特許 6244035 改良されたオキシモルホン合成のための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6244035

(24)【登録日】2017年11月17日

(45)【発行日】2017年12月6日

(54)【発明の名称】改良されたオキシモルホン合成のための方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 489/08 20060101AFI20171127BHJP

【ＦＩ】

   C07D489/08

【請求項の数】10

【全頁数】110

(21)【出願番号】特願2016-546786(P2016-546786)

(86)(22)【出願日】2015年1月15日

(65)【公表番号】特表2017-502990(P2017-502990A)

(43)【公表日】2017年1月26日

(86)【国際出願番号】IB2015050295

(87)【国際公開番号】WO2015107472

(87)【国際公開日】20150723

【審査請求日】2016年7月27日

(31)【優先権主張番号】61/927,938

(32)【優先日】2014年1月15日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】510288884

【氏名又は名称】ローズ テクノロジーズ

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100110663

【弁理士】

【氏名又は名称】杉山 共永

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ギグエレ，ジョシュア ロバート

(72)【発明者】

【氏名】マッカーシー，キース エドワード

(72)【発明者】

【氏名】シュレスナー，マーセル

【審査官】 清水 紀子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５２４９３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５１３２６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５２２１８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／１１７１７２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１３−５３３８７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／１４０６３６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／０７４０７５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 中国特許出願公開第１０３４３３０７６（ＣＮ，Ａ）

【文献】 GAIK B KOK et al.，RSC ADVANCES，２０１２年１１月２８日，Vol.2, No.30，p.11318-25，ＵＲＬ，http://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2012/ra/c2ra21693k

【文献】 DEVI, R. B. et al.，Organic & Biomolecular Chemistry，２０１１年，Vol.9, No.19，p.6509-12

【文献】 DIO, S. D. et al.，Applied Catalysis, A: General，２０１１年，Vol.399, No.1-2，p.205-10

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物からオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を調製するための方法であって、

【化1】

前記方法は、以下の工程を含むか、またはそれらからなる：
（ａ）１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の溶液または懸濁液を提供する工程；
（ｂ）トリフルオロ酢酸及びグリコールを添加する工程；ここで、前記グリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、またはそれらの混合物である、及び
（ｃ）生じる混合物を水素化して、１４−ヒドロキシモルフィノンをオキシモルホンに還元する工程；
式中、Ｘ^ｎ−は、Ｃｌ⁻、ＨＳＯ_４⁻、ＳＯ_４^２−、メタンスルホネート、トシラート、トリフルオロアセテート、Ｈ_２ＰＯ_４⁻、ＨＰＯ_４^２−、ＰＯ_４^３−、シュウ酸イオン、過塩素酸イオン及びそれらの任意の混合物からなる群より選択される陰イオンであり；及び
ｎは、１、２または３である、前記方法。

【請求項2】

ｎが２であり、及びＸ^ｎ−がＳＯ_４^２−である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩に含まれる１４−ヒドロキシモルフィノンのモル量と比較して、トリフルオロ酢酸の量が９９ｍｏｌ％以下である、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩に含まれる１４−ヒドロキシモルフィノンのモル量と比較して、トリフルオロ酢酸の量が３０ｍｏｌ％〜５０ｍｏｌ％である、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

工程（ｂ）において添加される前記グリコールが、１４−ヒドロキシモルフィノン塩の重量ｇに対して、１〜８容積ｍＬの範囲内である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

工程（ｃ）における水素化は、Ｈ_２及び水素化触媒で行われる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

水及び前記グリコールの混合物が溶媒として使用され、前記混合物が２０：８０〜４５：５５のグリコール：水の範囲である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

以下の工程：
（ｄ）塩基を添加し、こうしてｐＨを前記オキシモルホンがその遊離塩基として沈殿するｐＨまで上げ、及びオキシモルホンをその遊離塩基またはその溶媒和化合物として単離する工程を更に含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

工程（ｄ）において添加される塩基がＮａＯＨである、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

オリパビンからオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を調製するための方法であって、前記方法は、以下の工程を含むかそれらからなる：

【化2】

（ａａ）オリパビンを１４−ヒドロキシモルフィノンに酸化する工程；
（ｂｂ）前記酸化反応の前、間及び／または後に、反応混合物に酸のＨ^＋_ｎＸ^ｎ−を添加する工程；
（ｃｃ）任意に、生じる１４−ヒドロキシモルフィノンを１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物として沈殿させる工程；
（ｄｄ）任意に、沈殿した１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を単離する工程；及び
（ｅｅ）請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法を実行する工程；
式中、Ｘ^ｎ−は、Ｃｌ⁻、ＨＳＯ_４⁻、ＳＯ_４^２−、メタンスルホネート、トシラート、トリフルオロアセテート、Ｈ_２ＰＯ_４⁻、ＨＰＯ_４^２−、ＰＯ_４^３−、シュウ酸イオン、過塩素酸イオン及びそれらの任意の混合物からなる群より選択される陰イオンであり；及び
ｎは、１、２または３である、前記方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、オキシモルホン合成の分野に関する。本発明は、オキシモルホン、特にオキシモルホン塩基を調製するための方法を提供する。生じるオキシモルホン塩基は、塩酸オキシモルホンのようなＡＰＩの調製において使用し得る。前記ＡＰＩは、医薬品の剤形において使用し得る。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
オキシモルホン及びその塩酸塩は、鎮痛薬として長く使用されてきた。

【0003】

オキシモルホン塩基は、従来は、オキシコドンのＯ−脱メチル化によって調製される。オキシモルホン塩基はまた、オリパビンを１４−ヒドロキシモルフィノンに酸化して１４−ヒドロキシモルフィノンをオキシモルホン塩基に還元することによって調製することができる。オリパビンの１４−ヒドロキシモルフィノンへの酸化を経たオキシモルホンの調製のための経路は、スキーム１で図示される：

【化1】

スキーム１

【0004】

スキーム２において以下に示すように、一旦オキシモルホン塩基が調製されると、これを通常酸と反応させてオキシモルホン塩、典型的には塩酸オキシモルホン（オキシモルホンが治療的に一般に使用されるＡＰＩ形態である）を生成させる：

【化2】

スキーム２

【0005】

スキーム１で図示される合成経路における酸化工程は、酸化生成物のさらなる変換の間（たとえば、スキーム２で示される反応の間）、その他の副生成物に変換し得る副生成物を生成する可能性があり、またはオキシモルホン塩基から作製される最終的なオキシモルホン塩またはその他のオピオイド、最終的な医薬組成物または最終的な剤形に持ち越されうる。これらの副生成物は、最終的な医薬組成物または最終的な剤形において望まれないであろう。最終生成物からのこれらの副生成物の分離は、困難であり、時間がかかり、及び容積効率的でないことが多い（たとえば、ＨＰＬＣによる分離が必要とされる場合）。

【0006】

たとえば、オリパビンの１４−ヒドロキシモルフィノンへの酸化の間に一定の副生成物、特に８−ヒドロキシオキシモルホンが形成され得る：

【化3】

スキーム３

【0007】

スキーム４にて図示したように、ＨＣｌが添加されるとき、８−ヒドロキシオキシモルホンは１４−ヒドロキシモルフィノンに変換され得る：

【化4】

スキーム４

【0008】

したがって、スキーム１において示された１４−ヒドロキシモルフィノン中間体は、オキシモルホンの直接の前駆体だけではなく、医薬組成物において使用される最終的なオキシモルホン塩においてもまた、しばしば見いだされ、それは通常塩酸オキシモルホンである。１４−ヒドロキシモルフィノンは、α，β−不飽和ケトン（ＡＢＵＫ）として知られる化合物のクラスに属する。これらの化合物は、遺伝毒性について構造活性相関アラートを生じる下位構造成分（α，β−不飽和ケトン成分）を含む。これらの存在は、医薬組成物において望まれないであろう。いくつかの監督官庁は、医薬組成物または剤形におけるＡＢＵＫの量がこれらの官庁によって定められた量を超える場合、公的な使用及び販売について医薬組成物または剤形を承認しない。

【0009】

ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５４１において、酸化工程によって生じる望まれない副生成物の量を減少させる反応が記述される。特に、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５４１には、酸のＨ_ｎＸ^ｎ−、たとえばＨ_２ＳＯ_４の存在下で酸化反応を行うと、対イオンとしてのＸ^ｎ−、たとえばＳＯ_４^２−と共に１４−ヒドロキシモルフィノン塩が形成されることが記述される：

【化5】

スキーム５

【0010】

しかし、これらの反応条件下でさえ、いくつかの８−ヒドロキシオキシモルホンは、その後の還元反応においてオキシモルホンに持ち越され可能性がある。

【0011】

ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５４１において記述される方法のように最近の発展によって改善が達成されたにもかかわらずなお、最終生成物における副生成物の量が減少したオキシモルホンを調製する方法のための継続した需要がまだある。特に、８−ヒドロキシオキシモルホンの量が減少した、好ましくは（検出可能な）８−ヒドロキシオキシモルホンのない、オキシモルホン塩基を調製するための方法は有益だろう。

【発明の概要】

【0012】

本発明は、１４−ヒドロキシモルフィノンからオキシモルホンを調製するための水素化工程を提供し、この工程は、生じるオキシモルホンにおいて、オリパビンから１４−ヒドロキシモルフィノンを生じる酸化反応の望まれない副生成物、特に８−ヒドロキシオキシモルホンの存在を減少させ、またはさらに完全に抑制するために適している。

【0013】

本発明による水素化工程は、上述したように、酸化工程を介して作製された１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートからオキシモルホン塩基を調製するために有用である。この出発材料が８−ヒドロキシオキシモルホンを含む場合であっても、本発明による水素化工程を介して作製されて生じるオキシモルホン塩基は、非常に少量の、または検出さえできない量の８−ヒドロキシオキシモルホンを含む。それはまた、酸性条件（水素化工程の酸性条件のような）下で８−ヒドロキシオキシモルホンから形成され得る、非常に少量の、または検出さえできない量の１４−ヒドロキシモルフィノンを含む。

【0014】

一つの態様において、本発明は、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物を調製するための方法であって、トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」と略記される）及び／またはグリコールの存在下での１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の水素化によって、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物をオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物に変換することを含むかまたはそれからなる方法を提供する。好ましくは、水素化の間にトリフルオロ酢酸及びグリコールの両方が存在する。前記方法において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物は、出発材料としてまたは中間体材料として使用してもよい。これらのそれぞれの場合において、前記１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５４１（以下の本発明の詳細な記述もまた参照されたい）に記載されるように、オリパビンから開始する以下の方法によって調製してもよい：

【化6】

スキーム６

【0015】

本発明によるオキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物を調製するための方法は、以下の反応スキーム７によって表される：

【化7】

スキーム７
式中、Ｘ^ｎ−は、Ｃｌ⁻、ＨＳＯ_４⁻、ＳＯ_４^２−、メタンスルホネート（methanesulfonate）、トシラート、トリフルオロアセテート（trifluoroacetate）、Ｈ_２ＰＯ_４⁻、ＨＰＯ_４^２−、ＰＯ_４^３−、シュウ酸塩（oxalate）、過塩素酸塩及びそれらの任意の混合物からなる群より選択される陰イオンであり；及び
ｎは、１、２または３である。

【0016】

好ましくは、Ｘ^ｎ−は、ＳＯ_４^２−である。そして、１４−ヒドロキシモルフィノン塩は、好ましくは１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートである。

【0017】

水素化反応の成分を考慮すると、その後のワークアップに応じて、生じるオキシモルホンは、（１）遊離塩基として、（２）陰イオンとしてのＸ^ｎ−との塩として、（３）オキシモルホントリフルオロアセテートとして、または（４）陰イオンとしてのＸ^ｎ−及びトリフルオロアセテートの組み合わせとの塩として単離することができる。本発明の好ましい実施形態において、それは、遊離塩基として単離される。

【0018】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩は、以下の構造式によって表される：

【化8】

式中、Ｘ^ｎ−及びｎは、上述したように定義される。

【0019】

一つの実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩は、

【化9】

またはその溶媒和化合物である。本発明の文脈において、この化合物は、１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートとして命名されるだろう。その化学量論的組成のため、それはまた、ビス（１４−ヒドロキシモルフィノン）サルフェートとして命名し得る。用語１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート及びビス（１４−ヒドロキシモルフィノン）サルフェートは、本発明の文脈において、交換可能に使用される。

【0020】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩において、１４−ヒドロキシモルフィノンは、プロトン（Ｈ^＋）によって典型的にはプロトン化し、及びしたがって、陽イオンを形成する。たとえば、ｎ＝２のとき、２つのプロトン及び１４−ヒドロキシモルフィノン塩に存在する１４−ヒドロキシモルフィノンの２つの分子は、そのプロトン化形態において１４−ヒドロキシモルフィノンの２つの陽イオンを形成する。

【0021】

本発明によれば、水素化は、トリフルオロ酢酸及び／またはグリコールの存在下において行う。好ましい実施形態において、ＴＦＡが存在し、及び好ましくは準化学量論的量に存在する。もう一つの好ましい実施形態において、グリコールが存在する。さらにより好ましくは、グリコール及びＴＦＡが存在し、ＴＦＡが好ましくは準化学量論的量に存在する。

【0022】

好ましくは、グリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブチレングリコール、ネオペンチルグリコール及びそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、グリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはそれらの混合物である。

【0023】

本発明の方法を特徴づける水素化反応の利点は、以下において説明される：水素化の間のトリフルオロ酢酸及びグリコールの存在は、トリフルオロ酢酸及びグリコールの非存在下で作製される反応生成物におけるより少ない８−ヒドロキシオキシモルホンが反応生成物に存在するであろうという技術的な効果を有する。実施例１６に示したように、トリフルオロ酢酸及びグリコールの存在下で水素化を行うことによって、８−ヒドロキシオキシモルホンを含む出発材料から、いかなる検出可能な量の８−ヒドロキシオキシモルホンまたは１４−ヒドロキシモルフィノンもないオキシモルホンをさえ調製することができる。前記８−ヒドロキシオキシモルホンは、オリパビンの１４−ヒドロキシモルフィノンへの酸化における望まれない副生成物であり、及び１４−ヒドロキシモルフィノン（オリパビンの酸化によって作製される）からオキシモルホンまで導く従来の還元反応において、最終的なオキシモルホンに持ち越される。本発明の水素化反応は、この持ち越しを減少させること、または完全に抑制することさえできる。理論によって拘束されることなく、水素化反応の反応条件は、特に反応混合物における酸の低含有量は（典型的には、ＴＦＡの準化学量論的量が使用される）、水素化反応の間に１４−ヒドロキシモルフィノンの８−ヒドロキシオキシモルホンへの酸接触変換をまた予防し得る。その上、８−ヒドロキシオキシモルホンは、反応溶媒（本発明の水素化反応を特徴づけるグリコールを含む）において、オキシモルホン塩基またはオキシモルホン塩より可溶性であり得る。したがって、オキシモルホンまたはその塩は、沈澱によって８−ヒドロキシオキシモルホンから精製することができる。本発明の好ましい実施形態は、オキシモルホン塩基を沈殿させて単離することによって、この効果を利用する。

【0024】

還元反応のための出発材料として１４−ヒドロキシモルフィノントリフルオロアセテートを使用する方法は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５４１においてすでに記述される。しかし、本出願の方法を実行するためには、異なる１４−ヒドロキシモルフィノン塩、たとえば１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートと共に、準化学量論的量（１モル当量より少ない１４−ヒドロキシモルフィノン）のトリフルオロ酢酸を使用すれば十分である。

【0025】

一定の実施形態において、トリフルオロ酢酸は、水素化反応混合物に添加される唯一の酸であり、及びそれは準化学量論的量、すなわち出発材料１４−ヒドロキシモルフィノン塩における１４−ヒドロキシモルフィノンの１００ｍｏｌ％より少なく添加される。これは、水素化反応の後オキシモルホン遊離塩基を沈殿させるために添加されなければならない塩基の量を非常に減少させることができる。すでに上で言及したように、反応混合物における酸のこの低量は、水素化反応の間に１４−ヒドロキシモルフィノンの８−ヒドロキシオキシモルホンへの酸接触変換をもまた予防し得る。

【0026】

本発明にしたがった方法は、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の溶液または懸濁液を提供すること；トリフルオロ酢酸及び／またはグリコールを添加する工程；及びその後、１４−ヒドロキシモルフィノンをオキシモルホンに水素化する工程を含み、次いでそれはその塩基として、またはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物として単離され得る。

【0027】

したがって、本発明は、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物からオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を調製するための方法を提供する

【化10】

前記方法は、以下の工程を含むか、またはそれらからなる：
（ａ）１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の溶液または懸濁液を提供する工程；
（ｂ）トリフルオロ酢酸及び／またはグリコール、好ましくはトリフルオロ酢酸及びグリコールを添加する工程；及び
（ｃ）生じる混合物を水素化して、１４−ヒドロキシモルフィノンをオキシモルホンに還元する工程；
式中、Ｘ^ｎ−及びｎは、上述したように定義される。

【0028】

水素化反応の後、オキシモルホンは、反応混合物におけるその塩または溶媒和化合物として、たとえばそのサルフェート塩及び／またはトリフルオロアセテートとして存在し得る。その後の工程において、それは、遊離塩基に変換してもよく、及び／または異なる塩もしくは溶媒和化合物、たとえば薬学的に許容される塩または溶媒和化合物に変換してもよい。それは、１つまたは複数のこれらの形態において反応混合物から単離してもよい。

【0029】

好ましい実施形態において、オキシモルホンは、たとえば沈殿及びその後の沈澱物の単離によって遊離塩基として反応混合物から単離される。前記実施形態において、本方法は、以下の反応スキームによって表され得る：

【化11】

前記方法は、以下の工程を含むかまたはそれらからなる
（ａ）１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の溶液または懸濁液を提供する工程；
（ｂ）トリフルオロ酢酸及び／またはグリコール、好ましくはトリフルオロ酢酸及びグリコールを添加する工程；及び
（ｃ）生じる混合物を水素化して、１４−ヒドロキシモルフィノンをオキシモルホンに還元する工程；及び
（ｄ）添加し、こうしてｐＨをオキシモルホンが沈殿するｐＨまで上げ、及びオキシモルホンをその遊離塩基または溶媒和化合物として単離する工程；
式中、Ｘ^ｎ−及びｎは上述したように定義し、及びＸ^ｎ−は好ましくはＳＯ_４^２−である。

【0030】

この方法の好ましい態様において、１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート（またはその溶媒和化合物）は、オキシモルホン塩基（またはその溶媒和化合物）に変換される。

【0031】

通常、以下のスキーム８に示したように、１４−ヒドロキシモルフィノン塩（たとえば、１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート）の従来の還元から生じるオキシモルホンは、一定の副生成物を含み得る：

【化12】

スキーム８

【0032】

８−ヒドロキシオキシモルホンは、特にオキシモルホンが塩酸オキシモルホン（ＡＰＩ）に変換されるときに酸性条件下で１４−ヒドロキシモルフィノン、ＡＢＵＫに変換し得るので、最終的なオキシモルホンにおいて望まれない。８−ヒドロキシオキシモルホン以外に、１４−ヒドロキシモルフィノンもまた、最終的なオキシモルホンにおいて望まれない。このような１４−ヒドロキシモルフィノンは、未反応の出発材料でもよく、または水素化の間または水素化反応が止まった後に、水素化混合物における酸の存在のため、８−ヒドロキシオキシモルホンから形成してもよい。本発明による水素化反応は、１４−ヒドロキシモルフィノンも８−ヒドロキシオキシモルホンも含まないオキシモルホンの形成を可能にすることが本発明の利点である。

【0033】

本発明の方法を特徴づける水素化反応は、出発材料として１４−ヒドロキシモルフィノン塩により始まる異なる還元または水素化反応を利用する方法と比較して、及び特に出発材料として、１４−ヒドロキシモルフィノンの塩を利用しない、特に１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートを利用しない方法と比較して、生じるオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシモルホン及び／または１４−ヒドロキシモルフィノンの量を減少させるために適している。

【0034】

本発明の水素化工程は、水素化の間にＴＦＡ及び／またはグリコール、好ましくはＴＦＡ及びグリコールの両方が存在する点で、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５４１において記述される水素化及び類似の従来技術の水素化とは異なる。これは、生じるオキシモルホン塩基が８−ヒドロキシオキシモルホンを非常に少量しか、または検出可能な量さえ含まないという驚くべき効果を有する。それはまた、酸性条件（水素化工程の酸性条件のような）下で８−ヒドロキシオキシモルホンから形成されうる１４−ヒドロキシモルフィノンを非常に少量しか、または検出可能な量さえ含まない。

【0035】

また、前記水素化反応のための出発材料として、１４−ヒドロキシモルフィノン塩を使用するため、その他の中間体または出発材料を使用する方法と比較して、本発明の方法は、前記１４−ヒドロキシモルフィノン塩から調製されたオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物における１４−ヒドロキシモルフィノン及び／または８−ヒドロキシオキシモルホンの量を減少させるのに適している。たとえばＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５４１において記述される方法による、オリパビンから調製される１４−ヒドロキシモルフィノン塩は、オリパビンからその他の経路を介して調製される１４−ヒドロキシモルフィノンと比較して、８−ヒドロキシオキシモルホンの減少した量を含む。１４−ヒドロキシモルフィノン塩における８−ヒドロキシオキシモルホンの量が少ないほど、前記１４−ヒドロキシモルフィノン塩から調製されるオキシモルホンにおける８−ヒドロキシオキシモルホンがより少なくてもよく、言い換えれば、前記オキシモルホンから調製されるオキシモルホン塩における１４−ヒドロキシモルフィノンがより少なくてもよく、その理由は、１４−ヒドロキシモルフィノンが、酸添加によってオキシモルホンをその塩に変換する間に８−ヒドロキシオキシモルホンから形成され得るからである。

【0036】

遊離塩基としてオキシモルホンの沈澱及び単離を包含する本発明のこれらの実施形態において、典型的には、少なくともいくつかの８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物が、上清において残る。したがって、オキシモルホンまたはその溶媒和化合物からの８−ヒドロキシオキシモルホンの分離は、沈澱によって達成してもよい。沈殿し、及び任意に単離された沈殿物は、オキシモルホン塩基またはその溶媒和化合物を含み、母液における８−ヒドロキシオキシモルホン対オキシモルホンの比より少ない８−ヒドロキシオキシモルホン対オキシモルホンの比を含み得る。

【0037】

８−ヒドロキシオキシモルホンは、以下の式を有する：

【化13】

【0038】

８−ヒドロキシオキシモルホンのＣ−８における立体配置は、アルファ（８α）またはベータ（８β）のいずれかであることができる。８α及び８β立体配置は、スキーム９における８−ヒドロキシオキシモルホンに示される。８−ヒドロキシオキシモルホンは、８α化合物または８β化合物または８α−ヒドロキシオキシモルホン及び８β−ヒドロキシオキシモルホンの混合物でもよい。

【化14】

スキーム９

【0039】

本発明の方法によって調製される医薬組成物は、本発明にしたがった１４−ヒドロキシモルフィノン塩の水素化を利用しない従来の方法によって調製される医薬組成物とは定量的に異なってもよく、及びたとえば安全性、効率及び製造コストの減少の点で、従来の方法によって調製される組成物を超える利点を提供し得る。たとえば、これらの組成物は、より少ない副生成物を含み得るし、及び／またはこれらのＡＰＩの合成の後、少ししか、または全くさらなる処理工程を必要としないであろう。

【0040】

さらに、本発明による水素化反応は、従来の水素化反応と比較すると、より多くの容積に効率的な方法を可能にし得る。オキシモルホンがその遊離塩基として沈殿する場合、トリフルオロ酢酸の準化学量論的量の使用（たとえば従来の水素化反応に記載されるように、一般に＞５モル当量のギ酸を使用する、過剰試薬としてのギ酸の代わりに）は、水素化の後、より少ない塩基の添加を必要とする。これは、必要とされる塩基の量を減少させ、また、反応をより容積効率的にさせる。

【0041】

オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、本発明によってまた提供される。本発明にしたがった方法によって調製されるときに、オキシモルホンは、８−ヒドロキシオキシモルホン及び／または１４−ヒドロキシモルフィノンの非常に少量のみを含んでもよい。前述したように、従来技術に記載される条件下で、１４−ヒドロキシモルフィノンは、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を調製するときに８−ヒドロキシオキシモルホンから形成し得る。特に、本発明にしたがったオキシモルホンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物は、所望の閾値量、たとえば公的に使用及び販売するための医薬組成物の承認のために監督官庁によって命令される閾値量、より少ない１４−ヒドロキシモルフィノンの量を含んでもよく、及び／またはオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物のさらなる処理により、１４−ヒドロキシモルフィノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量を前記閾値量を超えて増加させるには不十分である８−ヒドロキシオキシモルホンの量を含む。

【0042】

本発明は、医薬組成物及び剤形をさらに提供し、それらはオキシモルホンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物（たとえば、塩酸オキシモルホン）を含む。前記オキシモルホンは、本発明にしたがった方法によって、好ましくは調製される。一定の実施形態において、これらの医薬組成物は、本発明の水素化反応を介してではなく、異なる還元反応を介して調製される医薬組成物とは異なる副生成物プロフィールを有し、及び異なる有効性を有し得る。特に、これらの医薬組成物における１４−ヒドロキシモルフィノンの含有量は、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を介してではなく、１４−ヒドロキシモルフィノンの遊離塩基を介して調製される医薬組成物における１４−ヒドロキシモルフィノンの含有量とは異なる。これは、オキシモルホンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物及び所望の閾値量、たとえば公的な使用及び販売ついてこれらの組成物の承認のために監督官庁によって命令される閾値量より少ない量において１４−ヒドロキシモルフィノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含む医薬組成物を包含する。それはまた、オキシモルホンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物に加えて、医薬組成物のさらなる処理により、１４−ヒドロキシモルフィノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量を１４−ヒドロキシモルフィノンの前記所望の閾値量を超えて増加させるには不十分である量の８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含む医薬組成物を包含する。それはまた、オキシモルホンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物に加えて、１４−ヒドロキシモルフィノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物及び８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含み、８−ヒドロキシオキシモルホンは、従来技術に記載されるようなさらなる処理により、１４−ヒドロキシモルフィノンのレベルを前記所望の閾値量を超えて増加させるには不十分である量にて存在する医薬組成物を包含する。

【0043】

本発明は、さらに本発明の方法を実施した結果として形成される医薬組成物及び剤形、並びにこれらの医薬組成物及び剤形を医学的な状態の治療において使用するための方法に関する。本発明の方法を実施することによって形成される直接の生成物は、さらなる処理工程を伴わずに、それ自体医薬組成物として適切であり得る。

【0044】

これらの医薬組成物及び剤形は、以下の医学的な状態の１つまたは複数を治療または予防するために使用することができる：疼痛、耽溺、咳、便秘、下痢、疼痛、咳または耽溺に関連する、及び／またはこれらによって生じる不眠症、疼痛、咳または耽溺に関連する、及び／またはこれらによって生じるうつ病または前述の状態の２つ以上の組み合わせなど。患者にオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を投与することにより、これらの状態の１つまたは複数を治療または予防するための方法もまた、本発明によって提供される。

【0045】

これらの医学的な状態の１つまたは複数の治療のための医薬の製造における、オキシモルホンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を含む、本発明による医薬組成物または剤形の使用もまた、本発明の一部である。
本発明の一定の実施形態

【0046】

本発明は、以下の実施形態を包含する：
（１）１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物からオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を調製するための方法であって、

【化15】

前記方法は、以下の工程を含むかまたはそれらからなる：
（ａ）１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の溶液または懸濁液を提供する工程；
（ｂ）トリフルオロ酢酸及び／またはグリコールを添加する工程；及び
（ｃ）生じる混合物を水素化して、１４−ヒドロキシモルフィノンをオキシモルホンに還元する工程；
式中、Ｘ^ｎ−は、Ｃｌ⁻、ＨＳＯ_４⁻、ＳＯ_４^２−、メタンスルホネート、トシラート、トリフルオロアセテート、Ｈ_２ＰＯ_４⁻、ＨＰＯ_４^２−、ＰＯ_４^３−、シュウ酸塩、過塩素酸塩及びそれらの任意の混合物からなる群より選択される陰イオンであり；及び
ｎは、１、２または３である。
（２）（１）の方法であって、工程（ｂ）においてトリフルオロ酢酸の酸及びグリコールが添加される。
（３）（１）または（２）の方法であって、ｎが２であり、及びＸ^ｎ−がＳＯ_４^２−である。
（４）（１）〜（３）のいずれか１つの方法であって、１４−ヒドロキシモルフィノン塩に含まれる１４−ヒドロキシモルフィノンのモル量と比較して、トリフルオロ酢酸の量が９９ｍｏｌ％以下である。
（５）（４）の方法であって、１４−ヒドロキシモルフィノン塩に含まれる１４−ヒドロキシモルフィノンのモル量と比較して、トリフルオロ酢酸の量が３０ｍｏｌ％〜５０ｍｏｌ％である。
（６）（１）〜（５）のいずれか１つの方法であって、グリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブチレングリコール、ネオペンチルグリコール及びそれらの混合物からなる群より選択される。
（７）（６）の方法であって、グリコールはエチレングリコール、プロピレングリコールまたはそれらの混合物である。
（８）（７）の方法であって、グリコールはエチレングリコールである。
（９）（７）の方法であって、グリコールはプロピレングリコールである。
（１０）（１）〜（９）のいずれか１つの方法であって、工程（ｂ）において添加されるグリコールが、１４−ヒドロキシモルフィノン塩の重量ｇに対して、１〜８容積ｍＬの範囲内である。
（１１）（１）〜（１０）のいずれか１つの方法であって、工程（ｃ）における水素化は、Ｈ_２及び水素化触媒で行われる。
（１２）（１１）の方法であって、水素化触媒がＰｄ／Ｃである。
（１３）（１）〜（１２）のいずれか１つの方法であって、水及びグリコールの混合物が溶媒として使用される。
（１４）（１３）の方法であって、混合物が２０：８０〜４５：５５のグリコール：水の範囲である。
（１５）（１４）の方法であって、混合物が４０：６０のグリコール：水の範囲である。
（１６）（１）〜（１５）のいずれか１つの方法であって、以下の工程をさらに含む：
（ｄ）塩基を添加し、こうしてｐＨをオキシモルホンがその遊離塩基として沈殿するｐＨまで上げ、及びオキシモルホンをその遊離塩基またはその溶媒和化合物として単離する工程。
（１７）（１６）の方法であって、工程（ｄ）において添加される塩基がＮａＯＨである。
（１８）オリパビンからオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を調製するための方法であって、前記方法は、以下の工程を含むかそれらからなる：

【化16】

（ａａ）オリパビンを１４−ヒドロキシモルフィノンに酸化する工程；
（ｂｂ）酸化反応の前、間及び／または後に、反応混合物に酸のＨ^＋_ｎＸ^ｎ−を添加する工程；
（ｃｃ）任意に、生じる１４−ヒドロキシモルフィノンを１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物として沈殿させる工程；
（ｄｄ）任意に、沈殿した１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を単離する工程；及び
（ｅｅ）（１）〜（１７）のいずれか１つによる方法を実行する工程；
式中、Ｘ^ｎ−は、Ｃｌ⁻、ＨＳＯ_４⁻、ＳＯ_４^２−、メタンスルホネート、トシラート、トリフルオロアセテート、Ｈ_２ＰＯ_４⁻、ＨＰＯ_４^２−、ＰＯ_４^３−、シュウ酸塩、過塩素酸塩及びそれらの任意の混合物からなる群より選択される陰イオンであり；及び
ｎは、１、２または３である。
（１９）（１８）の方法であって、ｎが２であり、及びＸ^ｎ−がＳＯ_４^２−である。
（２０）（１）の方法であって、前記方法は、以下の工程を含む：
（ａ）１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の溶液または懸濁液を提供する工程；
（ｂ）トリフルオロ酢酸及び／またはグリコールを添加する工程；及び
（ｃ）生じる混合物を水素化して、１４−ヒドロキシモルフィノンをオキシモルホンに還元する工程。
（２１）（１）の方法であって、前記方法は以下の工程からなる：
（ａ）１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の溶液または懸濁液を提供する工程；
（ｂ）トリフルオロ酢酸及び／またはグリコールを添加する工程；及び
（ｃ）、生じる混合物を水素化して、１４−ヒドロキシモルフィノンをオキシモルホンに還元する工程。
（２２）（１８）の方法であって、前記方法は以下の工程を含む：

【化17】

（ａａ）オリパビンを１４−ヒドロキシモルフィノンに酸化する工程；
（ｂｂ）酸化反応の前、間及び／または後に、反応混合物に酸のＨ^＋_ｎＸ^ｎ−を添加する工程；
（ｃｃ）任意に、生じる１４−ヒドロキシモルフィノンを１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物として沈殿させる工程；
（ｄｄ）任意に、沈殿した１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を単離する工程；及び
（ｅｅ）（１）〜（１７）のいずれか１つによる方法を実行する工程。
（２３）（１８）の方法であって、前記方法は以下の工程からなる：

【化18】

（ａａ）オリパビンを１４−ヒドロキシモルフィノンに酸化する工程；
（ｂｂ）酸化反応の前、間及び／または後に、反応混合物に酸のＨ^＋_ｎＸ^ｎ−を添加する工程；
（ｃｃ）任意に、生じる１４−ヒドロキシモルフィノンを１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物として沈殿させる工程；
（ｄｄ）任意に、沈殿した１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を単離する工程；及び
（ｅｅ）（１）〜（１７）のいずれか１つによる方法を実行する工程。
（２４）（１）〜（２３）のいずれか１つの方法によって調製されるオキシモルホン。
（２５）（２４）のオキシモルホンであって、１ｐｐｍより少ない８−ヒドロキシオキシモルホン及び１ｐｐｍより少ない１４−ヒドロキシモルフィノンを含む。
（２６）（２４）または（２５）によるオキシモルホン及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
（２７）疼痛の治療において使用するための、（２４）または（２５）のオキシモルホンまたは（２６）の医薬組成物。
定義

【0047】

特に明記しない限り、本発明の文脈において以下の略語及び定義が使用される。

【0048】

不定冠詞「ある（ａ）」または「ある（ａｎ）」は、前記冠詞の後の用語によって指定される種類の１つまたは複数を意味することが意図される。たとえば、「式ＩＩの化合物」は、式ＩＩの化合物の１つまたは複数の分子を包含する。

【0049】

本出願の文脈における用語「約」は、用語「約」の後すぐに詳述される値の１５％（±１５％）以内の値を意味し、この範囲内の任意の数値、この範囲の上限（すなわち、＋１５％）に同等の値及び下限（すなわち、−１５％）に同等の値を含む。たとえば、フレーズ「約１００」は、８５〜１１５の任意の数値を包含し、８５及び１１５を含む（「約１００％」を除く、それは常に１００％の上限を有する）。好ましい態様において、「約」は±１０％、さらにより好ましくは±５％、さらにより好ましくは±１％または±１％より低いことを意味する。

【0050】

「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味する。

【0051】

その最も広い意味において「オピオイド」は、通常、当該技術において前記用語で命名される全ての化合物を包含し、オピオイド受容体上のアゴニストとして作用するオピオイド及びオピオイド受容体上のアンタゴニストとして作用するオピオイドを含む。部分的なアゴニスト及び部分的なアンタゴニストもまた公知であり、「オピオイド」という用語によって包含される。オピオイドアゴニストは、たとえば、オキシモルホン、オキシコドン、ノルオキシモルホン、ナルフラフィン及び前述のいずれかの塩及び溶媒和物を含む。オピオイドアンタゴニストは、たとえば、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン及び前述のいずれかの塩及び溶媒和物を含む。本出願の文脈において、「オピオイド」という用語は、以下の骨格（本発明の文脈において「モルヒネ骨格」として命名される）の１つを有する化合物を包含するものとする：

【化19】

原子５、６、７、８、１４及び１３によって形成される環における不飽和度は、変化してもよい（環は、たとえば、８−ヒドロキシオキシモルホンのように単結合だけを含んでもよく、１４−ヒドロキシモルフィノンのようにたった１つの二重結合を含んでもよく、またはオリパビンのように２つの二重結合を含んでもよい）。

【0052】

医薬組成物及び剤形における１４−ヒドロキシモルフィノンの「閾値量」は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの監督官庁によって設定されてもよく、及び次いでＦＤＡ指針（「指針」）の最新バージョンから、または前記指針において扱われていない場合、ＩＣＨ指針の最新バージョンから知ることができる。本発明の文脈において、閾値量は、１０ｐｐｍ以下でもよい。

【0053】

本出願の文脈における「８−ヒドロキシ化合物」という用語は、モルヒネ骨格の８位にヒドロキシル基を含む化合物を意味する。より狭い意味において、それは、８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を意味する。「８−ヒドロキシ化合物」という用語は、８α−ヒドロキシオキシモルホン及び／または８β−ヒドロキシオキシモルホンを含む。

【0054】

当業者にとって、本明細書における用語「塩」及び「溶媒和化合物」がそれぞれ「薬学的に許容される塩」及び「薬学的に許容される溶媒和化合物」を包含することは明らかである。薬学的に許容される塩または溶媒和化合物の形成は、直接に、または薬学的に許容されない塩もしくは溶媒和化合物の調製及びその後の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物への変換によって達成してもよい。１つの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を別の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物に変換することも可能である。

【0055】

その最も広い意味において、本出願の文脈における「溶媒和化合物」という用語は、本発明の化合物または塩と溶媒分子との会合生成物を意味する。化合物分子当たりの溶媒分子のモル比は、変化してもよい。溶媒和化合物における溶媒対化合物／塩のモル比は、１（たとえば、一水和物において）、１を超える（たとえば、多水和物において２、３、４、５または６）または１より小さい（たとえば、半水和物において０．５）でもよい。モル比は、整数比である必要はなく、たとえば、０．５（半水和物のような）または２．５であることもまたできる。たとえば、１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートの分子当たり１分子の水が１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート一水和物において結合される。オキシモルホン、８−ヒドロキシオキシモルホン、１４−ヒドロキシモルフィノンまたは適切な場合、その塩に適用される場合、溶媒和化合物は、一定の実施形態において水和物、たとえば一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物もしくは六水和物または分子当たりの水の比が必ずしも整数ではないが、０．５〜１０．０の範囲内である水和物である。一定の実施形態において、溶媒和化合物は、分子当たりの水の比が１〜８の範囲内である水和物である。一定の実施形態において、溶媒和化合物は、分子当たりの水の比が１〜６の範囲内である水和物である（すなわち、一〜六水和物）。一定の実施形態において、それは、一水和物または五水和物である。

【0056】

特に明記しない限り、本出願の文脈における用語「沈殿させること」／「沈殿させる」／「沈澱」は、「結晶化させること」／「結晶化させる」／「結晶化」を包含するものとする。一定の実施形態において、本明細書において記述した沈殿物は、非晶質である。一定の実施形態において、沈殿物は、非晶質成分及び結晶性の成分の混合物である。一定の実施形態において、本明細書において記述した沈殿物は、結晶体である。たとえば、１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートは、結晶形態において沈殿させてもよく、一方、オキシモルホン塩基は、典型的には非晶質の沈殿物である。

【0057】

頭字語「ｐｐｍ」は、１００万分の１を意味する。本出願の目的のために、複数のオピオイドを含む組成物に含まれるオピオイドの数値ｐｐｍ量の値は、前記組成物に含まれるオピオイドの大多数を構成するオピオイド（「参照オピオイド」）の量に関して与えられる。このような参照オピオイドは、典型的にはオキシモルホン（水素化反応の最終生成物オキシモルホンにおいて）または１４−ヒドロキシモルフィノン（水素化反応の出発材料１４−ヒドロキシモルフィノン塩において）であるだろう。ｐｐｍ値は、組成物のクロマトグラフィーの分解能及びその後のピーク面積に基づいたオピオイド成分の相対量または絶対量の算出を実行することによって決定することができる。本発明の目的のために、ＨＰＬＣ方法（たとえば、オキシモルホン並びにその前駆体及び副生成物について実施例１１に記載されているように）を実行することができる。組成物成分は、一定の波長（たとえば、オキシモルホン並びにその前駆体及び副生成物について２９２ｎｍ）にて検出することができる。一定のオピオイド成分と参照オピオイドのＨＰＬＣピーク面積比は、ｐｐｍ値を決定する。組成物におけるオピオイドの大多数を構成する１つのオピオイド化合物の数値ｐｐｍ量の値（すなわち参照オピオイドの、オキシモルホンまたは１４−ヒドロキシモルフィノンでもよい）は、全てのオピオイドピークの領域合計に対して、この化合物のピークのパーセント領域から得ることができる。

【0058】

本発明の文脈において使用されるＨＰＬＣ条件（たとえば、オキシモルホン並びにその前駆体及び副生成物について実施例１１に記載されるＨＰＬＣ条件；または任意のその他の逆相ＨＰＬＣ条件）下で、任意の塩は、その塩の形態に決定されないが、分離した形態に決定されるだろう。たとえば１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートの１４−ヒドロキシモルフィノン部分は、その溶解した形態において、すなわち１４−ヒドロキシモルフィノンとして検出され、及び定量化されるだろう。結果的に、本発明のオピオイド塩について検出可能なＨＰＬＣピーク面積は、前記塩に含まれるオピオイド部分について検出されるＨＰＬＣピーク面積であるだろう。塩が陰イオン当たり複数のオピオイド部分を含む場合には、ＨＰＬＣ方法は、塩それ自体の絶対／相対量を検出しないが、そのオピオイド部分の絶対／相対量を検出する。このような塩において陰イオン当たり２つのオピオイド部分が存在する場合（ｎが２である１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートなど）、ＨＰＬＣにおいて検出されるピーク面積は、前記塩に含まれる２つのオピオイド部分の存在による。ｎが３である１４−ヒドロキシモルフィノン塩の場合には、ＨＰＬＣにおいて検出されるピーク面積は、前記１４−ヒドロキシモルフィノン塩に含まれる３つのオピオイド部分の存在による。

【0059】

これは、以下の結果を有する：上記記載の通り、オピオイドのためのｐｐｍ数値は、前記オピオイドについてのピーク面積対参照オピオイドのピーク面積の比である。本出願が８−ヒドロキシオキシモルホン対１４−ヒドロキシモルフィノン塩の比についてのｐｐｍ数値をいう場合には、実際には、ピーク面積８−ヒドロキシモルホンについてのピーク面積対１４−ヒドロキシモルフィノン（１４−ヒドロキシモルフィノン塩に含まれる）の比が提供される。１４−ヒドロキシモルフィノン塩は、１４−ヒドロキシモルフィノンのｎ回（たとえば、サルフェート塩について２回、ホスフェート塩について３回など）の構造単位を含む。記載される全てのｐｐｍ値は、オピオイド部分の本来のピーク面積比に基づいており、ｎでこれらを割ることによって調整していない。たとえば、ｎが２である１４−ヒドロキシモルフィノン塩について４ｐｐｍのピーク面積比がＨＰＬＣを介して決定される場合、対応するｐｐｍ値もまた４である（及び２ではない）。ｐｐｍで配合比を与えるこの方法は、以下において「ＨＰＬＣピーク面積比」と命名する。

【0060】

オピオイドピークは、典型的にはこの決定方法において考慮されるものであり、オピオイドについて典型的であるＵＶ−Ｖｉｓスペクトルを有するピークである。１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート（または別の１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物）及びオキシモルホンについては、典型的には、オキシモルホンＮ−オキシド、偽のオキシモルホン（すなわち、２，２'−ビスオキシモルホン）、１４−ヒドロキシモルヒネ、１４−ヒドロキシイソモルヒネ、１０−ケトオキシモルホン、１４−ヒドロキシモルフィノンＮ−オキシド、１０−ヒドロキシオキシモルホン、８−ヒドロキシオキシモルホン、１４−ヒドロキシモルフィノン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、６α−オキシモルホール、６β−オキシモルホール、オリパビン、８，１４−ジヒドロオリパビン、オキシコドン（たとえば実施例１１を参照されたい）のピークを考慮してもよい（存在する場合）。しかし、これらのピークの全てが、考慮される必要があるというわけではない。これらの一部だけ、たとえば８−ヒドロキシオキシモルホン、１４−ヒドロキシモルフィノン、オキシモルホン、６α−オキシモルホール及びオリパビンだけを考慮することで通常十分である。

【0061】

逆相ＨＰＬＣ法をｐｐｍ値の決定のために使用してもよい。

【0062】

試料成分の検出は、たとえば２９２ｎｍの波長にてＵＶ／ＶＩＳ検出器を使用して行ってもよい。

【0063】

あるいは、試料成分の検出は、質量分析計を使用して行ってもよい。一定の成分の量は、トリチウム化された内標準を使用することによって決定してもよい。しかし、この検出方法は、内標準を使用するため、上記述した「ＨＰＬＣピーク面積比」を必要としない。

【0064】

好ましい実施形態において、実施例１１において記述されるＨＰＬＣ方法は、ｐｐｍ値の決定のために実施形態される。一つの実施形態において、実施例１１ＢのＨＰＬＣ方法が使用される。

【0065】

「検出可能な量でない」、「検出可能でない」、「検出可能な量の…がない」または同様の構成は、問題になっている化合物（たとえば１４−ヒドロキシモルフィノンまたは８−ヒドロキシオキシモルホン）の量がＬＯＤ（検出限界）より少ないことを意味する。本発明の文脈において、これは、問題になっている化合物（たとえば、１４−ヒドロキシモルフィノンまたは８−ヒドロキシオキシモルホン対オキシモルホン）（ＨＰＬＣピーク面積比）が５ｐｐｍより少ない、好ましくは３ｐｐｍより少ない、より好ましくは１ｐｐｍより少ない量を意味する。本発明の特別な態様において、これは、問題になっている化合物の非存在（すなわち０ｐｐｍ）を意味する。

【0066】

本発明の文脈における「ＡＰＩ」という用語は、「活性な薬学的成分」（たとえば、塩酸オキシモルホン）を意味し、及び本発明の文脈における薬学的に活性な化合物の同義語として、その最も広い意味において使用するものとする。ＡＰＩが医薬組成物または剤形を調製する際に使用されるとき、ＡＰＩは前記医薬組成物または剤形の薬学的に活性な成分である。ＡＰＩを含む医薬組成物または剤形は、患者（たとえば、ヒト）における販売及び使用について政府機関によって認可され得る。本発明の文脈において記述されるＡＰＩの例は、オキシモルホン及び塩酸オキシモルホンを含む。

【0067】

本出願の文脈における「医薬組成物」という用語は、ＡＰＩを含み、及び患者（たとえば、ヒト）における使用に適する組成物を意味する。それは、患者における販売及び使用のために政府機関によって認可され得る。本発明の文脈において記述される医薬組成物のための例は、オキシモルホンまたは塩酸オキシモルホンを含む組成物の一つである。医薬組成物は、同じＡＰＩを含む医薬組成物のための規制の要求を満たす場合、本発明によって調製される組成物であり得る。

【0068】

本出願の文脈における「塩」という用語は、少なくとも１つの陽イオン（たとえば、ブレンステッド酸（硫酸のような）による１４−ヒドロキシモルフィノン（遊離塩基）のプロトン付加から生じる１つまたは２つの１４−ヒドロキシモルフィノン陽イオン）及び少なくとも１つの陰イオン（たとえば、サルフェート陰イオン）を含む化合物を意味する。塩は、酸と塩基（たとえば、ブレンステッド酸及びブレンステッド塩基、またはルイス酸及びルイス塩基）間の中和反応の結果でもよい。その固体形態において、塩は結晶構造を有してもよい。本出願に使用される用語「塩」は、無水の、溶媒和した、または水和した塩の形態を含む。塩を含む溶液または混合物が言及されるときはいつでも、「塩」という用語は塩の溶解状態をもまた包含するものとする。前記用語はまた、特にＡＰＩとして働くことができる化合物の塩をいうとき、薬学的に許容される塩を包含する。本発明の文脈において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩が言及されるときはいつでも、これは、たとえば１４−ヒドロキシモルフィノンのプロトン付加から生じる、１４−ヒドロキシモルフィノンの陽イオンを含む塩をいう。同じことは、モルヒネ骨格、たとえば８−ヒドロキシオキシモルホンの塩と共に、陽イオンを含むその他の塩に適用される。１４−ヒドロキシモルフィノン塩のための例は、１４−ヒドロキシモルフィノンの２つの分子及びＨ_２ＳＯ_４の１つの分子からなる塩であり、すなわちそれはサルフェート陰イオン当たり２つの１４−ヒドロキシモルフィノン陽イオンを含む（１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート）。この塩において、陽イオンは１４−ヒドロキシモルフィノンの２つの分子のプロトン付加から生じ、及び陰イオンは生じるサルフェートである。本発明の好ましい実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩である塩は、その固体形態にある。塩のためのもう１つの例は、オキシモルホンまたはその溶媒和化合物の塩である。オキシモルホンのこのような塩のための例は、オキシモルホンの２つの分子及びＨ_２ＳＯ_４の１つの分子からなる塩であり、すなわちそれはサルフェート陰イオン当たり２つのオキシモルホン陽イオンを含む（オキシモルホンサルフェート）。この塩において、陽イオンはオキシモルホンの２つの分子のプロトン付加から生じ、及び陰イオンは生じるサルフェートである。本発明の好ましい実施形態において、オキシモルホンの塩は、その固体形態にある。

【0069】

本明細書において言及される化合物または式は、立体中心であることができる原子または構造エレメントを含むときはいつでも（たとえば、キラル炭素原子またはモルヒネ骨格構造）、特に明記しない限り、それは全ての可能な立体異性体を包含するものとする。

【0070】

モルヒネ骨格を含む化合物については、以下に示したモルヒネ骨格の天然の立体配置が好ましい：

【化20】

式中、原子５、６、７、８、１４及び１３によって形成される環における不飽和度は、変化してもよい（環は、たとえば、８−ヒドロキシオキシモルホンのように単結合だけを含んでもよく、または１４−ヒドロキシモルフィノンのようにたった１つの二重結合を含んでもよく、またはオリパビンのように２つの二重結合を含んでもよい）。５位については、以下の立体配置が好ましい（オリパビンのモルヒネ骨格について例証される）：

【化21】

【0071】

８−ヒドロキシ化合物については、以下にて図示するように、８位においてαまたはβ配置が可能である：

【化22】

【0072】

本発明の化合物及び組成物において、８位にて両方の配置または１つの配置だけが存在してもよい。

【0073】

以下の１４−ヒドロキシモルフィノンについて例証されるように、１４位にヒドロキシル基を含む全ての化合物については、１４位に以下の立体配置が存在する：

【化23】

【図面の簡単な説明】

【0074】

【図1】図１は、比較実施例１の沈殿したオキシモルホンの解析における自動スケール調整されたクロマトグラフ及びピークの結果を示す。

【図2】図２は、比較実施例２の沈殿したオキシモルホンの解析における自動スケール調整されたクロマトグラフ及びピークの結果を示す。

【図3】図３は、比較実施例１０の単離された固体のオキシモルホンの解析における自動スケール調整されたクロマトグラフ及びピークの結果を示す。

【図4】図４は、実施例１１ＡのＨＰＬＣ方法から生じたオピオイドの標準的な混合物についての代表的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。凡例：実施例１１Ａを参照されたい。

【図5】図５は、実施例１１ＢのＨＰＬＣ方法から生じたオピオイドの標準的な混合物についての代表的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。凡例：実施例１１Ｂを参照されたい。

【図6】図６は、１ｍｇ／ｍＬの試料濃度についての実施例１６の単離された固体のオキシモルホンの解析のクロマトグラムを示す。

【図7】図７は、１０ｍｇ／ｍＬの試料濃度についての実施例１６の単離された固体のオキシモルホンの解析のクロマトグラムを示す。

【図8】図８は、１ｍｇ／ｍＬの試料濃度についての実施例１７の単離された固体のオキシモルホンの解析のクロマトグラムを示す。

【図9】図９は、１０ｍｇ／ｍＬの試料濃度についての実施例１７の単離された固体のオキシモルホンの解析のクロマトグラムを示す。

【発明の実施の形態】

【0075】

Ｉ．化合物
本発明の文脈において、オリパビン、オキシモルホン、１４−ヒドロキシモルフィノン、８−ヒドロキシオキシモルホン並びにそれらの塩及び溶媒和物である化合物及び前述の化合物のいずれか２つ以上の混合物が記述される。これらは、本発明にしたがった方法の出発材料、中間体または生成物として使用してもよい。これらの化合物に、以下が適用される：

【0076】

立体中心を含む全ての式において、特に明記しない限り、任意の立体配置が存在してもよい。化合物が本発明にしたがった方法の生成物である場合、出発材料における反応に参加しないこれらの立体中心は、これらの立体配置を維持するだろう。一定の実施形態において、立体配置は、上記の定義の節に記載された通りである。

【0077】

Ｘ^ｎ−を含む全ての式において、Ｘ^ｎ−は、ｎが１、２または３である無機または有機の陰イオンでもよく、好ましくは１または２であり、及びより好ましくは２である。

【0078】

Ｘ^ｎ−は、公知のオピオイド塩の任意の陰イオンでもよく、以下を含むが限定されない：ブロミド、塩化物、ヨウ化物、ラクタート、ニトラート、アセテート、タータラート、バレラート、シトラート、サリチラート、メコナート、バルビツール酸塩、ＨＳＯ_４⁻、ＳＯ_４^２−、メタンスルホネート、トシラート、トリフルオロアセテート、Ｈ_２ＰＯ_４⁻、ＨＰＯ_４^２−、ＰＯ_４^３−、シュウ酸塩、過塩素酸塩及びそれらの任意の混合物。

【0079】

好ましくは、Ｘ^ｎ−は、Ｃｌ⁻、ＨＳＯ_４⁻、ＳＯ_４^２−、メタンスルホネート、トシラート、トリフルオロアセテート、Ｈ_２ＰＯ_４⁻、ＨＰＯ_４^２−、ＰＯ_４^３−、シュウ酸塩、過塩素酸塩及びそれらの任意の混合物からなる群より選択される。より好ましくは、Ｘ^ｎ−は、ＨＳＯ_４⁻、ＳＯ_４^２−、メタンスルホネート、トシラート、トリフルオロアセテートまたはそれらの混合物である。さらにより好ましくは、Ｘ^ｎ−は、ＨＳＯ_４⁻、ＳＯ_４^２−、メタンスルホネートまたはトリフルオロアセテートである。さらにより好ましくは、Ｘ^ｎ−は、ＨＳＯ_４⁻、ＳＯ_４^２−またはトリフルオロアセテートである。さらにより好ましくは、Ｘ^ｎ−は、ＨＳＯ_４⁻またはＳＯ_４^２−である。最も好ましくは、Ｘ^ｎ−は、ＳＯ_４^２−である。

【0080】

ｎが２または３である場合、Ｘ^ｎ−は重合体に支持されてもよい。

【0081】

オリパビンは、主なアルカロイド（ＣＰＳ−Ｏ）としてオリパビンを含むけしがらの濃縮物に含まれてもよく、またはそれは精製したオリパビン、植物供与源から得られたオリパビン、合成のオリパビン、半合成のオリパビン、たとえば細菌もしくは植物細胞培養により、生体工学によって作られたオリパビン、または前述のいずれかの２つ以上の組み合わせでもよい。

【0082】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩は、それぞれ、好ましくは

【化24】

またはその溶媒和化合物（たとえば、水和物）である。すでに上で言及したように、この化合物は、本発明の文脈において、１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートとして命名される。その化学量論的組成のため、それはまた、ビス（１４−ヒドロキシモルフィノン）サルフェートとして命名され得る。用語１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート及びビス（１４−ヒドロキシモルフィノン）サルフェートは、本発明の文脈において、交換可能に使用される。

【0083】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩の溶媒和化合物が扱われるとき、それは溶媒分子と１４−ヒドロキシモルフィノン塩の任意の会合生成物でもよい。１４−ヒドロキシモルフィノン塩の分子当たりの溶媒分子のモル比は、変化してもよい。溶媒和化合物における溶媒対化合物／塩のモル比は、１（たとえば、一水和物において）、１を超える（たとえば、多水和物において２、３、４、５または６）または１より小さい（たとえば、半水和物において０．５）でもよい。モル比は、整数比である必要はなく、たとえば、０．５（半水和物のような）または２．５であることもまたできる。たとえば、１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートの分子当たりの１分子の水は、１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート一水和物において結合される。１４−ヒドロキシモルフィノン塩の溶媒和化合物は、一定の実施形態において水和物、たとえば一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物または六水和物、または分子当たりの水の比が必ずしも整数ではないが、０．５〜１０．０の範囲内である、水和物である。一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩の溶媒和化合物は、分子当たりの水の比が１〜８の範囲内である水和物である。一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩の溶媒和化合物は、分子当たりの水の比が１〜６の範囲内である水和物である（すなわち、一〜六水和物）。一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩の溶媒和化合物は、一水和物または五水和物である。同じことは、本発明の文脈におけるその他の溶媒和物、たとえばオキシモルホンまたはその塩の溶媒和物に適用される。
ＩＩ．トリフルオロ酢酸及び／またはグリコールの存在下での水素化によるオキシモルホンまたはその（薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物の調製のための方法

【0084】

本発明は、以下のスキーム１０において表されるように、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物からオキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物を調製するための方法を提供する：

【化25】

スキーム１０
前記方法は、以下の工程を含むかまたはそれらからなる：
（ａ）１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の溶液または懸濁液を提供する工程；
（ｂ）トリフルオロ酢酸及び／またはグリコール、好ましくはトリフルオロ酢酸及びグリコールを添加する工程；及び
（ｃ）生じる混合物を水素化して、１４−ヒドロキシモルフィノンをオキシモルホンに還元する工程；
式中、Ｘ^ｎ−及びｎは、上述したように定義される。

【0085】

一定の実施形態において、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５４１の第ＩＩ節において記述される方法の工程（ａ）〜（ｂ）、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５４１の第ＩＩ節において記述される方法の工程（ａ）〜（ｃ）またはＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５４１の第ＩＩ節において記述される方法の工程（ａ）〜（ｄ）を実行することによって、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を含む溶液または懸濁液は、工程（ａ）において提供される（ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５４１の第ＩＩ節において記述される方法の前記工程（ａ）〜（ｄ）は、後述した工程（ａａ）〜（ｄｄ）に対応する）。ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５４１の第ＩＩ節において記述した工程（ａ）〜（ｄ）が実行されるとき、その工程（ｄ）において単離した１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物は、本発明にしたがった方法の工程（ａ）における前記化合物の溶液または懸濁液を提供するために、溶解され、または懸濁される。

【0086】

一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を含む溶液または懸濁液は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５４１の第ＩＶ−Ａ節に記載の組成物である。

【0087】

工程（ｃ）の水素化は、Ｈ_２による水素化でもよく、または水素化を転移してもよい。典型的には、水素化は、水素化触媒の存在下において実行される。好ましくは、水素化は、Ｈ_２及び水素化触媒により実行される。

【0088】

例示的な水素化反応は、スキーム１１で示される：

【化26】

スキーム１１

【0089】

スキーム１１は、１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート（または任意のその他の１４−ヒドロキシモルフィノン塩）に加えて、８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩が出発材料に存在し得ることを考慮する。前記８−ヒドロキシ化合物は、水素化反応の間に持ち越され得る。または水素化が酸性条件下で実行されるとき、前記８−ヒドロキシ化合物は、水素化反応の間に対応する１４−ヒドロキシ化合物である１４−ヒドロキシモルフィノンに部分的にまたは完全に変換され得る。したがって、１４−ヒドロキシモルフィノン及び８−ヒドロキシオキシモルホンは、主な水素化生成物としてオキシモルホンを含む反応生成物に存在し得る。しかし、典型的には、本発明の水素化反応の好ましい実施形態が実行されるとき、８−ヒドロキシオキシモルホンも１４−ヒドロキシモルフィノンも最終的なオキシモルホンにおいて存在しない。

【0090】

本発明の文脈において、オキシモルホンをその遊離塩基として沈殿させて単離することもまた考慮される。沈殿する塩基が母液より少ない８−ヒドロキシオキシモルホン及び／または１４−ヒドロキシモルフィノンを含み得るとき、オキシモルホンの遊離塩基の沈澱及び単離は、さらなる精製効果を生じることができる。特に、オキシモルホンがその遊離塩基として沈殿するとき、８−ヒドロキシモルホンは、その大多数が上清に残るので、沈澱によって除去することができる。

【0091】

水素化が酸性条件下で実行されるとき、出発材料及び生成物に存在する副生成物は、これらのプロトン化形態において、またはその塩もしくは溶媒和化合物として存在し得る。

【0092】

出発材料に含まれる１４−ヒドロキシモルフィノンのモル量と比較して、工程（ｂ）において添加されるＴＦＡの量は、５〜９９ｍｏｌ％の範囲であってもよい。好ましくは、ＴＦＡは、準化学量論的量において使用される、すなわち出発材料に含まれる１４−ヒドロキシモルフィノン（ｍｏｌにおいて）より少ないＴＦＡが添加される（ｍｏｌにおいて）。したがって、工程（ｂ）において添加されるＴＦＡの量は、出発材料に含まれる１４−ヒドロキシモルフィノンのモル量と比較して、好ましくは９９ｍｏｌ％以下（０．９９当量以下）、より好ましくは１０〜７０ｍｏｌ％（０．１〜０．７当量）、さらにより好ましくは３０〜５０ｍｏｌ％（０．３〜０．５当量）、さらにより好ましくは３５〜４５ｍｏｌ％（０．３５〜０．４５当量）である。したがって、反応混合物におけるＴＦＡの量及び酸の総量は、１４−ヒドロキシモルフィノンからオキシモルホンまで導く従来の水素化反応におけるよりも少なく、ＴＦＡの準化学量論的量に関して、本発明の概要に記述した利点を生じる。

【0093】

工程（ｂ）において添加されるグリコールの量は、グリコール容積ｍＬ対１４−ヒドロキシモルフィノン塩の重量ｇについて算出すると典型的には１〜８容積／重量（ｖｏｌ／ｗ）、好ましくは１．５〜５ｖｏｌ／ｗ、より好ましくは、２〜３ｖｏｌ／ｗの範囲内である（たとえば、実施例１６において、２３ｇの１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート及び６０ｍＬのプロピレングリコールが使用され、２．６１ｖｏｌ／ｗプロピレングリコールを生じる）。

【0094】

好ましくは、グリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブチレングリコール、ネオペンチルグリコール及びそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、グリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはそれらの混合物である。

【0095】

グリコールとＴＦＡとの組み合わせは、特に好ましい。前記組み合わせにおいて、グリコールは、好ましくはエチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブチレングリコール、ネオペンチルグリコール及びそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、グリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはそれらの混合物である。前記組み合わせにおいて、ＴＦＡ対グリコールの容積比は、好ましくは１：１５〜１：４５（ｖｏｌ／ｖｏｌ）、より好ましくは１：２０〜１：４０（ｖｏｌ／ｖｏｌ）、及びさらにより好ましくは１：２５〜１：３５（ｖｏｌ／ｖｏｌ）である。特定の実施形態は、前記比が約１：３０（ｖｏｌ／ｖｏｌ）である実施形態である。

【0096】

水素化は、約２５℃〜約８５℃、好ましくは約２５℃〜約６０℃、より好ましくは約２５℃〜約５０℃、より好ましくは約２５℃〜約４５℃、より好ましくは約２５℃〜約４０℃、及びより好ましくは約２８℃〜約３６℃の温度にて（たとえば、実施例１６及び１７のような３０℃にて）一般に実行される。

【0097】

好ましくは、水素化は、水素ガスで実行される。

【0098】

水素ガスを使用する水素化は、適切な圧力にて実行される。一定の実施形態において、水素化は、約周囲圧力（約１４．７ｐｓｉａ、１０１．３５ｋＰａ）〜約１００ｐｓｉａ（６８９．４８ｋＰａ）の圧力にて実行される。一定の実施形態において、約３５ｐｓｉａ（２４１．３２ｋＰａ）〜約８０ｐｓｉａ（５５１．５８ｋＰａ）の圧力にて、たとえば約６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）に、実行される。好ましい実施形態において、約１４．７ｐｓｉａ（１０１．３５ｋＰａ）〜約６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）の圧力にて実行される。

【0099】

水素化反応は、約０．５分〜約４８時間、約１分〜約４２時間、約２分〜約２６時間、約１分〜約２４時間、約３分〜約２２時間、約４分〜約２０時間、約５分〜約１８時間、約７分〜約１６時間、約１０分〜約１２時間、約１２分〜約１２時間、約２０分〜約１２時間、約３０分〜約４時間、約２時間〜約６時間または約３時間〜約６時間実行してもよい。一定の実施形態において、水素化反応は、約１時間〜約４８時間実行される。

【0100】

一定の実施形態において、水素化反応は、約１０分間、約１５分間、約２０分間、約２５分間、約３０分間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間または約６時間、実行される。

【0101】

一定の実施形態において、水素化反応は、約８時間、１２時間、約１６時間、約２０時間または約２４時間実行される。

【0102】

一定の実施形態において、水素化反応は、約２６時間、約３０時間、約３４時間、約３８時間、約４２時間または約４８時間実行される。

【0103】

一般に、水素化反応は、完了まで、すなわち１４−ヒドロキシモルフィノンが反応混合物から消滅するまで、実行される。これは、任意の適切な検出方法、たとえば本明細書において記述したＨＰＬＣ方法、特に実施例１１ＢのＨＰＬＣ方法によってモニターすることができる。

【0104】

水素化触媒の例示的な非限定的な一覧は、たとえばＰｄ／Ｃ、パラジウム−炭、ジフェニルシラン及びＰｄ／Ｃの組み合わせ、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）／ＺｎＣｌ_２、次亜リン酸ナトリウムとＰｄ／Ｃの組み合わせ（たとえば、水性トリフルオロ酢酸において）、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、ＰｄＯ_２、ＰｔＯ_２、亜鉛、マグネシウムを含む。一定の実施形態において、触媒は、パラジウム触媒である。好ましくは、触媒はＰｄ／Ｃであり、特に５％ＰｄとＰｄ／Ｃである。

【0105】

一定の実施形態において、たとえば水素化がＹａｎｇ、Ｊ．Ｗ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． （２００４）４３：６６６０−６６６２に記載されるような金属フリーの転移水素化であるとき、水素化触媒は金属でない。

【0106】

一定の実施形態において、固体支持体触媒を使用して、たとえば接触によって確実に反応完了し、及び／または８−ヒドロキシオキシモルホンからの任意の新たな１４−ヒドロキシモルフィノンの形成を潜在的に予防する、もしくは最小限にする。

【0107】

転移水素化は、水素転移試薬の使用を含む。

【0108】

適切な水素転移試薬は、ＨＣＯ_２Ｈ、ＨＣＯ_２Ｈ／ＨＣＯ_２Ｎａ、ＨＣＯ_２Ｈ／ＮＥｔ_３、ＨＣＨＯ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣＯ_２Ｎａ／ＮＥｔ_３、Ｈ_２ＳＯ_４／ＮＥｔ_３、Ｈ_３ＣＳＯ_２ＮＨＮＨ_２／ＮＥｔ_３、それらの組み合わせ及び同様のものを含む。その他の水素供与体、イソプロパノール、インドリン、シクロヘキセン、水素化ホウ素ナトリウム、テトラヒドロキノリン、２，５−ジヒドロフラン、リン酸、亜ジチオン酸ナトリウムなど、及びこれらの組み合わせもまた有用かもしれない。一定の実施形態において、水素転移試薬は、たとえば、Ｙａｎｇ， Ｊ．Ｗ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． （２００４） ４３：６６６０−６６６２に記載されるようにジヒドロピリジンである。

【0109】

水素化は、バッチ法によって、または連続フロー流でなされてもよい。

【0110】

一定の実施形態において、水素化は、バッチ法によってなされる。例示的なバッチ法において、触媒（たとえば、パラジウム炭素）をバッチ反応器に装填する。１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の溶液または懸濁液を添加し、または１４−ヒドロキシモルフィノン塩及び溶媒を別々に添加する。トリフルオロ酢酸及び／またはグリコールを添加する。必要に応じて、水もまた添加する。次いで、バッチ反応器を封止し、水素化を完成するために十分な時間（たとえば、４８時間）水素化する（たとえば、１４．７ｐｓｉａ（１０１．３５ｋＰａ）及び３０℃にて）。次いで、触媒を濾過によって除去する。

【0111】

次いで、生じるオキシモルホンを塩基、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化アンモニウムの添加により、その遊離塩基として沈殿させてもよい。生じる沈殿物がその後の反応においてより優れた挙動を示すため、好ましくは水酸化ナトリウムが使用される。沈澱は、逆溶剤を添加することによって増強してもよい。次いで、沈殿した固体を任意に洗浄し、及び乾燥する。沈澱工程（ｄ）は、下により詳細に記述される。

【0112】

一定の実施形態において、水素化反応は、連続フロー流で行われる。反応物の連続フロー流における反応は、反応が起こるにつれて反応混合物の内外への物質の輸送を可能にする。連続フロー流で反応を実行すると、たとえば反応条件（たとえば、時、温度、試薬の当量、圧力、温度、触媒に対する反応物の露出時間、ｐＨその他を含む）のより優れた制御、並びに形成される最中に、及び／または任意の望まれない化合物が形成される前に、反応混合物からのオキシモルホンの単離及び／または除去を可能にする。一定の実施形態において、オキシモルホンは、形成される最中に、反応混合物から除去される。

【0113】

一定の実施形態において、連続フロー流において反応を行うと、圧力を安全に維持することができるため、溶媒の沸点を上回る温度にて反応を行うことが可能になる。

【0114】

一定の実施形態において、連続フロー流において反応を行うと、オキシモルホンが残った反応物と反応し、及び／またはそれによって分解される前にそれを除去するので、反応の収率を上昇させ、反応の容積効率を上昇させ、及び／または水素化反応の間に形成される副生成物の数及び量を減少させる。

【0115】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物は、本発明にしたがった方法の工程（ａ）において適切な溶媒に吸収する。したがって、１４−ヒドロキシモルフィノン塩の懸濁液または溶液が形成される。典型的には、前記工程の間に形成される水素化生成物は、溶媒に溶解する。一定の実施形態において、工程（ａ）の溶液または懸濁液は、溶媒として工程（ｂ）のグリコールを使用することによって提供される。前記実施形態において、グリコールは、唯一の溶媒であるか、またはその他の適切な溶媒と混合される。遊離塩基としてオキシモルホンを単離するためには、水素化が完了した後にｐＨが上がる場合に水が有利であるため、特に、好ましくは水と混合させる。好ましくは、前記グリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブチレングリコール、ネオペンチルグリコール及びそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、グリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはそれらの混合物である。本発明にしたがった方法のための適切な溶媒は、以下を含むかまたは以下からなる：たとえば、メタノール、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、アセトン、エタノール、１−メトキシ−２−プロパノール、２−エトキシエタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、イソブチルアルコール、２−メチルテトラヒドロフラン、ｎ−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、酢酸イソプロピル及びジ（エチレングリコール）または前述の任意の１つと水の混合物、または水からなり；好ましくは、その他の適切な溶媒は、以下を含むかまたは以下からなる：メタノール、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、アセトン、エタノール、１−メトキシ−２−プロパノール、２−エトキシエタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコールまたは前述の任意の１つと水の混合物、または水からなる。

【0116】

水または前述の溶媒のいずれかと水の混合物、特に前述のグリコールと水の混合物が好ましい。

【0117】

一定の実施形態において、適切な溶媒は、以下である：２０：８０のエチレングリコール：水混合物、３０：７０のエチレングリコール：水混合物、４０：６０のエチレングリコール：水混合物、５０：５０のエチレングリコール：水混合物、６０：４０のエチレングリコール：水混合物、７０：３０のエチレングリコール：水混合物、８０：２０のエチレングリコール：水混合物、９０：１０のエチレングリコール：水混合物、１００：０のエチレングリコール：水混合物、２０：８０のプロピレングリコール：水混合物、３０：７０のプロピレングリコール：水混合物、４０：６０のプロピレングリコール：水混合物、５０：５０のプロピレングリコール：水混合物、６０：４０のプロピレングリコール：水混合物、７０：３０のプロピレングリコール：水混合物、８０：２０のプロピレングリコール：水混合物、９０：１０のプロピレングリコール：水混合物、１００：０のプロピレングリコール：水混合物、５０：５０のメタノール：水混合物、６０：４０のメタノール：水混合物、７０：３０のメタノール：水混合物、８０：２０のメタノール：水混合物、９０：１０のメタノール：水混合物、１００：０のメタノール：水混合物、５０：５０のエタノール：水混合物、６０：４０のエタノール：水混合物、７０：３０のエタノール：水混合物、８０：２０のエタノール：水混合物、９０：１０のエタノール：水混合物、１００：０のエタノール：水混合物、９０：１０のテトラヒドロフラン：水混合物、１００：０のテトラヒドロフラン：水混合物、９０：１０のイソプロパノール：水混合物、７０：３０のアセトン：水混合物、８０：２０のアセトン：水または９０：１０のアセトン：水混合物。８−ヒドロキシオキシモルホンは、これらの混合物においてオキシモルホン塩基より可溶性であり、及びしたがって、オキシモルホン遊離塩基が水素化の最後に塩基の添加によって沈殿し得る一方で、溶液に残ってもよい。

【0118】

一定の好ましい実施形態において、適切な溶媒は、グリコール及び水の混合物を含むか、またはそれらからなる。好ましくは、前記グリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブチレングリコール、ネオペンチルグリコール及びそれらの混合物からなる群より選択される。より好ましくは、グリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはそれらの混合物である。

【0119】

一定の実施形態において、適切な溶媒は、エチレングリコール及び水の混合物を含むか、またはそれらからなる。

【0120】

一定の実施形態において、適切な溶媒は、プロピレングリコール及び水の混合物を含むか、またはそれらからなる。

【0121】

水素化反応混合物においてグリコールより多くの水を有することが好ましい。すなわち、グリコール：水混合物は、５０部の水当たり５０部より少ないグリコールを含む混合物が好ましい。好ましい混合物は、３０：７０のグリコール：水混合物、３５：６５のグリコール：水混合物、４０：６０のグリコール：水混合物及び４５：５５のグリコール：水混合物及びこれらの比の間の比であり、好ましい範囲は、２０：８０から５０：５０より少ないグリコール：水混合物、より好ましくは、３０：７０〜４５：５５のグリコール：水混合物及びより好ましくは、３５：６５〜４５：５５のグリコール水混合物である。特に、約４０：６０のグリコール：水混合物が好ましい。特に好ましくは、３５：６５〜４５：５５の混合物、好ましくは約４０：６０のエチレングリコール：水、または３５：６５〜４５：５５の混合物：好ましくは約４０：６０のプロピレングリコール：水。

【0122】

一定の実施形態において、工程（ａ）において使用される適切な溶媒は、水を含むか、またはそれからなり、及びグリコールは工程（ｂ）において添加される。一定のその他の実施形態において、グリコール及び水は、水素化工程の最初に反応混合物に同時に添加される（別々にまたは混合物として）；前記実施形態において、工程（ａ）の溶液または懸濁液は、溶媒として工程（ｂ）のグリコールを使用することによって提供される。

【0123】

一旦水素化が完成すると、オキシモルホンはその遊離塩基またはその塩もしくは溶媒和化合物として沈殿させてもよい。

【0124】

一定の実施形態において、オキシモルホンは、その塩またはその溶媒和化合物として沈殿する。前記塩において、陰イオンは、トリフルオロアセテートまたは出発材料１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその混合物と同じＸ^ｎ−でもよい。

【0125】

好ましくは、特に工程（ｄ）によって、オキシモルホンは、その遊離塩基として沈殿する：
（ｄ）塩基を添加し、こうしてｐＨをオキシモルホンが沈殿するｐＨまで上げ、及びオキシモルホンをその遊離塩基またはその溶媒和化合物として単離する工程。

【0126】

前記工程（ｄ）は、本発明にしたがった好ましい方法において工程（ａ）〜（ｃ）と組み合わせられ、及び前記好ましい方法は、工程（ａ）〜（ｄ）を含むか、または工程（ａ）〜（ｄ）からなる。理論によって拘束されないが、工程（ａ）〜（ｃ）の水素化反応と工程（ｄ）の沈澱及び単離との組み合わせは、最善の結果、すなわち最終的なオキシモルホン塩基における８−ヒドロキシオキシモルホン及び１４−ヒドロキシモルフィノンの最も少ない量という結果を与えると想定される。

【0127】

オキシモルホンが沈殿するｐＨは、日常的な計測によって決定することができる。しかし、一般には８．５〜９．２の範囲、好ましくは約９．０である。

【0128】

工程（ｄ）において添加される塩基は、任意のブレンステッド塩基でもよく、ただしその成分は、反応混合物のその他の成分と不溶性塩を形成しないことを条件とする。塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＨＣＯ_２Ｎａ、ＣＨ_３ＣＯ_２Ｎａ、ＮＥｔ_３、ＮＨ_４ＯＨまたはそれらの任意の混合物からなる群より好ましくは選択される。より好ましくは、陰イオンとして水酸化物を含む塩基であり、さらにより好ましくは、それは水酸化アルカリまたは擬アルカリ水酸化物である。さらにより好ましくは、それは水酸化アンモニウムまたは水酸化ナトリウムであり、及び最も好ましくは、それは水酸化ナトリウムである。生じる沈殿物がその後の反応において水酸化アンモニウムから生じた沈殿より優れた挙動を示すので、好ましくは水酸化ナトリウムが使用される。水酸化アンモニウムは、オキシモルホン塩基と共に沈殿するかもしれない硫酸アンモニウムまたはアンモニウムトリフルオロアセテートを形成する。これらのアンモニウム塩は、たとえばオキシモルホンをナロキソンに変換することで妨げることができる。これらは、Ｎ−脱メチル化薬剤と反応すると考えられる。水酸化ナトリウムから生じる生成物は、オキシモルホン塩基のさらなる変換に対しより少ない影響しか有しない。

【0129】

工程（ｄ）において添加される塩基の量は、その遊離塩基形態におけるオキシモルホンの沈澱を達成するために十分でなければならない。したがって、それは、オキシモルホン塩基に対して、好ましくは０．５〜２．０モル当量、より好ましくは０．８〜１．７当量、さらにより好ましくは１．１〜１．４モル当量の範囲である。１．２〜１．３モル当量塩基が特に好ましい。好ましくは、前記塩基は、水酸化ナトリウムである。

【0130】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の沈澱は、以下の１つまたは複数によって増強される：
（ｉ）反応混合物の温度を沈殿温度に調整すること（たとえば、低下させること）；
（ｉｉ）逆溶剤の添加；
（ｉｉｉ）種結晶の添加
（ｉｖ）反応混合物のイオン強度を変えること（たとえば、塩の添加によって）；
（ｖ）反応混合物を濃縮すること；
（ｖｉ）反応混合物の撹拌を減少させること、または止めること；
または沈澱もしくは結晶化を開始または増強するための任意のその他の従来方法。

【0131】

温度を沈殿温度に調整するとき、これは、前記化合物が沈殿する温度（「沈殿温度」）に、またはそれを越えて反応混合物の温度を調整することによってオキシモルホン塩基またはその塩もしくは溶媒和化合物の沈澱が開始及び／または増強されることを意味する。温度は、沈殿温度にて反応を実行することによって、または反応の間もしくは反応の完了後に反応混合物の温度を低下させることによって調整される。

【0132】

一定の実施形態において、反応混合物は、４０℃以下の温度に調整して沈澱を開始させる、すなわち、沈殿温度は４０℃以下である。一定の実施形態において、沈澱は、約−２０℃、約−１５℃、約−１０℃、約−５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約１７℃、約１９℃、約２１℃、約２３℃、約２５℃、約２７℃、約２９℃、約３１℃、約３３℃、約３５℃、約３７℃または約４０℃の沈殿温度にて開始する。

【0133】

一定の実施形態において、沈殿温度は、約−２０℃〜約４０℃、好ましくは約−１０℃〜約４０℃、より好ましくは約−５℃〜約３５℃の範囲である。

【0134】

一定の実施形態において、沈殿温度は、約−１０℃〜約２２℃、好ましくは約−５℃〜約１０℃、より好ましくは約−５℃〜約５℃の範囲である。

【0135】

一定の実施形態において、温度を沈殿温度に調整することに加えて、逆溶剤が使用される。しかし、一般に、沈澱はまた、逆溶剤を添加せずに生じるだろう。

【0136】

沈澱はまた、オキシモルホンまたはオキシモルホン塩の溶液に逆溶剤を添加することによって、または過飽和溶液を調製し（たとえば、反応混合物を冷却または濃縮することによって）、それから生じたオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を沈殿させることによって、たとえば沈殿温度を越えて冷却することによって、または種結晶を添加することによって、達成し、または増強してもよい。沈殿した固体は、次いで任意に洗浄し、及び乾燥する。一つの実施形態において、反応混合物にアセトン、１−メトキシ−２−プロパノール、２−ブタノール及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの１つまたは複数を添加することによってこの沈澱を達成してもよい。特定の実施形態において、水（反応混合物における唯一の溶媒でもよい）をすでに含み得る反応混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加する。もう一つの特定の実施形態において、２−ブタノールを、水をすでに含み得る反応混合物に添加する。一つの態様において、この沈澱は、水及び逆溶剤の混合物、特に水の混合物または水及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物または水、テトラヒドロフラン及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物を使用することによって達成してもよい。前記混合物は、水素化反応の完了後、反応溶媒を置換してもよい。混合物はまた、水素化反応の完了後、逆溶剤を添加することによって調製することができる。２−ブタノールは、最も好ましい逆溶剤である。

【0137】

さらなる適切な逆溶剤は、第ＩＶ節において記述される逆溶剤でもよい。すなわち、適切な逆溶剤は、以下を含むか、または以下からなってもよい：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ヘキサン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソブチルアルコール、ヘプタン、キシレン、トルエン、アセトン、２−ブタノン、エチルアセテート、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、１−メトキシ−２−プロパノール、２−エトキシエタノール、１，４−ジオキサン、メチルホルメート、メチルアセテートまたは前述のいずれか２つ以上の混合物。列挙したアルコール及びエーテルは、好ましい逆溶剤であり、アルコールがさらにより好ましい。いくつかの好ましい実施形態において、逆溶剤は、イソプロパノールまたは２−ブタノールである。最も好ましい逆溶剤は、２−ブタノールである。

【0138】

次いで、生じる沈殿物を単離してもよく、このように母液からそれを除去し、及び母液において残る８−ヒドロキシオキシモルホン及び／または１４−ヒドロキシモルフィノンから都合よくさらに遊離塩基を精製する。

【0139】

好ましくは、オキシモルホンは、その遊離塩基として単離される。本発明による水素化を含まない方法によって作製されるオキシモルホンと比較して、遊離塩基としてその形態で生じるオキシモルホンは、より少量の８−ヒドロキシオキシモルホン及び／または１４−ヒドロキシモルフィノン（またはその塩もしくは溶媒和化合物）を含む。

【0140】

本発明の方法を介して調製することができる前記オキシモルホンを含むオキシモルホン及び組成物は、たとえば下の第ＶＩ節において記述される。オキシモルホンを含む組成物に存在する８−ヒドロキシオキシモルホン及び１４−ヒドロキシモルフィノンの量は、下記の第ＶＩ節において記述される。一定の実施形態において、このオキシモルホンまたはオキシモルホンを含むこれらの組成物は、本節またはその後の第ＩＩＩ節において記述される方法の生成物である。

【0141】

一定の実施形態において、本節またはその後の第ＩＩＩ節において記述される方法の生成物であるオキシモルホンを含む組成物は、さらなる処理または精製工程を伴わずに、特にさらなる水素化工程を伴わずに医薬組成物として使用することができる。

【0142】

この方法の一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩は、１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートまたはその溶媒和化合物である。

【0143】

この方法の一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩は、１４−ヒドロキシモルフィノントリフルオロアセテートまたはその溶媒和化合物である。
ＩＩＩ．オリパビンから開始するオキシモルホンを調製するための方法

【0144】

本発明は、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を介してオリパビンからオキシモルホンを調製するための方法をさらに提供する。この方法において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物は、中間体として働く。前記中間体１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物は、単離してもよく、またはさらなる単離を伴わずに、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物に変換してもよい。一定の好ましい実施形態において、前記中間体１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物は、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物への変換の前に単離される。

【0145】

したがって、本発明は、オリパビンまたはその塩もしくは溶媒和化合物からオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を調製するための方法であって、以下を含むかまたは以下からなる（スキーム１２）方法を提供する：

【化27】

スキーム１２
（ａａ）オリパビンを１４−ヒドロキシモルフィノンに酸化すること；
（ｂｂ）前記酸化反応の前、間及び／または後に、反応混合物に酸のＨ^＋_ｎＸ^ｎ−を添加すること；
（ｃｃ）任意に、生じる１４−ヒドロキシモルフィノンを１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物として沈殿させること；
（ｄｄ）任意に、沈殿した１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を単離すること；
（ａ）１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の溶液または懸濁液を提供すること；
（ｂ）トリフルオロ酢酸及び／またはグリコール、好ましくはトリフルオロ酢酸及びグリコールを添加すること；及び
（ｃ）生じる混合物を水素化して、１４−ヒドロキシモルフィノンをオキシモルホンに還元すること；
式中、Ｘ^ｎ−及びｎは、上述したように定義される。

【0146】

一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物は、工程（ａ）〜（ｃ）を介した水素化の前に工程（ｃｃ）及び／または（ｄｄ）において沈殿され、及び／または単離される。

【0147】

一定の実施形態において、前記方法は、さらなる工程、すなわち（ｄ）塩基を添加して、こうしてｐＨをオキシモルホンが沈殿するｐＨまで上げ、オキシモルホンをその遊離塩基またはその溶媒和化合物として単離することを含むだろう。上記第ＩＩ節を参照されたい。

【0148】

一定の実施形態において、本方法の工程（ｃ）は、オキシモルホンの薬学的に許容される塩または溶媒和化合物を生じる。一定の実施形態において、本方法の工程（ｃ）は、オキシモルホンのこのような薬学的に許容される塩または溶媒和化合物だけでなく、さらなる処理（たとえば、精製）を必要とすることなく医薬組成物として使用することができる完全な結果物である組成物を生じる。特に、副生成物、たとえば１４−ヒドロキシモルフィノンを除去するためのさらなる水素化をせずに使用してもよい。たとえば、本方法は、剤形に組み入れるために適しているオキシモルホン塩組成物を生じ得るし、オキシモルホン塩組成物は、さらなる／付加的な水素化工程を含まない変換によって、工程（ｃ）の水素化生成物から直接調製される。

【0149】

一定の実施形態において、工程（ｃ）から生じるオキシモルホンの塩または溶媒和化合物は、薬学的に許容される塩または溶媒和化合物ではない。

【0150】

一定の実施形態において、工程（ｃ）から生じるオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物は、本方法の最後でさらなる工程においてその薬学的に許容される塩または溶媒和化合物に変換してもよい。このような変換のための方法は、当該技術分野において公知である（たとえば、陰イオン交換）。

【0151】

一定の実施形態において、本方法の中間体である１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５４１の第ＩＶ節に記載されたような特性を有するだろう。

【0152】

上記方法の工程（ａ）〜（ｄ）の全ての要素及び前記要素の実施形態は、すでに上述した。上記方法の工程（ａａ）〜（ｄｄ）の全ての要素及び前記要素の実施形態は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５４１においてすでに記述した（ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５４１の第ＩＩ節における工程（ａ）〜（ｄ）として）。本方法を介して調製することができるオキシモルホン及び前記オキシモルホンを含む組成物に存在し得る８−ヒドロキシオキシモルホン及び１４−ヒドロキシモルフィノンの量は、下の第ＶＩ節において記述される。一定の実施形態において、これらの化合物は、本節において記述した方法の生成物である。

【0153】

以下において、上記方法の例示的実施形態が記述されるだろう。その中に、酸化反応のための出発化合物は、オリパビンまたはその塩もしくは溶媒和化合物であり、
酸化剤は、過酸化水素及びギ酸からその場で形成される過ギ酸を含むか、またはそれであり、工程（ｂｂ）における酸のＨ^＋_ｎＸ^ｎ−は、反応混合物に添加される硫酸であり、
１４−ヒドロキシモルフィノン塩は、１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートまたはその溶媒和化合物であり、及び生成物は、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物である。

【0154】

好ましい実施形態において、オキシモルホンは、その遊離塩基として沈殿し、及び単離される。
ＩＶ．１４−ヒドロキシモルフィノン塩を調製するための方法

【0155】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩、本発明にしたがった方法のための出発材料は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５４１の第ＩＩ節において記述された式Ｖの化合物を調製するための方法に従って調製することができる。ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５４１のこの第ＩＩ節の内容は、明示的に参照により本明細書に援用される。

【0156】

したがって、一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物

【化28】

は、オリパビンまたはその塩もしくは溶媒和化合物から調製することができ、方法は、以下を含む：

【化29】

（ａａ）オリパビンを１４−ヒドロキシモルフィノンに酸化すること；及び
（ｂｂ）、酸化反応の前、間及び／または後に、反応混合物に酸のＨ^＋_ｎＸ^ｎ−を添加すること、式中、
Ｘ^ｎ−及びｎは、上述したように定義される。

【0157】

好ましい実施形態において、酸のＨ^＋_ｎＸ^ｎ−は、酸化反応の前または間に反応混合物に添加される。より好ましくは、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、全酸化反応の間の反応混合物に存在する、すなわち、それは酸化反応の開始の前または酸化反応の開始時に添加される。

【0158】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩に加えて、オリパビンの酸化は、８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を生成し得る。８−ヒドロキシオキシモルホンは、以下の通りに形成してもよい：

【化30】

スキーム３

【0159】

本発明の水素化工程における出発材料としての１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の使用は、１４−ヒドロキシモルフィノン塩を含まずにオキシモルホンを調製する方法と比較すると、水素化の開始時に存在する８−ヒドロキシオキシモルホンの量を減少させることができる。

【0160】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩の形成及び沈殿する塩の単離は、（ｉ）１４−ヒドロキシモルフィノン塩の形成を含まない方法と比較して、オリパビンの酸化の間の８−ヒドロキシオキシモルホンの形成、（ｉｉ）１４−ヒドロキシモルフィノン塩を介して作製されるオキシモルホン塩基を含む組成物における８−ヒドロキシオキシモルホンの存在、及び（ｉｉｉ）１４−ヒドロキシモルフィノン塩を介して作製されるオキシモルホン塩またはオキシモルホン塩を含む医薬組成物における、８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩及び１４−ヒドロキシモルフィノンまたはその塩の存在を防止し、または減少することが明らかである。

【0161】

本発明の方法によって調製される医薬組成物は、本発明の水素化反応条件を利用しない従来の方法によって調製される医薬組成物とは定量的に異なり得るし、及びたとえば安全性、効率及び製造コストの減少の点で従来の方法によって調製される組成物を超える利点を提供し得る。たとえば、これらの組成物は、より少ない副生成物を含み得るし、及び／またはこれらのＡＰＩの合成の後、少ししか、または全くさらなる処理工程を必要としないであろう。

【0162】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩を調製するための方法の例示的実施形態は、１４−ヒドロキシモルフィノンをそのサルフェート塩（またはその溶媒和化合物）として調製するための方法であり、それはスキーム１３で図示されるオリパビンの酸化を包含する：

【化31】

スキーム１３

【0163】

本発明の好ましい実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩は、

【化32】

（１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート）またはその溶媒和化合物である。

【0164】

上述の通り、８−ヒドロキシオキシモルホンは、１４−ヒドロキシモルフィノン塩のオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物へのさらなる処理の間に１４−ヒドロキシモルフィノンに変換し得る。より少ない８−ヒドロキシオキシモルホンが酸化反応の間に形成される場合、異なる中間体を介して作製されるオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物と比較してより少ない８−ヒドロキシオキシモルホン及び最終的により少ない１４−ヒドロキシモルフィノンが、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を介して、またはそれらから作製されるオキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物（たとえば、塩酸オキシモルホン）に最終的に存在し得る。そして、より少ない８−ヒドロキシオキシモルホン及び最終的により少ない１４−ヒドロキシモルフィノンが、前記オキシモルホンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を含む医薬組成物または剤形においても最終的に存在し得る。最終的に、本発明の水素化工程のための出発材料として１４−ヒドロキシモルフィノン塩の使用は、したがって、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の調製中に形成される８−ヒドロキシオキシモルホン及び１４−ヒドロキシモルフィノンの量が望まれないレベルを上回って、たとえば１４−ヒドロキシモルフィノンの所望の閾値量を上回って前記オキシモルホンにおける１４−ヒドロキシモルフィノンの総量を増加させるには不十分であるという結果に寄与し得る。

【0165】

一定の実施形態において、酸化工程（ａａ）は、反応混合物における酸のＨ^＋_ｎＸ^ｎ−の存在下において、部分的にまたは完全に実行される。すなわち、酸化反応の前か間に、好ましくは酸化反応の前に、酸のＨ^＋_ｎＸ^ｎ−は、添加される。酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、好ましくは全酸化反応の間の反応混合物に存在する、すなわちそれは酸化反応の開始の前または酸化反応の開始時に添加される。

【0166】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩は、酸化反応の一定の実施形態において、沈殿され得る。

【0167】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の形成は、オリパビンから形成される塩を介して、その遊離塩基形態またはその塩もしくは溶媒和化合物形態における１４−ヒドロキシモルフィノンを介して、上記経路の両方を介して、または当業者に公知のその他の反応経路と上記経路の１つまたは両方との組み合わせを介して生じてもよい。この反応の間に少なくともオリパビン及び／または１４−ヒドロキシモルフィノンの一部または全ては、プロトン化される。これは、たとえば酸性反応条件下で起こってもよい。

【0168】

酸化反応の一定の実施形態において、この方法における１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の形成は、１４−ヒドロキシモルフィノン塩が形成されない方法と比較してオリパビンのより高い容積効率的な酸化を可能にする。

【0169】

酸化反応の一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩の形成は、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物が形成されない方法と比較すると、生成物における８−ヒドロキシオキシモルホン対１４−ヒドロキシモルフィノンの比をより低くさせる。

【0170】

酸化反応の一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の形成は、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物が形成されない酸化反応と比較して酸化反応の間により少ない８−ヒドロキシ化合物が形成されるという効果を有するので、上記結果が達成され得る。言い換えれば、１４−ヒドロキシモルフィノン塩の形成は、反応生成物の副生成物プロフィールの改善を可能にする。

【0171】

これらの実施形態において、酸化反応は、酸のＨ^＋_ｎＸ^ｎ−の存在下において、典型的には完全にまたは部分的に実行される。

【0172】

このような実施形態の１つの例は、ｎが２であり、及び好ましくはＸ^ｎ−がサルフェートである１４−ヒドロキシモルフィノン塩の形成でもよい。このような実施形態のもう１つの例は、ｎが１であり、及び好ましくはＸ^ｎ−がトリフルオロアセテートである１４−ヒドロキシモルフィノン塩の形成でもよい。このような実施形態のもう１つの例は、ｎが３であり、及び好ましくはＸ^ｎ−がホスフェートである１４−ヒドロキシモルフィノン塩の形成でもよい。

【0173】

酸化反応の一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の形成は、たとえば反応混合物からの１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の沈澱によって、８−ヒドロキシオキシモルホンを１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物から分離することができるという効果を有するので、前記結果が達成され得る。このような実施形態の１つの例は、Ｘ^ｎ−がサルフェートである１４−ヒドロキシモルフィノン塩の形成でもよい。

【0174】

一定の実施形態において、より少ない８−ヒドロキシオキシモルホンが酸化の間に形成されるので、及び上記化合物を１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物から分離することができるので、両方のためにこれらの効果の組み合わせが起こる、すなわち前記結果が達成される。このような実施形態の１つの例は、Ｘ^ｎ−がサルフェートである１４−ヒドロキシモルフィノン塩の形成でもよい。

【0175】

好ましくは、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の形成は、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を形成する工程を含まない酸化反応と比較すると、酸化反応の間の８−ヒドロキシ化合物の形成及び／または酸化生成物における８−ヒドロキシ化合物の存在を減少させる。生成物における８−ヒドロキシオキシモルホンの存在は、１４−ヒドロキシモルフィノン塩の沈澱によって減少させ得る。これは、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を形成する工程を含まない反応と比較すると、その後の反応の間（たとえば、１４−ヒドロキシモルフィノン塩から塩酸オキシモルホンを作製するオキシモルホンの変換の間）、１４−ヒドロキシモルフィノンの形成を減少させて得る。

【0176】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を調製するための方法は、１つまたは複数の酸の存在下において酸化剤でオリパビンを酸化させて１４−ヒドロキシモルフィノン塩を形成させることによって実行してもよい。８−ヒドロキシ化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物は、酸化の間の副生成物として形成し得る。１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の調製の最後に、前記１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物は、固体、溶液または懸濁液として提供されてもよい。１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物は、本発明の水素化方法（すなわち、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物を調製するための方法）のための出発材料または中間体である。１４−ヒドロキシモルフィノン塩及びその溶媒和化合物は、下により詳細に記述されるだろう。しかし、酸化方法のその後の記述は、適用可能な場合、１４−ヒドロキシモルフィノン塩及びその溶媒和化合物それ自体にもまた適用するものとする（たとえば、１４−ヒドロキシモルフィノン塩がこのような酸化方法の反応生成物として記述される）。

【0177】

上記１４−ヒドロキシモルフィノン塩を調製するための方法工程は、以下スキーム１４で示される：

【化33】

スキーム１４
この方法の一定の実施形態において、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、硫酸である。

【0178】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩を調製するための方法は、ワンポット反応として実行してもよく、工程（ａａ）及び（ｂｂ）は同時に実行される。前記ワンポット反応において、少なくとも酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の一部は、酸化剤の前に、または典型的には酸化剤と同時に添加される。一定の実施形態において、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の全ては、酸化剤の前に、または酸化剤と同時に添加される。

【0179】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩、すなわち１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートを形成するための例示的なワンポット反応は、スキーム１５で示される：

【化34】

スキーム１５

【0180】

このスキームで示される酸化反応において、過酸は、過酸化水素から形成し、ギ酸は少なくとも１つの酸化剤として使用され、及び硫酸は酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−として使用される。硫酸の少なくとも一部もまた過酸化水素の存在下で過酸を形成することが除外されないことに注意すべきであり、及び過酸もまた酸化反応に参加し得る。

【0181】

工程（ａａ）及び（ｂｂ）の反応条件（たとえば、時間、温度、ｐＨ、試薬の相対的割合）は、以下に詳細に記述されるだろう。本発明の典型的な実施形態において、これらは、１４−ヒドロキシモルフィノン塩を含む結果として生じる生成物が、８−ヒドロキシオキシモルホンを含まないか、または約２５００ｐｐｍ以下、約２０００ｐｐｍ以下、約１５００ｐｐｍ以下、約１０００ｐｐｍ以下、約５００ｐｐｍ以下または約１００ｐｐｍ以下含むように調整される。
酸化反応

【0182】

本方法の工程（ａａ）の酸化反応は、スキーム１６で表され、及び１４−ヒドロキシモルフィノンの形成を生じ、言い換えると１４−ヒドロキシモルフィノン塩の部分である：

【化35】

スキーム１６

【0183】

工程（ａａ）の酸化反応は、オリパビンの少なくとも約９０％、約９２％、約９５％、約９７％、約９８％、約９９％または約１００％が反応によって消費されるまで、一般に実行される。反応において残っている前記化合物の量は、任意の従来の決定方法によって、たとえばＨＰＬＣによって、たとえば実施例１１Ａにおいて記述されるＨＰＬＣ方法によって決定してもよい。

【0184】

酸化反応時間は、約１分〜約３６時間、約１０分〜約３４時間、約２０分〜約３２時間、約３０分〜約３０時間、約４５分〜約２８時間、約１時間〜約２４時間、約３時間〜約２１時間、約５時間〜約１８時間のどこでもであることができる。一定の実施形態において、反応時間は、約３０分間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間または約２４時間である。

【0185】

反応混合物は、約０℃〜約１００℃、約１０℃〜約９０℃、約１５℃〜約８０℃、約２０℃〜約７０℃、約２０℃〜約６０℃、約２０℃〜約５５℃、約２０℃〜約４５℃、約２０℃〜約４０℃または約２０℃〜約３５℃の温度にて維持してもよい。

【0186】

一定の実施形態において、たとえば、流通反応装置において行われる反応において、反応混合物は、前述の文に列挙された温度にて維持してもよく、または前述の文の温度上限のいくつかを超える温度にて、たとえば約４０℃〜約９５℃の温度にて維持してもよい。

【0187】

一定の実施形態において、反応混合物は、約２０℃〜約４５℃、好ましくは約２５℃〜約４０℃にて維持される。一定の実施形態において、反応混合物は、より好ましくは約２５℃〜約３５℃、さらに好ましくは約３０℃にて維持される。一定の特に好ましい実施形態において、反応混合物は、より好ましくは約３０℃〜約３８℃、より好ましくは約３２℃〜約３６℃、さらにより好ましくは３５℃にて維持される。典型的には、酸化反応は、約２４時間後に、またはこれらの好ましい温度を使用するとき、さらにより少ない時間（たとえば、１６または２０時間）の後に終了するだろう。

【0188】

典型的には、工程（ａａ）の間のオリパビンの酸化は、酸化剤の存在下で起こっている。前記酸化剤は、反応混合物に添加されるか、または反応混合物においてその場で形成される（たとえば、過ギ酸は、ギ酸及び過酸化水素を含む反応混合物においてその場で形成してもよい）。次いで、オリパビンは、１４−ヒドロキシモルフィノン塩に酸化され、それは酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が存在するときに生じるだろう。

【0189】

オリパビンは、オリパビン及び適切な溶媒を含む溶液または懸濁液において工程（ａａ）のために提供されてもよい。適切な溶媒は、以下を含んでもよく、または以下からなってもよい；水、アルコール（たとえば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、２−エトキシエタノール、１−メトキシ−２−プロパノールその他）；芳香族炭化水素（たとえば、ベンゼン、トルエン、キシロールその他）；エーテル（たとえば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルその他）；（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノン酸の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルエステル（たとえば、メチルホルメート、メチルアセテート、エチルアセテート、酢酸イソプロピルその他）；アミド（たとえば、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはその他のＮ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカン酸の酸アミド）；Ｎ−メチルピロリドン；ホルミルモルホリン；または前述のいずれかの任意の混合物。一定の実施形態において、方法のための酸を提供する試薬（たとえば、水中の８８％ギ酸）または酸それ自体が溶媒として作用し得る。一定の実施形態において、溶媒は、以下を含むか、または以下からなる：水、エーテル、アルコールまたはそれらの組み合わせ。一定の実施形態において、溶媒は、以下を含むか、または以下からなる：メタノール、テトラヒドロフラン、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、エタノール、１−メトキシ−２−プロパノール、２−エトキシエタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコールまたは前述の任意の１つと水の混合物。一定の実施形態において、溶媒は、以下を含むか、または以下からなる：テトラヒドロフラン、イソプロパノール、メタノール、エタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｎ−プロパノールまたはそれらの任意の組み合わせ。一定の実施形態において、溶媒は、水またはもう一つの溶媒と水の組み合わせである。一定の実施形態において、溶媒は、イソプロパノールまたはイソプロパノール及び水の混合物である。一定の実施形態において、溶媒は、２−ブタノールまたは２−ブタノール及び水の混合物である。一定のその他の実施形態において、溶媒は、水を含まないか、実質的に含まない（たとえば、反応が酸化剤としてＭＣＰＢＡを使用してクロロホルム中で実行されるとき）。一定の好ましい実施形態において、溶媒は、水を含むか、または水からなる。

【0190】

オリパビンと溶媒の比は、オリパビンが溶媒に溶解されるように、すなわちオリパビンの懸濁液または好ましくは溶液が形成されるように選択される。酸化剤が溶媒として作用する酸（たとえば、ギ酸）を含むか、またはそれと共に生成される場合、または酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が溶媒として作用する場合、前記酸は、反応混合物における溶媒の総量に寄与するか、または反応混合物における唯一の溶媒である。オリパビン（ｍｍｏｌにおいて）と溶媒（ｍＬにおいて）の比は、以下の式によるモル濃度として定義し得る：
モル濃度＝（オリパビンｍｍｏｌ）／（溶媒ミリリットル）
たとえば、３３．７ｍｍｏｌのオリパビン及びギ酸を加えた２３．６ｍＬの水が使用されるとき、これは１．４３（３３．７／２３．６）のモル濃度となる。本方法において、オリパビン対溶媒のモル濃度は、好ましくは０．８以上である。一定の実施形態において、モル濃度は、０．８〜１．８、好ましくは１．２〜１．７、より好ましくは１．２〜１．６及びさらにより好ましくは１．３〜１．５である。相対的に、ＷＯ２００８／１３０５５３において、モル濃度は、０．６７（（１０ｍｍｏｌオリパビン）／（１５ｍＬ水プラスギ酸））である。本方法の収率が一定の場合、より少ない溶媒を使用すれば、工程（ａａ）及び（ｂｂ）はより高い容積効率であり得る。したがって、この方法は、より少ない溶媒の使用を可能にし、それは言い換えれば環境の負荷及び／または製造コストを減少させ得る。

【0191】

一定の実施形態において、たとえば実施例において記述される酸化反応において、溶媒は、水を含むか、または水からなる。前記実施形態においてオリパビン（ｍｍｏｌにおいて）対水（ｍＬにおいて）の比は、好ましくは約１：１〜約５：１、より好ましくは約１．２：１〜約４：１、より好ましくは約１．５：１〜約３：１、より好ましくは約１．６：１〜約２．４：１、さらにより好ましくは約１．７：１〜約２．２：１。たとえば、好ましい実施形態において、オリパビンｇ当たり約１．５ｍＬ〜約２．０ｍＬ、好ましくは約１．６〜約１．９ｍＬ水が使用される。この算出は、酸の１つに含まれる水または酸化反応において使用されるその他の試薬（特に、過酸化水素）を考慮しない。

【0192】

酸化反応が開始される（たとえば、酸化剤を添加する、または生成することによって）前に、オリパビンは反応混合物の任意の割合において存在してもよい。一定の実施形態において、それは、全反応混合物の重量当たり約１％〜約６０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約４０％、約１５％〜約３５％、約２０〜約３３％または約２０％〜約３０％の開始量に存在する。一定の好ましい実施形態において、オリパビンは、重量で反応混合物の約２０〜約３３％含む。一定の好ましい実施形態において、オリパビンは、重量で反応混合物の約２０％〜約３０％含む。酸化が起こるにつれて、オリパビンの濃度は減少し、及び最後に０％に近づくであろう。

【0193】

酸化剤は、過酸、過酸化物（過酸化水素及び過酸化物塩を包含する）、ペルヨージナン、一重項酸素またはそれらの任意の組み合わせでもよい。たとえば、酸化剤は、過酸化水素、カリウム過酸化モノサルフェート（たとえば、ＯＸＯＮＥ（登録商標））、過ギ酸、過酢酸（ＡｃＯＯＨ）、過硫酸、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、トリフルオロ過酢酸、一重項酸素、ヨードソベンゼン、Ｋ_２Ｏ_２、Ｎａ_２Ｏ_２、Ｌｉ_２Ｏ_２、Ｃｓ_２Ｏ_２、Ｃｓ_２Ｏ_２、Ｋ_２ＳＯ_５、ＮａＳＯ_５または前述の任意の２つ以上の適切な混合物でもよい。前記酸化剤は、反応混合物においてその場で生成してもよく（たとえば、過酸化水素及び酸からの過ギ酸）、または反応混合物に添加してもよい（たとえば、ＭＣＰＢＡ）。

【0194】

一定の実施形態において、酸化剤は、過酸である。前記過酸は、過酸化水素及び酸から、または過酸の形成を導く試薬の別の組み合わせから（たとえば、過酸化物塩及び酸から）、反応混合物においてその場で生成してもよく、または反応混合物に添加してもよい（たとえば、ＭＣＰＢＡ、または事前に、すなわち反応混合物にそれを添加する前に、反応混合物とは別に生成した過酸）。過酸がその場で生成される場合、過酸化物は、酸の後に、及び／または７より小さい反応混合物のｐＨにて添加してもよい。

【0195】

一定の実施形態において、過酸は、過ギ酸、過酢酸、ＭＣＰＢＡ、カリウム過酸化モノサルフェート（１つの過酸基を含む）、トリフルオロ過酢酸、過硫酸またはそれらの任意の２つ以上のの組み合わせでもよい。前記過酸がその場で生成されるとき、対応する出発の酸は、ギ酸、酢酸、３−クロロ安息香酸、カリウムモノサルフェート、トリフルオロ酢酸、硫酸または前述の任意の２つ以上の混合物である。

【0196】

一定の実施形態において、過酸は、過ギ酸を含むか、または過ギ酸である。過ギ酸がその場で、または事前に生成されるとき、一つの実施形態において、ギ酸及び過酸化水素から生成される。

【0197】

一定の実施形態において、過酸は、過ギ酸及び過硫酸の組み合わせを含むか、または過ギ酸及び過硫酸の組み合わせである。前記組み合わせがその場で、または事前に生成されるとき、一つの実施形態において、ギ酸、硫酸及び過酸化水素から生成される。

【0198】

一定の実施形態において、酸化剤は、過酸化水素（たとえば、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０または７０％の水溶液において反応混合物に添加される）であるか、またはそれから生成される。一定の実施形態において、過酸化水素の３５％水溶液は、反応混合物に添加される。一定の実施形態において、反応開始時に、過酸化水素は容積で反応混合物の約８〜１０％を含んでもよく、及び酸化反応が起こるにつれて、過酸化水素の濃度は減少し、及び０％にさえ到達し得る。

【0199】

一般に、酸化剤、たとえば酸及び過酸化水素から生成される過酸は、オリパビン１モル当たり約０．８〜約５モルの量に存在する。一定の実施形態において、オリパビン１モル当たり約１〜約２モルの酸化剤が利用される。一定の実施形態において、オリパビンのモル当たり約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．８または約１．９モルの酸化剤が使用される。一定の実施形態において、オリパビンの１モル当たり約１〜約１．６モルの酸化剤が利用される。一定の実施形態において、オリパビンの１モル当たり約１〜約１．４モルの酸化剤が利用される。一定の実施形態において、オリパビンの１モル当たり約１．２〜約１．４モルの酸化剤が利用される。一定の実施形態において、オリパビンのモル当たり約１．２〜約１．３モル（たとえば、１．２５モル当量）の酸化剤が利用される。一定の実施形態において、オリパビンの１モル当たり約１〜約１．２５モルの酸化剤が利用される。一定の実施形態において、オリパビンのモル当たり約１．０５〜約１．１５モル（たとえば、１．０５モル当量）の酸化剤が使用される。過酸がその場で生成される実施形態において、ペルオキシ基を含む開始成分（たとえば、過酸化水素）のモル量は、反応混合物において生じる過酸のモル量を表すと考えられる。

【0200】

酸化剤が反応混合物における過酸化水素及び酸からその場で生成される過酸であるこれらの実施形態において、オリパビンの１モル当たり好ましくは約１〜約１．６モルの過酸化水素が利用される。一定の実施形態において、オリパビンの１モル当たり約１〜約１．５モルの過酸化水素が利用される。一定の実施形態において、オリパビンの１モル当たり約１．２〜約１．４モルの過酸化水素が利用される。一定の実施形態において、オリパビンのモル当たり約１．２〜約１．３モル（たとえば、１．２５モル当量）の酸化剤が利用される。一定の実施形態において、オリパビンの１モル当たり約１〜約１．２５モルの過酸化水素が利用される。一定の実施形態において、オリパビンのモル当たり約１．０５〜約１．１５モル（たとえば、１．０５モル当量）の過酸化水素が使用される。

【0201】

好ましい実施形態において、オリパビンの１モル当たり約１〜約１．５モルの酸化剤が利用され、及びより好ましくは、特に完全な変換が約２４時間以内に達成される場合において、オリパビンの１モル当たり約１．２〜約１．５モルまたは約１．２〜約１．４モルの酸化剤が利用される。これは、前記好ましい実施形態において、酸化剤が反応混合物における過酸化水素及び酸からその場で生成される過酸であるとき、オリパビンのモル当たり約１〜約１．５モルの過酸化水素が利用され、及びより好ましくは、オリパビンのモル当たり約１．２〜約１．４モルの過酸化水素が利用されることを意味する。前記好ましい実施形態の特定の実施形態において、オリパビンのモル当たり約１．２〜約１．３モル（たとえば、約１．２５モル）の過酸化水素が利用される。

【0202】

酸化剤が反応混合物における過酸化水素及び酸からその場で生成される過酸であるこれらの実施形態において、好ましくは過酸を生成するための酸は、ギ酸であるか、またはギ酸を含む。これはまた、過酸がギ酸及び硫酸の組み合わせから生成される方法を包含する。

【0203】

その場で過酸を生成するために使用される酸のモル量は、オリパビンのモル量未満、それと同等またはそれを上回ってもよい。一定の実施形態において、オリパビンの量を超えた前記酸の過剰が利用されるだろう。一定の実施形態において、前記酸は、過酸を生成するために使用される過酸化物（たとえば、過酸化水素）の量を超える過剰において使用される。一定の実施形態において、過酸を生成するために使用される酸（たとえば、ギ酸）の量は、オリパビンのモル当量当たり約０．５〜約１４モル当量であり、好ましくはオリパビンのモル当量当たり約１〜約１２モル当量、より好ましくは約１〜約７モル当量、より好ましくは約１．５〜約６モル当量、より好ましくは約２〜約５モル当量、より好ましくは約２．５〜約４．５モル当量、さらにより好ましくは２．５〜４モル当量である。

【0204】

酸化反応の特異的態様において、その場で過酸を生成するために使用される酸のモル量は、オリパビンのモル当量当たり約２．５〜約４．５当量であり、及び過酸化物のモル量はオリパビンのモル当たり約１〜約１．５モル、好ましくは約１．２〜約１．４モル、より好ましくは約１．２〜約１．３モルである。前記態様において、酸は好ましくはギ酸であり、及び過酸化物は好ましくは過酸化水素である。

【0205】

酸がその場で酸化剤を生成するために使用されるとき、工程（ａａ）及び（ｂｂ）を包含する方法の間に２つの酸を使用してもよい：第１の酸（工程（ａａ）においてその場で過酸の少なくとも一部を生成するために使用される）及び第２の酸（工程（ｂｂ）の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−であり、一定の実施形態においてそれはまた、工程（ａａ）においてその場で過酸の一部を生成してもよい）。第２の酸は、第１の酸の添加の前、それと同時に、またはそれの後、添加してもよい。一定の実施形態において、酸はプレ混合され、及びプレ混合物が溶液または懸濁液に添加される。一定の実施形態において、第１の酸及び第２の酸の各々は、独立して、一度に全部または分割した部分において添加してもよい。一定の実施形態において、第１の酸はギ酸であり、及び第２の酸は硫酸である。

【0206】

工程（ｂｂ）の酸のＨ^＋_ｎＸ^ｎ−は、酸のＨ^＋_ｎＸ^ｎ−として添加してもよく、または反応混合物において陰イオンＸ^ｎ−を含む塩からその場で生成してもよい。

【0207】

酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、工程（ａａ）の酸化反応の前、間または後またはこれらの時点の任意の組み合わせにて添加してもよい（またはその場で生成される）。それは、一度に、いくつかのバッチにおいて、または連続的に一定の期間添加してもよい。それは、酸化反応に関する時間のいくつかの時点またはその間に添加されてもよく、たとえば酸化の間及び後または酸化反応の前及び間である。それが酸化反応の前及び／または間に添加される（または生成される）場合、工程（ａａ）及び（ｂｂ）を含む方法は、ワンポット反応として実行される。前記ワンポット反応は、コスト、時間及び／または容積がより効率的であり得るし、及びしたがって好ましい。特に好ましくは、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が工程（ａａ）の酸化反応の前に反応混合物に添加される（または生成される）方法である。

【0208】

一定の実施形態において、オリパビンの一部または実質的に全てが酸化した後、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の一部または全てが添加される。一定の実施形態において、オリパビンの実質的に全てが消費された後、Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が添加される。

【0209】

一定の実施形態において、本方法の工程（ｂｂ）は、反応混合物にＨ^＋_ｎＸ^ｎ−（たとえば、Ｈ_２ＳＯ_４）を添加することによって実行される。

【0210】

Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、本明細書で定義されるように陰イオンＸ^ｎ−を含む任意の酸でもよい。それは、たとえばＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４またはその単塩、メタンスルホン酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸、Ｈ_３ＰＯ_４またはその単塩もしくは複塩、シュウ酸、過塩素酸またはそれらの任意の混合物でもよい。一定の実施形態において、それは、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、メタンスルホン酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸またはそれらの混合物でもよい。一定の実施形態において、それは、Ｈ_２ＳＯ_４、メタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸またはそれらの混合物である。一定の実施形態において、それは、トリフルオロ酢酸である。一定の実施形態において、それは、Ｈ_２ＳＯ_４である。一定の実施形態において、それは、メタンスルホン酸である。

【0211】

Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、一定の実施形態において、ｎが２または３である場合、重合体に支持される。

【0212】

工程（ｂｂ）に存在するＨ^＋_ｎＸ^ｎ−のモル量は、工程（ａａ）のために提供されるオリパビンのモル量と同じであってもよく、または異なってもよい。たとえば、ｎが２である実施形態において、工程（ｂｂ）において添加される塩または酸、たとえばＨ_２ＳＯ_４またはその塩は、オリパビンのモル当量当たり約０．１〜約１．５のモル当量、好ましくは約０．１〜約１．２モル当量、より好ましくは約０．１〜約１モル当量、さらにより好ましくは約０．２５〜約０．７５モル当量、さらにより好ましくは約０．４〜約０．６モル当量、さらにより好ましくは約０．４５〜約０．５５モル当量または約０．５〜約０．６モル当量の量において添加してもよい。ｎが２である一定の実施形態において、工程（ｂｂ）において添加される塩または酸、たとえばＨ_２ＳＯ_４またはその塩は、オリパビンのモル当量当たり約０．５〜約０．６当量、たとえば約０．５１〜約０．５５モル当量の量において添加される。

【0213】

一定の実施形態において、工程（ｂｂ）におけるＨ^＋_ｎＸ^ｎ−によって提供されるＨ^＋の量は、オリパビンと比較してわずかなモル過剰である。一定の実施形態において、工程（ｂｂ）に存在するＨ^＋_ｎＸ^ｎ−のモル量は、オリパビンの１モル当量当たり約１／ｎ＋１０％〜約１／ｎ＋２０％モル当量の範囲内である。

【0214】

一定の実施形態において、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、工程（ａａ）及び（ｂｂ）を包含する方法の間に使用される唯一の酸である。過酸が酸化剤として使用されるこれらの実施形態において、前記酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、過酸を形成することができ、前記過酸を生成するために使用されるだろう。

【0215】

一定のその他の実施形態において、１つまたは複数の付加的な酸が反応混合物に添加される。過酸が酸化剤として使用されるこれらの実施形態において、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−と異なる過酸を生成するための酸を使用してもよい。そして、この酸は、付加的な酸である。その他の実施形態において、さらなる付加的な酸を、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−及び過酸を生成するための酸に加えて反応混合物に添加してもよい。このようなさらなる酸は、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−として及び過酸を生成するための酸として本記述において定義される酸から選択される任意の残りの酸または前記残りの酸の任意の混合物でもよい。

【0216】

酸化方法の工程（ａａ）及び（ｂｂ）の間に使用される酸の総量は、本方法の間に１４−ヒドロキシモルフィノン塩を反応混合物から沈殿させるか否かに影響を与え得るため、重要である。それはまた、反応混合物の中和が望まれる場合、反応の完了後に必要とされるであろう塩基の量を決定する。酸の総量は、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−及び存在する場合、過酸を生成するために使用される酸、並びに工程（ａａ）及び（ｂｂ）の間に反応混合物に添加した任意のさらなる酸を含む。酸の総量は、オリパビンのモル当量当たり約０．６〜約１４．０モル当量の範囲の総酸でもよい。

【0217】

一定の実施形態において、オリパビンのモル当量当たり約１〜約１２モル当量の総酸が使用される。一定の実施形態において、オリパビンのモル当量当たり約１〜約１０、約１〜約８、約１〜約７、約１〜約６．５、約１〜約６、約１〜約５．５、約１〜約５、約１〜約４．５、約１〜約４、約１〜約３．５または約１．５〜約３．５モル当量の総酸が使用される。

【0218】

一定の実施形態において、オリパビンのモル当量当たり約１〜約８モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量、より好ましくは約１．５〜約４．５モル当量、さらにより好ましくは約３〜約４モル当量の総酸が使用される。

【0219】

一定の実施形態において、オリパビンのモル当量当たり約１．２〜約４．５モル当量の総酸が使用される。

【0220】

一定の実施形態において、オリパビンのモル当量当たり約２．５〜約５．５モル当量、好ましくは約３〜約５モル当量の総酸が使用される。

【0221】

酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−及び過酸を生成するために使用される酸（Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−と異なる）が使用される一定の実施形態において、過酸を生成するために使用される酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−対酸（たとえば、硫酸対ギ酸）のモル比は、約１：２０〜約１：０．５、約１：１７〜約１：１、約１：１５〜約１：１、約１：１４〜約１：１、約１：１２〜約１：１、約１：１０〜約１：１、約１：９〜約１：２、約１：８〜約１：３、約１：７〜約１：３、約１：７〜約１：５またはこれらの範囲内に存在する数値である。一定の実施形態において、過酸を生成するために使用される酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−対酸のモル比は、約１：９〜約１：４、好ましくは約１：７．５〜約１：４、より好ましくは約１：７〜約１：５またはこれらの範囲内に存在する数値である。

【0222】

一定の実施形態において、オリパビンのモル当量当たり約２．５〜約４．５モル当量の過酸を生成するために使用される酸が使用され、及びオリパビンのモル当量当たり約０．１〜約１．５、約０．１〜約１、約０．２〜約０．９、約０．２５〜約０．７５、約０．４〜約０．６または約０．５〜約０．６モル当量の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が使用される。上記実施形態において、上記第１の酸はギ酸でもよく、及び上記第２の酸は硫酸でもよい。

【0223】

一定の実施形態において、オリパビンのモル当量当たり約０．５〜約４モル当量の過酸を生成するために使用される酸が使用され、及びオリパビンのモル当量当たり約０．１〜約１．５、約０．１〜約１、約０．２〜約０．９、約０．２５〜約０．７５、約０．４〜約０．６または約０．５〜約０．６モル当量の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が使用される。上記実施形態において、上記第１の酸はギ酸でもよく、及び上記第２の酸は硫酸でもよい。

【0224】

一定の実施形態において、オリパビンのモル当量当たり約０．５〜約３．５モル当量の過酸を生成するために使用される酸が使用され、及びオリパビンのモル当量当たり約０．１〜約１．５、約０．１〜約１、約０．２〜約０．９、約０．２５〜約０．７５、約０．４〜約０．６または約０．５〜約０．６モル当量の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が使用される。上記実施形態において、上記第１の酸はギ酸でもよく、及び上記第２の酸は硫酸でもよい。

【0225】

一定の実施形態において、オリパビンのモル当量当たり約１〜約３モル当量の過酸を生成するために使用される酸が使用され、及びオリパビンのモル当量当たり約０．４〜約０．６または約０．５〜約０．６モル当量の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が使用される。上記実施形態において、上記第１の酸はギ酸でもよく、及び上記第２の酸は硫酸でもよい。

【0226】

ギ酸及び硫酸を利用する好ましい実施形態において、オリパビン１モル当量当たり約１２モル当量以下、約１０モル当量以下、約８モル当量以下、約７モル当量以下、約６モル当量以下、約５モル当量以下、約４モル当量以下、約３モル当量以下、約２モル当量以下または約１モル当量以下（たとえば、１．０５モル当量）の総酸の存在下でオリパビンを酸化させることによって酸化は実行され、この場合、約０．１〜約１．５モル当量の総酸が酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−に由来する。一つの特定の実施形態において、それぞれのモル当量のオリパビンを、（ｉ）約１．０〜約１．６、好ましくは約１．２〜約１．４モル当量の過酸化水素、（ｉｉ）約０．３〜約９、約０．５〜約８、約０．５〜約４．５または約２．５〜約４．５モル当量の過酸を生成するために使用される酸、（ｉｉｉ）０．１〜約１．５、０．２５〜約０．９、または約０．４〜約０．６モル当量の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−に曝露することによって、オリパビンを１４−ヒドロキシモルフィノン塩に酸化する。一定の実施形態において、オリパビンの１モル当量当たり約２．５〜約４モル当量の過酸を生成するために使用される酸が使用される。一定の実施形態において、約０．４〜約０．６モル当量の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−、及び約２．５〜約４モル当量の過酸を生成するために使用される酸が使用される。一定の実施形態において、約０．４〜約０．６モル当量の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−及び約１〜約３モル当量の過酸を生成するために使用される酸が使用される。一定の実施形態において、約０．５〜約０．６モル当量の酸性のＨ^＋_ｎＸ^ｎ−、及び約２．５〜約４．５モル当量の過酸を生成するために使用される酸が使用される。一定の実施形態において、これらの条件下で酸化反応を行うと、反応の容積効率を改善し得るし、及び酸化反応の間に形成される副生成物の数及び量を減少させ得る。

【0227】

一定の実施形態において、Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−（たとえば、Ｈ_２ＳＯ_４）の一部または全ては、過酸を生成するために使用される酸または過酸化物が添加される前または同時に反応混合物に添加される。

【0228】

一定の実施形態において、Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−（たとえば、Ｈ_２ＳＯ_４）は、過酸を生成するために使用される酸（たとえば、ギ酸）の後に添加される。一定の実施形態において、反応混合物は、ギ酸をすでに含んでもよく、及び次いで硫酸が添加される。

【0229】

好ましい実施形態において、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−（たとえば、Ｈ_２ＳＯ_４）の存在は、酸化反応の間に１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の沈澱を誘導するため、または、上記存在に加えて、その他の手段によって、たとえば以下に詳細に説明するように溶液の温度を調整すること、及び／または溶液に適切な逆溶剤を添加することによって、沈殿が開始されるか、または増強されるため、１４−ヒドロキシモルフィノン塩が反応混合物から沈殿される。一定の実施形態において、沈澱は、適切な逆溶剤を添加することによって達成される。一定の実施形態において、沈澱は、酸化反応の反応温度より低く温度を低下させることによって達成される。

【0230】

反応工程（ａａ）及び（ｂｂ）は、溶媒中で典型的には実行される。前記溶媒の量は、モル濃度に関して上述してある。

【0231】

一定の実施形態において、酸化剤は、たとえば過酸化水素及びギ酸から生成される過ギ酸であるか、またはそれを含み、及び溶媒は、水、アルコール、２つ以上のアルコールの混合物またはアルコール及び水の混合物である。溶媒は、メタノールまたはメタノール及び水の混合物でもよい。溶媒は、イソプロパノールまたはイソプロパノール及び水の混合物でもよい。溶媒は、水でもよい。

【0232】

一定の実施形態において、酸化剤は、たとえば過酸化水素及びギ酸及び硫酸から生成される過ギ酸及び過硫酸であるか、またはそれらを含み、及び溶媒は、水、アルコール、２つ以上のアルコールの混合物またはアルコール及び水の混合物である。溶媒は、メタノールまたはメタノール及び水の混合物でもよい。溶媒は、イソプロパノールまたはイソプロパノール及び水の混合物でもよい。溶媒は、水でもよい。

【0233】

一定の実施形態において、酸化剤は、過酢酸であるか、またはそれを含み、及び溶媒は、水、アルコール、２つ以上のアルコールの混合物またはアルコール及び水の混合物である。

【0234】

一定の実施形態において、工程（ａａ）は、酸及び過酸化水素から形成される酸化剤で実行される。一定の実施形態において、反応混合物に存在する総酸の量は、オリパビンのモル当量当たり約１２モル当量以下、１０モル当量以下、約８モル当量以下、約７モル当量以下、約６モル当量以下、約５モル当量以下、約４モル当量以下、約３モル当量以下、約２モル当量または約１モル当量以下（たとえば、１．０５モル当量）である。一つの特定の実施形態において、オリパビンは、それぞれのモル当量のオリパビンを約１．０〜約１．６、好ましくは約１．２〜約１．４モル当量の過酸化水素、約０．３〜約９モル当量、約０．５〜約８モル当量または約２．５〜約４．５モル当量のギ酸、及び約０．４〜約０．６モル当量の硫酸に曝露することによって１４−ヒドロキシモルフィノンに酸化する。一定の実施形態において、オリパビンの１モル当量当たり約０．５〜約５モル当量のギ酸が使用される。一定の実施形態において、オリパビンの１モル当量当たり約２．５〜約４．５モル当量のギ酸が使用される。一定の実施形態において、オリパビンの１モル当量当たり約２．５〜約４モル当量のギ酸が使用される。

【0235】

一定の実施形態において、酸化方法は、以下によって実行される：（ｉ）オリパビン及びオリパビンのモル当量当たり約１．５〜約４モル当量の第１の酸（たとえばギ酸）を含む溶液または懸濁液を形成すること、（ｉｉ）溶液または懸濁液にオリパビンのモル当量当たり約０．４〜約０．６モル当量の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−（たとえば硫酸）を添加すること、（ｉｉｉ）（ｉｉ）からの溶液または懸濁液に約１〜約１．６モル当量の過酸化水素を添加すること、及び（ｉｖ）１４−ヒドロキシモルフィノン塩を溶液または懸濁液から沈殿させること（たとえば、以下に詳細に説明するように、溶液の温度を調整すること、及び／または溶液に適切な逆溶剤を添加することによる）。一定の実施形態において、沈澱は、適切な逆溶剤を添加することによって達成される。一定の実施形態において、沈澱は、酸化反応の反応温度より低く温度を低下させることによって達成される。

【0236】

一定の実施形態において、酸化方法は、以下によって実行される：（ｉ）オリパビン及びオリパビンのモル当量当たり約２．５〜約４．５モル当量の第１の酸（たとえばギ酸）を含む溶液または懸濁液を形成すること、（ｉｉ）溶液または懸濁液にオリパビンのモル当量当たり約０．５〜約０．６モル当量の酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−（たとえば硫酸）を添加すること、（ｉｉｉ）（ｉｉ）からの溶液または懸濁液に約１．０〜約１．４モル当量、好ましくは約１．２〜約１．４モル当量、より好ましくは約１．２〜約１．３モル当量の過酸化水素を添加すること、及び（ｉｖ）１４−ヒドロキシモルフィノン塩を溶液または懸濁液から沈殿させること（たとえば、以下に詳細に説明するように、溶液の温度を調整すること、及び／または溶液に適切な逆溶剤を添加することによる）。一定の実施形態において、沈澱は、適切な逆溶剤を添加することによって達成される。一定の実施形態において、沈澱は、酸化反応の反応温度より低く温度を低下させることによって達成される。

【0237】

一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩を含む酸化反応生成物における８−ヒドロキシオキシモルホンの量は、１４−ヒドロキシモルフィノンの約２５００ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、１５００ｐｐｍ未満、１０００ｐｐｍ未満、５００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満または約１ｐｐｍ未満である。一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩を含む反応生成物における８−ヒドロキシオキシモルホンの量は、第Ｖ節において記述される量である。一定の実施形態において、酸化反応生成物は、８−ヒドロキシオキシモルホンがない。

【0238】

一定の実施形態において、オリパビンは、１４−ヒドロキシモルフィノンに酸化され、反応混合物は、複数の酸（たとえば２つの酸）を含み、及びオリパビンのモル当量当たり約１４モル当量未満の総酸を含む（たとえば、オリパビンのモル当量当たり約０．５〜約１１、約１〜約１０．５、約１．５〜約５または約３〜約５モル当量の酸）。

【0239】

一定の実施形態において、オリパビンは、１４−ヒドロキシモルフィノンに酸化され、反応混合物は、複数の酸（たとえば２つの酸）を含み、及びオリパビンのモル当量当たり約８モル当量未満の総酸を含む（たとえば、オリパビンのモル当量当たり約０．５〜約７、約１〜約５、約１．２〜約４．５、約２．５〜約４．５または約３〜約４モル当量の総酸）。

【0240】

本方法の一定の実施形態において、オリパビンは、ギ酸及び硫酸の混合物を含む溶液または、懸濁液中で１４−ヒドロキシモルフィノンに酸化され、混合物は、オリパビンの１モル当量当たり約１４モル当量以下の総酸を含む（たとえば、オリパビンの１モル当量当たり約０．５〜約１１、約１〜約１０．５、約１．５〜約５または約３〜約５モル当量の酸）。

【0241】

反応混合物にＨ^＋_ｎＸ^ｎ−を添加することによる以外に、工程（ｂｂ）を実行するための代わりの方法もある。本方法の工程（ｂｂ）において、Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、Ｘ^ｎ−を含む塩を添加することによって生成することができる。前記塩は、下記式を有してもよく、
Ｍ^ｍ＋（Ｈ^＋）_{（ｎ−ｍ）}Ｘ^ｎ−、またはＭ^ｍ＋_{（（ｎ−ｌ）／ｍ）}（Ｈ^＋）_ｌＸ^ｎ−、式中、
Ｍ^ｍ＋は、一価または多価金属カチオンであり；
ｍ及びｎは、互いに独立して１、２及び３から選択される整数であり、ただしｍは、ｎ以下であり；及び
ｌは、０、１及び２から選択される整数であり、ただしｌ＜ｎである。

【0242】

金属カチオンは、アルカリ金属陽イオン、アルカリ土類金属カチオンまたはＩＩＩ族陽イオンでもよい。例示的な陽イオンは、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^２＋である。例示的な塩は、ＮａＨＳＯ_４、ＫＨＳＯ_４、Ｎａ_２ＳＯ_４、Ｋ_２ＳＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、Ｎａ_３ＰＯ_４、ＫＨ_２ＰＯ_４、Ｋ_２ＨＰＯ_４、Ｋ_３ＰＯ_４である。

【0243】

酸化反応は、任意の適切な反応容器において調製してもよい。一定の実施形態において、反応容器は、流通反応装置である。一定のその他の実施形態において、反応容器は、流通反応装置でない。一定の実施形態において、反応容器は、連続流通反応装置である。一定のその他の実施形態において、反応容器は、連続流通反応装置でない。
１４−ヒドロキシモルフィノン塩の沈澱または単離

【0244】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物は、固体として、または工程（ａａ）及び（ｂｂ）を包含する酸化方法の結果としての溶液または懸濁液中に提供してもよい。一定の好ましい実施形態において、本方法は、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物が反応混合物において不溶性である条件下で実行される。これらの実施形態において、本方法は、反応混合物から１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を沈殿させる付加的な工程（ｃｃ）を含んでもよい。

【0245】

すでに定義の節において示したように、「沈殿すること」は、特に明記しない限り「結晶化させる」ことを包含する。

【0246】

沈澱は、Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−が反応混合物に存在してすぐ（たとえば、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の添加後）に開始してもよく、または後の時点に開始してもよい。言い換えれば、それは、酸化反応の間及び／または後に起こってもよい。

【0247】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の沈澱は、反応混合物における酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−の存在によって生じてもよい。それは、工程（ｂｂ）の間に反応混合物に酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−またはＸ^ｎ−を含む塩の付加的な量を添加することによって増強してもよい。

【0248】

一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の沈澱は、反応混合物を冷却すること、及び／または逆溶剤の添加を必要としてもよい。

【0249】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物が反応混合物から沈殿する一定の実施形態において、酸Ｈ^＋_ｎＸ^ｎ−は、Ｈ_２ＳＯ_４またはその単塩、メタン硫酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸、Ｈ_３ＰＯ_４またはその単塩もしくは複塩の１つ、シュウ酸、過塩素酸またはそれらの任意の混合物である。一定の実施形態において、それはＨ_２ＳＯ_４、メタンスルホン酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸またはそれらの混合物でもよい。一定の実施形態において、それはＨ_２ＳＯ_４、メタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸またはそれらの混合物である。一定の実施形態において、それはトリフルオロ酢酸である。一定の実施形態において、それはＨ_２ＳＯ_４である。一定の実施形態において、それはメタンスルホン酸である。好ましくは、それはＨ_２ＳＯ_４である。

【0250】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物は、一旦沈殿されれば、単離してもよい（すなわち反応混合物から分離される）し、またはそれを前述の単離を伴わずにオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物に変換してもよい。好ましくは、本発明の水素化工程が実行される前に、それは単離される。

【0251】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩の沈澱は、陰イオンＸ^ｎ−対オリパビのモル比によって（上を参照されたい）、酸化反応の間に存在する総酸の量によって（オリパビンのモル当量と比較して）、酸化反応の前、間または後の温度によって、反応混合物に存在する溶媒（たとえば、水）の種類及び量によって、反応混合物に添加される逆溶剤の存在によって、方法の間に反応物が反応混合物に添加される速度によって、または前述のいずれかの組み合わせによって影響され得る。

【0252】

一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の沈澱は、以下の１つまたは複数によって開始され、及び／または増強される：
（ｉ）反応混合物の温度を沈殿温度に調整すること（たとえば、低下させる）；
（ｉｉ）逆溶剤の添加；
（ｉｉｉ）種結晶の添加
（ｉｖ）ｐＨを低下させること；
（ｖ）反応混合物のイオン強度を変えること（たとえば、塩の添加によって）；
（ｖｉ）反応混合物を濃縮すること；
（ｖｉｉ）反応混合物の撹拌を減少させること、または止めること；
または沈澱もしくは結晶化を開始または増強するための任意のその他の従来方法。

【0253】

温度を沈殿温度に調整するとき、これは、前記化合物が沈殿する温度（「沈殿温度」）に、またはそれを越えて反応混合物の温度を調整することによって１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の沈澱が開始及び／または増強されることを意味する。温度は、沈殿温度にて酸化反応を実行することによって、または反応の間もしくは反応の完了後に反応混合物の温度を低下させることによって調整される。

【0254】

一定の実施形態において、反応混合物は、４０℃以下の温度に調整して沈澱を開始させる、すなわち、沈殿温度は、４０℃以下である。一定の実施形態において、沈澱は、約−２０℃、約−１５℃、約−１０℃、約−５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約１７℃、約１９℃、約２１℃、約２３℃、約２５℃、約２７℃、約２９℃、約３１℃、約３３℃、約３５℃、約３７℃または約４０℃の沈殿温度にて開始される。

【0255】

一定の実施形態において、沈殿温度は、約−２０℃〜約４０℃、好ましくは約０℃〜約４０℃、より好ましくは約５℃〜約３５℃、より好ましくは約５℃〜約３０℃、さらに好ましくは約５℃〜約２０℃の範囲である。

【0256】

一定の実施形態において、沈殿温度は、約５℃〜約２２℃、好ましくは約５℃〜約１８℃、より好ましくは約８℃〜約１５℃である。

【0257】

一定の実施形態において、沈殿温度は、約５℃〜約１８℃または約８℃〜約１５℃の範囲である。

【0258】

一定の実施形態において、温度を沈殿温度に調整することに加えて、逆溶剤が使用される。一定の実施形態において、たとえば１４−ヒドロキシモルフィノン塩が１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートであるときに、沈澱はまた、逆溶剤を添加せずに生じるだろう。

【0259】

逆溶剤が沈澱を開始するために使用される場合、沈殿温度は、約−２０℃〜約４０℃、約０℃〜約４０℃、約５℃〜約３５℃、約５℃〜約２２℃、約５℃〜約１８℃；または約８℃〜約１５℃の範囲であってもよい。

【0260】

一定の実施形態において、反応混合物は、沈澱の間に制御された速度にて冷却される。一定の実施形態において、冷却速度は、１時間につき約１℃、約２℃、約３℃、約４℃または約５℃である。

【0261】

酸化方法において１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の沈澱に影響する重要な要因は、反応混合物の温度であり得る。沈澱に影響するさらなる要因は、反応混合物における酸の総量であると思われる。沈澱に影響する別の要因は、反応混合物のモル濃度であると思われる。逆溶剤の添加もまた、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の沈澱に影響し得る要因であると思われる。酸の総量が低下されるとき、沈殿温度が上昇するだ漏斗現在考えられている。

【0262】

したがって、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物が沈殿し、及び反応混合物に存在する酸の総量がオリパビンのモル当量当たり約０．６〜約１４．０モル当量の総酸である方法において、沈殿温度は、４０℃以下でもよい。反応混合物に存在する酸の総量がオリパビンのモル当量当たり約１〜約８モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量の総酸である方法において、沈殿温度は、約０℃〜約４０℃、好ましくは約０℃〜約３５℃の範囲であってもよい。反応混合物に存在する酸の総量がオリパビンのモル当量当たり約１〜約４モル当量、好ましくは約１〜約３モル当量の総酸である方法において、沈殿温度は、約５℃〜約２２℃、好ましくは約８℃〜約２０℃、より好ましくは約８℃〜約１５℃の範囲であってもよい。このような相関のさらなる実施例は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５４１の実施例の項において見いだすることができる。

【0263】

一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を沈殿させるために、逆溶剤が添加される。逆溶剤が反応混合物に添加されるとき、工程（ｂｂ）の間または後に、並びに沈澱を開始し、及び／または増強するために有効な量において、添加される。一定の実施形態において、適切な逆溶剤の添加は、反応の収率を上昇させる。適切な逆溶剤の添加は、上清における８−ヒドロキシオキシモルホンの保持をもまた増強し得る。適切な逆溶剤は、以下を含むか、または以下からなってもよい：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ヘキサン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２−ブタノール、ヘプタン、キシレン、トルエン、アセトン、２−ブタノン、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、１−メトキシ−２−プロパノール、２−エトキシエタノール、ｎ−プロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソブチルアルコール、酢酸イソプロピル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルホルメート、メチルアセテートまたは前述のいずれか２つ以上の混合物。１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートは、室温にてこれらの溶媒における非常に低い／ない溶解度を有する。リストされたアルコール及びエーテルは、好ましい逆溶剤である。いくつかの実施形態において、前記逆溶剤は、アルコール、たとえばメタノール、イソプロパノールまたは２−ブタノールである。いくつかの実施形態において、前記逆溶剤は、エーテル、たとえばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及び／またはテトラヒドロフランである。いくつかの好ましい実施形態において、前記逆溶剤は、イソプロパノールまたは２−ブタノールである。いくつかの実施形態において、前記逆溶剤は、アルコール（たとえばメタノール）及びエーテル（たとえばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及び／またはテトラヒドロフラン）の混合物、たとえばメタノール及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物、またはメタノール及びテトラヒドロフランの混合物、またはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びテトラヒドロフランの混合物、またはメタノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びテトラヒドロフランの混合物である。二個以上の逆溶剤が使用されるとき（たとえば、混合物において）、これらは、混合物として、または別々に添加することができる。

【0264】

逆溶剤が添加されるとき、好ましくは１ｇのオリパビン当たり約０．５〜約７ｍＬの逆溶剤の量において、より好ましくは１ｇのオリパビン当たり約０．５〜約５ｍＬの逆溶剤の量において、より好ましくは１ｇのオリパビン当たり約０．５〜約４ｍＬの逆溶剤の量において添加される。たとえば、好ましい実施形態において、１ｇのオリパビン当たり約１〜約４ｍＬの２−ブタノール（たとえば、３．６ｍＬ）が添加される。これらの範囲内で、収率は、特に増加され、及び／または上清における８−ヒドロキシオキシモルホンの保持が特に増強される。

【0265】

種結晶が添加されるとき、前記種結晶は、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の結晶である。工程（ｂｂ）から生じる１４−ヒドロキシモルフィノン塩の溶液が準安定性である場合、この種結晶は、結晶化核として作用し得る。それは、反応混合物を濃縮することにより準安定になり得る。

【0266】

一定の実施形態において、沈殿物は、反応混合物から単離してもよい（単離工程（ｄｄ））。

【0267】

前記単離工程（ｄｄ）において、沈殿物は、任意の従来の様式において、たとえば濾過、遠心分離、デカントすること、または固相を液相から分離するための任意のその他の従来法によって上清から分離してもよい。一定の実施形態において、沈殿物における８−ヒドロキシオキシモルホン（その遊離塩基形態において、または塩もしくは溶媒和化合物において結合される）対１４−ヒドロキシモルフィノン（１４−ヒドロキシモルフィノン塩において結合され得る）の比は、上清における８−ヒドロキシオキシモルホン対１４−ヒドロキシモルフィノンの比より小さい。

【0268】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物が沈殿しない場合には、反応混合物を濃縮することによって、たとえば、乾燥、減圧蒸留、噴霧乾燥または凍結乾燥によって、単離してもよい。
１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物のさらなる処理

【0269】

一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を含む沈殿物は、さらに処理することができる。

【0270】

一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物が１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物より可溶性である有機溶媒または水性溶媒で洗浄してもよく、及び／または（再）結晶化してもよい。洗浄または（再）結晶化は、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物における８−ヒドロキシオキシモルホンの量をさらに減少させ得る。洗浄及び／または（再）結晶化は二回以上実行してもよく、またはこれらはまた、順次組み合わせてもよい。

【0271】

一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、エーテル、ケトン、エステル、アルコール、水、（任意にハロゲン化された）アルカン、（任意にハロゲン化された）芳香族溶媒またはそれらの任意の混合物を含む、またはそれらからなる溶媒で洗浄され、及び／またはそれにおいて（再）結晶化される。溶媒は、以下の溶媒の１つまたは複数を含んでもよく、またはそれからなってもよい：メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、エチルアセテート、ヘプタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジクロロエタン、トルエン、２−ブタノン（ＭＥＫ）、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、クロロホルム、キシレン及び水。

【0272】

一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、エーテル、アルコール、水、クロロホルムまたはそれらの任意の混合物からなる溶媒中で洗浄され、及び／または（再）結晶化する。一定の実施形態において、前記溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、クロロホルムまたは前述のいずれかと水の混合物でもよい。

【0273】

一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロパノール、２−ブタノールまたはメタノール：水、ＴＨＦ：水、アセトン：水、イソプロパノール：水、２−ブタノール：水またはエタノール：水の混合物である溶媒で洗浄され、及び／または（再）結晶化される。一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、２−ブタノール：水混合物またはメタノール：水混合物である溶媒で、洗浄され、及び／または（再）結晶化される。

【0274】

一定の実施形態において、好ましくは、１４−ヒドロキシモルフィノン塩が１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートであるとき、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、９０：１０のメタノール：水混合物；８０：２０のメタノール：水混合物、７０：３０のメタノール：水または６０：４０のメタノール：水混合物で洗浄され、及び／またはそれにおいて（再）結晶化される。一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、８０：２０または７０：３０のメタノール：水混合物で、洗浄され、及び／またはそれにおいて（再）結晶化する。８−ヒドロキシオキシモルホン（及びその対応するプロトン化種）は、これらの混合物において１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートより可溶性であり、及びしたがって、８−ヒドロキシオキシモルホンは、洗浄及び／または（再）結晶化によって単離された１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物から除去され得ると想定される。

【0275】

一定の実施形態において、好ましくは、１４−ヒドロキシモルフィノン塩が１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートであるとき、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、９０：１０のエタノール：水混合物、８０：２０のエタノール：水混合物または７０：３０のエタノール：水混合物で洗浄され、及び／またはそれにおいて（再）結晶化される。一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、９０：１０のエタノール／水混合物において洗浄され、及び／または（再）結晶化される。８−ヒドロキシオキシモルホン（及びその対応するプロトン化種）は、これらの混合物において１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートより可溶性であり、及びしたがって、８−ヒドロキシオキシモルホンは、洗浄及び／または（再）結晶化によって単離された１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物から除去され得ると想定される。

【0276】

一定の実施形態において、好ましくは、１４−ヒドロキシモルフィノン塩が１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートであるとき、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、テトラヒドロフランにおいて、または９０：１０のテトラヒドロフラン：水混合物において洗浄され、及び／または（再）結晶化される。８−ヒドロキシオキシモルホン（及びその対応するプロトン化種）は、これらの混合物において１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートより可溶性であり、及びしたがって、８−ヒドロキシオキシモルホンは、洗浄及び／または（再）結晶化によって単離された１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物から除去され得ると想定される。

【0277】

一定の実施形態において、好ましくは、１４−ヒドロキシモルフィノン塩が１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートであるとき、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、９０：１０のイソプロパノール：水混合物、８０：２０のイソプロパノール：水混合物または７０：３０のイソプロパノール：水混合物で洗浄され、及び／またはそれにおいて（再）結晶化される。一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、９０：１０のイソプロパノール：水混合物で洗浄され、及び／またはそれにおいて（再）結晶化される。８−ヒドロキシオキシモルホン（及びその対応するプロトン化種）は、これらの混合物において１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートより可溶性であり、及びしたがって、８−ヒドロキシオキシモルホンは、洗浄及び／または（再）結晶化によって単離された１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物から除去され得ると想定される。

【0278】

一定の実施形態において、好ましくは、１４−ヒドロキシモルフィノン塩が１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートであるとき、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、９０：１０の２−ブタノール：水混合物、８０：２０の２−ブタノール：水混合物、７０：３０の２−ブタノール：水混合物、６０：４０の２−ブタノール：水混合物または２０：１０の２−ブタノール：水混合物で洗浄され、及び／またはそれにおいて（再）結晶化される。一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、２０：１０の２−ブタノール：水混合物で洗浄され、及び／またはそれにおいて（再）結晶化される。８−ヒドロキシオキシモルホン（及びその対応するプロトン化種）は、これらの混合物において１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートより可溶性であり、及びしたがって、８−ヒドロキシオキシモルホンは、洗浄及び／または（再）結晶化によって単離された１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物から除去され得ると想定される。

【0279】

一定の実施形態において、好ましくは、１４−ヒドロキシモルフィノン塩が１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートであるとき、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物は、７０：３０のアセトン：水混合物または８０：２０のアセトン：水混合物で洗浄され、及び／またはそれにおいて（再）結晶化される。８−ヒドロキシオキシモルホン（及びその対応するプロトン化種）は、これらの混合物において１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートより可溶性であり、及びしたがって、８−ヒドロキシオキシモルホンは、洗浄及び／または（再）結晶化によって単離された１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物から除去され得ると想定される。

【0280】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を含む単離された沈殿物を洗浄することは、当該技術における従来の任意の方法において、たとえば化合物のスラリーを形成することによって実行してもよい。

【0281】

一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の沈澱の後の上清における８−ヒドロキシオキシモルホン対１４−ヒドロキシモルフィノンの比は、沈殿物における８−ヒドロキシオキシモルホン対１４−ヒドロキシモルフィノンの比より高い。
好ましい処理条件

【0282】

酸化処理及びその後の１４−ヒドロキシモルフィノン塩の単離のための反応条件の好ましい設定は、以下において記述される。その中で、１４−ヒドロキシモルフィノン塩は、好ましくは１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートである。

【0283】

本方法は、以下によって実行される：（ｉ）オリパビン、オリパビンｇ当たり約１．５〜約２．０ｍＬの水及びオリパビンのモル当量当たり約２．５〜約４．５のモル当量のギ酸を含む溶液または懸濁液を形成すること、（ｉｉ）溶液または懸濁液に、オリパビンのモル当量当たり約０．５〜約０．６モル当量の硫酸を添加すること、（ｉｉｉ）（ｉｉ）からの溶液または懸濁液に、約１．０〜約１．４モル当量、好ましくは約１．２〜約１．４モル当量、より好ましくは約１．２〜約１．３のモル当量の過酸化水素を添加し、次いで約３０℃〜約３８℃、好ましくは約３２℃〜約３６℃、より好ましくは約３５℃の温度にて変換が完了するまで混合物をインキュベートすること、及び（ｉｖ）生じる溶液または懸濁液から１４−ヒドロキシモルフィノン塩を沈殿させること。上で詳細に記載されるように、工程（ｉｖ）は、溶液に適切な逆溶剤を添加することによって実行してもよい。好ましい逆溶剤は、アルコール、特にイソプロパノールまたは２−ブタノールでもよい。好ましくは、オリパビン１ｇ当たり約２〜約４ｍＬの逆溶剤が添加される。

【0284】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩が１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートであるとき、本方法は、以下によって好ましくは実行される：（ｉ）オリパビン、オリパビンｇ当たり約１．５〜約２．０ｍＬの水及びオリパビンのモル当量当たり約２．５〜約４．５モル当量のギ酸を混合することによって溶液または懸濁液を形成すること、（ｉｉ）溶液または懸濁液にオリパビンのモル当量当たり約０．５〜約０．６モル当量の硫酸を添加すること、（ｉｉｉ）（ｉｉ）からの溶液または懸濁液に、約１．０〜約１．４モル当量、好ましくは約１．２〜約１．４モル当量、より好ましくは約１．２〜約１．３モル当量の過酸化水素を添加し、次いで約３０℃〜約３８℃、好ましくは約３２℃〜約３６℃、より好ましくは約３５℃の温度にて変換が完了するまで混合物をインキュベートすること、及び（ｉｖ）生じる溶液または懸濁液から１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートを沈殿させること。上で詳細に記載したように、工程（ｉｖ）は、溶液に適切な逆溶剤を添加することによって実行してもよい。好ましい逆溶剤は、アルコール、特にイソプロパノールまたは２−ブタノールでもよい。好ましくは、オリパビン１ｇ当たり約２〜約４ｍＬの逆溶剤が添加される。

【0285】

酸化処理において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の形成は、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物が形成されない酸化反応と比較して、より少ない８−ヒドロキシ化合物が酸化反応の間に形成される効果を有し得る。言い換えれば、１４−ヒドロキシモルフィノン塩の形成は、反応生成物の副生成物プロフィールの改善を可能にする。このような酸化反応についての１つの例は、ｎが２であり、好ましくはＸ^ｎ−がサルフェートである１４−ヒドロキシモルフィノン塩の形成であり得る。このような酸化反応についての別の例は、ｎが１であり、好ましくはＸ^ｎ−がトリフルオロアセテートである１４−ヒドロキシモルフィノン塩の形成であり得る。

【0286】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の形成はまた、たとえば反応混合物からの１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の沈澱によって８−ヒドロキシオキシモルホンを１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物から分離することができるという効果を有し得る。このような効果についての１つの例は、Ｘ^ｎ−がサルフェートである１４−ヒドロキシモルフィノン塩の形成であり得る。このような効果についての１つの例は、本第ＩＶ節において記述される逆溶剤の１つの使用であり得る。

【0287】

これらの効果の組み合わせもまた起こり得る。すなわち、酸化の間により少ない８−ヒドロキシオキシモルホンが形成されると共に、前記化合物を１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物から分離することができる。１つの例は、Ｘ^ｎ−がサルフェートであり、好ましくは本第ＩＶ節において記述される逆溶剤の１つと組み合わせた、１４−ヒドロキシモルフィノン塩の形成であり得る。
Ｖ．１４−ヒドロキシモルフィノン塩

【0288】

本発明は、本発明による水素化方法のための出発材料として、以下の式を有する１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を使用する

【化36】

式中、Ｘ^ｎ−及びｎは、特に第Ｉ節において、上述したように定義される。本発明は、固体として、溶液において、または懸濁液として、前記１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物を使用してもよい。

【0289】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物は、１つまたは複数の１４−ヒドロキシモルフィノンのプロトン化分子及び少なくとも１つの陰イオンＸ^ｎ−を含む。陰イオンは、有機または無機の陰イオンでもよい。陰イオンは、一価または多価でもよい（たとえば、二価または三価）。その固体形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩の成分は、理論量に存在する。しかし、その他のモル比はまた、たとえば陰イオンのタイプ及びその原子価、溶媒（塩の一部をも形成し得る）及び周囲ｐＨに依存して、塩のミクロまたはマクロ組織のいずれかにおいて存在してもよい。

【0290】

一定の実施形態において、前記１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物は、水素化反応のための出発材料として、その単離された固体形態において提供され、一定の実施形態において、それはその結晶形態である。

【0291】

前記１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物は、第ＩＶ節において記述される方法によって取得可能であり、または得られ得る。好ましくは、それは、前記方法によって得られる。

【0292】

前記１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物は、オキシモルホンまたはその（薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和物の合成を生じる本発明にしたがった水素化反応のための出発材料または中間体である。

【0293】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の一定の実施形態において、ｎは、１または２であり、及び好ましくは２である。

【0294】

一定の実施形態において、Ｘ^ｎ−は、ＳＯ_４^２−またはトリフルオロアセテートであり、及び好ましくはＳＯ_４^２−である。

【0295】

一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩は、その溶媒和化合物として提供される。前記溶媒和化合物は、溶媒分子と１４−ヒドロキシモルフィノン塩の任意の会合生成物でもよい。１４−ヒドロキシモルフィノン塩の分子当たりの溶媒分子のモル比は、変化してもよい。溶媒和化合物における溶媒対化合物／塩のモル比は、１（たとえば、一水和物において）、１を超える（たとえば、多水和物において２、３、４、５または６）または１より小さく（たとえば、半水和物において）てもよい。モル比は、整数比である必要はなく、たとえば、０．５（半水和物のような）または２．５であることもまたできる。たとえば、１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートの分子当たりの１分子の水は、１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート一水和物において結合される。１４−ヒドロキシモルフィノン塩の溶媒和化合物は、一定の実施形態において、水和物、たとえば一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物または六水和物、または分子当たりの水の比が必ずしも整数ではないが、０．５〜１０．０の範囲内である水和物である。一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩の溶媒和化合物は、分子当たりの水の比が１〜８の範囲内である水和物である。一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩の溶媒和化合物は、分子当たりの水の比が１〜６の範囲である水和物である（すなわち、一〜六水和物）。一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩の溶媒和化合物は、一水和物または五水和物である。

【0296】

一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩は

【化37】

またはその溶媒和化合物である。溶媒和化合物は、水和物でもよい。溶媒和化合物における溶媒対化合物／塩のモル比は、１（たとえば、一水和物において）、１を超える（たとえば、多水和物において２、３、４、５または６）または１より小さい（たとえば、半水和物において）でもよい。モル比は、整数比である必要はなく、たとえば、０．５（半水和物のような）または２．５であることもまたできる。たとえば、１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートの分子当たりの１分子の水は、１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート一水和物において結合される。溶媒和化合物は、一定の実施形態において、水和物、たとえば一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物または六水和物、または分子当たりの水の比が必ずしも整数ではないが、０．５〜１０．０の範囲内である水和物である。一定の実施形態において、溶媒和化合物は、分子当たりの水の比が１〜８の範囲内である水和物である。一定の実施形態において、溶媒和化合物は、分子当たりの水の比が１〜６の範囲内である水和物である（すなわち一〜六水和物）。一定の実施形態において、溶媒和化合物は、一水和物または五水和物である。

【0297】

前記１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物から作製される医薬組成物及び剤形は、好ましくは、異なる中間体を介して、すなわち１４−ヒドロキシモルフィノン塩を伴わずに調製される医薬組成物より少ない８−ヒドロキシオキシモルホン及び／または１４−ヒドロキシモルフィノンを含む。

【0298】

一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩は、第ＩＶ節に記載されるように調製される。

【0299】

一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物は、８−ヒドロキシオキシモルホンをさらに含む。

【0300】

以下の反応スキーム１７にて図示したように、上記８−ヒドロキシオキシモルホンは、上述される酸化反応の副生成物である：

【化38】

スキーム１７

【0301】

前記８−ヒドロキシオキシモルホンは、その遊離塩基の形態で、またはその塩もしくは溶媒和化合物の形態で存在してもよい。

【0302】

８−ヒドロキシオキシモルホンが１４−ヒドロキシモルフィノン塩において含まれる（したがって、組成物を形成する）ときはいつでも、それは以下で指定される一定の量で存在する。

【0303】

一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の約２５００ｐｐｍ未満、約２２５０ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１７５０ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満または約１２５０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0304】

一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満または約４００ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0305】

一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の約３００ｐｐｍ未満、約２７５ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍまたは約１２５ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0306】

一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満または約２０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0307】

一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満または約２ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0308】

一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物におけるその８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満、約０．１ｐｐｍ未満である（たとえば、８−ヒドロキシオキシモルホンの量は、１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートの約０．０５ｐｐｍ〜約０．７ｐｐｍである）（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0309】

一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物は、８−ヒドロキシオキシモルホンを含まない。

【0310】

一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩は、１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートであり、その中の８−ヒドロキシオキシモルホンの量は、１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートの約３００ｐｐｍ未満、約２７５ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１２５ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満または約２０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。一定の実施形態において、それは、１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートの約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満または約０．１ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートは、８−ヒドロキシオキシモルホンを含まない。

【0311】

一定の実施形態において、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物の約０．０１ｐｐｍの下限を有する（ＨＰＬＣピーク面積比）。一定の実施形態において、下限は、約０．０５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ、約０．７ｐｐｍ、約１ｐｐｍ、約１．５ｐｐｍ、約２ｐｐｍまたは約３ｐｐｍである。たとえば、１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、一定の実施形態において約０．０５ｐｐｍ〜１ｐｐｍ、及び一定のその他の実施形態において約１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍの範囲でもよい。

【0312】

一定の実施形態における１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物は、１４−ヒドロキシモルフィノン塩に対して約０．０１ｐｐｍ〜約２５００ｐｐｍ、約０．０５〜約２２５０ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約２０００ｐｐｍ、約０．３〜約１７５０ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ〜約１５００ｐｐｍまたは約１ｐｐｍ〜約１２５０ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含む（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0313】

一定の実施形態における１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物は、１４−ヒドロキシモルフィノン塩に対して約０．０５ｐｐｍ〜約１０００ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約８００ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約７００ｐｐｍ、約０．２ｐｐｍ〜約６００ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ〜約５００ｐｐｍまたは約０．５ｐｐｍ〜約４００ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含む。

【0314】

一定の実施形態における１４−ヒドロキシモルフィノン塩またはその溶媒和化合物は、１４−ヒドロキシモルフィノン塩に対して約０．０５ｐｐｍ〜約３５０ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約３００ｐｐｍ、約０．２ｐｐｍ〜約２７５ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ〜約２５０ｐｐｍ、約０．４ｐｐｍ〜約２２５ｐｐｍまたは約０．５ｐｐｍ〜約２００ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含む。

【0315】

１４−ヒドロキシモルフィノン塩は、（ｉ）８α異性体、（ｉｉ）８β異性体または（ｉｉｉ）８α及び８β異性体の組み合わせとして８−ヒドロキシオキシモルホンを含んでいてもよい。好ましくは、８−ヒドロキシオキシモルホンの少なくとも一部は、８α異性体である。

【0316】

好ましくは、１４−ヒドロキシモルフィノン塩は、１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートである。
ＶＩ．オキシモルホン

【0317】

本発明は、本発明にしたがった水素化方法によって取得可能である、または好ましくは得られた、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物をさらに提供する。

【0318】

オキシモルホンの塩または溶媒和化合物は、薬学的に許容される塩または溶媒和化合物でもよい。このような塩または溶媒和化合物は、当該技術分野において公知である。

【0319】

本発明によるオキシモルホンは、好ましくはその遊離塩基形態またはその溶媒和化合物の形態である。

【0320】

本発明によるオキシモルホンは、組成物に含まれてもよく、それは固体または液体でもよい。前記組成物は、本発明による水素化方法の生成物でもよい。

【0321】

一定の実施形態において、オキシモルホンは固体である。一定の実施形態において、それは、第ＩＩ節において記述される水素化方法の生成物として記述されるオキシモルホン塩基を含む沈殿物である。

【0322】

一定の実施形態におけるオキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、８−ヒドロキシオキシモルホンを含む。

【0323】

好ましくは、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、約５ｐｐｍ未満、より好ましくは約３ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは約１ｐｐｍ未満の８−ヒドロキシオキシモルホンを含む（ＨＰＬＣピーク面積比）。最も好ましくは、それは検出可能な量において８−ヒドロキシオキシモルホンを含まず、及びさらにいかなる８−ヒドロキシオキシモルホンをも全く含まなくてもよい。

【0324】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の約２５００ｐｐｍ未満、約２２５０ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１７５０ｐｐｍ未満、約１５００ｐｐｍ未満または約１２５０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0325】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍまたは約４００ｐｐｍである（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0326】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の約３００ｐｐｍ未満、約２７５ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満または約１２５ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0327】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満または約２０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0328】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満または約２ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0329】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満または約０．１ｐｐｍ未満である（たとえば、８−ヒドロキシオキシモルホンの量は、１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートの約０．１ｐｐｍ〜約０．７ｐｐｍ）（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0330】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、検出可能な量において８−ヒドロキシオキシモルホンを含まないか、またはいかなる８−ヒドロキシオキシモルホンも含まない。

【0331】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の約０．０５ｐｐｍの下限を有する（ＨＰＬＣピーク面積比）。一定の実施形態において、下限は、約０．１ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ、約０．７ｐｐｍ、約１ｐｐｍ、約１．５ｐｐｍ、約２ｐｐｍまたは約３ｐｐｍである。たとえば、組成物における８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、一定の実施形態において約０．０５ｐｐｍ〜１ｐｐｍ、及び一定のその他の実施形態において約１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍの範囲でもよい。

【0332】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物における８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、オキシモルホンの約３００ｐｐｍ未満、約２７５ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１２５ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満または約２０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。一定の実施形態において、それは、オキシモルホンの約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満または約０．１ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。一定の実施形態において、オキシモルホンは、８−ヒドロキシオキシモルホンを含まない。

【0333】

一定の実施形態においてオキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物に対して約０．０５ｐｐｍ〜約２５００ｐｐｍ、約０．０５〜約２２５０ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約２０００ｐｐｍ、約０．３〜約１７５０ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ〜約１５００ｐｐｍまたは約１ｐｐｍ〜約１２５０ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含む（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0334】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物に対して約０．０５ｐｐｍ〜約１０００ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約８００ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約７００ｐｐｍ、約０．２ｐｐｍ〜約６００ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ〜約５００ｐｐｍまたは０．５ｐｐｍ〜約４００ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含む。

【0335】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、化合物ＩＶまたはその塩もしくは溶媒和化合物に対して約０．０５ｐｐｍ〜約３５０ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約３００ｐｐｍ、約０．２ｐｐｍ〜約２７５ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ〜約２５０ｐｐｍ、約０．４ｐｐｍ〜約２２５ｐｐｍまたは約０．５ｐｐｍ〜約２００ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含む。

【0336】

加えて、一定の実施形態におけるオキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物を含む組成物は、１４−ヒドロキシモルフィノンを含む。

【0337】

好ましくは、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、約５ｐｐｍ未満、より好ましくは約３ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは約１ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシモルフィノンを含む（ＨＰＬＣピーク面積比）。最も好ましくは、それは、検出可能な量において１４−ヒドロキシモルフィノンを含まない、及びいかなる１４−ヒドロキシモルフィノンをも全く含みさえしなくてもよい。

【0338】

１４−ヒドロキシモルフィノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量対オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、その一定の実施形態において、約５００ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満または約４０ｐｐｍ未満であってもよい（ＨＰＬＣピーク面積比）。一定の実施形態において、それは、約３０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満または約２．５ｐｐｍ未満であってもよい（ＨＰＬＣピーク面積比）。一定の実施形態において、それは、約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満または約０．１ｐｐｍ未満であってもよい（ＨＰＬＣピーク面積比）。一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、１４−ヒドロキシモルフィノンを（検出可能な量において）含まない。

【0339】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における１４−ヒドロキシモルフィノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の約０．０５ｐｐｍの下限を有する（ＨＰＬＣピーク面積比）。一定の実施形態において、下限は、約０．１ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ、約０．７ｐｐｍ、約１ｐｐｍ、約１．５ｐｐｍ、約２ｐｐｍまたは約３ｐｐｍである。たとえば、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における１４−ヒドロキシモルフィノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の量は、一定の実施形態において約０．０５ｐｐｍ〜１ｐｐｍ、及び一定のその他の実施形態において約１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍの範囲でもよい。

【0340】

一定の実施形態におけるオキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物に対して約０．０５ｐｐｍ〜約５００ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約２５０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約２００ｐｐｍ、０．０５ｐｐｍ〜約１００ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約５０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約２５ｐｐｍ、０．０５ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍ、０．０５ｐｐｍ〜約５ｐｐｍまたは０．０５ｐｐｍ〜約１ｐｐｍの１４−ヒドロキシモルフィノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含む。

【0341】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物における１４−ヒドロキシモルフィノンの量対オキシモルホンの量は、オキシモルホンの約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１２５ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満または約１０ｐｐｍ未満または約５ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、１４−ヒドロキシモルフィノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含まない。

【0342】

オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物はまた、好ましくは前段落に記載されたような単一の化合物８−ヒドロキシオキシモルホン及び１４−ヒドロキシモルフィノンについての限定内で、８−ヒドロキシオキシモルホンと１４−ヒドロキシモルフィノンの組み合わせをさらに含んでもよい。

【0343】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、１４−ヒドロキシモルフィノン及び８−ヒドロキシオキシモルホンをさらに含む。一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、オキシモルホンの量に対して約１０００ｐｐｍ未満、約７５０ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、約４００ｐｐｍ未満、約３００ｐｐｍ未満または約２７５ｐｐｍ未満である１４−ヒドロキシモルフィノン及び８−ヒドロキシオキシモルホンの総量を含む（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0344】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における化合物１４−ヒドロキシモルフィノン及び８−ヒドロキシオキシモルホンの総量は、オキシモルホンの量に対して約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満または約１２５ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0345】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における１４−ヒドロキシモルフィノン及び８−ヒドロキシオキシモルホンの総量は、オキシモルホンの量に対して約１００ｐｐｍ未満、約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満または約２０ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0346】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における１４−ヒドロキシモルフィノン及び８−ヒドロキシオキシモルホンの総量は、オキシモルホンの量に対して約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満または約２ｐｐｍ未満（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0347】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における１４−ヒドロキシモルフィノン及び８−ヒドロキシオキシモルホンの総量は、オキシモルホンの量に対して約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満または約０．１ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0348】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、１４−ヒドロキシモルフィノン及び８−ヒドロキシオキシモルホン（検出可能な量において）を含まない。

【0349】

好ましくは、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、約１０ｐｐｍ未満、より好ましくは約６ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは約４ｐｐｍ未満の組み合わせた１４−ヒドロキシモルフィノン及び８−ヒドロキシオキシモルホンを含む（ＨＰＬＣピーク面積比）。最も好ましくは、それは、検出可能な量における１４−ヒドロキシモルフィノン及び８−ヒドロキシオキシモルホンを含まない、及びさらにいかなる１４−ヒドロキシモルフィノン及び８−ヒドロキシオキシモルホンも全く含まなくてもよい。

【0350】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物における１４−ヒドロキシモルフィノン及び８−ヒドロキシオキシモルホンの組み合わせた量は、オキシモルホンの約０．０５ｐｐｍの下限を有する（ＨＰＬＣピーク面積比）。一定の実施形態において、下限は、オキシモルホンの量に対して約０．１ｐｐｍ、約０．３ｐｐｍ、約０．５ｐｐｍ、約０．７ｐｐｍ、約１ｐｐｍ、約１．５ｐｐｍ、約２ｐｐｍまたは約３ｐｐｍである（ＨＰＬＣピーク面積比）。

【0351】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、約２００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約または約１０ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシモルフィノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物、及び／または約３００ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満または約１０ｐｐｍ未満の８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含む。

【0352】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、約２５ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満または約１ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシモルフィノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物、及び／または約１００ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満または約５ｐｐｍ未満の８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含む。

【0353】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、約３ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満または約０．５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシモルフィノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物、及び／または約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約３ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満または約０．５ｐｐｍ未満の８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含む。

【0354】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物は、（ｉ）８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくはその溶媒和化合物及び／または（ｉｉ）１４−ヒドロキシモルフィノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物をさらに含み、８−ヒドロキシオキシモルホンの量は、オキシモルホンの約３００ｐｐｍ未満、約２７５ｐｐｍ未満、約２５０ｐｐｍ未満、約２２５ｐｐｍ未満、約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１２５ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約８ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約４ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、約０．６ｐｐｍ未満、約０．４ｐｐｍ未満、約０．３ｐｐｍ未満、約０．２ｐｐｍ未満または約０．１ｐｐｍ未満であり（ＨＰＬＣピーク面積比；たとえば、オキシモルホンの約０．２ｐｐｍ〜約５０ｐｐｍ）、及び１４−ヒドロキシモルフィノンの量は、オキシモルホンの約２００ｐｐｍ未満、約１７５ｐｐｍ未満、約１５０ｐｐｍ未満、約１２５ｐｐｍ未満、約１００ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満または約１０ｐｐｍ未満または約５ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比；たとえば、オキシモルホンの約０．１ｐｐｍ〜約１５ｐｐｍまたは約０．２ｐｐｍ〜約２ｐｐｍ）。好ましい実施形態において、オキシモルホンは、オキシモルホン遊離塩基である。

【0355】

一定の実施形態において、オキシモルホンはオキシモルホン遊離塩基であり、及びさらに（ｉ）８−ヒドロキシオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物及び／または（ｉｉ）１４−ヒドロキシモルフィノンまたはその塩もしくは溶媒和化合物を含み、８−ヒドロキシオキシモルホンの量は、オキシモルホン塩の約１００ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満、約３０ｐｐｍ未満、約２０ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満または約２ｐｐｍ未満であり（ＨＰＬＣピーク面積比；たとえば、オキシモルホン塩の約０．１ｐｐｍ〜約９ｐｐｍ）、及び１４−ヒドロキシモルフィノンの量は、オキシモルホン塩の約５０ｐｐｍ未満、約２５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満または約２ｐｐｍ未満である（ＨＰＬＣピーク面積比）。
ＶＩＩ．オキシモルホンの使用
ＶＩＩ−Ａ．医薬における使用

【0356】

オキシモルホンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物は、医薬のＡＰＩとして使用することができる。現在まで、オキシモルホンのＡＰＩ形態は、塩酸オキシモルホンである。

【0357】

この使用については、オキシモルホンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物は、第ＶＩ節に記載されるようにオキシモルホンでもよい。

【0358】

この使用については、オキシモルホンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物は、第ＶＩＩＩ節に記載されるように剤形において使用してもよい。

【0359】

本発明の文脈において、オキシモルホンは、好ましくは本発明の方法に従ってその遊離塩基として調製し、及び次いでＡＰＩとして直接使用されるか、または薬学的に許容される塩または溶媒和化合物に変換され、次いでＡＰＩとして、特に塩酸オキシモルホンとして使用される。

【0360】

この使用については、医薬は、疼痛、耽溺、咳、便秘、下痢、疼痛、咳または耽溺に関連する、及び／またはこれらによって生じる不眠症、疼痛、咳または耽溺に関連する、及び／またはこれらによって生じるうつ病または前述の状態の２つ以上の組み合わせからなる群より選択される医学的な状態を治療するためであってもよい。特に、前記状態は、疼痛でもよい。

【0361】

本発明はまた、オキシモルホンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を使用して動物、好ましくは哺乳動物（たとえば、ヒト）（以下において：「患者」）を治療するための方法を提供する。前記治療は、患者にオキシモルホンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を投与することによって慣習的に治療される任意の医学的な状態のものでもよい。

【0362】

前記医学的な状態は、疼痛、耽溺、咳、便秘、下痢、疼痛、咳または耽溺に関連する、及び／またはこれらによって生じる不眠症、疼痛、咳または耽溺に関連する、及び／またはこれらによって生じるうつ病または前述の状態の２つ以上の組み合わせであってもよい。特に、前記状態は、疼痛でもよい。

【0363】

この治療方法については、オキシモルホンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物は、第ＶＩ節に記載されるような化合物でもよい。

【0364】

この治療方法については、オキシモルホンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物は、第ＶＩＩＩ節に記載されるような剤形において使用してもよい。
ＶＩＩ−Ｂ。その他の使用

【0365】

本発明によるオキシモルホン（調製される）またはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物はまた、以下の通りに使用してもよい：

【0366】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、オキシモルホンをその遊離塩基形態において調製するための、またはオキシモルホンの別の塩または溶媒和化合物を調製するための（たとえば、オキシモルホンの（別の）薬学的に許容される塩または溶媒和化合物を調製するための）中間体または出発材料として使用される。たとえば、オキシモルホンは、塩酸オキシモルホンを調製するために使用してもよい。詳細な説明において上述したような方法または化合物を含む前記その他の塩または溶媒和化合物を調製するための方法もまた、本発明の実施形態である。

【0367】

一定の実施形態において、オキシモルホンまたはその（任意に薬学的に許容される）塩もしくは溶媒和化合物は、別のオピオイドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物またはそのプロドラッグを調製するための、及び／またはオキシモルホンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を含む、または別のオピオイドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を含む医薬を調製するための、中間体または出発材料として使用される。たとえば、オキシモルホンは、オキシコドン、ナロキソン、ノルオキシモルホン、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナルマフィンまたはナルフラフィンを調製するための出発材料として使用してもよい。詳細な説明において上述したような方法または化合物を含む前記その他のオピオイドを調製するための方法もまた、本発明の実施形態である。
ＶＩＩＩ．剤形

【0368】

本発明による剤形は、上述した化合物の１つまたは複数及び薬学的に許容される賦形剤の１つまたは複数を含む。剤形は、乱用抵抗性でもよく、または乱用抵抗性でなくてもよい。

【0369】

活性な薬学的成分、特に第ＶＩ節において記述されるオキシモルホンであるか、またはそれを含む本発明によるこれらの化合物、塩または溶媒和物、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、薬学的剤形または医薬に含めることができる。本発明による化合物、塩または溶媒和物から作製されるその他のオピオイドもまた、薬学的剤形または医薬において含めることができる。本明細書において記述したオピオイドのプロドラッグもまた、薬学的剤形または医薬において含めることができる。このような剤形及び医薬はまた、本発明の実施形態である。

【0370】

前記活性な薬学的成分に加えて、前記剤形は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む。

【0371】

本発明の薬学的剤形は、（ｉ）本発明により調製されるオピオイドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物及び（ｉｉ）１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。特に、本発明の薬学的剤形は、（ｉ）上述したようなオキシモルホンまたはオキシモルホン塩または溶媒和化合物及び（ｉｉ）１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。

【0372】

一定の実施形態において、剤形は、オキシモルホンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を含み、前記化合物は第ＶＩ節に記載されるような特性を有し、及び／または本発明の方法によって調製した。一つの実施形態において、オキシモルホン塩は、塩酸オキシモルホンである。

【0373】

一定の実施形態において、剤形は、別のオピオイドと、第ＶＩ節に記載されるような特性を有し、及び／または本発明の方法によって調製したオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の組み合わせを含む。一定の実施形態において、剤形は、オピオイド受容体アンタゴニストと、第ＶＩ節に記載されるような特性を有し、及び／または本発明の方法によって調製したオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物の組み合わせを含む。たとえば、本発明の剤形は、オキシモルホンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物（塩酸オキシモルホンなど）及びナロキソンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物（塩酸ナロキソンなど）の組み合わせを含んでもよい。

【0374】

一定の実施形態において、剤形は、経口剤形（たとえば、錠剤、カプセル、懸濁液、溶液その他）、注射可能な剤形、直腸剤形（たとえば、坐薬）及び経皮剤形（たとえば、パッチ）からなる群より選択される。

【0375】

一定の実施形態において、医薬組成物または剤形は、１４−ヒドロキシモルフィノン及び／または８−ヒドロキシオキシモルホンを含まない。好ましくは、１４−ヒドロキシモルフィノンも８−ヒドロキシオキシモルホンも含まない。

【0376】

前記実施形態において、剤形は、経口剤形（たとえば、錠剤、カプセル、懸濁液、溶液その他）、注射可能な剤形、直腸剤形（たとえば、坐薬）及び経皮剤形（たとえば、パッチ）からなる群より選択してもよい。経口投与のための剤形は、錠剤、カプセル、液体製剤、トローチ、ロゼンジ、粉末、顆粒、微小粒子（たとえば、マイクロカプセル、小球体及び同様のもの）またはバッカル錠として提示してもよい。

【0377】

一定の実施形態において、本発明の経口剤形は、錠剤（持効性及び／または即時放出）、溶液、懸濁液などの形態であってもよい。

【0378】

経口剤形は、活性な薬学的成分の放出制御（持効性または遅延放出）または即時放出を提供することができる。従来の賦形剤の１つは、薬学的に許容される担体でもよい。適切な薬学的に許容される担体は、以下を含むが、限定されない：たとえば、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコールは、ゲル化剤、ラクトースなどの炭水化物、アミロースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘稠性のパラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど。剤形は、ラクトースなどの不活性な希釈剤をさらに含んでもよい；コーンスターチなどの造粒及び崩壊剤；デンプンなどの結合剤；及びステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤。錠剤は、被覆されていなくてもよく、またはこれらは、上品さのために、または医薬組成物の薬物の放出制御（持効性、遅延放出またはパルス状の放出）を提供するために公知の技術によって被覆されていてもよい。

【0379】

医薬品製剤は、滅菌することができ、及び必要に応じて、補助剤、たとえば、滑沢剤、崩壊剤、保存剤、安定剤、湿潤薬剤、乳化剤、浸透圧圧力緩衝液に影響を与えるための塩、着色剤、香味料及び／または芳香族物質及び同様のものと混合することができる。

【0380】

経口使用が意図される組成物は、当該技術分野において公知の任意の方法によって調製してもよく、及びこのような組成物は、薬学的に許容される剤形の製造のために適切である不活性な、無毒性の薬学的に許容される賦形剤からなる群より選択される１つまたは複数の薬剤を含んでいてもよい。

【0381】

一定の実施形態において、持効性剤形は、上述したオピオイド医薬組成物を含む粒子を任意に含んでいてもよい。一定の実施形態において、粒子は、約０．１ｍｍ〜約２．５ｍｍ、好ましくは約０．５ｍｍ〜約２ｍｍの直径を有する。粒子は、水性媒体において持続された速度にて活性成分の放出を可能にする材料でフィルムコートされてもよい。フィルムコートは、剤形のその他の成分と組み合わせて、所望の放出特性を達成するように選択してもよい。本発明の持効性被覆製剤は、平滑及び上品さ、強力で連続的なフィルムを作製することが可能であるべきであり、色素及びその他の被覆添加剤を支持することが可能であるべきであり、無毒性で、不活性であり、及び不粘着であるべきである。
被覆ビーズ

【0382】

本発明の一定の実施形態において、疎水性材料をｎｕ ｐａｒｉｅｌ １８／２０ビーズなどの不活性な薬学的ビーズを被覆するために使用して、及び複数の生じる固体の持効性ビーズをその後に、環境の液体、たとえば摂取されて胃液または溶解媒体に接触したときにオピオイド医薬組成物の有効な持効性用量を提供するのに十分な量でゼラチンカプセル内に配置してもよい。

【0383】

本発明の持効性ビーズ製剤は、たとえば摂取されて胃液に、及び次いで腸管の液体に曝露されたとき本発明の活性成分をゆっくり放出する。

【0384】

本発明の製剤の持効性プロフィールは、たとえば可塑剤が疎水性材料に添加される様式を変化させ、疎水性材料を有する保護膜の量を変化させることによって、疎水性材料に対する可塑剤の量を変化させることによって、さらなる成分または賦形剤の封入によって、製造方法を変化させることなどによって変化させることができる。

【0385】

最終的な生成物の溶解プロフィールもまた、たとえば遅延剤コーティングの厚みを増減することによって変更してもよい。

【0386】

本発明の薬剤（類）で被覆されている球状体またはビーズは、たとえば水に医薬組成物を溶解し、及び次いでＷｕｒｓｔｅｒ挿入を使用して、基質、たとえばｎｕ ｐａｒｉｅｌ １８／２０ビーズに溶液を噴霧することによって調製される。任意に、ビーズに対する医薬組成物の結合を補助するため、及び／または溶液を着色するため、さらなる成分を、ビーズをコーティングする前に添加してもよい。たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースその他を含む生成物を着色剤（たとえば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｉｎｃ．から市販されているＯｐａｄｒｙ（登録商標））の有無にかかわらず、溶液に添加して、及び溶液をビーズにそれを適用する前に混合させてもよい（たとえば、約１時間）。生じる被覆された基質は、この例のビーズでは、次いでバリア薬剤で任意にオーバーコートして活性成分（類）を疎水性の持効性コーティングから分離してもよい。適切なバリア薬剤の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである。しかし、当該技術分野において公知の任意の被覆形成剤を使用してもよい。バリア薬剤は、最終生成物の溶解速度に影響を及ぼさないことが好ましい。

【0387】

次いで、ビーズは、疎水性の材料の水性分散系でオーバーコートしてもよい。疎水性の材料の水性分散系は、可塑剤、たとえばトリエチルシトレートの有効量を好ましくはさらに含む。エチルセルロースのプレ製剤化された水性分散系、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）またはＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）などを使用してもよい。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）を使用する場合、別々に可塑剤を添加する必要がない。あるいは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）などのアクリルポリマーのプレ製剤化された水性分散系を使用することができる。

【0388】

本発明の被覆溶液は、被覆形成剤、可塑剤及び溶媒系（すなわち、水）に加えて、上品さ及び製品区別を提供する着色剤を好ましくは含む。色は、疎水性の材料の水性分散系の代わりに、またはそれに加えて、治療的に活性な薬剤の溶液に付加してもよい。たとえば、色は、アルコールまたはプロピレングリコールに基づいた色分散系、製粉したアルミニウムレーキ及び二酸化チタンなどの乳白剤の使用を介して水溶性重合体溶液に対して剪断で色を付加し、及び次いで可塑化されたＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）に対する低剪断を使用することによってＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）に付加してもよい。あるいは、色を本発明の製剤に提供する任意の適切な方法を使用してもよい。アクリルポリマーの水性分散系が使用される製剤に色を提供するための適切な成分は、二酸化チタン及び着色顔料（酸化鉄顔料など）を含む。色素を組み入れることは、しかし、コーティングの遅延効果を増加させ得る。

【0389】

可塑化された疎水性材料は、当該技術分野において公知の任意の適切な吹付装置を使用して、吹付けによって薬剤（類）を含む基質上へ適用されてもよい。好ましい方法において、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動層システムが使用され、下部から注入されたエアジェットがコア材料を流体化し、及びアクリルポリマーコーティングが吹き付けられると共に乾燥を行う。被覆された基質が水性溶液、たとえば胃液に曝露されるとき、医薬組成物の予め定められた持効性を得るための疎水性の材料の十分な量が適用され得る。疎水性の材料で被覆した後に、たとえばＯｐａｄｒｙ（登録商標）などの被覆形成剤のさらなるオーバーコートがビーズに任意に適用されてもよい。いずれにしても、たとえば実質的にビーズのかたまりを減少させるために、このオーバーコートが提供される。

【0390】

本発明の持効性製剤からの医薬組成物の放出は、１つまたは複数の放出修飾薬剤の添加によって、またはコーティングを介して１つまたは複数の通路を提供することによって、さらに影響を及ぼすことができ、すなわち望ましい速度に調整することができる。疎水性の材料と水溶性材料の比は、その他の要因の中で、必要とされる放出速度及び選択された材料の溶解度によって決定される。

【0391】

ポア形成剤として機能する放出修飾薬剤は、有機的または無機的でもよく、及び使用環境においてコーティングから溶解され、抽出され、または浸出することができる材料を含んでもよい。ポア形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの１つまたは複数の親水性の材料を含んでもよい。

【0392】

本発明の持効性コーティングは、デンプン及びゴムなどの浸食促進薬剤をまた含むことができる。

【0393】

本発明の持効性コーティングはまた、カルボナート基が重合体鎖において再発生する炭酸の直鎖状ポリエステル類からなるポリカーボネートなど、使用環境において微孔性の薄層を作製するために有用な材料を含むことができる。

【0394】

放出修飾薬剤は、半透過性重合体をまた含んでもよい。

【0395】

一定の好ましい実施形態において、放出修飾薬剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸金属塩及び前述のいずれかの混合物から選択される。

【0396】

本発明の持効性コーティングは、少なくとも１つの通路、開口部または同様のものを含む退出手段をまた含んでもよい。通路は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；４，０６３，０６４；及び４，０８８，８６４に開示された方法のような方法によって形成してもよい。
マトリックス製剤

【0397】

本発明のその他の実施形態において、持効性製剤は、本明細書において記載されたような持効性コーティングを任意に有する持効性マトリックスを介して達成される。持効性マトリックスにおける封入のための適切な材料は、マトリックスを形成するために使用される方法に依存し得る。

【0398】

たとえば、上述した医薬組成物に加えてマトリックスは、ゴム、セルロースエーテル、アクリル樹脂、タンパク質由来材料などの親水性及び／または疎水性の材料を含んでもよく；リストは排他的であることを意味しないし、及び医薬組成物の持効性を与えることができ、かつ溶解する（または押し出すために必要な程度に軟化する）任意の薬学的に許容される疎水性の材料または親水性の材料が、本発明によって使用されてもよい。

【0399】

経口剤形は、１％〜８０％（重量によって）の１つまたは複数の親水性または疎水性の材料（類）を含んでもよい。

【0400】

疎水性の材料は、アルキルセルロース、アクリル酸及びメタクリル酸重合体及び共重合体、シェラック、ゼイン、硬化ヒマシ油、水素添加された植物油、またはそれらの混合物からなる群から、好ましくは選択される。本発明の一定の好ましい実施形態において、疎水性材料は、以下を含むが限定されない薬学的に許容されるアクリルポリマーである：アクリル酸及びメタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリラート、シアノエチルメタクリラート、アミノアルキルメタクリラート共重合体、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミン共重合体、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）及びメタクリル酸グリシジル共重合体。その他の実施形態において、疎水性の材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース及び前述の混合物などの材料から選択される。これらの材料のうち、アクリルポリマー、たとえば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳＰＯ、セルロースエーテル、たとえば、ヒドロキシアルキルセルロース及びカルボキシアルキルセルロースが好ましい。

【0401】

好ましい疎水性の材料は、水不溶性であり、多かれ少なかれ明白な親水性及び／または疎水性の傾向である。好ましくは、本発明において有用な疎水性の材料は、約４０℃〜約２００℃、好ましくは約４５℃〜約９０℃の融点を有する。具体的には、疎水性材料は、天然または合成ろう、脂肪族アルコール（ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチルまたは好ましくはセトステアリルアルコールなど）、脂肪酸を含んでいてもよく、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリド）、水素添加された脂肪、炭化水素、通常なろう、ステアリン酸、ステアリルアルコール及び炭化水素バックボーンを有する疎水性及び親水性の材料を含むが、限定されない。適切なろうは、Ｆｅｔｔｅ、Ｓｅｉｆｅｎ、Ａｎｓｔｒｉｃｈｍｉｔｔｅｌ ７６、１３５（１９７４）において定義したろうであり、及びたとえば、蜜蝋、グリコろう、キャスターろう及びカルナウバろうを含む。

【0402】

本発明によって使用してもよい適切な疎水性の材料は、長鎖（Ｃ_８−Ｃ_５０、特にＣ_１２−Ｃ_４０）、置換または非置換の炭化水素、脂肪酸など、脂肪族アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、ミネラル及び植物油及び天然及び合成のろうを含む。２５℃〜９０℃の融点を有する炭化水素が好ましい。長鎖炭化水素材料のうち、脂肪（脂肪族）アルコールは、一定の実施形態において好ましい。経口剤形は、少なくとも１つの長鎖炭化水素を６０％まで含んでもよい。

【0403】

一定の実施形態において、２つ以上の疎水性材料の組み合わせは、マトリックス製剤において含まれる。さらなる疎水性の材料が含まれる場合、それは好ましくは天然及び合成のろう、脂肪酸、脂肪族アルコール及びそれらの混合物から選択される。実施例は、蜜蝋、カルナウバろう、ステアリン酸及びステアリルアルコールを含む。このリストは、排他的であることを意味しない。

【0404】

特定の適切なマトリックスは、少なくとも１つの水に可溶性ヒドロキシアルキルセルロース、少なくとも１つのＣ_１２−Ｃ_３６、好ましくはＣ_１４−Ｃ_２２、脂肪族アルコール及び任意に、少なくとも１つのポリアルキレングリコールを含む。少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースは、好ましくはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び特にヒドロキシエチルセルロースである。本経口剤形における少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースの量は、とりわけ、必要とされるＡＰＩ放出の正確な速度によって決定されるだろう。少なくとも１つの脂肪族アルコールは、たとえばラウリルアルコール、ミリスチルアルコールまたはステアリルアルコールであってもよい。本経口剤形の特に好ましい実施形態において、しかし、少なくとも１つの脂肪族アルコールは、１−ヘキサデカノールまたはセトステアリルアルコールである。本経口剤形における少なくとも１つの脂肪族アルコールの量は、上記のように、必要とされるオピオイド放出の正確な速度によって決定されるだろう。それはまた、経口剤形において少なくとも１つのポリアルキレングリコールが存在するかしないかに依存するだろう。少なくとも１つのポリアルキレングリコールの非存在下で、経口剤形は、好ましくは２０％〜５０％（重量によって）の少なくとも１つの脂肪族アルコールを含む。少なくとも１つのポリアルキレングリコールが経口剤形に存在するとき、そのとき少なくとも１つの脂肪族アルコール及び少なくとも１つのポリアルキレングリコールを組み合わせた重量が、総投薬量の２０％〜５０％（重量によって）を好ましくは構成する。

【0405】

一つの実施形態において、たとえば少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースまたはアクリル樹脂対少なくとも１つの脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールの比は、１：２〜１：４が好ましく、１：３〜１：４の比が特に好ましい少なくとも１つの脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールに対する少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースの（ｗ／ｗ）に決定する。

【0406】

一定の実施形態において、経口剤形は、少なくとも１つのポリアルキレングリコールを含む。経口剤形における少なくとも１つのポリアルキレングリコールの量は、６０％まででもよい。少なくとも１つのポリアルキレングリコールは、たとえば、ポリプロピレングリコール、または、好ましくは、ポリエチレングリコールである。少なくとも１つのポリアルキレングリコールの数平均分子量は、好ましくは１，０００〜１５，０００、特に１，５００〜１２，０００である。

【0407】

一定の実施形態において、持効性マトリックスは、ポリ酸化エチレンを含んでもよい。一定の実施形態において、ポリ酸化エチレンは、剤形の約４０％〜約９５％を含む。一定の実施形態において、ポリ酸化エチレンは、剤形の約５０％〜約９５％を含む。一定の実施形態において、ポリ酸化エチレンは、剤形の約５５％〜約９０％を含む。一定の実施形態において、ポリ酸化エチレンは、剤形の約６０％〜約９０％を含む。

【0408】

別の適切な持効性マトリックスは、アルキルセルロース（特にエチルセルロース）、Ｃ_１２〜Ｃ_３６脂肪族アルコール、及び任意に、ポリアルキレングリコールを含むだろう。

【0409】

別の好ましい実施形態において、マトリックスは、少なくとも２つの疎水性の材料の薬学的に許容される組み合わせを含む。

【0410】

上記の成分に加えて、持効性マトリックスは、その他の材料、たとえば、医薬技術において慣習的である希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒補助剤、着色剤、香料及び流動促進剤の適切な量をまた含んでいてもよい。
マトリックス−微粒子

【0411】

本発明による固体の、持効性の経口剤形の調製を容易にするために、当業者に公知のマトリックス製剤を調製する任意の方法を使用してもよい。たとえば、マトリックスにおける組み込いは、たとえば（ａ）少なくとも１つの水可溶性ヒドロキシアルキルセルロース及び本発明によるオピオイドを含む顆粒を形成すること；（ｂ）少なくとも１つのＣ_１２−Ｃ_３６脂肪族アルコールとヒドロキシアルキルセルロースを含む顆粒を混合すること；及び（ｃ）任意に、顆粒を圧縮し、及び成形することによって行われてもよい。好ましくは、顆粒は、水とヒドロキシアルキルセルロース顆粒を湿式に粗砕することによって形成される。

【0412】

さらに他の代替の実施形態において、球形化薬剤（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）は、活性成分と共に球状体を形成するように球形化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｄ）することができる。微結晶性セルロースは、好ましい球形化薬剤である。適切な微結晶性セルロースは、たとえばＡｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１（商標、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）として販売される材料である。このような実施形態において、活性成分及び球形化薬剤に加えて、球状体はまた、結合剤を含んでもよい。適切な結合剤は、低粘度の水溶性重合体などであり、医薬技術における当業者に周知だろう。しかし、ヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性ヒドロキシ低アルキルセルロースが好ましい。加えて（または代わりに）、球状体は、水不溶性重合体、特にアクリルポリマー、メタクリル酸−エチルアクリレート共重合体などのアクリル共重合体、またはエチルセルロースを含んでもよい。このような実施形態において、持効性コーティングは、（ａ）ろう、単独でまたは脂肪族アルコールとの混合物において；または（ｂ）シェラックもしくはゼインなどの疎水性の材料を一般に含むだろう。
融解押出マトリックス

【0413】

持効性マトリックスはまた、融解−顆粒化または融解−押出し技術を介して調製することができる。一般に、融解−顆粒化技術は、正常に固体の疎水性の材料、たとえばろうを溶解させて、その中に粉末状薬物を組み込むことを含む。持効性剤形を得るために、さらなる疎水性物質、たとえばエチルセルロースまたは水不溶性のアクリルポリマーを、融解したろうの疎水性材料に組み込むことが必要でもよい。融解−顆粒化技術を介して調製される持効性製剤の例は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８６１，５９８において見いだされる。

【0414】

さらなる疎水性の材料は、前記１つまたは複数の水不溶性のろう様の物質より疎水性でない１つまたは複数のろう様の熱可塑性物質とおそらく混合される、１つまたは複数の水不溶性のろう様の熱可塑性物質を含んでもよい。一定の放出を達成するために、製剤における個々のろう様の物質は、最初の放出段階の間に胃腸管系液体において実質的に非分解性及び不溶性であるべきである。有用な水不溶性のろう様の物質は、約１：５，０００未満（ｗ／ｗ）である水への溶解度のものでもよい。本発明の目的のために、ろう様の物質は、通常室温にて固体であり、及び約２５℃〜約１００℃の融点を有する任意の材料として定義される。

【0415】

上記の成分に加えて、持効性マトリックスはまた、その他の材料、たとえば医薬技術において慣習的である希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒補助剤、着色剤、香料及び流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）の適切な量を含んでもよい。これらのさらなる材料の量は、所望の効果を所望の製剤に提供するために十分だろう。

【0416】

上記の成分に加えて、融解−押出された複数微粒子を組み込んでいる持効性マトリックスはまた、必要に応じて微粒子の約５０％までの量において、医薬技術において慣習的であるその他の材料、たとえば希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒補助剤、着色剤、香料及び流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）の適切な量を含んでもよい。

【0417】

経口剤形を製剤化するために使用してもよい薬学的に許容される担体及び賦形剤の特異的な例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９８６）において記述される。
融解押出複数微粒子

【0418】

本発明による適切な融解−押し出されたマトリックスの調製は、たとえばＡＰＩと少なくとも１つの疎水性材料及び好ましくはさらなる疎水性材料をともに混ぜ合わせて均一な混合物を得る工程を含んでもよい。次いで、均一な混合物を少なくとも混合物を柔らかくしてそれを押し出すほど十分な温度まで十分に加熱する。次いで、生じる均一な混合物を押し出して鎖を形成する。押出品は、当該技術分野において公知の任意の手段によって、好ましくは冷却され、及び複数微粒子に切断される。鎖は、冷却され、及び複数微粒子に切断される。次いで、複数微粒子は、単位投与量に分けられる。押出品は、好ましくは約０．１〜約５ｍｍの直径を有し、及び約８〜約２４時間の期間、ＡＰＩの持効性を提供する。

【0419】

本発明の融解押出を調製するための任意の方法は、押出成形機に疎水性の材料、オピオイドＡＰＩ及び任意の結合剤を直接測り入れること；均一な混合物を加熱すること；均一な混合物を押し出してこれにより鎖を形成すること；均一な混合物を含む鎖を冷却すること；鎖を約０．１ｍｍ〜約１２ｍｍのサイズを有する粒子に切断すること；及び単位投与量に前記粒子を分けることを含む。本発明のこの態様において、相対的に連続的な製造手順は、現実化される。

【0420】

押出成形機の開口部または退出ポートの直径はまた、押し出された鎖の厚みを変化させるように調整することができる。さらにまた、押出成形機の退出部分は、円形である必要はない；それは、長方形、矩形などであることができる。退出する鎖は、熱線カッター、断裁機などを使用して、粒子に減少させることができる。

【0421】

融解押出された複数微粒子系は、たとえば押出成形機の開口部に応じて顆粒、球状体またはペレットの形態であることができる。本発明の目的のために、用語「融解押出複数微粒子（類）」及び「融解押出複数微粒子系（類）」及び「融解物押出粒子」は、好ましくは類似のサイズ及び／または形状の範囲内であり、及び１つまたは複数の活性薬剤及び１つまたは複数の賦形剤を含む、好ましくは本明細書に記述した疎水性材料を含む、複数のユニットをいう。この点について、融解押出複数微粒子は、長さ約０．１〜約１２ｍｍの範囲であり、及び約０．１〜約５ｍｍの直径を有するだろう。加えて、融解押出複数微粒子は、このサイズ範囲の中で任意の幾何的形状であることができることを理解すべきである。あるいは、押出品は、単に所望の長さに切断し、及び球形化工程を必要とせずに治療的に活性な薬剤の単位投与量に分けてもよい。

【0422】

一つの好ましい実施形態において、経口剤形は、カプセルの中に融解押出複数微粒子の有効量を含むように調製される。たとえば、複数の融解押出複数微粒子は、摂取され、及び胃液によって接触されるときに、有効な持効性用量を提供するために十分な量において、ゼラチンカプセル内に配置されてもよい。

【0423】

別の好ましい実施形態において、複数粒子の押出品の適切な量は、標準的な技術を使用する従来の錠剤化設備を使用して経口錠剤に圧縮される。錠剤（圧縮され及び成形される）、カプセル（硬い、及び柔らかいゼラチン）及び丸剤を作製するための技術及び組成物はまた、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａｒｔｈｕｒ Ｏｓｏｌ、ｅｄｉｔｏｒ）１５５３−１５９３（１９８０）において記述される。

【0424】

さらに別の好ましい実施形態において、押出品は、上にさらに詳細に記述したＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，９５７，６８１（Ｋｌｉｍｅｓｃｈら）にて説明されるような錠剤に成形することができる。

【0425】

任意に、持効性の融解押出複数微粒子系または錠剤は、上述した持効性コーティングなどの持効性コーティングで被覆することができ、または複数微粒子を含むゼラチンカプセルをさらに被覆されることができる。このようなコーティングは、約２〜約３０％の重量獲得レベルを得るために疎水性の材料の十分な量を好ましくは含むが、とりわけオーバーコートは、所望の放出速度に応じてより大きくてもよい。

【0426】

本発明の融解押出単位剤形は、カプセル化される前に融解押出粒子の組み合わせをさらに含んでもよい。さらにまた、単位剤形はまた、迅速な放出のために即時放出薬剤の量を含むことができる。即時放出薬剤は、たとえばゼラチンカプセルの中の別々のペレットとして組み込まれてもよく、または剤形の調製後に複数微粒子の表面上に被覆されてもよい（たとえば、持効性コーティングまたはマトリックスベース）。本発明の単位剤形はまた、持効性ビーズ及びマトリックス複数微粒子の組み合わせを含んで、所望の効果を達成してもよい。

【0427】

本発明の持効性製剤は、たとえば、摂取され、及び胃液に、及び次いで腸管の液体に曝露されるときに、薬剤（類）を好ましくはゆっくり解放する。本発明の融解押出製剤の持効性プロフィールは、たとえば、遅延剤、すなわち疎水性の材料の量を変更することによって、疎水性の材料に対する可塑剤の量を変更することによって、さらなる成分または賦形剤の封入によって、製造方法を変更することなどによって、変化させることができる。

【0428】

本発明のその他の実施形態において、融解押出材料は、ＡＰＩの封入なしで調製され、それはその後、押出品に添加することができる。このような製剤は、押し出されたマトリクス材料と共に混合される薬剤を典型的には有し、及び次いで混合物は錠剤化され、緩放出製剤を提供するだろう。
コーティング

【0429】

本発明の剤形は、放出の制御のためにまたは製剤の保護のために１つまたは複数の適切な材料で任意に被覆されてもよい。一つの実施形態において、コーティングは、ｐＨ依存的な、またはｐＨ非依存的な放出を可能にするために提供される。ｐＨ依存的なコーティングは、胃腸（ＧＩ）管、たとえば胃または小腸の所望領域において活性成分を放出するのに役に立ち、その結果少なくとも約８時間及び好ましくは約１２時間〜約２４時間の治療効果（無痛など）を患者に提供することが可能な吸収プロフィールが提供される。ｐＨ依存的なコーティングが望まれるとき、環境の液体、たとえば消化管におけるｐＨ変化に関係なく、コーティングは最適の放出を達成するように設計される。消化管の１つの所望の領域、たとえば胃において用量の一部を放出し、及び消化管の別の領域、たとえば小腸において用量の残りを放出する組成物を製剤化することもまた可能である。

【0430】

ｐＨ依存的なコーティングを利用して製剤を得る本発明による製剤はまた、保護されていない薬物が腸溶コート上に被覆されることにより、及び胃において放出され、その一方で残りは、腸溶コーティングによって保護されて、胃腸管の下でさらに放出される、反復作用効果を与えてもよい。ｐＨ依存的であるコーティングは、本発明によって使用されてもよく、シェラック、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタル酸塩（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸エステル共重合体、ゼイン及び同様のものを含む。

【0431】

一定の好ましい実施形態において、ＡＰＩを含む基質（たとえば、錠剤コアビーズ、マトリックス粒子）は、（ｉ）アルキルセルロース；（ｉｉ）アクリルポリマー；または（ｉｉｉ）その混合物から選択される疎水性の材料で被覆される。コーティングは、有機または水溶液または分散系の形態で適用されてもよい。コーティングは、所望の持効性プロフィールを得るために、基質の約２〜約２５％の重量増加を得るように適用されてもよい。水性分散系に由来するコーティングは、たとえばＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，２７３，７６０及び５，２８６，４９３において詳細に記述される。

【0432】

本発明によって使用されてもよい持効性の製剤及びコーティングのその他の例は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，３２４，３５１；５，３５６，４６７及び５，４７２，７１２において記述されるものを含む。
アルキルセルロース重合体

【0433】

セルロース系材料及び重合体は、アルキルセルロースを含み、本発明によるビーズをコーティングするために十分に適した疎水性の材料を提供する。単にたとえば、一つの好ましいアルキルセルロース誘導体重合体は、エチルセルロースであるが、当業者は、その他のセルロースを認識するだろうし、及び／またはアルキルセルロース重合体は、本発明による疎水性のコーティングの全部または一部として単独でまたは任意の組み合わせで容易に使用し得る。
アクリルポリマー

【0434】

本発明のその他の好ましい実施形態において、持効性コーティングを含む疎水性の材料は、薬学的に許容されるアクリルポリマーであり、以下を含むが限定されない：アクリル酸及びメタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリラート、シアノエチルメタクリラート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）共重合体、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリラート共重合体、ポリ（メタクリル酸無水物）及びメタクリル酸グリシジル共重合体。

【0435】

一定の好ましい実施形態において、アクリルポリマーは、１つまたは複数のアンモニオメタクリラート共重合体からなる。アンモニオメタクリラート共重合体は、当該技術分野において周知であり、及び低含量の四級アンモニウム基をもつアクリル酸及びメタクリル酸エステルの完全に重合した共重合体としてＮＦ ＸＶＩＩにおいて記述される。

【0436】

望ましい溶解プロフィールを得るためには、四級アンモニウム基対中性（メタ）アクリルエステルの異なるモル比など異なる物理的特性を有する２つ以上のアンモニオメタクリラート共重合体を組み込むことが必要であり得る。

【0437】

一定のメタクリル酸エステル−タイプ重合体は、本発明によって使用され得るｐＨ依存的なコーティングを調製するために有用である。たとえば、メタクリル酸ジエチルアミノエチル及びその他の中性メタクリル酸エステルから合成され、メタクリル酸共重合体または重合体のメタクリラートとしても知られており、ＥｖｏｎｉｋからＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）として市販されている共重合体のファミリーがある。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）のいくつかの異なるタイプがある。たとえば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅは、酸性媒体において膨張し、及び溶解するメタクリル酸共重合体の例である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌは、ｐＨ＜５．７にて膨張せず、及びｐＨ＞６にて可溶性であるメタクリル酸共重合体である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓは、ｐＨ＜６．５にて膨張せず、及びｐＨ＞７にて可溶性である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳは、水膨張可能であり、及びこれらの重合体によって吸収される水の量は、ｐＨ依存的であるが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ及びＲＳで被覆される剤形は、ｐＨ独立である。

【0438】

一定の好ましい実施形態において、アクリルコーティングは、それぞれ商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０ＤでＥｖｏｎｉｋから市販されている２つのアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄは、低含量の四級アンモニウム基をもつアクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルの共重合体であり、アンモニウム基対残りの中立（メタ）アクリル酸エステルのモル比は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄにおいて１：２０及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄにおいて１：４０である。平均分子量は、約１５０，０００である。コード名称ＲＬ（高透磁性）及びＲＳ（低透磁性）は、これらの薬剤の透水特性をいう。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は、水に、及び消化液に不溶性である。しかし、それらから形成されるコーティングは、水性溶液及び消化液において膨張可能であり及び浸透性である。

【0439】

Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ分散系は、最終的に望ましい溶解プロフィールを有する持効性製剤を得るために、任意の所望の比率で共に混合してもよい。望ましい持効性製剤は、例として、１００％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、５０％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ及び５０％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、並びに１０％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ及び９０％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳに由来する遅延剤コーティングから得てもよい。もちろん、当業者は、その他のアクリルポリマー、たとえばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌをまた使用してもよいことを認識するだろう。
可塑剤

【0440】

コーティングが疎水性の材料の水性分散系を含む本発明の実施形態において、疎水性の材料の水性分散系における可塑剤の有効量の封入は、持効性コーティングの物理的な特性をさらに改善するだろう。たとえば、エチルセルロースが相対的に高いガラス転移温度を有し、及び正常なコーティング条件下で柔軟なフィルムを形成しないので、コーティング材料としてそれを使用する前に持効性コーティングを含むエチルセルロースコーティングに可塑剤を組み込むことは好ましい。一般に、コーティング溶液に含まれる可塑剤の量は、被膜形成剤の濃度、たとえば最も多くは被膜形成剤の約１〜約５０パーセントに基づく。しかし、可塑剤の濃度は、特定のコーティング溶液及び適用の方法で慎重な実験の後にのみ適切に決定することができる。

【0441】

エチルセルロースのための適切な可塑剤の例は、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリエチルシトレート、クエン酸トリブチル及びトリアセチンなどの水不溶性可塑剤を含むが、その他の水不溶性の可塑剤（アセチル化されたモノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油その他など）を使用することが可能である。トリエチルシトレートは、本発明のエチルセルロースの水性分散系のために特に好ましい可塑剤である。

【0442】

本発明のアクリルポリマーのための適切な可塑剤の例は、トリエチルシトレートＮＦ ＸＶＩ、クエン酸トリブチル、フタル酸ジブチル及びおそらく１，２−プロピレングリコールなどのクエン酸エステルを含むが、限定されない。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳラッカー溶液などのアクリルフィルムから形成されるフィルムの弾力を増強するために適切であると判明したその他の可塑剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油及びトリアセチンを含む。トリエチルシトレートは、本発明のエチルセルロースの水性分散系のために特に好ましい可塑剤である。

【0443】

タルクの少量の添加は、処理の間に水性分散系が固着する傾向を減少させ、及び研摩薬剤として作用することをさらに見いだした。
持効性浸透圧剤形

【0444】

本発明による持効性剤形はまた、浸透圧剤形として調製し得る。浸透圧剤形は、好ましくは薬物層（たとえば、上述したようなオキシモルホンまたはその塩もしくは溶媒和化合物）及び送達層またはプッシュ層を含む二分子層コアを含み、二分子層コアは、半透性壁によって囲まれ、及び任意にその中に配置される少なくとも１つの通路を有する。

【0445】

本説明の目的で使用される表現「通路」は、開口、開口部、穴、孔、多孔性エレメントを含み、それを通ってＡＰＩ（たとえば、塩酸オキシモルホン）は、繊維、キャピラリーチューブ、多孔性オーバレイ、多孔性挿入、微孔性部材または多孔性組成物を通して噴出され、拡散または移動してもよい。通路はまた、使用する液体環境において少なくとも１つの通路を作製する壁を浸食する、またはそこから浸出される化合物を含むことができる。通路を形成するための代表的な化合物は、壁において浸食可能なポリ（グリコール）酸またはポリ（乳）酸；ゼリー状のフィラメント；水除去可能なポリ（ビニルアルコール）；液体除去可能な孔形成多糖、酸、塩またはオキシドなどの浸出可能な化合物を含む。通路は、ソルビトール、スクロース、ラクトース、マルトースまたはフルクトースなど、壁から化合物を浸出することによって形成され、徐放性の寸法の孔−通路を形成することができる。剤形は、剤形の１つまたは複数の表面上に間隔をあけて配置された１つまたは複数の通路と共に製造することができる。通路及び通路を形成するための設備は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；４，０６３，０６４及び４，０８８，８６４において開示される。水性浸出によって形成される放出孔としてサイズ設定され、形状が定められ、及び適用され、徐放速度の放出孔を提供する徐放性寸法を含む通路は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，２００，０９８及び４，２８５，９８７において開示される。

【0446】

一定の実施形態において、薬物層はまた、少なくとも１つの重合体ヒドロゲルを含んでもよい。重合体ヒドロゲルは、約５００〜約６，０００，０００の平均分子量を有してもよい。重合体ヒドロゲルの例は、以下を含むが、限定されない：式（Ｃ_６Ｈ_１２Ｏ_５）_ｎＨ_２Ｏを含むマルトデキストリン重合体、式中、ｎは３〜７，５００であり、及びマルトデキストリン重合体は５００〜１，２５０，０００の数平均分子量を含む；たとえば、５０，０００〜７５０，０００の重量平均分子量を有するポリ（エチレンオキシド）及びポリ（酸化プロピレン）によって表され、及びより具体的には１００，０００、２００，０００、３００，０００または４００，０００の少なくとも１つの重量平均分子量のポリ（エチレンオキシド）によって表される、ポリ（酸化アルキレン）；１０，０００〜１７５，０００の重量平均分子量のアルカリカルボキシアルキルセルロース、アルカリがナトリウムまたはカリウムであり、アルキルがメチル、エチル、プロピルまたはブチルであり；及び１０，０００〜５００，０００の数平均分子量のメタクリル酸及びエタクリル酸を含む、エチレンアクリル酸の共重合体。

【0447】

本発明の一定の実施形態において、送達層またはプッシュ層は、浸透重合体を含む。浸透重合体の例は、ポリアルキレンオキシド及びカルボキシアルキルセルロースからなる群より選択されるメンバーを含むが、限定されない。ポリアルキレンオキシドは、１，０００，０００〜１０，０００，０００の重量平均分子量を有する。ポリアルキレンオキシドは、ポリメチレンオキシド、ポリ酸化エチレン、ポリプロピレンオキシド、１，０００，０００の平均分子量を有するポリ酸化エチレン、５，０００，０００の平均分子量を含むポリ酸化エチレン、７，０００，０００の平均分子量を含むポリ酸化エチレン、１，０００，０００の平均分子量を有する架橋されたポリメチレンオキシド及び１，２００，０００の平均分子量のポリプロピレンオキシドからなる群より選択されるメンバーでもよい。典型的な浸透重合体カルボキシアルキルセルロースは、アルカリカルボキシアルキルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシエチルセルロース、リチウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシエチルセルロース、カルボキシアルキルヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択されるメンバーを含む。置換層のために使用される浸透重合体は、半透性壁を横切る浸透圧圧力勾配を示す。浸透重合体は、剤形に液体を吸収し、それによって膨張し、及び浸透圧ヒドロゲル（浸透ゲルとしても知られる）として膨張し、それによってこれらが浸透圧剤形から活性な薬学的成分（たとえば、塩酸オキシモルホン）を押しだす。

【0448】

プッシュ層はまた、浸透剤として、及び浸透圧的に有効な溶質として公知の１つまたは複数の浸透圧的に有効な化合物を含んでもよい。これらは、たとえば胃腸管から環境の液体を剤形に吸収し、及び置換層の送達動態に寄与する。浸透活性化合物の例は、浸透圧塩及び浸透圧炭水化物からなる群より選択されるメンバーを含む。特異的浸透剤の例は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、リン酸リチウム、塩化リチウム、リン酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、リン酸カリウム、グルコース、フルクトース及びマルトースを含むが、限定されない。

【0449】

プッシュ層は、９，０００〜４５０，０００の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルアルキルセルロースを任意に含んでもよい。ヒドロキシであるプロピルアルキルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルイソプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース及びヒドロキシプロピルペンチルセルロースからなる群より選択されるメンバーによって表される。

【0450】

プッシュ層は、無毒性の着色剤または色素を任意に含んでもよい。着色剤または色素の例は、ＦＤ＆Ｃ第１番青色色素、ＦＤ＆Ｃ第４番赤色色素、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、二酸化チタン、カーボンブラック及びインディゴなどのＦｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｃｏｌｏｒａｎｔ（ＦＤ＆Ｃ）を含むが、限定されない。

【0451】

プッシュ層はまた、抗酸化剤を任意に含み、成分の酸化を阻害し得る。抗酸化剤のいくつかの例は、以下からなる群より選択されるメンバーを含むが、限定されない：アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化水酸化アニソール、２及び３ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化水酸化トルエン、ナトリウムイソアスコルベート、ジヒドログアレチン酸、ソルビン酸カリウム、硫酸水素ナトリウム、ナトリウムメタビサルフェート、ソルビン酸、カリウムアスコルベート、ビタミンＥ、４−クロロ−２，６−ジ−ｔｅｒｔブチルフェノール、α−トコフェロール及び没食子酸プロピル。

【0452】

一定の代わりの実施形態において、剤形は、活性な薬学的成分（たとえば、塩酸オキシモルホン）、薬学的に許容される重合体（たとえば、ポリ酸化エチレン）、任意に崩壊剤（たとえば、ポリビニルピロリドン）、任意に吸収エンハンサー（たとえば、脂肪酸、界面活性剤、キレート剤、胆汁酸塩その他）を含む同種のコアを含む。同種のコアは、オピオイドＡＰＩの放出のための通路（上述したような）を有する半透性壁によって囲まれる。

【0453】

一定の実施形態において、半透性壁は、セルロースエステル重合体、セルロースエーテル重合体及びセルロースエステル−エーテル重合体からなる群より選択されるメンバーを含む。代表壁な壁重合体は、セルロースアシレート、セルロースジアシル酸塩、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、セルロースジアセタート、セルローストリアセテート、モノ、ジ及びトリセルロースアルケニレート（ａｌｋｅｎｙｌａｔｅｓ）及びモノ、ジ及びトリセルロースアルキニレート（ａｌｋｉｎｙｌａｔｅｓ）からなる群より選択されるメンバーを含む。本発明のために使用されるポリ（セルロース）は、２０，０００〜７，５００，０００の数平均分子量を含む。

【0454】

本発明の目的のためのさらなる半透性重合体は、以下を含む：アセトアルデヒドジメチルセルロース（ｄｉｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）アセテート、酢酸セルロースエチルカルバメート、酢酸セルロースメチルカルバメート、セルロースジアセタート、プロピルカルバメート、酢酸セルロースジエチルアミノアセテート；半透性ポリアミド；半透性ポリウレタン；半透性スルホン化ポリスチレン；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．３，１７３，８７６；３，２７６，５８６；３，５４１，００５；３，５４１，００６及び３，５４６，８７６に開示されるポリアニオン及びポリカチオンの共沈によって形成される半透性架橋重合体；ＵＳ３，１３３，１３２においてＬｏｅｂ及びＳｏｕｒｉｒａｊａｎによって開示される半透性重合体；半透性架橋ポリスチレン；半透性架橋ポリ（ナトリウムスチレンスルホナート）；半透性架橋ポリ（ビニルベンジルトリメチル塩化アンモニウム）；及び半透性壁を横切る静水学的圧力または浸透圧の差の雰囲気当たり表される２．５ｘ１０^−８〜２．５ｘ１０^−２（ｃｍ^２／ｈｒ気圧）の流体透過性を有する半透性重合体。本発明において有用なその他の重合体は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．３，８４５，７７０；３，９１６，８９９及び４，１６０，０２０及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ， Ｓｃｏｔｔ， Ｊ． Ｒ． ａｎｄ Ｗ． Ｊ． Ｒｏｆｆ， １９７１， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ， Ｏｈｉｏにおいて当該技術分野において公知である。

【0455】

一定の実施形態において、好ましくは、半透性壁は無毒性で、不活性であり、及びそれは薬物の分配寿命の間に物理的及び化学的統合性を維持する。一定の実施形態において、剤形は、結合剤を含む。結合剤の例は、以下からなる群より選択されるメンバーによって表される５，０００〜３５０，０００の粘度平均分子量を有する治療的に許容されるビニルポリマーを含むが、限定されない：ポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ−ｎ−ビニルピロリドンとしても知られる、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、並びに酢酸ビニル、ビニルアルコール、塩化ビニル、フッ化ビニル、酪酸ブチル、ビニルローリエート及びステアリン酸ビニルからなる群より選択されるメンバーを有するポリ−ｎ−ビニルピロリドン共重合体。その他の結合剤は、たとえば、アカシア、デンプン、ゼラチン、及び９，２００〜２５０，０００の平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロースを含む。

【0456】

一定の実施形態において、剤形は、滑沢剤を含み、それは剤形の製造の間に使用されてもよく、これがダイ壁への粘着を防止するか、または表面に穴を開ける。滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸マグネシウム、オレイン酸、オレイン酸カリウム、カプリル酸、ナトリウムステアリルフマラート及びマグネシウムパルミタートを含むが、限定されない。
坐薬

【0457】

本発明の持効性製剤は、適切な坐薬基剤及び薬学的オピオイド組成物を含む直腸投与のための薬学的坐薬として製剤化してもよい。たとえば、持効性坐薬製剤の調製は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，２１５，７５８において記述される。

【0458】

吸収の前に、薬物は、溶液内になければならない。坐薬の場合において、溶液は、坐薬基剤の溶解または基剤の融解及びその後の坐薬基剤から直腸液体への薬物の分配によって処理されなければならない。体への薬物の吸収は、坐薬基剤によって変化し得る。したがって、特定の薬物と組み合わせて使用される特定の坐薬基剤は、薬物の物理的特性を考慮して選択されなければならない。たとえば、脂溶性薬物は直腸液体に容易に分配しないだろうが、脂質基剤にわずかにのみ可溶性である薬物は、直腸液体に容易に分配するだろう。

【0459】

薬物の溶解時間（または放出速度）に影響を及ぼす様々な因子の中で、溶解溶剤に提示される薬剤物質の表面領域、溶液のｐＨ、特異的溶剤における物質の溶解度及び溶剤における溶存物質の飽和濃度の原動力である。一般に、直腸に投与される坐薬からの薬物の吸収に影響を及ぼす因子は、坐薬媒体、吸収部位ｐＨ、薬物ｐＫａ、電離度及び脂溶性を含む。

【0460】

選択される坐薬基剤は、本発明の活性成分と適合性であるべきである。さらに、坐薬基剤は、好ましくは無毒性及び粘膜に非刺激性であり、直腸液体において融解または溶解し、及び貯蔵の間安定である。

【0461】

水溶性及び水不溶性の薬物のための本発明の一定の好ましい実施形態において、坐薬基剤は、鎖長Ｃ_１２〜Ｃ_１８の飽和した天然の脂肪酸のモノ、ジ及びトリグリセリドからなる群より選択される脂肪酸ろうを含む。

【0462】

本発明の坐薬を調製する際に、その他の賦形剤を使用してもよい。たとえば、ろうを使用して直腸経路を介した投与のために適当な形状を形成してもよい。この系はまた、ろうなしで、しかし、直腸及び経口投与の両方のためのゼラチンカプセルに満たした希釈剤を添加して使用することができる。

【0463】

適切な市販のモノ、ジ及びトリグリセリドの例は、Ｈｅｎｋｅｌによって製造される商品名Ｎｏｖａｔａ（商標）（タイプＡＢ、ＡＢ、Ｂ，ＢＣ、ＢＤ、ＢＢＣ、Ｅ、ＢＣＦ、Ｃ、Ｄ及び２９９）及びＤｙｎａｍｉｔ Ｎｏｂｅｌによって製造される商品名Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（商標）（タイプＨ５、Ｈ１２、Ｈ１５、Ｈ１７５、Ｈ１８５、Ｈ１９、Ｈ３２、Ｈ３５、Ｈ３９、Ｈ４２、Ｗ２５、Ｗ３１、Ｗ３５、Ｗ４５、Ｓ５５、Ｓ５８、Ｅ７５、Ｅ７６及びＥ８５）下で販売される１２〜１８炭素原子鎖の飽和天然脂肪酸を含む。

【0464】

その他の薬学的に許容される坐薬基剤は、前述のモノ、ジ及びトリグリセリドの全体において、または部分において置換してもよい。坐薬における基剤の量は、剤形のサイズ（すなわち実重量）、基剤（たとえば、アルギナート）の量及び使用される薬物によって決定される。一般に、坐薬基剤の量は、坐薬の総重量の約２０パーセント〜約９０パーセントである。好ましくは、坐薬における坐薬基剤の量は、坐薬の総重量における約６５パーセント〜約８０パーセントである。

【0465】

以下の例は、本発明を例証することを意味し、限定するためではない。
実施例
比較実施例１：ＷＯ２００８／１３０５５３の実施例２によるオキシモルホンの調製

【化39】

【0466】

ＷＯ２００８／１３０５５３からの実施例２は、以下の通りに反復した。

【0467】

１．温度プローブ、オーバーヘッド攪拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬ反応容器に、オリパビン（３．０３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を脱イオン水（９ｍＬ）におけるスラリーとして装填した。

【0468】

２．反応混合物は３００ｒｐｍにて撹拌し、その一方で、２０℃の内部温度を維持した。

【0469】

３．ギ酸（８８％、６ｍＬ、１３９．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。添加すると、固体は溶液に容易に溶解した。ギ酸の添加の間に反応混合物の温度は、３０℃に上昇した。

【0470】

４．溶液温度を２０℃に冷却した後、３５％過酸化水素（１．０６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）及び硫酸（０．４５ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）を反応に添加した。

【0471】

５．反応を実施例１１Ａにおいて記述されたＨＰＬＣ分析に従ってオリパビンの約９５％が消費されるまで１６時間２０℃にて撹拌した（３００ｒｐｍ）。

【0472】

６． ０．３０ｇの５％パラジウム炭素を反応混合物に装填して、混合物を３０分間２０℃にて撹拌した。

【0473】

７．ぎ酸ナトリウム（０．６０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．５ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、混合物を４５℃まで加熱して２時間４５℃にて撹拌した。

【0474】

８．混合物は、８０℃まで加熱して、さらに８時間８０℃にて撹拌した。

【0475】

９．次いで、反応を２０℃に冷却して、８時間２０℃にて撹拌した。沈澱は、この温度にて観察されなかった。

【0476】

１０．反応混合物は、セライトのプラグを介して濾過した。

【0477】

１１．ろ液を濃縮した水酸化アンモニウムで約９．３のｐＨに塩基性化し、オキシモルホン遊離塩基を沈殿させた。

【0478】

１２．生じた混合物を１時間室温にて撹拌した。

【0479】

１３．次いで、生じた混合物を濾過して、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、１６時間８０℃にて真空オーブンにおいて乾燥して２．０４ｇの固体を生じた。

【0480】

１４．実施例１１ＡのＨＰＬＣ方法による固体の解析では、１５，８０３，０６９：１，８４５：２５，７１４のオキシモルホン：１４−ヒドロキシモルフィノン：８−ヒドロキシオキシモルホンのＨＰＬＣピーク面積比を示した。オキシモルホン塩基は、組成物の９６．０３％（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいた）を含み、１４−ヒドロキシモルフィノンは組成物の１１７ｐｐｍ（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいた）を含み、及び８−ヒドロキシオキシモルホンは組成物の１６２７ｐｐｍ（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいた）を含んでいた。自動スケール調整したクロマトグラム及びこの解析からのピークの結果を図１に示してある。

【0481】

この実施例において、オリパビンのモル当量当たり約１４．５モル当量の総酸を使用した（１３．７モル当量のＨＣＯ_２Ｈ、０．８１モル当量のＨ_２ＳＯ_４）。ギ酸に対する硫酸のモル比は、約１：１７．２であった。沈澱は、工程１１まで観察されなかった。ギ酸のモル過剰は、水素化の間存在した。
比較実施例２：ＷＯ２００８／１３０５５３の実施例３によるオキシモルホン遊離塩基の調製

【化40】

【0482】

ＷＯ２００８／１３０５５３からの実施例３は、以下の通りに反復した。

【0483】

１．温度プローブ、オーバーヘッド攪拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬ反応容器に、オリパビン（３．０１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を脱イオン水（９ｍＬ）におけるスラリーとして装填した。

【0484】

２．反応混合物は３００ｒｐｍにて撹拌し、その一方で、２０℃の内部温度を維持した。

【0485】

３．ギ酸（８８％、６ｍＬ、１３９．９ｍｍｏｌ）を反応に添加した。添加すると、固体は溶液に容易に溶解した。ギ酸の添加の間に反応混合物の温度は、３０℃に上昇した。

【0486】

４．溶液温度を２０℃に冷却した後、３５％過酸化水素（１．０６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）及び硫酸（０．４５ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）を反応に添加した。

【0487】

５．反応は、実施例１１ＡのＨＰＬＣ分析に従ってオリパビンが消費されるまで１６時間２０℃にて撹拌した（３００ｒｐｍ）。

【0488】

６． ０．３０ｇの５％パラジウム炭素を反応混合物に装填して、混合物を３０分間２０℃にて撹拌した。

【0489】

７．トリエチルアミン（８．８ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を４５℃に加熱して、２時間４５℃にて撹拌した。

【0490】

８．混合物を８０℃まで加熱して、さらに８時間８０℃にて撹拌した。

【0491】

９．反応は、次いで２０℃に冷却して、８時間２０℃にて撹拌した。固体の沈澱は、この温度にて観察されなかった。

【0492】

１０．反応混合物は、セライトのプラグを介して濾過した。

【0493】

１１．ろ液は、濃縮した水酸化アンモニウムでｐＨ＝９．２５に塩基性化して、沈殿する組成物が１時間室温にて撹拌されることを可能にした。

【0494】

１２．次いで、沈殿した組成物を濾過して、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、１６時間８０℃にて真空オーブンにおいて乾燥して、１．３３ｇの沈殿物を生じた。

【0495】

１３．実施例１１ＡのＨＰＬＣ方法による沈殿物の解析では、１３，９０６，３０４：２，１４６：４６，９３７のオキシモルホン：１４−ヒドロキシモルフィノン：８−ヒドロキシオキシモルホンのＨＰＬＣピーク面積比を示した。言い換えれば、オキシモルホン塩基は、組成物の９４．９４％（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいた）を含み、１４−ヒドロキシモルフィノンは組成物の１５４ｐｐｍ（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいた）を含み、及び８−ヒドロキシオキシモルホンは組成物の３３７７ｐｐｍ（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいた）を含んでいた。自動スケール調整されたクロマトグラム及びこの解析からのピークの結果を図２に示してある。

【0496】

この実施例において、オリパビンのモル当量当たり約１４．７モル当量の総酸を使用した。ギ酸に対する硫酸のモル比は、約１：１７．２であった。沈澱は、工程１１まで観察されなかった。ギ酸のモル過剰は、水素化の間存在した。
比較実施例３：硫酸なしでオリパビンから１４−ヒドロキシモルフィノンの調製

【化41】

【0497】

１．オリパビン（９９．９９ｇ、３３６ｍｍｏｌ）を５００ｍＬジャケット付き容器に脱イオン水（１５０ｍＬ）中のスラリーとして装填した。

【0498】

２．スラリーを周囲反応温度（およそ２５℃）にて撹拌した（２５０ｒｐｍ）。

【0499】

３．ギ酸（１００ｍＬ、２３３２ｍｍｏｌ、８８％）を一部分において混合物に添加した。添加すると、固体は完全に溶解して、わずかな発熱反応が観察された（およそ３４℃に温度上昇）。溶液を次いでまた周囲温度（およそ２５℃）まで冷却した。

【0500】

４．およそ２５℃にて温度を保つと共に、過酸化水素（３１．２ｍＬ、３６３ｍｍｏｌ、３５％、Ｍ＝１１．８６）を１．５６ｍＬ／分（０．０５当量／分）の制御された速度にて溶液に添加した。

【0501】

５．添加が完了した後、溶液を周囲温度にてさらに３０分撹拌させた。

【0502】

６．次いで、溶液を４８℃まで加熱して、約３．５時間この温度にて保ち、及び反応完了のためにＨＰＬＣによってサンプリングした。

【0503】

７．４８℃にて撹拌しておよそ３．５時間後に溶液を３５分かけて１０℃に冷却した。

【0504】

８．溶液をおよそ１６時間１０℃にて保ち、及びＨＰＬＣによって解析した。試料は、９７．０４％（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいた）の１４−ヒドロキシモルフィノン、５２００ｐｐｍ（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいた）のオリパビン及び１０９００ｐｐｍ（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいた）の８−ヒドロキシオキシモルホンを含むことが示された。

【0505】

９．次いで、溶液を実施例４におけるその後の水素化のために利用した。
比較実施例４：１４−ヒドロキシモルフィノンからオキシモルホンの調製

【化42】

【0506】

１．５％パラジウム炭素（０．６０ｇ）を１Ｌ ＺｉｐｐｅｒＣｌａｖｅ（登録商標）オートクレーブ高圧反応容器に、及び続いて実施例３において調製した溶液を装填した。

【0507】

２．脱イオン水（１００ｍＬ）及びギ酸（１００ｍＬ、８８％、２３３２ｍｍｏｌ）を一部分において反応溶液に添加した。

【0508】

３．容器を封止して、３時間１０分、６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）で５５℃にて水素化した。

【0509】

４．溶液を排気して、３回窒素でパージした。

【0510】

５．溶液の試料を反応完了についてＨＰＬＣによって解析した。

【0511】

６．パラジウム炭素を濾紙の２つの層を通す濾過によって溶液から除去して、ろ液をおよそ５℃にて一晩冷蔵庫において保管した。

【0512】

７．ろ液を冷却した１Ｌジャケット付き容器（０−５℃）へ移した。

【0513】

８． ５０％水酸化ナトリウムを冷却した溶液に溶液の温度が２０℃を超えないような速度にて９．０〜９．２５の範囲における最終ｐＨ値を達成するまで添加した。

【0514】

９．生じた固体をさらに３０分間５℃にて撹拌し、その後濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ＃２）を介して減圧濾過によって濾過した。

【0515】

１０．生じた固体物質をスラリーにして脱イオン水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、１時間フィルタ上で真空によってさらに乾燥し、その後真空オーブンへ移し、及びハウスバキューム（〜２８ｍｍＨｇ（３．７３ｋＰａ））下で４０℃にて乾燥させた。固体物質をＨＰＬＣによって解析した。解析は、固体物質がＨＰＬＣ面積パーセントに基づいて９５．９６％のオキシモルホン、ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいて３１００ｐｐｍの１４−ヒドロキシモルフィノン及びＨＰＬＣ面積パーセントに基づいて１９６００ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホンを含むことを示した。

【0516】

すなわち酸化の間にオリパビンのモル当量当たり約６．９４モル当量のギ酸を実施例３において使用した。硫酸は、使用しなかった。沈澱は、実施例４の工程８まで観察されなかった。ギ酸のモル過剰が水素化の間に存在した。
比較実施例５：１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートの調製

【化43】

【0517】

１．オリパビン（３０．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を、３００ｍＬジャケット付き容器、オーバーヘッド攪拌機及び備えられた温度プローブ及び添加漏斗に脱イオン水（４５ｍＬ）中のスラリーとして装填した。

【0518】

２．容器のためのジャケット温度を２２℃にセットして、スラリーを５００ｒｐｍにて撹拌した。

【0519】

３．ギ酸（３０ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）を容器に添加した。固体は、ギ酸を添加すると溶液に容易に溶解した。ギ酸の添加の間に反応混合物の温度は、３０℃に上昇した。

【0520】

４．硫酸（２．５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を溶液に添加して溶液を５００ｒｐｍにて撹拌した。

【0521】

５．溶液温度を２５℃未満に冷却した後、過酸化水素（１０．２５ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を０．１７ｍＬ／分の速度にて添加漏斗を介して反応に添加した。

【0522】

６．過酸化水素添加が完了した後、添加漏斗を介してさらなる５ｍＬの脱イオン水を反応に添加して、反応溶液を２２℃にて撹拌させ（５００ｒｐｍ）、反応の進行をＨＰＬＣによってモニターした。２０時間撹拌した後に、ＨＰＬＣ領域％に基づいてオリパビンのおよそ１５〜２０％がなおも反応混合物において存在した。

【0523】

７．反応混合物を３０℃まで加熱して、過酸化水素のさらなる１．５ｍＬ（１７ｍｍｏｌ）を一部分において反応に添加し、オリパビンの変換を増加させた（９９％より大きい変換、ＨＰＬＣによって定まる）。

【0524】

８．反応混合物をさらに１６時間３０℃にて撹拌した（５００ｒｐｍ）。

【0525】

９．硫酸（０．３５ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を反応に添加して溶液を１０分間撹拌した（５００ｒｐｍ）。

【0526】

１０．メタノール（６０ｍＬ）を反応混合物に添加して、攪拌速度を２００ｒｐｍまで減少させた。

【0527】

１１．反応混合物を２．５時間かけて１５℃に冷却した。冷却すると、固体は、溶液から沈殿して懸濁液を形成した。

【0528】

１２．生じた懸濁液をさらに１時間１５℃にて撹拌した（２００ｒｐｍ）。

【0529】

１３．固体を、ブフナー漏斗を使用してＷｈａｔｍａｎ＃１濾紙で真空下で濾過し、及び固体を収集して、メタノール（２×６０ｍＬ）で洗浄した。固体の試料を実施例１１ＡのＨＰＬＣ方法によって解析し、３４９ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホン（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいた）と共に１４−ヒドロキシモルフィノンを含むことが示された。

【0530】

１４．固体を３０分間ブフナー漏斗で真空下で乾燥し、その後乾燥オーブンへ移し、及び一定の重量まで真空下で乾燥した。固体は、１８．０９ｇ（２６ｍｍｏｌ（結晶水なしで算出される）、５１．５％収率）の１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートを微細な黄色の結晶として含み、及び３４９ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホン（１４−ヒドロキシモルフィノンに対するＨＰＬＣ面積パーセントに基づいた）を含んでいた。

【0531】

１５．収率を増加させることができるかどうかを見るために、ろ液及びメタノール洗浄液をジャケット付き容器に戻して、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６０ｍＬ）を混合物に添加した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加すると、固体は、反応混合物から沈殿した。混合物は、２００ｒｐｍにて撹拌して、５５℃に加熱した。

【0532】

１６．固体が完全に溶解した後、溶液を３時間かけて２０℃に徐々に冷却した。混合物をさらに４８時間２０℃にて撹拌した（２００ｒｐｍ）。冷却及び撹拌すると、固体が沈殿した。

【0533】

１７．固体を、ブフナー漏斗を使用してＷｈａｔｍａｎ＃２濾紙で真空下で濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６０ｍＬ）で洗浄し、及び３０分間ブフナー漏斗で真空下で乾燥して、その後乾燥オーブンへ移し、及び一定の重量まで真空下で乾燥した。固体は、５．６０ｇ（８ｍｍｏｌ（結晶水なしで算出される）、１５．８％収率）の１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートを黄褐色結晶として含んでいた。黄褐色結晶の組成物は、ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいて、２０５１ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホンを含んでいたことを除いて、最初に単離された黄色の結晶の組成物と実質的に同じであった。

【0534】

オリパビンのモル当量当たり約７．４モル当量の総酸をこの実施例において使用した。ギ酸に対する硫酸のモル比は、約１：１３．６であった。沈澱は、工程１１において観察した。
比較実施例６：オキシモルホン遊離塩基の調製

【化44】

【0535】

１．１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート（１１．９５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ（結晶水なしで算出される））（すなわち、実施例５の第１の単離からの固体（黄色の結晶））、脱イオン水（１２０ｍＬ）及びメタノール（４８ｍＬ）を、磁気攪拌棒を備えた２５０ｍＬフラスコに装填した。固体の大多数は、室温にて溶液に溶解しなかった。

【0536】

２．ギ酸（１．５０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を混合物に添加して、混合物を２２℃にて勢いよく撹拌した。２２℃にて撹拌して３０分後に、固体物質の大部分は、不溶性のままであった。

【0537】

３．混合物を、フラスコから磁気攪拌棒を備えた高圧反応容器へ移した。容器に、５％パラジウム炭素（０．０９１ｇ）を装填して容器を封止した。

【0538】

４．混合物を７５０ｒｐｍにて撹拌して、４０℃に加熱した。混合物を６時間６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）にて水素化した。

【0539】

５．反応を排気して窒素でパージし、排気して、さらに３時間６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）にて水素化した。

【0540】

６．反応を排気して、窒素でパージし、８時間かけて２２℃に冷却した。

【0541】

７．反応混合物を、濾紙を介して濾過してパラジウム炭素を除去し、ろ液をＨＰＬＣ分析のためにサンプリングした。溶液ｐＨは、２．７５であった。実施例１１ＡのＨＰＬＣ法による解析では、試料が７２ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホン（オキシモルホン遊離塩基に対するＨＰＬＣ面積パーセントに基づいた）及び６２ｐｐｍの１４−ヒドロキシモルフィノン（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいた）と共にオキシモルホン遊離塩基を含むことを示した。

【0542】

８．２００ｒｐｍにて攪拌する間に濾過溶液に２８％水酸化アンモニウムを７ｍＬ添加することによって溶液を塩基性化した；固体が水酸化アンモニウム添加の間に溶液から沈殿し、及び混合物の最終ｐＨ値は９．０６であった。固体を単離して、真空下で室温にて乾燥して、実施例１１ＡのＨＰＬＣ方法によってサンプリングした。ＨＰＬＣによる解析は、固体の試料が３３ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホン（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいた）及び１７ｐｐｍの１４−ヒドロキシモルフィノン（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいた）と共にオキシモルホン遊離塩基を含むことを示した。

【0543】

９．混合物をさらに３０分間２２℃にて撹拌させた（２００ｒｐｍ）。

【0544】

１０．固体は、ブフナー漏斗を使用してＷｈａｔｍａｎ＃２濾紙で真空下で濾過し、水（２×１２ｍＬ）で洗浄し、及び３０分間ブフナー漏斗で真空下で乾燥して、その後乾燥オーブンへ移し、及び１６時間８０℃にて一定の重量まで真空下で乾燥した。実施例１１ＡのＨＰＬＣ方法に基づいて、固体は、白い結晶性の粉末として７．８９ｇ（２６．２ｍｍｏｌ、７６％収率）のオキシモルホン（塩基）、５２ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホン及び４１ｐｐｍの１４−ヒドロキシモルフィノンを含んでいた。

【0545】

オリパビンのモル当量当たり約７．４モル当量の総酸を実施例５において、すなわち酸化の間に使用した。ギ酸に対する硫酸のモル比は、酸化の間に約１：１３．６であった。ギ酸のモル過剰は、水素化の間存在した。
合成実施例７：１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートの調製

【化45】

【0546】

１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートは、以下の通りに調製した：

【0547】

１．オリパビン（３．０２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、温度プローブ、オーバーヘッド攪拌機及び還流冷却器を備えた１００ｍＬ反応容器に脱イオン水（９ｍＬ）中のスラリーとして装填した。

【0548】

２．反応混合物を３００ｒｐｍにて撹拌し、その一方で、２０℃の内部温度を維持した。

【0549】

３．反応に８８％のギ酸（６ｍＬ、１３９．９ｍｍｏｌ）を添加して、固体を溶液に容易に溶解した。ギ酸の添加の間に反応混合物の温度は、３０℃に上昇した。

【0550】

４．溶液温度が２０℃に冷却した後、３５％の過酸化水素（１．０６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）及び硫酸（０．４５ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）を反応に添加した。

【0551】

５．反応を１６時間２０℃にて撹拌した（３００ｒｐｍ）。

【0552】

６．混合物の撹拌を７５ｒｐｍまで減少させ、及び混合物を１時間かけて０℃に冷却した。混合物の温度が１５℃に到達した後、固体が溶液から沈殿し始めた。

【0553】

７．混合物を０℃にてさらに１時間撹拌した。固体を、Ｗｈａｔｍａｎ＃１濾紙でブフナー漏斗を使用して真空下で濾過し、濾過した固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１５ｍＬ）で洗浄した。

【0554】

８．ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル洗浄後、ろ液により沈殿したさらなる固体をろ液と合わせた。これらの固体を、またＷｈａｔｍａｎ＃１濾紙でブフナー漏斗を使用して真空下で濾過した。

【0555】

９．固体の２つのバッチを１時間ブフナー漏斗で真空下で別々に乾燥した。

【0556】

１０．固体を１６時間８０℃にて真空オーブンにおいてさらに乾燥した。

【0557】

１１．単離した：実施例１１ＡのＨＰＬＣ方法に基づいて、１４−ヒドロキシモルフィノン：８−ヒドロキシオキシモルホンのＨＰＬＣピーク面積比が６，３４０，６９７：３１２と同等（４９．２ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホン）である、第１の濾過からの０．０９ｇの固体（１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート）。試料の自動スケール調整されたクロマトグラフをＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５４１の図３に示してある。

【0558】

１２．単離した：実施例１１ＡのＨＰＬＣ方法に基づいて、１４−ヒドロキシモルフィノン：８−ヒドロキシオキシモルホンのＨＰＬＣピーク面積比が５，６７２，７３３：１，５６１と同等（２７５ｐｐｍ ８−ヒドロキシオキシモルホン、ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいた）である、第２の濾過からの２．３３ｇの固体。試料の自動スケール調整されたクロマトグラフは、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５４１の図４に示してある。

【0559】

オリパビンのモル当量当たり約１４．５モル当量の総酸をこの実施例において使用した。ギ酸に対する硫酸のモル比は、約１：１７．１であった。沈澱は、工程６において観察された。
合成実施例８：１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートの調製

【化46】

【0560】

１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートは、以下の通りに調製した：

【0561】

１．オリパビン（２０．０ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）は、温度プローブ、オーバーヘッド攪拌機及び添加漏斗を備えた１００ｍＬジャケット付き容器に脱イオン水（３０ｍＬ）中のスラリーとして装填した。

【0562】

２．容器のためのジャケット温度は２０℃にセットして、スラリーを３００ｒｐｍにて撹拌した。

【0563】

３．８８％のギ酸（１０ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。固体は、この添加によって溶液に容易に溶解した。ギ酸の添加の間に反応混合物の温度は、３０℃に上昇した。

【0564】

４．硫酸（２．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を溶液に添加して、溶液を３００ｒｐｍにて撹拌した。

【0565】

５．溶液温度を２５℃より低く冷却した後、３５％の過酸化水素（７．００ｍＬ、８１．４ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を使用して１５分かけて反応に添加した。

【0566】

６．過酸化物添加が完了した後、さらに３ｍＬの脱イオン水を、添加漏斗を介して反応に添加した。

【0567】

７．反応溶液を２０分間２０℃にて撹拌させた（３００ｒｐｍ）。

【0568】

８．次いで、反応を３０℃まで加熱して、３０℃にて保ち、その一方で、８時間３００ｒｐｍにて撹拌した。

【0569】

９．次いで、反応混合物を２時間かけて２０℃に冷却して、この温度にてさらに８時間撹拌した（３００ｒｐｍ）。３０℃から２０℃まで冷却する間に固体が溶液から沈殿した。

【0570】

１０．生じた懸濁液を２０ｍＬメタノールで処理して、懸濁液を３０分間２０℃にて撹拌した。

【0571】

１１．固体を、Ｗｈａｔｍａｎ＃１濾紙でブフナー漏斗を使用して真空下で濾過し、固体をメタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄した。

【0572】

１２．固体は、１時間ブフナー漏斗で真空下で乾燥し、その後乾燥オーブンへ移し、及び１６時間８０℃にて真空下で乾燥した。

【0573】

１３．７．１９ｇの固体（２６ｍｍｏｌ（結晶水なしで算出される）１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート（７３．２％収率））を微細な黄白色の結晶として単離して、実施例１１ＡのＨＰＬＣ方法によって解析した。解析は、８，８７３，０４２：６２３の１４−ヒドロキシモルフィノン：８−ヒドロキシオキシモルホンのＨＰＬＣ面積比を示した。言い換えれば、組成物は、９７．８８％の１４−ヒドロキシモルフィノン（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいた）及び７０ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホン（ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいた）を含んでいた。自動スケール調整されたクロマトグラフ及びこの解析からのピークの結果は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５４１の図５で示される。

【0574】

オリパビンのモル当量当たり約４．６６モル当量の総酸は、この実施例において使用した。ギ酸に対する硫酸のモル比は、約１：６．４であった。沈澱は、工程９において観察した。

【0575】

以前の実施例（実施例７）と比較すると、より少ない総酸（ギ酸プラス硫酸）を使用し（４．６６当量対１４．５当量）、より多いギ酸当たりの硫酸を使用して（１：６．４対１：１７．１）、及び本反応の条件は、よりよい収率を生じた（７３．２％対６７％の１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート）。
比較実施例９：１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートの調製

【化47】

【0576】

１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートは、以下の通りに調製した。

【0577】

１．温度プローブ及びマグネチックスターラを備えた８０ｍＬ反応容器にて、オリパビン（１０．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を脱イオン水（２０ｍＬ）及び８８％のギ酸（３．６０ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌ）に溶解した。

【0578】

２．溶液を１５分間２２℃にて撹拌した（６００ｒｐｍ）。

【0579】

３．硫酸（０．９４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加して、溶液を６００ｒｐｍにて撹拌した。溶液温度を２５℃より低く冷却した後、３５％の過酸化水素（３．２０ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）を一部分において反応に添加した。

【0580】

４．過酸化物添加が完了した後、さらに１ｍＬの脱イオン水を反応に添加した。反応溶液を６０分間２２℃にて撹拌させた（６００ｒｐｍ）。

【0581】

５．次いで、反応を２０分かけて３０℃まで加熱して、３０℃にて保ち、その一方で、１６時間６００ｒｐｍにて撹拌した。

【0582】

６．３０℃にて撹拌すると共に、固体は、溶液から沈殿し始めた。

【0583】

７．次いで、反応混合物を２２℃に冷却した。

【0584】

８．生じた懸濁液を２０ｍＬメタノールで処理して、懸濁液を５分間２２℃にて撹拌した。

【0585】

９．固体をＷｈａｔｍａｎ＃１濾紙でブフナー漏斗を使用して真空下で濾過し、固体をメタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄した。

【0586】

１０．固体を３０分間ブフナー漏斗で真空下で乾燥し、その後乾燥オーブンへ移し、及び１６時間８０℃にて真空下で乾燥した。

【0587】

１１．８．０８ｇ（１１．６ｍｍｏｌ（結晶水なしで算出される）、６８．８％収率）の１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートを微細な黄白色の結晶として単離した。実施例１１ＡのＨＰＬＣ方法による解析を８，７４３，４３８：８８５の１４−ヒドロキシモルフィノン：８−ヒドロキシオキシモルホンのＨＰＬＣ面積比を示した。言い換えれば、混合物は、１０１ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホンを含んでいた。自動スケール調整されたクロマトグラフ及びこの解析からのピークの結果は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／００１５４１の図６で示される。

【0588】

オリパビンのモル当量当たり約３モル当量の総酸は、この実施例において使用した。ギ酸に対する硫酸のモル比は、約１：５であった。沈澱は、工程６において観察された。

【0589】

生じた１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートは、その後の実施例１０における出発材料として使用した。
比較実施例１０：１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートからオキシモルホンの調製

【化48】

【0590】

１．磁気攪拌棒を備えた３００ｍＬ水素化容器に、上の実施例９において得られた１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート（７．０３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ（結晶水なしで算出される））、脱イオン水（７０ｍＬ）及びメタノール（２８ｍＬ）を装填した。固体の大多数は、溶液に溶解した。

【0591】

２．ギ酸（０．９３５ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）及び５％パラジウム炭素（０．０５３ｇ）を反応混合物に添加した。

【0592】

３．容器を封止して、７５０ｒｐｍにて撹拌し、４０℃に加熱した。

【0593】

４．次いで、混合物を５時間６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）にて水素化した。

【0594】

５．反応を排気し、窒素でパージして、排気し、さらに１時間６０ｐｓｉａ（４１３．６９ｋＰａ）にて水素化した。

【0595】

６．反応を排気し、窒素でパージして、８時間かけて２２℃に冷却した。

【0596】

７．反応混合物を、濾紙を介して濾過してパラジウム炭素を除去し、ろ液を実施例１１ＡのＨＰＬＣ分析のためにサンプリングした。結果は、１％より少ない１４−ヒドロキシモルフィノン（遊離塩基）が残る（ＨＰＬＣ面積％によって）ことを示した。

【0597】

８．磁気攪拌棒及びｐＨプローブを備えた２５０ｍＬ三角フラスコにろ液を移した。溶液ｐＨは、２．６６であった。

【0598】

９．２００ｒｐｍにて攪拌する間に２８％水酸化アンモニウムを５ｍＬ添加することによって溶液を塩基性化した；固体は、水酸化アンモニウム添加の間に溶液から沈殿し、及び混合物の最終ｐＨ値は、９．１３であった。

【0599】

１０．混合物は、さらに４５分間２２℃にて撹拌させた（２００ｒｐｍ）。

【0600】

１１．固体をＷｈａｔｍａｎ＃２濾紙でブフナー漏斗を使用して真空下で濾過し、固体は、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。

【0601】

１２．固体を２時間ブフナー漏斗で真空下で乾燥し、その後乾燥オーブンへ移し、及び一定の重量まで真空下で乾燥した。

【0602】

１３．単離した：実施例１１ＡのＨＰＬＣ方法によって解析された白い結晶性の粉末として、４．５８ｇ（１５．２ｍｍｏｌ、７５％収率）のオキシモルホン（塩基）。オキシモルホン：１４−ヒドロキシモルフィノン：８−ヒドロキシオキシモルホンのＨＰＬＣ面積比は、３９，６１２，８０８：２３１（６ｐｐｍ）：９，５１８（２４０ｐｐｍ）であった。言い換えれば、ＨＰＬＣ面積パーセントに基づいて、組成物は、９８．５４％のオキシモルホン塩基、６ｐｐｍの１４−ヒドロキシモルフィノン及び２４０ｐｐｍの８−ヒドロキシオキシモルホンを含んでいた。自動スケール調整されたクロマトグラフ及びこの解析からのピークの結果を図３に示してある。

【0603】

全体にわたって、オリパビンのモル当量当たり約３．６４モル当量の総酸を実施例９及び１０において使用した。ギ酸のモル過剰が水素化の間に存在した。
実施例１１：ＨＰＬＣ方法
実施例１１Ａ：

【0604】

実施例１、１０及び１２〜１５のためのＨＰＬＣ条件は、以下の通りだった：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓ ９６６ ＨＰＬＣシステム
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０×３．０ｍｍ；３．５μｍ）
移動相：
溶液Ａ：水中の１０ｍＭｏｌ（ｐＨ＝１０．２）炭酸水素アンモニウム
溶液Ｂ：メタノール
流量：０．３０ｍＬ／分
ＵＶ検出： ２９２ｎｍ
注入容積： １ｍｇ／ｍＬ試料溶液１０μｌ。試料は、試料を１０±０．５ｍｇ計量することによって調製し、それを１０ｍＬメスフラスコに定量的に移した。固体を水における０．０８５％リン酸：メタノールの８０：２０の混合物に溶解した。
カラム温度：３０℃
実行時間： ４２分

【0605】

勾配条件（直線状の濃度変化）：

【表1】

【0606】

全ての関連したピークを示す代表的なＨＬＰＣクロマトグラムを図４において提供してある。ピークに対応する成分を表２において示してある。

【表2】

相関的な保持時間（ＲＲＴ）は、オキシモルホンに対して算出した。
推定のＬＯＤは、１ｐｐｍであり、推定のＬＯＱは、３〜５ｐｐｍであった。
実施例１１Ｂ：

【0607】

実施例１６〜１７のためのＨＰＬＣ条件は、以下の通りだった：
ＨＰＬＣユニット：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣ
検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＤＡＤ ＵＶ検出器
ＨＰ １１００ ＭＳＤ質量検出器
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ Ｃ１８、１５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ
移動相：
溶液Ａ：水における１０ｍＭｏｌ（ｐＨ＝１０．２）炭酸水素アンモニウム
溶液Ｂ：メタノール
流量：０．３０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２９２ｎｍ
注入容積：１ｍｇ／ｍＬまたは１０ｍｇ／ｍＬ試料溶液の５μｌ。試料は、試料を１００±５ｍｇまたは１０±０．５ｍｇ計量することによって調製し、それを１０ｍＬメスフラスコに定量的に移した。固体を水中の０．０８５％リン酸：メタノールの８０：２０の混合物に溶解した。
カラム温度：３０℃
実行時間：３７分

【0608】

勾配条件（直線状の濃度変化）：

【表3】

【0609】

全ての関連したピークを示す代表的なＨＬＰＣクロマトグラムは、図５において提供される。ピークに対応する成分を表４に示してある。

【表4】

相対的な保持時間（ＲＲＴ）をオキシモルホンに対して算出した。
推定のＬＯＤは、１ｐｐｍであり、推定のＬＯＱは、３〜５ｐｐｍであった。
合成実施例１２：１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートの調製

【化49】

【0610】

１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートは、以下の通りに調製した：

【0611】

１．温度プローブ及び磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬ ３首フラスコにおいて、オリパビン（１０．０ｇ；３３．６ｍｍｏｌ）を脱イオン水（１８ｍＬ）及び９８％のギ酸（３．８８ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）に溶解した。溶液を２５℃まで温めた。溶液を２１℃にて５分撹拌した（５００ｒｐｍ）。

【0612】

２．濃硫酸（９６％、１．０１ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加した。温度は、３５℃まで上昇した。混合物を２１℃にて２０分撹拌した（５００ｒｐｍ）。

【0613】

３．過酸化水素（Ｈ_２Ｏにおける３５ｗｔ％、３．６１ｍＬ、４２．１６ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を室温にて３０分間撹拌した（５００ｒｐｍ）。

【0614】

４．次いで、混合物を５分かけて３５℃まで加熱して、３５℃にて保ち、及び４８時間撹拌した（５００ｒｐｍ）。固体は、１０時間後に撹拌する間に沈殿し始めた。

【0615】

５．生じた懸濁液に２−ブタノール（３６ｍＬ）を添加して、撹拌を３０分間続けた。温度は、この間に３５℃から２６℃に下降した。生じたスラリーを４℃に冷却して、２時間この温度にて静置した。

【0616】

６．濾過、水：２−ブタノール（１：２、１２ｍＬ）で洗浄及び真空下における完全乾燥により、１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート（１０．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ（結晶水なしで算出した）９０％収率）を得た。オリパビンまたは８−ヒドロキシオキシモルホンは、ＨＰＬＣによって検出できなかった。

【0617】

オリパビンのモル当量当たり約３．５４モル当量の総酸をこの実施例において使用した。ギ酸に対する硫酸のモル比は、約１：５．５であった。沈澱は、工程４において観察された。

【0618】

以前の実施例（実施例７及び８）と比較すると、より少ない総酸（ギ酸プラス硫酸）を使用し（３．５４当量対１４．５当量及び４．６６当量）、ギ酸当たり、より多い硫酸を使用し（１：５．５対１：１７．１及び１：６．４）、及び本反応の条件は、よりよい収率を生じた（９０％対６７％及び７３．２％の１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート）。
合成実施例１３：１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートの調製

【化50】

【0619】

１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートは、以下の通りに調製した：

【0620】

１．磁気攪拌棒及び温度プローブを備えた複数頚部フラスコにおいて、オリパビン（９．９６ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）は、脱イオン水（１８ｍＬ）及び９８％のギ酸（３．８８ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）に溶解した。生じた溶液を周囲温度にて撹拌した。

【0621】

２．濃硫酸（９６％、０．９２ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を１０分間４５０ｒｐｍにて撹拌した。硫酸の添加後、混合物を３０℃を超えるまで加熱し、及び次いで再び冷却した。

【0622】

３．溶液の温度が２５℃より低く下がったとき、過酸化水素（Ｈ_２Ｏにおける３５ｗｔ％、３．８ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を室温にて２０分間４５０ｒｐｍにて撹拌した。

【0623】

４．次いで、混合物を４８時間３５℃の内部温度にて撹拌した。

【0624】

５．温かい混合物に２−ブタノール（３６ｍＬ）を添加して、３０分間撹拌し続けた。生じたスラリーを４℃に冷却して、２時間この温度にて静置した。

【0625】

６．濾過、水：２−ブタノール（１：２、１２ｍＬ）で洗浄及び真空下における完全乾燥により、１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート（９．９４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ（結晶水なしで算出される）８５．４％収率）を得た。オリパビンまたは８−ヒドロキシオキシモルホンは、ＨＰＬＣによって検出できなかった。

【0626】

オリパビンのモル当量当たり約３．５モル当量の総酸は、この実施例において使用した。ギ酸に対する硫酸のモル比は、約１：６であった。

【0627】

この実施例において、０．５当量のＨ_２ＳＯ_４を使用した。以前の実施例（実施例７及び８）と比較して、実施例１２（０．５５当量のＨ_２ＳＯ_４を使用した）において、より少ない総酸（ギ酸プラス硫酸）を使用し（３．５当量対１４．５当量及び４．６６当量）、ギ酸当たりより多い硫酸を使用し（１：６対１：１７．１及び１：６．４）、及び本反応の条件は、よりよい収率を生じた（８５．４％対６７％及び７３．２％の１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート）。
合成実施例１４：１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートの調製

【化51】

【0628】

１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートは、以下の通りに２つの異なる量の水を使用して調製した：

【0629】

１．磁気攪拌棒及び温度プローブを備えた複数頚部フラスコにおいて、オリパビン（１０．４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を脱イオン水（１６または２０ｍＬ、それぞれ）及び９８％のギ酸（３．８８ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）に溶解した。生じた溶液を周囲温度（５００ｒｐｍ）にて撹拌した。

【0630】

２．濃硫酸（９６％、１．０２ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を２０分間５００ｒｐｍにて撹拌した。硫酸の添加の後、混合物を３０℃を超えるまで加熱し、及び次いで再び冷却した。

【0631】

３．溶液の温度が２５℃より低く下がったとき、過酸化水素（Ｈ_２Ｏにおける３５ｗｔ％、３．６２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を室温にて３０分間５００ｒｐｍにて撹拌した。

【0632】

４．次いで、混合物を４８時間３５℃の内部温度にて撹拌した（７５０ｒｐｍ）。

【0633】

５．暖かい混合物に２−ブタノール（３６ｍＬ）を添加して、３０分間撹拌し続けた。生じたスラリーを４℃に冷却して、２時間この温度にて静置した。

【0634】

６．濾過、水：２−ブタノール（１：２、１２ｍＬ）で洗浄及び真空下における完全乾燥により、１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート（１６ｍＬ水について、９．９０ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ（結晶水なしで算出した）８１．２％収率；２０ｍＬ水について、１０．１４ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ（結晶水なしで算出した）８３．２％収率）を得た。オリパビンまたは８−ヒドロキシオキシモルホンは、ＨＰＬＣによって検出できなかった。

【0635】

この例は、実施例１２において指し示したのと同じ利点を示す。その上、それは実施例１２に使用されたオリパビンｇ当たり１．８ｍＬの水に加えて、オリパビンｇ当たり１．５及び１．９ｍＬ水もまた有利に使用することができることを示す。
合成実施例１５：１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートの調製

【化52】

【0636】

１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートは、以下の通りに調製した：

【0637】

１．磁気攪拌棒及び温度プローブを備えた複数頚部フラスコにおいて、オリパビン（１０．０４ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を脱イオン水（１８ｍＬ）及び９８％のギ酸（３．８８ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）に溶解した。生じた溶液を周囲温度にて撹拌した（５００ｒｐｍ）。

【0638】

２．濃硫酸（９６％、１．０２ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を約２０分間撹拌した。硫酸の添加後、混合物を３０℃を超えるまで加熱し、及び次いで再び冷却した。

【0639】

３．溶液の温度が２５℃より低下したとき、過酸化水素（Ｈ_２Ｏにおける３５ｗｔ％、３．４６ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．に対応する）を添加して、溶液を室温にて３０分間撹拌した。

【0640】

４．次いで、混合物を４８時間３５℃の内部温度にて撹拌した。

【0641】

５．温かい混合物に２−ブタノール（３６ｍＬ）を添加して、３０分間撹拌し続けた。生じたスラリーを４℃に冷却して、２時間この温度にて静置した。

【0642】

６．濾過、水：２−ブタノール（１：２、１２ｍＬ）で洗浄及び真空下における完全乾燥は、１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート（１０．０７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ（結晶水なしで算出される）８５．８％収率）をもたらした。オリパビンまたは８−ヒドロキシオキシモルホンは、ＨＰＬＣによって検出できなかった。

【0643】

以前の実施例（実施例７及び８）と比較して、実施例１２（過酸化水素の１．２５当量を使用した）においてより少ない総酸（ギ酸プラス硫酸）を使用し（３．５５当量対１４．５当量及び４．６６当量）、ギ酸当たりより多い硫酸を使用し（１：５．５対１：１７．１及び１：６．４）、及び本反応の条件は、よりよい収率を生じた（８５．８％対６７％及び７３．２％の１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート）。
実施例１６：トリフルオロ酢酸及びプロピレングリコールの存在下での１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートの水素化

【化53】

【0644】

１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート（２３．０５ｇ、６６．１９ｍｍｏｌ、１４−ヒドロキシモルフィノンフリー、０．１７％の８−ヒドロキシオキシモルホンを含む）及びＰｄ／Ｃ（７０ｍｇ、５％Ｐｄ、５０％ｗｅｔ、Ｅｓｃａｔ試験キット１４７１、Ｓｔｒｅｍ）は、３Ｌフラスコにおいて水（９０ｍＬ）及びプロピレングリコール（６０ｍＬ）の混合物に懸濁した。これにトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２６．１２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を、オーバーヘッドを取り付けた水素（周囲圧力、１４．７ｐｓｉａ）のバルーンで３４℃にて２０時間撹拌子で１１００ｒｐｍにて撹拌しながら水素化した。実施例１１ＢによるＨＰＬＣ解析は、完全な変換を示した。混合物に、より多くのＰｄ／Ｃ（７０ｍｇ、上記と同じバッチ）を添加して、上述したＨＰＬＣ分析の結果が分かるまで、水素化を３４℃にて６時間続けた。

【0645】

混合物をセライトで濾過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、及びろ液をｐＨ９まで濃水酸化ナトリウム水溶液（３０％ｗ／ｗ、およそ８．５ｍＬ）で塩基性化した。１６時間５℃まで冷却した後、混合物を濾過して、固体を２−ブタノール／水（２×３０ｍＬ）で、次いで６５％２−ブタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。

【0646】

真空下における乾燥により、９６．６％の純度（３つの解析の平均、０．２６％の標準偏差）におけるオキシモルホン（１３．３ｇ、６７％）を得た。プロピレングリコールアセタール、１４−ヒドロキシモルフィノンまたは８−ヒドロキシオキシモルホンは、１ｍｇ／ｍＬ試料において検出できなかった。高度に濃縮した試料（１０ｍｇ／ｍＬ、直線範囲外）のさらなる解析もまた、８−ヒドロキシオキシモルホン及び１４−ヒドロキシモルフィノンを検出しなかった。
実施例１７：トリフルオロ酢酸及びエチレングリコールの存在下での１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェートの水素化

【化54】

【0647】

１４−ヒドロキシモルフィノンサルフェート（４．７２ｇ、１５％の水を含む、１１．５１ｍｍｏｌ、１４−ヒドロキシモルフィノンフリー）及びＰｄ／Ｃ（１７ｍｇ、５％Ｐｄ、５０％ｗｅｔ、Ｅｓｃａｔ試験キット１４７１、Ｓｔｒｅｍ）を２５０ｍＬフラスコにおいて水（１７．３ｍＬ）及びエチレングリコール（１１ｍＬ）の混合物において懸濁した。これにトリフルオロ酢酸（０．３７ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を、オーバーヘッドを取り付けた水素（周囲圧力、１４．７ｐｓｉａ）のバルーンを、３０℃にて２０時間、撹拌子で７５０ｒｐｍで撹拌しながら水素化した。実施例１１ＢによるＨＰＬＣ解析は、形成された０．２３％のエチレングリコールアセタールでの完全な変換を示した。混合物をセライト上で濾過し、水（５ｍＬ）で洗浄し、及びろ液をｐＨ９〜９．５まで濃水酸化ナトリウム水溶液（３０％ｗ／ｗ、およそ１．５ｍＬ）で塩基性化した。２時間５℃まで冷却した後、混合物を濾過して、固体を２０％２−ブタノール／水（１０ｍＬ）で洗浄した。

【0648】

真空下における乾燥により、９９％の純度におけるオキシモルホン（２．７０ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、７８％）を得た。エチレングリコールアセタール、１４−ヒドロキシモルフィノンまたは８−ヒドロキシオキシモルホンは、検出できなかった。

【0649】

前述の明細書において、本発明は、具体的な例示的実施形態及びその実施例にて説明した。しかし、以下の特許請求の範囲にて述べるように、本発明のより広い趣旨及び範囲を逸脱しない範囲で、種々の変更と改変がなされてもよいことは、明らかだろう。したがって、明細書及び図面は、限定的な意味よりもむしろ、解説する方針で考慮されるべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】