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特許6243335血小板固有の糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに結合する化合物と血栓造影のためのその使用

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6243335

(24)【登録日】2017年11月17日

(45)【発行日】2017年12月6日

(54)【発明の名称】血小板固有の糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに結合する化合物と血栓造影のためのその使用

(51)【国際特許分類】

C07D 211/60 20060101AFI20171127BHJP

A61K 51/04 20060101ALI20171127BHJP

C07D 401/14 20060101ALI20171127BHJP

【ＦＩ】

C07D211/60CSP

A61K51/04

C07D401/14

【請求項の数】7

【全頁数】250

(21)【出願番号】特願2014-525352(P2014-525352)

(86)(22)【出願日】2012年8月17日

(65)【公表番号】特表2014-525924(P2014-525924A)

(43)【公表日】2014年10月2日

(86)【国際出願番号】EP2012003583

(87)【国際公開番号】WO2013023795

(87)【国際公開日】20130221

【審査請求日】2015年2月9日

【審判番号】不服2016-17327(P2016-17327/J1)

【審判請求日】2016年11月21日

(31)【優先権主張番号】11075195.5

(32)【優先日】2011年8月17日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】512158125

【氏名又は名称】ピラマルイメージングソシエテアノニム

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木篤

(74)【代理人】

【識別番号】100077517

【弁理士】

【氏名又は名称】石田敬

(74)【代理人】

【識別番号】100087871

【弁理士】

【氏名又は名称】福本積

(74)【代理人】

【識別番号】100087413

【弁理士】

【氏名又は名称】古賀哲次

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島勝

(72)【発明者】

【氏名】マルクスベルガー

(72)【発明者】

【氏名】マルティンクリューガー

(72)【発明者】

【氏名】イェシカロールケ

(72)【発明者】

【氏名】ミヒャエルラインハルト

(72)【発明者】

【氏名】ホルガージーベナイハー

【合議体】

【審判長】中田とし子

【審判官】瀬下浩一

【審判官】齊藤真由美

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第９７／４１１０２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００５／０７９８６３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１１−５２６２６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，ｖ．４２，ｐｐ．５２５４−５２６５

【文献】Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０００，ｖ．２７，ｐｐ．４６７−４７１

【文献】Ｊ．ＬａｂｅｌＣｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２１−Ｆｅｂ−２０１１，ｖ．５４，ｐｐ．２９２−３０７

【文献】Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９９２，ｖ．１９，ｐｐ．１４９−１５８

【文献】ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ２００８，ｖ．１３，ｐｐ．７７７−７８９

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

C07D211/60

A61K 51/00

C07D401/14

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＪＭＥＤＰｌｕｓ（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ジアステレオマー、その混合物、並びに任意の医薬的に許容され得るその塩を含めた、次の式（ＩＩＩ）：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

｛式中、
Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^７は、−Ｏ（ＣＨ_２）₂−Ｙであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、^１８Ｆ又はＦである｝の化合物。

【請求項2】

次の式（ＩＩＩ）の化合物：
（３Ｓ）−３−［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、又は
（３Ｓ）−３−［５−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸。

【請求項3】

次の式（ＩＩＩ）：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

｛式中、
Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^７は、−Ｏ（ＣＨ_２）₂−Ｙであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、^１８Ｆ又はＦである｝の化合物の製造方法であって、
次の式（Ｉ）：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

｛式中、
Ｒ^１は、アミン保護基であり；
Ｒ^２は、カルボキシル保護基であり；
Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^４は、−Ｏ（ＣＨ₂）₂−ＬＧであり；
Ｘは、Ｎであり、
ＬＧは脱離基である｝の化合物から始めて；
次の式（ＩＩ）：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

｛式中、
Ｒ^１は、アミン保護基であり；
Ｒ^２は、カルボキシル保護基であり；
Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^７は、−Ｏ（ＣＨ_２）₂−Ｙであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、^１８Ｆ又はＦである｝の化合物を得；そして、
前記保護基を切り離して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る、前記方法。

【請求項4】

ジアステレオマー、その混合物、並びに任意の医薬的に許容され得るその塩を含めた、次の式（Ｉ）：

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

｛式中、
Ｒ^１は、アミン保護基であり；
Ｒ^２は、カルボキシル保護基であり；
Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^４は、−Ｏ（ＣＨ₂）₂−ＬＧであり；
Ｘは、Ｎであり、
ＬＧは脱離基である｝の化合物。

【請求項5】

ジアステレオマー、並びにその混合物を含めた、
前記式中、
Ｒ^１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり；
Ｒ^２は、メチル又はｔｅｒｔ−ブチルである；
請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

ジアステレオマー、その混合物、並びに任意の医薬的に許容され得るその塩を含めた、次の式（ＩＩ）：

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

｛式中、
Ｒ^１は、アミン保護基であり；
Ｒ^２は、カルボキシル保護基であり；
Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^７は、−Ｏ（ＣＨ_２）₂−Ｙであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、^１８Ｆ又はＦである｝の化合物。

【請求項7】

血栓を造影するための、診断薬の製造のための請求項１に記載の式（ＩＩＩ）の化合物及びその混合物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規なフッ素含有化合物、つまり、^１９Ｆ及び対応する^１８Ｆ標識化合物、その調製方法、合成中間体、特に血栓を造影するための、診断薬としてのそれらの使用に関する。本願発明は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）剤、関連前駆体試薬、及び哺乳動物体内の血栓造影のための放射性標識剤の製造方法に関する。より特別には、本発明は、血栓造影のための、小さな、非ペプチド性、高親和性、特異的結合糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗物質に関する。

【背景技術】

【0002】

１．序論
心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）及び肺塞栓症（ＰＥ）は、世界中の罹患率及び死亡率の主な原因である。これらの命にかかわる臨床事象は、血栓によって引き起こされることがほとんどであり、そして血栓は、全身に広がる様々な血管に位置する可能性があり、且つ、様々なサイズや組成のものであり得る。例えば、脳卒中又はＴＩＡの原因は、心臓の左心房（ＬＡ）又は頚動脈のような心臓と脳の間の大きな動脈の１本における血栓であることがある。ＰＥの場合には、下腿に位置していることが多い静脈血栓が原因になることがある。

【0003】

拡大している血栓において、血小板凝集の最終的な一般的なステップは、血小板内での架橋をもたらす活性糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａの血液フィブリノゲンへの結合を特徴とする。糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤の設計と開発（Scarborough R.M., Gretler D.D., J. Med. Chem. 2000, 43, 3453-3473）では、抗血小板及び抗血栓活性に関する薬理学的な研究に対して強い関心があった。

【0004】

しかしながら、ヘルスケアの専門家は、急性治療状況において血栓形成を予防する化合物だけでなく、サイズが１ｍｍ^３を切る血栓の造影方法で満足できるものも必要としている。より特別には、血栓溶解剤介入などの臨床適用では血栓形成部位を特定し、治療効果のモニタリングを可能にする必要があるので、血栓造影は重要である。このように、血栓造影は、不要な予防的適用と、それと共に危険（例えば、低減された凝固能力に起因する大量出血）を伴う抗凝固剤処置を避けるのに役立つ。

【0005】

そうした診断法の利益を得る可能性がある患者集団は、巨大である。米国心臓病協会の「Heart disease and Stroke Statistics - 2010 Update」によると、米国だけで１７６０万人の人々が冠状動脈性心臓病に罹患した。毎年、推計７８５，０００人のアメリカ人に新たな冠状動脈性発作が起こり、そして、約４７０，０００人には再発性発作が起こる。毎年、約７９５，０００人の患者が、新たな又は再発性の脳卒中に見舞われる。これらのうち約６１０，０００人は最初の発作である。全ての脳卒中のうち、８７％が虚血性脳卒中であり、それらの大部分が血栓塞栓性の原因による（Lloyd-Jones, D. et al., Circulation, 2010, 121(7): p. e46-215）。米国における一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）の発生は、年間約２００，０００〜５００，０００人にのぼっており、２．３％の集団有病率にあたり、そしてそれは、約５００万人に換算される（Easton, J.D. et al., Stroke, 2009, 40(6): p. 2276-2293）。ＴＩＡを患っている人は、３．０％〜１７．３％の９０日間に脳卒中を起こす危険度を有し、１８．８％の１０年間に脳卒中を起こす危険度を有する。心筋梗塞又は血管性死亡の危険度と組み合わせた１０年間に脳卒中を起こす危険度は、実に４２．８％であった（Clark, T.G., M.F.G. Murphy, and P.M. Rothwell, Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2003. 74(5): p. 577-580）。

【0006】

造影は血栓の識別において最先端である。現在、血栓造影は、血管領域に応じて異なったモダリティーに頼っている。頚動脈超音波は頚動脈血栓を検査するのに使用され、経食道心エコー法（ＴＥＥ）は心室腔の凝血塊を検査するのに使用され、超音波は深部静脈血栓を検査するのに使用され、そして、ＣＴはＰＥ検出の最も信頼できる基準になった。

【0007】

２．従来技術の説明、解決しようとする課題とその方策
これらの技術の成功にもかかわらず、血栓検出及びモニタリングのための分子造影の解決策への強い必要性が存在し続けている：そもそも、十分に対応されていない特定の血管領域が存在する。例えば、最良の造影成果にもかかわらず、虚血性脳卒中の約３０％〜４０％が「原因不明の」ものである、すなわち、不明確な原因のものであり、言い換えれば、血栓塞栓の原因が決して特定されない（Guercini, F. et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008. 6(4): p. 549-554）。原因不明の脳卒中の根本原因には、大動脈弓又は頭蓋内動脈のアテローム性動脈硬化症が含まれる。特に、大動脈級又は他の主要な血管の粥腫崩壊が原因不明の脳卒中の主な原因であると考えられるが、常法で検出するのが難しいことがある。経食道心エコー法（ＴＥＥ）試験からの最近の臨床試験データでは、大動脈弓内の厚くなった血管壁の存在は虚血性脳卒中の前兆ではなく、潰瘍性大動脈弓プラークが原因不明の脳卒中に関係していることを示した。血栓を標的とした分子造影アプローチは、動脈硬化プラークの存在下で凝血塊を識別する可能性がある。最終的には、一つのモダリティーで全身の血栓を識別するのに使用できるアプローチが必要である。例えば、ＴＩＡ又は脳卒中の経過観察において、現在の複合的な検査法では、塞栓の原因を探す必要がある（Ciesienski, K.L. and P. Caravan, Curr Cardiovasc Imaging Rep., 2010. 4(1): p. 77-84）。

【0008】

既に言及したように、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤（Scarborough R.M., Gretler D.D., J. Med. Chem. 2000, 43, 3453-3473）の処置への応用は、従来、非常に興味深いものであった。その間、３種類の糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗物質：組み換え抗体（Ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、環状ヘプタペプチド（Ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄ）及び合成の非ペプチド型阻害剤（Ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）、が市販されている。Ｔｉｒｏｆｉｂａｎ（商標名ＡＧＧＲＡＳＴＡＴ）は、スルホンアミドのクラスに属し、先に触れた医薬品の中の唯一の合成の小分子である。Dugganらによる１９９４年の米国特許第５，２９２，７５６号では、血栓形成によって引き起こされた疾患の予防及び処置のための治療薬としてのスルホンアミドフィブリノゲン受容体拮抗物質が開示されている。

【0009】

血栓造影の必要性を実現する１つの試みが、ＳＰＥＣＴトレーサーアプチシド（apticide）（ＡｃｕＴｅｃｔ（登録商標））によって示されている。アプチシドは、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体に特異的に結合するＴｃ−９９ｍ標識ペプチドであり、哺乳動物体内の血栓造影に使用される。Deanらによる１９９６年の米国特許第５，５０８，０２０号では、Ｔｃ−９９ｍが結合する部分を介してテクネチウム−９９ｍを用いて標識した哺乳動物体内の部位を造影するための放射性標識ペプチド、そうしたペプチドを作製するための方法及びキットを開示している。Dean及びLister-Jamesは、活性化血小板の表面上のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体に特異的に結合するペプチドを記載している（米国特許第５，６４５，８１５号；同第５，８３０，８５６号及び同第６，０２８，０５６号）。
アプチシドは、深部静脈血栓の検出のために承認された。テクネチウム標識ペプチドによって得られた解像度は、非特異的結合及び高いバックグラウンドのため満足できるものではないことがわかった。

【0010】

新規な高度に特異的な非ペプチド型糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗物質が、従来技術の中に記載されていた（Damiano et. al., Thrombosis Research 2001 104, 113-126; Hoekstra, W.J., et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 5254-5265）。これらの化合物は、抗血小板及び抗血栓活性を有する治療薬として有効であるＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗物質であることが知られている（ＷＯ９５／０８５３６、ＷＯ９６／２９３０９、ＷＯ９７／３３８６９、ＷＯ９７０１／６０８１３、米国特許第６，５１５，１３０号を参照のこと）。造影剤として糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗物質を使用する可能性もまた提案されている（ＵＳ２００７／０１８９９７０Ａ１を参照のこと）。しかしながら、これらの化合物を用いた血栓造影は実証されなかった。

【0011】

本願発明に記載のＦ−１８の放射性標識化合物及びそれらの前駆体は、驚いたことに、高い代謝安定性、低いタンパク質結合、及び迅速な消失を示す。^１８Ｆ標識トレーサを用いた非常に小さい血栓の生体内における非侵襲的ＰＥＴ造影は、うまく実証された。

【0012】

画像では、動脈及び静脈の血栓に強いシグナルを示す。アプチシド（米国特許第５，６４５，８１５号；同第５，８３０，８５６号及び同第６，０２８，０５６号）とは対照的に、排泄臓器である肝臓及び腎臓以外に、全身に目に見えるバックグラウンドは存在しない。最も驚いたことに、非常に小さい血栓（厚さ＜１ｍｍ）でさえ検出でき、画像中に明るいシグナルを示す。そうした小さい血栓の検出は、これまで記載されていない。アプチシドを用いて示された血栓は、８９±２６ｍｇ［平均±ＳＥＭ］のサイズを有した（Lister-James, J., et al., J Nucl Med, 1996. 37(5): p. 775-81）。

【0013】

小さい血栓の造影は、例えば、心筋梗塞、肺塞栓症、脳卒中や一過性脳虚血発作などの血栓塞栓症に関して特に重要である。さらに、高感度血栓ＰＥＴマーカーは、心血管系リスクのある患者の定期的な健康観察、又は、例えば、大動脈の動脈瘤、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＥＴＰＨ）、心房細動や冠動脈血栓などの生命に関わる疾患の診断に使用できる。

【0014】

開示した化合物の生体内における凝血塊対血液比は、高く、特に望ましい範囲内にあり、それは、以前には一度も観察されたことがない特性である。実際に、それは、当該技術分野の化合物の現状を上回る明らかな利点に関与する新しい化合物の決定的な特性であり、潜在患者に対してはるかに低い放射活性線量を投与することを可能にする（サルではたった１５ＭＢｑで十分であり、そしてそれは、最近の従来技術ＵＳ２００７／０１８９９７０Ａ１において使用される線量の少なくとも１／２０未満である）。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0015】

本発明は、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに結合し、血栓の診断造影、特に陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）の放射性トレーサーとして使用できる化合物を対象とする。開示した化合物は、これまでに一度も観察されたことがなく、１０ミリグラム未満の範囲にある最小血栓を造影するのに十分な感度で動脈及び静脈性の血栓造影を可能にする。従来技術と比較して、開示した化合物は、関連臓器及び組織において基本的にバックグラウンドがない画像を得ること、及び非常に低い範囲の放射線量の投与を可能にする。

【0016】

説明
・本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ）の新規化合物を提供する。

【化1】

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【0017】

・さらに、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその無機酸若しくは有機酸又は塩基の医薬的に許容され得る塩の放射性医薬組成物、その水和物、複合体、及び溶媒和物、並びに任意に医薬的に許容し得る担体、希釈剤、アジュバント又は賦形剤を提供する。

【0018】

・式（ＩＩＩ）の化合物は、双性イオンとして存在し得る。遊離酸、遊離塩基、及び双性イオンを含めた前記化合物のすべての形態が、本発明の範囲内にあることが企図される。アミノ基とカルボキシル基の両方を含む化合物が、それらの双性イオン型で平衡状態で存在することが多いことは、当該技術分野では周知である。これにより、例えば、アミノ基とカルボキシル基の両方を含んでいる、本明細書中に記載した化合物のいずれも、それらの対応する双性イオンに対する言及を同様に含んでいる。

【0019】

・本発明はまた、^１８Ｆを含有する式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法を提供する：
直接法：
−式（Ｉ）の化合物を^１８Ｆ放射性標識して、式（ＩＩ）の化合物を得、そして、
−式（ＩＩ）の化合物の保護基を切り離して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
間接法：
−式（Ｉ）の化合物を^１８Ｆの放射性標識ビルディングブロックと反応させ、そして、
−保護基を切り離して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。

【0020】

・本発明はまた、^１９Ｆを含有する式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法も提供する：
方法１：
−式（Ｉ）の化合物の^１９Ｆフッ素化によって、式（ＩＩ）の化合物を得、
−式（ＩＩ）の化合物の保護基を切り離して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
方法２：
−式（Ｉ）の化合物を^１９Ｆフッ素試薬又は^１９Ｆフッ素化ビルディングブロックと反応させ、
−保護基を切り離して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】親和性アッセイ：第１ステップでは、ヒト血小板から精製したヒトＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａを、９６ウェル固形プレート上に固定した。４８時間後に、プレートを洗浄し、非特異的結合部位をＲｏｔｉ（登録商標）−Ｂｌｏｃｋ．２でブロッキングした。次のステップでは、プレートを、高濃度の新規小分子化合物（阻害物質、^１９Ｆ）と混合した、トリチウム標識した既知のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａバインダー（^３Ｈ）を用いて同時インキュベートした。阻害物質の親和性が高ければ高いほど、トリチウム化された既知のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａバインダー（^３Ｈ）の結合画分が低くなった。阻害物質によって置き換えられないトリチウム化合物（^３Ｈ）の画分を、マイクロプレートシンチレーションカウンターで計測した。

【0022】

【図2】略図は、血液対凝血塊比に対する調査した化合物のＩＣ_５０値を示す。各ポイントを、付随する実施例番号で示す。親和性が高まるに従って、血液対凝血塊比は低下する。

【0023】

【図3】マウスにおける実施例４１に記載の化合物の生体分布。化合物は、血液から急速に消失し、そしてそれは、腎臓や肝臓を上回り素早く排出された。ｐ．ｉ．の１５分後には、体の他の部分全体でバックグラウンドがほとんど存在しなかった。

【0024】

【図4】カニクイザルにおける実施例４０に記載の化合物の血中動態。ＰＥＴ造影を、注射直前から注入後６０分まで継続的に実施した。静脈血サンプルを、ｐ．ｉ．の３、１０、３０、及び６０分後の時点で採取し、ガンマ−カウンター（Automatic Gamma Counter Wizard2 3, Perkin Elmer）で計測し、そして、ｃｐｍ／ｍｇ血液として表した。さらに、化合物の血中濃度を、全造影期間にわたってＰＥＴ画像から計測し、％ＩＤ／ｇとして表した。マウスにおいて既に示したように、化合物は血液から急速に消失した。

【0025】

【図5】カニクイザルにおける動脈血栓のＰＥＴ造影：図は、粗面ポリエチレンカテーテルチューブ（ＰＥ５０）の表面上に生じた動脈血栓（矢印２）を示す。血栓は、最初の１５分以内に心臓（矢印１）近くの下行大動脈の内側に既に目に見えた（左の画像）。最長６０分間までシグナル損失は無かった（右の画像）。化合物は、血液から高速に消失し、そして、１５分後には、周囲組織及び臓器においてバックグラウンドは存在しなかった（右の画像）。

【0026】

【図6】カニクイザルにおける動脈血栓のＰＥＴ造影：図は、間にギャップがある２つの部分を粗面にしたポリエチレンカテーテルチューブ（ＰＥ５０）の表面上に生じたで２つの動脈血栓（矢印２）に示す。血栓の間に目に見えるシグナルは存在せず、化合物が単独で血栓に結合し、且つ、高分子チューブ単体には結合しないことを立証した。血栓は、最初の１５分以内に心臓（矢印１）近くの下行大動脈の内側に既に目に見えた（左の画像）。最長６０分間までシグナル損失は無かった（右の画像）。化合物は、血液から高速に消失し、そして、１５分後には、周囲組織及び臓器においてバックグラウンドは存在しなかった（右の画像）。

【0027】

【図7】サル２から取り出した動脈血栓：画像は、間にギャップ（２）がある２つの部分（１／３）を粗面にしたポリエチレンカテーテルチューブ（ＰＥ５０、外径：１ｍｍ）に示す。血栓は、チューブ表面の粗面部分にのみ発生し、そして、非常に薄かった（約１／１０ｍｍ［矢印１］又はさらに薄い［矢印３］）。これは、最も小さい血栓さえ体内のどこでも検出できることを示す。

【0028】

【図8】動物につき１５ＭＢｑの低いトレーサー用量を用いたカニクイザルにおける動脈及び静脈血栓のＰＥＴ造影：図は、間にギャップがあるいくつかの部分で粗面にしたポリエチレンカテーテルチューブ（ＰＥ５０）の表面上に生じた動脈（矢印３）及び静脈（矢印４）血栓を示す。すべての血栓が、最初の１５分以内にすでに見ることができた。しかしながら、低いバックグラウンドのため、コントラストは１５分後に非常に良好であった。血栓形成用カテーテルは別として、別の動脈血栓が画像中に写っていたが、それは、後に右頚動脈で見つかり、おそらく準備中の血管損傷の結果として生じたと思われる。心臓（左の画像、矢印１）は、最初の１５分以内に見えるだけであるが、肝臓（右の画像、矢印５）は最長６０分まで見ることができる。

【発明を実施するための形態】

【0029】

詳細な説明
詳細な説明の前に、主たる式（ＩＩＩ）の化合物を強調する。本発明の主たる第三の態様は、Ｅ異性体、Ｚ異性体及びジアステレオマー、その混合物、並びに任意の医薬的に許容され得るその塩又は複合体を含めた、次の式（ＩＩＩ）：

【化2】

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【0030】

｛式中、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＮ又はＮＯ_２であり；
Ｒ^７は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｙ、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ−Ｙ、Ｚ、−ＯＣＨ_２−Ｚ；−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｚであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、^１８Ｆ又はＦであり；

【0031】

Ｚは、次の基：

【化3】

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【0032】

（式中、^★は、Ｚの接続部の原子を示し；
Ｒ^５は、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ又はＮＯ_２であり；
Ｒ^８は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｙ又は−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ−Ｙである）であり；
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３である｝の化合物を対象とする。

【0033】

本発明の第一の態様は、Ｅ異性体、Ｚ異性体及びジアステレオマー、その混合物、並びに任意の医薬的に許容され得るその塩又は複合体を含めた、次の式（Ｉ）：

【化4】

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【0034】

｛式中、
Ｒ^１は、水素又はアミン保護基であり；
Ｒ^２は、水素又はカルボキシル保護基であり；
式中の少なくとも１つのＲ^１及びＲ^２が、Ｈでなく；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＯＲ^９、ＣＯＯＲ^１０、ＳＯＲ^１０、ＳＯ_２Ｒ^１０、ＣＮ及びＮＯ_２から成る群から選択され；好ましくはＲ^３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＮ及びＮＯ_２から成る群から選択され；

【0035】

Ｒ^４は、ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−Ｎ^＋（Ｍｅ）_３（Ｗ⁻）、−Ｉ^＋Ｒ^１１（Ｗ⁻）−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−ＬＧ、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ−ＬＧ、Ｑ、−ＯＣＨ_２−Ｑ；−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｑ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ及び−Ｃ≡Ｃ−Ｑから成る群から選択され；好ましくはＲ^４は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ^＋（Ｍｅ）_３（Ｗ⁻）、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−ＬＧ、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ−ＬＧ、Ｑ、−ＯＣＨ_２−Ｑ；−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｑ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ及び−Ｃ≡Ｃ−Ｑから成る群から選択され；
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され；
ＬＧは、脱離基であり；

【0036】

Ｒ^９は、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；好ましくは水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、より好ましくは水素、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ^１０は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、より好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ^１１は、フェニル、（４−メチル）フェニル、（４−メトキシ）フェニル、２−フラニル及び２−チエニルから成る群から選択され；好ましくはＲ^１１は、（４−メトキシ）フェニル及び２−チエニルから成る群から選択され；

【0037】

Ｗ⁻は、ＣＦ_３（Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、ヨウ化物陰イオン、臭化物陰イオン及びＣＦ_３Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻を含む群から選択され；好ましくはＷ⁻は、群ＣＦ_３（Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、臭化物陰イオン及びＣＦ_３Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻から選択され；

【0038】

Ｑは、次の基：

【化5】

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【0039】

（式中、^★は、Ｑの接続部の原子を示し；
Ｒ^５は、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＲ^９、ＣＯＯＲ^１０、ＳＯＲ^１０、ＳＯ_２Ｒ^１０、ＣＮ、及びＮＯ_２から成る群から選択され；好ましくはＲ^５は、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、及びＮＯ_２から成る群から選択され；
Ｒ^６は、ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−Ｎ^＋（Ｍｅ）_３（Ｗ⁻）、−Ｉ^＋Ｒ^１１（Ｗ⁻）、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−ＬＧ、及び−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ−ＬＧから成る群から選択され；好ましくはＲ^６は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ^＋（Ｍｅ）_３（Ｗ⁻）、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−ＬＧ、及び−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ−ＬＧから成る群から選択される）であり；

【0040】

ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３である；
但し、Ｒ^４が、ハロゲン、−ＮＯ_２、−Ｎ^＋（Ｍｅ）_３（Ｗ⁻）又は−Ｉ^＋Ｒ^１１（Ｗ⁻）を意味する場合には、Ｒ^３は、ＣＦ_３、ＣＯＲ^９、ＣＯＯＲ^１０、ＳＯＲ^１０、ＳＯ_２Ｒ^１０、ＣＮ又はＮＯ_２を意味し、且つ、
但し、Ｒ^６が、ハロゲン、−ＮＯ_２、−Ｎ^＋（Ｍｅ）_３（Ｗ⁻）又は−Ｉ^＋Ｒ^１１（Ｗ⁻）を意味する場合には、Ｒ^５は、ＣＦ_３、ＣＯＲ^９、ＣＯＯＲ^１０、ＳＯＲ^１０、ＳＯ_２Ｒ^１０、ＣＮ又はＮＯ_２を意味する｝の化合物を対象とする。

【0041】

Ｒ^１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）を含めたアミン保護基であることが好ましい。
Ｒ^１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）又はカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）であることがより好ましい。
Ｒ^１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であることがより一層好ましい。

【0042】

Ｒ^２は、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、及びｐ−メトキシベンジルを含む群から選択されるカルボキシル保護基であることが好ましい。
Ｒ^２は、メチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む群から選択されることがより好ましい。
Ｒ^１が窒素保護基であり、且つ、Ｒ^２がカルボキシル保護基であることが好ましい。
Ｒ^１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり、且つ、Ｒ^２がメチル又はｔｅｒｔ−ブチルであることがより好ましい。
ＸはＮであることが好ましい。
Ｒ^１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり、Ｒ^２がメチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり、且つ、ＸがＮであることが好ましい。

【0043】

ＬＧは、メチルスルホニルオキシ及び（４−メチルフェニル）スルホニルオキシを含む群から選択される脱離基であることが好ましい。
ＬＧは、（４−メチルフェニル）スルホニルオキシであることがより好ましい。
好ましい実施形態において、ＸはＮであり、Ｒ^３はＨであり、且つ、Ｒ^４は−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−ＬＧである。
好ましい実施形態において、ＸはＮであり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４は−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−ＬＧであり、Ｒ^１はＢｏｃであり、Ｒ^２はメチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり、且つ、ＬＧはメチルスルホニルオキシ又は（４−メチルフェニル）スルホニルオキシである。

【0044】

式（Ｉ）の化合物は、先に規定した一般式及び／又は好ましい特徴の組み合わせによって規定される。
第一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）の単一ジアステレオマーと規定される、表Ａの構造を参照のこと。

【0045】

第二の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）及び式（Ｉ−Ｂ）の２種類のジアステレオマーの混合物と規定される、表Ａの構造を参照のこと。
すべての実施形態に関して、先に開示した好ましい特徴が本明細書中に盛り込まれる。

【0046】

表Ａ：式（Ｉ）のジアステレオマー

【化6】

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【0047】

さらに、式（Ｉ−Ａ）及び式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、その無機酸若しくは有機酸又は塩基の医薬的に許容され得る塩、その水和物、複合体、及び溶媒和物、並びに任意に医薬的に許容し得る担体、希釈剤、アジュバント又は添加剤を包含する。

【0048】

式（Ｉ）の好ましい化合物は、実施例２１のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−メトキシ−１−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）−フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化7】

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【0049】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例２２のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛３−メトキシ−１−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化8】

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【0050】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例２３のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化9】

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【0051】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例２４のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−メトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化10】

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【0052】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例２５のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化11】

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【0053】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例２６のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化12】

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【0054】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例２７のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化13】

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【0055】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例２８のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−クロロ−３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化14】

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【0056】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例２９のｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛５−［（３−ブロモ−４−シアノベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化15】

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【0057】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例３０のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化16】

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【0058】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例３１のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［２−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化17】

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【0059】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例３２のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化18】

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【0060】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例３３のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−フルオロ−４’−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化19】

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【0061】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例３４のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化20】

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【0062】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例３５のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化21】

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【0063】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例３６のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化22】

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【0064】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例３７のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化23】

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【0065】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例２ｂのｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（（３Ｒ）−３−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化24】

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【0066】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例４ｅのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［３−ヒドロキシフェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化25】

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【0067】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例５ｅのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［５−（ヒドロキシ）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化26】

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【0068】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例６ａのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化27】

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【0069】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例７ａのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化28】

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【0070】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例８ｄのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化29】

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【0071】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例１７ｄのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１−（５−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化30】

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【0072】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例２３ｂのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化31】

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【0073】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例２５ｅのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化32】

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【0074】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例２７ｄのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化33】

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【0075】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例３４ａのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（４−ヒドロキシフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化34】

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【0076】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例３５ａのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（３−ヒドロキシフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化35】

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【0077】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例３６ａのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化36】

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【0078】

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例３７ａのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化37】

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【0079】

本発明の第二の態様は、Ｅ異性体、Ｚ異性体及びジアステレオマー、その混合物、並びに任意の医薬的に許容され得るその塩又は複合体を含めた、次の式（ＩＩ）：

【化38】

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【0080】

｛式中、
Ｒ^１は、水素又はアミン保護基であり；
Ｒ^２は、水素又はカルボキシル保護基であり；
式中のＲ^１及びＲ^２の少なくとも１は、水素でなはなく；

【0081】

Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＯＲ^９、ＣＯＯＲ^１０、ＳＯＲ^１０、ＳＯ_２Ｒ^１０、ＣＮ、及びＮＯ_２から成る群から選択され；好ましくはＲ^３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２から成る群から選択され；
Ｒ^７は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｙ、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ−Ｙ、Ｚ、−ＯＣＨ_２−Ｚ；−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ、及び−Ｃ≡Ｃ−Ｚから成る群から選択され；
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｙは、^１８Ｆ又はＦから選択され；

【0082】

Ｒ^９は、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；好ましくは水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；より好ましくは水素、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ^１０は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；より好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；

【0083】

Ｚは、次の基：

【化39】

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【0084】

（式中、^★は、Ｚの接続部の原子を示し；
Ｒ^５は、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＲ^９、ＣＯＯＲ^１０、ＳＯＲ^１０、ＳＯ_２Ｒ^１０、ＣＮ、及びＮＯ_２から成る群から選択され；好ましくはＲ^５は、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２から成る群から選択され；
Ｒ^８は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｙ、及び−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ−Ｙから成る群から選択される）であり；

【0085】

ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３であり；
但し、Ｒ^７がＹを意味する場合には、Ｒ^３は、ＣＦ_３、ＣＯＲ^９、ＣＯＯＲ^１０、ＳＯＲ^１０、ＳＯ_２Ｒ^１０、ＣＮ又はＮＯ_２を意味し、且つ、
但し、Ｒ^８がＹを意味する場合には、Ｒ^５は、ＣＦ_３、ＣＯＲ^９、ＣＯＯＲ^１０、ＳＯＲ^１０、ＳＯ_２Ｒ^１０、ＣＮ又はＮＯ_２を意味する｝の化合物を対象とする。

【0086】

Ｒ^１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）を含む群から選択されるアミン保護基であることが好ましい。
Ｒ^１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）又はカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）であることがより好ましい。
Ｒ^１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であることがより一層好ましい。

【0087】

【0088】

Ｙは、^１８Ｆであることが好ましい。
Ｙは、Ｆであることが好ましい。
好ましい実施形態において、ＸはＮであり、Ｒ^３はＨであり、且つ、Ｒ^７は−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｆである。
好ましい実施形態において、ＸはＮであり、Ｒ^３はＨであり、且つ、Ｒ^７は−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−^１８Ｆである。
好ましい実施形態において、ＸはＮであり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^７は−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｆであり、Ｒ^１はＢＯＣであり、且つ、Ｒ^２はメチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。
好ましい実施形態において、ＸはＮであり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^７は−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−^１８Ｆであり、Ｒ^１はＢＯＣであり、且つ、Ｒ^２はメチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。

【0089】

式（ＩＩ）の化合物は、先に規定した一般式及び／又は好ましい特徴の組み合わせによって規定される。
第一の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ａ）の単一ジアステレオマーと規定される、表Ｂの構造を参照のこと。

【0090】

第二の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ａ）及び式（ＩＩ−Ｂ）の２種類のジアステレオマーの混合物と規定される、表Ｂの構造を参照のこと。
すべての実施形態に関して、先に開示した好ましい特徴が本明細書中に盛り込まれる。

【0091】

表Ｂ：式（ＩＩ）のジアステレオマー

【化40】

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【0092】

さらに、式（ＩＩ−Ａ）及び式（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、その無機酸若しくは有機酸又は塩基の医薬的に許容され得る塩、その水和物、複合体、及び溶媒和物、並びに任意に医薬的に許容し得る担体、希釈剤、アジュバント又は添加剤を包含する。

【0093】

式（ＩＩ）の好ましい化合物は、実施例１ｄのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化41】

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【0094】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１ｅの３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸である：

【化42】

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【0095】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例２ｃのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化43】

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【0096】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例２ｄの３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸である：

【化44】

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【0097】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例３ａのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化45】

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【0098】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例４ｆのｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（３−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化46】

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【0099】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例５ｆのｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化47】

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【0100】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例６ｂのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化48】

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【0101】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例６ｃの３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸である：

【化49】

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【0102】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例７ｂのｔｅｒｔ−ブチル４（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化50】

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【0103】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例７ｃの３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸である：

【化51】

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【0104】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例８ｅのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化52】

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【0105】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例８ｆの３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸である：

【化53】

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【0106】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例９ａのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化54】

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【0107】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例９ｂの３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］プロパン酸である：

【化55】

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【0108】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１０ａのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート：である：

【化56】

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【0109】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１０ｂの３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］プロパン酸である：

【化57】

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【0110】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１１ａのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化58】

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【0111】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１１ｂの３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］プロパン酸である：

【化59】

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【0112】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１２ａのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛５−［（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化60】

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【0113】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１３ａのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化61】

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【0114】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１５ａのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化62】

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【0115】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１６ａのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化63】

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【0116】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１７ｅのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化64】

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【0117】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１７ｆの３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］プロパン酸である：

【化65】

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【0118】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１８ａのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

【0119】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１９ａのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化67】

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【0120】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例２０の（Ｅ／Ｚ）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−イル）３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化68】

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【0121】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛３−［２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ］フェニル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化69】

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【0122】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、（３Ｓ）−３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛３−［２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ］フェニル｝プロパン酸である：

【化70】

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【0123】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［４−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化71】

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【0124】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛４−［２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ］フェニル｝プロパン酸である：

【化72】

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【0125】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化73】

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【0126】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化74】

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【0127】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、（３Ｓ）−３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ］ピリジン−３−イル｝プロパン酸である：

【化75】

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【0128】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化76】

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【0129】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ］ピリジン−３−イル｝プロパン酸である：

【化77】

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【0130】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−｛４−［２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ］フェニル｝ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化78】

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【0131】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、（３Ｓ）−３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−（５−｛４−［２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ］フェニル｝ピリジン−３−イル）プロパン酸である：

【化79】

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【0132】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛４−［２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ］フェニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化80】

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【0133】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［３−シアノ−４−［^１８Ｆ］フルオロフェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化81】

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【0134】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−（３−シアノ−４−［^１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］プロパン酸である：

【化82】

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【0135】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［４−シアノ−３−［^１８Ｆ］フルオロフェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化83】

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【0136】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［４−シアノ−３−［^１８Ｆ］フルオロフェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸である：

【化84】

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【0137】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［４−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化85】

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【0138】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化86】

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【0139】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（｛［４−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化87】

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【0140】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（｛［３−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化88】

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【0141】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［３−（２−｛２−［２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ］エトキシ｝エトキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：

【化89】

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【0142】

式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［３−（２−｛２−［２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ］エトキシ｝エトキシ）フェニル］プロパン酸である：

【化90】

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【0143】

本発明の第三の態様は、Ｅ異性体、Ｚ異性体及びジアステレオマー、その混合物、並びに任意の医薬的に許容され得るその塩又は複合体を含めた、次の式（ＩＩＩ）：

【化91】

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【0144】

｛式中、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＯＲ^９、ＣＯＯＲ^１０、ＳＯＲ^１０、ＳＯ_２Ｒ^１０、ＣＮ、及びＮＯ_２から成る群から選択され；好ましくはＲ^３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２から成る群から選択され；
Ｒ^７は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｙ、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ−Ｙ、Ｚ、−ＯＣＨ_２−Ｚ；−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ、及び−Ｃ≡Ｃ−Ｚから成る群から選択され；
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｙは、^１８Ｆ又はＦから選択され；

【0145】

【0146】

Ｚは、次の基：

【化92】

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【0147】

【0148】

【0149】

Ｘは、Ｎであることが好ましい。
Ｙは、^１８Ｆであることが好ましくは、
Ｙは、Ｆであることが好ましい。
好ましい実施形態において、ＸはＮであり、Ｒ^３はＨであり、且つ、Ｒ^７は−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｆである。
好ましい実施形態において、ＸはＮであり、Ｒ^３はＨであり、且つ、Ｒ^７は−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−^１８Ｆである。

【0150】

式（ＩＩＩ）の化合物は、先に規定した一般式及び／又は好ましい特徴の組み合わせによって規定される。
第一の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ）の単一ジアステレオマーと規定される、表Ｃの構造を参照のこと。

【0151】

第二の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ）及び式（ＩＩＩ−Ｂ）の２種類のジアステレオマーの混合物と規定される、表Ｃの構造を参照のこと。
すべての実施形態に関して、先に開示した好ましい特徴が本明細書中に盛り込まれる。

【0152】

表Ｃ：式（ＩＩＩ）のジアステレオマー

【化93】

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【0153】

さらに、式（ＩＩＩ−Ａ）及び式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物は、その無機酸若しくは有機酸又は塩基の医薬的に許容され得る塩、その水和物、複合体、及び溶媒和物、並びに任意に医薬的に許容し得る担体、希釈剤、アジュバント又は添加剤を包含する。

【0154】

式（ＩＩＩ）の化合物は、双性イオンとして存在し得る。遊離酸、遊離塩基、及び双性イオンを含めた前記化合物のすべての形態が、本発明の範囲内にあることが企図される。アミノ基とカルボキシル基の両方を含む化合物が、それらの双性イオン型で平衡状態で存在することが多いことは、当該技術分野では周知である。これにより、例えば、アミノ基とカルボキシル基の両方を含んでいる、本明細書中に記載した化合物のいずれも、それらの対応する双性イオンに対する言及を同様に含んでいる。

【0155】

式（ＩＩＩ）の好ましい化合物は、実施例１の（３Ｓ）−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化94】

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【0156】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例２の（３Ｓ）−３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化95】

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【0157】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例３の（３Ｓ）−３−［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化96】

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【0158】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例４の（３Ｓ）−３−（３−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化97】

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【0159】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例５の（３Ｓ）−３−（５−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化98】

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【0160】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例６の（３Ｓ）−３−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化99】

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【0161】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例７の（３Ｓ）−３−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化100】

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【0162】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例８の（３Ｓ）−３−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化101】

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【0163】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例９の（３Ｓ）−３−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化102】

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【0164】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１０の（３Ｓ）−３−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化103】

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【0165】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１１の（３Ｓ）−３−［５−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］−ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化104】

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【0166】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１２の（３Ｒ）−３−｛５−［（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｓ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化105】

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【0167】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１３の（３Ｓ）−３−｛５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化106】

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【0168】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１４の（３Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化107】

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【0169】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１５の（３Ｓ）−３−（５−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化108】

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【0170】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１６の（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化109】

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【0171】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１７の（３Ｓ）−３−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化110】

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【0172】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１８の（３Ｓ）−３−（５−｛２−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化111】

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【0173】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１９の（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化112】

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【0174】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例２０の（Ｅ／Ｚ）（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化113】

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【0175】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例３８の（３Ｓ）−３−［３−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化114】

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【0176】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例３９の（３Ｓ）−３−［４−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化115】

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【0177】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例４０の（３Ｓ）−３−［５−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化116】

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【0178】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例４１の（３Ｓ）−３−｛５−［４−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化117】

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【0179】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例４２の（３Ｓ）−３−［５−（３−シアノ−４−［^１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化118】

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【0180】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例４３の（３Ｓ）−３−［５−（４−シアノ−３−［^１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化119】

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【0181】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例４４の（３Ｓ）−３−（５−｛［４−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

【0182】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例４５の（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化121】

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【0183】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例４６の（３Ｓ）−３−（５−｛２−［４−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化122】

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【0184】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例４７の（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化123】

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【0185】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例４８の（３Ｓ）−３−（３−｛２−［２−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：

【化124】

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【0186】

本発明の第四の態様は、次の式（ＩＩＩ）：

【化125】

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【0187】

【0188】

【0189】

Ｚは、次の基：

【化126】

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【0190】

【0191】

【0192】

次の式（Ｉ）：

【化127】

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【0193】

【0194】

【0195】

【0196】

【0197】

Ｑは、次の基：

【化128】

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【0198】

【0199】

但し、Ｒ^４が、ハロゲン、−ＮＯ_２、−Ｎ^＋（Ｍｅ）_３（Ｗ⁻）又は−Ｉ^＋Ｒ^１１（Ｗ⁻）を意味する場合には、Ｒ^３は、ＣＦ_３、ＣＯＲ^９、ＣＯＯＲ^１０、ＳＯＲ^１０、ＳＯ_２Ｒ^１０、ＣＮ又はＮＯ_２を意味し、且つ、
但し、Ｒ^６が、ハロゲン、−ＮＯ_２、−Ｎ^＋（Ｍｅ）_３（Ｗ⁻）又は−Ｉ^＋Ｒ^１１（Ｗ⁻）を意味する場合には、Ｒ^５は、ＣＦ_３、ＣＯＲ^９、ＣＯＯＲ^１０、ＳＯＲ^１０、ＳＯ_２Ｒ^１０、ＣＮ又はＮＯ_２を意味する｝の化合物から始めて；

【0200】

フッ素化反応させて、次の式（ＩＩ）：

【化129】

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【0201】

【0202】

【0203】

【0204】

Ｚは、次の基：

【化130】

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【0205】

【0206】

【0207】

式（Ｉ）の化合物を、^１８Ｆ若しくはＦ試薬又は^１８Ｆ若しくはＦビルディングブロックと反応させ、そして、保護基を切り離して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る、前記調製方法を対象とする。

【0208】

さらに、本発明の第四の態様は、次の式（ＩＩＩ）：

【化131】

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【0209】

｛式中、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＮ又はＮＯ_２であり；
Ｒ^７は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｙ、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ−Ｙ、Ｚ、−ＯＣＨ_２−Ｚ；−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｚであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｙは、^１８Ｆ又はＦであり；

【0210】

Ｚは、次の基：

【化132】

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【0211】

（式中、^★は、Ｚの接続部の原子を示し；
Ｒ^５は、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ又はＮＯ_２であり；
Ｒ^８は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｙ又は−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ−Ｙである）であり；
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３である｝の化合物の調製方法であって、

【0212】

次の式（Ｉ）：

【化133】

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【0213】

｛式中、
Ｒ^１は、水素又はアミン保護基であり；
Ｒ^２は、水素又はカルボキシル保護基であり；
式中の少なくとも１つのＲ^１及びＲ^２が、Ｈでなく；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＮ及びＮＯ_２から成る群から選択され；

【0214】

Ｒ^４は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ^＋（Ｍｅ）_３（Ｗ⁻）、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−ＬＧ、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ−ＬＧ、Ｑ、−ＯＣＨ_２−Ｑ；−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｑ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ及び−Ｃ≡Ｃ−Ｑから成る群から選択され；
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され；
ＬＧは、脱離基であり；
Ｗ⁻は、ＣＦ_３（Ｓ（Ｏ）_２Ｏ⁻、臭化物陰イオン又はＣＦ_３Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻であり；

【0215】

Ｑは、次の基：

【化134】

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【0216】

（式中、^★は、Ｑの接続部の原子を示し；
Ｒ^５は、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ又はＮＯ_２であり；
Ｒ^６は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ^＋（Ｍｅ）_３（Ｗ⁻）、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−ＬＧ又は−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ−ＬＧである）であり；
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３である；

【0217】

但し、Ｒ^４が、ハロゲン又は−Ｎ^＋（Ｍｅ）_３（Ｗ⁻）又は−Ｉ^＋Ｒ^１１（Ｗ⁻）を意味する場合には、Ｒ^３は、ＣＦ_３、ＣＯＲ^９、ＣＯＯＲ^１０、ＳＯＲ^１０、ＳＯ_２Ｒ^１０、ＣＮ又はＮＯ_２を意味し、且つ、
但し、Ｒ^６が、ハロゲン、−ＮＯ_２、−Ｎ^＋（Ｍｅ）_３（Ｗ⁻）又は−Ｉ^＋Ｒ^１１（Ｗ⁻）を意味する場合には、Ｒ^５は、ＣＦ_３、ＣＯＲ^９、ＣＯＯＲ^１０、ＳＯＲ^１０、ＳＯ_２Ｒ^１０、ＣＮ又はＮＯ_２を意味する｝の化合物から始めて；

【0218】

フッ素化反応させて、次の式（ＩＩ）：

【化135】

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【0219】

【0220】

Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＮ又はＮＯ_２であり；
Ｒ^７は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｙ、−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ−Ｙ、Ｚ、−ＯＣＨ_２−Ｚ；−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｚであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｙは、^１８Ｆ又はＦから選択され；

【0221】

Ｚは、次の基：

【化136】

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【0222】

（式中、^★は、Ｚの接続部の原子を示し；
Ｒ^５は、Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ又はＮＯ_２であり；
Ｒ^８は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｙ又は−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ−Ｙである）であり；

【0223】

ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３であり；
但し、Ｒ^７がＹを意味する場合には、Ｒ^３は、ＣＦ_３、ＣＮ又はＮＯ_２を意味し、且つ、
但し、Ｒ^８がＹを意味する場合には、Ｒ^５は、ＣＦ_３、ＣＮ又はＮＯ_２を意味する｝の化合物を得；そして、
（単数若しくは複数の）前記保護基を切り離して、或いは

【0224】

式（Ｉ）の化合物を、^１８Ｆ若しくはＦ試薬、又は^１８Ｆ若しくはＦビルディングブロックと反応させ、そして、保護基を切り離して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る、前記調製方法を対象とする。

【0225】

第一の実施形態において、本発明は、以下のステップ：
−式（Ｉ）（式中、Ｒ^４はＯＨではない）の化合物の^１８Ｆ放射性フッ素化、又は式（Ｉ）（式中、Ｒ^６はＯＨではない）の化合物の^１８Ｆ放射性フッ素化によって、式（ＩＩ）の化合物を得；その後、
−式（ＩＩ）の化合物からの保護基の切り離しによって、式（ＩＩＩ）の化合物を得る、
を含む式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法を対象とする。

【0226】

任意に、前記方法には、固相抽出によるか又は分取用（semi-preparative）ＨＰＬＣによる式（ＩＩＩ）の化合物の精製が続く。好ましいＨＰＬＣカラムは、例えば、ＡＣＥ５μ Ｃ１８−ＨＬ（１０ｘ２５０ｍｍ）、Phenomenex Gemini 5μ C18 110A（１０ｘ２５０ｍｍ）又はZorbax Bonus RP 5μm C18-HL（９．４ｘ２５０ｍｍ）などの逆相カラムである。緩衝溶液、酸、塩基、水などと、例えば、アセトニトリル、エタノールメタノールなどの有機溶媒との混合物が、移動相として使用できる。ＨＰＬＣ精製から回収したピークは、好ましくはＣ１８分離カートリッジを介して、固相抽出カートリッジ上に任意に捕捉できる。例えば、アセトニトリル、エタノールメタノールなどの純粋有機溶媒、又は水性緩衝溶液、酸、塩基、水など、又は有機溶媒と引用した水溶液との混合物は、カートリッジから精製Ｆ−１８標識生成物を溶出するのに使用できる。Ｆ−１８標識生成物は、純粋エタノール又は水との混合物を用いて溶出されるのが好ましい。

【0227】

一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物に関して開示された好ましい特徴及び実施形態は、本明細書中に盛り込まれる。

【0228】

^１８Ｆフッ素化方法は、当業者にとって周知である。例えば、^１８Ｆ試薬は、Ｋ^１８Ｆ、ＫＨ^１８Ｆ_２、Ｈ^１８Ｆ、Ｒｂ^１８Ｆ、Ｃｓ^１８Ｆ、Ｎａ^１８Ｆである。任意に、^１８Ｆ試薬は、例えば、クリプタンド（例えば、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサン − Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標））又はクラウンエーテル（例えば、１８−クラウン−６）などのキレート剤を含む。^１８Ｆ試薬はまた、当業者に知られている^１８Ｆ⁻のテトラアルキルアンモニウム塩又は^１８Ｆ⁻のテトラアルキルホスホニウム塩、例えば、テトラブチルアンモニウム［^１８Ｆ］フッ化物、テトラブチルホスホニウム［^１８Ｆ］フッ化物でもあり得る。^１８Ｆ試薬は、Ｃｓ^１８Ｆ、Ｋ^１８Ｆ、ＫＨ^１８Ｆ_２、テトラブチルアンモニウム［^１８Ｆ］フッ化物であって、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）を含んでいることが好ましい。

【0229】

このフッ素化に使用できる試薬、溶媒及び条件は、その分野の当業者に一般的であり、周知のことである。例えば、J. Fluorine Chem., 27 (1985):177-191; Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50を参照のこと。当該方法で使用される溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＤＭＡ、又はその混合物であることが好ましく、溶媒は、アセトニトリル、ＤＭＳＯであることが好ましい。

【0230】

一般式（Ｉ）のアルキル−^１８Ｆ化合物の前駆体（式中、Ｒ^４又はＲ^６は、ＯＨ、−ハロゲン、−ＮＯ_２、−Ｎ^＋（Ｍｅ）_３（Ｗ⁻）、Ｉ^＋Ｒ^１１（Ｗ⁻）を意味しない）は、例えば、ハロゲン化物、又は当該技術分野で知られている方法（J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed. 1992, John Wiley & Sons, pp 352ff）によりそれぞれのヒドロキシ化合物から合成できる、メチルスルホニルオキシ、（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナフルオロブチルスルホニルオキシ、（４−ブロモフェニル）スルホニルオキシ、（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ（Ｒ^４又はＲ^６が脱離基（ＬＧ）を含む式（Ｉ））などのようなスルホナートである。

【0231】

一般式（Ｉ）のアルキル−^１８Ｆ化合物の前駆体（式中、Ｒ^４又はＲ^６は、−ＯＨを意味する）は、塩基性条件下で、Ｆ−１８標識基と、ハロゲン化物又はメチルスルホニルオキシ、（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナフルオロブチルスルホニルオキシ、（４−ブロモフェニル）スルホニルオキシ、（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシなどのようなスルホナートのような適した脱離基の両方を含めた補欠分子族と結合できる。本願発明に記載したこれらの間接標識は、当該技術分野で知られている方法に従って実施できる（Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50中）。

【0232】

一般式（Ｉ）のアリール−^１８Ｆ化合物の前駆体（式中、Ｒ^４又はＲ^６は、ハロゲン、−ＮＯ_２、−Ｎ^＋（Ｍｅ）_３（Ｗ⁻）、Ｉ^＋Ｒ^１１（Ｗ⁻）を意味する）は、例えば、当該技術分野で知られている方法（L. Cai, S. Lu, V. Pike, Eur. J. Org. Chem. 2008, 2853-2873）によって本願発明のそれぞれの^１８Ｆ化合物に変換できる、アリールハロゲン化物、ニトロ化合物、トリメチルアンモニウム化合物、アリールヨードニウム化合物などである。これらの前駆体の出発物質は、当該技術分野で知られている方法（R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers 1989）によって合成できる。

【0233】

任意に、前記方法には、固相抽出によるか又は分取用（semi-preparative）ＨＰＬＣによる式（ＩＩＩ）の化合物の精製が続く。好ましいＨＰＬＣカラムは、例えば、ACE 5μ C18-HL（１０ｘ２５０ｍｍ）、Phenomenex Gemini 5μ C18 110A（１０ｘ２５０ｍｍ）又はZorbax Bonus RP 5μm C18-HL（９．４ｘ２５０ｍｍ）などの逆相カラムである。緩衝溶液、酸、塩基、水などと、例えば、アセトニトリル、エタノールメタノールなどの有機溶媒との混合物が、移動相として使用できる。ＨＰＬＣ精製から回収したピークは、好ましくはＣ１８分離カートリッジを介して、固相抽出カートリッジ上に任意に捕捉できる。例えば、アセトニトリル、エタノールメタノールなどの純粋有機溶媒、又は水性緩衝溶液、酸、塩基、水など、又は有機溶媒と引用した水溶液との混合物は、カートリッジから精製Ｆ−１８標識生成物を溶出するのに使用できる。Ｆ−１８標識生成物は、純粋エタノール又は水との混合物を用いて溶出されるのが好ましい。

【0234】

第二の実施形態において、本発明は、以下のステップ：
−式（Ｉ）（式中、Ｒ^４はＯＨである）の化合物又は式（Ｉ）（式中、Ｒ^６はＯＨである）の化合物を、^１８Ｆ標識ビルディングブロックと反応させ、その後、
−式（ＩＩ）の化合物から保護基を切り離し、式（ＩＩＩ）の化合物を得る、
を含む式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法を対象とする。

【0235】

【0236】

第三の実施形態において、本発明は、以下のステップ：
−式（Ｉ）（式中、Ｒ^４はＯＨである）の化合物又は式（Ｉ）（式中、Ｒ^６はＯＨである）の化合物を、脱離基ＬＧを含んでいるビルディングブロックと反応させ、
−得た式（Ｉ）の化合物を^１８Ｆ放射性フッ素化して、式（ＩＩ）の化合物を得；その後、
−保護基を切り離して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る、
を含む式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法を対象とする。

【0237】

【0238】

本発明の第五の態様は、式（ＩＩＩ）の化合物（非放射性標準物質）の調製方法を対象とする。

【0239】

第一の実施形態において、本発明は、以下のステップ：
−式（Ｉ）の化合物をフッ素化して、式（ＩＩ）の化合物を得；その後、
−式（ＩＩ）の化合物から保護基を切り離して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る、
を含む式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法を対象とする。

【0240】

任意に、前記方法には、式（ＩＩＩ）の化合物の精製が続く。好適な精製方法は、クロマトグラフィー法（例えば、ＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィー）である。
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物に関して開示された好ましい特徴及び実施形態は、本明細書中に盛り込まれる。

【0241】

第二の実施形態において、本発明は、以下のステップ：
−式（Ｉ）（式中、Ｒ^４はＯＨである）の化合物又は式（Ｉ）（式中、Ｒ^６はＯＨである）の化合物を、フッ素含有ビルディングブロックと反応させ、その後、
−保護基を切り離して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る、
を含む式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法を対象とする。

【0242】

任意に、前記方法には、式（ＩＩＩ）の化合物の精製が続く。好適な精製方法は、クロマトグラフィー法（例えば、ＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィー）である。
一般式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）の化合物に関して開示された好ましい特徴及び実施形態は、本明細書中に盛り込まれる。

【0243】

第三の実施形態において、本発明は、以下のステップ：
−式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^４はＯＨである）又は式（Ｉ）、（式中、Ｒ^６はＯＨである）の化合物を、脱離基ＬＧを含んでいるビルディングブロックと反応させ；その後、
−得られた式（Ｉ）の化合物をフッ素化して、式（ＩＩ）の化合物を得；その後、
−保護基を切り離して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る、
を含む式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法を対象とする。

【0244】

【0245】

本発明の第六の態様において、式（ＩＩＩ）に従って、本発明は、血栓を造影するための造影トレーサー又は放射性医薬品の製造のための^１８Ｆ標識化合物を対象とする。造影剤又は放射性医薬品は、好ましくは、ＰＥＴ適用のための造影剤として好適である。
言い換えれば、本発明は、造影トレーサー又は放射性医薬品としての一般式（ＩＩＩ）の^１８Ｆ標識化合物を対象とする。
本発明は、血栓造影に使用するための一般式（ＩＩＩ）の^１８Ｆ標識化合物を対象とする。

【0246】

本発明はまた、以下のステップ：
−式（ＩＩＩ）の^１８Ｆ標識化合物の有効量を哺乳動物に投与し、
−該哺乳動物の画像を得、そして、
画像を評価する、
を含む血栓の造影方法又は診断方法を対象とする。

【0247】

本発明はまた、検出可能な量の式（ＩＩＩ）の^１８Ｆ標識化合物を患者に導入し、そして、前述の患者を造影するステップを含む造影方法を対象とする。
本発明の別の態様は、患者、特に例えば、ヒトなどの哺乳動物において血栓を診断するための先に記載の及び本明細書中に記載の式（ＩＩＩ）の化合物の使用である。
診断における本発明の化合物の使用は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）を使用して実施されるのが好ましい。
本発明の別の態様は、血栓の造影方法を対象とする。そうした方法は、ａ）検出可能な標識を含んでいる先に記載の及び本明細書中に記載の化合物を哺乳動物に投与し、そして、ｂ）血栓によって特異的に溶解される化合物に起因するシグナルを検出すること、を含む。

【0248】

更なる態様において、本発明は、例えば、心筋梗塞、肺塞栓症、脳卒中及び一過性脳虚血発作などの血栓塞栓症を患っている患者の診断方法を対象とする。この方法は、ａ）先に記載の及び本明細書中に記載の、ヒト体内の化合物を検出するための検出可能な標識を備えた本発明の化合物を、そうした診断を必要としているヒトに投与し、そして、ｂ）好ましくは陽電子断層撮影（ＰＥＴ）によって、ヒトへの化合物の投与から生じるシグナルを計測することを含む。

【0249】

更なる態様において、本発明は、例えば、大動脈の動脈瘤、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＥＴＰＨ）、心房細動及び冠動脈血栓など生命に関わる疾患を患っている患者の診断方法を対象とする。この方法は、ａ）先に記載の及び本明細書中に記載の、ヒト体内の化合物を検出するための検出可能な標識を備えた本発明の化合物を、そうした診断を必要としているヒトに投与し、そして、ｂ）好ましくは陽電子断層撮影（ＰＥＴ）によって、ヒトへの化合物の投与から生じるシグナルを計測することを含む。

【0250】

更なる態様において、本発明は、心血管系リスクを有する患者の診断方法及び健康観察方法を対象とする。この方法は、ａ）先に記載の及び本明細書中に記載の、ヒト体内の化合物を検出するための検出可能な標識を備えた本発明の化合物を、そうした診断を必要としているヒトに投与し、そして、ｂ）好ましくは陽電子断層撮影（ＰＥＴ）によって、ヒトへの化合物の投与から生じるシグナルを計測することを含む。

【0251】

診断方法及び血栓のＰＥＴ造影のための使用方法は、ジアステレオマー、その混合物、及び好適なその塩を含めた、以下で列挙した好ましい化合物：

【0252】

（３Ｓ）−３−［３−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化137】

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【0253】

（３Ｓ）−３−［４−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化138】

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【0254】

（３Ｓ）−３−［５−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化139】

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【0255】

（３Ｓ）−３−｛５−［４−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化140】

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【0256】

（３Ｓ）−３−［５−（３−シアノ−４−［^１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化141】

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【0257】

（３Ｓ）−３−［５−（４−シアノ−３−［^１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化142】

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【0258】

（３Ｓ）−３−（５−｛［４−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化143】

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【0259】

（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化144】

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【0260】

（３Ｓ）−３−（５−｛２−［４−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化145】

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【0261】

（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化146】

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【0262】

（３Ｓ）−３−（３−｛２−［２−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化147】

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のうちの１種類、並びに先に記載した医薬的に許容し得る担体又は希釈剤の投与を伴う。

【0263】

第七の態様において、本発明は、次の：
ａ）式（Ｉ）の化合物、又は、
ｂ）式（ＩＩＩ）の^１９Ｆ標識化合物、
の所定の量の入った１本のバイアル又は２本以上のバイアルを含むキットを対象とする。
さらに、本発明のこの態様によると、該キットは、許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント又はその混合物と共に先に開示した一般化学式を有する化合物を含む。
該キットは、生理学的に許容されるビヒクル又は担体、並びに任意のアジュバント及び保存料、本明細書中に開示した反応を実施、及び／又は^１８Ｆ標識試薬を製造するのに好適な試薬を含むことが好ましい。さらに、該キットは、その使用のための取扱説明書を含み得る。

【0264】

第八の態様において、本発明は、生物学的アッセイ及びクロマトグラフィー識別を実施するための一般式（ＩＩＩ）の化合物の使用を対象とする。該使用が、一般式（ＩＩＩ）の^１９Ｆ標識化合物に関連していることがより好ましい。
一般式（ＩＩＩ）の^１９Ｆ標識化合物は、標準物質及び／又は計測物質として有用である。
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、上述のとおり本明細書中に規定され、すべての実施形態及び好ましい特徴を包含する。

【0265】

第九の態様において、本発明は、先の態様と含まれた実施形態に規定される式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を含んでいる組成物を対象とする。
第一の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の^１８Ｆ標識化合物及び医薬的に好適なアジュバントを含む組成物を対象とする。これらのアジュバントとしてはとりわけ、担体、溶媒、又は安定化剤が挙げられる。
当業者は、その人の専門家知識によって所望の医薬製剤、調製又は組成物に好適なアジュバントに詳しい。

【0266】

本発明による化合物、医薬組成物又は組み合わせの投与は、当該技術分野で利用可能な、一般に許容される投与様式のいずれかで実施される。非経口投与は、生物学的吸収ステップを回避するのに使用され得る。静脈内デリバリーが好まれる。
本発明による組成物は、造影のための活性化合物の用量が患者一人あたり３．７ＭＢｑ（０．１ｍＣｉ）〜７４０ＭＢｑ（２０ｍＣｉ）の範囲内にあるように投与されるのが好ましい。
患者一人あたり３．７ＭＢｑ〜４００ＭＢｑの範囲内の用量が使用されることが好ましい。

【0267】

前記組成物が、ジアステレオマー、その混合物、及び好適なその塩を含めた、以下に開示した化合物：
（３Ｓ）−３−［３−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化148】

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【0268】

【化149】

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【0269】

【化150】

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【0270】

【化151】

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【0271】

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

【0272】

【化153】

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【0273】

【化154】

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【0274】

【化155】

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【0275】

【化156】

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【0276】

【化157】

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【0277】

【化158】

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のうちの１種類、並びに先に記載した医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでいることが好ましい。

【0278】

第二の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の^１９Ｆ標識化合物を含む組成物を対象とする。そうした組成物は、分析目的のために使用できる。該組成物は、Ｅ異性体、Ｚ異性体、ジアステレオマー、その混合物、及び好適なその塩を含めた、以下に開示した化合物：

【0279】

（３Ｓ）−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化159】

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【0280】

（３Ｓ）−３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化160】

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【0281】

（３Ｓ）−３−［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化161】

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【0282】

（３Ｓ）−３−（３−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化162】

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【0283】

（３Ｓ）−３−（５−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化163】

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【0284】

（３Ｓ）−３−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化164】

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【0285】

（３Ｓ）−３−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化165】

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【0286】

（３Ｓ）−３−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化166】

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【0287】

（３Ｓ）−３−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化167】

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【0288】

（３Ｓ）−３−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化168】

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【0289】

（３Ｓ）−３−［５−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化169】

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【0290】

（３Ｒ）−３−｛５−［（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｓ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化170】

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【0291】

（３Ｓ）−３−｛５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化171】

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【0292】

（３Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−３−［（（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化172】

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【0293】

（３Ｓ）−３−（５−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化173】

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【0294】

（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化174】

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【0295】

（３Ｓ）−３−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化175】

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【0296】

（３Ｓ）−３−（５−｛２−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化176】

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【0297】

（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化177】

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【0298】

（Ｅ／Ｚ）（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化178】

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のうちの１種類を含んでいることが好ましい。

【0299】

第三の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を対象とする。そういった組成物は、式（ＩＩＩ）の^１８Ｆ標識化合物（放射性医薬品）及び式（ＩＩＩ）の^１９Ｆ標識化合物（非放射性標準物質）の製造に使用できる。好ましくは、該組成物は、ジアステレオマー、その混合物、及び好適なその塩を含めた、以下に開示した化合物：

【0300】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−メトキシ−１−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）−フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化179】

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【0301】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛３−メトキシ−１−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化180】

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【0302】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化181】

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【0303】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−メトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化182】

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【0304】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化183】

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【0305】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化184】

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【0306】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化185】

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【0307】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−クロロ−３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化186】

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【0308】

ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛５−［（３−ブロモ−４−シアノベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化187】

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【0309】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化188】

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【0310】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［２−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化189】

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【0311】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化190】

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【0312】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−フルオロ−４’−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化191】

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【0313】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化192】

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【0314】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化193】

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【0315】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化194】

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【0316】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
のうちの１種類を含んでいる。

【化195】

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【0317】

定義
次の用語は、本発明の化合物の化学足場の一般的構造及び特異的構造、並びにそれに取り付けられた官能基及び置換基を説明する。それらは、化学イオン価規則に則り、且つ、好適な化学的安定性の構造、すなわち、反応混合物、及び例えば、医薬組成物中への処方などのそれらの用途のために有用な純度までの分離を乗り切るのに十分に強固な化合物、をもたらす形で組み合わることができる。
本発明の目的のために、別段の定めがない限り、用語は以下の意味を有する。

【0318】

単独で又は別の基の一部として本明細書中に使用される「アミン保護基」という用語は、当業者に知られているか又は明らかであり、そしてこれは、これだけに限定されるものではないが、例えば保護基のクラス、つまりカルバメート、アミド、イミド、Ｎ-アルキルアミン、Ｎ-アリールアミン、イミン、エナミン、ボラン、Ｎ-Ｐ保護基、Ｎ-スルフェニル、Ｎ-スルホニル、及びＮ-シリルから選択され、そしてこれは、これだけに限定されるものではないが、例えばテキストGreene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 494-653（参照により本明細書中に援用する）に記載されているものから選択される。「アミン保護基」は、好ましくはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｉｔｙｌ）、メトキシフェニルジフェニルメチル（ＭＭＴ）であるか、又は保護されたアミノ基は、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル（フタルイミド）又はアジド基である。

【0319】

単独で又は別の基の一部として本明細書中に使用される「カルボキシル保護基」という用語は、当業者に知られているか又は明らかであり、そしてこれは、これだけに限定されるものではないが、例えば保護基のクラス、つまりエステル、アミド、及びヒドラジドから選択され、そしてこれは、これだけに限定されるものではないが、例えばテキストGreene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 494-653（参照により本明細書中に援用する）に記載されているものから選択される。「カルボキシル保護基」は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジル、４−メトキシベンジル又は４−メトキシフェニルである。

【0320】

単独で又は別の基の部分として本明細書中に使用される「アルキル」という用語は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどの１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、及び臭素を表す。

【0321】

単独で又は別の基の部分として本明細書中に使用される「離脱基」という用語は、当業者に知られているか又は明らかであり、原子又は原子団を求核剤によって化学物質から取り外し得ることを意味する。例えばP. Stang et al. Synthesis (1982), p. 85-125, table 2（p. 86；（このtable 2の最後の記入内容は「ｎ−Ｃ_４Ｈ_９Ｓ（Ｏ）_２−Ｏ−ノナフレート」を「ｎ−Ｃ_４Ｆ_９Ｓ（Ｏ）_２−Ｏ−ノナフレート」と補正する必要がある）、Carey and Sundberg, Organische Synthese, (1995), page 279-281, table 5.8；又はNetscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1, 2, 10 and 15など）に例が記載されている。（Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50, explicitly: scheme 4 pp. 25, scheme 5 pp 28, table 4 pp 30, Figure 7 pp 33）。

【0322】

「脱離基」は、これだけに限定されるものではないが、メチルスルホニルオキシ、（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナフルオロブチルスルホニルオキシ（４−ブロモフェニル）スルホニルオキシ、（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ、（２−ニトロフェニル）スルホニルオキシ、（４−イソプロピルフェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニルオキシ、（４−メトキシフェニル）スルホニルオキシを含めたフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物又はスルホナート脱離基であることが好ましい。

【0323】

単独で又は別の基の一部として本明細書中に使用される「^１８Ｆビルディングブロック」という用語は、当業者に知られているか又は明らかであり、そしてこれは、補欠分子族を介した間接的^１８Ｆフッ素化方法に使用される化合物群から選ばれる。これは、一次^１８Ｆ標識化合物が、この補欠分子族の第二の分子へのカップリングに好適な更なる官能基を含むことを意味する。この官能基は、これだけに限定されるものではないが、ハロゲン又はスルホナート脱離基を含めた脱離基である。例えば、^１８Ｆ−フルオロアルキル化に関しては、Block et al. J. Label. Compd. Radiopharm. (1988), p. 201-216中に、そして、^１８Ｆ−フルオロアシル化に関しては、Block et al. J. Label. Compd. Radiopharm. (1988), p. 185-200中に例が記載されている。前記官能基はまた、例えば、還元的アミノ化を介した第二の分子へのカップリングに使用されるアルデヒドのような別の親電子的部分である可能性もある（Wilson et al. J. Label. Compd. Radiopharm. (1990), p. 1189-1199）。或いは、前記官能基はまた、求核性部分、例えばShia et al. Biochem. (1989), p. 4801-4806におけるような^１８Ｆフルオロアミド化に使用されるアミンである可能性もある。「^１８Ｆビルディングブロック」は、ｎ−［^１８Ｆ］フルオロアルキル−１−アリールスルホナートのように、ｎ−［^１８Ｆ］フルオロアルコキシアルキル−１−アリールスルホナート及びｎ−［^１８Ｆ］フルオロアルキル−１−ハロゲン化物のように^１８Ｆフルオロアルキル化に使用される補欠分子族の群から選ばれることが好ましい。「^１８Ｆビルディングブロック」は、ブロモ−［^１８Ｆ］フルオロメタン、１−ブロモ−２−［^１８Ｆ］フルオロエタン、１−ブロモ−２−［^１８Ｆ］フルオロプロパン、２−［^１８Ｆ］フルオロエチルメタンスルホナート、２−［^１８Ｆ］フルオロエチル４−メチルベンゼンスルホナート、２−［^１８Ｆ］フルオロエチル４−ニトロベンゼンスルホナート、２−［^１８Ｆ］フルオロプロピルメタンスルホナート、２−［^１８Ｆ］フルオロプロピル４−メチルベンゼンスルホナート、２−［^１８Ｆ］フルオロプロピル４−ニトロベンゼンスルホナート、２−［２−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ］エチルメタンスルホナート、２−［２−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ］エチル４−メチルベンゼンスルホナート、及び２−［２−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ］エチル４−ニトロベンゼンスルホナートであることがより好ましい。

【0324】

キラル中心又は他の形態の異性体中心が、本発明による化合物において別の方法で規定されないとき、Ｅ異性体、Ｚ異性体、及びジアステレオマーを含めたそうした立体異性体のすべての形態が本明細書中に網羅されることを意図する。キラル中心を含んでいる化合物は、ジアステレオマー混合物として又はジアステレオマーに富んだ（diastereomerically enriched）混合物として使用されても、これらの異性体混合物は、周知の技術を使用することで単離されてもよく、そして、個々の立体異性体は、おそらく単独で使用される。化合物が互変異性型で存在し得る場合では、平衡状態又は主に１つの形態で存在しているか否かに関係なく、各互変異性型が本願発明中に含まれていると企図される。

【0325】

本発明による化合物の好適な塩には、鉱物酸、カルボン酸及びスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、及び安息香酸の塩が含まれる。

【0326】

本発明による化合物の好適な塩にはまた、習慣的な塩基の塩、例えば例として及び好ましいものとして挙げるならば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩）、アンモニア又は炭素原子数１〜１６の有機アミン、例えば例として及び好ましいものとして挙げるならば、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、及びＮ-メチルピペリジンから誘導されたアンモニウム塩が含まれる。

【0327】

「（単数若しくは複数の）血栓」という用語は、すべての種類の凝血塊（静脈及び動脈の血栓）を説明する。「（単数若しくは複数の）血栓」という用語にはまた、「血栓沈着物」や「血栓形成部位」のような語句から成るあらゆる用語も含まれる。通例、血栓は、止血における血液凝固ステップの結果として、又は血栓疾患のような様々な原因の結果として病的に発生する。この調査において、すべての血小板含有血栓、並びに（血管樹のどこかに詰まる）循環血栓（塞栓）が含まれる。

【0328】

「精製」という用語は、本明細書中に用いられる場合、例えば^１８Ｆフッ化物などの副産物の過剰量を除去して、反応生成物を濃縮及び捕捉する目的を有する。精製は、当業者に知られている、放射性トレーサーに好適な任意の方法、例えば、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、固相抽出カートリッジ又はカラム、によって実施される。

【0329】

一般的合成
一般に、これらの化合物の合成は、以下の文献：
１）J. Med. Chem. 1999, 42, 5254-5265
２）Organic Progress Research & Development 2003, 7, 866-872
に記録されている。

【0330】

これらの方法の改変及び改良は、実施例の部分に詳細に記載する。式（Ｉ）の化合物への主要な経路は、スキーム１で例示される：

【化196】

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【0331】

立体化学
スキーム１に概説した合成で得られた式（Ｉ）の化合物は、２種類のジアステレオマーの混合物である。これらは、合成の最後に調製用ＨＰＬＣによって分離された。保護された３−アミノ−３−アリールプロパン酸への立体選択的なアプローチ（スキーム２〜４）を実施することが可能であった（実施例４、５、８、２５及び２７）。一般に、β−アミノ酸の合成のための立体選択的な方法は適切である（M. Liu, M.P. Sibi, Tetrahedron 2002 58, 7991-8035 or E. Juaristi, V. Soloshonok Eds. of Enantioselective Synthesis of Beta-Amino Acids, second edition, Wiley-Interscience, ISBN 0-471-46738-3）。

【0332】

【化197】

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【0333】

（Ｅ）−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、ＷＯ２０１０／０３８０８１、１４３ページに記載のように合成された。（Ｓ）−３−アミノ−３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製は、（Ｓ）−３−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４に関してJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 1858-1868に記載されたように実行された。この化合物に関して、旋光度［α］_Ｄ−１７．６°が規定されるが、得られたブロモ誘導体は、［α］_Ｄ−１８．８°をもたらした。この純粋な鏡像異性中間体を使用した合成の最終生成物は、５３％の鏡像体過剰率を有する活性なジアステレオマーをもたらした（スキーム２）。
第二のアプローチ（スキーム３）において、３−ピリジルニトリルは、立体選択的に鏡像異性的に濃縮された３−アミノ−３−アリールプロパン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルに還元される（Yi Hsiao et. al. J. Am. Chem. Soc. 2004 126,9918-9919）アリールエナミンに変換される場合がある。前記エステルは、活性化エステルを介してピペリジン断片と結合された。保護基の更なる標準的な変換又はＳｕｚｕｋｉ反応又はＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応のようなパラジウム触媒変換で、例示された化合物を提供した。

【0334】

【化198】

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【0335】

第三のアプローチ（スキーム４）において、混合マロン酸ジエステルは、立体選択的なＭａｎｎｉｃｈ反応で、キラルチオ尿素触媒の存在下、対応するＮ−ＢＯＣアミドスルホンに由来する（Y. Yamaoka et al., Synthesis 2007, 16, 2571-2575）その場で発生したＢＯＣイミン（J. Song et al., Org. Lett. 2007, 9, 603-606）と結合された。置換モノマロン酸エステルの脱炭酸を含めた保護基の更なる標準的な変換で、例示された化合物を提供した。

【0336】

【化199】

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【0337】

放射化学
以下に概説した３つの一般的合成手順のうちの１つに従って、Ｆ−１８標識を含む式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物を得た。
直接標識によるアルキルＦ−１８化合物の一般的合成

【0338】

^１８Ｏ（ｐ、ｎ）^１８Ｆ反応のために［^１８Ｏ］水で満たした銀標的物（１ｍＬ）を使用したサイクロトロンでの陽子衝撃によって、［^１８Ｆ］フッ化物を生じさせた。水性［^１８Ｆ］フッ化物を、カートリッジ（例えば、QMA-resin cartridge Waters, Sep Pak Light QMA Part.No.: WAT023525）に通した。そして、捕捉された［^１８Ｆ］フッ化物が、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）（Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）は４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサンである）（１．５ｍｌのアセトニトリル中に５．２７ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．５ｍｌの水中に１．０ｍｇ）の混合物を使用してカートリッジから溶出された。或いは、炭酸セシウム（０．５ｍｌの水中に２．３ｍｇ）が塩基として使用された。この^１８Ｆ−フッ化物（最大１０ＧＢｑ）溶液は、１１０〜１２０℃にて２０〜３０分間、窒素気流下で加熱することによって共沸により乾燥させた。この間に、３ｘ１ｍｌのアセトニトリルが加えられ、留去された。乾燥後に、前駆体（２００〜３００μＬのアセトニトリル中に２〜４ｍｇ）の溶液が加えられた。その反応器は、１００〜１１０℃にて１０〜２０分間加熱されて、標識を生じさせた。未精製の反応混合物は、ＨＰＬＣで分析された。生成物ピークは、反応混合物と一般式（ＩＩ）のＦ−１９非放射性標準物質との混合注入によって識別された。

【0339】

一般式（ＩＩ）のＦ−１８中間体の保護群によって、一段階又は二段階の加水分解が行われた。一般式（ＩＩ）のメチルエステル化合物の場合では、０．５ＭのＮａＯＨ（１００μｌ）が反応混合物に加えられ、２５℃にて５〜１０分間撹拌された後に、１ＭのＨＣｌ（２００μｌ）が加えられ、そして、撹拌が１００〜１１０℃にて５〜１５分間続けられた。一般式（ＩＩ）のｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物の場合では、１ＭのＨＣｌ（１５０〜４００μＬ）が反応混合物に加えられ、そして、撹拌が１００〜１１０℃にて５〜１５分間続けられた。

【0340】

完全な加水分解後に、反応混合物は、任意に１ＭのＮａＯＨで中和されたか、又は水（４ｍＬ）で直接希釈され、そして、精製のために分取用ＨＰＬＣに移された。集めた生成物ピークは、水（１５〜４０ｍｌ）で希釈され、Ｃ１８分離カートリッジ上に固定された。純粋なＦ−１８標識生成物は、純粋なエタノール（１〜２ｍｌ）でカートリッジから溶出された。８０〜９０℃におけるエタノールの完全な留去後に、最終的なＦ−１８生成物は水（１００〜３００μｌ）中に溶解された。

【0341】

直接標識によるアルキルＦ−１８化合物の一般的合成
^１８Ｏ（ｐ、ｎ）^１８Ｆ反応のために［^１８Ｏ］水で満たした銀標的物（１ｍＬ）を使用したサイクロトロンでの陽子衝撃によって、［^１８Ｆ］フッ化物を生じさせた。水性［^１８Ｆ］フッ化物を、カートリッジ（例えば、QMA-resin cartridge Waters, Sep Pak Light QMA Part.No.: WAT023525）に通した。そして、捕捉された［^１８Ｆ］フッ化物が、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）（１．５ｍｌのアセトニトリル中に１０．４ｍｇ）及び重炭酸カリウム（０．５ｍｌの水中に２．８ｍｇ）の混合物を使用してカートリッジから溶出された。この^１８Ｆ−フッ化物（最大５ＧＢｑ）溶液は、１１０〜１２０℃にて２０〜３０分間、窒素流下で加熱することによって共沸により乾燥させた。この間に、３ｘ１ｍｌのアセトニトリルが加えられ、留去された。乾燥後に、前駆体（２００〜３００μＬのＤＭＳＯ中に１〜２ｍｇ）の溶液が加えられた。その反応器は、１５０〜１６０℃にて１０〜１５分間加熱されて、標識を生じさせた。未精製の反応混合物は、ＨＰＬＣで分析された。生成物ピークは、反応混合物と一般式（ＩＩ）のＦ−１９非放射性標準物質との混合注入によって識別された。この一般式（ＩＩ）のＦ−１８中間体は、二段階手順により加水分解された。０．５ＭのＮａＯＨ（１００μｌ）が反応混合物に加えられ、２５℃にて５〜１０分間撹拌された後に、１ＭのＨＣｌ（２００μｌ）が加えられ、そして、撹拌が７０〜８０℃にて５〜１０分間続けられた。

【0342】

【0343】

一般式^１８Ｆ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−ＬＧ、^１８Ｆ−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ−ＬＧ（式中、ＬＧは、カップリングに好適な脱離基を表す）の補欠分子族を用いた間接標識によるアルキルＦ−１８化合物の一般的合成
^１８Ｏ（ｐ、ｎ）^１８Ｆ反応のために［^１８Ｏ］水で満たした銀標的物（１ｍＬ）を使用したサイクロトロンでの陽子衝撃によって、［^１８Ｆ］フッ化物を生じさせた。水性［^１８Ｆ］フッ化物を、カートリッジ（例えば、QMA-resin cartridge Waters, Sep Pak Light QMA Part.No.: WAT023525）に通した。そして、捕捉された［^１８Ｆ］フッ化物が、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）（１．５ｍｌのアセトニトリル中に５．２７ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．５ｍｌの水中に１．０ｍｇ）の混合物を使用してカートリッジから溶出された。この^１８Ｆ−フッ化物（最大５ＧＢｑ）溶液は、１１０〜１２０℃にて２０〜３０分間、窒素流下で加熱することによって共沸により乾燥させた。この間に、３ｘ１ｍｌのアセトニトリルが加えられ、留去された。乾燥後に、ＤＭＦ又はオルト−ジクロルベンゼン（５００μｌ）中の補欠分子族の前駆体（１０ｍｇ）の溶液が加えられた。その反応器は、１００〜１３０℃にて１０〜１５分間加熱されて、標識を生じさせた。得られた、一般式^１８Ｆ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−ＬＧ又は^１８Ｆ−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ−ＬＧの補欠分子族は、（例えば、２−［^１８Ｆ］フルオロエチル臭素に関して）緩やかな窒素気流下での留去によって（１００〜１１０℃にて１５〜２５分間）、又は（例えば、トルエン−４−スルホン酸２−［２−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ］エチルエステルに関して）水（４ｍＬ）での希釈後の分取用ＨＰＬＣによって精製される。分取用ＨＰＬＣによる精製の場合には、集められたピークが、水（１５〜２０ｍｌ）で希釈され、Ｃ１８分離カートリッジで固定された。純粋なＦ−１８標識生成物が、アセトニトリル（１〜２ｍｌ）によってカートリッジから溶出された。アセトニトリルは、９０〜１００℃にて留去された。

【0344】

補欠分子族と結合させる前駆体（２．５ｍｇ）は、ＤＭＦ（１００〜３００μｌ）中に溶解され、そして、２ＭのＮａＯＨ（２０μｌ）が脱プロトン反応のために加えられる。この混合物が、補欠分子族^１８Ｆ−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−ＬＧ又は^１８Ｆ−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｍ−ＬＧの入ったバイアルに加えられる。１００〜１１０℃にて２０〜２５分間加熱した後、再冷却した反応混合物は、１〜２ＭのＮａＯＨ（１００μｌ）で処理される。その溶液は、２〜４ＭのＨＣｌ（２００μｌ）が加えられた後、更に１０〜１５分間撹拌される。その混合物は、１００〜１１０℃にて１０分間加熱された。

【0345】

【実施例】

【0346】

実験部分
略語

【表1】

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【0347】

実施例を、独特の保持時間及び質量スペクトルを測定するための以下の解析法によって分析し、特徴づけした：

【表2】

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【0348】

方法１：ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：
機器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；溶出液Ａ：水＋０．１％のギ酸、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分１−９９％のＢ、１．６−２．０分９９％のＢ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ
方法２：ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＮＨ３）：
機器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；溶出液Ａ：水＋０．２％のアンモニア、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分１−９９％のＢ、１．６−２．０分９９％のＢ；流速０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ

【0349】

実施例
実施例１
（３Ｓ）−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化200】

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【0350】

実施例１ａ
メチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパノアート

【化201】

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【0351】

ＴＨＦ（７０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）中のメチル３−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパノアート（２．７８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のジｔｅｒｔ．−ブチルジカルボナート（４．６６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして、混合物を７２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、そして、混合物をジクロロメタンによって抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル０→３０％）によって精製して、３．２４ｇのメチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパノアートを得た。

【0352】

¹H-NMR (400 MHz, DMSO_d6): δ = 1.35 (s, 9 H), 2.56 - 2.75 (m, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 4.81 (m, 1 H), 6.60 (ddd, 1 H), 6.69 (m, 2 H), 7.08 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 9.37 (s, 1 H) ppm.

【0353】

実施例１ｂ
メチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）プロパノアート

【化202】

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【0354】

ＴＨＦ中のメチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパノアート（４．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（９．８４ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−２−ヨードエタン（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を９時間撹拌した。濾過後に、濾液を真空中で濃縮して、５．０ｇのメチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）プロパノアートを得た。

【0355】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.43 (br. s, 9 H), 2.83 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 4.23 (ddd, 2 H), 4.76 (ddd, 2 H), 5.08 (br., 1 H), 5.48 (br., 1H), 6.82 (dd, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 7.26 (t, 1 H) ppm.

【0356】

実施例１ｃ
メチル３−アミノ−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロパノアート

【化203】

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【0357】

ジクロロメタン中のメチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）プロパノアート（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（５．６４ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２４時間撹拌した後に、追加のトリフルオロ酢酸（１．１３ｍＬ）を加え、そして、撹拌を２０時間続けた。混合物を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（０％−４０％のジクロロメタン中のメタノール）によって精製して、４．９ｇのメチル３−アミノ−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロパノアートを得た。

【0358】

¹H-NMR (300 MHz, DMSO_d6): δ = 2.86 - 3.12 (m, 2 H), 4.13 - 4.24 (m, 1 H), 4.24 - 4.34 (m, 1 H), 4.52 - 4.75 (m, 2 H), 4.75 - 4.95 (m, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.28 - 7.42 (m, 1 H), 8.44 (br. s., 2H) ppm.

【0359】

実施例１ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化204】

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【0360】

（３Ｒ）−１−｛３−［１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−カルボン酸（１０５ｍｇ、２８６μｍｏｌ、Bioorg. Med. Chem. 13 (2005) 4343-4352、化合物１０）を、２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に懸濁し、そして、０℃に冷やした。ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、３０８μｍｏｌ）、３．４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１１ｍｌ、６６０μｍｏｌ）中のメチル３−アミノ−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロパノアートの溶液（５３ｍｇ、２２０μｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃にて５分間撹拌し、そして、室温にて２４時間撹拌した。水は加え、そして、混合物をジクロロメタンによって抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液は減圧下で濃縮し、そして、残渣をアミノ相カラムによるクロマトグラフィー（Ｓｅｐａｒｔｉｓ（登録商標）フラッシュ−ＮＨ_２、０％−１００％へのジクロロメタン中の酢酸エチル）によって精製して、８８ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２２／１．２３分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝５９２．４４（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0361】

実施例１ｅ
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸

【化205】

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【0362】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（６７ｍｇ、１０２μｍｏｌ）をメタノール（１２．４ｍＬ）中に溶解し、そして、水酸化バリウム八水和物（２．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて１時間撹拌し、次に、塩水及びジエチルエーテルで希釈した。混合物を１Ｍの塩酸で酸性化し、そして、相を分離した。有機相の濃縮により、７０ｍｇの３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸を得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１２／１．１４分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝５７８．３（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0363】

¹H-NMR (500 MHz, DMSO_d6, at 80°C): δ = 0.82 - 1.05 (m, 2 H), 1.05 - 1.51 (m, 6 H), 1.40(s, 9 H), 1.56 - 1.70 (m, 4 H), 2.29 - 2.41 (m, 3 H), 2.58 - 2.80 (m, 5 H), 3.20 (br., 3H), 3.91 (d, 2 H), 4.25 (ddd, 2 H), 4.73 (ddd, 2 H), 5.19 (m, 1 H), 6.85 (m, 1 H), 6.94 (m, 2 H), 7.23 (td, 1 H), 8.15 (d, 1 H) ppm.

【0364】

実施例１ｆ
（３Ｓ）−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【0365】

ジオキサン中の３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸（６５ｍｇ、９０μｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｍの塩酸溶液（０．２３ｍｌ、９００μｍｏｌ）を加え、そして、室温にて３時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、８．７ｍｇの（３Ｓ）−３−［５−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸を得た。

【0366】

【表3】

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ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．７６分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝４７８．２９（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0367】

¹H-NMR (500 MHz, DMSO_d6, 80°C): δ = 1.20 - 1.70 (m, 8 H), 1.80 (m, 2 H), 2.17 (br. 1H), 2.25 - 2.50 (m, 4 H), 2.60 - 2.71 (m, 3 H), 3.05- 3.25 (m, 3 H), 3.72 (br., 3 H), 4.23 (ddd, 2 H), 4.73 (ddd, 2 H), 5.10 (m, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 6.91 (m, 2 H), 7.21 (t, 1 H), 8.28 (br., 1 H) ppm.

【0368】

実施例２
（３Ｓ）−３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化206】

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【0369】

実施例２ａ
３−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル

【化207】

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【0370】

５．２９８ｇ（２９．２４ｍｍｏｌ）のの市販３−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸を、１３６ｍｌのメタノール中に懸濁し、混合物を０℃に冷やし、そして、３．２０ｍｌ（４３．８６ｍｍｏｌ）の塩化チオニルをゆっくり加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、そして、濃縮した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、そして、ジクロロメタン及びジクロロメタン／２−プロパノール８：２で抽出した。有機部分を濃縮して、５．０９ｇ（８０％）の３−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．４５分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝１７９．０７（Ｍ＋Ｈ^＋−ＮＨ_３）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝２４０．３０（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0371】

実施例２ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（（３Ｒ）−３−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート

【化208】

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【0372】

４９０．７５ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−カルボン酸（Bioorg. Med. Chem. 13 (2005) 4343-4352、化合物１０）を８ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に懸濁し、そして、０℃に冷やした。０．５４５ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、１２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２００．０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の３−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステルの溶液、及び０．５３ｍｌ（３．０７ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを加えた。混合物を０℃にて５分間撹拌し、そして、室温にて２４時間撹拌した。２０ｍｌの水を加え、そして、混合物をジクロロメタンによって抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。２８ｇの塩基性シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール１００／０→９５／５→９０／１０→８０／２０）で、４６５ｍｇ（８３％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（（３Ｒ）−３−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１１分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝５４６．３１（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５９０．２３（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0373】

実施例２ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化209】

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【0374】

１５０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の４−（３−｛（Ｒ）−３−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解した。１７９ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム及び９１ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加えた。混合物を室温にて６０時間撹拌し、そして、濾過した。濾液を濃縮した。１０ｇシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール１００／０→９０／１０）で、９０ｍｇ（５０％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３［（３Ｒ）−３−（｛１−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート及び４０ｍｇの出発物質を得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２４〜１．２５分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝５９２．３１（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５９０．２９（Ｍ−Ｈ）、６３６．２６（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0375】

実施例２ｄ
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸

【化210】

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【0376】

９６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを２０ｍｌのメタノール中に溶解した。５１２ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）の水酸化バリウム八水和物を加えた。混合物を、室温にて７０時間撹拌し、次に、２０ｍｌの水で希釈した。混合物を、１Ｎの塩酸でｐＨ４に酸性化し、そして、２ｘ４０ｍｌのジクロロメタンによって抽出した。有機相の濃縮により、９３ｍｇ（９９％）の３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸を得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１４〜１．１６分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝５７８．３０（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５７６．３０（Ｍ−Ｈ）、６２２．１６（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0377】

実施例２ｅ
（３Ｓ）−３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化211】

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【0378】

９３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エステルを３．３ｍｌのジオキサン中に溶解した。０．４ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）の４Ｎの塩酸は加えた。混合物を、室温にて４８時間撹拌し、次に、濃縮して、１３１ｍｇを得、そしてそれを、ＨＰＬＣによって精製した：

【0379】

【表4】

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画分１２が所望の異性体を含んでいた。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．６５分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝４７８．３７（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝４７６．４３（Ｍ−Ｈ）

【0380】

実施例３
（３Ｓ）−３−［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化212】

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【0381】

実施例３ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化213】

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【0382】

Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２５ｅ、８００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５２ｍＬ）中に溶解した。炭酸セシウム（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び２−フルオロエチルトシラート（４４５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて３．５時間撹拌し、そして、追加の炭酸セシウム（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び２−フルオロエチルトシラート（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして、撹拌を室温にて２．５時間、そして５℃にて１７時間続けた。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、そして、ジエチルエーテル及び酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル２０→１００％に続いて、ジオキサン中の酢酸エチル０→５０％）によって精製して、６７０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２４分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６３３．５（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0383】

実施例３ｂ
（３Ｓ）−３−［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【0384】

ギ酸（１２ｍＬ）中のＴｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（６６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、６０℃に３０分間、そして、１００℃に１０分間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、３１１ｍｇの（３Ｓ）−３−［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸を得た。

【0385】

【表5】

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ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．５０分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝４７９．４（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0386】

¹H-NMR (400 MHz, DMSO_d6): δ = 1.13 - 1.29 (m, 2 H), 1.35 - 1.77 (m, 7 H), 1.88 (d, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 2.21 - 2.43 (m, 4 H), 2.50 - 2.78 (m, 3 H), 2.96 - 3.11 (m, 1 H), 3.15 (d, 1 H), 3.28 (d, 1 H), 3.64 (br., 4 H), 4.30 (ddd, 2 H), 4.75 (ddd, 2 H), 5.09 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.53 (d, 1 H) ppm.

【0387】

実施例４
（３Ｓ）−３−（３−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化214】

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【0388】

実施例４ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニルスルホニル）メチル｝カルバマート

【化215】

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【0389】

ＴＨＦ（２３ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）及びベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（３．９ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）に、水（５１．５ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート（２．７６ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）及びギ酸（２．６６ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４日間撹拌し、そして、濾過した。沈殿物を、水で洗浄し、そして、９％ジクロロメタン含有ヘキサン中で粉砕した。濾過後に、固体を真空中で乾燥させて、７．２４ｇのｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニルスルホニル）メチル｝カルバマートを得た。

【0390】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ =1.27 (s, 9 H), 5.07 (s, 2 H), 5.73 (d, 1 H), 5.90 (d, 1 H), 6.94 - 7.14 (m, 3 H), 7.30 - 7.49 (m, 6 H), 7.55 (t, 2 H), 7.65 (t, 1 H), 7.92 (d, 2 H) ppm.

【0391】

実施例４ｂ
ｔｅｒｔ−ブチルメチル２−｛（Ｓ）−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝プロパンジオアート

【化216】

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【0392】

ｔｅｒｔ−ブチル［３−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニルスルホニル）メチル｝カルバマート（３．０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を、トルエン（２１．６ｍＬ）と水（１６ｍＬ）の混合物中に懸濁した。０℃にて、ｔｅｒｔ−ブチルマロン酸メチル（１．２ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及び１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］チオ尿素（２４６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を０℃にて７２時間撹拌した。−２０℃にて７２時間保管した後に、混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、濾過後に、相を分離し、そして、水相を酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濃縮した。
残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル０→３５％）によって精製して、２．１７ｇの鏡像異性的に濃縮されたｔｅｒｔ−ブチルメチル２−｛（Ｓ）−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝プロパンジオアートを得た。

【0393】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.20 (s, 4.5 H), 1.36 (s, 9 H), 1.41 (s, 4.5 H), 3.04 (br. , 3 H), 3.47 (s, 1.5 H), 3.66 (s, 1.5 H), 3.88 (m, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 5.06 - 5.11 (m, 1H), 6.85 - 6.93 (m, 2 H), 7.02 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.28 - 7.46 (m, 5 H) ppm.

【0394】

実施例４ｃ
ｔｅｒｔ−ブチルメチル２−［（Ｓ）−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］プロパンジオアート

【化217】

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【0395】

ｔｅｒｔ−ブチルメチル２−｛（Ｓ）−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝プロパンジオアート（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）に、０℃にて冷やしたギ酸（１３．８ｍＬ）加え、そして、溶液を５℃にて２０時間保存した。氷を加え、そして、炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によってｐＨを８に調整した。水相を酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮して、３９０ｍｇの未加工のｔｅｒｔ−ブチルメチル２−｛（Ｓ）−アミノ［３−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝プロパンジオアートを得た。（３Ｒ）−１−｛３−［１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−カルボン酸（４４７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中に懸濁し、０℃に冷やした。ＨＡＴＵ（６４６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中の未加工のｔｅｒｔ−ブチルメチル２−｛（Ｓ）−アミノ［３−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝プロパンジオアート（７８０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（３５０μＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にて２時間撹拌した。氷水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を、酢酸エチルで抽出し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をアミノ相カラムによるクロマトグラフィー（Ｓｅｐａｒｔｉｓ（登録商標）フラッシュ−ＮＨ_２、ヘキサン中の酢酸エチル０→１００％）によって精製して、７００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルメチル［（Ｓ）−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］プロパンジオアートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．５３分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝７３６．６８（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７８０．８２（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0396】

実施例４ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化218】

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【0397】

ｔｅｒｔ−ブチルメチル２−［（Ｓ）−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］プロパンジオアート（７００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をギ酸（５．４ｍＬ）中に溶解し、そして、室温にて５日間保存した。混合物を減圧下で濃縮して、６４０ｇの未加工の（３Ｓ）−３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（メトキシカルボニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸を得た。ＴＨＦ（６５ｍＬ）中のメチルエステル及びトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を６０℃に４時間加熱した。減圧下での濃縮後に、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製し、１４７ｍｇのメチル（３Ｓ）−３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパノアートを得た。

【0398】

【表6】

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【0399】

ジクロロメタン（１．５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ）中の遊離ピペリジンに、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（９０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を、２時間撹拌し、真空中で濃縮後に、１５９ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．４１分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６３６．５９（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６８０．４４（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0400】

実施例４ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［３−ヒドロキシフェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化219】

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【0401】

Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（６５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４５ｍＬ）及びメタノール（７．４ｍＬ）中に溶解し、パラジウム担持木炭（６５ｍｇ、１０％）を加えた。混合物を水素雰囲気下で１６時間振盪し、メタノールで洗浄したセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（メタノール中の酢酸エチル０％→２５％）で精製して、４２２ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。

【0402】

¹H-NMR (400 MHz, DMSO_d6, at 80°C): δ = 1.01 (m, 2 H), 1.26 - 1.53 (m, 4 H), 1.41 (s, 9 H), 1.65 (m, 4 H), 1.83 (m, 1 H), 2.23 - 2.38 (m, 3 H), 2.65 - 2.76 (m, 5 H), 3.57 (s, 3 H), 3.92 (m, 3 H), 5.19 (q, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.72 (m, 2 H), 7.09 (t, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 9.04 (br., 1 H) ppm
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１４分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝５４６．５３（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５９０．４３（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0403】

実施例４ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（３−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化220】

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【0404】

ＤＭＦ（６．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２６ｍｇ、５０μｍｏｌ）に、室温にて撹拌しながら炭酸セシウム（３８．８ｍｇ、１２０μｍｏｌ）及び２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エチル４−メチルベンゼンスルホナート（２２ｍｇ、７０μｍｏｌ）を加えた。５時間後に、トルエンを加え、混合物を真空中で濃縮した。ＤＭＦ不含残渣をシリカゲルによる調製用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の酢酸エチル３０％）によって精製して、２１ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（３−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。

【0405】

¹H-NMR (400 MHz, DMSO_d6, at 80°C): δ = 1.02 (m, 2 H), 1.25 - 1.51 (m, 5 H), 1.41 (s, 9 H), 1.55 - 1.70 (m, 4 H), 1.82 (m, 1 H), 2.26 - 2.38 (m, 3 H), 2.73 - 2.81 (m, 4 H), 3.40 (m, 1 H), 3.56 - 3.65 (m, 5 H), 3.58 (s, 3 H), 3.69 - 3.74 (m, 1 H), 3.74 - 3.81 (m, 2 H), 3.91 (br., 2 H), 4.06 - 4.14 (m, 2 H) 4.50 (ddd, 2 H), 5.21 (q, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.85 - 6.96 (m, 2 H), 7.21 (t, 1 H), 8.08 (d, 1 H) ppm.
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２６分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６８０．５４（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７２４．５０（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0406】

実施例４ｇ
（３Ｓ）−３−（３−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【0407】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（３−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２０．３ｍｇ、２７μｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ．−ブタノール（０．７７ｍＬ）及びメタノール（０．７６ｍＬ）中に溶解し、水酸化バリウム八水和物（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて６０分間撹拌した後に、溶媒を高真空によって０℃にて留去した。残渣を、水（１ｍＬ）中に溶解し、ギ酸（２ｍＬ）によって酸性化した。５℃にて１８時間後に、追加のギ酸（２ｍＬ）を加えた。室温にて３時間後に、溶媒を高真空によって０℃にて留去し、そして、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、８．４ｍｇの（３Ｓ）−３−（３−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸を得た。

【0408】

【表7】

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ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．６９分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝５６６．４１（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５６４．３７（Ｍ−Ｈ）

【0409】

実施例５
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化221】

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【0410】

実施例５ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］（フェニルスルホニル）メチル｝カルバマート

【化222】

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【0411】

ＴＨＦ（１６．３ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−カルバルデヒド（３．６１ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、Harrowven, D.C.et all Tetrahedron, 2001 57 p. 4447-4454）及びベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（２．７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）に、水（３６．３ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート（１．９４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）及びギ酸（１．９ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４日間撹拌し、そして、濾過した。濾液を、さらに２日間撹拌し、そして、再び濾過した。形成された沈殿物を、水で洗浄し、そして、９％ジクロロメタン含有ヘキサン中で粉砕した。濾過後に、固体を真空中で乾燥させて、３．１７ｇのｔｅｒｔ−ブチル｛［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］（フェニルスルホニル）メチル｝カルバマートを得た。

【0412】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.27 (s, 9 H), 5.13 (s, 2 H), 5.83 (d, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 7.32 - 7.50 (m, 6 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 7.68 (t, 1 H), 7.93 (d, 2 H), 8.27 (s, 1 H), 8.44 (d, 1 H) ppm.

【0413】

実施例５ｂ
ｔｅｒｔ−ブチルメチル２−｛（Ｓ）−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝プロパンジオアート

【化223】

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【0414】

ｔｅｒｔ−ブチル｛［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］（フェニルスルホニル）メチル｝カルバマート（２．２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を、トルエン（１６．５ＭＬ）と水（１３ｍＬ）の混合物中に懸濁した。０℃にてｔｅｒｔ−ブチルマロン酸メチル（１．０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５８ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）及び１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］チオ尿素（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を０℃にて４８時間撹拌した。５℃にて７２時間の保管後に、混合物を水と酢酸エチルで希釈し、相を分離し、そして、水相を酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濃縮した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル０％→６０％）によって精製して、１．５４ｇの鏡像異性的に濃縮されたｔｅｒｔ−ブチルメチル２−｛（Ｓ）−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝プロパンジオアートを得た。

【0415】

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.36 (s, 4.5 H), 1.43 (s, 9 H), 1.48 (s, 4.5 H), 3.65 (s, 1.5 H), 3.76 - 3.87 (m, 1H), 3.77 (s, 1.5 H), 5.10 (s, 2 H), 5.48 (br., 1 H), 6.27 (br., 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.35 - 7.44 (m , 5 H), 8.21 (d, 1 H), 8.28 (s, 1 H) ppm.

【0416】

実施例５ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化224】

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【0417】

１，２−ジメトキシエタン（１３．５ｍＬ）中の（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−カルボン酸（１．９１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．６０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）及び１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿物を形成させながら、溶液を室温にて４時間撹拌した。次に、混合物を０℃に冷やし、濾過し、そして、固体をジエチルエーテルで洗浄した。濾液とジエチルエーテル洗浄液を合わせ、そして、濃縮して、２．６１ｇの未加工のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１３分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝４６６．３１（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0418】

実施例５ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化225】

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【0419】

ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメチル２−｛（Ｓ）−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝プロパンジオアートに、ジオキサン（１１．２ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）中の４Ｍの塩酸溶液を加え、そして、２０時間撹拌した。混合物を、ジオキサン及びトルエンで希釈し、そして、減圧下で濃縮した。希釈と濃縮操作をトルエンとジクロロメタンを用いて繰り返して、１．６４ｇの未加工の２−［（Ｓ）−アミノ−（５−ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）メチル］マロン酸モノメチルエステルを得た。モノメチルエステルを、ＤＭＦ（１８ｍＬ）、並びにジクロロメタン（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．９４ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液中で０℃に冷やした。混合物を、０℃にて２１時間撹拌し、次に、６０℃に１時間加熱した。室温に冷めた後に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。相を分離し、そして、水相をジエチルエーテルと酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（メタノール中の酢酸エチル０％→１５％）によって精製して、１．４ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２５分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６３７．６（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６８１．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0420】

実施例５ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［５−（ヒドロキシ）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化226】

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【0421】

Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（６５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（４５ｍＬ）及びメタノール（７．４ｍＬ）中に溶解し、パラジウム担持木炭（６５ｍｇ、１０％）を加えた。混合物を水素雰囲気下で１６時間振盪し、メタノールで洗浄したセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして、シリカゲルによるクロマトグラフィー（メタノール中の酢酸エチル０％→２５％）精製して、４２２ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。

【0422】

¹H-NMR (400 MHz, DMSO_d6,at 80°C): δ = 1.00 (m, 2 H), 1.26 - 1.55 (m, 4 H), 1.40 (s, 9 H), 1.65 (m, 4 H), 1.83 (m, 1 H), 2.17 - 2.40 (m, 3 H), 2.63 - 2.74 (m, 2 H), 2.75 - 2.90 (m, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 3.90 (m, 3 H), 5.19 (m, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.94 - 8.07 (m, 2 H), 8.16 (d, 1 H), 9.57 (br., 1 H) ppm.
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．９５分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝５４７．４（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0423】

実施例５ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化227】

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【0424】

ＤＭＦ（７．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３０ｍｇ、６０μｍｏｌ）に、室温にて撹拌しながら、炭酸セシウム（４４．７ｍｇ、１４０μｍｏｌ）及び２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エチル４−メチルベンゼンスルホナート（２５ｍｇ、８０μｍｏｌ）を加えた。５時間後に、トルエンを加え、そして、混合物が真空中で濃縮した。ＤＭＦ不含残渣をシリカゲルによる調製用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、１６．７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。

【0425】

¹H-NMR (400 MHz, MeOD): δ = 1.00 - 1.19 (m, 2 H), 1.40 - 1.60 (m, 5 H), 1.45 (s, 9 H), 1.73 (m, 4 H), 1.94 (m, 1 H), 2.27 - 2.54 (m, 3 H), 2.73 (br.,2 H), 2.91 (m, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.64 - 3.72 (m, 7 H), 3.87 (m, 2 H), 4.06 (br., 3 H), 4.23 (m, 2 H), 4.50 (ddd, 2 H), 5.36 (t, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H) ppm.
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１０分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６８１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７２５．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0426】

実施例５ｇ
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【0427】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１６．５ｍｇ、２２μｍｏｌ）をｔｅｒｔ．−ブタノール（０．６２ｍＬ）及びメタノール（０．６ｍＬ）中に溶解し、そして、水酸化バリウム八水和物（３４ｍｇ、３１５μｍｏｌ）を加えた。室温にて４５分間撹拌した後に、溶媒を高真空によって０℃にて留去した。残渣を、水（０．３ｍＬ）中に溶解し、ギ酸（０．９ｍＬ）によって酸性化した。５℃にて１８時間後に、溶媒を高真空によって０℃にて留去し、そして、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、１．６ｍｇの（３Ｒ）−３−（５−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｓ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸を得た。

【0428】

【表8】

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ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．５５分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝５６７．４（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５６５．４（Ｍ−Ｈ）

【0429】

実施例６
（３Ｓ）−３−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化228】

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【0430】

実施例６ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化229】

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【0431】

１６ｍｌのトルエン中の４００．０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８ｃ）に、１５．１７ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、４．０ｍｌのエタノール中の１０８．６ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸及び４．０ｍｌの水中の１１８．３ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）のフッ化カリウムを加えた。混合物を、１００℃にて２６時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール１００／０→９５／５→９０／１０）により、２３６ｍｇ（５８％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１０分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６２４．７０（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６２１．４６（Ｍ−Ｈ）、６６７．５７（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0432】

実施例６ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化230】

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【0433】

１２８ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを、２．２５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解した。１３４ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム及び６８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加えた。混合物を室温にて７０時間撹拌した。６８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加え、そして、混合物を室温にて４８時間撹拌した。６８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加え、そして、混合物を室温にて７０時間撹拌した。６８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加え、そして、混合物を室温にて２４時間撹拌した。６８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタン、２ｍｌのテトラヒドロフラン及び１３４ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）炭酸セシウムを加え、そして、混合物を室温にて２４時間撹拌した。６８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加え、そして、混合物を室温にて２４時間撹拌した。６８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加え、そして、混合物を室温にて２４時間撹拌した。６８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加え、そして、混合物を、室温にて７０時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール１００／０→９０／１０）により、１００ｍｇ（６５％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２０分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６６９．３（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７１３．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0434】

実施例６ｃ
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸

【化231】

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【0435】

９５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＴｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを、１７ｍｌのメタノール中に溶解した。４４８ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）の水酸化バリウム八水和物を加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、次に、濃縮して、３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸を得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１２分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６５５．５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６５３．６（Ｍ−Ｈ）

【0436】

実施例６ｄ
（３Ｓ）−３−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−｛［（３Ｒ）−１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピオニル）ピペリジン−３−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸

【化232】

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【0437】

９３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４−｛３−［（Ｒ）−３−（２−カルボキシ−１−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）−フェニル］ピリジン−３−イル｝−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含んでいる実施例９ｃで得られた混合物を、８．７ｍｌのジオキサン中に溶解した。１．０７ｍｌ（４．２６ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸を加えた。混合物を室温にて２０時間撹拌した。０．１７８ｍｌ（０．７１ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸を加えた。混合物を室温にて２４時間撹拌した。８．０ｍｌのジオキサンお０．１７８ｍｌ（０．７１ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸を加えた。混合物を、室温にて７２時間撹拌し、次に、濃縮した。残渣に、少量の水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ＝６を得た。混合物を濃縮し、そして、酢酸エチル／エタノール９：１及びジクロロメタン／メタノール９：１で抽出した。有機溶液を、濾過し、合わせ、そして、濃縮して、５５ｍｇを得、そしてそれを、ＨＰＬＣによって精製した。

【0438】

【表9】

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【0439】

画分１３は所望の異性体を含んでいた。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．９５分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝５５５．１２（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５５３．１７（Ｍ−Ｈ）

【0440】

実施例７
（３Ｓ）−３−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化233】

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【0441】

実施例７ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化234】

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【0442】

１２ｍｌのトルエン中の３００．０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８ｃ）に、１１．４ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、３．０ｍｌのエタノール中の８１．５ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸及び３．０ｍｌ水中の８８．７ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）フッ化カリウムを加えた。混合物を、１００℃にて４時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール１００／０→９５／５→９０／１０）により、２１８ｍｇ（７１％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．０２分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６２４．８（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６２１．５（Ｍ−Ｈ）、６６７．６（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0443】

実施例７ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート

【化235】

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【0444】

１２０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを、２．１１ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解した。１２６ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム及び６４ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加えた。混合物を室温にて７０時間撹拌した。６４ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加え、そして、混合物を室温にて４８時間撹拌した。６４ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加え、そして、混合物を室温にて７０時間撹拌した。６４ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加え、そして、混合物を室温にて２４時間撹拌した。６４ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタン、２ｍｌのテトラヒドロフラン及び１２６ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを加え、そして、混合物を室温にて２４時間撹拌した。６４ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加え、混合物を、室温にて２４時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール１００／０→９０／１０）により、８４ｍｇ（６２％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１６分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６６９．３（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７１３．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0445】

実施例７ｃ
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸

【化236】

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【0446】

７６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートを、１４ｍｌのメタノール中に溶解した。３５８．５ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の水酸化バリウム八水和物を加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、次に、濃縮して、３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸を得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．０８分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６５５．５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６５３．５（Ｍ−Ｈ）

【0447】

実施例７ｄ
（３Ｓ）−３−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化237】

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【0448】

７４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸を含んでいる実施例７ｃで得られた混合物を、６．９ｍｌのジオキサン中に溶解した。０．８５ｍｌ（３．３９ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸を加えた。混合物を室温にて４８時間撹拌した。０．１４１ｍｌ（０．５６ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸を加えた。混合物を、室温にて２４時間撹拌し、次に、濃縮した。残渣に、少量の水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨ＝６を得た。混合物を濃縮し、そして、酢酸エチル／エタノール９：１で抽出した。有機溶液を、濾過し、そして、濃縮して、４９ｍｇを得、そしてそれを、ＨＰＬＣによって精製した。

【0449】

【表10】

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【0450】

画分１２は所望の異性体を含んでいた。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．８９分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝５５５．１１（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５５３．１６（Ｍ−Ｈ）

【0451】

実施例８
（３Ｓ）−３−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化238】

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【0452】

実施例８ａ
３−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）プロピオン酸

【化239】

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【0453】

９．５０ｇ（５１．０７ｍｍｏｌ）の５−ブロモピリジン−３−カルバルデヒドを、２２ｍｌのエタノール中に懸濁した。５．３１ｇ（５１．０７ｍｍｏｌ）のプロパン二酸及び８．２７ｇ（１０７．２５ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを加えた。混合物を、４時間還流し、室温に冷ました後に、濾過した。残渣を冷エタノールで洗浄し、そして、４５℃にて真空中で乾燥させて、８．６９ｇ（６９％）の３−アミノ−３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）プロピオン酸を得た。

【0454】

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ = 3.03 (dd, 2H), 4.71 (br., 1H), 8.24 (t, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.75 (d, 1H) ppm.

【0455】

実施例８ｂ
３−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）プロピオン酸メチルエステル

【化240】

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【0456】

９．５４ｇ（３８．９３ｍｍｏｌ）の３−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）プロピオン酸を、１５８ｍｌのメタノール中に懸濁し、そして、混合物を０℃に冷やした。４．２６ｍｌ（５８．３９ｍｍｏｌ）の塩化チオニルをゆっくり加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、そして、濃縮した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、ジクロロメタンによって抽出した。有機部分を、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、そして、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール１００／０→５０／５０）により、５．８４ｇ（５２％）の３−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＮＨ_３）：Ｒｔ＝０．７４分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝２６１．２（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0457】

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃): δ = 2.68 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.48 (t, 1H), 7.91 - 7.95 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.59 (d, 1H) ppm.

【0458】

実施例８ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化241】

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【0459】

３．３２４ｇ（９．０２ｍｍｏｌ）（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−カルボン酸（Bioorg. Med. Chem. 13 (2005) 4343-4352、化合物１０）を、５２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に懸濁し、そして、０℃に冷やした。３．６９４ｇ（９．７１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、７８ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び３．５６ｍｌ（２０．８２ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミン中の１．７９８ｇ（６．９４ｍｍｏｌ）の３−アミノ−３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステルの溶液を加えた。混合物を０℃にて５分間、そして、室温にて２４時間撹拌した。１６０ｍｌの水を加え、そして、混合物を２８０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。５５ｇの塩基性シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール１００／０→９７／３→９４／６）により、４３９５ｍｇ（１０４％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１８分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝５１１．３（Ｍ＋Ｈ^＋−ＢＯＣ）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６０９．５（Ｍ−Ｈ）

【0460】

実施例８ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化242】

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【0461】

１６ｍｌのトルエン中の４００．０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートに、１５．１７ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、４．０ｍｌのエタノール中の１０８．６ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸及び４．０ｍｌの水中の１１８．３ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）のフッ化カリウムを加えた。混合物を、１００℃にて２０時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール１００／０→９５／５→９０／１０）により、２４０ｍｇ（５９％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．０２分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６２４．５８（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６２１．５５（Ｍ−Ｈ）、６６７．５７（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0462】

実施例８ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート

【化243】

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【0463】

１２４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを、２．２ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解した。１３０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム及び６６ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加えた。混合物を室温にて９０時間撹拌した。６６ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加え、そして、混合物を室温にて２０時間撹拌した。６６ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加え、混合物を、室温にて６０時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール１００／０→９０／１０）により、８０ｍｇ（５４％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１８分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６６９．５７（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６６７．５７（Ｍ−Ｈ）、７１３．６２（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0464】

実施例８ｆ
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸

【化244】

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【0465】

７３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートを、１３ｍｌのメタノール中に溶解した。３４４ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の水酸化バリウム八水和物を加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、次に、濃縮して、３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸を得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．０９分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６５５．５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６５３．５（Ｍ−Ｈ）、６２２．１６（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0466】

実施例８ｇ
（３Ｓ）−３−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化245】

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【0467】

７１ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸を含有している実施例８ｆで得られた混合物を、６．６ｍｌのジオキサン中に溶解した。０．８１ｍｌ（３．２５ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸を加えた。混合物を室温にて２０時間撹拌した。０．１３６ｍｌ（０．５４ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸を加えた。混合物を室温にて２４時間撹拌した。６．０ｍｌのジオキサン及び０．１３６ｍｌ（０．５４ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸を加えた。混合物を、室温にて２４時間撹拌し、次に、濃縮した。残渣に、少量の水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ＝６を得た。混合物を、濃縮し、そして、酢酸エチル／エタノール９：１及びジクロロメタン／メタノール９：１で抽出した。有機溶液を、濾過し、合わせ、そして、濃縮して、７６ｍｇを得、そしてそれを、ＨＰＬＣによって精製した：

【0468】

【表11】

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【0469】

画分１３は所望の異性体を含んでいた。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．８８分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝５５５．０８（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５５３．１８（Ｍ−Ｈ）

【0470】

実施例９
（３Ｓ）−３−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化246】

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【0471】

実施例９ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化247】

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【0472】

１２ｍｌのトルエン中の３００．０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８ｃ）に、１１．４ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、３．０ｍｌのエタノール中の９７．４ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ボロン酸及び３．０ｍｌの水中の８８．７ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）のフッ化カリウムを加えた。混合物を、１００℃にて３時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール１００／０→９５／５→９０／１０）により、２０６ｍｇ（５８％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２３分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６５２．３（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６４８．５（Ｍ−Ｈ）、６９４．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0473】

実施例９ｂ
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］プロパン酸

【化248】

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【0474】

１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを、５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、２．５ｍｌの０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液によって処理した。混合物を、１５分間撹拌し、濃縮して、９７ｍｇ（９９％）を得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１３分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６３６．５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６３４．５（Ｍ−Ｈ）

【0475】

実施例９ｃ
（３Ｓ）−３−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化249】

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【0476】

９７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］プロパン酸を含有している実施例９ｂで得られた混合物を、９．６ｍｌのジオキサン中に溶解した。０．３９ｍｌ（１．５７ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸を加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、次に、濃縮した。残渣に、少量の水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ＝６を得た。混合物を、濃縮し、そして、ジクロロメタン／２−プロパノール８：２で抽出した。有機溶液を、濾過し、そして、濃縮して、４４ｍｇを得、そしてそれを、ＨＰＬＣによって精製した：

【0477】

【表12】

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【0478】

画分１２は所望の異性体を含んでいた。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．９５分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝５３６．１１（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５３４．１１（Ｍ−Ｈ）

【0479】

実施例１０
（３Ｓ）−３−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化250】

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【0480】

実施例１０ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化251】

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【0481】

１２ｍｌのトルエン中の３００．０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８ｃ）に、１１．４ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、３．０ｍｌのエタノール中の９７．４ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸及び３．０ｍｌの水中の５７．２ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のフッ化カリウムを加えた。混合物を、１００℃にて１０時間、そして、６０℃にて２０時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール１００／０→９５／５→９０／１０）により、１５７ｍｇ（４４％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２３分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６５２．３（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６４８．５（Ｍ−Ｈ）、６９４．６（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0482】

実施例１０ｂ
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］プロパン酸

【化252】

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【0483】

２２０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを、１１ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、４．１ｍｌの０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液によって処理した。混合物を、１５分間撹拌し、そして、濃縮して、２１５ｍｇ（１００％）を得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１４分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６３８．２（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６３４．５（Ｍ−Ｈ）

【0484】

実施例１０ｃ
（３Ｓ）−３−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化253】

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【0485】

２１５ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］プロパン酸を含有している実施例１０ｂで得られた混合物を、２０．６ｍｌのジオキサン中に溶解した。０．８５ｍｌ（３．４ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸を加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、次に、濃縮した。残渣に、少量の水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、そして、ｐＨ＝６を得た。混合物を、濃縮し、そして、ジクロロメタン／２−プロパノール８：２で抽出した。有機溶液を、濾過し、そして、濃縮して、２０５ｍｇを得、そして、その２０３ｍｇをＨＰＬＣによって精製した：

【0486】

【表13】

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【0487】

画分１２は所望の異性体を含んでいた。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．７９分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝５３６．４（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５３４．４（Ｍ−Ｈ）、６８０．４（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0488】

実施例１１
（３Ｓ）−３−［５−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化254】

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【0489】

実施例１１ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化255】

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【0490】

１２ｍｌのトルエン中の３００．０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８ｃ）に、１１．４ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、３．０ｍｌのエタノール中の１０９．２ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ボロン酸及び３．０ｍｌの水中の８８．７ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）のフッ化カリウムを加えた。混合物を、１００℃にて９時間、そして、６０℃にて２０時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール１００／０→９５／５→９０／１０）により、１４７ｍｇ（４０％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２３分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６７０．３（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６６８．５（Ｍ−Ｈ）、７１４．６（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0491】

実施例１１ｂ
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］プロパン酸

【化256】

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【0492】

２２５ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを、１１ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、４．０ｍｌの０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液によって処理した。混合物を、１５分間撹拌し、そして、濃縮して、２２０ｍｇ（１００％）を得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１５分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６５６．４（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６５４．５（Ｍ−Ｈ）

【0493】

実施例１１ｃ
（３Ｓ）−３−［５−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化257】

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【0494】

２２０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］プロパン酸を含有している実施例１１ｂで得られた混合物を、２０．５ｍｌのジオキサン中に溶解した。０．８４ｍｌ（３．４ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸を加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、次に、濃縮した。残渣に、少量の水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、そして、ｐＨ＝６を得た。混合物を、濃縮し、そして、ジクロロメタン／２−プロパノール８：２で抽出した。有機溶液を、濾過し、そして、濃縮して、２１３ｍｇを得、そして、その２１１ｍｇをＨＰＬＣによって精製した：

【0495】

【表14】

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【0496】

画分１２は所望の異性体を含んでいた。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．７８分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝５５６．４（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５５４．４（Ｍ−Ｈ）

【0497】

実施例１２
（３Ｒ）−３−｛５−［（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｓ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化258】

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【0498】

実施例１２ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛５−［（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化259】

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【0499】

トリフェニルホスフィン（３０ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５ｅ、３０ｍｇ、６０μｍｏｌ）を結合した重合体を、ジクロロメタン中で３０分間撹拌した。ＴＨＦ中の２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を０℃に冷やした。ジプロパン−２−イルジアゼン−１，２−ジカルボキシラート（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温にて３時間撹拌し、次に、５℃にて１６時間保存した。濾過後に、濾液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによる調製用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル１００％）によって精製して、３．２ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛５−［（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２４分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６８０．４（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７２４．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0500】

実施例１２ｂ
（３Ｒ）−３−｛５−［（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｓ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【0501】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛５−［（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３．２ｍｇ、１０μｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ．−ブタノール（０．１５ｍＬ）及びメタノール（０．１３ｍＬ）中に溶解し、そして、水酸化バリウム八水和物（７．４ｍｇ、２０μｍｏｌ）を加えた。室温にて４５分間撹拌した後に、溶媒を、高真空によって０℃にて留去した。残渣を、水（０．３ｍＬ）中に溶解し、ギ酸（０．９ｍＬ）によって酸性化した。室温にて３時間後に、溶媒を高真空によって０℃にて留去し、そして、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、０．８ｍｇの（３Ｒ）−３−｛５−［（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｓ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸を得た。

【0502】

【表15】

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【0503】

ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．７０分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝５６７．３（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５６５．３（Ｍ−Ｈ）。

【0504】

実施例１３
（３Ｓ）−３−｛５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化260】

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【0505】

実施例１３ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化261】

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【0506】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５ｅ、２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（６０％、９．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を０℃に冷やした。撹拌しながらＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾニトリル（７０．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を室温に暖めた。１時間後に、水、塩水、及び酢酸エチルを加えた。相を分離し、そして、水相を酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、１０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。

【0507】

【表16】

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【0508】

ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２２分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６８０．４（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６７８．６（Ｍ−Ｈ）、７２４．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0509】

実施例１３ｂ
（３Ｓ）−３−｛５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【0510】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−（４−シアノ−３−フルオロベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１０ｍｇ、１５μｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ．−ブタノール（０．６ｍＬ）及びメタノール（０．６ｍＬ）中に溶解し、そして、水酸化バリウム八水和物（２３ｍｇ、７４μｍｏｌ）を加えた。室温にて４５分間撹拌した後に、溶媒を高真空によって０℃にて留去した。残渣を、ギ酸（１ｍＬ）で酸性化した。５℃にて１８時間後に、溶媒を高真空によって０℃にて留去し、そして、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、４ｍｇの（３Ｒ）−３−｛５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｓ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸を得た。

【0511】

【表17】

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【0512】

ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．７１分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝５６６．４（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0513】

実施例１４
（３Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化262】

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【0514】

実施例１４ａ
３−アミノ−３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸

【化263】

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【0515】

５００ｍｇ（３．３５ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−４−ホルミルベンゾニトリルを、２ｍｌのエタノール中に懸濁した。３４９ｍｇ（３．３５ｍｍｏｌ）のプロパン二酸及び０．５４ｇ（７．０４ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを加えた。混合物を６時間還流し、そして、冷却した後に、濾過した。残渣をエタノールで洗浄し、そして、真空中で乾燥させて、３６０ｍｇ（５２％）の３−アミノ−３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸を得た。

【0516】

実施例１４ｂ
３−アミノ−３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステル

【化264】

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【0517】

４３６ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）の３−アミノ−３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸を、８．５ｍｌのメタノール中に懸濁し、そして、混合物を０℃に冷やした。０．２３ｍｌ（３．１４ｍｍｏｌ）の塩化チオニルをゆっくり加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、そして、濃縮した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、そして、ジクロロメタンによって抽出した。有機部分を、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、そして、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール１００／０→９７／３→９４／６）により、２４５ｍｇ（４７％）の３−アミノ−３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステルを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＮＨ_３）：Ｒｔ＝０．７７分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝２２２．７４（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0518】

実施例１４ｃ
（３Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化265】

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【0519】

それを、実施例１７ｂから始めて、実施例２ｂ〜２ｅと同様に製造して、２５４ｍｇを得、そしてそれを、ＨＰＬＣによって精製した：

【0520】

【表18】

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【0521】

ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．６３分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝４５９．１（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝４５７．３（Ｍ−Ｈ）

【0522】

実施例１５
（３Ｓ）−３−（５−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化266】

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【0523】

実施例１５ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化267】

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【0524】

１，２−ジメトキシエタン（０．９ｍＬ）及びｎ−ブチルアミン（０．２３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピルピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２７ｃ、１００ｍｇ、１５０μｍｏｌ）、ヨウ化銅（３．５ｍｇ、２０μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．７ｍｇ、２０μｍｏｌ）、及び｛４−（２−フルオロエトキシ）フェニルエチニル｝（トリメチル）シラン（７３ｍｇ、３１０μｍｏｌ）の脱気した溶液に、ＴＨＦ（２００μＬ）中の１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物溶液を８０℃にて１５分かけて加えた。２０分後に、８０℃にて追加分（３６ｍｇ、ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、２０分後に水で希釈し、そして、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、４３ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。

【0525】

【表19】

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【0526】

ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．４３分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝７３５．５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７７９．７（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0527】

実施例１５ｂ
（３Ｓ）−３−（５−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【0528】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１５．７ｍｇ、２０μｍｏｌ）を、ギ酸中で６０℃に４０分間加熱した。そして、溶液を、真空中で濃縮し、そして、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、８．９ｍｇの（３Ｓ）−３−（５−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸を得た。

【0529】

【表20】

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【0530】

ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．８３分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝５７９．３（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0531】

実施例１６
（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化268】

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【0532】

実施例１６ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化269】

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【0533】

ＤＭＦ（０．４ｍＬ）及びｎ−ブチルアミン（０．２３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２７ｃ、１００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４．４ｍｇ、２３μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、１５μｍｏｌ）の脱気した溶液に、ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の１−エチニル−３−（２−フルオロエトキシ）ベンゼン（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃にて６０分かけて加えた。１００℃にて更に２０分後に、混合物を、ＤＭＳＯで希釈し、そして、調製用ＨＰＬＣによって精製して、９０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。

【0534】

【表21】

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【0535】

ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．４５分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝７３５．５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７７９．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0536】

実施例１６ｂ
（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【0537】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１５．７ｍｇ、２０μｍｏｌ）を、ギ酸（１．５ｍＬ）中で６０℃まで４０分間加熱した。そして、溶液を真空中で濃縮し、そして、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、９．６ｍｇの（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸を得た。

【0538】

【表22】

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【0539】

ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．９１分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝５７９．４（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５７７．４（Ｍ−Ｈ）

【0540】

実施例１７
（３Ｓ）−３−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化270】

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【0541】

実施例１７ａ
３−アミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロピオン酸

【化271】

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【0542】

４．７２ｇ（２３．２５ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドを１０ｍｌのエタノール中に懸濁した。２．４２ｇ（２３．２５ｍｍｏｌ）のプロパン二酸及び３．７６ｇ（４８．８２ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを加えた。混合物を、５時間還流し、室温に冷えた後に、濾過した。残渣を冷エタノールで洗浄し、そして、真空中で３０℃にて乾燥させて、８８０ｍｇ（１３％）の３−アミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロピオン酸を得た。濾液を濃縮し、そして、エタノールから結晶化して、さらに７０６ｍｇ（１２％）の３−アミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロピオン酸を得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．５８分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝２６４．１（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝２６２．１（Ｍ−Ｈ）

【0543】

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ = 2.43 (d, 2H), 4.25 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.43 (dt, 1H), 7.50 (s, 1H) ppm.

【0544】

実施例１７ｂ
３−アミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステル

【化272】

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【0545】

１．５９ｇ（６．０５ｍｍｏｌ）の３−アミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロピオン酸を、２４．５ｍｌのメタノール中に懸濁し、そして、混合物を０℃に冷やした。０．６６ｍｌ（９．０８ｍｍｏｌ）の塩化チオニルをゆっくり加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、そして、濃縮した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、ジクロロメタンによって抽出した。有機部分を、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、そして、濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール１００／０→９５／５→９０／１０）により、１．５５ｇ（９３％）の３−アミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステルを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＮＨ_３）：Ｒｔ＝１．０２分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝２７８．１（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0546】

¹H-NMR (300MHz, CHLOROFORM-d): δ = 2.55 - 2.71 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.40 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.33 (s, 1H) ppm.

【0547】

実施例１７ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化273】

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【0548】

５８７．２ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ）の３−アミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを、８．２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、そして、０℃に冷やした。この溶液に、８．２ｍｌのジクロロメタン中の１１００ｍｇ（２．３６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５ｃ）及び０．８９ｍｌ（６．３８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液を加えた。混合物を６℃にて２０時間静置した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、そして、混合物をジクロロメタンによって抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、８０％の純度で１．６６ｇ（１２５％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３５分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６２８．５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６２６．４（Ｍ−Ｈ）、６７２．４（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0549】

実施例１７ｄ
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１−（５−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化274】

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【0550】

１７．４ｍｌのトルエン中の５５８．０ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートに、１６．５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、４．３ｍｌのエタノール中の１１７．９ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸及び４．４ｍｌの水中の８２．８ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）のフッ化カリウムを加えた。混合物を、１００℃にて４時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール１００／０→９５／５→９０／１０）により、４１７ｍｇ（９２％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１−（５−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２４分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６４０．５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６３８．５（Ｍ−Ｈ）、６８４．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0551】

実施例１７ｅ
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化275】

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【0552】

２３４ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１−（５−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを、４．０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解した。２３８ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム及び１２０．９ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌した。１２０．９ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加え、そして、混合物を、室温にて７０時間撹拌し、水で希釈し、そして、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール１００／０→９０／１０）により、２２５ｍｇ（９０％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３８分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６８６．２（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７３０．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0553】

実施例１７ｆ
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］プロパン酸

【化276】

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【0554】

２２０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを、１０．４ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解した。３．８５ｍｌ（０．３９ｍｍｏｌ）の０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、水と少量の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で希釈し、そして、酢酸エチルによって抽出した。水層を、１０％のクエン酸水溶液でｐＨ＝４．５にし、ジクロロメタン及びジクロロメタン／２−プロパノール８／２で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、１５０ｍｇ（７０％）の３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］プロパン酸を得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３２分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６７２．３（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６７０．４（Ｍ−Ｈ）

【0555】

実施例１７ｇ
（３Ｓ）−３−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化277】

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【0556】

１４８ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］プロパン酸を、１３．４ｍｌのジオキサン中に懸濁した。０．５５ｍｌ（２．２０ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸を加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、次に、濃縮して、１５０ｍｇを得、そしてそれを、ＨＰＬＣによって精製した：

【0557】

【表23】

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【0558】

画分１２は所望の異性体を含んでいた。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１２分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝５７２．１９（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５７０．１６（Ｍ−Ｈ）

【0559】

実施例１８
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化278】

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【0560】

実施例１８ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化279】

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【0561】

酢酸エチル（０．８ｍＬ）及びメタノール（０１３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２０ｍｇ、３０μｍｏｌ）を、パラジウム担持木炭（１０％、１９ｍｇ）存在下、水素雰囲気下で室温にて４．４５時間撹拌した。懸濁液を、セライトを通して濾過した。セライトをメタノールで徹底的に洗浄した。溶液を、減圧下で濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、１３．９ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。

【0562】

【表24】

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【0563】

ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３１分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝７３９．５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７８３．４（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0564】

実施例１８ｂ
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１２．５ｍｇ、２０μｍｏｌ）を、ギ酸中で６０℃まで３０分間加熱した。そして、溶液を真空中で濃縮し、そして、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、９．２ｍｇの（３Ｓ）−３−（５−｛２−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸を得た。

【0565】

【表25】

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【0566】

ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．６９分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝５８３．５（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0567】

実施例１９
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化280】

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【0568】

実施例１９ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化281】

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【0569】

酢酸エチル（１．２ｍＬ）及びメタノール（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３０ｍｇ、４０μｍｏｌ）を、パラジウム担持木炭（１０％、３ｍｇ）の存在下、水素雰囲気下で室温にて２．５時間撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過した。セライトをメタノールで徹底的に洗浄した。溶液を、減圧下で濃縮し、そして、調製用ＨＰＬＣによって精製して、２１．９ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【0570】

【表26】

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【0571】

ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３１分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝７３９．５（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0572】

及び２．４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートのＥ／Ｚ混合物を得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３８分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝７３７．５（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0573】

実施例１９ｂ
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２０ｍｇ、３０μｍｏｌ）を、ギ酸中で６０℃まで５０分間加熱した。そして、溶液を真空中で濃縮し、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、１２ｍｇの（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸を得た。

【0574】

【表27】

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【0575】

ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．６９分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝５８３．３（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0576】

実施例２０
（Ｅ／Ｚ）（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化282】

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【0577】

Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２．４ｍｇ、３．２μｍｏｌ）を、ギ酸中で６０℃まで４０分間加熱した。そして、溶液を真空中で濃縮して、１．６ｍｇの（Ｅ／Ｚ）（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸を得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．７５／０．７７分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝５８１．５（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0578】

実施例２１
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−メトキシ−１−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化283】

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【0579】

Ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４ｅ、８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解した。炭酸セシウム（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールビスｐ−トルエンスルホン酸エステル（８１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによる調製用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の酢酸エチル６０％）によって精製して、６７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−メトキシ−１−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３９分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝７４４．６０（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７８８．５２（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0580】

実施例２２
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛３−メトキシ−１−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化284】

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【0581】

１００ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（（３Ｒ）−３−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２ｂ）を、７ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した。１７９ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム及び１０２ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のエチレングリコールビスｐ−トルエンスルホン酸エステルを加えた。混合物を、室温にて４８時間撹拌し、そして、濃縮した。残留物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルによって溶解した。水相を、３ｘ２０ｍｌの酢酸エチルによって抽出した。抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濃縮して、１９５ｍｇを得た。５ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール１００／０→９５／５）により、９５ｍｇ（６３％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛３−メトキシ−１−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３７〜１．３８分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝７４４．３７（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７８８．３４（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0582】

実施例２３
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化285】

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【0583】

実施例２３ａ
（Ｓ）−３−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化286】

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【0584】

１．００ｇの（５．５２ｍｍｏｌ）の市販の３−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸を、２０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルアセタート中に懸濁し、そして、混合物を１５℃に冷やした。０．９０ｍｌ（１１．１０ｍｍｏｌ）の過塩素酸をゆっくり加え、そして、混合物を２０℃にて１．５時間撹拌した。溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。水層を、炭酸ナトリウムでｐＨ＝８にし、そして、酢酸エチルによって抽出した。有機部分を、合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濃縮して、１．０ｇ（６０％）のラセミ３−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。これをＨＰＬＣによって鏡像異性体に分離した：

【0585】

【表28】

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【0586】

画分１２は所望の異性体を含んでいた。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＮＨ_３）：Ｒｔ＝０．８１分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝２３９．１８（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝２３６．１８（Ｍ−Ｈ）、２８２．１８（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0587】

旋光度（P2000 Polarimeter、ＣＨＣｌ_３）：［］Ｄ＝−１３．６°＋／−０．１１°
文献：［］Ｄ＝−８．５°（正四面体：Tetrahedron: Asymmetry 18 (2007) 1554-1566, 3.6.72 Compound (S)-46）

【0588】

実施例２３ｂ
４−（３−｛（Ｒ）−３−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチルカルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化287】

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【0589】

２１４．０ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、３．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、そして、０℃に冷やした。この溶液に、３．５ｍｌのジクロロメタン中の４６６．４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５ｃ）及び０．３８ｍｌ（２．７１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液を加えた。混合物を６℃にて２０時間静置した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、そして、混合物をジクロロメタンによって抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、８２０ｍｇを得た。５ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール１００／０→９５／５→９０／１０）により、５３９ｍｇ（１０２％）の４−（３−｛（Ｒ）−３−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチルカルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２４分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝５８８．５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５８６．６（Ｍ−Ｈ）、６３２．６（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0590】

実施例２３ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化288】

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【0591】

２７０．０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の４−（３−｛（Ｒ）−３−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチルカルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、１７．７ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した。４４９ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム及び２５５．３ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）のエチレングリコールビスｐ−トルエンスルホン酸エステルを加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、そして、濃縮した。残留物を、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルによって溶解した。水相を３ｘ２０ｍｌの酢酸エチルによって抽出した。抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール１００／０→９０／１０）により、２２７ｍｇ（６３％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得、そしてそれを、ＨＰＬＣによって精製した：

【0592】

【表29】

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【0593】

ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＮＨ_３）：Ｒｔ＝１．４８分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝７８７．８（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７８４．６（Ｍ−Ｈ）、８３０．６（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0594】

実施例２４
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−メトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化289】

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【0595】

Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５ｅ、２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．３ｍＬ）中に溶解した。炭酸セシウム（２９８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールビスｐ−トルエンスルホン酸エステル（２０３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて２時間撹拌し、そして、５℃にて１７時間保存した。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、そして、酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによる調製用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル１００％）によって精製して、１０９ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−メトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＮＨ_３）：Ｒｔ＝１．２６分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝７４５．６（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７８９．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0596】

実施例２５
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化290】

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【0597】

実施例２５ａ
５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−カルボニトリル

【化291】

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【0598】

ＤＭＦ（３３ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン（５．３８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、Harrowven et al. Tetrahedron, 2001, 57, 4447-4454）、シアン化銅（２．９ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）と一緒に１６０℃にて７時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、そして、形成された懸濁液を、５０℃にて１５分間撹拌した。濾過後に、液相を分離した。沈殿物を、５０℃にて酢酸エチル（５００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）中で１０％のＤＭＦと共に粉砕し、濾過し、そして、相分離を行った。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチル中の１０％のＤＭＦを用いた沈殿物の処置を、２回繰り返し、そして、合わせた有機相を、塩水で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル、０→６５％）によって精製して、３．１３ｇの５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−カルボニトリルを得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 5.16 (s, 2 H), 7.35 - 7.55 (m, 6 H), 8.50 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H) ppm.

【0599】

実施例２５ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］プロパ−２−エノアート

【化292】

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【0600】

ジイソプロピルアミン（１２．８ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を、０℃にてジエチルエーテル（１５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）中のエチルマグネシウム臭素の３Ｍ溶液、及び追加のジエチルエーテル（４０ｍＬ）に加えた。１時間後に、ｔ−ブチルアセタートを０℃にて加え、そして、撹拌を３０分間続けた。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−カルボニトリル（２．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。０℃にて２．５時間後に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。相を分離し、そして、水相をジエチルエーテルによって抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮した、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル、０→４５％）によって精製して、１．９５ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］プロパ−２−エノアートを得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.53 (s, 9 H), 4.89 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 7.33 - 7.48 (m, 6 H), 8.42 (m, 2 H) ppm.

【0601】

実施例２５ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］プロパノアート

【化293】

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【0602】

アルゴン雰囲気下、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（２９ｍｇ、６０μｍｏｌ）及び（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン（８１ｍｇ、１２０μｍｏｌ）に、２，２，２−トリフルオロエタノール（４ｍＬ）を加え、そして、溶液を４０分間撹拌した。加圧容器内で脱気した２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］プロパ−２−エノアート（１．９５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）に、ロジウム触媒溶液を加え、そして、溶液を１０ｂａｒの水素圧力下で５０℃にて２２時間撹拌した。同様に準備した２，２，２−トリフルオロエタノール（４ｍＬ）中のロジウム触媒液の添加を繰り返し、そして、１０ｂａｒ未満の水素圧力下、５０℃にて更に１６時間撹拌し続けた。溶液を減圧下で濃縮した、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル１２→１００％に続いて、酢酸エチル中のメタノール０→１５％）によって精製して、１．１６ｇの鏡像異性的に濃縮されたｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］プロパノアートを得た。

【0603】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.43 (s, 9 H), 2.59 (d, 2 H), 4.42 (t, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 7.32 - 7.50 (m, 6 H), 8.23 (s, 1 H), 8.29 (m, 1 H) ppm.
旋光度（P2000 Polarimeter、ＣＨＣｌ_３）：［］Ｄ＝−１５．５°（ｃ＝１．０ｇ／１００ｍＬのＣＨＣｌ_３）

【0604】

実施例２５ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化294】

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【0605】

ＤＭＦ（１３．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］プロパノアート（１．１５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）に、０℃にてジクロロメタン（１３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート及びトリエチルアミン（１．４６ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、相を分離した、そして、水相をジエチルエーテルによって抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル２０→１００％に続いて、酢酸エチル中のメタノール０→２０％）によって精製して、１．７６ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。

【0606】

¹H-NMR (300 MHz, DMSO_d6): δ = 0.79 - 1.08 (m, 3 H), 1.38 (s, 9 H), 1.35 (s, 9 H), 1.49-1.75 (m, 9 H), 2.29 (m, 3 H), 2.59 - 2.77 (m, 5 H), 2.89 - 3.13 (m, 1 H), 3.68 - 3.83 (m, 1 H), 3.83 - 3.97 (m, 2 H), 5.07 - 5.27 (m, 1 H), 5.17 (s, 2H), 7.28 - 7.51 (m, 6 H), 8.12 (br. s, 1 H), 8.24 (br. s, 1 H), 8.39 - 8.55 (m, 1 H)

【0607】

実施例２５ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化295】

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【0608】

酢酸エチル（７３ｍＬ）及びメタノール（１２ｍＬ）中のＴｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１．６９ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を、パラジウム担持木炭（１０％、１７０ｍｇ）存在下、水素雰囲気下で室温にて２０時間撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過した。セライトをメタノールで徹底的に洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチル中のメタノール０→１５％）によって精製して、１．３７ｇのＴｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。

【0609】

¹H-NMR (400 MHz, DMSO_d6, 80°C): δ = 0.85 - 1.09 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H), 1.41 (s, 9 H), 1.30 - 1.47 (m, 5 H), 1.55 - 1.72 (m, 4 H), 1.77 - 1.89 (m, 1 H), 2.29 (m, 3 H), 2.59 - 2.77 (m, 5 H), 2.89 - 3.13 (m, 1 H), 3.83 - 3.97 (m, 3 H), 5.03 - 5.25 (m, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 7.88 - 8.09 (m, 2 H), 8.14 (d, 1 H), 9.55 (br., 1 H) ppm.

【0610】

実施例２５ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【0611】

４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３９ｍＬ）中に溶解した。炭酸セシウム（２７７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールビスｐ−トルエンスルホン酸エステル（１８８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて４時間撹拌し、そして、炭酸セシウム（２７７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールビスｐ−トルエンスルホン酸エステル（１８８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の添加を繰り返し、そして、５℃にて撹拌を１７時間続けた。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、そして、ジエチルエーテル及び酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル２０％→１００％に続いて、酢酸エチル中のジオキサン０→６０％）によって精製して、２０７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＮＨ_２）：Ｒｔ＝１．３７分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝７８７．５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７８５．５（Ｍ−Ｈ）、８３１．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0612】

実施例２６
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化296】

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【0613】

８２．０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例７ａ）を、５．１ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した。１２９ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム及び７３．２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のエチレングリコールビスｐ−トルエンスルホン酸エステルを加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、そして、濃縮した。残留物を、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルによって溶解した。水相を３ｘ２０ｍｌの酢酸エチルによって抽出した。抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール１００／０→９０／１０）により、６４ｍｇ（５９％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３０分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝８２１．４（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝８１９．６（Ｍ−Ｈ）、８６５．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0614】

実施例２７
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化297】

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【0615】

実施例２７ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−［５−ブロモピリジン−３−イル］プロパ−２−エノアート

【化298】

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【0616】

ジイソプロピルアミン（９．２ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１０．９ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）中のエチルマグネシウム臭素の３Ｍ溶液及び追加のジエチルエーテル（２０ｍＬ）に０℃にて加えた。０℃にて１時間後に、ｔｅｒｔ−ブチルアセタート（４．３ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を加え、そして、撹拌を３０分間続けた。ジエチルエーテル（４２ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−３−カルボニトリル（２．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。０℃にて２時間後に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。相を分離し、そして、水相をジエチルエーテルによって抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル、０→６０％）によって精製して、１．１２ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパ−２−エノアートを得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.44 (s, 9 H), 4.77 (s, 1 H), 7.15 (br., 2 H), 8.22 (t, 1 H), 8.75 (d, 1 H), 8.76 (d, 1 H) ppm.

【0617】

実施例２７ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパノアート

【化299】

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【0618】

アルゴン雰囲気下、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（３９ｍｇ、８０μｍｏｌ）及び（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン（１０８ｍｇ、１６０μｍｏｌ）に、２，２，２−トリフルオロエタノール（５．８ｍＬ）を加え、そして、溶液を４０分間撹拌した。加圧容器内で、脱気した２，２，２−トリフルオロエタノール（１１．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパ−２−エノアート（１．５９ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）に、ロジウム触媒溶液を加え、そして、溶液を１１ｂａｒの水素圧力下で５０℃にて２２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル、１２→１００％に続いて、酢酸エチル中のメタノール０→１５％）によって精製して、１．１６ｇの鏡像異性的に濃縮されたｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］プロパノアートを得た。

【0619】

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.43 (s, 9 H), 2.59 (d, 2 H), 4.42 (t, 1 H), 7.92 (t, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.53 (d, 1 H) ppm.
α＝−１７．６°（１．０ｇ／１００ｃ＝ｍＬ、ＣＨＣｌ_３）

【0620】

実施例２７ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［５−ブロモピリジン−３−イル］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化300】

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【0621】

ＤＭＦ（１７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパノアート（１．３３ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）に、０℃にて、ジクロロメタン（１７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２５ｃ２．５４ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８５ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、相を分離し、そして、水相をジエチルエーテルによって抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル１２→１００％に続いて、酢酸エチル中のメタノール０→１５％）によって精製して、２．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３５分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６５１．４／６５３．４（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0622】

実施例２７ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［４−ヒドロキシフェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化301】

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【0623】

トルエン（７．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、３０７μｍｏｌ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、エタノール（１．８７ｍＬ）中の（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５５ｍｇ、３９９μｍｏｌ）及び水（１．８７ｍＬ）中のフッ化カリウム（５５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃にて４時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル１２→１００％に続いて、酢酸エチル中のメタノール０→１５％）によって精製して、１５６ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［４−ヒドロキシフェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１７分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６６５．５（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６６３．５（Ｍ−Ｈ）、７０９．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0624】

実施例２７ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【0625】

Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［４−ヒドロキシフェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７．４ｍＬ）中に溶解した。炭酸セシウム（１２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールビスｐ−トルエンスルホン酸エステル（８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて４時間撹拌し、そして、炭酸セシウム（１２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールビスｐ−トルエンスルホン酸エステル（８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の添加を繰り返し、そして、撹拌を５℃にて１７時間続けた。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、そして、ジエチルエーテル及び酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル２０→１００％に続いて、酢酸エチル中のジオキサン０→６０％）によって精製して、８５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＮＨ_３）：Ｒｔ＝１．４４分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝８６３．６（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝８６１．５（Ｍ−Ｈ）。

【0626】

実施例２８
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−クロロ−３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化302】

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【0627】

４ｍｌのトルエン中の１００．０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８ｃ）に、３．８ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１．０ｍｌのエタノール中の３５．７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の（４−クロロ−３−シアノフェニル）ボロン酸及び１．０ｍｌの水中の２９．６ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のフッ化カリウムを加えた。混合物を、１００℃にて６時間撹拌し、水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、そして、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール１００／０→９５／５→９０／１０）により、４４ｍｇ（３６％）のＴｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−クロロ−３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２７分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６６８．６（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６６４．５（Ｍ−Ｈ）、７１０．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0628】

実施例２９
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛５−［（３−ブロモ−４−シアノベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化303】

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【0629】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、を水素化ナトリウム（８ｍｇ、６０％０．２ｍｍｏｌ）加えた。溶液を、０℃に冷やし、そして、撹拌しながら、２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温に暖め、そして、４５分後に、水及び酢酸エチルの添加によってクエンした。相を分離し、そして、水相を酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、そして、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、４６ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛５−［（３−ブロモ−４−シアノベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。

【0630】

【表30】

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【0631】

ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２７分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝７４０．３／７４２．３（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0632】

実施例３０
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化304】

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【0633】

９８．０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例６ａ）を、６．１ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した。１５４ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム及び８７．４ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のエチレングリコールビスｐ−トルエンスルホン酸エステルを加えた。混合物を、室温にて６８時間撹拌し、そして、濃縮した。残留物を、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルによって溶解した。水相を３ｘ２０ｍｌの酢酸エチルによって抽出した。抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール１００／０→９０／１０）により、７０ｍｇ（４９％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３３分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝８２１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝８６５．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0634】

実施例３１
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［２−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化305】

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【0635】

１０８．０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＴｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８ｄ）を、６．７ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した。１７０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム及び９６．４ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のエチレングリコールビスｐ−トルエンスルホン酸エステルを加えた。混合物を、室温にて６８時間撹拌し、そして、濃縮した。残留物を、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルによって溶解した。水相を３ｘ２０ｍｌの酢酸エチルによって抽出した。抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール１００／０→９０／１０）により、５５ｍｇ（３７％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［２−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３０分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝８２１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝８６５．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0636】

実施例３２
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化306】

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【0637】

７ｍｌのトルエン中の１７１．５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８ｃ）に、６．５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１．７ｍｌのエタノール中の６８．０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ボロン酸及び１．７ｍｌの水中の５０．７ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のフッ化カリウムを加えた。混合物を、１００℃にて６０時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール１００／０→９５／５→９０／１０）により、１００ｍｇ（４７％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３０分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６８６．２（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７３０．４（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0638】

実施例３３
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−フルオロ−４’−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化307】

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【0639】

１７８．０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の４−（３−｛（Ｒ）−３−［１−（５−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−２−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１７ｄ）を、１０．７ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した。２７２ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム及び１５４．６ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のエチレングリコールビスｐ−トルエンスルホン酸エステルを加えた。混合物を、室温にて７０時間撹拌し、そして、濃縮した。残留物を、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルによって溶解した。水相を３ｘ２０ｍｌの酢酸エチルによって抽出した。抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール１００／０→９５／５）により、１６７ｍｇを得、そしてそれを、ＨＰＬＣでさらに精製して、２７ｍｇ（１１％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−フルオロ−４’−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．４７分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝８３８．４（Ｍ＋Ｈ^＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝８８２．４（Ｍ＋ＨＣＯＯ⁻）

【0640】

実施例３４
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化308】

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【0641】

実施例３４ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（４−ヒドロキシフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化309】

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【0642】

１，２−ジメトキシエタン（３．５ｍＬ）及びｎ−ブチルアミン（０．９１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、０．６１ｍｏｌ）、ヨウ化銅（１４ｍｇ、７０μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７１ｍｇ、６０μｍｏｌ）、４−［（トリメチルシリル）エチニル］フェノール（２３４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、８０℃にて６０分間かけてＴＨＦ（８００μＬ、０．８ｍｍｏｌ）中の１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物溶液を加えた。８０℃にて更に１０分後に、混合物を、水で希釈し、室温に冷えた後で、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、３３８ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（４−ヒドロキシフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。

【0643】

【表31】

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【0644】

ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３１分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６８９．５（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0645】

実施例３４ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【0646】

Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（４−ヒドロキシフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に溶解した。炭酸セシウム（７１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びエタン−１，２−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホナート（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２５時間撹拌し、さらに、４及び６時間後に、炭酸セシウム（７１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びエタン−１，２−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホナート（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の添加を繰り返した。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、ジエチルエーテル及び酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル２０％→１００％に続いて、酢酸エチル中のジオキサン０→５０％）によって精製して、４８ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．５１分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝８８７．７（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0647】

実施例３５
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化310】

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【0648】

実施例３５ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（３−ヒドロキシフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化311】

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【0649】

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）及びｎ−ブチルアミン（０．６８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２７ｃ、３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１３ｍｇ、７０μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３ｍｇ、５０μｍｏｌ）の脱気した溶液に、１００℃にて３５分間かけてＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の３−エチニルフェニル（１０３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１００℃にて更に５分後に、混合物をＤＭＳＯで希釈し、そして、調製用ＨＰＬＣによって精製して、２８９ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（３−ヒドロキシフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。

【0650】

【表32】

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【0651】

ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３３分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６８９．６（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0652】

実施例３５ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【0653】

Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（３−ヒドロキシフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．７ｍＬ）中に溶解した。炭酸セシウム（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びエタン−１，２−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホナート（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて４時間撹拌し、５℃にて７２時間保存した。炭酸セシウム（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びエタン−１，２−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホナート（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の添加を繰り返し、そして、混合物を室温にて３時間撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル２０％→１００％に続いて、酢酸エチル中のジオキサン０→５０％）によって精製して、２４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ．＝１．５０分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝８８７．５（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0654】

実施例３６
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化312】

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【0655】

実施例３６ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化313】

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【0656】

酢酸エチル（８．１ｍＬ）及びメタノール（１．３４ｍＬ）中のＴｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（４−ヒドロキシフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、パラジウム担持木炭（１０％、１９ｍｇ）の存在下、水素雰囲気下で室温にて４．４５時間撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過した。セライトをメタノールで徹底的に洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、８９ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。

【0657】

【表33】

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【0658】

ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１８分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６９３．６（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0659】

実施例３６ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【0660】

Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（６７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．７ｍＬ）中に溶解した。炭酸セシウム（７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びエタン−１，２−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホナート）（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて４時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル２０％→１００％に続いて、酢酸エチル中のジオキサン０→６０％）によって精製して、６４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＮＨ_３）：Ｒｔ＝１．４８分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝８９１．６（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0661】

実施例３７
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化314】

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【0662】

実施例３７ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（３−ヒドロキシフェニル）エチル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【化315】

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【0663】

酢酸エチル（８．５ｍＬ）及びメタノール（１．４ｍＬ）中のＴｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（３−ヒドロキシフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、パラジウム担持木炭（１０％、２０ｍｇ）の存在下、水素雰囲気下で室温にて７時間撹拌し、さらに、パラジウム担持木炭（１０％、２０ｍｇ）の添加を４時間後に繰り返した。懸濁液をセライトを通して濾過した。セライトをメタノールで徹底的に洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、１２５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。

【0664】

【表34】

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【0665】

ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１９分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝６９３．５（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0666】

実施例３７ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

【0667】

Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（３−ヒドロキシフェニル）エチル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（６７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．７ｍＬ）中に溶解した。炭酸セシウム（７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びエタン−１，２−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホナート（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて４時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、そして、酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル２０％→１００％に続いて、酢酸エチル中のジオキサン０→５０％）によって精製して、４９ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．４３分
ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｅ＝８９１．５（Ｍ＋Ｈ^＋）

【0668】

実施例３８
（３Ｓ）−３−［３−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化316】

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【0669】

直接標識による放射性合成：
［^１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の^１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による^１８Ｏ（ｐ、ｎ）^１８Ｆ核反応によって生じさせた。［^１８Ｆ］フッ化物水溶液を小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＰｌｕｓＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５ＭＫ_２ＣＯ_３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（０．５ｍｌの水中の１．０ｍｇのＫ_２ＣＯ_３及び１．５ｍｌのＭｅＣＮ中の５．２７ｍｇのＫ_２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥をアセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＭｅＣＮ（３００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛３−メトキシ−１−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２１、２．０ｍｇ、２．６９μｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を、乾燥させた［^１８Ｆ］ＫＦ−Ｋ_２２２に加えた。密封したバイアル中で１００℃にて１０分間加熱した後に、容器を冷やし、そして、０．５ＭのＮａＯＨ（１００μＬ）を加えた。撹拌を２５℃にて１０分間続け後、１ＭのＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。そして、再び密封したバイアルを再び１００℃にて１０分間加熱した。冷ました後に、反応混合物を４ｍＬの水で希釈し、分取用ＨＰＬＣ（Zorbax Bonus RP 5μm C18-HL（９．４ｘ２５０ｍｍ）、１７／８３／０．１−アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−［３−（２−［^１８Ｆ］フルオロ−エトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１８．３−１９．５分；（３Ｒ）−３−［３−（２−［^１８Ｆ］フルオロ−エトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１２．８−１４．０分）に供した。集めた画分を２０ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＬｉｇｈｔＣ１８カートリッジ（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）に供した。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を１．５ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、水（３００μＬ）で最終的なトレーサーを溶解して、７３〜２９７ＭＢｑの（３Ｓ）−３−［３−（２−［^１８Ｆ］フルオロ−エトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：１４±５．４％ｄ．ｃ．；合成時間：１１６±９．６分）を得た。放射化学純度が＞９９％であった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：ACE, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、グラジエント：５％のＢから７分の間に４０％のＢへ）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例１）との混合注入で識別した。

【0670】

間接標識による放射性合成：
［^１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の^１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による^１８Ｏ（ｐ、ｎ）^１８Ｆ核反応によって生じさせた。［^１８Ｆ］フッ化物水溶液を、小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＰｌｕｓＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５ＭＫ_２ＣＯ_３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（０．５ｍｌの水中の１．０ｍｇのＫ_２ＣＯ_３及び１．５ｍｌのＭｅＣＮ中の５．２７ｍｇのＫ_２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥を、アセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。５００μＬのオルトジクロロベンゼン（ｏ−ＤＣＢ）を乾燥させた［^１８Ｆ］ＫＦ−Ｋ_２２２に加えた。密封したバイアル中で１００℃にて２分間加熱した後に、容器を冷やし、次に、４−ニトロ−ベンゼンスルホン酸２−ブロモ−エチルエステル（１０ｍｇ、３２．２４μｍｏｌ）を加えた。再び密封したバイアルを、再び１３０℃にて１０分間加熱した。その後、反応混合物を再び冷やし、そして、チューブが付いた２本の針を、テフロン（登録商標）膜密封反応バイアルに突き通した。一方のチューブを窒素流量調整弁に接続し、もう片方のチューブを４００μＬのＤＭＦを入れた第二のバイアルに接続した。反応混合物を通した窒素ガスの一定のわずかな流量を使用して、この混合物を１００℃にて更に２０分間加熱すると同時に、窒素が４００μＬのＤＭＦを通して絶えずバブリングされる第二のバイアルに、この窒素気流を導いた。加熱と窒素気流により、バイアル１中の形成された２−［^１８Ｆ］フルオロ−１−ブロモエタンは常にバイアル２に移される。２０分後、バイアル２における放射能の更なる増加が検出できなかったので、蒸留を終了した。

【0671】

別々のバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４ｅ、２．５０ｍｇ、４．５８μｍｏｌ）を、１００μＬのＤＭＦ中に溶解した。そして、２ＭのＮａＯＨ溶液を加え（２０μＬ、４０．０μｍｏｌ）、２５℃にて１分間静置した後に、この混合物を４００μＬのＤＭＳＯ中の２−［^１８Ｆ］フルオロ−１−ブロモエタンが入っているバイアル２に加えた。密封したバイアル２を１００℃にて２５分間加熱した。冷却した後に、更に１００μＬの２ＭＮａＯＨを反応混合物に加え、そして、撹拌を２５℃にて１５分間続けた。溶液を２００μＬの４ＭＨＣｌで酸性化し、密封したバイアル中で１００℃にて１０分間加熱した。反応混合物を４ＭのＮａＯＨで中和し、３ｍＬの水で希釈し、そして、分取用ＨＰＬＣ（Zorbax Bonus RP 5μm C18-HL（９．４ｘ２５０ｍｍ）、１７／８３／０．１−アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−［３−（２−［^１８Ｆ］フルオロ−エトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１３．４−１４．７分；（３Ｒ）−３−［３−（２−［^１８Ｆ］フルオロ−エトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：８．６−９．７分）に供した。集めた画分を２０ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＬｉｇｈｔＣ１８カートリッジに供した（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を１．５ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、最終的なトレーサーを水（１００μＬ）で溶解して、１０〜１５ＭＢｑの（３Ｓ）−３−［３−（２−［^１８Ｆ］フルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：３±１．７％ｄ．ｃ．；合成時間：１９５±１４．３分）を得た。放射化学純度が＞９９％あった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：ACE, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、グラジエント：５％のＢから７分の間に４０％のＢへ）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例１）との混合注入で識別した。

【0672】

実施例３９
（３Ｓ）−３−［４−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化317】

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【0673】

［^１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の^１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による^１８Ｏ（ｐ、ｎ）^１８Ｆ核反応によって生じさせた。［^１８Ｆ］フッ化物水溶液を、小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＰｌｕｓＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５ＭＫ_２ＣＯ_３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（０．５ｍｌの水中の１．０ｍｇのＫ_２ＣＯ_３及び１．５ｍｌのＭｅＣＮ中の５．２７ｍｇのＫ_２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥を、アセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＭｅＣＮ（３００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛３−メトキシ−１−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２２、２．０ｍｇ、２．６９μｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を、乾燥させた［^１８Ｆ］ＫＦ−Ｋ_２２２に加えた。密封したバイアル中で１００℃にて１０分間加熱した後に、容器を冷やし、０．５ＭのＮａＯＨ（１００μＬ）を加えた。撹拌を２５℃にて１０分間続けた後に、１ＭのＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。次に、再び密封したバイアルを、再び１００℃にて１０分間加熱した。冷ました後、反応混合物を、４ｍＬの水で希釈し、そして、分取用ＨＰＬＣ（Zorbax Bonus RP 5μm C18-HL（９．４ｘ２５０ｍｍ）、１９／８１／０．１−アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−［４−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１０．３−１２．４分；（３Ｒ）−３−［４−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：８．３−１０．３分）に供した。集めた画分を２０ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＬｉｇｈｔＣ１８カートリッジに供した（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を１．５ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、最終的なトレーサーを水（３００μＬ）で溶解し、そして、濾過滅菌して、１１５〜１５１ＭＢｑの（３Ｓ）−３−［４−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）−フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：１１±４．０％ｄ．ｃ．；合成時間：１０８±１０．５分）を得た。放射化学純度が＞９９％あった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：ACE, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、グラジエント：５％のＢから７分の間に５０％のＢへ）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例２）との混合注入で識別した。

【0674】

実施例４０
（３Ｓ）−３−［５−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化318】

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【0675】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛３−メトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの標識

【0676】

［^１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の^１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による^１８Ｏ（ｐ、ｎ）^１８Ｆ核反応によって生じさせた。［^１８Ｆ］フッ化物水溶液を小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＰｌｕｓＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５ＭＫ_２ＣＯ_３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（０．５ｍｌの水中の１．０ｍｇのＫ_２ＣＯ_３及び１．５ｍｌのＭｅＣＮ中の５．２７ｍｇのＫ_２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥をアセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＭｅＣＮ（３００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛３−メトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２４、２．０ｍｇ、２．６８μｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を、乾燥［^１８Ｆ］ＫＦ−Ｋ_２２２に加えた。密封したバイアル中で１００℃にて１０分間加熱した後に、容器を冷やし、そして、０．５ＭのＮａＯＨ（１００μＬ）を加えた。撹拌を２５℃にて１０分間続け後、１ＭのＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。そして、再び密封したバイアルを再び１００℃にて１０分間加熱した。冷ました後に、反応混合物を４ｍＬの水で希釈し、分取用ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini5μm C18 110A（ＳＮ比：３３７１４８−３；１０．０ｘ２５０ｍｍ）、１０／９０／０．１−アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−［５−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１５．１−１７．０分；（３Ｒ）−３−［５−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：８．０−８．４分）に供した。集めた画分を４０ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＰｌｕｓＣ１８カートリッジ（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）に供した。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を１．５ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、水（３００μＬ）で最終的なトレーサーを溶解して、１１３〜１６８ＭＢｑの（３Ｓ）−３−［５−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：８．７±１．５％ｄ．ｃ．；合成時間：１３２±１５．４分）を得た。放射化学純度が＞９９％であった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Gemini, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、１．５ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、アイソクラチック１２％のＢで７分間）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例３）との混合注入で識別した。

【0677】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−メトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの標識

【0678】

［^１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の^１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による^１８Ｏ（ｐ、ｎ）^１８Ｆ核反応によって生じさせた。［^１８Ｆ］フッ化物水溶液を、小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＰｌｕｓＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５ＭＫ_２ＣＯ_３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（０．５ｍｌの水中の１．０ｍｇのＫ_２ＣＯ_３及び１．５ｍｌのＭｅＣＮ中の５．２７ｍｇのＫ_２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥を、アセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＭｅＣＮ（３００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−メトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２４、２．０ｍｇ、２．６８μｍｏｌ）を、乾燥させた［^１８Ｆ］ＫＦ−Ｋ_２２２に加えた。密封したバイアル中で１００℃にて１０分間加熱した後に、容器を冷やし、次に、０．５ＭのＮａＯＨ（１００μＬ）を加えた。次に、再び密封したバイアルを、再び１００℃にて１０分間加熱した。冷ました後に、反応混合物を、４ｍＬの水で希釈し、そして、分取用ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini 5μm C18 110A（ＳＮ比：３３７１４８−３；１０．０ｘ２５０ｍｍ）、１０／９０／０．１−アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−［５−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１５．４−１８．４分）に供した。集めた画分を４０ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＰｌｕｓＣ１８カートリッジに供した（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を１．５ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、最終的なトレーサーを水（１００μＬ）で溶解して、１２７〜４３５ＭＢｑの（３Ｓ）−３−［５−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：１９．５±４．６％ｄ．ｃ．；合成時間：１１７±１０分）を得た。放射化学純度が＞９９％あり、そして、比放射能が３８〜１０７ＧＢｑ／μｍｏｌであった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Gemini, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、１．５ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、アイソクラチック７分間１２％のＢ）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例３）との混合注入で識別した。

【0679】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの標識

【0680】

［^１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の^１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による^１８Ｏ（ｐ、ｎ）^１８Ｆ核反応によって生じさせた。［^１８Ｆ］フッ化物水溶液を、小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＰｌｕｓＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５ＭＫ_２ＣＯ_３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（０．５ｍｌの水中の２．２８ｍｇのＫ_２ＣＯ_３及び１．５ｍｌのＭｅＣＮ中の５．２７ｍｇのＫ_２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥を、アセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＭｅＣＮ（４００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２５、４．０ｍｇ、５．０８μｍｏｌ）を、乾燥させた［^１８Ｆ］ＣｓＦ−Ｋ_２２２に加えた。密封したバイアル中で１００℃にて２分間加熱した後に、容器を冷やし、そして、１ＭのＨＣｌ（４００μＬ）を加えた。次に、再び密封したバイアルを、再び１００℃にて１２分間加熱した。冷ました後、反応混合物を４ｍＬの水で希釈し、そして、分取用ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini 5μm C18 110A（ＳＮ比：３３７１４８−３；１０．０ｘ２５０ｍｍ）、９／９１／０．１−アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−［３−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１１．０−１７．２分）に供した。集めた画分を４０ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＰｌｕｓＣ１８カートリッジに供した（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を１．０ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、最終的なトレーサーを水（１００μＬ）で溶解して、１５４〜１３５１ＭＢｑの（３Ｓ）−３−［５−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：２１．３±５．９％ｄ．ｃ．；合成時間：１２６±２０分）を得た。放射化学純度が＞９９％あり、そして、比放射能が２８．５〜６１．２ＧＢｑ／μｍｏｌであった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Gemini, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、アイソクラチック７分間１２％のＢ）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例３）との混合注入で識別した。

【0681】

実施例４１
（３Ｓ）−３−｛５−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化319】

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【0682】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの標識

【0683】

［^１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の^１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による^１８Ｏ（ｐ、ｎ）^１８Ｆ核反応によって生じさせた。［^１８Ｆ］フッ化物水溶液を小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＰｌｕｓＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５ＭＫ_２ＣＯ_３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（０．５ｍｌの水中の１．０ｍｇのＫ_２ＣＯ_３及び１．５ｍｌのＭｅＣＮ中の５．２７ｍｇのＫ_２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥をアセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＭｅＣＮ（３００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２６、２．０ｍｇ、２．４４μｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を、乾燥［^１８Ｆ］ＫＦ−Ｋ_２２２に加えた。密封したバイアル中で１００℃にて１０分間加熱した後に、容器を冷やし、そして、０．５ＭのＮａＯＨ（１００μＬ）を加えた。撹拌を２５℃にて１０分間続け後、１ＭのＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。そして、再び密封したバイアルを再び１００℃にて１０分間加熱した。冷ました後に、反応混合物を４ｍＬの水で希釈し、分取用ＨＰＬＣ（ACE 5μm C18 HL（１０．０ｘ２５０ｍｍ）、グラジエント（２０分）：２０／８０／０．１−３５／６５／０．１アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−｛５−［４−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１５．５−１６．８分；（３Ｒ）−３−｛５−［４−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１３．２−１５．４分）に供した。集めた画分を４０ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＰｌｕｓＣ１８カートリッジ（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）に供した。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を１．５ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、水（３００μＬ）で最終的なトレーサーを溶解して、６５〜１６３ＭＢｑの（３Ｓ）−３−｛５−［４−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：９．０±１．０％ｄ．ｃ．；合成時間：１２８±１０．０分）を得た。放射化学純度が＞９９％であった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：ACE, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、アイソクラチック７分間１５％のＢ）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例７）との混合注入で識別した。

【0684】

【0685】

［^１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の^１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による^１８Ｏ（ｐ、ｎ）^１８Ｆ核反応によって生じさせた。［^１８Ｆ］フッ化物水溶液を小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＰｌｕｓＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５ＭＫ_２ＣＯ_３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（０．５ｍｌの水中の２．２８ｍｇのＣｓ_２ＣＯ_３及び１．５ｍｌのＭｅＣＮ中の５．２７ｍｇのＫ_２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥をアセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＭｅＣＮ（３００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２７、２．０ｍｇ、２．３１μｍｏｌ）を、乾燥［^１８Ｆ］ＣｓＦ−Ｋ_２２２に加えた。密封したバイアル中で１００℃にて１５分間加熱した後に、容器を冷やし、そして、１ＭのＨＣｌ（１５０μＬ）を加えた。そして、再び密封したバイアルを再び１００℃にて１０分間加熱した。冷ました後に、反応混合物を、１ＭのＮａＯＨ（１５０μＬ）で中和し、４ｍＬの水で希釈し、分取用ＨＰＬＣ（ACE 5μm C18 HL（１０．０ｘ２５０ｍｍ）、グラジエント（２０分）：２１／７９／０．１−アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−｛５−［４−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１３．０分）に供した。集めた画分を３０ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＰｌｕｓＣ１８カートリッジ（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）に供した。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を１．０ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、水（３００μＬ）で最終的なトレーサーを溶解して、２２６ＭＢｑの（３Ｓ）−３−｛５−［４−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：１１％ｄ．ｃ．；合成時間：１１３分）を得た。放射化学純度が＞９９％であった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：ACE, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、アイソクラチック７分間１５％のＢ）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例７）との混合注入で識別した。

【0686】

実施例４２
（３Ｓ）−３−［５−（３−シアノ−４−［^１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化320】

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【0687】

［^１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の^１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による^１８Ｏ（ｐ、ｎ）^１８Ｆ核反応によって生じさせた。［^１８Ｆ］フッ化物水溶液を小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＰｌｕｓＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５ＭＫ_２ＣＯ_３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（１００μＬの水中の２．８ｍｇのＫＨＣＯ_３及び１．９ｍＬのＭｅＣＮ中の１０．４ｍｇのＫ_２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥をアセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＤＭＳＯ（３００μＬ）中の４−［３−（（Ｒ）−３−｛１−［５−（４−クロロ−３−シアノ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル｝−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｍｇ、３．００μｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を、乾燥させた［^１８Ｆ］ＫＨＦ_２−Ｋ_２２２に加えた。密封したバイアル中で１６０℃にて１０分間加熱した後に、容器を冷やし、そして、０．５ＭのＮａＯＨ（１００μＬ）を加えた。撹拌を２５℃にて５分間続け後、１ＭのＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。そして、再び密封したバイアルを再び７０℃にて５分間加熱した。冷ました後に、反応混合物を４ｍＬの水で希釈し、分取用ＨＰＬＣ（ACE 5μm C18 HL（１０．０ｘ２５０ｍｍ）、グラジエント（２０分）：２０／８０／０．１−３０／７０／０．１アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−［５−（３−シアノ−４−［^１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１２．０−１１．８分；（３Ｒ）−３−［５−（３−シアノ−４−［^１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１０．０−１０．５分）に供した。集めた画分を３０ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＬｉｇｈｔＣ１８カートリッジ（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）に供した。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を０．７ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、水（２００μＬ）で最終的なトレーサーを溶解して、１２〜１１１ＭＢｑの（３Ｓ）−３−［５−（３−シアノ−４−［^１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：４．０±１．０％ｄ．ｃ．；合成時間：１２５±１９．８分）を得た。放射化学純度が＞９９％であった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：ACE, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、アイソクラチック７分間１５％のＢ）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例９）との混合注入で識別した。

【0688】

実施例４３
（３Ｓ）−３−［５−（４−シアノ−３−［^１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化321】

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【0689】

［^１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の^１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による^１８Ｏ（ｐ、ｎ）^１８Ｆ核反応によって生じさせた。［^１８Ｆ］フッ化物水溶液を小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＰｌｕｓＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５ＭＫ_２ＣＯ_３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（１００μＬの水中の２．８ｍｇのＫＨＣＯ_３及び１．９ｍＬのＭｅＣＮ中の１０．４ｍｇのＫ_２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥をアセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＤＭＳＯ（３００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−クロロ−３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２８、１．０ｍｇ、１．８７μｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を、乾燥させた［^１８Ｆ］ＫＨＦ_２−Ｋ_２２２に加えた。密封したバイアル中で１６０℃にて１５分間加熱した後に、容器を冷やし、そして、０．５ＭのＮａＯＨ（１００μＬ）を加えた。撹拌を２５℃にて１０分間続け後、１ＭのＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。そして、再び密封したバイアルを再び７０℃にて１０分間加熱した。冷ました後に、反応混合物を４ｍＬの水で希釈し、分取用ＨＰＬＣ（ACE 5μm C18 HL（１０．０ｘ２５０ｍｍ）、グラジエント（２０分）：２０／８０／０．１−３０／７０／０．１アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−［５−（４−シアノ−３−［^１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１１．５−１２．２分；（３Ｒ）−３−［５−（４−シアノ−３−［^１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：９．９−１０．８分）に供した。集めた画分を１５ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＬｉｇｈｔＣ１８カートリッジ（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）に供した。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を１．０ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、水（１００μＬ）で最終的なトレーサーを溶解して、７〜３８ＭＢｑの（３Ｓ）−３−［５−（４−シアノ−３−［^１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：２．４±１．０％ｄ．ｃ．；合成時間：１１１±１０．６分）を得た。放射化学純度が＞９９％であった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：ACE, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、アイソクラチック７分間１５％のＢ）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例１０）との混合注入で識別した。

【0690】

実施例４４
（３Ｓ）−３−（５−｛［４−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化322】

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【0691】

［^１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の^１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による^１８Ｏ（ｐ、ｎ）^１８Ｆ核反応によって生じさせた。［^１８Ｆ］フッ化物水溶液を小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＰｌｕｓＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５ＭＫ_２ＣＯ_３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（０．５ｍｌの水中の２．２８ｍｇのＣｓ_２ＣＯ_３と１．５ｍＬのＭｅＣＮ中の５．２５ｍｇのＫ_２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥をアセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＭｅＣＮ（３００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３４、２．０ｍｇ、２．２５μｍｏｌ）を、乾燥させた［^１８Ｆ］ＣｓＦ−Ｋ_２２２に加えた。密封したバイアル中で１００℃にて１５分間加熱した後に、容器を冷やし、そして、１ＭのＨＣｌ（１５０μＬ）を加えた。そして、再び密封したバイアルを再び１００℃にて１２分間加熱した。冷ました後に、反応混合物を４ｍＬの水で希釈し、分取用ＨＰＬＣ（ACE 5μm C18（１０．０ｘ２５０ｍｍ）、２８／７２／０．１−アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−（５−｛［４−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１７．８分）に供した。集めた画分を１５ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＬｉｇｈｔＣ１８カートリッジ（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）に供した。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を１．０ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、水（１００μＬ）で最終的なトレーサーを溶解して、４４ＭＢｑの（３Ｓ）−３−（５−｛［４−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：５．０％ｄ．ｃ．；合成時間：１３９分）を得た。放射化学純度が＞９９％であった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：ACE, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、アイソクラチック７分間２０％のＢ）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例１５）との混合注入で識別した。

【0692】

実施例４５
（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化323】

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【0693】

［^１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の^１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による^１８Ｏ（ｐ、ｎ）^１８Ｆ核反応によって生じさせた。［^１８Ｆ］フッ化物水溶液を小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＰｌｕｓＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５ＭＫ_２ＣＯ_３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（５００μｌの水中の２．２８ｍｇのＣｓ_２ＣＯ_３と１．５ｍＬのＭｅＣＮ中の５．２５ｍｇのＫ_２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥をアセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＭｅＣＮ（３００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３５、２．０ｍｇ、２．２５μｍｏｌ）を、乾燥させた［^１８Ｆ］ＣｓＦ−Ｋ_２２２に加えた。密封したバイアル中で１００℃にて１５分間加熱した後に、容器を冷やし、そして、１ＭのＨＣｌ（１５０μＬ）を加えた。そして、再び密封したバイアルを再び１００℃にて１０分間加熱した。冷ました後に、反応混合物を４ｍＬの水で希釈し、分取用ＨＰＬＣ（ACE 5μm C18 HL（１０．０ｘ２５０ｍｍ）、３１／６９／０．１−アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１４．９分）に供した。集めた画分を１５ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＬｉｇｈｔＣ１８カートリッジ（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）に供した。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を０．５ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、水（１００μＬ）で最終的なトレーサーを溶解して、６３ＭＢｑの（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：５．０％ｄ．ｃ．；合成時間：１１５分）を得た。放射化学純度が＞９９％であった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：ACE, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、アイソクラチック７分間２３％のＢ）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例１６）との混合注入で識別した。

【0694】

実施例４６
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［４−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化324】

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【0695】

［^１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の^１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による^１８Ｏ（ｐ、ｎ）^１８Ｆ核反応によって生じさせた。［^１８Ｆ］フッ化物水溶液を小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＰｌｕｓＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５ＭＫ_２ＣＯ_３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（０．５ｍｌの水中の１．０ｍｇのＫ_２ＣＯ_３及び１．５ｍｌのＭｅＣＮ中の５．２７ｍｇのＫ_２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥をアセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＭｅＣＮ（３００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３６、３．０ｍｇ、３．３７μｍｏｌ）を、乾燥させた［^１８Ｆ］ＫＦ−Ｋ_２２２に加えた。密封したバイアル中で１００℃にて１５分間加熱した後に、容器を冷やし、そして、１ＭのＨＣｌ（１５０μＬ）を加えた。そして、再び密封したバイアルを再び１００℃にて１０分間加熱した。冷ました後に、反応混合物を４ｍＬの水で希釈し、分取用ＨＰＬＣ（Phenomenex Synergi Hydro- RP 4μm（２５０ｘ１０ｍｍ）、１８／８２／０．１−アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−（５−｛２−［４−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１７．８分）に供した。集めた画分を１５ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＬｉｇｈｔＣ１８カートリッジ（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）に供した。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を１．０ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、水（１００μＬ）で最終的なトレーサーを溶解し、そして、濾過滅菌して、５２ＭＢｑの（３Ｓ）−３−（５−｛２−［４−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：５．５％ｄ．ｃ．；合成時間：１４５分）を得た。放射化学純度が＞９９％であった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Synergi Hydro, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、４μ、２ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、アイソクラチック７分間１８％のＢ）によるＦ−１９非放射性標準物質との混合注入で識別した。

【0696】

実施例４７
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化325】

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【0697】

［^１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の^１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による^１８Ｏ（ｐ、ｎ）^１８Ｆ核反応によって生じさせた。［^１８Ｆ］フッ化物水溶液を小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＰｌｕｓＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５ＭＫ_２ＣＯ_３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（０．５ｍｌの水中の２．２８ｍｇのＣｓ_２ＣＯ_３及び１．５ｍＬのＭｅＣＮ中の５．２７ｍｇのＫ_２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥をアセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＭｅＣＮ（３００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３７、２．５ｍｇ、２．８１μｍｏｌ）を、乾燥させた［^１８Ｆ］ＣｓＦ−Ｋ_２２２に加えた。密封したバイアル中で１００℃にて１５分間加熱した後に、容器を冷やし、そして、１ＭのＨＣｌ（１５０μＬ）を加えた。そして、再び密封したバイアルを再び１００℃にて１０分間加熱した。冷ました後に、反応混合物を４ｍＬの水で希釈し、分取用ＨＰＬＣ（ACE 5μm C18 HL（１０．０ｘ２５０ｍｍ）、２５／７５／０．１−アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１３．２分）に供した。集めた画分を１５ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＬｉｇｈｔＣ１８カートリッジ（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）に供した。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を１．０ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、水（２００μＬ）で最終的なトレーサーを溶解して、２９０ＭＢｑの（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：１９．１％ｄ．ｃ．；合成時間：８８分）を得た。放射化学純度が＞９９％であった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：ACE, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、グラジエント：５％のＢから７分の間に５０％のＢへ）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例１９）との混合注入で識別した。

【0698】

実施例４８
（３Ｓ）−３−（３−｛２−［２−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸

【化326】

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【0699】

【0700】

別々のバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４ｅ、２．５０ｍｇ、４．５８μｍｏｌ）を、３００μＬのＤＭＦ中に溶解した。そして、２ＭのＮａＯＨ溶液を加え（２０μＬ、４０．０μｍｏｌ）、２５℃にて１分間静置した後に、この混合物を、無水トルエン−４−スルホン酸２−［２−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ］エチルエステルが入っているバイアル１に加えた。密封したバイアル２を１００℃にて２０分間加熱した。冷ました後に、更に１００μＬの１ＭＮａＯＨを反応混合物に加え、そして、撹拌を２５℃にて１０分間続けた。溶液を２００μＬの２ＭＨＣｌで酸性化し、密封したバイアル中で１００℃にて１０分間加熱した。反応混合物を４ｍＬの水で希釈し、そして、分取用ＨＰＬＣ（ACE 5μm C18 HL（１０．０ｘ２５０ｍｍ）、グラジエント（２０分）：１５／８５／０．１−５０／５０／０．１アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−（３−｛２−［２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：２８．３７分；（３Ｒ）−３−（３−｛２−［２−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：２９．０分）に供した。集めた画分を２０ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標）ＰｌｕｓＣ１８カートリッジに供した（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を２．０ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、最終的なトレーサーを水（１００μＬ）で溶解して、３４ＭＢｑの（３Ｓ）−３−（３−｛２−［２−（２−［^１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：４．５％ｄ．ｃ．；合成時間：１７２分）を得た。放射化学純度が＞９９％あった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：ACE, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、グラジエント：５％のＢから７分の間に４０％のＢへ）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例４）との混合注入で識別した。

【0701】

基準化合物
（３Ｓ）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］−３−｛６−［^３Ｈ］ピリジン−３−イル｝プロパン酸

【化327】

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【0702】

（３Ｓ）−３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−｛［（３Ｒ）−１−（３−ピペリジン−４−イル−プロパノイル）ピペリジン−３−カルボニル］アミノ｝プロパン酸（１．８５ｍｇ、３．７３μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５００μＬ）及びＥｔ３Ｎ（２５μＬ）の混合物中に溶解した。この溶液に、パラジウム担持木炭（２０％）（６．４５ｍｇ）を加え、そして、混合物を、トリチウムマニホールドに接続して、トリチウムガスを用いて一晩トリチウム化した。その後、反応混合物を、マニホールド内で低温で（cryostatically）３回留去した。得られた未精製の生成物を、分取用ＨＰＬＣ（Kromasi l100 C8 5μm（２５０ｘ４．６ｍｍ）、溶出液：３５ｍＭのアンモニア／メタノール、流量：１ｍＬ／分）によって精製した。集めた画分には、２０６１ＭＢｑの（Ｓ）−３−｛５−３Ｈ−ピリジン−３−イル｝−３−｛［（Ｒ）−１−（３−ピペリジン−４−イル−プロパノイル）−ピペリジン−３−カルボニル］−アミノ｝プロパン酸（放射化学的収率：１２．６％；放射化学純度：９８％；比活性：７．８１Ｃｉ／ｍｍｏｌ）が含まれていた。

【0703】

実施例４９
ヒトＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体に対するＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗物質の親和性
使用したＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアッセイの全手順を、図１に概説した。純化ヒト糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ（２０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ、０．１ＭのＮａＣｌ、０．１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１ｍＭのＣａＣｌ_２、０．０５％のＮａＮ_３、５０％のグリセロール、ｐＨ７．４）を、Enzyme Research Laboratories Inc.（South Bend, IN）からを購入した。ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体を、０．０１％のウシ血清アルブミン（ウシ血清由来アルブミン−凍結乾燥粉末、≧９６％、Sigma）含有リン酸緩衝食塩水（カルシウム及びマグネシウムを含んでいるDulbecco's Phosphate Buffered Saline（D-PBS (+)）、ＧＩＢＣＯ（登録商標）、Invitrogen）中に希釈した。

【0704】

ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体を、少なくとも４８時間（１ウェルあたりの１００μＬ、４８時間〜最長９６時間）９６ウェルの無色のプレート（Immuno Plate MaxiSorp（商標）、 Nunc, Roskilde, Denmark）上に、２７７Ｋ〜２８０Ｋにて、且つ、１ウェルあたりの０．１μｇ〜１ウェルあたり１μｇの濃度にて固定した。陰性対照として、プレートの一列（ｎ＝８）を、２％のウシ血清アルブミンだけでインキュベートした（１ウェルあたり２００μＬ、ウシ血清由来アルブミン−凍結乾燥粉末、≧９６％、Sigma、Ｄ−ＰＢＳ（＋）中に希釈）。

【0705】

洗浄バッファー（１ウェルあたり２３０μＬ、カルシウム及びマグネシウム不含Dulbecco's Phosphate Buffered Saline（D-PBS (-)）、ＧＩＢＣＯ（登録商標）、Invitrogen）で３回洗浄した後に、未処理のむき出しのプラスチック及び非特異的結合部位を、プレートを、２％のウシ血清アルブミン（ウシ血清由来アルブミン−凍結乾燥粉末、≧９６％、Sigma）を含んでいる特別なブロッキング溶液（１ウェルあたりの２００μＬ、Ｒｏｔｉ（登録商標）−Ｂｌｏｃｋ、Carl Roth GmbH Co KG, Karlsruhe）と一緒に室温にて１時間インキュベートすることによってブロッキングした。

【0706】

洗浄バッファー５０μＬで３回洗浄した後に、トリチウム化基準化合物（６０ｎＭ、^３Ｈ標識化合物）及び５０μＬの新規な化合物（阻害物質、^１９Ｆ）を、各ウェルに同時に加え、そして、室温にて１時間インキュベートした。それぞれの新規阻害物質のいくつかの濃度（０．１、１、２、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１００００、及び２００００ｎＭ）を調査した。阻害物質の各濃縮において、４回の測定を実施した。調べた阻害物質の結果を、表１中にまとめる。

【0707】

トリチウム化基準化合物の最大値は、阻害物質の添加なしで測定された（ｎ＝８）。３Ｈ基準化合物の非特異的結合を除くために、糖タンパク質受容体を含んでいないウェルを陰性対照として使用した（ｎ＝１２、同様に、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体以外で処理した）。

【0708】

１時間後に、プレートを、リン酸緩衝食塩水（１ウェルあたりの２００μＬ、Dulbecco's Phosphate Buffered Saline (D-PBS (+)), GIBCO（登録商標）, Invitrogen）で３回洗浄した。続くいて、液体シンチレーションカクテル（MicroScint（商標） 40 aqueous, Perkin Elmer）１４０μＬを各ウェルに加えた。室温にて１５分後に、プレートをマイクロプレートシンチレーションカウンター（TopCount NXT v2.13, Perkin Elmer, Packard Instrument Company）で計測した。

【0709】

図１は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアッセイの概略図を示す。第１ステップでは、ヒト血小板から精製したヒト糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａを、９６ウェルの無色プレート上に固定した。少なくとも４８時間後に、プレートを洗浄し、そして、非特異的結合部位をＲｏｔｉ（登録商標）−Ｂｌｏｃｋでブロッキングした。次のステップでは、プレートを、トリチウム標識基準化合物と新規小分子化合物（阻害物質）と共に同時にインキュベートした。阻害物質の親和性が高ければ高いほど、基準化合物の結合分画はが少なくなる。阻害物質によって置き換えられていないトリチウム化基準化合物の画分を、マイクロプレートシンチレーションカウンターで計測した。結果を、表１中にまとめる。

【0710】

表１：ヒトＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体に対する化合物の結合親和性

【表35】

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【0711】

阻害物質の親和性が高ければ高いほど、トリチウム標識基準化合物の結合画分は少なくなる。このアッセイによって、活性ジアステレオマーが識別され、且つ、親和性（ＩＣ_５０値）が測定された。先に記載した試験は、式（Ｉ）の化合物が血栓造影のための造影剤として有用であることを示した。ＩＣ_５０値と実際の血栓蓄積の間の高い相関関係は、実施例５０に記載されている。

【0712】

実施例５０
生体外における特徴づけ
ヒト血栓への結合
血栓への化合物の結合を、「Wakhloo, A. K. et al. Thrombus and stroke 2008, in vitro models 57-66」に記載のものに類似しているが、血栓発生に関して変更した生体外血流モデルにおいてさらに調査した。簡単に言えば、粗面糸（釣り糸：Okuma UltraMax whitefish、直径：０．１４ｍｍ、長さ：５ｃｍ；サンドペーパー：CAMI Grit指定：600, CP918a, VSM）のループを含んでいる、ｔｙｇｏｎ−チューブ（Tygon R-1000, part NO AAU00007: I.D. 3.2 mm, O.D. 6.4 mm, Saint Gobain Performance Plastics North America）、中間チューブ（IntrafixR Infusion set, B.Braun, Melsungen, Germany）、開口リザーバ（10 mL Combitip, Eppendorf）及びポリエチレンチューブの部品でできているチャンバー（INTRAMEDIC Polyethylene Tubing, Clay Adams, PE160、長さ：６．５ｃｍ）から成る開口手作りのチューブ−セットを、血栓形成に使用した。中間体のチューブと血栓チャンバーとの接続を、トリムチップ（epTIPS, 200 μL, Eppendorff, Hamburg/Germany）で作製した。リザーバと血栓チャンバーを鉗子とスタンドによって固定した。ペリスタポンプ（Minipuls 3, Gilson, Middelton/USA）を、血栓チャンバーの中央で流量を毎秒７０〜９０ｃｍに調整して周囲に血液を送り出すために使用し、そしてそれを、超音波ドップラー計測（Vevo 770 High-Resolution In Vivo Micro-Imaging System, VisualSonics, Toronto/Ontario, Canada；スキャンヘッド：RMV 704、40 MHz）によって観察した。チューブセット全体の体積は、７．５ｍＬ又は１５ｍＬであった。

【0713】

各実験のために、新鮮な血液を、１０ｍＬのクエン酸チューブ（Sarstedt S-Monovette 02.1067.001, 10 mL, Citrate 3.13%）を使用してボランティアから採血し、すぐに、３７℃の温度にてインキュベータのターニングデバイス（統合ローテーション及びターニングデバイスを備えたHeraeus miniTherm CTT、回転スピード：１分あたり１９回転、Heraeus Instruments GmbH, Hanau/Germany）内に置いた。必要に応じて、ターニングデバイスから２個のチューブを取り出し、そして、１５ｍＬを、２０ｍＬのシリンジ（OmnifixR, B. Braun, Melsungen/Germany）に移し、ペリスタポンプを始動する前に、０．７５ｍＬのＣａＣｌ_２溶液と緩やかに混ぜ合わせ、そして、シリンジの全内容物を、細胞濾過器（BD FalconTM cell strain, 40 μm, BD, Franklin Lakes, NJ USA）を介してチューブセットのリザーバ内に移した。７分後に、１ＭＢｑ又は０．５ＭＢｑの化合物（１５ｍＬ又は７．５ｍＬ）を、ピペットによってリザーバに加え、その結果、ピペットのチップで内容物を緩やかに混ぜた。血液をもう３分間循環したままにした。その後、ポンプを止め、血液からアリコートを採取し、そして、粗面糸と一緒に血栓を血栓チャンバーから取り出し、その後、両方が計量し、そして、ガンマ−カウンター（Automatic Gamma Counter Wizard² 3, Perkin Elmer）で計測した。次に、糸と一緒に血栓を、４８時間時間プラスミン溶液（ヒト血漿由来プラスミン、Sigma Aldrich、原液：５００μＬの１５０μＭトリスバッファー（ｐＨ７．８）中に５００μｇ、２３０μＬの食塩溶液０．９％に対して２０μＬの原液）中でインキュベートして、糸と血小板を分離し、そして、血栓の正味の重量を測定する。最終的に、血液及び血栓中の化合物の放射能、並びに両者の間の比を測定した（ｃｐｍ／重量［ｍｇ］）。調査した化合物に関する結果を、表２中にまとめる。

【0714】

表２：試験管内における凝血塊対血液の比と対応するＩＣ_５０値

【表36】

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【0715】

化合物の特異性について確認するために、放射性化合物と一緒に非放射性化合物をリザーバに加えた競合実験を実施した。非放射性化合物の最終的な血漿中濃度は２．８μＭであった。結果を表３中にまとめる。

【0716】

表３：競合実験

【表37】

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【0717】

競合実験では、トレーサーの蓄積は、非放射性化合物の追加によって置き換えられるので、結合が特異的であることを確認できることが示された。
表２及び３（試験管内における凝血塊対血液の比）中に示された血栓に対する化合物の強い特異的結合は、先に決定したＩＣ_５０値（図２及び実施例４９）との高い相関が示されている。血栓中への化合物の蓄積又は凝血塊対血液の比は、高い親和性に応じて増加する。

【0718】

実施例５１
血漿タンパク結合
化合物の血漿タンパク結合の測定を、９６ウェルＨＴプレートの平衡透析法によって実施した。試験化合物の溶液（０．３μＭ及び３μＭ）を、バッファー（５０ｍＭのリン酸バッファー）及び１０％の血漿中に準備した。９６ウェルＨＴ透析プレート（Teflon）を、各ウェルが半透過性セルロース膜（再生セルロース、MWCO 12-14K）によって２つの区画に分割されるように構築した。リン酸緩衝溶液（１５０μＬ）を膜の半面に加え、そして、血漿溶液（１５０μＬ）を反対側に加えた。化合物を、血漿溶液側に追加し、３７℃にてインキュベートした。化合物の非結合画分は膜を通り抜けることができるので、両側は平衡状態に達することができる（６〜８ｈ、３７℃）。両方の溶液を、ＬＣ−ＭＳによって各化合物（血漿不含及び血漿含有）について分析した。それぞれの化合物の両方の溶液を、分析のための同じマトリックス（１０％の血漿）に達するようにバッファー又は血漿で希釈し、そして、メタノールの添加によって沈殿させた。非結合画分（Ｆｕ）を、血漿不含及び血漿含有溶液中の化合物の平衡濃度の割合として計算した。
結果を表４中にまとめる。血漿タンパク結合の程度を、ヒト及びサルにおいて調査した。実施例では、調査した全ての種において１０％を超える非結合画分（Ｆｕ）を有する血漿タンパクへの有意な結合は示されなかった。

【0719】

表４：０．３μＭ及び３μＭの濃度におけるヒト及びサル血漿中での血漿タンパク結合

【表38】

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【0720】

実施例５２
肝ミクロソーム中での試験管内代謝安定性
懸濁液状態の肝ミクロソーム（タンパク質量０．５ｍｇ／ｍＬ）を代謝安定性研究のために使用した。インキュベーション濃度は０．３μＭであった。全インキュベーション体積は３．０３ｍＬであり、その中で、リン酸バッファー（７．４ｐＨ）中のミクロソーム懸濁液２．４ｍＬを、０．６ｍＬのＮＡＤＰＨ再生システム（補因子混合物：１．２ｍｇのＮＡＤＰ、３ＩＵのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、１４．６ｍｇのグルコース−６−リン酸及びリン酸バッファー中の４．９ｍｇのＭｇＣｌ_２、ｐＨ７．４）の添加によって活性化した。３０μＬの試験化合物の添加後に、アッセイを開始した。化合物を、有機溶媒中に溶解し、そして、推奨濃度（ジメチルスルホキシドＤＭＳＯ＜０．２％及びメタノール＜１％）を下回る有機溶媒含有量を保つように、同じ肝ミクロソーム培地で希釈した。懸濁液を、連続した撹拌（Tec Control Shaker RS 485、300UpMにて）下で３７℃にて６０分間インキュベートした。様々な時点（２、８、１６、３０、４５、及び６０分）で２５０μＬのアリコートを採取し、非放射性メタノールに混ぜた。サンプルを−２０℃にて一晩冷凍した。溶液を３０００ｇにて１５分間遠心分離した。透明な上清（１００μＬ）を、濃度測定のために使用した。分析を、ＬＣＭＳ／ＭＳ検出装置を備えたAgilent 1200 HPLCシステムで実施した。

【0721】

第一相の酸化代謝による分解に対する調査した化合物の感受性を、異なった種由来の肝ミクロソームを使用することで調査した。化合物１及び３は、ヒト、サル及びラットにおける非常に高い代謝安定性を明らかにした（実測ＣＬ_血液＝０．０００１Ｌ／ｈ／ｋｇ）。回復は、調査した種のすべてに関して約１００％であった。試験管内クリアランスの生体内クリアランスへの外挿（Ｃｌｉｎｔ）では、ヒト、マウス、ラット及びサルにおいて非常に低い代謝クリアランスが示唆される。

【0722】

表５：ヒト、サル、ラット及びマウスミクロソームにおける試験管内代謝安定性

【表39】

[この文献は図面を表示できません]

【0723】

実施例５３
マウスにおける薬物動態
実施例４１に記載の化合物の生体分布を、ヌードマウスで測定した。簡単に言えば、マウスに、１８５ＫＢｑのそれぞれ化合物を与えた。様々な時点（ｐ．ｉ．の１、３、１０、３０、１２０分後、１群あたり３匹）にて、動物を屠殺し、着目の臓器又はそのアリコートを摘出し、計量し、そして、最後にガンマ−カウンター（Automatic Gamma Counter Wizard² 3, Perkin Elmer）で計測した。
化合物は血液から急速に消失したので、血管壁おける増強はなかった。化合物は、腎臓及び肝臓を移動して迅速に排出されたので、ｐ．ｉ．の１５分後に、体の残り部分全てでバックグラウンドが存在しなかった（図３）。

【0724】

実施例５４
カニクイザルにおける血液クリアランス
実施例４０に記載の化合物の血液クリアランスを、カニクイザルで測定した。雌のカニクイザルに、Ｘｙｌａｚｉｎ（Rompun（登録商標）、Bayer HealthCare, Leverkusen, Germany）、０．１２ｍＬ／ｋｇ体重及びＫｅｔａｍｉｎｅ（Ketavet（登録商標）、Pfizer）０．１２ｍＬ／ｋｇ体重の混合物のｉ．ｍ．で麻酔した。サルを、ＰＥＴスキャナ（Inveon PET/CT, Siemens Medical, Erlangen）内に置き、そして、２５ＭＢｑの化合物をｉ．ｖで注射すると同時に、ＰＥＴ造影を注射直前から注射後６０分まで継続的に実施した。静脈血サンプルをｐ．ｉの３、１０、３０、及び６０分後に採取し、そして、ガンマ−カウンター（Automatic Gamma Counter Wizard² 3, Perkin Elmer）で計測した。さらに、化合物の血中濃度を、全造影期間にわたってＰＥＴ画像から計測した（図４）。

【0725】

実施例４０に記載した化合物が血液から迅速に消失することがわかった。その他の組織でも目に見える最低限度のシグナルしか存在しなかった。脳は完全に造影剤を含んでいなかった。
この結果は、マウスにおける薬物動力学研究の結果と高い相関があり、化合物の有利な薬物動力学プロフィールを再び明確に示した。そのうえ、健常な内皮におけるその他の構造物（例えば、インテグリン）への交差反応も存在しないことを示している。

【0726】

実施例５５
カニクイザルの血栓造影
血栓造影に関して実施例４０に記載の化合物の能力を、カニクイザルを用いたＰＥＴ研究で調査した（雌２．８〜３．２ｋｇ）。
サル１：
第一のサルを、Ｘｙｌａｚｉｎ（Rompun（登録商標）、Bayer HealthCare, Leverkusen, Germany）、０．１２ｍＬ／ｋｇ及びＫｅｔａｍｉｎｅ（Ketavet（登録商標）、Pfizer）０．１２ｍＬ／ｋｇｂ．ｗ．の混合物のｉ．ｍ．で麻酔し、１ｋｇあたり６μｇのＢｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅのｉ．ｍ．注射によって追加的に鎮痛した。調査の間、必要であれば、少量のＫｅｔａｍｉｎｅをｉ．ｍ．に注射した。左総頚動脈を外科的に露出し、サンドペーパー（600 - CAMI Grit指定）によって前もって粗面にしたポリエチレンチューブ（INTRAMEDIC Polyethylene Tubing, Clay Adams, PE50）を挿入し、下行大動脈に進出させ、そして、チューブの粗表面に血栓を発生させるために血管に３０分間留めた。その間、サルはＰＥＴスキャナ（Inveon PET/CT, Siemens Medical, Erlangen）内に入れておいた。そして、サルに２５ＭＢｑの化合物をｉ．ｖで与え、そして、ＰＥＴスキャンを注射直前から注射後６０分までおこなった。

【0727】

画像では、チューブの粗面部分と並んで下行大動脈の内側に明るいシグナルが明らかになったが（図５）、チューブの周りのどんな組織にもまばらなシグナルしかなかった。驚いたことに、動物から粗面チューブを取り出した後には、目に見える、チューブの粗面部分を覆っている血栓の非常に薄い層しかなかった。この層の厚さは１ｍｍをはるかに下回り（サル２の取り出した血栓も参照のこと、図７）、そして、約１ｍｍである画像の解像度もはるかに下回っていた。これはまた、それらのサイズが造影装置の解像度をはるかに下回っていたとしても、わずかな血栓さえ血栓の血小板上への化合物の大規模な蓄積により可視化されることを意味している。

【0728】

実験終了時に、チューブを血管から慎重に取り出し、その後、それを計量し、そして、ガンマ−カウンター（Automatic Gamma Counter Wizard² 3, Perkin Elmer）で計測した。そして、チューブと一緒に血栓を、プラスミン溶液（ヒト血漿由来プラスミン、Sigma Aldrich、プラスミン原液：５００μＬのトリスバッファー（１５０μＭ、ｐＨ７．８）中に５００μｇのプラスミン、２３０μＬの生理的食塩溶液０．９％に対して２０μＬのプラスミン原液）で４８時間のインキュベートして、チューブと血小板を分離し、血栓の正味の重量を測定した。最終的に、血液及び血栓中の化合物の放射能、並びに両者の間の比を測定した（ｃｐｍ／重量［ｍｇ］）。

【0729】

サル２：
血栓形成用チューブのわずかに異なった調製を用いて、別のサルにおいて同じ化合物で実験を繰り返した：このチューブは間にギャップがある２つの短い部分だけを粗面にした。それは別として、生体内における凝血塊対血液の比の測定を含めた実験計画は、サル１について先に記載したとおりのものであった。
第一のサルの血栓と異なって、間にギャップがある２つの別々の強いシグナルがＰＥＴ造影に現れることがここでわかった（図６）。血管から血栓形成用チューブを取り出した後に、２つの別々の血栓がチューブの粗面部分に見られ、シグナルがチューブのみからではなく、血栓から単独で発せられたことを証明した（図７）。サル１から既に知られていたとおり、これらの２つの血栓もまた、非常に薄かった（図７）。

【0730】

サル３、用量の低減及び静脈血栓
同じ化合物を用いて別のサルであったが、しかし、全動物について１５ＭＢｑの低減した用量を用いて、実験を繰り返した。動脈カテーテルに加えて、この動物にはまた、同じくＰＥ５０カテーテルチューブで作られ、そして、先に記載したように間にギャップがあるいくつかの部分を粗面にした静脈カテーテルを与えた。このカテーテルを、左大腿静脈に挿入し、そして、上方の大静脈に進出させた。両方のカテーテルを３０分間血管に放置し、その後に、化合物を静脈内に注射した。ＰＥＴ造影を、注射直前から注射６０分後まで実施した。
他のサルのように、すべての動脈及び静脈の血栓が画像に明るいシグナルを示した（図８）。従来のように、シグナルの大部分は、数分以内に血液及び血栓の周りの他の組織から消えた。

【0731】

生体内における凝血塊対血液の比：
生体内における凝血塊対血液の比を、先に記載したサルの実験のうちの５つの血栓から測定した。先に既に言及したとおり、血栓を、造影後に血管から取り出し、計量し、そして、動物から採取した血液サンプルと一緒にガンマ−カウンター（Automatic Gamma Counter Wizard² 3, Perkin Elmer）で計測した。プラスミン（ヒト血漿由来プラスミン、Sigma Aldrich、原液：５００μＬの１５０μＭトリスバッファー（ｐＨ７．８）中に５００μｇ、２３０μＬの食塩溶液０．９％に対して２０μＬの原液）中での血栓のインキュベーション及びカテーテルチューブからの血栓の除去後に、血栓の正味の重量を計算し、そして、血栓（凝血塊）と血液中の化合物の濃度、並びにその２つの間の比を計算した。生体内における凝血塊対血液の比は、驚いたことに、高く（１２６＋／−５２、表６）、且つ、最も類似している従来技術（ＵＳ２００７／０１８９９７０Ａ１）に記載されている比を有意に上回っている。

【0732】

表６：生体内における凝血塊対血液の比（カニクイザル）

【表40】

[この文献は図面を表示できません]

【0733】

表６には、血栓（凝血塊）及び血液中の化合物濃度、そして、先に記載したサルの造影実験のうちの５つの血栓から測定した、結果として生じた凝血塊対血液の比が示されている。それは、驚いたことに、高く、且つ、最も類似している従来技術（ＵＳ２００７／０１８９９７０Ａ１）で示されているものより有意に高いことがわかった。

【0734】

結論：
実施例４０に記載の化合物は、驚いたことに、サルの最も細い静脈及び動脈の血栓においてさえ高い蓄積を示す。調査したサルの全てにおいてあらゆる周辺組織又は臓器において、バックグラウンドがほとんど存在していなかった。化合物は、長期間にわたり（６０分を示した）、血栓内にほぼ完全に留まっている。最も類似している従来技術（ＵＳ２００７／０１８９９７０Ａ１）とは対照的に、ここで記載した実験における所定の用量は、ほとんど１／５０であり、そして、生体内における凝血塊対血液の比は、同じ時点において、顕著に高かった。

【図1】

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【図2】

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【図3】

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【図4】

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【図5】

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【図6】

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【図7】

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【図8】

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