特許 6244028 逆転写酵素阻害剤の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6244028

(24)【登録日】2017年11月17日

(45)【発行日】2017年12月6日

(54)【発明の名称】逆転写酵素阻害剤の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/69 20060101AFI20171127BHJP

   C07C 255/50 20060101ALI20171127BHJP

   C07C 253/30 20060101ALN20171127BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20171127BHJP

   A61P 31/18 20060101ALN20171127BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALN20171127BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20171127BHJP

   C07D 401/06 20060101ALN20171127BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/69

   C07C255/50CSP

   !C07C253/30

   !A61P43/00 111

   !A61P31/18

   !A61K31/4439

   !C07B61/00 300

   !C07D401/06

【請求項の数】20

【全頁数】26

(21)【出願番号】特願2016-536221(P2016-536221)

(86)(22)【出願日】2014年12月2日

(65)【公表番号】特表2016-540765(P2016-540765A)

(43)【公表日】2016年12月28日

(86)【国際出願番号】US2014068008

(87)【国際公開番号】WO2015084763

(87)【国際公開日】20150611

【審査請求日】2016年7月29日

(31)【優先権主張番号】61/911,686

(32)【優先日】2013年12月4日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/017,542

(32)【優先日】2014年6月26日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】596129215

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション

【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100151448

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 孝博

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100203035

【弁理士】

【氏名又は名称】五味渕 琢也

(74)【代理人】

【識別番号】100185959

【弁理士】

【氏名又は名称】今藤 敏和

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100202267

【弁理士】

【氏名又は名称】森山 正浩

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】ツアオ，ヤーン

(72)【発明者】

【氏名】ゴーチエ，ドナルド・アール・ジユニア

(72)【発明者】

【氏名】ハンフリー，ガイ・アール

(72)【発明者】

【氏名】伊東 哲志

(72)【発明者】

【氏名】ジユルネ，ミシエル

(72)【発明者】

【氏名】チエン，ガーン

(72)【発明者】

【氏名】シエリー，ベンジヤミン・デイー

(72)【発明者】

【氏名】チヤエン，デイヴイツド・エム

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１１−５０３２３０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５２１２８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５１０８００（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５０２７８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５０１５１６（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２１３／６９

Ｃ０７Ｃ ２５５／５０

Ｃ０７Ｃ ２５３／３０

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｆの化合物：

【化1】

［式中、Ｋ^１およびＫ^２は独立にＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮまたはＳＣＨ_３であり、Ｒ^２はＣＦ_３、ＣｌまたはＢｒである。］の合成方法であって、
段階１:−５０℃から１５℃である第一の低温で炭化水素またはエーテル系有機溶媒中、第１の塩基の存在下での、下記式Ｂのエステル：

【化2】

の下記式Ｃの化合物：

【化3】

とのアルドール付加［前記第１の塩基は金属アルコキシドまたは金属アミド塩基である。］を行って、中間体Ｄ：

【化4】

を生成する段階であって、任意に中間体Ｄを単離することを含む、段階；
段階２：炭化水素またはエーテル系有機溶媒（溶媒は段階１でのものと同一であるか異なっていることができる）中、−５０℃から１５℃である第二の低温で第二の塩基（当該第二の塩基は三級アミン塩基である）の存在下に、有機酸無水物またはスルホニルクロライドと中間体Ｄを反応させて、中間体Ｅ：

【化5】

を生成する段階であって、任意に中間体Ｅを単離することを含む、段階；
段階３：アルコールおよび有機溶媒の混合物中、２５℃から８０℃である第一の高温で、式ＮＨ_３＋ｎＸ_ｎ（Ｘ_ｎ＝非配位対アニオンおよびｎ＝０（ゼロ）もしくは１である）を有する窒素源の存在下に中間体Ｅを環化させることで、式Ｆの化合物を作る段階を含む方法。

【請求項2】

下記式Ｉの化合物：

【化6】

［式中、Ｒ^１はＣ_１−６アルキルであり、Ｋ^１およびＫ^２は独立にＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮまたはＳＣＨ_３であり、Ｒ^２はＣＦ_３、ＣｌまたはＢｒである。］の合成方法であって、
段階４：極性の非プロトン性もしくはプロトン性溶媒中、無機塩基または三級アミン塩基から選択される第三の塩基の存在下に、式Ｆの化合物：

【化7】

［式Ｆの化合物は、請求項１で定義の方法によって製造される。］と、式Ａの化合物：

【化8】

［式中、Ｘ^１は脱離基である］をカップリングさせて、式Ｉの化合物を得る段階を含む方法。

【請求項3】

前記第１の塩基がカリウムｔｅｒｔ−アミレート、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドから選択される、請求項１または２に記載の式Ｆまたは式Ｉの化合物の合成方法。

【請求項4】

前記炭化水素またはエーテル系有機溶媒がトルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフランまたはキシレンから選択される請求項１または２に記載の式Ｆまたは式Ｉの化合物の合成方法。

【請求項5】

前記有機酸無水物またはスルホニルクロライドが無水トリフルオロ酢酸、メタンスルホニルクロライド、無水酢酸、トリフルオロメタンスルホニルクロライド、またはｐ−トルエンスルホニルクロライドから選択される請求項１または２に記載の式Ｆまたは式Ｉの化合物の合成方法。

【請求項6】

前記第二の塩基がトリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリエチルアミン、１，４−ジアゾビシクロ−［２，２，２］−オクタン、ジイソプロピルエチルアミンまたはジシクロヘキシルエチルアミンから選択される請求項１または２に記載の式Ｆまたは式Ｉの化合物の合成方法。

【請求項7】

中間体Ｄおよび中間体Ｅを単離せず、段階１を受取容器につながる二つの供給液投入口および一つの排出口を有するフローリアクター中で行う、請求項１または２に記載の式Ｆまたは式Ｉの化合物の合成方法であって、
炭化水素またはエーテル系有機溶媒中の式Ｂのエステルおよび式Ｃの化合物を、一つのフローリアクター投入口にポンプで送り；
炭化水素またはエーテル系有機溶媒中の第１の塩基を第２のフローリアクター投入口にポンプで送り；
有機酸無水物またはスルホニルクロライドを連続的に受取容器に加え；そして
第二の塩基を連続的に受取容器に加える方法。

【請求項8】

前記窒素源がＮＨ_３である請求項１または２に記載の式Ｆまたは式Ｉの化合物の合成方法。

【請求項9】

前記アルコールおよび有機溶媒の混合物において、前記アルコールがメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、またはｔｅｒｔ−アミルアルコールから選択され、前記有機溶媒がテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエンまたはキシレンから選択される請求項１または２に記載の式Ｆまたは式Ｉの化合物の合成方法。

【請求項10】

Ｘ^１がハロゲン、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＢｓ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｉ）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｉ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｉまたはＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｉＲ^ｉｉであり、Ｒ^ｉおよびＲ^ｉｉが独立にＨまたはＣ_１−６アルキルから選択される、請求項２に記載の式Ｉの化合物の合成方法。

【請求項11】

前記第三の塩基が水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化セシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリエチルアミン、１，４−ジアゾビシクロ−［２，２，２］−オクタン、ジイソプロピルエチルアミン、またはジシクロヘキシルエチルアミンから選択される請求項２に記載の式Ｉの化合物の合成方法。

【請求項12】

前記極性の非プロトン性もしくはプロトン性溶媒がアルコールおよび有機アミドの混合物である、請求項２に記載の式Ｉの化合物の合成方法。

【請求項13】

段階４を２５℃から８０℃である第二の高温で実施する、請求項２に記載の式Ｉの化合物の合成方法。

【請求項14】

前記第二の高温が２５℃である請求項１３に記載の式Ｉの化合物の合成方法。

【請求項15】

前記第１の塩基がカリウムｔｅｒｔ−アミレートまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドから選択され；
第一の低温が−５０℃から０℃の範囲であり；
前記炭化水素またはエーテル系有機溶媒がトルエンであり；
前記有機酸無水物またはスルホニルクロライドが無水トリフルオロ酢酸またはメタンスルホニルクロライドから選択され；
前記第二の塩基がトリエチルアミンであり；
前記第二の低温が０℃から１０℃の範囲であり；
前記窒素源がＮＨ_３であり；
前記第一の高温が６０℃から８０℃の範囲であり；
前記アルコールおよび有機溶媒の混合物がメタノールおよびトルエンの混合物であり；
Ｘ^１がクロロであり；
前記第三の塩基がＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；
前記第一の極性非プロトン性もしくはプロトン性溶媒が、ｔｅｒｔ−アミルアルコールおよび１−メチル−２−ピロリジノンの混合物である、請求項２に記載の式Ｉの化合物の合成方法。

【請求項16】

式Ｂのエステル：

【化9】

を製造することをさらに含む、請求項１または請求項２に記載の式Ｆまたは式Ｉの化合物の合成方法であって、５０℃である第三の高温で、有機極性非プロトン性溶媒中、第四の塩基［当該第四の塩基は、三級アミンまたは無機炭酸塩である。］の存在下での式Ｇの化合物：

【化10】

と式Ｈの化合物：

【化11】

［式中、Ｘ^２はハライドもしくは、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートおよびジエチルホスフェートからなる群から選択される擬ハライドである。］との反応によって式Ｂのエステルを製造する、前記方法。

【請求項17】

Ｘ^２がブロモであり；
前記第四の塩基がＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；
前記有機極性非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトンである、請求項１６に記載の式Ｆまたは式Ｉの化合物の合成方法。

【請求項18】

式Ｉの化合物において、Ｋ^１がＣｌであり、Ｋ^２がＣＮであり、Ｒ^１がＣＨ_３であり、Ｒ^２がＣＦ_３である、または
式Ｆの化合物において、Ｋ^１がＣｌであり、Ｋ^２がＣＮであり、Ｒ^２がＣＦ_３である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式Ｉまたは式Ｆの化合物の合成方法。

【請求項19】

式Ｆの化合物：

【化12】

［式中、Ｋ^１およびＫ^２は独立にＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮまたはＳＣＨ_３であり、Ｒ^２はＣＦ_３、ＣｌまたはＢｒである。］の合成方法であって、
アルコールおよび有機溶媒の混合物中、２５℃から８０℃である第一の高温で、式ＮＨ_３＋ｎＸ_ｎ（Ｘ_ｎ＝非配位対アニオンおよびｎ＝０（ゼロ）もしくは１である）を有する窒素源の存在下に中間体Ｅ：

を環化させることで、式Ｆの化合物を作る方法。

【請求項20】

式Ｅの化合物：

【化13】

［式中、Ｋ^１およびＫ^２は独立にＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮまたはＳＣＨ_３であり、Ｒ^２はＣＦ_３、ＣｌまたはＢｒである。］

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウィルス、特にＨＩＶ１型（ＨＩＶ−１）および２型（ＨＩＶ−２）と称される株は、病因学的に、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）と称される免疫抑制疾患に関連付けられてきた。ＨＩＶ血清陽性者は最初は無症候性であるが、代表的にはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、次にＡＩＤＳを発症する。罹患者は、重度の免疫抑制を示し、それによって衰弱性および最終的には致死性の感染にかかる可能性が非常に高くなる。宿主によるＨＩＶの複製では、ウィルスゲノムの宿主細胞ＤＮＡへの組み込みが必要である。ＨＩＶはレトロウィルスであることから、ＨＩＶ複製サイクルでは、逆転写酵素（ＲＴ）と称される酵素を介したウィルスＲＮＡゲノムのＤＮＡへの転写が必要である。

【0002】

逆転写酵素は、３種類の既知の酵素機能を有する。すなわち、その酵素はＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして、リボヌクレアーゼとして、そしてＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして作用する。ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとしての役割において、ＲＴはウィルスＲＮＡの一本鎖ＤＮＡコピーを転写する。リボヌクレアーゼとして、ＲＴは元のウィルスＲＮＡを破壊し、元のＲＮＡから産生されたばかりのＤＮＡを遊離させる。そして、ＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして、ＲＴは、第一のＤＮＡ鎖を鋳型として用いて第２の相補ＤＮＡ鎖を作る。その二つの鎖が二本鎖ＤＮＡを形成し、それがインテグラーゼ酵素によって宿主細胞ゲノムに組み込まれる。

【0003】

ＨＩＶ ＲＴの酵素機能を阻害する化合物が感染細胞におけるＨＩＶ複製を阻害することが知られている。これらの化合物は、ヒトにおけるＨＩＶ感染の予防または治療において有用である。ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの治療での使用に承認されている化合物の中には、ＲＴ阻害剤３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２′，３′−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、２′，３′−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、ｄ４Ｔ、３ＴＣ、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、アバカビル、エムトリシタビンおよびテノホビルがある。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

ＲＴ阻害薬３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル、関連化合物およびそれらの製造方法が、２０１１年１０月６日公開のＷＯ２０１１／１２０１３３Ａ１および２０１１年１０月６日公開のＵＳ２０１１／０２４５２９６Ａ１（これらはいずれも、参照によって全内容が本明細書に組み込まれる）に示されている。本発明は、３−（置換されているフェノキシ）−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体の新規な合成方法に関するものである。本発明の方法によって合成される化合物は、逆転写酵素およびＨＩＶ複製の阻害、ならびにヒトでのヒト免疫不全ウィルス感染の治療に有用なＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明は、３−（置換されているフェノキシ）−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体の新規な合成方法に関するものである。本発明の方法によって合成される化合物は、逆転写酵素およびＨＩＶ複製の阻害、ならびにヒトでのヒト免疫不全ウィルス感染の治療に有用なＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である。

【図面の簡単な説明】

【0006】

【図1】３−（置換されているフェノキシ）−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］）−ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成方法で使用されるアルドール縮合段階用のフローリアクターの模式図である。

【発明を実施するための形態】

【0007】

本発明は、式Ｉの化合物：

【化1】

【0008】

［式中、Ｒ^１はＣ_１−６アルキルであり、Ｋ^１およびＫ^２は独立にＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮまたはＳＣＨ_３であり、Ｒ^２はＣＦ_３、ＣｌまたはＢｒである。］の合成方法であって、
段階１−第一の低温で炭化水素もしくはエーテル系有機溶媒中、第１の塩基の存在下での、下記式Ｂのエステル：

【化2】

【0009】

の下記式Ｃの化合物：

【化3】

【0010】

とのアルドール付加［前記第１の塩基は金属アルコキシドまたは金属アミド塩基である。］を行って、中間体Ｄを生成し、下記中間体Ｄ：

【化4】

【0011】

を単離してもよい段階；
段階２−炭化水素もしくはエーテル系有機溶媒（溶媒は段階１でのものと同一であるか異なっていることができる）中、第二の低温で第二の塩基（当該第二の塩基は三級アミン塩基である）の存在下に、有機酸無水物またはスルホニルクロライドと中間体Ｄを反応させて、中間体Ｅを生成し、中間体Ｅ：

【化5】

【0012】

を単離してもよい段階；
段階３−アルコールおよび有機溶媒の混合物中、第一の高温で、式ＮＨ_３＋ｎＸ_ｎ（Ｘ_ｎ＝非配位対アニオンおよびｎ＝０（ゼロ）もしくは１である）を有する窒素源の存在下に中間体Ｅを環化させることで、式Ｆの化合物：

【化6】

【0013】

を作る段階；
ならびに
段階４−極性の非プロトン性もしくはプロトン性溶媒中、無機塩基または三級アミン塩基から選択される第三の塩基の存在下に、式Ａの化合物：

【化7】

【0014】

［式中、Ｘ^１は脱離基である］と式Ｆの化合物をカップリングさせて、式Ｉの化合物を得る段階
を含む方法を包含する。

【0015】

あるいは、上記の段階１および２を行った後、上記の段階３および４に代えて、下記のような段階３Ａ：
段階３Ａ−アルコールおよび有機溶媒の混合物中、高温で、式Ａの化合物：

【化8】

【0016】

［式中、Ｘ^１はＮＨ_２である。］の存在下に中間体Ｅを環化させて、式Ｉの化合物を製造することを行うことができる。

【0017】

下記の図式は、段階３Ａの１例である。

【化9】

【0018】

本発明は、式Ｆの化合物：

【化10】

【0019】

［式中、Ｋ^１およびＫ^２は独立にＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮまたはＳＣＨ_３であり、Ｒ^２はＣＦ_３、ＣｌまたはＢｒである］の合成方法であって、
段階１−第一の低温で、炭化水素またはエーテル系有機溶媒中、第１の塩基の存在下に、式Ｂのエステル：

【化11】

【0020】

の式Ｃの化合物：

【化12】

【0021】

［式中、第１の塩基は金属アルコキシドまたは金属アミド塩基である］とのアルドール付加を行って中間体Ｄを生成し、中間体Ｄ：

【化13】

【0022】

を単離してもよい段階；
段階２−炭化水素またはエーテル系有機溶媒［溶媒は段階１でのものと同一であるか異なっていることができる］中、第二の低温で、第二の塩基［当該第二の塩基は三級アミン塩基である。］の存在下に、中間体Ｄを有機酸無水物またはスルホニルクロライドと反応させて中間体Ｅを生成し、中間体Ｅ：

【化14】

【0023】

を単離してもよい段階；
段階３−アルコールおよび有機溶媒の混合物中、第一の高温で、式ＮＨ_３＋ｎＸ_ｎ［Ｘ_ｎ＝非配位対アニオンであり、ｎ＝０または１である。］を有する窒素源の存在下に、中間体Ｅを環化させて、式Ｆの化合物を製造すること
を含む方法も包含する。

【0024】

「アルキル」という用語は、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ）イソプロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒまたは^ｉＰｒ）またはｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−ブチル、ｔ−ブチル）などの指定数の炭素原子の直鎖もしくは分岐のアルキル鎖を意味する。

【0025】

前記第１の塩基は、例えば、金属アルコキシドまたは金属アミド塩基である。本発明の１実施形態において、第１の塩基は、カリウムｔｅｒｔ−アミレート、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムもしくはカリウムエトキシドから選択される。本発明の別の実施形態において、第１の塩基はカリウムｔｅｒｔ−アミレートまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。

【0026】

第一の低温および第二の低温は室温以下の温度である。１実施形態において、第一の低温は約１５℃から約−５０℃の範囲である。１実施形態において、第二の低温は約１５℃から約−５０℃の範囲である。別の実施形態において、第二の低温は約０℃から約１０℃の範囲である。

【0027】

本発明で利用可能な炭化水素およびエーテル系有機溶媒は当業界で公知であり、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエンまたはキシレンである。１実施形態において、炭化水素またはエーテル系有機溶媒は、トルエンまたはテトラヒドロフランから選択される。別の実施形態において、炭化水素またはエーテル系有機溶媒はトルエンである。

【0028】

「有機酸無水物またはスルホニルクロライド」という用語には、例えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、メタンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホニルクロライド、またはｐ−トルエンスルホニルクロライドなどがある。本発明の１実施形態において、有機酸無水物またはスルホニルクロライドは、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸またはメタンスルホニルクロライドから選択される。別の実施形態において、有機酸無水物またはスルホニルクロライドは、無水トリフルオロ酢酸またはメタンスルホニルクロライドから選択される。

【0029】

第二の塩基は三級アミン塩基である。第三の塩基は無機または三級アミン塩基である。無機塩基には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化セシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸ナトリウムおよびリン酸カリウムなどがある。三級アミン塩基には、例えばトリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリエチルアミン、１，４−ジアゾビシクロ−［２，２，２］−オクタン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルエチルアミンなどがある。好適な非極性非プロトン性溶媒には、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトミド（ａｃｅｔｏｍｉｄｅ）、Ｎ−メチルピロリジノンなどがある。第１の塩基、第二の塩基および第三の塩基は、互いから独立に選択される。

【0030】

本発明の１実施形態において、第二の塩基は、トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリエチルアミン、１，４−ジアゾビシクロ−［２，２，２］−オクタン、ジイソプロピルエチルアミンまたはジシクロヘキシルエチルアミンから選択される。本発明別の実施形態において、第二の塩基はトリエチルアミンである。

【0031】

１実施形態において、第三の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化セシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリエチルアミン、１，４−ジアゾビシクロ−［２，２，２］−オクタン、ジイソプロピルエチルアミン、またはジシクロヘキシルエチルアミンから選択される。別の実施形態において、第三の塩基はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。

【0032】

本発明の別の実施形態は、中間体Ｄおよび中間体Ｅを単離せず、段階１および段階２を受取容器につながる二つの供給液投入口および一つの排出口を有するフローリアクター中で行う、本発明による式Ｉもしくは式Ｆの化合物の合成方法であって、
炭化水素またはエーテル系有機溶媒中の式Ｂのエステルおよび式Ｃの化合物を、一つのフローリアクター投入口にポンプで送り；
炭化水素またはエーテル系有機溶媒中の第１の塩基を第２のフローリアクター投入口にポンプで送り；
有機酸無水物またはスルホニルクロライドを連続的に受取容器に加え；そして
第二の塩基を連続的に受取容器に加えた方法を包含する。本発明に従って使用することができるフローリアクターを図１に示してある。

【0033】

本明細書に関して、窒素源という用語は、一般式ＮＨ_３＋ｎＸ_ｎの化合物を意味し、Ｘ_ｎ＝非配位対アニオンであり、ｎ＝０または１である。非配位対アニオンは、例えば、テトラフルオロホウ酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、ヘキサフルオロアンチモン酸イオンまたはトリフルオロメタンスルホン酸イオンである。本発明の１実施形態において、ＮＨ_３＋ｎＸ_ｎ窒素源はテトラフルオロホウ酸アンモニウムであり、ｎ＝１であり、Ｘ＝テトラフルオロホウ酸イオンである。本発明の別の実施形態において、ＮＨ_３＋ｎＸ_ｎ窒素源はアンモニアであり、ｎ＝０である。別の実施形態において、窒素源はＸ^１がＮＨ_２である式Ａの化合物である。

【0034】

第一の高温という用語は、室温より高い温度を意味する。１実施形態において、第一の高温は約２５℃から約８０℃の範囲である。別の実施形態において、第一の高温は約６０℃から約８０℃の範囲である。

【0035】

アルコールおよび有機溶媒の混合物は、いずれかの比率での２成分の混合物を意味する。そのアルコールには例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコールなどがあり、有機溶媒には例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエンまたはキシレンなどがある。

【0036】

「脱離基」という用語は、置換反応または脱離反応において物質から放出される原子または原子団を意味し、例えばハロゲンおよびスルホネートなどがある。１実施形態において、本発明は、Ｘ^１がハロゲン、ＯＭｓ（メシレート）、ＯＴｓ（トシレート）、ＯＢｓ（ベシレート）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｉ）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｉ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｉまたはＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｉＲ^ｉｉから選択され、Ｒ^ｉおよびＲ^ｉｉが独立にＨおよびＣ_１−６アルキルから選択される、本明細書に記載の方法を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｘ^１がクロロである本明細書に記載の方法を包含する。

【0037】

極性の非プロトン性もしくはプロトン性溶媒という用語は、大きい双極子モーメントを有する溶媒を意味する。極性の非プロトン性もしくはプロトン性溶媒という用語は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、スルホラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコールまたは水を含む。１例において、極性の非プロトン性もしくはプロトン性溶媒は、アルコールおよび有機アミドの混合物である。別の実施形態において、極性の非プロトン性もしくはプロトン性溶媒は、ｔｅｒｔ−アミルアルコールおよびＮ−メチルピロリジノンの混合物である。

【0038】

本発明の別の実施形態は、段階４を第二の高温で実施する、上記で記載の式Ｉの化合物の合成方法を包含する。第二の高温という用語は、室温より高い温度を意味し、第一の高温から独立である。１実施形態において、第二の高温は約２５℃から約８０℃の範囲である。別の実施形態において、第二の高温は約２５℃である。

【0039】

本発明は、
前記第１の塩基がカリウムｔｅｒｔ−アミレートまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドから選択され；
前記第一の低温が約０℃から約−５０℃の範囲であり；
前記炭化水素またはエーテル系有機溶媒がトルエンであり；
前記有機酸無水物またはスルホニルクロライドが無水トリフルオロ酢酸またはメタンスルホニルクロライドから選択され；
前記第二の塩基がトリエチルアミンであり；
前記第二の低温が約０℃から約１０℃の範囲であり；
前記窒素源がＮＨ_３であり；
前記第一の高温が約６０℃から約８０℃の範囲であり；
前記アルコールおよび有機溶媒の混合物がメタノールおよびトルエンの混合物であり；
Ｘ^１がクロロであり；
前記第三の塩基がＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；
前記第一の極性非プロトン性もしくはプロトン性溶媒がｔｅｒｔ−アミルアルコールおよびＮ−メチルピロリジノンの混合物である、上記で記載の式Ｉの化合物の合成方法も包含する。

【0040】

本発明は、式Ｂのエステル：

【化15】

【0041】

を、第三の高温で、有機極性非プロトン性溶媒中、第四の塩基［当該第四の塩基は、三級アミンまたは無機炭酸塩である。］の存在下での式Ｇの化合物：

【化16】

【0042】

と式Ｈの化合物：

【化17】

【0043】

［式中、Ｘ^２はハライドもしくは擬ハライドである。］との反応によって式Ｂのエステルを製造することをさらに含む、前記の式Ｉまたは式Ｆの化合物の合成方法も包含する。本発明の１実施形態において、Ｘ^２はブロモであり；第四の塩基はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；有機極性非プロトン性溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトンであり；第三の高温は約５０℃である。

【0044】

「擬ハライド」という用語は、例えばメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートおよびジエチルホスフェートを意味する。

【0045】

本発明は、式Ｉの化合物においてＫ^１がＣｌであり、Ｋ^２がＣＮであり、Ｒ^１がＣＨ_３であり、Ｒ^２がＣＦ_３である、上記式Ｉの化合物の合成方法のいずれかを包含するものでもある。

【0046】

本発明は、式Ｉの化合物においてＫ^１がＣｌであり、Ｋ^２がＣＮであり、Ｒ^２がＣＦ_３である上記の式Ｆの化合物の合成方法のいずれかをも包含する。

【0047】

化合物３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリルは、下記の化学構造を有する。

【化18】

【0048】

無水３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリルは、２種類の結晶形であるＩ型およびＩＩ型で存在することが知られている。無水結晶ＩＩ型についての示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、無水ＩＩ型から無水Ｉ型への多形変化による２３０．８℃での開始、２４５．２℃でピーク最大値および３．７Ｊ／ｇのエンタルピー変化を示す吸熱、ならびに無水Ｉ型の融解による２８３．１℃での開始、２８４．８℃でのピーク最大値および１３５．９Ｊ／ｇのエンタルピー変化を示す第２の融解吸熱を示している。この化合物の製造およびＨＩＶ逆転写酵素を阻害する能力は、２０１１年１０月６日公開のＷＯ２０１１／１２０１３３Ａ１および２０１１年１０月６日公開のＵＳ２０１１／０２４５２９６Ａ１（これらはいずれも、参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする。）。この化合物は、ヒトでのヒト免疫不全ウィルス感染の治療に有用である。無水結晶Ｉ型およびＩＩ型、ならびにＩＩ型の製造手順は、２０１４年４月３日公開のＷＯ２０１４／０５２１７１（参照によって全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。無水Ｉ型の製造手順は、ＷＯ２０１１／１２０１３３およびＵＳ２０１１／０２４５２９６に記載されている。

【0049】

３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリルを合成するための既知の合成経路では、比較的高価な原料が必要であり、比較的多量の廃棄物が生じ、実施に要する労力が比較的大きかった。本発明は、上記化合物製造のための簡単でコスト効果が高い信頼性のある合成経路である。

【0050】

下記の実施例は本発明を説明するものである。具体的に別段の断りがない限り、反応物はいずれも、市販されていたか、当業界で公知の手順に従って製造することができる。下記の略称を使用する。

【0051】

略称
℃＝摂氏
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン
ｇ＝グラム
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＮＰＡ＝ｎ−プロピルアルコール
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬＣＡＰ＝液体クロマトグラフィー面積パーセント
Ｍｅ＝メチル
ｈ＝時間
Ｈｚ＝ヘルツ
ｔ＝三重線
ｄ＝二重線
ｓ＝一重線
ｂｒｓ＝広い一重線
ＩＰＡ＝ｎ−プロパノールとも称される２−プロパノール
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｗｔ％＝重量パーセント
ｎｍ＝ナノメートル
ｕｇ＝ミクログラム
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｐｐｍ＝百万分率
Ｐｈ＝フェニル
Ｌ＝リットル
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ｃｏｎｃ．＝濃縮された
ＫＯ^ｔＡｍ＝カリウムｔｅｒｔ−アミレート
ｔＡｍＯＨ＝ｔｅｒｔ−アミルアルコール
ＴＦＡＡ＝無水トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ｍｐ＝融点
ＧＣ／ＭＳ＝ガスクロマトグラフィー／質量分析
ＢＨＴ＝ブチル化ヒドロキシトルエン
ＭＴＢＥ＝ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｗｔ＝重量。

【0052】

実施例１

【化19】

【0053】

段階１

【化20】

【0054】

フェニルメチルカーバメート：４０％メチルアミン水溶液（５００ｇ、６．４４ｍｏｌ）を、加熱／冷却ジャケット、オーバーヘッド撹拌機、温度プローブおよび窒素導入管を取り付けた２リットル容器に入れた。その溶液を冷却して−５℃とした。反応温度を−５℃から０℃に維持しながら、クロルギ酸フェニル（５００．０ｇ、３．１６ｍｏｌ）を２．５時間かけて加えた。添加完了したら、得られた白色スラリーを約０℃で１時間撹拌した。

【0055】

そのスラリーを濾過し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、窒素気流下に終夜乾燥させて、所望の生成物４６５ｇ（収率９６％）を白色結晶固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）：δ７．３５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ）。

【0056】

段階２

【化21】

【0057】

２−（２−ヒドロキシアセチル）−Ｎ−メチルヒドラジンカルボキサミド：パートＡ：冷却ジャケット、オーバーヘッド撹拌機、温度プローブ、還流冷却管および窒素導入管を取り付けた２リットル容器に、フェニルメチルカーバメート（３００ｇ、１．９５ｍｏｌ）を入れた。ＩＰＡ（３９０ｍＬ）を２３℃で加えた。ヒドラジン水和物（１１９ｇ、２．３３ｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを加熱して７５℃として６時間経過させた。

【0058】

パートＢ：反応完了したら（ＨＰＬＣにより、変換率＞９９％）、ＩＰＡ（８１０ｍＬ）およびグリコール酸（２２２ｇ、２．９２ｍｏｌ）を加え、混合物を８３℃から８５℃で１０から１２時間撹拌した。反応混合物は最初は透明無色溶液であった。８３℃から８５℃で４時間後、混合物に生成物のシードを添加した（０．５ｇ）。スラリーを２時間かけてゆっくり冷却して２０℃とし、１時間熟成させた。シードを用いて結晶化を促進させたが、溶液を８３℃から８５℃で４時間熟成させることで、シードなしに結晶生成物を沈澱および単離することが可能である。

【0059】

そのスラリーを濾過し、ＩＰＡ（６００ｍＬ）で洗浄した。得られたケーキを窒素気流下に乾燥させて、所望の生成物２４１．８ｇ（収率８１％）を白色結晶固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ、５００ＭＨｚ）：δ４．１１（ｓ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）。

【0060】

段階３

【化22】

【0061】

ジャケット、オーバーヘッド撹拌機、温度プローブ、還流冷却管および窒素導入管を取り付けた１リットル容器に、３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン：２−（２−ヒドロキシアセチル）−Ｎ−メチルヒドラジンカルボキサミド（１３０ｇ、約９５重量％品、０．８４ｍｏｌ）、ｎ−プロパノール（１３０ｍＬ）および水（１３０ｍＬ）を入れた。水酸化ナトリウム（ペレット、１６．８ｇ、０．４２ｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを昇温させて３時間還流させた。反応混合物を冷却して２０℃とし、濃塩酸（２８．３ｍＬ、０．３４ｍｏｌ）を用いてｐＨ６．５（±０．５）に調節した。体積を約４００ｍＬまで減らし、ｎ−プロパノール（７８０ｍＬ）をゆっくり加えることで体積を維持することで、４０℃から５０℃で減圧下に水を共沸除去した。最終含水量は＜３０００μｇ／ｍＬであった。得られたスラリー（約４００ｍＬ）を冷却して２３℃とし、ヘプタン（３９０ｍＬ）を加えた。そのスラリーを２３℃で１時間熟成させ、冷却して０℃とし、２時間熟成させた。スラリーを濾過し、ケーキを１：２ｎ−ＰｒＯＨ／ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、フィルターケーキを窒素気流下に乾燥させて、オフホワイト結晶固体１２５ｇ（収率８５％）を得た。その固体は、残留無機物（ＮａＣｌ）のために約７５重量％品であった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、５００ＭＨｚ）：δ３．３０（ｓ、３Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）。

【0062】

段階４

【化23】

【0063】

３−（クロロメチル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１）：３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（５４ｇ、７３重量％、３０７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５４０ｍＬ）中混合物を４５℃で撹拌した。ＳＯＣｌ_２（２６．９ｍＬ、３６９ｍｍｏｌ）を３０から４５分間かけて加え、５０℃で２時間熟成させた。反応の進行をＨＰＬＣによってモニタリングした。反応完了したら（２１０ｎｍで＞９９．５面積％）、温懸濁液を濾過し、フィルターケーキ（主としてＮａＣｌ）を酢酸エチル（１０８ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を減圧下に５０℃から６０℃で濃縮して、約１５０ｍＬとした。得られたスラリーを冷却して−１０℃とし、１時間熟成させた。スラリーを濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。そのケーキを窒素気流下で乾燥させて、所望の生成物４０．１ｇ（収率８６％）を明黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、５００ＭＨｚ）：δ３．３０（ｓ、３Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）。

【0064】

実施例２

【化24】

【0065】

段階１−エチルエステル合成
実験手順：

【化25】

【0066】

２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）酢酸エチル（Ａ）：オーバーヘッド撹拌機を取り付けた１リットル丸底フラスコに、３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（５０．０ｇ、純度９８重量％、３１９ｍｍｏｌ）および１５％ＤＭＦ水溶液（ＤＭＦ ２００ｍＬ＋Ｈ_２Ｏ ３５．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液に、環境温度でジイソプロピルエチルアミン（６１．３ｍＬ、純度９９．０％、１．１当量）および２−ブロモ酢酸エチル（３５．７ｇ、純度９８％、１．１５当量）を加えた。得られた溶液を窒素下に昇温させて５０℃とし、１２時間熟成させた。反応完了したら、バッチを冷却して０℃から５℃とした。得られた透明ないしやや濁った溶液に、５％シード（３．８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。温度を０℃から５℃に維持しながら、薄い懸濁液に、シリンジポンプによって３時間かけてＨ_２Ｏ（６４．５ｍＬ）を加えた。温度を０℃から５℃に維持しながら、追加のＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）を１時間かけて加えた。最終ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ比は１：１．５である。得られたスラリーを０℃から５℃で１時間熟成させた。バッチを濾過し、ケーキスラリーを２：１ＤＭＦ／水（１５０ｍＬ）、次に水（２００ｍＬ）で洗浄した。湿ケーキを、フリット上、窒素気流下に吸引しながら２０℃から２５℃で乾燥させた。Ｈ_２Ｏが＜０．２％となった時点で、ケーキは乾燥状態と考えられる。エチルエステル７３．４ｇが明黄褐色固体として得られた（収率９６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ＝７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、１．３５（ｔ、３Ｈ）ｐｐｍ。シードを用いて結晶化を促進したが、溶液を０℃から５℃で少なくとも約２時間熟成させることで、シードなしに結晶生成物を沈澱および単離することが可能である。

【0067】

段階２−ピリドン合成
合成図式：

【化26】

【0068】

実験手順：
アルドール縮合
（２Ｅ／Ｚ，４Ｅ）−エチル２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−５−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）ペンタ−２，４−ジエノエート（Ｃ）：２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）酢酸エチル（２５．０１ｇ、１０４．４ｍｍｏｌ、１．００当量）をトルエン（１１３．４３ｇ、１３１ｍＬ）に加え、４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン（２６．４３ｇ、１５７．２ｍｍｏｌ、１．５１当量）を加えた。

【0069】

フローリアクターは、受取容器につながる二つの供給溶液投入口および一つの排出口からなるものであった。そのフローリアクターも模式図が図１に示してある。

【0070】

エステル溶液を一つのフローリアクター投入口にポンプ送りした。カリウムｔｅｒｔ−アミレート溶液を第２のリアクター投入口にポンプ送りした。無水トリフルオロ酢酸を、受取容器に連続的に加えた。トリエチルアミンを、受取容器に連続的に加えた。

【0071】

流量は、エステル溶液１３ｍＬ／分、カリウムｔｅｒｔ−アミレート溶液７．８ｍＬ／分、無水トリフルオロ酢酸３．３ｍＬ／分およびトリエチルアミン４．３５ｍＬ／分であった。

【0072】

トルエン（５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸カリウム（０．６４ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、０．０４当量）を受取容器に入れた。フローリアクターを−１０℃浴に浸し、ポンプを動作させた。受取容器におけるバッチ温度は、操作を通じ、ドライアイス／アセトン浴を用いて５℃から１０℃に維持した。１３．５分後、エステル溶液は消費され、リアクターにトルエン（１０ｍＬ）を流し、ポンプを止めた。

【0073】

得られた黄色スラリーを昇温させて室温とし、４．５時間熟成させた。メタノール（１６０ｍＬ）を入れて、８１．２０ＬＣＡＰジエンを含む均一溶液を得た。

【0074】

ジエンの溶液（５７３ｍＬ）を、精製せずに次の反応で用いた。

【0075】

環化
３−クロロ−５−（（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（Ｅ）：ジエンのＰｈＭｅ／ＭｅＯＨ（５７３ｍＬ；４０．６９ｇ、１０４．４ｍｍｏｌ理論値）中溶液に、メタノール（２５ｍＬ）を加えた。アンモニア（３２ｇ、１．８８ｍｏｌ、理論値基準で１８当量）を加え、溶液を昇温させて６０℃とした。反応液を６０℃で１８時間熟成させた。温度を３５℃から４５℃に調節し、圧力を下げて、生産的蒸留速度を維持した。バッチ体積を約３００ｍＬまで減らし、メタノール（３２５ｍＬ）を少量ずつ加えて、バッチ体積を２５０ｍＬから３５０ｍＬに維持した。加熱を停止し、系を排気した。得られたスラリーを冷却して室温として、終夜熟成させた。

【0076】

バッチを濾過し、ケーキをメタノールで洗浄した（３回、４５ｍＬ）。湿ケーキを、窒素気流下に吸引しながらフリット上で乾燥させて、白色固体１８．５４ｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、５００ＭＨｚ）：δ１２．７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．６１−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｐｐｍ。

【0077】

段階３ ３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリルの塩素化、アルキル化および単離

【化27】

【0078】

３−（クロロメチル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン：３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（６８重量％品１．６３８ｋｇ、８．６２５ｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（８．９リットル）を、３０リットル容器に入れた。懸濁液を環境温度で１０時間熟成させた。スラリーを４リットル焼結ガラス漏斗によりＮ_２下に濾過し、フィルターケーキ（主としてＮａＣｌ）をＮＭＰ（２．２３リットル）で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液は、５７５０μｇ／ｍＬの含水量を有していた。オフガス蒸気を捕捉するための２Ｎ ＮａＯＨスクラバーを取り付けた７５リットルフラスコにその溶液を入れた。塩化チオニル（０．７９５リットル、１０．８９ｍｏｌ）を１時間かけて加え、温度を３５℃まで上げた。ＨＰＬＣ分析では、その反応では、変換を完了させるのに追加の塩化チオニル添加（０．０６４リットル、０．８７８ｍｏｌ）が必要であることが示された。溶液を昇温させて５０℃とし、６０Ｔｏｒｒの減圧下に置き（２Ｎ ＮａＯＨスクラバーに排気）、液面下窒素（４リットル／分）を緩やかに吹き込んだ。溶液中の二酸化硫黄含有量が定量的ＧＣ／ＭＳによる測定で＜５ｍｇ／ｍＬとなるまで、脱気を１０時間続けた。３−（クロロメチル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンのＮＭＰ中黄褐色溶液が１３．０ｋｇの重量であり、９．６３重量％と定量されて、１．２５６ｋｇが得られた（収率９７％）。

【0079】

３−クロロ−５−（（１−（（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル：７５リットルフラスコに、９．６３重量％の３−（クロロメチル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンのＮＭＰ中溶液（１１．６ｋｇ、７．５５ｍｏｌ）、３−クロロ−５−（（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２．００ｋｇ、６．２９ｍｏｌ）、ＮＭＰ（３．８リットル）および２−メチル−２−ブタノール（６．０リットル）を加えた。得られた懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．３８リットル、２５．２ｍｏｌ）を４時間かけてゆっくり加えた。反応液を環境温度で１８時間熟成させた。ＨＰＬＣによって＜１％の３−クロロ−５−（（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル残留が示されたら、反応は完了と見なされる。得られた黄褐色溶液を酢酸（１．２６リットル、２２．０ｍｏｌ）で反応停止し、環境温度で終夜熟成させた。その黄褐色溶液を昇温させて７０℃とした。水（２．５２リットル）を加え、バッチに水和物ＩＩ型（１３４ｇ）（水和物ＩＩ型の製造手順は、ＷＯ２０１４／０５２１７１に記載されている）のシードを付与した。得られた薄い懸濁液を７０℃で１時間熟成させた。追加の水（１４．３リットル）を７時間かけてむらなく加えた。スラリーを７０℃で２時間熟成させ、５時間かけてゆっくり冷却させて２０℃とした。そのスラリーを濾過し、２：１ＮＭＰ／水（６リットル）、次に水洗浄液（６リットルで２回）で洗浄した。フィルターケーキをＮ_２下で乾燥させて、白色固体２．５３ｋｇ（収率８５％）を得て、それはＸ線粉末回折（ｄｅｆｒａｃｔｉｏｎ）分析により、標題化合物の結晶ＩＩ型であることが確認された。

【0080】

実施例３
２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）酢酸エチル（Ａ）：

【化28】

【0081】

３段階ワンポット手順
段階１および２：
乾燥機乾燥した２５０ｍＬ丸底フラスコに、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１２．８５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）およびＢＨＴ（０．６４１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＦ（３０ｍＬ）を加えた。１０分後、明黄色溶液となった。２−フェニルエタノール（７．６６ｍＬ、６３．９ｍｍｏｌ）を加えたところ、溶液は発熱して３５℃となった。得られた明黄色溶液を昇温させて５５℃とし、次に３，５−ジクロロベンゾニトリル（１０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液をシリンジポンプによって２時間かけて加えた。得られた赤−橙赤色懸濁液を５５から６０℃で熟成させた。２時間後、ＨＰＬＣによって、ナトリウムフェノレートへの変換率＞９８％が示された。

【0082】

段階３：
懸濁液を冷却して１０℃とし、次に温度を＜２０℃に維持しながら、２−ブロモ酢酸エチル（８．７０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた。得られた混合物を環境温度で熟成させた。１時間後、ＨＰＬＣによって、標題化合物への変換率＞９９％が示された。

【0083】

後処理および単離：
懸濁液に、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を２０％ブライン水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層は１２．５ｇと定量された（収率９０％）。有機層を濃縮して約３８ｍＬとし、ヘキサン（１２．５ｍＬ）で希釈し、冷却して５℃とした。溶液に結晶２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）酢酸エチル０．２８ｇ（２重量％）をシード添加し、５℃で０．５時間熟成させて、自由流動スラリーを得た。ヘキサン（１７５ｍＬ）を、スラリーに０℃から５℃で１時間かけて加えた。スラリーを０℃から５℃で濾過し、ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、窒素気流下に乾燥させて、標題化合物９．８ｇ（収率７０％）を白色結晶固体として得た。シードを加えて結晶化を促進したが、溶液を０℃から５℃で少なくとも約２時間熟成させることで、シードなしに結晶生成物を沈澱および単離することが可能である。

【図1】