求項の数】15
【全頁数】85
(21)【出願番号】特願2014-550525(P2014-550525)
(86)(22)【出願日】2012年12月28日
(65)【公表番号】特表2015-504061(P2015-504061A)
(43)【公表日】2015年2月5日
(86)【国際出願番号】US2012072177
(87)【国際公開番号】WO2013102142
(87)【国際公開日】20130704
【審査請求日】2015年12月25日
(31)【優先権主張番号】61/581,053
(32)【優先日】2011年12月28日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】61/661,320
(32)【優先日】2012年6月18日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】514165026
【氏名又は名称】グローバル・ブラッド・セラピューティクス・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｇｌｏｂａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100100158
【弁理士】
【氏名又は名称】鮫島 睦
(74)【代理人】
【識別番号】100150500
【弁理士】
【氏名又は名称】森本 靖
(74)【代理人】
【識別番号】100138900
【弁理士】
【氏名又は名称】新田 昌宏
(74)【代理人】
【識別番号】100176474
【弁理士】
【氏名又は名称】秋山 信彦
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(73)【特許権者】
【識別番号】506115514
【氏名又は名称】ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア
(74)【代理人】
【識別番号】100100158
【弁理士】
【氏名又は名称】鮫島 睦
(74)【代理人】
【識別番号】100138900
【弁理士】
【氏名又は名称】新田 昌宏
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(74)【代理人】
【識別番号】100176474
【弁理士】
【氏名又は名称】秋山 信彦
(72)【発明者】
【氏名】ブライアン・メトカルフ
(72)【発明者】
【氏名】チーユアン・チュアン
(72)【発明者】
【氏名】ジェフリー・ウォリントン
(72)【発明者】
【氏名】マシュー・ピー・ジェイコブソン
【審査官】
安孫子 由美
(56)【参考文献】
【文献】
特開昭５７−１４５８４４（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００３−５１３０６０（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００２−５２３４６９（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００７−５１３０８２（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００２−５２８５３７（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２００６／００３９２３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特表２００６−５０５５２２（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開平０５−２０２０４０（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開昭６３−１４６８８１（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表平０７−５０４４１１（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開平０７−２６７９６４（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開平０７−１０９２７５（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００９−５１５９９７（ＪＰ，Ａ）
【文献】
Rolan, P. E.; Parker, J. E.; Gray, S. J.; Weatherley, B. C.; Ingram, J.; Leavens, W.; Wootton, R.; Posner, J.，The pharmacokinetics, tolerability and pharmacodynamics of tucaresol (589C80; 4[2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl] benzoic acid), a potential antisickling agent, following oral administration to healthy subjects，British Journal of Clinical Pharmacology，１９９３年，35(4)，419-425
【文献】
Osheiza, Abdulmalik; Mohini, S. Ghatge; Faik, N. Musayev; Apurvasena, Parikh; Qiukan, Chen; Jisheng, Yang; Ijeoma, Nnamani; Richmond, Danso-Danquah; Dorothy, N. Eseonu; Toshio, Asakura; Donald, J. Abraham; Jurgen Venitz; Martin K. Safo，Crystallographic analysis of human hemoglobin elucidates the structural basis of the potent and dual antisickling activity of pyridyl derivatives of vanillin.，Acta Crystallographica Section D Biologocal Crystallography，２０１１年１２月 １日，D67，920-928
【文献】
Nnamani, Ijeoma N.; Joshi, Gajanan S.; Danso-Danquah, Richmond; Abdulmalik, Osheiza; Asakura, Toshio; Abraham, Donald J.; Safo, Martin K.，Pyridyl derivatives of benzaldehyde as potential antisickling agents，Chemistry & Biodiversity ，２００８年，5(9)，1762-1769
【文献】
Starke, Ines; Sarodnick, Gerhard; Ovcharenko, Vladimir V.; Pihlaja, Kalevi; Kleinpeter, Erich，Quinoxalines. Part 13: Synthesis and mass spectrometric study of aryloxymethylquinoxalines and benzo[b]furylquinoxalines，Tetrahedron，２００４年，60(29)，6063-6078
【文献】
Lin, Chin-Fen; Yang, Jai-Sing; Chang, Chiung-Yun; Kuo, Sheng-Chu; Lee, Miau-Rong; Huang, Li-Jiau，Synthesis and anticancer activity of benzyloxybenzaldehyde derivatives against HL-60 cells，Bioorganic & Medicinal Chemistry ，２００５年，13(5)，1537-1544
【文献】
Sarodnick, Gerhard; Linker, Torsten; Heydenreich, Matthias; Koch, Andreas; Starke, Ines; Furstenberg, Sylvia; Kleinpeter, Erich，Quinoxalines XV. Convenient Synthesis and Structural Study of Pyrazolo[1,5-a]quinoxalines，Journal of Organic Chemistry，２００９年，74(3)，1282-1287
【文献】
Beena; Kumar, Nitin; Rohilla, Rajesh K.; Roy, N.; Rawat, Diwan S.，Synthesis and antibacterial activity evaluation of metronidazole-triazole conjugates，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２００９年，19(5)，1396-1398
【文献】
Singh, Virender; Hutait, Samiran; Batra, Sanjay，Reductive-Cyclization-Mediated Synthesis of Fused Polycyclic Quinolines from Baylis-Hillman Adducts of Acrylonitrile: Scope and Limitations，European Journal of Organic Chemistry，２００９年，(20)，3454-3466
【文献】
REGISTRY [STN online]，２０１１年 ６月 ５日，RN:1306264-96-9
【文献】
REGISTRY [STN online]，２０１１年 ６月 １日，RN:1303782-57-1
【文献】
REGISTRY [STN online]，２００９年 ９月１５日，RN:1184809-65-1
【文献】
REGISTRY [STN online]，２００９年 ６月 ８日，RN:1153961-01-3
【文献】
REGISTRY [STN online]，２００９年 ６月 ７日，RN:1153166-41-6
【文献】
REGISTRY [STN online]，２００９年 １月２８日，RN:1096911-11-3
【文献】
REGISTRY [STN online]，２００８年 ８月１０日，RN:1039841-20-7
【文献】
REGISTRY [STN online]，２００３年１２月２９日，RN:631858-40-7
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ，Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：
（Ｉ）
［式中、
Ｑは１〜３個のＲａで置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンであり；
ＹはＣＲ１ａＲ１ｂであり、ここでＲ１ａはＨまたはハロであり、かつ、Ｒ１ｂはＨまたはハロであり；
ＸはＯであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は水素、ハロ、Ｒｂ、ＯＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｚＯＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｚＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＳＲｄ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、およびＮ３からなる群から独立して選択され、ここでｚは０、１、２、３、４、５、もしくは６であり；または、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｐＲ５ａであり、ここでｐは０もしくは１であり、かつ、Ｒ５ａはＯＨであり；
Ｒ６とＲ７は一緒になってオキソを形成し；
各Ｒａはハロ、オキソ、Ｒｂ、ＯＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＯＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｋＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＳＲｄ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロアリール）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８アルキル）、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｋＣＯＮＲｄＲｄ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｋＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＯＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、Ｎ３、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｋアリール、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｋアリール、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｋヘテロアリール、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｋヘテロアリール、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｋヘテロシクロアルキル、および１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｋヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここでｋは０、１、２、３、４、５、または６であり、かつ、ｕは１、２、３、４、５、または６であり；
各ＲｂはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、およびＣ２−８アルキニルからなる群から独立して選択され、そのそれぞれは独立して１〜３個のハロ、ＯＲｄ、またはＮＲｄＲｄで置換されていてもよく；
各Ｒｃはハロ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロＣ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯＲｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＳＲｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｆ、ＣＯＮＲｆＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、（ＣＨ２）ｍＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ、Ｎ３、１〜３個のＲｈで置換されていてもよいヘテロアリール、および１〜３個のＲｈで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここでｍは０、１、２、３、４、５、および６からなる群から選択され；
各Ｒｈはハロ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ＯＲｊ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＲｊ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｊ、ＣＯＮＲｊＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｊ、ＮＲｊＲｊ、ＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｔ、ＮＲｊＣ（Ｏ）２Ｒｔ、ＮＲｊＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｊ、Ｓ（Ｏ）Ｒｔ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｔ、ＮＲｊＳ（Ｏ）２Ｒｔ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｊＲｊからなる群から独立して選択され；
Ｒｄ、Ｒｆ、およびＲｊは水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、およびハロＣ２−８アルキニルからなる群からそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒｅ、Ｒｇ、およびＲｔはＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、およびハロＣ２−８アルキニルからなる群からそれぞれ独立して選択される］
の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【化1】
［式中、
Ｑは１〜３個のＲａで置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンであり；
ＹはＣＲ１ａＲ１ｂであり、ここでＲ１ａはＨまたはハロであり、かつ、Ｒ１ｂはＨまたはハロであり；
ＸはＯであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は水素、ハロ、Ｒｂ、ＯＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｚＯＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｚＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＳＲｄ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、およびＮ３からなる群から独立して選択され、ここでｚは０、１、２、３、４、５、もしくは６であり；または、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｐＲ５ａであり、ここでｐは０もしくは１であり、かつ、Ｒ５ａはＯＨであり；
Ｒ６とＲ７は一緒になってオキソを形成し；
各Ｒａはハロ、オキソ、Ｒｂ、ＯＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＯＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｋＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＳＲｄ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロアリール）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８アルキル）、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｋＣＯＮＲｄＲｄ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｋＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＯＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、Ｎ３、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｋアリール、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｋアリール、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｋヘテロアリール、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｋヘテロアリール、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｋヘテロシクロアルキル、および１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｋヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここでｋは０、１、２、３、４、５、または６であり、かつ、ｕは１、２、３、４、５、または６であり；
各ＲｂはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、およびＣ２−８アルキニルからなる群から独立して選択され、そのそれぞれは独立して１〜３個のハロ、ＯＲｄ、またはＮＲｄＲｄで置換されていてもよく；
各Ｒｃはハロ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロＣ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯＲｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＳＲｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｆ、ＣＯＮＲｆＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、（ＣＨ２）ｍＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ、Ｎ３、１〜３個のＲｈで置換されていてもよいヘテロアリール、および１〜３個のＲｈで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここでｍは０、１、２、３、４、５、および６からなる群から選択され；
各Ｒｈはハロ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ＯＲｊ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＲｊ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｊ、ＣＯＮＲｊＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｊ、ＮＲｊＲｊ、ＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｔ、ＮＲｊＣ（Ｏ）２Ｒｔ、ＮＲｊＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｊ、Ｓ（Ｏ）Ｒｔ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｔ、ＮＲｊＳ（Ｏ）２Ｒｔ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｊＲｊからなる群から独立して選択され；
Ｒｄ、Ｒｆ、およびＲｊは水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、およびハロＣ２−８アルキニルからなる群からそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒｅ、Ｒｇ、およびＲｔはＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、およびハロＣ２−８アルキニルからなる群からそれぞれ独立して選択される］
の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項2】
ＹがＣＨ２であり；かつ
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は水素、ハロ、Ｒｂ、ＯＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｚＯＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｚＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＳＲｄ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、およびＮ３からなる群から独立して選択され、ここでｚは１、２、または３である、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は水素、ハロ、Ｒｂ、ＯＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｚＯＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｚＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＳＲｄ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、およびＮ３からなる群から独立して選択され、ここでｚは１、２、または３である、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項3】
ＹがＣＨ２である、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項4】
Ｑがイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、および８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルからなる群から選択され、そのそれぞれが１〜３個のＲａで置換される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項5】
Ｒ２がＨおよびＯＲｄからなる群から選択され；
Ｒ３がＨ、ＣＮ、ハロ、およびＯＲｄからなる群から選択され；
Ｒ４がＨ、ＣＮ、およびＯＲｄからなる群から選択され；かつ
Ｒ５がＨである、
請求項４に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
Ｒ３がＨ、ＣＮ、ハロ、およびＯＲｄからなる群から選択され；
Ｒ４がＨ、ＣＮ、およびＯＲｄからなる群から選択され；かつ
Ｒ５がＨである、
請求項４に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項6】
Ｒ４がメトキシである、請求項５に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項7】
Ｒ５がヒドロキシおよびフルオロからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項8】
５−メトキシ−２−（（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドである、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項9】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項10】
対象の組織酸素化を増加させるための薬剤の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩の使用。
【請求項11】
対象の酸素欠乏と関連する状態を治療するための薬剤の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩の使用。
【請求項12】
状態が鎌状赤血球症、癌、肺障害、脳卒中、高山病、潰瘍、褥瘡、アルツハイマー病、急性呼吸器疾患症候群、および創傷からなる群から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項13】
状態が鎌状赤血球症である、請求項１２に記載の使用。
【請求項14】
状態が急性呼吸器疾患症候群である、請求項１２に記載の使用。
【請求項15】
状態が肺障害である、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願へのリファレンス本出願は、２０１１年１２月２８日に出願された米国仮出願第６１／５８１，０５３号、および２０１２年６月１８日に出願された米国仮出願第６１／６６１，３２０号に対する優先権を主張するものであり、その全体は参照することによって本明細書に組み込まれる。
【0002】
発明の分野本発明は、全体として、ヘモグロビンのアロステリック調節因子として作用する置換ベンズアルデヒドおよびその誘導体、それらの製造方法および中間体、該調節因子を含む医薬組成物、ならびにヘモグロビンによって媒介される障害および組織酸素化の増加が有効となりうる障害の治療におけるそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【0003】
発明の背景ヘモグロビン（Ｈｂ）は赤血球中にある四量体タンパク質であり、最大４個の酸素分子を、肺から全身の様々な組織および臓器へ輸送する。ヘモグロビンは立体構造変化によって酸素を結合および放出するが、酸素に結合していない時は緊張（Ｔ）状態にあり、酸素に結合している時は弛緩（Ｒ）状態にある。２つの立体構造状態の間の平衡はアロステリック制御下にある。天然化合物、例えば２，３−ビスホスホグリセリン酸（２，３−ＢＰＧ）、プロトン、および二酸化炭素はその脱酸素化Ｔ状態にあるヘモグロビンを安定化し、一方、酸素はその酸素化Ｒ状態にあるヘモグロビンを安定化する。他の弛緩Ｒ状態も発見されているが、アロステリック制御におけるそれらの役割は、完全には解明されていない。
【0004】
鎌状赤血球症は、特にアフリカ系および地中海系の人々の間に蔓延している疾患である。鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳ）は、グルタミン酸がバリンと置き換わった点変異を含有しており、それによってＴ状態が重合し易くなり、ＨｂＳ含有赤血球を特徴的な鎌状にする。また、鎌状細胞は、正常な赤血球よりも固く、それらの柔軟性の欠如は血管の閉塞をもたらしうる。特定の合成アルデヒドが、ヘモグロビン上でアミノ基とシッフ塩基を形成することによりＲ状態を安定化するアロステリック調節因子として作用することにより、ポリマー形成Ｔ状態からポリマー非形成Ｒ状態へ平衡をシフトさせることが分かっている（Nnamani et al. Chemistry & Biodiversity Vol. 5, 2008 pp. 1762-1769）。
【0005】
米国特許第７，１６０，９１０号は、同じくヘモグロビンのアロステリック調節因子である２−フルフルアルデヒドおよび関連化合物を開示している。１つの特定の化合物、５−ヒドロキシメチル−２−フルフルアルデヒド（５ＨＭＦ）は、インビトロとインビボの両方において強力なヘモグロビン調節因子であることが分かっている。５ＨＭＦで処置されたヒトＨｂＳを産生する遺伝子導入マウスは、極度な低酸素（５％酸素）に曝露された場合の生存時間が有意に改善されることが分かっている。これらの低酸素条件下、５ＨＭＦ処置マウスは非処置マウスと比較して、低酸素症誘導性の鎌状赤血球の量が減少していることも分かっている。
【0006】
Ｈｂによって、または異常Ｈｂ、例えばＨｂＳによって媒介される障害を治療するために、Ｈｂの脱酸素化状態と酸素化状態の間の平衡をシフトさせることができる治療が必要とされている。酸素に対する高親和性を有するＲ状態のＨｂを有することが有効となりうる障害を治療するための治療方法も必要とされている。該治療方法は、例えば、細胞内の低酸素レベルのために標準的な放射線療法または化学療法に耐性がある低酸素腫瘍細胞を感作させることから、肺障害および高血圧障害を治療すること、ならびに創傷治癒を促進することにまで及ぶ範囲の適用を有しうる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
発明の概略本発明は、１つの態様において、ヘモグロビンのアロステリック調節因子を提供する。別の態様において、本明細書に開示されているアロステリック調節因子を含む医薬組成物が提供される。他の態様では、ヘモグロビンによって媒介される障害を治療する方法および酸素化の増加が有効となりうる障害を治療するために組織酸素化を増加する方法であって、それを必要としている対象に本明細書に開示されているアロステリック調節因子を投与することを含む方法が提供される。さらに他の態様では、本明細書に開示されているアロステリック調節因子を製造する方法を提供する。本発明のこれらのおよび他の実施態様は、以下にさらに詳細に記載されている。
【発明を実施するための形態】
【0008】
発明の詳細な記載Ｉ．定義
本明細書で用いられている以下の用語は、特段の定めがない限り以下の意味を有する。
【0009】
本明細書で用いられている略語は、別段の定義がない限り通常の意味を有する：ａｑ＝水溶液；Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルカルボキシ、（Ｂｏｃ）２Ｏ＝炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、℃＝セ氏温度、ｍＣＰＢＡ＝ｍ−クロロペルオキシ安息香酸、ＤＣＭ＝ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ｇ＝グラム、Ｈ２＝水素；Ｈ２Ｏ＝水；ＨＢｒ＝臭化水素；ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー、ｈ＝時間、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭＳ＝質量スペクトル、ｍ／ｚ＝質量対電荷比、ＭＨｚ＝メガヘルツ、ＭｅＯＨ＝メタノール、μＭ＝マイクロモル濃度、μＬ＝マイクロリットル、ｍｇ＝ミリグラム、ｍＭ＝ミリモル濃度、ｍｍｏｌ＝ミリモル、ｍＬ＝ミリリットル、ｍｉｎ＝分、Ｍ＝モル濃度、Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム、ｎｇ＝ナノグラム、Ｎ＝規定濃度、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素、ｒｐ＝逆相、ｓａｔ＝飽和、ｒｔ＝室温、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、およびＴＭＳ＝トリメチルシリル。
【0010】
ここで、本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられている単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈において明確に別段の指示がない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。
【0011】
「アルコキシ」は−Ｏ（アルキル）を指し、ここでアルキルは本明細書で定義されているとおりである。アルコキシ基の代表例は、メトキシ、エトキシ、およびｔ−ブトキシなどを含む。
【0012】
「アルキル」は、別段の記載がない限り、単独または別の置換基の一部として、示された炭素原子数を有する直鎖または分岐鎖の完全飽和脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。例えば、「Ｃ１−８アルキル」は、親アルカンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状の炭化水素ラジカルを指す。アルキルは、直鎖アルキル基の分岐鎖異性体、例えばイソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、およびｓｅｃ−ブチルなどを含む。代表的なアルキル基は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有する直鎖および分岐アルキル基を含む。さらなる代表的なアルキル基は、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する直鎖および分岐アルキル基を含む。
【0013】
「アルケニル」は、接頭辞に示された炭素原子数を有し、かつ、少なくとも１つの二重結合を含有するが、二重結合が３つ以下である直鎖状の一価の炭化水素ラジカルまたは分岐状の一価の炭化水素ラジカルを指す。例えば、Ｃ２−８アルケニルは、エテニル、プロペニル、および１，３−ブタジエニルなどを含むことを意味する。
【0014】
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有し、かつ、接頭辞に示された炭素原子数を有する直鎖状の一価の炭化水素ラジカルまたは分岐状の一価の炭化水素ラジカルを意味する。用語「アルキニル」は、１つの三重結合および１つの二重結合を有するアルキル基を含むことも意味する。例えば、Ｃ２−８アルキニルは、エチニル、およびプロピニルなどを含むことを意味する。
【0015】
用語「アロステリック調節因子」は、ヘモグロビンに結合してその酸素に対する親和性を調節する化合物を指す。１つの群の実施態様では、アロステリック調節因子は、特定のヘモグロビン立体構造を安定化または不安定化するよう作用する。１つの群の実施態様では、調節因子は弛緩Ｒ状態を安定化する。他の実施態様では、調節因子は緊張Ｔ状態を不安定化する。１つの群の実施態様では、アロステリック調節因子は１つの立体構造を不安定化し得、一方、もう１つの立体構造を安定化しうる。いくつかのそのような実施態様では、調節因子は弛緩Ｒ状態を安定化し、緊張Ｔ状態を不安定化する。調節因子は、酸素に対するヘモグロビンの親和性を調節することに加えて、ヘモグロビンに付加的な性質を付与し得、例えばその溶解度を増加させる。本願開示は、アロステリック調節因子がヘモグロビンと相互作用し、それを制御するメカニズムに限定されることを意図していない。１つの群の実施態様では、アロステリック調節因子は、ＨｂＳの重合および赤血球の鎌状化を阻害する。１つの群の実施態様では、本明細書で提供されるアロステリック調節因子のヘモグロビンへの結合は、共有結合または非共有結合相互作用を通じて生じうる。１つの実施態様では、アロステリック調節因子はそのアルデヒド置換基を通じてヘモグロビンアミノ酸側鎖上のアミン基と反応し、シッフ塩基を形成する。
【0016】
「アミノ」は、一価のラジカル−ＮＨ２を指す。
【0017】
「アリール」は、単独または別の置換基の一部として、６〜１４個の炭素原子を含有する多価不飽和の、芳香族炭化水素基を指し、単環、または一緒に縮合し、もしくは共有結合している多環（最大３環）であってよい。それゆえ、該用語は、限定されるものではないが、例として、例えばフェニル、ビフェニル、アントラセニル、およびナフチルなどの基を含む。アリール基の非限定的例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよび４−ビフェニルを含む。
【0018】
「結合」は、マーカッシュ群の要素として用いられている場合、対応する基が存在せず、両側の基が直接結合していることを意味する。
【0019】
「シクロアルキル」は、３〜１４個の炭素原子を有し、環ヘテロ原子を有さない飽和または部分的飽和環式基を指し、単環または多環、例えば縮合系、架橋系、およびスピロ環系を有する。用語「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基、すなわち少なくとも１つの＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和部位を有する部分的飽和シクロアルキル環を含む。シクロアルキル基の例は、例えばアダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、およびシクロヘキセニルを含む。「Ｃｕ’−ｖ’シクロアルキル」は、環員としてｕ’〜ｖ’個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。「Ｃｕ’−ｖ’シクロアルケニル」は、環員としてｕ’〜ｖ’個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を指す。
【0020】
本明細書で用いられている用語「ヘモグロビン」は、正常ヘモグロビン（Ｈｂ）および鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳ）を含むいずれかのヘモグロビンタンパク質を指す。
【0021】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族環およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜５個の環ヘテロ原子を有し、１つ以上の環炭素原子に結合した１つ以上のオキソ（＝Ｏ）置換基を有していてもよい環式または多環式ラジカルを指し、環窒素および環硫黄原子は酸化されていてもよい。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通じて、または炭素原子を通じて分子の残部に結合していてよく、５〜１０個の炭素原子を含有してよい。ヘテロアリール基は、非芳香族シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基と縮合した多環式芳香族環を含み、ここで分子の残部との結合点は、いずれかの環のいずれかの適切な環原子を介していてよい。多環式ヘテロアリール基において、環ヘテロ原子は芳香族もしくは非芳香族環、またはその両方にあってよい。用語「芳香族環」は、２ｎ＋２個のπ電子が環の周りに非局在化している少なくとも１つの平面状の共鳴構造を有するいずれかの環を含む。ヘテロアリール基の例は、限定されるものではないが、イミダゾピリジニル基、ピロロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、トリアゾロピリジニル基、ピラゾロピラジニル基、ピリジニル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、インダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ナフチリジニル基、およびキノキサリニル基を含む。ヘテロアリール基の他の非限定的例は、キサンチン、ヒポキサンチン、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、５−インドリル、アザインドール、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、６−キノリル １−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジルおよび４−ピリミジルを含む。「二環式ヘテロアリール」は、２個の環を含有するヘテロアリールラジカルを指す。
【0022】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含有し、１つ以上のオキソ置換基を含有していてもよいシクロアルキル基を指す。本明細書で用いられている、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、および硫黄（Ｓ）を含むことを意味し、ここでヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。各ヘテロ環は、いずれかの利用可能な環炭素またはヘテロ原子で結合していてもよい。各ヘテロ環は１つ以上の環を有していてもよい。複数の環が存在している場合、それらは一緒に縮合していてもよい。各ヘテロ環は、典型的には１、２、３、４または５個の独立して選択されるヘテロ原子を含有している。好ましくは、これらの基は１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、０、１、２、３、４または５個の窒素原子、０、１または２個の硫黄原子、および０、１または２個の酸素原子を含有している。より好ましくは、これらの基は１、２または３個の窒素原子、０〜１個の硫黄原子、および０〜１個の酸素原子を含有している。ヘテロ環基の非限定的例は、モルホリン−３−オン、ピペラジン−２−オン、ピペラジン−１−オキシド、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソキサゾリン、ピラゾリン、イミダゾリン、およびピロリジンなどを含む。
【0023】
「ハロ」または「ハロゲン」は、別段の記載がない限り、単独または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、１つ以上の水素が、同一であってもまたは異なっていてもよい１〜許容されるハロゲンの最大数、例えばアルキルの場合（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’はアルキル基内の炭素原子の総数である）個の範囲の数のハロゲン原子で置換されたアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロＣ１−８アルキル」は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、および３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。用語「ハロアルケニル」、および「ハロアルキニル」は、１つ以上のハロゲン原子を有するアルケニルおよびアルキニルラジカルを指す。さらに、用語「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシラジカルを指す。１つの群の実施態様では、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、およびハロアルコキシ基は、１〜５または１〜３個のハロ原子を有する。ハロアルコキシ基の例は、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシを含む。１つの群の実施態様では、ハロアルケニルおよびハロアルキニル基のハロ原子は、これらの基の脂肪族部分に結合している。
【0024】
本明細書を通じて用いられている用語「任意の」または「任意に（〜していてもよい）」は、後に記載されている現象または状況が生じてもよいが、生じる必要はなく、該記載が、該現象または状況が生じる場合および生じない場合を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基」は、アルキルが存在していてもよいが存在している必要はなく、該記載が、該ヘテロアリール基がアルキル基で置換された状態および該ヘテロアリール基がアルキル基で置換されていない状態を含むことを意味する。
【0025】
「オキソ」は、二価原子＝Ｏを指す。
【0026】
原子の数を指定している上記実施態様のそれぞれにおいて、例えば「Ｃ１−８」は、１つのより少ない原子数を有する全ての可能な実施態様を含むことを意味する。非限定的例は、Ｃ１−４、Ｃ１−５、Ｃ１−６、Ｃ１−７、Ｃ２−８、Ｃ２−７、Ｃ３−８、およびＣ３−７などを含む。
【0027】
用語「医薬的に許容される塩」は、本明細書に記載されている化合物上に存在する特定の置換基に依存して、相対的に無毒性の酸または塩基で製造される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が相対的に酸性の官能性を含有している場合、該化合物の中性型と十分な量の所望の塩基を、そのまま、または適切な不活性溶媒中で接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。医薬的に許容される無機塩基に由来する塩の例は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などを含む。医薬的に許容される有機塩基に由来する塩は、第１級、第２級および第３級アミン、例えば置換アミン、環状アミン、および天然アミンなど、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンなどの塩を含む。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能性を含有している場合、該化合物の中性型と十分な量の所望の酸を、そのまま、または適切な不活性溶媒中で接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。医薬的に許容される酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（monohydrogencarbonic）、リン酸、一水素リン酸（monohydrogenphosphoric）、二水素リン酸（dihydrogenphosphoric）、硫酸、一水素硫酸（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸、および亜リン酸などに由来する塩、ならびに相対的に無毒性の有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、およびメタンスルホン酸などに由来する塩を含む。また、アミノ酸、例えばアルギネートなどの塩、および有機酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸などの塩が含まれる（例えばBerge, S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1 19, 1977を参照のこと）。本発明の特定の化合物は、塩基性の官能性および酸性の官能性の両方を含有し、それにより化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することが可能になる。
【0028】
化合物の中性型は、塩と塩基または酸を接触させ、通常の様式にて親化合物を単離することによって再生されうる。化合物の親形態は特定の物理的性質、例えば極性溶媒中の溶解度などにおいて様々な塩形態と異なるが、それ以外は、塩は本発明の目的のために化合物の親形態と均等である。
【0029】
用語「医薬的に許容される担体または賦形剤」は、一般的に安全かつ無毒性で、生物学的にも非生物学的にも有害ではない医薬組成物を製造するのに有用な担体または賦形剤を意味し、獣医学的用途およびヒト医薬用途に許容される担体または賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲で用いられている「医薬的に許容される担体または賦形剤」は、１つおよび２つ以上のそのような担体または賦形剤の両方を含む。
【0030】
用語「医薬有効量」、「治療的有効量」または「治療的有効用量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって探求される、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するであろう対象化合物の量を指す。用語「治療的有効量」は、投与された場合に、処置される状態または障害の症状の１つ以上の発生を予防、またはある程度軽減するのに十分な化合物の量を含む。治療的有効量は、化合物、障害または状態およびその重症度、ならびに処置される哺乳類の年齢、および体重などに依存して変動する。
【0031】
「保護基」は、分子内の反応性官能基に結合した場合、官能基の反応性を遮蔽、減少または防止する原子群を指す。典型的には、保護基は合成の過程において所望の通りに選択的に除去されうる。保護基の例は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NYに見ることができる。代表的なアミノ保護基は、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、およびニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などを含む。代表的なヒドロキシ保護基は、限定されるものではないが、ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されているもの、例えばベンジルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＰＳ基）およびアリルエーテルを含む。
【0032】
用語「アルデヒド保護基」は、アルデヒド官能性を遮蔽するために用いられるいずれかの既知の保護基を指す。アルデヒド保護基は、アセタールおよびヘミアセタールを含む。アセタールおよびヘミアセタールは、Ｃ１−８アルコールまたはＣ２−８ジオールから製造することができる。１つの群の実施態様では、アルデヒド保護基は、アルデヒドとエチレンまたはプロピレングリコールの縮合によって形成される５または６員環式アセタールである。別の群の実施態様では、アルデヒド保護基はイミンまたはヒドロキシイミンである。本願開示のアルデヒド保護基は、アルデヒドをプロドラッグに変換するプロドラッグ基も含み、ここでアルデヒドは、プロドラッグの投与によって、生理的状態下、インビボで活性剤として形成される。プロドラッグ基はアルデヒドのバイオアベイラビリティの増加にも役立ちうる。１つの群の実施態様では、プロドラッグ基はインビボでアルデヒドに加水分解される。１つの群の実施態様では、アルデヒド保護基はチアゾリジンまたはＮ−アセチルチアゾリジンプロドラッグ基である。１つの群の実施態様では、アルデヒド保護基は、米国特許第６，３５５，６６１号に開示されているチアゾリジンプロドラッグ基である。１つの群の実施態様では、本明細書で提供される調節因子は、Ｌ−システインまたはＬ−システイン誘導体と縮合し、対応するチアゾリジン保護アルデヒドプロドラッグを形成する。１つの群の実施態様では、チアゾリジンは式【化1】
【0033】
用語「鎌状赤血球症」は、ヘモグロビン（Ｈｂ）の単一点変異に起因する鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳ）によって媒介される疾患を指す。鎌状赤血球症は、鎌状赤血球貧血、鎌状ヘモグロビンＣ疾患（ＨｂＳＣ）、鎌状β＋サラセミア（ＨｂＳ／β＋）および鎌状β０サラセミア（ＨｂＳ／β０）を含む。
【0034】
「対象」は動物、例えば哺乳類を含むように本明細書で定義されており、限定されるものではないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、およびマウスなどを含む。好ましい実施態様では、対象はヒトである。
【0035】
「互変異性体」は、プロトンの位置が異なっている分子の代替型を指し、例えばエノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体、または−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−環原子配置を含有するヘテロアリール基、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールの互変異性型を指す。当業者であれば、他の互変異性体の環原子配置が可能であることを認識できるであろう。
【0036】
本明細書で用いられている用語「〜を治療する」、「〜を治療すること」、「治療」およびその文法的変異は、障害もしくは状態の１つ以上の付随する症状の強度、進行、もしくは悪化を部分的もしくは完全に遅延、軽減、緩和または減少させること、および／または障害もしくは状態の１つ以上の原因を軽減、緩和もしくは阻害することを含む。本発明の治療は、予防的に（preventively）、予防的に（prophylactically）、緩和的に（pallatively）、または治療的に適用されてよい。
【0037】
記号＞は、置換基に関連して用いられている場合、置換基が置換基上の単一原子を通じて２つの異なる原子に結合している二価置換基であることを示す。
【0038】
用語「波線」は、置換基と分子の残部の結合点を示す。波線が特定の環原子に具体的に付加されているように示されていない場合、結合点は置換基のいずれかの適切な原子であってよい。例えば、以下の構造：【化2】
【0039】
同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、またはそれらの原子の空間中の配置が異なっている化合物は、「異性体」と称する。それらの原子の空間中の配置が異なっている異性体は、「立体異性体」と称する。「立体異性体（Stereoisomer）」および「立体異性体（stereoisomers）」は、１つ以上の不斉中心または非対称置換を有する二重結合を有する場合に異なる立体異性形態にて存在し、それゆえ、個々の立体異性体として、または混合物として製造することができる化合物を指す。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と称し、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と称する。化合物が不斉中心を有し、例えばそれに４つの異なる基が結合している場合、１対のエナンチオマーが可能となる。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーン・プレローグのＲ−およびＳ−順序付けルールによって記載され、または分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性または左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体として）示される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーまたはその混合物として存在することができる。均等な割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と称される。特に示さない限り、該記載は個々の立体異性体のみならず混合物も含むことを意図している。立体化学を決定する方法および立体異性体を分離する方法は当該技術分野で周知であり（ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992の第４章のディスカッションを参照のこと）、１つ以上の立体中心のキラリティーで異なっている。
【0040】
本発明の化合物は、該化合物を構成する原子の１つ以上で非天然な割合の原子同位体（atomic isotopes）も含有してよい。例えば、化合物は同位体、例えば重水素（２Ｈ），トリチウム（３Ｈ），ヨウ素１２５（１２５Ｉ）または炭素１４（１４Ｃ）で放射性標識されていてもよい。本発明の化合物の全ての同位体バリエーションは、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【0041】
特に示さない限り、本明細書で明示的に定義されていない置換基の命名法は、官能性の末端部分を命名し、次いで結合点の方向へ隣接する官能性を命名することによってなされる。例えば、置換基「アルコキシアルキル」はアルコキシで置換されたアルキル基を指し、「ヒドロキシアルキル」はヒドロキシで置換されたアルキル基を指す。これらの置換基の両方について、結合点はアルキル基にある。
【0042】
本明細書で提供される定義および式は、許容されない置換パターン（例えば、５つのフルオロ基で置換されたメチル）を含むことを意図していないことを理解されたい。そのような許容されない置換パターンは、当業者に周知である。
【0043】
ＩＩ．ヘモグロビン調節因子１つの群の実施態様では、式（Ｉ）:
【化3】
［式中、Ｑはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ１〜３個のＲａで置換されていてもよく；
ＹはＯまたはＣＲ１ａＲ１ｂであり、ここでＲ１ａはＨまたはハロであり、かつ、Ｒ１ｂはＨ、ハロ、およびＯＨからなる群から選択され；
ＸはＯ、＞ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ８、およびＣ（Ｒ９）２からなる群から選択され、ここでｎは０または１であり、Ｒ８はＯＨであり、かつ、Ｒ９は独立してＨもしくはハロであり；または、Ｙ−Ｘは一緒になって−ＮＨＣ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は水素、ハロ、Ｒｂ、ＯＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｚＯＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｚＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＳＲｄ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、およびＮ３からなる群から独立して選択され、ここでｚは０、１、２、３、４、５、もしくは６であり；または、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｐＲ５ａであり、ここでｐは０もしくは１であり、かつ、Ｒ５ａはＯＨであり；
Ｒ６およびＲ７は一緒になってオキソもしくはアルデヒド保護基を形成し、またはＲ６はＲ１ｂ、Ｒ８、もしくはＲ５と一緒になって環状エーテルを形成し、ここでＲ１ｂ、Ｒ８、もしくはＲ５ａの１つはＯであり、Ｒ６は結合であり、かつＲ７はＯＨ、Ｃ１−８アルコキシ、およびハロＣ１−８アルコキシからなる群から選択され；
各Ｒａはハロ、Ｒｂ、ＯＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＯＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｋＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＳＲｄ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロアリール）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８アルキル）、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｋＣＯＮＲｄＲｄ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｋＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＯＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、Ｎ３、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｋアリール、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｋアリール、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｋヘテロアリール、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｋヘテロアリール、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｋヘテロシクロアルキル、および１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｋヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここでｋは０、１、２、３、４、５、または６であり、かつ、ｕは１、２、３、４、５、または６であり；
各ＲｂはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、およびＣ２−８アルキニルからなる群から独立して選択され、それぞれ独立して１〜３個のハロ、ＯＲｄ、またはＮＲｄＲｄで置換されていてもよく；
各Ｒｃはハロ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロＣ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯＲｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＳＲｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｆ、ＣＯＮＲｆＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、（ＣＨ２）ｍＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ、Ｎ３、１〜３個のＲｈで置換されていてもよいヘテロアリール、および１〜３個のＲｈで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここでｍは０、１、２、３、４、５、および６からなる群から選択され；
各Ｒｈはハロ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ＯＲｊ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＲｊ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｊ、ＣＯＮＲｊＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｊ、ＮＲｊＲｊ、ＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｔ、ＮＲｊＣ（Ｏ）２Ｒｔ、ＮＲｊＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｊ、Ｓ（Ｏ）Ｒｔ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｔ、ＮＲｊＳ（Ｏ）２Ｒｔ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｊＲｊからなる群から独立して選択され；
Ｒｄ、Ｒｆ、およびＲｊは水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、およびハロＣ２−８アルキニルからなる群からそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒｅ、Ｒｇ、およびＲｔはＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、およびハロＣ２−８アルキニルからなる群からそれぞれ独立して選択される］
の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【0044】
１つの群の実施態様では、ＸとＹの両方がＯになることはない。
【0045】
１つの群の実施態様では、ＸがＯである場合、Ｒ１ｂはＯＨではない。
【0046】
１つの群の実施態様では、ＹがＯであり、かつｎがＯである場合、Ｒ８はＯＨではない。
【0047】
１つの群の実施態様では、Ｒ６およびＲ７が一緒になってオキソを形成し、ＹがＣＨ２であり、ＸがＯまたはＣＨ２であり、かつ、Ｒ５がＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＨＯ、またはＯＣＨ３である場合、ＱはＶまたはＷである。
【0048】
１つの群の実施態様では、Ｖは【化4】
Ｗはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イル、
【化5】
【化6】
【化7】
【0049】
１つの群の実施態様では、ｚは０である。別の群の実施態様では、ｚは１である。さらに別の群の実施態様では、ｚは２である。さらに別の群の実施態様では、ｚは３である。別の群の実施態様では、ｚは４である。さらに別の群の実施態様では、ｚは５である。さらに別の群の実施態様では、ｚは６である。
【0050】
１つの群の実施態様では、式（Ｉａ）:【化8】
［式中、Ｑはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ１〜３個のＲａで置換されていてもよく；
ＹはＯまたはＣＲ１ａＲ１ｂであり、ここでＲ１ａはＨまたはハロであり、かつ、Ｒ１ｂはＨ、ハロ、およびＯＨからなる群から選択され；
ＸはＯ、＞ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ８、およびＣ（Ｒ９）２からなる群から選択され、ここでｎは０または１であり、Ｒ８はＯＨであり、かつ、Ｒ９は独立してＨまたはハロであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は水素、ハロ、Ｒｂ、ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＳＲｄ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、およびＮ３からなる群から独立して選択され；または、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｐＲ５ａであり、ここでｐは０もしくは１であり、かつ、Ｒ５ａはＯＨであり；
Ｒ６およびＲ７は一緒になってオキソもしくはアルデヒド保護基を形成し、またはＲ６はＲ１ｂ、Ｒ８、もしくはＲ５と一緒になって環状エーテルを形成し、ここでＲ１ｂ、Ｒ８、もしくはＲ５ａの１つは−Ｏ−であり、Ｒ６は結合であり、かつＲ７はＯＨ、Ｃ１−８アルコキシ、およびハロＣ１−８アルコキシからなる群から選択され；
各Ｒａはハロ、Ｒｂ、ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＳＲｄ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、Ｎ３、１〜３個のＲｃで置換されていてもよいアリール、１〜３個のＲｃで置換されていてもよいヘテロアリール、および１〜３個のＲｃで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各ＲｂはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、およびＣ２−８アルキニルからなる群から独立して選択され、それぞれ独立して１〜３個のハロ、ＯＲｄ、またはＮＲｄＲｄで置換されていてもよく；
各Ｒｃはハロ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロＣ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯＲｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＳＲｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｆ、ＣＯＮＲｆＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、（ＣＨ２）ｍＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ、およびＮ３からなる群から独立して選択され、ここでｍは０、１、２、３、４、５、および６からなる群から選択され；
各ＲｄおよびＲｆは水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、およびハロＣ２−８アルキニルからなる群から独立して選択され；かつ
各ＲｅおよびＲｇはＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、およびハロＣ２−８アルキニルからなる群から独立して選択され；
ただし、
ＸとＹの両方がＯになることはなく；
ＸがＯである場合、Ｒ１ｂはＯＨではなく；
ＹがＯであり、かつｎがＯである場合、Ｒ８はＯＨではなく；かつ
Ｒ６およびＲ７が一緒になってオキソを形成し、ＹがＣＨ２であり、ＸがＯまたはＣＨ２であり、かつ、Ｒ５がＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＨＯ、またはＯＣＨ３である場合、ＱはＶまたはＷであり；
Ｖは
【化9】
Ｗはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イル、
【化10】
【化11】
の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【0051】
１つの群の実施態様では、Ｒ６およびＲ７が一緒になってオキソを形成し、ＹがＣＨ２であり、ＸがＯまたはＣＨ２であり、かつ、Ｒ５がＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＨＯ、またはＯＣＨ３である場合、Ｑは【化12】
【0052】
１つの群の実施態様では、Ｒ６およびＲ７は一緒になってオキソを形成している。
【0053】
１つの群の実施態様では、Ｒ６およびＲ７は一緒になってチアゾリジンを形成している。
【0054】
１つの群の実施態様では、ｚは０である。別の群の実施態様では、ｚは１である。さらに別の群の実施態様では、ｚは２である。さらに別の群の実施態様では、ｚは３である。別の群の実施態様では、ｚは４である。さらに別の群の実施態様では、ｚは５である。さらに別の群の実施態様では、ｚは６である。
【0055】
１つの群の実施態様では、式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、または（Ｉｅ）：【化13】
【化14】
【化15】
［式中、Ｒ１０はＨ、Ｃ１−８アルキル、およびハロＣ１−８アルキルからなる群から選択される］を有する化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【0056】
１つの群の実施態様では、Ｑは１〜３個のＲａで置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基である。
【0057】
１つの群の実施態様では、Ｑは１〜３個のＲａで置換されていてもよい二環式ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基である。
【0058】
１つの群の実施態様では、Ｑは１〜３個のＲａで置換されていてもよい二環式ヘテロアリール基である。１つの群の実施態様では、Ｑは１〜３個のＲａで置換されていてもよいイソキノリン−４−イルであり、ここで少なくとも１つのＲａは１〜３個のＲｃで置換されていてもよいヘテロアリールである。１つの群の実施態様では、少なくとも１つのＲａは、Ｙと結合している環原子に隣接する環原子で該Ｑに結合しているヘテロアリールである。１つの群の実施態様では、少なくとも１つのＲａは、少なくとも１つのＣ１−８アルキルで置換されたヘテロアリールである。１つの群の実施態様では、少なくとも１つのＲａヘテロアリールは、少なくとも１つのメチルで置換されている。１つの群の実施態様では、少なくとも１つのＲａは、少なくとも１つのＣ１−８アルキルで置換されたピラゾリルである。１つの群の実施態様では、少なくとも１つのＲａは、少なくとも１つのメチルで置換されたピラゾイル（pyrazoyl）である。１つの群の実施態様では、Ｒａはピラゾール−５−イルである。１つの群の実施態様では、Ｒａは４−メチル−ピラゾール−５−イルである。
【0059】
１つの群の実施態様では、Ｑは１〜３個のＲａで置換された二環式ヘテロアリール基である。
【0060】
１つの群の実施態様では、ＱはＶである。
【0061】
１つの群の実施態様では、Ｖは【化16】
【0062】
１つの群の実施態様では、ＱはＣＯＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＲｄ、または１〜３個のＲｃで置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている。１つの群の実施態様では、Ｑは１〜２個の環窒素原子を有するヘテロアリールで置換されている。
【0063】
１つの群の実施態様では、ＱはＷである。
【0064】
１つの群の実施態様では、Ｑは【化17】
【0065】
１つの群の実施態様では、少なくとも１つのＲａは、１〜３個のＲｃで置換されていてもよいヘテロアリールである。
【0066】
１つの群の実施態様では、少なくとも１つのＲａは、Ｙと結合している環原子に隣接する環原子でＱに結合しているヘテロアリールである。
【0067】
１つの群の実施態様では、少なくとも１つのＲａは、少なくとも１つのＣ１−８アルキルで置換されたヘテロアリールである。１つの群の実施態様では、少なくとも１つのＲａヘテロアリールは、少なくとも１つのメチルで置換されている。
【0068】
１つの群の実施態様では、少なくとも１つのＲａは、少なくとも１つのＣ１−８アルキルで置換されたピラゾリルである。１つの群の実施態様では、少なくとも１つのＲａは、少なくとも１つのＣ１−８アルキルで置換されたピラゾイル（pyrazoyl）である。１つの群の実施態様では、少なくとも１つのＲａは、ピラゾール−５−イルである。１つの群の実施態様では、少なくとも１つのＲａは、４−メチル−ピラゾール−５−イルである。
【0069】
１つの群の実施態様では、Ｑはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イルであり、該Ｑは１〜３個のＲａで置換されていてもよく、ここで、少なくとも１つのＲａは１〜３個のＲｃで置換されていてもよいヘテロアリールである。１つの群の実施態様では、少なくとも１つのＲａは、Ｙと結合している環原子に隣接する環原子で該Ｑに結合しているヘテロアリールである。１つの群の実施態様では、少なくとも１つのＲａは、少なくとも１つのＣ１−８アルキルで置換されたヘテロアリールである。１つの群の実施態様では、少なくとも１つのＲａヘテロアリールは、少なくとも１つのメチルで置換されている。１つの群の実施態様では、少なくとも１つのＲａは、少なくとも１つのＣ１−８アルキルで置換されたピラゾリルである。１つの群の実施態様では、少なくとも１つのＲａは、少なくとも１つのメチルで置換されたピラゾイル（pyrazoyl）である。１つの群の実施態様では、Ｒａはピラゾール−５−イルである。１つの群の実施態様では、Ｒａは４−メチル−ピラゾール−５−イルである。
【0070】
１つの群の実施態様では、Ｑは−（ＣＨ２）ｋＯＨ、−（ＣＨ２）ｋＮＨ２、−（ＣＨ２）ｋＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−（ＣＨ２）ｋＮ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−（ＣＨ２）ｋＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８アルキル）、−（ＣＨ２）ｋＮ（Ｃ１−８アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８アルキル）、−（ＣＨ２）ｋＮＨＣ（Ｏ）２（Ｃ１−８アルキル）、−（ＣＨ２）ｋＮ（Ｃ１−８アルキル）Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１−８アルキル）、−（ＣＨ２）ｋＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−８アルキル）、−（ＣＨ２）ｋＮ（Ｃ１−８アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８アルキル）、および１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｋヘテロシクロアルキルからなる群から選択される少なくとも１つのＲａで置換されている。いくつかの実施態様では、ヘテロシクロアルキル基は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−８アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−８アルキルで置換されていてもよいモルホリノまたはピペラジニルである。
【0071】
１つの群の実施態様では、Ｑは−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＯＨ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＨ２、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮ（Ｃ１−８アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＨＣ（Ｏ）２（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮ（Ｃ１−８アルキル）Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−８アルキル）、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮ（Ｃ１−８アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８アルキル）、および１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｋヘテロシクロアルキルからなる群から選択される少なくとも１つのＲａで置換されており、ここでｕは１、２、３、４、５、または６であり、かつ、ｋは０、１、２、３、４、５、または６である。いくつかの実施態様では、ＲｄはＨまたはＣ１−８アルキルである。いくつかの実施態様では、ヘテロシクロアルキル基は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−８アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−８アルキルで置換されていてもよいモルホリノまたはピペラジニルである。
【0072】
１つの群の実施態様では、ＱはＯ（ＣＨ２）ｕＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８アルキル）、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮ（Ｃ１−８アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８アルキル）、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＨＣ（Ｏ）２（Ｃ１−８アルキル）、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮ（Ｃ１−８アルキル）Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１−８アルキル）、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−８アルキル）、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮ（Ｃ１−８アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８アルキル）、および１〜３個のＲｃで置換されていてもよいＯ（ＣＨ２）ｕヘテロシクロアルキルからなる群から選択される少なくとも１つのＲａで置換されており、ここでｕは１、２、３、４、５、または６である。いくつかの実施態様では、ヘテロシクロアルキル基は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（Ｏ）２Ｃ１−８アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−８アルキルで置換されていてもよいモルホリノまたはピペラジニルである。
【0073】
１つの群の実施態様では、Ｗはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イルであり、該ＷはＣＮまたはＣＯＮＲｄＲｄで置換されている。
【0074】
１つの群の実施態様では、Ｒ２はＨである。
【0075】
１つの群の実施態様では、Ｒ３はＨである。
【0076】
１つの群の実施態様では、Ｒ５はＨである。
【0077】
１つの群の実施態様では、Ｒ４はＣ１−８アルコキシである。
【0078】
１つの群の実施態様では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５はＨであり、かつ、Ｒ４はＣ１−８アルコキシである。
【0079】
１つの群の実施態様では、Ｒ４はメトキシである。
【0080】
１つの群の実施態様では、Ｒ４はハロアルコキシである。１つの群の実施態様では、Ｒ４はＯＣＨＦ２である。１つの群の実施態様では、Ｒ４はＯＣＦ３である。
【0081】
１つの群の実施態様では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はＨである。
【0082】
１つの群の実施態様では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つは−Ｏ（ＣＨ２）ｚＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｚＯ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｚＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｚＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、および−Ｏ（ＣＨ２）ｚＮ（Ｃ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）からなる群から選択され、ここでｚは０、１、２、３、４、５、または６である。
【0083】
１つの群の実施態様では、ＸはＯである。
【0084】
１つの群の実施態様では、ＸはＣＨ２である。
【0085】
１つの群の実施態様では、ＸはＣ（Ｒ９）２であり、かつ、Ｒ９の少なくとも１つはＦである。
【0086】
１つの群の実施態様では、ＹはＣＨ２である。
【0087】
１つの群の実施態様では、ＹはＣＲ１ａＲ１ｂであり、かつ、Ｒ１ａまたはＲ１ｂの少なくとも１つはＦである。
【0088】
１つの群の実施態様では、ｚは０である。別の群の実施態様では、ｚは１である。さらに別の群の実施態様では、ｚは２である。さらに別の群の実施態様では、ｚは３である。別の群の実施態様では、ｚは４である。さらに別の群の実施態様では、ｚは５である。さらに別の群の実施態様では、ｚは６である。
【0089】
他の実施態様では、本発明は式（Ｉｂ）:【化18】
［式中、Ｑはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ１〜３個のＲaで置換されていてもよく；
ＹはＯまたはＣＨ２であり；
ＸはＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ２およびＲ３は水素、ハロ、Ｒｂ、ＯＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｚＯＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｚＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＳＲｄ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、およびＮ３からなる群から独立して選択され、ここでｚは０、１、２、３、４、５、もしくは６であり；または、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｐＲ５ａであり、ここでｐは０もしくは１であり、かつ、Ｒ５ａはＯＨであり；
Ｒ４は水素およびＯＲｄからなる群から選択され；
Ｒ５は水素、ハロ、およびＯＲｄからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は一緒になってオキソまたはアルデヒド保護基を形成し；
各Ｒａはハロ、Ｒｂ、ＯＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＯＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｋＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＳＲｄ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロアリール）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８アルキル）、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｋＣＯＮＲｄＲｄ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｋＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＯＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、Ｎ３、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｋアリール、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｋアリール、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｋヘテロアリール、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｋヘテロアリール、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｋヘテロシクロアルキル、および１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｋヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここでｋは０、１、２、３、４、５、または６であり、かつ、ｕは１、２、３、４、５、または６であり；
各ＲｂはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、およびＣ２−８アルキニルからなる群から独立して選択され、それぞれ独立して１〜３個のハロ、ＯＲｄ、またはＮＲｄＲｄで置換されていてもよく；
各Ｒｃはハロ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロＣ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯＲｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＳＲｆ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、ＣＯＮＲｆＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、（ＣＨ２）ｍＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ、Ｎ３、（Ｒｆ）ｍＳｉＣ１−８アルキル、１〜３個のＲｈで置換されていてもよいヘテロアリール、１〜３個のＲｈで置換されていてもよいシクロアルキル、および１〜３個のＲｈで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここでｍは０、１、２、３、４、５、および６からなる群から選択され；
各Ｒｈはハロ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ＯＲｊ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＲｊ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｊ、ＣＯＮＲｊＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｊ、ＮＲｊＲｊ、ＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｔ、ＮＲｊＣ（Ｏ）２Ｒｔ、ＮＲｊＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｊ、Ｓ（Ｏ）Ｒｔ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｔ、ＮＲｊＳ（Ｏ）２Ｒｔ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｊＲｊからなる群から独立して選択され；
Ｒｄ、Ｒｆ、およびＲｊは水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、およびハロＣ２−８アルキニルからなる群からそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒｅ、Ｒｇ、およびＲｔはＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、およびハロＣ２−８アルキニルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
ただし、
ＸとＹの両方がＯになることはなく；
Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つはＨであり；
Ｒ４がＯＲｄである場合、Ｑはフェニル、ピリジニル、またはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルではなく、Ｒａはオキソ、オキシド、またはハロではなく、かつ、ＸはＯであり、
Ｒ５がＯＲｄである場合、Ｒａはオキソ、オキシド、またはハロではなく；かつ
Ｒ２〜Ｒ５がＨである場合、Ｑはフェニルではない］
の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【0090】
１つの群の実施態様では、本発明はＲ６およびＲ７が一緒になってオキソを形成している式Ｉｂの化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【0091】
１つの群の実施態様では、本発明はＲ５が水素およびＯＲｄからなる群から選択される式Ｉｂの化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【0092】
１つの群の実施態様では、本発明はＲ５がヒドロキシおよびフルオロからなる群から選択される式Ｉｂの化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【0093】
１つの群の実施態様では、本発明はＲ２およびＲ３が水素、Ｒｂ、ＯＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｚＯＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｚＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｄＲｄ、およびＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から独立して選択され、ｚが１、２、または３である式Ｉｂの化合物を提供する。
【0094】
１つの群の実施態様では、本発明はＲ２およびＲ３がＨである式Ｉｂの化合物を提供する。
【0095】
１つの群の実施態様では、本発明はＱが：【化19】
【0096】
１つの群の実施態様では、本発明はＱがイミダゾピリジニル基、ピロロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、トリアゾロピリジニル基、ピラゾロピラジニル基、ピリジニル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、インダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ナフチリジニル基、およびキノキサリニル基からなる群から選択され；かつ、Ｑが１〜３個のＲａで置換されていてもよい式Ｉｂの化合物を提供する。
【0097】
１つの群の実施態様では、本発明はｚが０である式Ｉｂの化合物を提供する。別の群の実施態様では、ｚは１である。さらに別の群の実施態様では、ｚは２である。さらに別の群の実施態様では、ｚは３である。別の群の実施態様では、ｚは４である。さらに別の群の実施態様では、ｚは５である。さらに別の群の実施態様では、ｚは６である。
【0098】
他の実施態様では、本発明は式Ｉｃ:【化20】
［式中:
ＹはＯまたはＣＨ２であり；
ＸはＯまたはＣＨ２であり；
Ｑは、下記ｉ）およびｉｉ）からなる群から選択され
ｉ）イミダゾピリジニル、メチルイミダゾピリジニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピラジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピラジニル、およびキノリニルであって、そのそれぞれは１〜３個のＲａで置換されていてもよい；（ここで
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は水素、ハロ、Ｒｂ、ＯＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｚＯＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｚＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＳＲｄ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、およびＮ３からなる群から独立して選択され、ここでｚは１、２、または３である）；ならびに
ｉｉ）ピリジニルおよびピペリジニルであって、そのそれぞれは１〜３個のＲａで置換されていてもよい；（ここで
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は水素、ハロ、Ｒｂ、ＯＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｚＯＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｚＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＳＲｄ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、およびＮ３からなる群から独立して選択され、ここでｚは１、２、または３であり；かつ
Ｒ５はハロおよびＯＲｄからなる群から選択される）；
Ｒ６およびＲ７は一緒になってオキソまたはアルデヒド保護基を形成し；
各Ｒａはハロ、オキソ、Ｒｂ、ＯＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＯＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｋＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＳＲｄ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロアリール）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８アルキル）、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｋＣＯＮＲｄＲｄ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｋＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＯＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｋＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、Ｎ３、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｋアリール、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｋアリール、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｋヘテロアリール、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｋヘテロアリール、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｋヘテロシクロアルキル、および１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｋヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここでｋは０、１、２、３、４、５、または６であり、かつ、ｕは１、２、３、４、５、または６であり；
各ＲｂはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、およびＣ２−８アルキニルからなる群から独立して選択され、それぞれ独立して１〜３個のハロ、ＯＲｄ、またはＮＲｄＲｄで置換されていてもよく；
各Ｒｃはハロ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロＣ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯＲｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＳＲｆ、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、ＣＯＮＲｆＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、（ＣＨ２）ｍＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ、Ｎ３、（Ｒｆ）ｍＳｉＣ１−８アルキル、１〜３個のＲｈで置換されていてもよいヘテロアリール、１〜３個のＲｈで置換されていてもよいシクロアルキル、および１〜３個のＲｈで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここでｍは０、１、２、３、４、５、および６からなる群から選択され；
各Ｒｈはハロ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、ＯＲｊ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＲｊ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｊ、ＣＯＮＲｊＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｊ、ＮＲｊＲｊ、ＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｔ、ＮＲｊＣ（Ｏ）２Ｒｔ、ＮＲｊＣ（Ｏ）ＮＲｊＲｊ、Ｓ（Ｏ）Ｒｔ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｔ、ＮＲｊＳ（Ｏ）２Ｒｔ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｊＲｊからなる群から独立して選択され；
Ｒｄ、Ｒｆ、およびＲｊは水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、およびハロＣ２−８アルキニルからなる群からそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒｅ、Ｒｇ、およびＲｔはＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、およびハロＣ２−８アルキニルからなる群からそれぞれ独立して選択される］
の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【0099】
１つの群の実施態様では、本発明は、Ｑがイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、インダゾール−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル、およびキノリン−５−イルからなる群から選択され、そのそれぞれが１〜３個のＲａで置換されていてもよい式Ｉｃの化合物を提供する。
【0100】
１つの群の実施態様では、本発明はｚが１である式Ｉｃの化合物を提供する。別の群の実施態様では、ｚは２である。さらに別の群の実施態様では、ｚは３である。
【0101】
１つの群の実施態様では、本発明はＹがＣＨ２であり；かつＸがＣＨ２である化合物を提供する。
【0102】
１つの群の実施態様では、本発明は、Ｒ２がＨおよびＯＲｄからなる群から選択され；
Ｒ３がＨ、ＣＮ、ハロ、およびＯＲｄからなる群から選択され；
Ｒ４がＨ、ＣＮ、およびＯＲｄからなる群から選択され；かつ
Ｒ５がＨである
式Ｉｃの化合物を提供する。
【0103】
１つの群の実施態様では、本発明はＲ４がメトキシである式Ｉｃの化合物を提供する。
【0104】
１つの群の実施態様では、本発明はＱがピリジン−３−イルおよびピペリジン−１−イルからなる群から選択される式Ｉｃの化合物を提供する。
【0105】
１つの群の実施態様では、本発明はＲ５がヒドロキシおよびフルオロからなる群から選択される式Ｉｃの化合物を提供する。
【0106】
１つの群の実施態様では、本発明はＲ６およびＲ７が一緒になってオキソを形成している式Ｉｃの化合物を提供する。
【0107】
１つの群の実施態様では、化合物は下記第１表から選択されるか、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩である。【表1】
【0108】
１つの群の実施態様では、２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−５−メトキシベンズアルデヒド、
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）−５−メトキシベンズアルデヒド、
２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−５−メトキシベンズアルデヒド、
５−メトキシ−２−（キノリン−５−イルメトキシ）ベンズアルデヒド、
５−メトキシ−２−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド、
５−メトキシ−２−（（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド、
２−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メトキシ）−５−メトキシベンズアルデヒド、
５−メトキシ−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンズアルデヒド、
２−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−メトキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド、
２−（（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）オキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−（（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）オキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド、
４−（（２−ホルミルフェノキシ）メチル）安息香酸メチル、
４−（（２−ホルミルフェノキシ）メチル）安息香酸、
３−（（２−ホルミルフェノキシ）メチル）安息香酸メチル、
２−ブロモ−３−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド、
２−フルオロ−６−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド、
２−フルオロ−６−（（２−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド、
２−フルオロ−６−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド、および
１−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフェネチル）ピペリジン−４−カルボン酸、
から選択される化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【0109】
１つの群の実施態様では、実施例または表のいずれかに記載の化合物を提供する。別の群の実施態様では、いずれかの単一要素の選択を含む、本明細書に開示されている要素のいずれかの組み合わせを含む、本明細書に開示されている下位実施態様のいずれかの組み合わせを提供する。
【0110】
１つの群の実施態様では、上記実施態様のいずれかの化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【0111】
１つの群の実施態様では、【化21】
【0112】
本発明の化合物は、実施例により詳細に記載されている方法を含む既知の有機合成技術によって製造されてよい。
【0113】
１つの群の実施態様では、本明細書に開示されている化合物の製造に用いられる中間体化合物を提供する。
【0114】
１つの群の実施態様では、本明細書に開示されている化合物を製造する方法を提供する。
【0115】
例えば、スキームＩは、ＸがＯでありＹがＣＨ２である式（Ｉ）の化合物の合成のための合成経路を示す。塩基の存在下、エーテル形成条件下で、フェノール１．１を中間体１．２と接触させ、エーテル１．３を得る（ここで、Ｌｇは脱離基、例えばハロゲン脱離基を表す）。逆に、ＸがＯでありＹがＣＨ２である場合、式（Ｉ）の化合物は、中間体１．１のＯＨ部分が脱離基と置き換わり、かつ、中間体１．２のＬｇ基がＯＨ基と置き換わった適切な出発物質を用いて製造することができる。スキームＩ
【化22】
【0116】
スキームＩＩは、ＸおよびＹがＣＨ２である式（Ｉ）の化合物の合成のための合成経路の一例を示す。メタセシス形成条件下、適切な遷移金属触媒の存在下で、アルケン２．１をアルケン２．２と接触させる。適切な触媒は、ルテニウム触媒、例えばグラブス触媒を含む。次いで生成物２．３を水素化し、化合物２．４を得る。スキームＩＩ
【化23】
【0117】
スキームＩＩＩは、Ｒ６がＲ１ｂと一緒になって環状エーテルを形成している式（Ｉ）の化合物の合成のための合成経路の一例を示す。化合物３．１を亜リン酸ジエチルおよび塩基、例えばナトリウムメトキシドと反応させて中間体３．２を得、次いでそれをアルデヒド３．３と縮合し、アルケン３．４を得る。水素化条件下、Ｈ２によってアルケンを処理してラクトン３．４を得、次いでそれを適切な還元剤、例えばＬｉＢＨＥｔ３で還元し、環式ヘミアセタール３．５を得る。スキームＩＩＩ
【化24】
【0118】
スキームＩＶは、Ｑがピリジン−３−イルでありＲａがヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物の合成の一例を示す。既知の方法を用いて、例えば無水物を形成し（例えばトリエチルアミンおよびイソブチルクロロホルメートによる処理）、次いでＮａＢＨ４で還元することによって、酸４．１をアルコール４．２に還元する。例えば塩化チオニルで処理することによって、アルコール４．２を塩化物４．３に変換する。エーテル形成条件下、ハロゲン化物とアルコール４．４をカップリングすることにより、様々なヘテロアリールＲａ基で官能化することができる前駆体４．５を得る。例えば、既知の有機金属カップリング条件（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４）下で４．５をピラゾール４．６とカップリングして４．７を得ることができ、ここでＰＧは窒素保護基、例えばシリル保護基であり、それを除去して生成物４．８を得ることができる。スキームＩＶ
【化25】
【0119】
当業者であれば、特定の実施態様において、保護基戦略を用いることが有利となりうることを認識するであろう。保護基は当業者に既知の方法を用いて除去することができる。
【0120】
１つの群の実施態様では、本明細書に開示されている特定の化合物は、一般的に遊離塩基として利用されうる。あるいは、特定の化合物は、酸付加塩の形態で用いられうる。
【0121】
別の群の実施態様では、上記実施態様のいずれかを本明細書に記載している他の実施態様と組み合わせ、本発明の他の実施態様を形成してもよいことを理解されたい。同様に、他の実施態様では、群のリストは、それらの群の要素の１つ以上が含まれない実施態様を含むことを理解されたい。
【0122】
ＩＩＩ．組成物および投与方法意図する投与様式に依存して、医薬組成物は固体、半固体または液体剤形の形態であってよく、好ましくは正確な投与量の単回投与に適切な単位剤形であってよい。活性化合物の有効量に加えて、組成物は、活性化合物を医薬的に用いることができる製剤に加工することを容易にするアジュバントを含む適切な医薬的に許容される賦形剤を含有してもよい。「医薬的に許容される賦形剤」は、活性化合物の生物学的活性の有効性を妨げず、かつ、投与された対象にとって有毒でも有害でもない賦形剤または賦形剤の混合物を指す。
【0123】
固体組成物用の通常の賦形剤は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、および炭酸マグネシウムなどを含む。薬理学的に投与可能な液体組成物は、例えば、本明細書に記載されている活性化合物および任意の医薬アジュバントを水または水溶液賦形剤、例えば水、生理食塩水、およびデキストロース水溶液などに溶解または分散などし、溶液または懸濁液を形成することによって製造することができる。必要に応じて、投与される医薬組成物は、少量の無毒性の補助的賦形剤、例えば湿潤剤または乳化剤、およびｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、酢酸トリエタノールアミンナトリウム（triethanolamine sodium acetate）、およびオレイン酸トリエタノールアミンなども含有してよい。
【0124】
経口投与用に、組成物は一般的に錠剤もしくはカプセル剤の形態をとり、または水溶液もしくは非水溶液、懸濁液もしくはシロップ剤であってよい。錠剤およびカプセル剤は、好ましい経口投与形態を有する。経口使用のための錠剤およびカプセル剤は、一般的に、１つ以上の通常用いられる賦形剤、例えばラクトースおよびトウモロコシデンプンを含む。典型的には、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも添加される。液体懸濁液が用いられる場合、活性剤は乳化および懸濁賦形剤と組み合わせてよい。必要に応じて、香味料、着色剤および／または甘味剤も添加されてよい。経口製剤に組み込まれる他の任意の賦形剤は、防腐剤、懸濁剤、および増粘剤などを含む。
【0125】
注射製剤は、通常の形態、例えば溶液もしくは懸濁液、注射前に液体へ可溶化もしくは懸濁するのに適切な固体形態、または乳剤もしくはリポソーム製剤として製造することができる。無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液であってもよい。利用されてよい許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌の、固定油、脂肪エステルまたはポリオールが溶媒または懸濁媒体として通常利用される。
【0126】
本発明の医薬組成物は、非経口投与用の凍結乾燥形態に製剤化されてもよい。凍結乾燥製剤は水または他の水溶性媒体の添加によって再構成され、次いで使用前に適切な希釈剤でさらに希釈されてよい。液体製剤は一般的に、緩衝化された等張水溶液である。適切な希釈剤の例は、等張生理食塩水溶液、５％デキストロース水溶液、および緩衝ナトリウムまたは酢酸アンモニウム溶液である。組成物を増強もしくは安定化し、または組成物の製造を容易にするために、医薬的に許容される固体または液体賦形剤が添加されてよい。
【0127】
典型的には、本発明の医薬組成物は、示された疾患の治療における医薬組成物の使用を示すラベル、もしくは指示書、またはその両方を有する容器内に包装される。
【0128】
医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の薬理活性剤をさらに含有してもよい。
【0129】
調節因子の有効量を含有する剤形は、ルーチン的な実験の範囲内にあり、本発明の範囲内にある。治療的有効用量は、投与経路および剤形に依存して変動してよい。本発明の代表的な化合物は、高治療指数を示す製剤である。治療指数は有毒と治療効果の間の用量比であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の間の比として表すことができる。ＬＤ５０は集団の５０％致死量であり、ＥＤ５０は集団の５０％治療有効量である。ＬＤ５０およびＥＤ５０は、動物細胞培養または実験動物にて標準的な医薬手順によって決定される。いずれかの特定の患者についての特定の投与量および治療計画は、利用される特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事、投与期間、排泄率、薬物の組み合わせ、治療する医師の判断、ならびに処置される特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存すると理解されたい。有効成分の量は、組成物中の特定の化合物、および存在する場合、他の治療薬にも依存する。
【0130】
ＩV．方法１つの群の実施態様では、組織酸素化を増加させる方法であって、上記実施態様のいずれかの化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む方法を提供する。
【0131】
１つの群の実施態様では、酸素欠乏と関連する状態を治療する方法であって、上記実施態様のいずれかの化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む方法を提供する。
【0132】
１つの群の実施態様では、鎌状赤血球症、癌、肺障害、脳卒中、高山病、潰瘍、褥瘡、アルツハイマー病、急性呼吸器疾患症候群、および創傷を治療する方法であって、上記実施態様のいずれかの化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む方法を提供する。
【0133】
１つの群の実施態様では、組織酸素化を増加させる方法または酸素欠乏と関連する状態を治療する方法であって、式（ＩＩ）:【化26】
［式中、Ｑはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ１〜３個のＲａで置換されていてもよく；
ＹはＯまたはＣＲ１ａＲ１ｂであり、ここでＲ１ａはＨまたはハロであり、かつ、Ｒ１ｂはＨ、ハロ、およびＯＨからなる群から選択され；
ＸはＯ、＞ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ８、およびＣ（Ｒ９）２からなる群から選択され、ここでｎは０もしくは１であり、Ｒ８はＯＨであり、かつ、Ｒ９は独立してＨもしくはハロであり；または、Ｙ−Ｘは一緒になって−ＮＨＣ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は水素、ハロ、Ｒｂ、ＯＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｚＯＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｚＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＳＲｄ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、およびＮ３からなる群から独立して選択され、ここでｚは０、１、２、３、４、５、もしくは６であり；または、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｐＲ５ａであり、ここでｐは０もしくは１であり、かつ、Ｒ５ａはＯＨであり；
Ｒ６およびＲ７は一緒になってオキソもしくはアルデヒド保護基を形成し、またはＲ６はＲ１ｂ、Ｒ８、もしくはＲ５と一緒になって環状エーテルを形成し、ここでＲ１ｂ、Ｒ８、もしくはＲ５ａの１つはＯであり、Ｒ６は結合であり、かつＲ７はＯＨ、Ｃ１−８アルコキシ、およびハロＣ１−８アルコキシからなる群から選択され；
各Ｒａはハロ、Ｒｂ、ＯＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＯＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｋＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＳＲｄ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロアリール）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８アルキル）、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｋＣＯＮＲｄＲｄ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｋＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＯＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）２Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、Ｎ３、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｋアリール、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｋアリール、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｋヘテロアリール、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｋヘテロアリール、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｋヘテロシクロアルキル、および１〜３個のＲｃで置換されていてもよい−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｋヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここでｋは０、１、２、３、４、５、または６であり、かつ、ｕは１、２、３、４、５、または６であり；
各ＲｂはＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、およびＣ２−８アルキニルからなる群から独立して選択され、それぞれ独立して１〜３個のハロ、ＯＲｄ、またはＮＲｄＲｄで置換されていてもよく；
各Ｒｃはハロ、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ハロＣ２−８アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯＲｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＳＲｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒｆ、ＣＯＮＲｆＲｆ、Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、（ＣＨ２）ｍＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ、Ｎ３、１〜３個のＲｈで置換されていてもよいヘテロアリール、および１〜３個のＲｈで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここでｍは０、１、２、３、４、５、および６からなる群から選択され；
Ｒｄ、Ｒｆ、およびＲｊは水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、およびハロＣ２−８アルキニルからなる群からそれぞれ独立して選択され；かつ
Ｒｅ、Ｒｇ、およびＲｔはＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ハロＣ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、およびハロＣ２−８アルキニルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
ただし、
ＸとＹの両方がＯになることはなく；
ＸがＯである場合、Ｒ１ｂはＯＨではなく；
ＹがＯであり、かつｎがＯである場合、Ｒ８はＯＨではなく；かつ
Ｒ６およびＲ７が一緒になってオキソを形成し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つがメトキシまたはエトキシであり、かつＲ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のもう一方がＨである場合、Ｑは非置換ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イルではない］
の化合物、またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩の治療的有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む方法を提供する。
【0134】
１つの群の実施態様では、ｚが０である方法を提供する。別の群の実施態様では、ｚは１である。さらに別の群の実施態様では、ｚは２である。さらに別の群の実施態様では、ｚは３である。別の群の実施態様では、ｚは４である。さらに別の群の実施態様では、ｚは５である。さらに別の群の実施態様では、ｚは６である。
【実施例】
【0135】
V．実施例以下の実施例は説明目的で提供されているが、特許請求の範囲に記載の発明を限定する意図はない。
【0136】
製造実施例これらの化合物の製造に用いられる出発物質および試薬は、一般的に民間の業者、例えばアルドリッチ・ケミカル社から入手可能であり、または参考文献、例えばFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons: New York, 1967-2004, Volumes 1-22；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals；およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 2005, Volumes 1-65に記載されている手順に従って当業者に既知の方法によって製造される。
【0137】
合成反応スキームの出発物質および中間体は、必要に応じて、通常の技術、例えば限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、およびクロマトグラフィーなどを用いて単離および精製することができる。そのような物質は、通常の手段、例えば物理定数およびスペクトルデータを用いて特徴付けることができる。
【0138】
異なる規定がない限り、本明細書に記載されている反応は、好ましくは不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、最も好ましく好都合には室温（または周囲温度）付近で、例えば、約２０℃〜約７５℃の反応温度範囲で実施される。
【0139】
以下の実施例に関して、本発明の化合物は本明細書に記載されている方法、または当該技術分野で既知の他の方法を用いて合成される。実施例１．２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−５−メトキシベンズアルデヒドの製造
【化27】
【0140】
工程１：【化28】
【0141】
工程２：【化29】
【0142】
工程３および４：【化30】
【0143】
４４．８ｍＬの無水酢酸と１９．２ｍＬのギ酸の混合物を５０〜６０℃の油浴温度中で３時間加熱し、次いで室温まで冷却してギ酸酢酸無水物を得、次いでゆっくりと固体２−（アミノメチル）−３−ピリジンカルボン酸エチルＨＣｌに添加し、次いで室温で８時間攪拌した。過剰な試薬を蒸発して残渣を得、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を非常にゆっくりと添加することによって中和した。溶液をＤＣＭで抽出し、乾燥および蒸発し、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルを黄色固体（粗重量２．７ｇ）として得た。ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ２の精密質量計算値、１９０．０７；ｍ／ｚ測定値、１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0144】
工程５および６：【化31】
【0145】
イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−メタノール（８００ｍｇ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１０ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で８時間攪拌した。クロロホルムを除去し、次いで残渣をトルエン中に入れ、トルエンを蒸発（３ｘ）して固体を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ：Ｃ８Ｈ７ＣｌＮ２の精密質量計算値、１６６．０３；ｍ／ｚ測定値、１６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0146】
工程７：【化32】
【0147】
実施例２．２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−４−メトキシベンズアルデヒドの製造【化33】
【0148】
実施例３．２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ）−５−メトキシベンズアルデヒドの製造【化34】
【化35】
【0149】
６７．２ｍＬの無水酢酸と２８．８ｍＬのギ酸の混合物を５０〜６０℃の油浴温度で３時間加熱し、次いで室温まで冷却してギ酸酢酸無水物を得、次いで固体２−（アミノメチル）−３−ピリジンカルボン酸エチルＨＣｌにゆっくりと添加し、次いで室温で８時間攪拌した。過剰な試薬を蒸発して残渣を得、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を非常にゆっくりと添加することによって中和した。溶液をＤＣＭで抽出し、乾燥および蒸発し、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを黄色固体として得た。ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ２の精密質量計算値、１９０．０７；ｍ／ｚ測定値、１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0150】
工程３および４：【化36】
【0151】
イミダゾピリジンメタノール（７００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１．７ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で８時間攪拌した。クロロホルムを除去し、次いで残渣を取ってトルエンに入れた。トルエンを蒸発し（３ｘ）、固体（５５０ｍｇ）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【0152】
工程５：【化37】
【0153】
実施例４．２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ）−４−メトキシベンズアルデヒドの製造【化38】
【0154】
実施例５．イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルの製造【化39】
【0155】
実施例６．イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルメタノールの製造【化40】
【0156】
実施例７．８−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの製造【化41】
【0157】
実施例８．２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−５−メトキシベンズアルデヒドの製造【化42】
【0158】
実施例９．２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−４−メトキシベンズアルデヒドの製造【化43】
【0159】
実施例１０．５−メトキシ−２−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（化合物１１５）の製造【化44】
【化45】
【0160】
工程２：【化46】
【0161】
工程３：【化47】
【0162】
実施例１１．２−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メトキシ）−５−メトキシベンズアルデヒドの製造【化48】
【化49】
【0163】
工程２：【化50】
【0164】
工程３：【化51】
【0165】
実施例１２．３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルメチル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−オールの製造【化52】
【化53】
【0166】
工程２：【化54】
【0167】
工程３：【化55】
【0168】
工程４：【化56】
【0169】
工程５：【化57】
【0170】
実施例１３．５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−２−メトキシベンズアルデヒドの製造【化58】
【化59】
【0171】
工程２：【化60】
【0172】
工程３：【化61】
【0173】
工程４：【化62】
【0174】
実施例１４〜１６の化合物は、実施例１３に記載されている手順に従って製造した。
【0175】
実施例１４．２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）−５−メトキシベンズアルデヒド（化合物５）の製造１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
【0176】
実施例１５．５−メトキシ−２−（キノリン−５−イルメトキシ）ベンズアルデヒド（化合物１０）の製造１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９５−５．８５（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
【0177】
実施例１６．５−メトキシ−２−（（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（化合物２４）の製造１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ） δ１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈ １Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝６．ｓＨｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【0178】
実施例１７．２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（化合物４３）の製造【化63】
【0179】
実施例１８．２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（化合物４３）の製造【化64】
２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．５８ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ、２当量）とＫ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中混合物を、室温で１０分間攪拌した。この混合物に、室温で３−（クロロメチル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン塩酸塩（１．５６ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を５０℃で２時間加熱し、濾過し、濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物を用いてシリカゲルで精製し、２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（１．７１ｇ、８８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１１．９６（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓｅｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ３３８．１
【0180】
実施例１９．５−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−メトキシベンズアルデヒドの製造工程１：
【化65】
工程２：
【化66】
【0181】
ＴＥＡ塩酸塩（１２３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、４当量）と３−（（４−ホルミル−６−メトキシフェン−３−イルオキシ）メチル）ピコリノニトリル（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）のクロロベンゼン（５．０ｍＬ）溶液に、室温でＮａＮ３（４８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を１１０℃まで２時間加熱し、室温まで冷却し、水（５．０ｍＬ）を添加した。沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃと水で洗浄し、高真空下で乾燥し、５−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェン−３−イル）メトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒドを得た。
【0182】
実施例２０および２１の化合物は、実施例１９に記載されている手順に従って製造した。
【0183】
実施例２０．２−（（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）オキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（化合物４４）の製造１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ） δ１１．９５（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ）。
【0184】
実施例２１．２−（（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）オキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（化合物４５）の製造１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ１１．７７（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ）。
【0185】
実施例２２．５−（（４−ホルミル−６−メトキシフェン−３−イルオキシ）メチル）ニコチン酸の製造工程１：
【化67】
工程２：
【化68】
【0186】
５−（（４−ホルミル−６−メトキシフェン−３−イルオキシ）メチル）ニコチン酸エステル（９６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／３、８．０ｍＬ）混合液中溶液に、ＮａＯＨ（３Ｎ、１．７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ、１６当量）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、ｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、５−（（４−ホルミル−６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）メチル）ニコチン酸を得た。
【0187】
実施例２３〜２５の化合物は、実施例２２に記載されている手順に従って製造した。
【0188】
実施例２３．４−（（２−ホルミルフェノキシ）メチル）安息香酸メチル（化合物４６）の製造。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【0189】
実施例２４．４−（（２−ホルミルフェノキシ）メチル）安息香酸（化合物４７）の製造１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ）。
【0190】
実施例２５．３−（（２−ホルミルフェノキシ）メチル）安息香酸メチル（化合物４８）の製造１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【0191】
実施例２６．５−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒドの製造工程１：
【化69】
【0192】
工程２：【化70】
【0193】
工程３：【化71】
【0194】
実施例２７．５−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−メトキシベンズアルデヒド（化合物１５０）の製造工程１：
【化72】
【0195】
工程２：【化73】
【0196】
工程３：【化74】
【0197】
工程４：【化75】
メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ／エーテル、４１．０ｍＬ、１２３．４ｍｍｏｌ）を、−７８℃で３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピコリノニトリル（２０．４ｇ、８２．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００．０ｍＬ）中攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、クエン酸水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（飽和）溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合液を用いてシリカゲルで精製し、１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）エタノン（１２．９ｇ、５９％）を無色油状物として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ２６６．２。
【0198】
工程５：【化76】
１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）エタノン（１０．８ｇ、４０．７５ｍｍｏｌ）のジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５．０ｍＬ）溶液を、３日間加熱還流した。混合物を濃縮し、さらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ３２１．１。
【0199】
工程６：【化77】
【0200】
工程７：【化78】
【0201】
工程８：【化79】
【0202】
工程９：【化80】
【0203】
実施例２８．２−ブロモ−３−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（化合物４９）の製造実施例２７に記載されている手順に従って表題化合物を製造した。
【0204】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１０．４６（ｓ，２Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｓ，４Ｈ），４．６７（ｓｅｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１１Ｈ）。
【0205】
実施例２９．２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（化合物５０）の製造工程１:
【化81】
【0206】
工程２：【化82】
【0207】
工程３：【化83】
【0208】
工程４：【化84】
【0209】
工程５：【化85】
【0210】
実施例３０．２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（化合物５１）の製造工程１：
【化86】
ヒドラジンカルボン酸ベンジル（５．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、１当量）とＤＩＥＡ（１５．０ｍＬ、９０．９ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に、室温で３，３，３−トリフルオロプロピルブロミド（１０．７ｇ ６０．６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を８０℃で２０時間加熱し、濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液を用いてシリカゲルで精製し、２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヒドラジンカルボン酸ベンジル（４．２ｇ；５３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．３３−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｑｔ，Ｊ＝１０．８，７．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ２６３．１
【0211】
工程２：【化87】
２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヒドラジンカルボン酸ベンジル（１．７ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）の混合液中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）とＨＣｌ（１２Ｎ、２．０ｍＬ）を添加した。混合物にＨ２（６０ｐｓｉ）を満たし、室温で１時間攪拌し、濾過し、濃縮し、（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヒドラジン二塩酸塩（１．０７ｇ）を黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ１２９．１。
【0212】
工程３：【化88】
【0213】
工程４：【化89】
【0214】
工程５：【化90】
【0215】
工程６：【化91】
【0216】
実施例３１．ベンズアルデヒド誘導体の製造化合物５２〜５５は、上記方法に従って製造した。
【0217】
２−フルオロ−６−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（化合物５２）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ）。
【0218】
２−フルオロ−６−（（２−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（化合物５３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．５９−４．５１（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．７６（ｍ，２Ｈ）。
【0219】
２−フルオロ−６−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（化合物５４）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓｅｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【0220】
実施例３２．１−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフェネチル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物５５）の製造【化92】
【化93】
【0221】
【化94】
【0222】
有機層をＮａＨＣＯ３（飽和）溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液を用いてシリカゲルで精製し、５−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン（２．１ｇ、７６％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）。
【0223】
【化95】
【0224】
【化96】
【0225】
【化97】
【0226】
【化98】
【0227】
【化99】
【0228】
【化100】
【0229】
【化101】
【0230】
インビトロ試験実施例３３．置換ベンズアルデヒド化合物によるヘモグロビン酸素親和性の調節−アッセイ手順
精製ヘモグロビンＳ（ＨｂＳ）の酸素平衡曲線（ＯＥＣ）をｐ５０（ＨｂＳサンプル内のヘム結合部位が酸素で５０％飽和する酸素分圧）の変化によって測定した。ＨｂＳは、小児病院オークランド研究所（ＣＨＯＲI）の異常ヘモグロビン症センターを通じて、施設内治験審査委員会の承認を得て、ホモ接合型鎌状赤血球患者から得られた血液から、修正手順（Antonini and Brunori, 1971； Heomoglobin and Myoglobin in their Reactions with Ligands； North Holland Publishing Company； Amsterdam, London）によって精製した。酸素平衡曲線は、ＨＥＭＯＸアナライザー（ＴＣＳ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、ニューホープ、ペンシルベニア州）で実行した。２５０μＭの精製ＨｂＳの５００μＬを４．５ｍＬのＨＥＭＯＸ緩衝液（３０ｍＭ ＴＥＳ、１３０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ＝７．４）で希釈し、最終ヘモグロビン濃度を２５μＭとした。所望の最終濃度で化合物を添加した。混合物を３７℃で４５分間インキュベートし、次いでＨｅｍｏｘサンプルチャンバーに移した。圧縮空気で１０分間フラッシングすることによってサンプルを酸素で飽和した。次いでサンプルを純窒素でフラッシングし、デオキシＨｂの吸収度を溶液ｐＯ２の関数として記録した。次いで酸素平衡データをヒル・モデルにフィットし、ｐ５０の値を得た。ＨｂＳ単独（コントロール）および化合物存在下のＨｂＳの両方について、ＴＣＳソフトウェアで脱酸素化曲線を収集した。精製Ｈｂｓについてのｐ５０は、典型的には１３．８±１．６であった。Δｐ５０値は、コントロールのｐ５０値から化合物で処理したＨｂＳのｐ５０値を引き、コントロールのｐ５０値で割ることによって得た。正のΔｐ５０値は、左シフト曲線およびコントロールよりも低いｐ５０値に対応し、化合物がその酸素に対する親和性を増加させるようにＨｂＳを調節する作用をしていることを示すものである。
【0231】
実施例３４．置換ベンズアルデヒド化合物によるヘモグロビン酸素親和性の調節−アッセイ結果上記アッセイにて試験した第１表の化合物は、全て正のΔｐ５０値を有することが分かった。Δｐ５０％は［［ｐ５０（ＨｂＳ）−ｐ５０（化合物で処理したＨｂＳ）］／ｐ５０（ＨｂＳ）］Ｘ１００で計算した。下記第２表はΔｐ５０％値を記載しており、＋は０〜２９の間のΔｐ５０％を示し、＋＋は３０以上のΔｐ５０％を示している。別段の記載がない限り、第２表の化合物は３０μＭで試験した。
【表2】
【0232】
実施例３５．重合アッセイ１．８Ｍリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４に交換した精製ＨＢＳを用いて、インビトロで重合アッセイを実行した。若干修正したプロトコール（Antonini and Brunori, 1971）を用いて、ＨｂＳは、小児病院オークランド研究所（ＣＨＯＲI）の異常ヘモグロビン症センターを通じて、施設内治験審査委員会の承認を得て、ホモ接合型鎌状赤血球患者から得られた血液から、ＣＲＯ ＶＩＲＵＳＹＳによって精製した。１００％ＤＭＳＯ中で化合物を製造し、所望の量を５０μＭの精製ＨＢＳに最終ＤＭＳＯ濃度０．３％で添加した。２．５Ｍのリン酸カリウムストック溶液およびｐＨ７．４の水の組み合わせを用いて、最終リン酸カリウム濃度を１．８Ｍに調整した。反応混合物を３７℃で１時間インキュベートし、次いで９９．５％窒素と０．５％酸素を含有するグローブ・ボックス内で脱酸素化するために２４ウェルプレートに移した。２４ウェルプレートにはカバーをせず、グローブ・ボックス内のプレートクーラー上で、４℃で１．５時間インキュベートした。５０μＬの反応混合物を９６ウェルプレートに移し、７００ｎｍでの吸光度をグローブ・ボックス内のプレートリーダーにて３７℃で１時間毎分測定した。ボルツマン・シグモイド・フィットを用いて時間に対する吸光度のプロットをフィットし、遅延時間（０からＶｍａｘの半分までの時間）を測定した。化合物を比較およびランク付けするために、遅延時間は遅延パーセント（％ＤＴ）（ＨＢＳ／化合物とＨＢＳ単独の遅延時間の差に１００を掛け、ＨＢＳ単独の遅延時間で割ったものとして定義される）として表した。
【0233】
下記の化合物を重合アッセイにて試験した。活性範囲は示されたダガー（†）記号の数によって定義している。†は≧４０％であるが≦８０％である活性を示し；††は＞８０％であるが≦１２０％である活性を示し；†††は＞１２０％であるが≦１４０％である活性を示し；††††は＞１６０％である活性を示す。【表3】
【0234】
実施例３６．Ｒ／Ｔアッセイ弛緩／緊張遷移アッセイ（「Ｒ／Ｔアッセイ」）を用いて、置換ベンズアルデヒド化合物が脱酸素化条件下でヘモグロビンの高酸素親和性弛緩（Ｒ）状態を維持する能力を決定した。この能力は「ΔＲ」値（すなわち、化合物で処理しなかった場合の時間と比較した、ヘモグロビンを化合物で処理した後のＲ状態の時間の変化）として表すことができる。ΔＲは未処理と比較した化合物処理後の残量の％Ｒである（例えば、処理なしのＲ％が８％で、一方、標的化合物で処理したＲ％が３０μＭで４８％Ｒである場合、％Ｒはその化合物について４０％である）。
【0235】
小児病院オークランド研究所（ＣＨＯＲI）の異常ヘモグロビン症センターを通じて、施設内治験審査委員会の承認を得て、ホモ接合型鎌状赤血球患者から得られた血液から、ＨｂＳ／Ａの混合物を精製した。ＨｂＳ／Ａ（最終濃度３μＭ）を５０μＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ=７．４および３０μＭの２，３−ジホスホグリセリン酸（ＤＰＧ）中の化合物の存在下または非存在下、９６ウェルプレート内で、最終容量１６０μｌで、３７℃で１時間インキュベートした。異なる濃度（３μＭ〜１００μＭの最終濃度）で化合物を添加した。プレートをマイラーフィルムでカバーした。インキュベーション終了後、マイラーカバーを除去し、予め３７℃に加熱したＳｐｅｃｔｒｏｓｔａｒ Ｎａｎｏプレートリーダー内にプレートを置いた。５分後、分光光度計を通じてＮ２（流量＝２０Ｌ／ｍｉｎ）を流した。５分毎に２時間分光測定（３００ｎｍ〜７００ｎｍ）を行った。全波長について回収したデータから線形回帰を用いることによってデータ分析を行った。
【0236】
下記第４表はΔＲ値を記載しており、ここで＋は０〜３０の間のΔＲを示しており、＋＋は３０〜５０の間のΔＲを示しており、＋＋＋は５０以上のΔＲを示している。別段の記載がない限り、第２表の化合物は９μＭで試験した。【表4】
【0237】
実施例３７．全血アッセイ異なる濃度の置換ベンズアルデヒド化合物で処理する前および後の全血の酸素平衡曲線（ＯＥＣ）は、ＨＥＭＯＸアナライザー（ＴＣＳ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、ニューホープ、ペンシルベニア州）を用いて次のように行った。ホモ接合型鎌状赤血球患者由来の血液サンプルは、小児病院オークランド研究所（ＣＨＯＲI）の異常ヘモグロビン症センターを通じて、施設内治験審査委員会の承認を得て入手した。自己血漿を用いてヘマトクリットを２０％に調整し、化合物の非存在下または存在下で血液サンプルを３７℃で１時間インキュベートした。１００μｌのこれらのサンプルを５ｍＬのＨｅｍｏｘ緩衝液（３０ｍＭ ＴＥＳ、１３０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ＝７．４）に３７℃で添加し、次いでＨｅｍｏｘサンプルチャンバーに移した。圧縮空気で１０分間フラッシングすることによってサンプルを酸素で飽和した。次いでサンプルを純窒素でフラッシングし、オキシＨｂおよびデオキシＨｂのそれぞれの吸収度を溶液ｐＯ２の関数として記録した。次いで酸素平衡データをヒル・モデルにフィットし、ｐ５０の値を得た。全血単独（コントロール）および化合物の存在下の全血の両方についての脱酸素化曲線を、ＴＣＳソフトウェアで収集した。
【0238】
下記第５表はΔｐ５０％値を記載しており、ここで＋は０〜２９の間のΔｐ５０％を示しており、＋＋は３０〜５０の間のΔｐ５０％を示しており、＋＋＋は５０以上のΔｐ５０％を示している。第２表の化合物は１０００μＭで試験した。正のΔｐ５０値は左シフト曲線およびコントロールよりも低いｐ５０値に対応し、化合物がその酸素に対する親和性を増加させるようにＨｂＳを調節する作用をしていることを示すものである。【表5】
【0239】
実施例３８．化合物４３（ＨＣｌ塩）の薬物動態学的研究静脈内研究
スプラーグ・ドーリー・ラットを、１０％ＤＭＡ：５０％ＰＥＧ：１６％ｃａ ｖｉｔｒｏｎに溶解した７．８ｍｇ／Ｋｇの化合物４３で処置した。特定の時点で、１０ｕＬの全血／血漿をラットから除去し、４９０ｕｌのｐＨ３緩衝液＋５００ｕＬのＡＣＮ／ＩＳで処理し、次いで１時間振盪し、４℃にて５７ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清をフィルタープレートに移し、４℃にて２０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。次いでサンプルをＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析し、親アルデヒドをモニターした。血液および血漿中の濃度を第５表に示す。キーとなるＰ／Ｋパラメーターは第６表に示している。
【表6】
【表7】
【0240】
経口研究１０％ＤＭＡ：９０％ＰＥＧに溶解した４４ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇを強制経口投与することによってＳＤラットを処置した。特定の時点で血液を採取し、上記静脈内研究で記載されているようなワークアップを行った。キーとなるパラメーターは、第７表に示している。
【表8】
【0241】
本明細書で言及されている全ての特許、特許出願、刊行物および発表は、それらの全体において参照することによって本明細書に組み込まれる。本明細書で引用されているいずれかの言及と本明細書の教示の間のいずれかの不一致は、後者を選択することによって解消される。同様に、当該技術分野で認識されている単語または語句の定義と本明細書で提供されている単語または語句の定義の間のいずれかの不一致は、後者を選択することによって解消される。