特許 6243089 新規な疑似セラミド化合物およびこれを含む皮膚外用剤組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B1)

(11)【特許番号】6243089

(24)【登録日】2017年11月17日

(45)【発行日】2017年12月6日

(54)【発明の名称】新規な疑似セラミド化合物およびこれを含む皮膚外用剤組成物

(51)【国際特許分類】

   C07C 235/28 20060101AFI20171127BHJP

   C07C 231/02 20060101ALI20171127BHJP

   A61K 8/68 20060101ALI20171127BHJP

【ＦＩ】

   C07C235/28CSP

   C07C231/02

   A61K8/68

【請求項の数】10

【全頁数】25

(21)【出願番号】特願2017-526705(P2017-526705)

(86)(22)【出願日】2015年8月31日

(86)【国際出願番号】KR2015009146

(87)【国際公開番号】WO2016076520

(87)【国際公開日】20160519

【審査請求日】2017年5月12日

(31)【優先権主張番号】10-2014-0158770

(32)【優先日】2014年11月14日

(33)【優先権主張国】KR

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】517167085

【氏名又は名称】エ キュン インダストリアル カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＡＥ ＫＹＵＮＧ ＩＮＤＵＳＴＲＩＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ

(74)【代理人】

【識別番号】110002066

【氏名又は名称】特許業務法人筒井国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】チョ，インシク

(72)【発明者】

【氏名】ク，ヒョンソ

(72)【発明者】

【氏名】キム，ハンヨン

(72)【発明者】

【氏名】キム，ユミ

(72)【発明者】

【氏名】ヒョン，ヘジン

【審査官】 黒川 美陶

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２０１１／００５９１５７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許第７３４４８６８（ＵＳ，Ｂ２）

【文献】 米国特許出願公開第２０１０／０２８６１０２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 韓国登録特許第１０−１０５１８１２（ＫＲ，Ｂ１）

【文献】 米国特許第６０６０６１２（ＵＳ，Ａ）

【文献】 NAG, Okhil K., et al.，International Journal of Pharmaceutics，２０１３年，446，119-129

【文献】 AGASHE, Hrushikesh, et al.，Colloids and Surfaces B: Biointerfaces，２０１０年，75，573-583

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式１で表示される新規な疑似セラミド化合物。

【化1】

（上記の式において、Ｒ１は炭素数１２ないし１８の直鎖アルキル基であり、少なくとも一つの二重結合を含む。Ｒ２は炭素数１２ないし２２の直鎖アルキル基であり、二重結合を含むことができる。）

【請求項2】

前記新規な疑似セラミド化合物は、下記化学式２で表示される請求項１に記載の新規な疑似セラミド化合物。

【化2】

（上記の式において、Ｒ２は炭素数１２ないし２２の直鎖アルキル基であり、二重結合を含むことができる。）

【請求項3】

前記Ｒ２は二重結合を含む請求項１に記載の新規な疑似セラミド化合物。

【請求項4】

前記Ｒ１とＲ２の炭素数が違う請求項１に記載の新規な疑似セラミド化合物。

【請求項5】

前記新規な疑似セラミド化合物は、下記化学式３ないし６のうちいずれか一つで表示される請求項１に記載の新規な疑似セラミド化合物。

【化3】

【化4】

【化5】

【化6】

【請求項6】

炭素数１２ないし２２のアルキル基を有する無水コハク酸と、炭素数１２ないし１８のアルキル基を有し、そのうちの少なくとも一つの二重結合を含むアルケニルアミンをワンストップ反応させる段階を含む、化学式１の新規な疑似セラミドの製造方法。

【化1】

（上記の式において、Ｒ１は炭素数１２ないし１８の直鎖アルキル基であり、少なくとも一つの二重結合を含む。Ｒ２は炭素数１２ないし２２の直鎖アルキル基であり、二重結合を含むことができる。）

【請求項7】

請求項１ないし請求項５のいずれか一項に記載の新規な疑似セラミド化合物を含む、皮膚保湿用化粧料組成物。

【請求項8】

前記化粧料組成物は、クリーム、エッセンス、ローション、スキン、ジェル、および軟膏の中から選択される１種以上に剤形化される請求項７に記載の皮膚保湿用化粧料組成物。

【請求項9】

請求項１ないし請求項５のいずれか一項に記載の新規な疑似セラミド化合物を含む、毛髪用化粧料組成物。

【請求項10】

請求項１ないし請求項５のいずれか一項に記載の新規な疑似セラミド化合物を含む、皮膚保湿用外用剤組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、毛髪、皮膚の保護保湿効果およびバリア機能回復特性を有する新規な疑似セラミド化合物およびこれを含む優れた皮膚保湿効果およびバリア機能回復を示す組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

皮膚角質層の構造は、皮膚固有の保湿保護機能を発揮するために非常に重要であり、この中で特に角質細胞間脂質は、角化細胞の間でラメラ構造を形成して固体セメントのような役割をすることで、これがすぐに皮膚のバリア機能の源となる。角質細胞間脂質は、セラミド、コレステロール、脂肪酸などの脂質成分で構成されており、この中で 特にセラミドは全体量の約５０％以上になるほど非常に重要な成分であり、皮膚のバリア機能を与えるより主な脂質成分といえる。

【0003】

さらに、セラミドは、コレステロール、脂肪酸などと一緒にラメラ液晶構造を形成することにより、皮膚のバリア機能を発揮する丈夫な構造物を作るようになる。したがって、セラミドの異常が生じた場合にバリア機能が弱体化されて、これに皮膚固有の機能も低下して、結果的にアトピーのようないくつかの肌トラブルや皮膚疾患が発生したり、皮膚の症状が悪化することがある。

【0004】

また、セラミドは細胞間脂質を構成する成分で毛髪にも存在する。皮膚の角質層と類似した役割を果たすのがキューティクルである。毛髪におけるキューティクルは、毛髪の最外殻に存在する物質であり、毛髪の損傷を防ぎ、外部からの刺激を遮断するバリアの役割を果たす。このようなセラミドはキューティクル中に存在し、毛髪内部の成分を強化する役割と保護機能のいずれも有している。

【0005】

このようなセラミドの重要性が広く知られており、これを利用した製品を開発するために多くの化粧品および製薬会社が研究を進めている。ただし、このようなセラミドを現実的に自然系から得るのは非常に難しいため、皮膚内に存在するセラミドと構造的に類似し、機能的に同じ効果を得られる疑似セラミドが開発されている。国内において現在製品に応用されているセラミドを察してみると、微生物から抽出したセラミド（天然セラミド）、Amore Pacific Corporation(Korea)により開発された疑似セラミドＰＣ−１０４（国際公開番号ＷＯ２０１４−０８４６７６）、Aekyung Industrial Co., Inc.の疑似セラミドＰＣ−９Ｓ（米国特許ＵＳ６２２１３７１）などが挙げられるが、難しい製造方法による単価の問題で汎用的な使用に制限を受ける。また、セラミド構造上の理由で溶解が難しいという短所がある。

【0006】

したがって、製造が容易で汎用的な使用が可能であり、溶解力を改善させた新規な疑似セラミド素材の研究がさらに必要である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

前記問題点を解決するため、本発明の目的は、皮膚の保護保湿効果およびバリア機能回復特性を有する新規な疑似セラミド化合物を提供することにある。

【0008】

本発明の他の目的は、皮膚のバリア機能を発揮する脂質成分であって、皮膚親和力が高く優れた保湿力を提供する皮膚保湿外用剤組成物を提供することにある。

【0009】

本発明のさらに他の目的は、毛髪を保護し毛髪内部組織の結合力を強化して、毛髪の構造を再生させ毛髪の保護機能をする毛髪用化粧料組成物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0010】

前記目的を達成するために、本発明は下記化学式１で表示される化合物を提供する。下記化学式１はＰＣ−ＡＫＳで表現する。

【0011】

【化1】

（上記の式において、Ｒ１は炭素数１２ないし１８の直鎖アルキル基であり、少なくとも一つの二重結合を含む。Ｒ２は炭素数１２ないし２２の直鎖アルキル基であり、二重結合を含むことができる。）

【0012】

前記化学式１の疑似セラミド構造を有する化合物は、コハク酸誘導体とアルケニルアミンのワンステップ（ｏｎｅ−ｓｔｅｐ）反応を通して製造される。

【0013】

前記化学式１の疑似セラミド構造を有する化合物の一例としては、下記化学式２の化合物であり得る。

【0014】

【化2】

（上記の式において、Ｒ２は炭素数１２ないし２２の直鎖アルキル基であり、二重結合を含むことができる。）

【0015】

本発明の他の態様は、前記疑似セラミド化合物を含む皮膚保湿外用剤組成物に関する。前記皮膚保湿外用剤組成物は、クリーム、エッセンス、ローション、スキン、ジェル、および軟膏の中から選択される１種以上に剤形化することができる。

【0016】

本発明のまた他の態様は、前記疑似セラミド化合物を含む毛髪用化粧料組成物であり、前記毛髪用化粧料組成物は、シャンプー、ヘアエッセンス等に剤形化することができる。

【発明の効果】

【0017】

本発明の疑似セラミド構造を有する新規化合物は、皮膚内に存在するセラミドと構造的、機能的に類似の効果を得られる化合物で、製造が容易でより汎用的な使用を可能にするのである。また、化合物の構造を非対称的に考案することにより、溶解性の問題を解決した。

【0018】

本発明の疑似セラミド構造を有する新規化合物は、皮膚のバリア機能を発揮する構造物を作って保湿剤として用いられる皮膚外用剤はもちろん、様々な剤形の化粧品に適用することができる。

【0019】

本発明の疑似セラミド構造を有する新規化合物は、毛髪を保護し毛髪内部組織の結合力を強化して、毛髪の構造を再生させ毛髪の保護機能を発揮するので、多様な毛髪用化粧料組成物に適用することができる。

【図面の簡単な説明】

【0020】

【図1】本発明の実験例１の保湿ローションに対する保湿力測定部位を示す図である。

【図2】本発明の化学式３に対するＮＭＲ構造分析を示す図である。

【図3】本発明の実験例１による水分測定器（ｃｏｒｎｅｏｍｅｔｅｒ）の測定値の変化を示す図である。

【図4】実験例１による保湿力向上率を示す図である。

【図5】本発明の実験例２による水分測定器（ｃｏｒｎｅｏｍｅｔｅｒ）の測定値の変化を示す図である。

【図6】実験例２による保湿力向上率を示す図である。

【図7】実験例４（化学式３）の細胞毒性実験結果を示す図である。

【図8】実験例５により条件を異にして菌株を培養した写真である。

【図9】実験例６により皮膚反応度判定用判定基準提示を反応例の例示で示す図である。

【図10】化学式３においての人体の皮膚刺激の程度を確認するための人体貼布用フィンチャンバー（ｆｉｎｎ ｃｈａｍｂｅｒ）を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0021】

以下、当業者が容易に実施できるように本発明を詳しく説明する。

【0022】

本発明に係る皮膚保湿効果およびバリア機能回復機能を有する化学式１の新規な疑似セラミド化合物を提供する。

【0023】

【化1】

（上記の式において、Ｒ１は炭素数１２ないし１８の直鎖アルキル基であり、少なくとも一つの二重結合を含む。Ｒ２は炭素数１２ないし２２の直鎖アルキル基であり、二重結合を含むことができる。）好ましくは、Ｒ１の炭素数が１８の場合の二重結合を含む。

【0024】

本発明は、皮膚のバリア機能に主な脂質であり皮膚に存在するセラミドと構造的に類似した疑似セラミドを合成することで、スフィンゴシン基盤の構造に基づいて構成した。前記化学式１の化合物は、コハク酸誘導体とアルケニルアミンの反応を通して製造が容易で汎用的に使用可能な新規化合物である。より具体的には、無水コハク酸誘導体とアルケニルアミンの開環反応を通して皮膚のバリア機能をする脂質成分で、皮膚親和力が高く優れた保湿力を提供する新規な疑似セラミド化合物を提供することができる。

【0025】

また、疑似セラミドの溶解性を増加させるために、それぞれのアルキル基の長さを異にして非対称化した。

【0026】

本発明の疑似セラミド構造を有する化学式１の新規化合物は、下記化学式２で表示される化合物を含む。

【0027】

【化2】

（上記の式において、Ｒ２は炭素数１２ないし２２の直鎖アルキル基であり、二重結合を含むことができる。）

【0028】

前記化学式１および化学式２の疑似セラミド構造を有する新規化合物は、アルキル無水コハク酸とアルケニルアミンとの開環反応を通して合成する。

【0029】

本発明の例により、前記化学式１の疑似セラミド構造を有する新規化合物の例として、化学式３の化合物が挙げられる。

【0030】

【化3】

【0031】

上記の式において、アミンはオレイルアミンを使用し、炭素数１２の無水コハク酸との開環反応を通して得た。

【0032】

本発明の例により、前記化学式１の疑似セラミド構造を有する新規化合物の例として、化学式４の化合物が挙げられる。

【0033】

【化4】

【0034】

上記の式において、アミンはオレイルアミンを使用し、炭素数１４の無水コハク酸との開環反応を通して得た。

【0035】

本発明の例により、前記化学式１の疑似セラミド構造を有する新規化合物の例として、化学式５の化合物が挙げられる。

【0036】

【化5】

【0037】

上記の式において、アミンはオレイルアミンを使用し、炭素数１６の無水コハク酸との開環反応を通して得た。

【0038】

本発明の例により、前記化学式１の疑似セラミド構造を有する新規化合物の例として、化学式６の化合物が挙げられる。

【0039】

【化6】

【0040】

上記の式において、アミンはオレイルアミンを使用し、炭素数１８の二重結合が少なくとも一つ存在する無水コハク酸との開環反応を通して得た。

【0041】

本発明に係る化学式１の新規な類似セラミド化合物は、例えば無水コハク酸とオレイルアミンを１対０．５〜２の重量比で混合した後、１０〜６０分間攪拌して製造される。反応に使用される溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、トルエンが可能である。

【0042】

本発明に係る新規化合物は、保湿剤および各種化粧品剤形に適用される。前記皮膚保湿化粧料組成物はクリーム、エッセンス、ローション、スキン、ジェル、および軟膏の中から選択される１種以上に剤形化することができる。

【0043】

本発明に係る類似セラミド化合物は単独でまたは他機能性成分と混合して得られる化粧料組成物を基準に０．０００１〜１０．０重量％が一般的であり、好ましくは０．０００５〜１０．０重量％であり、より好ましくは０．００５〜１０％重量％含まれる。

【0044】

医薬的外用剤に使用される場合、外用剤組成物を基準に疑似セラミド０．１〜１０重量％、好ましくは０．４〜２．０重量％含まれる。

【0045】

本発明に係る化粧料は水溶性ビタミン、脂溶性のビタミン、高分子ペプチド、高分子多糖、スフィンゴ脂質などから選択されたものを１種以上さらに含むことができる。

【0046】

水溶性ビタミンとしては、化粧品に配合可能なものであればどのようなものでもよいが、好ましくはビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ピリドキシン、塩酸ピリドキシン、ビタミンＢ１２、パントテン酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、葉酸、ビタミンＣ、ビタミンＨなどが挙げられ、それらの塩（チアミン塩酸塩、アスコルビン酸ナトリウム塩など）や誘導体（アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム塩、アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム塩など）も本発明で用いられる水溶性ビタミンに含まれる。水溶性ビタミンは微生物変換法、微生物の培養物からの精製法、酵素法または化学合成法などの通常の方法によって取得することができる。

【0047】

脂溶性のビタミンとしては、化粧品に配合可能なものであればどのようなものでもよいが、好ましくはビタミンＡ、カロチン、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、ビタミンＥ（ｄ１−アルファトコフェロール、ｄ−アルファトコフェロール、ｄ−アルファトコフェロール）などが挙げられて、それらの誘導体（パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、ジパルミチン酸アスコルビル、酢酸ｄｌ−アルファトコフェロール、ニコチン酸ｄｌ−アルファトコフェロールビタミンＥ、ＤＬ−パントテニルアルコール、Ｄ−パントテニルアルコール、パントテニルエチルエーテルなど）なども本発明で使用されている脂溶性のビタミンに含まれている。脂溶性のビタミンは、微生物変換法、微生物の培養物からの精製法、酵素または化学合成法などの通常の方法により取得することができる。

【0048】

高分子ペプチドとしては、化粧品に配合可能なものであればどのようなものでもよいが、好ましくはコラーゲン、加水分解コラーゲン、ゼラチン、エラスチン、加水分解エラスチン、ケラチンなどが挙げられる。高分子ペプチドは、微生物の培養液からの精製法、酵素法、または化学合成法などの通常の方法により精製取得することができ、または通常の豚や牛などの真皮、カイコの繊維などの天然物から精製して使用することができる。

【0049】

高分子多糖としては、化粧品に配合可能なものであればどのようなものでもよいが、好ましくはヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸またはその塩（ナトリウム塩など）などが挙げられる。例えば、コンドロイチン硫酸またはその塩などは、通常、哺乳動物や魚類から精製して使用することができる。

【0050】

スフィンゴ脂質としては、化粧品に配合可能なものであればどのようなものでもよいが、好ましくはセラミド、ピトスフィンゴシン、スフィンゴ糖脂質などが挙げられる。スフィンゴ脂質は通常、哺乳類、魚類、貝類、酵母あるいは植物などから通常の方法で錠剤または化学合成法によって取得することができる。

【0051】

本発明の化粧料は、前記必須成分と共に必要に応じて通常の化粧料に配合される他の成分を配合することができる。

【0052】

これ以外に添加してもよい配合成分としては、油脂成分、保湿剤、エモリアント剤、界面活性剤、有機および無機顔料、有機粉体、紫外線吸収剤、防腐剤、殺菌剤、酸化防止剤、植物抽出物、ｐＨ調整剤、アルコール、色素、香料、血行促進剤、冷感剤、制汗剤、精製水などが挙げられる。

【0053】

油脂成分としてはエステル系の油脂、炭化水素系の油脂、シリコーン系の油脂、フッ素系の油脂、動物油脂、植物油脂などが挙げられる。

【0054】

エステル系油脂としては、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、２−エチルヘキサン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸エチル、パルミチン酸オクチル、イソステアリン酸イソセチル、ステアリン酸ブチル、リノール酸エチル、リノレイン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソセチル、ミリスチン酸イソステアリル、パルミチン酸イソステアリル、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソステアリン酸イソセチル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ネオペンタン酸イソアルキル、トリ（カプリル／カプリン酸）グリセリル、トリ２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリトール、カプリル酸セチル、ラウリン酸デシル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸セチル、ステアリン酸ステアリル、オレイン酸デシル、リシノレイン酸セチル、ラウリン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソトリデシル、パルミチン酸イソセチル、ステアリン酸オクチル、ステアリン酸イソセチル、オレイン酸イソデシル、オレイン酸オクチルドデシル、リノレイン酸オクチルドデシル、イソステアリン酸イソプロピル、２−エチルヘキサン酸セトステアリル、２−エチルヘキサン酸ステアリル、イソステアリン酸ヘキシル、ジオクタン酸エチレングリコール、ジオレイン酸エチレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、ジ（カプリル／カプリン酸）プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、トリカプリル酸グリセリル、トリウンデシル酸グリセリル、トリイソパルミチン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、ネオペンタン酸オクチルドデシル、オクタン酸イソステアリル、イソノナン酸オクチル、ネオデカン酸オクチルデシル、ネオデカン酸オクチルドデシル、イソステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソステアリル、イソステアリン酸オクチルデシル、ポリグリセリンオレイン酸エステル、ポリグリセリンイソステアリン酸エステル、シトル酸トリイソセチル、シトル酸トリイソアルキル、シトル酸トリイソオクチル、ラクト酸ラウリル、ラクト酸ミリスチル、ラクト酸セチル、ラクト酸オクチルデシル、シトル酸トリエチル、シトル酸アセチルトリエチル、シトル酸アセチルトリブチル、シトル酸トリオクチル、マル酸ジイソステアリル、ヒドロキシステアリン酸２−エチルヘキシル、コハク酸ジ２−エチルヘキシル、アジピン酸ジイソブチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジオクチル、ステアリン酸コレステリル、イソステアリン酸コレステリル、ヒドロキシステアリン酸コレステリル、オレイン酸コレステリル、オレイン酸ジヒドロコレステリル、イソステアリン酸フィトステリル、オレイン酸フィトステリル、１２−ステアロイルヒドロキシステアリン酸イソセチル、１２−ステアルロイルヒドロキシステアリン酸ステアリル、１２−ステアロイルヒドロキシステアリン酸イソステアリルなどのエステル系を挙げることができる。

【0055】

炭化水素系油脂としては、スクワラン、流動パラフィン、アルファ−オレフィンのオリゴマー、イソパラフィン、セレシン、パラフィン、流動イソパラフィン、ポリブテン、マイクロクリスタリンワックス、ワセリンなどの炭化水素系油脂などが挙げられる。

【0056】

シリコーン系油脂としては、ポリメチルシリコン、メチルフェニルシリコン、メチルシクロポリシロキサン、オクタメチルポリシロキサン、デカメチルポリシロキサン、ドデカメチルシクロシロキサン、ジメチルシロキサンメチルセチルオキシシロキサン共重合体、ジメチルシロキシサンメチルステアロキシシロキサン共重合体、アルキル変性シリコン油、アミノ変性シリコン油などを挙げることができる。
フッ素系油脂としてはパーフルオロポリエーテルなどが挙げられる。

【0057】

動物あるいは植物油脂としては、アボガド油、アーモンド油、オリーブオイル、ゴマ油、米ぬか油、サフラワー油、大豆油、コーン油、アブラナ油、杏仁油、パーム核油、パーム油、ヒマシ油、ひまわり油、ブドウ種子油、綿実油、椰子油、ククイナッツ油、小麦胚芽油、米胚芽油、シアバター、月見草油、マカダミアナッツ油、メドウフォーム油、卵黄油、牛脂、麻油、ミンク油、オレンジラピ油、ホホバ油、キャンデリラワックス、カルナバワックス、液状ラノリン、硬化ヒマシ油などの動物あるいは植物油脂を挙げることができる。

【0058】

保湿剤としては、水溶性低分子の保湿剤、脂溶性分子の保湿剤、水溶性高分子、脂溶性高分子などを挙げることができる。

【0059】

水溶性低分子の保湿剤としては、セリン、グルタミン、ソルビトール、マンニトール、ピロリドン−カルボン酸ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコールＢ（重合度ｎ＝２以上）、ポリプロピレングリコール（重合度ｎ＝２以上）、ポリグリセリンＢ（重合度ｎ＝２以上）、ラクト酸、ラクト酸塩などを挙げることができる。

【0060】

脂溶性の低分子保湿剤としては、コレステロール、コレステロールエステルなどを挙げることができる。

【0061】

水溶性の高分子としては、カルボキシビニルポリマー、ポリアスパラギン酸塩、トラガカント、キサンタンガム，メチルセルロース，ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、水溶性キチン、キトサン、デキストリンなどを挙げることができる。

【0062】

脂溶性高分子としては、ポリビニルピロリドンエイコセン共重合体、ポリビニルピロリドンヘキサデセン共重合体、ニトロセルロース、デキストリン脂肪酸エステル、高分子シリコンなどを挙げることができる。

【0063】

エモリエント剤としては、長鎖アシルグルタミン酸コレステリルエステル、ヒドロキシステアリン酸コレステリル、１２−ヒドロキシステアリン酸、ステアリン酸、ロジン酸、ラノリン脂肪酸コレステリルエステルなどを挙げることができる。

【0064】

界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性界面活性剤などを挙げることができる。

【0065】

非イオン性界面活性剤としては、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ（ポリオキシエチレン）ソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル、ＰＯＥアルキルエーテル、ＰＯＥ脂肪酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥＰＯＰ（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン）共重合体、ＰＯＥＰＯＰアルキルエーテル、ポリエーテル変性シリコーン、ラウリン酸アルカノルアミド、アルキルアミンオキシ、水素添加大豆リン脂質などが挙げられる。

【0066】

陰イオン性界面活性剤としては、脂肪酸石鹸、α−アスルホン酸塩、アルキルスルホン酸塩、アルキルアリルスルホン酸塩、アルキルナフタレンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ＰＯＥアルキルエーテル硫酸塩、アルキルアミド硫酸塩、アルキルリン酸塩、ＰＯＥアルキルリン酸塩、アルキルアミドリン酸塩、アルキルロイルアルキルタウリン塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩、ＰＯＥアルキルエーテルカルボン酸塩、アルキルスルホサクシン酸塩、アルキルスルホアセト酸ナトリウム、アシル化加水分解コラーゲンペプチド塩、パーフルオロアルキルアルキルリン酸エステルなどを挙げることができる。

【0067】

陽イオン性界面活性剤としては、塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、ブロム化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化セトステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、ブロム化ベヘニルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸ジエチルアミノエチルアミド、ステアリン酸ジメチルアミノプロピルアミド、ラノリン誘導体第４級アンモニウム塩などを挙げることができる。

【0068】

両性界面活性剤としては、カルボキシベタイン型、アミドベタイン型、スルホベタイン型、ヒドロキシスルホベタイン型、アミドスルホベタイン型、ポスポベタイン型、アミノカルボキシル酸塩型、イミダゾリン誘導体型、アミドアミン型などの両性界面活性剤などを挙げることができる。

【0069】

有機および無機顔料としては、ケイ酸、無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、タルク、セリサイト、マイカ、カオリン、ベンガラ、クレー、ベントナイト、チタン皮膜雲母、オキシ塩化ビスマス、酸化ジルコニウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化アルミニウム、硫酸カルシウム、硫酸バリウム、硫酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化鉄、群青、酸化クロム、水酸化クロム、カラミンおよびこれらの複合体などの無機顔料；ポリアミド、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリウレタン、ビニル樹脂、尿素樹脂、フェノール樹脂、フッ素樹脂、ケイ酸樹脂、アクリル樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、ポリカーボネート樹脂、ジビニルベンゼンスチレン共重合体、シルクパウダー、セルロース、ＣＩピグメントイエロー、ＣＩピグメントオレンジなどの有機顔料、およびこれらの無機顔料と有機顔料の複合顔料などを挙げることができる。

【0070】

有機粉体としては、ステアリン酸カルシウムなどの金属石鹸；セチルリン酸亜鉛ナトリウム、ラウリルリン酸亜鉛、ラウリルリン酸カルシウムなどのアルキルリン酸金属塩；Ｎ−ラウロイル−β−アラニンカルシウム、Ｎ−ラウロイル−β−アラニン亜鉛、Ｎ−ラウロイルグリシンカルシウムなどのアシルアミノ酸多価金属塩；Ｎ−ラウロイル−タウリンカルシウム、Ｎ−パルミトイル−タウリンカルシウムなどのアミドスルホン酸多価金属塩；Ｎ−イプシロン−ラウロイル−Ｌ−リジン、Ｎ−イプシロン−パルミトイルリジン、Ｎ−α−パリトイルオルニチン、Ｎ−α−ラウロイルアルギニン、Ｎ−α−硬化牛脂脂肪酸アシルアルギニンなどのＮ−アシル塩基性アミノ酸；Ｎ−ラウロイルグリシルグリシンなどのＮ−アシルポリペプチド；α−アミノカプリル酸、α−アミノラウリン酸などのα−アミノ脂肪酸；ポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、ポリメチルメタクリレート、ポリスチレン、ジビニルベンゼンスチレン共重合体、四フッ化エチレンなどを挙げることができる。

【0071】

紫外線吸収剤としては、パラアミノベンゾ酸、パラアミノベンゾ酸エチル、パラアミノベンゾ酸アミル、パラアミノベンゾ酸オクチル、サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸フェニル、サリチル酸オクチル、サリチル酸ベンジル、サリチル酸ブチルフェニル、サリチル酸ホモメンチル、ケイ皮酸ベンジル、パラメトキシケイ皮酸−２−エトキシエチル、パラメトキシケイ皮酸オクチル、ジパラメトキシケイ皮酸モノ−２−エチルヘキ酸グリセリル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、ジイソプロピルジイソプロピルケイ皮酸エステルの混合物、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチル、ヒドロキシメトキシベンゾフェノン、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸およびその塩、ジヒドロキシメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシメトキシベンゾフェノンジスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシベンゾフェノン、テトラヒドロキシベンゾフェノン、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、２，４，６−トリアニリノ−ｐ−（カルボ−２’−エチルヘキシル−１’−オキシ）−１，３，５−トリアジン、２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベンゾトリアゾルなどを挙げることができる。

【0072】

殺菌剤としてはヒノキチオル、トリクロサン、トリクロロヒドロキシジフェニルエーテル、クロルヘキシジングルコン酸塩、フェノキシエタノール、レジョルシン、イソプロピルメチルフェノール、アズレン、サリチル酸、ジンクピリチオン、塩化ベンザルコニウム、感光素３０１号、モノニトログアヤコールナトリウム、ウンデシレン酸などを挙げることができる。

【0073】

酸化防止剤としては、ブチルヒドロキシアニソール、ガーリック酸プロピル、エリソルビン酸などを挙げることができる。

【0074】

ｐＨ調整剤としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、マル酸、マル酸ナトリウム、フマル酸、フマル酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸一水素ナトリウムなどを挙げることができる。
アルコールとしては、セチルアルコールなどの高級アルコールを挙げることができる。

【0075】

またこれ以外に、添加してもよい配合成分は、これに限定されるものではなく、また、前記のどの成分も、本発明の目的および効果を損なわない範囲内で配合可能であるが、総重量に対して好ましくは０．０１〜５％重量百分率、より好ましくは０．０１〜３％重量百分率で配合される。
本発明の化粧料は、溶液、乳化物、粘性型混合物などの形状をとることができる。

【0076】

本発明の化粧料組成物に含まれる成分は、有効成分として、上記の化合物以外に化粧料組成物に通常使用される成分を含むことができ、例えば、安定化剤、溶解化剤、ビタミン、顔料および香料などの通常使用される補助剤および担体を含む。

【0077】

本発明の化粧料組成物は、当業界で通常的に製造されるいかなる剤形としても製造でき、例えば乳液、クリーム、化粧水、パック、ファンデーション、ローション、美容液、毛髪化粧料などを挙げることができる。

【0078】

具体的には、本発明の化粧料組成物は、スキンローション、スキンソープナー、スキントナー、アストリンゼント、ローション、ミルクローション、モイスチャーローション、栄養ローション、マッサージクリーム、栄養クリーム、モイスチャークリーム、ハンドクリーム、ファンデーション、エッセンス、栄養エッセンス、パック、石鹸、クレンジングフォーム、クレンジングローション、クレンジングクリーム、ボディーローション、ボディークレンザーの剤形を含む。

【0079】

本発明の剤形がペースト、クリームまたはゲルの場合、担体成分として、動物繊維、植物繊維、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコ−ン、ベントナイト、シリカ、タルクや酸化亜鉛などを使用することができる

【0080】

本発明の剤形がパウダーやスプレーである場合、担体成分としてラクトーゼ、タルク、シリカ、アルミニウムヒドロキシード、カルシウムシリケートまたはポリアミドパウダーを使用することができ、特にスプレーの場合は追加的にクロロフルオロハイドロカーボン、プロパン／ブタンまたはジメチルエーテルのような推進剤を含むことができる。

【0081】

本発明の剤形が溶液または乳濁液の場合には、担体成分として、溶媒、溶解化剤または乳濁化剤が利用され、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチルグリコールオイル、グリセロール脂肪族エステル、ポリエチレングリコールまたはソルビタンの脂肪酸エステルがある。

【0082】

本発明の剤形が懸濁液の場合には、担体成分として、水、エタノール、またはプロピレングリコールのような液状の希釈剤、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトルエステル、およびポリオキシエチレンソルビタンエステルのような懸濁剤、微小結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシード、ベントナイト、アガまたはトラガントなどが使用される。

【0083】

本発明の剤形が界面活性剤含有のクレンジングの場合は、担体成分として、脂肪族アルコールソルベイト、脂肪族アルコールエーテルソルベイト、スルホコハク酸モノエステル、イセチオネート、イミダゾリウム誘導体、メチルタウレート、サルコシネート、脂肪酸アミドエーテルソルベイト、アルキルアミドベタイン、脂肪族アルコール、脂肪酸グリセリード、脂肪酸ジエタノールアミド、植物油、リノリン誘導体またはエトキシル化グリセロール脂肪酸エステルなどが使用される。

【0084】

また、本発明は、皮膚保護作用および水分保有能力を示す前記製造方法で得られた類似セラミド化合物を有効成分として含有する皮膚疾患治療および予防用薬学組成物を提供する。

【0085】

前記疾患は、アトピー性皮膚炎、肌荒れなどによる皮膚炎、あせも、ただれ、凍傷、おむつ皮膚炎、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、ビダール苔癬、貨幣状湿疹、主婦湿疹、日光皮膚炎、虫刺症、皮膚掻痒症、痒疹、薬疹、中毒疹、乾せん、類乾せん、掌蹠膿疱症、扁平苔癬、光沢苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、ジベルばら色粃糠疹、紅斑症、紅皮症、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、デューリング疱疹状皮膚炎、円形脱毛症、尋常性白斑、サルコイドーシス、皮膚アミロイドーシス、ケロイド、肥厚性瘢痕、創傷、床ずれ、皮膚潰瘍、脱毛、養毛および育毛を含む。

【0086】

本発明の化合物を含む薬学組成物は、組成物総重量に対して前記化合物を０．１ないし５０重量％含む。

【0087】

本発明の化合物を含む薬学組成物は、薬学的組成物の製造に通常用いられる適切な担体、賦形剤および希釈剤をさらに含むことができる。

【0088】

本発明の化合物の薬学的投与形態は、これらの薬学的に許容可能な塩の形態においても使用可能であり、かつ単独でまたはその他の薬学的活性化合物との結合のみならず、適当な集合として使用することも可能である。

【0089】

本発明に係る化合物を含む薬学組成物は、それぞれ、通常の方法によって、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアロゾルなどの外用剤および滅菌注射溶液の形態で剤形化して使用することができ、好ましくは、軟膏剤、硬膏剤、ローション剤、リニメント剤、パスタ剤、またはカタプラスマ剤の皮膚外用剤形態の薬学組成物を提供する。化合物を含む組成物に包含可能な担体、賦形剤および希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、ザイリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルジネート、ゼラチン、カルシウムフォスフェイト、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレート、および鉱物油を挙げることができる。製剤化する場合には、通常使用されている充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使用して製造される。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、油剤、凍結乾燥製剤、座剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブオイルなどの植物性油、エチルオレートなどの注射可能なエステルなどを使用可能である。

【0090】

本発明の化合物の望ましい投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路、および期間に応じて異なるが、当業者によって適切に選択可能である。ただし、望ましい効果のために、本発明の化合物は、１日に０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、望ましくは、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ投与するのがよい。投与は、一日に一回投与することも可能であり、数回に分けて投与することもできる。上記の投与量は、どのような面においても、本発明の範囲を限定するものではない。

【0091】

以下、本発明を実施例および実験例によって詳細に説明する。しかし、これらの実施例等は本発明の理解を助けるためのものであり、本発明の範囲はこれらの実施例等に限定されるものではない。

【0092】

合成例１：疑似セラミド構造を有する新規化合物合成
２５０ｍｌフラスコに下記化学式７の２−ドデセニル無水コハク酸５．０２ｇと、化学式８のオレイルアミン５．２９ｇを投入する。このとき、オレイルアミンは溶媒として使用するクロロホルムで薄めて使った。以降、３０分間攪拌して反応を進行した。反応の結果、化学式３を得た。反応進行状況は、図２のＮＭＲ６．０〜６．１ｐｐｍでアミドのＨを確認して開環反応が終了したことを確認し、ＴＬＣを並行して確認した。

【0093】

【化7】

【0094】

【化8】

【0095】

実施例１、２および比較例１：保湿ローションの製造
下記の表１に示すような成分を利用し、本発明の技術分野で知られた通常の方法で本出願の疑似セラミド新規化合物を含む保湿ローション剤形の実施例１、２および比較例１を製造した。

【0096】

【表1】

【0097】

比較例２：保湿ローションの製造
下記の表２に示すような成分を利用し、本発明の技術分野で知られた通常の方法で既に商用化されている疑似セラミドＰＣ−９Ｓ（米国特許ＵＳ６２２１３７１）化合物を含む保湿ローション剤形を製造した。

【0098】

【表2】

【0099】

実験例１：人体での皮膚保湿力改善効果実験
前記実施例１、２の疑似セラミド新規化合物を含むローション剤形の保湿剤と他社の疑似セラミドを含む保湿剤を有し、保湿力効果を評価した。以下、試験方法について説明する。

【0100】

元気な２０〜３５歳の男女８人を対象に保湿力向上率評価実験を実施した。試験部位は腕内側で、塗布前に試験部位を流水できれいに洗った。このとき、保湿成分や強力な洗浄成分が含まれている製品は使わない。軽く水気を除去して２０−３０分間ゆっくり乾かす。図１のように試験部位（上腕部位）に２．０Ｘ２．０ｃｍの四角形を試料数だけ表す。試料塗布前に水分測定器（ｃｏｒｎｅｏｍｅｔｅｒ）で静電容量（ｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ）を５回測定し、最低値と最高値を除いた３回測定値の平均を求める。急性皮膚障壁損傷を誘導するために同じ部位に反復的にテープストリッピング（Ｔａｐｅ−ｓｔｒｉｐｐｉｎｇ）を行った。急性皮膚障壁損傷後に障壁が損傷された部位に試料を一定量塗布し試料が十分に吸収されるようにする。同じ部位に試料を１日１回塗布し、損傷前、損傷直後、３時間、６時間、２４時間、４８時間、７２時間後の静電容量（ｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ）を測定した後、測定値の平均を求める。

【0101】

測定に使用された水分測定器（ｃｏｒｎｅｏｍｅｔｅｒ）は、１００−２４０Ｖ ＡＣ、０．３Ａ、５０−６０Ｈｚの容量で測定可能な面積は、４９ｍｍ^２正確度＝３％の機器で身体のすべての部分を測定できる。また、測定にかかる時間は短くて反復測定が容易である。テスト結果を図３および図４に示す。
保湿力向上率＝（素材別平均値−塗布前平均値）／塗布前平均値*１００
結果を下記の表３に示す。

【0102】

表３は、水分測定器（ｃｏｒｎｅｏｍｅｔｅｒ）の測定値平均と標準偏差を示すものである。

【0103】

表４の結果は、実験開始直前に測定した水分測定器（ｃｏｒｎｅｏｍｅｔｅｒ）の値を基準にして一定時間処置した後の測定値の増加分を百分率で表したものである。

【0104】

図３は、本発明の実験例１による水分測定器（ｃｏｒｎｅｏｍｅｔｅｒ）の測定値の変化を示す図である。
図４は、実験例１による保湿力向上率を示す図である。

【0105】

【表3】

【0106】

【表4】

【0107】

実施例３ないし６および比較例３：保湿クリームの製造
下記の表５に示すような成分を利用し、本発明の技術分野で知られた通常の方法で本出願の疑似セラミド新規化合物を含む保湿クリーム剤形の実施例３ないし６および比較例３を製造した。

【0108】

【表5】

【0109】

比較例４：保湿クリームの製造
下記の表６に示すような成分を利用し、本発明の技術分野で知られた通常の方法で既に商用化されている疑似セラミドＰＣ−９Ｓ（米国特許ＵＳ６２２１３７１）化合物を含む保湿クリーム剤形を製造した。

【0110】

【表6】

【0111】

実験例２：人体での皮膚保湿力改善効果実験
前記実施例３ないし６の疑似セラミド新規化合物を含むクリーム剤形の保湿剤と他社の疑似セラミドを含む保湿剤を比較例４、そして疑似セラミドを含まない比較例３をもって保湿力効果を評価した。以下、試験方法について説明する。

【0112】

元気な２０〜３５歳の男女８人を対象に保湿力向上率評価実験を実施した。試験部位は腕内側で、塗布前に試験部位を流れる水できれいに洗った。このとき、保湿成分や強力な洗浄成分が含まれている製品は使わない。軽く水気を除去して２０−３０分間ゆっくり乾かす。図１のように、試験部位（上腕部位）に２．０Ｘ２．０ｃｍの四角形を試料数ほど表す。試料塗布前に水分測定器（ｃｏｒｎｅｏｍｅｔｅｒ）で静電容量（ｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ）を５回測定し、最低値と最高値を除いた３回測定値の平均を求める。定められた部位に試料を塗布し、塗布前、塗布後、３時間、５時間、８時間後の静電容量（ｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ）を測定した後、測定値の平均を求める。

【0113】

測定に使用された水分測定器（ｃｏｒｎｅｏｍｅｔｅｒ）は、１００−２４０Ｖ ＡＣ、０．３Ａ、５０−６０Ｈｚの容量で、測定可能な面積は、４９ｍｍ^２正確度＝３％の機器で身体のすべての部分を測定できる。また、測定にかかる時間が短くて反復測定が容易である。テスト結果を、図５および図６に示す。
保湿力向上率＝（素材別平均値−塗布前平均値）／塗布前平均値*１００
結果を下記の表７に示す。

【0114】

表７は、水分測定器（ｃｏｒｎｅｏｍｅｔｅｒ）測定値の平均と標準偏差を示すものである。

【0115】

表８の結果は実験開始直前に測定した水分測定器（ｃｏｒｎｅｏｍｅｔｅｒ）の値を基準にして一定時間処置した後の測定値の増加分を百分率で表したものである。

【0116】

図５は、本発明の実験例２による水分測定器（ｃｏｒｎｅｏｍｅｔｅｒ）の測定値の変化を示す図である。
図６は、実験例２による保湿力向上率を示す図である。

【0117】

【表7】

【0118】

【表8】

【0119】

実施例７および比較例５ないし６：ヘアエッセンスの製造
下記の表９に示すような成分を利用し、本発明の技術分野で知られた通常の方法で本出願の疑似セラミド新規化合物を含むヘアエッセンス剤形の実施例７および比較例５ないし６を製造した。

【0120】

【表9】

【0121】

実験例３：毛髪内部の強化実験
前記実施例７および比較例５ないし６の疑似セラミド新規化合物を含むヘアエッセンス剤形と他社の疑似セラミドを含むヘアエッセンスを比較例５、そして疑似セラミドを含まない比較例６をもって毛髪内部の強化効果を評価した。以下、試験方法について説明する。

【0122】

パーマ、脱色、洗浄、熱損傷、クシ質を通して損傷された毛髪を製造した後、セラミドが処方されたエッセンスを損傷毛髪に１回塗布する。塗布した毛髪の内部強度を評価するために、１０、０００回髪を撫でた後、切れた毛髪の個数と無処理毛髪の個数をもって切れ改善比率を算定した。実験に用いた毛髪の個数は、一つの試料当り、総４、０００本の毛髪を使った。

【0123】

実験の結果、無処理毛髪の切れ個数は、総４、０００本のうち８９本であり、化学式３の類似セラミドを適用したエッセンスを適用した毛髪は、総４、０００本のうち３１本が切れ、セラミド３を適用した毛髪は、総４、０００本のうち６３本が切れたことを確認した。
切れ改善比率は、下記の式によって算定した。

【0124】

（無処理毛髪の切れた毛髪数−製品の処理時に切れた毛髪数）／無処理毛髪の切れた毛髪数＝改善％
結果を下記の表１０および表１１に示す。

【0125】

【表10】

【0126】

【表11】

【0127】

実験例４：細胞毒性実験
ＨａＣａＴヒト角質形成細胞を利用して細胞毒性程度を測定した。ＨａＣａＴヒト角質形成細胞を１０％ＦＢＳを添加したＤＭＥＭに６Ｘ１０^３細胞の密度で９６−ウォールプレートで接種し、一日間５％ＣＯ２、３７℃で培養させた。その後、新たなＤＭＥＭに交替後、試料を２．５ｍＭ濃度から連続希釈法で処理して１日間培養した。１日後、培地に５ｍｇ／ｍＬ濃度のＭＴＴ試薬を１０μｌ処理した後、４時間、５％ＣＯ２、３７℃で培養させた。培地を除去しＤＭＳＯ試薬を１５０μｌ添加して紫色結晶を溶解した後、５４０ｎｍで吸光度を測定した。

【0128】

陰性対照群は、試料を添加しない反応液を使った。各試料液による細胞生存率は、下記数式１により計算し、測定結果を図７に示す。

【0129】

（数１）
細胞生存率（％）＝Ａ／ＢＸ１００
Ａ：試料の吸光度
Ｂ：陰性対照群の吸光度

【0130】

図７の結果から、疑似セラミド化学式３のＩＣ_５０値が５１６．８３ｐｐｍであることを確認することができた。

【0131】

細胞毒性実験の場合、比較評価を通して結果を算出しなければならないが、一般的な類似セラミドの特性上、培地によく溶けない特性があるため、やむを得ず単一値で表した。

【0132】

実験例５：にきび菌に対する最小阻害濃度測定実験
本発明の疑似セラミド化学式３のにきび菌に対する抗菌活性を調べるために、最小阻害濃度（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、ＭＩＣ）を以下のとおり、測定した。測定する試料を、０．０６〜１．０％となるように強化クロストリジウム固体培地（Ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｄ ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌ ａｇａｒ ｍｅｄｉｕｍ、ＤＩＦＣＯ社）に添加し固めた後、予め培養したにきび菌（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ ＡＴＣＣ ６９１９）の懸濁液を培地表面にストリーキングし、嫌気的条件で３７℃、３日間培養した後、菌が成長しない最小濃度をＭＩＣに決めた。
前記実験例５に対する結果は下記の表１２の通りである。

【0133】

【表12】

【0134】

前記のように本発明の疑似セラミドの化学式３のＭＩＣ値を示す。にきび菌に対する抗菌効果があることが分かる。

【0135】

図８は、実験例５により条件を異にして菌株を培養した写真である。これによれば、本発明の化学式３の試料を処理した培地で菌が発現されないことを確認した。

【0136】

実験例６：腋臭誘発菌に対する最小阻害濃度測定実験
本発明の疑似セラミドの化学式３の腋臭誘発菌に対する抗菌活性を調べるために、最小阻害濃度（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、ＭＩＣ）を以下のとおり、測定した。測定する試料を９５％ ＥｔＯＨやＤＭＳＯを使って５０％に溶解させた後、試験しようとする菌に適した培地を利用して薄めて最終２％溶液で製造する。分散がよく行われない場合、適した分散剤（ｔｗｅｅｎ８０）を利用して分散させる。（分散剤濃度は１０％以下に菌の生長に影響を与えないものと選択して実施）

【0137】

９６−ウェルマイクロプレート（ｗｅｌｌ ｍｉｃｒｏ ｐｌａｔｅ）を利用して測定する疑似セラミドの化学式３を適当な溶媒（ＥｔＯＨ ９５％）に５０：５０に溶かした後、試験菌株専用液状培地（ｂｒｏｔｈ）に段階別に薄めて０．０４−１％濃度となるようにする。予め培養した菌株の懸濁液を分周して、３７℃、４８時間培養した後、菌が成長しない最小濃度をＭＩＣに決めた。前記実験例６に対する結果は、下記の表１３のとおりである。

【0138】

【表13】

【0139】

前記のように、本発明の疑似セラミドの化学式３のＭＩＣ値を表した。腋臭誘発菌に対する抗菌効果があることが分かる。

【0140】

実験例７：人体貼布試験
人体貼布試験は、試験物質の一次刺激性、場合によっては感作性による皮膚反応強度を確認する方法で、人体の皮膚刺激の程度を確認するために試験を実施する。以下、試験方法について説明する。

【0141】

貼布のチャンバー（ｃｈａｍｂｅｒ）内に以下の図１０のような番号（１〜１０）順に試料を２０ｕｌずつ入れる（試料は、チャンバー内のガーゼが少し濡れる程度が適当である）。

【0142】

７０％ ＥｔＯＨで貼布を付着する部位をまんべんなく拭き取った後、貼布を腕の上膊内側（ｕｐｐｅｒ ａｒｍ）によく付着する。貼布を付着した後、２４時間後に貼布を除去する。貼布を付着した部位を７０％ ＥｔＯＨでよく拭き取る。チャンバー跡の位置をネイムペンで表示した後、１時間後に判定する。（１次刺激度の判定）同じ位置を２４時間経過後に判定する。（２次刺激度の判定）皮膚平均反応度算出公式に基づいて結果を判定する。

【0143】

皮膚平均反応度算出公式
平均皮膚反応度＝[ＧｒａｄｅｘＮｏ．ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｘ１００]／[Ｍａｘｉｍｕｍ ｇｒａｄｅ ｘ Ｎｏ．ｏｆ Ｔｏｔａｌ Ｓｕｂｊｅｃｔ]
判定基準は、表１４および表１５、図９に示す。

【0144】

【表14】

【0145】

【表15】

【0146】

判定基準は、適用試料および評価者の判断によって調整可能である。
前記実験例７に対する結果は、下記の表１６のとおりである。

【0147】

【表16】

【0148】

実施例８：軟膏剤（薬学組成物の製剤例）
下記の表１７に示すような成分を利用し、本発明の技術分野で知られた通常の方法で本出願の疑似セラミド新規化合物を含む軟膏剤組成物を製造した。

【0149】

【表17】

【産業上の利用可能性】

【0150】

本発明の疑似セラミド構造を有する新規化合物は、皮膚内に存在するセラミドと構造的、機能的に類似の効果を与えられる化合物で、製造が容易でより汎用的に使用可能である。また、本発明の疑似セラミド構造を有する新規化合物は、皮膚のバリア機能を発揮する構造物を作って保湿剤として用いられる皮膚外用剤はもちろん、様々な剤形の化粧品にも適用できる。

【要約】

本発明は、新規な疑似セラミド化合物に関し、化学式１で表示される皮膚保湿およびバリア機能回復特性を有する新規な疑似セラミド化合物およびこれを含む皮膚外用剤組成物を提供する。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】