特許 6243908 パラミクソウイルス感染症を治療するための化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6243908

(24)【登録日】2017年11月17日

(45)【発行日】2017年12月6日

(54)【発明の名称】パラミクソウイルス感染症を治療するための化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/65 20060101AFI20171127BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20171127BHJP

   C07D 401/10 20060101ALI20171127BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20171127BHJP

   C07D 405/04 20060101ALI20171127BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20171127BHJP

   C07D 409/04 20060101ALI20171127BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20171127BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20171127BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20171127BHJP

   C07D 417/04 20060101ALI20171127BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20171127BHJP

   C07D 495/04 20060101ALI20171127BHJP

   A61K 31/4418 20060101ALI20171127BHJP

   A61K 31/4427 20060101ALI20171127BHJP

   A61K 31/443 20060101ALI20171127BHJP

   A61K 31/4433 20060101ALI20171127BHJP

   A61K 31/4436 20060101ALI20171127BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20171127BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20171127BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20171127BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20171127BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20171127BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20171127BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20171127BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20171127BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20171127BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20171127BHJP

   C07C 243/34 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 45/00 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 39/395 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/7056 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/404 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 209/14 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/381 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 333/58 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/4164 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 233/64 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/341 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 307/52 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 409/12 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/40 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 207/335 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/166 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 333/22 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/47 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 215/12 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 307/81 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/343 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 217/14 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 209/88 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/403 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/428 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 277/64 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 333/78 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 333/54 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 333/62 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 213/42 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 333/50 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 215/42 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/382 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 335/04 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/353 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 311/04 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/277 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/4365 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/4535 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/4025 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/538 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/423 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 261/20 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 409/06 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/4196 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 209/42 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 333/68 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 215/38 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 217/22 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 217/24 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 209/30 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 235/30 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 333/66 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/501 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/427 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 407/04 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 215/14 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 495/14 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/422 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 333/56 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/4166 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 233/38 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 209/08 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/407 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/695 20060101ALN20171127BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/65CSP

   C07D401/04

   C07D401/10

   C07D401/12

   C07D405/04

   C07D405/12

   C07D409/04

   C07D409/14

   C07D413/04

   C07D413/12

   C07D417/04

   C07D471/04 106A

   C07D471/04 108Q

   C07D495/04 105A

   A61K31/4418

   A61K31/4427

   A61K31/443

   A61K31/4433

   A61K31/4436

   A61K31/4439

   A61K31/444

   A61K31/4545

   A61K31/4709

   A61K31/4725

   A61K31/496

   A61K31/497

   A61K31/506

   A61K31/5377

   A61P31/14

   !C07C243/34

   !A61K45/00

   !A61K39/395 N

   !A61K31/7056

   !A61K31/404

   !C07D209/14

   !A61K31/381

   !C07D333/58

   !A61K31/4164

   !C07D233/64 105

   !A61K31/341

   !C07D307/52

   !C07D409/12

   !A61K31/40

   !C07D207/335

   !A61K31/166

   !C07D333/22

   !A61K31/47

   !C07D215/12

   !C07D307/81

   !A61K31/343

   !C07D217/14

   !C07D209/88

   !A61K31/403

   !A61K31/428

   !C07D277/64

   !C07D333/78

   !C07D333/54

   !C07D333/62

   !C07D213/42

   !C07D333/50

   !C07D215/42

   !A61K31/382

   !C07D335/04

   !A61K31/353

   !C07D311/04

   !A61K31/277

   !A61K31/4365

   !A61K31/4535

   !A61K31/4025

   !A61K31/538

   !A61K31/423

   !C07D261/20

   !C07D409/06

   !A61K31/4196

   !C07D209/42

   !C07D333/68

   !C07D215/38

   !C07D217/22

   !C07D217/24

   !C07D209/30

   !A61K31/4184

   !C07D235/30 A

   !C07D235/30 B

   !C07D333/66

   !A61K31/4155

   !A61K31/501

   !A61K31/427

   !A61K31/4178

   !C07D407/04

   !C07D215/14

   !C07D495/14 A

   !A61K31/4375

   !A61K31/422

   !C07D333/56

   !A61K31/4166

   !C07D233/38

   !A61K31/4245

   !C07D209/08

   !A61K31/407

   !A61K31/695

【請求項の数】40

【全頁数】456

(21)【出願番号】特願2015-528636(P2015-528636)

(86)(22)【出願日】2013年8月21日

(65)【公表番号】特表2015-531769(P2015-531769A)

(43)【公表日】2015年11月5日

(86)【国際出願番号】US2013056052

(87)【国際公開番号】WO2014031784

(87)【国際公開日】20140227

【審査請求日】2016年8月19日

(31)【優先権主張番号】61/702,646

(32)【優先日】2012年9月18日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/692,595

(32)【優先日】2012年8月23日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】507042604

【氏名又は名称】アリオス バイオファーマ インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100110663

【弁理士】

【氏名又は名称】杉山 共永

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ワン，グァンイー

(72)【発明者】

【氏名】ベイゲルマン，レオニード

(72)【発明者】

【氏名】トロン，アン

(72)【発明者】

【氏名】ナポリターノ，カーメラ

(72)【発明者】

【氏名】アンドレオッティ，ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】へ，ハイイン

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００２−５１８４４４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５０４０９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／１３２９９２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５０８３４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５０６８７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０００／０５２０３４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５１８０９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／０８８１８１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／０４４１３３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００６−５０４７２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５３８３２６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／０９７６０７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／０４０５２７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００３−５０５００８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０９１７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２００４年，Vol.14，p.4639-4642

【文献】 European Journal of Medicinal Chemistry，２０１２年，Vol.49，p.229-238

【文献】 Synthetic Communications，１９９９年，Vol.29(8)，p.1317-1331

【文献】 薬学雑誌，１９５０年，Vol.70，p.261-263

【文献】 RN:1371789-14-8,1386825-26-8,1321793-72-9,1321772-62-6,1299457-43-4,1294568-99-2,1235686-10-8,1025828-66-3,847596-86-5,383168-68-1,382157-09-7,327988-51-2，Registry(STN)，２０１７年 ５月１０日

【文献】 Pharmaceutical Chemistry Journal，２０１２年，Vol.45(11)，p.655-659

【文献】 RN:328126-15-4,339005-10-6,349568-79-2,373373-41-2,373613-54-8,374606-62-9,391891-51-3,391891-52-4,476430-75-8,476430-91-8,8178189-87-0,817189-89-2,1235682-49-1，Registry(STN)，２０１７年 ４月２７日

【文献】 ChemMedChem，２０１０年，Vol.5(10)，p.1734-1748

【文献】 Heterocycles，２０１２年，Vol.84(1)，p.515-526

【文献】 Molecular Diversity，２００６年，Vol.10(3)，p.361-375

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０１／０４

Ｃ０７Ｄ ４０１／１０

Ｃ０７Ｄ ４０１／１２

Ｃ０７Ｄ ４０５／０４

Ｃ０７Ｄ ４０５／１２

Ｃ０７Ｄ ４０９／０４

Ｃ０７Ｄ ４０９／１４

Ｃ０７Ｄ ４１３／０４

Ｃ０７Ｄ ４１３／１２

Ｃ０７Ｄ ４１７／０４

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ｃ０７Ｄ ４９５／０４

Ｃ０７Ｄ ２１３／６５

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の構造を有する式（Ｉｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、それぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）またはＯ（酸素）であり、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

のＸ^１とＸ^３との間の点線は、Ｘ^１およびＸ^３が一緒に連結されることによる、場合により置換されていてもよい６員の単環式ヘテロアリールを示し、ただし、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３の原子価は、水素および場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から選択される置換基で満たされ、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、無電荷であり；
Ａは、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、場合により置換されていてもよいＣ_６−１０アリール（Ｃ_１−２アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｙは、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ^１は、水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり；及び
Ｒ^２及びＲ^２ａ１は、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_６−１０アリール（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）からなる群からそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している原子と一緒に、連結されて、場合により置換されていてもよい５員複素環又は場合により置換されていてもよい６員複素環を形成し、Ｒ^２ａ１は、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_６−１０アリール（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）からなる群から選択され；
置換基を特定せずに基が置換されていていると記載されている場合、該基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシルアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノ酸、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシアルキル、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、アジド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基、及び二置換アミノ基から個々に独立して選択される１又は複数の基によって置換されている。

【請求項2】

式（Ｉｃ）の前記

【化19】

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が、場合により置換されていてもよい

【化20】

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、場合により置換されていてもよい

【化21】

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、場合により置換されていてもよい

【化22】

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、および、場合により置換されていてもよい

【化23】

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からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

前記式（Ｉｃ）の化合物が、式（Ｉｄ）の化合物である、請求項１または２に記載の化合物

【化38】

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［式中、Ｒ^９ａ、Ｒ^１０ａおよびＲ^１１ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ_１−８アルキル）、および場合により置換されていてもよいＣ−カルボキシからなる群から選択される］。

【請求項4】

Ｒ^９ａが、水素、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、一置換アミノ、および二置換アミノからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^１０ａが、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、場合により置換されていてもよい６員のヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ_１−８アルキル）、および場合により置換されていてもよいＣ−カルボキシからなる群から選択される、請求項３または４に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^１１ａが、水素、ヒドロキシおよび場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルコキシからなる群から選択される、請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

式（Ｉｃ）のＡが、
場合により置換されていてもよいＣ_３−８単環式シクロアルキル、
場合により置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、
場合により置換されていてもよいＣ_６−１０アリール（Ｃ_１−２アルキル）、
場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいチアゾール、場合により置換されていてもよいフラン、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいピロール、場合により置換されていてもよいピリジン、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいピラジン、場合により置換されていてもよいオキサゾール、および場合により置換されていてもよいイソオキサゾールからなる群から選択される、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール；ならびに
場合により置換されていてもよい

【化39】

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、場合により置換されていてもよい

【化40】

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、および場合により置換されていてもよい

【化41】

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からなる群から選択される、場合により置換されていてもよい二環式ヘテロシクリル
からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

式（Ｉｃ）のＡが置換されている場合、Ａが、非置換Ｃ_１−４アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルフェニル、アルコキシアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、およびアミノアルキルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

式（Ｉｃ）のＡが、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいチアゾール、場合により置換されていてもよいフラン、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいピロール、場合により置換されていてもよいピリジン、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいピラジン、場合により置換されていてもよいオキサゾール、および場合により置換されていてもよいイソオキサゾールからなる群から選択される、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール；または場合により置換されていてもよい

【化42】

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、場合により置換されていてもよい

【化43】

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、および場合により置換されていてもよい

【化44】

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からなる群から選択される、場合により置換されていてもよい二環式ヘテロシクリルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

式（Ｉｃ）のＡが、場合により置換されていてもよいＣ_６−１０アリールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

式（Ｉｃ）のＡが、場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

前記フェニルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、フェノキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−メチル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−エチル−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミノ、Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−エチル−アミノ、アミノ、アルキルチオ、フェニル、イミダゾール、モルホリニル、ピラゾール、ピロリジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピロリジノン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−オキサジアゾール、−（ＣＨ_２）_１−２−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−ＮＨ_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_１−２−モルホリニル、−Ｏ（ＣＨ_２）_１−２−トリアゾール、−Ｏ（ＣＨ_２）_１−２−イミダゾール、

【化45】

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からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、請求項１１に記載の化合物。

【請求項13】

式（Ｉｃ）のＡが、場合により置換されていてもよいＣ_３−８単環式シクロアルキルまたは場合により置換されていてもよいＣ_６−１０アリール（Ｃ_１−２アルキル）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

式（Ｉｃ）のＹが置換されている場合、Ｙが、１つまたは複数のＲ^Ｂで置換されており、各Ｒ^Ｂが、シアノ、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ_２−４アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、場合により置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリール、場合により置換されていてもよい５員または６員のヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、アルコキシアルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換アシル、場合により置換されていてもよい−Ｃ−カルボキシ、場合により置換されていてもよい−Ｃ−アミド、スルホニル、カルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、および

【化46】

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からなる群から独立して選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項15】

式（Ｉｃ）のＹが、場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項16】

式（Ｉｃ）のＹが、置換フェニルである、請求項１５に記載の化合物。

【請求項17】

式（Ｉｃ）のＹが、二置換フェニルである、請求項１６に記載の化合物。

【請求項18】

式（Ｉｃ）のＹが、ジハロ置換フェニルである、請求項１７に記載の化合物。

【請求項19】

式（Ｉｃ）のＹが、場合により置換されていてもよい

【化47】

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；または場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいフラン、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいピロール、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいピラジン、場合により置換されていてもよいピリジン、場合により置換されていてもよいピラゾール、場合により置換されていてもよいオキサゾール、および場合により置換されていてもよいイソオキサゾールからなる群から選択される、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項20】

式（Ｉｃ）のＹが、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェン、場合により置換されていてもよいベンゾフラン、場合により置換されていてもよいインドール、場合により置換されていてもよいキノリン、場合により置換されていてもよいイソキノリン、場合により置換されていてもよいベンゾオキサゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイソオキサゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイソチアゾール、場合により置換されていてもよいベンゾチアゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイミダゾール、場合により置換されていてもよいベンゾトリアゾール、場合により置換されていてもよい１Ｈ−インダゾール、場合により置換されていてもよい２Ｈ−インダゾール、場合により置換されていてもよい

【化48】

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、場合により置換されていてもよい

【化49】

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、場合により置換されていてもよい

【化50】

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、場合により置換されていてもよい

【化51】

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、場合により置換されていてもよい

【化52】

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、場合により置換されていてもよい

【化53】

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、場合により置換されていてもよい

【化54】

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、および場合により置換されていてもよい

【化55】

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からなる群から選択される、場合により置換されていてもよい二環式ヘテロアリールである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項21】

式（Ｉｃ）のＹが、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェンである、請求項２０に記載の化合物。

【請求項22】

式（Ｉｃ）のＹが、場合により置換されていてもよい

【化56】

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である、請求項２１に記載の化合物。

【請求項23】

式（Ｉｃ）のＹが、非置換ベンゾチオフェンである、請求項２０または２１に記載の化合物。

【請求項24】

式（Ｉｃ）のＹが、置換ベンゾチオフェンである、請求項２０または２１に記載の化合物。

【請求項25】

前記ベンゾチオフェンが、ハロゲン、カルボニル、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、および一置換アミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、請求項２４に記載の化合物。

【請求項26】

前記置換ベンゾチオフェンが、

【化57】

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である、請求項２５に記載の化合物。

【請求項27】

Ｒ^１が水素である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項28】

Ｒ^１が非置換Ｃ_１−４アルキルである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項29】

Ｒ^２およびＲ^２ａ１の両方が水素である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項30】

Ｒ^２が水素であり、Ｒ^２ａ１が非置換Ｃ_１−４アルキルである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項31】

Ｒ^２が水素であり、Ｒ^２ａ１が置換Ｃ_１−４アルキルである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項32】

Ｒ^２が水素であり、Ｒ^２ａ１が、場合により置換されていてもよいＣ_６−１０アリール（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）、アルコキシアルキル、アミノアルキルもしくはヒドロキシアルキルであり；またはＲ^２ａ１が水素であり、Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよい５員のヘテロシクリルまたは場合により置換されていてもよい６員のヘテロシクリルを形成する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項33】

Ｒ^２が水素であり、Ｒ^２ａ１がヒドロキシである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項34】

【化92-1】

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【化92-2】

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【化92-3】

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またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項35】

【化93-1】

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【化93-2】

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【化93-3】

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【化93-4】

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【化93-5】

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【化93-6】

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【化93-7】

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【化93-8】

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【化93-9】

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【化93-10】

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【化93-11】

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【化93-12】

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【化93-13】

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【化93-14】

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【化93-15】

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【化93-16】

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【化93-17】

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【化93-18】

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【化93-19】

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【化93-20】

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【化93-21】

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【化93-22】

[この文献は図面を表示できません]

【化93-23】

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【化93-24】

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【化93-25】

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【化93-26】

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【化93-27】

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[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項36】

パラミクソウイルス感染症を寛解または治療するための、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。

【請求項37】

パラミクソウイルスの複製を阻害するための、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。

【請求項38】

前記パラミクソウイルスがヒト呼吸器合胞体ウイルスである、請求項３６または３７に記載の医薬組成物。

【請求項39】

前記パラミクソウイルスがヒト呼吸器合胞体ウイルスであり、前記化合物が、有効量の１つまたは複数の抗ＲＳＶ剤と組み合わせて使用される、請求項３６または３７に記載の医薬組成物。

【請求項40】

前記１つまたは複数の抗ＲＳＶ剤が、リバビリン、パリビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＡＬＮ−ＲＳＶ０１、ＢＭＳ−４３３７７１、ＲＦＩ−６４１、ＲＳＶ６０４、ＭＤＴ−６３７、ＢＴＡ９８８１、ＴＭＣ−３５３１２１、ＭＢＸ−３００およびＹＭ−５３４０３からなる群から選択される、請求項３９に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。より具体的には、本明細書は、医薬組成物と共に、新規な抗ウイルス化合物、及びその合成方法を開示する。更に本明細書は、１又は複数の小分子化合物を用いてパラミクソウイルスのウイルス感染症を寛解及び／又は治療する方法を開示する。

【背景技術】

【0002】

上気道及び下気道のウイルス感染症等の呼吸器ウイルス感染症は、毎年数百万人の主要死因となっている。上気道ウイルス感染症は、鼻、洞、咽頭、及び／又は喉頭に関わる。下気道ウイルス感染症は、気管、主気管支、及び肺を含む、声帯より下の呼吸器系に関わる。ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は気道感染症の一般的な原因である。ヒト乳幼児の最大６０％が生後１年以内にＲＳＶに感染する。子供及び成人もＲＳＶに感染し、これはしばしば下気道感染症として顕在化し、細気管支炎の合併症となることがある。ＲＳＶ感染症は乳幼児及び高齢患者で特に重度になり得る。ＲＳＶは、パラミクソウイルス科に分類されるマイナス一本鎖型ＲＮＡウイルスであり、この科には更に、ニューカッスル病、パラインフルエンザ、ムンプス（ｍｕｍｐｓ）、麻疹、及び犬ジステンパーを引き起こすウイルスが含まれる。

【発明の概要】

【0003】

本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。本明細書に開示されている別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0004】

本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、有効量の式（Ｉ）及び／若しくは式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくは上記の薬学的に許容される塩又は式（Ｉ）及び／若しくは式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくは上記の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物をパラミクソウイルスウイルス感染症に罹患している被験者に投与することを含み得る、パラミクソウイルスのウイルス感染症を寛解及び／又は治療する方法に関する。本明細書に記載されている別の実施形態は、パラミクソウイルスウイルス感染症を寛解及び／又は治療するための医薬の製造における式（Ｉ）及び／若しくは式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物又は上記の薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載されている更に別の実施形態は、パラミクソウイルスウイルス感染症の寛解及び／又は治療に用いることができる式（Ｉ）及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩に関する。本明細書に開示されている更に別の実施形態は、パラミクソウイルスに感染した細胞を有効量の式（Ｉ）及び／若しくは式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくは上記の薬学的に許容される塩又は式（Ｉ）及び／若しくは式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくは上記の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に接触させることを含み得る、パラミクソウイルスウイルス感染症を寛解及び／又は治療する方法に関する。本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、パラミクソウイルスに感染した細胞を有効量の式（Ｉ）及び／若しくは式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくは上記の薬学的に許容される塩又は式（Ｉ）及び／若しくは式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくは上記の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に接触させることを含み得る、パラミクソウイルスの複製を阻害する方法に関する。例えば、パラミクソウイルスウイルス感染症は、ヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス（呼吸器合胞体ウイルス感染症を含む）、メタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ニパーウイルス、麻疹、センダイウイルス、ムンプス、ヒトパラインフルエンザウイルス（ＨＰＩＶ−１、ＨＰＩＶ−２、ＨＰＩＶ−３、及びＨＰＩＶ−４
）、及び／又はメタニューモウイルスによって引き起こされ得る。

【0005】

本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、パラミクソウイルス感染症に罹患している被験者に、本明細書に記載されている１又は複数の薬剤と組み合わせた、有効量の本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み得る、パラミクソウイルス感染症を寛解及び／又は治療する方法に関する。本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、パラミクソウイルスに感染した細胞を、本明細書に記載の１又は複数の薬剤と組み合せた、有効量の本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物を含む医薬組成物に接触させることを含み得る、パラミクソウイルスウイルス感染症を寛解及び／又は治療する方法に関する。

【発明を実施するための形態】

【0006】

パラミクソウイルス科とは一本鎖ＲＮＡウイルスの科である。パラミクソウイルス科の複数の属にはヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス、及びメタニューモウイルスが含まれる。これらのウイルスは、汚染された呼吸の液滴又は媒介物との直接的な又は近い接触を介して人から人へと伝達され得る。ヘニパウイルスの種はヘンドラウイルス及びニパーウイルスを含む。モルビリウイルスの種は麻疹である。レスピロウイルスの種はセンダイウイルス並びにヒトパラインフルエンザウイルス１型及び３型を含み、ルブラウイルスの種は、ムンプスウイルス並びにヒトパラインフルエンザウイルス２型及び４型を含む。メタニューモウイルスの種はヒトメタニューモウイルスである。

【0007】

ニューモウイルスの種であるヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は呼吸器感染症を引き起こすことがあり、細気管支炎及び肺炎を伴うことがある。ＲＳＶ感染症の症状には、咳、くしゃみ、鼻水、発熱、食欲不振、及び喘鳴が含まれる。ＲＳＶは、世界の１歳未満の子供における細気管支炎及び肺炎の最も多い原因であり、より年長の子供及び成人における気管気管支炎の原因となることもある。米国では、毎年７５，０００〜１２５，０００人の乳幼児がＲＳＶで入院している。６５歳を超える成人では、推定１４，０００件の死亡及び１７７，０００件の入院がＲＳＶに起因している。

【0008】

ＲＳＶに感染した人の治療選択肢は現在限られている。細菌感染症の治療に通常処方される抗生物質、及び一般用医薬品はＲＳＶの治療に有効でない。重度の症例では、喘鳴等の症状のいくつかを軽減するためにアルブテロール等の噴霧化気管支拡張薬が処方され得る。ＲｅｓｐｉＧｒａｍ（登録商標）（ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、メドイミューン社（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）製、生後２４ヶ月未満の高リスクな子供に対して認可されている）、Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブ、メドイミューン社製、生後２４ヶ月未満の高リスクな子供に対して認可されている）、及びＶｉｒｚｏｌｅ（登録商標）（エアロゾルによるリバビリン、ＩＣＮファーマシューティカルズ社製）がＲＳＶの治療に認可されている。

【0009】

麻疹の症状としては、発熱、咳、鼻水、目の充血、及び全身発疹が含まれる。麻疹を有するいくつかの個体は肺炎、耳感染症、及び気管支炎を発症することがある。ムンプスは唾液腺を腫れさせる。ムンプスの症状としては、発熱、食欲不振、及び疲労が含まれる。個体はしばしば、３種混合ＭＭＲワクチン（麻疹、ムンプス、及び風疹）により麻疹及びムンプスに対して免疫化される。ヒトパラインフルエンザウイルスは４種類の血清型を含み、上気道及び下気道の感染症を引き起こし得る。ヒトパラインフルエンザウイルス１型
（ＨＰＩＶ−１）はクループに関連し得、ヒトパラインフルエンザウイルス３型（ＨＰＩＶ−３）は細気管支炎及び肺炎に関連し得る。アメリカ疾病管理予防センター（ＣＤＣ）によれば、ヒトパラインフルエンザウイルスに対するワクチンはない。

【0010】

定義
別に定義されていない限り、本明細書中で使用される全ての科学技術用語は当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書中で参照される全ての特許、出願、公開出願、及びその他の公開物は、特に断りのない限り、その全体が参照により援用される。本明細書中の用語に複数の定義がある場合、特に断りのない限り、このセクションにおける定義が優先される。

【0011】

本発明において、全ての「Ｒ」基、限定されるものではないが例えばＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６_、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５_、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、及びＲ^Ａは、示されている原子に結合させることができる置換基を表す。Ｒ基は置換されていてもよく、非置換であってもよい。２個の「Ｒ」基が「一緒になって（ｔａｋｅｎ ｔｏｇｅｔｈｅｒ）」と記載されている場合、Ｒ基及びそれらが結合している原子はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環を形成し得る。例えば、限定されるものではないが、ＮＲ^ａＲ^ｂ基のＲ^ａ及びＲ^ｂが「一緒になって」として示されている場合、これは、これらが互いに共有結合して環：

【0012】

【化1】

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を形成していることを意味する。更に、他の選択肢として、２個の「Ｒ」基がそれらが結合している原子と「一緒になって」環を形成すると記載されている場合、Ｒ基はそれ以前に定義されている変数又は置換基に限定されない。

【0013】

基が「場合により置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」と記載されている場合は常に、その基は、置換されていなくてもよく、記載されている置換基の１又は複数で置換されていてもよい。同様に、基が「置換されていない（非置換）又は置換されている」と説明されている時、置換されている場合、置換基は１又は複数の記載の置換基から選択され得る。置換基が記載されていない場合、記載されている「場合により置換されていてもよい」又は「置換（された）」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシルアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノ酸、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル０、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシアルキル、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、アジド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基、及び二置換アミノ基から個々に独立して選択される１又は複数の基によって置換されていてもよいことを意味する。

【0014】

本発明において、「Ｃ_ａ−Ｃ_ｂ」（式中、「ａ」及び「ｂ」は整数である）は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル基中の炭素原子の数又はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリシクリル（ｈｅｔｅｒｏａｌ
ｉｃｙｃｌｙｌ）基の環中の炭素原子の数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環、又はヘテロアリシクリルの環は「ａ」〜「ｂ」個（両端含む）の炭素原子を含み得る。したがって、例えば、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわちＣＨ_３−、ＣＨ_３ＣＨ_２−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２−、（ＣＨ_３）_２ＣＨ−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、及び（ＣＨ_３）_３Ｃ−を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアリシクリル基に関して「ａ」及び「ｂ」が指定されていない場合、これらの定義に説明されている最も広い範囲が想定されるべきである。

【0015】

本発明において、「アルキル」とは、完全に飽和した（二重又は三重結合のない）炭化水素基を含んでなる直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖を指す。アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書中で現れる場合常に、「１〜２０」等の数値範囲は、所与の範囲中の各整数を指し、例えば、「１〜２０個の炭素原子」とは、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、最大２０個の炭素原子からなり得ることを意味する。但し、本定義は、数値範囲が指定されていない場合の用語「アルキル」の出現も包含する）。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中サイズのアルキルでもあってもよい。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルでもあってもよい。化合物のアルキル基は「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」又は同様の表現で呼ばれ得る。例えば、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子があること、すなわちアルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択されることを示している。典型的なアルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれる。アルキル基は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。

【0016】

本発明において、「アルケニル」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖中に１又は複数の二重結合を含むアルキル基を指す。アルケニル基の例としてはアレニル、ビニルメチル、及びエテニルが含まれる。アルケニル基は置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。

【0017】

本発明において、「アルキニル」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖中に１又は複数の三重結合を含むアルキル基を指す。アルキニルの例としてはエチニル及びプロピニルが含まれる。アルキニル基は置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。

【0018】

本発明において、「シクロアルキル」とは、完全に飽和した（二重又は三重結合のない）単環式又は多環式の炭化水素環系を指す。２つ以上の環で構成される場合、環は縮合様式で一緒に連結されていてよい。シクロアルキル基は、環中に３〜１０個の原子又は環中に３〜８個の原子を含み得る。シクロアルキル基は置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。

【0019】

本発明において、「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの環中に１又は複数の二重結合を含む単環式又は多環式炭化水素環系を指し、但し、２つ以上ある場合、二重結合は全ての環で完全に非局在化したπ電子系を形成できない（そうでない場合、基は本明細書中で定義されるように「アリール」となる）。２つ以上の環で構成される場合、環は縮合様式で一緒に連結されてよい。シクロアルケニル基は置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。

【0020】

本発明において、「アリール」とは、全ての環中に完全に非局在化したπ電子系を有する炭素環式（全て炭素）の単環式又は多環式芳香族環系（２個の炭素環が化学結合を共有している縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は異なり得る。例えば、アリール基はＣ_６−Ｃ_１４アリール基、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、又はＣ_６アリール基であり得る。アリール基の例としては、限定されるものではないが、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが含まれる。アリール基は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。

【0021】

本発明において、「ヘテロアリール」とは、１又は複数の異種原子、すなわち炭素以外の元素、例えば、限定されるものではないが窒素、酸素、及び硫黄、を含む単環式又は多環式芳香族環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環中に４〜１４個の原子、環中に５〜１０個の原子、又は環中に５〜６個の原子を含み得る。更に、用語「ヘテロアリール」は、２個の環、例えば少なくとも１個のアリール環及び少なくとも１個のヘテロアリール環、又は少なくとも２個のヘテロアリール環が少なくとも１個の化学結合を共有している縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、限定されるものではないが、本明細書に記載されているもの及び以下のものが含まれる：フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソキサゾール、ベンゾイソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジン。ヘテロアリール基は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。

【0022】

本発明において、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」とは、３、４、５、６、７、８、９、１０、最大１８員の単環式、二環式、及び三環式の環系であって、炭素原子が１〜５個の異種原子と共に前記環系を構成している環系を指す。しかし、複素環は、完全に非局在化したπ電子系が全ての環に生じないように位置する１又は複数の不飽和結合を場合により含んでよい。異種原子とは、炭素以外の元素、例えば酸素、硫黄、及び窒素であるが、これらに限定されない。複素環は、１又は複数のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含んでよく、これによりラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメート等のオキソ系及びチオ系が定義に含まれる。２個以上の環で構成される場合、環は、縮合様式で一緒に結合していてよい。更に、ヘテロシクリル中の任意の窒素は四級化されていてよい。ヘテロシクリル又はヘテロアリシクリル基は置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例としては、限定されるものではないが、本明細書に記載されているもの及び以下のものが含まれる：１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、１，３−チアジナン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジン Ｎ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン
、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似物（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び３，４−メチレンジオキシフェニル）。

【0023】

本発明において、「アラルキル」及び「アリール（アルキル）」とは、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレン及びアリール基は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。例としては、限定されるものではないが、ベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキル、及びナフチルアルキルが含まれる。

【0024】

本発明において、「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリール（アルキル）」とは、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン及びヘテロアリール基は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。例としては、限定されるものではないが、２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソキサゾリルアルキル、イミダゾリルアルキル、及びそれらのベンゾ縮合類似体が含まれる。

【0025】

「ヘテロアリシクリル（アルキル）」及び「ヘテロシクリル（アルキル）」とは、低級アルキレン基を介して置換基として連結された複素環基又はヘテロアリシクリル基を指す。ヘテロアリシクリル（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロシクリルは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）、及び１，３−チアジナン−４−イル（メチル）が含まれる。

【0026】

「低級アルキレン基」とは、それらの末端炭素原子を介して分子フラグメントを連結するための結合を形成する直鎖−ＣＨ_２−テザリング基（ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）である。例としては、限定されるものではないが、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、及びブチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）が含まれる。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１又は複数の水素を「置換（された・されている）」の定義で列挙されている置換基に置き換えることにより置換することができる。

【0027】

本発明において、「アルコキシ」とは、式−ＯＲを指し、式中、Ｒは、本明細書中で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。アルコキシの非限定的なリストとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシが挙げられる。アルコキシは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。

【0028】

本発明において、「アシル」とは、カルボニル基を介して置換基として連結された水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが含まれる。アシルは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。

【0029】

本発明において、「アシルアルキル」とは、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたアシルを指す。例としては、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−及びヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（式中、ｎは１〜６の範囲の整数である）が含まれる。

【0030】

本発明において、「アルコキシアルキル」とは、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたアルコキシ基を指す。例としては、Ｃ_１−４アルキル−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−（式中、ｎは１〜６の範囲の整数である）が含まれる。

【0031】

本発明において、「アミノアルキル」とは、低級アルキレン基を介して置換基として連結された、場合により置換されていてもよいアミノ基を指す。例としては、Ｈ_２Ｎ（ＣＨ_２）_ｎ−（式中、ｎは１〜６の範囲の整数である）が含まれる。

【0032】

本発明において、「ヒドロキシアルキル」とは、水素原子の１又は複数がヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。ヒドロキシアルキル基の例としては、限定されるものではないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、及び２，２−ジヒドロキシエチルが含まれる。ヒドロキシアルキルは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。

【0033】

本発明において、「ハロアルキル」とは、水素原子の１又は複数がハロゲンで置換されたアルキル基（例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びトリハロアルキル）を指す。そのような基としては、限定されるものではないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロアルキル、クロロジフルオロアルキル、及び２−フルオロイソブチルが含まれる。ハロアルキルは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。

【0034】

本発明において、「ハロアルコキシ」とは、水素原子の１又は複数がハロゲンで置換されたアルコキシ基（例えば、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、及びトリハロアルコキシ）を指す。そのような基としては、限定されるものではないが、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロフルオロアルキル、クロロジフルオロアルコキシ、及び２−フルオロイソブトキシが含まれる。ハロアルコキシは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。

【0035】

「スルフェニル」基とは、「−ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。スルフェニルは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。

【0036】

「スルフィニル」基とは「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指し、式中、Ｒはスルフェニルに関して定義されたのと同じであってよい。スルフィニルは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。

【0037】

「スルホニル」基とは、「ＳＯ_２Ｒ」基を指し、式中、Ｒはスルフェニルに関して定義されたのと同じであってよい。スルホニルは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。

【0038】

「Ｏ−カルボキシ」基とは、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指し、式中、Ｒは、本明細書で定義されるような、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ−カルボキシは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。

【0039】

「エステル」及び「Ｃ−カルボキシ」という用語は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、ＲはＯ−カルボキシに関して定義されたのと同じであってよい。エステル及びＣ−カルボキシは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。

【0040】

「チオカルボニル」基とは、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されたのと同じであってよい。チオカルボニルは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。

【0041】

「トリハロメタンスルホニル」基とは、「Ｘ_３ＣＳＯ_２−」基を指し、各Ｘはハロゲンである。

【0042】

「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、「Ｘ_３ＣＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_Ａ）−」基を指し、式中、各Ｘはハロゲンであり、Ｒ_Ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。

【0043】

本発明において、「アミノ」という用語は−ＮＨ_２基を指す。

【0044】

本発明において、「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨ基を指す。

【0045】

「シアノ」基とは「−ＣＮ」基を指す。

【0046】

本発明において「アジド」という用語は−Ｎ_３基を指す。

【0047】

「イソシアナート」基とは「−ＮＣＯ」基を指す。

【0048】

「チオシアナート」基とは「−ＣＮＳ」基を指す。

【0049】

「イソチオシアナート」基とは「−ＮＣＳ」基を指す。

【0050】

「カルボニル」基とはＣ＝Ｏ基を指す。

【0051】

「Ｓ−スルホンアミド」基とは、「−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を指し、式中、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｓ−スルホンアミドは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。

【0052】

「Ｎ−スルホンアミド」基とは、「ＲＳＯ_２Ｎ（Ｒ_Ａ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲ_Ａは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−スルホンアミドは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。

【0053】

「Ｏ−カルバミル」基とは、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を指し、式中、Ｒ_Ａ
及びＲ_Ｂは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ−カルバミルは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。

【0054】

「Ｎ−カルバミル」基とは「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ａ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲ_Ａは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−カルバミルは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。

【0055】

「Ｏ−チオカルバミル」基とは、「−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を指し、式中、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ−チオカルバミルは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。

【0056】

「Ｎ−チオカルバミル」基とは、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ_Ａ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲ_Ａは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−チオカルバミルは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。

【0057】

「Ｃ−アミド」基とは、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を指し、式中、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｃ−アミドは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。

【0058】

「Ｎ−アミド」基とは、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ａ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲ_Ａは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−アミドは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。

【0059】

本発明において、「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素等の元素周期表の第７列の放射線安定原子のいずれかを意味する。

【0060】

本発明において、「−−−−−−−−」は特に断りのない限り単結合又は二重結合を意味する。

【0061】

置換基の数が特定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１又は複数の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は同じ又は異なるハロゲンの１又は複数を含み得る。別の例として、「Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシフェニル」は、１、２、又は３個の原子を含む同じ又は異なるアルコキシ基の１又は複数を含み得る。

【0062】

本発明において、任意の保護基、アミノ酸、及び他の化合物の略語は、特に断りのない限り、それらの通常の使用法、認識されている略語、又はIUPAC-IUB Commission on Bioc
hemical Nomenclature (Biochem. 11:942-944 (1972)参照)と一致する。

【0063】

本発明において、「アミノ酸」という用語は、任意のアミノ酸（標準的及び非標準的アミノ酸の両方）を指し、例えば、限定されるものではないがα−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、及びδ−アミノ酸が含まれる。好適なアミノ酸の例としては、限定されるものではないが、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、及びバリンが含まれる。好適なアミノ酸の更なる例としては、限定されるものではないが、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ベータ−アラニン、アルファ−エチル−グリシン、アルファ−プロピル−グリシン、及びノルロイシンが含まれる。本発明において、「アミノ酸」は更に、主鎖カルボン酸基がエステル基に変換されたアミノ酸を含む。

【0064】

本発明において、「保護基」という用語は、分子中の既存の基が望まれない化学反応を受けるのを防ぐために分子に加えられる任意の原子又は原子群を指す。保護基部分の例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed.
John Wiley & Sons, 1999及びJ.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973に記載されており、これらの両方を、好適な保護基を開示するという限定的な目的のために参照により援用する。保護基部分は、それらが特定の反応条件に安定であり且つ当該技術分野で公知の方法を用いて都合の良い段階で容易に除去できるように選択され得る。保護基の非限定的なリストとしては、ベンジル；置換ベンジル；アルキルカルボニル及びアルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル、又はイソブチリル）；アリールアルキルカルボニル及びアリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）；置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル）；置換エチルエーテル；置換ベンジルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、又はｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル（例えば、安息香酸エステル）；炭酸塩（例えば、炭酸メトキシメチル）；スルホン酸塩（例えば、トシラート又はメシラート）；非環式ケタール（例えば、ジメチルアセタール）；環状ケタール（例えば、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、及び本明細書に記載されているもの）；非環式アセタール；環状アセタール（例えば、本明細書に記載されているもの）；非環式ヘミアセタール；環状ヘミアセタール；環状ジチオケタール（例えば、１，３−ジチアン又は１，３−ジチオラン）；オルトエステル（例えば、本明細書に記載されているもの）及びトリアリールメチル基（例えば、トリチル；モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）；４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）；４，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）；及び本明細書に記載されているもの）が含まれる。

【0065】

「薬学的に許容される塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ
ｓａｌｔ）」という用語は、それが投与される生物に有意な刺激を生じさせず、化合物の生物学的活性及び特性を抑制しない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は化合物の酸付加塩である。医薬用の塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔ）は、化合物をハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸等の無機酸と反応させることにより得ることができる。医薬用の塩は更に、化合物を有機酸、例えば脂肪族又は芳香族のカルボン酸又はスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによっても得ることができる。医薬用の塩は更に、化合物を塩基と反応さ
せて塩、例えばアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、有機塩基の塩、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリジン等のアミノ酸との塩を形成させることによっても得ることができる。

【0066】

本願中、特に添付の特許請求の範囲で使用される用語及び語句並びにそのバリエーションは、特に断りのない限り、限定的ではなく開放型（ｏｐｅｎ ｅｎｄｅｄ）として解釈されるべきである。上記の例として、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「限定されるものではないが、〜を含む」等を意味すると読まれるべきであり；本明細書において、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、又は「を特徴とする」と同義であり、包括的又は開放型であり、記載されていない付加的な要素又は方法ステップを排除せず；「有する」という用語は、「少なくとも〜を有する」と解釈されるべきであり；「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という用語は、「限定されるものではないが、〜を含む」、「限定されるものではないが例えば〜」と解釈されるべきであり；「例」という用語は、説明中の項目の実例を提供するために使用され、その網羅的又は限定的なリストではなく；「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」のような用語及び同様な意味の語の使用は、特定の特徴が構造又は機能にとって決定的、必須、更には重要であることを意味するとして理解されるべきではなく、単に、特定の実施形態で使用されてもされなくてもよい代替的又は付加的特徴を強調することを意図している。更に、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「少なくとも〜を有する」又は「少なくとも〜を含む」という語句と同義に解釈されるべきである。プロセスの文脈で使用される場合、「含んでなる」という用語は、プロセスが少なくとも記載されているステップを含むが、付加的なステップも含み得ることを意味する。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「含んでなる」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも記載されている特徴又は構成要素を含むが、付加的な特徴又は構成要素も含み得ることを意味する。同様に、接続詞「及び」、「並びに」、「と」で連結された一群の項目は、それらの項目の全てがその集まりの中に存在することを要求するものとして読まれるべきでなく、むしろ、特に断りのない限り、「及び／又は」として読まれるべきである。同様に、接続詞「又は」、「若しくは」、「あるいは」で連結された一群の項目は、その群の中で相互に排他的であることを要求するものとして読まれるべきではなく、むしろ、特に断りのない限り、「及び／又は」として読まれるべきである。

【0067】

本明細書中におけるほぼ全ての複数形及び／又は単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈及び／又は応用に応じて適宜、複数形から単数形及び／又は単数形から複数形に翻訳することができる。明確にするために、種々の単数形／複数形の並べ替えが本明細書中に明示的に記載され得る。単数形は複数を排除しない。単一のプロセッサー又は他のユニットにより、請求項に記載されている複数の項目の機能が満たされてもよい。相互に異なる従属請求項中に特定の測定値が記載されているという単なる事実は、これらの測定値の組合せを有利に用いることができないことを示しているのではない。請求項中のあらゆる参照符号は範囲を限定するものと解釈されるべきでない。

【0068】

１又は複数のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物中、絶対的な立体化学がはっきりと示されていない場合、各中心は独立してＲ立体配置、Ｓ立体配置、又はその混合物のものであり得ると理解される。したがって、本明細書中に記載されている化合物は、鏡像異性的に純粋であるか、鏡像異性的に濃縮されているか、ラセミ混合物であるか、ジアステレオマー的に純粋であるか、ジアステレオマー的に濃縮されているか、立体異性体混合物であり得る。更に、Ｅ又はＺとして定義できる幾何異性体を生じさせる１又は
複数の二重結合を有する本明細書中に記載される任意の化合物中、各二重結合は独立してＥ、Ｚ、又はその混合物であり得ると理解される。

【0069】

同様に、記載されている任意の化合物に、全ての互変異性型も含まれることが意図されると理解される。

【0070】

本明細書に開示されている化合物が満たされていない原子価（ｖａｌｅｎｃｙ）を有する場合、原子価は水素又はその同位体、例えば水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）で満たされると理解される。

【0071】

本明細書に開示されている化合物は同位体で標識できると理解される。重水素等の同位体を用いた置換により、より大きな代謝安定性による特定の治療上の利点、例えば生体内半減期の延長又は必要な投与量の低減を実現することができる。化合物構造中に表されている各化学元素は前記元素の任意の同位体を含み得る。例えば、化合物構造中、水素原子が化合物中に存在すると理解されてもよく、明示的に開示されてもよい。水素原子が存在し得る化合物中の任意の位置で、水素原子は水素の任意の同位体、限定されるものではないが例えば水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）であり得る。したがって、本明細書中における化合物への参照は、本文で明確に否定されない限り、全ての潜在的な同位体形態を包含する。

【0072】

本明細書に記載されている方法及び組合せは、結晶形（化合物の元素組成が同じで異なる結晶充填配置を含む多形体としても知られる）、非晶相、塩、溶媒和物、及び水和物を含むと理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノール、又は同種のもの等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在する。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を含み、水、エタノール、又は同種のもの等の薬学的に許容される溶媒と結晶化プロセス中に形成され得る。溶媒が水である場合には水和物が形成され、あるいは、溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。更に、本明細書中で提供される化合物は、非溶媒和物形態及び溶媒和物形態で存在し得る。一般的に、本明細書中に提供される化合物及び方法の目的のためには、溶媒和物形態は非溶媒和物形態と等価であると見なされる。

【0073】

値の範囲が提供される場合、範囲の上限及び下限並びに上限と下限の間にある各値が実施形態に包含されると理解される。

【0074】

化合物
式（Ｉ）
本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する：

【0075】

【化2】

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式中：Ａは、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置
換されていてもよいアリール（Ｃ_１−２アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリルから選択することができ；Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＮＲ^３ａ３、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_２、又は−Ｃ（Ｒ^１ａ１）（Ｒ^１ａ２）−であり得；ＶはＮ又はＣＨであり得；ＥはＣ又はＮであり得；但し、ＥがＮである場合、Ｒ^２ａ１は存在せず；Ｚは、

【0076】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

から選択することができ；Ｙは、場合により置換されていてもよいアシルアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリルから選択することができ；Ｘ^２とＸ^３との間の−−−−−−−−は、Ｘ^２とＸ^３との間の単結合又は二重結合を表し；−−−−−−が二重結合である場合、Ｘ^１はＮＲ^３ａ１又はＣＲ^３ａ２Ｒ^６であり得、Ｘ^２はＮ（窒素）又はＣＲ^７ａ１であり得、Ｘ^３はＮ（窒素）又はＣＲ^４であり得；−−−−−−−−が単結合である場合、Ｘ^１はＮＲ^３ａ１又はＣＲ^３ａ２Ｒ^６であり得、Ｘ^２はＯ、ＮＲ^７、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣ（Ｒ^７ａ２）（Ｒ^７ａ３）であり得、Ｘ^３はＮＲ^４、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ^４Ｒ^８、又はＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）であり得；又はＸ^１、Ｘ^２、及びＸ^３は、それぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、又はＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ^１及びＸ^３が一緒に連結されて、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール及び場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルから選択される単環を形成してもよく；但し、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３の少なくとも１つは窒素原子を含んでなり、但し、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３の原子価はそれぞれ独立して水素及び場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルで満たされ；Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３は無電荷であり；Ｌ^１は、−Ｃ（Ｒ^１７）_２−、−Ｃ（Ｒ^１８）_２Ｃ（Ｒ^１８ａ１）_２−、−Ｃ（Ｒ^１８ａ２）＝Ｃ（Ｒ^１８ａ３）−、又は−Ｃ（Ｒ^１９）_２Ｎ（Ｒ^１９ａ１）−であり得；Ｌ^２は、−Ｃ（Ｒ^２０）_２−、−Ｎ（Ｒ^２１）−、Ｓ、又はＯであり得；各Ｌ^３は、独立して、−Ｃ（Ｒ^２２）_２−、−Ｃ（Ｒ^２３）_２Ｃ（Ｒ^２３ａ１）_２−、又は−Ｃ（Ｒ^２３ａ２）＝Ｃ（Ｒ^２３ａ３）−であり得；但し、Ｌ^１が−Ｃ（Ｒ^１９）_２Ｎ（Ｒ^１９ａ１）−である場合、Ｌ^２は−Ｃ（Ｒ^２０）_２−であり；Ｒ^１は水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得；Ｒ^１ａ１及びＲ^１ａ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得；Ｒ^２及びＲ^２ａ１は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）から選択され得；又はＲ^１及びＲ^２は、それらが結合している原子と一緒に、連結されて、場合により置換されていてもよい５員複素環又は場合により置換されていてもよい６員複素環を形成してもよく；Ｒ^２ａ１は、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されて
いてもよいアリール（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）から選択することができ；Ｒ^３ａ１、Ｒ^３ａ２、及びＲ^３ａ３は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得；Ｒ^４は、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）、ハロ（Ｃ_１−８アルキル）、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、及びシアノから選択することができ；Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^７ａ１は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得；Ｒ^７ａ２及びＲ^７ａ３は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得；Ｒ^８は、水素又は場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり得；Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、及びＲ^１６は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得；又はＲ^９及びＲ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４、並びにＲ^１５及びＲ^１６は、それぞれ独立して、一緒になって場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよく；各Ｒ^１７、各Ｒ^１８、各Ｒ^１８ａ１、Ｒ^１８ａ２、Ｒ^１８ａ３、各Ｒ^１９、Ｒ^１９ａ１、各Ｒ^２０、Ｒ^２１、各Ｒ^２２、各Ｒ^２３、各Ｒ^２３ａ１、Ｒ^２３ａ２、及びＲ^２３ａ３は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。

【0077】

いくつかの実施形態では、Ｘ^２とＸ^３との間の−−−−−−は二重結合であり得、Ｘ^２はＮ（窒素）又はＣＲ^７ａ１であり得、Ｘ^３はＮ（窒素）又はＣＲ^４であり得る。別の実施形態では、Ｘ^２とＸ^３との間の−−−−−−は単結合であり得、Ｘ^２は、Ｏ、ＮＲ^７、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣ（Ｒ^７ａ２）（Ｒ^７ａ３）であり得、Ｘ^３は、ＮＲ^４、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ^４Ｒ^８、又はＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）であり得る。更に別の実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３は、それぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、又はＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ^１及びＸ^３が一緒に連結されて、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール及び場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルから選択される単環を形成してよく；但し、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３の少なくとも１つは窒素原子を含んでなり；但し、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３の原子価は、それぞれ独立して、水素及び場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルから選択される置換基で満たされ得；Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３は無電荷である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３の原子価は、それぞれ独立して、水素及び非置換Ｃ_１−４アルキル（ＣＨ_３等）から選択される置換基で満たされ得る。

【0078】

いくつかの実施形態では、ＷはＯ（酸素）であり得る。別の実施形態では、ＷはＳ（硫黄）であり得る。更に別の実施形態では、ＷはＣ＝Ｏであり得る。更に別の実施形態では、ＷはＣ＝Ｓであり得る。いくつかの実施形態では、ＷはＳ＝Ｏであり得る。別の実施形態では、ＷはＳ（＝Ｏ）_２であり得る。更に別の実施形態では、Ｗは−Ｃ（Ｒ^１ａ１）（Ｒ^１ａ２）−であり得る。更に別の実施形態では、ＷはＮＲ^３ａ３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａ１及びＲ^１ａ２の両方が水素であり得る。別の実施形態では、Ｒ^１ａ１及びＲ^１ａ２の少なくとも一方が水素であり得、Ｒ^１ａ１及びＲ^１ａ２の他方がヒドロキシ又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｗは−ＣＨ_２−であり得る。別の実施形態では、ＷはＮＨであり得る。更に別の実施形態では、Ｗは
ＮＲ^３ａ３（式中、Ｒ^３ａ３は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る）であり得る。

【0079】

いくつかの実施形態では、ＶはＮ（窒素）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｖ−Ｒ^１はＮＨであり得る。別の実施形態では、Ｖ−Ｒ^１はＮＲ^１（式中、Ｒ^１は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る）であり得る。いくつかの実施形態では、ＶはＣＨであり得る。いくつかの実施形態では、Ｖ−Ｒ^１はＣＨ_２であり得る。別の実施形態では、Ｖ−Ｒ^１はＣＨＲ^１（式中、Ｒ^１は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る）であり得る。

【0080】

いくつかの実施形態では、ＥはＣであり得る。いくつかの実施形態では、ＥがＣである場合、Ｒ^２ａ１及びＲ^２の少なくとも一方は水素であり得、Ｒ^２ａ１及びＲ^２のもう一方はヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、又は場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、ＥがＣである場合、Ｒ^２ａ１及びＲ^２の少なくとも一方は水素であり得、Ｒ^２ａ１及びＲ^２のもう一方は非置換Ｃ_１−４アルキル又は場合により置換されていてもよいベンジルであり得る。いくつかの実施形態では、ＥＲ^２Ｒ^２ａ１はＣＨ_２であり得る。いくつかの実施形態では、ＥはＮであり得、但し、Ｒ^２ａ１は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｅ−Ｒ^２はＮＨであり得る。別の実施形態では、Ｅ−Ｒ^２はＮＲ^２（式中、Ｒ^２はヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、又は場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６アルキル）であり得る）であり得る。例えば、ＥはＮＣＨ_３、ＮＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＣＨＣＨ_３ＣＨ_３であり得る。

【0081】

いくつかの実施形態では、

【0082】

【化4】

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は、

【0083】

【化5】

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から選択することができる。本段落の実施形態のいずれにおいても、Ｒ^１は水素であり得る。本段落の実施形態のいずれにおいても、Ｒ^１は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。本段落の実施形態のいずれにおいても、Ｒ^２及びＲ^２ａ１の両方が水素であり得る。本段落の実施形態のいずれにおいても、Ｒ^２は水素であり得、Ｒ^２ａ１は非置換Ｃ_１−４アルキル、置換Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、又は場合により置換されていてもよいベンジ
ルであり得る。本段落の実施形態のいずれにおいても、Ｒ^２ａ１は水素であり得、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよい５員ヘテロシクリル又は場合により置換されていてもよい６員ヘテロシクリルを形成してよい。

【0084】

式（Ｉａ）
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は式（Ｉａ）で表すことができる：

【0085】

【化6】

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【0086】

式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｘ^２とＸ^３との間の−−−−−−−−は二重結合を表し、

【0087】

【化7】

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は

【0088】

【化8】

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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３は、それぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、又はＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ^１及びＸ^３が一緒に連結されて、構造

【0089】

【化9】

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を有する、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール及び場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルから選択される単環を形成してよく；但し、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３の少なくとも１つは窒素原子を含んでなり；但し、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３の原子価は、それぞれ独立して、水素及び場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルから選択される置換基で満たされ得；Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３は無電荷である。本段落の実施形態のいずれにおいても、ＷはＣ（＝Ｏ）であり得、ＶはＮ（窒素）であり得る。
本段落の実施形態いずれにおいても、ＷはＣ（＝Ｓ）であり得、ＶはＮ（窒素）であり得る。

【0090】

いくつかの実施形態では、Ｘ^２とＸ^３との間の−−−−−−は二重結合であり得、Ｘ^１はＮＲ^３ａ１であり得、Ｘ^２はＮ（窒素）であり得、Ｘ^３はＣＲ^４であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ^２とＸ^３との間の−−−−−−−−は二重結合であり得、Ｘ^１はＮＨであり得、Ｘ^２はＮであり得、Ｘ^３はＣＨであり得る。別の実施形態では、Ｘ^２とＸ^３との間の−−−−−−−−は二重結合であり得、Ｘ^１はＮＲ^３ａ１であり得、Ｘ^２はＮであり得、Ｘ^３はＣＲ^４であり得、式中、Ｒ^３ａ１は水素又は非置換Ｃ_１−６アルキルであり得、Ｒ^４は非置換Ｃ_１−６アルキルであり得る。更に別の実施形態では、Ｘ^２とＸ^３との間の−−−−−−−−は二重結合であり得、Ｘ^１はＮＲ^３ａ１であり得、Ｘ^２はＮであり得、Ｘ^３はＣＲ^４であり得、式中、Ｒ^３ａ１は水素又は非置換Ｃ_１−６アルキルであり得、Ｒ^４はシアノ、場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（例えば、シアノ置換Ｃ_１−６アルキル）、非置換Ｃ_２−４アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_２−４アルキニル、非置換Ｃ_３−６シクロアルキル、非置換Ｃ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−４アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ_１−４アルキル）、非置換Ｃ_１−４アルコキシアルキル ハロ（Ｃ_１−４アルキル）、場合により置換されていてもよいフェニル、又は場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり得る。更に別の実施形態では、Ｘ^２とＸ^３との間の−−−−−−−−は二重結合であり得、Ｘ^１はＮＲ^３ａ１であり得、Ｘ^２はＮであり得、Ｘ^３はＣＲ^４であり得、式中、Ｒ^４は水素又は非置換Ｃ_１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ^２とＸ^３との間の−−−−−−−−は二重結合であり得、Ｘ^１はＮＲ^３ａ１であり得、Ｘ^２はＣＲ^７ａ１であり得、Ｘ^３はＣＲ^４であり得、例えばＸ^１はＮＨであり得、Ｘ^２はＣＨであり得、Ｘ^３はＣＨであり得る。

【0091】

式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｘ^２とＸ^３との間の−−−−−−−−は単結合を表し、

【0092】

【化10】

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は

【0093】

【化11】

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であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３はそれぞれ独立してＣ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、又はＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ^１及びＸ^３が一緒に連結されて、構造

【0094】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール及び場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルから選択される単環を形成してよく；但し、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３の少なくとも１つは窒素原子を含んでなり；但し、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３の原子価は、それぞれ独立して、水素及び場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルから選択される置換基で満たされ得；Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３は無電荷である。本段落の実施形態のいずれにおいても、ＷはＣ（＝Ｏ）であり得、ＶはＮ（窒素）であり得、ＥはＣ（炭素）であり得る。

【0095】

いくつかの実施形態では、Ｘ^２とＸ^３との間の−−−−−−−−は単結合であり得、Ｘ^１はＮＨであり得、Ｘ^２はＮＨであり得、Ｘ^３はＣＨ_２であり得る。別の実施形態では、Ｘ^２とＸ^３との間の−−−−−−−−は単結合であり得、Ｘ^１はＮＨであり得、Ｘ^２はＣＨ_２であり得、Ｘ^３はＣＨＲ^４であり得、式中、Ｒ^４はＨ、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、又はＣ_１−４アルコキシアルキルであり得る。更に別の実施形態では、Ｘ^２とＸ^３との間の−−−−−−−−は単結合であり得、Ｘ^１はＮＲ^３ａ１であり得、Ｘ^２はＯであり得、Ｘ^３はＣＨ_２であり得、ここで、Ｒ^３ａ１は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。更に別の実施形態では、Ｘ^２とＸ^３との間の−−−−−−−−は単結合であり得、Ｘ^１はＮＨであり得、Ｘ^２はＮＲ^７であり得、Ｘ^３はＣ（＝Ｏ）であり得、式中、Ｒ^７は水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ^２とＸ^３との間の−−−−−−−−は単結合であり得、Ｘ^１はＮＲ^３ａ１であり得、Ｘ^２はＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ^３はＮＲ^４であり得、式中、Ｒ^３ａ１は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得、Ｒ^４は非置換Ｃ_１−４アルキル又はアルコキシアルキルであり得る。別の実施形態では、Ｘ^２とＸ^３との間の−−−−−−−−は単結合であり得、Ｘ^１はＮＨであり得、Ｘ^２はＣＨ_２であり得、Ｘ^３はＣ（＝Ｏ）であり得る。

【0096】

式（Ｉｂ）
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）で表すことができる：

【0097】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

【0098】

式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^３ａ１は水素であり得る。式（Ｉｂ）の別の実施形態では、Ｒ^３ａ１は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。

【0099】

式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^４は、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、チオフェニル又はピリジニル）、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいＣ_３−
６シクロアルキル（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６アルキル）（例えば、ベンジル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）、ハロ（Ｃ_１−８アルキル）、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、及びシアノから選択され得る。

【0100】

式（Ｉｃ）
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｃ）で表すことができる：

【0101】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｘ^１とＸ^３との間の点線の曲線は、Ｘ^１及びＸ^３が一緒に連結されることによる、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール及び場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルから選択される単環を示し；Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３は、それぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、又はＣ（＝Ｏ）であり得；但し、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３の少なくとも１つは窒素原子を含んでなり；但し、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３の原子価は、それぞれ独立して、水素及び場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルから選択される置換基で満たされ得；Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３は無電荷である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３の原子価は、それぞれ独立して、水素及び非置換Ｃ_１−４アルキルから選択される置換基で満たされ得る。いくつかの実施形態では、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３の原子価は、それぞれ独立して、水素又はメチルで満たされ得る。

【0102】

式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、単環は、場合により置換されていてもよい５員ヘテロアリールであり得る。式（Ｉｃ）の別の実施形態では、単環は、場合により置換されていてもよい５員ヘテロシクリルであり得る。式（Ｉｃ）の更に別の実施形態では、単環は、場合により置換されていてもよい６員ヘテロアリールであり得る。式（Ｉｃ）の更に別の実施形態では、単環は場合により置換されていてもよい６員ヘテロシクリルであり得る。

【0103】

式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｘ^１はＣであり得、Ｘ^２はＮであり得、Ｘ^３はＣであり得る。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｘ^１がＣである場合、Ｘ^２はＮであり得、Ｘ^３はＣであり得、単環は場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール環であり得る。式（Ｉｃ）の別の実施形態では、Ｘ^１がＣであり得る場合、Ｘ^２はＮであり得、Ｘ^３はＣであり得、単環は、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルであり得る。

【0104】

式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｘ^１がＣであり得る場合、Ｘ^２はＮであり得、Ｘ^３はＣであり得、単環は、

【0105】

【化15】

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から選択され得；式中、Ｒ^ａ４及びＲ^ａ５は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ_１−６アルキルであり得る。

【0106】

式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｘ^１がＣであり得る場合、Ｘ^２はＮであり得、Ｘ^３はＣであり得、単環は、

【0107】

【化16】

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から選択され得；式中、Ｒ^６ａ１、Ｒ^６ａ２、及びＲ^６ａ３は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ_１−６アルキルであり得る。

【0108】

式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｘ^１はＮであり得、Ｘ^２はＮであり得、Ｘ^３は
Ｃであり得る。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｘ^１がＮであり得る場合、Ｘ^２はＮであり得、Ｘ^３はＣであり得、単環は、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール環であり得る。式（Ｉｃ）の別の実施形態では、Ｘ^１がＮであり得る場合、Ｘ^２はＮであり得、Ｘ^３はＣであり得、単環は、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリル環であり得る。

【0109】

式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｘ^１がＮであり得る場合、Ｘ^２はＮであり得、Ｘ^３はＣであり得、単環は、

【0110】

【化17】

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から選択され得る。

【0111】

式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｘ^１はＮであり得、Ｘ^２はＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ^３はＮであり得る。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｘ^１がＮであり得る場合、Ｘ^２はＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ^３はＮであり得、単環は、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール環であり得る。式（Ｉｃ）の別の実施形態では、Ｘ^１がＮであり得る場合、Ｘ^２はＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ^３はＮであり得、単環は、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルであり得る。

【0112】

式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｘ^１がＮであり得る時、Ｘ^２はＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ^３はＮであり得、単環は、

【0113】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され得る。

【0114】

式（Ｉｄ）
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｄ）で表すことができる：

【0115】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^９ａ、Ｒ^１０ａ、及びＲ^１１ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ_１−８アルキル）、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいＣ−カルボキシから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^９ａ、Ｒ^１０ａ、及びＲ^１１ａの少なくとも１つはＣ_１−４アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^９ａはＣ_１−４アルコキシであり得、Ｒ^１０ａ及びＲ^１１ａは両方とも水素であり得る。

【0116】

式（Ｉｅ）
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｅ）で表すことができる：

【0117】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

【0118】

式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｘ^１はＮＲ^３ａ１であり得、Ｘ^２はＮＲ^７であり得、Ｘ^３はＣＲ^４Ｒ^８であり得る。式（Ｉｅ）の別の実施形態では、Ｘ^１はＮＲ^３ａ１であり得、Ｘ^２はＣＲ^７ａ２Ｒ^７ａ３であり得、Ｘ^３はＣＲ^４Ｒ^８であり得る。式（Ｉｅ）の更に別の実施形態では、Ｘ^１はＮＲ^３ａ１であり得、Ｘ^２はＯであり得、Ｘ^３はＣＲ^４Ｒ^８であり得る。本段落の実施形態を含むいくつかの実施形態では、Ｒ^８は水素であり得る。本段落の実施形態を含む別の実施形態では、Ｒ^８は場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり得る。本段落の実施形態を含むいくつかの実施形態では、Ｒ^８は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。

【0119】

式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｘ^１はＮＲ^３ａ１であり得、Ｘ^２はＮＲ^７であり得、Ｘ^３はＣ（＝Ｏ）であり得る。式（Ｉｅ）の別の実施形態では、Ｘ^１はＮＲ^３ａ１であり得、Ｘ^２はＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ^３はＮＲ^４であり得る。式（Ｉｅ）の更に別の実施形態では、Ｘ^１はＮＲ^３ａ１であり得、Ｘ^２はＣＲ^７ａ２Ｒ^７ａ３であり得、Ｘ^３はＣ（＝Ｏ）であり得る。式（Ｉｅ）の更に別の実施形態では、Ｘ^１はＮＲ^３ａ１であり得
、Ｘ^２はＮＲ^７であり得、Ｘ^３はＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）であり得る。

【0120】

式（Ｉｆ）
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｆ）で表すことができる：

【0121】

【化21】

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式中、Ｗは、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、Ｃ＝Ｓ、ＮＲ^３ａ３、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_２、又は−Ｃ（Ｒ^１ａ１）（Ｒ^１ａ２）−であり得、ＶはＮ又はＣＨであり得る。

【0122】

式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^３ａ１は水素であり得る。式（Ｉｆ）の別の実施形態では、Ｒ^３ａ１は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。

【0123】

式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^４は、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、チオフェニル又はピリジニル）、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６アルキル）（例えば、ベンジル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）、ハロ（Ｃ_１−８アルキル）、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、及びシアノから選択することができる。

【0124】

式（Ｉｇ）及び（Ｉｈ）
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｇ）又は式（Ｉｈ）で表すことができる：

【0125】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【0126】

いくつかの実施形態では、式（Ｉｇ）又は式（Ｉｈ）のＷはＣ（＝Ｏ）であり得る。

【0127】

いくつかの実施形態では、式（Ｉｇ）又は式（Ｉｈ）のＶはＮ（窒素）であり得る。

【0128】

いくつかの実施形態では、式（Ｉｇ）又は式（Ｉｈ）のＸ^１はＮＲ^３ａ１、例えばＮＨであり得る。

【0129】

式（Ｉｇ）及び（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｌ^１は、−Ｃ（Ｒ^１８）_２Ｃ（Ｒ^１８ａ１）_２−であり得、Ｌ^２は−Ｃ（Ｒ^２０）_２−であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌ^１は−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり得、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であり得る。式（Ｉｇ）及び（Ｉｈ）の別の実施形態では、Ｌ^１は−Ｃ（Ｒ^１７）_２−であり得、Ｌ^２は−Ｃ（Ｒ^２０）_２−であり得、例えば、Ｌ^１は−ＣＨ_２−であり得、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であり得る。式（Ｉｇ）及び（Ｉｈ）の更に別の実施形態では、Ｌ^１は−Ｃ（Ｒ^１８）_２Ｃ（Ｒ^１８ａ１）_２−であり得、Ｌ^２は、−Ｎ（Ｒ^２１）−、Ｓ、及びＯから選択することができる。いくつかの実施形態では、Ｌ^１は−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり得、Ｌ^２は−ＮＨ−であり得る。別の実施形態では、Ｌ^１は−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり得、Ｌ^２は−Ｏ−であり得る。更に別の実施形態では、Ｌ^１は−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり得、Ｌ^２は−Ｓ−であり得る。式（Ｉｇ）及び（Ｉｈ）の更に別の実施形態では、Ｌ^１は−Ｃ（Ｒ^１９）_２Ｎ（Ｒ^１９ａ１）−であり得、Ｌ^２は−Ｃ（Ｒ^２０）_２−であり得る（例えば、Ｌ^１は−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−であり得、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であり得る）。

【0130】

式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいアリールを形成してよい。例えば、場合により置換されていてもよいフェニルは、１又は複数回置換されていてよい。式（Ｉｇ）の別の実施形態では、場合により置換されていてもよいアリールは非置換アリールであり得る。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいヘテロアリールを形成してよい。式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してよい。

【0131】

式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１３及びＲ^１４は、それぞれ、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいアリールを形成してよい。例えば、場合により置換されていてもよいフェニルは１又は複数回置換されてよい。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいアリール（例えばフェニル）は、ハロ、アルキル、及びアルコキシから選択される１又は複数の置換基で置換されていてよい。別の実施形態では、場合により置換されていてもよいアリールは非置換アリールであり得る。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１３及びＲ^１４は、それぞれ、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいヘテロアリールを形成してよい。場合により置換されていてもよいヘテロアリールの好適な例としては、限定されるものではないが、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェン、又は場合により置換されていてもよいインドールが含まれる。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいヘテロアリールは、ハロ、アルキル、及びアルコキシから選択される１又は複数の置換基で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは非置換であってよい。式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１３及びＲ^１４は、それぞれ、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してよい。

【0132】

式（Ｉｉ）及び（Ｉｊ）
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｉ）又は式（Ｉｊ）で表すことができる：

【0133】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【0134】

いくつかの実施形態では、式（Ｉｉ）又は式（Ｉｊ）のＷはＣ（＝Ｏ）であり得る。

【0135】

いくつかの実施形態では、式（Ｉｉ）又は式（Ｉｊ）のＶはＮ（窒素）であり得る。

【0136】

いくつかの実施形態では、式（Ｉｉ）又は式（Ｉｊ）のＸ^１はＮＲ^３ａ１、例えばＮＨであり得る。

【0137】

式（Ｉｉ）又は式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｌ^３は−Ｃ（Ｒ^２２）_２−、例えば、−ＣＨ_２−であり得る。

【0138】

式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１及びＲ^１２は、それぞれ、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいアリールを形成してよい。例えば、場合により置換されていてもよいフェニルは１又は複数回置換されてよい。別の実施形態では、場合により置換されていてもよいアリールは非置換アリールであり得る。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１及びＲ^１２は、それぞれ、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいヘテロアリールを形成してよい。式（Ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１及びＲ^１２は、それぞれ、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してよい。

【0139】

式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１５及びＲ^１６は、それぞれ、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいアリール形成してよい。例えば、場合により置換されていてもよいフェニルは１又は複数回置換されていてよい。いくつかの実施形態では、置換されていてもよいアリール（例えばフェニル）は、ハロ、アルキル、及びアルコキシから選択される１又は複数の置換基で置換されていてよい。別の実施形態では、場合により置換されていてもよいアリールは非置換アリールであり
得る。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１５及びＲ^１６は、それぞれ、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいヘテロアリールを形成してよい。場合により置換されていてもよいヘテロアリールの好適な例としては、限定されるものではないが、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェン、又は場合により置換されていてもよいインドールが含まれる。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいヘテロアリールは、ハロ、アルキル、及びアルコキシから選択される１又は複数の置換基で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは非置換であってよい。式（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１５及びＲ^１６は、それぞれ、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してよい。

【0140】

式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、及び／（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は水素であり得る。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、及び／（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。

【0141】

式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、及び／（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^２及びＲ^２ａ１の両方が水素であり得る。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、及び／（Ｉｊ）の別の実施形態では、Ｒ^２は水素であり得、Ｒ^２ａ１は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、及び／（Ｉｊ）の更に別の実施形態では、Ｒ^２は水素であり得、Ｒ^２ａ１は置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、及び／（Ｉｊ）の更に別の実施形態では、Ｒ^２は水素であり得、Ｒ^２ａ１は場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６アルキル）又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）であり得る。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、及び／（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は水素であり得、Ｒ^２ａ１はアルコキシアルキル、アミノアルキル、又はヒドロキシアルキルであり得る。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、及び／（Ｉｊ）の別の実施形態では、Ｒ^２は水素であり得、Ｒ^２ａ１はヒドロキシであり得る。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、及び／（Ｉｊ）の更に別の実施形態では、Ｒ^２ａ１は水素であり得、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよい５員ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル）又は場合により置換されていてもよい６員ヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル）を形成してよい。

【0142】

いくつかの実施形態では、Ａは置換されていてよい。別の実施形態では、Ａは非置換であってよい。

【0143】

いくつかの実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよいアリールであり得る。例えば、Ａは、場合により置換されていてもよいフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは、パラ置換フェニル、メタ置換フェニル、又はオルト置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは、二置換フェニルであり得る。例えば、Ａは、３，４−置換フェニル、例えば、

【0144】

【化24】

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であり得る。いくつかの実施形態では、Ａは、更に３個の置換基で置換された置換フェニルであり得る。別の実施形態では、Ａは非置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよいナフチルであり得る。

【0145】

いくつかの実施形態では、限定されるものではないが、Ａは、非置換Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、場合により置換されていてもよいハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミン、スルフェニル、アルキョキシアルキル（ａｌｋｙｏｘｙａｌｋｙｌ）、アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、及びアミノアルキルから選択される１又は複数の置換基で置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシは更に置換されていてもよく、例えばＣ_１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｃ−アミド、アミノ、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、及びアミノ酸から選択される置換基で更に置換されていてよい。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいハロアルコキシは更に置換されていてもよく、例えばＣ_１−４アルコキシで更に置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいヘテロアリールは更に置換されていてもよく、例えばＣ_１−４アルキルで更に置換されていてもよい。

【0146】

好適な置換基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチル）、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ブトキシ（ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びｔ−ブトキシ）、フェノキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−メチル−アミン、Ｎ，Ｎ−ジ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−エチル−アミノ、アミノ、アルキルチオ（例えばＣＨ_３ＣＨ_２Ｓ−）、フェニル、イミダゾール、モルホリニル、ピラゾール、ピロリジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピロリジノン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−オキサジアゾール、−（ＣＨ_２）_１−２−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−ＮＨ_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_１−２−モルホリニル、−Ｏ（ＣＨ_２）_１−２−トリアゾール、−Ｏ（ＣＨ_２）_１−２−イミダゾール、

【0147】

【化25】

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が含まれる。

【0148】

いくつかの実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよいシクロアルキルであり得る。場合により置換されていてもよいシクロアルキルの好適な例としては、限定されるものではないが、場合により置換されていてもよいシクロヘキシル及び場合により置換されていてもよいシクロヘプチルが含まれる。別の実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、例えば場合により置換されていてもよいシクロヘキセニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよい二環式シクロアルケニル、例えば

【0149】

【化26】

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であり得る。

【0150】

いくつかの実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−２アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよいベンジルであり得る。

【0151】

いくつかの実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよい単環式５員ヘテロアリールであり得る。別の実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよい単環式６員ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよい二環式ヘテロアリールであり得る。

【0152】

いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいヘテロアリールは、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいチアゾール、場合により置換されていてもよいフラン、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいピロール、場合により置換されていてもよいピリジン、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいピラジン、場合により置換されていてもよいキノロン、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいオキサゾール、及び場合により置換されていてもよいイソキサゾールから選択することができる。いくつかの実施形態では、Ａは、場合に
より置換されていてもよいチオフェンであり得る。別の実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよいチアゾールであり得る。更に別の実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよいピリジンであり得る。更に別の実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよいピリミジンであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよいピラジンであり得る。別の実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよいイミダゾールであり得る。

【0153】

いくつかの実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、例えば、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリル又は場合により置換されていてもよい二環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよい

【0154】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。別の実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよい

【0155】

【化28】

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であり得る。更に別の実施形態では、Ａは、場合により置換されていてもよい

【0156】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。

【0157】

いくつかの実施形態では、Ａは、１又は複数のＲ^Ａで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、１個のＲ^Ａが存在し得る。いくつかの実施形態では、２個のＲ^Ａが存在し得る。いくつかの実施形態では、３個のＲ^Ａが存在し得る。いくつかの実施形態では、４個以上のＲ^Ａが存在し得る。２個以上のＲ^Ａが存在する場合、２個以上のＲ^Ａは同じであってもよく、あるいは、２個以上のＲ^Ａは異なってもよい。いくつかの実施形態では、少なくとも２個のＲ^Ａは同じであってよい。いくつかの実施形態では、少なくとも２個のＲ^Ａは異なってよい。いくつかの実施形態では、全てのＲ^Ａが同じであってよい。別の実施形態では、全てのＲ^Ａが異なってよい。

【0158】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、それぞれ独立して、非置換Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、場合により置換されていてもよいハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミン、スルフェニル、アルキョキシアルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、及びアミノアルキルから選択され得る。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシは更に置換されていてもよく
、例えば、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｃ−アミド、アミノ、モノ−アルキルアミン、ジ−アルキルアミン、及びアミノ酸から選択される置換基で更に置換されていてよい。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいハロアルコキシは更に置換されていてもよく、例えば、Ｃ_１−４アルコキシで更に置換されていてよい。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいヘテロアリールは更に置換されていてもよく、例えば、Ｃ_１−４アルキルで更に置換されていてよい。

【0159】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ａは、アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピル）、及び／又はブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチル）等であり得る。

【0160】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ａは、場合により置換されていてもよいアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ブトキシ（ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びｔ−ブトキシ）、フェノキシ、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−ＮＨ_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−４ＯＨ、

【0161】

【化30】

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−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_１−２−モルホリニル、−Ｏ（ＣＨ_２）_１−２−トリアゾール、−Ｏ（ＣＨ_２）_１−２−イミダゾール、及び／又は

【0162】

【化31】

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であり得る。

【0163】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ａは、ハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルであり得る。

【0164】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ａは、場合により置換されていてもよいハロアルコキシ、例えば、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、

【0165】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。

【0166】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ａは、ハロゲン、例えば、クロロ、ブロモ、及び／又はフルオロであり得る。

【0167】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ａは、アミノ、一置換アミン、又は二置換アミンであり得る。例えば、Ｒ^Ａは、Ｎ，Ｎ−ジ−メチル−アミン、Ｎ，Ｎ−ジ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−エチル−アミノ、及び／又はアミノであり得る。

【0168】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ａはヒドロキシであり得る。

【0169】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ａはアルキルチオ、例えばエチルチオであり得る。

【0170】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ａはアミノアルキル、例えば−（ＣＨ_２）_１−２−ＮＨ（ＣＨ_３）であり得る。

【0171】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ａはアルコキシアルキル、例えば−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３であり得る。

【0172】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ａはアミノアルキル、例えば−ＣＨ_２−ＮＨ_２及び／又は−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）Ｈであり得る。

【0173】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ａは、場合により置換されていてもよいアリール、例えば、場合により置換されていてもよいフェニルであり得る。

【0174】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ａは、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、例えば場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいピラゾール、場合により置換されていてもよいピリジニル、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいピラジン、及び／又は場合により置換されていてもよい１，２，４−オキサジアゾールであり得る。

【0175】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ａは、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリル、例えば、場合により置換されていてもよいピロリジニル、場合により置換されていてもよいピペリジニル、場合により置換されていてもよいモルホリニル、及び／又は場合により置換されていてもよいピロリジノンであり得る。

【0176】

いくつかの実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよいアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、パラ置換フェニル、メタ置換フェニル、又はオルト置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、二置換フェニル、例えばジハロ置換フェニルであり得る。例えば、ジハロ置換フェニルとしては、限定されるものではないが、

【0177】

【化33】

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が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｙは、更に３個の置換基で置換された置換フェニルであり得る。別の実施形態では、Ｙは非置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは置換ナフチルであり得る。別の実施形態では、Ｙは非置換ナフチルであり得る。

【0178】

いくつかの実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよいアシルアルキル、例えば場合により置換されていてもよいアシル（Ｃ_１−３アルキル）であり得る。別の実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、場合により置換されていてもよいシクロヘキシル及び場合により置換されていてもよいシクロヘプチル）であり得る。更に別の実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、例えば、場合により置換されていてもよいシクロヘキセニルであり得る。別の実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよい二環式シクロアルケニル、例えば

【0179】

【化34】

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であり得る。

【0180】

いくつかの実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいフラン、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいピロール、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいピラジン、場合により置換されていてもよいピリジン、場合により置換されていてもよいピラゾール、場合により置換されていてもよいオキサゾール、及び場合により置換されていてもよいイソキサゾールから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、本明細書に記載されているものを含む、置換された単環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、本明細書に記載されているものを含む、非置換単環式ヘテロアリールであり得る。

【0181】

いくつかの実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよい二環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェン、場合により置換されていてもよいベンゾフラン、場合により置換されていてもよいインドール、場合により置換されていてもよいキノリン、場合により置換されていてもよいイソキノリン、場合により置換されていてもよいベンゾオキサゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイソキサゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイソチアゾール、場合により置換されていてもよいベンゾチアゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイミダゾール、場合により置換されていてもよいベンゾトリアゾール、場合により置換されていてもよい１Ｈ−インダゾール、及び場合により置換されていてもよい２Ｈ−インダゾールから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、

【0182】

【化35】

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から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、本明細書に記載されているものを含む、置換された二環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、本明細書に記載されているものを含む、非置換二環式ヘテロアリールであり得る。

【0183】

いくつかの実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルであり得る。別の実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよい二環式ヘテロシクリルであり得る。例えば、Ｙは、

【0184】

【化36】

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であり得る。

【0185】

Ｙが置換されている場合、Ｙは１又は複数のＲ^Ｂで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ｂは独立してシアノ、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ_２−４アルキニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール、場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、アルコキシアルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換アシル、場合により置換されていてもよい−Ｃ−カルボキシ、場合により置換されていてもよい−Ｃ−アミド、スルホニル、カルボニル、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、及び

【0186】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され得る。

【0187】

いくつかの実施形態では、Ｙが、場合により置換されていてもよいフェニルである場合、フェニルは、１、２、３回、又はそれ以上、シアノ、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ_２−４アルキニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール、場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル（例えばＣＦ_３、ＣＨＦ_２）、ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ_３）、非置換アシル、場合により置換されていてもよい−Ｃ−カルボキシ、場合により置換されていてもよい−Ｃ−アミド、スルホニル、アミノ、モノ−Ｃ_１−４アルキルアミン、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミン、及び／又は

【0188】

【化38】

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で置換されていてよい。別の実施形態では、Ｙが場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである場合、単環式ヘテロアリールは、１、２、３回、又はそれ以上、ハロ、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいフェニル、及び／又は非置換アシルで置換されていてよい。更に別の実施形態では、Ｙが場合により置換されていてもよい二環式ヘテロアリールである場合、二環式ヘテロアリールは、１、２、３回、又はそれ以上、ハロ、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいフェニル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、非置換アシル、カルボニル、シアノ、アミノ、モノ−Ｃ_１−４アルキルアミン、及び／又はジ−Ｃ_１−４アルキルアミンで置換されていてよい。

【0189】

いくつかの実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェンであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは置換ベンゾチオフェンであり得る。別の実施形態では、Ｙは、非置換ベンゾチオフェンであり得る。いくつかの実施形態では、ベンゾチオフェンは、以下の１又は複数で置換されていてよい：ハロゲン（例えばフルオロ、クロロ、及び／又はブロモ）、カルボニル、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＨ_２、及び／又は一置換アミン。例えば、ベンゾチオフェンは、

【0190】

【化39】

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例えば

【0191】

【化40】

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であり得る。

【0192】

いくつかの実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよいベンゾフランであり得る。

【0193】

いくつかの実施形態では、Ｙは、場合により置換されていてもよいインドールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは置換インドールであり得る。いくつかの実施形態では、インドールは、１、２、３回、又はそれ以上、フェニル（置換又は非置換）、Ｃ_１−４アルキル、及び／又はハロで置換されていてよい。別の実施形態では、Ｙは非置換インドールであり得る。

【0194】

いくつかの実施形態では、Ｙは１又は複数のハロゲンで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは１又は複数の非置換Ｃ_１−４アルキルで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは１又は複数のヒドロキシで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは１又は複数の場合により置換されていてもよいフェニルで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは１又は複数のアルコキシで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは１又は複数のアシルで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは１又は複数のアミノ、一置換アミノ、又は二置換アミノで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは１又は複数のハロアルキルで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは１又は複数のハロアルコキシで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは１又は複数のＣ−カルボキシで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙは１又は複数のＣ−アミドで置換されていてよい。

【0195】

いくつかの実施形態では、Ｘ^１がＮＲ^３ａ１であり、Ｘ^２−−−−−Ｘ^３がＮ＝ＣＲ^４であり、Ｙが場合により置換されていてもよいインドリルである場合、Ｒ^４は、水素、シアノ、場合により置換されていてもよいＣ_２−６アルキル、場合により置換されていてもよいアシルアルキル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシ（アルキル）、場合により置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_２−６アルキニル、ハロアルキル、場
合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ^１がＮＲ^３ａ１であり、Ｘ^２−−−−−Ｘ^３がＮ＝ＣＲ^４であり、Ｙが

【0196】

【化41】

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である場合、Ｒ^４は、シアノ、ハロ（Ｃ_１−８アルキル）、場合により置換されていてもよいアシルアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシ（アルキル）、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｙは場合により置換されていてもよいインドリルではあり得ない。別の実施形態では、Ｙは

【0197】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はメチルではあり得ない。別の実施形態では、Ｒ^４は水素ではあり得ない。

【0198】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２４２、２４４、２４５、２４６Ａ、２４６Ｂ、２４７、３００、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１５、４１６、４１７、４１９、４２２、４２３、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４８Ａ、４４８Ｂ、４４９、４５０、４５３、４５４、４５５Ａ、４５５Ｂ、４５６、４５７、４５８Ａ、４５８Ｂ、４５９、４６０、４６１、４６２Ａ、４６２Ｂ、４６３Ａ、４６３Ｂ、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３
、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、４００−１、４００−２、４００−３、４００−４、４００−５、４００−６、４００−７、４００−８、４００−９、４００−１０、４００−１１、４００−１２、４００−１３、４００−１４、４００−１５、４００−１６、４００−１７、４００−１８、４００−１９、４００−２０、４００−２１、４００−２２、４００−２４、４００−２５、４００−２６、４００−２７、４００−２８、５００、５０１、５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、５０７、５０８、５０９、５１０、５１１、５１２、５１３、５１４Ａ、５１４Ｂ、６００、６０１、６０２、６０３Ａ、６０３Ｂ、６０４、６０５、６０６、６５０、６５１、７００、７０１、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、９０１、１２０６、１３５２、２３００、２３０１、２３０２、２３０３、２３０４、２４００、２４０１、４１０５、４３０４、４３０５、４３０６、４３０７、４３０８、４３０９、４３１０、４３１１、４３１２、４３１３、及び４３１４。

【0199】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：１２００、１２０２、１２０４、１２０９、１２１１、１２１３、１２１４、１２１６、１２１７、１２２０、１２２１、１２２３、１２２４、１２２５、１２２６、１２２７、１２３０、１２３１、１２３２、１２３３、１２３４、１２３５、１２３６、１２３７、１２３８、１２３９、１２４２、１２４３、１２４４、１２４５、１２４６、１２４７、１２４８、１２４９、１２５０、１２５１、１２５２、１２５３、１２５５、１２５６、１２５７、１２５８、１３００、１３０１、１３０２、１３０３、１３０４、１３０７、１３０８、１３０９、１３１０、１３１１、１３１２、１３１３、１３１４、１３１５、１３１６、１３１７、１３１８、１３１９、１３２０、１３２１、１３２２、１３２３、１３２５、１３２６、１３２７、１３２８、１３２９、１３３０、１３３１、１３３２、１３３３、１３３４、１３３５、１３３６、１３４０、１３４１、１３４３、１３４４、１３４５、１３４６、１３５９、１３６０、１４０１、１４０２、１４０３、１４０４、１４０５、１５０１、１５０２、１５０３、１５０４、１５０５、１５０６、１５０７、１５０８、１５０９、１５１０、１５１１、１５１２、１５１３、１５１４、１５１５、１５１６、１５１７、１５１８、１５１９、１５２０、１５２１、１５２２、１５２３、１５２４、１５２５、１５２６、１５２７、１５２８、１５２９、１５３０、１５３１、１５３２、１５３３、１５３４、１５３５、１５３６、１５３７、１５３８、１５３９、１５４０、１５４１、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６０７、１６０８、１６０９、１６１０、１６１１、１６１２、１６１３、１６１４、１６１５、１６１６、１６１７、１６１８、１６１９、１６２０、１６２１、１６２２、１６２３、１８００、１８０２、１８０３、１８０４、１８０５、１８０６、１８０７、１８０８、１８０９、１８１０、１８１１、１８１２、１８１３、１８１４、１８１５、１８１６、１８１７、１８１８、１８１９、１８２０、１８２１、１８２２、１８２３、１８２４、１８２５、１８２６、１８２９、１８３０、１８３１、１８３２、１８３３、１８３４、１８３５、１８３６、１８３７、１８３８、１８３９、１９００、１９０１、１９０２、１９０３、２０００、２１００、２１０１、２１０３、２１０４、２１０５、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１１、２１１２、２１１３、２１１４、２１１５、２５０４、２５０６、２５０７、２５０８、２６０１、２６０２、２６０３、２６０４、２６０５、２６１３、２６１５、２６１７、２６１８、２６１９、２６２０、２６２１、２６２２、２６２４、２６２６、２６２７、２６３８、２６４１、２６４２、２６４３、２６４４、２６４５、２６４６、２６４７、２６４８、２６４９、２６５０、２６５１、２６５２、２６５４、３３０２、３８００、３９０３、４００２、４２０１、４２０２、４２０３、４２０４、４２０５、４２０６、４２０７、４２０８、４２０９、４２１０、４２１２、及び４２１６。

【0200】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：８４０、１１００、１１０１、１２０１、１２０５、１２１０、１２１５、１２１９、１２２２、１２２８、１２４０、１２４１、２２０４、２２０５、２８００、２８０１、３２００、３４０１、３５００、３５０１、３９００、及び４３０３。

【0201】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：９００、９０２、９０３、９０４、９０８、９１０、９１７、１０００、２８０３、３３００、及び４３０２。

【0202】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：２３９、２４０、２４１、２３０５、２３０６、及び２８０２。

【0203】

式（ＩＩ）
本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、以下の構造を有する式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する：
Ａ^ｂ−Ｌ^ｂ−Ｙ^ｂ （ＩＩ）
式中、Ｌ^ｂは、

【0204】

【化43】

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から選択され得：
Ａ^ｂは、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−２アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり得る。Ｙ^ｂは、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり得；Ｌ^ｂ
が式（ＩＩｃ）である場合、Ｘ^２ｂとＸ^３ｂとの間の−−−−−−−−は、Ｘ^２ｂとＸ^３ｂとの間の単結合又は二重結合を表し、Ｘ^２ｂとＸ^３ｂとの間の−−−−−−−−が二重結合である場合、Ｘ^１ｂは独立してＮＲ^３ｂ又はＣＲ^３ｂ１Ｒ^３ｂ２であり得、Ｘ^２ｂはＮ（窒素）又はＣＲ^７ｂ１であり得、Ｘ^３ｂはＮ（窒素）又はＣＲ^４ｂであり得；Ｘ^２ｂとＸ^３ｂとの間の−−−−−−−−が単結合である場合、Ｘ^１ｂは独立してＮＲ^３ｂ又はＣＲ^３ｂ１Ｒ^３ｂ２であり得、Ｘ^２ｂはＯ（酸素）、ＮＲ^７ｂ、又はＣ（Ｒ^７ｂ２）（Ｒ^７ｂ３）であり得、Ｘ^３ｂはＮＲ^４ｂ、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣＲ^４ｂＲ^８ｂであり得；あるいは、Ｘ^１ｂ、Ｘ^２ｂ、及びＸ^３ｂは、それぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、又はＣ（＝Ｏ）であってよく、Ｘ^１ｂ及びＸ^３ｂが一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される環又は環系を形成してよく；但し、Ｘ^１ｂ、Ｘ^２ｂ、及びＸ^３ｂの原子価は、水素及び場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルから選択される置換基で満たされ、Ｘ^１ｂ、Ｘ^２ｂ、及びＸ^３ｂは無電荷であり；Ｘ^４ｂはＮＲ^６ｂ１又はＣ（Ｒ^６ｂ２）_２であり得；Ｘ^５ｂはＮＲ^６ｂ３又はＣ（Ｒ^６ｂ４）_２であり得；Ｘ^６ｂはＮＲ^６ｂ５又はＣ（＝Ｏ）であり得；Ｘ^７ｂはＮＲ^６ｂ６ＣＨ_２又は−Ｃ（＝Ｏ）−場合により置換されていてもよいピリジニル−であり得；Ｚ^ｂはＮ又はＣＨであり得；Ｒ^１ｂは水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得；Ｒ^１ｂ２は水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得；Ｌ^ｂが式（ＩＩｇ）である場合、Ｙ^ｂは存在せず；式（ＩＩｌ）の−−−−−−−が単結合である場合、Ｒ^１ｂ３はヒドロキシであり得；式（ＩＩｌ）の−−−−−−−が二重結合である場合、Ｒ^１ｂ３はＯ（酸素）であり得；Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１はそれぞれ独立して水素又は場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり得、２個以上のＲ^２ｂ及び／又は２個以上のＲ^２ｂ１が存在する場合、各Ｒ^２ｂ及び各Ｒ^２ｂ１は同じであっても異なってもよく；Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｂ１、及びＲ^３ｂ２は水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得；Ｒ^４ｂは水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、又は場合により置換されていてもよいアルコキシアルキルであり得；Ｒ^５ｂ及びＲ^５ｂ１はそれぞれ独立して水素又はヒドロキシであり得；Ｒ^６ｂ１、各Ｒ^６ｂ２、Ｒ^６ｂ３、各Ｒ^６ｂ４、Ｒ^６ｂ５、及びＲ^６ｂ６はそれぞれ独立して水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得；Ｒ^７ｂ及びＲ^７ｂ１はそれぞれ独立して水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得；Ｒ^７ｂ２及びＲ^７ｂ３はそれぞれ独立して水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得；又はＲ^７ｂ２及びＲ^７ｂ３は一緒に＝Ｏを形成し；Ｒ^８ｂは水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得；Ｒ^９ｂ及びＲ^１０ｂはそれぞれ独立して非置換Ｃ_１−４アルキル、非置換Ｃ_１−４アルケニル、又は非置換Ｃ_１−４アルコキシであり得；又はＲ^９ｂ及びＲ^１０ｂは一緒になって非置換アリール、非置換ヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよく；環Ｂは、場合により置換されていてもよい

【0205】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

又は場合により置換されていてもよい

【0206】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

であり；環Ｂ１は、場合により置換されていてもよい単環式シクロアルキル、場合により
置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルであり得；環Ｂ２は、場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり得；環Ｂ３は、場合により置換されていてもよいピリジニルであり得；環Ｂ４は、場合により置換されていてもよいヘテロアリール又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり得；環Ｂ５は場合により置換されていてもよいピリジニルであり得；環Ｂ６は、場合により置換されていてもよいピリジニルであり得；環Ｂ７は、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり得；ｍ１^ｂ及びｍ２^ｂはそれぞれ独立して０又は１であり得；但しｍ１^ｂ及びｍ２^ｂの少なくとも１つは１であり；ｍ３^ｂは０又は１であり得；ｎ^ｂは２又は３であり得る。

【0207】

式（ＩＩａ）
いくつかの実施形態では、Ｌ^ｂは式（ＩＩａ）であり得る：

【0208】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

【0209】

式（ＩＩａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂは水素であり得る。式（ＩＩａ）の別の実施形態では、Ｒ^１ｂは非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。

【0210】

式（ＩＩａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１は両方水素であり得る。式（ＩＩａ）の別の実施形態では、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１の一方は水素であり得、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１のもう一方は場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり得る。式（ＩＩａ）の更に別の実施形態では、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１は両方、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり得る。

【0211】

式（ＩＩａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^５ｂ及びＲ^５ｂ１の両方が水素であり得る。別の実施形態では、Ｒ^５ｂは水素であり得、Ｒ^５ｂ１はヒドロキシであり得る。

【0212】

式（ＩＩａ）のいくつかの実施形態では、環Ｂは場合により置換されていてもよい

【0213】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。別の実施形態では、環Ｂは、場合により置換されていてもよい

【0214】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。式（ＩＩａ）のいくつかの実施形態では、環Ｂは非置換

【0215】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。別の実施形態では、環Ｂは非置換

【0216】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。

【0217】

いくつかの実施形態では、Ｌ^ｂが（ＩＩａ）である式（ＩＩ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：８３９、１２０７、及び１２０８。

【0218】

式（ＩＩｂ）
いくつかの実施形態では、Ｌ^ｂは式（ＩＩｂ）であり得る：

【0219】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

【0220】

式（ＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂは水素であり得る。式（ＩＩｂ）の別の実施形態では、Ｒ^１ｂは非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。

【0221】

式（ＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１の両方が水素であり得る。式（ＩＩｂ）の別の実施形態では、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１の一方が水素であり得、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１のもう一方が場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり得る。式（ＩＩｂ）の更に別の実施形態では、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１の両方が場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり得る。

【0222】

式（ＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、環Ｂ１は、場合により置換されていてもよい単環式シクロアルキルであり得る。式（ＩＩｂ）の別の実施形態では、環Ｂ１は、場合により置換されていてもよいフェニルであり得る。式（ＩＩｂ）の更に別の実施形態では、環Ｂ１は、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり得る。式（ＩＩｂ）の更に別の実施形態では、環Ｂ１は、又は場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルであり得る。

【0223】

好適な環Ｂ１の例としては、限定されるものではないが以下のものが含まれる：

【0224】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^ｂ１０及びＲ^ｂ１１はそれぞれ独立して水素又は非置換Ｃ_１−６アルキルであり得る。好適な環Ｂ１の更なる例としては、限定されるものではないが以下のものが含まれる：

【0225】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^１５ｂは水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。

【0226】

いくつかの実施形態では、Ｌ^ｂが（ＩＩｂ）である式（ＩＩ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：８６０、１２０６、１３５２、１３５３、１３５４、１３５５、１３５６、１３５８、２２０３、２５００、２５０２、２６０７、及び３２０１。

【0227】

別の実施形態では、Ｌ^ｂが（ＩＩｂ）である式（ＩＩ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：１２１８、１３３７、１３３８、１３５１、２１０２、２２００、２６０６、２６２３、２６５３、及び３９０１。

【0228】

式（ＩＩｃ）
いくつかの実施形態では、Ｌ^ｂは式（ＩＩｃ）であり得る：

【0229】

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

【0230】

式（ＩＩｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂは水素であり得る。式（ＩＩｃ）の別の実施形態では、Ｒ^１ｂは非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。

【0231】

式（ＩＩｃ）のいくつかの実施形態では、ｎ^ｂは２であり得る。式（ＩＩｃ）の別の実施形態では、ｎ^ｂは３であり得る。

【0232】

式（ＩＩｃ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ^２ｂ及び各Ｒ^２ｂ１は水素であり得る。式（ＩＩｃ）の別の実施形態では、１又は複数のＲ^２ｂは水素であり得、１又は複数のＲ^２ｂ１は、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり得る。式（ＩＩｃ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ^２ｂ及び各Ｒ^２ｂ１は、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり得る。

【0233】

式（ＩＩｃ）のいくつかの実施形態では、Ｘ^１ｂはＮＲ^３ｂ又はＣＲ^３ｂ１Ｒ^３ｂ２であり得；Ｘ^２ｂとＸ^３ｂとの間の−−−−−−−−は二重結合であり得、Ｘ^２ｂはＮ（窒素）又はＣＲ^７ｂ１であり得、Ｘ^３ｂはＮ（窒素）又はＣＲ^４ｂであり得る。式（ＩＩｃ）の別の実施形態では、Ｘ^１ｂはＮＲ^３ｂ又はＣＲ^３ｂ１Ｒ^３ｂ２であり得；Ｘ^２ｂとＸ^３ｂとの間の−−−−−−−−は単結合であり得、Ｘ^２ｂはＯ（酸素）、ＮＲ^７ｂ、又はＣ（Ｒ^７ｂ２）（Ｒ^７ｂ３）であり得、Ｘ^３ｂはＮＲ^４ｂ、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣＲ^４ｂＲ^８ｂであり得る。式（ＩＩｃ）の更に別の実施形態では、Ｘ^１ｂ、Ｘ^２ｂ、及びＸ^３ｂは、それぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、又はＣ（＝Ｏ）であってよく、Ｘ^１ｂ及びＸ^３ｂが一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される環又は環系を形成してよく；但し、Ｘ^１ｂ、Ｘ^２ｂ、及びＸ^３ｂの原子価は、それぞれ独立して、水素及び場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルから選択される置換基で満たされ得；但し、Ｘ^１ｂ、Ｘ^２ｂ及びＸ^３ｂは無電荷である。式（ＩＩｃ）のいくつかの実施形態では、Ｘ^１ｂはＮＲ^３ｂであり得、Ｘ^２ｂとＸ^３ｂとの間の−−−−−−−−は二重結合であり得、Ｘ^２ｂはＮ（窒素）であり得、Ｘ^３ｂはＣＲ^４ｂ（例えばＣＨ又はＣ（ＣＨ_３））であり得る。式（ＩＩｃ）の別の実施形態では、Ｘ^１ｂ及びＸ^３ｂはそれぞれＣ（炭素）であり得、Ｘ^２ｂはＮ（窒素）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ^１ｂ、Ｘ^２ｂ、及びＸ^３ｂは、場合により置換されて
いてもよいヘテロアリール、例えば、場合により置換されていてもよい

【0234】

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

を形成してよい。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいピリジニルは構造

【0235】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

を有し得、式中、Ｒ^１２ｂ、Ｒ^１３ｂ、及びＲ^１４ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ_１−８アルキル）、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいＣ−カルボキシから選択され得；又はＲ^１２ｂ及びＲ^１３ｂは、それらが結合している原子と共に、一緒になって、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してよく；Ｒ^１４ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ_１−８アルキル）、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいＣ−カルボキシから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｘ^１ｂ、Ｘ^２ｂ、及びＸ^３ｂの原子価は、それぞれ独立して、水素及び非置換Ｃ_１−４アルキルから選択される置換基で満たされ得る。いくつかの実施形態では、Ｘ^１ｂ、Ｘ^２ｂ、及びＸ^３ｂの原子価はそれぞれ独立して水素又はメチルで満たされ得る。

【0236】

いくつかの実施形態では、Ｌ^ｂが（ＩＩｃ）である式（ＩＩ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：２４３及び１８０１。

【0237】

式（ＩＩｄ）
いくつかの実施形態では、Ｌ^ｂは式（ＩＩｄ）であり得る：

【0238】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

【0239】

式（ＩＩｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂは水素であり得る。式（ＩＩｄ）の別の実施形態では、Ｒ^１ｂは非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。

【0240】

式（ＩＩｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１の両方が水素であり得る。式（ＩＩｄ）の別の実施形態では、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１の一方が水素であり得、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１のもう一方が場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり得る。式（ＩＩｄ）の更に別の実施形態では、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１の両方が、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり得る。

【0241】

式（ＩＩｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^３ｂは水素であり得る。別の実施形態では、Ｒ^３ｂは非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。

【0242】

式（ＩＩｄ）のいくつかの実施形態では、Ｘ^４ｂはＮＲ^６ｂ１、例えばＮＨであり得る。式（ＩＩｄ）のいくつかでは、Ｘ^４ｂはＣ（Ｒ^６ｂ２）_２、例えばＣＨ_２であり得る。

【0243】

いくつかの実施形態では、Ｌ^ｂが（ＩＩｄ）である式（ＩＩ）の化合物は化合物４３０１であり得る。

【0244】

式（ＩＩｅ）
いくつかの実施形態では、Ｌ^ｂは式（ＩＩｅ）であり得る：

【0245】

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

【0246】

式（ＩＩｅ）のいくつかの実施形態では、ｍ１^ｂは０であり得、ｍ２^ｂは１であり得る。式（ＩＩｅ）の別の実施形態では、ｍ１^ｂは１であり得、ｍ２^ｂは０であり得る。式（ＩＩｅ）の更に別の実施形態では、ｍ１^ｂは１であり得、ｍ２^ｂは１であり得る。

【0247】

式（ＩＩｅ）のいくつかの実施形態では、環Ｂ２は、場合により置換されていてもよい

【0248】

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。式（ＩＩｅ）の別の実施形態では、環Ｂ２は、場合により置換されていてもよい

【0249】

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。式（ＩＩｅ）の更に別の実施形態では、環Ｂ２は、場合により置換されていてもよい

【0250】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。

【0251】

式（ＩＩｅ）のいくつかの実施形態では、環Ｂ３は、場合により置換されていてもよい

【0252】

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいピリジニルは構造

【0253】

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

を有し得、式中、Ｒ^１２ｂ、Ｒ^１３ｂ、及びＲ^１４ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ_１−８アルキル）、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいＣ−カルボキシから選択され得；又はＲ^１２ｂ及びＲ^１３ｂは、それらが結合している原子と共に、一緒になって、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してよく；Ｒ^１４ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により
置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ_１−８アルキル）、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいＣ−カルボキシから選択され得る。

【0254】

いくつかの実施形態では、Ｌ^ｂが（ＩＩｅ）である式（ＩＩ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：１７０２、１７０３、及び２６１２。

【0255】

式（ＩＩｆ）
いくつかの実施形態では、Ｌ^ｂは式（ＩＩｆ）であり得る：

【0256】

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

【0257】

式（ＩＩｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂは水素であり得る。式（ＩＩｆ）の別の実施形態では、Ｒ^１ｂは非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。

【0258】

式（ＩＩｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１の両方が水素であり得る。式（ＩＩｆ）の別の実施形態では、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１の一方が水素であり得、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１のもう一方が場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり得る。式（ＩＩｆ）の更に別の実施形態では、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１の両方が場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり得る。

【0259】

式（ＩＩｆ）のいくつかの実施形態では、Ｘ^５ｂは、ＮＲ^６ｂ３、例えばＮＨ又はＮ（ＣＨ_３）であり得る。式（ＩＩｆ）の別の実施形態では、Ｘ^５ｂはＣ（Ｒ^６ｂ４）_２、例えばＣＨ_２又はＣ（ＣＨ_３）_２であり得る。

【0260】

いくつかの実施形態では、Ｌ^ｂが（ＩＩｆ）である式（ＩＩ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：９０５、９０６、９０７、９０９、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、４１００、及び４１０４。

【0261】

式（ＩＩｇ）
いくつかの実施形態では、Ｌ^ｂは式（ＩＩｇ）であり得る：

【0262】

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

【0263】

式（ＩＩｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂは水素であり得る。式（ＩＩｇ）の別の実施形態では、Ｒ^１ｂは非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。

【0264】

式（ＩＩｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１の両方が水素であり得る。式（ＩＩｇ）の別の実施形態では、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１の一方は水素であり得、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１のもう一方は場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり得る。式（ＩＩｇ）の更に別の実施形態では、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１の両方が場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり得る。

【0265】

式（ＩＩｇ）のいくつかの実施形態では、Ｚ^ｂはＮ（窒素）であり得る。式（ＩＩｇ）のいくつかの実施形態では、Ｚ^ｂはＣＨであり得る。

【0266】

式（ＩＩｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^９ｂ及びＲ^１０ｂの一方が非置換Ｃ_１−４アルキルであり得、Ｒ^９ｂ及びＲ^１０ｂのもう一方が非置換Ｃ_１−４アルコキシであり得る。式（ＩＩｇ）の別の実施形態では、Ｒ^９ｂ及びＲ^１０ｂの一方が非置換Ｃ_１−４アルケニルであり得、Ｒ^９ｂ及びＲ^１０ｂのもう一方が非置換Ｃ_１−４アルコキシであり得る。式（ＩＩｇ）の更に別の実施形態では、Ｒ^９ｂ及びＲ^１０ｂは一緒になって非置換アリール（例えば、フェニル）を形成してよい。式（ＩＩｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^９ｂ及びＲ^１０ｂは、一緒になって非置換ヘテロアリール、例えばピペルジニルを形成してよい。式（ＩＩｇ）の別の実施形態では、Ｒ^９ｂ及びＲ^１０ｂは、一緒になって、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、例えば、場合により置換されていてもよい

【0267】

【化66】

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（式中、＊はそれぞれ、６員環への結合箇所を示している）を形成してよい。

【0268】

いくつかの実施形態では、Ｌ^ｂが（ＩＩｇ）である式（ＩＩ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：１７００、１７０１、２６１４、２６１６、２７０１、及び２７０３。

【0269】

式（ＩＩｈ）
いくつかの実施形態では、Ｌ^ｂは式（ＩＩｈ）であり得る：

【0270】

【化67】

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【0271】

式（ＩＩｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂは水素であり得る。式（ＩＩｈ）の別の実施形態では、Ｒ^１ｂは非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。

【0272】

式（ＩＩｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１の両方が水素であり得る。式（ＩＩｈ）の別の実施形態では、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１の一方が水素であり得、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１のもう一方が、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり得る。式（ＩＩｈ）の更に別の実施形態では、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１の両方が場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり得る。

【0273】

式（ＩＩｈ）のいくつかの実施形態では、ｍ３^ｂは０であり得る。式（ＩＩｈ）の別の実施形態では、ｍ３^ｂは１であり得る。

【0274】

式（ＩＩｈ）のいくつかの実施形態では、環Ｂ４は場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり得る。式（ＩＩｈ）の別の実施形態では、環Ｂ４は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり得る。

【0275】

いくつかの実施形態では、環Ｂ４は、場合により置換されていてもよい

【0276】

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

又は場合により置換されていてもよい

【0277】

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

であり得、式中、Ｒ^１６ｂは水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。

【0278】

いくつかの実施形態では、Ｌ^ｂが（ＩＩｈ）である式（ＩＩ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：２９００、２９０１、及び４１０３。

【0279】

式（ＩＩｉ）
いくつかの実施形態では、Ｌ^ｂは式（ＩＩｉ）であり得る：

【0280】

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

【0281】

式（ＩＩｉ）のいくつかの実施形態では、Ｘ^６ｂはＮＲ^６ｂ５であり得、Ｘ^７ｂはＮＲ^６ｂ６ＣＨ_２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ｂ５及びＲ^６ｂ６の両方が水素であり得る。式（ＩＩｉ）の別の実施形態では、Ｒ^６ｂ５は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得、Ｒ^６ｂ６は水素であり得る。式（ＩＩｉ）の更に別の実施形態では、Ｒ^６ｂ５は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得、Ｒ^６ｂ６は水素であり得る。式（ＩＩｉ）の更に別の実施形態では、Ｒ^６ｂ５及びＲ^６ｂ６の両方が非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。

【0282】

式（ＩＩｉ）のいくつかの実施形態では、Ｘ^６ｂはＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ^７ｂは−Ｃ（＝Ｏ）−場合により置換されていてもよいピリジニル−であり得る。式（ＩＩｉ）のいくつかの実施形態では、Ｘ^７ｂの場合により置換されていてもよいピリジニルは、場合により置換されていてもよい

【0283】

【化71】

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であり得る。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいピリジニルは構造

【0284】

【化72】

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を有し得、式中、Ｒ^１２ｂ、Ｒ^１３ｂ、及びＲ^１４ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ_１−８アルキル）、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいＣ−カルボキシから選択され得；又はＲ^１２ｂ及びＲ^１３ｂは、それらが結合している原子と共に、一緒になって、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してよく；Ｒ^１４ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、場合により置換されて
いてもよいＣ_３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ_１−８アルキル）、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいＣ−カルボキシから選択され得る。

【0285】

いくつかの実施形態では、Ｌ^ｂが（ＩＩｉ）である式（ＩＩ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：１３３９及び４１０１。

【0286】

式（ＩＩｊ）
いくつかの実施形態では、Ｌ^ｂは式（ＩＩｊ）であり得る：

【0287】

【化73】

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【0288】

式（ＩＩｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂは水素であり得る。式（ＩＩｊ）の別の実施形態では、Ｒ^１ｂは非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。

【0289】

式（ＩＩｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１の両方が水素であり得る。式（ＩＩｊ）の別の実施形態では、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１の一方が水素であり得、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１のもう一方が場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり得る。式（ＩＩｊ）の更に別の実施形態では、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１の両方が、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり得る。

【0290】

式（ＩＩｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^３ｂは水素であり得る。式（ＩＩｋ）の別の実施形態では、Ｒ^３ｂは非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。

【0291】

いくつかの実施形態では、Ｌ^ｂが（ＩＩｊ）である式（ＩＩ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：４１４、４１８、４２０、４２１、４２４、４２５、４２６、４４６、４４７、４５１、４５２、４６４、及び４００−２３。

【0292】

式（ＩＩｋ）
いくつかの実施形態では、Ｌ^ｂは式（ＩＩｋ）であり得る：

【0293】

【化74】

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【0294】

式（ＩＩｋ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｂ２の両方が水素であり得る。式（ＩＩｋ）の別の実施形態では、Ｒ^１ｂは非置換Ｃ_１−４アルキルであり得、Ｒ^１ｂ
２は水素であり得る。式（ＩＩｋ）の更に別の実施形態では、Ｒ^１ｂは非置換Ｃ_１−４アルキルであり得、Ｒ^１ｂ２は水素であり得る。式（ＩＩｋ）の更に別の実施形態では、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｂ２の両方が非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。

【0295】

式（ＩＩｋ）のいくつかの実施形態では、環Ｂ５は、場合により置換されていてもよい場合により置換されていてもよい

【0296】

【化75】

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であり得る。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいピリジニルは構造

【0297】

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

を有し得、式中、Ｒ^１２ｂ、Ｒ^１３ｂ、及びＲ^１４ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ_１−８アルキル）、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいＣ−カルボキシから選択され得る；又はＲ^１２ｂ及びＲ^１３ｂは、それらが結合している原子と共に、一緒になって、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してよく；Ｒ^１４ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ_１−８アルキル）、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいＣ−カルボキシから選択され得る。

【0298】

いくつかの実施形態では、Ｌ^ｂが（ＩＩｋ）である式（ＩＩ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：３１００、３１０１、３１０２、及び３１０３。

【0299】

式（ＩＩｌ）
いくつかの実施形態では、Ｌ^ｂは式（ＩＩｌ）であり得る：

【0300】

【化77】

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【0301】

式（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１ｂ２は水素であり得る。式（ＩＩｌ）の別の実施形態では、Ｒ^１ｂ２は非置換Ｃ_１−４アルキルであり得る。

【0302】

式（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、−−−−−−−は単結合であり、Ｒ^１ｂ３はヒドロキシであり得る。式（ＩＩｌ）の別の実施形態では、−−−−−−−は二重結合であり、Ｒ^１ｂ３はＯ（酸素）であり得る。

【0303】

式（ＩＩｌ）のいくつかの実施形態では、環Ｂ６は、場合により置換されていてもよい場合により置換されていてもよい

【0304】

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいピリジニルは構造

【0305】

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

を有し得、式中、Ｒ^１２ｂ、Ｒ^１３ｂ、及びＲ^１４ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ_１−８アルキル）、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいＣ−カルボキシから選択され得；又はＲ^１２ｂ及びＲ^１３ｂは、それらが結合している原子と共に、一緒になって、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してよく；Ｒ^１４ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によ
り置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ_１−８アルキル）、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいＣ−カルボキシから選択することができる。

【0306】

いくつかの実施形態では、Ｌ^ｂが（ＩＩｌ）である式（ＩＩ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：３０００及び３００１。

【0307】

式（ＩＩｍ）
いくつかの実施形態では、Ｌ^ｂは式（ＩＩｍ）であり得る：

【0308】

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

【0309】

式（ＩＩｍ）のいくつかの実施形態では、環Ｂ７は、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、例えば場合により置換されていてもよいピペラジニルであり得る。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいピペラジニルは以下の構造を有し得る：

【0310】

【化81】

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【0311】

いくつかの実施形態では、Ｌ^ｂが（ＩＩｍ）である式（ＩＩ）の化合物は化合物８００であり得る。

【0312】

いくつかの実施形態では、Ａ^ｂは置換されていてよい。別の実施形態では、Ａ^ｂは非置換であってよい。

【0313】

いくつかの実施形態では、Ａ^ｂは、場合により置換されていてもよいアリールであり得る。例えば、Ａ^ｂは、場合により置換されていてもよいフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａ^ｂはパラ置換フェニル、メタ置換フェニル、又はオルト置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａ^ｂは二置換フェニルであり得る。例えば、Ａ^ｂは３，４−置換フェニル、例えば

【0314】

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。いくつかの実施形態では、Ａ^ｂは、更に３個の置換基で置換された置換フェニルであり得る。別の実施形態では、Ａ^ｂは非置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａ^ｂは場合により置換されていてもよいナフチルであり得る。

【0315】

いくつかの実施形態では、限定されるものではないが、Ａ^ｂは、非置換Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、場合により置換されていてもよいハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミン、スルフェニル、アルキョキシアルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、及びアミノアルキルから選択される１又は複数の置換基で置換された、フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシは、更に置換されていてよく、例えば、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｃ−アミド、アミノ、モノ−アルキルアミン、ジ−アルキルアミン、及びアミノ酸から選択される置換基で更に置換されていてよい。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいハロアルコキシは更に置換されていてよく、例えば、Ｃ_１−４アルコキシで更に置換されていてよい。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいヘテロアリールは更に置換されていてよく、例えば、Ｃ_１−４アルキルで更に置換されていてよい。

【0316】

好適な置換基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチル）、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ブトキシ（ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びｔ−ブトキシ）、フェノキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−メチル−アミン、Ｎ，Ｎ−ジ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−エチル−アミノ、アミノ、アルキルチオ（例えばＣＨ_３ＣＨ_２Ｓ−）、フェニル、イミダゾール、モルホリニル、ピラゾール、ピロリジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピロリジノン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−オキサジアゾール、−（ＣＨ_２）_１−２−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−ＮＨ_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_１−２−モルホリニル、−Ｏ（ＣＨ_２）_１−２−トリアゾール、−Ｏ（ＣＨ_２）_１−２−イミダゾール、

【0317】

【化83】

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が含まれる。

【0318】

いくつかの実施形態では、Ａ^ｂは、場合により置換されていてもよいシクロアルキルであり得る。場合により置換されていてもよいシクロアルキルの好適な例としては、限定されるものではないが、場合により置換されていてもよいシクロヘキシル及び場合により置換されていてもよいシクロヘプチルが含まれる。別の実施形態では、Ａ^ｂは、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、例えば場合により置換されていてもよいシクロヘキセニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａ^ｂは、場合により置換されていてもよい二環式シクロアルケニル、例えば

【0319】

【化84】

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であり得る。

【0320】

いくつかの実施形態では、Ａ^ｂは、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−２アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ａ^ｂは、場合により置換されていてもよいベンジルであり得る。

【0321】

いくつかの実施形態では、Ａ^ｂは場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ａ^ｂは、場合により置換されていてもよい単環式５員ヘテロアリールであり得る。別の実施形態では、Ａ^ｂは、場合により置換されていてもよい単環式６員ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ａ^ｂは、場合により置換されていてもよい二環式ヘテロアリールであり得る。

【0322】

いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいヘテロアリールは、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいチアゾール、場合により置換されていてもよいフラン、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいピロール、場合により置換されていてもよいピリジン、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいピラジン、場合により置換されていてもよいキノロン、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいオキサゾール、及び場合により置換されていても
よいイソキサゾールから選択することができる。いくつかの実施形態では、Ａ^ｂは、場合により置換されていてもよいチオフェンであり得る。別の実施形態では、Ａ^ｂは、場合により置換されていてもよいチアゾールであり得る。更に別の実施形態では、Ａ^ｂは、場合により置換されていてもよいピリジンであり得る。更に別の実施形態では、Ａ^ｂは、場合により置換されていてもよいピリミジンであり得る。いくつかの実施形態では、Ａ^ｂは、場合により置換されていてもよいピラジンであり得る。別の実施形態では、Ａ^ｂは、場合により置換されていてもよいイミダゾールであり得る。

【0323】

いくつかの実施形態では、Ａ^ｂは、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、例えば、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリル又は場合により置換されていてもよい二環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａ^ｂは、場合により置換されていてもよい

【0324】

【化85】

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であり得る。別の実施形態では、Ａ^ｂは、場合により置換されていてもよい

【0325】

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。更に別の実施形態では、Ａ^ｂは、場合により置換されていてもよい

【0326】

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。

【0327】

いくつかの実施形態では、Ａ^ｂは、１又は複数のＲ^Ｃで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、１個のＲ^Ｃが存在し得る。いくつかの実施形態では、２個のＲ^Ｃが存在し得る。いくつかの実施形態では、３個のＲ^Ｃが存在し得る。いくつかの実施形態では、４個以上のＲ^Ｃが存在し得る。２個以上のＲ^Ｃが存在する場合、２個以上のＲ^Ｃは同じであってもよく、２個以上のＲ^Ｃは異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、少なくとも２個のＲ^Ｃが同じであってよい。いくつかの実施形態では、少なくとも２個のＲ^Ｃが異なってよい。いくつかの実施形態では、全てのＲ^Ｃが同じであってよい。別の実施形態では、全てのＲ^Ｃが異なってよい。

【0328】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｃは、それぞれ独立して、非置換Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、場合により置換されていてもよいハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミン、スルフェニル、アルキョキシアルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、及びアミノアルキルから選択され得る。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシは更に置換されていてよく、
例えば、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｃ−アミド、アミノ、モノ−アルキルアミン、ジ−アルキルアミン、及びアミノ酸から選択される置換基で更に置換されていてよい。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいハロアルコキシは更に置換されていてよく、例えば、Ｃ_１−４アルコキシで更に置換されていてよい。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいヘテロアリールは更に置換されていてよく、例えば、Ｃ_１−４アルキルで更に置換されていてよい。

【0329】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ｃはアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピル）、及び／又はブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチル）であり得る。

【0330】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ｃは、場合により置換されていてもよいアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ブトキシ（ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びｔ−ブトキシ）、フェノキシ、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−ＮＨ_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−４ＯＨ、

【0331】

【化88】

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−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_１−２−モルホリニル、−Ｏ（ＣＨ_２）_１−２−トリアゾール、−Ｏ（ＣＨ_２）_１−２−イミダゾール、及び／又は

【0332】

【化89】

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であり得る。

【0333】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ｃは、ハロアルキル、例えばトリフルオロメチルであり得る。

【0334】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ｃは、場合により置換されていてもよいハロアルコキシ、例えば、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、

【0335】

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

であり得る。

【0336】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ｃは、ハロゲン、例えばクロロ、ブロモ、及び／又はフルオロであり得る。

【0337】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ｃは、アミノ、一置換アミン、又は二置換アミンであり得る。例えば、Ｒ^Ｃは、Ｎ，Ｎ−ジ−メチル−アミン、Ｎ，Ｎ−ジ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−エチル−アミノ、及び／又はアミノであり得る。

【0338】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ｃはヒドロキシであり得る。

【0339】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ｃはアルキルチオ、例えばエチルチオであり得る。

【0340】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ｃはアミノアルキル、例えば−（ＣＨ_２）_１−２−ＮＨ（ＣＨ_３）であり得る。

【0341】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ｃはアルコキシアルキル、例えば−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３であり得る。

【0342】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ｃはアミノアルキル、例えば−ＣＨ_２−ＮＨ_２又は−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）Ｈであり得る。

【0343】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ｃは、場合により置換されていてもよいアリール、例えば場合により置換されていてもよいフェニルであり得る。

【0344】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ｃは、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、例えば場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいピラゾール、場合により置換されていてもよいピリジニル、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいピラジン、及び／又は場合により置換されていてもよい１，２，４−オキサジアゾールであり得る。

【0345】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ｃは、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリル、例えば、場合により置換されていてもよいピロリジニル、場合により置換されていてもよいピペリジニル、場合により置換されていてもよいモルホリニル、及び／又は場合により置換されていてもよいピロリジノンであり得る。

【0346】

いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、場合により置換されていてもよいアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、パラ置換フェニル、メタ置換フェニル、又はオルト置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは二置換フェニル、例えばジハロ置換フェニルであり得る。例えば、ジハロ置換フェニルとしては、限定されるものではないが、

【0347】

【化91】

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が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、更に３個の置換基で置換された置換フェニルであり得る。別の実施形態では、Ｙ^ｂは非置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは置換ナフチルであり得る。別の実施形態では、Ｙ^ｂは非置換ナフチルであり得る。

【0348】

いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、場合により置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、場合により置換されていてもよいシクロヘキシル及び場合により置換されていてもよいシクロヘプチル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、例えば場合により置換されていてもよいシクロヘキセニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、場合により置換されていてもよい二環式シクロアルケニル、例えば

【0349】

【化92】

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であり得る。

【0350】

いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいフラン、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいピロール、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいピラジン、場合により置換されていてもよいピリジン、場合により置換されていてもよいピラゾール、場合により置換されていてもよいオキサゾール、及び場合により置換されていてもよいイソキサゾールから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、本明細書に記載されているものを含む、置換単環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、本明細書に記載されているものを含む、非置換単環式ヘテロアリールであり得る。

【0351】

いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、場合により置換されていてもよい二環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェン、場合により置換されていてもよいベンゾフラン、場合により置換されていてもよいインドール、場合により置換されていてもよいキノリン、場合により置換されていてもよいイソキノリン、場合により置換されていてもよいベンゾオキサゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイソキサゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイソチアゾール、場合により置換されていてもよいベンゾチアゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイミダゾール、場合により置換されていてもよいベンゾトリアゾール、場合により置換されていてもよい１Ｈ−インダゾール、及び場合により置換されていてもよい２Ｈ−インダゾールから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、

【0352】

【化93】

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から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、本明細書に記載されているものを含む、置換された二環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、本明細書に記載されているものを含む、非置換二環式ヘテロアリールであり得る。

【0353】

いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルであり得る。別の実施形態では、Ｙ^ｂは、場合により置換されていてもよい二環式ヘテロシクリルであり得る。例えば、Ｙ^ｂは、

【0354】

【化94】

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であり得る。

【0355】

Ｙ^ｂが置換されている場合、Ｙ^ｂは１又は複数のＲ^Ｄで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ^Ｄは、独立して、シアノ、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ_２−４アルキニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール、場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、アルコキシアルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換アシル、場合により置換されていてもよい−Ｃ−カルボキシ、場合により置換されていてもよい−Ｃ−アミド、スルホニル、カルボニル、アミノ、一置換アミン、二置換アミン
、及び

【0356】

【化95】

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から選択され得る。

【0357】

いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂが場合により置換されていてもよいフェニルである場合、フェニルは、シアノ、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ_２−４アルキニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール、場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル（例えばＣＦ_３、ＣＨＦ_２）、ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ_３）、非置換アシル、場合により置換されていてもよい−Ｃ−カルボキシ、場合により置換されていてもよい−Ｃ−アミド、スルホニル、アミノ、モノ−Ｃ_１−４アルキルアミン、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミン、及び／又は

【0358】

【化96】

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で１、２、３回、又はそれ以上置換されていてよい。別の実施形態では、Ｙ^ｂが場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである場合、単環式ヘテロアリールは、ハロ、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいフェニル、及び／又は非置換アシルで１、２、３回、又はそれ以上置換されていてよい。更に別の実施形態では、Ｙ^ｂが場合により置換されていてもよい二環式ヘテロアリールである場合、二環式ヘテロアリールは、ハロ、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいフェニル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、非置換アシル、カルボニル、シアノ、アミノ、モノ−Ｃ_１−４アルキルアミン、及び／又はジ−Ｃ_１−４アルキルアミンで１、２、３回、又はそれ以上置換されていてよい。

【0359】

いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェンであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは置換ベンゾチオフェンであり得る。別の実施形態では、Ｙ^ｂは非置換ベンゾチオフェンであり得る。いくつかの実施形態では、ベンゾチオフェンは以下の１又は複数で置換されていてよい：ハロゲン（例えばフルオロ、クロロ、及び／又はブロモ）、カルボニル、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＨ_２、及び／又は一置換アミン。例えば、ベンゾチオフェンは、場合により置換されていてもよい

【0360】

【化97】

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例えば、

【0361】

【化98】

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であり得る。

【0362】

いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、場合により置換されていてもよいベンゾフランであり得る。

【0363】

いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは、場合により置換されていてもよいインドールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは置換インドールであり得る。いくつかの実施形態では、インドールは、フェニル（置換又は非置換）、Ｃ_１−４アルキル、及び／又はハロで１、２、３回、又はそれ以上置換されていてよい。別の実施形態では、Ｙ^ｂは非置換インドールであり得る。

【0364】

いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは１又は複数のハロゲンで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは１又は複数の非置換Ｃ_１−４アルキルで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは１又は複数のヒドロキシで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは１又は複数の場合により置換されていてもよいフェニルで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは１又は複数のアルコキシで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは１又は複数のアシルで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは１又は複数のアミノ、一置換アミノ、又は二置換アミノで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは１又は複数のハロアルキルで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは１又は複数のハロアルコキシで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは１又は複数のＣ−カルボキシで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、Ｙ^ｂは１又は複数のＣ−アミドで置換されていてよい。

【0365】

医薬組成物
本明細書に記載されているいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載されている１又は複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）と薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤、又はその組合せとを含み得る医薬組成物に関する。

【0366】

「医薬組成物」という用語は、本明細書に開示されている１又は複数の化合物と、希釈剤又はキャリア等のその他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。医薬組成物は更に、化合物を無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることによっても得ることができる。医薬組成物は通常、具体的な意図される投与経路に合わせられる。

【0367】

「生理学的に許容可能な（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」という用語は、化合物の生物学的活性及び特性を抑制せず、組成物の送達被験者である動物に明白な損傷又は傷害を与えないキャリア、希釈剤、又は賦形剤を定義している。

【0368】

本発明において、「キャリア」とは、細胞又は組織への化合物の取込みを容易化する化合物を指す。例えば、限定されるものではないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、被験者の細胞又は組織への有機化合物の取込みを容易化する一般的に用いられるキャリアである。

【0369】

本発明において、「希釈剤」とは、はっきり認められる薬理学的活性はないが、薬剤的に必要な又は望ましいものであり得る、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／又は投与するには質量が小さすぎる強力な薬物の容積を増すために用いられ得る。これは、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解するための液体でもあり得る。当該技術分野における希釈剤の一般的な形態は、緩衝水溶液、例えば、限定されるものではないが、ヒト血液のｐＨ及び等張性を真似たリン酸緩衝食塩水である。

【0370】

本発明において、「賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」とは、容積、粘稠性、安定性、結合能、潤滑性、崩壊能等（これらに限定されない）を組成物に付与するために、医薬組成物に添加される本質的に不活性な物質を指す。「希釈剤」は賦形剤の一種である。

【0371】

本明細書に記載されている医薬組成物は、ヒト患者にそれ自体で投与されてもよく、あるいは、併用療法におけるような他の活性成分又はキャリア、希釈剤、賦形剤、若しくはその組合せと混合された医薬組成物中で投与されてもよい。適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。本明細書に記載されている化合物を製剤化及び投与するための技術は当業者に公知である。

【0372】

本明細書に開示されている医薬組成物は、公知の方法で、例えば、通常の混合、溶解、造粒、糖剤作製、粉末化（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入、又は錠剤化プロセスを用いて製造することができる。更に、活性成分は、その意図される目的を達成するのに有効な量で含まれる。本明細書に開示されている医薬組合せで使用される化合物の多くは、医薬品に適合する対イオン（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ）との塩として提供され得る。

【0373】

化合物を投与する複数の技術が当該技術分野にあり、例えば、限定されるものではないが、経口、直腸、肺、局所、エアロゾル、注射及び非経口送達、例えば筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼内注射が含まれる。

【0374】

例えば、しばしばデポー又は徐放性製剤の形態で、患部に直接化合物を注射又は移植することにより、全身的ではなく局所的に化合物を投与してもよい。更に、標的化された薬物送達システムで、例えば組織特異的抗体で覆われたリポソームで、化合物を投与してもよい。リポソームは臓器へと標的化され、臓器によって選択的に取り込まれる。例えば、呼吸器感染症を標的化するために鼻腔内又は肺送達が望ましいことがある。

【0375】

組成物は、所望であれば、活性成分を含む１又は複数の単位製剤を含み得るパック又はディスペンサーデバイスで提供されてよい。パックは、例えば、金属又はプラスチックのホイル、例えばブリスター包装を含み得る。パック又はディスペンサーデバイスに投与のための指示書が付属してよい。パック又はディスペンサーには更に、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する行政機関によって定められたフォームで容器に付けられた通知（ｎ
ｏｔｉｃｅ）が付属してよく、この通知は、ヒト又は動物に投与するための薬物の形態の機関による認可を反映している。そのような通知は、例えば、処方薬の米国食品医薬品局によって認可されたラベリング又は認可された製品挿入物であり得る。適合する医薬キャリア中に製剤化された本明細書に記載されている化合物を含み得る組成物が、製造され、適切な容器に入れられ、示される状態の治療についてラベルされてもよい。

【0376】

使用方法
本明細書に記載されているいくつかの実施形態は、パラミクソウイルスウイルス感染症を寛解、治療、及び／又は予防するための方法であって、有効量の本明細書に記載の１若しくは複数の化合物又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を投与することを含み得る方法に関する。

【0377】

本明細書に記載されているいくつかの実施形態は、パラミクソウイルスのウイルス複製を阻害する方法であって、ウイルスに感染した細胞を有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、有効量の式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物に接触させることを含み得る方法に関する。

【0378】

本明細書に記載されているいくつかの実施形態は、パラミクソウイルスに感染した細胞を接触させる方法であって、ウイルスに感染した細胞を有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、有効量の式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。

【0379】

いくつかの実施形態では、パラミクソウイルス感染症は、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症である。

【0380】

いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が呼吸器合胞体ウイルス感染症を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が呼吸器合胞体ウイルス感染症を予防するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が呼吸器合胞体ウイルスの複製を阻害するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がＲＳＶポリメラーゼ複合体を阻害するために用いられ得る。

【0381】

いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がヘンドラウイルス感染症及び／又はニパーウイルス感染症を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がヘンドラウイルス感染症及び／又はニパーウイルス感染症を予防するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がヘンドラウイルス及び／又はニパーウイルスの複製を阻害するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がヘンドラウイルスポリメラーゼ複合体及び／又はニパーウイルスポリメラーゼ複合体を阻害するために用いられ得る。

【0382】

いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が麻疹を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が麻疹を予防するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が麻疹ウイルスの複製を阻害するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が麻疹ポリメラーゼ複合体を阻害するために用いられ得る。

【0383】

いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がムンプスを治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書
に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がムンプスを予防するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がムンプスウイルスの複製を阻害するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がムンプスポリメラーゼ複合体を阻害するために用いられ得る。

【0384】

いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がセンダイウイルス感染症を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がセンダイウイルス感染症を予防するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がセンダイウイルスの複製を阻害するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がセンダイウイルスポリメラーゼ複合体を阻害するために用いられ得る。

【0385】

いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がＨＰＩＶ−１感染症及び／又はＨＰＩＶ−３感染症を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がＨＰＩＶ−１感染症及び／又はＨＰＩＶ−３感染症を予防するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がＨＰＩＶ−１及び／又はＨＰＩＶ−３の複製を阻害するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその
薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がＨＰＩＶ−１ポリメラーゼ複合体及び／又はＨＰＩＶ−３ポリメラーゼ複合体を阻害するために用いられ得る。

【0386】

いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がＨＰＩＶ−２感染症及び／又はＨＰＩＶ−４感染症を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がＨＰＩＶ−２感染症及び／又はＨＰＩＶ−４感染症を予防するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がＨＰＩＶ−２及び／又はＨＰＩＶ−４の複製を阻害するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がＨＰＩＶ−２ポリメラーゼ複合体及び／又はＨＰＩＶ−４ポリメラーゼ複合体を阻害するために用いられ得る。

【0387】

いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がヒトメタニューモウイルス感染症を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がヒトメタニューモウイルス感染症を予防するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がヒトメタニューモウイルスの複製を阻害するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がヒトメタニューモウイルスポリメラーゼ複合体を阻害するために用いられ得る。

【0388】

いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬
学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス、及びメタニューモウイルスから選択されるウイルスによって引き起こされる上気道ウイルス感染症を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス、及びメタニューモウイルスから選択されるウイルスによって引き起こされる下気道ウイルス感染症を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス、及びメタニューモウイルスから選択されるウイルスによって引き起こされる感染症の１又は複数の症状（例えば本明細書に記載のもの）を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。

【0389】

いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が、ＲＳＶ感染症、麻疹、ムンプス、パラインフルエンザ感染症、及び／又はメタニューモウイルスによって引き起こされる、上気道ウイルス感染症を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が、ＲＳＶ感染症、麻疹、ムンプス、パラインフルエンザ感染症、及び／又はメタニューモウイルスによって引き起こされる、下気道ウイルス感染症を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がＲＳＶ感染症、麻疹、ムンプス、パラインフルエンザ感染症、及び／又はメタニューモウイルスによって引き起こされる感染症の１又は複数の症状（例えば本明細書に記載のもの）を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。

【0390】

いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が、ＲＳＶ感染症及び／又はヒトパラインフルエンザウイルス３（ＨＰＩＶ−３）感染症による細気管支炎及び／又は気管気管支炎を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容
される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が、ＲＳＶ感染症及び／又はヒトパラインフルエンザウイルス３（ＨＰＩＶ−３）感染症による肺炎を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が、ＲＳＶ感染症及び／又はヒトパラインフルエンザウイルス１（ＨＰＩＶ−１）感染症によるクループを治療及び／又は寛解するために用いられ得る。

【0391】

いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が、麻疹による発熱、咳、鼻水、目の充血、全身発疹、肺炎、耳感染症、及び／又は気管支炎を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物が、ムンプスによる唾液腺の腫れ、発熱、食欲不振、及び／又は疲労を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。

【0392】

いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は本明細書に記載の１若しくは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物がヒトパラインフルエンザウイルス感染症を予防するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症はヒトパラインフルエンザウイルス１型（ＨＰＩＶ−１）であり得る。別の実施形態では、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症はヒトパラインフルエンザウイルス２型（ＨＰＩＶ−２）であり得る。別の実施形態では、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症はヒトパラインフルエンザウイルス３型（ＨＰＩＶ−３）であり得る。別の実施形態では、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症はヒトパラインフルエンザウイルス４型（ＨＰＩＶ−４）であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩及び／又は式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩が、ヒトパラインフルエンザウイルスの１又は複数の亜種を治療及び／又は寛解するために用いられ得る。例えば、式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩及び／又は式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩が、ＨＰＩＶ−１及び／又はＨＰＩＶ−３を治療するために用いられ得る。

【0393】

パラミクソウイルスウイルス感染症を治療、寛解、及び／又は予防するために用いることができる式（Ｉ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩及び／又は式（ＩＩ）の１若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩は、段落［００７３］〜［０２６６］に記載されている実施形態の何れかで提供される式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩及び／又は式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩であり得る。

【0394】

本発明において、「予防する」という用語は、化合物を受けていない被験者と比べて化合物を受けた被験者でより大幅にウイルス複製の効率を低下させること及び／又はウイル
ス複製を阻害することを意味する。予防の形態の例としては、パラミクソウイルス（例えば、ＲＳＶ）等の感染病原体に晒された又は晒され得る被験者への予防的投与が含まれる。

【0395】

本発明において、「治療する(treat)」、「治療(treatment)」、「治療的(therapeutic)」、及び「治療(therapy)」という用語は必ずしも疾患又は状態の完全な治癒又は消失を意味しない。疾患又は状態のあらゆる望ましくない兆候又は症状のあらゆる程度のあらゆる軽減が治療(treatment)及び／又は治療(therapy)と見なされ得る。更に、治療は、被験者の全体的な健康（ｗｅｌｌ−ｂｅｉｎｇ）の感覚又は外見を悪化させ得る作用を含み得、無関係の系又は疾患の他の側面に望ましくないと見なされ得る影響を与えながら、疾患の１又は複数の症状又は側面に良い影響を与え得る。

【0396】

「治療有効量」及び「有効量」という用語は、記載の生物学的又は医学的反応を誘発する活性化合物又は医薬品の量を指して使用される。例えば、化合物の治療有効量は、疾患の１若しくは複数の症状若しくは状態を予防、治療、軽減、若しくは寛解するため又は治療されている被験者の生存を延長するために必要な量であり得る。この反応は、組織、系、動物、又はヒトで起こり得、治療されている疾患の兆候又は症状の軽減を含む。有効量の決定は、本明細書中に提供される開示に鑑みて、十分に当業者の能力の範囲内である。用量として要求される本明細書に開示されている化合物の治療有効量は、投与経路、治療されている動物の種類（例えばヒト）、及び考慮されている具体的な動物の身体的特徴に依存する。用量は、所望の効果が達成されるように適合され得るが、体重、食事、併用薬物、及び医学分野の当業者に認識されるその他の要因等の要因に依存する。

【0397】

パラミクソウイルス等のウイルス感染を治療する方法の有効性を判定するための種々の指標が当業者に公知である。好適な指標の例としては、限定されるものではないが、ウイルス量の減少、ウイルス複製の減少、ウイルスＲＮＡの減少、セロコンバージョン（患者血清中におけるウイルス検出不能）までの時間の短縮、臨床成績における罹患率若しくは死亡率の低減、及び／又は疾患反応のその他の指標が含まれる。

【0398】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩の有効量は、ウイルス価を本質的に検出不能なまで又は非常に低いレベル、例えば約１０００〜約５０００、約５００〜約１０００、又は約１００〜約５００ゲノムコピー／ｍＬ血清にまで低下させるのに有効な量である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩の有効量は、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩の投与前のウイルス量と比べてウイルス量を減少させるのに有効な量である。例えば、ウイルス量は式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩の投与前に測定され、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩を用いた治療計画の完了後（例えば、完了した１週間後）に再度測定される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩の有効量は、ウイルス量を２分の１、５分の１、１０分の１、１００分の１、１０００分の１、若しくはそれ以上又は約１００ゲノムコピー／ｍＬ血清より少なくなるまで減少させるのに有効な量であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩の有効量は、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩の投与前のウイルス量と比べて約１．５ｌｏｇ〜約２．５ｌｏｇの低下、約３ｌｏｇ〜約４ｌｏｇの低下、又は約５ｌｏｇを超える低下の範囲で、被験者の血清中のウイルス価の低下を実現するのに有効な量である。例えば、ウイルス量は、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩の投与前に測定され、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩を用いた治療計画の完了後（例えば、完了した１週間後）に再度測定される。

【0399】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩は、治療計画完了後（例えば、完了した１週間後）の決定で、被験者の治療前レベルと比べてパラミクソウイルスの複製を少なくとも１分の１、２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１、１５分の１、２０分の１、２５分の１、５０分の１、７５分の１、１００分の１に、又はそれ以上低下させ得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩は、治療前のレベルと比べてパラミクソウイルスの複製を約２分の１〜約５分の１、約１０分の１〜約２０分の１、約１５分の１〜約４０分の１、又は約５０分の１〜約１００分の１に低下させ得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩は、リバビリン（Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））により達成されるパラミクソウイルス減少の減少と比べて、パラミクソウイルス複製を更に１〜１．５ｌｏｇ、１．５ｌｏｇ〜２ｌｏｇ、２ｌｏｇ〜２．５ｌｏｇ、２．５〜３ｌｏｇ、３ｌｏｇ〜３．５ｌｏｇ、又は３．５〜４ｌｏｇ減少させ得るか、リバビリン（Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））療法６ヶ月後に達成される減少と比べて、リバビリン（Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））療法と同じ減少をより短い期間、例えば１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、又は３ヶ月で達成し得る。

【0400】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩の有効量は、持続性ウイルス陰性化（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｖｉｒａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）、例えば、治療休止後少なくとも約１週間、２週間、１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４か月、少なくとも約５ヶ月、又は少なくとも約６ヶ月、被験者の血清中にパラミクソウイルスが検出不能又はほぼ検出不能（例えば、血清１ミリリットル当たり約５００未満、約４００未満、約２００未満、又は約１００未満のゲノムコピー）であることを実現するのに有効な量である。

【0401】

一定期間後、感染病原体は１又は複数の治療薬に対する耐性を発生し得る。本発明において、「耐性（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）」という用語は、治療薬に対して遅れた、弱まった、及び／又は無効な（ｎｕｌｌ）反応を示すウイルス株を指す。例えば、抗ウイルス剤での治療後、耐性ウイルスに感染した被験者のウイルス量の減少の程度は、非耐性株に感染した被験者が示すウイルス量の減少量と比べてより小さくなり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩は、１又は複数の異なる抗ＲＳＶ剤（例えばリバビリン）に耐性のＲＳＶに感染した被験者に投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩で被験者を治療した場合、耐性ＲＳＶ株の発生が他のＲＳＶ薬に耐性のＲＳＶ株の発生と比べて遅れる。

【0402】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩は、リバビリンで治療されていて合併症を経験する被験者の割合と比べて、ＲＳＶウイルス感染に由来する合併症を経験する被験者の割合を低下させ得る。例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩で治療されている被験者の合併症を経験する割合は、リバビリンで治療されている被験者より１０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、及び９０％低くなり得る。

【0403】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物、上記の薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、１又は複数の付加的薬剤と併用することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩は、ＲＳＶ治療の通常の標準治療で現在用いられている１又は複数の薬剤と併用することができる。例えば、付加
的薬剤はリバビリン、パリビズマブ、及びＲＳＶ−ＩＧＩＶであり得る。ＲＳＶを治療するための付加的薬剤としては、限定されるものではないが、ＡＬＮ−ＲＳＶ０１（アルナイラム・ファーマシューティカルズ社（Ａｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）製）、第２世代ＡＬＮ−ＲＳＶ０１（アルナイラム・ファーマシューティカルズ社製）、ＣＧ−１００（クララッサンス社（Ｃｌａｒａｓｓａｎｃｅ）製）、ＳＴＰ−９２（サーナオミクス社（Ｓｉｒｎａｏｍｉｃｓ）製）、ｉＫＴ−０４１（インヒビカーゼ社（Ｉｎｈｉｂｉｋａｓｅ）製）、ＢＭＳ−４３３７７１（１−シクロプロピル−３−［［１−（４−ヒドロキシブチル）ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン）、ＲＦＩ−６４１（（４，４’’−ビス−｛４，６−ビス−［３−（ビス−カルバモイルメチル−スルファモイル）−フェニルアミノ］−（１，３，５）トリアジン−２−イルアミノ｝−ビフェニル−２，２’’−ジスルホン酸））、ＲＳＶ６０４（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジ−アゼピン−３−イル）−尿素）、ＭＤＴ−６３７（（４Ｚ）−２−メチルスルファニル−４−［（Ｅ）−３−チオフェン−２−イルプロパ−２−エニリデン］−１，３−チアゾール−５−オン）、ＢＴＡ９８８１、ＴＭＣ−３５３１２１（ティボテック社（Ｔｉｂｏｔｅｃ）製）、ＭＢＸ−３００、ＹＭ−５３４０３（Ｎ−シクロプロピル−６−［４−［（２−フェニルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］［１］ベンザゼピン−２−カルボキサミド）、モタビズマブ（ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ；Ｍｅｄｉ−５２４、メドイミューン社製）、Ｍｅｄｉ−５５９、Ｍｅｄｉ−５３４、及びＭｅｄｉ−５５７が含まれる。

【0404】

併用療法では、付加的薬剤は、それらの付加的薬剤が有効であることが示されている量で投与され得る。そのような量は当該技術分野で公知であり；あるいは、それらは前述した「有効量」についてのパラメーターを用いたウイルス量又は複製の研究から導き出すことができる。あるいは、使用される量は、そのような付加的薬剤の単独療法での有効量より少なくてよい。例えば、使用量はそのような量の９０％〜５％、例えば９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、又は５％、又はこれらの点の間の値であり得る

【0405】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩は、単一の医薬組成物中で１又は複数の付加的薬剤と共に投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩は、２つ以上の別個の医薬組成物として１又は複数の付加的薬剤と共に投与され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩が１つの医薬組成物に含めて投与されてよく、付加的薬剤の少なくとも１つが第２の医薬組成物に含めて投与されてよい。少なくとも２つの付加的薬剤がある場合、付加的薬剤の１又は複数が、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩を含む第１の医薬組成物中にあってよく、他の付加的薬剤の少なくとも１つが、第２の医薬組成物中にあってよい。

【0406】

式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩と１又は複数の付加的薬剤の投与の順番は様々であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩は、全ての付加的薬剤の前に投与され得る。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの付加的薬剤の前に投与され得る。更に別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩は、１又は複数の付加的薬剤と同時に投与され得る。更に別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの付加的薬剤の投与の後に投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又
は上記の薬学的に許容される塩は、全ての付加的薬剤の投与後に投与され得る。

【0407】

その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む段落［０４０３］に記載の１又は複数の付加的薬剤と組み合わせて式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩を用いることの潜在的利点は、本明細書に開示されている疾患状態（例えばＲＳＶ）の治療に有効である段落［０４０３］の１又は複数の化合物（その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）の必要量が、段落［０４０３］に記載の１又は複数の化合物（薬学的に許容される塩を含む）が式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩なしで投与された時に同じ治療結果を達成するために必要な量と比べて、減少することであり得る。例えば、その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む段落［０４０３］に記載の化合物の量は、単独療法として投与された時に同じウイルス量減少を達成するのに必要なその薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む段落［０４０３］に記載の化合物の量より少なくなり得る。その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む段落［０４０３］に記載の１又は複数の付加的薬剤と組み合せて式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩を用いることのもう１つの潜在的利点は、異なる作用機序を有する２つ以上の化合物を使用することで、化合物が単独療法として投与された時のバリアと比べて、耐性ウイルス株の発生に対してより高いバリアを作ることができることである。

【0408】

その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む段落［０４０３］に記載の１又は複数の付加的薬剤と組み合せて式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩を用いることの更なる利点としては以下が含まれ得る：式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩と、段落［０４０３］に記載の１又は複数の付加的薬剤（その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）との間にほとんど又は全く交叉耐性がないこと；式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩と、段落［０４０３］に記載の１又は複数の付加的薬剤（その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）との排除経路が異なること；式（Ｉ）の化合物及び／若しくは式（ＩＩ）の化合物又は上記の薬学的に許容される塩と、段落［０４０３］に記載の１又は複数の付加的薬剤（その薬学的に許容される塩及びプロドラッグ）との間で毒性がほとんど又は全く重複していないこと；チトクロムＰ４５０への著しい影響がほとんど又は全くないこと；及び／又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と段落［０４０３］に記載の１又は複数の付加的薬剤（その薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）との間に薬物動態学的相互作用がほとんど又は全くないこと。

【0409】

当業者に明らかなように、投与すべき有用なインビボ投与量及び具体的な投与形態は、年齢、体重、病気の重症度、及び治療される哺乳動物種、使用される特定の化合物、及びこれらの化合物が用いられる具体的用途に応じて異なる。有効投与量レベル、すなわち所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの決定は、通常の方法、例えばヒト臨床試験及びインビトロ研究を用いて、当業者によって達成され得る。

【0410】

投与量は、所望の効果及び治療的効能に応じて幅広く変わり得る。あるいは、投与量は、当業者に理解されるように、患者の表面積に基づいて計算され得る。正確な投与量は薬物毎に決定されるが、ほとんどの場合、投与量に関するいくつかの一般化を用いることができる。成人ヒト患者の日々の投与計画は、例えば、各活性成分０．０１〜３０００ｍｇ、好ましくは１〜７００ｍｇ、例えば５〜２００ｍｇの経口用量であり得る。投与量は、被験者の必要に応じて、単回投与量であるか、１又は複数の日数にわたり与えられる一連の２回以上の投与量であり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、連続的治療期間にわたり、例えば１週間以上、数ヶ月、又は数年にわたって投与される。

【0411】

少なくとも何らかの状態に対して化合物のヒト投与量が確立された場合、その同じ投与量又は確立されたヒト投与量の約０．１％〜５００％、より好ましくは約２５〜２５０％の投与量が用いられ得る。新規に発見された医薬組成物の場合のように、ヒト投与量が確立されていない場合、好適なヒト投与量は、動物における毒性実験及び有効性実験によって認められるように、ＥＤ_５０又はＩＤ_５０の値又はインビトロ若しくはインビボの実験に由来するその他の適切な値から推測することができる。

【0412】

薬学的に許容される塩の投与の場合、投与量は、遊離塩基として計算され得る。当業者に理解されるように、特定の状況では、特に高悪性度の疾患又は感染症を効果的且つ集中的に治療するために、前述した好ましい投与量範囲を超えた又ははるかに超えた量で本明細書に開示の化合物を投与することが必要となり得る。

【0413】

投与量及び間隔は、調節的作用又は最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに充分な活性部分血漿濃度が得られるように個々に調整され得る。ＭＥＣは各化合物で異なるが、インビトロのデータから推定することができる。ＭＥＣの達成に必要な投与量は投与の個々の特徴及び経路に依存する。しかし、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイを用いて血漿濃度を決定することができる。投与間隔もＭＥＣ値を用いて決定することができる。組成物は、期間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％にわたりＭＥＣを超える血漿レベルが維持されるレジメンで投与されるべきである。局所投与又は選択的取込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度と関連しなくてよい。

【0414】

主治医には、毒性又は臓器機能不全により投与を終了、中断、又は調整する方法及び時期が分かるであろう。逆に、主治医は、臨床反応が適当でなかった場合に、治療をより高レベルに調整することも分かるであろう（毒性が生じないようにする）。目的の障害の管理における投与量の大きさは、治療される状態の重症度及び投与経路によって決まる。状態の重症度は、例えば、一部、標準的な予後評価方法によって評価され得る。更に、用量及びおそらく投薬頻度も、個々の患者の年齢、体重、及び反応に応じて異なる。上記のものと同等のプログラムが獣医学で用いられ得る。

【0415】

本明細書に開示されている化合物は、公知の方法を用いて有効性及び毒性を評価することができる。例えば、特定の化合物の又は特定の化学部分が共通する化合物のサブセットの毒性学は、哺乳動物、好ましくはヒトのセルライン等のセルラインに対するインビトロ毒性を決定することにより確立され得る。そのような研究の結果から、しばしば、哺乳動物、又はより具体的にはヒト等の動物における毒性が予測される。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、又はサル等のモデル動物における特定の化合物の毒性が公知の方法を用いて決定され得る。特定の化合物の有効性は、複数の認められている方法、例えばインビトロの方法、モデル動物、又はヒト臨床試験を用いて確立され得る。有効性を決定するためのモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路、及び／又は投与計画を選択するために最新技術を指針とすることができる。

【0416】

合成
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物並びに本明細書に記載されているものは種々の方法で製造され得る。式（Ｉ）及び（ＩＩ）のいくつかの化合物は、商業的に入手することができ且つ／又は公知の合成法を用いて製造することができる。式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の一般的合成経路並びに（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の合成に用いられる出発材料のいくつかの例が本明細書に記載及び説明されている。本明細書に記載及び説明されている経路は、説明のみを目的とし、如何なる点においても請求項の範囲を限定することを意図しておらず、そのように解釈されるべきではない。当業者であれは、開示されている合成の変更例を認識し、本明細書の開示に基づいて代替的な経路を考案することができ、そのような変更例及び代替的経路の全てが請求項の範囲内である。

【実施例】

【0417】

以下の実施例に更なる実施形態を更に詳細に開示するが、これらは如何なる点においても請求項の範囲を限定することを意図しない。

【0418】

実施例１
化合物１００の製造

【0419】

【化99】

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【0420】

グリシンメチルエステル塩酸塩（１−Ｂ）（５．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を含む水とＴＥＡとの撹拌溶液（１：１、４０ｍＬ）に４−メトキシベンゾイルクロリド（１−Ａ）（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を、氷浴で冷やした飽和ＮａＨＣＯ_３水に注ぎ、次いで、ＥＡ（酢酸エチル）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して１−Ｃ（６．４ｇ、収率：６３％）を白色固体として得た。

【0421】

１−Ｃ（６．４０ｇ、２５．３０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５０ｍＬ）溶液にＮ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（９．５９ｇ、１９１．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間（ｈ）撹拌した。次いで、混合物を室温（ｒｔ）まで放冷し、白色沈殿が溶液中に形成された。沈殿をろ過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄して１−Ｄ（５．８ｇ、９１．６％）を白色固体として得た。

【0422】

１−Ｄ（１１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３ｍＬ）溶液に１−Ｅ（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を加え、混合物を４５℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで放冷して白色沈殿を溶液中で形成させた。沈殿をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して化合物１００を白色固体として得た（１５５ｍｇ、８７．９％）。+ESI-MS: m/z 351.0 [M+H]⁺.

【0423】

【化100】

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【0424】

１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１０１を得た。化合物１０１は白色固体として得られた（１５１ｍｇ、７６．８％）。+ESI-MS: m/z 368.0 [M+H]⁺.

【0425】

【化101】

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【0426】

１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１０２を得た。化合物１０２は白色固体として得られた（１６６ｍｇ、７９．８％）。+ESI-MS: m/z 427.0 [M+H]⁺.

【0427】

【化102】

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【0428】

１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１０３を得た。化合物１０３は白色固体として得られた（１１２ｍｇ、５９．８％）。+ESI-MS: m/z 365.0 [M+H]⁺.

【0429】

【化103】

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【0430】

１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１０４を得た。化合物１０４は白色固体として得られた（１１８ｍｇ、６０．２％）。+ESI-MS: m/z 351.0 [M+H]⁺.

【0431】

【化104】

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【0432】

１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１０５を得た。化合物１０５は白色固体として得られた（１１８ｍｇ、６０．２％）。+ESI-MS: m/z 316.0 [M+H]⁺.

【0433】

【化105】

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【0434】

１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１０６を得た。化合物１０６は白色固体として得られた（１１１ｍｇ、５９．８％）。+ESI-MS: m/z 316.0 [M+H]⁺.

【0435】

【化106】

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【0436】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１０７を得た。化合物１０７は白色固体として得られた（１０８ｍｇ、５９．２％）。+ESI-MS: m/z 335.0 [M+H]⁺.

【0437】

【化107】

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【0438】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１０８を得た。化合物１０８は白色固体として得られた（１０８ｍｇ、５９．２％）。+ESI-MS: m/z 352.0 [M+H]⁺.

【0439】

【化108】

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【0440】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１０９を得た。化合物１０９は白色固体として得られた（１０５ｍｇ、５８．５％）。+ESI-MS: m/z 411.0 [M+H]⁺.

【0441】

【化109】

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【0442】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１１０を得た。化合物１１０は白色固体として得られた（１１４ｍｇ、６１．２％）。+ESI-MS: m/z 349.0 [M+H]⁺.

【0443】

【化110】

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【0444】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１１１を得た。化合物１１１は白色固体として得られた（１２１ｍｇ、６７．２％）。+ESI-MS: m/z 335.0 [M+H]⁺.

【0445】

【化111】

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【0446】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用い
て、化合物１００を得るための方法に従い化合物１１２を得た。化合物１１２は白色固体として得られた（１２２ｍｇ、６７．５％）。+ESI-MS: m/z 300.0 [M+H]⁺.

【0447】

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

【0448】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１１３を得た。化合物１１３は白色固体として得られた（１２８ｍｇ、６９．５％）。+ESI-MS: m/z 300.0 [M+H]⁺.

【0449】

【化113】

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【0450】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１１４を得た。化合物１１４は白色固体として得られた（１０１ｍｇ、５７．５％）。+ESI-MS: m/z 321.0 [M+H]⁺.

【0451】

【化114】

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【0452】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１１５を得た。化合物１１５は白色固体として得られた（１０８ｍｇ、５９．８％）。+ESI-MS: m/z 338.0 [M+H]⁺.

【0453】

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

【0454】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１１６を得た。化合物１１６は白色固体として得られた（１２５ｍｇ、６４．８％）。+ESI-MS: m/z 397.0 [M+H]⁺.

【0455】

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

【0456】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１１７を得た。化合物１１７は白色固体として得られた（１２２ｍｇ、６３．８％）。+ESI-MS: m/z 335.0 [M+H]⁺.

【0457】

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

【0458】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１１８を得た。化合物１１８は白色固体として得られた（１２１ｍｇ、６２．７％）。+ESI-MS: m/z 286.0 [M+H]⁺.

【0459】

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

【0460】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１１９を得た。化合物１１９は白色固体として得られた（１２８ｍｇ、６４．８％）。+ESI-MS: m/z 286.0 [M+H]⁺.

【0461】

【化119】

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【0462】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１２０を得た。化合物１２０は白色固体として得られた（１２４ｍｇ、５２．８％）。+ESI-MS: m/z 423.0 [M+H]⁺.

【0463】

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

【0464】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１２１を得た。化合物１２１は白色固体として得られた（１２１ｍｇ、５１．２％）。+ESI-MS: m/z 440.0 [M+H]⁺.

【0465】

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

【0466】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１２２を得た。化合物１２２は白色固体として得られた（１１３ｍｇ、４８．２％）。+ESI-MS: m/z 499.0 [M+H]⁺.

【0467】

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

【0468】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１２３を得た。化合物１２３は白色固体として得られた（１３１ｍｇ、５６．２％）。+ESI-MS: m/z 437.0 [M+H]⁺.

【0469】

【化123】

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【0470】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１２４を得た。化合物１２４は白色固体として得られた（１３３ｍｇ、５８．１％）。+ESI-MS: m/z 423.0 [M+H]⁺.

【0471】

【化124】

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【0472】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１２５を得た。化合物１２５は白色固体として得られた（１３１ｍｇ、５７．８％）。+ESI-MS: m/z 388.0 [M+H]⁺.

【0473】

【化125】

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【0474】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１２６を得た。化合物１２６は白色固体として得られた（１３４ｍｇ、５９．２％）。+ESI-MS: m/z 388.0 [M+H]⁺.

【0475】

【化126】

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【0476】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１２７を得た。化合物１２７は白色固体として得られた（８１ｍｇ、３９．２％）。+ESI-MS: m/z 327.0 [M+H]⁺.

【0477】

【化127】

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【0478】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１２８を得た。化合物１２８は白色固体として得られた（８７ｍｇ、４２．１％）。+ESI-MS: m/z 403.0 [M+H]⁺.

【0479】

【化128】

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【0480】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１２９を得た。化合物１２９は白色固体として得られた（６７ｍｇ、３３．１％）。+ESI-MS: m/z 327.0 [M+H]⁺.

【0481】

【化129】

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【0482】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１３０を得た。化合物１３０は白色固体として得られた（６６ｍｇ、３２．６％）。+ESI-MS: m/z 292.0 [M+H]⁺.

【0483】

【化130】

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【0484】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用い
て、化合物１００を得るための方法に従い化合物１３１を得た。化合物１３１は白色固体として得られた（５８ｍｇ、３０．６％）。+ESI-MS: m/z 292.0 [M+H]⁺.

【0485】

【化131】

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【0486】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１３２を得た。化合物１３２は白色固体として得られた（８９ｍｇ、４３．３％）。+ESI-MS: m/z 328.0 [M+H]⁺.

【0487】

【化132】

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【0488】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１３３を得た。化合物１３３は白色固体として得られた（８７ｍｇ、４２．３％）。+ESI-MS: m/z 404.0 [M+H]⁺.

【0489】

【化133】

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【0490】

１−Ａの代わりに適切な酸塩化物を用い且つ１−Ｅの代わりに適切なアルデヒドを用いて、化合物１００を得るための方法に従い化合物１３４を得た。化合物１３４は白色固体として得られた（７６ｍｇ、３８．３％）。+ESI-MS: m/z 293.0 [M+H]⁺.

【0491】

実施例２
化合物２００の製造

【0492】

【化134】

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【0493】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸（２−Ａ）（２．０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（５．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．０ｇ、３８．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでグリシンエチルエステル（２−Ｂ）（１９．７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で更に１５時間撹拌した。混合物を水洗し、有機層を回収した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１→５／１）で精製して２−Ｃを白色固体として得た（１．５ｇ、５３．６％）。+ESI-MS: m/z 297.9 [M+H]⁺.

【0494】

２−Ｃ（１．５４ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５０ｍＬ）溶液にＮ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（２．５９ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１５時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで放冷し、白色沈殿が溶液中に形成された。沈殿をろ過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄して２−Ｄを白色生成物として得た（１．２ｇ、８１．６％）。+ESI-MS: m/z 283.9 [M+H]⁺.

【0495】

２−Ｄ（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍＬ）溶液にベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド（２−Ｅ）（１５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１５時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで放冷して白色沈殿が溶液中に形成された。沈殿をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して化合物２００を白色固体として得た（１１８ｍｇ、３８．９％）。+ESI-MS: m/z 428.0
[M+H]⁺.

【0496】

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

【0497】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２０１を得た。化合物２０１は白色固体として得られた（１２８ｍｇ、５６．８％）。+ESI-MS: m/z 396.0 [M+H]⁺.

【0498】

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

【0499】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりにベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２０２を得た。化合物２０２は白色固体として得られた（５１８ｍｇ、６４．４％）。+ESI-MS: m/z 381.9
[M+H]⁺.

【0500】

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

【0501】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに２−メトキシ安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２０３を得た。+ESI-MS: m/z 368.0 [M+H]⁺.

【0502】

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

【0503】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに３−メトキシ安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２０４を得た。化合物２０４は白色固体として得られた（１７９ｍｇ、６８．２％）。+ESI-MS: m/z 368.0 [M+H]⁺.

【0504】

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

【0505】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに１−ナフトエ酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２０５を得た。化合物２０５は白色固体として得られた（６７２ｍｇ、８１．３％）。+ESI-MS: m/z 387.9 [M+H]⁺.

【0506】

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

【0507】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに４−フェニル安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２０６を得た。化合物２０６は白色固体として得られた（１６７ｍｇ、９０．８％）。+ESI-MS: m/z 414.0 [M+H]⁺.

【0508】

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

【0509】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに２，４−ジメトキシ安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２０７を得た。化合物２０６は白色固体として得られた（１３０ｍｇ、５７．８％）。+ESI-MS: m/z 398.0 [M+H]⁺.

【0510】

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

【0511】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりにシクロヘプタンカルボン酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２０８を得た。化合物２０８は白色固体として得られた（５０ｍｇ、３０．０％）。+ESI-MS: m/z 358.0 [M+H]⁺

【0512】

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

【0513】

２−Ａの代わりに４−フェノキシ安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２０９を得た。化合物２０９は白色固体として得られた（６０ｍｇ、４０．０％）。+ESI-MS: m/z 430.0 [M+H]⁺.

【0514】

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

【0515】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに６−ブロモ−２−ナフトエ酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２１０を得た。化合物２１０は白色固体として得られた（５０ｍｇ、３５．０％）。+ESI-MS: m/z 489.9 [M+Na]⁺

【0516】

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

【0517】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに２−エトキシ−１−ナフトエ酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２１１を得た。化合物２１１は白色固体として得られた（６０ｍｇ、４０．０％）。+ESI-MS: m/z 431.9 [M+H]⁺

【0518】

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

【0519】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに２−ナフトエ酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２１２を得た。化合物２１２は白色固体として得られた（７０ｍｇ、４３．７％）。+ESI-MS: m/z 387.4 [M+H]⁺

【0520】

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

【0521】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに３−メチルピコリン酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２１３を得た。化合物２１３は白色固体として得られた（１３０．４ｍｇ、８８．５％）。+ESI-MS: m/z 352.9 [M+H]⁺.

【0522】

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

【0523】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりにピコリン酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２１４を得た。化合物２１４は白色固体として得られた（２０４．１ｍｇ、９１．５％）。+ESI-MS: m/z 338.9 [M+H]⁺.

【0524】

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

【0525】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに４−クロロ−３−メトキシ安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２１５を得た。化合物２１５は白色固体として得られた（４６．３ｍｇ、６５．８％）。+ESI-MS: m/z 401.9 [M+H]⁺.

【0526】

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

【0527】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに３−ブロモ−４−メチル安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２１６を得た。化合物２１６は白色固体として得られた（６８ｍｇ、２２．７％）。+ESI-MS: m/z 431.8 [M+H]⁺.

【0528】

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

【0529】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに３−メチル安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２１７を得た。化合物２１７は白色固体として得られた（９２ｍｇ、３６．５％）。+ESI-MS: m/z 351.9 [M+H]⁺.

【0530】

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

【0531】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに３，４−ジメチル安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２１８を得た。化合物２１８は白色固体として得られた（４０ｍｇ、４２．４％）。+ESI-MS: m/z 365.9 [M+H]⁺.

【0532】

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

【0533】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに４−エトキシ安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２１９を得た。化合物２１９は白色固体として得られた（１００ｍｇ、４６．８％）。+ESI-MS: m/z 381.9 [M+H]⁺.

【0534】

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

【0535】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに２−メチル安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２２０を得た。化合物２２０は白色固体として得られた（４０ｍｇ、２３．７％）。+ESI-MS: m/z 351.9 [M+H]⁺.

【0536】

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

【0537】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２２１を得た。化合物２２１は白色固体として得られた（５７ｍｇ、５３．２％）。+ESI-MS: m/z 394.1 [M+H]⁺.

【0538】

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

【0539】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２２２を得た。化合物２２２は白色固体として得られた（７５ｍｇ、２２．８％）。+ESI-MS: m/z 366.0 [M+H]⁺.

【0540】

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

【0541】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに３，４−ジフルオロ安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２２３を得た。化合物２２３は白色固体として得られた（７５ｍｇ、２３．１％）。+ESI-MS: m/z 373.9 [M+H]⁺.

【0542】

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

【0543】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに３−ブロモ安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２２４を得た。化合物２２４は白色固体として得られた（１２４ｍｇ、４０．３％）。+ESI-MS: m/z 417.7 [M+H]⁺.

【0544】

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

【0545】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに４−ブロモ安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２２５を得た。化合物２２５は白色固体として得られた（１６０ｍｇ、５１．９％）。+ESI-MS: m/z 417.9 [M+H]⁺.

【0546】

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

【0547】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりにピラジン−２−カルボン酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２２６を得た。化合物２２６は白色固体として得られた（３ｍｇ、７．８％）。+ESI-MS: m/z 339.9 [M+H]⁺.

【0548】

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

【0549】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりにピリミジン−２−カルボン酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２２７を得た。化合物２２７は白色固体として得られた（５ｍｇ、１６．８％）。+ESI-MS: m/z 339.9 [M+H]⁺.

【0550】

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

【0551】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに３−メチルピラジン−２−カルボン酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２２８を得た。化合物２２８は白色固体として得られた（５０ｍｇ、１４．１％）。+ESI-MS: m/z 353.9 [M+H]⁺.

【0552】

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

【0553】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに４−メチルピリミジン−２−カルボン酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２２９を得た。化合物２２９は白色固体として得られた（１０ｍｇ、１１．３％）。+ESI-MS: m/z 353.9 [M+H]⁺.

【0554】

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

【0555】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに６−メトキシ−２−ナフトエ酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２３０を得た。化合物２３０は白色固体として得られた（７０ｍｇ、４６．０５％）。+ESI-MS: m/z 418.1 [M+H]⁺.

【0556】

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

【0557】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに３，４−ジエトキシ安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２３１を得た。化合物２３１は白色固体として得られた（１５０ｍｇ、６０％）。ESI-LCMS: m/z 426 [M+H]⁺.

【0558】

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

【0559】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに３，４−ジクロロ安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２３２を得た。化合物２３２は白色固体として得られた（１５４ｍｇ、６２．５％）。+ESI-MS: m/z 405.9 [M+H]⁺.

【0560】

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

【0561】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに４−ブトキシ安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２３３を得た。化合物２３３は白色固体として得ら
れた（６０ｍｇ、２０％）。ESI-LCMS: m/z 409.9 [M+H]⁺.

【0562】

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

【0563】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２３４を得た。化合物２３４は白色固体として得られた（９０ｍｇ、５９．２％）。+ESI-MS: m/z 443.8 [M+Na]⁺.

【0564】

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

【0565】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに４−（ジエチルアミノ）安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２３５を得た。化合物２３５は白色固体として得られた（１１５ｍｇ、７４．２％）。+ESI-MS: m/z 409.1 [M+H]⁺.

【0566】

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

【0567】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに４−イソプロポキシ安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２３６を得た。化合物２３６は白色固体として得られた（１５ｍｇ、２５．８％）。+ESI-MS: m/z 396.0 [M+H]⁺.

【0568】

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

【0569】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに４−（ジメチルアミノ）安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２３７を得た。化合物２３７は白色固体
として得られた（８０ｍｇ、２０％）。ESI-LCMS: m/z 381 [M+H]⁺.

【0570】

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

【0571】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに４−（エチルチオ）安息香酸を用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２３８を得た。化合物２３８は白色固体として得られた（８０ｍｇ、３４．１％）。+ESI-MS: m/z 398.0 [M+H]⁺.

【0572】

【化173】

[この文献は図面を表示できません]

【0573】

化合物２００を得るための方法に従い化合物２３９を得た。化合物２３９は白色固体として得られた（１００ｍｇ、２５．１％）。ESI-LCMS: m/z 434.0 [M+H]⁺.

【0574】

【化174】

[この文献は図面を表示できません]

【0575】

ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物２３９を得るための方法に従い化合物２４０を得た。化合物２４０は白色固体として得られた（５０ｍｇ、１６．０％）。ESI-LCMS: m/z 447.9 [M+H]⁺.

【0576】

【化175】

[この文献は図面を表示できません]

【0577】

２−Ｄの代わりに適切なアシルヒドラジンを用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２４１を得た。化合物２４１は白色固体として得られた（２２ｍｇ、１８．３％）。+ESI-MS: m/z 383.9 [M+H]⁺.

【0578】

【化176】

[この文献は図面を表示できません]

【0579】

２−Ｄの代わりにＮ−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを用い、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２４２を得た。化合物２４２は白色固体として得られた（８ｍｇ、１１．２％）。ESI-LCMS: m/z 426.2 [M+H]⁺.

【0580】

【化177】

[この文献は図面を表示できません]

【0581】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに３，４−ジメトキシ安息香酸を用い、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２４３を得た。化合物２４３は白色固体として得られた（１２０ｍｇ、５２．２％）。+ESI-MS: m/z 426.0 [M+H]⁺.

【0582】

【化178】

[この文献は図面を表示できません]

【0583】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに３，４−ジエトキシ安息香酸を用い、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドの代わりに２，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサルデヒドを用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２４４を得た。化合物２４４は白色固体として得られた（１０ｍｇ、１０．６％）。ESI-LCMS: m/z 511.2 [M+H]⁺.

【0584】

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

【0585】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに２−ブロモ−４，５−ジメトキシ安息香酸を用い、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オンを用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２４５を得た。化合物２４５は白色固体として得られた（１２８ｍｇ、５６．８％）。+ESI-MS: m/z 396.0 [M+H]⁺.

【0586】

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

【0587】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに３−エトキシ−４−メトキシ−安息香酸を用い、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オンを用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２４６Ａ及び２４６Ｂを得た。化合物２４６Ａ（２５ｍｇ、収率：１０．６％）及び化合物２４６Ｂ（５ｍｇ、収率：２．１％）は白色固体として得られた。化合物２４６Ａ：+ESI-MS: m/z 467.89 [M+H]⁺. 化合物２４６Ｂ：+ESI-MS: m/z 467.90 [M+H]⁺.

【0588】

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

【0589】

３，４，５−トリメトキシ安息香酸の代わりに２−クロロ−４，５−ジメトキシ安息香酸を用い、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オンを用いて、化合物２００を得るための方法に従い化合物２４７を得た。化合物２４７は白色固体として得られた（８５．２ｍｇ、３３．５％）。+ESI-MS: m/z 488.1 [M+H]⁺.

【0590】

実施例２−１
化合物２−Ｆの製造

【0591】

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

【0592】

３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）とグリシンエチルエステル（２−Ｂ）（０．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）との無水ＭｅＣＮ（７．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．０ｍＬ）を１０℃で滴下した。溶液を５０℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。沈殿をろ去し、固体をＭｅＣＮで洗浄した。合わせたろ液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＨから結晶化して２−Ｆ（０．８ｇ、６１％）を得、これを精製せずに直接次のステップに用いた。+ESI-LCMS: m/z 303 [M+H]⁺.

【0593】

実施例３
化合物３００の製造

【0594】

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

【0595】

２，３，４−トリメトキシ安息香酸（３−Ａ）（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＢＢｒ_３（０．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え、混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ_３を加えて反応をクエンチした。２Ｎ
ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出して、２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ安息香酸（３−Ｂ）を得た（７０５ｍｇ、６２．２％）。

【0596】

２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ安息香酸（３−Ｂ）（２．０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（５．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．０ｇ、３８．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでグリシンエチルエステル（１９．７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で更に１５時間撹拌した。混合物を水洗し、分配し、有機層を回収した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１→５／１）で精製して３−Ｃを白色固体として
得た（１．５ｇ、５３．６％）。

【0597】

３−Ｃ（１．５４ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５０ｍＬ）溶液にＮ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（２．５９ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１５時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで放冷し、白色沈殿が溶液中に形成された。沈殿をろ過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄して３−Ｄを白色生成物として得た（１．２ｇ、８１．６％）。

【0598】

３−Ｄ（９３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３ｍＬ）溶液に１−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メトキシプロパン−１−オン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１５時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで放冷し、白色沈殿が形成された。沈殿をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して化合物３００を白色固体として得た（１５ｍｇ、１５．２％）。¹H
NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.80 (m, 0.5H), 8.90-8.89 (m, 1H), 8.44-8.42 (m, 0.5H), 8.33 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.46-7.31 (m, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H) 4.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (s,
3H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.21-3.20 (m, 4H), 2.32-2.30 (m, 3H).

【0599】

実施例４
化合物４００の製造

【0600】

【化184】

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【0601】

３，４−ジメトキシ安息香酸（３０ｇ、０．１９ｍｏｌ）とＨＡＴＵ（８０ｇ、０．１９ｍｏｌ）との無水ＤＣＭ（６００ｍＬ）溶液にグリシンエチルエステル（４−Ａ）（２６．７ｇ、０．２１ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６２ｇ、０．４８ｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液をこの温度で１０時間撹拌した後、１．０Ｎ ＮａＨＣＯ_３水溶液（６００ｍＬ×２）で希釈し、ＥＡ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して４−Ｂを得た（４０ｇ、７８．５％）。¹H NMR (DMSO, 400MHz) d 8.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51-7.45 (dd, J₁ = 8.4 Hz, J₂ = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.97 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

【0602】

４−Ｂ（４０ｇ、０．１５ｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）溶液にＮＨ_２ＮＨ_２・ｘＨ_２Ｏ（４８ｇ、１．５ｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃で１０時間撹拌した後、室温に冷却した。沈殿が溶液中で形成され、これをろ取して４−Ｃを得た（３７．５ｇ、９８．９％）。¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) d 9.11 (s, 1H), 8.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7
.50-7.48 (dd, J₁ = 8.0 Hz, J₂ = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).

【0603】

４−Ｃ（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を含む無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）との溶液に２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒド（１４０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃で１０時間撹拌した後、室温に冷却した。沈殿が溶液中で形成され、これをろ取した。固体をＥＡ及びＥｔＯＨで洗浄して化合物４００を白色固体として得た（１００ｍｇ、３０％）。ESI-LCMS: m/z 412 [M+H]⁺.

【0604】

【化185】

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【0605】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４０１を得た。化合物４０１は白色固体として得られた（１７７ｍｇ、５６．４％）。+ESI-MS: m/z 397.9 [M+H]⁺.

【0606】

【化186】

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【0607】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにナフタレン−１−カルボキサルデヒドを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４０２を得た。化合物４０２は白色固体として得られた（１９８．６ｍｇ、８６．５％）。ESI-MS: m/z 391.9 [M+H]⁺.

【0608】

【化187】

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【0609】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサルデヒドを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４０３を得た。化合物４０３は白色固体として得られた（５０ｍｇ、３０．２％）。ESI-MS: m/z 394 [M+H]⁺.

【0610】

【化188】

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【0611】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにチオフェン−２−カルボキサルデヒドを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４０４を得た。化合物４０４は白色固体として得られた（６０ｍｇ、２０％）。ESI-MS: m/z 347.9 [M+H]⁺.

【0612】

【化189】

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【0613】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにチオフェン−３−カルボキサルデヒドを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４０５を得た。化合物４０５は白色固体として得られた（１００ｍｇ、４０％）。ESI-MS: m/z 347.9 [M+H]⁺.

【0614】

【化190】

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【0615】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサルデヒドを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４０６を得た。化合物４０６は白色固体として得られた（１２０ｍｇ、４２％）。ESI-MS: m/z 398 [M+H]⁺.

【0616】

【化191】

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【0617】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにキノリン−４−カルボキサルデヒドを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４０７を得た。化合物４０７は白色固体として得られた（７０ｍｇ、５０％）。ESI-LCMS: m/z 393
[M+H]⁺.

【0618】

【化192】

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【0619】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサルデヒドを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４０８を得た。化合物４０８は白色固体として得られた（３０ｍｇ、２０％）。ESI-LCMS: m/z 432 [M+H]⁺.

【0620】

【化193】

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【0621】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサルデヒドを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４０９を得た。化合物４０９は白色固体として得られた（５０ｍｇ、２０％）。ESI-LCMS: m/z 392 [M+H]⁺.

【0622】

【化194】

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【0623】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに３−フェニル−チオフェン−２−カルボキサルデヒドを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４１０を得た。化合物４１０は白色固体として得られた（６３ｍｇ、５５．７％）。+ESI-MS: m/z 424.0 [M+H]⁺.

【0624】

【化195】

[この文献は図面を表示できません]

【0625】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４１１を得た。化合物４１１は白色固体として得られた（８０ｍｇ、２５％）。ESI-LCMS: m/z 412 [M+H]⁺.

【0626】

【化196】

[この文献は図面を表示できません]

【0627】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにキノリン−４−カルボキサルデヒドを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４１２を得た。化合物４１２は白色固体として得られた（５０ｍｇ、１５％）。ESI-LCMS: m/z 393 [M+H]⁺.

【0628】

【化197】

[この文献は図面を表示できません]

【0629】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４１３を得た。化合物４１３は白色固体として得られた（１８０ｍｇ、５５％）。+ESI-MS: m/z 425.9 [M+H]⁺.

【0630】

【化198】

[この文献は図面を表示できません]

【0631】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４（９Ｈ）−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４１４を得た。化合物４１４は白色固体として得られた（５５ｍｇ、２５％）。+ESI-MS: m/z 421.1 [M+H]⁺.

【0632】

【化199】

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【0633】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロパン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４１５を得た。化合物４１５は白色固体として得られた（５０ｍｇ、１５％）。¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) d 10.86-10.70 (br, 1H), 9.13-8.75 (m, 1H), 8.69-8.62 (m, 1H), 8.26 (d, J₁ = 8.8 Hz, 1H), 8.05-7.80 (m, 1H), 7.56-7.39 (m, 4H),
7.06 (d, J₁ = 8.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.6Hz, 1H), 4.15 (d, J = 5.6Hz, 1H), 3.81 (s, 6 H), 2.91 (t, 2H), 1.16-1.09 (m, 3H). ESI-LCMS: m/z 426 [M+H]⁺.

【0634】

【化200】

[この文献は図面を表示できません]

【0635】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４１６を得た。化合物４１６は白色固体として得られた（２０ｍｇ、１２％）。ESI-LCMS: m/z 409 [M+H]⁺.

【0636】

【化201】

[この文献は図面を表示できません]

【0637】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４１７を得た。化合物４１７は白色固体として得られた（２００ｍｇ、８６％）。+ESI-MS: m/z 413.0 [M+H]⁺.

【0638】

【化202】

[この文献は図面を表示できません]

【0639】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］チオフェン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４１８を得た。化合物４１８は白色固体として得られた（８０ｍｇ、３６％）。+ESI-MS: m/z 424.0 [M+H]⁺.

【0640】

【化203】

[この文献は図面を表示できません]

【0641】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（２−メチル−５−フェニルチオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４１９を得た。化合物４１９は白色固体として得られた（６０ｍｇ、２０％）。ESI-LCMS: m/z 452 [M+H]⁺.

【0642】

【化204】

[この文献は図面を表示できません]

【0643】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４２０を得た。化合物４２０は白色固体として得られた（１０１ｍｇ、５５％）。+ESI-MS: m/z 368.0 [M+H]⁺.

【0644】

【化205】

[この文献は図面を表示できません]

【0645】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシインデン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４２１を得た。化合物４２１は白色固体として得られた（９８ｍｇ、４５．８％）。+ESI-MS: m/z 428.1 [M+H]⁺.

【0646】

【化206】

[この文献は図面を表示できません]

【0647】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４２２を得た。化合物４２２は白色固体として得られた（７６ｍｇ、５６．６％）。+ESI-MS: m/z 429.8 [M+H]⁺.

【0648】

【化207】

[この文献は図面を表示できません]

【0649】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４２３を得た。化合物４２３は白色固体として得られた（７００ｍｇ、６７％）。ESI-LCMS: m/z 454 [M+H]⁺.

【0650】

【化208】

[この文献は図面を表示できません]

【0651】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ−６−メトキシインデン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４２４を得た。化合物４２４は白色固体として得られた（８０ｍｇ、１５％）。ESI-LCMS: m/z 398 [M+H]⁺.

【0652】

【化209】

[この文献は図面を表示できません]

【0653】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロインデン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４２５を得た。化合物４２５は白色固体として得られた（８０ｍｇ、１５％）。ESI-LCMS: m/z 368 [M+H]⁺.

【0654】

【化210】

[この文献は図面を表示できません]

【0655】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル（シクロプロピル）メタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４２６を得た。化合物４２６は白色固体として得られた（２０ｍｇ、３０．０％）。+ESI-MS: m/z 438.1 [M+H]⁺.

【0656】

【化211】

[この文献は図面を表示できません]

【0657】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ブタン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４２７を得た。化合物４２７は白色固体として得られた（３０ｍｇ、６％）。ESI-LCMS: m/z 440 [M+H]⁺.

【0658】

【化212】

[この文献は図面を表示できません]

【0659】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４２８を得た。化合物４２８は白色固体として得られた（７ｍｇ、３８．４２％）。+ESI-MS: m/z 425.9 [M+H]⁺.

【0660】

【化213】

[この文献は図面を表示できません]

【0661】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（５−フェニルチオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４２９を得た。化合物４２９は白色固体として得られた（７ｍｇ、３８．４％）。+ESI-MS: m/z 438.1 [M+H]⁺.

【0662】

【化214】

[この文献は図面を表示できません]

【0663】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに４−フルオロベンゾフェノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４３０を得た。化合物４３０は白色固体として得られた（１２０ｍｇ、５５％）。+ESI-MS: m/z 436.1 [M+H]⁺.

【0664】

【化215】

[この文献は図面を表示できません]

【0665】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにジ−２−チエニルケトンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４３１を得た。化合物４３１は白色固体として得られた（７６ｍｇ、７５％）。+ESI-MS: m/z 430.0 [M+H]⁺.

【0666】

【化216】

[この文献は図面を表示できません]

【0667】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４３２を得た。化合物４３２は白色固体として得られた（８０ｍｇ、３７％）。+ESI-MS: m/z 491.6 [M+H]⁺.

【0668】

【化217】

[この文献は図面を表示できません]

【0669】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ナフタレン−１−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４３３を得た。化合物４３３は白色固体として得られた（３０ｍｇ、１０％）。ESI-LCMS: m/z 406 [M+H]⁺ .

【0670】

【化218】

[この文献は図面を表示できません]

【0671】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−メチルプロパ−２−エン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４３４を得た。化合物４３４は白色固体として得られた（３ｍｇ）。ESI-LCMS: m/z 438 [M+H]⁺.

【0672】

【化219】

[この文献は図面を表示できません]

【0673】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（キノリン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４３５を
得た。化合物４３５は白色固体として得られた（８５ｍｇ、５０％）。+ESI-MS: m/z 407.0 [M+H]⁺.

【0674】

【化220】

[この文献は図面を表示できません]

【0675】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに６，７−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４（５Ｈ）−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４３６を得た。化合物４３６は白色固体として得られた（１４６ｍｇ、５７．４８％）。+ESI-MS: m/z 388.0 [M+H]⁺.

【0676】

【化221】

[この文献は図面を表示できません]

【0677】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（２−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４３７を得た。化合物４３７は白色固体として得られた（５０ｍｇ、１２％）。+ESI-MS: m/z 490.1 [M+H]⁺.

【0678】

【化222】

[この文献は図面を表示できません]

【0679】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４３８を得た。化合物４３８は白色固体として得られた（５０ｍｇ、１３％）。ESI-LCMS: m/z 390 [M+H]⁺.

【0680】

【化223】

[この文献は図面を表示できません]

【0681】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾフラン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４３９を得た。化合物４３９は白色固体として得られた（５０ｍｇ、４０％）。ESI-LCMS: m/z 396 [M+H]⁺.

【0682】

【化224】

[この文献は図面を表示できません]

【0683】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにベンゾフェノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４４０を得た。化合物４４０は白色固体として得られた（１０ｍｇ）。ESI-LCMS: m/z 418 [M+H]⁺.

【0684】

【化225】

[この文献は図面を表示できません]

【0685】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにジ（２−ピリジル）ケトンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４４１を得た。化合物４４１は白色固体として得られた（１００ｍｇ、２０％）。ESI-LCMS: m/z 420 [M+H]⁺.

【0686】

【化226】

[この文献は図面を表示できません]

【0687】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ヒドロキシエタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４４２を得た。化合物４４２は白色固体として得られた（６２ｍｇ、１４．５％）。+ESI-MS: m/z 428.0 [M+H]⁺.

【0688】

【化227】

[この文献は図面を表示できません]

【0689】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−メトキシエタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４４３を得た。化合物４４３は白色固体として得られた（３０ｍｇ、２９．２％）。+ESI-MS: m/z 442.0 [M+H]⁺.

【0690】

【化228】

[この文献は図面を表示できません]

【0691】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−フルオロエタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４４４を得た。化合物４４４は白色固体として得られた（４０ｍｇ、２２．７３％）。+ESI-MS: m/z 430.8 [M+H]⁺.

【0692】

【化229】

[この文献は図面を表示できません]

【0693】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ジフルオロエタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４４５を得た。化合物４４５は白色固体として得られた（１０ｍｇ、２０．０％）。ESI-MS: m/z 448.0 [M+H]⁺.

【0694】

【化230】

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【0695】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンゾチオフェン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に
従い化合物４４６を得た。化合物４４６は白色固体として得られた（５４ｍｇ、５２％）。+ESI-MS: m/z 438.0 [M+H]⁺.

【0696】

【化231】

[この文献は図面を表示できません]

【0697】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４４７を得た。化合物４４７は白色固体として得られた（７６ｍｇ、３８％）。+ESI-MS:
m/z 383.0 [M+H]⁺.

【0698】

【化232】

[この文献は図面を表示できません]

【0699】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ヘキサン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４４８Ａ及び４４８Ｂを得た。化合物４４８Ａ（７０ｍｇ、１０．０％）及び４４８Ｂ（１０ｍｇ、１．７％）は白色固体として得られた。化合物４４８Ａ：+ESI-MS: m/z 467.9 [M+H]⁺. 化合物４４８Ｂ：+ESI-MS: m/z 467.9 [M+H]⁺.

【0700】

【化233】

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【0701】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに４−アセチルキノリンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４４９を得た。化合物４４９は白色固体として得られた（５０ｍｇ、３０％）。ESI-LCMS: m/z 407 [M+H]⁺.

【0702】

【化234】

[この文献は図面を表示できません]

【0703】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに３’−メトキシ−２，２，２−トリフルオロアセトフェノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４５０を得た。化合物４５０は白色固体として得られた（８ｍｇ）。ESI-LCMS: m/z 440 [M+H]⁺.

【0704】

【化235】

[この文献は図面を表示できません]

【0705】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにチオクロマン−４−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４５１を得た。化合物４５１は白色固体として得られた（８０ｍｇ、４０％）。ESI-LCMS: m/z 400 [M+H]⁺.

【0706】

【化236】

[この文献は図面を表示できません]

【0707】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにクロマン−４−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４５２を得た。化合物４５２は白色固体として得られた（１００ｍｇ、４５％）。ESI-LCMS: m/z 384 [M+H]⁺.

【0708】

【化237】

[この文献は図面を表示できません]

【0709】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ヘプタン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４５３を得た。化合物４５３は白色固体として得られた（１００ｍｇ、３５％）。ESI-LCMS: m/z 482 [M+H]⁺.

【0710】

【化238】

[この文献は図面を表示できません]

【0711】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりにベンゾイルシアニドを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４５４を得た。化合物４５４は白色固体として得られた（２０ｍｇ、３５％）。ESI-LCMS: m/z 367 [M+H]⁺。

【0712】

【化239】

[この文献は図面を表示できません]

【0713】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４−メチルペンタン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４５５Ａ及び４５５Ｂを得た。化合物４５５Ａ（６４ｍｇ、２０．０％）及び化合物４５５Ｂ（４２ｍｇ、１６．０％）は白色固体として得られた。化合物４５５Ａ：+ESI-MS: m/z 468.0 [M+H]⁺. 化合物４５５Ｂ：+ESI-MS: m/z 468.0 [M+H] ⁺.

【0714】

【化240】

[この文献は図面を表示できません]

【0715】

２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリルを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４５６を得た。化合物４５６は白色固体として得られた（１２０ｍｇ、３７．２５％）。+ESI-MS: m/z 458.9 [M+Na]⁺.

【0716】

【化241】

[この文献は図面を表示できません]

【0717】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに３，４−ジエトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（１Ｈ−インデン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４５７を得た。化合物４５７は白色固体として得られた（３００ｍｇ、６８．３％）。+ESI-MS: m/z 439.9 [M+H]⁺.

【0718】

【化242】

[この文献は図面を表示できません]

【0719】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−エトキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ペンタ−４−エン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４５８Ａ及び４５８Ｂを得た。化合物４５８Ａ（２０ｍｇ、１０％）及び化合物４５８Ｂ（２ｍｇ、１％）は白色固体として得られた。化合物４５８Ａ：+ESI-MS: m/z 465.89 [M+Na]⁺. 化合物４５８Ｂ：+ESI-MS: m/z 465.87 [M +Na]⁺.

【0720】

【化243】

[この文献は図面を表示できません]

【0721】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−エトキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３−フェニル−プロパン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４５９を得た。化合物４５９は白色固体として得られた（８５ｍｇ、２２％）。+ESI-MS: m/z 516.1 [M+H]⁺.

【0722】

【化244】

[この文献は図面を表示できません]

【0723】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−エトキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−シクロヘキシル−エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４６０を得た。化合物４６０は白色固体として得られた（６５ｍｇ、３３％）。+ESI-MS: m/z 508.1 [M+H]⁺.

【0724】

【化245】

[この文献は図面を表示できません]

【0725】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−エトキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４６１を得た。化合物４６１は白色固体として得られた（６ｍｇ、収率：１５％）。+ESI-MS: m/z 443.81 [M+H]⁺.

【0726】

【化246】

[この文献は図面を表示できません]

【0727】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−エトキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ペンタン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４６２Ａ及び化合物４６２Ｂを得た。化合物４６２Ａ（５０ｍｇ、収率：３０．３％）及び化合物４６２Ｂ（１０ｍｇ、収率：５．９％）は白色固体として得られた。化合物４６２Ａ：+ESI-MS: m/z 485.92 [M+H]⁺. 化合物４６２Ｂ：+ESI-MS: m/z 485.91 [M+H]⁺.

【0728】

【化247】

[この文献は図面を表示できません]

【0729】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−エトキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メトキシ−プロパン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４６３Ａ及び化合物４６３Ｂを得た。化合物４６３Ａ（２００ｍｇ、収率：２４．５％）及び化合物４６３Ｂ（３０ｍｇ、収率：７．６％）は白色固体として得られた。化合物４６３Ａ：+ESI-MS: m/z 487.85 [M+H]⁺. 化合物４６３Ｂ：+ESI-MS: m/z 487.87 [M+H]⁺.

【0730】

【化248】

[この文献は図面を表示できません]

【0731】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−エトキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに２−エチル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４６４を得た。化合物４６４は白色固体として得られた（１５ｍｇ、２６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 -1.49 (m, 6H), 2.13 -2.34 (m, 2H), 3.70 -3.86 (m, 3H), 4.05 (d, J = 7.06
Hz, 3H), 4.51 (br s, 2H), 6.85 -7.15(m, 3H), 7.23 -7.76 (m, 5H), 8.40 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 8.63 -8.91 (m, 1H), 11.01 -11.30 (m, 1H).

【0732】

【化249】

[この文献は図面を表示できません]

【0733】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−エトキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル−エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４６５を得た。化合物４６５は白色固体として得られた（３０ｍｇ、収率：２５
％）。+ESI-MS: m/z 427.1 [M+H]⁺.

【0734】

【化250】

[この文献は図面を表示できません]

【0735】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−エトキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル−エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４６６を得た。化合物４６６は白色固体として得られた（１５ｍｇ、収率：２１％）。+ESI-MS: m/z 427.0 [M+H]⁺.

【0736】

【化251】

[この文献は図面を表示できません]

【0737】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−（ピペリジン−１−イル）安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４６７を得た。化合物４６７は白色固体として得られた（３２０ｍｇ、７８．２％）。+ESI-MS: m/z435.1 [M+H]⁺.

【0738】

【化252】

[この文献は図面を表示できません]

【0739】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−（ピロリジン−１−イル）安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４６８を得た。化合物４６８は白色固体として得られた（１０４ｍｇ、４９．９％）。+ESI-MS: m/z 421.1 [M+H]⁺.

【0740】

【化253】

[この文献は図面を表示できません]

【0741】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−（ジエチルアミノ）安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４６９を得た。化合物４６９は白色固体として得られた（１２０ｍｇ、５０％）。+ESI -MS: m/z 423.1 [M+H]⁺.

【0742】

【化254】

[この文献は図面を表示できません]

【0743】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４７０を得た。化合物４７０は白色固体として得られた（１０ｍｇ、１０％）。ESI-LCMS: m/z 423 [M+H]⁺.

【0744】

【化255】

[この文献は図面を表示できません]

【0745】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４７１を得た。化合物４７１は白色固体として得られた（５０ｍｇ、４３．９％）。+ESI-MS: m/z 410.0 [M+H]⁺.

【0746】

【化256】

[この文献は図面を表示できません]

【0747】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに２−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４７２を得た。化合物４７２は白色固体として得られた（６０ｍｇ、２４．５％）。+ESI-LCMS: m/z 426 [M+H]⁺.

【0748】

【化257】

[この文献は図面を表示できません]

【0749】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに２−メトキシイソニコチン酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４７３を得た。化合物４７３は白色固体として得られた（６０ｍｇ、１８％）。+ESI-LCMS: m/z 383 [M+H]⁺.

【0750】

【化258】

[この文献は図面を表示できません]

【0751】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４７４を得た。化合物４７４は白色固体として得られた（１００ｍｇ、５７．８０％）。+ESI-MS: m/z 432.0 [M+H]⁺.

【0752】

【化259】

[この文献は図面を表示できません]

【0753】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−イソプロポキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４７５を得た。化合物４７５は白色固体として得られた（７５ｍｇ、６０．０％）。+ESI-MS: m/z 440.0 [M+H]⁺.

【0754】

【化260】

[この文献は図面を表示できません]

【0755】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−イソプロポキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４７６を得た。化合物４７６は白色固体として得られた（１４２ｍｇ、５７．０％）。+ESI-MS: m/z 481.9 [M+H]⁺.

【0756】

【化261】

[この文献は図面を表示できません]

【0757】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−モルホリン−４−イル安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４７７を得た。化合物４７７は白色固体として得られた（６０ｍｇ、１３％）。ESI-LCMS: m/z 383 [M+H]⁺.

【0758】

【化262】

[この文献は図面を表示できません]

【0759】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４７８を得た。化合物４７８は白色固体として得られた（４０ｍｇ、１３％）。+ESI-LCMS: m/z 398 [M+H]⁺.

【0760】

【化263】

[この文献は図面を表示できません]

【0761】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに２−ブロモ−４，５−ジメトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４７９を得た。化合物４７９は白色固体として得られた（８０ｍｇ、１３％）。+ESI-LCMS: m/z 492 [M+H]⁺.

【0762】

【化264】

[この文献は図面を表示できません]

【0763】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに２，４，５−トリメトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４８０を得た。化合物４８０は白色固体として得られた（３０ｍｇ、１３％）。ESI-LCMS: m/z 442 [M+H]⁺.

【0764】

【化265】

[この文献は図面を表示できません]

【0765】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに２，３，４−トリメトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４８１を得た。化合物４８１は白色固体として得られた（１８０ｍｇ、５７．８８％）。+ESI-MS: m/z 442.1 [M+H]⁺.

【0766】

【化266】

[この文献は図面を表示できません]

【0767】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに２−クロロ−４，５−ジメトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４８２を得た。化合物４８２は白色固体として得られた（１２５ｍｇ、９８．４％）。+ESI-MS: m/z 446.0 [M+H]⁺.

【0768】

【化267】

[この文献は図面を表示できません]

【0769】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに４−ブトキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物４００を得るための方法に従い化合物４８３を得た。化合物４８３は白色固体として得られた（１２０ｍｇ、３５．６０％）。+ESI-MS: m/z 454.3 [M+H]⁺.

【0770】

【化268】

[この文献は図面を表示できません]

【0771】

Ｎ−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド及び２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを出発材料として用いて、化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４８４を得た。化合物４８４は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 457.0 [M +H]⁺.

【0772】

【化269】

[この文献は図面を表示できません]

【0773】

Ｎ−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド及び２，５−ジフェニルチオフェン−３−カルバルデヒドを出発材料として用いて、化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４８５を得た。化合物４８５は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 500.1 [M+H]⁺.

【0774】

【化270】

[この文献は図面を表示できません]

【0775】

１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを出発材料として用いて、化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４８６を得た。化合物４８６は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 409.1 [M+H]⁺.

【0776】

【化271】

[この文献は図面を表示できません]

【0777】

Ｎ−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド及び５−フェニルチオフェン−３−カルバルデヒドを出発材料として用いて、化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４８７を得た。化合物４８７は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 424.1 [M+H]⁺.

【0778】

【化272】

[この文献は図面を表示できません]

【0779】

４−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）−３−メトキシベンズアミド及び１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オンを出発材料として用いて、化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４８８を得た。化合物４８８は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 468.1 [M+H]⁺.

【0780】

【化273】

[この文献は図面を表示できません]

【0781】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４８９を得た。化合物４８９は白色固体として得られた（１００ｍｇ、３５％）。+ESI-MS: m/z 482.0 [M+H]⁺.

【0782】

実施例４−１
化合物４−７の製造

【0783】

【化274】

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【0784】

０℃の４−１（４８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（６０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に４−２（４４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した後、７０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して４−４を得た（７５ｇ、８０．５％）。

【0785】

４−４（７５ｇ、３３５ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（９３ｇ、１．６６ｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（５００ｍＬ）の混合物を２時間還流した。混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝３に酸性化した後、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して４−５を得た（６０ｇ、８８％）。

【0786】

４−５（４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のキノリン（２１ｍＬ）溶液にＣｕ粉末（４４０ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１８５℃で加熱して２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を濃縮して（＜４０℃）粗４−６（３．３ｇ、７４．２％）を得た。

【0787】

化合物４−６（１２ｇ、７９ｍｍｏｌ）及びジクロロメチルメチルエーテル（１３．５、１１８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解した。溶液に四塩化チタン（２３ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水及び氷の混合物に注いだ。混合物を約３０分間撹拌した後、ＤＣＭで抽出した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝８０：１→２０：１）で精製して４−７を得た（６．０ｇ、４０％）。¹H-NMR (400MHz, d-DMSO), d=10.14 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.36-8.34 (m, 1 H), 7.60-7.55 (m, 1 H), 7.41-7.37 (m, 1 H).

【0788】

【化275】

[この文献は図面を表示できません]

【0789】

４−７を出発材料として用いて、化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４９０を得た。化合物４９０は白色固体として得られた（２０ｍｇ、４３．８％）。+ESI-MS: m/z 416.2 [M+H]⁺.

【0790】

【化276】

[この文献は図面を表示できません]

【0791】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４９１を得た。化合物４９１は白色固体として得られた（５０ｍｇ、６１．５％）。+ESI-MS: m/z 397.0 [M+H]⁺.

【0792】

【化277】

[この文献は図面を表示できません]

【0793】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４９２を得た。化合物４９２は白色固体として得られた（１０ｍｇ、２０％）。+ESI-MS: m/z 442.0 [M+H]⁺.

【0794】

【化278】

[この文献は図面を表示できません]

【0795】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４９３及び４９４を得た。化合物４９３（１８ｍｇ、４０．１％）及び化合物４９４（８ｍｇ、１８．５％）は白色固体として得られた。化合物４９３：+ESI-MS: m/z 456.0 [M +H]⁺. 化合物４９４：+ESI-MS: m/z 456.1 [M+H]⁺.

【0796】

【化279】

[この文献は図面を表示できません]

【0797】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４９５を得た。化合物４９５は白色固体として得られた（９５ｍｇ、２５．２０％）。+ESI-MS: m/z 502.1 [M+H]⁺.

【0798】

【化280】

[この文献は図面を表示できません]

【0799】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４９６を得た。化合物４９６は白色固体として得られた（２０ｍｇ、５０％）。+ESI-MS: m/z 398.0 [M+H]⁺.

【0800】

【化281】

[この文献は図面を表示できません]

【0801】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４９７を得た。化合物４９７は白色固体として得られた（３０ｍｇ、３０％）。+ESI-MS: m/z 427.0 [M+H]⁺.

【0802】

【化282】

[この文献は図面を表示できません]

【0803】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４９８を得た。化合物４９８は白色固体として得られた（２５ｍｇ、４３．１％）。+ESI-MS: m/z 487.0 [M+H]⁺.

【0804】

【化283】

[この文献は図面を表示できません]

【0805】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４９９を得た。化合物４９９は白色固体として得られた（８０ｍｇ、３５．５％）。+ESI-MS: m/z 482.1 [M+H]⁺.

【0806】

【化284】

[この文献は図面を表示できません]

【0807】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−１を得た。化合物４００−１は白色固体として得られた（１５ｍｇ、３８．４６％）。+ESI-MS: m/z 470.0 [M+H]⁺.

【0808】

【化285】

[この文献は図面を表示できません]

【0809】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−２を得た。化合物４００−２は白色固体として得られた（１１５ｍｇ、６２．５％）。+ESI-MS: m/z 416.0 [M+H]⁺.

【0810】

【化286】

[この文献は図面を表示できません]

【0811】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−３を得た。化合物４００−３は白色固体として得られた（１２４ｍｇ、５６．９％）。+ESI-MS: m/z 430.0 [M+H]⁺.

【0812】

【化287】

[この文献は図面を表示できません]

【0813】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−４及び４００−５を得た。化合物４００−４（１０１ｍｇ、２７．７％）及び化合物４００−５（３１９ｍｇ、８１．８％）は白色固体として得られた。化合物４００−４：+ESI-MS: m/z 452.0 [M +H]⁺. 化合物４００−５：+ESI-MS: m/z 452.1 [M+H]⁺.

【0814】

【化288】

[この文献は図面を表示できません]

【0815】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−６を得た。化合物４００−６は白色固体として得られた（６０ｍｇ、１０．２％）。+ESI-MS: m/z 426.1 [M+H]⁺.

【0816】

【化289】

[この文献は図面を表示できません]

【0817】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−７を得た。化合物４００−７は白色固体として得られた（２０ｍｇ、２０．２％）。+ESI-MS: m/z 471.89 [M+H]⁺.

【0818】

【化290】

[この文献は図面を表示できません]

【0819】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−８を得た。化合物４００−８は白色固体として得られた（３９ｍｇ、５７．４％）。+ESI-MS: m/z 428.0 [M+H]⁺.

【0820】

【化291】

[この文献は図面を表示できません]

【0821】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−９を得た。化合物４００−９は白色固体として得られた（７６ｍｇ、５２．４％）。+ESI-MS: m/z 442.0 [M+H]⁺.

【0822】

【化292】

[この文献は図面を表示できません]

【0823】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−１０を得た。化合物４００−１０は白色固体として得られた（４０ｍｇ、２１．６％）。+ESI-MS: m/z 413.0 [M+H]⁺.

【0824】

【化293】

[この文献は図面を表示できません]

【0825】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−１１を得た。化合物４００−１１は白色固体として得られた（２８ｍｇ、１３．５％）。+ESI-MS: m/z 445.8 [M+H]⁺.

【0826】

【化294】

[この文献は図面を表示できません]

【0827】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−１２を得た。化合物４００−１２は白色固体として得られた（１１５ｍｇ、５８．１％）。+ESI-MS: m/z 432.0 [M+H]⁺.

【0828】

【化295】

[この文献は図面を表示できません]

【0829】

Ｎ−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド及び１−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オンを出発材料として用いて、化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−１３を得た。化合物４００−１３は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 460.1
[M+H]⁺.

【0830】

【化296】

[この文献は図面を表示できません]

【0831】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−１４を得た。化合物４００−１４は白色固体として得られた（４ｍｇ、８．２％）。+ESI-MS: m/z 442.0 [M+H]⁺.

【0832】

実施例４−２
化合物４−１１の製造

【0833】

【化297】

[この文献は図面を表示できません]

【0834】

４−８（１０．０ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液にビニルマグネシウムクロリド（６１ｍＬ、１．０Ｍ ＴＨＦ）を窒素雰囲気下０℃で滴下した。混合物を、ＴＬＣでモニタリングしながら室温で２時間撹拌した。反応を、ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌを加えてクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して粗４−９（１０．５ｇ、８０％）を得た。

【0835】

４−９（１０．５ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液にＭｎＯ_２（３９ｇ、４５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＴＬＣでモニタリングしながら４０℃で１０時間撹拌した。混合物を２ｃｍのセライトフィルターパッドでろ過し、パッドをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。透明なろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１→５：１）で精製して４−１０（９．０ｇ、７０％）を得た。

【0836】

４−１０（６．５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液にＤＢＵ（０．４９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＴＬＣでモニタリングしながら４０℃で３時間撹拌した。反応をａｑ．ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１→５：１）で精製して４−１１（５．０ｇ、６０％）を得た。¹H-NMR (d-DMSO, 400MHz), δ=9.08 (s, 1 H), 8.43 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1 H), 3.74-3.71 (m, 2 H), 3.30-3.27 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H).

【0837】

【化298】

[この文献は図面を表示できません]

【0838】

４−１１を出発材料として用いて、化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−１５及び４００−１６を得た。化合物４００−１５（５０ｍｇ、３０％）及び化合物４００−１６（５ｍｇ、３％）は白色固体として得られた。化合物４００−１５：+ESI-MS: m/z 473.8 [M +H]⁺. 化合物400-16：+ESI-MS: m/z 473.9 [M+H]⁺.

【0839】

【化299】

[この文献は図面を表示できません]

【0840】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−１７を得た。化合物４００−１７は白色固体として得られた（４０ｍｇ、３４．８％）。+ESI-MS: m/z 415.9 [M+H]⁺.

【0841】

【化300】

[この文献は図面を表示できません]

【0842】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−１８を得た。化合物４００−１８は白色固体として得られた（２０ｍｇ、１５．０％）。+ESI-MS: m/z 427.2 [M+H]⁺.

【0843】

【化301】

[この文献は図面を表示できません]

【0844】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−１９を得た。化合物４００−１９は白色固体として得られた（１２ｍｇ、１２．４％）。+ESI-MS: m/z 442.0 [M+H]⁺.

【0845】

【化302】

[この文献は図面を表示できません]

【0846】

４−ヒドロキシ−３−メトキシ−安息香酸エチルエステルを出発材料として用いて、化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−２０を得た。化合物４００−２０は白色固体として得られた（１１０ｍｇ、５０．８％）。+ESI-MS: m/z 518.0 [M+H]⁺.

【0847】

【化303】

[この文献は図面を表示できません]

【0848】

４−１１を出発材料として用いて、化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−２１を得た。化合物４００−２１は白色固体として得られた（１１０ｍｇ、５０．８％）。+ESI-MS: m/z 490.1 [M+H]⁺.

【0849】

【化304】

[この文献は図面を表示できません]

【0850】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−２２を得た。化合物４００−２２は白色固体として得られた（１２６ｍｇ、５７．３％）。+ESI-MS: m/z 430.1 [M+H]⁺.

【0851】

【化305】

[この文献は図面を表示できません]

【0852】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−２３を得た。化合物４００−２３は白色固体として得られた（１５ｍｇ、３５．２％）。+ESI-MS: m/z 485.2 [M+H]⁺.

【0853】

【化306】

[この文献は図面を表示できません]

【0854】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−２４を得た。化合物４００−２４は白色固体として得られた（２ｍｇ）。+ESI-MS: m/z 487.1 [M+H]⁺.

【0855】

【化307】

[この文献は図面を表示できません]

【0856】

化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−２５を得た。化合物４０
０−２５は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 444.0 [M+H]⁺.

【0857】

【化308】

[この文献は図面を表示できません]

【0858】

７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドを出発材料として用いて、化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物化合物４００−２６を得た。化合物４００−２６は白色固体として得られた（５０ｍｇ、１５．０％）。+ESI-MS: m/z 430.0
[M+H]⁺.

【0859】

【化309】

[この文献は図面を表示できません]

【0860】

７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを用いて、化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−２７を得た。化合物４００−２７は白色固体として得られた（４０ｍｇ、１６．０％）。+ESI-MS: m/z 413.0 [M+H]⁺.

【0861】

【化310】

[この文献は図面を表示できません]

【0862】

７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを用いて化合物４００を得るための方法に基本的に従い化合物４００−２８を得た。化合物４００−２８は白色固体として得られた（６０ｍｇ、１８．０％）。+ESI-MS: m/z 414.0 [M+H]⁺.

【0863】

実施例４−３
化合物４−Ｆの製造

【0864】

【化311】

[この文献は図面を表示できません]

【0865】

２−アセチルチオフェン（４−Ｄ）（０．４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５ｍＬ）溶液にＮａＯＡｃ（０．２９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を室温で１０分間撹拌した。次いで、Ｂｒ_２（０．５０８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。溶液を２時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ_３水で中和し、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮して粗４−アセチル−２−ブロモチオフェン（４−Ｅ）（０．４ｇ、６１．５％）を得た。

【0866】

４−アセチル−２−ブロモチオフェン（４−Ｅ）（０．４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、フェニルボロン酸（０．２８５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２２５ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（０．５３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を室温、Ｎ_２雰囲気下で加えた。混合物を８０〜９０℃で１５時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を、（ＰＥ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して１−（５−フェニルチオフェン−３−イル）エタノン（４−Ｆ）（１００ｍｇ、２５．３％）を得た。

【0867】

実施例４−４
化合物４−Ｊの製造

【0868】

【化312】

[この文献は図面を表示できません]

【0869】

１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノン（４−Ｇ）（１．６３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）溶液にＰｙＢｒ_３（３．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＣＨ_３ＣＯＯＮａ（８２０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を水洗し、有機層を回収した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１→５／１）で精製して４−Ｈを白色固体（１．３ｇ、５０．９％）として得た。

【0870】

４−Ｈ（１．２７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）溶液にＣＨ_３ＣＯＯＮａ（８２０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を水洗し、有機層を回収した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１→５／１）により精製して４−Ｉを白色固体（９００ｍｇ、８１．４％）として得た。

【0871】

４−Ｉ（９００ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）溶液にＮｅｚｙ−４５０（２００ｍｇ）を加え、混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を水洗し、有機層
を回収した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１→５／１）により精製して４−Ｊを白色固体（４８０ｍｇ、６４．９％）として得た。

【0872】

実施例４−５
化合物４−Ｌの製造

【0873】

【化313】

[この文献は図面を表示できません]

【0874】

３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（４−Ｋ）（４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１５．６ｍＬ、ヘキサン中１．３Ｍ）を−７８℃で加えた。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温で更に３０分間撹拌した。混合物を−３０℃に冷却した。更にｔ−ＢｕＬｉ（１５．６ｍＬ、ヘキサン中１．３Ｍ）を−３０℃で加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温で更に３０分間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却した。臭素（３．９ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液を一度に加えた。温度を徐々に０℃まで上昇させた（２時間）。溶液を１Ｍ ＨＣｌで希釈し、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して２−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒド（４−Ｌ）（０．３ｇ、７％）を得た。

【0875】

実施例５
化合物５００の製造

【0876】

【化314】

[この文献は図面を表示できません]

【0877】

３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（５−Ａ）（７．００ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ_２（７ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１４時間撹拌した。混合物を濃縮して粗エチル ３−メトキシ−４−ニトロベンゾアート（５−Ｂ）（７．６５０ｇ）を得た。

【0878】

Ｈ_２下、室温で１２時間撹拌しながらエチル ３−メトキシ−４−ニトロベンゾアート（５−Ｂ）（７．６５ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１．５ｇ）を加えた。固体をろ去し、混合物をＥＡで抽出した。溶媒を除去してエチル ４−アミノ−３−メトキシベンゾアート（５−Ｃ）（７．５ｇ）を得た。

【0879】

エチル ４−アミノ−３−メトキシベンゾアート（５−Ｃ）（３ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（５．３１０ｇ、３８．４３ｍｍｏｌ）及び臭化エチル（３．３５０ｇ、３０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、３０ｍＬのオートクレーブ中で１００℃で２４時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮してエチル ４−（ジエチルアミノ）−３−メトキシベンゾアート（５−Ｄ）（３９２ｍｇ）を得た。

【0880】

エチル ４−（ジエチルアミノ）−３−メトキシベンゾアート（５−Ｄ）（３９２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の溶液にＬｉＯＨ（３９１．５ｍｇ、９．３３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合溶液を濃縮して、残りの混合物をＥＡ／ＨＣｌに溶解した後、ろ過した。ろ液を濃縮して４−（ジエチルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（５−Ｅ）（３００ｍｇ、８７％）を得た。

【0881】

４−（ジエチルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（５−Ｅ）（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１．０２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＤＩ
ＰＥＡ（４３３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した後、エチル ２−アミノアセタート（１８７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で更に１５時間撹拌した。混合物を水洗し、有機層を回収した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１→５／１）で精製して５−Ｆを白色固体（３８５ｍｇ、９３％）として得た。

【0882】

５−Ｆ（３８５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１０ｍＬ）溶液にＮ_２Ｈ_４・ｘＨ_２Ｏ（５２０ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を室温に放冷し、白色沈殿が形成された。沈殿をろ過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄して５−Ｇを白色生成物として得た（３２１ｍｇ、８７％）。

【0883】

化合物５−Ｇ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エタノン（４−Ｇ）（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１０時間撹拌した。混合物をろ過し、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄して化合物５００（４０ｍｇ、２６．１４％）を得た。+ESI-MS: m/z 453.0 [M+H]⁺.

【0884】

【化315】

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【0885】

３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸の代わりに４−ニトロ安息香酸を用いて、化合物５００を得るための方法に従い化合物５０１を得た。化合物５０１は白色固体として得られた（５６ｍｇ、２１％）。+ESI-MS: m/z 395.0 [M+H]⁺.

【0886】

【化316】

[この文献は図面を表示できません]

【0887】

エチル ４−アミノ−３−メトキシベンゾアートの代わりに４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸を用いて、化合物５００を得るための方法に従い化合物５０２を得た。化合物５０２は白色固体として得られた（７５ｍｇ、６２．０％）。+ESI-MS: m/z 426.1 [M+H]⁺.

【0888】

【化317】

[この文献は図面を表示できません]

【0889】

３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸の代わりに３−ニトロ安息香酸を用いて、化合物５００を得るための方法に従い化合物５０３を得た。化合物５０３は白色固体として得られた（１５ｍｇ、３１．２５％）。+ESI-MS: m/z 423.1．

【0890】

【化318】

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【0891】

３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸の代わりに４−メトキシ−３−ニトロ安息香酸を用いて、化合物５００を得るための方法に従い化合物５０４を得た。化合物５０４は白色固体として得られた（７５ｍｇ、５８％）。+ESI-MS: m/z 453.1 [M+H]⁺.

【0892】

【化319】

[この文献は図面を表示できません]

【0893】

３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸の代わりに４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸を用いて、化合物５００を得るための方法に従い化合物５０５を得た。化合物５０５は白色固体として得られた（６８ｍｇ、５２％）。+ESI-MS: m/z 467.1 [M+H]⁺.

【0894】

【化320】

[この文献は図面を表示できません]

【0895】

３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸の代わりに３，４−ジニトロ安息香酸を用いて、化合物５００を得るための方法に従い化合物５０６を得た。化合物５０６は白色固体として得られた（２５ｍｇ、３０．９％）。+ESI-MS: m/z 494.2 [M+H]⁺.

【0896】

【化321】

[この文献は図面を表示できません]

【0897】

３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸の代わりに３，４−ジニトロ安息香酸を用いて、化合物５００を得るための方法に従い化合物５０７を得た。化合物５０７は白色固体として得られた（３０ｍｇ、収率：３０．０％）。+ESI-MS: m/z 469.94 [M+H]⁺.

【0898】

【化322】

[この文献は図面を表示できません]

【0899】

アルキル化ステップを適宜変更して、化合物５００を得るための方法に従い化合物５０８を得た。化合物５０８は白色固体として得られた（２０ｍｇ、４３％）。ESI-LCMS: m/z 425 [M+H]⁺.

【0900】

【化323】

[この文献は図面を表示できません]

【0901】

３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸の代わりに３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸を用いて、化合物５００を得るための方法に従い化合物５０９を得た。化合物５０９は白色固体として得られた（５０ｍｇ、３７．９％）。+ESI-MS: m/z 467.0 [M+H]⁺.

【0902】

【化324】

[この文献は図面を表示できません]

【0903】

エチル ４−アミノ−３−メトキシベンゾアートの代わりに４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、中間体３から出発して、化合物５００を得るための方法に従い化合物５１０を得た。化合物５１０は白色固体として得られた（６０ｍｇ、収率：２６％）。+ESI-MS: m/z 452.1 [M+H]⁺.

【0904】

【化325】

[この文献は図面を表示できません]

【0905】

３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸の代わりに５−ニトロチオフェン−３−カルボン酸を用いて、化合物５００を得るための方法に従い化合物５１１を得た。化合物５１１は白色固体として得られた（３０ｍｇ、１９％）。+ESI-MS: m/z 429.0 [M+H]⁺.

【0906】

【化326】

[この文献は図面を表示できません]

【0907】

アルキル化ステップを適宜変更して、化合物５００を得るための方法に従い化合物５１２を得た。化合物５１２は白色固体として得られた（７８ｍｇ、５０．０％）。+ESI-MS:
m/z 439.0 [M+H]⁺.

【0908】

【化327】

[この文献は図面を表示できません]

【0909】

化合物５００を得るための方法に従い化合物５１３を得た。化合物５１３は白色固体と
して得られた（１２８ｍｇ、５７％）。+ESI-MS: m/z 518.1 [M+H]⁺.

【0910】

【化328】

[この文献は図面を表示できません]

【0911】

エチル ４−アミノ−３−メトキシベンゾアートの代わりに４−ヒドロキシ−３−メトキシ−安息香酸エチルエステルを用いて、化合物５００を得るための方法に従い化合物５１４Ａ及び化合物５１４Ｂを得た。化合物５１４Ａ（３５ｍｇ、１３．９％）及び化合物５１４Ｂ（１５ｍｇ、６．０％）は白色固体として得られた。化合物５１４Ａ：+ESI-MS:
m/z 516.4 [M+H]⁺. 化合物５１４Ｂ：+ESI-MS: m/z 516.2 [M+H]⁺.

【0912】

実施例６
化合物６００の製造

【0913】

【化329】

[この文献は図面を表示できません]

【0914】

４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸（６−Ａ）（５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＨＣｌを加えた。混合物を６０℃で１４時間撹拌した。反応液を濃縮して粗エチル ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾアート（６−Ｂ）（４．６ｇ、収率７９％）を得た。

【0915】

エチル ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾアート（６−Ｂ）（２．３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）とエチレングリコール（７３８ｍｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）とを含む無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（６２４０ｍｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）をＮ_２下で加えた。混合物を０℃に冷却し、ＤＥＡＤ（３．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）を少量ず
つ加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。粗生成物を、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してエチル ４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシベンゾアート（６−Ｃ）（１５００ｍｇ、５３．２％）を得た。

【0916】

エチル ４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシベンゾアート（６−Ｃ）（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＫＯＨ（１．５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、混合物を水に溶解した。水性混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回洗浄し、水相を維持した。水相をＨＣｌで処理してｐＨ＝６にした。沈殿をろ過により回収した。残渣を水洗して４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ安息香酸（６−Ｄ）（７８０ｍｇ、８８％）を得た。

【0917】

４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ安息香酸（６−Ｄ）（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１０７５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４５６ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した後、グリシンエチルエステル（１９７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で更に１５時間撹拌した。混合物を水洗し、有機層を回収した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１→５／１）で精製して６−Ｅを白色固体として得た（３８５ｍｇ、９１．９％）。

【0918】

６−Ｅ（２９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１０ｍＬ）溶液にＮ_２Ｈ_４・ｘＨ_２Ｏ（４８１ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１５時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで放冷し、白色沈殿が形成された。沈殿をろ過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄して６−Ｆを白色生成物として得た（１９８ｍｇ、７０％）。

【0919】

化合物６−Ｆ（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エタノン（６２ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１０時間撹拌した。混合物をろ過し、固体をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄して化合物６００を得た（８５ｍｇ、５５％）。+ESI-MS: m/z 442.0.

【0920】

【化330】

[この文献は図面を表示できません]

【0921】

１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エタノンの代わりに１−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オンを用いて、化合物６００を得るための方法に従い化合物６０１を得た。化合物６０１は白色固体として得られた（３０ｍｇ、収率：２８．６％）。+ESI-MS: m/z 485.92 [M+H]⁺.

【0922】

【化331】

[この文献は図面を表示できません]

【0923】

１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エタノンの代わりに１−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ペンタン−１−オンを用いて、化合物６００を得るための方法に従い化合物６０２を得た。化合物６０２は白色固体として得られた（４５ｍｇ、１０．９％）。+ESI-MS: m/z 501.9 [M+H]⁺.

【0924】

【化332】

[この文献は図面を表示できません]

【0925】

１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エタノンの代わりに１−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−メトキシプロパン−１−オンを用いて、化合物６００を得るための方法に従い化合物６０３Ａ及び化合物６０３Ｂを得た。化合物６０３Ａは白色固体として得られ（２００ｍｇ、収率：４７．０％）、化合物６０３Ｂは白色固体として得られた（５０ｍｇ、収率：１１．５％）。化合物６０３Ａ：+ESI-MS: m/z 503.82 [M+H]⁺. 化合物６０３Ｂ：+ESI-MS: m/z 503.87 [M+H]⁺.

【0926】

【化333】

[この文献は図面を表示できません]

【0927】

１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エタノンの代わりに７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドを用いて、化合物６００を得るための方法に従い化合物６０４を得た。化合物６０４は白色固体として得られた（４０ｍｇ、収率：８５．１％）。+ESI-MS: m/z 446.0 [M+H]⁺.

【0928】

【化334】

[この文献は図面を表示できません]

【0929】

１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エタノンの代わりに２−シクロヘキシル−１−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物６００を得るための方法に従い化合物６０５を得た。化合物６０５は白色固体として得られた（８０ｍｇ、２０．５％）。+ESI-MS: m/z 542.1 [M+H]⁺.

【0930】

【化335】

[この文献は図面を表示できません]

【0931】

１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エタノンの代わりに２−シクロヘキシル−１−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物６００を得るための方法に従い化合物６０６を得た。化合物６０６は白色固体として得られた（４０ｍｇ、１０．２％）。+ESI-MS: m/z 542.7 [M+H]⁺.

【0932】

実施例６−１
化合物６５０の製造

【0933】

【化336】

[この文献は図面を表示できません]

【0934】

メチル ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾアート（６−Ｇ）（１５ｇ、８３ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（３４ｇ、２４６ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液に２−ブロモエタノール（３０ｇ、２４１ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を９０℃で１５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥＡで抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、溶媒を除去して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製してメチル ４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシベンゾアート（６−Ｈ）（９．５ｇ、６０％）を得た。

【0935】

メチル ４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシベンゾアート（６−Ｈ）（９．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（１５ｇ、２６８ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌの添加により沈殿を形成させた。沈殿をろ取し、Ｈ_２Ｏで洗浄して４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ安息香酸（６−Ｄ）（６．０ｇ、６０％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 12.63 (br, 1H), 7.55-7.52 (dd, J = 2.0 , 8.4
Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.89 (br, 1H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75-3.73 (m, 2H).

【0936】

４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ安息香酸（６−Ｄ）（６．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１５ｇ、３９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（９ｇ、７０ｍｍｏｌ）とを含む無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液にエチル ２−アミノアセタート（３．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を１０時間撹拌した後、１．０Ｎ ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して６−Ｅ（４．０ｇ、４５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 8.78-8.75 (br, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.87-4.84 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 4.02-3.95 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 2H), 1.19-1.15 (m, 3H).

【0937】

６−Ｅ（２．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液にメチルヒドラジン（１８．３ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１０時間撹拌した後、室温に冷却した。溶媒を除去して残渣を得、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して６−Ｉ（３００ｍｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 8.26 (br, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.80 (s, 3
H), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.12 (m,3H).

【0938】

６−Ｉ（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を含む無水ＥｔＯＨ（６ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．６ｍＬ）との溶液に７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド（１２１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１０時間撹拌した後、室温に冷却した。沈殿が形成され、ろ取した。固体をＥＡ及びＥｔＯＨで洗浄して化合物６５０（１２０ｍｇ、３０％）を得た。ESI-LCMS: m/z 459.9 [M+H]⁺.

【0939】

実施例６−２
化合物６５１の製造

【0940】

【化337】

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【0941】

６−Ｉ（２９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含む無水ＥｔＯＨ（６ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．６ｍＬ）との溶液に１−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノン（６−Ｊ）（２５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃で１０時間撹拌した後、室温に冷却した。溶液を濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物６５１（６０ｍｇ、２０％）を得た。ESI-LCMS: m/z 474 [M+H]⁺.

【0942】

実施例７
化合物７００の製造

【0943】

【化338】

[この文献は図面を表示できません]

【0944】

３，４−ジメトキシ安息香酸（３．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（６．５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（３．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）とを含む無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液にＤ−アラニンエチルエステル（７−Ａ）（２．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を１０時間撹拌した後、１．０Ｎ ＮａＨＣＯ_３水溶液（
５０ｍＬ×２）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して７−Ｂ（２．５ｇ、４０％）を得、これを精製せずに直接次のステップに用いた。

【0945】

７−Ｂ（２．５ｇ、８．９ｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液にＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ（２．９ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１０時間撹拌した後、室温に冷却した。沈殿が形成され、これをろ取して７−Ｃ（１．８ｇ、６０％）を得、精製せずに次のステップに用いた。

【0946】

７−Ｃ（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を含む無水ＥｔＯＨ（６ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）との溶液にベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒド（１５１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃で１０時間撹拌した後、室温に冷却した。沈殿が形成され、これをろ取した。固体をＥＡ及びＥｔＯＨで洗浄して化合物７００（５０ｍｇ、１０％）を得た。ESI-LCMS: m/z 412 [M+H]⁺.

【0947】

【化339】

[この文献は図面を表示できません]

【0948】

Ｄ−アラニンエチルエステルの代わりにＬ−アラニンエチルエステルを用いて、化合物７００を得るための方法に従い化合物７０１を得た。化合物７０１は白色固体として得られた（１３３ｍｇ、７７．８％）。+ESI-MS: m/z 368.0 [M+H]⁺.

【0949】

【化340】

[この文献は図面を表示できません]

【0950】

Ｄ−アラニンエチルエステルの代わりにＬ−アラニンエチルエステルを用い、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１Ｈ−インドール−５−カルボキサルデヒドを用いて、化合物７００を得るための方法に従い化合物７０２を得た。化合物７０２は白色固体として得られた（１２０ｍｇ、７１．８％）。+ESI-MS: m/z 395.0 [M+H]⁺.

【0951】

【化341】

[この文献は図面を表示できません]

【0952】

Ｄ−アラニンエチルエステルの代わりにＬ−アラニンエチルエステルを用い、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに１Ｈ−インドール−３−カルボキサルデヒドを用いて、化合物７００を得るための方法に従い化合物７０３を得た。化合物７０３は白色固体として得られた（１３４ｍｇ、７８．８％）。+ESI-MS: m/z 395.0 [M+H]⁺.

【0953】

【化342】

[この文献は図面を表示できません]

【0954】

Ｄ−アラニンエチルエステルの代わりにＬ−アラニンエチルエステルを用い、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサルデヒドを用いて、化合物７００を得るための方法に従い化合物７０４を得た。化合物７０４は白色固体として得られた（１３５ｍｇ、７９．２％）。+ESI-MS: m/z 471.0 [M+H]⁺.

【0955】

【化343】

[この文献は図面を表示できません]

【0956】

Ｄ−アラニンエチルエステルの代わりにＬ−アラニンエチルエステルを用い、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサルデヒドを用いて、化合物７００を得るための方法に従い化合物７０５を得た。化合物７０５は白色固体として得られた（１３１ｍｇ、７６．６％）。+ESI-MS: m/z 360.0 [M+H]⁺.

【0957】

【化344】

[この文献は図面を表示できません]

【0958】

３，４−ジメトキシ安息香酸の代わりに３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸を用い、Ｄ−アラニンエチルエステルの代わりにＬ−フェニルアラニンエチルエステルを用いて、化合物７００を得るための方法に従い化合物７０６を得た。化合物７０６は白色固体として得られた（３２ｍｇ、２４．４％）。+ESI-MS: m/z 438.1 [M+H]⁺.

【0959】

【化345】

[この文献は図面を表示できません]

【0960】

Ｄ−アラニンエチルエステルの代わりにＬ−フェニルアラニンエチルエステルを用い、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒドの代わりに２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサルデヒドを用いて、化合物７００を得るための方法に従い化合物７０７を得た。化合物７０７は白色固体として得られた（３０ｍｇ、２４．７％）。+ESI-MS: m/z 485.2 [M+H]⁺.

【0961】

【化346】

[この文献は図面を表示できません]

【0962】

化合物７００を得るための方法に基本的に従い化合物７０８を得た。化合物７０８は白色固体として得られた（３ｍｇ、７．０５％）。+ESI-MS: m/z 428.0 [M+H]⁺.

【0963】

【化347】

[この文献は図面を表示できません]

【0964】

化合物７００を得るための方法に基本的に従い化合物７０９を得た。化合物７０９は白色固体として得られた（１３ｍｇ、２２．７％）。+ESI-MS: m/z 438.1 [M+H]⁺.

【0965】

実施例８
化合物８００の製造

【0966】

【化348】

[この文献は図面を表示できません]

【0967】

ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒド（８−ａ）（１０ｇ、６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（８−Ｂ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を加えた。溶液を室温で１５時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３水で処理し、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１→５：１）で精製して８−Ｃ（７ｇ、収率：３７．４％）を得た。

【0968】

８−Ｃ（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＥｔ_３Ｎ（０．１３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、クロロアセチルクロリド（８−Ｄ）（０．１５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。溶液を１時間撹拌した後、ＮＨ_４Ｃｌ水で処理し、次いでＤＣＭで抽出した。有機相を除去して８−Ｅを残渣として得た。残渣をＴＨＦに溶解した後、ＮａＨを０℃でゆっくりと加えた。溶液を２時間撹拌した後、ＮＨ_４Ｃｌ水で処理し、次いでＤＣＭで抽出した。有機相を除去して粗８−Ｆ（０．３ｇ、収率：６５．０％）を得た。

【0969】

８−Ｆ（０．３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの酢酸エチル溶液を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。沈殿を回収し、ＥＡ（ＥＡ）で洗浄して粗８−Ｇ（０．１８ｇ、８４．９％）を得た。

【0970】

８−Ｇ（９０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に３，４−ジメトキシ安息香酸（８−Ｈ）（５８ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１２２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水洗し、分配させた。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した
。次いで、溶媒を除去し、再結晶により残渣を精製して化合物８００（６０ｍｇ、４６．０％）を得た。+ESI-MS: m/z 411.1 [M+H]⁺.

【0971】

実施例８−１
化合物８３９及び８４０の製造

【0972】

【化349】

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【0973】

２，４−ジクロロピリミジン（１０ｇ、１．０ｅｑ）と、ＫＦ（１２．９ｇ、４．０ｅｑ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．５ｇ）とを含む乾燥１００ｍＬのＤＭＦ撹拌溶液にトリブチル（１−エトキシビニル）スタナン（８−Ｉ）（２５．４ｇ、１．０５ｅｑ）を加え、混合物を８５℃、Ｎ_２下で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷冷した水に注ぎ、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ：１００／１→５０／１）で精製して２−クロロ−４−（１−エトキシビニル）ピリミジン（８−Ｊ）（１０ｇ、収率８０％）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d8.61-8.60 (s, 1H), 7.57-7.56 (s, 1H), 5.73-5.72 (s, 1H), 4.58-4.57 (s, 1H), 4.00-3.94 (q, 2H), 1.45-1.42 (t, 3H).

【0974】

２−クロロ−４−（１−エトキシビニル）ピリミジン（８−Ｊ）（２ｇ、１．０ｅｑ）と、ＫＦ（２．５ｇ、４．０ｅｑ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２ｇ）とを含む２０ｍＬの乾燥ＤＭＦの撹拌溶液に２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８−Ｋ）（３．３ｇ、１．１ｅｑ）を加え、混合物を８５℃、Ｎ_２下で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷冷水に注ぎ、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ：１００／１→５０／１）で精製して２．２ｇの４−（１−エトキシビニル）−２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリミジン（８−Ｌ）（収率６７％）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d8.93-8.90 (d, 1H), 8.84-8.83 (d, 1H), 8.64-8.63 (s, 1H), 7.55-7.54 (d, 1H), 7.47-7.46 (t, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 5.84-5.83 (d, 1H), 4.59-4.58 (d, 1H), 4.03-3.
98(t, 2H), 1.48-1.41(q, 3H).

【0975】

４−（１−エトキシビニル）−２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリミジン（８−Ｌ）（１．２ｇ、１．０ｅｑ）を含む８ｍＬのＴＨＦと３ｍＬの水との撹拌溶液にＮＢＳ（０．７５ｇ、１．０５ｅｑ）を０℃で少量ずつ加え、この添加後、混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をシリカゲルで精製して１．０ｇの２−ブロモ−１−（２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）エタノン（８−Ｍ）（収率７０％）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d9.12-9.11 (d,
1H), 8.88-8.87 (d, 1H), 8.74-8.73 (s, 1H), 7.84-7.83 (d, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 4.88 (s, 1H).

【0976】

２−ブロモ−１−（２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）エタノン（８−Ｍ）（１ｇ、１．０ｅｑ）の乾燥ＴＨＦ混合物に、−２０℃、Ｎ_２下で、１．０Ｍ ＢＨ_３／ＴＨＦ（２．８５ｍＬ、１．０ｅｑ）を滴下し、この添加後、混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、０℃まで１時間かけて昇温させた。反応をＭｅＯＨでクエンチし、ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して粗２−ブロモ−１−（２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）エタノール（８−Ｎ）（１ｇ、１００％）を淡黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d8.88-8.87 (d, 1H), 8.82-8.79 (d, 1H), 8.65-8.64 (s,
1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.42-7.40 (d, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 5.08-5.04 (br, 1H), 4.15-4.10 (q, 1H), 3.97-3.93 (q, 1H), 3.68-3.66 (br, 1H).

【0977】

密封チューブ中にある２−ブロモ−１−（２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）エタノン（８−Ｎ）（０．４ｇ、１．０ｅｑ）を含む８ｍＬのＥｔＯＨと８ｍＬのアンモニア水との混合物を１００℃で５時間加熱した。混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をＥＡに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して粗２−アミノ−１−（２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）エタノール（８−Ｏ）（０．３ｇ、９２％）を淡黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 8.98-8.71 (m, 3H),
7.60-7.50 (m, 2H), 7.37-7.33 (br, 1H), 5.78-5.72 (s, 1H), 4.63-4.58 (br, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H).

【0978】

３，４−ジメトキシ安息香酸（０．１８９ｇ、１．２ｅｑ）と、ＨＡＴＵ（０．４２７ｇ、１．３ｅｑ）と、ＤＩＰＥＡ（０．１９９ｇ、２．０ｅｑ）とを含むＤＭＦの混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで２−アミノ−１−（２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）エタノール（８−Ｏ）（０．２５ｇ、１．０ｅｑ）を加えた。混合物を室温で更に２時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ_３で処理し、ブラインで洗浄し、濃縮し、シリカガルで精製してＮ−（２−（２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド（化合物８３９）（０．２５ｇ、５１％）を白色固体として得た。ESI-LCMS: m/z 454.1 [M+H]⁺.

【0979】

アルゴン下で冷水浴（１０℃）を用いて冷却された無水ピリジン（１２．５ｍｇ、１．２ｅｑ）を含む無水ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）の撹拌溶液をＴＦＡ（９ｍｇ、０．６ｅｑ）で処理した。添加後、ＴＦＡ／ピリジン溶液を室温に温め、アルゴン下で冷水（約１０℃）を用いて冷却したＮ−（２−（２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド（８３９）（６０ｍｇ、１．０ｅｑ）とＤＣＣ（８１．８ｍｇ、３．０ｅｑ）とを含む無水ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）の撹拌溶液に非常にゆっくりと（シリンジを用いて）加えた
。混合物をアルゴン下、室温（２２〜２４℃）で１８時間撹拌した後、冷水（約１０℃）で冷却した。冷却した反応液を、水（１ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、室温で１時間撹拌した。単離された粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物８４０（６ｍｇ、９．９％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d9.28-9.26 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.95-8.93 (d, 1H), 8.87-8.86 (t, 1H), 7.88-7.86 (d, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.57-7.52 (d, 1H), 7.51-7.50 (s, 1H), 7.42-7.37 (t, 1H), 7.08-7.04 (d, 1H), 5.07-5.05 (d, 1H), 3.83-3.81 (d, 6H).

【0980】

実施例８−２
化合物８６０の製造

【0981】

【化350】

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【0982】

３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８−Ｐ）（１１ｇ、５０ｍｍｏｌ）とＥｔ_３Ｎ（１０ｍＬ）とのＤＣＭ（２００ｍＬ）混合物に室温で２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ）（８．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。その後、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、揮発性物質を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）による精製で８−Ｑを無色油状物（１７ｇ、９６％）として得た。+ESI-MS: m/z 299.7 [M-57]⁺.

【0983】

Ｎ_２雰囲気下、磁気撹拌子を備えたフラスコに８−Ｑ（１．０５ｇ、３ｍｍｏｌ）、８−Ｋ（９２０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２４ｍｇ、１ｍｏｌ％）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３ｇ、３ｅｑ）、及び乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）を入れた。混合物を１００℃で１０時間撹拌した後、５０ｍＬの水及び５０ｍＬのＥＡを加えた。有機層を分離して維持し、水相をＥＡで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、揮発性物質を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製して８−Ｒを油状物として得た（８００ｍｇ、６２％）。+ESI-MS: m/z 429.7 [M+H]⁺.

【0984】

化合物８−Ｒ（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗生成物を油状物として得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ）で精製して８−Ｓを得た（２７７ｍｇ、１００％）。+ESI-MS: m/z 297.7 [M+H]⁺.

【0985】

８−Ｓ（２７７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とＥｔ_３Ｎ（１ｍＬ）とを含むＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物に室温でＳＥＭＣｌ（１６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、その後、混合物を室温で更に３０分間撹拌し、次いで揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製して８−Ｕ及び８−Ｖを無色油状物として得た（３２８ｍｇ、１００％）。

【0986】

８−Ｕ及び８−Ｖ（３２８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と８−Ｗ（２８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とを含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を、室温、窒素雰囲気下で、少量ずつｉ−ＰｒＭｇＣｌ（０．２ｍＬ、１．３Ｍ）で処理し、その後、混合物を室温で更に１０分間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＥＡで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した後、揮発性物質を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して８−Ｘを無色油状物として得た（２００ｍｇ、３６％）。+ESI-MS: m/z 571.1 [M+H]⁺

【0987】

８−Ｘ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を除去して粗生成物を油状物として得た。粗生成物をＰｒｅ−ＨＰＬＣで精製して化合物８６０（５０ｍｇ、１００％）を得た。+ESI-MS: m/z 440.8 [M+H]⁺.

【0988】

実施例８−３
化合物８−Ｗの製造

【0989】

【化351】

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【0990】

２−（３，４−ジメトキシベンズアミド）酢酸（９−Ｆ）（４．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に室温でＣＤＩ（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、撹拌を４時間続けた。４時間後、撹拌混合物に１００ｍＬの水を加え、層を分離した。有機層を維持し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、揮発性物質を除去して残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：１）で精製して８−Ｗを白色固体として得た（５．６、１００％）。+ESI-MS: m/z 304.8 [M+Na]⁺.

【0991】

実施例８−４
化合物８−Ｋの製造

【0992】

【化352】

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【0993】

Ｎ_２雰囲気下で磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬのフラスコに８−５Ａ（４．６ｇ、２０
ｍｍｏｌ）、オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６０ｍｇ、１ｍｏｌ％）、ＫＯＡｃ（８．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）、及び乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で１０時間撹拌した後、５０ｍＬの水及び５０ｍＬのＥＡを加えた。有機層を分離して維持し、水相をＥＡで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、揮発性物質を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製して８−Ｋを油状物として得た（５．６ｇ）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.34 (dt, J = 5.2, 7.9 Hz, 1H), 7.05 -6.98 (m, 1H), 1.37 (s, 12H).

【0994】

実施例９
化合物９００の製造

【0995】

【化353】

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【0996】

Ｎ−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド（４−Ｃ）（１３４ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（９−Ａ）（１００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２２ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２１８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を水で処理して固体を得た。固体を回収して化合物９００を得た（５０ｍｇ、４６．０％）。+ESI-MS: m/z 826.91 [M+H]⁺.

【0997】

【化354】

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【0998】

ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸の代わりに１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を用いて、化合物９００を得るための方法に従い化合物９０１を得た。化合物９０１は白色固体として得られた（１０ｍｇ、３４．８％）。+ESI-MS: m/z 396.0 [M+H]⁺.

【0999】

実施例９−１
化合物９０２の製造

【1000】

【化355】

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【1001】

チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（９−Ｂ）（５０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、９−Ｃ（１００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７５ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１８７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を水で処理し、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物９０２を得た（３０ｍｇ、２５．４％）。+ESI-MS: m/z 429.0 [M+H]⁺.

【1002】

実施例９−２
化合物９０３の製造

【1003】

【化356】

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【1004】

化合物４０１（９４．２ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を窒素雰囲気下で加えた。窒素雰囲気を水素雰囲気に置換した後、混合物を室温で４時間撹拌した。水素雰囲気を窒素に置換した後、混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して化合物９０３を白色固体として得た（９２．４ｍｇ、９７．６％）。+ESI-MS: m/z 400.0 [M+H]⁺.

【1005】

実施例９−３
化合物９０４の製造

【1006】

【化357】

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【1007】

ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒド（８−Ａ）（３．２２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ビニルマグネシウムブロミド（２０ｍｍｏｌ、Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ）を室温で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ水で処理し、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）で精製して９−Ｄを得た（２．５０ｇ、６５．７％）。

【1008】

９−Ｄ（１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ_２（２．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を４０℃で１５時間撹拌した。固体をろ去し、有機相を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１→２０：１）で精製して９−Ｅを得た（２５０ｍｇ、２５．３％）。

【1009】

９−Ｅ（１００ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）混合物に４−Ｃ（１３４ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をろ過し、固体を回収し、エタノールで洗浄して化合物９０４を得た（３０ｍｇ、１４％）。+ESI-MS: m/z 442.1 [M+H]⁺.

【1010】

実施例９−４
化合物９０５の製造

【1011】

【化358】

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【1012】

４−Ｂ（１６ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（３２ｇ、５７０ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌し
た。混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化して沈殿を形成させた。沈殿をろ取し、Ｈ_２Ｏで洗浄して９−Ｆを得た（１３ｇ、８０％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d12-28-12.43 (br, 1H), 8.71-8.68 (br, 1H), 7.51-7.49 (m,1H) 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H).

【1013】

９−Ｆ（０．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）と無水酢酸（５ｍＬ）との混合物を７０℃で２時間加熱した後、無水酢酸を除去して混合無水物を得た。無水物をＴＨＦに溶解し、キノリン−２−アミン（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７０℃で１０時間撹拌した。溶媒を除去して残渣を得、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物９０５を得た（１０ｍｇ、１０％）。+ESI-LCMS: m/z 366.0 [M+H]⁺.

【1014】

【化359】

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【1015】

キノリン−２−アミンの代わりにイソキノリン−１−アミンを用いて、化合物９０５を得るための方法に従い化合物９０６を得た。化合物９０６は白色固体として得られた（１２ｍｇ、３６．１％）。+ESI-MS: m/z 366.0 [M+H]⁺.

【1016】

実施例９−５
化合物９０７の製造

【1017】

【化360】

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【1018】

９−Ｆ（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（９−Ｇ）（１０１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を０℃、Ｎ_２下で加えた。溶液を室温に温め、３０分間撹拌した。その後、３−アミノイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（９−Ｈ）（６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）及びピリジン（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１０時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗材料をｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して化合物９０７を得た（１５ｍｇ、１０％）。ESI-LCMS: m/z 382 [M+H]⁺.

【1019】

実施例９−６
化合物９−Ｈの製造

【1020】

【化361】

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【1021】

密封チューブ中のエチル ２−シアノメチルベンゾアート（０．８ｇ、４ｍｍｏｌ）及びＮＨ_３／ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）の混合物を５０℃で３日間加熱した後、室温に冷却した。沈殿が形成され、これを回収して３−アミノイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（９−Ｈ）（１００ｍｇ、１５％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) d 11.66-10.44 (br, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 5.54 (br, 1H). 5.43 (s, 1H).

【1022】

実施例９−７
化合物９０８の製造

【1023】

【化362】

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【1024】

７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサルデヒド（９−Ｉ）（１．０ｇ、５．６ｍｏｌ）と、ｎ−ＢｕＮＨ_２（０．４９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）と、ＭｅＮＯ_２（１．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）とを含むＨＯＡｃ（６ｍＬ）の混合物を８０℃に３時間加熱した。混合物をＨ_２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を除去した。粗生成物をＥｔＯＨから再結晶して９−Ｊを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 8.27 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H).

【1025】

ＬｉＡｌＨ_４（８６０ｍｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）懸濁液に、９−Ｊ（９００ｍｇ、４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液をＮ_２下で加えた。混合物を１６時間還流した後、５０％ＮａＯＨで処理した。水性混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮して粗９−Ｋを得、これを精製せずに次のステップに直接用いた。

【1026】

２−（４−エトキシ−３−メトキシベンズアミド）酢酸（９−Ｌ）（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（７００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）とを含む無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に９−Ｋ（３９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０時間撹拌した後、１．０Ｎ ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈
し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣を再結晶により精製して化合物９０８を得た（２００ｍｇ、５０％）。ESI-LCMS: m/z 431 [M+H]⁺.

【1027】

実施例９−８
化合物９０９の製造

【1028】

【化363】

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【1029】

２−（４−エトキシ−３−メトキシベンズアミド）酢酸（９−Ｌ）（１５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した後、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−アミン（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で更に１５時間撹拌した。混合物を水洗し、有機層を回収した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣで精製して化合物９０９（３５ｍｇ、１８．４％）を白色固体として得た。ESI-LCMS: m/z 382.0 [M+H]⁺.

【1030】

【化364】

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【1031】

１−メチル−１Ｈ−インドール−２−アミンの代わりに２−アミノ−１−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用いて、化合物９０９を得るための方法に従い化合物９１０を得た。化合物９１０は白色固体として得られた（３７ｍｇ、３１．１％）。+ESI-MS: m/z 445.0 [M+H]⁺.

【1032】

実施例９−９
化合物９１１の製造

【1033】

【化365】

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【1034】

４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（９−Ｍ）（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（１１．８ｇ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、２−メトキシエタンアミン（９−Ｎ）（５．１２ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５時間撹拌した後、水に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮して粗９−Ｏ（１２ｇ、９１．５％）を得た。

【1035】

９−Ｏ（６ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／５０ｍＬ）溶液にＮｉＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ（７．４４ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＮａＢＨ_４（５．２８ｇ、０．１３８ｍｏｌ）を溶液が暗色になるまで少量ずつ加えた。混合物をＮａＨＣＯ_３水で処理し、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮して粗９−Ｐを得た（５ｇ、９６．１５％）。

【1036】

９−Ｐ（３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、ＢｒＣＮを室温でゆっくりと加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３水で処理し、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を再結晶（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）して９−Ｑを得た（２ｇ、５９．７％）。

【1037】

９−Ｑ（１１２ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物に、２−（４−エトキシ−３−メトキシベンズアミド）酢酸（９−Ｌ）（１００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１３４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、及び２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（９−Ｒ）（１５０ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物９１１を得た（２ｍｇ、１．０％）。+ESI-MS: m/z 461.0 [M+H]⁺.

【1038】

実施例９−１０
化合物９１２の製造

【1039】

【化366】

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【1040】

２−（４−エトキシ−３−メトキシベンズアミド）酢酸（９−Ｌ）（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（７００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）との無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にメチル ２−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシラート（９−Ｓ）（４９１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１０時間撹拌した後、１．０Ｎ ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物９１２を得た（１００ｍｇ、２０％）。+ESI-MS: m/z 485.1 [M+H]⁺.

【1041】

実施例９−１１
化合物９１３の製造

【1042】

【化367】

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【1043】

２−（４−エトキシ−３−メトキシベンズアミド）酢酸（９−Ｌ）（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（７８０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）との無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に９−Ｓ（４５３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１０時間撹拌した後、１．０Ｎ ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物９１３を得た（１００ｍｇ、２０％）。ESI-LCMS: m/z 427.0 [M+H]⁺.

【1044】

【化368】

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【1045】

４−フルオロ−２−ニトロアニリンを用いて適宜変更して化合物９１１を得るための方法に従い化合物９１４を得た。化合物９１４は白色固体として得られた（２２ｍｇ、１５．６％）。ESI-LCMS: m/z 445.1 [M+H]⁺.

【1046】

【化369】

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【1047】

２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリンを用いて適宜変更して化合物９１１を得るための方法に従い化合物９１５を得た。化合物９１５は白色固体として得られた（３５ｍｇ、１８．８％）。ESI-LCMS: m/z 463.2 [M+H]⁺.

【1048】

【化370】

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【1049】

９−Ｑの代わりに１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを用いて、化合物９１１を得るための方法に従い化合物９１６を得た。化合物９１６は白色固体として得られた（３６ｍｇ、１９．６％）。ESI-LCMS: m/z 441.5 [M+H]⁺.

【1050】

実施例９−１２
化合物９１７の製造

【1051】

【化371】

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【1052】

温度を０〜５℃に維持しながら、固体ｔ−ＢｕＯＫを、９−Ｕ（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）とトシルメチルイソシアニド（５５０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）とを含むジオキサン及びＥｔＯＨの混合物（ｖ／ｖ＝１０：１）の撹拌及び冷却された溶液に加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏに注ぎ、ＥＡで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をＴＬＣで精製して９−Ｖを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.96 (s,
1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H). 3.26 (s, 1H), 2.33-2.17 (m, 2H ).

【1053】

Ｎ_２下の容器に９−Ｖ（１５０ｍｇ、０．６０ｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を含むエタノール（５ｍＬ）、及びＨＣｌ（０．２ｍＬ）を仕込んだ。容器を１ａｔｍのＨ_２下に置いた後、室温で５時間撹拌した。セライトパッドを用いたろ過により固体を除去し、ろ液を濃縮して粗９−Ｗを得、それ以上精製せずに次のステップに直接用いた。

【1054】

２−（４−エトキシ−３−メトキシベンズアミド）酢酸（９−Ｌ）（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）との無水ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に９−Ｗ（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０時間撹拌した後、１．０Ｎ ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物９１７を得た（５ｍｇ）。ESI-LCMS: m/z 489.1 [M+H]⁺.

【1055】

実施例１０
化合物１０００の製造

【1056】

【化372】

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【1057】

３−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン（８−５Ａ）（１．１３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（０．１４０ｇ、０．１５ｅｑ．）と、ＴＭＨＤ（０．２７１ｇ、０．３０ｅｑ．）と、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．１９ｇ、２ｅｑ．）とを含むＮＭＰ（１０ｍＬ）の混合物に２−メトキシエタンアミン（２．２ｇ、６ｅｑ．）を加えた。混合物を９０℃で３８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出し、有機層を回収し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１→５／１）で精製しして１０−Ａを白色固体として得た（０．７４１ｇ、６７．２％）。+ESI-MS: m/z 225.9 [M+H]⁺.

【1058】

１０−Ａ（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１０１ｍｇ、１．５ｅｑ．）と、ＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．２ｅｑ．）とのＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に４−ニトロフェニルクロロホルマート（２０１ｍｇ、１．５ｅｑ．）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出し、有機層を回収し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１→３／１）で精製して１０−Ｂを白色固体として得た（２２０ｍｇ、８４．６％）。+ESI-MS: m/z 390.8 [M+H]⁺.

【1059】

１０−Ｂ（２２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２１８ｍｇ、３．０ｅｑ．）とのＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバマート（４５１ｍｇ、５．０ｅｑ．）を加えた。混合物を１８時間加熱還流した。混合物を室温まで放冷した後、水で希釈した。水性混合物をＥＡで抽出し、有機層を回収し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１→５／１）で精製して１０−Ｃを白色固体として得た（２００ｍｇ、８６．２％）。+ESI-MS: m/z 412.0 [M+H]⁺.

【1060】

化合物１０−Ｃ（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥＡ（５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。形成された沈殿をろ過し、ＥＡ（１０ｍＬ×３
）で洗浄した後、乾燥して１０−Ｄを白色固体として得た（１４７ｍｇ、９７％）。+ESI-MS: m/z 311.9 [M+H]⁺.

【1061】

４−エトキシ−３−メトキシ安息香酸（９３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（３５７ｍｇ、２ｅｑ．）及びＤＩＰＥＡ（２４３ｍｇ、４ｅｑ．）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、混合物を１０−Ｄ（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で更に４時間撹拌した。混合物を水洗し、有機層を回収した。溶媒を除去し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物１０００を白色固体として得た（４２ｍｇ、１８．２％）。+ESI-MS: m/z 490.2 [M+H]⁺.

【1062】

実施例１１
化合物１１００の製造

【1063】

【化373】

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【1064】

Ｎ_２下で０℃に冷却された三塩化アルミニウム（２．６６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物に７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン（１１−Ａ）（３．０４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次いで３−クロロプロパノイルクロリド（２．５３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を−７８℃（アセトン−二酸化炭素浴）に冷却し、９６％硫酸（１ｍＬ）及び水１５ｍＬの溶液をゆっくりと加えた。有機層をデカントし、水洗し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１→８／１）、次いでＰＥ／ＥＡ（３０：１）中での再結晶により精製して１１−Ｂを白色固体として得た（１．６５４ｇ、３４％）。+ESI-MS: m/z 243.0 [M+H]⁺.

【1065】

１１−Ｂ（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）溶液にＮ_２Ｈ_４・ｘＨ_２Ｏ（１１９ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間加熱還流した。次いで、混合物を室温に放冷し、溶媒を蒸発させて粗１１−Ｃ（２７０ｍｇ、９９．３％）を得、これをそれ以上精製せずに次のステップに直接用いた。

【1066】

Ｎ_２下で０℃に冷却された２−（３，４−ジメトキシベンズアミド）酢酸（９−Ｌ）（５８６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（３６０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物を室温で１時間撹拌した。混合物を粗１１−Ｃ（２７０ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）で処理し、混合物を室温で更に１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を回収し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１→１０／１）で精製して化合物１１００を白色固体として得た（２７９ｍｇ、５１．６％）。+ESI-LCMS: m/z 442.1 [M+H]⁺.

【1067】

実施例１１−１
化合物１１０１の製造

【1068】

【化374】

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【1069】

エチル ２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシベンズアミド）アセタート（６−Ｅ）（２．００ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液にＫＯＨ（４．４８ｇ、８０ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を１時間加熱還流した後、室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＨを除去し、残りの水性混合物をＨＣｌ水で酸性化して０℃でｐＨを４〜５に調整した。白色沈殿が形成された。沈殿をろ過し、残渣をＥｔＯＨ（６ｍＬ×３）で洗浄して２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシベンズアミド）酢酸（１１−Ｄ）を白色成分として得た（０．５０ｇ、２７．６％）。

【1070】

２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシベンズアミド）酢酸（１１−Ｄ）（３４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１１２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に０℃でＨＡＴＵ（６５４ｍｇ、２．０ｅｑ．）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、３−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン（１１−Ｅ）（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で更に１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を回収し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＥＡ）及びＥＡからの再結晶により精製した。化合物１１０１は白色固体として得られた（９１．３６ｍｇ、２２．１％）。+ESI-LCMS: m/z 486.1 [M+H]⁺.

【1071】

実施例１１−２
化合物１１−Ｆの製造

【1072】

【化375】

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【1073】

３−クロロプロパノイルクロリドの代わりに４−クロロブタノイルクロリドを用いて、１１−Ｂを得るための方法に従い化合物１１−Ｆを得た。化合物１１−Ｆは茶色固体として得られた（１．０６７ｇ、３７．３％）。

【1074】

実施例１２
化合物１２００の製造

【1075】

【化376】

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【1076】

１２−Ａ（３．６５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ：ＴＨＦ（２ｍＬ／２０ｍＬ）混合物にＦｅ（ａｃａｃ）_３（６２２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２０ｍＬ、２Ｎ）を０℃でゆっくりと加えた。溶液を０℃で２時間撹拌した。溶液をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を濃縮して粗１２−Ｂを無色固体として得た（２．４ｇ、６３．５％）。+ESI-MS: m/z 190.1 [M+H]⁺.

【1077】

１２−Ｂ（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）と１２−Ｃ（１．０３ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４２０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）及び新たに調製したＫＦ溶液（１０ｍＬの水中に２．５７ｇ）を加えた。この系を脱気し、次いで窒素を３回チャージした。油浴を用いて窒素下で７０℃にて混合物を８時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、ＥＡで希釈し、水層から分離した。ＥＡ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して１２−Ｄを無色固体として得た（０．５ｇ、３１％）。+ESI-MS: m/z 306.0 [M+H]⁺.

【1078】

１２−Ｄ（９００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）と、１２−Ｅ（１．０７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）と、ＫＦ（０．６８４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２２８ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を加えた。この系を脱気し、次いで窒素を３回チャージした。油浴を用いて窒素下７０℃で混合物を８時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、ＥＡ及びＨ_２Ｏで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して粗１２−Ｆ（１ｇ）を得た。+ESI-MS: m/z 342.1 [M+H]⁺.

【1079】

１２−Ｆ（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（５１６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）との混合物を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１ｍＬ）との混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液、次いでブラインで洗浄した。溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させて粗１２−Ｇ（１ｇ）を得た。+ESI-MS: m/z 392.0 [M+H]⁺.

【1080】

１２−Ｇ（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）との混合物の溶液にＮａＢＨ_４（１９３ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を０℃で３０分間撹拌した。Ｈ_２Ｏを加えることにより反応をクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して１２−Ｈ（２００ｍｇ、２０％）を得た。+ESI-MS: m/z 394.0 [M+H]⁺.

【1081】

密封チューブ中の１２−Ｈ（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と飽和ＮＨ_４ＯＨ／ＥｔＯＨ（１ｍＬ／５ｍＬ）との混合物を７０℃で６時間加熱した。溶液を減圧下で除去して粗１２−Ｉ（１６０ｍｇ、９０．０％）を得、精製せずに次のステップに直接用いた。+ESI-MS: m/z 331.1 [M+H]⁺.

【1082】

１２−Ｊ（６５ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１１７ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）とを含む無水ＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に１２−Ｉ（１００ｍｇ ０．３０３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液を室温で１０時間撹拌した。溶液を１．０Ｎ ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ×２）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して１２−Ｋ（１００ｍｇ、６７．１％）を得た。+ESI-MS: m/z 495.1 [M+H]⁺.

【1083】

１２−Ｋ（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物にＤＭＰ（５１７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を室
温で３０分間撹拌した。溶液を、ＮａＨＣＯ_３水溶液を用いてクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅ−ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製して化合物１２００を白色固体として得た（３０ｍｇ、３０％）。+ESI-MS: m/z 493.0 [M+H]⁺.

【1084】

【化377】

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【1085】

４−クロロ−２−ヨード−６−メトキシピリミジンを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２０１を得た。化合物１２０１は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 482.9 [M+H]⁺.

【1086】

【化378】

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【1087】

２，６−ジクロロピリジンを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２０２を得た。化合物１２０２は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z
450. 9 [M+H]⁺.

【1088】

実施例１２−１
化合物１２−Ｌの製造

【1089】

【化379】

[この文献は図面を表示できません]

【1090】

２，４，６−トリクロロピリジン（６．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２０ｍＬ）溶液にＭｅＯＮａ（２．９ｇ、５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をドライアイスでクエンチし、混合物をろ過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＥＡに溶かした。混合物を水洗し、有機層をＮａＳＯ_４で乾燥した。溶媒を濃縮して１２−Ｌ（４．２ｇ、６７％）を得た。

【1091】

【化380】

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【1092】

１２−Ｌを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２０４を得た。化合物１２０４は白色固体として得られた。化合物１２０４：+ESI-MS: m/z
496.1 [M+H]⁺.

【1093】

【化381】

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【1094】

３，５−ジブロモ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２０５を得た。化合物１２０５は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 482. 9 [M+H]⁺.

【1095】

【化382】

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【1096】

２，４−ジブロモチアゾールを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２０６を得た。化合物１２０６は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 456. 8 [M+H]⁺.

【1097】

実施例１２−２
化合物１２０７の製造

【1098】

【化383】

[この文献は図面を表示できません]

【1099】

１２−Ｍ（１．９４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）と１２−Ｃ（３．６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）とのジオキサン（２０ｍＬ）混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び新たに調製したＫＦ溶液（８ｍＬの水中に３．６ｇ）を加えた。この系を脱気し、次いで窒素を３回チャージした。油浴を用いて窒素下で７０℃にて混合物を６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、ＥＡで希釈し、水層から分離した。ＥＡ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して粗１２−Ｎ（２．８ｇ）を得、精製せずに次のステップに用いた。

【1100】

１２−Ｎ（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）と、１２−Ｏ（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）と、ＫＦ（１．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この系を脱気し、次いで窒素を３回チャージした。油浴を用いて窒素下で７０℃にて混合物を８時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して粗１２−Ｐ（０．８ｇ）を液体として得、精製せずに次のステップに用いた。

【1101】

密封チューブ中で１２−Ｐ（０．８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）混合物にＮＨ_４ＯＨ（５ｍＬ）を加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を７０℃で５時間加熱した。溶液を減圧下で除去して粗１２−Ｑ（０．５ｇ）を得、精製せずに次のステップに直接用いた。

【1102】

１２−Ｒ（９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）との無水ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に１２−Ｑ（１３８ｍｇ ０．５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液を室温で８時間撹拌した。溶液を１．０Ｎ ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ×２）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）で精製して化合物１２０７（１００ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z 438.1 [M+H]⁺.

【1103】

実施例１２−３
化合物１２０８の製造

【1104】

【化384】

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【1105】

１２−Ｍ（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、１２−Ｒ（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、ＫＦ（１．８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この系を脱気し、次いで窒素を３回チャージした。油浴を用いて窒素下で７０℃にて混合物を７時間撹拌した。反応液を室温に冷却した。混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して粗１２−Ｓ（０．８ｇ）を液体として得、精製せずに次のステップに用いた。

【1106】

１２−Ｓを用いて、化合物１２０７を得るための方法に従い化合物１２０８を得た。化合物１２０８は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 438.1 [M+H]⁺.

【1107】

実施例１２−４
化合物１２０９の製造

【1108】

【化385】

[この文献は図面を表示できません]

【1109】

化合物１２−Ｕ（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１２−Ｔ（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。１５〜３０分後に反応が完了し、飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）を加えた。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合
わせた有機相を２Ｎ ＨＣｌ溶液、５％ＮａＨＣＯ_３溶液、及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１２−Ｖを白色固体として得た（２４０ｍｇ、８０％）。+ESI-MS: m/z 613.2 [M+H]⁺.

【1110】

１２−Ｖ（２４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）撹拌溶液にＤＭＰ（４２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、出発材料が完全に消費されるまで混合物を室温で撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）で残渣を精製して１２−Ｗを固体として得た（１８５ｍｇ、７５％）。+ESI-MS: m/z 611.2 [M+H]⁺.

【1111】

１２−Ｗ（１８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を油状物として得た。粗生成物をＰｒｅ−ＨＰＬＣで精製して化合物１２０９（２８ｍｇ、３０％）を得た。+ESI-MS: m/z 480. 9 [M+H]⁺.

【1112】

【化386】

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【1113】

２，４−ジブロモチアゾールを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２０１を得た。化合物１２１０は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 457.0 [M+H]⁺.

【1114】

【化387】

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【1115】

２，４−ジブロモチアゾールを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２１１を得た。化合物１２１１はそれぞれ白色固体として得られた。化合物１２１１：+ESI-LCMS: m/z = 464.9 [M + H]⁺.

【1116】

【化388】

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【1117】

２，４，６−トリクロロピリジンを出発材料として用いて、化合物１２００及び１２０９を得るための方法に従い化合物１２１３を得た。化合物１２１３は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 511. 0 [M+H]⁺.

【1118】

実施例１２−５
化合物１２−ＡＡの製造

【1119】

【化389】

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【1120】

１２−Ｘ（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に１２−Ｙ（４．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液を９０℃で１５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して１２−Ｚを得た（３．０ｇ）。+ESI-MS:
m/z 326.1 [M+H]⁺.

【1121】

１２−Ｚ（３．０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２．３ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。溶液を５０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化した。沈殿をろ取し、Ｈ_２Ｏで洗浄して１２−ＡＡを得た（２．０ｇ）。¹H NMR: DMSO (400MHz): d = 7.54-7.52 (dd, J=2.0 Hz, J=8.4 Hz,1 H), 7.44 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.98-6.95 (br s,
1 H), 4.04-4.01 (m, 2 H ), 3.79 (s, 3 H), 3.32-3.28 (m, 2 H ), 1.37 (m, 9 H).

【1122】

【化390】

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【1123】

２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及び１２−ＡＡを出発材料として用いて、化合物１２００及び１２０９を得るための方法に従い化合物１２１４を得た。化合物１２１４は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 510.1 [M+H]⁺.

【1124】

実施例１２−６
化合物１２−ＣＣの製造

【1125】

【化391】

[この文献は図面を表示できません]

【1126】

１２−ＢＢ（３０．０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）とＳＥＭＣｌ（１６．６ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（８００ｍＬ）溶液にＥｔ_３Ｎ（１１ｇ、１０８．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を減圧下で除去し、残渣をＨ_２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して粗１２−ＣＣ（２５．０ｇ）を得、精製せずに次のステップに用いた。

【1127】

実施例１２−７
化合物１２−ＩＩの製造

【1128】

【化392】

[この文献は図面を表示できません]

【1129】

１２−ＣＣを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２−ＩＩを得た。

【1130】

実施例１２−８
化合物１２１５の製造

【1131】

【化393】

[この文献は図面を表示できません]

【1132】

１２−ＩＩ（２．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にｔ−ＢｕＬｉ（１８ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を窒素雰囲気下−７８℃で滴下した。ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を−７８℃で５分間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ水を加えることで反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して１２−ＪＪ（２．１ｇ）を固体として得、それ以上精製せずに用いた。+ESI-MS: m/z 572.2 [M+H]⁺.

【1133】

１２−ＪＪ（２．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液にＤＭＰ（１．７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を、ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ_２Ｓ２Ｏ_３及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して１２−ＫＫ（６００ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR: CD3OD (400MHz): d = 6.77 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 6.34 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.00-5.90 (m, 3 H), 5.68-5.64 (m, 1 H), 5.47 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.25 (s, 2 H ), 3.20 (s, 2 H ), 2.33 (s, 6 H), 2.00-1.96 (m, 2 H), 1.71-1.75 (m, 2 H), 1.68
(s, 9 H). +ESI-MS: m/z 570.2 [M +H]⁺.

【1134】

１２−ＫＫ（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら溶液を４０℃で２時間撹拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣を−ＨＰＬＣで精製して化合物１２１５（１５ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z 440.1 [M+H]⁺.

【1135】

実施例１２−９
化合物１２−ＯＯの製造

【1136】

【化394】

[この文献は図面を表示できません]

【1137】

１２−ＬＬ（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（４．５５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及び３−ブロモプロパン−１−オール（４．５５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間加熱還流した。溶液を蒸発させ、ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出させるカラムクロマトグラフィーゲルで精製して粗１２−ＭＭ（２．１ｇ、７０．７％）を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7.62-7.64 (d, 1 H), 7.54-7.53 (d, 1 H), 6.90-6.88 (d, 1 H), 4.26-4.23 (m, 2 H), 3.90-3.89 (m, 8 H), 2.12-2.09 (m, 2 H).

【1138】

粗１２−ＭＭ（２．１ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液にＴｓＯＨ（１．３ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）及びＤＨＰ（２．２ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶液を、ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、有機層を合わせ、ＰＥ：ＥＡ＝５：１を溶離液として用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーゲルで精製して１２−ＮＮ（１．６ｇ、５０．０％）を得た。

【1139】

１２−ＮＮ（１．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に２Ｎ ＮａＯＨ溶液（９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を注意深く加え、室温で３時間撹拌した。溶液を蒸発させ、ＤＣＭで溶解させた。溶液を１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝７に酸性化し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝３：１を用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーゲルにより精製して１２−ＯＯを得た（１．０ｇ、６５．４％）。

【1140】

【化395】

[この文献は図面を表示できません]

【1141】

１２−ＯＯ及び２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４−メトキシピリジン−２−イル）エタノールを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２１６を得た。化合物１２１６は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 525.1 [M+H]⁺.

【1142】

【化396】

[この文献は図面を表示できません]

【1143】

３−メトキシ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）安息香酸及び２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４−メチルピリジン−２−イル）エタノールを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２１７を得た。化合物１２１７は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 495.1 [M+H]⁺.

【1144】

【化397】

[この文献は図面を表示できません]

【1145】

１，３−ジブロモベンゼンを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２１８を得た。化合物１２１８は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z
450.0 [M+H]⁺.

【1146】

【化398】

[この文献は図面を表示できません]

【1147】

２，６−ジクロロピラジンを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２１９を得た。化合物１２１９は白色固体として得られた（１００ｍｇ、７５％）。+ESI-MS: m/z 452.1 [M+H]⁺.

【1148】

実施例１２−１０
化合物１２−ＲＲの製造

【1149】

【化399】

[この文献は図面を表示できません]

【1150】

１２−ＱＱ（１．７７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液にＥｔ_３Ｎ（２．０２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で混合物を中和した。有機層を蒸発させて粗生成物を得た。残渣を、溶離液としてＰＥ／ＥＡ＝２０／１→５／１を用いてシリカゲルカラムで精製して１２−ＲＲを白色固体として得た（２．５ｇ、９０．３％）。+ESI-MS: m/z 277.0 [M+H]⁺.

【1151】

【化400】

[この文献は図面を表示できません]

【1152】

１２−ＲＲを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２２０を得た。+ESI-MS; m/z 480.1 [M+H]⁺.

【1153】

実施例１２−１１
化合物１２−ＴＴの製造

【1154】

【化401】

[この文献は図面を表示できません]

【1155】

密封チューブ中の１２−ＳＳ（１０．０ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）と、ジメチルアミン塩酸塩（４．５ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ_３Ｎ（８．０ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（８０ｍＬ）混合物を８０℃で８時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して１２−ＴＴ（４．０ｇ）を白色固体として得た。¹H-NMR: DMSO (400MHz): d = 6.66 (s, 2 H), 2.99 (s, 6 H).

【1156】

【化402】

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【1157】

１２−ＴＴを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２２１を得た。化合物１２２１は白色固体として得られた。+ESI-LCMS: m/z=494.0 [M + H]⁺.

【1158】

実施例１２−１２
化合物１２−ＵＵの製造

【1159】

【化403】

[この文献は図面を表示できません]

【1160】

２，４，６−トリクロロピリジンを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２−ＵＵを得た。

【1161】

【化404】

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【1162】

１２−ＵＵ（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／Ｈ_２Ｏ（１．５ｍＬ、ＤＣＭ／Ｈ_２Ｏ＝１０：１）溶液にＤＤＱ（６９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和した。混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１→３０：１を溶離液として用いてシリカゲル
カラムで精製して化合物１２２２を得た（３０ｍｇ、４３％）。+ESI-MS: m/z 466.9 [M+H]⁺.

【1163】

【化405】

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【1164】

３−メトキシ−４−（４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ブトキシ）安息香酸及び２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）エタノールを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２２３を得た。化合物１２２３は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 509.0 [M+H]⁺.

【1165】

実施例１２−１３
化合物１２−ＹＹの製造

【1166】

【化406】

[この文献は図面を表示できません]

【1167】

１２−ＶＶ（１．０９ｇ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に１２−ＷＷ（０．６１２ｇ、６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（１．８８６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、及びＤＢＡＤ（１．５５５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４８時間還流した。溶液を蒸発させて粗生成物を得た。残渣を、溶離液としてＰＥ：アセトン＝８：１を用いてカラムクロマトグラフィーゲルで精製して１２−ＸＸを得た（９００ｍｇ、５２．９％）。

【1168】

粗１２−ＸＸ（８００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に１Ｎ ＫＯＨ（７５７ｍｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により変換の完了が確認された後、溶媒を水洗し、ＥｔＯＡｃで抽出した。１Ｎクエン酸（ｃｒｉｔｉｃ ａｃｉｄ）溶液を用いて水相をｐＨ＝３に酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を濃縮して粗１２−ＹＹを得た。精製後、１２−ＹＹ（６６０ｍｇ、収率：８７．２％）を得た。

【1169】

【化407】

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【1170】

２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）エタノール及び１２−ＹＹを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２２４を得た。化合物１２２４は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 521.1 [M+H]⁺.

【1171】

【化408】

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【1172】

３−メトキシ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）シクロヘキシル）オキシ）安息香酸及び２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）エタノールを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２２５を得た。化合物１２２５は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 535.1 [M+H]⁺.

【1173】

実施例１２−１４
化合物１２２６の製造

【1174】

【化409】

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【1175】

１２−ＺＺ（１００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（２５１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）との無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に１２−Ｔ（１２７ｍｇ ０．４４２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液を室温で１０時間撹拌した後、１．０Ｎ ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ×２）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して１２−ＡＡＡを得た（１２０ｍｇ、５４．８％）。+ESI-MS: m/z 497.1 [M+H]⁺.

【1176】

１２−ＡＡＡ（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物にＤＭＰ（４１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製して１２−ＢＢＢを得た（１００ｍｇ、８４．７％）。+ESI-MS: m/z 493.1 [M+H]⁺.

【1177】

１２−ＢＢＢ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトン：Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、ＫＨ_２ＰＯ_４（２３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌＯ_２（３６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び２−メチル−２−ブテン（１１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０分間撹拌した。得られた溶液をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製して化合物１２２６を得た（２０ｍｇ、１７．２％）。+ESI-MS: m/z 436.9 [M+H]⁺.

【1178】

【化410】

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【1179】

２，４，６−トリクロロピリジンを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２２７を得た。化合物１２２７は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 523.0 [M+H]⁺.

【1180】

【化411】

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【1181】

化合物１２１５（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）混合物にＫ_２ＣＯ_３（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃に加熱し、ＭｅＩ（５．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で２時間撹拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮して粗生成物を得た。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで更に精製して化合物１２２８を無色固体として得た（６ｍｇ、１４％）。+ESI-MS: m/z 454.0 [M+H]⁺.

【1182】

【化412】

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【1183】

２，６−ジクロロピリジンを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２３０を得た。化合物１２３０は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z
467.1 [M+H]⁺.

【1184】

【化413】

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【1185】

４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−３−メトキシ安息香酸及び２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）エタノールを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２３１を得た。化合物１２３１は黄色固体として得られた（５０ｍｇ、５０％）。+ESI-MS: m/z 519.9 [M+H]⁺.

【1186】

【化414】

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【1187】

４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メトキシ安息香酸及び２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノールを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２３２を得た。化合物１２３２は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 510.1 [M+H]⁺.

【1188】

【化415】

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【1189】

４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−３−メトキシ安息香酸及び２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノールを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２３３を得た。化合物１２３３は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 549.9 [M+H]⁺.

【1190】

【化416】

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【1191】

３−メトキシ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）安息香酸及び２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノールを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２３４を得た。化合物１２３４は白色固体として得られた。+ESI-MS:
m/z 534.1 [M+H]⁺.

【1192】

実施例１２−１５
化合物１２３６の製造

【1193】

【化417】

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【1194】

１２−ＳＳ（１８．２ｇ、０．１ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に１２−Ｃ（２７．８ｇ、０．１ｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（７８ｇ、０．３ｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７．３１ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加えた。混合物を３０〜４０℃で２時間撹拌し
、ＴＬＣでモニタリングした。反応液をろ過し、ろ液をブラインで洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮し、生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製した（９ｇ、３０％）。+ESI-MS: m/z 298.0 [M+H]⁺.

【1195】

１２−ＥＥＥを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２−ＥＥＥ〜１２−ＫＫＫを得た。

【1196】

１２−ＫＫＫ（９７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）溶液に１２−ＬＬＬ（６１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２下１２０℃にて１６時間撹拌した。反応液をろ過し、透明な溶液を得た。溶液をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄した。溶離液としてＥＡ：ＰＥ＝１：１を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物１２−ＭＭＭを得た（９００ｍｇ、９４ｍｇ）。ESI-MS: m/z 478.9 [M+H]⁺.

【1197】

１２−ＭＭＭ（４７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＤＭＰ（８４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を３時間進行させた。混合物をブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を乾燥及び濃縮して粗生成物を得た。溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝２：１を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して化合物１２３５を得た（２２０ｍｇ、４６％）。+ESI-MS: m/z 476.8 [M+H]⁺

【1198】

化合物１２３５（１１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）とを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物をＨ_２（１ａｔｍ）下、室温で１時間水素化した。懸濁液をセライトパッドでろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮して生成物を得た。化合物１２３６をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して生成物を得た（１５ｍｇ、１２％）。+ESI-MS: m/z 479.0 [M+H]⁺.

【1199】

【化418】

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【1200】

４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン及び１２−ＫＫＫを出発材料として用いて、化合物１２３５を得るための方法に従い化合物１２３７を得た。化合物１２３７は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 490.9 [M+H]⁺.

【1201】

【化419】

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【1202】

１２−ＫＫＫ及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１２３５を得るための方法に従い化合物１２３８及び１２３９を得た。化合物１２３８及び１２３９はそれぞれ白色固体として得られた。化合物１２３８：+ESI-MS: m/z 504.9 [M+H]⁺.
化合物１２３９：+ESI-MS: m/z 506.8 [M+H]⁺.

【1203】

【化420】

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【1204】

２，４，５−トリブロモ−１Ｈ−イミダゾールを出発材料として用いて、化合物１２１５を得るための方法に従い化合物１２４０を得た。化合物１２４０は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 469.8 [M+H]⁺.

【1205】

【化421】

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【1206】

化合物１２４０（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）混合物にＫ_２ＣＯ_３（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃に加熱し、ＭｅＩ（５．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で２時間撹拌した。水を加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮して粗生成物を得た。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより更に精製して化合物１２４１を無色固体として得た（５０ｍｇ、４８％）。+ESI-MS: m/z 483.9 [M+H]⁺.

【1207】

実施例１２−１６
化合物１２−ＱＱＱの製造

【1208】

【化422】

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【1209】

１２−ＮＮＮ（５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にＬｉＢＨ_４（１．７ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液の加熱還流及び撹拌を２時間行った。溶液をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して１２−ＯＯＯを得た（１．３ｇ、７３％）。

【1210】

１２−ＯＯＯ（３．３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）とメチル ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾアート（２．６２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）とを含むＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＤＩＡＤ（３．４９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（４．５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液の加熱還流及び撹拌を１５時間行った。溶液をブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。

【1211】

１２−ＰＰＰ（４ｇクルード、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水（２０ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して１２−ＱＱＱを得た（４００ｍｇ、５０％）。

【1212】

【化423】

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【1213】

２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）エタノール及び１２−ＱＱＱを出発材料として用いて、化合物１２１５を得るための方法に従い化合物１２４２を得た。化合物１２４２は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 517.8 [M+H]⁺.

【1214】

【化424】

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【1215】

１２−ＫＫＫ及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１２３５を得るための方法に従い化合物１２４３及び１２４４を得た。化合物１２４３及び１２４４はそれぞれ白色固体として得られた。化合物１２４３：+ESI-MS: m/z 491.1 [M+H]⁺. 化合物１２
４４：+ESI-MS: m/z 593.1 [M+H]⁺.

【1216】

【化425】

[この文献は図面を表示できません]

【1217】

２，４，６−トリクロロピリジンを出発材料として用いて、化合物１２２１を得るための方法に従い化合物１２４５を得た。化合物１２４５はそれぞれ白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 524.1 [M+H]⁺.

【1218】

実施例１２−１７
化合物１２−ＵＵＵの製造

【1219】

【化426】

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【1220】

１２−ＲＲＲ（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）と、１，２−ジブロモエタン（７．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）とを含むＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（４．５ｇ、２２．２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。溶液の加熱還流及び撹拌を１５時間行った。溶液をブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を直接次のステップに用いた。

【1221】

イミダゾール（６８０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にＮａＨ（４８０ｍｇ、２２．２ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中６０％）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、１２−ＳＳＳ（２．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）を滴下した。溶液を室温で１５時間撹拌した。溶液をブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を直接次のステップに用いた。+ESI-MS: m/z 277.1 [M+H]⁺.

【1222】

１２−ＴＴＴ（２．７６ｇクルード、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水（２０ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して１２−ＵＵＵ（１．４ｇ、５０％）を得た。

【1223】

【化427】

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【1224】

２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）エタノール及び１２−ＵＵＵを出発材料として用いて、化合物１２１５を得るための方法に従い化合物１２４６を得た。化合物１２４６はそれぞれ白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 531.0 [M+H]⁺.

【1225】

実施例１２−１８
化合物１２−ＡＡＡＡの製造

【1226】

【化428】

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【1227】

１２−ＲＲＲ（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）とを含むＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）の溶液に室温で２−ブロモアセトニトリル（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物の加熱還流及び撹拌を１５時間行った。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して１２−ＶＶＶ（２ｇ、９０％）を得た。

【1228】

１２−ＶＶＶ（２．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水（１０ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して１２−ＹＹＹ（１．１ｇ、５０％）を得た。

【1229】

１２−ＹＹＹ（２２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を室温で１０分間撹拌した。化合物１２−ＺＺＺ（２８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機相を濃縮し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製して１２−ＡＡＡＡ（２００ｍｇ、４０％）を得た。+ESI-MS: m/z 495.9 [M+H]⁺.

【1230】

【化429】

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【1231】

１２−ＡＡＡＡ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液にＩＢＸ（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を３０℃で加え、混合物を２時間撹拌した。溶液をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製して化合物１２４７を白色固体として得た（２０ｍｇ、４０％）。+ESI-MS: m/z 493.9 [M+H]⁺.

【1232】

【化430】

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【1233】

化合物１２４７（４９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水（１０ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して１２−ＢＢＢＢ（４９０ｍｇ、９９％）を得た。+ESI-MS: m/z 497.1 [M+H]⁺.

【1234】

【化431】

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【1235】

１２−ＢＢＢＢ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液にＩＢＸ（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を３０℃で加え、２時間撹拌した。溶液をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製して化合物１２４８を白色固体として得た（２０ｍｇ、４０％）。+ESI-MS: m/z 494.7 [M+H]⁺.

【1236】

【化432】

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【1237】

Ｎ−（２−（４−クロロ−６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド及び２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１２３５を得るための方法に従い化合物１２４９を得た。化合物１２４９はそれぞれ白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 491.0 [M+H]⁺.

【1238】

【化433】

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【1239】

Ｎ−（２−（４−クロロ−６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ベンズアミド及び４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１２３５を得るための方法に従い化合物１２５０を得た。

【1240】

【化434】

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【1241】

１２−ＣＣＣＣ（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液にＰＰＴＳ（６．８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物１２５０（５０ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z 509.1 [M+H]⁺.

【1242】

【化435】

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【1243】

ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラートを出発材料として用いて、化合物１２４２を得るための方法に従い化合物１２５１を得た。

【1244】

【化436】

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【1245】

１２−ＤＤＤＤ（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＥＡ（２ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ＥＡ（２ｍＬ）を０℃で加え、０．５時間撹拌した。Ｎ_２をバブリングすることにより溶媒を除去した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物１２５１を白色固体として得た（２０ｍｇ、１６．３％）。+ESI-MS: m/z 491.8 [M+H]⁺.

【1246】

【化437】

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【1247】

４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，６−ジクロロピリジンを出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２５２を得た。化合物１２５２は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 507.0 [M+H]⁺.

【1248】

実施例１２−１９
化合物１２５３の製造

【1249】

【化438】

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【1250】

１２−１を出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２５３を得た。化合物１２５３は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z: 509.9 [M+H]⁺.

【1251】

実施例１２−２０
化合物１２５５の製造

【1252】

【化439】

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【1253】

１２−５（４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）とジオキサボロラン（５．３８ｍｇ、１９．３ｍｍｏｌ）とを含むジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．４１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（７．５２７ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この系を脱気し、次いで窒素を３回チャージした。油浴を用いて窒素下８０℃で混合物を２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ＥＡで希釈し、水層から分離した。ＥＡ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して１２−６を得た（３２．４％）。+ESI-MS: m/z 322.0 [M+H]⁺.

【1254】

１２−６（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にＬＡＨ（０．４２８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。溶液を１０分間撹拌した。溶液をＨ_２Ｏ（０．４ｍＬ）でクエンチした。溶液をろ過し、ろ液を濃縮して粗１２−７（１．３ｇ、７８．８％）を得た。+ESI-MS: m/z 294.0 [M+H]⁺.

【1255】

１２−７（１．３ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にイミダゾール（０．６０１ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＴＢＳＣｌ（０．９７８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１８時間撹拌した。溶液を水洗し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮して１２−８を得た（１．５ｇ、８３．３％）。+ESI-MS: m/z 408.1 [M+H]⁺.

【1256】

１２−８を出発材料として用いて、化合物１２００を得るための方法に従い化合物１２５５を得た。化合物１２５５は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 511.1 [M+H]⁺.

【1257】

実施例１２−２１
化合物１２５６の製造

【1258】

【化440】

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【1259】

１２−９（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１：２、３０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ_４（１．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら溶液を室温で１時間撹拌した。反応をＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中１．０Ｎ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して粗１２−１０（３．０ｇ）を得、精製せずに次のステップに用いた。¹H-NMR: CDCl₃(400MHz): d = 7.35-7.27 (t, 5 H), 4.40 (s, 2 H), 3.91-3.87 (m, 1 H), 3.63-3.59 (m, 1 H), 2.73-2.66 (m, 2 H), 1.95-1.88 (m, 2 H).

【1260】

１２−１０（３．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）と、４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸（３．０１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ_３（６．６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）とを含む乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を０℃、窒素雰囲気下で撹拌した。混合物にＤＩＡＤ（５．１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。ＴＬＣでモニタリングしながら、油浴を用いて混合物を窒素下５０℃にて３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１→２：１）で精製して１２−１１（２．５ｇ）を白色固体として得た。

【1261】

１２−１１（２．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）混合物にＰｄ／Ｃ（１０％、４００ｍｇ）をＮ_２下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ_２で３回パージした。混合物を室温、Ｈ_２下（４０ｐｓｉ）で３時間撹拌した。懸濁液をセライトパッドでろ過し、パッドケーキをＭｅＯＨで洗浄した。合わせたろ液を濃縮して粗１２−１２（２．２ｇ）を得、精製せずに次のステップに用いた。

【1262】

ＮａＨ（３２０ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）混合物に１２−１２（２．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＳＥＭＣｌ（２．２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＨ_２Ｏの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して１２−１３を得た（２．９ｇ）。

【1263】

１２−１３（２．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３５ｍＬ）とのＭｅＯＨ（３５ｍＬ）溶液を１時間還流撹拌した。２Ｎ塩酸溶液を用いて混合物を中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発さ
せて１２−１４を得た（２．０ｇ）。ESI-LCMS: m/z = 391 [M + Na]+.

【1264】

１２−１４及び２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）エタノールを出発材料として用いて、化合物１２１５を得るための方法に従い化合物１２５６を得た。化合物１２５６は白色固体として得られた。+ESI-LCMS: m/z = 506.9 [M + H]⁺.

【1265】

実施例１２−２２
化合物１２５７の製造

【1266】

【化441】

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【1267】

密封チューブ中で１２−１５（１．５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液にＮＨ_４ＯＨ（４ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して１２−１６を得た（４００ｍｇ）。+ESI-MS: m/z
323.0 [M+H]⁺.

【1268】

１２−１６（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＥＡ（５ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、減圧濃縮してＨＣｌ塩を得た。ＨＣｌ塩をＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（１．８６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロ
マトグラフィーで精製して１２−１７を得た（５５０ｍｇ）。+ESI-MS: m/z 415.0 [M+H]⁺.

【1269】

１２−１８（４１５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（６４５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。化合物１２−１７（５１４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して１２−１９を得た（６５０ｍｇ）。+ESI-MS: m/z 729.1.0 [M+H]⁺.

【1270】

１２−１９（０．５５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（２．３ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０ｐｓｉのＣＯ雰囲気下で８０℃にて一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して１２−２０を得た（４３０ｍｇ、収率：８７．２％）。+ESI-MS: m/z 661.1 [M+H]⁺.

【1271】

１２−２０（５２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＤＭＰ（１．０２ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して１２−２１を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z 659.1 [M+H]⁺.

【1272】

化合物１２−２１（４４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１、１０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で５分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３溶液を加えることで混合物のｐＨを７．０に調整した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、ＴＬＣ分離により精製して化合物１２５７（２３ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-LCMS: m/z = 538.9 [M + H]⁺.

【1273】

【化442】

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【1274】

化合物１２５７（１８０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（２：１、１０ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ溶液を徐々に加えることで水層のｐＨをおよそ５に調整した。混合物をＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物１２５８（３２ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-LCMS: m/z = 525.1 [M + H]⁺.

【1275】

実施例１３−１
化合物１３００の製造

【1276】

【化443】

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【1277】

粗１３−Ａ（１０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液にＮａＨ（７．０ｇ、０．１７７ｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分撹拌した。ＰＭＢＣｌ（１１．６７ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮して１３−Ｂを得た（１１ｇ、８７．２％）。⁺ESI-MS: m/z 347.1 [M+H]⁺.

【1278】

１３−Ｂ（１１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液にＫＯＨ（７．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、希ＨＣｌを徐々に加えて水層のｐＨを約５に調整した後、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して１３−Ｃ（８．４ｇ）を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) d = 8.04 (s, 1H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59
(s, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 4.26 (t, J=4.8 Hz,
2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).

【1279】

１３−Ｃ（６．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１０．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。メチル ２−アミノアセタート塩酸塩（２．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、ＥＡで抽出した
。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗１３−Ｄを得、カラムクロマトグラフィーで精製した。+ESI-MS: m/z 404.1 [M+H]⁺.

【1280】

１３−Ｄ（９．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液にＫＯＨ（５．４ｇ、９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＥＡで抽出した。希ＨＣｌを徐々に加えることで水層のｐＨを約５に調整し、次いでＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して１３−Ｅ（８．５ｇ）を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。¹H NMR (400MHz, d-DMSO) d= 8.70 (t, J=6.0Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.24 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.45 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.88 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H).

【1281】

１３−Ｅ（８．５ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（８．３ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（８．８３ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１２ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗１３−Ｆを得、カラムクロマトグラフィーで精製した。+ESI-MS: m/z 433.1 [M+H]⁺.

【1282】

１３−Ｆ（３．７１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）と１３−Ｇ（２．７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にｉ−ＰｒＭｇＣｌ（１７．２ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。３分後にＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応をクエンチした。混合物をＥＡで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して純粋な１３−Ｈを得た（２．４ｇ）。+ESI-MS: m/z 558.1, 560.1 [M+H]⁺.

【1283】

１３−Ｈ（２．２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１０：１）（３０ｍＬ）溶液に化合物１２−Ｃ（１．０９ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２８８ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（０．９４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素ガスをバブリングし、９０℃で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して１３−Ｉを得た（１．２ｇ）。+ESI-MS: m/z 631.1 [M+H]⁺.

【1284】

化合物１３−Ｉ（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）（３４ｍＬ）に溶解した後、室温で３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えることで混合物のｐＨを７．０に調整した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物１３００（７０ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR: (400MHz, d-DMSO): d = 8.71-8.69 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.55-7.51 (m, 3 H), 7.36-7.31 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.94-4.87 (m, 3 H ), 4.06-4.01 (m, 5 H ), 3.82 (s, 3 H), 3.77-3.74 (t, J=5.0 Hz, 2 H).

【1285】

実施例１３−２
化合物１３０１の製造

【1286】

【化444】

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【1287】

１３−Ｊ（１２．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にＰＭＢＣｌ（９．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７．５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応液をブラインで洗浄し、有機層を濃縮して粗１３−Ｋを得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。¹H-NMR: (400MHz, d-DMSO): d = 7.46 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.14 (s, 2 H), 3.73
(s, 3H).

【1288】

１３−Ｋ（３．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にｉ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分後、反応をＴＬＣでモニタリングした。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。溶液を低圧で蒸発させて粗生成物を得た。残渣を、溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製して１３−Ｌを得た（３ｇ、６４％）。+ESI-MS: m/z 471.1 [M+H]⁺.

【1289】

粗１３−Ｌ（２．３５ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）溶液に２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３９ｇ、５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ_２下で８０℃にて２時間撹拌した。溶液をろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、溶液をブラインで洗浄した。有機相を低圧で蒸発させて粗生成物を得た。残渣を、ＥＡ：ＰＥ＝１：１を溶離液としたシリカカラムクロマトグラフィーで精製して１３−Ｍを得た（２ｇ、６８％）。+ESI-MS: m/z 587.1 [M+H]⁺.

【1290】

１３−Ｍ（４４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で加えた。１時間後、反応をＴＬＣでモニタリングした。反応液をブラインで洗浄し、ＤＣＭ層をロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物を、ＥＡ：ＰＥ＝２：１を溶離液とするｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製して１３０１を得た（２８０ｍｇ、８０％）。¹HNMR (d-DMSO) δ = 8.81 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.33 (t, J = 8 Hz,
1H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.79 (s, 6H).

【1291】

【化445】

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【1292】

１３０１（９３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（４１ｍｇ、０．３ｍｍｌ）及びＭｅＩ（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応液に注ぎ、溶液をＤＣＭで抽出した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して１３０２（１５ｍｇ、１７％）、１３０３（１０ｍｇ）、及び１３０４（１０ｍｇ）を得た。化合物１３０２：+ESI-MS: m/z 466.9 [M+H]⁺. 化合物１３０３：¹H-NMR (d-DMSO) δ = 8.60 (dd, J = 8 Hz, J = 1.2 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.78-5.74 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (d, J = 6 Hz, 6H). ESI-MS: m/z 495.0
[M+H]⁺. 化合物１３０４：+ESI-MS: m/z 480.9 [M+H]⁺.

【1293】

実施例１３−３
化合物１３０５の製造

【1294】

【化446】

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【1295】

１３−Ｎ（５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）とワイネルブアミド（１．６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にｉ−ＰｒＭｇＣｌ（１０ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で５分間撹拌し、濃縮した。ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌで溶液をｐＨ＝７に酸性化し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＰＥ：ＥＡ＝５：１を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製して１３−Ｏを得た（１．９ｇ、５１．９％）。¹H-NMR
(d-DMSO) δ = 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J =8.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).

【1296】

１３−Ｏ（７００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）と、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（３３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２４．３ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）とを含む、ジオキサン（２０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２ｍＬ）との溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（８１２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気した後、窒素を３回チャージした。油浴を用いて、混合物を窒素下８０℃で５時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ＥＡで希釈し、水層から分離した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して１３−Ｐ（７．３ｇ、７０．５％）を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。¹H-NMR (d-DMSO) δ = 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).

【1297】

１３−Ｐ（１．８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＴｆ（４．３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を低圧で蒸発させて粗残渣を得た。残渣を、ＮＢＳ（１．１２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液で処理した。１０分後、溶液をＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、それ以上精製せずに次のステップに用いることができる粗１３−Ｑ（２．０ｇ）を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8.11 (d,
J = 8.0 Hz, 2H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).

【1298】

粗１３−Ｑ（７．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を含む、ＴＨＦ（２０ｍＬ）とＥｔＯＨ（８ｍＬ）との混合物の溶液に、ＮａＢＨ_４（１．１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。Ｈ_２Ｏを加えることにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して１３−Ｒを得た（４．０ｇ、５７．１％）。¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09-7.87 (m, 1H), 7.36-7.32(m, 2H),
7.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 4.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.91 (s,
3H), 3.79-3.70 (m, 2H).

【1299】

密封チューブ中の１３−Ｒ（７２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）と、飽和ＮＨ_３／ＥｔＯＨ（１５／１５ｍＬ）との混合物を周囲温度で２０分間撹拌した後、５０℃に１０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して粗１３−Ｓ（０．６ｇ）を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.36-7.18 (m, 3H), 4.75-4.72 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H).

【1300】

１３−Ｔ（３３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（３２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）との無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に１３−Ｓ（２９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液を２５℃で３時間撹拌した。混合物を１．０Ｎ ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝２：１→１：３を用いてシリカゲルカラムで精製して粗１３−Ｕ（４５０ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-LCMS: m/z = 615.2 [M + H]⁺.

【1301】

１３−Ｕ（４５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液にＤＭＰ（６００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝２：１→１：１を用いてシリカゲルカラムで精製して１３−Ｖを得た（３００ｍｇ）。+ESI-LCMS: m/z = 613.1 [M + H]⁺.

【1302】

１３−Ｖ（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を室温で加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を室温で３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４
で乾燥し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物１３０５（８０ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-LCMS: m/z =493.0 [M + H]⁺.

【1303】

実施例１３−４
化合物１３−Ｙの製造

【1304】

【化447】

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【1305】

１３−Ｗ（１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）とオキセタン−３−オール（０．４８４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＤＥＡＤ（１．２４３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（１．８７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液の加熱還流及び撹拌を１５時間行った。溶液をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製して１３−Ｘを得た（５００ｍｇ、３５．７％）。

【1306】

１３−Ｘ（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水（５ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌し、室温に冷却した。１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により混合物をｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して１３−Ｙを得た（２５０ｍｇ、５３．０％）。

【1307】

【化448】

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【1308】

１３−Ｙ及び２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノールを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３０６を得た。化合物１３０６は白色固体として得られた（４０ｍｇ、２６．８％）。+ESI-MS: m/z 500.9 [M+H]⁺.

【1309】

実施例１３−５
化合物１３−Ａ２の製造

【1310】

【化449】

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【1311】

１３−Ｗ（５６７ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に３−Ｚ（７５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（９８２．５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＩＡＤ（７５７．５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗１３−Ａ１を得、カラムクロマトグラフィーで精製して、精製された１３−Ａ１を得た（６００ｍｇ）。+ESI-MS: m/z 352.1 [M+H]⁺.

【1312】

１３−Ａ１（３００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２：１）溶液１０ｍＬにＫＯＨ（４６０ｍｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ＮａＨＣＯ_３溶液を加えることで水層のｐＨを約５に調整した後、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して１３−Ａ２を得た（１５０ｍｇ）。+ESI-MS: m/z 338.1 [M+H]⁺.

【1313】

【化450】

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【1314】

１３−Ａ２及び２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノールを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３０７を得た。化合物１３０７は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 338.1 [M+H]⁺.

【1315】

【化451】

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【1316】

２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル ４−ヒドロキシベンゾアートを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３０８を得た。化合物１３０８は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 338.1 [M+H]⁺.

【1317】

【化452】

[この文献は図面を表示できません]

【1318】

２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル ４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベ
ンゾアートを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３０９を得た。化合物１３０９は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 473.1 [M+H]⁺.

【1319】

【化453】

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【1320】

２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル ４−ヒドロキシベンゾアートを出発材料として用いて、化合物１３００を得るための方法に従い化合物１３１０を得た。化合物１３１０は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 489.1 [M+H]⁺.

【1321】

【化454】

[この文献は図面を表示できません]

【1322】

２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル ４−ヒドロキシベンゾアートを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３１１を得た。化合物１３１１は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 473.1 [M+H]⁺.

【1323】

【化455】

[この文献は図面を表示できません]

【1324】

２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及び３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）安息香酸を出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３１２を得た。化合物１３１２は白色固体として得られた（４０ｍｇ、２６．８％）。+ESI-MS: m/z 500.9 [M+H]⁺.

【1325】

【化456】

[この文献は図面を表示できません]

【1326】

２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾアートを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３１３を得た。化合物１３１３は白色固体として得られた（１５ｍｇ、１８．０７％）。+ESI-MS: m/z 501.9 [M+H]⁺.

【1327】

【化457】

[この文献は図面を表示できません]

【1328】

２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾアートを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３１４を得た。化合物１３１４は白色固体として得られた（２０ｍｇ、１８．０７％）。+ESI-MS: m/z 516.1 [M+H]⁺.

【1329】

【化458】

[この文献は図面を表示できません]

【1330】

２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾアートを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３１５を得た。化合物１３１５は白色固体として得られた（３０ｍｇ、２０．１３％）。+ESI-MS: m/z 502.1 [M+H]⁺.

【1331】

実施例１３−６
化合物１３−Ａ４の製造

【1332】

【化459】

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【1333】

１３−Ｗ（１０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）と２−ブロモアセトニトリル（１９．７ｇ、１６５ｍｍｏｌ）とのアセトン（１００ｍＬ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（１４．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液の加熱還流及び撹拌を４時間行った。固体をろ去し、ろ液を濃縮して１３−Ａ３を得た（１０ｇ、８２．４％）。+ESI-MS: m/z 222.0 [M +H]⁺.

【1334】

１３−Ａ３（４ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）メタノール／ＴＨＦ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水溶液（３６ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えることでｐＨ＝３に酸性化した。固体をろ取し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して１３−Ａ４を得た（１．２ｇ、２９．４％）。+ESI-MS: m/z 226.0 [M+H]⁺.

【1335】

【化460】

[この文献は図面を表示できません]

【1336】

２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及び化合物１３−Ａ４を出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３１６を得た。化合物１３１６は白色固体として得られた（２５ｍｇ、１６．８％）。+ESI-MS: m/z 501.9 [M+H]⁺.

【1337】

【化461】

[この文献は図面を表示できません]

【1338】

２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル ４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾアートを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３１７を得た。化合物１３１７は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z = 487.1 [M + H]⁺.

【1339】

【化462】

[この文献は図面を表示できません]

【1340】

２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル ４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾアートを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３１８を得た。化合物１３１８は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 503.0 [M+H]⁺.

【1341】

【化463】

[この文献は図面を表示できません]

【1342】

２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル ４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾアートを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３１９を得た。化合物１３１９は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 517.0 [M+H]⁺.

【1343】

実施例１３−７
化合物１３−Ａ５の製造

【1344】

【化464】

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【1345】

化合物１３−Ａ５の製造という限定的目的のために参照により援用するShinozuka et al., Chemistry Letters (2006) 35(10):1090-1091に記載の方法に従い化合物１３−Ａ５
を製造した。

【1346】

【化465】

[この文献は図面を表示できません]

【1347】

２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及び１３−Ａ５を出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３２０を得た。化合物１３２０は白色固体として得られた。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ= 8.15 (dd, J=2.0, 7.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.03 -7.98 (m, 1H), 7.78 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.26 -7.23
(m, 1H), 7.00 (br. s., 1H), 6.67 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.20 (d, J=4.5 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.42 (q, J=7.0 Hz, 4H), 1.20 (t, J=7.0 Hz, 6H).

【1348】

【化466】

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【1349】

２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル ４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾアートを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３２１を得た。化合物１３２１は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 516.0 [M +H]⁺.

【1350】

【化467】

[この文献は図面を表示できません]

【1351】

２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル ４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾアートを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３２２を得た。化合物１３２２は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 529.9 [M+H]⁺.

【1352】

【化468】

[この文献は図面を表示できません]

【1353】

２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及び３−メトキシ−４−（メトキシメチル）安息香酸を出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３２３を得た。化合物１３２３は白色固体として得られた（１３０ｍｇ）。+ESI-MS: m/z 473.1 [M+H]⁺.

【1354】

【化469】

[この文献は図面を表示できません]

【1355】

１３−Ｈ（１５０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）のジオキシン／Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）撹拌溶液に（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（５１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、
ＫＦ（４８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶液を蒸発させて、溶離液としてＰＥ：アセトン＝８：１を用いてカラムクロマトグラフィーゲルで精製して中間体化合物を得た（１５０ｍｇ、５２．９％）。+ESI-MS: m/z 589.2 [M+H]⁺.

【1356】

中間体化合物（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した（ＴＬＣで判定、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）。変換後、溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機相を濃縮して粗化合物１３２５を得、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、精製された化合物１３２５を得た（３２ｍｇ、１６．２％）。+ESI-MS: m/z 469.2 [M +H]⁺.

【1357】

【化470】

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【1358】

２−（４−フルオロ−３−（フルオロメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３２６を得た。化合物１３２６は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 487.1 [M+H]⁺.

【1359】

【化471】

[この文献は図面を表示できません]

【1360】

２−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３２７を得た。化合物１３２７は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 505.1 [M+H]⁺.

【1361】

【化472】

[この文献は図面を表示できません]

【1362】

２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３２８を得た。化合物１３２８は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 471.1 [M+H]⁺.

【1363】

【化473】

[この文献は図面を表示できません]

【1364】

２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３２９を得た。化合物１３２９は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 485.1 [M+H]⁺.

【1365】

【化474】

[この文献は図面を表示できません]

【1366】

２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３３０を得た。化合物１３３０は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 472.1 [M+H]⁺.

【1367】

【化475】

[この文献は図面を表示できません]

【1368】

２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及び３−メトキシ−４−（２−メトキシエチル）安息香酸を出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３３１を得た。化合物１３３１は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z = 487.1 [M + H]⁺¹.

【1369】

【化476】

[この文献は図面を表示できません]

【1370】

２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾアートを出
発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３３２を得た。化合物１３３２は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z = 525.1 [M + H]⁺.

【1371】

【化477】

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【1372】

２−アミノ−１−（６−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾアを出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３３３を得た。化合物１３３３は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z = 568.0, 570.0 [M + H]⁺.

【1373】

【化478】

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【1374】

２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及びメチル ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾアートを出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３３４を得た。化合物１３３４は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z = 531.0 [M + H]⁺.

【1375】

実施例１３−８
化合物１３３５の製造

【1376】

【化479】

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【1377】

化合物３−２及び３−３のそれぞれの製造の開示という限定的目的のために参照により援用する国際公開第２０１１／１０９２６１号及び同第２０１１／０６８２１１号に記載されている方法に従い化合物３−２及び３−３を製造した。

【1378】

粗３−３（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に３−４（３３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２．４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で５分間撹拌した。溶液をａｑ．ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＰＥ：ＥＡ＝１：３で溶出させるカラムクロマトグラフゲルで精製して３−５を得た（０．３０ｇ、収率：４８．６％）。¹H NMR (400 MHz, d-DMSO)
δ = 8.60 - 8.76 (m, 1 H), 8.02 (d, J=8.38 Hz, 1 H) , 7.79 (d, J=8.38 Hz, 1 H),
7.36 - 7.56 (m, 5 H), 6.94 - 7.07 (m, 4 H), 5.31 (s, 2 H), 4.79 (d, J=5.51 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H).

【1379】

粗３−５（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ：Ｈ_２Ｏ＝１０：１（５ｍＬ）溶液にＮ_２下でＣｓ_２ＣＯ_３（３８１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（８．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びジオキサボロラン（１６２．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で３時間加熱した。反応をＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）でモニタリングした。変換終了後、溶媒を蒸発させ、残渣を、ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出させるカラムクロマトグラフゲルにより精製して３−６を得た（２０ｍｇ、収率：８．７％）。

【1380】

３−６（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液にＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。変換終了後、混合物を飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を濃縮乾固し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物１３３５を得た（１０ｍｇ、６．３％）。+ESI-MS: m/z = 467.1 [M + H]⁺.

【1381】

【化480】

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【1382】

Ｎ−（２−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド及び２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１３００を得るための方法に従い化合物１３３６を得た。化合物１３３６は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z = 481.1 [M + H]⁺.

【1383】

実施例１３−９
化合物１３−Ａ９及び１３−Ａ１０の製造

【1384】

【化481】

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【1385】

１３−Ａ６（１．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４（１０ｍＬ）撹拌溶液にＮＩＳ（４．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間加熱還流した。溶液を蒸発させ、ＤＣＭで溶解した。溶液をＮａＳ_２Ｏ_３水でｐＨ＝８に酸性化し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝１：３を用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーゲルで精製して１３−Ａ７を得た（２．０ｇ、５５．６％）。+ESI-MS: m/z
= 347.8 [M + H]⁺.

【1386】

粗１３−Ａ７（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１３−Ａ８（０．７７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びｉ−ＰｒＭｇＢｒ（７．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で５分間撹拌した後、蒸発させた。溶液をＮＨ_４Ｃｌ水でｐＨ＝８に酸性化し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、溶離液としてＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１を用いるカラムクロマトグラフィーゲルで精製して１３−Ａ９を得た（０．５ｇ、４１．７％）。+ESI-MS: m/z = 442.0 [M + H]⁺.

【1387】

１３−Ａ９（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（４５５．４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（１５６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、溶液を蒸発させ、溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝１：５を用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーゲルで精製して１３−Ａ１０を得た（０．３ｇ、６０．１％）。+ESI-MS: m/z = 457.1 [M + H]⁺.

【1388】

【化482】

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【1389】

粗１３−Ａ９（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ：Ｈ_２Ｏ＝１０：１（２ｍＬ）溶液にＮ_２下でＣｓ_２ＣＯ_３（５９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、及び１２−Ｃ（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃に３時間加熱した（ＴＬＣでモニタリング、ＰＥ：ＥＡ＝１：３）。変換後、混合物をろ過し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物１３３７を得た（５ｍｇ、２．３％）。+ESI-MS: m/z = 467.1 [M + H]⁺.

【1390】

【化483】

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【1391】

粗１３−Ａ１０（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ：Ｈ_２Ｏ＝１０：１（５ｍＬ）溶液にＮ_２下でＣｓ_２ＣＯ_３（２８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（９．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、及び１２−Ｃ（２４５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃に３時間加熱した（ＴＬＣでモニタリング、ＰＥ：ＥＡ＝１：３）。変換後、混合物をろ過し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物１３３８を得た（２０ｍｇ、９．５％）。+ESI-MS: m/z = 481.1 [M + H]⁺.

【1392】

【化484】

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【1393】

４−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソブタンアミド及び２，６−ジブロモピリジンを出発材料として用いて、化合物１３００を得るための方法に従い化合物１３３９を得た。化合物１３３９は白色固体として得られた。+ESI
-MS: m/z = 450.1 [M + H]⁺.

【1394】

【化485】

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【1395】

メチル ２−アミノ−２−メチルプロパノアート及び２，６−ジブロモピリジンを出発材料として用いて、化合物１３００を得るための方法に従い化合物１３４０を得た。化合物１３４０は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 479.1 [M+H]⁺.

【1396】

【化486】

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【1397】

２，６−ジヨード−４−イソプロピル−３−メトキシピリジンを出発材料として用いて、化合物１３００を得るための方法に従い化合物１３４１を得た。化合物１３４１は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 523.1 [M+H]⁺.

【1398】

【化487】

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【1399】

７−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドールを出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３４２を得た。化合物１３４２は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 494.2; [M+H]⁺.

【1400】

【化488】

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【1401】

２−（７−フルオロベンゾフラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３４３を得た。化合物１３４３は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 495.1 [M+H]⁺.

【1402】

【化489】

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【1403】

７−フルオロ−３−（トリブチルスタニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシドを出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３４４を得た。化合物１３４４は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 543.1 [M+H]⁺.

【1404】

【化490】

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【1405】

３−（トリメチルスタニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３４５を得た。化合物１３４５は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 476.9 [M+H]⁺.

【1406】

【化491】

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【1407】

１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３−（トリメチルスタニル）−１Ｈ−インダゾールを出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３４６を得た。化合物１３４６は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 477.4
[M+H]⁺.

【1408】

実施例１３−１０
化合物１３−Ａ１３の製造

【1409】

【化492】

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【1410】

磁気撹拌子を備えた５０ｍＬフラスコに１３−Ａ１１（２２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ワインレブアミド（１３−Ａ８、２８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）をＮ_２雰囲気下で入れた。溶液にｉ−ＰｒＭｇＣｌ（１．３Ｍ、２．０ｅｑ．）を室温で滴下して処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）及びＥＡ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水相をＥＡで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製して１３−Ａ１２を固体として得た（３３２ｍｇ、９０％）。+ESI-MS: m/z 367.0, 369.0 [M+H]⁺.

【1411】

１３−Ａ１２（３６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５ｍＬ／５ｍＬ）撹拌溶液にＮａＢＨ_４（３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を出発材料が消費されるまで少量ずつ加えた。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して１３−Ａ１３を無色油状物として得た（３７０ｍｇ、１００％）。+ESI-MS: m/z 369.0, 371.0 [M+H]⁺.

【1412】

【化493】

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【1413】

Ｎ−（２−（５−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）フラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液にＤＭＰ（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。出発材料が消費されるまで混合物を室温で撹拌した。混合物を低圧で濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）で精製して化合物１３５１を白色固体として得た（６８ｍｇ、８０％）。+ESI-MS: m/z 439. 9 [M+H]⁺.

【1414】

【化494】

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【1415】

２，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール及び２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３５２を得た。化合物１３５２は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 440. 0 [M+H]⁺.

【1416】

【化495】

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【1417】

２，４−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３５３を得た。化合物１３５３は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 453.8 [M+H]⁺.

【1418】

【化496】

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【1419】

２，４−ジブロモ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３５４を得た。化合物１３５４は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 468.1 [M+H]⁺.

【1420】

【化497】

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【1421】

２，４−ジブロモ−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール及び２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３５５を得た。化合物１３５５は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 482.5 [M+H]⁺.

【1422】

【化498】

[この文献は図面を表示できません]

【1423】

２，４−ジブロモ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３５６を得た。化合物１３５６は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 496.1 [M+H]⁺.

【1424】

【化499】

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【1425】

２，４−ジブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物１３５１を得るための方法に従い化合物１３５８を得た。化合物１３５８は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 467.8 [M+H]⁺.

【1426】

【化500】

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【1427】

２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール及び４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブトキシ）−３−メトキシ安息香酸を出発材料として用いて、化合物１３１０を得るための方法に従い化合物１３５９を得た。化合物１３５９は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 513.9 [M+H]⁺.

【1428】

【化501】

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【1429】

３−Ｈ及び（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を出発材料として用いて、化合物１３２５を得るための方法に従い化合物１３６０を得た。化合物１３６０は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 505.2 [M+H]⁺.

【1430】

実施例１４−１
一般化合物１４００Ａの製造

【1431】

【化502】

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【1432】

３，４−ジメトキシ安息香酸（１５．０ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（２０．１ｇ、１１５ｍｍｏｌ）と、ＮＭＭ（１８．４ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）とを含むＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）混合物を室温で３０分間撹拌した。グリシンメチルエステル塩酸塩（１２．４ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１０．９ｍＬ、９９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで取り、有機部分を水洗、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、
ろ過し、減圧下で濃縮した。粗１４−１（２１．１ｇ）をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。

【1433】

１４−１（２１．１ｇ）を溶解した２：１：１＝ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ混合物（８０ｍＬ）にＬｉＯＨ一水和物（１１．０ｇ、２６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で取り、水性部分をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）及び２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１４．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）に溶解し、ＮＭＭ（１４．５ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。３０分後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１１．７ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、有機部分を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して１４−２を得た（９．５ｇ）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 283.10 [M+H]⁺.

【1434】

ｉ−ＰｒＭｇＣｌを含むＴＨＦ（３．０ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を、２，６−ジブロモ−４−メトキシピリジン（８００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、カニューレで、４０℃に予熱した１４−２（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応液を４０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。有機部分をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→０：１００）により１４−３を白色固体として得た（２００ｍｇ、２７％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 409.10 [M+H]⁺.

【1435】

１４−３（１７０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）と、ボロン酸／エステル（０．９７５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１４．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）と、ａｑ Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ溶液、５８５μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＥ（７ｍＬ）混合物を脱気し、８５℃で２時間（又は出発材料が消失するまで）加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により化合物１４００Ａを得た。

【1436】

【化503】

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【1437】

実施例１４−１に示されている方法に従って１４−３を（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸と反応させることにより化合物１４０１を得た。化合物１４０１は白色固体として得られた（２６％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 423.18 [M+H]⁺.

【1438】

【化504】

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【1439】

実施例１４−１の方法に従い１４−３を１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸と反応させることにより化合物１４０２を得た。化合物１４０２は灰色固体として得られた（４２％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 465.20 [M+H]⁺.

【1440】

【化505】

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【1441】

１４−３（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）と、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（２３３ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２６．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）と、ａｑ Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ溶液、３６０μＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＥ（２ｍＬ）の混合物を脱気し、撹拌した。混合物を８０℃に４８時間加熱した。水及びＤＣＭを加えた。混合物をろ過し、有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→０：１００）により３，４−ジメトキシ−Ｎ−（２−｛４−メトキシ−６−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝−２−オキソエチル）ベンズアミドを得た（９０ｍｇ、５４％）。この化合物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して１４０３をオフホワイトの固体として得た（８ｍｇ、１４％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 448.22 [M+H]⁺.

【1442】

実施例１４−２
化合物１４０４の製造

【1443】

【化506】

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【1444】

１４−３（１３０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）と、４−（Ｎ−ｂｏｃ−アミノ）フェニル−ボロン酸（１１１ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３３．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）と、ａｑ Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ溶液、３２０μＬ、０．６４０ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＥ（３．２ｍＬ）の混合物を脱気し、８５℃で１６時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→３０：７０）により１４−４を灰色固体として得た（７５ｍｇ、４５％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 522.20 [M+H]⁺.

【1445】

ＴＦＡ（３００μＬ）を、１４−４（７５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）混合物に加えた。１時間後、反応液をＤＣＭで希釈し、有機部分を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して１４０４を灰色固体として得た（１１ｍｇ、１８％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z:
422.15 [M+H]⁺.

【1446】

実施例１４−３
化合物１４０５の製造

【1447】

【化507】

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【1448】

アジ化ナトリウム（２４９ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（５００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。Ｅｔ_２Ｏを加え、有機部分を飽和ａｑ ＮＨ_４Ｃｌ溶液で洗浄した。水性部分をＥｔ_２Ｏで逆抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去して１４−５を無色油状物として得た（５００ｍｇ、９６％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.85 (s, 3 H), 4.30 (s, 2 H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 2 H).

【1449】

１４−５（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）と、トリメチル（｛２−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチニル｝）シラン（１２０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）と、ＣｕＳＯ_４（７．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）と、０．１Ｍ アスコルビン酸ナトリウム水溶液（４１６μＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）と、ピリジン（５０４μＬ、６．２４ｍｍｏｌ）との混合物を含む２：１のｔ−ＢｕＯＨ−Ｈ_２Ｏ混合物（３ｍＬ）を６０℃で１８時間加熱しながら撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃとＮＨ_４ＯＨ溶液との間で分配させ；層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去して粗１４−６（１４０ｍｇ）を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δ ppm 1.96 (s, 12 H), 3.82 (s, 3 H), 5.59
(s, 2 H), 6.97 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.71 (d, 1 H), 7.78
-7.84 (m, 3 H), 8.32 (d, J=10.3 Hz, 1 H).

【1450】

１４−３（１０６ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）と、１４−６（１４０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２８．４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）と、ａｑ
Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ溶液、３２３μＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＥ（５ｍＬ
）の混合物を脱気し、８５℃に加熱しながら５０分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→０：１００）により１４−７を白色固体として得た（４３ｍｇ、２８％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 594.20 [MH⁺].

【1451】

化合物１４−７をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、溶液を６５℃に加熱した。４８時間後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機部分を２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→０：１００）により１４０５を淡黄色固体として得た（１０ｍｇ、２９％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 474.20 [M+H]⁺.

【1452】

実施例１５−１
一般化合物１５００Ａの製造

【1453】

【化508】

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【1454】

イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、２２．０ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）を、１５−１（８．３０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）と１４−２（５．００ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に滴下した。反応液を室温で３０分間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を１：１のＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物でトリチュレートして１５−２をオフホワイトの固体として得た（３．８０ｇ、５３％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.97 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.05 (s, 3 H), 5.14 (d, J=4.5 Hz, 2 H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.03 (br. s., 1 H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1 H).

【1455】

一般的方法Ａ（１５００Ａ）：１５−２（０．３９０ｍｍｏｌ）と、ボロン酸／エステル（０．９７５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０１９ｍｍｏｌ）と、ａｑ
Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ溶液、１．１７ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＥ（７ｍＬ）の混合物を脱気し、８５℃に２時間（又は出発材料が消失するまで）加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィーにより化合物１５００Ａを得た。

【1456】

一般的方法Ｂ（１５００Ａ）：Ｎ−（２−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−
イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド（Ｂ−２、０．２４５ｍｍｏｌ）と、ＫＦ（０．９８０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０２５ｍｍｏｌ）と、ボロン酸／ボロナート（０．３７０ｍｍｏｌ）とを含む乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を８５℃に加熱した。完了した時（ＴＬＣ又はＵＰＬＣでモニタリング）に、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーにより化合物１５００Ａを得た。

【1457】

【化509】

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【1458】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を［４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ボロン酸と反応させることにより化合物１５０１を得た。化合物１５０１は淡黄色固体として得られた（１８％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 487.20 [M+H]⁺.

【1459】

実施例１５−２
化合物１５−７の製造

【1460】

【化510】

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【1461】

ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、６．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃に予め冷却した２，３−ジブロモピリジン（１５−３、２．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に加えた。１時間後、ジメチルジスルフィド（２．２５ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に１時間撹拌した。混合物を室温まで戻した。水を加え、水性部分をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分を水洗し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→８０：２０）により１５−４を茶色油状物として得た（６７０ｍｇ、３０％）。¹H NMR (CDCl₃) δ: 2.45-2.57 (m, 3H), 7.24-7.30 (m, 1H),
7.41 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H).

【1462】

１５−４（１．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）と、１−（トリメチルシリル）プロピン（６６２ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（５５．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）とのＴＥＡ（３７．５ｍＬ）混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１７．９ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０３ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下４０℃で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機部分を水洗し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→８０：２０）により１５−５を黄色油状物として得た（２００ｍｇ、２０％）。¹H NMR (CDCl₃) δ: 2.08-2.25 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 7.19 (dd, J=8.2, 4.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J=3.8 Hz, 1H).

【1463】

ＤＣＭ（１２．５ｍＬ）に溶解したヨウ素（４６４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を、１５−５（２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２．５ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水洗した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→８０：２０）により１５−６を黄色固体として得た（２１０ｍｇ、６２％）。¹H NMR (CDCl₃) δ: 2.70 (s, 3H), 7.25-7.28 (m, 1H), 8.06 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 8.76 (dd, J=4.5, 1.3 Hz, 1H).

【1464】

ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、４８９μＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）を、−７８℃に予め冷却した１５−６（２１０ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ_２Ｏ（４ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１６２μＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃でそのまま一晩撹拌した。混合物を室温に戻し、水を加えた。水性部分をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー（水−ＣＨ_３ＣＮ、１００：０→０：１００）で精製して１５−７を白色固体として得た（４８ｍｇ、３１％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 193.99 [M+H]⁺.

【1465】

【化511】

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【1466】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を１５−７と反応させることにより化合物１５０２を得た。化合物１５０２はオフホワイト固体として得られた（５０％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 478.15 [M+H]⁺.

【1467】

【化512】

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【1468】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−ボロン酸と反応させることにより化合物１５０３を得た。化合物１５０３は淡黄色固体として得られた（５３％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 461.18 [M+H]⁺.

【1469】

【化513】

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【1470】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を［４−（メチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸と反応させることにより化合物１５０４を得た。化合物１５０４は淡黄色固体として得られた（７％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 464.17 [M+H]⁺.

【1471】

【化514】

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【1472】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を［（４−シアノフェニル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５０５を得た。化合物１５０５はオフホワイト固体として得られた（４８％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 432.15 [M+H]⁺.

【1473】

【化515】

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【1474】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を４−モルホリン−フェニル−ボロン酸と反応させることにより化合物１５０６を得た。化合物１５０６は薄黄色固体として得られた（８３％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 492.19 [M+H]⁺.

【1475】

【化516】

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【1476】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（キノリン−６−イル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５０７を得た。化合物１５０７は黄色固
体として得られた（６２％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 458.20 [M+H]⁺.

【1477】

【化517】

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【1478】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（１−ベンゾチオフェン−３−イル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５０８を得た。化合物１５０８はオフホワイト固体として得られた（５９％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 463.13 [M+H]⁺.

【1479】

【化518】

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【1480】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（３−エトキシナフタレン−１−イル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５０９を得た。化合物１５０９はオフホワイト固体として得られた（３１％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 501.20 [M+H]⁺.

【1481】

【化519】

[この文献は図面を表示できません]

【1482】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（１，２−オキサゾール−４−イル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５１０を得た。化合物１５１０は白色固体として得られた（４３％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 398.09 [M+H]⁺.

【1483】

【化520】

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【1484】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（２−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５１１を得た。化合物１５１１は淡黄色固体として得られた（１９％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 456.14 [M+H]⁺.

【1485】

【化521】

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【1486】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（イソキノリン−４−イル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５１２を得た。化合物１５１２はオフホワイト固体として得られた（３８％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 458.17 [M+H]⁺.

【1487】

【化522】

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【1488】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（ナフタレン−１−イル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５１３を得た。化合物１５１３は白色固体として得られた（３８％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 457.17 [M+H]⁺.

【1489】

【化523】

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【1490】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］ボロン酸と反応させることにより化合物１５１４を得た。化合物１５１４は淡黄色固体として得られた（４５％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 550.21 [M+H]⁺.

【1491】

【化524】

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【1492】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（４−フルオロフェニル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５１５を得た。化合物１５１５は淡黄色固体として得られた（７９％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 425.16 [M+H]⁺.

【1493】

【化525】

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【1494】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（２−シアノフェニル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５１６を得た。化合物１５１６は白色固体として得られた（３６％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 432.16 [M+H]⁺.

【1495】

【化526】

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【1496】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（ナフタレン−２−イル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５１７を得た。化合物１５１７は白色固体として得られた（５３％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 457.16 [M+H]⁺.

【1497】

【化527】

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【1498】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を｛４−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ボロン酸と反応させることにより化合物１５１８を得た。化合物１５１８はオフホワイト固体として得られた（７９％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 518.20 [M+H]⁺.

【1499】

【化528】

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【1500】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（キノリン−５−イル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５１９を得た。化合物１５１９はオフホワイト固体として得られた（５３％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 458.20 [M+H]⁺.

【1501】

【化529】

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【1502】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２をピリミジン−５−ボロン酸と反応させることにより化合物１５２０を得た。化合物１５２０は黄色固体として得られた（４５％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 409.16 [M+H]⁺.

【1503】

【化530】

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【1504】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を２−メチル−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールと反応させることにより化合物１５２１を得た。化合物１５２１は黄色固体として得られた（１５％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 461.17 [M+H]⁺.

【1505】

【化531】

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【1506】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を２−（５−フルオロナフタレン−１−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナンと反応させることにより化合物１５２２を得た。化合物１５２２は薄いピンク色の固体として得られた（８０％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 475.15 [M+H]⁺.

【1507】

２−（５−フルオロナフタレン−１−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン：
１−ブロモ−５−フルオロナフタレン（３５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と、２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（７００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５６．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（６０８ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＦ（４．５ｍＬ）の混合物を脱気し、８５℃に５０分間加熱した。室温に冷却した後、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→８０：２０）により表題化合物を白色固体として得た（３２０ｍｇ、８０％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.12 (s, 6 H), 3.91 (s, 4 H), 7.15 (dd, J=10.4, 7.6 Hz, 1 H), 7.44 (td, J=8.1, 6.1 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.2, 7.1 Hz, 1 H),
8.12 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H).

【1508】

【化532】

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【1509】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を２−ビフェニルボロン酸と反応させることにより化合物１５２３を得た。化合物１５２３はオフホワイト固体として得られた（７７％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 483.19 [M+H]⁺.

【1510】

【化533】

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【1511】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ボロン酸塩酸塩と反応させることにより化合物１５２４を得た。化合物１５２４は黄色固体として得られた（８４％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 490.22 [M+H]⁺.

【1512】

【化534】

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【1513】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（４−クロロフェニル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５２５を得た。化合物１５２５はオフホ
ワイト固体として得られた（８３％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 441.13 [M+H]⁺.

【1514】

【化535】

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【1515】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（２，３−ジフルオロフェニル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５２６を得た。化合物１５２６はオフホワイト固体として得られた（６９％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 443.13 [M+H]⁺.

【1516】

【化536】

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【1517】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（３−フルオロフェニル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５２７を得た。化合物１５２７は白色固体として得られた（７２％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 425.17 [M+H]⁺.

【1518】

【化537】

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【1519】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（２−フルオロフェニル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５２８を得た。化合物１５２８は白色固体として得られた（５６％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 425.15 [M+H]⁺.

【1520】

【化538】

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【1521】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５２９を得た。化合物１
５２９は薄黄色固体として得られた（８７％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 459.11 [M+H]⁺.

【1522】

【化539】

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【1523】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（４−メチルフェニル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５３０を得た。化合物１５３０は薄橙色固体として得られた（７２％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 421.17 [M+H]⁺.

【1524】

【化540】

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【1525】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸と反応させることにより化合物１５３１を得た。化合物１５３１は白色固体として得られた（７９％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 475.12 [M+H]⁺.

【1526】

【化541】

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【1527】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸と反応させることにより化合物１５３２を得た。化合物１５３２は白色固体として得られた（７２％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 491.13 [M+H]⁺.

【1528】

【化542】

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【1529】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５３３を得た。化合物１５３３は薄黄色固体として得られた（５５％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 397.15 [M+H]⁺.

【1530】

【化543】

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【1531】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５３４を得た。化合物１５３４は薄黄色固体として得られた（３４％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 447.20 [M+H]⁺.

【1532】

【化544】

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【1533】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５３５を得た（７５％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 426.16 [M+H]⁺.

【1534】

【化545】

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【1535】

実施例１５−１の一般的方法Ａに示されている方法に従い１５−２を（２−クロロピリジン−４−イル）ボロン酸と反応させることにより化合物１５３６（６１％）を得た。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 442.10 [M+H]⁺.

【1536】

【化546】

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【1537】

実施例１５−１の一般的方法Ｂに示されている方法に従い１５−２を４−（ジヒドロキシボラニル）チオフェン−２−カルボン酸と反応させることにより化合物１５３７を得た。化合物１５３７はオフホワイト固体として得られた（７％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 457.10 [M+H]⁺.

【1538】

【化547】

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【1539】

実施例１５−１の一般的方法Ｂに示されている方法に従い１５−２を２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル−６−ボロン酸と反応させることにより化合物１５３８を得た。化合物１５３８はオフホワイト固体として得られた（２１％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 461.20 [M+H]⁺.

【1540】

【化548】

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【1541】

実施例１５−１の一般的方法Ｂに示されている方法に従い１５−２を５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールと反応させることにより化合物１５３９を得た。化合物１５３９はオフホワイト固体として得られた（３７％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 464.10 [M+H]⁺.

【1542】

【化549】

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【1543】

実施例１５−１の一般的方法Ｂに示されている方法に従い１５−２を２−メチルピリジン−３−イル−３−ボロン酸と反応させることにより化合物１５４０を得た。化合物１５４０は淡黄色固体として得られた（４６％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 422.20 [M+H]⁺.

【1544】

実施例１５−３
化合物１５−８の製造

【1545】

【化550】

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【1546】

３−メチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２５２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（２３０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（１６７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）とを含むＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）の混合物を５時間加熱還流しながら撹拌した。室温に冷却した後、混合物をろ過し、有機部分を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→８０：２０）により１５−８を位置異性体の混合物として得た（３２０ｍｇ、８０％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 329.17 [M+H]⁺.

【1547】

【化551】

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【1548】

１５−８（２５０ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）と、１５−２（１２４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（Ｐｈ_３）_４（５１．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）と、ａｑ ＮａＨＣＯ_３（２Ｍ溶液、４５０μＬ、０．９００ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＥ（２．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下で１２０℃に加熱した。３０分後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＴＦＡに溶解し、溶液を６５℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液に注いだ。相を分離し、有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１００：０→９５：５）により１５４１を薄黄色固体として得た（３５ｍｇ、２ステップで２８％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 411.21 [M+H]⁺.

【1549】

実施例１６−１
一般化合物１６００Ａの製造

【1550】

【化552】

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【1551】

塩化チオニル（６４．８ｍＬ、８９２ｍｍｏｌ）を、予め０℃に冷却したバニリン酸（１５．０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を徐々に室温に戻し、１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して粗メチルエステル（１８ｇ）を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。メチルエステルをＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３（３６．９ｇ、２６７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエタノール（１３．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、さらに１８時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、水性部分をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→０：１００）により１６−２を白色固体として得た（１２．０ｇ、２ステップで５５％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 227.16 [M+H]⁺.

【1552】

水素化ナトリウム（２．５４ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を、予め０℃に冷却した１６−２（１２．０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に加えた。１０分後、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１０．８ｍＬ、７９．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注ぎ、水性部分をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して粗ＰＭＢ−エーテルを得、次のステップに用いた。ＰＭＢ−エーテルを２：１：
１＝ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ混合物（２５０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ＊Ｈ_２Ｏ（６．６８ｇ、１５９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１８時間撹拌した後、有機溶媒を減圧下で除去した。上清水性部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。沈殿が形成され、白色固体を回収し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥して１６−３を得た（１４．９ｇ、８４％）。UPLC/MS(ES^-), m/z: 331.22 [M+H]⁺.

【1553】

１６−３（１２．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（９．６９ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（８．７８ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）と、グリシンメチルエステル塩酸塩（６．８０ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（１４．１ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）とを含むＤＣＭ（２５０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、沈殿をろ去した。相を分離し、有機部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過した。揮発性物質を減圧下で除去して粗アミド（１６．０ｇ）を得、次のステップに用いた。アミドを２：１：１＝ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ溶液（１６０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ＊Ｈ_２Ｏ（６．０６ｇ、１４４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１８時間撹拌した後、有機溶媒を減圧下で除去した。水性部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、白色沈殿の形成が観察された。白色固体を回収し、水及びＥｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥して１６−４を得た（１３．１ｇ、２ステップで９３％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 390.15 [M+H]⁺.

【1554】

１６−４（１３．１ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（９．０６ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（８．２１ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．９４ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（１３．１ｍＬ、９４．５ｍｍｏｌ）とを含むＤＣＭ（２５０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、層を分離した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により１６−５を白色固体として得た（２５．３ｇ、９４％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 433.19 [M+H]⁺.

【1555】

ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、６．９４ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を、１６−５（３．００ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）と１５−１（３．２６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９９：１）により１６−６を薄黄色固体として得た（２．２６ｇ、５８％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 559.09 [M+H]⁺.

【1556】

１６−６（０．３９０ｍｍｏｌ）と、ボロン酸／エステル（０．９７５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０１９ｍｍｏｌ）と、ａｑ Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ溶液、１．１７ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＥ（７ｍＬ）の混合物を脱気し、８５℃に２時間（又は出発材料が消失するまで）加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。この化合物を１０：１＝ＤＣＭ−ＴＦＡ混合物に溶解し、溶液を室温で出発材料が消失するまで撹拌した。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加え（最終ｐＨ９）、層を分離した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーにより化合物１６００Ａを得た。

【1557】

実施例１６−２
１，３，２−ジオキサボリナンの製造

【1558】

【化553】

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【1559】

５−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）と粉末銅（１１０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）とのキノリン（２．３ｍＬ）混合物を１５０℃で加熱しながら２０時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液をＥｔＯＡｃと２Ｎ
ＨＣｌ水溶液との間で分配させた。相を分離し、有機部分を２Ｎ ａｑ ＨＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣Ｂ−１Ａ（３４０ｍｇ）を直接次のステップに進めた。

【1560】

混合物Ｂ−１Ａ（３４０ｍｇ）とＮＢＳ（２３８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）とを含む２５：１＝ＤＣＭ−ＤＭＦの溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を１０％ａｑ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３ゾル、１Ｍ ａｑ ＨＣｌ、及びブラインで洗浄した。次いで、混合物を乾燥し
（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣Ｂ−２Ａ（２８４ｍｇ）を直接次のステップに進めた。

【1561】

Ｂ−２Ａ（２８４ｍｇ）と、２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（５０５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（３２９ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を９０℃で加熱しながら１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→８０：２０）によりＤＢ１を薄黄色固体として得た（１５０ｍｇ、３ステップで２２％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d ppm 0.99 (s, 6 H), 3.82 (s, 4 H), 7.24 (td, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=10.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H).

【1562】

混合物１−ベンゾチオフェン−５−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）と、ＮＢＳ（２６８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）とを含む２５：１のＤＣＭ−ＤＭＦ混合物（５．２ｍＬ）を室温で２４時間撹拌した。混合物を１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液、１Ｍ
ａｑ ＨＣｌゾル、及びブラインで洗浄した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗Ｂ−１Ｂ（３００ｍｇ）をそれ以上精製せずに次のステップに進めた。

【1563】

Ｂ−１Ｂ（１２０ｍｇ）と、２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（１７０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１４７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３６．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を脱酸素し、９０℃に加熱した。３．５時間後、混合物を水で希釈し、水性部分をＤＣＭで抽出した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→８０：２０）によりＤＢ２を得た。

【1564】

４−ブロモチオフェン−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、２，２−ジメトキシエタン−１−アミン（２７５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼン−１−スルホン酸一水和物（２４．７ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を加熱還流した。４時間後、混合物を室温に冷却し、ＮａＢＨ_４（９５．０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した後、加熱還流した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ_３、水、及びブラインで洗浄した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗Ｂ−１Ｃをそれ以上精製せずに次のステップに進めた。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 実測値280.05 [MH⁺], C₉H₁₄BrNO₂S理論値278.99. t_R: 0.36 min.

【1565】

４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（５９４ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を、予め０℃に冷却したＢ−１Ｃとピリジン（６１７ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液、水、及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で３回洗浄した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→８０：２０）によりスルホンアミドを得た（６６０ｍｇ、２ステップで５８％）。スルホンアミドを１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、６Ｎ ＨＣｌ水溶液で処理した。混合物を１００℃に加熱して１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１００：０→９０：１
０）によりＢ−２Ｃを無色油状物として得た（１２０ｍｇ）。

【1566】

Ｂ−２Ｃ（１２０ｍｇ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４２６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１６４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２０．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を脱気し、９０℃に加熱した。２時間後、揮発性物質を減圧下で除去した。粗ＤＢ３をそれ以上精製せずに用いた。

【1567】

【化554】

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【1568】

実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を２，４−ジフルオロフェニルボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６０１を得た。化合物１６０１は黄色固体として得られた（２ステップで４７％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 473.16 [M+H]⁺.

【1569】

【化555】

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【1570】

実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６０２を得た。化合物１６０２は白色固体として得られた（２ステップで５７％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 521.12 [M+H]⁺.

【1571】

【化556】

[この文献は図面を表示できません]

【1572】

実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６０３を得た。化合物１６０３は白色固体として得られた（２ステップで２４％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 489.13 [M+H]⁺.

【1573】

【化557】

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【1574】

実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を（４−メタンスルホニルフェニル）ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６０４を得た。化合物１６０４は白色固体として得られた（２ステップで５２％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 515.15 [M+H]⁺.

【1575】

【化558】

[この文献は図面を表示できません]

【1576】

実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６０５を得た。化合物１６０５は白色固体として得られた（２ステップで２０％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z:
505.13 [M+H]⁺.

【1577】

【化559】

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【1578】

実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を４−（メチルフェニル）ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６０６を得た。化合物１６０６は薄黄色固体として得られた（２ステップで５８％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 451.21 [M+H]⁺.

【1579】

【化560】

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【1580】

実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を（４−クロロフェニル）ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６０７を得た。化合物１６０７は薄黄色固体として得られた（２ステップで５０％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 471.13 [M+H]⁺
.

【1581】

【化561】

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【1582】

実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を（４−フルオロフェニル）ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６０８を得た。化合物１６０８は薄黄色固体として得られた（２ステップで４０％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 455.15 [M+H]⁺.

【1583】

【化562】

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【1584】

実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を２−（５−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナンと、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６０９を得た。化合物１６０９は薄黄色固体として得られた（２ステップで６９％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 511.22 [M+H]⁺.

【1585】

【化563】

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【1586】

実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６１０（２ステップで２９％）を得た。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 456.11 [M+H]⁺.

【1587】

【化564】

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【1588】

実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を（２−クロロピリジン−４−イ
ル）ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６１１（２ステップで２８％）を得た。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 472.14 [M+H]⁺.

【1589】

【化565】

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【1590】

実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６１２を得た。化合物１６１２はオフホワイト固体として得られた（２ステップで３３％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 489.08 [M+H]⁺.

【1591】

【化566】

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【1592】

実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６をフェニルボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６１３（２ステップで７１％）を得た。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 437.19 [M+H]⁺.

【1593】

【化567】

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【1594】

実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６１４（２ステップで６４％）を得た。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 523.15 [M+H]⁺.

【1595】

【化568】

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【1596】

実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６１５（２ステッ
プで５６％）を得た。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 480.18 [M+H]⁺.

【1597】

【化569】

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【1598】

実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６１６（２ステップで５２％）を得た。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 505.05 [M+H]⁺.

【1599】

【化570】

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【1600】

実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６をトリメチル（｛２−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチニル｝）シランと、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６１７（２ステップで１５％）を得た。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 461.19 [M+H]⁺.

【1601】

【化571】

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【1602】

実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６１８（２ステップで６１％）を得た。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 473.19 [M+H]⁺.

【1603】

【化572】

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【1604】

実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（ピリジン−４−イル）ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６１９（２ステップで５５％）を得た。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 438.25 [M+H]⁺.

【1605】

【化573】

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【1606】

実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−ベンゾチオフェン−５−カルボニトリルと、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６２０（２ステップで２７％）を得た。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 518.15 [M+H]⁺.

【1607】

【化574】

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【1608】

実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジンと、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６２１（２ステップで３７％）を得た。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 494.19 [M+H]⁺.

【1609】

【化575】

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【1610】

実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６２２（２ステップで１８％）を得た。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 533.16 [M+H]⁺.

【1611】

【化576】

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【1612】

実施例１６−１に示されている方法に従い、１６−６を［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸と、次いでＰＭＢ基と反応させることにより化合物１６
２３（２ステップで７８％）を得た。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 539.18 [M+H]⁺.

【1613】

実施例１７−１
化合物１７００の製造

【1614】

【化577】

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【1615】

２Ｍ ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（１．２２ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を、７−ヨードキノリン（２６７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と１４−２（２００ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）とを含むＴＨＦ（９ｍＬ）の混合物に滴下した。混合物を室温で１５分間撹拌した。水を加え、有機溶媒を減圧下で除去した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→３０：７０）により化合物１７００を得た（４４ｍｇ、１８％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 351.13 [M+H]⁺.

【1616】

実施例１７−２
化合物１７０１の製造

【1617】

【化578】

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【1618】

１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を１７−１（１．００ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＣＨ_３ＮＯ_２（１．８７ｍＬ、３４．６２ｍｍｏｌ）及びカ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５８ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を加えた。黄色の沈殿を回収し、乾燥して１７−２を得た（１．１３ｇ、９１％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 217.05 [M+H]⁺.

【1619】

１０％Ｐｄ／Ｃ（デグサタイプ（Ｄｅｇｕｓｓａ ｔｙｐｅ）、６０ｍｇ）と１７−２（６０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ（９ｍＬ）混合物をＨ_２雰囲気下で１．５時間撹拌した。触媒をろ去し、有機部分を減圧下で濃縮して粗１７−３（５０ｍｇ）を得、直接次のステップに用いた。

【1620】

３，４−ジメトキシ安息香酸（７６ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）と、４−メチルモルホリン（５７μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（６３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とを含むＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）混合物を室温で１時間撹拌した。１７−３（５０ｍｇ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、有機部分を２回水洗し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、７０：３０→０：１００）により１７−４を灰色固体として得た（７４ｍｇ、２ステップで７８％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 353.15 [M+H]⁺.

【1621】

ＤＭＰ（１３５ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を、１７−４（７４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に加えた。１時間後、反応を１：１の１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液及び飽和ａｑ ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。混合物を３０分間撹拌した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０→６０：４０）により化合物１７０１を黄色がかった固体として得た（２１ｍｇ、２８％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 351.15 [M+H]⁺.

【1622】

実施例１７−３
化合物１７０２の製造

【1623】

【化579】

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【1624】

［２−（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（３．２３ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を、１７−５（２．１３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４．２０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）とを含むアセトン（３０ｍＬ）の撹拌懸濁液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（２００ｍＬ、１：１）に注いだ。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１００ｍＬ、１：１）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、９０：１０→４０：６０）によりＳＥＭ保護中間体を無色油状物として得た（２．４３ｇ、５９％）。この化合物を１：１のＤＣＭ−ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．４０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）及び１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）に注いだ後、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１００ｍＬ＋５０ｍＬ、１：１）で抽出した。合わせた有機相を水／ブライン（２×１００ｍＬ、１：１）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、９５：５→８０：２０）により１７−６を白色固体として得た（１．８６ｇ、６０％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 349.07 [M+H]⁺.

【1625】

第一リン酸カリウム（０．６９ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）と第三リン酸カリウム（１．０８ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）との水（２０ｍＬ）溶液を、（３，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸（１．２０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）と１７−６（１．７７ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＥ（３５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に室温で加えた。混合物
を脱酸素し、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（１２０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。更にＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（２４０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で６時間撹拌した。混合物を減圧下で一部蒸発させてＥｔＯＨ及びＤＭＥの大部分を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と半飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）との間で分配させた。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（ＮＨ ｓａｍｐｌｅｔを用いるＳＮＡＰ １００、シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、８０：２０→５０：５０）によりカップリングした中間体を淡黄色のゴムとして得た（１．６１ｇ、７８％）。これを１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．１８ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を５０℃に４時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発させて１７−７を白色固体として得た（１．６０ｇ、約９５ｗｔ％）。

【1626】

ＴＢＴＵ（１．６５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を、１７−７（１．６０ｇ）、メトキシ（メチル）アミン塩酸塩（０．４６０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．３８ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）とを含む１：１のＤＣＭ−ＤＭＦ混合物（５０ｍＬ）の撹拌懸濁液に加えた。３０分後、更なるＴＢＴＵ（２×２００ｍｇ）を２０分間隔で加え、その後、混合物は均質な溶液になった。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、半飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、９０：１０→５０：５０）により１７−８を淡黄色のゴムとして得た（１．５７ｇ、９４％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 422.20 [M+H]⁺.

【1627】

２Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌを含むＴＨＦ（０．４６ｍＬ、０．９２０ｍｍｏｌ）の溶液を、１５−１（２６８ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に−５℃で滴下した。溶液を−５℃で３０分間撹拌した後、１７−８（３００ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。温度を０℃に到達させながら撹拌を９０分間続けた。反応を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と半飽和ブライン（５０ｍＬ）との間で分配させた。水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で蒸発させた。残渣を、１０〜５０％のＥｔＯＡｃを含むシクロヘキサンのグラジエントで溶出するＮＨ修飾シリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付して１７−９を非常に濃い黄色のゴム／泡状物として得た（３０５ｍｇ、７８％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 548.13 [M+H]⁺.

【1628】

第一リン酸カリウム（７５ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）と第三リン酸カリウム（１１７ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）との水（４ｍＬ）溶液を、２−（７−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−４−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（２６１ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）と１７−９（３０２ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＥ（６ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）の溶液に室温で加えた。混合物をＮ_２で脱酸素した後、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ_２（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で一部蒸発させてＤＭＥ及びＥｔＯＨの大部分を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と半飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）との間で分配させた。水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン中１０〜６０％のＥｔＯＡｃのグラジエントを用いて溶出させるＮＨ修飾シリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付して１７−１０を非常に濃い黄色のゴム／泡状物として得た（３０１ｍｇ、８８％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 620.20 [M+H]⁺.

【1629】

１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を、１７−１０（２９８ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）撹拌溶液に加えた。次いで、混合物を５０℃で８時間加熱した。
混合物を減圧下で一部蒸発させてＥｔＯＨの大部分を除去した。残渣を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ジクロロメタン（５０＋２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃのグラジエントを用いて溶出させるＮＨ修飾シリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付して化合物１７０２を非常に濃い黄色のゴム／泡状物として得た（２１９ｍｇ、９３％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 490.20 [M+H]⁺.

【1630】

実施例１７−４
化合物１７０３の製造

【1631】

【化580】

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【1632】

化合物１７０２の製造で記載したものと同様な合成経路に従い、エチル １Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラートから出発して化合物１７０３を製造した。化合物１７０３は淡黄色固体として得られた。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 490.20 [M+H]⁺.

【1633】

実施例１８−１
化合物１８００の製造

【1634】

【化581】

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【1635】

３，４−ジメトキシ安息香酸（５５０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）と、ＮＭＭ（５３０μＬ、４．８３ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアジン（７４０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）混合物を室温で３０分間撹拌した。メチル ピペリジン−２−カルボキシラート（６０５ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を加え、そのまま混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭを加え、有機部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、５０：５０→０：１００）により１８−１を無色ワックスとして得た（５２９ｍｇ、５７％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 308.15 [M+H]⁺.

【1636】

化合物１８−１（５２９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、２：１：１のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ混合物（６ｍＬ）に懸濁し、ＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ（２１７ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水で取った。層を分離し、水性部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗酸を直接次のステップに用いた。

【1637】

粗酸をＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＮＭＭ（２５１μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（３５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２１７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）とＮＭＭ（２０４μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）混合物を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、有機部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗１８−２をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.35 -1.94 (m, 5 H), 2.09 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.24 (br. s., 3 H), 3.69 -4.01 (m, 11 H), 5.56 (br. s., 1 H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.96 -7.12 (m, 2 H).

【1638】

２Ｍ ｉ−ＰｒＭｇＣｌを含むＴＨＦ（１７３μＬ、３．５７ｍｍｏｌ）溶液を、１８−２と１５−１（６７０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）混合物に滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、有機部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液及び水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→０：１００）により１８−３を白色泡状物として得た（３７７ｍｇ、３ステップで４７％）。

【1639】

１８−３（２２０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）と、２−（７−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（２５１ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）と、２Ｍ ａｑ Ｎａ_２ＣＯ_３（７１４μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（７ｍＬ）混合物を脱気し、８５℃で２時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、８０：２０→３０：７０）により化合物１８００を白色固体として得た（７０．０ｍｇ、２８％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 535.15 [M+H]⁺.

【1640】

実施例１８−２
化合物１８０１の製造

【1641】

【化582】

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【1642】

３，４−ジメトキシ安息香酸（３５９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアジン（４８３ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）と、ＮＭＭ（３４６μＬ、３．１５ｍｍｏｌ）とを含むＣＨ_３ＣＮ（８ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。メチル ３−アミノブタノアート（３００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、有機部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→０：１００
）により１８−４を白色固体として得た（３００ｍｇ、５４％）。

【1643】

化合物１８−４（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を２：１：１のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ混合物（１０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ（１４１ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭと１Ｍ ＨＣｌ水溶液との間で分配させた。層を分離し、有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して酸を得、これを次のステップに用いた。

【1644】

酸をＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、２−クロロ，４，６−ジメトキシトリアジン（２０３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（２３７μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を溶液に順番に添加した。３０分後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、有機部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１００：０→８０：２０）により１８−５を無色のワックスとして得た（２２３ｍｇ、２ステップで６８％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.15 -1.20 (m, 3 H), 2.54-2.65 (m, 1 H), 2.66 -2.77 (m, 1 H), 3.09 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.80 (s, 3H), 4.31 -4.45 (m, 1 H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=8.0 Hz, 1 H).

【1645】

２Ｍ ｉ−ＰｒＭｇＣｌを含むＴＨＦ（９００μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、１８−５（２２３ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）と１５−１（３１３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１００：０→９５：５）により１８−６を白色固体として得た（１７０ｍｇ、５４％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.28 (dd, J=16.3, 5.3 Hz, 1 H), 3.65 (dd, J=16.3, 6.1 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 4.70 (br. s., 1 H), 6.84 -6.93 (m, 2 H), 7.23 (d, J=8.5 Hz,
1 H), 7.27-7.31 (m, 1 H), 7.43 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1 H).

【1646】

１８−６（１７０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）と、２−（７−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（２５７ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）と、２Ｍ ａｑ Ｎａ_２ＣＯ_３（５８５μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）とを含むＤＣＥ（７ｍＬ）の混合物を脱気し、８５℃に２時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、５０：５０→０：１００）により化合物１８０１をオフホワイト固体として得た（１３７ｍｇ、６９％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 509.15 [M+H]⁺.

【1647】

実施例１８−３
化合物１８０２の製造

【1648】

【化583】

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【1649】

３−メトキシ−４−｛２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］エトキシ｝安息香酸（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアジン（３６８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）と、ＮＭＭ（３３４μＬ、２．４０ｍｍｏｌ）とを含むＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸（２３２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、有機部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で２回洗浄した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去して１８−７を得、これをそれ以上精製せずに次のステップに進めた。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 416.20 [M+H]⁺.

【1650】

ピリジン（１３７μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）及びＡｌＭｅ_３（ヘプタン中２Ｍ溶液、１．１５ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＮＨＭｅ−ＨＣｌ（２２４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物をＮ_２雰囲気下で１５分間撹拌した。１８−７のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。有機部分をＤＣＭで希釈し、１Ｍ ａｑ
ＨＣｌゾル及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗１８−８をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。

【1651】

トリエチルアミン（２１４μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（１５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、１８−８のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に順次加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水洗した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗１８−９（２６３ｍｇ）を次のステップに用いた。¹H
NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.07, 0.08 (2 x s, 6 H), 0.91 (s, 9 H), 1.91 -2.01 (m, 1 H), 2.08 -2.20 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.76 -3.97 (m, 13 H), 4.25 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 5.15 -5.30 (m, 1 H), 6.84 -6.95 (m, 3 H), 7.11 -7.22
(m, 1 H), 7.30 -7.35 (m, 3 H), 7.45 (d, J=1.8 Hz, 1 H).

【1652】

２Ｍ ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ（７１０μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）溶液を、１５−１（２０９ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）と１８−９（２６３ｍｇ）との乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。メタノール及び水を加え、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機部分を水で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、７０：３０→５０：５０）により１８−１０をオフホワイト固体として得た（２０６ｍｇ、４ステップで１９％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.01,
0.02 (2 x s, 6 H), 0.84 (s, 9 H), 2.37 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 3.75 -3.84 (m, 5 H),
3.87 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 4.25 (t, J=5.1 Hz, 2 H),
4.59 (s, 2 H), 5.95 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 6.84 -6.95 (m, 3 H), 7.24 (d, J=8.5 Hz,
1 H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.36 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1 H).

【1653】

１８−１０（７４．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）と、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（４５．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）と、ａｑ Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ溶液、７５μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）とを含むＤＣＥ（５ｍＬ）の混合物を脱気し、８５℃で加熱しながら１時間撹拌した。水及びＤＣＭを加えた。層を分離し、有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→６０：４０）により１８−１１をオフホワイト固体として得た。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 789.27 [M+H]⁺.

【1654】

トリフルオロ酢酸（１００μＬ）を１８−１１のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈した。有機部分を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水−ＣＨ_３ＣＮ、１００：０→３５：６５）で精製して化合物１８０２を白色固体として得た（７ｍｇ、２ステップで１２％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 555.20 [M+H]⁺.

【1655】

【化584】

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【1656】

Ｌ−ホモセリンラクトン塩酸塩を出発物質として用いた合成により、化合物１８０３を単一のエナンチオマーとして得た（Ｓ、ｅｒ＞９８：２、ｔ_Ｒ ２２．１ｍｉｎ、［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢカラム（２５×２．０ｃｍ、５μＭ）、移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール＝１／１）＝７５／２５％（ｖ／ｖ）、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出ＤＡＤ ２２０ｎｍ］）。化合物１８０３のＵＰＬＣ及び^１Ｈ ＮＭＲ分析は化合物１８０２と同じであった。

【1657】

実施例１８−４
化合物１８０４、１８０５、１８０６、及び１８０７の製造

【1658】

【化585】

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【1659】

１８−１０を（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸と鈴木カップリングさせた後、すべての保護基を除去して（ＴＦＡ−ＤＣＭ）、化合物１８０４及び１８０５の混合物を得た（２ステップで２７％）。この化合物の混合物（４２ｍｇ）を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢカラム（２５×２．０ｃｍ、５μＭ）、移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール＝１／１）＝７５／２５％（ｖ／ｖ）、流速：１４ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出ＤＡＤ ２２０ｎｍ］を用いて分離して、溶出の順番に基づき化合物１８０４（１５ｍｇ、エナンチオマー１（Ｒ）、ｔ_Ｒ １３．３ｍｉｎ）及び化合物１８０５（１２ｍｇ、エナンチオマー２（Ｓ）、ｔ_Ｒ １５．３ｍｉｎ）を得た。２つのエナンチオマーのＵＰＬＣ及び^１Ｈ ＮＭＲ分析は重ねることができた。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 533.32 [M+H]⁺.

【1660】

１８−１０を［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸と鈴木カップリングさせ、すべての保護基を除去して（ＴＦＡ−ＤＣＭ）、化合物１８０６及び１８０７の混合物を得た（２ステップで４６％）。この化合物の混合物（５４ｍｇ）を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢカラム（２５×２．０ｃｍ、５μＭ）、移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール＝１／１）＝７２／２８％（ｖ／ｖ）、流速：１４ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出ＤＡＤ ２２０ｎｍ］を用いて分離して、溶出の順番に基づき化合物１８０６（２３ｍｇ、エナンチオマー１（Ｒ）、ｔ_Ｒ １２．２ｍｉｎ）及び化合物１８０７（２７ｍｇ、エナンチオマー２（Ｓ）、ｔ_Ｒ １４．７ｍｉｎ）を得た。２つのエナンチオマーのＵＰＬＣ及び^１Ｈ ＮＭＲ分析は重ねることができた。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 566.92 [M+H]⁺.

【1661】

【化586】

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【1662】

実施例１８−４に記載したようにして化合物１８３７及び１８３８を得た。

【1663】

実施例１８−５
化合物１８０８の製造

【1664】

【化587】

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【1665】

４−メチルモルホリン（１．２３ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（８６２ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）と１６−３（１．１２ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）とを含むＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）との混合物に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。（ＤＬ）−アラニンメチルエステル塩酸塩（７６４ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、有機部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗１８−１２（１．４３ｇ）をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 418.20 [M+H]⁺.

【1666】

アミド１８−１２（１．４３ｇ）を２：１：１のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ混合物（１２ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ（６１７ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭと１Ｍ ＨＣｌ水溶液との間で分配させ、層を分離した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して
１８−１３（１．１０ｇ）を得た。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 404.20 [M+H]⁺.

【1667】

１８−１３（１．１０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（６６０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（７２７ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（６８０μＬ、４．８８ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３９６ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）とを含むＤＣＭ（２２ｍＬ）混合物を室温で１８時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を沈殿からろ過し、相を分離した。有機部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１００：０→９０：１０）により１８−１４を得た（９１９ｍｇ、７６％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 447.20 [M+H]⁺.

【1668】

２Ｍ ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ（８４０μＬ、１．６８ｍｍｏｌ）溶液を、１５−１（３１３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と１８−１４（３００ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。メタノール及び水を加え、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、有機部分を水で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、７０：３０→０：１００）により１８−１５を黄色固体として得た（２４０ｍｇ、６３％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.62 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.86 -3.91 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 4.03 (s, 3 H), 4.26 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 5.99 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 6.85 -6.97 (m, 3 H), 7.17 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2
H), 7.38 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.45 -7.51 (m, 1 H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1 H).

【1669】

１８−１５（２４０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）と、２−（７−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（２８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２２．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）と、ａｑ Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ溶液、３６０μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）とを含むＤＣＥ（２ｍＬ）の混合物を脱気し、８５℃で加熱しながら１時間撹拌した。水及びＤＣＭを加えた。混合物を固体からろ過し、層を分離した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗１８−１６をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。

【1670】

ＰＭＢ−エーテル１８−１６を１：１のＤＣＭ−ＴＦＡ溶液（３．４ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で中和した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１００：０→８５：１５）を行い、次いで回収された画分をＣＨ_３ＣＮ−ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン混合物でトリチュレートして化合物１８０８を白色固体として得た（５６．０ｍｇ、２ステップで２６％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 525.20 [M+H]⁺.

【1671】

【化588】

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【1672】

化合物１８０８で記載したのと同様な合成経路に従い、鏡像異性的に純粋な（Ｌ）−アラニンメチルエステル塩酸塩から出発して化合物１８０９及び１８１０を製造した。エナンチオマーの不均質な混合物が得られた。この化合物の混合物（９２ｍｇ）を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢカラム（２５×２．０ｃｍ、５μＭ）、移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール＝１／１）＝７５／２５％（ｖ／ｖ）、流速：１４ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出ＤＡＤ ２２０ｎｍ］を用いて分離して、溶出の順番に基づき化合物１８０９（１３．２ｍｇ、エナンチオマー１（Ｒ）、ｔ_Ｒ １６．８ｍｉｎ）及び化合物１８１０（３８．０ｍｇ、エナンチオマー２（Ｓ）、ｔ_Ｒ １８．１ｍｉｎ）を得た。２つのエナンチオマーのＵＰＬＣ及び^１Ｈ ＮＭＲ分析は重ねることができ、化合物１８０８と同じであった。

【1673】

【化589】

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【1674】

１８−１５（（Ｌ）−アラニンメチルエステル塩酸塩から出発して製造）を［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸と鈴木カップリングさせ、次いでＰＭＢ基を除去して、化合物１８１１及び１８１２の混合物を得た（ｅｒ ６．２：９３．８、２ステップで２２％）。この化合物の混合物（５２ｍｇ）を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢカラム（２５×２．０ｃｍ、５μＭ）、移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール＝１／１）＝７０／３０％（ｖ／ｖ）、流速：１４ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出ＤＡＤ ２２０ｎｍ］を用いて分離して、溶出の順番に基づき化合物１８１１（２．４ｍｇ、エナンチオマー１（Ｒ）、ｔ_Ｒ １１．１ｍｉｎ）及び化合物１８１２（３８．０ｍｇ、エナンチオマー２（Ｓ）、ｔ_Ｒ １２．７ｍｉｎ）を得た。２つのエナンチオマーのＵＰＬＣ及び^１Ｈ ＮＭＲ分析は重ねることができた。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 537.21 [M+H]⁺.

【1675】

【化590】

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【1676】

１８−１５（（Ｌ）−アラニンメチルエステル塩酸塩から出発して製造）を（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸と鈴木カップリングさせ、次いでＰＭＢ基を除去して化合物１８１３及び１８１４の混合物を得た（ｅｒ ２６：７４、２ステップで４０％）。この化合物の混合物（８６ｍｇ）をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢカラム（２５×２．０ｃｍ、５μＭ）、移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール＝１／１）＝７０／３０％（ｖ／ｖ）、流速：１４ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出ＤＡＤ
２２０ｎｍ］を用いて分離して、溶出の順番に基づき、化合物１８１３（１５．６ｍｇ、エナンチオマー１（Ｒ）、ｔ_Ｒ １１．１ｍｉｎ）及び化合物１８１４（２４．０ｍｇ、エナンチオマー２（Ｓ）、ｔ_Ｒ １２．７ｍｉｎ）を得た。２つのエナンチオマーのＵＰＬＣ及び^１Ｈ ＮＭＲ分析は重ねることができた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm
1.49 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 3.74 (q, J=5.2 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.97 -4.10 (m,
5 H), 4.89 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 5.89 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.50 -7.56 (m, 1 H), 7.57 -7.62 (m, 1 H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.99 -8.09 (m, 2 H), 8.18 (dd, J=7.4, 2.1 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=6.8
Hz, 1 H). UPLC/MS(ES⁺), m/z: 503.18 [M+H]⁺.

【1677】

【化591】

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【1678】

化合物１８１３及び１８１４の製造で本明細書に記載したようにして化合物１８３９を得た。

【1679】

実施例１８−６
化合物１８１５及び１８１６の製造

【1680】

【化592】

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【1681】

４−メチルモルホリン（９００μＬ、８．２２ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１．３４ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）と３，４−ジメトキシ安息香酸（１．００ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）とを含むＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（１．５０ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機部分を１Ｍ
ＨＣｌ水溶液で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗１８−１７をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 340.20 [M+H]⁺.

【1682】

アミド１８−１７を、２：１：１のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ混合物（２０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ（６９０ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭと１Ｍ ＨＣｌ水溶液との間で分配させ、層を分離した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して１８−１８を得た。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 326.10 [M+H]⁺.

【1683】

１８−１８と、ＨＯＢＴ（１．３３ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（１．４７ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（１．３７ｍＬ、９．８６ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８０１ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ）とを含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を沈殿からろ過し、相を分離した。有機部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→２０：８０）により１８−１９を得た（１．７０、３ステップで８４％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 369.24 [M+H]⁺.

【1684】

２Ｍ ｉ−ＰｒＭｇＣｌを含むＴＨＦ（２．３ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）溶液を、１５−１（１．０８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）と１８−１９（８５０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で撹拌した。３０分後、更にｉ−ＰｒＭｇＣｌ溶液（１．６７ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１５分間続けた。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→２０：８０）により１８−２０を黄色固体として得た（５２５ｍｇ、４６％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 495.15 [M+H]⁺.

【1685】

１８−２０（２００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）と、２−（７−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（２１２ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）と、ａｑ Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ溶液、６０６μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）とを含むＤＣＥ（４ｍＬ）の混合物を脱気し、８５℃で加熱しながら３時間撹拌した。水及びＤＣＭを加え、層を分離した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→５０：５０）により化合物１８１５を得た（１８１ｍｇ、７９％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 567.26 [M+H]⁺.

【1686】

化合物１８１５（１３５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を１０：１のＤＣＭ−ＴＦＡ溶液（４．４ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で７時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水−ＣＨ_３ＣＮ、９５：５→０：１００）で精製して化合物１８１６を白色固体として得た（２９ｍｇ、２４％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 511.17 [M+H]⁺.

【1687】

【化593】

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【1688】

化合物１８１５の製造で記載したのと同様な合成経路により、１６−３から出発して化合物１８１７及び１８１８を製造した。Ｅ−２１と［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸をカップリングさせ、ＰＭＢ基を除去して（ＴＦＡ−ＤＣＭ）、化合物１８１７及び１８１８の混合物を得た。この化合物の混合物（５１ｍｇ）を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢカラム（２５×２．０ｃｍ、５μＭ）、移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール＝１／１）＝７０／３０％（ｖ／ｖ）、流速：１４ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出ＤＡＤ ２２０ｎｍ］を用いて分離して、溶出の順番に基づき化合物１８１７（１１．８ｍｇ、エナンチオマー１（Ｒ）、ｔ_Ｒ １２．９ｍｉｎ）及び化合物１８１８（１０．０ｍｇ、エナンチオマー２（Ｓ）、ｔ_Ｒ １４．６ｍｉｎ）を得た。２つのエナンチオマーのＵＰＬＣ及び^１Ｈ ＮＭＲ分析は重ねることができた。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 553.20 [M+H]⁺.

【1689】

【化594】

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【1690】

１８−２１と２−（７−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナンとのカップリング後、ＴＦＡで処理することによりＰＭＢ基を除去して、化合物１８１９を白色固体として得た。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 597.30 [M+H]⁺.

【1691】

実施例１８−７
化合物１８２０及び１８２１の製造

【1692】

【化595】

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【1693】

塩化チオニル（２．０ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を、３，４−ジメトキシ安息香酸（１．００ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）混合物に加えた。混合物を１２０℃に加熱しながら１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、溶液を、（２Ｓ）−２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−５−オキソペンタン酸（７８０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２．２９ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（６ｍＬ）混合物に加えた。１時間後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→０：１００）により１８−２２を得た（８８７ｍｇ、６７％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 402.20 [M+H]⁺.

【1694】

４−メチルモルホリン（６３１μＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（５４２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）と１８−２２（８８７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ（６ｍＬ）混合物に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２７８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をそのまま室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→０：１００）により１８−２３を淡黄色のワックスとして得た（３０８ｍｇ、６２％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 445.20 [M+H]⁺.

【1695】

２Ｍ ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ（８６２μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）溶液を、１５−１（３２３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と１８−２３（３０８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した後、２Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→２０：８０）により１８−２４を淡黄色固体として得た（１００ｍｇ、２５％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 571.12 [M+H]⁺.

【1696】

１８−２４（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）と、２−（７−フルオロ−１−ベンゾ
チオフェン−３−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（１１５ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）と、ａｑ Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ溶液、２６２μＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（３ｍＬ）混合物を脱気し、８５℃で加熱しながら３時間撹拌した。混合物のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、９０：１０→０：１００）により化合物１８２０を得た（１０９ｍｇ）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 643.20 [M+H]⁺.

【1697】

化合物１８２０（５７．０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、酢酸中３３％のＨＢｒ溶液（７００μＬ）で処理した。室温で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。層を分離し、水性部分をＤＣＭで抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１００：０→７０：３０）により化合物１８２１を白色固体として得た（２１ｍｇ、４３％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 553.10 [M+H]⁺.

【1698】

実施例１８−８
化合物１８２２の製造

【1699】

【化596】

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【1700】

４−メチルモルホリン（６１０μＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（６７２ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）と３，４−ジメトキシ安息香酸（５００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）とを含むＣＨ_３ＣＮ（１４ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｄ−プロリン（７０６ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をそのまま室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機部分を（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して１８−２５を白色固体として得た（１．０１ｇ）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 280.09 [M+H]⁺.

【1701】

１８−２５（１．０１ｇ）と、ＨＯＢＴ（８７５ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（９６６ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（９０３μＬ、４６．５ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５２６ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（３０ｍＬ）混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を固体からろ過し、層を分離した。有機部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗１８−２６（１．０７ｇ）をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 323.14 [M+H]⁺.

【1702】

２Ｍ ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ（３．８０ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）溶液を、１５−１（１．４０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）と１８−２６（１．０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により１８−２７をオフホワイト固体として得た（２１４ｍｇ、３ステップで１７％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 449.07 [M+H]⁺.

【1703】

１８−２７（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）と、２−（７−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（１４５ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）と、ａｑ Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ溶液、１６５μＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（２ｍＬ）混合物を脱気し、８５℃で加熱しながら３時間撹拌した。水及びＤＣＭを加え、層を分離した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。混合物のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、２０：８０→０：１００）により化合物１８２２を得た（２０ｍｇ、１７％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 521.15 [M+H]⁺.

【1704】

【化597】

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【1705】

Ｌ−プロリンから出発して、化合物１８２２の製造で記載したのと同様な合成経路に従い化合物１８２３を製造した。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 521.15 [M+H]⁺.

【1706】

実施例１８−９
化合物１８２４の製造

【1707】

【化598】

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【1708】

３，４−ジメトキシ安息香酸（７００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（９３４ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（１．０３ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）と、メチル（２Ｓ）−２−アミノプロパノアート塩酸塩（８０４ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（１．５０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１７ｍＬ）混合物を室温で２時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、混合物を白色固体が沈殿するまで撹拌した。混合物を固体からろ過し、層を分離した。有機部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗１８−２８（１．０３ｇ）を次のステップに用いた。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 268.11 [M+H]⁺.

【1709】

アミド１８−２８（１．０３ｇ）を４：２：１のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ混合物（１７．５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ（４６１ｍｇ、９．６０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌ水溶液との間で分配させ、層を分離した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して１８−２９を得た（９０９ｍｇ）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 254.09 [M+H]⁺.

【1710】

１８−２９（９００ｍｇ）と、ＨＯＢＴ（８６５ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（７４４ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（１．３９ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７４４ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２０ｍＬ）混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を沈殿からろ過し、相を分離した。有機部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗１８−３０（９１４ｍｇ）をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 297.10 [M+H]⁺.

【1711】

２Ｍ ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ（６．３５ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）溶液を、１５−１（２．０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に滴下した。４０分後、グリニャール試薬を、４０℃に予め加熱した１８−３０（１．２０ｇ、４．２６ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配させ、層を分離した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→０：１００）により１８−３１を得た。

【1712】

１８−３１と、２−（７−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（８６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２１．６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）と、ＫＦ（６９．０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（４ｍＬ）混合物を脱気し、８５℃で加熱しながら４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→０：１００）を行った後、回収した画分をＭｅＯＨでトリチュレートして化合物１８２４を白色固体として得た（３５ｍｇ）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 495.14 [M+H]⁺.

【1713】

実施例１８−１０
化合物１８２５の製造

【1714】

【化599】

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【1715】

３，４−ジメトキシ安息香酸（５００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）と、ＮＭＭ（４５２μＬ、４．１２ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（６７１ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）混合物を室温で３０分間撹拌した。（３Ｓ）−３−アミノオキソラン−２−オン塩酸塩（４８４ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）とＮＭＭ（３９１μＬ、３．５６ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ−ＤＭＦ（２：１、３ｍＬ）混合物を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去
し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機部分を１Ｍ ａｑ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗１８−３２（１．０ｇ）をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 266.10 [M+H]⁺.

【1716】

ピリジン（３０１μＬ、３．７３ｍｍｏｌ）及びＡｌＭｅ_３（ヘプタン中２Ｍ溶液、２．５２ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＮＨＭｅ−ＨＣｌ（４９２ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）懸濁液に加えた。１５分後、１８−３２（４５０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した後、０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。有機部分をＤＣＭで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗１８−３３（３１０ｍｇ）をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。

【1717】

ＤＩＰＥＡ（３３１μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（２１４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を１８−３３（３１０ｍｇ）のＤＣＭ溶液に加えた。室温で１６時間後、混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→０：１００）により１８−３４を得た（２２０ｍｇ）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 441.30 [M+H]⁺.

【1718】

２Ｍ ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ（８５２μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）溶液を、１８−３４（３００ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）と１５−１（３１９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗１８−３５をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。

【1719】

ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中１ＭのＴＢＡＦ溶液を１８−３５のＴＨＦ（１．５ｍＬ）撹拌溶液に加えた。２時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水洗した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗１８−３６（構造示さず）をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。

【1720】

１８−３６と、２−（７−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（１００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）と、ａｑ Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ溶液、１５０μＬ、３００ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（２ｍＬ）混合物を脱気し、８５℃で加熱しながら２時間撹拌した。水及びＤＣＭを加え、層を分離した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。混合物のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１００：０→９５：５）により化合物１８２５を得た（２５ｍｇ、３ステップで７％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 525.15 [M+H]⁺.

【1721】

実施例１８−１１
化合物１８２６の製造

【1722】

【化600】

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【1723】

４−メチルモルホリン（１．８０ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１．６０ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）と３，４−ジメトキシ安息香酸（１．２０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ（３５ｍＬ）混合物に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、（ＤＬ）−セリンメチルエステル塩酸塩（１．６０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して粗１８−３７を得た（２．０ｇ）。

【1724】

１８−３７（３５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と、ＴＢＳＣｌ（２２４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（２５８μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（７ｍＬ）混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を水洗した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して粗ＴＢＳ保護アルコールを得、次のステップに用いた。粗ＴＢＳ保護アルコールを２：１のＴＨＦ−ＭｅＯＨ混合物（３ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ（１５６ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水性部分を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で酸性化し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して粗１８−３８を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 387.20 [M+H]⁺.

【1725】

１８−３８と、ＥＤＣ（３５７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（２５１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）と、ＭｅＮＨＯＭｅ＊ＨＣｌ（１４４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（３４５μＬ、２．４８ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈した。有機部分を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して粗１８−３９（４７１ｍｇ）を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。

【1726】

ＴＨＦ（１．５５ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）中２Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌ溶液を、１８−３９（４７１ｍｇ）と１５−１（５８０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、更にｉ−ＰｒＭｇＣｌ（５００μＬ）を加えた。１０分後、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、７０：３０→０：１００）により所望のＴＢＳ保護アルコールを淡黄色ワックスとして得た（３０５ｍｇ、４ステップで５７％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm -0.05, -0.12 (2 x s, 6 H), 0.81 (s, 9 H), 3.95 -4.01 (m, 7 H), 4.05 (s, 3 H), 4.21 (dd, J=10.5, 3.3 Hz, 1 H),
4.42 (dd, J=10.5, 3.0 Hz, 1 H), 6.00 -6.08 (m, 1 H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.24 -7.29 (m, 1 H), 7.37 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.44 -7.53 (m, 2 H), 8.10 (d, J=8.5
Hz, 1 H).

【1727】

ＴＢＳ保護アルコールをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．０７ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。４５分後、ＥｔＯＡｃを加えた。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗１８−４０をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 439.04 [M+H]⁺.

【1728】

１８−４０と、ＭｓＣｌ（６５μＬ、０．８２８ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（１１５μＬ、０．８２８ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を室温で５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＴＥＡ（１ｍＬ）に溶解し、１−Ｂｏｃピペラジン（７２０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、１８時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗１８−４１を直接次のステップに進めた。

【1729】

１８−４１と、２−（７−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（１００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）と、ａｑ Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ溶液、１５０μＬ、３００ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（２ｍＬ）混合物を脱気し、８５℃で加熱しながら２時間撹拌した。水及びＤＣＭを加え、層を分離した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。混合物のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１００：０→９５：５）によりＢｏｃ保護ピペラジンを得た（５５ｍｇ、全体収率１５％）。Ｂｏｃ保護ピペラジン（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ_２Ｏ（１ｍＬ）中１ＭのＨＣｌ溶液で処理した。混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水−ＣＨ３ＣＮ、１００：０→０：１００）で精製して化合物１８２６をオフホワイト固体として得た（４ｍｇ、２４％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 579.20 [M+H]⁺.

【1730】

実施例１８−１２
化合物１８２９及び１８３０の製造

【1731】

【化601】

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【1732】

酸１６−３（１．００ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（７３２ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（８０７ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ、７５０μＬ、５．４２ｍｍｏｌ）と、Ｄ−セリンメチルエステル塩酸塩（７００ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１８ｍＬ）混合物を室温で２時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ溶液を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を固体からろ過し、層を分離した。有機部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗１８−４５をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 434.25 [M+H]⁺.

【1733】

アミド１８−４５を２：１：１のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ混合物（２０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ（３７９ｍｇ、９．０３ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭと１Ｍ ＨＣｌ水溶液との間で分配させた。層を分離し、有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して１８−４６を得た（１．１３ｇ）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 420.24 [M+H]⁺.

【1734】

１８−４６（１．１３ｇ）と、ＨＯＢＴ（６５４ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（７２２ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（６７０ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３９４ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１６ｍＬ）混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を沈殿からろ過し、相を分離した。有機部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗１８−４７（１．１５ｇ）をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 463.20 [M+H]⁺.

【1735】

１８−４７（１．１５ｇ）と、ＴＥＡ（１．０３ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）と、ＴＢＳＣｌ（７４４ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を室温で７２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、８０：２０→４０：６０）により１８−４８を無色油状物として得た（７４２ｍｇ、４ステップで４３％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 577.43 [M+H]⁺.

【1736】

ＴＨＦ（１．５８ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）中２Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌ溶液を、１５−１（５９９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）と１８−４８（７３５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）と
の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＭｅＯＨ及び水でクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、８０：２０→５０：５０）により１８−４９を淡黄色固体として得た（４３７ｍｇ、４９％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 703.21 [M+H]⁺.

【1737】

１８−４９（０．６００ｍｍｏｌ）と、−（７−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン（１．５１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０４２ｍｍｏｌ）と、ａｑ Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ溶液、１．５０ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＥ（５ｍＬ）の混合物を脱気し、８５℃に加熱した。反応をＴＬＣ及びＵＰＬＣでモニタリングした。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーに付した。化合物を１０：１のＤＣＭ−ＴＦＡ溶液に溶解した。混合物を、出発材料が消失するまで室温で撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、有機部分を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。化合物の混合物（２９ｍｇ）をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢカラム（２５×２．０ｃｍ、５μＭ）、移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール＝１／１）＝７５／２５％（ｖ／ｖ）、流速：１４ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出ＤＡＤ ２２０ｎｍ］を用いて分離して、溶出の順番に基づき化合物１８２９（８．０ｍｇ、エナンチオマー１（Ｒ）、ｔ_Ｒ １４．５ｍｉｎ）及び化合物１８３０（１１．９ｍｇ、エナンチオマー２（Ｓ）、ｔ_Ｒ １６．４ｍｉｎ）を得た。２つのエナンチオマーのＵＰＬＣ及び^１Ｈ ＮＭＲ分析は重ねることができた。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 541.19 [M+H]⁺.

【1738】

【化602】

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【1739】

化合物１８２９及び１８３０の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、１８−４９及び（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸から出発して化合物１８３１及び１８３２（４０ｍｇ、２ステップで１４％）を製造した。溶出の順番に基づき化合物１８３１（２２．２ｍｇ、エナンチオマー１（Ｒ）、ｔ_Ｒ １４．４ｍｉｎ）及び化合物１８３２（１４．９ｍｇ、エナンチオマー２（Ｓ）、ｔ_Ｒ １６．７ｍｉｎ）。２つのエナンチオマーのＵＰＬＣ及び^１Ｈ ＮＭＲ分析は重ねることができた。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 実
測値519.25 [M+H]⁺.

【1740】

実施例１８−１３
化合物１８３３及び１８３４の製造

【1741】

【化603】

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【1742】

酸１６−３（７５０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（５４８ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（６０３ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（５６５μＬ、４．０６ｍｍｏｌ）と、メチル ２−アミノ−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサノアート（９９０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１８ｍＬ）混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ溶液を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を固体からろ過し、層を分離した。有機部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、６０：４０→３０：７０）により１８−５０を得た（２．１０ｇ）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 609.40 [M+H]⁺.

【1743】

アミド１８−５０（２．１０ｇ）を２：１：１のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ混合物（２４ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ（４３５ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭと１Ｍ ＨＣｌ水溶液との間で分配させた。層を分離し、有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して酸（１．６０ｇ）を得、これを次のステップに用いた。酸をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢＴ（６５６ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７２２ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６７０ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３９４ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を沈殿からろ過し、相を分離した。有機部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、６０：４０→０：１００）により１８−５１を得た（８２０ｍｇ、３ステップで５７
％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 638.45 [M+H]⁺.

【1744】

ＴＨＦ（１．６０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）中２Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌ溶液を、１５−１（６００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）と１８−５１（８２０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、６０：４０→２０：８０）により１８−５２をオフホワイト固体として得た（４２０ｍｇ、４３％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 実測値764.57 [M+H]⁺.

【1745】

鈴木カップリング．１８−５２（０．４１０ｍｍｏｌ）と、［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１．０４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０２０ｍｍｏｌ）と、ａｑ Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ溶液、１．０４）とのＤＣＥ（２．５ｍＬ）混合物を脱気し、８５℃に加熱した。反応をＴＬＣ及びＵＰＬＣによりモニタリングした。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーに付した。

【1746】

ＰＭＢ基の除去．ＰＭＢ−エーテル（０．１０ｍｍｏｌ）を含む１０：１のＤＣＭ−ＴＦＡ混合物（１．１ｍＬ）の溶液を、出発材料が消失するまで室温で撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈した。有機部分を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーに付した。

【1747】

Ｃｂｚ除去のための水素化．Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗｅｔ、デグサタイプ、触媒的）とＣｂｚ保護アミン（０．１１０ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（２ｍＬ）混合物をＨ_２雰囲気下（１ａｔｍ）で２時間撹拌した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮して粗アミン、化合物１８３３及び１８３４の混合物を得た。この化合物の混合物（２０ｍｇ）を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢカラム（２５×２．０ｃｍ、５μＭ）、移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール＝１／１）＝７５／２５％（ｖ／ｖ）、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出ＤＡＤ ２２０ｎｍ］を用いて分離して、溶出の順番に基づき化合物１８３３（１．５ｍｇ、エナンチオマー１、ｔ_Ｒ １２．２ｍｉｎ）及び化合物１８３４（１．０ｍｇ、エナンチオマー２、ｔ_Ｒ １４．３ｍｉｎ）を得た。２つのエナンチオマーのＵＰＬＣ及び^１Ｈ ＮＭＲ分析は重ねることができた。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 実
測値594.27 [M+H]⁺.

【1748】

【化604】

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【1749】

化合物１８３３及び１８３４の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、１８−５２及び２−（７−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナンから出発して化合物１８３５及び１８３６（２００ｍｇ）を製造した。

【1750】

溶出分離［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５×０．４６ｃｍ）、５μｍ）、移動相：ｎ
−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）＝８０／２０％（ｖ／ｖ）］の順番に基づき化合物１８３５（２２ｍｇ、エナンチオマー１、ｔ_Ｒ ２１．０ｍｉｎ）及び化合物１８３６（１７ｍｇ、エナンチオマー２、ｔ_Ｒ ２７．６ｍｉｎ）。２つのエナンチオマーのＵＰＬＣ及び^１Ｈ ＮＭＲ分析は重ねることができた。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 実測値582.27 [M+H]⁺.

【1751】

実施例１９−１
化合物１９００、１９０１、及び１９０２の製造

【1752】

【化605】

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【1753】

ＮａＢＨ_４（４７６ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、０℃に予め冷却した１９−１（２．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温まで戻し、３０分間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、有機溶媒を減圧下で除去した。水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して粗１９−２（２．０５ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次のステップに用いた。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 178.00 [M+H]⁺.

【1754】

ＮａＨ（５４７ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、０℃に予め冷却した１９−２（２．０５ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。２０分後、ＭｅＩ（１．７８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで戻した。１時間後、反応を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。層を分離し、有機部分をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過
し、減圧下で濃縮した。粗１９−３（２．５０ｇ）をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。

【1755】

１９−３（２．５０ｇ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３６５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と、１９−４（１．７７ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（９ｍＬ）混合物を脱気し、９０℃に加熱した。１．５時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機部分をブラインで２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して粗１９−５を得、これをそれ以上精製せずに次のステップに用いた。

【1756】

ＮＢＳ（１．４０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を、０℃に予め冷却した１９−５のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌した後、室温まで温めた。反応を水でクエンチし、層を分離した。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→５０：５０）により１９−６を白色固体として得た（４１０ｍｇ、３ステップで２８％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 277.99 [M+H]⁺

【1757】

ＮａＢＨ_４（５６．０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を１９−６（４１０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。１Ｍ
ＨＣｌ水溶液を加え、有機溶媒を減圧下で除去した。水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して粗アルコール（３９６ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次のステップに用いた。粗アルコールを７Ｍ
ＮＨ_３−ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で２８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して粗１９−７を得、これをそれ以上精製せずに次のステップに用いた。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 217.10 [M+H]⁺.

【1758】

１９−７と、酸１６−３（６３７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（４２６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（３００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（４１１μＬ、２．９６ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（７ｍＬ）混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で２回洗浄した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→０：１００）により１９−８を白色泡状物として得た（４００ｍｇ、３ステップで５１％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 531.20 [M+H]⁺.

【1759】

１９−８（１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）と、ジオキサボリナン（１２４ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）と、ａｑ Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ溶液、２８２μＬ、０．５６４ｍｍｏｌ）とのＤＭＥ（２ｍＬ）混合物を脱気し、８５℃に加熱した。２時間後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、８０：２０→０：１００）により保護された中間体を得た（１２０ｍｇ）。

【1760】

デス・マーチン・ペルヨージナン（１３３ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を、保護された中間体（１２０ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。１：１の飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液−飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、層を分離した。有機部分を水洗し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗ケトンをＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２００μＬ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。層を分離し、水性部分をＤＣＭで抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１００：０→８０：２０）により化合物１９００を白色固体として得た（６ｍｇ、３ステップで６％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 525.16 [M+H]⁺.

【1761】

【化606】

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【1762】

化合物１９００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、１９−８及び（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸から出発して化合物１９０１を製造した。化合物１９０１はオフホワイト固体として得られた（３ステップで５％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 503.13 [M+H]⁺.

【1763】

【化607】

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【1764】

化合物１９００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、１９−８及び［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸から出発して化合物１９０２を製造した。化合物１９０２はオフホワイト固体として得られた（３ステップで７％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 537.20 [M+H]⁺.

【1765】

実施例１９−２
化合物１９０３の製造

【1766】

【化608】

[この文献は図面を表示できません]

【1767】

２，６−ジブロモ−３−フルオロピリジン（９４０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２５８ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）と、トリブチル（１−エトキシエテニル）スタナン（１９−４、１．２４ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（９ｍＬ）混合物を脱気し、９０℃に加熱した。１．５時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機部分をブラインで２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗１９−１１をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。

【1768】

ＮＢＳ（９８４ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を、０℃に予め冷却した１９−１１のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌した後、室温まで昇温した。反応を水でクエンチし、層を分離した。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→７０：３０）により１９−１２を得た（４２０ｍｇ、２ステップで３８％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.97 (s, 2 H), 8.04 -8.23 (m, 2 H).

【1769】

ＮａＢＨ_４（５９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を１９−１２（４２０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。メタノール性部分を減圧下で除去し、水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して粗１９−１３（３８０ｍｇ）を得、次のステップに用いた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm
3.66 -3.74 (m, 1 H), 3.76 -3.86 (m, 1 H), 4.88 (q, J=4.8 Hz, 1 H), 6.20 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=8.4, 3.6 Hz, 1 H), 7.90 (t, J=8.3 Hz, 1 H).

【1770】

ブロミド１９−１３（３８０ｍｇ）を７Ｍ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して１９−１４を得、これを次のステップに用いた。

【1771】

１９−１４と、３−メトキシ−４−｛２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］エトキシ｝安息香酸（１６−３、５４８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（３６４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（２５７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（３５３μＬ、２．５４ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、１００：０→９５：５）により１９−１５を得た（５５．０ｍｇ、３ステップで８％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 549.22 [M+H]⁺.

【1772】

デス・マーチン・ペルヨージナン（７２ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を１９−１５（５５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、更にＤＭＰ（１３．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、１：１の飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液−飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を加えた。混合物を室温で４０分間撹拌し、層を分離した。有機部分を水洗、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して粗１９−１６を得、これを次のステップに用いた。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 547.23 [M+H]⁺.

【1773】

１９−１６と、（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（３８．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３．６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）と、ａｑ Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ溶液、１５０μＬ、０．３００ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（１．５ｍＬ）混合物を脱気し、８５℃に加熱した。２時間後、水を混合物に加え、層を分離した。有機部分を水洗し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を１０：１のＤＣＭ−ＴＦＡ溶液（４ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で２０分間撹拌した。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加え、層を分離した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１００：０→９０：１０）により化合物１９０３を薄黄色固体として得た（５．０ｍｇ、３ステップで１０％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 493.18 [M+H]⁺.

【1774】

実施例２０−１
化合物２０００の製造

【1775】

【化609】

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【1776】

１５−１（１．００ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２２４ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）と、トリブチル（１−エトキシエテニル）スタナン（０．９７
ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）混合物を脱気し、９０℃に加熱し、その温度で３時間撹拌した。反応を飽和ＫＦ水溶液でクエンチし、１０分間撹拌した。有機部分をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して粗２０−５を得、これを次のステップに用いた。

【1777】

ＮＢＳ（７３８ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を、０℃に予め冷却した２０−５のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液でクエンチした。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、６０：４０→３０：７０）により２０−３を白色固体として得た。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 307.96 [M+H]⁺.

【1778】

２０−１（２００ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）とフェノール（６８６ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）との混合物に粉末化ＫＯＨ（８６．５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０℃に加熱し、その温度で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を３Ｍ ＮａＯＨ水溶液で希釈した。水性部分をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮してフェノール−エーテルを得、これを次のステップに用いた。このフェノール−エーテルを酢酸アンモニウム（５６２ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を１５０℃に加熱した。１８時間後、混合物を３Ｍ ＮａＯＨ水溶液で希釈した。水性部分をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して２０−２を得（１００ｍｇ）、これを次のステップに用いた。

【1779】

２０−２（１００ｍｇ）と２０−３（１８０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（３ｍＬ）混合物を加熱還流した。１８時間後、揮発性物質を減圧下で除去して粗２０−４を得、これを次のステップに用いた。

【1780】

２０−４（５０ｍｇ）と、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（４２．１ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）と、ａｑ Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ溶液、１４１μＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（２ｍＬ）混合物を脱気し、８５℃に加熱した。１時間後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→０：１００）により化合物２０００（Ａ／１４５４／５２／３）を白色固体として得た（１８ｍｇ）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 464.16 [M+H]⁺.

【1781】

実施例２１−１
化合物２１００の製造

【1782】

【化610】

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【1783】

２１−１（２．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）と、スズ試薬（５．６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）と、ＫＦ（１．９ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この系を脱気した後、窒素を３回チャージした。油浴を用いて混合物を窒素下７０℃で１０時間撹拌した。溶液を室温に冷却した。混合物をＨ_２Ｏで洗浄し、ＥＡで希釈した。ＥＡ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して粗２１−２（２．３ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次のステップに用いた。+ESI-MS: m/z 197.9 [M +H]⁺.

【1784】

２１−２（２．２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１ｍＬ）との混合物の溶液にＮＢＳ（２．１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶液を水洗し、水性をＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させて粗２１−３（２．０ｇ）を得、精製せずに次のステップに用いた。

【1785】

２１−３（２．０５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物の溶液にＮａＢＨ_４（０．９ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を−３０℃で加えた。混合物を−３０℃で３０分間撹拌した。反応をＨ_２Ｏの添加によりクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して２１−４（１．５ｇ）を油状物として得た。+ESI-MS: m/z 250.0 [M +H]⁺.

【1786】

密封チューブ中の２１−４（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）と飽和ＮＨ_３／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）との混合物を７０℃に６時間加熱した。溶液を減圧下で除去して粗２１−５（１．０ｇ）を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。+ESI-MS: m/z 186.9 [M +H]⁺.

【1787】

３，４−ジメトキシ安息香酸（３６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（７００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）との無水ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に２１−５（３７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液をこの温度で５時間撹拌した後、１．０Ｎ ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して２１−６（３００ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z 351.0 [M +H]⁺.

【1788】

２１−６（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）とジオキサボロラン試薬（２６２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とのジオキサン（６ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び新たに調製したＫＦ溶液（１ｍＬの水中に２００ｍｇ）を加えた。この系を脱気した後、窒素を３回チャージした。油浴を用いて混合物を窒素下７０℃で８時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ＥＡで希釈し、水層から分離した。ＥＡ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）で精製して粗２１−７（１８０ｍｇ）を得、精製せずに次のステップに用いた。

【1789】

２１−７（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ ｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＤＭＰ（５５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製して化合物２１００（３０ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z 464.9 [M +H]⁺.

【1790】

【化611】

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【1791】

化合物２１００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、２，６−ジブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−アミンから出発して化合物２１０１を製造した。化合物２１０１は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 493.9 [M +H]⁺.

【1792】

実施例２１−２
化合物２１−９の製造

【1793】

【化612】

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【1794】

国際公開第２００５／０７４５１３号の方法に従い化合物２１−８を製造した。国際公開第２０１０／０１８８７４号の方法に従い化合物２１−９を製造した。国際公開第２００５／０７４５１３号及び国際公開第２０１０／０１８８７４号をそれぞれ化合物２１−８及び２１−９の製造という限定的目的のために参照により援用する。

【1795】

【化613】

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【1796】

２１−９を出発材料として用いて、基本的に化合物２１００の製造で記載したように化合物２１−１０を製造した。化合物２１−１０は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z
511.0 [M +H]⁺.

【1797】

【化614】

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【1798】

粗２１−１０（３０ｍｇ、０．０５８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（７ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を水洗し、ＥＡで抽出した。溶液を低圧で蒸発させて粗生成物を得た。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物２１０２を得た（４ｍｇ、８．７％）。+ESI-MS: m/z 467.0 [M +H]⁺.

【1799】

実施例２１−３
２，６−ジヨード−３−メトキシ−４−メチルピリジンの製造

【1800】

【化615】

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【1801】

２１−１１（２．１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ：ＴＨＦ＝１：１０（１０ｍＬ）溶液に０℃でＦｅ（ａｃａｃ）_３（０．８４ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＭｅＭｇＣｌ（３８．６ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を加え、ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を室温で８時間撹拌した。溶液をＭｅＯＨでクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して２１−１２（１．２ｇ、６７．８％）を液体として得た。

【1802】

２１−１２を出発材料として用いて、化合物２１０２の製造で記載したのと基本的に同様に化合物２１−１３を製造した。化合物２１−１３は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 174.0 [M +H]⁺.

【1803】

２１−１３（８００ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（３．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）とのＨ_２Ｏ（８ｍＬ）／ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にＩ_２（３．７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を減圧下で除去した。残渣をＥＡに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して２１−１４を得た（２．２ｇ、８３．０％）。+ESI-MS: m/z 375.9 [M+H]⁺.

【1804】

２１−１４（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）とＰＰｈ_３（２．９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液にＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＤＩＡＤ（２．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶液を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１）で精製して２，６−ジヨード−３−メトキシ−４−メチルピリジン（１．４ｇ、６７．３％）を得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃), δ=7.44 (s, 1 H), 3.81 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H).

【1805】

【化616】

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【1806】

化合物２１００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、２，６−ジヨード−３−
メトキシ−４−メチルピリジンから出発して化合物２１０３を製造した。化合物２１０３は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 524.9 [M +H]⁺.

【1807】

【化617】

[この文献は図面を表示できません]

【1808】

化合物２１０２の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、ピリジン−３−オールから出発して化合物２１０４を製造した。化合物２１０４は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 539.0 [M +H]⁺.

【1809】

実施例２１−４
２，６−ジクロロ−３−エチルピリジンの製造

【1810】

【化618】

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【1811】

２１−１５（２．０ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（８ｍＬ）溶液にｐ−ＴｓＯＨ（２．１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら、油浴を用いて混合物を１４０℃で５時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の添加によりクエンチし、ＥＡで抽出した。ＥＡ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して２１−１６を得た（０．９ｇ）。¹H-NMR CDCl₃(400MHz): d 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.01-6.94 (m, 1 H), 5.79 (d, J=17.6 Hz, 1 H), 5.53 (d, J=11.2 Hz, 1 H).

【1812】

２１−１６（２．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）混合物にＰｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）を加えた。この系を脱気した後、Ｈ_２を３回チャージし、Ｈ_２バルーン下、室温で１時間撹拌した。懸濁液をセライトパッドでろ過した。合わせたろ液を濃縮して２，６−ジクロロ−３−エチルピリジン（２．０ｇ）を白色固体として得た。

【1813】

【化619】

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【1814】

化合物２１００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、２，６−ジクロロ−３−エチルピリジンから出発して化合物２１０５を製造した。化合物２１０５は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 478.9 [M +H]⁺.

【1815】

【化620】

[この文献は図面を表示できません]

【1816】

化合物２１００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、２，６−ジクロロ−３−エチルピリジンから出発して化合物２１０６を製造した。化合物２１０６は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 508.9 [M +H]⁺.

【1817】

実施例２１−５
２−ブロモ−６−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジンの製造

【1818】

【化621】

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【1819】

２１−１７（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液にＮａＨ（５３６ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分後、ＣＦ_２Ｂｒ_２（１．６８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を室温で１時間撹拌した。溶液をＭｅＯＨでクエンチし、ＥＡで希釈した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して２１−１８を得た（１．０ｇ、３５．１％）。

【1820】

２１−１８（０．８ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃でＡｇＢＦ_４（０．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を室温で８時間撹拌した。溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して２−ブロモ−６−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（０．５ｇ、７２．５％）を液体として得た。+ESI-MS: m/z 367.9 [M +H]⁺.

【1821】

【化622】

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【1822】

化合物２１００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、２−ブロモ−６−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジンから出発して化合物２１０７を製造した。化合物２１０７は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 564.9 [M +H]⁺.

【1823】

【化623】

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【1824】

化合物２１０２の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、ピリジン−３−オールから出発して化合物２１０８を製造した。化合物２１０８は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 541.1 [M +H]⁺.

【1825】

【化624】

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【1826】

化合物２１０２の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン及び２１−１９から出発して化合物２１０９を製造した。化合物２１０９は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z = 453.9 [M +H]⁺.

【1827】

実施例２１−６
化合物２１−２５の製造

【1828】

【化625】

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【1829】

２１−２０（７．５ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を室温でゆっくりと加え、混合物を１０分間撹拌した。溶液をＭｅＯＨでクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して粗２１−２１を得た（５ｇ、９４．３％）。

【1830】

２１−２１（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）と、スズ試薬（３．７１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）と、ＫＦ（１．１８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３７２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この系を脱気し、次いで窒素を３回チャージした。油浴を用いて混合物を窒素下８０℃で１５時間撹拌した。溶液を室温に冷却した。混合物をＥＡで希釈した。ＥＡ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して粗２１−２２を得た（３６０ｍｇ、４４．２％）。

【1831】

２１−２２（３６０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＮＢＳ（４８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製して２１−２３を得た（２５０ｍｇ、４６．２％）。

【1832】

２１−２３（４８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とジオキサボロラン試薬（５５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とのジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（９７５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。この系を脱気し、次いで窒素を３回チャージした。油浴を用いて混合物を窒素下８０℃で１５時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ＥＡで希釈し、水層から分離した。ＥＡ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して
２１−２４を得た（４００ｍｇ、６４．５％）。

【1833】

２１−２４（５５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（６８５ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＴｆ（５８９ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）に溶解した。ＮＢＳ（４７１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１．５時間撹拌した。溶液を低圧で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して２１−２５を得た（６００ｍｇ、８６．９％）。

【1834】

【化626】

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【1835】

化合物２１００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、２１−２６及び２−（７−フルオロベンゾフラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから出発して化合物２１１１を製造した。化合物２１１１は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z = 493.0 [M +H]⁺.

【1836】

【化627】

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【1837】

化合物２１００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、２，４，６−トリクロロピリジンから出発して化合物２１１２を製造した。化合物２１１２は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 492.2 [M +H]⁺.

【1838】

【化628】

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【1839】

化合物２１００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、７−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール及び２１−２７から出発
して化合物２１１３を製造した。化合物２１１３は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 508.0 [M +H]⁺.

【1840】

【化629】

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【1841】

化合物２１００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン及び２１−２７から出発して化合物２１１４を製造した。化合物２１１４は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 502.9 [M +H]⁺.

【1842】

【化630】

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【1843】

化合物２１００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸及び２，４，６−トリクロロピリジンから出発して化合物２１１５を製造した。化合物２１１５は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 514.9 [M +H]⁺.

【1844】

実施例２２−１
化合物２２００の製造

【1845】

【化631】

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【1846】

２２−１（２．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液にＫ_２ＣＯ_３（１．９８ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びｉ−ＰｒＢｒ（１．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４８時間加熱した。溶液を蒸発させ、ＰＥ：ＥＡ＝３：１を溶離液として用いるカラムクロマトグラフゲルで精製して２２−２を得た（１．０ｇ、３７．３％）。+ESI-MS: m/z 389.9 [M +H]⁺.

【1847】

２２−２（２．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ：Ｈ_２Ｏ＝１０：１（１０ｍＬ）溶液にＮ_２下でＣｓ_２ＣＯ_３（４．２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及び２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．９５ｇ、７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃に３時間加熱し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）でモニタリングした。変換後、混合物をろ過し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して２２−３を得た（５００ｍｇ、１８．９％）。¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD), δ=8.52 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.10 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.31-7.52 (m, 2 H), 7.00-7.19 (m, 1 H), 4.38-4.49 (m, 1 H), 1.51-1.56 (m, 7 H).

【1848】

２２−３（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と２２−４（２８９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２．２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。溶液をａｑ．ＮＨ_４ＣｌでｐＨ＝８に酸性化し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、低圧で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ＝１：３を溶離液として用いるカラムクロマトグラフゲルで精製して２２−５を得た（８０ｍｇ、収率：１７．４％）。+ESI-MS: m/z 645.2 [M +H]⁺.

【1849】

２２−５（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）
を加えた。混合物を３時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）でモニタリングした。変換後、混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物２２００を得た（２ｍｇ、３．５％）。¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD), δ = 8.68 (br. s., 1 H), 8.17 (br. s., 1 H), 7.71-7.98 (m, 1 H), 7.56-7.71 (m, 1 H), 7.53 (br. s., 2 H), 7.47 (br. s., 1 H), 7.40 (br. s., 1 H), 7.01-7.19 (m, 2 H), 4.13 (br. s., 2 H), 3.83 -3.97 (m, 7
H),1.56 -1.64 (m, 6 H).

【1850】

【化632】

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【1851】

３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用い、化合物１３５４の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物２２０３を製造した。化合物２２０３は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 483.0 [M +H]⁺.

【1852】

【化633】

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【1853】

２，４，５−トリブロモ−１Ｈ−イミダゾールを用い、化合物１３５４の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物２２０４を製造した。化合物２２０４は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 454.0 [M +H]⁺.

【1854】

【化634】

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【1855】

２，４，５−トリブロモ−１Ｈ−イミダゾールを用い、化合物１３５５の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物２２０５を製造した。化合物２２０５は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 454.0 [M +H]⁺.

【1856】

実施例２３−１
化合物２３−３の製造

【1857】

【化635】

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【1858】

２３−１（６．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１５ｇ、３９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（９ｇ、７０ｍｍｏｌ）との無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にエチル ２−アミノアセタート（３．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液をこの温度で１０時間撹拌した。次いで、溶液を１．０Ｎ ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフで精製して２３−２を得た（４．０ｇ、４５％）。¹H-NMR DMSO (400MHz), d = 8.78-8.75 (br, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.87-4.84 (m, 1 H), 4.11-4.06 (m, 2 H), 4.02-3.95 (m, 4 H), 3.78 (s, 3 H), 3.72-3.69 (m, 2 H), 1.19-1.15 (m, 3 H).

【1859】

２３−２（２．５ｇ、８．４ｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液にメチル−ヒドラジン（１８．３ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃で１０時間撹拌した後、室温に冷却した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して２３−３を得た（３００ｍｇ）。¹H-NMR DMSO (400MHz): d = 8.26 (br, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.23 (m, 2 H), 4.04-4.01 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.74-3.72 (m, 2 H), 3.12 (d, J=3.6 Hz, 3 H).

【1860】

実施例２３−２
化合物２３−７の製造

【1861】

【化636】

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【1862】

２３−４（３．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にＢＨ_３／ＴＨＦ（１８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。溶液を５０℃で６時間撹拌し、室温に冷却した。ＭｅＯＨを加えることにより反応をクエンチした。混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して２３−５（２．１ｇ）を白色固体として得た。¹H-NMR CDCl₃(400MHz): d = 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.39-7.34 (m, 2 H), 7.18-7.13 (m, 1 H), 4.77 (d, J= 0.40 Hz, 1 H).

【1863】

２３−５（２．１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（２．５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）との無水ＥｔＯＨ（６ｍＬ）溶液に触媒量の塩化パラジウム（１０ｍｏｌ％）をアルゴン雰囲気下で加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーに付して２３−６（１．６６ｇ）を白色固体として得た。¹H NMR: CDCl₃ (400MHz): d = 7.44 (
d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.29-7.24 (m, 1 H), 7.01-6.93 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H).

【1864】

化合物２３−６（１．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びジクロロ（メトキシ）メタン（１．６０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。四塩化チタン（２．７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水と氷の混合物に注いだ。混合物を約３０分間撹拌した後、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥及び濃縮した。残渣をクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝６０：１→１０：１）で精製して２３−７を得た（１．５ｇ、７０％）。¹H-NMR CDCl₃(400MHz): d = 10.35 (s, 1 H), 8.35
(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.44-7.39 (m, 1 H), 7.10-7.05 (m, 1H), 2.94 (s, 3 H).

【1865】

【化637】

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【1866】

２３−３（２９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（６ｍＬ）／ＡｃＯＨ（０．６ｍＬ）溶液に２３−７（１９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃で１０時間撹拌した後、室温に冷却した。沈殿をろ取した。固体をＥＡ及びＥｔＯＨで洗浄して化合物２３００を得た（１５０ｍｇ、３０％）。+ESI-LCMS: m/z = 474.1 [M + H]⁺.

【1867】

【化638】

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【1868】

化合物２３００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドから出発して化合物２３０１を製造した。化合物２３０１は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 473.9 [M +H]⁺.

【1869】

【化639】

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【1870】

化合物２３００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドから出発して化合物２３０２を製造した。化合物２３０２は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 488.0 [M +H]⁺.

【1871】

実施例２３−３
化合物２３−１２の製造

【1872】

【化640】

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【1873】

２３−８（２２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４００μＬ）を加え、混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。ピペリジン−１−カルバルデヒド（２２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。混合物を水で洗浄し、ＥＡで抽出した。有機層を低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１→５／１）で精製して２３−９（１．８２ｍｇ、７２．２％）を白色固体として得た。

【1874】

２３−９（２２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液にＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（６９０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１→５／１）で精製して２３−１０（１．８３ｍｇ、６８．５％）を白色固体として得た。

【1875】

化合物２３−１０（２６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、８０℃で一晩撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１→５／１）で精製して２３−１１（１．８３ｍｇ、７９．５％）を白色固体として得た。¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ =7.96 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.60-7.61 (m, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 4.06-4.13 (m, 4 H).

【1876】

化合物２３−１１（２４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をギ酸（２０ｍＬ）に溶解し、８０℃で一晩撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１→５／１）で精製して２３−１２（１．８３ｍｇ、８９．２％）を白色固体として得た。¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ = 10.4 (s, 1 H), 8.48 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.51-7.57 (m, 1 H), 7.28 (t, J = 8 Hz 1H).

【1877】

実施例２３−４
化合物２３０３の製造

【1878】

【化641】

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【1879】

化合物２３００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い２３−１２及び２３−１３から出発して化合物２３０３を製造した。化合物２３０３は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 484.9 [M +H]⁺.

【1880】

実施例２３−５
化合物２３０４の製造

【1881】

【化642】

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【1882】

化合物２３−１６は、化合物２３−１２の製造で記載したのと同様な合成経路に従った。

【1883】

【化643】

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【1884】

化合物２３００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、２３−１６及び２３−１３から出発して化合物２３０４を製造した。化合物２３０４は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 478.0 [M +H]⁺.

【1885】

実施例２３−６
化合物２３−１８の製造

【1886】

【化644】

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【1887】

粗２３−１７（１．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）とメチルアクリラート（１０ｍＬ）との溶液を３０時間加熱還流した。溶液を蒸発させ、ＤＣＭで溶解した。溶液をａｑ．ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝８に酸性化し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出させるカラムクロマトグラフゲルで精製して粗２３−１８を得た（０．４０ｇ、２２．５％）。

【1888】

【化645】

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【1889】

化合物２３００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、２３−１８及び７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドから出発して化合物２３０５を製造した。化合物２３０５は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 445.9 [M +H]⁺.

【1890】

実施例２３−７
化合物２３−２２の製造

【1891】

【化646】

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【1892】

２３−１９（９００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）と、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とのＨＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に室温でＨ_２Ｏ_２（２ｍＬ、３０％）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、２時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗２３−２０を得た（８００ｍｇ、８４％）。

【1893】

２３−２０を２３−２１に変換した後、２３−２１（５４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とメチルアクリラート（５ｍＬ）との溶液をＴｒｉｔｏｎ Ｂ（０．２ｍＬ）と混合した。混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗２３−２２を得た（２００ｍｇ、２８．０％）。

【1894】

【化647】

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【1895】

化合物２３００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、２３−２２及び７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドから出発して化合物２３０６を製造した。化合物２３０６は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 446.9 [M +H]⁺.

【1896】

実施例２４−１
化合物２４００の製造

【1897】

【化648】

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【1898】

化合物６０３Ａ（１５０ｍｇｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ ０．１２ｍｍｏｌ）と、ＤＣＣ（１８６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（３０５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（３ｍＬ）混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、２回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。２０〜６５％のＥ
Ａを含むジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーを２回行って２４−１（１９７ｍｇ）を白色泡状物として得た。

【1899】

化合物２４−１をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、１０％ピペリジンを含むＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。溶液を室温に３０分間静置した後、高真空下で濃縮乾固した。４〜７％メタノールのジクロロメタン溶液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより純粋な２４−２（１３５ｍｇ）を白色泡状物として得た。化合物２４−２（１３５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム（１２．０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。５分間静置した後、ロータリーエバポレーターでメタノールを蒸発させ、次いで残渣をメタノールと４回共蒸発させた。残渣を水に溶解し、ろ過し、及び凍結乾燥して化合物２４００（１４１ｍｇ）を白色泡状物として得た：+ESI-LCMS: m/z 603.7 [M + H]⁺.

【1900】

実施例２４−２
化合物２４０１の製造

【1901】

【化649】

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【1902】

化合物６５０（１３８ｍｇｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ ０．１２ｍｍｏｌ）と、ＤＣＣ（１８６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（３０５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ ３ｍＬ）混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦ（０．８ｍＬ）を加え、混合物を更に３時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水で４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。１〜２％メタノールを含むジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーを２回行い２４−３を白色泡状物として得、これを５％ピペリジンを含むＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で３０分間静置した後、高真空下で濃縮乾固した。２〜６％ＭｅＯＨを含むジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより純粋な２４−４を得た（１４３ｍｇ）。

【1903】

純粋な２４−４（１４３ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム（１３．７ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加えた。５分間静置した後、ロータリーエバポレーターでメタノールを蒸発させ、次いで、残渣をメタノールと１回共蒸発させた。残渣を水に溶解し、ろ過し、凍結乾燥して化合物２４０１（１５２ｍｇ）を
白色泡状物として得た。+ESI-LCMS: m/z 559.4 [M + H]⁺.

【1904】

実施例２５−１
化合物２５００の製造

【1905】

【化650】

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【1906】

４（５）−メチルイミダゾール（２ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液に臭素（２．５ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。生成物をろ過し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配させた。生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２から沈殿させて２５−１を得た（４．３１ｇ、７５％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d 2.06 (s, 3H).

【1907】

２５−１（３．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液にヨードメタン（１．４ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液を１５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥＡで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製し
て２５−２を得た（１．６ｇ、４１％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d 3.52 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).

【1908】

バニリン酸メチル（７．０６ｇ、３９ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（１０．７ｇ、７８ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に１−ブロモ−２−フルオロエタン（４．３ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液を２日間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して２５−３を得た（８．９２ｇ、１０３％）．）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d 7.63 (dd, J=2.15, 8.41, 1H), 7.55 (d, J=8.41, 1H), 4.72-4.86 (m, 2H), 4.27-4.35 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).

【1909】

２５−３（８．９２ｇ、３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に２Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥＡで抽出して２５−４を得た（５．０ｇ、３０％）。¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆): d 7.47 (dd, J=1.96, 8.41, 1H), 7.38 (d, J=1.96, 1H), 6.99 (d, J=8.41, 1H), 4.61-4.76 (m, 2H), 4.17-4.27 (m, 2H).

【1910】

２５−４（３．０７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）と、グリシンメチルエステル塩酸塩（３．６ｇ、２９ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（６．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（１０ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈した。有機相を水、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して２５−５を得た（２．０２ｇ、５１％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d 7.43 (d, J=2.15, 1H), 7.30 (dd, J=2.15, 8.42), 6.90 (d, J-8.42, 1H), 6.57 (br. t, 1H), 4.72-4.85 (m, 2H), 4.22-4.35 (m, 2H), 4.25 (d, J= 5.08, 2H) 3.85
(s, 3H), 3.79 (s, 3H).

【1911】

２５−５（２．０２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥＡで抽出して２５−６を得た（１．３８ｇ、７２％）。¹H
NMR (400 MHz, CD₃OD): d 7.49 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.42, 1H), 4.62-4.85 (m, 2H), 4.25-4.34 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).

【1912】

２５−６（０．５２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（０．３８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈した。有機相を水、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して２５−７を得た（０．２８ｇ、４７％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d 7.43 (d, J=1.96, 1H), 7.33 (dd, J=1.96, 8.22, 1H), 6.90 (d, J=8.22, 1H), 4.71-4.84 (m, 2H), 4.26-4.36 (m, 4H), 3.91 (3, 3H), 3.76 (s,
3H), 3.25 (s, 3H).

【1913】

イソプロピルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ、０．４８ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を、２５−７（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と２５−２（０．１３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に滴下した。溶液を室温で２時間撹拌した。反応を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。有機溶液をろ過して２５−８を得た（０．０３０ｇ、２０％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d 7.49 (d, J =2.15,
1H), 7.38 (dd, J=2.15, 8.21, 1H), 7.03 (t, J=5.09, 1H), 4.93 (d, J=5.09, 2H), 4.74-4.96 (m, 2H), 4.28-4.37 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).

【1914】

２５−８（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）と、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）との溶液をマイクロ波照射下、１１０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して化合物２５００を得た（２４ｍｇ、７２％）。LC/MS: [M+H]
478.10.

【1915】

【化651】

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【1916】

アルキル化ステップでヨードエタンを用い、化合物２５００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物２５０２を製造した。LC/MS: [M+H] 460.05.

【1917】

実施例２５−２
化合物２５０４の製造

【1918】

【化652】

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【1919】

３−メトキシ−４−ヨード安息香酸（０．４５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、２５−９（０．４８５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．７５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．７１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈した。有機相を水、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３、
及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して２５−１０を得た（０．１７６ｇ、５１％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d 7.99 (dd, J=2.15, 7.24, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.02, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.25 (t, J=8.71, 1H), 6.93 (dd, J=1.96, 8.02), 6.83-6.86 (m, 1H), 4.97-4.99 (m, 1H), 3.99-4.13 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.54-3.72 (m, 1H).

【1920】

２５−１０（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）と、ピリジン−３−ボロン酸（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＥ（０．５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．０５ｍＬ）の溶液をマイクロ波照射下、１１０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して２５−１１を得た（２２ｍｇ、８８％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d8.74-8.90 (br. s, 1H), 8.60-8.72 (br. s, 1H), 8.00, dd, J=2.15, 7.24), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 5H),
7.17, (t, J=8.80, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H), 4.98-5.01 (m, 1H), 4.00-4.09 (m, 1H),
3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H0, 3.68-3.75 (m, 1H).

【1921】

デス・マーチン・ペルヨージナン（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を、２５−１１（２２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に加え、２時間撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して化合物２５０４を得た（６．１ｍｇ、２８％）。LC/MS: [M+H] 506.10.

【1922】

【化653】

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【1923】

鈴木反応でピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用い、化合物２５０４の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物２５０６を製造した。LC/MS: [M+H] 495.10.

【1924】

【化654】

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【1925】

鈴木反応でピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルを用い、化合物２５０４の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物２５０７を製造した。LC/MS: [M+H] 506.10.

【1926】

【化655】

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【1927】

鈴木反応でピリミジン−４−ボロン酸ピナコールエステルを用い、化合物２５０４の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物２５０８を製造した。LC/MS: [M+H] 507.10.

【1928】

実施例２６−１
化合物２６００の製造

【1929】

【化656】

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【1930】

２，６−ジクロロピリジン（２７０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）と７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２４８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌混合物にＣｓ_２ＣＯ_３（７０９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で２
時間反応させた後、室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーにより２６−１（３００ｍｇ）を白色固体として得た。LCMS: 248.1 m/z [M+H]⁺.

【1931】

２６−１（３００ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）と、ＫＦ（１８４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とを含む乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ、使用前に脱酸素した）の撹拌混合物にトリブチル（１−エトキシビニル）スタナン（３８１ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、シリカゲルカラムに直接充填して２６−２を無色油状物として得た。LCMS: 284.2. m/z [M+H]⁺.

【1932】

２６−２（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１．６ｍＬ／０．８ｍＬ）撹拌溶液に０℃でＮＢＳ（８６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗２６−３をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。

【1933】

この２６−３のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：３、総体積４ｍＬ）撹拌混合物に０℃でＮａＢＨ_４（１７．５ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗２６−４をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。

【1934】

密封チューブ中で２６−４のＥｔＯＨ（２ｍＬ）撹拌混合物にアンモニア水和物溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を１時間加熱還流した後、室温に冷却した。混合物をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮した。このプロセスを２回繰り返した。混合物をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。

【1935】

３，４−ジメトキシ安息香酸（５４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌混合物に室温でＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間反応させた。この混合物に２６−５のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーにより２６−６（１００ｍｇ）を黄色油状物として得た。LC/MS: 437.25 m/z [M+H]⁺.

【1936】

２６−６（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）撹拌混合物に室温でデス・マーチン・ペルヨージナン（６５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、５％ＮａＨＳＯ_３及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でゆっくりとクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物混合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて精製して化合物２６００を白色固体として得た。LCMS: 435.25 m/z [M+H]⁺.

【1937】

【化657】

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【1938】

２，６−ジクロロピリジン及び７−フルオロ−１Ｈ−インダゾールを用い、化合物２６００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物２６０１を製造した。LCMS: 435.30 m/z [M+H]⁺.

【1939】

【化658】

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【1940】

２，６−ジクロロピリジン及び７−フルオロ−１Ｈ−インドールを用い、化合物２６００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物２６０２を製造した。LCMS: 434.25 m/z [M+H]⁺.

【1941】

【化659】

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【1942】

１−ピペラジンカルボン酸，４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジニル）−，１，１−ジメチルエチルエステルを用い、化合物２６００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物２６０３を製造した。LCMS: 643.20 m/z [M+H]⁺.

【1943】

【化660】

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【1944】

２，４，６−トリクロロピリジン及び２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、化合物２６００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物２６０４を製造した。LCMS: 485.25 m/z [M+H]⁺.

【1945】

【化661】

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【1946】

２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、化合物２６０４の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物２６０５を製造した。LCMS: 519.1 m/z [M+H]⁺.

【1947】

【化662】

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【1948】

３，６−ジクロロピリダジンを用い、化合物２６０５の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物２６０６を製造した。LCMS: 452.05 m/z [M+H]⁺.

【1949】

実施例２６−２
化合物２６０７の製造

【1950】

【化663】

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【1951】

１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２ｍＬ、使用前に脱酸素）の撹拌混合物にＣｕＩ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１０２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．２ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、及び３−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン（５８０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流した後、室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＮＨ_４ＯＨでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフで精製して２６−７を黄色固体として得た（２４０ｍｇ、収率５５％）。LC/MS: 234.14 m/z [M+H]⁺.

【1952】

２６−７（１８０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｉ_２（３ｍＬ）撹拌混合物に亜硝酸イソアミル（８８８ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。粗混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフで精製して２６−８を黄色油状物として得た（２３０ｍｇ）。LCMS: 345.05 m/z [M+H]⁺.

【1953】

３，４−ジメトキシ−Ｎ−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド（６２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と２６−８（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ撹拌混合物に室温、アルゴン下でｉＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ（０．３５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でゆっくりとクエンチした。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、生成物混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで更に精製して化合物２６０７を黄色固体として得た。LCMS: 440.25 m/z [M+H]⁺.

【1954】

【化664】

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【1955】

２，６ ジクロロピリジンを用い、化合物２６０７の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物２６１２を製造した。LCMS: 460.05 m/z [M+H]⁺.

【1956】

実施例２６−３
化合物２６１３の製造

【1957】

【化665】

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【1958】

２６−９（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（１６３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製して２６−１０を白色固体として得た。LCMS: 327.80 m/z [M+H]⁺.

【1959】

２６−１０（９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と３−メトキシ−Ｎ−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エトキシ）ベンズアミド（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（０．２８ｍＬ）溶液にｉ−ＰｒＭｇＣｌ（０．２８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を少量ずつ加
えた。混合物を１５分間反応させ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でゆっくりクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗２６−１１を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して精製された２６−１１を得た（４５ｍｇ）。LCMS: 573.0 m/z [M+H]⁺.

【1960】

２６−１１（７０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１０：１）（１．６５ｍＬ）溶液にベンゾ−チオフェンベースのボロン酸エステル（３４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波条件下１２０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して２６−１２を黄色油状物として得た。LCMS: 645 m/z [M+H]⁺.

【1961】

２６−１２（２０ｍｇ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）撹拌混合物に室温でＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、冷飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で、ｐＨ＞７までゆっくりとクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物２６１３を白色固体として得た。LCMS: 525.10 m/z [M+H]⁺.

【1962】

【化666】

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【1963】

Ｎ−（２−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド及びビニルボロン酸エステルを用い、化合物２６１３の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物２６１４を製造した。LCMS: 357.10 m/z [M+H]⁺.

【1964】

【化667】

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【1965】

Ｎ−（２−（６−ブロモ−５−エトキシピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−３−メトキシ−４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エトキシ）ベンズアミドを７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと共に用い、次いでＰＭＢエーテルを除去して、化合物２６１３の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物２６１５を製造した。LCMS: 477.15 m/z [M+H]⁺.

【1966】

実施例２６−４
化合物２６１６の製造

【1967】

【化668】

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【1968】

３，４−ジメトキシ−Ｎ−（２−（５−メトキシ−６−ビニルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（５ｍＬ／１．０ｍＬ）撹拌混合物にＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加えた。混合物を水素バルーン下に置き、２０分間撹拌した。粗混合物をセライトプラグでろ過し、プラグをＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で複数回洗浄した。混合物を減圧下で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物２６１６を白色固体として得た。LCMS: 359.10 m/z [M+H]⁺.

【1969】

【化669】

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【1970】

２−ブロモ−６−ヨードピリジン−３−オール及び（ブロモメチル）シクロプロパンを最初のアルキル化ステップの出発材料として用い、化合物２６１３の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物２６１７を製造した。LCMS: 551.10 m/z [M+H]⁺.

【1971】

実施例２６−５
化合物２６１８の製造

【1972】

【化670】

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【1973】

Ｎ−（２−（４−エチル−６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）撹拌混合物に室温で臭素（２０ｍｇ）のＤＣＭ（０．２５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を出発材料が消費されるまで室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３でゆっくりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物２６１８を白色固体として得た。LCMS: 557.0 m/z [M+H]⁺.

【1974】

【化671】

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【1975】

Ｎ−（２−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド及び臭素を含むＤＣＭをＨＯＡｃの存在下で用い、化合物２６１８の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物２６１９を製造した。LCMS: 559.0 m/z [M+H]⁺.

【1976】

実施例２６−６
化合物２６２０の製造

【1977】

【化672】

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【1978】

２６−１３（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）撹拌混合物にビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３．６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びＭｅＺｎＣｌのＴＨＦ（０．０５５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物をマイクロ波条件下で１００℃にて１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でゆっくりクエンチした。混合物を室温で２０分間撹拌した後、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物混合物をシリカゲルカラムで精製して２６−１４を無色油状物として得た。LCMS: 495.1 m/z [M+H]⁺.

【1979】

２６−１４（１８ｍｇ、０．０３６）のＤＣＭ（２ｍＬ）撹拌混合物に室温でデス・マーチン・ペルヨージナン（１５４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、５％ＮａＨＳＯ_３及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でゆっくりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物２６２０を白色固体として得た。LCMS: 493.15 m/z [M+H]⁺.

【1980】

【化673】

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【1981】

Ｎ−（２−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシベンズアミド（４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（０．５ｍＬ／０．０５ｍＬ）撹拌混合物に室温でＮＣＳ（２７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１時間加熱した後、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物２６２１及び２６２２を得た。化合物２６２１：LCMS: 545.10 m/z [M+H]⁺.化合物２６２２：LCMS: 527.1 m/z [M+H]⁺.

【1982】

実施例２６−７
化合物２６２３の製造

【1983】

【化674】

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【1984】

３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と３，４−ジメトキシ−Ｎ−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド（２２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ撹拌混合物にｉ−ＰｒＭｇＣｌ（１．７ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０Ｍ）溶液を加えた。混合物を２０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でゆっくりクエンチした。混合物を室温で２０分間撹拌し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物混合物をシリカゲルカラムで精製して２６−１５を白色固体として得た（１６０ｍｇ）。LCMS: 304.1 m/z [M+H]⁺.

【1985】

２６−１５（１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ撹拌混合物にＴＦＡ（０．０１ｍＬ）の存在下でＮＩＳ（１３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱した後、室温に冷却した。混合物を２０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し
、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。混合物を室温で２０分間撹拌し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して２６−１６を白色固体として得た。LCMS: 430.0 m/z [M+H]⁺.

【1986】

２６−１６（４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１０：１、総体積１．５ｍＬ）撹拌混合物に２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで更に精製して化合物２６２３を白色固体として得た。LCMS: 454.1 m/z [M+H]⁺.

【1987】

【化675】

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【1988】

Ｎ−（２−（４−エチル−６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシベンズアミド（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＤＡＳＴ（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間反応させた後、室温で５分間温めた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、冷飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でゆっくりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物２６２４を白色固体として得た。LCMS: 511.15 m/z [M+H]⁺.

【1989】

【化676】

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【1990】

Ｎ−（２−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシベンズアミドを用い、化合物２６２４の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物２６２５を製造した。LCMS: 513.10 m/z [M+H]⁺.

【1991】

【化677】

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【1992】

Ｎ−（２−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メトキシエトキシ）−３−メトキシベンズアミドを用い、化合物２６２４の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物２６２６を製造した。LCMS: 543.15 m/z [M+H]⁺.

【1993】

【化678】

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【1994】

Ｎ−（２−（６−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシベンズアミド及びＤＡＳＦを含むＤＣＭを用い、化合物２６２４の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物２６２７を製造した。LCMS: 507.05 m/z [M+H]⁺.

【1995】

実施例２６−８
化合物２６３８の製造

【1996】

【化679】

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【1997】

２６−１７（４４ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌混合物にＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、２−アミノ−１−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）エタン−１−オールの溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。混合物を室温で１０分間撹拌し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して２６−１８を得た。LCMS: 451.05 m/z [M+H]⁺.

【1998】

２６−１８（２８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水（１０：１、２．２ｍＬ）撹拌混合物にＣｓ_２ＣＯ_３（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、及び（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（１１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波条件下１１０℃で１時間撹拌した。粗生成物混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して２６−１９を得た。LCMS: 501.15 m/z [M+H]⁺.

【1999】

２６−１９（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）撹拌混合物に室温でデス・マーチン・ペルヨージナン（４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、５％ＮａＨＳＯ_３及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でゆっくりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物２６３８を白色固体として得た。LCMS: 499.15 m/z [M+H]⁺.

【2000】

【化680】

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【2001】

２又は３ステップで市販の安息香酸及び２−アミノ−１−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）エタン−１−オールを用い、化合物２６３８の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物２６４１、２６４２、２６４３、２６４４、２６４５、２６４６、２６４７、２６４８、２６４９、２６５０、及び２６５１を製造した。化合物２６４１：LCMS: 473.10 m/z [M+H]⁺. 化合物２６４２：LCMS: 447.05 m/z [M+H]⁺. 化合物２６４３：LCMS: 447.05 m/z [M+H]⁺. 化合物２６４４：LCMS: 447.05 m/z [M+H]⁺. 化合物２６４５：LCMS: 509.05 m/z [M+H]⁺. 化合物２６４６：LCMS: 495.10 m/z [M+H]⁺. 化合物２６４７：LCMS: 486.05 m/z [M+H]⁺. 化合物２６４８：LCMS: 491.05 m/z [M+H]⁺. 化合物２６４９：LCMS: 495.05 m/z [M+H]⁺. 化合物２６５０：LCMS: [M+H] 495.05. 化
合物２６５１：LCMS: [M+H] 509.1.

【2002】

実施例２６−９
化合物２６５２の製造

【2003】

【化681】

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【2004】

Ｎ−（２−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−３−メトキシ−４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エトキシ）ベンズアミド（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ、使用前に脱酸素）撹拌混合物に銅（Ｉ）チオフェンカルボキシラート（５ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＭｅ_６Ｓｎ_２（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で１１０℃にて１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、粗混合物をセライトプラグでろ過した。プラグをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、それ以上精製せずに次のステップに用いた。LCMS: 645.1 m/z [M+H]⁺.

【2005】

粗スタナン中間体をジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解した。銅（Ｉ）チオフェンカルボキシラート（５ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及び３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１時間加熱した後、室温に冷却した。この混合物をシリカゲルカラムに直接充填してＰＭＢ保護エーテルを得た。ＴＦＡを含むＤＣＭを室温で用いてＰＭＢエーテルを除去して化合物２６５２を得た。LCMS: 494.05 m/z [M+H]⁺.

【2006】

実施例２６−１０
化合物２６５３の製造

【2007】

【化682】

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【2008】

３，５−ジヨード−２−メトキシピリジン−４（１Ｈ）−オン（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌混合物にＫ_２ＣＯ_３（３０１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（０．１２ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカゲルカラムで精製して２６−２０を白色固体として得た。LCMS: 406.0 m/z [M+H]⁺.

【2009】

２６−２０（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と２６−２１（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ撹拌混合物に室温でｉＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ（０．４８ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でゆっくりクエンチした。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して２６−２２（５５ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。LCMS: 375.1 m/z [M+H]⁺.

【2010】

２６−２２（５５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）撹拌混合物に室温でＮＢＳ（７８．５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１５分間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して２６−２３（２０ｍｇ）を白色生成物として得た。LCMS: 453.0 m/z [M+H]⁺.

【2011】

２６−２３（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１０：１、総体積２．２ｍＬ）撹拌混合物に２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１３ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下１１０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで更に精製して化合物２６５３（２．６ｍｇ）を白色固体として得た。LCMS: 525.1 m/z [M+H]⁺.

【2012】

実施例２６−１１
化合物２６５４の製造

【2013】

【化683】

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【2014】

Ｎ−（２−（４−クロロ−６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−３−メトキシ−４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エトキシ）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１０：１：総体積２．２ｍＬ）撹拌混合物にＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、及びフェニルボロン酸（１１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、マイクロ波照射下１１０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＰＭＢエーテルを得た。室温でＴＦＡを含むＤＣＭを用いてＰＭＢエーテルを除去した。粗生成物を減圧下で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物２６５４（２．６ｍｇ）を白色固体として得た。LCMS: 557.15 m/z [M+H]⁺.

【2015】

実施例２７−１
化合物２７−１３の製造

【2016】

【化684】

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【2017】

２７−１（１０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液にＮａＨ（７．０ｇ、０．１７７ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶液をＰＭＢＣｌ（１１．６７ｇ、０．０７４８ｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。変換終了後、反応をＭｅＯＨ及びＨ_２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮して２７−２を得た（１１ｇ、８７．２％）。+ESI-MS: m/z 375.9 [M+H]⁺.

【2018】

２７−２（３６ｇ、９６ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）溶液に（ＣＨ_３）_６Ｓｎ_２（４７．０ｇ、１４４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素ガスをバブリングし、１
００℃で３時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して２７−３を得た（２２ｇ）。+ESI-MS: m/z 414.0 [M+H]⁺.

【2019】

２７−１５（３０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ_４（７．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、混合物を室温で２時間撹拌した（ＴＬＣでモニタリング）。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥＡで抽出して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して２７−１６を得た（２２ｇ）。+ESI-MS: m/z 183.0 [M+H]⁺.

【2020】

２７−１６（２２ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液にＮＢＳ（２５．７ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した（ＴＬＣでモニタリング）。反応を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液でクエンチし、ＥＡで抽出して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して２７−１７を得た（２３ｇ）。+ESI-MS: m/z 460.9 [M+H]⁺.

【2021】

２７−１７（２２ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液にＮａＨ（８．１２ｇ、３３．８５ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＭＯＭＣｌ（２７．０８ｇ、３３８．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して２７−４を得た（２１ｇ）。+ESI-MS: m/z 304.9 [M+H]⁺.

【2022】

２７−３（６．３６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に２７−４（４．７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、ＫＦ（３．７ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３２４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素ガスをバブリングし、１００℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して２７−５を得た（３．８ｇ）。+ESI-MS: m/z 474.1 [M+H]⁺.

【2023】

２７−５（４．５ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に１０％ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、１１０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えてｐＨを７．０に調整した。混合物をＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して２７−６（２．０ｇ）を得、精製せずに次のステップに用いた。+ESI-MS: m/z 310.0 [M+H]⁺.

【2024】

２７−６（１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にＰＰｈ_３（１．３２ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。ＤＩＡＤ（１．０１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を４時間還流撹拌した。混合物を減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して２７−７を得た（０．７ｇ）。+ESI-MS: m/z 292.0 [M+H]⁺.

【2025】

２７−７（６００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に２７−８（１．１２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、ＫＦ（４９４．４ｍｇ、８．２４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（４３．４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素ガスをバブリングし、１００℃で１０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して２７−９を得た（５００ｍｇ）。+ESI-MS: m/z 300.0 [M+H]⁺.

【2026】

２７−９（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に０℃でＤＩＰＥＡ（６８９．６ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＴｆ（８９１．２ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。
混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗２７−１０を得た。

【2027】

粗２７−１０（４５０ｍｇ）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（２１２．８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して２７−１１を得た（６５０ｍｇ）。+ESI-MS: m/z
377.9 [M+H]⁺.

【2028】

２７−１１（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ_４（３００ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２分間撹拌した。溶液をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で１０分間非常にゆっくり処理した（ＴＬＣでモニタリング）。混合物を氷で処理し、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して２７−１２を得た（４００ｍｇ）。+ESI-MS: m/z 379.9 [M+H]⁺.

【2029】

密封チューブ中で２７−１２（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して２７−１３を得た（３４０ｍｇ）。+ESI-MS: m/z 317.1 [M+H]⁺.

【2030】

【化685】

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【2031】

Ｎ−（２−（８−フルオロ−６Ｈ−ベンゾ［４’，５’］チエノ［３’，２’：４，５］ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液にＩＢＸ（２１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で一晩撹拌した。混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して２７０１（３０ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z 479.1
[M+H]⁺.

【2032】

実施例２７−２
化合物２７０３の製造

【2033】

【化686】

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【2034】

化合物２７−１８（２００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で１時間撹拌した（ＴＬＣでモニタリング）。混合物をＥＡで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物２７０３（２８ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z 509.1 [M+H]⁺.

【2035】

実施例２８−１
化合物２８−７の製造

【2036】

【化687】

[この文献は図面を表示できません]

【2037】

化合物２８−１（１０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．６５３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（９ｇ、６５．２５ｍｍｏｌ）をシュレックフラスコに加えた。フラスコを排気し、アルゴンをバックフィル（ｂａｃｋｆｉｌｌ）した後、脱気したＤＭＳＯ（４４ｍＬ）を加えた。Ｔｅｒｔ−ブチル
（３−アミノプロピル）カルボナート（１１．３５ｇ、６５．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を完了まで８０℃に加熱した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラム（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製して２８−２を得た（８．４ｇ、収率５９％）。+ESI-MS: m/z 325.1 [M+H]⁺.

【2038】

丸底フラスコに２８−２（４．６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を入れ、４Ｍ ＨＣｌを含むＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶媒を除去して粗２８−３を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。

【2039】

２８−３（３．１８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６９ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（７．７８ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（２．５３ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５℃で２時間撹拌した後、９０℃で１０時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して２８−４を得た（６ｍｇ、２４％）。+ESI-MS: m/z 251.0 [M +H]⁺

【2040】

２８−４（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（２．７ｍＬ）及び２−クロロアセチルクロリド（１．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を０℃、アルゴン下で加えた。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ
_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して２８−５を得た（５００ｍｇ、２５％）。+ESI-MS: m/z 327.0 [M+H]⁺.

【2041】

化合物２８−５（５００ｍｇ、１．５３４ｍｍｏｌ）及びＮａＮ_３（３９８ｍｇ、６．１３６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７ｍＬ）に加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して２８−６を得た（２６０ｍｇ、５１％）。+ESI-MS: m/z 334.1 [M+H]⁺.

【2042】

２８−６（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にＰｄ（ＯＨ）_２（６ｍＬ）及び１滴のＡｃＯＨを加えた。混合物をＨ_２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液をａｑ．ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗２８−７をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。

【2043】

【化688】

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【2044】

３，４−ジメトキシ安息香酸（１１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を含むＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）との溶液にＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で３０分間撹拌した。化合物２８−７（９３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１０時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物２８００を得た（３２ｍｇ、２２％）。+ESI-MS: m/z 471.8 [M+H]⁺.

【2045】

実施例２８−２
化合物２８０１の製造

【2046】

【化689】

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【2047】

３−メトキシ−４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エトキシ）安息香酸を用い、化合物２８００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物２８−１０（
６０ｍｇ、２５％）を製造した。+ESI-MS: m/z 622.1 [M +H]⁺.

【2048】

２８−１０（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）とＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）との溶液にＤＤＱ（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物２８０１を得た（１２ｍｇ、２５％）。+ESI-MS: m/z 501.8 [M+H]⁺.

【2049】

実施例２８−３
化合物２８０２の製造

【2050】

【化690】

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【2051】

化合物２８−８（１０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．６５３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（９ｇ、６５．２５ｍｍｏｌ）がシュレンクフラスコ中にあった。フラスコを排気し、アルゴンをバックフィルした後、脱気したＤＭＳＯ（４４ｍＬ）を加えた。ＰＭＢＮＨ_２（３−アミノプロピル）カルバマート（１２ｇ、８７．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に加熱した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラム（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製して２８−９を得た（５．５ｇ、収率４３％）。+ESI-MS: m/z 288.1 [M+H]⁺.

【2052】

丸底フラスコに２８−９（１．４４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を入
れ、２８−１０を含むＴＨＦ（７ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶媒を除去して粗２８−１１を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。+ESI-MS:
m/z 406.8 [M+H]⁺.

【2053】

２８−１１（２．０３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＮ_３（６８０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、出発材料が消費されるまで混合物を室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して２８−１２を得た。+ESI-MS: m/z 414.1 [M +H]⁺

【2054】

２８−１２（２．０７ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（１．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（１．４１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。出発材料が消費されるまで混合物を５０℃で撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して２８−１３を得た（１９０ｍｇ、９０％）。+ESI-MS: m/z 428.1 [M+H]⁺.

【2055】

２８−１３（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）及び１滴の濃ＨＣｌを加えた。混合物をＨ_２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液をａｑ．ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗２８−１４をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。+ESI-MS: m/z 401.8 [M+H]⁺.

【2056】

置換成分安息香酸（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含むＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）とＤＭＦ（５ｍＬ）との溶液にＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で３０分間撹拌した後、２８−１４（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルで精製して２８−１５を得た（１３５ｍｇ、９０％）。+ESI-MS: m/z 715.9 [M+H]⁺.

【2057】

２８−１５（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）とＴＦＡ（２ｍＬ）との溶液にＥｔ_３ＳｉＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物２８０２を得た（５７ｍｇ、６０％）。 +ESI-MS: m/z 475.8 [M+H]⁺.

【2058】

【化691】

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【2059】

２８−８及びメチルアミン塩酸塩を用い、化合物２８０２の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物２８０３を製造した（５７ｍｇ、６０％）。+ESI-MS: m/z 489.9
[M+H]⁺.

【2060】

実施例２９−１
化合物２９−２の製造

【2061】

【化692】

[この文献は図面を表示できません]

【2062】

２９−１の製造という限定的目的のために参照により援用する国際公開第２０１２／０３４５２６号に記載の方法に従い、化合物２９−１を製造した。

【2063】

２９−１（１．６ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）溶液にジオキサボロラン（１．９８ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（３．７ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（１．９６ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素ガスをバブリングし、９０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して２９−２を得た（１．４ｇ）。+ESI-MS: m/z 342.0 [M+H]⁺.

【2064】

実施例２９−２
化合物２９００の製造

【2065】

【化693】

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【2066】

２９−２（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、混合物を水素ガスバルーン下で室温にて１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して２９−３を得た（２５０ｍｇ）。+ESI-MS: m/z 312.0 [M+H]⁺.

【2067】

２９−３（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＥｔ_３Ｎ（９７．４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び３，４−ジメトキシベンゾイルクロリド（９６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して粗生成物を得、ＴＬＣ及びｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物２９００を得た（４．０ｍｇ）。+ESI-MS: m/z 476.1 [M+H]⁺.

【2068】

実施例２９−３
化合物２９０１の製造

【2069】

【化694】

[この文献は図面を表示できません]

【2070】

２９−２（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（６８４ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）及びＣＨ_３Ｉ（６６８ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した（ＬＣＭＳでモニタリング）。混合物を減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して２９−４を得た（３５０ｍｇ）。+ESI-MS: m/z 356.0 [M+H]⁺.

【2071】

２９−４を用い、化合物２９００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物２９０１を製造した。+ESI-MS: m/z 489.9 [M+H]⁺.

【2072】

実施例３０−１
化合物３０００の製造

【2073】

【化695】

[この文献は図面を表示できません]

【2074】

化合物３０−１（１．０８ｇ、５ｍｍｏｌ）、ジオキサボロラン（１．５２６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．０３ｇ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、混合物をアルゴン下９０℃で１０時間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物を得た。残渣をシリカゲル
を用いたカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して３０−２を得た（４４０ｍｇ、３０．６％）。+ESI-MS: m/z 288.0 [M+H]⁺.

【2075】

３０−２（２２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１ｍＬ）との溶液にＫＯＨ（６７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間還流し、低圧で濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ溶液（２Ｍ、０．５ｍＬ）を加えることによりｐＨ（３〜４）に酸性化した。有機相を低圧で濃縮して３０−３を得た（２００ｍｇ、９１．５％）。+ESI-MS: m/z 274.0 [M+H]⁺.

【2076】

３０−３（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノール（１０８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）とのＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。混合物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して化合物３０００を得た（４０ｍｇ、２４％）。+ESI-MS: m/z 474.9 [M +Na]⁺.

【2077】

【化696】

[この文献は図面を表示できません]

【2078】

化合物３０００（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液にＤＭＰ（１１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液及び飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して化合物３００１を得た（１５ｍｇ、３０％）。+ESI-MS: m/z 450.9 [M+H]⁺.

【2079】

実施例３１−１
化合物３１００の製造

【2080】

【化697】

[この文献は図面を表示できません]

【2081】

３１−１の製造という限定的目的のために参照により援用するMurty et al., Letters in Drug Design & Discovery (2012) 9(3):276-281の方法に従い、化合物３１−１を製造した。

【2082】

３１−１（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍ
ｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）との無水ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に３１−２（７６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液をこの温度で８時間撹拌した後、１．０Ｎ ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ×２）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物３１００（８ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z 452.0 [M+H]⁺.

【2083】

実施例３１−２
化合物３１０１の製造

【2084】

【化698】

[この文献は図面を表示できません]

【2085】

３１−３（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）とジオキサボロラン（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）とのジオキサン（１０ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び新たに調製したＫ_２ＣＯ_３溶液（２ｍＬの水中に０．９５ｇ）を加えた。この系を脱気し、次いで窒素を３回チャージした。油浴を用いて混合物を窒素下７０℃で２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ＥＡで希釈し、水層から分離した。ＥＡ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して３１−４（０．９ｇ）を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z=287.7 [M + H]⁺.

【2086】

３１−４（０．９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（５ｍＬ、Ｈ_２Ｏ中２．５Ｍ ＮａＯＨ）を加えた。溶液を６０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて体積を減らした後、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、溶液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。水相を氷水浴で冷却した。２５％（ｖ／ｖ）ＨＣｌを加えることでｐＨを７に調整した。沈殿をろ過し、減圧下で乾燥して３１−５（７００ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z=273.8 [M + H]⁺.

【2087】

３１−５（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（７００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）との無水ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に３１−６（４００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液をこの温度で１０時間撹拌した後、１．０Ｎ ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ×２）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）
で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフにより精製して３１−７（８００ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z=401.9 [M + H]⁺.

【2088】

３１−７（８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ＥＡ（８ｍＬ）を０℃で加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら溶液を２５℃で１時間撹拌した。沈殿が形成され、これをろ取した。固体をＥＡで洗浄して３１−８（８００ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z=302.0 [M + H]⁺.

【2089】

３，４−ジメトキシ安息香酸（６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）との無水ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に３１−８（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液をこの温度で８時間撹拌した後、１．０Ｎ ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ×２）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物３１０１（４０ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z=466.1 [M + H]⁺.

【2090】

実施例３１−３
化合物３１０２の製造

【2091】

【化699】

[この文献は図面を表示できません]

【2092】

３，４−ジメトキシ安息香酸（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（４．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（３．８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）との無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に３１−６（１．４７ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液をこの温度で１０時間撹拌した後、１．０Ｎ ＮａＨＣＯ_３水溶液（８０ｍＬ×２）で希釈し、ＥＡ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して３１−９（１．８ｇ）を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z=311.1 [M + H]⁺

【2093】

３１−９（８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＥＡ（１０ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ＥＡ（８ｍＬ）を０℃で加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら溶液を２５℃で１時間撹拌した。沈殿が形成され、これをろ取した。固体をＥＡで洗浄して３１−１０（５００ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z=211.1 [M + H]⁺

【2094】

３１−１１（１３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）との無水ＤＣＭ（３ｍＬ）溶
液に３１−１０（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液をこの温度で８時間撹拌した後、１．０Ｎ ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ×２）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して化合物３１０２（６０ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z=466.1 [M + H]⁺.

【2095】

実施例３１−４
化合物３１０３の製造

【2096】

【化700】

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【2097】

密封チューブ中の３１−９（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）と、ＣＨ_３Ｉ（２．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ混合物を７０℃で８時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して３１−１２（８００ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z=325.1 [M + H]⁺.

【2098】

３１−１２（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＥＡ（１０ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ＥＡ（８ｍＬ）を０℃で加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら溶液を２５℃で１時間撹拌した。沈殿が形成され、これをろ取した。固体をＥＡで洗浄して３１−１３（４００ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z=225.1 [M + H]⁺

【2099】

３１−１１（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）との無水ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に３１−１３（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液をこの温度で８時間撹拌した後、１．０Ｎ ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ×２）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して化合物３１０３（１２０ｍｇ）を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z=480.1 [M + H]⁺.

【2100】

実施例３２−１
化合物３２００の製造

【2101】

【化701】

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【2102】

３２−１（１９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、１，４−ジブロモブタン−２，３−ジオン（２４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＡｇＯＴｆ（２５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波照射下、８０℃で１５分間反応を行った。混合物を低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ）で精製して３２−２を得た（２７０ｍｇ、８０％）。+ESI-MS: m/z 339. 9 [M+H]⁺.

【2103】

３２−２（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に出発材料が消費されるまでＮａＢＨ_４（３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して３２−３を得た（３４０ｍｇ、９９％）。+ESI-MS: m/z 341. 9 [M+H]⁺.

【2104】

化合物３２−３をＥｔＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解した。オートクレーブ中で密封した後、混合物を９０℃で１０時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、低圧で濃縮して３２−４を得た。+ESI-MS: m/z
279.0 [M+H]⁺.

【2105】

カルボキシル酸（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、アミン（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。１５〜３０分後、飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）を加えた。溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を２Ｎ ＨＣｌ及び５％ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、低圧で濃縮して粗生成物を得た。クルードを、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して３２−５を得た（１００ｍｇ、４８％）。+ESI-MS: m/z 442. 9 [M+H]⁺.

【2106】

３２−５（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液にＤＭＰ（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、出発材料が消費されるまで混合物を室温で撹拌した。後処理後、溶液を濃縮して粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）で精製して化合物３２００を得た（６２ｍｇ、７０％）。+ESI-MS: m/z
441. 0 [M+H]⁺.

【2107】

実施例３２−２
化合物３２０１の製造

【2108】

【化702】

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【2109】

３２−６（２．５９ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＮＨ_３／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣３２−７を次のステップに用いた。

【2110】

３２−７（２．４４ｇ、０．０１ｍｏｌ）と、３２−８（２．７３ｇ、０．０１ｍｏｌ）と、ＡｇＳｂＦ_６（５．１４ｇ、０．０１５ｍｏｌ）とのＤＭＥ（２０ｍＬ）混合物をマイクロ波照射下で１２０℃にて２時間撹拌した。混合物をろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮して粗３２−９（５ｇ）を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。

【2111】

３２−９（５ｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液にＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。溶液を１０時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して３２−１０を得た（２５０ｍｇ）。ESI-MS: m/z 278.8 [M+H]⁺.

【2112】

３２−１０（１４５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（３４３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。３，４−ジメトキシ安息香酸（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間撹拌した。溶液に水（１００ｍＬ）を注ぎ、固体が沈殿した。固体をシリカカラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して３２−１１を得た（１５８ｍｇ、４５％）。ESI-MS: m/z 442.9 [M+H]⁺.

【2113】

３２−１１（１５８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＤＭＰ（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を１時間撹拌した（ＴＬＣでモニタリング）。生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物３２０１を得た（１５ｍｇ、収率１０％）。+ESI-MS: m/z 440.9 [M+H]⁺.

【2114】

実施例３３−１
化合物３３００の製造

【2115】

【化703】

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【2116】

３３−１（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）との溶液にＮａＢＨ_４（３８６ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した（ＴＬＣでモニタリング）。Ｈ_２Ｏを加えることで反応をクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して３３−２を得た（１．５ｇ、７５％）。

【2117】

３３−２（１．０９ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＰＢｒ３（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して３３−３を得た（０．５ｇ、３４％）。

【2118】

３３−３（４９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＮａＨ（９６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌した。化合物３３−４（２９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）（３３−４の製造という限定的目的のために参照により援用するHunt et al., Org. Lett. (2009) 11(22):5210-5213に従い製造）を加えた。溶液を室温で３０
分間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏで洗浄し、ＥＡで希釈した。溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して粗３３−５を得た（４００ｍｇ、６４．０％）。

【2119】

３３−５（３１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＥＡ（２ｍＬ）溶液にＥＡ／ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。溶液を３０分間撹拌した。固体を回収して３３−６を得た（２４７ｍｇ、１００％）。

【2120】

３３−７（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１１７ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）との無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に３３−６（１００ｍｇ ０．４０４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液をこの温度で１０時間撹拌し、１．０Ｎ ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ×２）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して化合物３３００を得た（２０ｍ
ｇ、１１．７％）。+ESI-MS: m/z 463.1 [M+H]⁺.

【2121】

実施例３３−２
化合物３３０２の製造

【2122】

【化704】

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【2123】

３３−１３（１９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＮａＢＨ_４（２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で残渣を精製して３３−１４を得た（１９０ｍｇ、９９％）。

【2124】

３３−１４（１９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ_２（０．２ｍＬ、３０％、２ｅｑ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。溶液を濃縮して粗３３−１５（２００ｍｇ）を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。+ESI-MS: m/z 625.0 [M+H]⁺.

【2125】

３３−１５（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液にＤＭＰ（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、出発材料が消費されるまで混合物を室温で撹拌した。後処理後、３３−１６が得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップに用いた。

【2126】

３３−１６（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に１滴の濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。出発材料が消費されるまで混合物を室温で撹拌した。後処理及び残渣の濃縮により化合物３３０２が得られた。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによる精製により化合物３３０２を得た（１３ｍｇ、７％）。+ESI-MS: m/z 526. 9 [M+H]⁺.

【2127】

【化705】

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【2128】

Ｎ−（２−（４−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−６−メトキシピリミジン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド（９６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液にＤＭＰ（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。出発材料が消費されるまで混合物を室温で撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液及びＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）で精製して化合物３４０１を得た（７４ｍｇ、８０％）。+ESI-MS: m/z 482. 9 [M+H]⁺.

【2129】

【化706】

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【2130】

メチル ３，４−ジメトキシ安息香酸及び２，３−ジフルオロベンズアルデヒドを用い、化合物２００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物３５００を製造した。化合物３５００は白色固体として得られた（１６８．９ｍｇ、３５．２％）。+ESI-MS:
m/z 456.1 [M+H]⁺.

【2131】

【化707】

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【2132】

メチル メチル ３，４−ジメトキシ安息香酸及び２，３−ジフルオロベンズアルデヒドを用い、化合物２００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物３５０１を製造した。化合物３５０１は白色固体として得られた（７６．４ｍｇ、１４．９％）。+ESI-MS: m/z 456.0 [M+H]⁺.

【2133】

実施例３４−１
化合物３８００の製造

【2134】

【化708】

[この文献は図面を表示できません]

【2135】

３８−１（３ｇ、１４ｍｍｏｌ）とボロン酸（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）とのジオキサン／Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ／５ｍＬ）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．０２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（６．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。この系を脱気し、次いで窒素を３回チャージした。油浴を用いて混合物を窒素下８０℃で２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ＥＡで希釈し、水層から分離した。ＥＡ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して３８−２を得た（２ｇ、４７．９％）。

【2136】

３８−２（２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ_４（５１０ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。溶液を１０分間撹拌し、５０℃に加熱し、２時間撹拌した。溶液をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。溶液を濃縮して粗３８−３を得た（１．８１ｇ、１００％）。

【2137】

３８−３（１．８１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にイミダゾール（１．３６ｇ、
１．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＴＢＳＣｌ（２０１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１８時間撹拌した。溶液を水洗し、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮して３８−４を得た（１．８ｇ、７０．０％）。ESI-LCMS: m/z = 385.9 [M + H]+.

【2138】

３８−４を用い、化合物１２００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物３８−１０を製造した。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃), d = 8.00 (d, J=5.51 Hz, 1 H) 7.87
(br. s., 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.26 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 7.14 (t, J=8.71 Hz, 1 H) 6.92 (br, 1 H) 6.74 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 5.13 (d, J=4.41 Hz, 2 H) 4.72 (s, 2 H) 3.71-3.85 (m, 5 H) 1.09 (br, 1 H), 0.83 (s, 10 H) 0.46-0.56 (m, 2 H), 0.19-0.30 (m, 2 H), 0.00 (s, 7 H).

【2139】

３８−１０（１００ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を室温で加え、混合物を３０分間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製して化合物３８００（３０ｍｇ、３７．０％）を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z 498.9 [M+H]⁺.

【2140】

実施例３５−１
化合物３９００の製造

【2141】

【化709】

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【2142】

丸底フラスコに、３９−１（１．４５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）を仕込んだ。１−クロロ−２−イソシアナトエタン（１．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＨ（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中６０％）を加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をブラインで洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をクロマトグラフで精製して３９−２を得た（１．０４ｇ、５０％）。+ESI-MS: m/z 214.9 [M +H]⁺

【2143】

丸底フラスコに、３９−２（２１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ酢酸無水物（３４０ｍｇ、２ｅｑ）を含むＰｈＭｅ（２０ｍＬ）を仕込んだ。混合物を１２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して３９−３を得た（２６０ｍｇ、９０％）。+ESI-MS: m/z 291.1 [M+H]⁺.

【2144】

３９−３を用い、化合物２８００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物３９００を製造した。+ESI-MS: m/z 465.8 [M+H]⁺.

【2145】

実施例３５−２
化合物３９０１の製造

【2146】

【化710】

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【2147】

２−クロロ−４−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ピリジンを用い、１２００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物３９−７を製造した。

【2148】

粗３９−７（１５０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を水洗し、ＥＡで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物３９０１を得た（２９ｍｇ、８．７％）。+ESI-MS: m/z 496.9 [M+H]⁺.

【2149】

【化711】

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【2150】

２−アミノ−１−（６−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノールを用い、化合物１３１０の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物３９０３を製造した。+ESI-MS: m/z 569.9 [M+H]⁺.

【2151】

【化712】

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【2152】

Ｎ−（２−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−３−メトキシ−４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エトキシ）ベンズアミド及び７−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドールを用い、化合物１３００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物４００２を製造した。+ESI-MS: m/z 508.3 [M+H]⁺.

【2153】

【化713】

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【2154】

３，４−ジメトキシ安息香酸及びベンゾ［ｂ］チオフェン−３−アミンを用い、化合物２００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物４１００を製造した。化合物４１００は白色固体として得られた。ESI-LCMS: m/z = 371.0 [M + H]⁺.

【2155】

実施例３６−１
化合物４１０１の製造

【2156】

【化714】

[この文献は図面を表示できません]

【2157】

４１−１（３．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（９．４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．４ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をｔｅｒｔ−ブチル （２−アミノエチル）カルバマート（４．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を水洗し、有機層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１→１０：１）により精製して４１−２を白色固体として得た（３．２ｇ、６０．３％）。+ESI-LCMS: m/z
= 324.9 [M + H]⁺.

【2158】

化合物４１−２（３．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（６．０Ｍ、６０ｍＬ）に溶解し、室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残渣を水に溶解し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で塩基性化し_、ＥＡで抽出し、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝２０：１→２：１）により精製して４１−３を白色固体として得た（１．９ｇ、８７％）。+ESI-LCMS: m/z = 224.9 [M + H]⁺.

【2159】

４１−３（４５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）とベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド（３５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）とのＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ（１０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ_４（１５０ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１５時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。有機溶媒を低圧で濃縮した。残渣を最終的に、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝２０：１→１：１）により精製して化合物４１０１を白色固体として得た（２３６ｍｇ、２９．８％）。ESI-LCMS: m/z = 371.0 [M + H]⁺.

【2160】

【化715】

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【2161】

３，４−ジメトキシ安息香酸及び１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンを用い、２００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物４１０２を製造した（３０ｍｇ、２．６％）。化合物４１０２は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 436.9 [M +MeCN]⁺.

【2162】

実施例３６−２
化合物４１０３の製造

【2163】

【化716】

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【2164】

４１−４（６ｇ、３７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２５０Ｍｌ）との溶液にＫＭｎＯ_４（２３ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１３時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝３．０に酸性化した。沈殿をろ取し、Ｈ_２Ｏで洗浄して４１−５を得た。ESI-LCMS: m/z = 178.9 [M + H]⁺
.

【2165】

４１−５（１．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ_２（５ｇ、４２ｍｍｏｌ）との混合物を４時間還流した。過剰なＳＯＣｌ_２を減圧下で除去し、残渣を濃縮して粗４１−６を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。

【2166】

４１−６（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に混合物２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド（０．７９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ_３（０．６４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）とを含むジオキサン（３０ｍＬ）を滴下した。混合物を４時間還流し、熱ろ過した。ろ液を減圧濃縮して粗４１−７を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。ESI-LCMS: m/z = 263.9 [M + H]⁺.

【2167】

４１−７のＰＯＣｌ_３（２０ｍＬ）懸濁液を１００℃で３時間加熱した。ＰＯＣｌ_３を減圧留去した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗４１−８を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。ESI-LCMS: m/z = 227.8 [M + H]⁺.

【2168】

４１−８（２２０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）と、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）と、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）とのＥｔＯＨ（１５ｍＬ）混合物を水素（１５ｐｓｉ）下で１３時間撹拌した。混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ及び水で希釈した。水相をａｑ．ＮａＯＨ（５Ｎ）で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、低圧で濃縮して粗４１−９を得、精製せずに次のステップに用いた。

【2169】

３，４−ジメトキシ安息香酸（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）との無水ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に４１−９（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１０時間撹拌した後、１．０Ｎ ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物４１０３を得た（１５ｍｇ、３０％）。ESI-LCMS: m/z = 396.0 [M
+ H]⁺.

【2170】

【化717】

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【2171】

３，４−ジメトキシ安息香酸、（３−ニトロ−フェニル）−ヒドラジン、及びフェニル−アセトアルデヒドを用い、化合物２００の製造で記載したのと同様な合成経路に従い、化合物４１０４を製造した（４ｍｇ、２．１％）。化合物４１０４は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 430.2 [M+H]⁺.

【2172】

実施例３６−３
化合物４１０５の製造

【2173】

【化718】

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【2174】

エチニルトリメチルシラン（６６７ｍｇ、６．７９ｅｑ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に水素化ナトリウム（２９６ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド（４１−１０、１．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で２時間超撹拌した後、水でクエンチした。混合物をＥＡで抽出し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して４１−１１を得た（６００ｍｇ、３７％）。¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz), d = 7.87-7.3 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 0.22 (s, 9H).

【2175】

４１−１１（０．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液にＰＣＣ（９９３ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間超撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチした。溶液をＤＣＭで抽出し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝８／１）で精製して４１−１２を得た（２００ｍｇ、３４％）。¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz), d = 8.76-7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.88-7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53-7.49 (t, J=3.6 Hz, 1H), 7.46-7.42 (t, J=3.6 Hz, 1H), 0.32 (s, 9H).

【2176】

４１−１２（０．１ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液にＮ−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド（９８ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間超撹拌した。次いで、混合物を２時間ゆっくりと７０℃に加熱した。混合物を低圧で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物４１０５を得た（２０ｍｇ、１０％）。+ESI-MS: m/z 494.2 [M+H]⁺.

【2177】

実施例３７−１
化合物４２００Ａの製造

【2178】

【化719】

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【2179】

４２−１（６．００ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、トリブチル（１−エトキシエテニル）スタナン（６．０ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（５５ｍＬ）混合物を脱気し、９０℃に加熱した。１．５時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機部分をブラインで２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→８５：１５）により４２−２を淡黄色固体として得た（２．３６ｇ、５４％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 7.66 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.53 Hz, 1 H).

【2180】

４２−２（２．３６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）と、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（２．７０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５００ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）と、ａｑ Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ溶液、１２．９ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（３０ｍＬ）混合物を脱気し、８５℃に加熱した。１時間後、混合物をＤＣＭで希釈し、セライトパッドでろ過した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０→８０：２０）により４２−３を白色固体として得た（１．７０ｇ、６０％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d ppm 2.65 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 7.55 (t, J=8.91 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.96 - 8.08 (m, 2 H) 8.16 (dd, J=7.40, 2.13 Hz, 1 H).

【2181】

Ｂｒ_２（５００μＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、０℃に予め冷却した４２−３（１．７０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の３０％ＨＢｒ−酢酸（６．６ｍＬ）混合物に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温まで戻して、１．５時間撹拌した。混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に注いだ。水性部分をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＤＣＭ、７５：２５→６０：４０）により４２−４を白色固体として得た（９３５ｍｇ、４３％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d ppm 3.99 (s, 3 H) 5.08 (s,
2 H) 7.55 (t, J=9.03 Hz, 1 H) 7.77 - 7.81 (m, 1 H) 8.03 - 8.11 (m, 2 H) 8.21 (dd, J=7.40, 2.13 Hz, 1 H).

【2182】

ＮａＢＨ_４（１０９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を、０℃に予め冷却した４２−４（９３０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温に温めた。３０分後、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、メタノール性部分を減圧下で除去した。水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗４２−５（８８７ｍｇ）はそれ以上精製しなかった。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.74 (dd, J=10.1, 6.1 Hz, 1 H) 3.83 - 3.93 (m, 4 H) 4.81 - 4.93 (m, 1 H) 5.96 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 2 H) 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.98 (ddd, J=8.7, 4.9, 2.1 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=7.4, 2.1 Hz, 1 H).

【2183】

４２−５（８７０ｍｇ）の７Ｍ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ（２８ｍＬ）混合物を室温で３６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水−ＣＨ_３ＣＮ、８０：２０→６０：４０）で精製して４２−６を白色固体として得た（４７２ｍｇ、２ステップで６１％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d ppm 3.03 (dd, J=12.7, 8.9 Hz, 1 H), 3.27 (dd, J=12.7, 3.4 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.79 - 4.92 (m, 1 H), 6.20 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.46 - 7.57 (m, 2 H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.84 - 7.84 (m, 1 H), 7.90 (br. s., 2 H), 7.98 (ddd, J=8.7, 4.9, 2.3 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J=7.5, 2.0 Hz, 1 H).

【2184】

４２−６（５０．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（４８．０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（３４．０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（５０μＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）と、酸（０．２０１ｍｍｏｌ）とを含むＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。化合物４２−７をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。

【2185】

デス・マーチン・ペルヨージナン（０．２５２ｍｍｏｌ）を４２−７のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。１：１の飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液−飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌い、層を分離した。有機部分を水洗し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーにより化合物４２００Ａを得た。

【2186】

【化720】

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【2187】

４２−６を４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸とカップリングさせた後、ＤＭＰ酸化することにより、また化合物４２００Ａの製造で記載したのと同様な合成経路に従うことにより、化合物４２０１を製造した。化合物４２０１はオフホワイト固体として得られた（２ステップで１０％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z 481.15
[M+H]⁺.

【2188】

【化721】

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【2189】

４２−６を５−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸とカップリングさせた後、ＤＭＰ酸化することにより、また化合物４２００Ａの製造で記載したのと同様な合成経路に従うことにより、化合物４２０２を製造した。化合物４２０２は白色固体として得られた（２ステップで３１％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 404.10 [M+H]⁺.

【2190】

【化722】

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【2191】

４２−６を２−メトキシピリジン−４−カルボン酸とカップリングさせた後、ＤＭＰ酸化することにより、また化合物４２００Ａの製造で記載したのと同様な合成経路に従うことにより、化合物４２０３を製造した。化合物４２０３は淡黄色固体として得られた（２ステップで１４％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 430.21 [M+H]⁺.

【2192】

【化723】

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【2193】

４２−６を２−メチルピリジン−４−カルボン酸とカップリングさせた後、ＤＭＰ酸化することにより、また化合物４２００Ａの製造で記載したのと同様な合成経路に従うことにより、化合物４２０４を製造した。化合物４２０４はオフホワイト固体として得られた（２ステップで２４％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 414.10 [M+H]⁺.

【2194】

【化724】

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【2195】

４２−６をピリミジン−４−カルボン酸とカップリングさせた後、ＤＭＰ酸化することにより、また化合物４２００Ａの製造で記載したのと同様な合成経路に従うことにより、
化合物４２０５を製造した。化合物４２０５は淡黄色固体として得られた（２ステップで２５％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 401.15 [M+H]⁺.

【2196】

【化725】

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【2197】

４２−６を４−（トリフルオロメチル）安息香酸とカップリングさせた後、ＤＭＰ酸化することにより、また化合物４２００Ａの製造で記載したのと同様な合成経路に従うことにより、化合物４２０６を製造した。化合物４２０６はオフホワイト固体として得られた（２ステップで４８％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 467.18 [M+H]⁺.

【2198】

【化726】

[この文献は図面を表示できません]

【2199】

４２−６を４−メトキシ安息香酸とカップリングさせた後、ＤＭＰ酸化することにより、また化合物４２００Ａの製造で記載したのと同様な合成経路に従うことにより、化合物４２０７を製造した。化合物４２０７は白色固体として得られた（２ステップで６１％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 429.22 [M+H]⁺.

【2200】

【化727】

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【2201】

４２−６を３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸とカップリングさせた後、ＤＭＰ酸化することにより、また化合物４２００Ａの製造で記載したのと同様な合成経路に従うことにより、化合物４２０８を製造した。化合物４２０８は白色固体として得られた（２ステップで７０％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 474.20 [M+H]⁺.

【2202】

【化728】

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【2203】

４２−６を３，５−ジクロロ−４−メトキシ安息香酸とカップリングさせた後、ＤＭＰ酸化することにより、また化合物４２００Ａの製造で記載したのと同様な合成経路に従うことにより、化合物４２０９を製造した。化合物４２０９は白色固体として得られた（２ステップで５２％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 497.09 [M+H]⁺.

【2204】

【化729】

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【2205】

４２−６を５−フルオロピリジン−３−カルボン酸とカップリングさせた後、ＤＭＰ酸化することにより、また化合物４２００Ａの製造で記載したのと同様な合成経路に従うことにより、化合物４２１０を製造した。化合物４２１０は白色固体として得られた（２ステップで３１％）。UPLC/MS(ES⁺), m/z: 418.16 [M+H]⁺.

【2206】

実施例３７−２
化合物４２１２の製造

【2207】

【化730】

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【2208】

メチル ３−メトキシ−４−ヨードベンゾアート（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液にピロリジノン（１５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で３時間加熱した。次いで、混合物をＥＡで希釈した。有機相を水、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して４２−１５を得た（０．１７８ｇ、８３％）。LC/MS: [M+H] 478.10.

【2209】

４２−１５（０．１７８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（２．０Ｍ、２．０ｍｌ）を２５℃で加えた。溶液を１５時間撹拌し、２Ｎ ＨＣｌで
酸性化し、ＥＡで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して４２−１６を得た（０．１５２ｇ、９０％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): d 7.52 (dd, J=1.77, 8.22 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.77 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.22 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (t, J=7.04 Hz, 2H), 2.55 (t, J=8.02 Hz, 2H), 2.0-2.3 (m, 2H).

【2210】

４２−１６（０．１５２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と、４２−１７（０．１９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．３７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈した。有機相を水、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して４２−１８を得た（０．１７２ｇ、５１％）。LC/MS: [M+H] 478.10.

【2211】

デス・マーチン・ペルヨージナン（２２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を４２−１８（１７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に加え、混合物を２時間撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して化合物４２１２（７７ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。LC/MS: [M+H] 512.10.

【2212】

実施例３７−３
化合物４２１６の製造

【2213】

【化731】

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【2214】

４２−２２（２００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）混合物に４２−２３（４１．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１１０．４６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．０４ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６．３４ｍｇ、０．００５５ｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素ガスをバブリングし、室温で１時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、ＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して４２−２４を得た（１
３０ｍｇ、６６．９％）。+ESI-MS: m/z: 699.2 [M +H]⁺.

【2215】

４２−２４（１１０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＤＭＰ（１３５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶液を水洗し、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して所望の残渣を得、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の４２−２５を白色固体として得た（１００ｍｇ、９０．８％）。+ESI-MS: m/z: 670.2 [M +H]⁺.

【2216】

４２−２５（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）溶液にＫＦ（１３．９９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して４２−２６を白色固体を得た（１２０ｍｇ、９６．０％）。+ESI-MS: m/z : 625.1 [M +H]⁺.

【2217】

４２−２６（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、低圧で濃縮して粗生成物を得、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して化合物４２１６を得た（９．３ｍｇ、１０．２％）。+ESI-MS: m/z: 504.9 [M +H]⁺.

【2218】

上記の合成は例であり、複数の更なる化合物を製造するための出発点として用いることができる。式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の更なる化合物を表１に示す。これらの化合物は、本明細書に記載及び説明されている合成スキームを初めとする種々の方法で製造することができる。当業者には、開示されている合成の変更例が分かり、本明細書の開示に基づき経路を開発することができ、そのような変更例及び代替経路は全て請求項の範囲に含まれる。

【2219】

【表1-1】

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【表1-2】

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【2220】

実施例Ａ
ＲＳＶ抗ウイルスアッセイ
Sidwell and Huffman et al., Appl. Microbiol. (1971) 22(5):797-801の記載に少し
変更を加えてＣＰＥ低減アッセイを行う。ＨＥｐ−２細胞（ＡＴＣＣ＃、ＣＣＬ−２３）をアッセイの前日に３８４ウェル細胞プレート（コーニング社製、＃３７０１）に１，５００細胞／３０μＬ／ウェルの密度で播種する。Ｌａｂｃｙｔｅ ＰＯＤ ８１０ Ｐｌａｔｅ Ａｓｓｅｍｂｌｅｒシステムにより化合物を３８４ウェル細胞プレートに加える。各試験化合物を、１／３倍の段階希釈で１００μＭ又は１μＭから始まる９点にわたる終濃度で３８４ウェル細胞プレートの複製ウェル（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ ｗｅｌｌ）に加える。呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）ｌｏｎｇ ｓｔｒａｉｎ（ＡＴＣＣ＃ＶＲ−２６）ストックを３７℃のウォーターバス中で素早く解凍する。使用準備ができるまで氷上に置く。ウイルスを培地で１００ＴＣＩＤ_５０／３０μｌの濃度に希釈し、３０μｌの希釈ＲＳＶを３８４ウェル細胞プレートの関連するウェルに加える。各プレートについて、１６個のウェルを未感染の非処理細胞対照（ＣＣ）とし、試験プレート当たり９個のウェルにウイルス複製の対照としてウイルスのみを加える（ＶＣ）。全てのウェルの最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。プレートを３７℃、５％ＣＯ_２に５日間置く。

【2221】

５日間インキュベートした後、全ウェル中の細胞のＣＰＥを観察する。細胞対照は天然であり、細胞融合を有さないはずであり、ウイルス対照ウェル中の細胞はウイルス細胞病理の兆候（巨細胞形成、合胞体）を示すはずである。６μｌのｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ−８試薬（ＣＣＫ−８、株式会社同仁化学研究所製、ＣＫ０４−２０）を各ウェルに添加し、これにより、脱水素活性の検出により、生細胞の数を決定するための比色分析アッセイを行うことができる。３〜４時間インキュベートした後、メーカーの指示書に従い、６３０ｎｍのフィルターをバックグラウンドとして用い、分光光度プレートリーダーを用いて波長４５０ｎｍで各ウェルの吸光度を測定する。各化合物濃度の平均Ｏ．Ｄに基づき、回帰分析を用いて５０％有効濃度（ＥＣ_５０）を計算する。

【2222】

表２及び３に示される式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物はＲＳＶウイルスに対するアッセイで活性である。表２は、ＥＣ_５０値が１μＭの化合物を含む。表３は、ＥＣ_５０値が１μＭ以上、５０μＭ未満である化合物を含む。本明細書に開示されているその他の試験化合物のＥＣ_５０は５０μＭ以上であった。

【2223】

【表2-1】

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【表2-2】

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【2224】

【表3-1】

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【表3-2】

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【2225】

実施例Ｂ
細胞毒性判定
化合物の細胞毒性を決定するために、並行して、ウイルスを添加せずに、１／２倍の段
階希釈を用いた１００μＭから始まる７点の連続的終濃度で３８４ウェル細胞プレートの複製ウェルに各化合物を添加する。細胞を３７℃、５％ＣＯ_２で５日間インキュベートする。６μｌのＣＣＫ−８を各ウェルに添加し、ＣＯ_２インキュベーター中、３７℃で３〜４時間インキュベートする。プレートを読み取り、５０％細胞毒性濃度（ＣＣ_５０）の計算に用いられる光学濃度を得る。

【2226】

表４及び５に示される式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は細胞毒性ではない。表４は、ＣＣ_５０値が１００μＭを超える化合物を含む。表５は、ＣＣ_５０値が１００μＭ以下、１０μＭ超である化合物を含む。本明細書に開示されているその他の試験化合物のＣＣ_５０値は１０μＭ未満であった。

【2227】

【表4-1】

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【表4-2】

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【2228】

【表5-1】

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【表5-2】

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【2229】

更に、ここまで明瞭性及び理解を目的として図及び例を用いて幾分詳細に説明したが、本開示の精神から逸脱することなく多くの種々の変更を加えられることが当業者には理解されよう。したがって、本明細書に開示されている形態は説明のみを目的とし、本開示の範囲を限定することを意図しておらず、本発明の真の範囲及び精神に付随する全ての変更例及び代替例が包含されると明確に理解されるべきである。
なお、本発明は、以下の態様をも含むものである。
＜１＞
以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：

【化1】

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式中、
Ａは、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−２アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＮＲ^３ａ３、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_２、又は−Ｃ（Ｒ^１ａ１）（Ｒ^１ａ２）−であり；
Ｖは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｅは、Ｃ又はＮであり；但し、ＥがＮである場合、Ｒ^２ａ１は存在せず；
Ｚは、

【化2】

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からなる群から選択され；
Ｙは、場合により置換されていてもよいアシルアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｘ^２とＸ^３との間の−−−−−−−−は、Ｘ^２とＸ^３との間の単結合又は二重結合を表し；
−−−−−−が二重結合である場合、Ｘ^１は、ＮＲ^３ａ１又はＣＲ^３ａ２Ｒ^６であり、Ｘ^２は、Ｎ（窒素）又はＣＲ^７ａ１であり、Ｘ^３は、Ｎ（窒素）又はＣＲ^４であり；−−−−−−−−が単結合である場合、Ｘ^１は、ＮＲ^３ａ１又はＣＲ^３ａ２Ｒ^６であり、Ｘ^２は、Ｏ、ＮＲ^７、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣ（Ｒ^７ａ２）（Ｒ^７ａ３）であり、Ｘ^３は、ＮＲ^４、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ^４Ｒ^８、又はＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）であり；又は
Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３は、それぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、又はＣ（＝Ｏ）であり、Ｘ^１及びＸ^３が連結されて、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール及び場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルからなる群から選択される単環を形成し；但し、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３の少なくとも１つは窒素原子を含んでなり、但し、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３の原子価は、水素及び場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から選択される置換基で満たされ；Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３は無電荷であり；
Ｌ^１は、−Ｃ（Ｒ^１７）_２−、−Ｃ（Ｒ^１８）_２Ｃ（Ｒ^１８ａ１）_２−、−Ｃ（Ｒ^１８ａ２）＝Ｃ（Ｒ^１８ａ３）−、又は−Ｃ（Ｒ^１９）_２Ｎ（Ｒ^１９ａ１）−であり；
Ｌ^２は、−Ｃ（Ｒ^２０）_２−、−Ｎ（Ｒ^２１）−、Ｓ、又はＯであり；
各Ｌ^３は、独立して、−Ｃ（Ｒ^２２）_２−、−Ｃ（Ｒ^２３）_２Ｃ（Ｒ^２３ａ１）_２−、又は−Ｃ（Ｒ^２３ａ２）＝Ｃ（Ｒ^２３ａ３）−であり；
但し、Ｌ^１が−Ｃ（Ｒ^１９）_２Ｎ（Ｒ^１９ａ１）−である場合、Ｌ^２は−Ｃ（Ｒ^２０）_２−であり；
Ｒ^１は、水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^１ａ１及びＲ^１ａ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^２ａ１は、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）からなる群からそれぞれ独立して選択され；又は
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している原子と一緒に、連結されて、場合により置換されていてもよい５員複素環又は場合により置換されていてもよい６員複素環を形成し、Ｒ^２ａ１は、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ^３ａ１、Ｒ^３ａ２、及びＲ^３ａ３は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）、ハロ（Ｃ_１−８アルキル）、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、及びシアノからなる群から選択され；
Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^７ａ１は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^７ａ２及びＲ^７ａ３は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^８は、水素又は場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、及びＲ^１６は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり；又はＲ^９及びＲ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４、並びにＲ^１５及びＲ^１６は、それぞれ独立して、一緒になって、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ^１７、各Ｒ^１８、各Ｒ^１８ａ１、Ｒ^１８ａ２、Ｒ^１８ａ３、各Ｒ^１９、Ｒ^１９ａ１、各Ｒ^２０、Ｒ^２１、各Ｒ^２２、各Ｒ^２３、各Ｒ^２３ａ１、Ｒ^２３ａ２、及びＲ^２３ａ３は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり；
但し、Ｘ^１がＮＲ^３ａ１、Ｘ^２−−−Ｘ^３がＮ＝ＣＲ^４、Ｙが場合により置換されていてもよいインドリルである場合、Ｒ^４は、水素、シアノ、場合により置換されていてもよいＣ_２−６アルキル、場合により置換されていてもよいアシルアルキル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシ（アルキル）、場合により置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_２−６アルキニル、ハロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）からなる群から選択され；
但し、Ｘ^１がＮＲ^３ａ１、Ｘ^２−−−Ｘ^３がＮ＝ＣＲ^４、Ｙが

【化3】

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である場合、Ｒ^４は、シアノ、ハロ（Ｃ_１−８アルキル）、場合により置換されていてもよいアシルアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシ（アルキル）、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）からなる群から選択される。
＜２＞
Ｘ^２とＸ^３との間の−−−−−−が二重結合であり、Ｘ^２がＮ（窒素）又はＣＲ^７ａ１であり、Ｘ^３がＮ（窒素）又はＣＲ^４である、上記１に記載の化合物。
＜３＞
Ｘ^２とＸ^３との間の−−−−−−が単結合であり、Ｘ^２がＯ、ＮＲ^７、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣ（Ｒ^７ａ２）（Ｒ^７ａ３）であり、Ｘ^３がＮＲ^４、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣＲ^４Ｒ^８である、上記１に記載の化合物。
＜４＞
Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３が、それぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、又はＣ（＝Ｏ）であり、Ｘ^１及びＸ^３が一緒に連結されて、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール及び場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルからなる群から選択される単環を形成し；但し、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３の少なくとも１つは窒素原子を含んでなり；但し、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３の原子価は、水素及び場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から選択される置換基で満たされ；Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３が無電荷である、上記１に記載の化合物。
＜５＞
ＷがＯ（酸素）又はＳ（硫黄）である、上記１に記載の化合物。
＜６＞
ＷがＣ＝Ｏである、上記１に記載の化合物。
＜７＞
ＷがＣ＝Ｓである、上記１に記載の化合物。
＜８＞
ＷがＮＲ^３ａ３である、上記１に記載の化合物。
＜９＞
ＷがＳ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）_２である、上記１に記載の化合物。
＜１０＞
Ｗが−Ｃ（Ｒ^１ａ１）（Ｒ^１ａ２）−である、上記１に記載の化合物。
＜１１＞
Ｒ^１ａ１及びＲ^１ａ２の両方が水素である、上記１０に記載の化合物。
＜１２＞
Ｒ^１ａ１及びＲ^１ａ２の少なくとも一方が水素であり、Ｒ^１ａ及びＲ^１ａ２のもう一方がヒドロキシ又は非置換Ｃ_１−４アルキルである、上記１０に記載の化合物。
＜１３＞
ＶがＮである、上記１〜１２のいずれかに記載の化合物。
＜１４＞
ＶがＣである、上記１〜１２のいずれかに記載の化合物。
＜１５＞
Ｒ^１が水素である、上記１〜１４のいずれかに記載の化合物。
＜１６＞
Ｒ^１が非置換Ｃ_１−４アルキルである、上記１〜１４のいずれかに記載の化合物。
＜１７＞
ＥがＣである、上記１〜１６のいずれかに記載の化合物。
＜１８＞
Ｒ^２及びＲ^２ａ１の両方が水素である、上記１７に記載の化合物。
＜１９＞
Ｒ^２が水素であり、Ｒ^２ａ１が非置換Ｃ_１−４アルキルである、上記１７に記載の化合物。
＜２０＞
Ｒ^２が水素であり、Ｒ^２ａ１が置換Ｃ_１−４アルキルである、上記１７に記載の化合物。
＜２１＞
Ｒ^２が水素であり、Ｒ^２ａ１が、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６アルキル）又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）である、上記１７に記載の化合物。
＜２２＞
Ｒ^２が水素であり、Ｒ^２ａ１がアルコキシアルキル、アミノアルキル、又はヒドロキシアルキルである、上記１７に記載の化合物。
＜２３＞
Ｒ^２が水素であり、Ｒ^２ａ１がヒドロキシである、上記１７に記載の化合物。
＜２４＞
Ｒ^２ａ１が水素であり、Ｒ^１及びＲ^２が、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよい５員ヘテロシクリル又は場合により置換されていてもよい６員ヘテロシクリルを形成している、上記１２に記載の化合物。
＜２５＞
ＥがＮであり、但しＲ^２ａ１が存在しない、上記１〜１６のいずれかに記載の化合物。
＜２６＞
Ｅ−Ｒ^２がＮＨである、上記２５に記載の化合物。
＜２７＞
Ｅ Ｒ^２がＮＲ^２であり、Ｒ^２がヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、又は場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６アルキル）である、上記２５に記載の化合物。
＜２８＞
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）：

【化4】

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の化合物である、上記１〜２４のいずれかに記載の化合物。
＜２９＞
Ｘ^２とＸ^３との間の−−−−−−−−が二重結合を表し、

【化5】

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が

【化6】

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である、上記２８に記載の化合物。
＜３０＞
ＷがＣ（＝Ｏ）であり、ＶがＮ（窒素）であり、ＥがＣ（炭素）である、上記２８に記載の化合物。
＜３１＞
Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３が、それぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、又はＣ（＝Ｏ）であり、Ｘ^１及びＸ^３が、一緒に連結されて、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール及び場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルからなる群から選択される単環を形成し；但し、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３の少なくとも１つが、窒素原子を含んでなり；但し、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３の原子価が、水素及び場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から選択される置換基で満たされ；Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３が無電荷である、上記２８に記載の化合物。
＜３２＞
Ｘ^２とＸ^３との間の−−−−−−−−が二重結合であり、Ｘ^１がＮＲ^３ａ１であり、Ｘ^２がＮであり、Ｘ^３がＣＲ^４である、上記２８に記載の化合物。
＜３３＞
Ｒ^４が水素又は非置換Ｃ_１−６アルキルである、上記３２に記載の化合物。
＜３４＞
Ｒ^４がシアノ、場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_２−４アルキニル、非置換Ｃ_３−６シクロアルキル、非置換Ｃ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−４アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ_１−４アルキル）、非置換Ｃ_１−４アルコキシアルキル ハロ（Ｃ_１−４アルキル）、場合により置換されていてもよいフェニル、又は場合により置換されていてもよいヘテロアリールである、上記３２に記載の化合物。
＜３５＞
Ｘ^２とＸ^３との間の−−−−−−−−が単結合であり、Ｘ^１がＮＲ^３ａ１であり、Ｘ^２がＯ、ＮＲ^７、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣ（Ｒ^７ａ２）（Ｒ^７ａ３）であり、Ｘ^３がＮＲ^４、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ^４Ｒ^８、又はＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）である、上記２８に記載の化合物。
＜３６＞
Ｘ^２とＸ^３との間の−−−−−−−−が単結合を表し、

【化7】

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が

【化8】

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である、上記２８に記載の化合物。
＜３７＞
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）：

【化9】

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の化合物である、上記１〜２４のいずれかに記載の化合物。
＜３８＞
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｃ）：

【化10】

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（式中、Ｘ^１とＸ^３との間の点線の曲線は、Ｘ^１及びＸ^３が一緒に連結されたことによる、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール及び場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルからなる群から選択される単環を示し；Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３は、それぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、又はＣ（＝Ｏ）であり；但し、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３の少なくとも１つは、窒素原子を含んでなり；但し、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３の原子価は、水素及び場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から選択される置換基で満たされ；Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３は無電荷である）の化合物である、上記１〜２４のいずれかに記載の化合物。
＜３９＞
前記環が、場合により置換されていてもよい５員単環式ヘテロアリール又は場合により置換されていてもよい５員単環式ヘテロシクリルである、上記３８に記載の化合物。
＜４０＞
前記環が、場合により置換されていてもよい６員単環式ヘテロアリール又は場合により置換されていてもよい６員単環式ヘテロシクリルである、上記３８に記載の化合物。
＜４１＞
Ｘ^１がＣであり、Ｘ^２がＮであり、Ｘ^３がＣである、上記３８〜４０のいずれかに記載の化合物。
＜４２＞
前記環又は環系が、

【化11】

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（式中、Ｒ^ａ４及びＲ^ａ５は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ_１−６アルキルである）からなる群から選択される、上記３８〜４０のいずれかに記載の化合物。
＜４３＞
前記環又は環系が、

【化12】

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（式中、Ｒ^６ａ１、Ｒ^６ａ２、及びＲ^６ａ３は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ_１−６アルキルである）からなる群から選択される上記３８〜４０のいずれかに記載の化合物。
＜４４＞
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｄ）：

【化13】

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（式中、Ｒ^９ａ、Ｒ^１０ａ、及びＲ^１１ａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルキニル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ_１−８アルキル）、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいＣ−カルボキシからなる群からそれぞれ独立して選択される）の化合物である、上記１〜２４のいずれかに記載の化合物。
＜４５＞
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｅ）：

【化14】

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の化合物である、上記１〜２４のいずれかに記載の化合物。
＜４６＞
Ｘ^１がＮＲ^３ａ１であり、Ｘ^２がＮＲ^７であり、Ｘ^３がＣＲ^４Ｒ^８である、上記４５に記載の化合物。
＜４７＞
Ｘ^１がＮＲ^３ａ１であり、Ｘ^２がＣＲ^７ａ２Ｒ^７ａ３であり、Ｘ^３がＣＲ^４Ｒ^８である、上記４５に記載の化合物。
＜４８＞
Ｘ^１がＮＲ^３ａ１であり、Ｘ^２がＯであり、Ｘ^３がＣＲ^４Ｒ^８である、上記４５に記載の化合物。
＜４９＞
Ｘ^１がＮＲ^３ａ１であり、Ｘ^２がＮＲ^７であり、Ｘ^３がＣ（＝Ｏ）である、上記４５に記載の化合物。
＜５０＞
Ｘ^１がＮＲ^３ａ１であり、Ｘ^２がＣ（＝Ｏ）であり、Ｘ^３がＮＲ^４である、上記４５に記載の化合物。
＜５１＞
Ｘ^１がＮＲ^３ａ１であり、Ｘ^２がＣＲ^７ａ２Ｒ^７ａ３であり、Ｘ^３がＣ（＝Ｏ）である、上記４５に記載の化合物。
＜５２＞
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｆ）：

【化15】

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（式中、ＷはＯ（酸素）、Ｓ（硫黄）、ＮＲ^３ａ３、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_２、又は−Ｃ（Ｒ^１ａ１）（Ｒ^１ａ２）−であり、ＶはＮ又はＣＨ_２である）の化合物である、上記１〜２４のいずれかに記載の化合物。
＜５３＞
Ｒ^３ａ１が水素である、上記３７又は５２に記載の化合物。
＜５４＞
Ｒ^３ａ１が非置換Ｃ_１−４アルキルである、上記３７又は５２に記載の化合物。
＜５５＞
Ｒ^４が、水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ_２−８アルキニ
ル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−６アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１−６アルキル）、ハロ（Ｃ_１−８アルキル）、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、及びシアノからなる群から選択される、上記３７又は５２〜５４のいずれかに記載の化合物。
＜５６＞
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｇ）の化合物、式（Ｉｈ）の化合物、式（Ｉｉ）の化合物、及び式（Ｉｊ）の化合物：

【化16】

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からなる群から選択される化合物である、上記１〜２４のいずれかに記載の化合物。
＜５７＞
Ａが、場合により置換されていてもよいアリールである、上記１〜５６のいずれかに記載の化合物。
＜５８＞
Ａが、場合により置換されていてもよいフェニルである、上記５７に記載の化合物。
＜５９＞
Ａが、非置換Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、場合により置換されていてもよいハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミン、スルフェニル、アルキョキシアルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、及びアミノアルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されたフェニルである、上記５８に記載の化合物。
＜６０＞
Ａが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、フェノキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−メチル−アミン、Ｎ，Ｎ−ジ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−エチル−アミノ、アミノ、アルキルチオ、フェニル、イミダゾール、モルホリニル、ピラゾール、ピロリジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピロリジノン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−オキサジアゾール、−（ＣＨ_２）_１−２−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−ＮＨ_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_１−２−モルホリニル、−Ｏ（ＣＨ_２）_１−２−トリアゾール、−Ｏ（ＣＨ_２）_１−２−イミダゾール、

【化17】

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からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されたフェニルである、上記５８に記載の化合物。
＜６１＞
Ａが二置換フェニルである、上記５８〜６０のいずれかに記載の化合物。
＜６２＞
Ａが、場合により置換されていてもよいシクロアルキルである、上記１〜５６のいずれかに記載の化合物。
＜６３＞
Ａが、場合により置換されていてもよいシクロアルケニルである、上記１〜５６のいずれかに記載の化合物。
＜６４＞
Ａが、場合により置換されていてもよいヘテロアリールである、上記１〜５６のいずれかに記載の化合物。
＜６５＞
前記場合により置換されていてもよいヘテロアリールが、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいチアゾール、場合により置換されていてもよいフラン、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいピロール、場合により置換されていてもよいピリジン、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいピラジン、場合により置換されていてもよいキノロン、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいオキサゾール、及び場合により置換されていてもよいイソキサゾールからなる群から選択される、上記６４に記載の化合物。
＜６６＞
Ａが、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルである、上記１〜５６のいずれかに記載の化合物。
＜６７＞
Ｙが、場合により置換されていてもよいアリールである、上記１〜６６のいずれかに記載の化合物。
＜６８＞
Ｙが二置換フェニルである、上記６７に記載の化合物。
＜６９＞
Ｙが、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである、上記１〜６６のいずれかに記載の化合物。
＜７０＞
前記場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールが、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいフラン、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいピロール、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいピラジン、場合により置換されていてもよいピリジン、場合により置換されていてもよいピラゾール、場合により置換されていてもよいオキサゾール、及び場合により置換されていてもよいイソキサゾールからなる群から選択される、上記６９に記載の化合物。
＜７１＞
Ｙが、場合により置換されていてもよい二環式ヘテロアリールである、上記１〜６６のいずれかに記載の化合物。
＜７２＞
前記場合により置換されていてもよい二環式ヘテロアリールが、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェン、場合により置換されていてもよいベンゾフラン、場合により置換されていてもよいインドール、場合により置換されていてもよいキノリン、場合により置換されていてもよいイソキノリン、場合により置換されていてもよいベンゾオキサゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイソキサゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイソチアゾール、場合により置換されていてもよいベンゾチアゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイミダゾール、場合により置換されていてもよいベンゾトリアゾール、場合により置換されていてもよい１Ｈ−インダゾール、場合により置換されていてもよい２Ｈ−インダゾール、

【化18】

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からなる群から選択される、上記７１に記載の化合物。
＜７３＞
Ｙが、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルである、上記１〜６６のいずれかに記載の化合物。
＜７４＞
前記場合により置換されていてもよいヘテロシクリルが、

【化19】

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からなる群から選択される、上記７３に記載の化合物。
＜７５＞
Ｙが、場合により置換されていてもよいアシルアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、又は場合により置換されていてもよいシクロアルケニルである、上記１〜６６のいずれかに記載の化合物。
＜７６＞
Ｙが非置換である、上記６７又は６９〜７５のいずれかに記載の化合物。
＜７７＞
Ｙが、１又は複数のＲ^Ｂで置換されており、各Ｒ^Ｂが、シアノ、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ_２−４アルキニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール、場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、アルコキシアルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換アシル、場合により置換されていてもよい−Ｃ−カルボキシ、場合により置換されていてもよい−Ｃ−アミド、スルホニル、カルボニル、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、及び

【化20】

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からなる群から独立して選択される、上記６７〜７５のいずれかに記載の化合物。
＜７８＞
Ｙが、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェンである、上記１〜６６のいずれかに記載の化合物。
＜７９＞
Ｙが、場合により置換されていてもよいベンゾフラン又は場合により置換されていてもよいインドールである、上記１〜６６のいずれかに記載の化合物。
＜８０＞
前記化合物が、以下からなる群から選択される化合物である、上記１に記載の化合物：１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４
、２３５、２３６、２３７、２３８、２４２、２４４、２４５、２４６Ａ、２４６Ｂ、２４７、３００、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１５、４１６、４１７、４１９、４２２、４２３、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４８Ａ、４４８Ｂ、４４９、４５０、４５３、４５４、４５５Ａ、４５５Ｂ、４５６、４５７、４５８Ａ、４５８Ｂ、４５９、４６０、４６１、４６２Ａ、４６２Ｂ、４６３Ａ、４６３Ｂ、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、４００−１、４００−２、４００−３、４００−４、４００−５、４００−６、４００−７、４００−８、４００−９、４００−１０、４００−１１、４００−１２、４００−１３、４００−１４、４００−１５、４００−１６、４００−１７、４００−１８、４００−１９、４００−２０、４００−２１、４００−２２、４００−２４、４００−２５、４００−２６、４００−２７、４００−２８、５００、５０１、５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、５０７、５０８、５０９、５１０、５１１、５１２、５１３、５１４Ａ、５１４Ｂ、６００、６０１、６０２、６０３Ａ、６０３Ｂ、６０４、６０５、６０６、６５０、６５１、７００、７０１、７０２、７０３、７０４、７０５、７０６、７０７、７０８、７０９、９０１、１２０６、１３５２、２３００、２３０１、２３０２、２３０３、２３０４、２４００、２４０１、４１０５、４３０４、４３０５、４３０６、４３０７、４３０８、４３０９、４３１０、４３１１、４３１２、４３１３、４３１４、１２００、１２０２、１２０４、１２０９、１２１１、１２１３、１２１４、１２１６、１２１７、１２２０、１２２１、１２２３、１２２４、１２２５、１２２６、１２２７、１２３０、１２３１、１２３２、１２３３、１２３４、１２３５、１２３６、１２３７、１２３８、１２３９、１２４２、１２４３、１２４４、１２４５、１２４６、１２４７、１２４８、１２４９、１２５０、１２５１、１２５２、１２５３、１２５５、１２５６、１２５７、１２５８、１３００、１３０１、１３０２、１３０３、１３０４、１３０７、１３０８、１３０９、１３１０、１３１１、１３１２、１３１３、１３１４、１３１５、１３１６、１３１７、１３１８、１３１９、１３２０、１３２１、１３２２、１３２３、１３２５、１３２６、１３２７、１３２８、１３２９、１３３０、１３３１、１３３２、１３３３、１３３４、１３３５、１３３６、１３４０、１３４１、１３４３、１３４４、１３４５、１３４６、１３５９、１３６０、１４０１、１４０２、１４０３、１４０４、１４０５、１５０１、１５０２、１５０３、１５０４、１５０５、１５０６、１５０７、１５０８、１５０９、１５１０、１５１１、１５１２、１５１３、１５１４、１５１５、１５１６、１５１７、１５１８、１５１９、１５２０、１５２１、１５２２、１５２３、１５２４、１５２５、１５２６、１５２７、１５２８、１５２９、１５３０、１５３１、１５３２、１５３３、１５３４、１５３５、１５３６、１５３７、１５３８、１５３９、１５４０、１５４１、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６０７、１６０８、１６０９、１６１０、１６１１、１６１２、１６１３、１６１４、１６１５、１６１６、１６１７、１６１８、１６１９、１６２０、１６２１、１６２２、１６２３、１８００、１８０２、１８０３、１８０４、１８０５、１８０６、１８０７、１８０８、１８０９、１８１０、１８１１、１８１２、１８１３、１８１４、１８１５、１８１６、１８１７、１８１８、１８１９、１８２０、１８２１、１８２２、１８２３、１８２４、１８２５、１８２６、１８２９、１８３０、１８３１、１８３２、１８３３、１８３４、１８３５、１８３６、１８３７、１８３８、１８３９、１９００、１９０１、１９０２、１９０３、２０００、２１００、２１０１、２１０３、２１０４、２１０５、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１１、２１１２、２１１３、２１１４、２１１５、２５０４、２５０６、２５０７、２５０８、２６０１、２６０２、２６０３、２６０４、２６０５、２６１３、２６１５、２６１７、２６１８、２６１９、２６２０、２６２１、２６２２、２６２４、２６２６、２６２７、２６３８、２６４１、２６４２、２６４３、２６４４、２６４５、２６４６、２６４７、２６４８、２６４９、２６５０、２６５１、２６５２、２６５４、３３０２、３８００、３９０３、４００２、４２０１、４２０２、４２０３、４２０４、４２０５、４２０６、４２０７、４２０８、４２０９、４２１０、４２１２、及び４２１６。
＜８１＞
前記化合物が、以下からなる群から選択される、上記１に記載の化合物：８４０、１１００、１１０１、１２０１、１２０５、１２１０、１２１５、１２１９、１２２２、１２２８、１２４０、１２４１、２２０４、２２０５、２３０５、２８００、２８０１、３２００、３４０１、３５００、３５０１、３９００、４３０３、９００、９０２、９０３、９０４、９０８、９１０、９１７、１０００、２８０３、３３００、４３０２、２３９、２４０、２４１、２３０６、及び２８０２。
＜８２＞
以下の構造を有する式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
Ａ^ｂ−Ｌ^ｂ−Ｙ^ｂ （ＩＩ）
式中、
Ｌ^ｂは、

【化21】

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からなる群から選択され；
Ａ^ｂは、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−２アルキル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｙ^ｂは、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｌ^ｂが式（ＩＩｃ）である場合、Ｘ^２ｂとＸ^３ｂとの間の−−−−−−−−はＸ^２ｂとＸ^３ｂとの間の単結合又は二重結合を表し、Ｘ^２ｂとＸ^３ｂとの間の−−−−−−−−が二重結合である場合、Ｘ^１ｂは、独立して、ＮＲ^３ｂ又はＣＲ^３ｂ１Ｒ^３ｂ２であり、Ｘ^２ｂはＮ（窒素）又はＣＲ^７ｂ１であり、Ｘ^３ｂはＮ（窒素）又はＣＲ^４ｂであり；Ｘ^２ｂとＸ^３ｂとの間の−−−−−−−−が単結合である場合、Ｘ^１ｂは、独立して、ＮＲ^３ｂ又はＣＲ^３ｂ１Ｒ^３ｂ２であり、Ｘ^２ｂはＯ（酸素）、ＮＲ^７ｂ、又はＣ（Ｒ^７ｂ２）（Ｒ^７ｂ３）であり、Ｘ^３ｂはＮＲ^４ｂ、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣＲ^４ｂＲ^８ｂであり；又は
Ｘ^１ｂ、Ｘ^２ｂ、及びＸ^３ｂは、それぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、又はＣ（＝Ｏ）であり、Ｘ^１ｂ及びＸ^３ｂは、一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群から選択される環又は環系を形成し；但し、Ｘ^１ｂ、Ｘ^２ｂ、及びＸ^３ｂの原子価は、水素及び場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から選択される置換基で満たされ、Ｘ^１ｂ、Ｘ^２ｂ、及びＸ^３ｂは無電荷であり；
Ｘ^４ｂはＮＲ^６ｂ１又はＣ（Ｒ^６ｂ２）_２であり；
Ｘ^５ｂはＮＲ^６ｂ３又はＣ（Ｒ^６ｂ４）_２であり；
Ｘ^６ｂはＮＲ^６ｂ５又はＣ（＝Ｏ）であり；
Ｘ^７ｂはＮＲ^６ｂ６ＣＨ_２又は−Ｃ（＝Ｏ）−場合により置換されていてもよいピリジニル−であり；
Ｚ^ｂはＮ又はＣＨであり；
Ｒ^１ｂは水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^１ｂ２は水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｌ^ｂが式（ＩＩｇ）である場合、Ｙ^ｂは存在せず；
式（ＩＩｌ）の−−−−−−−が単結合である場合、Ｒ^１ｂ３はヒドロキシであり；式（ＩＩｌ）の−−−−−−−が二重結合である場合、Ｒ^１ｂ３はＯ（酸素）であり；
Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１は、それぞれ独立して、水素又は場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり、２つ以上のＲ^２ｂ及び／又は２つ以上のＲ^２ｂ１が存在する場合、各Ｒ^２ｂ及び各Ｒ^２ｂ１は同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｂ１、及びＲ^３ｂ２は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^４ｂは水素、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、又は場合により置換されていてもよいアルコキシアルキルであり；
Ｒ^５ｂ及びＲ^５ｂ１は、それぞれ独立して、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ^６ｂ１、各Ｒ^６ｂ２、Ｒ^６ｂ３、各Ｒ^６ｂ４、Ｒ^６ｂ５、及びＲ^６ｂ６は、それぞれ
独立して、水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^７ｂ及びＲ^７ｂ１は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^７ｂ２及びＲ^７ｂ３は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり；又はＲ^７ｂ２及びＲ^７ｂ３は一緒に＝Ｏを形成し；
Ｒ^８ｂは水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^９ｂ及びＲ^１０ｂは、それぞれ独立して、非置換Ｃ_１−４アルキル、非置換Ｃ_１−４アルケニル、又は非置換Ｃ_１−４アルコキシであり；又は
Ｒ^９ｂ及びＲ^１０ｂは、一緒になって、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；
環Ｂは、

【化22】

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であり；
環Ｂ１は、場合により置換されていてもよい単環式シクロアルキル、場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルであり；
環Ｂ２は、場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり；
環Ｂ３は、場合により置換されていてもよいピリジニルであり；
環Ｂ４は、場合により置換されていてもよいヘテロアリール又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
環Ｂ５は、場合により置換されていてもよいピリジニルであり；
環Ｂ６は、場合により置換されていてもよいピリジニルであり；
環Ｂ７は、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
ｍ１^ｂ及びｍ２^ｂは、それぞれ独立して、０又は１であり；但し、ｍ１^ｂ及びｍ２^ｂの少なくとも１つは１であり；
ｍ３^ｂは０又は１であり；
ｎ^ｂは２又は３である。
＜８３＞
Ｌ^ｂが式（ＩＩａ）である、上記８２に記載の化合物。
＜８４＞
Ｒ^５ｂ及びＲ^５ｂ１の両方が水素である、上記８３に記載の化合物。
＜８５＞
環Ｂが、

【化23】

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である、上記８３に記載の化合物。
＜８６＞
環Ｂが、

【化24】

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である、上記８３に記載の化合物。
＜８７＞
前記化合物が、８３９、１２０７、及び１２０８からなる群から選択される、上記８３に記載の化合物。
＜８８＞
Ｌ^ｂが式（ＩＩｂ）である、上記８２に記載の化合物。
＜８９＞
環Ｂ１が、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである、上記８８に記載の化合物。
＜９０＞
環Ｂ１が、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルである、上記８８に記載の化合物。
＜９１＞
環Ｂ１が、

【化25】

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（式中、Ｒ^ｂ１０及びＲ^ｂ１１は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ_１−６アルキルであり；Ｒ^１５ｂは水素又は非置換Ｃ_１−４アルキルである）からなる群から選択される、上記８８に記載の化合物。
＜９２＞
前記化合物が、８６０、１２０６、１３５２、１３５３、１３５４、１３５５、１３６、１３５８、２２０３、２５００、２５０２、２６０７、３２０１、１２１８、１３３７、１３３８、１３５１、２１０２、２２００、２６０６、２６２３、２６５３、及び３９０１からなる群から選択される、上記８８に記載の化合物。
＜９３＞
Ｌ^ｂが式（ＩＩｃ）である、上記８２に記載の化合物。
＜９４＞
ｎ^ｂが２である、上記９３に記載の化合物。
＜９５＞
ｎ^ｂが３である、上記９３に記載の化合物。
＜９６＞
Ｘ^１ｂがＮＲ^３ｂ又はＣＲ^３ｂ１Ｒ^３ｂ２であり；Ｘ^２ｂとＸ^３ｂとの間の−−−−−−−−が二重結合であり、Ｘ^２ｂがＮ（窒素）又はＣＲ^７ｂ１であり、Ｘ^３ｂがＮ（窒素）又はＣＲ^４ｂである、上記９３〜９５のいずれかに記載の化合物。
＜９７＞
Ｘ^１ｂがＮＲ^３ｂであり；Ｘ^２ｂとＸ^３ｂとの間の−−−−−−−−が二重結合であり、Ｘ^２ｂがＮであり、Ｘ^３ｂがＣＲ^４ｂである、上記９６に記載の化合物。
＜９８＞
Ｘ^１ｂ、Ｘ^２ｂ、及びＸ^３ｂが、それぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、又はＣ（＝Ｏ）であり、Ｘ^１ｂ及びＸ^３ｂが一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群から選択される環又は環系を形成し；但し、Ｘ^１ｂ、Ｘ^２ｂ、及びＸ^３ｂの原子価は、水素及び場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から選択される置換基で満たされ；Ｘ^１ｂ、Ｘ^２ｂ、及びＸ^３ｂは無電荷である、上記９３〜９５のいずれかに記載の化合物。
＜９９＞
Ｘ^１ｂ及びＸ^３ｂがそれぞれＣであり、Ｘ^２ｂがＮであり；場合により置換されていてもよいヘテロアリールを形成している、上記９３に記載の化合物。
＜１００＞
前記化合物が、２４３及び１８０１からなる群から選択される、上記９３に記載の化合物。
＜１０１＞
Ｌ^ｂが、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩｈ）、及び式（ＩＩｊ）からなる群から選択される、上記８２に記載の化合物。
＜１０２＞
Ｘ^４ｂがＮＲ^６ｂ１である、上記１０１に記載の化合物。
＜１０３＞
Ｘ^５ｂがＮＲ^６ｂ３である、上記１０１に記載の化合物。
＜１０４＞
Ｘ^５ｂがＣ（Ｒ^６ｂ４）_２である、上記１０１に記載の化合物。
＜１０５＞
ｍ３^ｂが０である、上記１０１に記載の化合物。
＜１０６＞
ｍ３^ｂが１である、上記１０１に記載の化合物。
＜１０７＞
環Ｂ４が、場合により置換されていてもよいヘテロアリールである、上記１０５〜１０６のいずれかに記載の化合物。
＜１０８＞
環Ｂ４が、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルである、上記１０５〜１０６のいずれかに記載の化合物。
＜１０９＞
前記化合物が、４３０１、９０５、９０６、９０７、９０９、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、４１００、４１０４、２９００、２９０１、４１０３、４１４、４１８、４２０、４２１、４２４、４２５、４２６、４４６、４４７、４５１、４５２、４６４、及び４００−２３からなる群から選択される、上記１０１に記載の化合物。
＜１１０＞
Ｌ^ｂが、式（ＩＩｅ）及び式（ＩＩｍ）からなる群から選択される、上記８２に記載の化合物。
＜１１１＞
ｍ１^ｂが０であり、ｍ２^ｂが１である、上記１１０に記載の化合物。
＜１１２＞
ｍ１が１であり、ｍ２^ｂが０である、上記１１０に記載の化合物。
＜１１３＞
環Ｂ２が、

【化26】

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からなる群から選択される、上記１１０〜１１２のいずれかに記載の化合物。
＜１１４＞
環Ｂ３が、場合により置換されていてもよい

【化27】

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である、上記１１０〜１１３のいずれかに記載の化合物。
＜１１５＞
前記化合物が、８００、１７０２、１７０３、及び２６１２からなる群から選択される、上記１１０に記載の化合物。
＜１１６＞
Ｌ^ｂが式（ＩＩｇ）である、上記８２に記載の化合物。
＜１１７＞
Ｚ^ｂがＮである、上記１１６に記載の化合物。
＜１１８＞
Ｚ^ｂがＣＨである、上記１１６に記載の化合物。
＜１１９＞
Ｒ^９ｂ及びＲ^１０ｂの一方が非置換Ｃ_１−４アルキルであり、Ｒ^９ｂ及びＲ^１０ｂのもう一方が非置換Ｃ_１−４アルコキシであり；又はＲ^９ｂ及びＲ^１０ｂの一方が非置換Ｃ_１−４アルケニルであり、Ｒ^９ｂ及びＲ^１０ｂのもう一方が非置換Ｃ_１−４アルコキシである、上記１１６〜１１８のいずれかに記載の化合物。
＜１２０＞
Ｒ^９ｂ及びＲ^１０ｂが一緒になって非置換アリール、非置換ヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成している、上記１１６〜１１９のいずれかに記載の化合物。
＜１２１＞
前記化合物が、１７００、１７０１、２６１４、２６１６、２７０１、及び２７０３からなる群から選択される、上記１１６に記載の化合物。
＜１２２＞
Ｌ^ｂが、式（ＩＩｉ）、式（ＩＩｋ）、及び式（ＩＩｌ）からなる群から選択される、上記８２に記載の化合物。
＜１２３＞
Ｘ^６ｂがＮＲ^６ｂ５であり、Ｘ^７ｂがＮＲ^６ｂ６ＣＨ_２である、上記１２２に記載の化合物。
＜１２４＞
Ｘ^６ｂがＣ（＝Ｏ）であり、Ｘ^７ｂが−Ｃ（＝Ｏ）−場合により置換されていてもよいピリジニル−である、上記１２２に記載の化合物。
＜１２５＞
−−−−−−−が単結合であり、Ｒ^１ｂ３がヒドロキシである、上記１２２に記載の化合物。
＜１２６＞
−−−−−−−が二重結合であり、Ｒ^１ｂ３がＯである、上記１２２に記載の化合物。
＜１２７＞
前記化合物が、１３３９、４１０１、３１００、３１０１、３１０２、３１０３、３０００、及び３００１からなる群から選択される、上記１２２に記載の化合物。
＜１２８＞
Ｒ^１ｂが水素である、上記８２〜１００、１０２〜１０６、１１６〜１２２、又は１２７のいずれかに記載の化合物。
＜１２９＞
Ｒ^１ｂが非置換Ｃ_１−４アルキルである、上記８２〜１００、１０２〜１０６、１１６〜１２２、又は１２７のいずれかに記載の化合物。
＜１３０＞
Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１の両方が水素である、上記８２〜１００、１０２〜１０６、１１６〜１２１、又は１２８〜１２９のいずれかに記載の化合物。
＜１３１＞
Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１の一方が水素であり、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１のもう一方が場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルである、上記８２〜１００、１０２〜１０６、１１６〜１２１、又は１２８〜１２９のいずれかに記載の化合物。
＜１３２＞
Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂ１の両方が、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルである、上記８２〜１００、１０２〜１０６、１１６〜１２１、又は１２８〜１２９のいずれかに記載の化合物。
＜１３３＞
各Ｒ^２ｂ及び各Ｒ^２ｂ１が水素である、上記１０１又は１０７〜１０９のいずれかに記載の化合物。
＜１３４＞
１又は複数のＲ^２ｂが水素であり、１又は複数のＲ^２ｂ１が場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルである、上記１０１又は１０７〜１０９のいずれかに記載の化合物。
＜１３５＞
各Ｒ^２ｂ及び各Ｒ^２ｂ１が、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキルである、上記１０１又は１０７〜１０９のいずれかに記載の化合物。
＜１３６＞
Ａ^ｂが、場合により置換されていてもよいアリールである、上記８２〜１３５のいずれかに記載の化合物。
＜１３７＞
Ａ^ｂが、場合により置換されていてもよいフェニルである、上記１３６に記載の化合物。
＜１３８＞
Ａ^ｂが二置換フェニルである、上記１３６に記載の化合物。
＜１３９＞
Ａ^ｂが、以下からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されたフェニルである、上記１３６に記載の化合物：
非置換Ｃ_１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、場合により置換されていてもよいハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミン、スルフェニル、アルキョキシアルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、及びアミノアルキル。
＜１４０＞
Ａ^ｂが、場合により置換されていてもよいアリール（Ｃ_１−２アルキル）である、上記８２〜１３５のいずれかに記載の化合物。
＜１４１＞
Ａ^ｂが、場合により置換されていてもよいシクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロアルケニルである、上記８２〜１３５のいずれかに記載の化合物。
＜１４２＞
Ａ^ｂが、場合により置換されていてもよいヘテロアリール又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルである、上記８２〜１３５のいずれかに記載の化合物。
＜１４３＞
Ｙ^ｂが、場合により置換されていてもよいアリールである、上記８２〜１１５又は１２２〜１４２のいずれかに記載の化合物。
＜１４４＞
Ｙ^ｂが、場合により置換されていてもよいフェニルである、上記１４３に記載の化合物。
＜１４５＞
Ｙ^ｂが、場合により置換されていてもよいシクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロアルケニルである、上記８２〜１１５又は１２２〜１４２のいずれかに記載の化合物。
＜１４６＞
Ｙ^ｂが、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである、上記８２〜１１５又は１２２〜１４２のいずれかに記載の化合物。
＜１４７＞
Ｙ^ｂが、場合により置換されていてもよい二環式ヘテロアリールである、上記８２〜１１５又は１２２〜１４２のいずれかに記載の化合物。
＜１４８＞
Ｙ^ｂが、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルである、上記８２〜１１５又は１２２〜１４２のいずれかに記載の化合物。
＜１４９＞
Ｙ^ｂが、１又は複数のＲ^Ｄで置換されており、各Ｒ^Ｄが、シアノ、ハロゲン、場合により置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、非置換Ｃ_２−４アルケニル、非置換Ｃ_２−４アルキニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール、場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、アルコキシアルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換アシル、場合により置換されていてもよい−Ｃ−カルボキシ、場合により置換されていてもよい−Ｃ−アミド、スルホニル、カルボニル、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、及び

【化28】

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からなる群から独立して選択される、上記１４３〜１４８のいずれかに記載の化合物。
＜１５０＞
有効量の上記１〜１４９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤、又はその組合せを含む医薬組成物。
＜１５１＞
パラミクソウイルス感染症を寛解又は治療するための医薬の製造における有効量の上記１〜１４９のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は上記１５０に記載の医薬組成物の使用。
＜１５２＞
パラミクソウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における有効量の上記１〜１４９のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は上記１５０に記載の医薬組成物の使用。
＜１５３＞
パラミクソウイルスに感染した細胞を接触させるための医薬の製造における有効量の上記１〜１４９のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は上記１５０に記載の医薬組成物の使用。
＜１５４＞
前記パラミクソウイルス感染症がヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症である、上記１５１〜１５３のいずれかに記載の使用。
＜１５５＞
有効量の上記１〜１４９のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は上記１５０に記載の医薬組成物を投与する又は細胞と接触させることを含む、１又は複数の薬剤と組み合わせた、パラミクソウイルス感染症を寛解又は治療するための医薬の製造における有効量の上記１〜１４９のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は上記１５０に記載の医薬組成物の使用。
＜１５６＞
前記パラミクソウイルス感染症が、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症であり；前記１又は複数の薬剤が、リバビリン、パリビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、ＡＬＮ−ＲＳＶ０１、ＢＭＳ−４３３７７１、ＲＦＩ−６４１、ＲＳＶ６０４、ＭＤＴ−６３７、ＢＴＡ９８８１、ＴＭＣ−３５３１２１、ＭＢＸ−３００、及びＹＭ−５３４０３からなる群から選択される、上記１５５に記載の使用。